KR100849919B1 - 에스트로겐 대체 요법으로 치료중인 여성의 호르몬결핍증을 치료하기 위한 에스트로겐 및 안드로겐의 조합 - Google Patents

에스트로겐 대체 요법으로 치료중인 여성의 호르몬결핍증을 치료하기 위한 에스트로겐 및 안드로겐의 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에스트로겐 대체요법으로 치료중인 여성의 호르몬 결핍증을 치료하기 위해 에스트로겐의 투여와 비방향족화 안드로겐의 투여를 조합한 것이다.

Description

에스트로겐 대체 요법으로 치료중인 여성의 호르몬 결핍증을 치료하기 위한 에스트로겐 및 안드로겐의 조합{Combination of an estrogen and an androgen for treating hormonal deficiencies in women undergoing estrogen replacement therapy}
관련 출원의 교차참조
본 출원은 2000년 12월 22일 출원된 미국 가출원 60/258,142에 대한 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 그 전체로서 여기에 원용되어 통합된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 여성의 호르몬 결핍증, 특히 폐경기 동안의 호르몬 결핍증의 치료방법에 관한 것이다.
일반적으로 중년에 나타나는 폐경은 난소의 활동중단이라고 할 수 있다. 에스트로겐 혈중 농도의 현저한 감소는 그것과 부합된다. 에스트로겐 농도의 저하로 인하여 매우 다양한 장애 및 상태가 발생된다. 그러한 장애 및 상태의 예로는 열성 홍조(hot flashes), 질의 건조 및 위축, 파라테시아(parathesia), 성교동통, 골다공증, 및 심장질환의 증가가 있다. 여성에게 에스트로겐을 투여하는 것, 즉 폐경 후 여성에게 행하는 "에스트로겐 대체요법"은 폐경과 관련된 그러한 질병 및 증 상의 일차적인 치료방법이다. 에스트로겐은 또한 폐경기 여성의 골다공증 치료에 사용되며 심혈관계 질환 및 알츠하이머 병의 발병을 지연하거나 억제하는데 사용된다.
온전한 자궁을 갖는 여성에게 에스트로겐 대체요법을 실시하면 자궁내막 증식증이 발병할 위험이 크다. "자궁내막 증식증"이란 용어는 자궁내막암 또는 자궁암의 전단계인 자궁 내막의 과도한 자극을 말한다. 자궁내막 증식증의 발병은 호르몬 대체요법에 있어 중요한 이슈이다. 프로게스틴을 병용투여 할 경우 에스트로겐의 효과를 둔화시킬 수 있다는 것이 Plunkett의 미국특허 RE36,247 및 Hirvonen의 미국특허 5,043,331에 개시되었다. 그러나, 아직까지 아무도 자궁내막 증식증에 대한 안드로겐 또는 에스트로겐 대체요법의 효과를 연구하지는 않았다.
발명의 요약
본 발명은 폐경후 여성에게 지속적인 에스트로겐 치료를 하기 위해 에스트로겐 투여와 비방향족화 안드로겐 투여를 조합한 것이다. 본 발명자들은 난소가 절제된 마우스 모델에서, 방향족화 안드로겐을 사용하는 에스트로겐/안드로겐 요법이 비방향족화 에스트로겐/안드로겐 조합을 사용하는 요법보다 자궁무게를 증가시킨 사실로부터 자궁에 더 유해한 효과를 미친다는 것을 증명하는 데이터를 얻었다. 또한 방향족화 안드로겐을 에스트로겐과 함께 사용하면 유방과 같은 다른 조직에 부정적인 효과를 미칠 수 있다고 의심할 수 있을 것이다. 그러므로, 온전한 자궁을 가지거나 가지고 있지 않은 환자 모두에게 있어 에스트로겐/안드로겐 대체 요법 은 비방향족화 안드로겐으로 수행하는 것이 가장 좋다.
