CZ20004678A3 - Terapeutické kombinace obsahující selektivní modulátor receptorů estrogenů a hormon příštítných tělísek - Google Patents

Abstract

Řešení se týká farmaceutických kombinovaných kompozic obsahujících (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)- fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a hormon příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivní fragment, způsobů použití těchto kompozic a souprav obsahujících uvedené kompozice. Uvedené kompozice jsou vhodné pro léčbu muskuloskeletární fragility zahrnující osteoporózu, frakturu při osteoporóze, nízké množství kostní hmoty a křehkost.

Description

Terapeutická kombinace obsahující selektivní modulátor receptorů estrogenu a hormon příštítných tělísek

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické kombinace selektivního modulátoru receptorů estrogenu (ŠERM) a hormonu příštítných tělísek (PTH) nebo jeho biologicky aktivního fragmentu, která stimuluje tvorbu kostí, zvyšuje množství kostní hmoty a podporuje účinky PTH na přestavbu kostí. Vynález rovněž zahrnuje soupravy obsahující uvedené kombinace a použití těchto kombinací k léčbě stavů s výskytem muskuloskeletární fragility zahrnujících osteoporózu, frakturu při osteoporóze, úbytek kostní hmoty, křehkost, a podobné stavy u savců včetně člověka. Zejména se vynález týká kombinace obsahující (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)fenyl)-5, 6, 7, 8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a hormon příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivní fragment, souprav obsahujících uvedenou kombinaci a použití této kombinace k léčbě stavů s výskytem muskuloskeletární fragility zahrnujících osteoporózu, frakturu při osteoporóze, úbytek kostní hmoty, křehkost, a podobné stavy u savců včetně člověka.

Dosavadní stav v oboru

Osteoporóza je systémové onemocnění kostry charakterizované nízkým podílem kostní hmoty a poškozením kostní tkáně a z toho vyplývající zvýšené lomivosti kostí a náchylnosti k frakturám. V USA tímto stavem trpí více než 25 milionů lidí a vyvolává více než 1,3 milionu fraktur zahrnujících 500 000 fraktur obratlů, 250 000 fraktur kyčle a 240 000 fraktur zápěstí. Nejvážnější následky mají fraktury

kyčle, kde 5-20 % pacientů umírá do jednoho roku a více než 50 % přežívajících pacientů je invalidních.

Nejvyšší riziko osteoporózy je u starších lidí, a proto se předpokládá významné zvyšování problémů souvisejících s osteoporózou spojené se stárnutím populace. Ve světě se předpovídá trojnásobné zvýšení počtu fraktur během příštích 60 let a podle jedné studie se odhaduje, že v roce 2050 dojde k 4,5 milionům fraktur kyčle.

Ačkoliv náchylností na muskuloskeletární křehkost zahrnující osteoporózu trpí jak muži tak ženy, u žen je riziko osteoporózy vyšší než u mužů. U žen dochází k prudkému zrychlení úbytku kostní hmoty bezprostředně po menopauze.

Další faktory které zvyšují úbytek kostní hmoty vedoucí k osteoporóze zahrnují kouření, požívání alkoholu, sedavý způsob života a nízký příjem vápníku.

Estrogen je prostředek první volby při prevenci osteoporózy nebo při úbytku kostní hmoty u žen po menopauze. Kromě toho Black a sp., v EP 0605193A1 uvádějí, že estrogen, zejména při orálním podání, snižuje hladiny LDL a zvyšuje množství prospěšných lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL). Dlouhodobá estrogenová terapie však mívá účast v různých chorobách, zahrnujících zvýšení rizika rakoviny dělohy, rakoviny endometria a pravděpodobně rakoviny prsu, což má za následek, že mnoho žen se této léčbě brání nebo přistupují na terapii tímto léčivem pouze na krátkou dobu. Ačkoliv se předpokládá, že riziko rakoviny endometria se snižuje současným podáváním progesteronu, stále ještě zůstává souvislost s možným zvýšeným rizikem rakoviny prsu související s podáváním estrogenu. Současně navrhovaná schémata podávání léčiv cílená na zmenšení rizika rakoviny, jako je podávání

kombinací progesteronu a estrogenu, vyvolávají u pacientek nepřiměřená krvácení. Dále se zdá, že spojením progesteronu a estrogenu se snižují účinky estrogenu na snížení hladiny cholesterolu v séru. Uvedené významné nežádoucí vedlejší účinky spojené s estrogenovou terapií opodstatňují potřebu vývoje alternativních terapií osteoporózy, které by měly požadovaný příznivý účinek na LDL v séru a nevykazovaly by nežádoucí vedlejší účinky.

