SK18912000A3

SK18912000A3 - Terapeutické kombinácie obsahujúce selektívny modulátor receptorov estrogénu (serm) a sekretagogum rastového hormónu (ghs) nanie muskuloskeletárnej slabosti

Info

Publication number: SK18912000A3
Application number: SK1891-2000A
Authority: SK
Inventors: Hua Zhu Ke; Mei Li; Lydia Codetta Pan; David Duane Thompson
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-06-16
Filing date: 1999-06-16
Publication date: 2001-10-08
Also published as: HUP0102505A3; AR018869A1; PE20000646A1; AP9901582A0; PA8475901A1; ID27599A; KR20010052852A; WO1999065486A1; OA11505A; BG105041A; AU4054799A; IS5691A; MA26652A1; HUP0102505A2; IL138630A0; BR9911324A; NO20006312L; HN1999000097A; PL344981A1; CA2335134A1

Description

Terapeutické kombinácie (selektívnych) modulátorov estrogénneho receptoru (ŠERM) a prostriedkov podporujúcich sekréciu rastového hormónu (GHS) na liečbu muskuloskeletárnej fragility

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutickej kombinácie selektívneho modulátoru estrogénového receptoru (ŠERM) a prostriedku podporujúceho sekréciu rastového hormónu (GHS), ktorá stimuluje tvorbu kostí, zvyšuje množstvo kosťovej hmoty, znižuje koncentráciu lipidov v sére a zvyšuje množstvo svalovej hmoty. Vynález rovnako zahŕňa súpravy obsahujúce uvedené kombinácie a použitie týchto kombinácií na liečbu stavov s výskytom muskuloskeletárne j fragility zahŕňajúcich osteoporózu, fraktúru pri osteoporóze, úbytok kosťovej hmoty, krehkosť, nízke množstvo svalovej hmoty, a podobné stavy u cicavcov vrátane človeka. Predovšetkým sa vynález týka kombinácie obsahujúcej (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijateínú sol a 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid alebo farmaceutický prijatelnú sol, súprav obsahujúcich uvedenú kombináciu a použitia tejto kombinácie na liečbu stavov s výskytom muskuloskeletárnej fragility zahŕňajúcich osteoporózu, fraktúru pri osteoporóze, úbytok kosťovej hmoty, krehkosť, nízke množstvo svaloviny a podobné stavy u cicavcov vrátane človeka.

Doterajší stav techniky

Osteoporóza je systémové ochorenie kostry charakterizované nízkym podielom kosťovej hmoty a poškodením kosťového tkaniva a z toho vyplývajúceho zvýšenia lomivosti kostí a c

·· ···· • · • ··· náchylnosti k fraktúram. V USA týmto stavom trpí viac ako 25 miliónov ludí a vyvoláva viac ako 1,3 miliónu fraktúr zahŕňajúcich 500 000 fraktúr obratlov, 250 000 fraktúr bedrá a 240 000 fraktúr zápästí. Najvážnejšie následky majú fraktúry bedrá, kde 5-20 % pacientov umiera do jedného roku a viac ako 50 % prežívajúcich pacientov je invalidných.

Najvyššie riziko osteoporózy je u starších ludí, a preto sa predpokladá významné zvyšovanie problémov súvisiacich s osteoporózou spojené s starnutím populácie. V svete sa predpovedá trojnásobné zvýšenie počtu fraktúr počas budúcich 60 rokov a podlá jednej štúdie sa odhaduje, že v roku 2050 dôjde k 4,5 miliónom fraktúr bedrá.

Hoci náchylnosťou na muskuloskeletárnu krehkosť zahŕňajúcej osteoporózu trpia ako muži tak ženy, u žien je riziko osteoporózy vyššie ako u mužov. U žien dochádza k prudkému zrýchleniu úbytku kosťovej hmoty bezprostredne po menopauze. Ďalšie faktory, ktoré zvyšujú úbytok kosťovej hmoty vedúci k osteoporóze zahŕňajú fajčenie, konzumácia alkoholu, sedavý spôsob života a nízky príjem vápnika.

Estrogén je prostriedok prvej volby pri prevencii osteoporózy alebo pri úbytku kosťovej hmoty u žien po menopauze. Okrem toho Black a spol., v EP 0605193A1 uvádzajú že estrogén, najmä pri orálnom podaní, znižuje hladiny LDL a zvyšuje množstvo prospešných lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL). Dlho• dobá estrogénová terapia však míva účasť v rôznych chorobách, zahŕňajúcich zvýšenie rizika rakoviny maternice, rakoviny endometria a pravdepodobne rakoviny prsníka, čo má za následok, že vela žien sa tejto liečbe bráni alebo pristupujú na terapii týmto liečivom iba na krátky čas. Hoci sa predpokladá, že riziko rakoviny endometria sa znižuje súčasným podávaním ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· · · · • · · · · · ··· · 9 • ······ · ··· · progesterónu, stále ešte zostáva súvislosť s možným zvýšeným rizikom rakoviny prsníka súvisiaci s podávaním estrogénu. Súčasne navrhované schémy podávania liečiv zamerané na zmenšenie rizika rakoviny, ako je podávanie kombinácií progesterónu a estrogénu, vyvolávajú u pacientiek neprimeraná krvácanie. Ďalej sa zdá, že spojením progesterónu a estrogénu sa znižujú účinky estrogénu na zníženie hladiny cholesterolu v sére. Uvedené významné nežiadúce vedlajšie účinky spojené s estrogénovou terapiou opodstatňujú potrebu vývoja alternatívnych terapií osteoporózy, ktoré by mali požadovaný priaznivý účinok na LDL v sére a nevykazovali by nežiadúce vedlajšie účinky.

V súčasnosti už bolo navrhnutých viac selektívnych modulátorov estrogénového receptoru na liečbu osteoporózy. Je opísané (Osteoporosis Conference Scrip No.1812/13 April 16,20, 1993, str.29), že raloxifen, tzn. 6-hydroxy-2-[(4-hydroxyfenyl)-3-4-(2-piperidinoetoxy)benzoyl]benzo[b]tiofén, má podobný priaznivý účinok ako estrogén na kosti a lipidy, ale na rozdiel od estrogénu má minimálny stimulačný účinok na maternicu. (Black L.J. a spol., Raloxifene (LY139481 HC1) Prevents Bone Loss and Reduces Sérum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin. Invest., 1994, 93:63-69 a Delmas P.D. a sp., Effects of Raloxifene on Bone Minerál Density, Sérum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal Women, New England Journal of Medicíne, 1997, 337:1641-1647).

