JP2002518326A

JP2002518326A - 筋骨格脆性治療のための（選択的）エストロゲンレセプターモジュレーター（ｓｅｒｍ）及び成長ホルモン分泌促進剤（ｇｈｓ）の治療用組合せ

Info

Publication number: JP2002518326A
Application number: JP2000554366A
Authority: JP
Inventors: ツーケフアー; リーメイ; コデッタパンリディア; デュアントンプソンデビッド
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 1998-06-16
Filing date: 1999-06-16
Publication date: 2002-06-25
Also published as: HUP0102505A3; AR018869A1; PE20000646A1; AP9901582A0; PA8475901A1; ID27599A; KR20010052852A; WO1999065486A1; OA11505A; BG105041A; AU4054799A; SK18912000A3; IS5691A; MA26652A1; HUP0102505A2; IL138630A0; BR9911324A; NO20006312L; HN1999000097A; PL344981A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む薬剤学的組合せ組成物及び方法、前記組成物の使用方法、並びに前記組成物の含むキットに関する。前記組成物は、筋骨格脆性（骨粗しょう症、骨粗しょう症骨折、低骨質量、脆性、及び低筋肉質量を含む）の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】《発明の背景》本発明は、骨形成を刺激し、骨質量を増加させ、血清脂質レベルを減少させ、
そして筋肉質量を増加させる、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（
ＳＥＲＭ）と成長ホルモン分泌促進剤（ＧＨＳ）との薬剤学的組合せに関する。
また、本発明は、前記組合せを含むキット、及び哺乳動物（ヒトを含む）におけ
る筋骨格脆性（ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｆｒａｉｌｔｙ）（骨粗しょ
う症、骨粗しょう症骨折、低骨質量、脆性、低筋肉質量などを含む）治療への前
記組合せの使用に関する。本発明は、特に、（−）−シス−６−フェニル−５−
（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−２−オール又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩と２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキ
ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリ
ジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−
イソブチルアミド又は薬剤学的に許容することのできるその塩との組合せ、前記
組合せを含むキット、及び哺乳動物（ヒトを含む）における筋骨格脆性（骨粗し
ょう症、骨粗しょう症骨折、低骨質量、脆性、低筋肉質量などを含む）治療への
前記組合せの使用に関する。

【０００２】骨粗しょう症は、低骨質量及び骨組織の劣化（その結果として骨の脆さを増し
、そして骨折しやすくなる）を特徴とする、全身性の骨格疾患である。米国では
毎年２５００万を超える人が前記の状態に罹病し、そして毎年、脊椎骨折５０万
、股関節部骨折２５万、及び手首骨折２４万を含む１３０万を超える骨折を起こ
している。股関節部の骨折が最も重篤であり、５〜２０％の患者が１年以内に死
亡し、そして５０％を超える生存者が無能力（ｉｎｃａｐａｃｉｔａｔｅｄ）に
なっている。

【０００３】老人は、骨粗しょう症の危険性が最も高く、従って人口の高齢化に伴って、そ
の問題の重要性が増すと予測されている。全世界における骨折の発生は、今後の
６０年で３倍に増加することが予想されており、また、或る研究では、２０５０
年には、全世界での股関節骨折が４５０万になると予想している。

【０００４】男性及び女性のいずれも筋骨格脆性（骨粗しょう症を含む）に罹病する可能性
があるが、女性は男性よりも骨粗しょう症の危険性が高い。女性は、月経終了直
後から、骨欠損が急速に加速されることを経験する。骨粗しょう症を誘導する骨
欠損を高める他の要因としては、喫煙、アルコールの乱用、座りがちの生活様式
、及びカルシウム摂取不足を挙げることができる。

【０００５】エストロゲンは、骨粗しょう症又は女性における月経終了後の骨欠損の予防に
選択される薬剤である。更に、Ｂｌａｃｋらは、ＥＰ０６０５１９３Ａ１公報に
おいて、エストロゲンが、特に経口摂取する場合に、ＬＤＬの血しょうレベルを
降下させ、そして有益な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血しょうレベルを上
昇させることを報告している。しかしながら、長期にわたるエストロゲン治療は
、多様な障害（子宮癌、子宮内膜癌、及び場合により乳癌の危険性を増すことを
含む）に関係してきており、多くの女性がこの治療を避けるか、あるいは短期間
のみ投薬を実施している。子宮内膜癌の危険性は、プロゲステロンの同時使用に
よって減少すると考えられているが、エストロゲンの使用によって乳癌の危険性
が増加する可能性について、いまだに心配されている。癌の危険性の軽減を追求
して最近示唆された治療養生法（例えば、プロゲステロン及びエストロゲンの組
合せの投与）は、患者に、許容することのできない出血を経験させる。更に、プ
ロゲステロンをエストロゲンと組み合わせると、エストロゲンの血清コレステロ
ール低減効果を弱めるように思われる。エストロゲン治療は前記の重要な望まし
くない副作用と関係するので、血清ＬＤＬにおける所望の有利な効果を有するが
望ましくない副作用を起こすことのない、骨粗しょう症の別の治療方法の開発が
必要とされている。

