JP2001220357A - Ｅｐ２／ｅｐ４レセプター選択アゴニストによる骨粗鬆症の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、骨喪失を防止するか、骨量を回復するか又は
増大させ、そして骨治癒を高めるのに有用なプロスタグ
ランジンアゴニストを含んでいる方法及び製薬組成物に
向けられており、これらには、脊椎動物、そして特にヒ
トを含む哺乳動物において低骨量を示している状態、例
えば骨粗鬆症及び／又は骨欠損の治療が含まれる。本発
明は詳細には、ＥＰ_２レセプター選択アゴニストとＥＰ
_４レセプター選択アゴニストの組合せ物を含んでいる方
法及び製薬組成物並びにＥＰ_２レセプターとＥＰ_４レセ
プターの両方のアゴニストである作用剤を含んでいる方
法及び製薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する分野】発明の背景 本発明は、脊椎動物、そして特にヒトを含む哺乳動物に
おいて低骨量及び／又は骨欠損を示している状態の治療
を含む骨喪失を防止するか、骨量を回復させるか又は増
大させ、そして骨治癒を高めるために有用なプロスタグ
ランジンアゴニストを含んでいる方法及び製薬組成物に
関する。本発明は詳細には、ＥＰ_２レセプター選択アゴ
ニスト及びＥＰ_４レセプター選択アゴニストを含んでい
る方法及び製薬組成物並びにＥＰ_２レセプター選択性で
あり且つＥＰ_４レセプター選択性である作用剤を含んで
いる方法及び製薬組成物に関する。

【０００２】骨粗鬆症は、骨量が少なくそして骨組織が
劣化しており、その結果骨破壊や骨折し易さが高まるこ
とを特徴とする全身的骨格疾患である。米国では、この
状態は２千５百万人以上に影響を与え、そして１年に５
００，０００件の背骨、２５０，０００件の腰部及び２
４０，０００件の手首骨折を含めて、毎年１３０万件以
上の骨折を引き起こしている。腰部骨折は骨粗鬆症の最
も重篤な結果であり、患者の５〜２０％が１年以内に死
亡し、そして生存者の５０％以上が不能状態になってい
る。

【０００３】高齢者は骨粗鬆症の危険性が最も高く、そ
してそれ故この問題は人口の高齢化と共に顕著に高まる
と予想される。世界的な骨折の発生率は次の６０年間で
３倍に高まると予測されており、そして１つの研究では
２０５０年には世界中で４５０万件の腰部骨折が存在す
るであろうと推定されている。

【０００４】女性は男性より骨粗鬆症の危険性がより大
きい。女性は閉経後５年間に急激な骨喪失の加速を経験
する。この危険性を増大させる他の因子には喫煙、アル
コール乱用、座位生活スタイル及びカルシウム低摂取が
含まれる。

【０００５】

【従来の技術】骨粗鬆症を治療するためには現在２つの
主要なタイプの医薬品療法が存在する。第１のタイプは
骨組織の吸収を低下させるために吸収抑制化合物を使用
するものである。

【０００６】エストロゲンは吸収抑制剤の１例である。
エストロゲンは骨折を減少させることが知られている。
更に、ブラック（Black）等はヨーロッパ特許０６０５
１９３Ａ１でエストロゲンが、特に経口摂取したとき、
ＬＤＬの血漿値を下げ、そして有益な高密度リポタンパ
ク質（ＨＤＬ）の血漿値を上げることを報告している。
しかしながら、エストロゲンは確立された骨粗鬆症骨格
では骨を元の若い成人値に戻すことはできなかった。更
に、長期エストロゲン療法は子宮癌、子宮内膜癌、そし
て多分乳癌の危険性の増大を含む多様な疾患に関与して
おり、そのため多数の女性がこの治療法の回避を余儀な
くされている。エストロゲン療法に関連したこれらの非
常に望ましくない影響によって、血清ＬＤＬに対しては
望ましい効果を有しているが望ましくない影響は引き起
こさない骨粗鬆症の代替療法を開発する必要性が支持さ
れている。

【０００７】骨粗鬆症を治療するための医薬品療法の第
２のタイプは、骨形成を促進しそして骨量を増加させる
タンパク同化作用剤を使用するものである。このクラス
の作用剤は確立された骨粗鬆症骨格に骨を回復させるこ
とが期待される。

【０００８】米国特許第４，１１２，２３６号は、腎損
傷を有する患者を治療するために或る種のインターフェ
ニレン８−アザ−９−ジオキソチア−１１，１２−セコ
プロスタグランジンを開示している。

【０００９】或る種のプロスタグランジンアゴニスト
は、英国特許１４７８２８１、英国特許１４７９１５６
及び米国特許第４，１７５，２０３号；第４，０５５，
５９６号；第４，１７５，２０３号；第３，９８７，０
９１号及び第３，９９１，１０６号中で、例えば、腎血
管拡張剤として有用であることが開示されている。

【００１０】米国特許第４，０３３，９９６号は、腎血
管拡張剤として、血栓形成を防止するために、成長ホル
モン放出を誘導するために、そして免疫応答調節剤とし
て有用な或る種の８−アザ−９−オキソ（及びジオキ
ソ）−チア−１１，１２−セコプロスタグランジンを開
示している。

【００１１】フランス特許第８９７，５６６号は、神経
病、精神病又は心血管疾患治療用に或る種のアミノ酸誘
導体を開示している。

【００１２】米国特許第４，７６１，４３０号は脂質低
下剤として或る種のアリールベンゼンスルホンアミド化
合物を開示している。

【００１３】米国特許第４，４４３，４７７号は脂質低
下剤として或る種のスルホンアミドフェニルカルボン酸
を開示している。

【００１４】米国特許第３，５２８，９６１号は染料と
して或る種のε−カプロラクタム誘導体を開示してい
る。

【００１５】米国特許第３，７８０，０９５号は胆汁分
泌促進剤として或る種のアシル化アニリノカルボン酸を
開示している。

【００１６】米国特許第４，２４３，６７８号は、胃潰
瘍の治療で有用性を有するとして、皮脂腺排出インヒビ
ターとして、そして皮膚炎症と戦うために或る種のアシ
ルヒドロカルビルアミノアルカン酸を開示している。

【００１７】米国特許第４，３８６，０３１号は、抗ア
レルギー剤、血栓凝固インヒビター、抗炎症剤及び脂質
低下剤として或る種のＮ−ベンゾイル−ω−アニリノア
ルカンカルボン酸を開示している。

【００１８】骨粗鬆症に加えて、概ね２千万〜２千５百
万人の女性及び益々数が増加している男性は、骨量減少
の結果として検出可能な脊椎骨折を有しており、米国だ
けで１年に更に２５０，０００件の腰部骨折が報告され
ている。後者の事例は、骨折後最初の２年以内における
１２％の死亡率及び３０％の割合の患者が養護施設看護
を必要としていることに関係している。これはすでに重
大であるが、これら骨折の治癒が緩慢であるか又は不完
全であることによる回復期の経済的及び医療的重大性が
全人口の高齢化によって増大するものと予想される。

【００１９】

【発明が解決しようとする課題】エストロゲンは付属器
骨折治癒の質を改善することが示されている（Bolander
等、整形外科研究会第３８年会（38th Annual Meeting
Orthopedic Research Society）、１９９２）。それ
故、エストロゲン代償療法は骨折修復の治療方法である
ように思われよう。しかしながら、エストロゲン療法に
は、生理再開、乳房痛、子宮癌の危険性増加、乳癌の感
覚危険性の増加を含む副作用があり、そしてプロゲスチ
ンを併用使用するため、患者がこの療法を順守するのは
比較的困難である。更に、男性はエストロゲン治療の使
用に抵抗するように思われる。骨折部の衰弱に苦しんで
いる患者に有益であって且つ患者の順守を高める治療法
に対する需要が存在している。

【００２０】多様な骨粗鬆症療法が存在しているが、代
替的骨粗鬆症療法に対する当該技術分野での需要と研究
が継続して存在している。加えて、骨折治癒療法に対す
る需要が存在している。更に、例えば、骨内腫瘍によっ
て引き起こされるか又は生じるような欠損が存在する骨
格領域内への骨の再増殖を促進し得る療法に対する需要
も存在している。更に、例えば、骨移植が指示されてい
る骨格領域内への骨の再増殖を促進し得る療法に対する
需要も存在している。

【００２１】

【課題を解決するための手段】発明の要約 本発明は、ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト、そのプロ
ドラッグ又は前記ＥＰ _２レセプター選択アゴニスト若し
くは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩及びＥＰ
_４レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッグ又は前
記ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト若しくは前記プロド
ラッグの製薬的に許容可能な塩を含んでいる製薬組成物
に向けられている。このような製薬組成物は製薬的に許
容可能な媒体、担体又は希釈剤を追加的に含んでいるこ
とが好ましい。

【００２２】本発明はまた、哺乳動物において低骨量を
示している状態を治療する方法にも向けられており、そ
の際これらの方法は上記哺乳動物に上記で記載した製薬
組成物を投与することを含んでいる。本発明方法の好ま
しい実施態様の１つでは、上記組成物は全身的に投与さ
れる。本発明方法のもう１つの好ましい実施態様では、
上記組成物は局所的に投与される。本発明の組成物、方
法及びキットで治療される低骨量を示している状態には
骨粗鬆症、骨粗鬆症骨折、骨欠損、小児特発性骨喪失、
歯槽骨喪失、下顎骨喪失、骨折、骨切り術、歯周炎に関
連した骨喪失及び人工器官内方生成が含まれるが、これ
らに限定されない。

【００２３】本発明はまた、哺乳動物において低骨量を
示している状態を治療する方法にも向けられており、そ
の際これらの方法は上記哺乳動物にＥＰ_４レセプター選
択アゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ４レセプ
ター選択アゴニスト若しくは前記プロドラッグの製薬的
に許容可能な塩及びＥＰ_２レセプター選択アゴニスト、
そのプロドラッグ又は前記ＥＰ_２レセプター選択アゴニ
スト若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩
を投与することを含んでいる。

【００２４】本発明は特に、ＥＰ_４レセプター選択アゴ
ニスト、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ４レセプター選
択アゴニスト若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容
可能な塩及びＥＰ_２レセプター選択アゴニスト、そのプ
ロドラッグ又は前記ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト若
しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩が別々
にそして任意の順序で投与される方法に向けられてい
る。

【００２５】本発明はまた特に、ＥＰ_４レセプター選択
アゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ４レセプタ
ー選択アゴニスト若しくは前記プロドラッグの製薬的に
許容可能な塩及びＥＰ_２レセプター選択アゴニスト、そ
のプロドラッグ又は前記ＥＰ _２レセプター選択アゴニス
ト若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩が
一緒に投与される方法にも向けられている。

【００２６】本発明はまた、哺乳動物において低骨量を
示している状態を治療する方法にも向けられており、そ
の際これらの方法は上記哺乳動物に有効量のＥＰ_２／Ｅ
Ｐ_４レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッグ又は
前記アゴニスト若しくは前記プロドラッグの製薬的に許
容可能な塩を投与することを含んでいる。

【００２７】本発明はまた、 ａ）ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッ
グ又は前記ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト若しくは前
記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許
容可能な担体、媒体又は希釈剤を含んでいる第１の単位
投与形態； ｂ）ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッ
グ又は前記ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト若しくは前
記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許
容可能な担体、媒体又は希釈剤を含んでいる第２の単位
投与形態；並びに ｃ）容器、を含んでいるキットにも向けられている。

【００２８】好ましくは、閉経後の女性及び６０歳を超
えている男性が治療される。年齢に関係なく、顕著に骨
量が低下している、即ち、若人の正常値より下方への標
準偏差が１．５より大きいか又は１．５であるヒトを治
療することも好ましい。

【００２９】「続発性骨粗鬆症」を治療する方法も本発
明の方法内に含まれる。「続発性骨粗鬆症」には、脊椎
動物、例えば、哺乳動物（人間を含む）における糖質コ
ルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進誘発性骨粗
鬆症、運動抑制誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆
症及び免疫抑制誘発性骨粗鬆症が含まれる。上記治療法
は、「続発性骨粗鬆症」を患っている上記脊椎動物、例
えば哺乳動物に「続発性骨粗鬆症」有効治療量の、ＥＰ
_２／ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッ
グ又は前記ＥＰ_２／ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト若
しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩を含ん
でいる製薬組成物を投与することによってか、或いは上
記脊椎動物、例えば哺乳動物に「続発性骨粗鬆症」治療
有効量のＥＰ_４レセプター選択アゴニスト、そのプロド
ラッグ又は前記ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト若しく
は前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩及びＥＰ_２
レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッグ又は前記
ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト若しくは前記プロドラ
ッグの製薬的に許容可能な塩を投与することによって達
成される。

【００３０】本発明のなおもう１つの局面は、脊椎動
物、例えば哺乳動物（人間を含む）において骨移植片を
強化し、脊椎骨融合を誘導し、長骨延長を高め、顔面再
建、上顎再建又は下顎再建後の骨治癒を高める方法に向
けられており、その際これらの方法は、顔面再建、上顎
再建又は下顎再建を受けたことのある上記脊椎動物、例
えば哺乳動物に、ＥＰ_２／ＥＰ_４レセプター選択アゴニ
スト、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ_２／ＥＰ_４レセプ
ター選択アゴニスト若しくは前記プロドラッグの製薬的
に許容可能な塩を含んでいる骨強化量の製薬組成物を投
与すること、或いは上記脊椎動物、例えば哺乳動物にＥ
Ｐ_４レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッグ又は
前記ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト若しくは前記プロ
ドラッグの製薬的に許容可能な塩及びＥＰ_２レセプター
選択アゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ_２レセ
プター選択アゴニスト若しくは前記プロドラッグの製薬
的に許容可能な塩を投与することを含んでいる。本発明
の活性作用剤は、別々に投与されるにしろ一緒に投与さ
れるにしろ、骨再建部位に局所的に適用するか又は全身
的に投与することができる。