Prostriedky ako droloxifen, U.S.patent č. 5 254 595, zabraňujú úbytku kosťovej hmoty a redukujú tak riziko fraktúr bez nežiadúcich vedlajších účinkov estrogénu. Avšak predpokladá sa, že estrogén a agonisty estrogénu samotné, umožňujú znížiť riziko fraktúry o asi 50 %, a z toho vyplýva, že asi ·· ····

- 4 pri 50 % osteopenických žien stále zostáva riziko fraktúry následkom osteoporózy.

V udelenom U.S. patente č. 5 552 442, ktorý je včlenený do tohto opisu odkazom, sú uvedené ŠERM zlúčeniny všeobecného vzorca

kde uvedené všeobecné symboly sú opísané v uvedenom spise.

Rastový hormón (GH) je vylučovaný hypofýzou, a stimuluje rast všetkých tkanív organizmu schopných rastu. Okrem toho je o GH známe, že má nasledujúce účinky na metabolické procesy v organizmu:

1. Zvyšuje rýchlosť syntézy proteínov v podstate vo všetkých bunkách organizmu;

2. Znižuje rýchlosť spotreby sacharidov v bunkách organizmu;

3. Zvyšuje pripravenosť voľných mastných kyselín pre ich energetické využitie.

Deficiencia GH vedie k rôznym chorobným stavom. U detí napríklad vyvoláva nanizmus. U dospelých zahŕňajú následky získanej deficiencie GH zníženie hmotnosti telesnej svalovej hmoty so súčasným zvýšením celkového množstva telesného tuku ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· · · • · · · · · ··· · · • · ··· · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· najmä v oblasti trupu. Zníženie skeletárnej a srdcovej svalovej hmoty a sily svalov vedie k významnému zníženiu výkonnosti. Tiež sa zníži hustota kostí. Preukázalo sa, že exogénne podávanie GH umožňuje zvrátiť mnohé z uvedených metabolických zmien. Ďalšie prospešné účinky uvedenej terapie zahŕňajú zníženie LDL cholesterolu a zlepšenie psychickej pohody.

V prípadoch potreby zvýšiť hladiny GH, bol problém zvyčajne riešený podaním exogénneho GH alebo podávaním prostriedku stimulujúceho tvorbu a/alebo uvolňovanie GH. V každom prípade peptidylový charakter zlúčeniny nutne vyžaduje jej injekčné podanie. Skôr sa GH získaval extrakciou hypofýz odobraných mŕtvolám. Takto získaný produkt bol drahý a zahŕňal riziko choroby súvisiacej s možnosťou jej prenosu z hypofýzy zdroja na príjemca GH (napríklad Jacob-Creutzfeldovej choroby). V súčasnosti je už dostupný rekombinantný GH, pri ktorom už nie je žiadne riziko prenosu choroby, ale ide stále ešte o velmi drahý produkt ktorý je nutné podávať injekčným alebo nazálnym podaním.

Väčšina deficiencií GH je spôsobená poruchami uvolňovania GH a nie primárnymi poruchami syntézy GH v hypofýze. Alternatívna stratégia pre normalizáciu hladín GH v sére zahŕňa stimuláciu uvolňovania GH zo somatotropov. Zvýšenie sekrécie GH je možné dosiahnuť stimuláciou alebo inhibíciou rôznych systémov pre neurotrasmisiu v mozgu a v hypotalame. Z týchto dôvodov prebieha vývoj syntetických prostriedkov na uvolňovanie GH stimulujúcich sekréciu GH z hypofýzy, kde terapia týmito prostriedkami môže mať voči drahej a nevhodnej substitučnej terapii pomocou GH niekolko výhod. Ako najvhodnejšie z týchto prostriedkov je možné pokladať prostriedky stimulujúce pomocou fyziologických regulačných dráh pulzatilnú sekréciu GH, a eliminujúce nadmerné hladiny GH spojované s

- 6 nežiadúcimi vedlajšími účinkami pri podávaní exogénneho GH intaktnou negatívnou spätnou väzbou.

Fyziologické a farmakologické stimulátory sekrécie GH zahŕňajú arginin, L-3,4-dihydroxyfenylalanín (L-DOPA), glukagón, vazopresín, a hypoglykémiu vyvolanú inzulínom, a rovnako aktivity ako je spánok a cvičenia nepriamo vyvolávajú uvolňovanie GH z hypofýzy niektorým mechanizmom pôsobiacim na hypotalamus, pravdepodobne buď znížením sekrécie somatostatinu alebo zvýšením sekrécie známeho sekretogénneho GH-uvolňujúceho faktoru (GHRF) alebo dosial neznámeho GH-uvolňujúceho hormónu alebo všetkými uvedenými spôsobmi.

V udelenej International Patent Application Publication č. WO97/24369, uznanej okrem iných v USA, sú uvedené prostriedky podporujúce sekréciu GH všeobecného vzorca

II

O x⁴ x

kde všeobecné symboly sú opísané v uvedenom medzinárodnom patente. Uvedená International Patent Application Publication č. WO97/24369 je včlenená do tohto textu odkazom.

Táng a sp., uvádzajú v Restoring and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton: I. Changes in Bone Mass and Structure, J. Bone Minerál Research 7(9), str.1093-1104, 1992, údaje vztiahnuté ku koncepcii úbytku, obnovy a zachovania (LRM) ako praktického prístupu pre reverziu stávajúcej osteo-

··	··	• ·	• ·· ·	• ·
• ·	• ·	• ·	•	• ·
• ·	• 9	• ·	···	• ·
• ·	·· · ·	• ·	•	• · ·
• ·	··	··	···	• ·

porózy. LRM koncepcia využíva na obnovu a výstavbu (+ fáza) anabolické prostriedky s následnou zmenou na použitie prostriedku s overenou schopnosťou zachovávať kosťovú hmotu, aby sa zachovala novo vytvorená kosť (+/- fáza). V štúdii na potkanoch pri použití PGE2 a risedronátu, bifosfonátu bolo preukázané, že väčšinu novo vytvorenej spongióznej a kortikálnej časti kosti indukovanej PGE₂ je možné zachovať najmenej 60 dní po prerušení podávania PGE₂ podávaním risedronátu.

Shen a sp., Effects of Reciprocal Treatment with Estrogén and Estrogén plus Paratyroid Hormone on Bone Structure and in Ovariectomized Rats, J.Clinical Investigation 1995, 96:23312338) v hore uvedenej práci uvádzajú údaje vztiahnuté k použitiu kombinácie a/alebo sekvenčného podávania antiresorpčných prostriedkov a anabolických prostriedkov na liečbu osteoporózy.