【０００６】最近、多くの選択的エストロゲンレセプターモジュレーターが、骨粗しょう症
の治療用に提案されている。ラロキシフェン〔６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン〕は、骨及び脂質上でエストロゲンの好都合な作用をまねるが
、エストロゲンとは異なり、子宮刺激効果は最小のものであると報告されている
（ＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅＳｃｒｉｐＮｏ．１８
１２／１３Ａｐｒｉｌ１６／２０，１９９３，ｐ．２９）〔Ｂｌａｃｋ，Ｌ
．Ｊ．ら，Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ（ＬＹ１３９４８１Ｈｃｌ）Ｐｒｅｖｅｎ
ｔｓＢｏｎｅＬｏｓｓａｎｄＲｅｄｕｃｅｓＳｅｒｕｍＣｈｏｌｅ
ｓｔｅｒｏｌＷｉｔｈｏｕｔＣａｕｓｉｎｇＵｔｅｒｉｎｅＨｙｐｅｒ
ｔｒｏｐｈｙｉｎＯｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄＲａｔｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ
．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９４，９３：６３−６９；及びＤｅｌｍａｓ，Ｐ．Ｄ．
ら，ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＲａｌｏｘｉｆｅｎｅｏｎＢｏｎｅＭｉｎｅ
ｒａｌＤｅｎｓｉｔｙ，ＳｅｒｕｍＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＣｏｎｃｅｎ
ｔｒａｔｉｏｎ，ａｎｄＵｔｅｒｉｎｅＥｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍｉｎＰ
ｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌＷｏｍｅｎ，ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒ
ｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，１９９７，３３７：１６４１−１６４７〕。

【０００７】例えば、ドロロキシフェン（ＵＳＰ５，２５４，５９５）などの薬剤は、骨欠
損を予防し、従ってエストロゲンの副作用なしで骨折の危険性を減少する。しか
しながら、エストロゲン及びエストロゲンアゴニスト単独では、骨折の危険性を
約５０％減少させることしか期待できず、約５０％の骨減少症女性（ｏｓｔｅｏ
ｐｅｎｉｃｗｏｍｅｎ）には、骨粗しょう症骨折に対する危険性が残る。

【０００８】本願出願人に譲渡されたＵＳＰ５，５５２，４１２（参照することにより本明
細書に含まれるものとする）は、式：

【化１】（式中の各記号の定義は、前記明細書を参照されたい）で表されるＳＥＲＭ化合
物を開示している。

【０００９】下垂体から分泌される成長ホルモン（ＧＨ）は、成長することのできる身体の
全組織の成長を刺激する。更に、成長ホルモンは、身体の代謝過程において以下
の基本的効果を有することが知られている：１．実質的に全ての身体の細胞（ｃｅｌｌｓｏｆｔｈｅｂｏｄｙ）におけ
るタンパク質合成速度の増加；２．身体の細胞における炭水化物利用速度の減少；３．遊離脂肪酸の動員及び脂肪酸をエネルギーに使用することの増加。

【００１０】成長ホルモンの欠乏は、種々の医学的障害をもたらす。小児においては、小人
症を引き起こす。成人においては、後天性成長ホルモン欠乏の結果としては、脂
肪なし体重（ｌｅａｎｂｏｄｙｍａｓｓ）の著しい減少、及び、特に胴体部
分における、総体脂肪の付随する増加を挙げることができる。骨格筋及び心筋の
質量並びに筋力の減少が、運動能力の有意な減少をもたらす。骨密度も、減少す
る。外因性成長ホルモンの投与は、多数の代謝的変化を逆転することが示されて
きた。治療の更なる利益としては、ＬＤＬコレステロールの減少及び心理学的安
寧の改善を挙げることができる。

【００１１】成長ホルモンレベルの増加が望ましい場合には、前記問題は、一般的に、外因
性成長ホルモンを提供するか又は成長ホルモン産生及び／又は放出を刺激する薬
物を投与することにより解決された。いずれの場合においても、化合物のペプチ
ジルの性質のために、注射により投与する必要があった。成長ホルモン源は、最
初は、死体の下垂体の抽出物であった。従って製品は高価であり、また、下垂体
源と関係した疾患(例えば、ヤーコプ・クロイツフェルト病)が成長ホルモンの受
領者に伝染するかもしれないという危険をはらんでいる。最近、疾患の伝染の危
険が全くない組み換え成長ホルモンが入手可能になってきているが、それは、注
射又は経鼻スプレーによって与える必要のある、いまだ非常に高価な製品である
。

【００１２】大部分の成長ホルモン欠乏症は、下垂体合成における成長ホルモン合成の一次
性の欠陥ではなく、成長ホルモン放出における欠陥によって引き起こされる。従
って、血清成長ホルモンレベルを正常化する別の戦略は、ソマトトロフからの成
長ホルモンの放出を刺激することによるものである。成長ホルモン分泌の増加は
、脳及び視床下部の種々の神経伝達物質系を刺激又は阻害することによって達成
することができる。結果として、下垂体の成長ホルモン分泌を刺激する合成の成
長ホルモン放出剤の開発が進められており、これは、高価で不便な成長ホルモン
置換療法に対して有利性がいくつか有るかもしれない。最も望ましい薬剤は、生
理的調節経路に沿って作用することによって、拍動性成長ホルモン分泌を刺激す
るであろうし、そして外因性成長ホルモン投与の望ましくない副作用と関係して
きた過剰レベルの成長ホルモンは、完全な負のフィードバックループによって回
避されるであろう。

【００１３】成長ホルモン分泌の生理学的及び薬理学的刺激物質としては、アルギニン、Ｌ
−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バゾ
プレッシン、及びインスリン誘発低血糖症を挙げることができ、また、睡眠及び
運動のような活動は、視床下部において或る程度作用することによって、おそら
く、ソマトスタチン分泌を減少させるか、あるいは公知の分泌促進物質成長ホル
モン放出因子（ＧＨＲＦ）若しくは未知の内因性成長ホルモン放出ホルモン又は
これらの全ての分泌を増加させることによって、下垂体からの成長ホルモンの放
出を間接的に発生させる。

【００１４】国際公開公報ＷＯ９７／２４３６９〔本願出願人に譲渡；他の国を含め米国を
指定〕には、式：

【化２】（式中の各記号の定義は、前記明細書を参照されたい）で表される成長ホルモン
分泌促進剤が開示されている。国際公開公報ＷＯ９７／２４３６９は、参照する
ことにより本明細書に含まれるものとする。