한 구현예에서, 호르몬 결핍증을 치료하는 방법은 치료학적으로 유효한 일일 투여량의 에스트로겐 및 비방향족화 안드로겐 모두를 계속해서 중단없이 매일 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 호르몬 결핍증을 치료하는 방법은 주기적으로 에스트로겐 화합물을 투여하는 단계와 상기 여성에게 비방향족화 안드로겐 화합물을 계속적으로 중단없이 투여하는 단계를 포함한다. 세 번째 구현예에서는 에스트로겐 화합물을 계속해서 투여하는 단계와 비방향족화 안드로겐 화합물을 주기적으로 투여하는 단계가 이용된다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
이제 본 발명을 하기 구현예를 참조하여 설명할 것이다. 이러한 구현예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 약제학적 조성물에 관한 것이다. 그 약제학적 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 에스트로겐 화합물, 비방향족화 안드로겐 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 여기에서 사용된 "치료학적으로 유효한 양"은 개체의 호르몬 결핍증을 치료하는데 충분한 에스트로겐 화합물 및 비방향족화 안드로겐 화합물의 양이다. 치료학적으로 유효한 양은 당업자의 지식과 전문적 식견 내에서 환자의 나이와 신체상태, 치료의 심각성, 치료기간, 병용 치료의 특성, 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체 등의 인자에 따라 변화한다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 바람직하게는 정제 또는 캅셀, 액체, 특히 수성 액체, 경피 팻치, 및 그 외의 허용가능한 담체와 같은 고체 제형이며, 당해 기술분야에 서 공지된 것으로부터 선택될 수 있다.
에스트로겐 농도는 폐경후 여성의 일반적인 생리학적 건강과 관련이 있다. 에스트로겐은 열성 홍조에 대해 긍정적인 CNS 효과를 발휘하며, 신경전달을 향상시켜 다양한 종류의 치매를 지연시키는 것으로 믿어진다. 에스트로겐은 지질 농도를 향상시키고 혈관이완 및 완화를 촉진시킴으로써 긍정적인 심혈관계 효과를 발휘한다. 에스트로겐은 또한 질의 건강에 기여하고, 국소적인 혈관이완 효과를 제공하며 점액 생성을 자극한다. 적절한 에스트로겐 화합물로는 에스트론, 17α-에스트라디올, 17β-에스트라디올, 에퀼린(equilin), 17α-디하이드로에퀼린, 17β-디하이드로에퀼린, 에퀼레닌(equilenin), 17α-디하이드로에퀼레닌, 17β-디하이드로에퀼레닌, Δ8,9-데하이드로에스트론, 17α-Δ8,9-데하이드로에스트라디올, 17β-Δ8,9 -데하이드로에스트라디올, 6-OH 에퀼레닌, 6-OH 17α-디하이드로에퀼레닌, 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 6-OH 17β-디하이드로에퀼레닌, 및 그 혼합물, 그 포합체 및 그 염, 그리고 에스트로겐 케톤과 그의 해당 17α- 및 17β- 히드록시 유도체가 있다. 상기 에스트로겐 화합물은 에스트로겐 포합체로서 존재할 수도 있다. 상기 포합체는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 알고 있는 다양한 포합체일 수 있으며, 그러한 포합체로는 황산 포합체와 글루쿠로나이드 포합체가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 바람직한 에스트로겐 포합체는 에스트로겐 설페이트이다. 상기 에스트로겐 화합물은 또한 에스트로겐 포합체의 염으로서 존재할 수 있다. 상기 염은 당업자가 알고 있는 다양한 염일 수 있으며, 나트륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 리튬염, 칼륨염, 및 피페라진염이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 가장 바람직한 염은 나트륨염이다. 에스트로겐 화합물은 천연에서 유래하거나 합성하여 사용할 수 있다. 바람직하게는, 에스트로겐 화합물의 치료학적으로 유효한 양은 경구 투여용 에스트라디올 약 0.25 내지 역 3 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 mg과 등가의 효능량이다.