V udelenej International Patent Application Publication č. W097/31640, uznanej okrem iných v USA, sa uvádza použitie niektorých prostriedkov podporujúcich sekréciu GH v kombinácii s niektorými ŠERM na liečbu osteoporózy. Uvedená International Patent Application Publication č. W097/31640 je včlenená do tohto textu odkazom.

Podstata vynálezu

Vynález je zameraný na farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu:

a) prvú zlúčeninu, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)-cis-6-fenyl-5- (4- (2-pyrolidin-l-yl-etoxy) -fenyl )-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijatelná sol*; a

b) druhú zlúčeninu, kde uvedená druhá zlúčenina je 2amino-N- (2- (3a (R) -benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

Vynález je ďalej zameraný na farmaceutickú kompozíciu uvedenú bezprostredne v hore uvedenom odseku navyše obsahujúcu farmaceutický prijateľný nosič.

Vynález je ďalej zameraný na kompozíciu uvedenú v niektorom z prvých dvoch odsekov tohto oddielu, kde uvedenou prvou zlúčeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a uvedenou druhou zlúčeninou je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydropyrazolo-[ 4,3-c] -pyridin-5-yl) -1 (R) -benzyloxymetyl-2-oxo-etyl) -izobutyramid-L-tartrát.

Ešte ďalej je vynález zameraný na spôsob liečby, ďalej označovaný ako spôsob A, cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou, zahŕňajúci podávanie farmaceutickej kompozície uvedenej v prvých troch odsekoch tohto oddielu.

Výhodný spôsob liečby podľa vynálezu v rámci spôsobu A, označený ako spôsob B, je spôsob, kde uvedený cicavec je postihnutý osteoporózou.

Ďalší výhodný spôsob liečby v rámci spôsobu A, označený ako spôsob C, je spôsob kde uvedený cicavec je postihnutý osteotómiou, idiopatickým úbytkom kosťovej hmoty v detskom veku alebo úbytkom kosťovej hmoty spojeným s periodontitídou.

·· • · • ·	·· • · • ·	• · • · • ·	···· • ···	·· • · · • ·
• · • ·	··· •	• · · • ·	• •	• · · • ·
··	··	··	·· ·	·· ·

Ešte ďalej vynález zahŕňa spôsob liečby, označený ako spôsob A¹, pre liečbu cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou zahŕňajúci podávanie uvedenému cicavcovi:

a) prvej zlúčeniny, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijatelná sol; a

b) druhej zlúčeniny, kde uvedená druhá zlúčenina je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyra zolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.

Predovšetkým je vynález zameraný na spôsob označený ako spôsob A¹, kde prvá zlúčenina a druhá zlúčenina sa podávajú v podstate súčasne.

Predovšetkým je vynález rovnako zameraný na spôsob podlá spôsobu A¹, a ďalej označovaný ako spôsob D, kde druhá zlúčenina sa podáva počas asi troch mesiacov až asi troch rokov.

Ešte ďalej je vynález zameraný na spôsob podlá spôsobu D, s následným podávaním prvej zlúčeniny počas od asi troch mesiacov do asi troch rokov bez podávania uvedenej druhej zlúčeniny počas uvedeného obdobia od asi troch mesiacov do asi až troch rokov.

Ešte ďalej je vynález zameraný na spôsob podlá spôsobu D, s následným podávaním prvej zlúčeniny dlhší čas ako asi tri roky bez podávania uvedenej druhej zlúčeniny počas uvedeného obdobia dlhšieho ako asi tri roky.

zmenený list ···· • · ·· • · ·· • · ··· · • ·· ··4· ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· ···· • · · • · ··· ·· · • · ·· • ·· • · ·· • ·· ···· ·

Vynález je rovnako zameraný na spôsob liečby, ďalej označovaný ako spôsob E, cicavca trpiaceho muskulosketárnou fragilitou, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva kompozície uvedenej v prvých troch odsekoch tohto oddielu uvedenému cicavcovi.

V rámci spôsobu E je výhodný spôsob ktorý sa použije na podporu hojenia kosti po rekonštrukcii obličaje, rekonštrukcii hornej čelisti alebo rekonštrukcii dolnej čelisti, vyvolaní vertebrálnej synostózy, podpore predĺženia dlhej kosti, podporení rýchlosti hojenia pri použití kostrového štepu alebo fraktúre dlhej kosti alebo na podporu vrastania protetika. Okrem toho je výhodné použiť spôsob zahŕňajúci podávanie uvedenému cicavcovi

b) druhej zlúčeniny, kde uvedená druhá zlúčenina je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

Vynález je rovnako zameraný na spôsob zvýšenia množstva svalovej hmoty u cicavca, zahŕňajúci podávanie množstva kompozície podľa prvých troch odsekov tohto oddielu, ktoré je účinné pre zvýšenie množstva svalovej hmoty. Okrem toho je výhodný spôsob, zahŕňajúci podávanie uvedenému cicavcovi zmenený list

··	··	··	····	··	•
• ·	• ·	•	•	•	•	•	··
•	•	• ·	• ·	···	•	•	•
•	•	··· ·	•	•	•	• a	•	•
• ·	•	•	•	•	• ·	•
··	··	··	···	··	···

a) prvej zlúčeniny, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4- (2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ; a

b) druhej zlúčeniny, kde uvedená druhá zlúčenina je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo- [ 4,3-c ]pyridin-5-yl) -1 (R) -benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

Z všetkých uvedených spôsobov podľa vynálezu je najvýhodnejší spôsob, kde uvedený cicavec je človek.

Vynález rovnako zahŕňa súpravu určenú na liečbu cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou, ktorá obsahuje:

a) terapeuticky účinné množstvo (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič v prvej jednodávkovej liekovej forme;

b) terapeuticky účinné množstvo 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin- 5-yl) -1 (R) -benzyloxymetyl-2-oxo-etyl) -izobutyramidu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič v druhej jednodávkovej liekovej forme;

c) obal.

Vynález je predovšetkým zameraný na súpravu opísanú v bezprostredne predchádzajúcom odseku, kde uvedená prvá jednodávková lieková forma obsahuje (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2zmenený list

- 12 ···· • · ·· • · ·· • · ··♦ · • ·· ···· ·· ···· • ·· • ···· • ·· • ·· ·· ··· ·· · • ··· • ·· • · ·· • ·· ····· pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát, a uvedená druhá jednodávková lieková forma obsahuje 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid-L-tartrát.

Pre všetky kompozície, spôsoby a zostavy je osobitne výhodné použitie D-tartrátovej soli (-)-cis-6-fenyl-5-(4- (2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a L-tartrátovej soli 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramidu.