【００１５】「Ｔａｎｇら，ＲｅｓｔｏｒｉｎｇａｎｄＭａｉｎｔａｉｎｉｎｇＢｏ
ｎｅｉｎＯｓｔｅｏｇｅｎｉｃＦｅｍａｌｅＲａｔＳｋｅｌｅｔｏｎ
：Ｉ．ＣｈａｎｇｅｓｉｎＢｏｎｅＭａｓｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒ
ｅ，Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎｅｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ７（９），ｐ１０９３
−１１０４，１９９２」は、存在している骨粗しょう症を逆転するための現実的
なアプローチとして、欠損（ｌｏｓｅ）、回復（ｒｅｓｔｏｒｅ）、及び維持（
ｍａｉｎｔａｉｎ）コンセプト（ＬＲＭコンセプト）に対するデータを開示して
いる。前記ＬＲＭコンセプトは、同化剤を使用して骨質量及び構造を回復し（＋
フェーズ）、次に骨質量を維持する能力が証明されている薬剤に切り換えて新し
い骨を維持する（＋／−フェーズ）。ラット研究では、ＰＧＥ₂及びライズドロ
ネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ：ビスホスホネートの一種）を用いて、ＰＧＥ ₂ によって誘導された新しい海面質及び緻密質の骨の大部分を、ライズドロネー
トを投与することによって、ＰＧＥ₂投与の継続を終了した後の少なくとも６０
日間維持することができることを示した。「Ｓｈｅｎら，ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＲｅｃｉｐｒｏｃａｌＴｒｅａｔｍ
ｅｎｔｗｉｔｈＥｓｔｒｏｇｅｎａｎｄＥｓｔｒｏｇｅｎｐｌｕｓ
ＰａｒａｔｈｙｒｏｉｄＨｏｒｍｏｎｅｏｎＢｏｎｅＳｔｒｕｃｔｕｒ
ｅａｎｄＳｔｒｅｎｇｔｈｉｎＯｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄＲａｔ
ｓ，Ｊ．ＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１９９５，９６：２
３３１−２３３８」は、骨粗しょう症の治療に対する、抗吸収剤及び同化剤の組
合せ及び／又は連続的使用に関するデータを開示している。

【００１６】国際公開公報ＷＯ９７／３１６４０〔本願出願人に譲渡；他の国を含め米国を
指定〕には、骨粗しょう症の治療のために、或るＳＥＲＭＳと組み合わせた或る
成長ホルモン分泌促進剤を使用することが開示されている。国際公開公報ＷＯ９
７／３１６４０は、参照することにより本明細書に含まれるものとする。

【００１７】《発明の要約》本発明は、（ａ）（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン
−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその塩である第１の化合物
；及び（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキ
ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリ
ジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−
イソブチルアミド又は薬剤学的に許容することのできるその塩である第２の化合
物を含む医薬組成物に関する。

【００１８】更に、本発明は、薬剤学的に許容することのできる担体を更に含む、直前の段
落に記載の医薬組成物に関する。

【００１９】また更に、本発明は、第１の化合物が（−）−シス−６−フェニル−５−（４
−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−オールＤ−タルトレートであり、そして前記第２の
化合物が２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）
−イソブチルアミドＬ−タルトレートである、「発明の要約」の欄の最初の２段
落のどちらかに記載の医薬組成物に関する。

【００２０】また更に、本発明は、筋骨格脆性に罹病している哺乳動物の治療方法であって
、「発明の要約」の欄の最初の３段落のいずれかに記載の医薬組成物を前記哺乳
動物に投与することを含む、前記治療方法（方法Ａと称する）に関する。

【００２１】方法Ａの中の好ましい方法（方法Ｂと称する）は、前記哺乳動物が、骨粗しょ
う症に罹病している前記方法である。

【００２２】方法Ａの中の別の好ましい方法（方法Ｃと称する）は、哺乳動物が、骨切り術
、小児期特発性骨欠損、又は歯周炎に関係する骨欠損に罹病している、前記方法
である。

【００２３】また更に、本発明は、筋骨格脆性に罹病している哺乳動物の治療方法であって
、前記哺乳動物に（ａ）（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその塩である第１の化
合物；及び（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメ
チル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチ
ル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７
−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２
−メチル−プロピオンアミド又は薬剤学的に許容することのできるその塩である
第２の化合物を投与することを含む、前記治療方法（方法Ａ¹と称する）に関す
る。

【００２４】本発明は、具体的には、第１の化合物及び第２の化合物を、実質的に同時に投
与する、前記方法Ａ¹の治療方法に関する。

【００２５】また、本発明は、具体的には、第２の化合物を約３ヶ月間〜約３年間投与する
、前記方法Ａ¹の治療方法（以下、方法Ｄと称する）に関する。

【００２６】本発明は、より具体的には、方法Ｄの投与に続いて、第１の化合物を約３ヶ月
間〜約３年間投与し、その約３ヶ月間〜約３年間の期間に第２の化合物を投与し
ない、前記方法Ｄの治療方法に関する。

【００２７】また、本発明は、より具体的には、方法Ｄの投与に続いて、第１の化合物を約
３年間より長い期間投与し、その約３年間より長い期間に第２の化合物を投与し
ない、前記方法Ｄの治療方法に関する。

【００２８】また、本発明は、筋骨格脆性に罹病している哺乳動物における筋骨格脆性の治
療方法であって、「発明の要約」の欄の最初の３段落のいずれかに記載の組成物
の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法（方法Ｅと称
する）に関する。