적절한 안드로겐 화합물로는 옥산드롤론, 옥시메톨론, 스타노졸롤, 다나졸, 그의 약제학적으로 허용가능한 에스테르 및 염, 그리고 상기 화합물의 임의의 조합이 있다. 그러한 안드로겐 화합물은 Steraloids Inc.와 같은 회사로부터 상업적으로 입수할 수 있으며 "Steroids from Steraloids" 카탈로그, 12판에서 찾아볼 수 있다. 방향족화 안드로겐 화합물은 에스트로겐을 생성시킬 수 있어 에스트로겐에 의한 부작용을 초래할 수 있다. 비방향족화 안드로겐 화합물은 그다지 쉽게 에스트로겐으로 방향족화 되지 않는다. 바람직하게는, 치료학적으로 유효한 양의 비방향족화 안드로겐 화합물은 약 0.25 내지 약 5 mg의 경구 옥산드롤론 투여량과 등가량이다.
상기 에스트로겐 및 안드로겐 제제는 예를 들어 정제; 발포정; 환제; 산제; 엑릭실제; 현탁제; 유제; 액제; 시럽제; 연질 및 경질 캅셀제; 경피 팻치; 국소용 겔, 크림 등; 질좌제; 멸균 주사액제; 및 멸균 포장 산제, 설하정, 구강정, 구강 부착 시스템 등의 제형일 수 있다.
한 구현예에서, 의약품은 경구 투여에 적절할 수 있는 고체 약제학적 조성물로 존재한다. 본 발명에 따른 고체 조성물이 형성되어 부형제와 함께 혼합 및/또 는 희석될 수 있다. 고체 조성물은 예를 들어, 캡슐, 사켓, 정제, 종이, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입될 수도 있다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 그것은 본 발명의 조성물의 매개체, 담체, 또는 매체로서 작용하는, 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다.
여러가지 적절한 부형제는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려져 있으며, 여기에 그 전체로서 원용되어 통합되는 National Formulary, 19:2404-2406(2000)에서 찾아볼 수 있다. 적절한 부형제의 예로는 전분, 아라비아검, 규산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 메타크릴레이트, 쉘락, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 및 메틸셀룰로오스가 있다. 상기 의약품 제제는 부가적으로, 예를 들어 탈크, 스테아린산 마스네슘, 및 광유와 같은 활택제; 습윤제; 유화제 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필 히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 또는 방향제를 포함할 수 있다. 폴리올, 완충제, 및 불활성 필러가 사용될 수도 있다. 폴리올의 예로는 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 수크로오스, 말토오스, 글루코오스, 락토오스, 덱스트로오스 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 적절한 완충제로는 인산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 사용될 수 있는 불활성 필러는 당해 기술분야에 공지되어 있으며 다양한 제형의 제조에 유용한 것들을 포함한다. 필요하다면, 고체 제제는 증량제 및/또는 과립화제 등과 같은 다른 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 의약품은 당해 기술분야에 잘 알려진 방법을 이용함으로써 환자에게 투여된 후에 활성성분의 신속한 방출, 지속적인 방출, 또는 지연된 방출이 이루어지도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 직접압축법에 의해 경구투여용 정제로 제조될 수 있다. 이 방법에서는, 활성 약물 성분이 활택제(예: 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 및 폴리에틸렌글리콜 왁스) 뿐만 아니라 고체 분말성 담체(예: 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴, 및 그 혼합물)와 혼합될 수 있다. 그리고 나서, 상기 혼합물을 원하는 정제 크기를 획득하기에 적절한 펀치와 다이가 구비된 기계를 이용하여 정제로 압축할 수 있다. 상기 기계의 작동 파라미터는 당업자가 선택할 수 있다. 또한, 경구 투여용 정제는 습식 과립법으로 제조될 수 있다. 활성 약물 성분을 부형제 및/또는 희석제와 혼합할 수 있다. 고체 물질을 분쇄한 다음 체로 쳐서 원하는 입자 크기로 할 수 있다. 결합제를 상기 약물에 부가할 수도 있다. 상기 결합제는 적절한 용매에 현탁하여 균일화할 수 있다. 상기 활성성분 및 보조제를 결합제 용액과 혼합할 수 있다. 생성된 건조 혼합물을 용액으로 균일하게 적신다. 상기 습윤단계로 인하여 전형적으로 입자가 약간 응집되고, 그리하여 생성된 덩어리를 원하는 크기를 갖는 스테인레스 스틸 체를 통해 압축하여 내린다. 그리고 나서, 그 혼합물을 원하는 입자 크기 및 굳기를 얻는데 필요한 소정의 시간동안 조절 건조 유닛에서 건조한다. 건조된 혼합물의 입자를 체로 쳐서 분말을 분리해낸다. 이 혼합물에 붕해제, 활택제, 및/또는 항부착제를 가한다. 최종적으로, 상기 혼합물을 원하는 정제 크기를 획득하기에 적절한 펀치와 다이가 구비된 기계를 이용하여 정제로 압축한다. 상기 기계의 작동 파라미터는 당업자가 선택할 수 있다.