Výraz stav prejavujúci sa nízkym množstvom kosťovej hmoty znamená stav, keď obsah kosťovej hmoty je nižší ako je obsah zodpovedajúci veku ako je definovaný Svetovou zdravotníckou organizáciou v Assesment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Šerieš 843. v týchto dokumentoch je zahrnutá aj idiopatická osteoporóza v detskom veku a primárna osteoporóza. Liečba osteoporózy zahŕňa rovnako prevenciu alebo zmiernenie dlhotrvajúcich komplikácií ako je pokrivenie chrbta, úbytok telesnej hmotnosti, protetické operácie a prevenciu malfunkcie prostaty. Liečba rovnako zahŕňa zvýšenie rýchlosti hojenia fraktúr kostí a podporu rýchlosti úspešného vraštenia kosťového štepu. Zahrnuté je aj ochorenie periodontu a úbytok alveolárnej kosťovej hmoty.

Výraz stav prejavujúci sa nízkym množstvom kosťovej hmoty sa vzťahuje aj na cicavca, o ktorom je známe, že má významne vyššiu pravdepodobnosť vývoja chorôb uvedených hore, vrátane osteoporózy, ako je pravdepodobnosť priemerná (ako ·· ·· ·· ♦ ··· ·· • · · · ··· ··· • · · · · · ··· · · • · ··· · · · · · · · napríklad u žien po menopauze, mužov vo veku nad 60 rokov, a u osôb liečených liečivami o ktorých je známe, že ich vedľajším účinkom je vznik osteoporózy (ako sú glukokortikoidy)).

Pracovníkom v odbore bude iste známe, že výraz kosťová hmota v skutočnosti znamená kosťovú hmotu na jednotku plochy a niekedy (hoci nie celkom správne) sa označuje ako minerálna hustota kosti.

Výraz muskuloskeletárna fragilita znamená stav, ktorého subjekt má nízke množstvo kosťovej hmoty a/alebo svalovej hmoty a zahŕňa choroby, poruchy a stavy ako sú, ale bez obmedzenia iba na nich, stavy prejavujúce sa nízkym množstvom kosťovej hmoty, osteoporózou, nízkym množstvom svalovej hmoty, osteotómiou, idiopatickým úbytkom kosťovej hmoty v detskom veku alebo úbytkom kosťovej hmoty spojeným s periodontitídou, d’alej stavy zahŕňajúce hojenie kosti po rekonštrukcii obličaje, po rekonštrukcii hornej čelisti alebo po rekonštrukcii dolnej čelisti a fraktúry kostí. Ďalej tento výraz zahŕňa stavy pri ktorých vzniká rozhranie medzi novo implantovanou protézou a kosťou, kde je potrebné aby došlo k vrašteniu.

Výrazy liečba”, liečiť alebo ošetrovať použité v tomto opise zahŕňajú liečebnú, preventívnu (napríklad profylaktickú) a paliatívnu starostlivosť.

Záporné alebo kladné znamienko uvedené v zátvorke a použité v tomto opise v chemickom názvosloví znamená smer otáčania roviny polarizovaného svetla konkrétnym stereoizomérom.

Kompozície podľa vynálezu môžu zahŕňať hydráty zlúčenín použitých v uvedených kompozíciách.

·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· ··· • · · · · · ··· · · • · ··· · · · · · · ·

Farmaceutické kompozície a spôsoby podlá vynálezu vedú k vyšším prírastkom koscovej hmoty, ako sú dosiahnutelné v rovnakých dávkach samotného (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu ako je opísané hore alebo samotného 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl]-izobutyramidu ako je opísané hore. Kombinácie týchto zlúčenín teda zvyšujú hustotu kostí a množstvo svalovej hmoty, pričom súčasne znižujú množstvo tukov a celkovú hladinu cholesterolu v sére. Tieto kombinácie teda zvyšujú množstvo koscovej hmoty a znižujú počet fraktúr vo väčšom rozsahu, ako umožňuje použitie každého tohto prostriedku samotného. Vynález tak významne prispieva odboru poskytnutím kompozícií a spôsobov, ktoré vedú k zvýšeniu a zachovaniu kostovej hmoty a je možné ich použiť. na prevenciu, retardáciu a/alebo regresiu osteoporózy a príbuzných chorôb kostí.

Ďalšie vlastnosti a výhody vynálezu sú zrejmé z opisu vynálezu a z pripojených patentových nárokov.

Podrobný opis vynálezu

Prvou zlúčeninou podlá vynálezu je (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijatelné sol, vzorca (I):

I ·· ·· ·· ···· ·· ···· · · · ··· • · · · · · ··· · e • · ··· · · · · · · · (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a jeho farmaceutický prijateľné soli sa pripravia spôsobom podlá udeleného U.S. patentu č. 5 552 412, ktorý je už uvedený hore.

(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát sa pripraví spôsobom opísaným v odseku bezprostredne uvedenom hore alebo alternatívne spôsobom opísaným v International Patent Application Publication č. WO97/16434 prijatej v USA, ktorá je včlenená do tohto opisu odkazom.

Druhou zlúčeninou podlá vynálezu je 2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl]-izobutyramid alebo jeho farmaceutický prijateľná sol, vzorca (II):

2-amino-N-[2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl]-izobutyramid a jeho farmaceutický prijatelné soli

··	• ·	··	····	··	•
•	•	• ·	•	•	•	•	•	··
•	•	• ·	•	•	···	•	•	•
•	•	···	• ·	•	•	• ·	•	•
•	•	•	• ·	•	•	•	•
··	··	··	···	• ·	···

je možné pripraviť podlá udelenej International Patent Application Publication č. WO 97/24369, ktorá je už uvedená hore.

Okrem toho, keď zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli používané v kompozíciách a v spôsoboch podlá vynálezu tvoria hydráty alebo solváty, tak uvedené hydráty a solváty vynález rovnako zahŕňa.

Farmaceutické kombinácie a spôsoby podlá vynálezu sú prispôsobené na terapeutické použitie do formy prostriedkov, ktoré buď aktivujú premenu kostí alebo zabraňujú resorpcii kostí alebo zvyšujú tvorbu kostí u cicavcov, najmä ludí. Pretože uvedené funkcie velmi tesne súvisia s vývojom osteoporózy a príbuzných chorôb kostí, uvedené kombinácie vďaka ich účinkom na kosť je možné používať na prevenciu, zastavenie, regresiu alebo reverziu osteoporózy.