V současné době již bylo navrženo více selektivních modulátorů receptoru estrogenu pro léčbu osteoporózy. Je popsané (Osteoporosis Conference Scrip No.1812/13 Apríl 16,20, 1993, str. 29), že raloxifen,. tj . 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)— 3 —[4— (2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiof en, má podobný příznivý účinek jako estrogen na kosti a lipidy, ale na rozdíl od estrogenu má minimální stimulační účinek na dělohu. [Black L.J. a spol·., Raloxifene (LY139481 HCI) Prevents Bone Loss and Reduces Sérum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J.Clin.Invest., 1994, 93:63-69 a Delmas P.D. a sp., Effects of Raloxifene on Bone Minerál Density, Sérum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal Women, New England Journal of Medicíně, 1997, 337:1641-1647].

Prostředky jako droloxifen, U.S.patent č.5,254,595, zabraňují úbytku kostní hmoty a redukují tak riziko fraktur bez nežádoucích vedlejších účinků estrogenu. Nicméně se předpokládá, že estrogen a agonisté estrogenu samotní, umožňují snížit riziko fraktury o asi 50 %, z čehož vyplývá, že u 50 % osteopenických žen stále zůstává riziko fraktury následkem osteoporózy.

• ft ft· ·· ftft ···· fftftft • ftft ftft · •·· ftft ft··· ·· ·

V uděleném U.S.patentu č. 5,552,442, který je včleněn do tohoto popisu odkazem, jsou uvedené ŠERM sloučeniny obecného vzorce

kde uvedené obecné symboly jsou popsané v uvedeném spise. Orálně aktivní, vysoce účinný ŠERM, zabraňující úbytku kostní hmoty, snižující celkový cholesterol v séru a nevykazující stimulační účinky na dělohu na OVX krysách jako estrogen, je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol.

Tang a sp., uvádějí v Restoring and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton: I. Changes in Bone mass and Structure, J.Bone Minerál Research 7(9), str.1093-1104, 1962, údaje vztažené ke koncepci úbytku, obnovy a zachování (LRM) jako praktického přístupu pro reverzi stávající osteoporózy.

LRM koncepce využívá k obnově a výstavbě (+ fáze) anabolické prostředky s následnou změnou na použití prostředku s ověřenou schopnosti zachovávat kostní hmotu aby se zachovala nově vytvořená kost (+/- fáze). Ve studii na krysách s použitím PGE₂ a risedronatu, bifosfonatu bylo prokázáno, že většinu nově vytvořené spongiózní a kortikální části kosti indukované PGE₂ lze zachovat nejméně 60 dní po přerušení podávání PGE₂ podáváním risedronatu.

O PTH je známé, že stimuluje tvorbu a obnovu kostní hmoty v osteopenické kostře krys. Množství spongiózní kostní hmoty a • ·· · · • · · · · · její soudržnost lze u ovariektomizovaných (OVX) krys dále zvýšit kombinovanou léčbou PTH a estradiolu ve srovnání s léčbou samotným PTH (Shen a sp., Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estrogen plus Parathyroid Hormone on Bone Structure and in Ovariectomized Rats, J.Clinical Investigation 1995, 96:2331-2338). Shen a sp. uvádějí ve své práci rovněž výsledky použití kombinace a/nebo sekvenčního podávání resorpčních prostředků a anabolických prostředků pro léčbu osteoporozy.

Podstata vynálezu

Vynález je zaměřen na farmaceutickou kompozici obsahuj ící:

a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; a

b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je hormon příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivní fragment.

Vynález dále je dále zaměřen na farmaceutickou kompozici uvedenou ve výše uvedeném odstavci navíc obsahující farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

Vynález je dále zaměřen na kompozici uvedenou v některém z prvních dvou odstavců tohoto oddílu, kde uvedenou první sloučeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat a

uvedenou druhou sloučeninou je hormon příštítných tělísek 134.

Vynález je dále zaměřen na kompozici uvedenou v některém z prvních dvou odstavců tohoto oddílu, kde uvedenou první sloučeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat a uvedenou druhou sloučeninou je hormon příštítných tělísek 138.

Ještě dále je vynález zaměřen na způsob léčby, dále označované jako způsob A, savce trpícího muskuloskeletární fragilitou, zahrnující podávání farmaceutické kompozice uvedené v prvních čtyřech odstavcích tohoto oddílu.

Výhodný způsob léčby podle vynálezu v rámci způsobu A, označený jako způsob B, je způsob, kde uvedený savec je postižený osteoporózou.

Další výhodný způsob léčby v rámci způsobu A, označený jako způsob C, je způsob kde uvedený savec je postižený osteotomií, idiopatickým úbytkem kostní hmoty v dětském věku nebo úbytkem kostní hmoty spojeným s periodontotidou.

Ještě dále vynález zahrnuje způsob léčby, označený jako způsob A¹, pro léčbu savce trpícího muskuloskeletární fragilitou zahrnující podávání uvedenému savci:

a) první sloučeniny, kde uvedená první sloučenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl) -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; a

9

Ί

b) druhé sloučeniny, kde uvedená druhá sloučenina je hormon příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivní fragment.

Zejména je vynález zaměřen na způsob označený jako způsob A , kde první sloučenina a druhá sloučenina se podávají v podstatě současně.