코팅된 정제를 제조하고자 한다면, 상기 제조된 핵정을, 아라비아검, 젤라 틴, 탈크, 이산화티타늄을 함유할 수 있는, 설탕 또는 셀룰로오스 폴리머의 농축용액 또는 휘발성 유기용매, 수성 용매, 또는 용매의 혼합물에 용해된 래커로 코팅할 수 있다. 이러한 코팅에, 서로 다른 활성 화합물을 갖거나 함량이 서로 다른 동일 활성 화합물을 갖는 정제를 구별하기 위해서 다양한 염료를 부가할 수 있다. 특정 구현예에서는, 활성 화합물은 장용성 코팅층을 포함한 하나 이상의 코팅층에 의해 둘러싸인 핵정에 존재할 수 있다.
활성성분 혼합물 및 식물유를 함유하는 연질 젤라틴 캅셀을 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 고체 분말의 담체(예: 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체, 및/또는 젤라틴)와 혼합된 활성성분의 과립을 함유할 수 있다.
바람직한 일 구현예에서는, 상기 제제는 불활성 성분(제3인산칼슘, 황산칼슘, 카르나우바 왁스, 셀룰로오스, 글리세릴 모노올리에이트, 락토오스, 스테아린산 마그네슘, 메틸 셀룰로오스, 약제학적 광택제, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아린산, 수크로오스, 및 이산화티타늄)과 함께 본 명세서에 기재된 본 발명의 조성물을 함유하는 본 발명의 경구투여용 정제이다. 그러한 성분은 펜실베니아 필라델피아의 Wyeth-Ayerst Laboratories에 의해 상업화된 PremarinR(포합된 에스트로겐 정제, USP)에 존재하는 양과 유사한 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 활성성분을 이용하는 정제는 PremarinR(포합된 에스트로겐 정제, USP) 0.3mg, 0.625mg, 및 1.25mg 정제에 함유된 것과 유사한 부형제를 함유할 수 있다.
경구투여용 액체 제제는 시럽 또는 현탁제, 예를 들어 활성성분, 설탕, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌의 혼합물을 함유하는 액제로 제조될 수 있다. 필요하다면, 그러한 액체 제제는 착색제, 방향제, 및 사카린을 함유할 수 있다. 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 점증제를 또한 사용할 수도 있다.