Vhodnosť kompozícií a spôsobov podlá vynálezu ako liečivých prípravkov na liečbu muskuloskeletárnej fragility (napríklad stavov vykazujúcich nízke množstvo kosťovej hmoty alebo nízke množstvo svalovej hmoty, ktoré zahŕňajú osteoporózu) u cicavcov (napríklad človeka) je preukázaná aktivitou zlúčenín podlá vynálezu v konvenčných stanoveniach uvedených v U.S. patente č. 5 552 412. Ďalší dôkaz vhodnosti predloženej kombinácie podlá vynálezu je podaný v príklade 1 uvedenom ďalej. Tieto stanovenia poskytujú možnosti porovnania aktivít zlúčenín podlá vynálezu vzájomne medzi sebou a s aktivitami ďalších známych zlúčenín. Výsledky uvedených porovnaní sú vhodné na stanovenie dávok pre cicavca vrátane človeka, vhodných na liečbu uvedených chorôb.

Podávanie zlúčenín podlá vynálezu je možné realizovať každým vhodným spôsobom, pri ktorom dochádza k prevodu zlúče17

	··	·«	····	·· ·
• ·	• ·	• ·	•	• ·	··
•	•	• ·	• ·	···	• ·	•
•	•	··· ·	• ·	• ·	• ·	•
• ·	•	• ·	•	• ·	•
··	··	··	···	··	···

niny zahrnutej v kombinácii podlá vynálezu systémovým a/alebo miestnym spôsobom. Uvedené spôsoby zahŕňajú orálne, parenterálne, intraduodenálne a podobné aplikačné cesty. Všeobecne sa zlúčeniny podlá vynálezu podávajú orálne, ale je možné použiť aj parenterálne podanie (napríklad podanie intravenózne, intramuskulárne, transkutánne, subkutánne alebo intramedulárne), napríklad vtedy, ked je orálne podanie nevhodné pre cielenú oblasť alebo ked pacient nie je schopný liečivo orálne prijať. Uvedené dve rozdielne zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať súčasne, alebo sekvenčne v hocijakom poradí, alebo vo forme jedného liečivého prípravku obsahujúceho prvú zlúčeninu ako je opísaná hore a druhú zlúčeninu ako je opísaná hore a farmaceutický prijatelný nosič.

V každom liečenom prípade však bude dávka a časový rozsah podávania zlúčenín samozrejme závisieť od subjektu liečby, od závažnosti stavu, od spôsobu podávania a od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Z dôvodov variability pacientov je možné ako vodidlo použiť dávky nižšie, a lekár môže dávky liečiva upravovať na dosiahnutie aktivity (napríklad na dosiahnutí prírastku kosťovej hmoty), ktorú lekár bude pokladať pre konkrétneho pacienta za dostatočnú. Na posúdenie stupňa požadovanej aktivity musí lekár zvážiť viac rôznych faktorov ako je východisková hodnota množstva kosťovej hmoty, vek pacienta, výskyt predchádzajúcich chorôb rovnako tak ako súčasný výskyt iných chorôb (napríklad kardiovaskulárnych). Napríklad podávanie (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu môže mať kardiovaskulárne prospešné účinky, najmä u žien po menopauze. V nasledujúcich odsekoch sú uvedené výhodné dávkové rozmedzia rôznych zložiek podlá vynálezu.

·· ·· • · ·· • · ·· •· ··· • ·· ·· ··

9999 99 • 9 ··· ·· • · · 9 ·· • 9 9 99 ·· ··· ·· ·

Účinná dávka (-)-cis-6-fenyl-5-4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu je v rozmedzí od 0,0001 do 100 mg/kg/deň, výhodne v rozmedzí 0,001 až 10 mg/kg/deň.

Účinná dávka 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramidu je v rozmedzí od 0,0001 do 100 mg/kg/deň, výhodne je v rozmedzí 0,01 až 5,0 mg/kg/deň.

Keď sa podlá vynálezu použije tartrátová sol alebo iná farmaceutický prijatelná sol každej z hore uvedených zlúčenín, pracovník skúsený v odbore lahko vyráta pomocou molekulovej hmotnosti účinnú dávku na základe pomeru molekulových hmotností .

Zlúčeniny podlá vynálezu je možné všeobecne podávať vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej najmenej jednu zo zlúčenín podlá vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí spoločne farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. Zlúčeniny podlá vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli tak môžu byť podávané samostatne alebo spoločne pomocou ktorejkoľvek obvyklej orálnej, parenterálnej alebo transdermálnej liekovej formy. Pri oddelenom podávaní sa vykoná podanie druhej zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli podlá vynálezu následne.

Na orálne podávanie môže farmaceutická kompozícia byť vo forme roztokov, suspenzií, tabliet, piluliek, toboliek, práškov a podobne. Tablety môžu obsahovať rôzne prísady ako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý spoločne s rôznymi prostriedkami ovlpyvňujúcimi rozpadavosť ako je škrob a výhodne škrob zemiakový alebo škrob tapiokový ·· ···· • · • ··· a určité komplexné kremičitany, spoločne so spojivami ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a arabská guma. Často je vhodné na účel tabletovania použitie klzných prostriedkov ako je stearan horečnatý, laurylsíran sodný a talk. Pevné kompozície podobného typu sa používajú tiež ako náplne do mäkkých a tvrdých želatínových toboliek; výhodné zložky použité v tejto súvislosti zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor, rovnako tak ako polyetylénglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou. Keď je potrebné pripraviť vodné suspenzie a/alebo tinktúry určené na orálne podanie, zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu je možné spojovať s rôznymi sladiacimi prostriedkami, prostriedkami korigujúcimi chuť a vôňu, farbivami, emulgačnými a/alebo suspendačnými prostriedkami, a rovnako riedidlami ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a rôzne ich podobné kombinácie.

Na parenterálne podanie je možné použiť roztoky v sezamovom alebo v podzemnicovom oleji alebo vo vodnom propylénglykole a rovnako sterilné vodné roztoky zodpovedajúcich solí rozpustných vo vode. Uvedené vodné roztoky môžu byť vhodne tlmené, keď je je to potrebné, a tekuté riedidlo sa najskôr izotonizuje na primeraný soľný roztok alebo glukózou. Uvedené vodné roztoky sú osobitne vhodné na intravenózne, intramuskulárne, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Sterilné vodné média na uvedené použitie je možné ľahko pripraviť štandardnými spôsobmi známymi pracovníkom v odbore.

Na účely transdermálneho (napríklad topického) podanie, je možné použiť zriedené vodné alebo čiastočne vodné roztoky (zvyčajne s koncentráciou asi 0,1 % až 5 %) inak pripravené obdobne ako hore uvedené parenterálne roztoky.