【００３１】好ましい投与量は約０．００１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は前
記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能
な塩である。特に好ましい投与量は約０．０１〜１０ｍ
ｇ／ｋｇ／日の式Ｉの化合物、そのプロドラッグ又は前
記化合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能
な塩である。

【００３２】句「低骨量を示している状態（単数又は複
数）」とは、骨量値が、国連保健機関（World Health O
rganization)の「骨折危険性の評価及びその閉経後骨粗
鬆症スクリーニングに対する適用（Assessment of Frac
ture Risk and its Application to Screening for Pos
tmenopausal Osteoporosis）（１９９４）。国連保健機
関研究グループの報告、国連保健機関技術シリーズ８４
３（Report of a World Health Organization Study Gr
oup, World Health Organization Technical Series 84
3）」による基準で特定されている年齢特異的正常値以
下である状態を言う。「低骨量を示している状態（単数
又は複数）」には原発性及び続発性骨粗鬆症が含まれ
る。続発性骨粗鬆症には糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆
症、甲状腺機能亢進誘発性骨粗鬆症、運動抑制誘発性骨
粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症及び免疫抑制誘発性骨
粗鬆症が含まれる。歯周病、歯槽骨喪失、骨切り術後及
び小児特発性骨喪失も含まれる。句「低骨量を示してい
る状態（単数又は複数）」にはまた、脊椎湾曲、身長低
下及び人工器官手術のような骨粗鬆症の長期合併症も含
まれる。

【００３３】句「低骨量を示している状態（単数または
複数）」はまた、骨粗鬆症を含めて上記で記載されてい
るような疾病を発症する機会が平均より顕著に高いこと
が知られている脊椎動物、例えば哺乳動物（例えば、閉
経後の女性及び６０歳を超えている男性）の状態を言
う。

【００３４】骨量を増大又は増加させる他の使用には、
骨回復、骨折治癒速度の加速、骨移植手術の完全な置
換、上首尾な骨移植率の増加、顔面再建又は上顎再建若
しくは下顎再建後の骨治癒、人工器官内方生成、脊椎骨
融合及び長骨延長のための使用が含まれる。

【００３５】本発明の化合物及び組成物はまた、脊椎融
合ケージ、脊椎融合ハードウェア、内部及び外部骨固定
デバイス、ねじ及びピンのような整形外科デバイスと一
緒に使用することもできる。

【００３６】当該技術分野の熟練者は、骨量の用語が実
際には、時には骨ミネラル密度を言う単位面積当たりの
骨量を言う（厳密には正確でないが）ことを認識するで
あろう。

【００３７】本明細書で使用するとき、用語「治療する
こと」、「治療する」又は「治療」には防止的（予防
的）、待機的及び治癒的治療が含まれる。

【００３８】「製薬的に許容可能な」によって、当該担
体、媒体、希釈剤、賦形剤及び／又は塩が処方の他の成
分と適合可能であり且つその受容者に有害でないことが
意味される。

【００３９】表現「プロドラッグ」とは、投与後に、或
る化学的又は生理学的プロセスを経てインビボで医薬品
を放出する（例えば、或るプロドラッグは、生理学的ｐ
Ｈになるか又は酵素作用によって、所望の医薬品形態に
変換される）医薬品前駆体の化合物を言う。代表的なプ
ロドラッグは、開裂によって対応する医薬品化合物を放
出する。

【００４０】表現「製薬的に許容可能な塩」とは、塩化
物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、
酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスル
ホン酸塩及び４−トルエン−スルホン酸塩のような（し
かし、これらに限定されない）陰イオンを含有する非毒
性の陰イオン塩を言う。この表現はまた、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又
はプロトン化したベンザシン（Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メ
チルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチ
ルアミン）、ピペラジン及びトロメタミン（２−アミノ
−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）
のような（しかし、これらに限定されない）非毒性の陽
イオンの塩も言う。

【００４１】

【発明の効果】本発明の組成物、方法及びキットは骨形
成を生じさせ、その結果骨折率を減少させる。本発明
は、骨形成を高めその結果骨粗鬆症及び関連骨疾患の防
止、遅延及び／又は退行をもたらす組成物、方法及びキ
ットを提供することによって当該技術分野に顕著に貢献
する。

【００４２】他の特徴や利点は本発明を記載している本
明細書の説明及び上記特許請求の範囲から明白であろ
う。

【００４３】

【発明の実施の形態】発明の詳細な説明 ＥＰ_２レセプター選択アゴニストは全て本発明のＥＰ_２
レセプター選択アゴニストとして使用することができ
る。好ましいＥＰ_２レセプター選択アゴニストには次の
ものが含まれる： （ｉ）式Ｉ

【００４４】

【化１】

【００４５】の化合物、これらのプロドラッグ並びにこ
れらの化合物及びプロドラッグの製薬的に許容可能な
塩、その際上記式中：ＢはＮであり；Ａは（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアル
キルスルホニル又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ
_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニルであり、このＡ部分は炭
素上で独立してヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル又
はハロによって任意にモノ−、ジ−又はトリ−置換され
ており；

【００４６】Ｑは −（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アル
キレン、 −（Ｃ_３〜Ｃ_８）アルキレン−（この−（Ｃ_３〜Ｃ_８）
アルキレン−はフルオロ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルか
ら独立して選択される４個までの置換基で任意に置換さ
れている）、 −Ｘ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキレン、 −（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキレン−Ｘ−、 −（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アル
キレン−、 −（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ_０〜Ｃ_３）
アルキレン−、 −（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）
アルキレン−、 −（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ_１〜Ｃ
_３）アルキレン−（その際これら２つのＷの存在は互い
に独立している）、

【００４７】−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−エテニレン
−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−、 −（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−エテニレン−（Ｃ_０〜Ｃ
_２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_０〜Ｃ_５）アルキレン−、 −（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−エテニレン−（Ｃ_０〜Ｃ
_２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキレン
−、 −（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−エチニレン−（Ｃ_１〜Ｃ
_４）アルキレン−、又は −（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−エチニレン−Ｘ−（Ｃ_０
〜Ｃ_３）アルキレン−であり；

【００４８】Ｗはオキシ、チオ、スルフィノ、スルホニ
ル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）
アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ
−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボ
キサミド、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンカルボキサミ
ド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキ
レンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ
−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンカルバモイル、カルバモイ
ロキシ又は−モノ−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンカル
バモイロキシであり、その際前記Ｗアルキル基は炭素上
で１〜３個のフッ素によって任意に置換されており；

【００４９】Ｘは酸素、窒素及び硫黄から独立して選択
される１個又は２個のヘテロ原子を任意に有している５
又は６員芳香族環であり；この環は、独立してハロ、
（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメチロキシ、ジフルオロメチロキシ、ヒドロキシ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ又はカルバモイルによっ
て任意にモノ−又はジ−置換されており；Ｚはカルボキ
シル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシカルボニル、テトラゾ
リル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−
１，２，４−オキサジアゾリル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキ
ルスルホニルカルバモイル又はフェニルスルホニルカル
バモイルであり；

【００５０】Ｋは結合手、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキレン、
チオ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン又はオキシ（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキレンであり、その際前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）ア
ルキレンは任意にモノ不飽和でありそしてＫは独立して
フルオロ、メチル又はクロロによって任意にモノ−、ジ
−又はトリ−置換されており；Ｍは−Ａｒ、−Ａｒ^１−
Ｖ−Ａｒ^２、−Ａｒ^１−Ｓ−Ａｒ^２又は−Ａｒ^１−Ｏ−
Ａｒ^２であり、その際、Ａｒ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は各々
独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される
１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和、完
全に飽和若しくは完全に不飽和の５〜８員環、又は独立
して窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１〜４
個のヘテロ原子を任意に有し、部分的に飽和、完全に飽
和若しくは完全に不飽和の５若しくは６員環が２個融合
してなる二環式環であり；

【００５１】上記のＡｒ、Ａｒ^１及びＡｒ^２部分は、こ
の部分が単環式である場合には１個の環の炭素上で、又
は上記部分が二環式である場合には１個若しくは両方の
環の炭素上で、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３から独立して選択さ
れる３個までの置換基で任意に置換されており、その
際、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３はヒドロキシ、ニトロ、ハロ、
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシカ
ルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ _７）シ
クロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１
〜Ｃ_４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アル
カノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイルアミノ、（Ｃ_１
〜Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミ
ド、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルスルホンアミド、アミノ、
モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキ
ルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，
Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルバモイル、シアノ、チ
オール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルスルホ
ニル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキルアミノスルフィニルであり；

【００５２】Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、独立してハロ又は
ヒドロキシによって炭素上で任意にモノ−、ジ−又はト
リ−置換されており；そしてＶは結合手、又は独立して
ヒドロキシ若しくはフルオロで任意にモノ−又はジ−置
換されている（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキレンである； （ｉｉ）式ＩＩ

【００５３】

【化２】

【００５４】の化合物、これらのプロドラッグ、並びに
これらの化合物及びプロドラッグの製薬的に許容可能な
塩、その際上記式中：ＡはＳＯ_２又はＣＯであり；

【００５５】ＧはＡｒ、Ａｒ^１−Ｖ−Ａｒ^２、Ａｒ−
（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、Ａｒ−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルキレン、Ｒ^１Ｒ^２−アミノ、オキシ（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルキレン、Ａｒで置換されているアミノ、又は
Ａｒ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン及びＲ^１１で置換されて
いるアミノであり、その際、Ｒ^１１はＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ
_８）アルキルであり、Ｒ^１及びＲ^２は別々であることが
でき、そして独立してＨ及び（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルか
ら選択されるか、又はＲ^１及びＲ^２はアミノ基の窒素原
子と一緒になって５又は６員アザシクロアルキルを形成
し、このアザシクロアルキルは任意に酸素原子を含有し
ており、そして独立して２個までのオキソ、ヒドロキ
シ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フルオロ又はクロロによ
って任意にモノ−、ジ−又はトリ−置換されており、Ｂ
はＮ又はＣＨであり；

【００５６】Ｑは −（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アル
キレン−（これらのアルキレンは各々、フルオロ又は
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択される４個ま
での置換基で任意に置換されている）、 −（Ｃ_４〜Ｃ_８）アルキレン−（このアルキレンはフル
オロ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され
る４個までの置換基で任意に置換されている）、 −Ｘ−（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキレン−（このアルキレンは
フルオロ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択
される４個までの置換基で任意に置換されている）、 −（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキレン−Ｘ−（このアルキレンは
フルオロ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択
される４個までの置換基で任意に置換されている）、

【００５７】−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_１
〜Ｃ_３）アルキレン−（これらのアルキレンは各々、フ
ルオロ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択さ
れる４個までの置換基で任意に置換されている）、 −（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ_０〜Ｃ_３）
アルキレン−（これらのアルキレンは各々、フルオロ又
は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから各々独立して選択される
４個までの置換基で任意に置換されている）、 −（Ｃ_０〜Ｃ_４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）
アルキレン−（これらのアルキレンは各々、フルオロ又
は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから各々独立して選択される
４個までの置換基で任意に置換されている）、 −（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ_１〜Ｃ
_３）アルキレン−（その際これら２つのＷの存在は互い
に独立しており、そしてこれらのアルキレンは各々、フ
ルオロ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから各々独立して選
択される４個までの置換基で任意に置換されている）、 −（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−エテニレン−（Ｃ_１〜Ｃ
_４）アルキレン−（これらのアルキレン及びエテニレン
は各々、フルオロ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから各々
独立して選択される４個までの置換基で任意に置換され
ている）、 −（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−エテニレン−（Ｃ_０〜Ｃ
_２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ_０〜Ｃ_５）アルキレン−（こ
れらのアルキレン及びエテニレンは各々、フルオロ又は
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから各々独立して選択される４
個までの置換基で任意に置換されている）、

【００５８】−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−エテニレン
−（Ｃ_０〜Ｃ_２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ_１〜Ｃ_３）
アルキレン−（これらのアルキレン及びエテニレンは各
々、フルオロ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから各々独立
して選択される４個までの置換基で各々任意に置換され
ている）、 −（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−エチニレン−（Ｃ_１〜Ｃ
_４）アルキレン−（これらのアルキレン及びエチニレン
は各々、フルオロ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから各々
独立して選択される４個までの置換基で任意に置換され
ている）、又は −（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−エチニレン−Ｘ−（Ｃ_０
〜Ｃ_３）アルキレン−（これらのアルキレン及びエチニ
レンは各々、フルオロ又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから
各々独立して選択される４個までの置換基で任意に置換
されている）であり；

【００５９】Ｚはカルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコ
キシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジ
アゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリ
ル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、（Ｃ_１
〜Ｃ_４）アルキルスルホニルカルバモイル又はフェニル
スルホニルカルバモイルであり；Ｋは結合手、（Ｃ_１〜
Ｃ_９）アルキレン、チオ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン、
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンチオ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレ
ン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）ア
ルキレン又はオキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンであり、
その際上記（Ｃ_１〜Ｃ_９）アルキレンは任意にモノ不飽
和であり、そしてＫが結合手でないときＫは独立してク
ロロ、フルオロ、ヒドロキシ又はメチルによって任意に
モノ−、ジ−又はトリ−置換されており；

【００６０】Ｍは−Ａｒ^３、−Ａｒ^４−Ｖ^１−Ａｒ^５、
−Ａｒ^４−Ｓ−Ａｒ^５、−Ａｒ^４−ＳＯ−Ａｒ^５、−Ａ
ｒ^４−ＳＯ_２−Ａｒ^５又は−Ａｒ^４−Ｏ−Ａｒ^５であ
り；Ａｒは、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択され
る１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和若
しくは完全に不飽和の５〜６員環、又は独立して窒素、
硫黄及び酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ
原子を任意に有し、独立して部分的に飽和、完全に飽和
若しくは完全に不飽和の５若しくは６員環が２個融合し
てなる二環式環、又は独立して窒素、硫黄及び酸素から
独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に有
し、独立して部分的に飽和、完全に飽和若しくは完全に
不飽和の５若しくは６員環が３個融合してなる三環式環
であり、その際上記の部分的に又は完全に飽和した環、
二環式環又は三環式環は、炭素に置換した１個若しくは
２個のオキソ基又は硫黄に置換した１個若しくは２個の
オキソ基を任意に有しており；或いはＡｒは酸素、硫黄
及び窒素から独立して選択される１個又は２個のヘテロ
原子を有する完全に飽和した５〜７員環であり；