Zejména je vynález rovněž zaměřen na způsob podle způsobu A¹, a dále označovaný jako způsob D, kde druhá sloučenina se podává po dobu asi tří měsíců až asi tří let.

Ještě dále je vynález zaměřen na způsob podle způsobu D, s následným podáváním první sloučeniny po dobu od asi tří měsíců do asi tří let bez podávání uvedené druhé sloučeniny během uvedeného období tří měsíců až tří let.

Ještě dále je vynález zaměřen na způsob podle způsobu D, s následným podáváním první sloučeniny po dobu delší než asi tři roky bez podávání uvedené druhé sloučeniny během uvedeného období delšího než asi tři roky.

Vynález je rovněž zaměřen na způsob léčby, dále označovaný jako způsob E, savce trpícího muskulosketární fragilitou, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství kompozice uvedené v prvních třech odstavcích tohoto oddílu.

V rámci způsobu E je výhodný způsob který se použije k podpoře hojení kosti po rekonstrukci obličeje, rekonstrukci horní čelisti nebo rekonstrukci dolní čelisti, vyvolání vertebrální synostózy, podpoře prodloužení dlouhé kosti, • ·· 99 99 99

9 9 9 9999 999 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 f··· • · · · · 9 9

999 9999 ·· ···· ·· · podpoření rychlosti hojení při použití kostního štěpu nebo fraktuře dlouhé kosti nebo podpoře vrůstání protetika.

Ve všech způsobech podle vynálezu je výhodné, když uvedený savec je člověk nebo zvířata provázející člověka.

Výraz zvíře provázející člověka zahrnuje zvířata chovaná doma nebo domestikovaná hospodářská zvířata jako jsou například, ale bez omezení jen na ně, hovězí dobytek, ovce, fretky, prasata, koně, drůbež, ryby, králíci, kozy, psi, kočky a podobně. Mezi zvláště výhodné způsoby patří způsob, kde uvedenými savci jsou psi a kočky.

Ze všech uvedených způsobů podle vynálezu je nejvýhodnější způsob, kde uvedený savec je člověk.

Vynález rovněž zahrnuje soupravu určenou k léčbě savce trpícího neuroskeletární křehkosti, která obsahuje:

a) (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo v první jednodávkové lékové formě;

b) hormon příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivní fragment a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo ve druhé jednodávkové lékové formě; a

c) obal.

Vynález je zejména zaměřen na soupravu popsanou v bezprostředně předcházejícím odstavci kde uvedená první jednodávkové léková forma obsahuje (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-29 • ·· 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 /»··· • 9 9 9 9 9 9

999 9999 99 9999 99 9

-ol-D-tartrat, a uvedená druhá jednodávková léková forma obsahuje hormon příštítných tělísek 1-34.

Vynález je zejména zaměřen na soupravu popsanou v bezprostředně předcházejícím odstavci kde uvedená první jednodávková léková forma obsahuje (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat, a uvedená druhá jednodávková léková forma obsahuje hormon příštítných tělísek 1-38.

Pro všechny kompozice, způsoby a sestavy je zvláště výhodné použití D-tartratové soli (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu.

Výraz stav projevující se nízkým množstvím kostní hmoty znamená stav, kdy obsah kostní hmoty je nižší než je obsah odpovídající věku jak je definovaný Světovou zdravotnickou organizací v Assesment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843. V těchto dokumentech je· zahrnuta i idiopatická osteoporóza v dětském věku a primární osteoporóza. Léčba osteoporózy zahrnuje rovněž prevenci nebo zmírnění dlouhotrvajících komplikací jako je pokřivení páteře, úbytek tělesné hmotnosti, protetické operace a prevence malfunkce prostaty. Léčba rovněž zahrnuje zvýšení rychlosti hojení fraktur kostí a podporu rychlosti úspěšného vrůstu kostního štěpu. Zahrnuto je i onemocnění periodontu a úbytek alveolární kostní hmoty.

Výraz stav projevující se nízkým množstvím kostní hmoty se vztahuje i na savce, o kterém je známé že je u něj významně • 99 99 99 99

9 9 9999 999

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9* 9 9

999 9999 99 9999 99 9 vyšší pravděpodobnost vývoje chorob uvedených výše včetně osteoporózy než je pravděpodobnost průměrná (jako například u žen po menopauze, mužů ve věků nad 60 let, a u osob léčených léčivy o kterých je známé že jejich vedlejším účinkem je vznik osteoporózy (jako jsou glukokortikoidy)).

Pracovníkům v oboru bude jistě známé, že výraz kostní hmota ve skutečnosti znamená kostní hmotu na jednotku plochy a někdy (ačkoliv ne zcela správně) se označuje jako minerální hustota kosti.

Výraz biologicky aktivní fragment použitý v tomto textu a v připojených patentových nárocích znamená podíl mateřského proteinu, který vykazuje aktivitu při stanovení způsobem popsaným níže v příkladu 1.