【００２９】方法Ｅの中の好ましい方法は、顔の再建、上顎骨の再建、若しくは下顎骨の再
建後の骨治癒を向上；脊髄骨結合を誘発；長骨伸長を向上；骨移植若しくは長骨
骨折の治癒速度を向上；又は補てつ内部成長を向上する、前記方法である。更に
好ましい方法は、前記哺乳動物に、（ａ）（−）−シス−６−フェニル−５−（
４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその
塩である第１の化合物；及び（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメ
チル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチ
ル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７
−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２
−メチル−プロピオンアミド又は薬剤学的に許容することのできるその塩である
第２の化合物を投与することを含む、前記治療方法である。

【００３０】また、本発明は、哺乳動物における筋肉質量増加方法であって、「発明の要約
」の欄の最初の３段落のいずれかに記載の組成物の筋肉質量増加有効量を、前記
哺乳動物に投与することを含む、前記治療方法に関する。更に好ましい方法は、
前記哺乳動物に、（ａ）（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその塩である第１の化
合物；及び（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメ
チル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチ
ル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７
−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２
−メチル−プロピオンアミド又は薬剤学的に許容することのできるその塩である
第２の化合物を投与することを含む、前記治療方法である。本発明に係るあらゆる方法において、特に好ましい哺乳動物は、ヒトである。

【００３１】また、本発明は、（ａ）第１単位投与形態の、治療有効量の（−）−シス−６
−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体；（ｂ）第２単位投与形態の、治療有効量の２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）
−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒド
ロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキ
シメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド又は薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体；及び（ｃ）容器を含むキットに関する。

【００３２】本発明は、具体的には、前記第１単位投与形態が（−）−シス−６−フェニル
−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ−タルトレートを含み、そして
前記第２単位投与形態が２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−
メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［
４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オ
キソ−エチル）−イソブチルアミドＬ−タルトレートである、直前の段落に記載
のキットに関する。本発明に係るあらゆる組成物、方法、及びキットにおいては、（−）−シス−
６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル
）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールのＤ−タルトレート
塩を用いること、及び２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メ
チル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４
，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキ
ソ−エチル）−イソブチルアミドのＬ−タルトレート塩を用いることが特に好ま
しい。

【００３３】用語「低骨質量の状態」とは、骨質量のレベルが、世界保健機関による標準［
ＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆＦｒａｃｔｕｒｅＲｉｓｋａｎｄｉｔｓ
ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏＳｃｒｅｅｎｉｎｇｆｏｒＰｏｓｔｍｅｎ
ｏｐａｕｓａｌＯｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９９４），Ｒｅｐｏｒｔｏｆ
ａＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＳｔｕｄｙＧ
ｒｏｕｐ．ＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎＴｅｃｈｎ
ｉｃａｌＳｅｒｉｅｓ８４３］の中で規定される年齢特異的健常を下回る状
態を意味する。小児期特発性及び一次骨粗しょう症も含まれる。骨粗しょう症の
治療には、長期合併症（例えば、脊椎の湾曲、身長の低下、補てつ手術）の予防
又は減衰、並びに前立腺機能不全の予防が含まれる。また、骨折治癒速度の増加
、及び骨移植の成功率の向上も含まれる。また、歯周病、及び歯槽骨欠損も含ま
れる。

【００３４】また、用語「低骨質量の状態」は、前記の疾患（骨粗しょう症を含む）を発病
する機会が平均よりも有意に高いことが知られている哺乳動物〔例えば、月経終
了後の女性、６０歳より年輩の男性、及び副作用として骨粗しょう症を起こすこ
とが知られている薬剤（例えば、グルココルチコイド）で治療されている人〕に
対しても用いる。

【００３５】当業者であれば、前記の骨質量という用語が、実際は、単位面積当たりの骨質
量〔これは、しばしば、骨鉱物密度（厳密に正しいわけではない）を意味するこ
とがある〕を意味するものであることが認められよう。「筋骨格脆性」（ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌｆｒａｉｌｔｙ）とは、
患者が低骨質量及び／又は低筋肉質量を有する状態を意味し、例えば、以下に限
定せずに、低骨質量の状態、骨粗しょう症、低筋肉質量の状態、骨切り術、小児
期特発性骨欠損、歯周炎に関係する骨欠損、並びに顔の再建、上顎骨の再建、下
顎骨の再建、及び骨折後の骨治癒を挙げることができる。更に、筋骨格脆性には
、例えば、新たに取り付けた補てつと骨の内部成長が必要な骨との間の界面の状
態も含む。

【００３６】本明細書において、用語「治療する」、「治療」、及び「治療すること」は、
治癒的、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）［例えば、予防（ｐｒｏｐｈｙｌ
ａｃｔｉｃ）］、及び緩和的治療（処置）を含む。本明細書において、命名において用いているカッコ内のマイナス記号及びプラ
ス記号は、特定の立体異性体において平面偏光の方向が回転していることを意味
する。本発明の組成物は、それらの中で用いる化合物の水和物を含むことができる。

【００３７】本発明の医薬組成物及び方法によると、前記（−）−シス−６−フェニル−５
−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール単独又は前記２−アミノ−Ｎ−［２
−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６
，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（
Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド単独の
同じ投与量によって達成することのできる骨質量よりも更に大きな骨質量を得る
ことになる。更に、これらの組合せは、同時に脂肪質量及び総血清コレステロー
ルを減少させながら、骨密度及び筋肉質量を増加する。これらの組合せは骨質量
を増加させ、従って、いずれかの試薬の単独使用によって達成されるよりも、大
幅に骨折の割合を減少させる。本発明は、骨質量を増加及び維持し、結果として
骨粗しょう症及び関連する骨障害を、予防、遅延、及び／又は後退させることに
なる組成物及び方法を提供することによって、当業界に大きく貢献する。別の特徴及び利点は、本発明を記載した明細書及び特許請求の範囲から明らか
になろう。

【００３８】《発明の詳細な記述》本発明の第１の化合物は、式（Ｉ）：

【化３】で表される構造を有する（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその塩である。（−
）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）
−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール及び薬
剤学的に許容することのできるその塩は、本件出願人に譲渡された前出のＵＳＰ
５，５５２，４１２明細書に記載されているとおりに調製する。