·· ···· • · • ···

Spôsoby prípravy rôznych farmaceutických kompozícií obsahujúcich určité množstvá každej aktívnej zložky sú známe a pracovníkom v odbore budú na základe tohto opisu zrejmé. Príklady uskutočnenia sú uvedené napríklad v Remingtoris Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. vydanie (1990).

Farmaceutické kompozície podlá vynálezu môžu obsahovať 0,1 %-95 % kombinácie zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľných solí podľa vynálezu, výhodne 1 % - 70 %. V každom prípade kompozícia alebo prípravok určený na podávanie, obsahuje zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli podľa vynálezu v množstve účinnom na liečbu choroby/stavu subjektu, ktorý má byť liečený.

Pretože vynález zahŕňa liečbu kombináciou dvoch aktívnych zložiek, ktoré je možné podávať oddelene, vynález rovnako zahŕňa kombináciu samostatných farmaceutických kompozícií v jednej súprave. Uvedená súprava potom obsahuje dve samostatné farmaceutické kompozície: (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-1-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, a 2-amino-N-(2-(3a(R)benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ. Uvedenú súpravu tvorí kontejner na uvedené samostatné kompozície uchovávané v obaloch ako sú fľaštičky pre delené formy alebo fóliové obaly pre delené formy, avšak samostatné kompozície je možné umiestniť do jedného nedeleného obalu. Zvyčajne uvedená súprava obsahuje priloženú informáciu pre podávanie jednotlivých zložiek. Forma súpravy je predovšetkým výhodná v prípadoch, kde je výhodné jednotlivé zložky podávať v rôznych podávacích liekových formách (napríklad orálne a parenterálne), v rôznych • · ·· ·· ···· • · • ··· intervaloch podávania, alebo keď ošetrujúci lekár potrebuje stanoviť dávku jednotlivých zložiek danej kombinácie.

Príkladom takej súpravy je takzvané blistrové balenie. Blistrové balenia sú obaly pracovníkom odbore obalovej techniky dobre známe, a ako obaly jednodávkových liekových foriem (tabliet, toboliek a podobne) majú značné použitie. Všeobecne sú blistrové balenia tvorené podkladovým listom z relatívne tuhého materiálu pokrytého fóliou, výhodne priehladnou fólií z plastickej hmoty. Počas spracovania pri balení sa v plastickej fólii tvoria výstupky. Tieto výstupky majú tvar a velkosť tabliet alebo toboliek určených na balenie. Potom sa tablety alebo tobolky umiestnia do výstupkov a podkladový list z pomerne tuhého materiálu sa spojí s tou stranou fólie z plastickej hmoty, ktorá je naproti vytvoreným výstupkom. Výsledkom je, že tablety alebo tobolky sú utesnené vo výstupkoch medzi fóliou z plastickej hmoty a podkladovým listom. Výhodné je, aby pevnosť podkladového listu bola taká, aby tablety alebo tobolky bolo možné vyberať z blistrového balenia ručným tlakom na výstupky pri ktorom sa v podkladovom liste tvoria otvory v mieste zodpovedajúcom výstupkom. Tablety alebo tobolky je potom možné vyberať uvedenými otvormi.

Takisto je žiadúce zostavu opatriť vloženým štítkom slúžiacim na podporu pamäti, napríklad vo forme číslic v blízkosti tabliet alebo toboliek, kde tieto čísla zodpovedajú dňom dávkovacej schémy, kedy je príslušne označené tablety alebo tobolky nutné požiť. Ďalším príkladom takej pomôcky na podporu pamäti je kalendár vytlačený na štítok napríklad vo forme prvý týždeň, pondelok, utorok, ..atď.., druhý týždeň, pondelok, utorok ... a podobne. Ľahko zrozumiteľné sú aj ďalšie také pomôcky slúžiace na podporu pamäti pri podávaní liečiva. Denná dávka môže zahŕňať podanie jednej tablety alebo tobolky v ur

J • ·

- 22 čitý deň alebo niekoľkých piluliek alebo toboliek v určitý deň. Rovnako dennú dávku ŠERM môže tvoriť jedna tableta alebo jedna tobolka, zatiaľ čo dennú dávku prostriedku podporujúceho vylučovanie GH môže tvoriť niekoľko tabliet alebo toboliek. Uvedená pomôcka na podporu pamäti musí túto skutočnosť odrážať.

Ďalšie špecifické rozpracovanie vynálezu zahŕňa použitie dávkovača určeného na dávkovanie denných dávok po jednej dávke na zaistenie ich určeného použitia. Výhodne je dávkovač opatrený pomôckou na podporu pamäti tak, aby sa ďalej uľahčila kompliancia s dávkovacou schémou. Príkladom uvedenej pomôcky na podporu pamäti je mechanický počítač indikujúci počet denných dávok už odobraných. Ďalším príkladom uvedenej pomôcky na podporu pamäti je mikročip opatrený batériou a spojený s počítacím zariadením na báze tekutých kryštálov alebo poskytujúcim akustický signál, ukazujúci, kedy posledná denná dávka bola odobraná a/alebo upozorňujúci potrebu odobrať ďalšiu dávku.

Nasledujúce stanovenie je vhodné na preukázanie, že kombinácia a spôsoby podľa vynálezu zvyšujú množstvo telesnej svalovej hmoty a znižujú množstvo telesného tuku, zatiaľ čo pri podávaní samotnom prostriedku podporujúceho sekréciu GH je možné očakávať zníženie množstva telesného tuku bez zmeny množstva svalovej hmoty a pri podávaní samotného ŠERM je možné očakávať zvýšenie ako telesnej svalovej hmoty, tak množstva telesného tuku. Ďalej, že táto kombinácia zvyšuje hustotu kostí a znižuje celkovú hladinu cholesterolu v sére.