Výraz muskuloskeletární fragilita znamená stav jehož subjekt má nízké množství kostní hmoty a/nebo svalové hmoty a zahrnuje choroby, poruchy a stavy jako jsou, ale bez omezení jen na ně, stavy projevující se nízkým množstvím kostní hmoty, osteoporózou, nízkým množstvím svalové hmoty, osteotomií, idiopatickým úbytkem kostní hmoty v dětském věku nebo úbytkem kostní hmoty spojeným s periodontitidou, dále stavy zahrnující podporu hojení kosti po rekonstrukci obličeje, po rekonstrukci horní čelisti nebo po rekonstrukci dolní čelisti a fraktury kostí. Dále tento výraz zahrnuje stavy při kterých vzniká rozhraní mezi nově implantovanou protézou a kostí, kde je zapotřebí aby došlo ke vrůstu.

Výrazy léčba, léčit nebo ošetřovat použité v tomto popise zahrnují léčebnou, preventivní (například profylaktickou) a paliativní péči.

• »

» · * · • · · · • · · • * ··

Záporné nebo kladné znaménko uvedené v závorce a použité v tomto popise v chemickém názvosloví znamená směr roviny otáčení polarizovaného světla konkrétním stereoisomerem.

Kompozice podle vynálezu mohou zahrnovat hydráty sloučenin použitých v uvedených kompozicích.

Farmaceutické kompozice a způsoby podle vynálezu vedou k vyšším přírůstkům kostní hmoty než jsou dosažitelné ve stejných dávkách samotného (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin -1-yl-ethoxy)-fenyl)-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-olu jak je popsané výše nebo samotného hormonu příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivního fragmentu jak je popsané výše. Kombinace těchto sloučenin podle vynálezu zvyšují množství kostní hmoty a snižují tak počet fraktur více než je dosažitelné kteroukoli z uvedených složek samotnou. Vynález tak významně přispívá oboru poskytnutím kompozic a způsobů které vedou ke zvýšení a zachování kostní hmoty a lze je použít pro prevenci, retardaci a/nebo regresi osteoporózy a příbuzných chorob kostí.

Další vlastnosti a výhody vynálezu jsou zřejmé z popisu vynálezu a z připojených patentových nároků.

Podrobný popis vynálezu

První sloučeninou podle vynálezu je (-)-cis-6-fenyl-5-(4 -(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen 2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, vzorce (I):

HO

O

• · • · (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin--l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a jeho farmaceuticky přijatelné soli se připraví způsobem podle schváleného U.S.patentu č.5,552,412, který je již citovaný výše.

(-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin—1-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat se připraví způsobem popsaným v odstavci bezprostředné výše nebo alternativně způsobem popsaným v International Patent Application Publication č. WO97/16434 přijaté v USA, která je včleněna do tohoto popisu odkazem.

Druhou sloučeninou podle vynálezu je hormon příštítných tělísek (Sigma Chemical Company, 3050 Spruce Street, St.Louis, Missouri, 63103, viz katalog firmy a připojené odkazy) nebo jeho biologicky aktivní fragment jaký je rovněž dostupný u firmy Sigma Chemical Company, 3050 Spruce Street, St.Louis, Missouri, 63103, (viz katalog firmy a připojené odkazy). Zvláště výhodný hormon příštítných tělísek je hormon příštítných tělísek 1-34, který lze získat rovněž od firmy Sigma Chemical Company na adrese uvedené výše. Další zvláště výhodný hormon příštítných tělísek je hormon příštítných tělísek 1-38, který lze získat rovněž od firmy Sigma Chemical Company na adrese uvedené výše.

Kromě toho, jestliže sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné sole používané v kompozicích a ve způsobech podle vynálezu tvoří hydráty nebo solváty, tak uvedené hydráty a solváty vynález rovněž zahrnuje.

Farmaceutické kombinace a způsoby podle vynálezu jsou přizpůsobeny k terapeutickému použití do formy prostředků • · které buď aktivují přeměnu kostí nebo zabraňují resorpci kostí nebo zvyšují tvorbu kostí u savců zejména lidí. Protože uvedené funkce velmi těsně souvisí s vývojem ostéoporozy a příbuzných chorob kostí uvedené kombinace díky jejich účinkům na kost lze používat k prevenci, zastavení, regresi nebo reverzi ostéoporozy.

Vhodnost kompozic a způsobů podle vynálezu jako léčivých přípravků pro léčbu muskuloskeletární fragility (například stavů vykazujících nízké množství kostní hmoty nebo nízké množství svalové hmoty která zahrnují osteoporózu) u savců (například člověka) je prokázaná aktivitou sloučenin podle vynálezu v konvenčních stanoveních uvedených v U.S.patentu č.5,552,412. Další důkaz vhodnosti předložené kombinace podle vynálezu je podán v příkladu 1 uvedeném níže. Tato stanovení poskytují možnosti srovnání aktivit sloučenin podle vynálezu vzájemně mezi sebou a s aktivitami dalších známých sloučenin. Výsledky uvedených srovnání jsou vhodné pro stanovení dávek pro savce včetně člověka, vhodných pro léčbu uvedených chorob.