상기 제제를 주사 투여용으로 사용할 경우, 그러한 제제는 본 발명의 조성물을 포함하는 수성 주사액, 비수성 주사액, 또는 두 가지 모두를 포함할 수 있다. 수성 주사액을 제조할 경우, 상기 조성물은 수용성인, 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 주사 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 투여될 개체의 혈액과 제제가 등장이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있다. 수성 및 비수성 멸균 현탁액은 현탁화제 및 점증제를 포함할 수 있다. 상기 제제는 단위 투여 용기 또는 복수-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰퓰 및 바이얼에 포장될 수 있다. 용시 제조되는 주사액 및 현탁제는 멸균된 산제, 과립제, 및 상기 정제로부터 제조될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 의약품은 락토오스, 시트르산 나트륨, 및 시메티콘을 또한 함유하는, 멸균된 동결건조된 케이크 내에 본 발명의 조성물을 소정의 양(예: 25mg)만큼 함유하는 주사액제이다. 상기 성분을 함유하는 액제의 pH는 적절한 완충제(예: 수산화나트륨 또는 염산)를 사용하여 조정될 수 있다. 공지의 방법, 예를 들어 멸균수에 벤질 알콜을 2 부피% 함유하는 멸균 희석제(5mL)를 사용하여 다시 주사액제로 재구성할 수 있다. 바람직한 주사제는 Wyeth-Ayerst Laboratories가 상업적으로 판매하고 있는 PremarinR 정주와 유사하다.
상기 조성물은 국소 투여에 적절하도록 제제화될 수 있다(예: 질 크림). 이러한 제제들은 당업자에게 공지되어 있는 다양한 부형제를 함유할 수 있다. 적절한 부형제로는 세틸 에스테르 왁스, 세틸 알콜, 백색 왁스, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 메틸 스테아레이트, 벤질 알콜, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세린, 광유, 물, 카보머, 에틸 알콜, 아크릴레이트 부착제, 폴리이소부티렌 부착제, 및 실리콘 부착제가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 구현예에서, 상기 의약품은 비액화 베이스 내에 존재하는 본 발명의 조성물을 함유하는 질 크림제이다. 비액화 베이스는 예를 들어 세틸 에스테르 왁스, 세틸 알콜, 백색 왁스, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 메틸 스테아레이트, 벤질 알콜, 소듐 라우릴 설페이트, 글리세린, 및 광유와 같은 다양한 불활성 성분을 함유할 수 있다. 그러한 조성물은 Wyeth-Ayerst Laboratories가 상업적으로 판매하고 있는 PremarinR 질 크림과 유사하게 제조될 수 있다.
질 또는 항문 투여를 위한 투여 단위는 중성지방 베이스 폴리에틸렌 글리콜이 함유된 혼합물에서 상기 조성물을 함유할 수 있는 좌제로 제조되거나, 식물유 또는 광유를 함유하는 혼합물에 활성성분을 함유하는 젤라틴-항문 캅셀제로 제조될 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에서 보다 상세하게 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
도 1은 에스트로겐, 테스토스테론, 또는 에스트로겐과 테스토스테론의 조합의 주사 스케줄에 따른 마우스의 자궁뿔(uterine horn) 무게를 도시한 그래프이다.
도 2는 에스트로겐, 옥산드롤론, 또는 에스트로겐과 옥산드롤론의 조합의 주사 스케줄에 따른 마우스의 자궁뿔(uterine horn) 무게를 도시한 그래프이다.
재료 및 방법
출원인들은 마우스의 자궁 무게에 대한 에스트로겐 및 테스토스테론의 효과를 결정하기 위해 일련의 실험을 수행하였다.
상기 실험에 사용된 프로토콜은 Charles River Laboratories로부터 주문한 32-52일령의 마우스를 난소 절제하여 난소가 절제된 암컷 마우스를 취하는 단계, 및 그들을 네 그룹으로 분리하는 단계를 포함하였다. 제 1 그룹의 마우스에게는 7일 동안 매일 테스토스테론 주사를 투여하였다. 제 2 그룹의 마우스에게는 7일 동안 매일 에스트라디올 주사를 투여하였다. 제 3 그룹의 마우스에게는 7일 동안 매일 테스토스테론과 에스트라디올 주사를 투여하였다. 최종적으로, 제 4 그룹의 마우스에게는 7일 동안 매일 대조군 담체를 투여하였다. 상기 모든 주사는 오전 10시에 오른쪽 또는 왼쪽 엉덩이에 IM 방법으로 하였다. 에스트라디올 및/또는 테스토스테론 일일 주사 투여량은 각각 10 ㎍/Kg 이었으며, 0.25ml의 투여량으로 투여하였다.