·· ···· ·· • · · ·· • · ··· ·4 • · · · ·· • · · ·· ·· ··· ··

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Samice potkanov S-D (Harlan) staré 3,5 mesiacov sa simulovane operujú alebo ovariektomizujú (OVX). S podávaním liečiv sa začne pri veku potkanov 9 mesiacov, tzn. 5,5 mesiaca po operácii. Simulovane operovaným potkanom sa denne počas 4 týždňov podáva sondou vehikulum (10% etanol vo vode), zatial čo OVX potkanom sa podáva vždy denne sondou vehikulum, alebo denná dávka 5 mg/kg/deň samotného 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydropyrazolo- [ 4,3-c]pyridin-5-y 1) -1 (R) -benzy loxymety 1- 2-oxo-etyl) -i zobutyramidu, a lebo denná dávka 0,1 mg/kg/deň samotného (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy) -f enyl )-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-olu alebo sa súčasne ošetrujú ako 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]-pyridin- 5-y 1) -1 (R) -ben zy loxymety 1- 2 -oxo-etyl) - i zobutyramidom, tak (-) -cis-6-f enyl-5- (4- (2-pyrolidin-l-yl-etoxy) -fenyl )-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olom. V skupine s kombinovaným ošetrovaním sa 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo- [ 4,3-c ] -pyridin-5-yl) -1 (R) -benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid podáva 2 hodiny pred podaním (-)-cis-6-f enyl-5- (4- (2-pyrolidin-l-yl-etoxy) -fenyl )-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu. Každá podskupina zahŕňa 8 až 10 potkanov. Všetkým potkanom sa podá vždy 13 a 3 deň pred pitvou 10 mg/kg kalceínu (Sigma Chemical Co., St.Louis, MO) subkutánnou injekciou. Pracovníkom skúseným v odbore bude zrejmé, že zlúčeniny použité v hore uvedených stanoveniach je možné podávať vo forme ich farmaceutický prijateíných solí, a že ich dávku je možné lahko určiť prepočtom na základe pomeru molekulovej hmotnosti formy soli a základnej zlúčeniny.

·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· ··· • · · · · · ··· · · • · ··· · · · · · · · • · · · ····· ·· ·

Pred pitvou, konečný deň pokusu, sa všetky potkany anestetizujú ketamínom/xylazínom a vykoná sa stanovenie množstva telesnej svaloviny a tuku pomocou rontgenovej absorpčnej spektrometrie s duálnym žiarením (DXA, QDR-1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) opatrenej softwarom Rat Whole Body Scan (Hologic Inc., Waltham, MA). Potom sa vykoná pitva a punkciou srdca sa odoberie krv. Celková hladina cholesterolu sa stanoví kolorimetricky pomocou vysokoúčinného stanovenia príslušnou súpravou na stanovenie cholesterolu (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianopolis, IN). Prírastok telesnej hmotnosti sa vyráta z rozdielov telesných hmotností v deň pitvy a v deň 0. V okamihu pitvy sa rovnako zistí hmotnost maternice v mokrom stave.

Pri pitve sa každému potkanovi vyberie stehenná kosť a podrobí hodnoteniu pomocou rontgenovej absorpčnej spektrometrie s duálnym žiarením (DXA, QDR-1000/W, Hologic Inc., Waltam, MA) opatrenej softwarom Regional High Resolution Scan (Hologic Inc., Waltham, MA). Velkosť snímaného póla je 5,08 x 1,902 cm, rozlíšenie je 0,0254 x 0,0127 cm rýchlosť snímania je 7,25 mm/s. Analýza príslušných zobrazení stehennej kosti a celková plocha femorálnej kosti, jej minerálny obsah a minerálna hustota sa stanoví spôsobom opísaným v práci autorov Ke H.Z. a sp., Droloxifene, a New Estrogen Antagonist/Agonist, Prevents Bone Loss in Ovariectomized Rats; Endocrinology 136; 2435-2441, 1995.

Výsledky štúdie a diskusia

V porovnaní s kontrolným pokusom viedlo podávanie samotného

2-amino-N- (2- (3a (R) -benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydropyrazolo- [ 4,3-c ] pyridin-5-yl) -1 (R) -benzyloxymetyl-2-oxo-etyl) -izobutyramidu k zvýšeniu ako svalovej telesnej hmoty, tak k ·· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · ··· • · · · · · ··· · β • · ··· · · · * · · · ·· ·· ·· ··· ·· · zvýšeniu množstva telesného tuku, zatial čo podávanie samotného (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu k zvýšeniu množstva telesného tuku beze zmeny množstva svalovej hmoty. Kombinácia podávania 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl) -izobutyramidu a (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu vedie k zvýšeniu svalovej telesnej hmoty a zníženiu množstva telesného tuku. Kombinácia obidvoch zlúčenín teda tvorí lepší kompozičný profil pre organizmus ako samotný 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramidu a alebo samotný (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.

Pri subjektoch pokusu došlo pri podávaní uvedenej kombinácie k zvýšeniu celkovej plochy femorálnej kosti o 5-6 %. Tento výsledok sa podobá dosiahnutému zvýšeniu celkovej plochy femorálnej kosti pri podávaní buď samotného (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu alebo samotného 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramidu. Celkový minerálny obsah kosťovej hmoty sa pri podávaní samotného 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo- [4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl) -izobutyramidu zvýšil o 8,5 % a pri podávaní samotného (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8tetrahydronaftalen-2-olu o 7,7 %. Avšak pri podávaní hore uvedenej kombinácie sa celkový minerálny obsah kosťovej hmoty zvýšil o 12,5 %, čo znamená oproti podávaní samotných jed26 notlivých zložiek významné zvýšenie. Podobné výsledky boli zistené pre minerálnu hustotu femorálnej kosti.

K zníženiu hladiny cholesterolu v sére došlo pri skupine ktoré bol podávaný samotný (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a skupine, ktorej bola podávaná hore uvedená kombinácia.

Z týchto výsledkov vyplýva, že podávanie kombinácie 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydr-pyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramidu a (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu má viac prospešných účinkov. Medzi uvedené prospešné účinky patrí zvýšenie nmožstva svalovej hmoty a zníženie množstva telesného tuku a lipidov v sére. Ďalej bolo zistené zvýšenie množstva kosťovej hmoty.

Je nutné si uvedomiť, že vynález nie je obmedzený na hore uvedené jednotlivé realizácie vynálezu, ale že sú možné aj rôzne zmeny a modifikácie, bez toho aby došlo k odchýleniu od myšlienky a rozsahu vynálezu definovaného v priložených patentových nárokoch.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ·· ···· ·· • · · ·· • · ··· ·« • · · · · ·· • · · ·· ·· ··· ··

1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:

a) prvú zlúčeninu, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijatelná sol; a

b) druhú zlúčeninu, kde uvedená druhá zlúčenina je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid alebo jeho farmaceutický prijatelná sol.
2. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje farmaceutický prijatelný nosič.
3. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 1, vy značujúca sa tým, že prvou zlúčeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a uvedenou druhou zlúčeninou je 2-amino-N-(2-