Podávání sloučenin podle vynálezu lze provést každým vhodným způsobem, při kterým dochází k převodu sloučeniny zahrnuté v kombinaci podle vynálezu celkovým a/nebo místním způsobem. Uvedené způsoby zahrnují orální, parenterální, intraduodenální a podobné aplikační cesty. Všeobecně se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně, ale je možné použít i parenterální podání (například podání intravenózní, intramuskulární, transkutánní, subkutánní nebo intramedulární), například tehdy, je-li orální podání nevhodné pro cílenou oblast nebo jestliže pacient není schopen léčivo orálně přijmout. Uvedené dvě sloučeniny podle vynálezu lze podávat současně, nebo sekvenčně v libovolném pořadí, nebo ve formě jednoho léčivého přípravku obsahujícího obsahující první ·· *· ·» · · • · · · · · • · · · · sloučeninu jak je popsaná výše a druhou sloučeninu jak je popsaná výše a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

V každém léčeném případě však bude dávka a časové intervaly podávání sloučenin samozřejmě záviset na subjektu léčby, na závažnosti stavu, na způsobu podávání a na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Z důvodů variability pacientů je možné jako vodítko použít dávky nižší, a lékař může dávky léčiva upravovat k dosažení aktivity (například k dosažení přírůstku kostní hmoty), kterou lékař bude pokládat pro konkrétního pacienta za dostatečnou. Pro posouzení stupně požadované aktivity musí lékař zvážit více různých faktorů jako je výchozí hodnota množství kostní hmoty, věk pacienta, výskyt předcházejících chorob stejně tak jako stávající výskyt jiných chorob (například kardiovaskulárních). Například (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol může mít kardiovaskulárně prospěšné účinky, zejména u žen po menopauze. V následujících odstavcích jsou uvedená výhodná dávková rozmezí různých složek podle vynálezu.

Účinná dávka (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu je v rozmezí od 0,0001 do 100 mg/kg/den, výhodně v rozmezí 0,001 až 10 mg/kg/den.

Účinná dávka hormonu příštítných tělísek je v rozmezí od 0,0001 do 10 mg/kg/den, výhodně v rozmezí 0,001 až 1,0 mg/kg/den.

Jestliže se podle vynálezu použije D-tartratová sůl nebo jiná farmaceuticky přijatelná sůl každé z výše uvedených sloučenin, pracovník zkušený v oboru snadno vypočte pomocí • · molekulové hmotnosti účinnou dávku na základě poměru molekulových hmotností. Jestliže se podle vynálezu použije biologicky aktivní fragment hormonu příštítných tělísek, pracovník zkušený v oboru bude schopen určit účinné dávky srovnáním aktivit hormonu příštítných tělísek a jeho biologicky aktivních fragmentů způsobem stanovení popsaným v příkladu 1 tohoto popisu.

Sloučeniny podle vynálezu lze obecně podávat ve formě farmaceutické kompozice obsahující nejméně jednu ze sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí společně farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole tak mohou být podávané samostatně nebo společně pomocí kterékoli obvyklé orální, parenterální nebo transdermální lékové formy. Při odděleném podávání se provede podání druhé sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli následně.

Pro orální podávání může farmaceutická kompozice být ve formě roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, tobolek, prášků a podobně. Tablety mohou obsahovat různé přísady jako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý společně s různými prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob a výhodně škrob bramborový nebo škrob tapiokový a určité komplexní křemičitany, společně s pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Často je vhodné pro účel tabletování použití kluzných prostředků jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné kompozice podobného typu se používají také jako náplně do měkkých a tvrdých želatinových tobolek; výhodné složky použité v této souvislosti zahrnují laktosu nebo mléčný cukr stejně tak jako polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Jestliže je potřebné připravit vodné suspenze « · • · · • ·

a/nebo tinktury určené pro orální podání, sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu lze spojovat s různými sladícími prostředky, prostředky korigujícími chuť a vůni, barvivý, emulgačními a/nebo suspendačními prostředky, a rovněž ředidly jako je voda, ethylen, propylenglykol, glycerin a různé jejich podobné kombinace.

Pro parenterální podání lze použít roztoky v sezamovém nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu a rovněž sterilní vodné roztoky odpovídajících solí rozpustných ve vodě. Uvedené vodné roztoky mohou být vhodně pufrované jeli je to zapotřebí, a tekuté ředidlo se nejprve isotonizuje na přiměřený solný roztok nebo glukosou. Uvedené vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulámí, subkutánní a intraperitoneální injekční podávání. Sterilní vodná média pro uvedená použití lze snadno připravit standardními způsoby známými pracovníkům v oboru.

Pro účely transdermálního (například topického) podání, lze použít zředěné vodné nebo částečně vodné roztoky (obvykle o koncentraci asi 0,1 % až 5 %) jinak připravené obdobně jako výše uvedené parenterální roztoky.