【００６１】Ａｒ^１及びＡｒ^２は各々独立して、酸素、
硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ
原子を任意に有する部分的に飽和、完全に飽和若しくは
完全に不飽和の５〜６員環、又は独立して窒素、硫黄及
び酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を
任意に有し、独立して部分的に飽和、完全に飽和若しく
は完全に不飽和の５若しくは６員環が２個融合してなる
二環式環、又は独立して窒素、硫黄及び酸素から独立し
て選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に有し、独立
して部分的に飽和、完全に飽和若しくは完全に不飽和の
５若しくは６員環が３個融合してなる三環式環であり、
その際上記の部分的に又は完全に飽和した環、二環式環
又は三環式環は、炭素に置換した１個若しくは２個のオ
キソ基又は硫黄に置換した１個若しくは２個のオキソ基
を任意に有しており；

【００６２】上記のＡｒ、Ａｒ^１及びＡｒ^２部分は、こ
の部分が単環式である場合には１個の環の、上記部分が
二環式である場合には１個若しくは両方の環の、又は上
記部分が三環式である場合には１個、２個若しくは３個
の環の炭素又は窒素上で、Ｒ ^３、Ｒ^４及びＲ^５から独立
して選択される上記部分当たり３個までの置換基で任意
に置換されており、その際、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は独立
してヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、（Ｃ_１〜
Ｃ_７）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_７）アルケニ
ル、（Ｃ_２〜Ｃ_７）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロ
アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１
〜Ｃ_４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ _１〜Ｃ_８）アル
カノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイルアミノ、（Ｃ_１
〜Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシスル
ホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ−Ｎ−、ジ−
Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−若しくはトリ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’
−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル置換アミノカルボニルアミ
ノ、スルホンアミド、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルスルホン
アミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ
_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−
若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルバモ
イル、シアノ、チオール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチ
オ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ
_４）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノスルフィニルで
あり；

【００６３】Ａｒ^３、Ａｒ^４及びＡｒ^５は、各々独立し
て、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４
個のヘテロ原子を任意に有する部分的に飽和、完全に飽
和若しくは完全に不飽和の５〜６員環、又は独立して窒
素、硫黄及び酸素から独立して選択される１〜４個のヘ
テロ原子を任意に有し、独立して部分的に飽和、完全に
飽和若しくは完全に不飽和の５若しくは６員環が２個融
合してなる二環式環、又は窒素、硫黄及び酸素から独立
して選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に有し、独
立して部分的に飽和、完全に飽和若しくは完全に不飽和
の５若しくは６員環が３個融合してなる三環式環であ
り、その際上記の部分的に又は完全に飽和した環、二環
式環又は三環式環は、炭素に置換した１個若しくは２個
のオキソ基又は硫黄に置換した１個若しくは２個のオキ
ソ基を任意に有しており；

【００６４】上記のＡｒ^３、Ａｒ^４及びＡｒ^５部分は、
この部分が単環式である場合には１個の環の、上記部分
が二環式である場合には１個若しくは両方の環の、又は
上記部分が三環式である場合には１個、２個若しくは３
個の環の炭素又は窒素上で、Ｒ^３１、Ｒ^４１及びＲ^５１
から独立して選択される上記部分当たり３個までの置換
基で任意に置換されており、その際、Ｒ^３１、Ｒ^４１及
びＲ^５１は独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボ
キシ、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ _４）アル
コキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコ
キシカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ
_７）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_７）アルキニル、（Ｃ_３〜
Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル
（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキ
ル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ_１〜Ｃ
_８）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル（Ｃ_１
〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイルアミ
ノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ、ヒド
ロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ−
Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−若しくはトリ−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル置換アミノカル
ボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキ
ルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ _４）アルキルアミノ、カルバモイ
ル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）ア
ルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ
−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ
スルフィニルであり；

【００６５】Ｗはオキシ、チオ、スルフィノ、スルホニ
ル、アミノスルホニル−、−モノ−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）
アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ
−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボ
キサミド、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンカルボキサミ
ド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキ
レンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ
−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンカルバモイル、カルバモイ
ロキシ又は−モノ−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンカル
バモイロキシであり、その際前記Ｗアルキル基は、炭素
上で１〜３個のフッ素で任意に置換されており；

【００６６】Ｘは、酸素、窒素及び硫黄から独立して選
択される１個又は２個のヘテロ原子を任意に有する５又
は６員芳香族環であり；この環は、独立してハロ、（Ｃ
_１〜Ｃ_３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（Ｃ
_１〜Ｃ_４）アルコキシ又はカルバモイルで任意にモノ
−、ジ−又はトリ−置換されており；Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１、Ｒ^３１、Ｒ^４１及びＲ^５１
は、これらがアルキル、アルキレン、アルケニレン又は
アルキニレン部分を含有しているとき、独立してハロ又
はヒドロキシによって炭素上で任意にモノ−、ジ−又は
トリ−置換されており；そして

【００６７】Ｖ及びＶ^１は各々独立して、結合手、独立
してヒドロキシ又はフルオロで任意にモノ−又はジ−置
換されているチオ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン、（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキレンチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンオキ
シ、オキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン又は（Ｃ_１〜
Ｃ_３）アルキレンである；（ｉｉｉ）式ＩＩＩ

【００６８】

【化３】

【００６９】の化合物、これらのプロドラッグ、並びに
これらの化合物及びプロドラッグの製薬的に許容可能な
塩、その際上記式中：ＢはＮ又はＣ（Ｑ^１）であり、そ
の際Ｑ^１はＨ又は（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり；Ｌは
ｎ−プロピレニル−Ｘ−又はＣＨ_２−メタフェニレン−
ＣＨ_２であり、その際Ｘはフラニル、チエニル、チアゾ
リル又はテトラヒドロフラニルであり、そして前記ＣＨ
_２−メタフェニレン−ＣＨ_２又はＸは、芳香族炭素上で
独立して１〜３個のクロロ、フルオロ、メトキシ、ジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
メチル又はメチルによって任意にモノ−、ジ−又はトリ
−置換されており；

【００７０】Ｒはカルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコ
キシカルボニル、テトラゾリル、５−オキソ−１，２，
４−チアジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾリル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルスルホニルカルバ
モイル又はフェニルスルホニルカルバモイルであり；Ｒ
^１はＨ、メチル、エチル又はプロピルであり；Ｒ^２はＨ
又は（Ｃ_２〜Ｃ_５）アルカノイルであり；Ｒ^３は独立し
てＨ、フルオロ又はメチルであり；

【００７１】Ｒ^４はＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキルである
か、又はＲ^４とＲ^１は一緒になって５〜９員炭素環式環
を形成し、その際上記アルキルは任意にモノ不飽和であ
りそして独立して１〜３個のフルオロ、クロロ、メトキ
シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチル又はメチルによって任意にモノ−、ジ−
又はトリ−置換されており；Ｒ^５は（Ｃ_１〜Ｃ_６）アル
キルスルホニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルスルホ
ニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ア
ルキルスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボニ
ル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ_３
〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルカルボ
ニル、Ｇ−スルホニル又はＧ−カルボニルであり、その
際上記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_３〜Ｃ
_７）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロ
アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルホニル、（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルキルカルボニル、（Ｃ _３〜Ｃ_７）シクロアル
キルカルボニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１
〜Ｃ_６）アルキルカルボニルは、独立してヒドロキシ、
フルオロ、クロロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチル又はメチルに
よって炭素上で任意にモノ−、ジ−又はトリ−置換され
ており；

【００７２】Ｚはメチレン、エチレン、プロピレン又は
エテニレンであり；ＧはＡｒ、Ａｒ^１−Ｖ−Ａｒ^２、Ａ
ｒ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン、Ａｒ−ＣＯＮＨ−（Ｃ
_１〜Ｃ_６）アルキレン、Ｒ^１２Ｒ^１３−アミノ、オキシ
（Ｃ_１〜Ｃ _６）アルキレン、Ａｒで置換されているアミ
ノ、又はＡｒ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン及びＲ^１１で置
換されているアミノであり、その際、Ｒ^１１はＨ又は
（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであり、Ｒ^１２及びＲ^１３は別
々であることができ、そして独立してＨ及び（Ｃ_１〜Ｃ
_８）アルキルから選択されるか、或いはＲ^１２及びＲ^１
３はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、５
又は６員アザシクロアルキルを形成し、このアザシクロ
アルキルは任意に酸素原子を含有しており、そして２個
までのオキソ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、
フルオロ又はクロロで任意に置換されており；

【００７３】Ａｒは、酸素、硫黄及び窒素から独立して
選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に有する部分的
に飽和若しくは完全に不飽和の５〜８員環、又は独立し
て窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１〜４個
のヘテロ原子を任意に有し、独立して部分的に飽和、完
全に飽和若しくは完全に不飽和の５若しくは６員環が２
個融合してなる二環式環、又は独立して窒素、硫黄及び
酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を任
意に有し、独立して部分的に飽和、完全に飽和若しくは
完全に不飽和の５若しくは６員環が３個融合してなる三
環式環であり、その際上記の部分的に又は完全に飽和し
た環、二環式環又は三環式環は、炭素に置換した１個若
しくは２個のオキソ基又は硫黄に置換した１個若しくは
２個のオキソ基を任意に有しており；或いはＡｒは酸
素、硫黄及び窒素から独立して選択される１個又は２個
のヘテロ原子を有する完全に飽和した５〜７員環であ
り；

【００７４】Ａｒ^１及びＡｒ^２は各々独立して、酸素、
硫黄及び窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ
原子を任意に有する部分的に飽和、完全に飽和若しくは
完全に不飽和の５〜８員環、又は独立して窒素、硫黄及
び酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を
任意に有し、独立して部分的に飽和、完全に飽和若しく
は完全に不飽和の５若しくは６員環が２個融合してなる
二環式環、又は独立して窒素、硫黄及び酸素から独立し
て選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に有し、独立
して部分的に飽和、完全に飽和若しくは完全に不飽和の
５若しくは６員環が３個融合してなる三環式環であり、
その際上記の部分的に又は完全に飽和した環、二環式環
若又は三環式環は、炭素に置換した１個若しくは２個の
オキソ基又は硫黄に置換した１個若しくは２個のオキソ
基を任意に有しており；

【００７５】上記のＡｒ、Ａｒ^１及びＡｒ^２部分は、こ
の部分が単環式である場合には１個の環の、上記部分が
二環式である場合には１個若しくは両方の環の、又は上
記部分が三環式である場合には１個、２個若しくは３個
の環の炭素又は窒素上で、Ｒ ^１４、Ｒ^１５及びＲ^１６か
ら独立して選択される上記部分当たり３個までの置換基
で任意に置換されており、その際、Ｒ^１４、Ｒ^１５及び
Ｒ^１６は独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキ
シ、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコ
キシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキ
シカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_２〜
Ｃ_７）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_７）アルキニル、（Ｃ_３
〜Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキ
ル（Ｃ_１〜Ｃ _４）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアル
キル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ_１〜
Ｃ_８）アルカノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル（Ｃ
_１〜Ｃ _６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイルアミ
ノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシカルボニルアミノ、ヒド
ロキシスルホニル、アミノカルボニルアミノ又はモノ−
Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−若しくはトリ−
Ｎ，Ｎ，Ｎ’−（Ｃ_１〜Ｃ _４）アルキル置換アミノカル
ボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキ
ルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、カルバモイ
ル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ _４）ア
ルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ
−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ
スルフィニルであり；そして

【００７６】Ｖは結合手、チオ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレ
ン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレンチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ア
ルキレンオキシ、オキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン又は
（Ｃ _１〜Ｃ_３）アルキレンであり、Ｖが結合手でないと
きにはヒドロキシ又はフルオロで任意にモノ−又はジ−
置換されている；並びに（ｉｖ）式ＩＶ

【００７７】

【化４】

【００７８】の化合物、これらのプロドラッグ、並びに
これらの化合物及びプロドラッグの製薬的に許容可能な
塩、その際上記式中：Ａは水素又はヒドロキシであり；
Ｂはプロピレン、プロペニレン又はプロピニレンであ
り；Ｑはプロピレン、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、チアゾリ
ル、ピリジル、フェニル又はチエニルであり；

【００７９】Ｚはカルボキシル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコ
キシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジ
アゾリル又は５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリ
ルであり；Ｋはエチレン又はエテニレンであり；Ｌは結
合手又は−ＣＯ−であり；

【００８０】Ｍは−Ａｒ、−Ａｒ^１−Ｖ−Ａｒ^２、−Ａ
ｒ^１−Ｓ−Ａｒ^２又は−Ａｒ^１−Ｏ−Ａｒ^２であり、そ
の際Ａｒ及びＡｒ^１は （１）各々独立して、酸素、硫黄及び窒素から独立して
選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に有する完全に
不飽和の５〜８員環、又は独立して窒素、硫黄及び酸素
から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に
有し、部分的に飽和、完全に飽和若しくは完全に不飽和
の５及び／又は６員環が２個融合してなる二環式環、又
は独立して窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される
１〜４個のヘテロ原子を任意に有し、部分的に飽和、完
全に飽和若しくは完全に不飽和の５及び／又は６員環が
３個融合してなる三環式環、その際上記の部分的に飽和
又は完全に飽和した環は全て、炭素に置換した１個又は
それより多くのオキソ基を有しており、或いは