-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-1(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid-L-tartrát.
4. Použitie farmaceutickej kompozície podlá nároku 1 na prípravu liečiva určeného na liečbu cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou.
5. Použitie podľa nároku 4, kde uvedenou prvou zlúčeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a uvedenou druhou zlúčeninou je 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl)-izobutyramid-L-tartrát.
6. Použitie podľa nároku 4, kde uvedený cicavec je postihnutný osteoporózou.
7. Použitie podľa nároku 4, kde liečená choroba zahŕňa osteotómiu, idiopatický úbytok kosťovej hmoty v detskom veku alebo úbytok kosťovej hmoty spojený s periodontitídou.
8. Použitie podľa nároku 4, ktoré zahŕňa hojenie kosti po rekonštrukcii obličaje, rekonštrukcii hornej čelisti alebo rekonštrukcii dolnej čelisti, vyvolaní vertebrálnej synostózy alebo podporení predĺženia dlhej kosti, podporenia rýchlosti hojenia pri použití kosťového štepu alebo podporenia vrastania protetika.
9. Použitie podľa nároku 8, kde uvedeným spôsobom sa lieči fraktúra kosti človeka.
10. Použitie podľa nároku 6, kde uvedeným spôsobom sa lieči osteoporóza človeka.
11. Súprava vyznačujúca sa tým, že obsahuje

a) (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrolidin-l-yl-etoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo v prvej jednodávkovej liekovej forme; a ·· ·· ·· • · · · · • · · · · • · ··· · · • · · · ·· ·· • ····

• · • · • ··· • t • • • · · • • • · • ··· ··

b) 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo-[4,3-c]pyridin-5-yl)-l(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid alebo jeho farmaceutický prijatelnú * sol a farmaceutický prijatelný nosič alebo riedidlo v druhej jednodávkovej liekovej forme; a

c) obal.
12. Súprava podlá nároku 11,vyznačujúca sa tým, že uvedená prvá jednodávková lieková forma obsahuje (-) -cis-6-f enyl-5- (4- (2-pyrolidin-l-yl-etoxy) -fenyl )-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a uvedená druhá jednodávková lieková forma obsahuje 2-amino-N-(2-(3a(R)-benzyl-2-metyl-3-OXO-2,3,3a, 4,6,7-hexahydropyrazolo- [ 4,3-c ]pyridin-5-yl) -l(R)-benzyloxymetyl-2-oxo-etyl )-izobutyramid-L-tartrát.
13. Spôsob liečby cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie farmaceutickej kompozície podlá nároku 1 uvedenému cicavcovi.
14. Spôsob podlá nároku 13,vyznačujúci sa tým, že uvedenou prvou zlúčeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-( 2-pyrolidin-l-yl-etoxy) -fenyl )-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrát a uvedenou druhou zlúčeninou je _B 2-amino-N- (2- (3a (R) -benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydropyrazolo- [ 4,3-c ] pyridin-5-yl) -1 (R) -benzyloxymety1-2-oxo-etyl)-i zobutyramid-L-tartrát.
15. Spôsob podlá nároku 13,vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec trpí osteoporózou.

·· ·· • · · · · • · · · ·
16. Spôsob podľa nároku 13,vyznačujúci sa tým, že liečba zahŕňa osteotómiu, idiopatický úbytok koscovej hmoty v detskom veku alebo úbytok kosťovej hmoty spojený s periodontitídou.
17. Spôsob podľa nároku 13,vyznačujúci sa tým, že liečba zahŕňa hojenie kosti po rekonštrukcii obličeja, rekonštrukcii hornej čelisti alebo rekonštrukcii dolnej čelisti, vyvolanie vertebrálnej synostózy alebo podporenie predĺženia dlhej kosti, podporenie rýchlosti hojenia pri použití kosťového štepu alebo podporenie vrastania protetika.
18. Spôsob podľa nároku 17,vyznačujúci sa tým, že sa lieči fraktúra kosti človeka.
19. Spôsob podľa nároku 15,vyznačujúci sa tým, že sa lieči osteoporóza človeka.
20. Spôsob liečby cicavca trpiaceho muskuloskeletárnou fragilitou vyznačujúci sa tím, že zahŕňa podávanie uvedenému cicavcovi:

a) prvej zlúčeniny, kde uvedená prvá zlúčenina je (-)-cis-6-f enyl-5- (4- (2-pyrolidin-l-yl-etoxy) -f enyl )-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ; a

b) druhej zlúčeniny, kde uvedená druhá zlúčenina je 2-amino-N- (2- (3a (R) -benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a, 4,6,7-hexahydropyrazolo- [ 4,3-c ] pyridin-5-y 1) -1 (R) -benzyloxymetyl-2-oxo-etyl)-izobutyramid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ ·· ···· ·· , • · · · · ·· • ···· · · · í í · · · · · • · · · · »

99 99 9 ·· ·· · ··· ·
21. Spôsob podlá nároku 20,vyznačujúci sa tým, že prvá a druhá zlúčenina sa podávajú v podstate súčasne .
22. Spôsob podlá nároku 20,vyznačujúci sa tým, že druhá zlúčenina sa podáva počas od asi 3 mesiacov do asi troch rokov.
23. Spôsob podlá nároku 22,vyznačujúci sa tým, že nasleduje podávanie prvej zlúčeniny počas od asi troch mesiacov do asi troch rokov bez podávania druhej zlúčeniny počas uvedeného obdobia od asi troch mesiacov do asi troch rokov.
24. Spôsob podlá nároku 22,vyznačujúci sa tým, že nasleduje podávanie prvej zlúčeniny dlhší čas ako asi tri roky bez podávania druhej zlúčeniny počas uvedeného obdobia dlhšieho ako asi tri roky.
25. Spôsob podlá nároku 20,vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec je postihnutý osteoporózou.
26. Spôsob podlá nároku 20,vyznačujúci sa tým, že uvedený cicavec je postihnutý osteotómiou, idiopatickým úbytkom kosťovej hmoty v detskom veku alebo úbytkom kosťovej hmoty spojeným s periodontitídou.
27. Spôsob podlá nároku 20,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa hojenie kosti po rekonštrukcii obličaje, rekonštrukcii hornej čelisti alebo rekonštrukcii dolnej čelisti, vyvolanie vertebrálnej synostózy alebo podporenie predĺženia dlhej kosti, podporenie rýchlosti hojenia pri použití kosťového štepu alebo podporenie vraštenia protetika.

·· ·· ···· • · • · • · • · • · • · • · • ··· • · · é « • · ··· • · · • · • · • · • • · • • · ·· ·· ·· ··· ·· ·
28. Spôsob podlá nároku 27,vyznačujúci sa tým, že uvedeným spôsobom sa lieči fraktúra kosti človeka.
29. Spôsob zvýšenia množstva svalovej hmoty u cicavca, ktorého je potrebné liečiť, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie množstva kompozície podlá nároku 1, ktoré je účinné na zvýšenie množstva svalovej hmoty pri uvedenom cicavcovi.