Způsoby přípravy různých farmaceutických kompozici obsahujících určité množství každé aktivní složky jsou známé a pracovníkům v oboru budou na základě tohoto popisu zřejmé. Příklady provedení jsou uvedeny například v Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19.vydání (1990).

Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 %-95 % kombinace sloučenin nebo jejich farmaceuticky

9 9 9 9 9 4 • · · A · 9 9 • A přijatelných solí podle vynálezu, výhodně 1 % - 70 %. V každém případě kompozice nebo přípravek určený pro podávání, obsahuje sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu v množství účinném k léčbě choroby/stavu subjektu který má být léčen.

Protože vynález zahrnuje léčbu kombinací dvou aktivních složek, které je možné podávat odděleně, vynález rovněž zahrnuje kombinaci samostatných farmaceutických kompozic do jedné soupravy. Tato souprava obsahuje dvě samostatné farmaceutické kompozice: (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a hormon příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivní fragment. Uvedenou soupravu tvoří kontejner pro uvedené samostatné kompozice uchovávané v obalech jako jsou lahvičky pro dělené formy nebo fóliové obaly pro dělené formy, nicméně každá jednotlivá kompozice být i jednom obalu.

Obvykle uvedená souprava obsahuje příbalovou informaci pro podávání jednotlivých složek. Forma sestavy je zejména výhodná v případech, kde je výhodné jednotlivé složky podávat v různých lékových formách (například orálně a parenterálně), v různých intervalech podávání, nebo když ošetřující lékař potřebuje stanovit dávku jednotlivých složek dané kombinace.

Příkladem takové soupravy je takzvané blistrové balení. Blistrová balení jsou obaly pracovníkům oboru obalové techniky dobře známá, a značně se používají jako obaly jednodávkových lékových forem (tablet, tobolek a podobně). Obecně jsou blistrová balení tvořená podkladovým listem z relativně tuhého materiálu pokrytého fólií, výhodně průhlednou fólií z plastické hmoty. Během zpracování při balení se v plastické • ·

• · fólii tvoří výstupky. Tyto výstupky mají tvar a velikost tablet nebo tobolek určených k balení. Potom se tablety nebo tobolky umístí do výstupků a podkladový list z poměrně tuhého materiálu se spojí se tou stranou fólie z plastické hmoty která je naproti vytvořeným výstupkům. Výsledkem je, že tablety nebo tobolky jsou utěsněny ve výstupcích mezi fólií z plastické hmoty a podkladovým listem. Výhodné je, aby pevnost podkladového listu byla taková, aby tablety nebo tobolky bylo možné vyjmout z blistrového balení ručním tlakem na výstupky při kterém se v podkladovém listu tvoří otvory v místě odpovídajícím výstupkům. Tablety nebo tobolky pak je možné vyjmout uvedenými otvory.

Také je žádoucí sestavu opatřit vloženým štítkem sloužícím k podpoře paměti, například ve formě číslic v blízkosti tablet nebo tobolek, kde tato čísla odpovídají dnům dávkovacího schématu, kdy příslušně označené tablety nebo tobolky je nutné požít. Dalším příkladem takové pomůcky k podpoře paměti je kalendář vytištěný na štítek například ve formě první týden, pondělí, úterý, ..atd druhý týden, pondělí, úterý ... a podobně. Snadno srozumitelné jsou i dalš. takové pomůcky sloužící k podpoře paměti při podávání léčiva. Denní dávka může zahrnovat podání jedné tablety nebo tobolky určitý den nebo několik pilulek nebo tobolek určitý den.

Rovněž denní dávku ŠERM může tvořit jedna tableta nebo jedna tobolka, zatímco denní dávku hormonu příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivního fragmentu může tvořit několik tablet nebo tobolek. Uvedená pomůcka pro podporu paměti musí tuto skutečnost odrážet.

Další specifické provedení vynálezu zahrnuje použití dávkovače určeného k dávkování denních dávek po jedné dávce k zajištění jejich určeného použití. Výhodně je dávkovač

opatřen pomůckou k podpoře paměti tak aby se dále usnadnila kompliance s dávkovačům schématem. Příkladem uvedené pomůcky k podpoře paměti je mechanický sčítač indikující počet denních dávek již odebraných. Dalším příkladem uvedené pomůcky k podpoře paměti je mikročip opatřený baterií a spojený s čtecím zařízením na bázi tekutých krystalů nebo poskytujícím akustický signál, ukazující kdy poslední denní dávka byla odebrána a/nebo upozorňující potřebu odebrat další dávku.