【００８１】（２）各々独立して完全に飽和した５〜８
員環、のどちらかであり；Ａｒ^２は、酸素、硫黄及び窒
素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を任意
に有する部分的に飽和、完全に飽和若しくは完全に不飽
和の５〜８員環、又は独立して窒素、硫黄及び酸素から
独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を任意に有
し、部分的に飽和、完全に飽和若しくは完全に不飽和の
５及び／又は６員環が２個融合してなる二環式環、又は
独立して窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１
〜４個のヘテロ原子を任意に有し、部分的に飽和、完全
に飽和若しくは完全に不飽和の５及び／又は６員環が３
個融合してなる三環式環であり、その際上記の部分的に
飽和又は完全に飽和した環は全て、炭素に置換した１個
又はそれより多くのオキソ基を任意に有しており；

【００８２】上記のＡｒ及びＡｒ^１部分（これらが完全
に不飽和の５〜８員環、二環式環又は三環式環であると
き）並びに上記Ａｒ^２部分は各々独立して、この部分が
単環式である場合には１個の環の、上記部分が二環式で
ある場合には１個若しくは両方の環の、又は上記部分が
三環式である場合には１個、２個若しくは３個の環の炭
素上で、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３から選択される３個までの
置換基で任意に置換されており、その際、Ｒ^１、Ｒ^２及
びＲ^３は独立してヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ_１〜
Ｃ_７）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシカルボニ
ル、（Ｃ_１〜Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ _７）アルケニ
ル、（Ｃ_２〜Ｃ_７）アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロ
アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜
Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１
〜Ｃ_４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アル
カノイル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイル（Ｃ_１〜Ｃ_６）
アルキル、アミノカルボニルアミノ又はモノ−Ｎ−、ジ
−Ｎ，Ｎ−、ジ−Ｎ，Ｎ’−若しくはトリ−Ｎ，Ｎ，
Ｎ’−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル置換アミノカルボニルア
ミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルカノイルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ
_４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、ヒ
ドロキシスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルスルホン
アミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ
_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−
若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルバモ
イル、シアノ、チオール、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルチ
オ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ
_４）アルキルスルホニル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ _１〜Ｃ_４）アルキルアミノスルフィニルで
あり；

【００８３】Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、これらがアルキ
ル、アルケニル、アルキレン又はアルケニレン部分を含
有しているとき、任意に直鎖又は分枝鎖であり、そして
独立してハロ又はヒドロキシによって炭素上で任意にモ
ノ−、ジ−又はトリ−置換されており；そしてＶは結合
手、−ＣＯ−又は独立してヒドロキシ若しくはフルオロ
で任意にモノ−若しくはジ−置換されている（Ｃ_１〜Ｃ
_３）アルキレンである。

【００８４】式Ｉの化合物の好ましいサブグループは以
下から選択される化合物を含んでいる：７−［（２’−
ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−メ
タンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸；７−｛［４−
（３−ヒドロキシメチル−チオフェン−２−イル）−ベ
ンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；
７−［（２’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル）
−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸；７−
｛［４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−
メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸；７−［（４
−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−
ヘプタン酸；

【００８５】７−｛［５−（１−ヒドロキシ−ヘキシ
ル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホニ
ル−アミノ｝−ヘプタン酸；（３−｛［（４−ブチル−
ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−
フェニル）−酢酸；７−｛［３−（３−クロロ−フェニ
ル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプ
タン酸；７−｛［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）
−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン
酸；５−（３−｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プ
ロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−
チオフェン−２−カルボン酸；７−｛［２−（３，５−
ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル
−アミノ｝−ヘプタン酸；

【００８６】５−（３−｛［２−（３，５−ジクロロ−
フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝
−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸；Ｎ−［２
−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−Ｎ−
［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］
−メタンスルホンアミド；トランス−（４−｛［３−
（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンス
ルホニル−アミノ｝−ブトキシ）−酢酸；トランス−Ｎ
−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−
Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシ
ル］−メタンスルホンアミド；トランス−５−（３−
｛［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−
メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン
−２−カルボン酸；トランス−［３−（｛［３−（３，
５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニ
ル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸；上記化合
物のプロドラッグ、並びに上記化合物及びプロドラッグ
の製薬的に許容可能な塩。

【００８７】式ＩＩの化合物の好ましいサブグループは
以下から選択される化合物を含んでいる：（３−
（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン
−５−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニ
ル）−酢酸；（３−（（（５−フェニル−フラン−２−
イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミ
ノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；（３−（（（ピリ
ジン−３−スルホニル）−（４−ピリミジン−２−イル
−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢
酸；（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−
チアゾール−２−イル−ベンジル）−アミノ）−メチ
ル）−フェニル）−酢酸；（３−（（（４−ピラジン−
２−イル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）
−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；（３−
（（（４−シクロヘキシル−ベンジル）−（ピリジン−
３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）
−酢酸；

【００８８】（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）
−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−アミノ）−
メチル）−フェノキシ）−酢酸；（３−（（（ピリジン
−３−スルホニル）−（４−ピリジン−３−イル−ベン
ジル）−アミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；
（３−（（（ピリジン−３−スルホニル）−（４−ピリ
ジン−４−イル−ベンジル）−アミノ）−メチル）−フ
ェノキシ）−酢酸；（３−（（（ピリジン−３−スルホ
ニル）−（４−チアゾール−２−イル−ベンジル）−ア
ミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；（３−
（（（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン
−６−イルメチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−
アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；

【００８９】（３−（（（ベンゾフラン−２−イルメチ
ル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチ
ル）−フェニル）−酢酸；（３−（（（４−ブチル−ベ
ンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−
メチル）−フェニル）−酢酸；（３−（（（ベンゼンス
ルホニル）−（４−ブチル−ベンジル）−アミノ）−メ
チル）−フェニル）−酢酸；（３−（（（４−ブチル−
ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢
酸；

【００９０】（３−（（（４−ジメチルアミノ−ベンジ
ル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−メチ
ル）−フェニル）−酢酸；（３−（（（４−ジメチルア
ミノ−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−ア
ミノ）−メチル）−フェノキシ）−酢酸；（３−
（（（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン
−３−スルホニル）−アミノ）−メチル）−フェノキ
シ）−酢酸；トランス−（３−（（（３−（３，５−ジ
クロロ−フェニル）−アリル）−（ピリジン−３−スル
ホニル）−アミノ）−メチル）−フェニル）−酢酸；
（３−（（（２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−
エチル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ）−
メチル）−フェノキシ）−酢酸；上記化合物のプロドラ
ッグ、並びに上記化合物及びプロドラッグの製薬的に許
容可能な塩。

【００９１】式ＩＩＩの化合物の好ましいサブグループ
には：ＢがＮであり；Ｒがカルボキシル、（Ｃ_１〜
Ｃ_６）アルコキシカルボニル又はテトラゾリルであり；
Ｚがエチレニルであり；Ｒ^１及びＲ^２が各々Ｈであり；
そしてＬがＣＨ_２−メタフェニレン−ＣＨ_２又はｎ−プ
ロピレン−Ｘ−である化合物、これらのプロドラッグ、
並びにこれらの化合物及びプロドラッグの製薬的に許容
可能な塩が含まれる。

【００９２】式ＩＩＩの化合物の更に好ましいサブグル
ープには：Ｒ^５が、ヒドロキシ又はフルオロで任意にモ
ノ−、ジ−又はトリ−置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_６）ア
ルキルカルボニル；（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルスルホニル
又は（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキルスルホニル；及びＧ
−スルホニル（その際、Ｇは、炭素又は窒素上でクロ
ロ、フルオロ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメチル又はメチルによっ
て任意にモノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニ
ル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル又はピリミジ
ルである）から選択される化合物、これらのプロドラッ
グ、並びにこれらの化合物及びプロドラッグの製薬的に
許容可能な塩が含まれる。

【００９３】式ＩＶの化合物の好ましいサブグループに
は：トランス−７−（２−（２−（３，５−ビス−トリ
フルオロメチル−フェニル）−ビニル）−５−オキソ−
シクロペンチル）−ヘプタン酸；トランス−７−（２−
（２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプ
タン酸；トランス−７−（２−（２−（３，５−ジクロ
ロフェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチ
ル）−ヘプタン酸；トランス−７−（２−（２−（３−
クロロフェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペン
チル）−ヘプタン酸；トランス−７−（２−オキソ−５
−（２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニ
ル）−シクロペンチル）−ヘプタン酸；

【００９４】トランス−７−（２−（２−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチ
ル）−ヘプタン酸；トランス−７−（２−（２−（３，
５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル）
−５−オキソシクロペンチル）−ヘプタン酸エチル；ト
ランス−７−（２−（２−（４−クロロ−３−トリフル
オロメチル−フェニル）−ビニル）−５−オキソ−シク
ロペンチル）−ヘプタン酸エチル；トランス−７−（２
−（２−（３，５−ジクロロフェニル）−ビニル）−５
−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタン酸エチル；トラ
ンス−７−（２−（２−（３−クロロフェニル）−ビニ
ル）−５−オキソ−シクロペンチル）−ヘプタン酸エチ
ル；トランス−７−（２−オキソ−５−（２−（３−ト
リフルオロメチル−フェニル）−ビニル）−シクロペン
チル）−ヘプタン酸エチル；

【００９５】トランス−７−（２−（２−（４−フルオ
ロ−フェニル）−ビニル）−５−オキソ−シクロペンチ
ル）−ヘプタン酸エチル；トランス−３−（２−（３，
５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル）
−２−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキ
シル）−シクロペンタノン；トランス−３−（２−（４
−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−ビニ
ル）−２−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ヘキシル）−シクロペンタノン；トランス−３−（２−
（３，５−ジクロロ−フェニル）−ビニル）−２−（６
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シ
クロペンタノン；トランス−３−（２−（３−クロロ−
フェニル）−ビニル）−２−（６−（２Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ヘキシル）−シクロペンタノン；

【００９６】トランス−３−（２−（３−トリフルオロ
メチル−フェニル）−ビニル）−２−（６−（２Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シクロペンタノ
ン；トランス−３−（２−（４−フルオロ−フェニル）
−ビニル）−２−（６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ヘキシル）−シクロペンタノン、から選択される
化合物、これらのプロドラッグ、並びにこれらの化合物
及びプロドラッグの製薬的に許容可能な塩が含まれる。

【００９７】式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ並び
にこれらの化合物及びプロドラッグの製薬的に許容可能
な塩は国際特許出願公開番号ＷＯ９８／２８２６４に記
載されている合成方法に従って製造することができる。

【００９８】式ＩＩの化合物、これらのプロドラッグ並
びにこれらの化合物及びプロドラッグの製薬的に許容可
能な塩は国際特許出願公開番号ＷＯ９９／１９３００に
記載されている合成方法に従って製造することができ
る。

【００９９】式ＩＩＩの化合物、これらのプロドラッグ
並びにこれらの化合物及びプロドラッグの製薬的に許容
可能な塩はヨーロッパ特許出願公開番号ＥＰ０９１１３
２１に記載されている合成方法に従って製造することが
できる。

【０１００】式ＩＶの化合物、これらのプロドラッグ並
びにこれらの化合物及びプロドラッグの製薬的に許容可
能な塩は国際特許出願公開番号ＷＯ９８／５８９１１に
記載されている合成方法に従って製造することができ
る。

【０１０１】本発明の組成物、方法及びキットで使用で
きる他のＥＰ_２レセプター選択アゴニストには式

【０１０２】

【化５】

【０１０３】（式中、Ｒは定義されたとおりである）の
化合物が含まれ、そしてこれらの化合物は米国特許第
５，６９８，５９８号（これは参照して本明細書に組み
入れる）に開示されているようにして製造される。

【０１０４】本発明の組成物、方法及びキットで使用で
きる更に他のＥＰ_２レセプター選択アゴニストには式

【０１０５】

【化６】

【０１０６】（式中、種々の置換基は定義されたとおり
である）の化合物が含まれ、そしてこれらの化合物はヨ
ーロッパ特許出願公開番号ＥＰ０８６０４３０（これは
参照して本明細書に組み入れる）に開示されているよう
にして製造される。

【０１０７】本発明の組成物、方法及びキットで使用で
きる更に他のＥＰ_２レセプター選択アゴニストには式

【０１０８】

【化７】

【０１０９】（式中、種々の置換基は定義されたとおり
である）の化合物が含まれ、そしてこれらの化合物は国
際特許出願公開番号ＷＯ９５／１９９６４（これは参照
して本明細書に組み入れる）に開示されているようにし
て製造される。

【０１１０】本発明の組成物、方法及びキットで使用で
きる更なるＥＰ_２レセプター選択アゴニストには式

【０１１１】

【化８】

【０１１２】（式中、種々の置換基は定義されたとおり
である）の化合物が含まれ、そしてこれらの化合物は国
際特許出願公開番号ＷＯ９９／２５３５８（これは参照
して本明細書に組み入れる）に開示されているようにし
て製造される。

【０１１３】ＥＰ_４レセプター選択アゴニストは全て本
発明のＥＰ_４レセプター選択アゴニストとして使用する
ことができる。好ましいＥＰ_４レセプター選択アゴニス
トには式Ｖ：

【０１１４】

【化９】

【０１１５】の化合物、これらのプロドラッグ及びこれ
らの化合物又はプロドラッグの製薬的に許容可能な塩が
含まれ、その際上記式中：ＱはＣＯＯＲ^３、ＣＯＮＨＲ
^４又はテトラゾール−５−イルであり；Ａは単結合又は
シス二重結合であり；Ｂは単結合又はトランス二重結合
であり；Ｕは