상기 주사는 다음 프로토콜에 따라 이루어졌다. 선택된 에스트라디올은 Sigma에서 입수한, 기름에 용해되어 있는 17β-에스트라디올(17β-에스트라디올 E-8875) 이었다. 상기 에스트라디올은 x1000의 스탁(0.8mg/ml= x1000 스탁)용으로 호르몬 200 ㎍을 에탄올 0.25ml에 용해시킴으로써 제조하였다. 다음으로, 10㎕ 씩 아홉 개의 15ml 원뿔형 플라스틱 시험관에 분배하고 냉동시켰다. 각각의 주사를 위해, 상기 시험관중 하나를 해동하고, 9.99ml의 식염수를 가한 다음, 혼합하여 0.8㎍/1ml의 농도를 갖는 용액을 10ml 얻었다. 그 다음에는, 0.25ml를 각각의 동물에게 주사하였다.
선택된 테스토스테론은 Bristol Myers Squib에서 입수한 테스토스테론 에난탄(DelatestrylTM)이었다. 상기 테스토스테론은 1.0ml의 튜버큘린 주사기를 통해 200 mg/1ml의 테스토스테론을 함유하는 병으로부터 0.15ml를 취함으로써 제조하였다. 그 다음에는, 에탄올 24.9 ml를 50ml 원뿔형 플라스틱 시험관에 넣었다. 그 다음, 테스토스테론 0.1 ml를 에탄올 24.9 ml가 들어있는 주사기에서 용해하였다. 그리하여 0.8mg/1ml인 x1000 스탁을 제조하였다. 다음에는, 에스트라디올 프로토콜과 유사하게 10 ㎕ 씩 아홉 개의 15 ml 원뿔형 플라스틱 시험관에 분배하고 냉동시켰다. 각각의 주사를 위해, 상기 시험관중 하나를 해동하고, 9.99 ml의 식염수를 가한 다음, 혼합하여 0.8 ㎍/1ml의 농도를 갖는 용액을 10 ml 얻었다. 그 다음에는, 0.25ml를 각각의 동물에게 주사하였다. 상기 주사는 체중이 20 g 인 동물을 기준으로 한 것이다. 실제 동물 체중이 변화함에 따라, 즉 19 g 내지 24 g으로 변 화함에 따라 동물에게 투여되는 주사량(0.238 ml 내지 0.3 ml)은 조정할 수 있다.
7일간 주사한 뒤, 마우스를 Lumina로 주사하여 안락사시켰다. 그리고 나서, 상기 마우스의 중량을 측정하였다. 중간선 개복술 후에, 심장으로부터 2 ml 내지 5 ml의 혈액을 채취하였다. 그 혈액이 응고되도록 방치한 다음, 원심분리하여 생성된 혈청을 수집하여 -80℃에서 저장하였다. 그리고 나서, 자궁뿔을 확인하고 질에서부터 난소까지 절개하고(난소와 자궁주위조직은 제외), 중량을 측정하고(즉, Rt 및 Lt 자궁뿔의 습윤 중량(wet weight)), 그리고 각각 별개의 은박지 호일에 놓고, 오븐에서 90℃로 24시간동안 베이킹하여 상기 자궁뿔의 건조 중량(dry weight)을 얻었다.
상기 실험으로부터 얻은 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure 112003022021273-pct00001
Figure 112003022021273-pct00002
표 1을 그래프로 도시하여 도 1에 나타내었다. 이 도면은 에스트라디올과 테스토스테론을 함께 투여하면 상가 효과(additive effect)를 나타낸다는 것을 알려준다. 상기 상가 효과는 자궁내막 증식증에 대해 해로운 효과이다. 이것은 자궁 및 유방조직과 같은 다른 조직에 대한 에스트로겐의 해로운 효과가 테스토스테 론과 같은 방향성 안드로겐을 병용투여함으로써 더욱 악화된다는 것을 의미한다. 프로게스틴은 단지 에스트로겐만을 투여할 때 에스트로겐의 해로운 효과를 억제하는 것으로 알려져 있으나, 프로게스틴이 이러한 효과를 억제하는지는 알려져 있지 않다.