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1

Samice krys S-D ve stáří 6,5 měsíce byly simulované operované (n=18) nebo ovariektomizované (OVX) (n=42). Šest dní po operaci bylo devět simulované operovaných krys a sedm OVX krys usmrceno pro srovnávací hodnocení před léčbou, zatímco zbytek OVX krys byl léčen buď podáním PTH (40 gg/kg/den subkutánní (s.c.) injekcí v 0,1% roztoku hovězího séra (BSA)), (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olem (0,1 mg/kg/den orální sondou (o.g.) v 5% ethanolu/vodě) nebo kombinace obou složek (PTH v dávce 40 gg/kg/den s.c. injekcí a (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu v dávce 0,1 mg/kg/den) po dobu 60 dní. Všem krysám byla 12 a 2 den před pitvou podaná subkutánní injekcí dávka 10 mg/kg kalceinu (Sigma Chemical Co, St.Louis, MO). Pro proximální růstovou část holenní kosti byl standardními statickými a dynamickými histomorfometrickými způsoby stanoven objem trabekulární kosti (TBV, %), procenta klasifikovaného perimetru (L.Pm, %), procenta perimetru osteoklastu (Oc.Pm,

%), a poměr rychlosti tvorby kosti/objemem kosti (BFR/BV, %/yr) (Parfitt A.M. a sp., Bone histomorphometry:

• ·

Standardization of nomenclature, symbols, and units, J.Bone Miner.Res.2:595-610, 1997). Iniciální maximální zátěž a pevnost růstové trabekulární části distální kosti stehenní byly stanovené vroubkovacím testem provedeným známým způsobem (Meng X.W. a sp., Temporal expression of anabolic action of PTH in cancelellous bone of ovariectomized rats, J.Bone Miner.Res., 11:421-429, 1996).

Výsledky testu a diskuse

U OVX krys dochází po 60 dnech k významnému snížení TBV (-61 %), iniciální maximální zátěže (-73 %), a pevnosti (-70 %) a významnému zvýšení L.Pm (+ 78 %), Oc.Pm (+ 100 %), Oc.N. (+ 76 %), a BFR/BV (+127 %) ve srovnání se skupinou krys se simulovanou operací. Léčba pomocí PTH obnovuje TBV a hodnotu iniciální maximální zátěže a pevnosti na přibližné hodnoty u krys se simulovanou operací zvýšením tvorby kosti a snížením resorpce kosti. Léčba pomocí (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu významně zvyšuje jak tvorbu kosti tak resorpci kosti a méně významně zvyšuje TBV (+9 %) a iniciální maximální zátěž (+82 %) ve srovnání s kontrolní skupinou OVX. Kombinovaná léčba pomocí PTH a (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu významně zvyšuje TBV (+24 %) a iniciální max. zátěž (+86 %), větším snížením kostní resorpce oproti tvorbě kosti a to ve srovnání s léčbou samotným PTH. U skupiny léčené kombinovanou léčbou dochází k významnému zvýšení jak TBV tak iniciální maximální zátěže ve srovnání se skupinou se simulovanou operací. U všech krys léčených(-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrro-lidin-l-yl-ethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olem dochází k významnému snížení hladiny cholesterolu v séru, zatímco u skupiny léčené a* samotným PTH k tomuto snížení ve srovnání s OVX kontrolní skupinou nedochází.

Z těchto výsledků vyplývá, že kombinovaná léčba pomocí PTH a (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olem vede u krys s osteopenií vyvolanou OVX jak k obnově kostní hmoty tak k její pevnosti, a navíc přidává podíl spongiózní kostní hmoty proximální tibii a distálnímu femuru těchto krys. (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol podporuje účinky PTK pro obnovu kosti větší inhibici resorpce kosti oproti tvorbě kosti. Tyto výsledky jasně prokazují synergický účinek kombinované léčby anabolických prostředků jako je kombinace PTH a (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu na zvířecím modelu úbytku kostní hmoty po menapauze pomocí vyvolané osteopenie kostry.

Je nutné si uvědomit, že vynález není omezen jednotlivými provedeními vynálezu uvedenými v tomto popisu, ale že jsou možné další modifikace a variace aniž by došlo k odchýlení od myšlenky a rozsahu nového přístupu podle vynálezu.

Claims (33)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje

   a) první sloučeninu, kde uvedená první sloučenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; a

   b) druhou sloučeninu, kde uvedená druhá sloučenina je hormon příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivní fragment.
2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že navíc obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
3. 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že první sloučeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat a druhou sloučeninou je hormon příštítných tělísek 1-34.
4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že první sloučeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat a druhou sloučeninou je hormon příštítných tělísek 1-38.