【０１１６】

【化１０】

【０１１７】であり；Ｒ^２はα−チエニル、フェニル、
フェノキシ、モノ置換フェニル及びモノ置換フェノキシ
であり、その際これらの置換基はクロロ、フルオロ、フ
ェニル、メトキシ、トリフルオロメチル又は（Ｃ_１〜Ｃ
_３）アルキルであり；Ｒ^３は水素、（Ｃ_１〜Ｃ_５）アル
キル、フェニル又はｐ−ビフェニルであり；Ｒ^４はＣＯ
Ｒ^５又はＳＯ_２Ｒ^５であり；そしてＲ^５はフェニル又は
（Ｃ_１〜Ｃ_５）アルキルである。

【０１１８】式ＶのＥＰ_４レセプター選択アゴニストの
好ましい群は、Ｑが５−テトラゾリルである式Ｖの化合
物である。この群の中で特に好ましい化合物には５−
（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−１−エンイ
ル）−１−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−
ヘキシル］−ピロリジン−２−オン及び５−（３−ヒド
ロキシ−４−フェニル−ブチル）−１−［６−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−ピロリジン−
２−オンが含まれる。

【０１１９】式ＶのＥＰ_４レセプター選択アゴニストの
もう１つの好ましい群は、ＱがＣＯＯＨである式Ｖの化
合物である。この群の中で特に好ましい化合物には７−
（２−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−５
−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸及び７
−［２−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−１−
エンイル）−５−オキソ−ピロリジン−１−イル］−ヘ
プタン酸が含まれる。

【０１２０】ＥＰ_２／ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト
は全て本発明のＥＰ_２／ＥＰ_４レセプター選択アゴニス
トとして使用することができる。好ましいＥＰ_２／ＥＰ
_４レセプター選択アゴニストは式ＶＩ：

【０１２１】

【化１１】

【０１２２】（式中、Ａはエチレン又はシス−ビニレン
であり；Ｍは

【０１２３】

【化１２】

【０１２４】であり；Ｒは水素又はメチルであり；そし
てＡｒはフェニルであり、そしてこのフェニルはフルオ
ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、メチル、メ
トキシ又はフェニルで任意にモノ置換されている）の化
合物である。このような化合物は米国特許第４，０９
７，６０１号（これは参照して本明細書に組み入れる）
に記載されているようにして製造される。特に好ましい
ＥＰ_２／ＥＰ_４レセプター選択アゴニストは、Ａがエチ
レンであり、Ｍが

【０１２５】

【化１３】

【０１２６】であり、Ｒが水素であり、そしてＡｒがフ
ェニルである式ＶＩの化合物、即ち、３−（３−ヒドロ
キシ−４−フェニル−ブチル）−２−［６−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ヘキシル］−シクロペンタノ
ンである。

【０１２７】本発明の組成物は全て、脊椎動物、例えば
哺乳動物、そして特にヒトの骨形成を刺激しそして骨量
を増加させる作用剤として治療用途に適用される。骨形
成は骨粗鬆症及び骨関連疾患の発症に密接に関係してい
るので、これらの組成物は、これらが骨に与える作用の
故に、骨粗鬆症を防止し、抑制し、そして／又は退行さ
せる。

【０１２８】脊椎動物、例えば哺乳動物（特にヒト、そ
して特に女性）で低骨量を示している状態（例えば、骨
粗鬆症）の治療における医薬品としての本発明組成物の
有用性は、レセプター結合アッセイ、サイクリックＡＭ
Ｐアッセイ、インビボアッセイ及び骨折治癒アッセイ
（これらは全て以下に記載する）を含む慣用のアッセイ
における本発明組成物の活性によって証明される。この
ようなアッセイはまた、本発明組成物の活性を互いにそ
して他の既知の化合物や組成物と比較し得る手段も提供
する。これらの比較の結果は、脊椎動物、例えばヒトを
含む哺乳動物の上記疾患を治療するための投与量値を決
定するために有用である。

【０１２９】インビボアッセイにおけるタンパク同化作
用剤 骨形成刺激及び骨量増加におけるタンパク同化骨作用剤
の活性は無傷雄又は雌ラット、性ホルモン欠失雄（精巣
摘出）又は雌（卵巣摘出）ラットで試験することができ
る。

【０１３０】種々の年齢（例えば、３か月齢）の雄又は
雌ラットをこの試験で使用することができる。これらの
ラットは無傷であるか又は去勢され（卵巣摘出されるか
又は精巣摘出され）、そしてプロスタグランジンアゴニ
ストが種々の投与量（例えば、１、３又は１０ｍｇ／ｋ
ｇ／日）で３０日間皮下注射又は経管投与される。去勢
ラットでは、治療は手術翌日に（骨喪失を防止する目的
で）か、又は骨喪失が既に生じている時点で（骨量回復
の目的で）開始する。試験中、ラットには全て自由に水
を飲ませ、そして１．４６％のカルシウム、０．９９％
のリン及び４．９６ＩＵ／ｇのビタミンＤ_３を含有する
ペレット化した市販の食餌（Teklad Rodent Diet #806
4、Harlan Teklad、ウィスコンシン州マディソン）を自
由に摂取させる。全てのラットに、屠殺１２日前と２日
前に１０ｍｇ／ｋｇのカルセインを皮下注射で投与す
る。これらのラットを屠殺する。以下の終点を測定す
る。

【０１３１】大腿骨ミネラル測定：剖検で各ラットから
右大腿骨を取り出し、そして「局所的高解像スキャン」
ソフトウェア（Hologic Inc.、マサチューセッツ州ウォ
ルサム）を備えた二重エネルギーＸ線吸収測定法（DX
A、QDR 1000/W、Hologic Inc.、マサチューセッツ州ウ
ォルサム）を使用して走査する。走査野サイズは５．０
８×１．９０２ｃｍであり、解像は０．０２５４×０．
０１２７ｃｍであり、そして走査速度は７．２５ｍｍ／
秒である。大腿骨走査画像を分析し、そして全大腿骨
（ＷＦ）、遠位大腿骨幹端（ＤＦＭ）、大腿骨幹（Ｆ
Ｓ）及び近位大腿骨（ＰＦ）の骨面積、骨ミネラル含有
量（ＢＭＣ）及び骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を測定す
る。

【０１３２】脛骨の組織形態測定分析：剖検で右脛骨を
取り出し、筋を剥離し、そして３つの部分に切断する。
近位脛骨及び脛骨幹を７０％エタノール中で固定し、段
階濃度のエタノール中で脱水し、アセトン中で脱脂し、
次いでメチルメタクリレート（Eastman Organic Chemic
als、ニューヨーク州ロチェスター）中に埋め込む。

【０１３３】４及び１０μｍ厚さの近位脛骨幹端の前部
切片は、ライヘルト・ユング・ポリカット（Reichert-J
ung Polycut）Ｓミクロトームを使用して切断する。４
μｍ切片は、修正マソンのトリクローム（Masson's Tri
chrome)染色で染色し、一方１０μｍ切片は染色しない
で残す。海綿骨組織形態測定法には、各ラットから得ら
れる１個の４μｍ切片と１個の１０μｍ切片を使用す
る。

【０１３４】脛骨幹の１０μｍ厚さの横断面切片は、ラ
イヘルト・ユング・ポリカットＳミクロトームを使用し
て切断する。これらの切片は皮質骨組織形態測定分析用
に使用する。

【０１３５】海綿骨組織形態測定法： バイオクアント
（Bioquant）ＯＳ／２組織形態測定系（R&M Biometric
s, Inc.、テネシー州ナッシュビル）は、成長板−骨端
接合部の遠位１．２から３．６ｍｍ間の近位脛骨幹端の
二次海綿質に関する静的及び動的組織形態測定法に使用
する。最初の１．２ｍｍの脛骨幹端領域は、測定を二次
海綿質に限定するために除外する必要がある。４μｍ切
片は骨量、骨構造及び骨吸収に関連した指標を測定する
ために使用し、一方１０μｍ切片は骨形成及び骨ターン
オーバーに関連した指標を測定するために使用する。

【０１３６】Ｉ）小柱骨量及び構造に関連した測定及び
計算：（１）総骨幹端面積（ＴＶ、ｍｍ^２）：成長板−
骨端接合部の遠位１．２から３．６ｍｍ間の骨幹端面
積。（２）小柱骨面積（ＢＶ、ｍｍ^２）：ＴＶ内の総小
柱面積。（３）小柱骨周界（ＢＳ、ｍｍ）：小柱の総周
界の長さ。（４）小柱骨量（ＢＶ／ＴＶ、％）：ＢＶ／
ＴＶ×１００。（５）小柱骨数（ＴＢＮ、＃／ｍｍ）：
１．１９９／２×ＢＳ／ＴＶ。（６）小柱骨厚（ＴＢ
Ｔ、μｍ）：（２０００／１．１９９）×（ＢＶ／Ｂ
Ｓ）。（７）小柱骨分離（ＴＢＳ、μｍ）：（２０００
×１．１９９）×（ＴＶ−ＢＶ）。

【０１３７】ＩＩ）骨吸収に関連した測定及び計算：
（１）破骨細胞数（ＯＣＮ、＃）：総骨幹端面積内の総
破骨細胞数。（２）破骨細胞周界（ＯＣＰ、ｍｍ）：破
骨細胞で覆われている小柱周界の長さ。（３）破骨細胞
数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ、＃／ｍｍ）：ＯＣＮ／ＢＳ。
（４）破骨細胞周界パーセント（％ＯＣＰ、％）：ＯＣ
Ｐ／ＢＳ×１００。

【０１３８】ＩＩＩ）骨形成及びターンオーバーに関連
した測定及び計算：（１）単一カルセイン標識周界（Ｓ
ＬＳ、ｍｍ）：１個のカルセイン標識で標識された小柱
周界の総長。（２）二重カルセイン標識周界（ＤＬＳ、
ｍｍ）：２個のカルセイン標識で標識された小柱周界の
総長。（３）標識間の幅（ＩＬＷ、μｍ）：２個のカル
セイン標識間の平均距離。（４）石化周界パーセント
（ＰＭＳ、％）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳ×１０
０。（５）ミネラル付着率（ＭＡＲ、μｍ／日）：ＩＬ
Ｗ／標識の間隔。（６）骨形成率／表面ｒｅｆ．（ＢＦ
Ｒ／ＢＳ、μｍ^２／ｄ／μｍ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬ
Ｓ）×ＭＡＲ／ＢＳ。（７）骨ターンオーバー率（ＢＴ
Ｒ、％／ｙ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＶ
×１００。

【０１３９】皮質骨組織形態測定法：バイオクアントＯ
Ｓ／２組織形態測定系（R&M Biometrics, Inc.、テネシ
ー州ナッシュビル）を脛骨幹皮質骨の静的及び動的組織
形態測定のために使用する。骨膜及び皮質内の両表面に
関する総組織面積、髄腔面積、骨膜周界、皮質内周界、
単一標識周界、二重標識周界及び標識間の幅を測定し、
そして皮質骨面積（総組織面積−髄腔面積）、皮質骨面
積パーセント（皮質面積／総組織面積×１００）、髄面
積パーセント（髄腔面積／総組織面積×１００）、骨膜
及び皮質内の標識周界パーセント［（単一標識周界／２
＋二重標識周界）／総周界×１００］、ミネラル付着率
（標識間の幅／間隔）、及び骨形成率［ミネラル付着率
×［（単一標識周界／２＋二重標識周界）／総周界］を
計算する。

【０１４０】統計 統計はスタットビュー（StatView）４．０パッケージ
（Abacus Concepts, Inc.、カリフォルニア州バークレ
ー）を使用して計算することができる。分散分析（ＡＮ
ＯＶＡ）検定、続いてフィッシャーのＰＬＳＤ（Stat V
iew、Abacus Concepts Inc.、９４７０４−１０１４カ
リフォルニア州バークレー・ボニタ・アベニュー１９１
８）を使用して群間の差異を比較する。

【０１４１】組換えヒトＥＰ_２及びＥＰ_４レセプターを
安定的に過剰発現する２９３−Ｓ細胞系におけるｃＡＭ
Ｐ上昇の測定 ヒトＥＰ_２及びＥＰ_４レセプターの完全な読取り枠を表
すｃＤＮＡは、発表された配列（１、２）及び一次ヒト
腎細胞（ＥＰ_２）又は一次ヒト肺細胞（ＥＰ_４）から得
られるＲＮＡに基づくオリゴヌクレオチドプライマーを
鋳型として使用して、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応
によって産生される。ｃＤＮＡはｐｃＤＮＡ３（Invitr
ogen Corporation、９２１２１カリフォルニア州サンジ
エゴ・ソレントバレイ・ブールバード３９８５Ｂ）の多
クローニング部位内にクローン化し、そしてこれを使用
してリン酸カルシウム同時沈降で２９３−Ｓヒト胚性腎
細胞をトランスフェクションする。Ｇ４１８−耐性コロ
ニーを拡張させ、そして特異的な［^３Ｈ］ＰＧＥ_２結合
について試験する。高い特異的［^３Ｈ］ＰＧＥ_２結合値
を示すトランスフェクション体はスキャッチャード解析
で更に特徴付けて、ＰＧＥ_２のＢｍａｘ及びＫｄｓを決
定する。化合物のスクリーニング用に選択される系は、
ＰＧＥ_２（ＥＰ_２）では細胞当たり概ね３３８，４００
のレセプターを有していて且つＫｄ＝１２ｎＭであり、
そしてＰＧＥ_２（ＥＰ_４）では細胞当たり概ね２５６，
４００のレセプターを有していて且つＫｄ＝２．９ｎＭ
である。親２９３−Ｓ細胞における両レセプターの構成
的発現は無視することができる。細胞は、ウシ胎児血清
（最終的に１０％）及びＧ４１８（最終的に７００μｇ
／ｍｌ）を補充したＲＰＭＩ中で維持する。