【００３９】（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エト
キシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
Ｄ−タルトレートは、直前の段落に記載されているとおりに調製するか、あるい
は国際公開公報ＷＯ９７／１６４３４〔米国を指定；参照することにより本明細
書に含まれるものとする〕に記載されているとおりに調製する。

【００４０】本発明の第２の化合物は、式（II）：

【化４】で表される構造を有する２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２
−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２
−オキソ−エチル］−イソブチルアミド又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩である。２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−
エチル）−イソブチルアミド及び薬剤学的に許容することのできるその塩は、本
件出願人に譲渡された前出の国際特許出願の公開公報ＷＯ９７／２４３６９に記
載されているとおりに調製する。

【００４１】更に、本発明の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩が水和物又
は溶媒和物を形成する場合には、前記水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に含ま
れるものとする。本発明の医薬組成物及び方法は、いずれも、哺乳動物（特にヒト）において、
骨交代（ターンオーバー）を活性化するか、骨吸収を予防するか、又は骨形成を
増加するいずれかの試薬としての治療用途に適している。これらの機能は骨粗し
ょう症及び骨関連障害の発展に密接に関係しているので、これらの組合せは、骨
におけるそれらの作用の効能によって、骨粗しょう症を予防、停止、後退、又は
逆転する。

【００４２】哺乳動物（例えばヒト）での筋骨格脆性（例えば、骨粗しょう症を含む、低骨
質量の状態又は低筋肉質量の状態）の治療における、本発明の組成物及び方法の
薬剤としての有用性は、従来のアッセイ（例えば、ＵＳＰ５，５５２，４１２明
細書及び国際公開公報ＷＯ９７／２４３６９に記載のアッセイ）における本発明
の化合物の活性によって示される。本組合せの有用性の更なる証拠を、後出の実
施例１に記載する。また、前記アッセイは、本発明の化合物の活性をそれらの間
で比較することができ、そして別の公知の化合物とも比較することができる方法
も提供する。これらの比較結果は、哺乳動物（ヒトを含む）において前記疾患を
治療するための投与量レベルを決定するのに有用である。

【００４３】本発明の各化合物は、本発明の組合せの化合物を全身的及び／又は局所的にデ
リバリーする任意の方法で投与することができる。これらの方法としては、経口
経路、非経口経路、十二指腸内経路などを挙げることができる。一般的に、本発
明の化合物は、経口的に投与されるが、しかし、例えば、その対象にとって経口
投与が不適当な場合又は患者が薬剤を経口摂取不可能な場合には、非経口投与（
例えば、静脈内投与、筋肉内投与、経皮投与、皮下投与、又は骨髄内投与）を用
いることもできる。本発明の２種の化合物は、同時に又は任意の順序で連続して
、一緒に投与することができる。あるいは、薬剤学的に許容することのできる担
体中に前記の第１の化合物及び第２の化合物を含む単一の医薬組成物を投与する
ことができる。

【００４４】当然のことながら、どのような場合においても、化合物の投与量及び投与時期
は、治療対象、病気の重篤度、投与方法、及び処方する医師の判断に依存する。
従って、患者には多様性があるので、後述する投与量はガイドラインであり、そ
して医師は、個々の患者に適当であるとその医師が考える、治療（例えば、骨質
量の増大）を達成するための前記薬剤の投与量を決定することができる。所望の
活性程度をふまえて、医師は、多様な要素［例えば、骨質量出発レベル、患者の
年齢、先に存在している疾患の存在、及び他の疾患（例えば、心臓血管疾患）の
存在］のバランスをとる必要がある。例えば、（−）−シス−６−フェニル−５
−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの投与は、特に月経終了後の女性に対
して、心臓血管の利益を提供することができる。以下の段落は、本発明の種々の
成分の好ましい投与量範囲を提供する。

【００４５】（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エト
キシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール
の有効投与量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１
〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−
２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン
−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソ
ブチルアミドの有効投与量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましく
は０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。

【００４６】前記のいずれかの化合物のタルトレート塩又は薬剤学的に許容することのでき
る別の塩を本発明に用いる場合には、当業者は、塩形態の分子量を計算し、単純
な化学量論的割合とすることによって有効投与量を計算することができる。本発明の化合物は、一般的に、本発明の化合物又は薬剤学的に許容することの
できるその塩の少なくとも１種類、及び薬剤学的に許容することのできるベヒク
ル又は希釈剤を含む医薬組成物の形態で投与される。すなわち、本発明の化合物
及び薬剤学的に許容することのできるその塩は、別々に又は一緒に、任意の従来
の経口、非経口、又は経皮投与形態で投与することができる。別々に投与する場
合には、本発明のもう一方の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩
の投与を、後から行う。

【００４７】経口投与用に、医薬組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤（ピル）、カプセル
、粉剤などの形態にすることができる。種々の賦形剤、例えば、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、及びリン酸カルシウムを含む錠剤を、種々の崩壊剤、例
えば、デンプン（好ましくは、ポテト又はタピオカのデンプン）、及び或る種の
コンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに結合
剤、例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴム
と一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば有用で
ある。また、同様のタイプの固体組成物は、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル
中の充填剤として用いることもできる。また、これに関連する好ましい材料とし
ては、ラクトース（又は乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールも挙げるこ
とができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキシルが望ましい場合には
、種々の甘味料、香味料、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁剤、並びに希釈剤（例
えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれら
の組合せ）と本発明の化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩とを組
み合わせることができる。