두 번째 실험은 상기와 같은 프로토콜을 이용하여 수행하였다. 단지 테스토스테론 대신 옥산드롤론을 사용하여 실험하는 것만이 유일한 변화였다. 옥산드롤론은 원료 바이얼의 원료 파우더 20 mg을 DMSO 1.0 ml에 용해함으로써 제조하였다. 그리고 나서, 100 ㎕ 씩 10개의 새 바이얼에 분배하고(그리하여 각 바이얼은 2 mg/바이얼, 또는 20 ㎍/㎕ 함유), 하나를 제외한 모든 바이얼을 -20 ℃로 냉동하였다. 상기 아홉 개의 냉동된 바이얼을 "오리지날 스탁"이라고 칭하였다.
다음에는, 20 ㎍/㎕의 옥산드롤론을 100㎕ 함유하는 오리지날 스탁 바이얼중 하나에 DMSO 400㎕를 부가함으로써 DMSO에서 1:5로 희석하였다. 그리하여 4 ㎍/㎕의 옥산드롤론 용액이 되었다. 그리고 나서, 50 ㎕ 씩 10개의 바이얼에 분배하고(그리하여 각 바이얼은 0.4 ㎍/㎕, 또는 20㎍/50㎕ 함유), 그중 9개는 냉동시켰다. 이 냉동 바이얼을 "희석 스탁"이라고 칭하였다.
하나의 희석 스탁 바이얼을 식염수 24.95ml로 희석하여 20 ㎍/25ml 또는 0.2 ㎍/0.25ml의 옥산드롤론 용액을 얻었다. 그리고 나서, 0.5 ml 씩 20 개의 바이얼에 분배하고 냉동시켰다. 남아있는 15 ml는 폐기하였다. 주사하는 날에, 각각의 바이얼을 해동하고 체중이 20 g인 동물을 기준으로 0.25ml를 주사하였다. 실제 동물 무게가 변화함에 따라 동물에게 투여되는 주사량은 조정할 수 있다(19 g 내지 24 g으로 변화함에 따라 0.238 ml 내지 0.3 ml로 변화할 수 있다).
주사 마지막 날 이후, 마우스의 체중을 잰 뒤 CO2 챔버에서 안락사시켰다. 심장으로부터 2 ml 내지 5 ml의 혈액을 채취하였다. 그 혈액이 응고되도록 방치한 다음, 원심분리하여 생성된 혈청을 수집하여 -80℃에서 저장하였다. 상기 복부는 종축 복부 절개로 개방되었다. 그런 다음, 자궁뿔을 확인하고 오른쪽 자궁뿔을 질에서부터 난소까지 절개하였다(그리하여, 난소와 자궁주위조직은 제외). 이러한 과정을 왼쪽 자궁뿔에도 반복하였다. 양쪽 자궁뿔의 무게를 측정하여 자궁뿔의 습윤 중량을 결정하였다. 그리고 나서, 상기 자궁뿔을 은박지 호일에 놓고 오븐에서 90℃로 24시간동안 베이킹 하였다. 그런 다음, 상기 자궁뿔의 건조 중량(dry weight)를 측정하였다.
상기 실험의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112003022021273-pct00003
Figure 112003022021273-pct00004
표 2를 그래프로 도시하여 도 2에 나타내었다. 도 2는 에스트라디올과 옥사드롤론을 함께 투여하면 상가 효과를 나타내지 않는다는 것을 알려준다. 대신, 감소 효과가 나타났다. 그러므로, 에스트라디올의 옥산드롤론과의 조합은 여성의 호르몬 결핍증을 치료하는데 유용하다.