【０１４２】２９３−Ｓ／ＥＰ_２及び２９３−Ｓ／ＥＰ
_４系におけるｃＡＭＰ応答は、１ｍｌのＣａ^＋＋及びＭ
ｇ^＋＋欠失ＰＢＳ中で、激しくたたいて細胞を培養フラ
スコから分離させ、血清不含ＲＰＭＩを添加して１×１
０^６個の細胞／ｍｌの最終濃度にし、そして３−イソブ
チル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を１ｍＭの最
終濃度になるように添加して測定する。細胞懸濁物１ミ
リリットルを直ちに個々の２ｍｌスクリューキャップ微
量遠心機中に分別し、そして覆いをしないで、３７℃、
５％ＣＯ_２、９５％相対湿度で１０分間インキュベート
する。次いで、試験化合物は１：１００希釈物で上記細
胞に添加して、最終ＤＭＳＯ又はエタノール濃度を１％
にする。化合物を添加した直後に、管を覆い、２回上下
を逆にして混合し、そして３７℃で１２分間インキュベ
ートする。次に、試料を１００℃で１０分間インキュベ
ートして溶解し、そして直ちに氷上で５分間冷却する。
細胞片は１０００×ｇで５分間遠心してペレット化し、
そして清明な溶解物を新たな管に移す。ｃＡＭＰ濃度
は、清明な溶解物をｃＡＭＰ ＲＩＡアッセイ緩衝液
（キットに含まれている）中で１：１０に希釈した後市
販で入手可能なｃＡＭＰラジオイムノアッセイキットＲ
ＩＡ（ＮＥＫ−０３３、DuPont/NEN Research Product
s、０２１１８マサチューセッツ州ボストン、アルバニ
ーストリート５４９）を使用して測定する。典型的に
は、細胞は６〜８種の１ログ増分濃度の試験化合物で処
理する。ＥＣ５０の計算は、投与量応答曲線の直線部分
に対して線形回帰分析を使用して計算機で実施する。

【０１４３】参照文献 １．レーガン・ジェイ．ダブリュ．（Regan, J.W.）、
ベイリー・ティ．ジェイ．（Bailey、T.J.）、ペッパー
ル・ディ．ジェイ．（Pepperl, D.J.）、ピアース・ケ
イ．エル．（Pierce, K.L.）、ボガーダス・エー．エ
ム．（Bogardus,A.M.）、ドネロ・ジェイ．イー．（Don
ello, J.E.）、フェアバイルン・シー．イー．（Fairba
irn, C.E.）、ケドジー・ケイ．エム．（Kedzie, K.
M.）、ウッドワード・ディ．エフ．（Woodward, D.F.）
及びギル・ディ．ダブリュ．（Gil,D.W.）、１９９４、
薬理学的に特定されたＥＰ_２サブタイプの特徴を有する
新規なヒトプロスタグランジンレセプターのクローニン
グ（Cloning of a Novel Human Prostaglandin Recepto
r with Characteristics of the Pharmacologically De
fined EP₂ Subtype）、分子薬理学(Mol. Pharmacolog
y）４６：２１３〜２２０。

【０１４４】２．バスチーン・エル．（Bastien,
L.）、ソーヤー・エヌ．（Sawyer, N.）、グリゴルクチ
ク・アール．（Grygorczyk, R.）、メターズ・ケイ．
（Metters,K.）及びアダム・エム．（Adam, M.）、１９
９４、ヒトプロスタグランジンＥ２レセプターＥＰ_２サ
ブタイプのクローニング、機能的発現及び特徴決定（Cl
oning, Functional Expression, and Characterization
of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP₂ Subtyp
e）、生物学化学誌（J. Biol. Chem.）２６９巻、１
６：１１８７３〜１１８７７。

【０１４５】プロスタグランジンＥ_２レセプターとの結
合に関するアッセイ 膜の調製：操作は全て４℃で行う。プロスタグランジン
Ｅ_２タイプ１レセプター（ＥＰ_１）、タイプ２（Ｅ
Ｐ_２）、タイプ３（ＥＰ_３）又はタイプ４（ＥＰ_４）レ
セプターを発現するトランスフェクション細胞を採集
し、そして緩衝液Ａ［５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ
７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１
ｍＭペファブロック（Pefabloc）ペプチド（Boehringer
Mannheim Corp.、インディアナ州インディアナポリ
ス）、１０μＭホスポラミドン（Phosporamidon）ペプ
チド（Sigma、ミズーリー州セントルイス）、１μＭペ
プスタチンＡペプチド（Sigma、ミズーリー州セントル
イス）、１０μＭエラスタチナールペプチド（Sigma、
ミズーリー州セントルイス）、１００μＭアンチパイン
ペプチド（Sigma、ミズーリー州セントルイス）］中に
懸濁して１ｍｌ当たり２百万個の細胞とする。これらの
細胞はブランソン・ソニファイヤー（Branson Sonifie
r）（モデル＃２５０、Branson Ultrasonics Corporati
on、コネティカット州ダンバリー）を使用して１５秒間
２回バーストさせて超音波処理して溶解する。溶解しな
い細胞と細胞片は１００×ｇで１０分間遠心して除去す
る。次に、膜を４５，０００×ｇで３０分間遠心して採
集する。ペレット化した膜は１ｍｌ当たり３〜１０ｍｇ
のタンパク質になるように再度懸濁し、その際タンパク
質濃度は、ブラッドフォード（Bradford）の方法［Brad
ford, M.、Anal. Biochem.、７２、２４８（１９７
６）］で測定する。次に、再度懸濁した膜は使用するま
で−８０℃で凍結貯蔵する。

【０１４６】結合アッセイ：上記のようにして調製した
凍結膜を解凍し、そして上記緩衝液Ａ中で１ｍｌ当たり
１ｍｇのタンパク質になるように希釈する。膜調製物１
容量は、緩衝液Ａ中で０．０５容量の試験化合物又は緩
衝液及び１容量の３ｎＭ ^３Ｈ−プロスタグランジンＥ
_２（#TRK431、Amersham、イリノイ州アーリントンハイ
ツ）と合わせる。この混合物（２０５μＬの総容量）を
２５℃で１時間インキュベートする。次に、これらの膜
は、トムテック・ハーベスター（Tomtec harvester）
（モデルMach II/96、Tomtec、コネティカット州オレン
ジ）を使用して、タイプＧＦ／Ｃガラスファイバーフィ
ルター（#1205-401、Wallac、ミズーリー州ガイザース
バーグ）でろ過して回収する。結合^３Ｈ−プロスタグラ
ンジンＥ_２を有する膜はフィルターで捕集し、一方緩衝
液や非結合^３Ｈ−プロスタグランジンＥ_２はフィルター
を通過させて廃棄する。次に、各試料は３ｍｌの［５０
ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣ
ｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ］で３回洗浄する。次いでフィ
ルターを電子レンジオーブン中で加熱して乾燥する。膜
と結合した^３Ｈ−プロスタグランジンの量を測定するた
めに、シンチレーション液を有するプラスチックバッグ
中に上記の乾燥したフィルターを入れ、そしてＬＫＢ１
２０５ベータプレート（Betaplate）リーダー（Walla
c、ミズーリー州ガイザースバーグ）中で計数する。Ｉ
Ｃ５０は、特異的に結合した^３Ｈ−プロスタグランジン
Ｅ_２の５０％を排除するために必要な試験化合物の濃度
から決定される。

【０１４７】全長ＥＰ_１レセプターはフンク（Funk）
等、生物学化学誌（Journal of Biological Chemistr
y）、１９９３、２６８、２６７６７〜２６７７２に開
示されているようにして製造される。全長ＥＰ_２レセプ
ターはレーガン等、分子薬理学、１９９４、４６、２１
３〜２２０に開示されているようにして製造される。全
長ＥＰ_３レセプターはレーガン等、英国薬理学誌（Brit
ish Journal of Pharmacology）、１９９４、１１２、
３７７〜３８５に開示されているようにして製造され
る。全長ＥＰ_４はバスチーン、生物学化学誌、１９９
４、２６９、１１８７３〜１１８７７に開示されている
ようにして製造される。これらの全長レセプターを使用
して、ＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３及びＥＰ_４レセプターを
発現する２９３Ｓ細胞を調製する。

【０１４８】ヒトＥＰ_１、ＥＰ_２、ＥＰ_３又はＥＰ_４プ
ロスタグランジンＥ_２レセプターのいずれかを発現する
２９３Ｓ細胞は、当該技術分野の熟練者に知られている
方法に従って産生される。典型的には、発表された全長
レセプターの５’及び３’末端に対応するＰＣＲ（ポリ
メラーゼ連鎖反応）プライマーは、上記で開示されてい
る周知の方法に従って製造され、そして供給源としてヒ
ト腎臓（ＥＰ_１用）、ヒト肺（ＥＰ_２用）、ヒト肺（Ｅ
Ｐ_３用）又はヒトリンパ球（ＥＰ_４用）から得られる総
ＲＮＡを使用するＲＴ−ＰＣＲ反応で使用される。ＰＣ
Ｒ産生物はＴＡオーバーハング法でｐＣＲ２．１（Invi
trogen、カリフォルニア州カールスバード）中にクロー
ン化し、そしてクローン化したレセプターの同一性はＤ
ＮＡ配列決定法で確認する。

【０１４９】２９３Ｓ細胞（Mayo、ノースウェスタン
（Northwestern）大学生化学部）はエレクトロポーレー
ションによってｐｃＤＮＡ３中でクローン化したレセプ
ターでトランスフェクションする。このレセプターを発
現する安定な細胞系はＧ４１８でトランスフェクション
した細胞を選択した後に確立される。

【０１５０】最大数のレセプターを発現するクローナル
細胞系は、競合物として非標識ＰＧＥ_２を使用して全細
胞^３Ｈ−ＰＧＥ_２結合アッセイに従って選択される。

【０１５１】骨折治癒アッセイ 全身投与後の骨折治癒に与える効果のアッセイ 骨折技術：３か月齢のスプラーグ・ドゥーリー（Sprage
-Dawley）ラットをケタミンで麻酔する。右脛骨又は大
腿骨の近位部の前内側面を１ｃｍ切開する。以下で脛骨
外科手術技術を記載する。骨まで切開し、そして脛骨粗
面の遠位面の４ｍｍ近位で前隆線の２ｍｍ中央に１ｍｍ
の穴を空ける。髄内釘固定法は０．８ｍｍのステンレス
チューブを使用して行う（最大負荷３６．３Ｎ、最大硬
直６１．８Ｎ／ｍｍ、骨と同じ条件下で試験する）。髄
管の穿孔は実施しない。丸いあごを有する特別に設計さ
れた調節可能な鉗子を使用する３点結索法によって、脛
腓接合部の２ｍｍ上部に標準化された骨折閉鎖を生じさ
せる。柔組織損傷を最小にするために、この骨折はずら
さないように注意する。皮膚はモノフィラメントナイロ
ン縫線で閉じる。この操作は無菌条件下で実施する。全
ての骨折のＸ線写真を釘固定直後に撮り、そして特定の
骨幹領域の外部に骨折を有するか又は釘がずれているラ
ットは除外する。残りの動物は無作為に、骨折治癒を試
験する時点当たり各サブグループ当たり１０〜１２匹の
動物を有する次の群に分ける。第１の群には、媒体
（水：１００％エタノール＝９５：５）を毎日１ｍｌ／
ラットで経管投与し、一方他の群には毎日０．０１から
１００ｍｇ／ｋｇ／日までの試験化合物（１ｍｌ／ラッ
ト）を１０、２０、４０及び８０日間経管投与する。

【０１５２】１０、２０、４０及び８０日目に、各群の
１０〜１２匹のラットをケタミンで麻酔し、そして瀉血
して屠殺する。脛骨腓骨は共に解剖して取り出し、そし
て柔組織を全て剥がす。各群の５〜６匹のラットから得
られる骨は組織学的分析用に７０％エタノール中で貯蔵
し、そして各群の別の５〜６匹のラットから得られる骨
は、Ｘ線写真用及び実施される生化学試験用に緩衝化リ
ンゲル溶液（＋４℃、ｐＨ７．４）中で貯蔵する。

【０１５３】組織学的分析：骨折した骨の組織学的分析
方法はモセキルデ（Mosekilde）及びバク（Bak）（ラッ
トにおける骨折治癒に与える成長ホルモンの効果：組織
学的説明（The Effects of Growth Hormone on Fractur
e Healing in Rats: A Histological Description）、B
one、１４：１９〜２７、１９９３）によってこれまで
に発表されている。簡単に述べると、骨折側面は骨折線
の各側面をノコギリで８ｍｍ切断し、脱石灰しないでメ
チルメタクリレート中に埋め込み、そしてライヘルト・
ユング・ポリカット・ミクロトーム上８μｍ厚さで前面
切片を切断する。マソン・トリクローム染色した中間−
前面切片（脛骨と腓骨の両方を含んでいる）は、治療し
た及び治療しない骨折治癒に対する細胞及び組織応答を
可視化するために使用する。シリウスレッド染色した切
片を使用して仮骨構造の特徴を示しそして骨折部位の網
状骨と薄層骨を識別する。次の測定を実施する：（１）
骨折間隙−骨折内の髄質骨末端間の最短距離として測
定、（２）仮骨の長さ及び仮骨直径、（３）仮骨の総骨
量面積、（４）仮骨領域内の組織面積当たりの骨組織、
（５）仮骨内の線維組織、及び（６）仮骨内の軟骨面
積。

【０１５４】生物力学的分析：生物力学的分析方法はバ
ク及びアンドレアッセン（Andreassen）（ラットにおけ
る骨折治癒に与える加齢の影響（The Effects of Aging
onFracture Healing in Rats）、Calcif Tissue Int
４５：２９２〜２９７、１９８９）によってこれまでに
発表されている。簡単に述べると、生物力学試験の前に
全ての骨折のＸ線写真を撮る。治癒骨折の力学的特性
は、破壊的三点又は四点結索法で分析する。最大負荷、
硬直、最大負荷でのエネルギー、最大負荷での反屈、及
び最大応力を測定する。