【００４８】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は水性プロピレングリコー
ル中の溶液、あるいは相当する水溶性塩の滅菌水溶液を用いることができる。前
記の水溶液は、必要に応じて適当に緩衝化することができ、そして液体希釈剤は
、充分な塩水又はグルコースで最初に等張にする。これらの水溶液は、静脈注射
、筋肉内注射、皮下注射、及び腹腔内注射の目的に特に適している。これに関連
して使用する前記の滅菌水性媒体は、当業者に周知の標準的技術によって容易に
得ることができる。経皮（例えば局所）投与の目的に、希釈した滅菌の（その他は前記の非経口投
与用溶液と同じである）水溶液又は部分水溶液（通常は、約０．１％〜５％の濃
度）を調製する。

【００４９】各活性成分を或る量で有する種々の医薬組成物の調製方法は、公知であるか、
又は本明細書による開示内容を鑑みれば当業者に対して明らかになるであろう。
例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅ
ｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，
ペンシルバニア州，１９版（１９９０）」を参照されたい。本発明に係る医薬組成物は、本発明の化合物又は薬剤学的に許容することので
きるその塩の組合せを０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％含むことがで
きる。いずれにしても、投与する組成物又は製剤は、治療される対象の疾患／状
態の治療に有効な量で、本発明の化合物又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩を含むであろう。

【００５０】本発明は、別々に投与することのできる２種類の活性成分の組合せによる治療
に関するので、本発明は、キット形態の別々の医薬組成物の組合せにも関する。
前記キットは、２つの別々の医薬組成物：すなわち、（−）−シス−６−フェニ
ル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６
，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール又は薬剤学的に許容することの
できるその塩、及び２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチ
ル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，
３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ
−エチル）−イソブチルアミド又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含
む。前記キットは、前記の別々の組成物を収容する容器（例えば、分割された瓶
又は分割されたホイルパケット）を含有するが、前記の別々の組成物は、単独の
分割していない容器に収容することもできる。典型的には、前記のキットは、前
記の別々の成分の投与に関する指示書を含む。前記キット形態は、前記の別々の
成分を異なる投与形態で（例えば、経口的に及び非経口的に）投与することが好
ましい場合、異なる投与間隔で投与することが好ましい場合、又は組合せの個々
の成分の滴定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）が処方医によって望まれる場合に、特に有
利である。

【００５１】前記キットの例としては、いわゆるブリスターパック（ｂｌｉｓｔｅｒｐａ
ｃｋ）を挙げることができる。ブリスターパックは、包装産業において周知であ
り、医薬的単位投与形態（錠剤、カプセルなど）の包装用に広く使用されている
。一般的に、ブリスターパックは、ホイル（好ましくは透明プラスチック材料製
）で覆われた比較的硬い材料製のシートからなる。前記の包装工程の間に、前記
プラスチックホイル中に窪みが形成される。前記の窪みは、包装される錠剤又は
カプセルの大きさ及び形状を有している。次に、錠剤又はカプセルをその窪みの
中に置き、そして前記の比較的硬い材料製のシートを、前記の窪みが形成されて
いるのと反対方向のホイルの面において、前記プラスチックホイルで密封する。
その結果、前記の錠剤又はカプセルは、前記プラスチックホイルと前記シートと
の間の窪み中に密封される。前記シートの強度は、好ましくは、手で窪みに圧力
を加えることによって、シートの窪みの位置に開口部を形成して、ブリスターパ
ックから錠剤又はカプセルを取り出すことができる強度である。こうして、錠剤
又はカプセルは、前記の開口孔から取り出すことができる。

【００５２】カード状挿入物の上に、記憶補助（ｍｅｍｏｒｙａｉｄ）、例えば、錠剤又
はカプセルの次の数字（この数字は、錠剤又はカプセルを摂取するように特定さ
れた養生法の日に相当する）を提供することが望ましい。前記記憶補助の他の例
は、カード上に印刷したカレンダー、例えば「第１週：月曜日、火曜日、・・・
中略・・・・第２週：月曜日、火曜日、・・・」などである。記憶補助の別のバ
リエーションは、自明であろう。「１日の投与量」は、その日に摂取すべき単独
の錠剤若しくはカプセル、又はいくつかの丸剤若しくはカプセルであることがで
きる。また、ＳＥＲＭの１日の投与量を、１つの錠剤又はカプセルからなるよう
にして、成長ホルモン分泌促進剤の１日の投与量を、複数の錠剤又はカプセルか
らなるようにすることもできる。前記記憶補助は、このことを反映することが好
ましい。

【００５３】他の本発明の特定の態様では、それらの意図した使用順に、１日の投与量を１
度に調薬するように設計した調薬器（ディスペンサー）を提供する。前記ディス
ペンサーに記憶補助を装備させると、より容易に養生法に従うことができるので
好ましい。前記記憶補助は、例えば、調薬された１日の投与量の数を表示する機
械的計数機である。前記記憶補助の他の例は、例えば、最後の「１日の投与量」
が摂取される日を読み取り、及び／又はいつ次の投与量を摂取すべきかを通知す
る、液晶読取装置又は可聴通知信号と組み合わせた、電池で作動するマイクロチ
ップメモリーである。

【００５４】成長ホルモン分泌促進剤単独の場合には、脂肪なし体重（ｌｅａｎｂｏｄｙｍａｓｓ）が変化せずに脂肪体質量（ｆａｔｂｏｄｙｍａｓｓ）が増加す
ることが予測され、そしてＳＥＲＭ単独の場合には、脂肪なし体重及び脂肪体質
量の両方が増加することが予測されるが、本発明の組合せ及び方法では、脂肪な
し体重が増加し、そして脂肪体質量が減少することを、以下のアッセイを使用し
て示す。更に、前記組合せは、骨密度を増加させ、そして総血清コレステロール
を減少させる。

