JP2002518328A - 筋骨格虚弱の治療用の（選択的）エストロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｒｍ）および成長ホルモン分泌促進薬（ｇｈｓ）の治療的組合せ - Google Patents
筋骨格虚弱の治療用の（選択的）エストロゲン受容体モジュレーター（ｓｅｒｍ）および成長ホルモン分泌促進薬（ｇｈｓ）の治療的組合せInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩および２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組合せ組成物および方法、このような組成物を使用する方法、およびこのような組成物を含むキットに関する。該組成物は、骨粗鬆症、骨粗鬆症骨折、低骨質量、虚弱および低筋質量を含めた筋骨格虚弱を治療するのに有用である。
Description
【０００１】 発明の背景 本発明は、骨質量を増加させ、血清脂質レベルを減少させ、そして筋質量を増
加させる、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および成長ホ
ルモン分泌促進薬（ＧＨＳ）の薬剤組合せに関する。本発明は、更に、このよう
な組合せを含有するキット、およびヒトを含めた哺乳動物の骨粗鬆症、骨粗鬆症
骨折、低骨質量、虚弱、低筋質量等を含めた筋骨格虚弱を治療するこのような組
合せの使用に関する。特に、本発明は、（−）−シス−６−フェニル−５−（４
−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩および２−ア
ミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オ
キソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオン
アミドまたはその薬学的に許容しうる塩の組合せ、このような組合せを含有する
キット、およびヒトを含めた哺乳動物の骨粗鬆症、骨粗鬆症骨折、低骨質量、虚
弱、低筋質量等を含めた筋骨格虚弱を治療するこのような組合せの使用に関する
。
加させる、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および成長ホ
ルモン分泌促進薬（ＧＨＳ）の薬剤組合せに関する。本発明は、更に、このよう
な組合せを含有するキット、およびヒトを含めた哺乳動物の骨粗鬆症、骨粗鬆症
骨折、低骨質量、虚弱、低筋質量等を含めた筋骨格虚弱を治療するこのような組
合せの使用に関する。特に、本発明は、（−）−シス−６−フェニル−５−（４
−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩および２−ア
ミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オ
キソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオン
アミドまたはその薬学的に許容しうる塩の組合せ、このような組合せを含有する
キット、およびヒトを含めた哺乳動物の骨粗鬆症、骨粗鬆症骨折、低骨質量、虚
弱、低筋質量等を含めた筋骨格虚弱を治療するこのような組合せの使用に関する
。
【０００２】 骨粗鬆症は、低骨質量および骨組織の衰退を特徴とする全身性骨格疾患であり
、結果として、骨脆弱性および骨折感受性の増加を伴う。米国では、その状態は
、２５００万人を越える人々に影響を及ぼし、年に５００，０００件の脊柱骨折
、２５０，０００件の股関節骨折および２４０，０００件の手根骨折を含めた１
３０万件を越える骨折を毎年引き起こしている。股関節骨折は最も深刻であり、
５〜２０％の患者が１年以内に死亡し、生存者の５０％以上が不能状態にある。
、結果として、骨脆弱性および骨折感受性の増加を伴う。米国では、その状態は
、２５００万人を越える人々に影響を及ぼし、年に５００，０００件の脊柱骨折
、２５０，０００件の股関節骨折および２４０，０００件の手根骨折を含めた１
３０万件を越える骨折を毎年引き起こしている。股関節骨折は最も深刻であり、
５〜２０％の患者が１年以内に死亡し、生存者の５０％以上が不能状態にある。
【０００３】 高齢者は、骨粗鬆症の危険度が最も大きく、したがって、その問題は、集団の
高齢化と共に有意に増加すると考えられる。世界的な骨折発生率は、次の６０年
間で３倍に増加すると予想され、一つの研究では、２０５０年までに世界的に４
５０万件の股関節骨折があると推定している。
高齢化と共に有意に増加すると考えられる。世界的な骨折発生率は、次の６０年
間で３倍に増加すると予想され、一つの研究では、２０５０年までに世界的に４
５０万件の股関節骨折があると推定している。
【０００４】 男性も女性も、骨粗鬆症を含めた筋骨格虚弱に感受性であるが、女性は、男性
よりも骨粗鬆症の危険度が大きい。女性は、閉経直後に骨減少の急激な加速を経
験する。骨粗鬆症をもたらす骨減少を増加させる他の因子には、喫煙、アルコー