이 실시예들은 정제를 삼키는게 어려운 마우스 및 그 외의 동물에 적절하다. 인간에게 적용할 경우, 바람직한 구현예는 정제, 캡슐, 경피 팻치 등일 것이다.
명세서에 본 발명의 전형적인 바람직한 구현예가 기재되어 있고 특정 용어가 사용되었다고 할지라도, 그것들은 일반적이고 서술적인 의미로 사용된 것이지 첨부 된 청구항에 의해 정해지는 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.

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  25. 치료학적으로 유효한 양의 에스트로겐 화합물;
    치료학적으로 유효한 양의 비방향족화 안드로겐 화합물(non-aromatizing androgenic compound); 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 에스트로겐 요법으로 치료중인 여성의 자궁내막 증식증을 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 에스트로겐 화합물은 에스트론, 17α-에스트라디올, 17β-에스트라디올, 에퀼린(equilin), 17α-디하이드로에퀼린, 17β-디하이드로에퀼린, 에퀼레닌(equilenin), 17α-디하이드로에퀼레닌, 17β-디하이드로에퀼레 닌, Δ8,9-데하이드로에스트론, 17α-Δ8,9-데하이드로에스트라디올, 17β-Δ8,9 -데하이드로에스트라디올, 에티닐에스트라디올, 에스트라디올 발레레이트, 6-OH 에퀼레닌, 6-OH 17α-디하이드로에퀼레닌, 6-OH 17β-디하이드로에퀼레닌, 및 그 혼합물, 그 포합체 및 그 염으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  27. 제 25 항에 있어서, 상기 비방향족화 안드로겐 화합물은 옥산드롤론, 옥시메톨론, 스타노졸롤, 다나졸, 그의 약제학적으로 허용가능한 에스테르와 그의 염, 그리고 그들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  28. 제 25 항에 있어서, 치료학적으로 유효한 양의 프로게스틴 화합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  29. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성에게 치료학적으로 유효한 일일 투여량의 에스트로겐 및 비방향족화 안드로겐 모두를 계속해서 중단없이 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  30. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성에게 치료학적으로 유효한 일일 투여량의 에스트로겐 및 비방향족화 안드로겐(non-aromatizing androgen) 모두를 계속해서 중단없이 투여하는 단계를 포함하며, 상기 에스트로겐 화합물의 일일 투여량은 0.1 내지 3 mg의 경구 에스트라디올 투여량과 등가이고 상기 비방향족화 안드로겐 화합물의 일일 투여량은 0.1 내지 10 mg의 경구 옥산드롤론 투여량과 등가인 방법에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  31. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성에게 에스트로겐 화합물을 주기적으로 투여하는 단계와 상기 여성에게 비방향족화 안드로겐 화합물을 계속적으로 중단없이 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  32. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성에게 0.1 내지 3 mg의 경구 에스트라디올 투여량과 등가인 치료학적으로 유효한 일일 투여량의 에스트로겐 화합물을 계속해서 중단없이 투여하는 단계와 상기 여성에게 0.1 내지 10 mg의 경구 옥산드롤론 투여량과 등가인 치료학적으로 유효한 양의 비방향족화 안드로겐 화합물을 계속해서 중단없이 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  33. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성에게 에스트로겐 화합물을 계속해서 중단없이 투여하는 단계와 상기 여성에게 비방향족화 안드로겐 화합물을 계속적으로 중단없이 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  34. 제 25 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여성에게 0.1 내지 3 mg의 에스트라디올 투여량과 등가인 치료학적으로 유효한 일일 투여량의 에스트로겐 화합물을 계속해서 중단없이 투여하는 단계 및 0.1 내지 10 mg의 경구 옥산드롤론 투여량과 등가인 치료학적으로 유효한 양의 비방향족화 안드로겐 화합물을 계속해서 중단없이 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 의해 투여하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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