【０１５５】局所投与後の骨折治癒に与える効果のアッ
セイ 骨折技術：この試験では概ね２年齢の雌又は雄ビーグル
犬を麻酔下で使用する。横放射骨折は、レネハン（Lene
han）等（Lenehan, T.M.; Balligand, M.; Nunamaker,
D.M.; Wood, F.E.: イヌにおける骨折治癒に与えるＥＨ
ＤＰの効果（Effects of EHDP on Fracture Healing in
Dogs）、J Orthop Res ３：４９９〜５０７、１９８
５）によって記載されているようにして三点結索で徐々
に連続負荷して生じさせる。ワイヤを骨折部位から引っ
張って、骨の完全な解剖学的崩壊を確実にする。その
後、骨折部位へのプロスタグランジンアゴニストの局所
的送達は、徐放ペレットで送達される化合物の緩慢な放
出によってか、又はペースト、ジェル、溶液若しくは懸
濁物のような適当な製剤中の化合物を１０、１５又は２
０週間投与して達成される。

【０１５６】組織学的分析：骨折した骨の組織学的分析
法はピーター（Peter）等（Peter,C.P.; Cook, W.O.; N
unamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.G.、Roda
n, G.A.、イヌにおける骨折治癒及び骨再造形に与える
アレンドロネートの効果（Effects of alendronate on
fracture healing and bone remodeling in dogs）、J.
Orthop. Res. １４：７４〜７０、１９９６）並びにモ
セキルデ及びバク（ラットにおける骨折治癒に与える成
長ホルモンの効果：組織学的説明、Bone、１４：１９〜
２７、１９９３）によってこれまでに発表されている。
簡単に述べると、屠殺後、骨折側面は骨折線の各側面を
ノコギリで３ｃｍ切断し、脱石灰しないでメチルメタク
リレート中に埋め込み、そしてライヘルト・ユング・ポ
リカット・ミクロトーム上８μｍ厚さで前面切片を切断
する。マソン・トリクローム染色した中間−前面切片
（脛骨と腓骨の両方を含んでいる）は、治療した及び治
療しない骨折治癒に対する細胞及び組織応答を可視化す
るために使用する。シリウスレッド染色した切片を使用
して仮骨構造の特徴を示しそして骨折部位の網状骨と薄
層骨を識別する。次の測定を実施する：（１）骨折間隙
−骨折内の髄質骨末端間の最短距離として測定、（２）
仮骨の長さ及び仮骨直径、（３）仮骨の総骨量面積、
（４）仮骨領域内の組織面積当たりの骨組織、（５）仮
骨内の線維組織、（６）仮骨内の軟骨面積。

【０１５７】生物力学的分析：生物力学的分析方法はバ
ク及びアンドレアッセン（ラットにおける骨折治癒に与
える加齢の影響、Calcif Tissue Int ４５：２９２〜２
９７、１９８９）及びピーター等（Peter, C.P.; Cook,
W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M.T.; Seedor, J.
G.、Rodan, G.A.、イヌにおける骨折治癒及び骨再造形
に与えるアレンドロネートの効果、J. Orthop. Res. １
４：７４〜７０、１９９６）によってこれまでに発表さ
れている。簡単に述べると、生物力学試験の前に全ての
骨折のＸ線写真を撮る。治癒骨折の力学的特性は、破壊
的三点又は四点結索法で分析する。最大負荷、硬直、最
大負荷でのエネルギー、最大負荷での反屈、及び最大応
力を測定する。

【０１５８】組合せ及び連続治療プロトコール 以下のプロトコールは、勿論、当該技術分野の熟練者が
変更することができる。例えば、無傷雄又は雌ラット、
性ホルモン欠失雄（精巣摘出）又は雌（卵巣摘出）ラッ
トを使用することができる。加えて、種々の年齢（例え
ば、１２か月齢）の雄又は雌ラットをこの試験で使用す
ることができる。これらのラットは無傷であるか又は去
勢されている（卵巣摘出されているか又は精巣摘出され
ている）ことができ、そしてこれらのラットに種々の投
与量（例えば、１、３又は６ｍｇ／ｋｇ／日）の本発明
の化合物のようなタンパク同化作用剤を或る期間（例え
ば、２週間〜２か月間）投与し、そして続いて種々の投
与量（例えば、１、５、１０ｍｇ／ｋｇ／日）のドロロ
キシフェンのような吸収抑制剤を或る期間（例えば、２
週間〜２か月間）投与することができるか、又は種々の
投与量のタンパク同化作用剤と吸収抑制剤の両者による
組合せ治療を或る期間（例えば、２週間〜２ヶ月間）与
えることができる。去勢ラットでは、治療は手術翌日に
（骨喪失を防止する目的で）か又は骨喪失が既に生じて
いる時点で（骨量回復の目的で）開始することができ
る。

【０１５９】ラットはケタミン麻酔下で屠殺する。以下
の終点を測定する：大腿骨ミネラル測定はエストロゲン
アゴニスト／アンタゴニストプロトコールで上記されて
いるようにして実施する。

【０１６０】腰椎骨ミネラル測定：「局所的高解像スキ
ャン」ソフトウェア（Hologic Inc.、マサチューセッツ
州ウォルサム）を備えた二重エネルギーＸ線吸収測定法
（QDR 1000/W、Hologic Inc.、マサチューセッツ州ウォ
ルサム）を使用して、麻酔ラットにおける全腰脊椎及び
６本の各腰脊椎（ＬＶ１〜６）の骨面積、骨ミネラル含
有量（ＢＭＣ）及び骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を測定す
る。ラットは、１ｍｇ／ｋｇのケタミン／ロムプン（ro
mpun）（４対３の比率）の混合物の注射（腹腔内）によ
って麻酔し、そしてその後ラットプラットフォーム上に
置く。走査野サイズは６×１．９ｃｍであり、解像は
０．０２５４×０．０１２７ｃｍであり、そして走査速
度は７．２５ｍｍ／秒である。全体の腰脊椎走査画像を
とり、そして分析する。骨面積（ＢＡ）及び骨ミネラル
含有量（ＢＭＣ）を測定し、そして全腰脊椎及び６本の
各腰脊椎（ＬＶ１〜６）に関して骨ミネラル密度を計算
する（ＭＢＣをＢＡで割る）。

【０１６１】近位脛骨幹端海綿骨の組織形態分析はエス
トロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコールで上
記されているようにして実施する。

【０１６２】小柱骨量及び構造に関連した測定及び計算
はエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコー
ルで上記されているようにして実施する。更に、骨吸収
に関連した測定及び計算もエストロゲンアゴニスト／ア
ンタゴニストプロトコールで上記されているようにして
実施する。なお更に、骨形成及びターンオーバーに関連
した測定及び計算もエストロゲンアゴニスト／アンタゴ
ニストプロトコールで上記されているようにして実施す
る。更になお、得られたデータもエストロゲンアゴニス
ト／アンタゴニストプロトコールで上記されている統計
操作を使用して分析する。

【０１６３】本発明の組成物、或いはＥＰ_２レセプター
選択アゴニスト、そのプロドラッグ又は前記アゴニスト
若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩とＥ
Ｐ_４レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッグ又は
前記アゴニスト若しくは前記プロドラッグの製薬的に許
容可能な塩との組合せ物の投与は、本発明の組成物又は
ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト及びＥＰ_４レセプター
選択アゴニストを全身的及び／又は局所的に（例えば、
骨折、骨切り術又は整形外科手術の部位に）送達する任
意の方法によることができる。これらの方法には、経口
経路、非経口、十二指腸内経路等が含まれる。一般的に
は、本発明の化合物は経口投与されるが、例えば、経口
投与が標的にとって不適切であるか又は患者が当該医薬
品を摂取できない場合、非経口投与（例えば、静脈内、
筋肉内、経皮、皮下、直腸又は脊髄内）を使用すること
ができる。

【０１６４】本発明の製薬組成物及び上記ＥＰ_２レセプ
ター選択アゴニストとＥＰ_４レセプター選択アゴニスト
の組合せ物は、本発明の組成物の局所適用（例えば、骨
切り術の骨折部位に）によって、骨折及び骨切り術の治
療や治癒促進のために使用することができる。本発明の
組成物並びにＥＰ_２レセプター選択アゴニスト及びＥＰ
_４レセプター選択アゴニストは骨折又は骨切り術の部位
に、例えば適当な溶媒（例えば、落花生油のような油状
溶媒）中の上記化合物を軟骨成長板に注射するか、又は
開口手術の場合には、骨ロウ、脱ミネラル化した骨パウ
ダー、ポリマー骨セメント、骨密封剤等のような適当な
媒体、担体若しくは希釈剤中の上記組成物を上記部位に
局所適用することによって適用される。或いは、局所適
用は、適当な担体又は希釈剤中の本発明の組成物又は上
記ＥＰ_２レセプター選択アゴニストとＥＰ_４レセプター
選択アゴニストの組合せ物の溶液又は分散物を、整形外
科手術で慣用的に使用される固形又は半固形移植片、例
えばダクロン−メッシュ、ゲル−フォーム及びキール骨
又は人工器官の表面に適用するか或いはこれら移植片に
上記溶液又は分散物を組み入れることによって達成する
ことができる。

【０１６５】いずれにしても、投与される組成物の量及
びタイミングは、勿論、治療される対象、苦痛の重篤
度、投与態様及び処方医の判断に依存するであろう。そ
れ故、患者間の変動性のため、上記で示した投与量は指
針であるので、医者は当該患者に適当と考えられる治療
（例えば、骨量増大）を達成するために上記医薬化合物
の投与量を定めることができる。望ましい治療の程度を
考慮する際には、医者は骨量開始値、患者の年齢、予め
存在する疾病の存在、並びに他の疾病の存在（例えば、
心血管疾患）のような多様な因子を比較検討しなければ
ならない。

【０１６６】一般的に、本発明の組成物又はＥＰ_２レセ
プター選択アゴニストとＥＰ_４レセプター選択アゴニス
トの組合せ物は、骨量を骨折閾（本明細書中に上記で引
用した国連保健機関試験で詳記されているような）を超
える値にまで増大させるのに十分な量で使用される。

【０１６７】本発明の組成物、方法及びキットで使用さ
れるＥＰ_２レセプター選択化合物及びＥＰ_４レセプター
選択化合物は一般的に、製薬的に許容可能な媒体又は希
釈剤と一緒に本発明の少なくとも１つの化合物を含んで
いる製薬組成物の形態で投与される。それ故、本発明の
化合物は経口、非経口、直腸又は経皮投与形態のような
任意の慣用の形態で個々にか又は一緒に投与することが
できる。

【０１６８】経口投与用には、本発明の製薬組成物は溶
液、懸濁物、錠剤、ピル、カプセル、散剤等の形態をと
ることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含有する
錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン
及びアカシアのような結合剤と共に、デンプン、そして
好ましくはジャガイモ又はタピオカデンプンのような種
々の崩壊剤及び或る種のコンプレックスシリケートと一
緒に使用される。加えて、ステアリン酸マグネシウム、
ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は錠
剤形成目的でしばしば非常に有用である。同様なタイプ
の固形組成物はまた、柔及び硬充填ゼラチンカプセル中
の充填剤としても使用され；この点に関して好ましい物
質にはラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレン
グリコールも含まれる。水性懸濁物及び／又はエリキシ
ルが経口投与用に望ましいときには、本発明の組成物は
種々の甘味剤、矯味剤、着色剤、乳化剤及び／又は懸濁
化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、
グリセリンのような希釈剤やこれらの種々の同様な組合
せ物と組み合わせることができる。

【０１６９】非経口投与目的では、本発明の対応する水
溶性塩の無菌水性溶液だけでなく、ゴマ油若しくは落花
生油中又は水性プロピレングリコール中の溶液を使用す
ることができる。このような水性溶液は、必要な場合、
適当に緩衝化することができ、そして上記液体希釈剤は
最初に、十分な生理食塩水又はグルコースで等張にする
ことができる。これらの水性溶液は静脈内、筋肉内、皮
下及び腹腔内注射目的に特に適している。この点に関連
して、使用される無菌水性媒体は全て、当該技術分野の
熟練者に周知の標準的な技術によって容易に取得可能で
ある。

【０１７０】経皮（例えば、局所）投与目的では、希釈
された無菌の水性又は部分的に水性の溶液（通常は約
０．１％〜５％の濃度の）、そうでない場合、上記非経
口溶液に類似する溶液を調製する。

【０１７１】或る量の活性成分を有する種々の製薬組成
物を調製する方法は、当該技術分野の熟練者にとって既
知であるか、又は本発明の開示からみて明白であろう。
製薬組成物を調製する方法の例については、レミントン
の製薬科学（Remington's Pharmaceutical Science
s）、マック・パブリッシング・カンパニー（Mack Publ
ishing Company）、ペンシルベニア州イーストン、第１
９版（１９９５）参照。

【０１７２】本発明の製薬組成物は、本発明で使用され
るＥＰ_２レセプター選択アゴニスト及びＥＰ_４レセプタ
ー選択アゴニストを合計０．１％〜９５％、好ましくは
１％〜７０％含有していることができる。いずれにして
も、投与される組成物又は製剤は、ＥＰ_４レセプター選
択アゴニスト及びＥＰ_２レセプター選択アゴニストの量
を治療中の対象の疾病／状態、例えば骨疾患を治療する
のに有効な量で含有するであろう。

【０１７３】本発明は、別々に投与できる活性成分の組
合せ物で治療することによって骨量の増大及び維持に関
係する局面を有しているので、本発明はまた、別々の製
薬組成物をキット形態で組み合わせることにも関係して
いる。本発明のキットは２つの別々の製薬組成物：ＥＰ
_２レセプター選択化合物、そのプロドラッグ又は前記Ｅ
Ｐ_２レセプター選択化合物若しくは前記プロドラッグの
製薬的に許容可能な塩、及びＥＰ_４レセプター選択化合
物、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ_４レセプター選択化
合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩
を上記したようにして含んでいる。本発明のキットは区
画された瓶又は区画されたフォイルパケットのような別
々の組成物を含有するための容器を含んでいるが、これ
らの別々の組成物は単一の非区画容器内に含有されてい
ることもできる。典型的には、本発明のキットは上記の
別々の構成成分の投与に関する指示を含んでいる。この
キット形態は、上記の別々の構成成分が好ましくは種々
の投与形態（例えば経口及び非経口）で投与されるか、
種々の投与間隔で投与されるか、又は処方医が上記組合
せ物の個々の構成成分の力価決定をすることが望ましい
とき、特に有益である。