【００５５】

【実施例１】３．５月齢の雌性Ｓ−Ｄラット（Ｈａｒｌａｎ）を、疑似手術又は卵巣摘出（
ＯＶＸ）した。手術の５．５月後であってラットが９月齢の時から、薬剤投与を
開始した。４週間に亘り、疑似手術ラットには、ベヒクル（水中１０％エタノー
ル）を、毎日、強制栄養供与（ｇａｖａｇｅ）し、ＯＶＸラットには、ベヒクル
、又は２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキ
ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリ
ジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル）−イ
ソブチルアミド〔５ｍｇ／ｋｇ／日；単独〕、又は（−）シス−６−フェニル−
５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７
，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール〔０．１ｍｇ／ｋｇ／日；単独〕、
又は２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ
−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジ
ン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル）−イソ
ブチルアミドと（−）シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−
イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−オールとの共同治療を、毎日、強制栄養供与した。前記の組合せ群では、（−
）シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−
フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールを与える２
時間前に、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−
オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］
ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル）
−イソブチルアミドを与えた。各サブグループ当たり、ラット８〜１０匹を使用
した。解剖の１３日前及び３日前に、全てのラットにカルセイン（ｃａｌｃｅｉ
ｎ）〔ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ミズーリ州
〕１０ｍｇ／ｋｇを皮下注射した。当業者であれば、このアッセイで使用した化
合物は、薬剤学的に許容することのできる塩の形態で投与することができ、そし
てその投与量は、その塩の分子量の計算を単純な割合で実施することによって容
易に決定することができることが分かるであろう。

【００５６】アッセイの最終日において、解剖の前に、ケタミン／キシラジン麻酔下の全て
のラットに、脂肪なし体重及び脂肪体質量を決定するための二重エネルギーＸ線
吸収分析（ＤＸＡ）〔ＲａｔＷｈｏｌｅＢｏｄｙＳｃａｎソフトウェア（
ＨｏｌｏｇｉｃＩｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッツ州）を装備した
ＱＤＲ−１０００／Ｗ（ＨｏｌｏｇｉｃＩｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチュ
ーセッツ州）〕を実施した。次に、各ラットを解剖し、そして心臓穿刺によって
血液を得る。高性能コレステロールコロロメチック（ｃｏｌｏｒｏｍｅｔｉｃ）
アッセイ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＭａｎｎｈｅｉｍＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，インディアナ州）を用いて、総血清コレステロ
ールを決定した。解剖時の体重から０日目の体重を引いた差として、体重増量を
計算した。解剖時に、すぐに、子宮湿潤重量を測定した。

【００５７】解剖時に、各ラットから右大腿骨を摘出し、そして二重エネルギーＸ線吸収分
析（ＤＸＡ）〔ＲｅｇｉｏｎａｌＨｉｇｈＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎＳｃａｎ
ソフトウェア（ＨｏｌｏｇｉｃＩｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，マサチューセッツ
州）を装備したＱＤＲ−１０００／Ｗ（ＨｏｌｏｇｉｃＩｎｃ．，Ｗａｌｔｈ
ａｍ，マサチューセッツ州）〕を用いて走査した。走査領域の大きさは、５．０
８×１．９０２ｃｍであり、解像度は、０．０２５４×０．０１２７ｃｍであり
、そして走査速度は、７．２５ｍｍ／秒であった。大腿骨の走査画像を分析し、
そして「Ｈ．Ｚ．Ｋｅら，Ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ，ａＮｅｗＥｓｔｒｏｇ
ｅｎＡｎｔａｇｏｎｉｓｔ／Ａｇｏｎｉｓｔ，ＰｒｅｖｅｎｔｓＢｏｎｅ
ＬｏｓｓｉｎＯｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄＲａｔｓ．ＥＮＤＯＣＲＩＮ
ＯＬＯＧＹ１３６；２４３５−２４４１，１９９５」に記載の方法に従って、
総大腿骨面積、骨鉱物含有量、及び骨鉱物密度を測定した。

【００５８】

【実験結果及び検討】

対照と比較すると、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メ
チル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４
，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキ
ソエチル）−イソブチルアミド単独は、脂肪なし体重及び脂肪体質量の両方を増
加させ、（−）シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−
エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オー
ル単独は、脂肪なし体重を変化させずに脂肪体質量を減少させた。２−アミノ−
Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，
４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−
１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル）−イソブチルアミドと（
−）シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）
−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールとの組合
せは、脂肪なし体重を増加させ、脂肪体質量を減少させた。従って、両方の化合
物の組合せは、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−
３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチ
ル）−イソブチルアミド単独、又は（−）シス−６−フェニル−５−（４−（２
−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−オール単独よりも、より良好な体組成プロフィールを有す
る。

【００５９】プラシーボを投与された対象と比較して、前記組合せを投与された対象では、
総大腿骨面積において５〜６％の増加が観察された。この結果は、（−）シス−
６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル
）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール又は２−アミノ−Ｎ
−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４
，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソエチル）−イソブチルアミドのいず
れか、及び（−）シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル
−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オ
ール単独を投与した対象において観察された総大腿骨質量の増加と同様であった
。総大腿骨鉱物含有量は、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２
−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
オキソエチル）−イソブチルアミド単独では８．５％増加し、そして（−）シス
−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール単独では７．７％
増加した。しかしながら、前記の組合せ群では、総大腿骨鉱物含有量が、１２．
５％増加した。これは、どちらの単独投与と比較しても有意な増加である。同様
のパターンが、総大腿骨鉱物密度においても見られた。

【００６０】総血清コレステロールは、（−）シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−オール単独群及び組合せ群において減少した。これらのデータは、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メ
チル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４
，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキ
ソエチル）−イソブチルアミドと（−）シス−６−フェニル−５−（４−（２−
ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフタレン−２−オールとの組合せが、複数の利益を有することを示している
。これらの利益としては、非脂肪質量（ｌｅａｎｍａｓｓ）の増加、並びに脂
肪質量及び血清脂質の減少を挙げることができる。更に、骨質量の増加が観察さ
れた。