   • · 0 0 0 0 • 0

   0 ,0 0 0 0 • 0 0 0 ·· · ·· 0 · · 0
5. 5. Způsob léčby savce trpícího muskuloskeletární fragilitou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání kompozice podle nároku 1 uvedenému savci.
6. 6. Způsob podle nároku 5vyznačující se tím, že první sloučeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat a druhou sloučeninou je hormon příštítných tělísek 1-34.
7. 7. Způsob podle nároku 5vyznačující se tím, že první sloučeninou je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat a druhou sloučeninou je hormon příštítných tělísek 1-38.
8. 8. Způsob podle nároku 5vyznačující se tím, že uvedený savec trpí osteoporózou.
9. 9. Způsob podle nároku 5vyznačující se tím, že uvedený savec trpí osteotomií, idiopatickým úbytkem kostní hmoty v raném věku nebo úbytkem kostní hmoty spojeným s periodontitidou.
10. 10. Způsob podle nároku 5vyznačující se tím, že se použije k léčbě fraktury kosti, hojení kosti po rekonstrukci obličeje, rekonstrukci horní čelisti nebo rekonstrukci dolní čelisti, vyvolání vertebrální synostózy. nebo k podpoře prodloužení dlouhé kosti, podpoření rychlosti hojení při aplikaci kostního štěpu nebo k podpoře vrůstání protetika.
11. 11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že se léčí fraktura kosti člověka.

    • ·

    9 9 9
12. 12. Způsob podle nároku 8vyznačující se tím, že se léčí osteoporóza člověka.
13. 13. Způsob léčby savce trpícího muskuloskeletární fragilitou, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání uvedenému savci

    a) první sloučeniny, kde uvedená první sloučenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl; a

    b) druhé sloučeniny, kde uvedená druhá sloučenina je hormon příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivní fragment.
14. 14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že první a druhá sloučenina se podávají v podstatě současně.
15. 15. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že druhá sloučenina se podává po dobu od asi tří měsíců do asi tří let.
16. 16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že následuje podávání první sloučeniny po dobu od asi tří měsíců do asi tří let bez podávání druhé sloučeniny sloučeniny po uvedené období od asi tří měsíců do asi tří let.
17. 17. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím, že následuje podávání první sloučeniny po dobu delší než asi tři roky bez podávání druhé sloučeniny po uvedené období delší než asi tři roky.

    -•••ft·..'.• · · · · · ··· • · · 9 9 9

    9 9 9 9 _t9 9 9 9
18. 18. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedený savec trpí osteoporózou.
19. 19. Způsob podle nároku 18 vyznačující se tím, že uvedený savec je člověk.
20. 20. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že uvedený savec trpí osteotomií, idiopatickým úbytkem kostní hmoty v raném věku nebo úbytkem kostní hmoty spojeným s periodontitidou.
21. 21. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že se použije k léčbě fraktury kosti, hojení kosti po rekonstrukci obličeje, rekonstrukci horní čelisti nebo rekonstrukci dolní čelisti, vyvolání vertebrální synostózy nebo k podpoře prodloužení dlouhé kosti, podpoření rychlosti hojení při aplikaci kostního štěpu nebo k podpoře vrůstání protetika.
22. 22. Způsob podle nároku 21 vyznačující se tím, že se léčí fraktura kosti člověka.
23. 23. Souprava vyznačující se tím, že obsahuje:

    a) (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo v první jednodávkové lékové formě;

    b) hormon příštítných tělísek nebo jeho biologicky aktivní fragment a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo v druhé jednodávkové lékové formě; a « * · k k » • « * · ,· * · « « · · k * *

    c) obal.
24. 24. Souprava podle nároku 23 vyznačující se tím, že první jednodávková léková forma obsahuje (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy) -fenyl)-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat a druhá jednodávková léková forma obsahuje hormon příštítných tělísek 1-34.
25. 25. Souprava podle nároku 23 vyznačující se tím, že první jednodávková léková forma obsahuje (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5, 6, 7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat a druhá jednodávková léková forma obsahuje hormon příštítných tělísek 1-38 .
26. 26. Použití farmaceutické kompozice podle nároku 1 k přípravě léčiva pro léčbu savce trpícího muskuloskeletární fragilitou.
27. 27. Použití podle nároku 26, kde uvedená první sloučenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat a uvedená druhá sloučenina je hormon příštítných tělísek 1-34.
28. 28. Použití podle nároku 26, kde uvedená první sloučenina je (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)-fenyl)-5, 6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol-D-tartrat a uvedená druhá sloučenina je hormon příštítných tělísek 1-38.
29. 29. Použití podle nároku 26 kde uvedený savec trpí osteoporózou.

    00 00 ·* ·· • · 0 0 0 0 0 0 0 • · 0 · 0 · *•<0 000 0

    0 0 0 0 0 0 0000 00 0000 00 0
30. 30. Použití podle nároku 26, kde uvedený savec trpí osteotomií, idiopatickým úbytkem kostní hmoty v raném věku nebo úbytkem kostní hmoty spojeným s periodontitidou.
31. 31. Použití podle nároku 26, k léčbě fraktury kosti, hojení kosti po rekonstrukci obličeje, rekonstrukci horní čelisti nebo rekonstrukci dolní čelisti, k vyvolání vertebrální synostózy nebo k podpoře prodloužení dlouhé kosti, podpoření rychlosti hojení při aplikaci kostního štěpu nebo k podpoře vrůstání protetika.
32. 32. Použití podle nároku 31, kde se léčí fraktura kosti člověka.
33. 33. Použití podle nároku 29 kde se léčí osteoporóza člověka.