【０１７４】このようなキットの例はいわゆるブリスタ
ーパックである。ブリスターパックは包装産業で周知で
あり、そして製薬単位投与形態（錠剤、カプセル等）を
包装するために広く使用されている。ブリスターパック
は一般的に、好ましくは透明のプラスチック材料のフォ
イルで被覆された比較的堅い材料のシートからなってい
る。包装プロセス中に、上記プラスチックフォイル内に
凹部が形成される。これらの凹部は包装される錠剤又は
カプセルの大きさ及び形状を有している。次に、これら
の錠剤又はカプセルを上記凹部に入れ、そして上記の比
較的堅い材料のシートは、これら凹部が形成された方向
と反対のプラスチックフォイル表面で該フォイルを密封
する。その結果、上記錠剤やカプセルは上記プラスチッ
クフォイルと上記シート間の凹部に密封される。好まし
くは、このシートの強度は、これらの凹部に手で圧力を
かけ、そしてそれによって凹部の場所の上記シートに開
口部を形成させて上記錠剤又はカプセルをブリスターパ
ックから取り出すことができるようなものである。

【０１７５】上記キットに、例えば錠剤又はカプセルの
隣に投与方式の日数と一致するように数字の形態でメモ
リー補助物を提供し、そのように特定されたどの投与形
態を摂取すべきかを提供することが望ましいと思われ
る。このようなメモリー補助物の別の例はカードに、例
えば、「第１週、月、火、．．．等．．．、第２週、
月、火、水、．．．」のように印刷されたカレンダー等
である。他の形態のメモリー補助物は容易に明白であろ
う。「１日投与量」とは、所定の日に摂取される１個の
錠剤若しくはカプセル又は数個の錠剤若しくはカプセル
であることができる。更に、ＥＰ_２レセプター選択化合
物、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ_２レセプター選択化
合物若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩
の１日投与量は、１個の錠剤又はカプセルからなること
ができ、一方ＥＰ_４レセプター選択化合物、そのプロド
ラッグ又は前記ＥＰ_４レセプター選択化合物若しくは前
記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩の１日投与量は
数個の錠剤又はカプセルからなっていることができ、そ
してこれは逆の場合も同じある。このメモリー補助物は
これを反映すべきであろう。

【０１７６】本発明のもう１つの特異的な実施態様で
は、１日投与量をこれらに意図された使用順序で１度に
１個調合するように設計されたディスペンザーが提供さ
れる。好ましくは上記ディスペンザーは、上記方式の順
守を更に助けるように、メモリー補助物を備えている。
このようなメモリー補助物の例は調合されている１日投
与量の数字を示す機械的計数器である。このようなメモ
リー補助物の別の例は、例えば、最後の１日投与量を摂
取した日を読み出しそして／又は次の投与量を摂取すべ
きときにこれを思い出させる液晶読み出し又は聞き取り
可能なメモリー呼び出しシグナルと結合したバッテリー
動力ミクロチップメモリーである。

【０１７７】

【実施例】実施例１ 試験プロトコール プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は骨形成と骨吸収
の両方を刺激するが、卵巣摘出（ＯＶＸ）ラット骨格で
は骨形成に有利に刺激して骨量を回復させる。この試験
の目的は、骨減少症ＯＶＸラットにおいて３−（３−ヒ
ドロキシ−４−フェニル−ブチル）−２−（６−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シクロペン
タノン、即ちＥＰ_２及びＥＰ_４プロスタグランジンレセ
プター選択アゴニスト（ＥＰ_２及びＥＰ_４レセプター結
合のＩＣ５０はそれぞれ５６及び７０ｎＭである。ＥＰ
_１、ＥＰ_３、ＤＰ、ＩＰ及びＦＰレセプター結合のＩＣ
５０は全て＞３２００ｎＭである）の骨格効果を測定す
ることであった。

【０１７８】スプラーグ・ドゥーリー雌ラットは、３か
月齢時に虚偽手術を行った（ｎ＝２０）か又はＯＶＸ
（ｎ＝５０）であった。手術５週間後に、ＯＶＸラット
は媒体か又は１０ｍｇ／ｋｇ／日の３−（３−ヒドロキ
シ−４−フェニル−ブチル）−２−（６−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シクロペンタノン
で４週間処置した。遠位大腿骨幹端の骨ミネラル含有量
（ＢＭＣ）及び骨ミネラル密度（ＢＭＤ）は、ケ（Ke）
等（ドロロキシフェン、新規なエストロゲンアンタゴニ
スト／アゴニスト（a New Estrogen Antagonist/Agonis
t）、卵巣摘出ラットにおける骨喪失阻害（Prevents Bo
ne Loss in Ovariectomized Rats）、Endocrinology、
１３６：２４３５〜２４４１；１９９５）によって記載
されている方法に従って、二重エネルギーＸ線吸収測定
法（Hologic QDR-1000/W、HologicInc.、マサチューセ
ッツ州ウォルサム）で測定した。

【０１７９】試験結果及び考察 ＯＶＸは、虚偽手術を行った対照と比較して、手術後５
週間目にＢＭＣ（−１５％）及びＢＭＤ（−１７％）の
顕著な減少を誘導した。ＯＶＸラットでは、手術後５週
間から９週間の間にＢＭＣ及びＢＭＤの連続的な減少が
見られた（ＢＭＣとＢＭＤで共に−２３％）。１０ｍｇ
／ｋｇ／日の３−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブ
チル）−２−（６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−ヘキシル）−シクロペンタノンはＢＭＣとＢＭＤを、
処置前ＯＶＸ対照と比較して（ＢＭＣ及びＢＭＤについ
て、それぞれ＋２３％及び＋１７％）及びＯＶＸ対照と
比較して（ＢＭＣ及びＢＭＤについて、それぞれ＋４２
％及び＋２８％）顕著に増加させた。

【０１８０】これらのデータによって、３−（３−ヒド
ロキシ−４−フェニル−ブチル）−２−（６−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）−ヘキシル）−シクロペンタ
ノン、即ちＥＰ_２／ＥＰ_４レセプター選択アゴニストは
ＯＶＸ骨減少症ラットの骨格に対して骨量を完全に回復
させることが示された。これらの結果はＥＰ_２／ＥＰ _４
レセプター選択アゴニストが骨粗鬆症の治療で有用な作
用剤であることを示していた。

【０１８１】実施例２ 試験プロトコール プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は骨形成と骨吸収
の両方を刺激するが、卵巣摘出（ＯＶＸ）ラット骨格で
は骨形成に有利に刺激して骨量を回復させる。この試験
の目的は、骨減少症ＯＶＸラットにおいて７−（２−
（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル）−メタン
スルホニル−アミノ）−ヘプタン酸、即ちＥＰ_２プロス
タグランジンレセプター選択アゴニスト（ＥＰ_２レセプ
ター結合のＩＣ５０は１７ｎＭである）と７−（２−
（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−５−オキ
ソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸、即ちＥＰ_４
プロスタグランジンレセプター選択アゴニスト（ＥＰ_４
レセプター結合のＩＣ５０は３６ｎＭである）の組合せ
物の骨格効果を測定することであった。

【０１８２】スプラーグ・ドゥーリー雌ラットは、３か
月齢時に虚偽手術を行った（ｎ＝２０）か又はＯＶＸ
（ｎ＝３０）であった。手術５週間後に、ＯＶＸラット
は媒体か又は７−（２−（３，５−ジクロロ−フェノキ
シ）−エチル）−メタンスルホニル−アミノ）−ヘプタ
ン酸（１０ｍｇ／ｋｇ／日、皮下注射）と７−（２−
（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−５−オキ
ソ−ピロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（１０ｍｇ／
ｋｇ／日、皮下注射）の組合せ物で４週間処置した（皮
下注射）。遠位大腿骨幹端の骨ミネラル含有量（ＢＭ
Ｃ）及び骨ミネラル密度（ＢＭＤ）は、ケ等（ドロロキ
シフェン、新規なエストロゲンアンタゴニスト／アゴニ
スト、卵巣摘出ラットにおける骨喪失阻害、Endocrinol
ogy、１３６：２４３５〜２４４１；１９９５）によっ
て記載されている方法に従って、二重エネルギーＸ線吸
収測定法（Hologic QDR-1000/W、Hologic Inc.、マサチ
ューセッツ州ウォルサム）で測定した。

【０１８３】試験結果及び考察 ＯＶＸは、虚偽手術を行った対照と比較して、手術後５
週間目にＢＭＣ（−１３％）及びＢＭＤ（−１３％）の
顕著な減少を誘導した。ＯＶＸラットでは、手術後５週
間から９週間の間にＢＭＣ及びＢＭＤの連続的な減少が
見られた（ＢＭＣで−２６％そしてＢＭＤで−２４
％）。７−（２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−
エチル）−メタンスルホニル−アミノ）−ヘプタン酸
（１０ｍｇ／ｋｇ／日、皮下注射）と７−（２−（３−
ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−５−オキソ−ピ
ロリジン−１−イル）−ヘプタン酸（１０ｍｇ／ｋｇ／
日、皮下注射）の組合せ物はＢＭＣとＢＭＤを、処置前
ＯＶＸ対照と比較して（ＢＭＣ及びＢＭＤについて、そ
れぞれ＋１４％及び＋８％）及びＯＶＸ対照と比較して
（ＢＭＣ及びＢＭＤについて、それぞれ＋１６％及び＋
１２％）顕著に増加させた。

【０１８４】これらのデータは、ＥＰ_２とＥＰ_４レセプ
ター選択アゴニストの組合せ物による治療がＯＶＸ骨減
少症ラットの骨格に対して骨量を回復させたことを示し
ている。これらの結果はこれらの治療方式が骨粗鬆症の
治療に有用であることを証明している。

フロントページの続き (72)発明者 デイビッド ドゥアン トンプソン アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 ブルース アレン レフカー アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 (72)発明者 フア ツー ケ アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト、その
   プロドラッグ又は前記ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト
   若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩及び
   ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッグ又
   は前記ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト若しくは前記プ
   ロドラッグの製薬的に許容可能な塩を含んでいる製薬組
   成物。
2. 【請求項２】 製薬的に許容可能な媒体、担体又は希釈
   剤を追加的に含んでいる請求項１に記載の製薬組成物。
3. 【請求項３】 哺乳動物において低骨量を示している状
   態を治療する方法であって、この方法は上記哺乳動物に
   請求項１に記載の製薬組成物を投与することを含んでい
   る。
4. 【請求項４】 上記組成物が全身的に投与される請求項
   ３に記載の方法。
5. 【請求項５】 上記組成物が局所的に投与される請求項
   ３に記載の方法。
6. 【請求項６】 上記状態が骨粗鬆症である請求項３に記
   載の方法。
7. 【請求項７】 哺乳動物において低骨量を示している状
   態を治療する方法であって、この方法は上記哺乳動物に
   ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッグ又
   は前記ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト若しくは前記プ
   ロドラッグの製薬的に許容可能な塩及びＥＰ_２レセプタ
   ー選択アゴニスト、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ_２レ
   セプター選択アゴニスト若しくは前記プロドラッグの製
   薬的に許容可能な塩を投与することを含んでいる。
8. 【請求項８】 上記ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト、
   そのプロドラッグ又は前記ＥＰ_４レセプター選択アゴニ
   スト若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩
   及び上記ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト、そのプロド
   ラッグ又は前記ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト若しく
   は前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩が別々に投
   与される請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 上記ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト、
   そのプロドラッグ又は前記ＥＰ_４レセプター選択アゴニ
   スト若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩
   及び上記ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト、そのプロド
   ラッグ又は前記ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト若しく
   は前記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩が一緒に投
   与される請求項７に記載の方法。
10. 【請求項１０】 上記ＥＰ_２レセプター選択アゴニスト
    及び／又は上記ＥＰ４レセプター選択アゴニストが全身
    的に投与される請求項７に記載の方法。
11. 【請求項１１】 上記状態が骨粗鬆症である請求項７に
    記載の方法。
12. 【請求項１２】 哺乳動物において低骨量を示している
    状態を治療する方法であって、この方法は上記哺乳動物
    に有効量のＥＰ_２／ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト、
    そのプロドラッグ又は前記アゴニスト若しくは前記プロ
    ドラッグの製薬的に許容可能な塩を投与することを含ん
    でいる。
13. 【請求項１３】 上記ＥＰ_２／ＥＰ_４レセプター選択ア
    ゴニストが全身的に投与される請求項１２に記載の方
    法。
14. 【請求項１４】 上記ＥＰ_２／ＥＰ_４レセプター選択ア
    ゴニストが局所的に投与される請求項１２に記載の方
    法。
15. 【請求項１５】 上記状態が骨粗鬆症である請求項１２
    に記載の方法。
16. 【請求項１６】 ａ）ＥＰ_２レセプター選択アゴニス
    ト、そのプロドラッグ又は前記ＥＰ_２レセプター選択ア
    ゴニスト若しくは前記プロドラッグの製薬的に許容可能
    な塩及び製薬的に許容可能な担体、媒体又は希釈剤を含
    んでいる第１の単位投与形態； ｂ）ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト、そのプロドラッ
    グ又は前記ＥＰ_４レセプター選択アゴニスト若しくは前
    記プロドラッグの製薬的に許容可能な塩及び製薬的に許
    容可能な担体、媒体又は希釈剤を含んでいる第２の単位
    投与形態；並びに ｃ）容器、を含んでいるキット。