【００６１】本発明は、本明細書に記載した特定の態様に限定されるものでなく、特許請求
の範囲に規定する本発明の精神及び範囲内で、種々の変更及び変形を行うことが
できるものと理解されたい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者リディアコデッタパンアメリカ合衆国 06355 コネチカット州ミスティック市スクーナー・ドライブ８ (72)発明者デビッドデュアントンプソンアメリカ合衆国 06355 コネチカット州ゲイルズ・フェリー市ビタースウィート・ドライブ 37 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 BC07 CB05 MA02 MA52 NA05 ZA67 ZA94 ZA96 ZA97

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ａ）（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロ
リジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその塩である第１の
化合物；及び（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキ
ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリ
ジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−
イソブチルアミド又は薬剤学的に許容することのできるその塩である第２の化合
物を含む医薬組成物。
【請求項２】更に、薬剤学的に許容することのできる担体を含む、請求項
１に記載の医薬組成物。
【請求項３】前記第１の化合物が（−）−シス−６−フェニル−５−（４
−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−オールＤ−タルトレートであり、そして前記第２の
化合物が２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）
−イソブチルアミドＬ−タルトレートである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】筋骨格脆性に罹病した哺乳動物治療用の医薬を製造するため
の、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５】前記第１の化合物が（−）−シス−６−フェニル−５−（４
−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−オールＤ−タルトレートであり、そして前記第２の
化合物が２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オ
キソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）
−イソブチルアミドＬ−タルトレートである、請求項４に記載の使用。
【請求項６】前記哺乳動物が、骨粗しょう症に罹病している、請求項４に
記載の使用。
【請求項７】骨切り術、小児期特発性骨欠損、又は歯周炎に関係する骨欠
損を治療する、請求項４に記載の使用。
【請求項８】顔の再建、上顎骨の再建、若しくは下顎骨の再建後の骨治癒
を治療するか；脊髄骨結合を誘発若しくは長骨伸長を向上させるか；骨移植の治
癒速度を向上させるか；又は補てつ内部成長を向上させる、請求項４に記載の使
用。
【請求項９】ヒトにおける骨折を治療する、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】ヒトにおける骨粗しょう症を治療する、請求項６に記載の
使用。
【請求項１１】（ａ）第１単位投与形態の、（−）−シス−６−フェニル
−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール又は薬剤学的に許容することので
きるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤；（ｂ）第２単位投与形態の、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−
２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ
−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２
−オキソ−エチル）−イソブチルアミド又は薬剤学的に許容することのできるそ
の塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体又は希釈剤；及び（ｃ）容器を含むキット。
【請求項１２】前記第１単位投与形態が（−）−シス−６−フェニル−５
−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ−タルトレートを含み、そして前記
第２単位投与形態が２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチ
ル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，
３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ
−エチル）−イソブチルアミドＬ−タルトレートを含む、請求項１１に記載のキ
ット。
【請求項１３】筋骨格脆性に罹病している哺乳動物の治療方法であって、
前記哺乳動物に、請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記治療
方法。
【請求項１４】前記第１の化合物が（−）−シス−６−フェニル−５−（
４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ−タルトレートであり、そして前記第２
の化合物が２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−
オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］
ピリジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル
）−イソブチルアミドＬ−タルトレートである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】前記哺乳動物が、骨粗しょう症に罹病している、請求項１
３に記載の方法。
【請求項１６】骨切り術、小児期特発性骨欠損、又は歯周炎に関係する骨
欠損を治療する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】顔の再建、上顎骨の再建、若しくは下顎骨の再建後の骨治
癒を治療するか；脊髄骨結合を誘発若しくは長骨伸長を向上させるか；骨移植の
治癒速度を向上させるか；又は補てつ内部成長を向上させる、請求項１３に記載
の方法。
【請求項１８】ヒトにおける骨折を治療する、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】ヒトにおける骨粗しょう症を治療する、請求項１５に記載
の使用。
【請求項２０】筋骨格脆性に罹病している哺乳動物の治療方法であって、
前記哺乳動物に、（ａ）（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリ
ジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
タレン−２−オール又は薬剤学的に許容することのできるその塩である第１の化
合物；及び（ｂ）２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキ
ソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリ
ジン−５−イル）−１（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−
イソブチルアミド又は薬剤学的に許容することのできるその塩である第２の化合
物を投与することを含む、前記治療方法。
【請求項２１】第１の化合物と第２の化合物とを実質的に同時に投与する
、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】第２の化合物を約３ヶ月間〜約３年間投与する、請求項２
０に記載の方法。
【請求項２３】請求項２２に記載の投与に続いて、第１の化合物を約３ヶ
月間〜約３年間投与し、その約３ヶ月間〜約３年間の期間は第２の化合物を投与
しない、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】請求項２２に記載の投与に続いて、第１の化合物を約３年
間より長い期間投与し、その約３年間より長い期間に第２の化合物を投与しない
、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】前記哺乳動物が、骨粗しょう症に罹病している、請求項２
０に記載の方法。
【請求項２６】前記哺乳動物が、骨切り術、小児期特発性骨欠損、又は歯
周炎に関係する骨欠損に罹病している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】顔の再建、上顎骨の再建、若しくは下顎骨の再建後の骨治
癒を治療するか；脊髄骨結合を誘発若しくは長骨伸長を向上させるか；骨移植の
治癒速度を向上させるか；又は補てつ内部成長を向上させる、請求項２０に記載
の方法。
【請求項２８】ヒトにおける骨折を治療する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】筋肉質量の増加が必要な哺乳動物における筋肉質量の増加
方法であって、前記哺乳動物に、筋肉質量増加有効量の請求項１に記載の組成物
を投与することを含む、前記増加方法。