ル乱用、座る生活習慣および低カルシウム摂取が含まれる。
よりも骨粗鬆症の危険度が大きい。女性は、閉経直後に骨減少の急激な加速を経
験する。骨粗鬆症をもたらす骨減少を増加させる他の因子には、喫煙、アルコー
ル乱用、座る生活習慣および低カルシウム摂取が含まれる。
【０００５】 エストロゲンは、骨粗鬆症または女性の閉経後骨減少を防止する場合に選択さ
れる物質である。更に、Black らは、ＥＰ０６０５１９３Ａ１号において、エス
トロゲンが、特に経口摂取された場合、ＬＤＬの血漿レベルを低下させ、有益な
高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血漿レベルを上昇させるということを報告し
ている。長期エストロゲン療法は、しかしながら、子宮癌、子宮内膜癌およびお
そらくは乳癌の危険度の増加を含めた、多くの女性がこの治療を避けるかまたは
短期間しかその薬剤を摂取しない原因となる様々な疾患に関係している。子宮内
膜癌の危険度は、プロゲステロンの同時使用によって減少すると考えられるが、
エストロゲンの使用に伴って起こりうる増加した乳癌の危険度についての問題が
尚ある。最近示唆された治療計画は、プロゲステロンおよびエストロゲンの組合
せを投与するように、癌の危険度を小さくしようとしているが、患者に許容でき
ない出血を経験させる。更に、プロゲステロンをエストロゲンと組み合わせるこ
とは、エストロゲンの血清コレステロール低下作用を鈍くすると考えられる。エ
ストロゲン療法に関係したかなり望ましくない副作用により、血清ＬＤＬへの所
望の有益な作用を有するが、望ましくない副作用を引き起こさない代わりの骨粗
鬆症治療法を開発する要求が支持される。
れる物質である。更に、Black らは、ＥＰ０６０５１９３Ａ１号において、エス
トロゲンが、特に経口摂取された場合、ＬＤＬの血漿レベルを低下させ、有益な
高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血漿レベルを上昇させるということを報告し
ている。長期エストロゲン療法は、しかしながら、子宮癌、子宮内膜癌およびお
そらくは乳癌の危険度の増加を含めた、多くの女性がこの治療を避けるかまたは
短期間しかその薬剤を摂取しない原因となる様々な疾患に関係している。子宮内
膜癌の危険度は、プロゲステロンの同時使用によって減少すると考えられるが、
エストロゲンの使用に伴って起こりうる増加した乳癌の危険度についての問題が
尚ある。最近示唆された治療計画は、プロゲステロンおよびエストロゲンの組合
せを投与するように、癌の危険度を小さくしようとしているが、患者に許容でき
ない出血を経験させる。更に、プロゲステロンをエストロゲンと組み合わせるこ
とは、エストロゲンの血清コレステロール低下作用を鈍くすると考えられる。エ
ストロゲン療法に関係したかなり望ましくない副作用により、血清ＬＤＬへの所
望の有益な作用を有するが、望ましくない副作用を引き起こさない代わりの骨粗
鬆症治療法を開発する要求が支持される。
【０００６】 最近になって、多数の選択的エストロゲン受容体モジュレーターが、骨粗鬆症
の治療用に提案されている。ラロキシフェン（raloxifene）、すなわち、６−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンは、骨および脂質へのエストロゲン
の好ましい作用によく似ているが、エストロゲンとは異なり、最小限の子宮刺激
作用しかないということが報告されている（Osteoporosis Conference Scrip No
.1812/13 1993年４月16/20日, 29頁）［Black,L.J.ら，Raloxifene（ＬＹ１３９
４８１ Hcl）Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Cau
sing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J.Clin.Invest., 1994,93
:63-69 および Delmas,P.D.ら，Effects of Raloxifene on Bone Mineral Densi
ty,Serum Cholesterol Concentration,and Uterine Endometrium in Postmenopa
usal Women, New England Journal of Medicine, 1997,337:1641-1647］。
の治療用に提案されている。ラロキシフェン（raloxifene）、すなわち、６−ヒ
ドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエト
キシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンは、骨および脂質へのエストロゲン
の好ましい作用によく似ているが、エストロゲンとは異なり、最小限の子宮刺激
作用しかないということが報告されている（Osteoporosis Conference Scrip No
.1812/13 1993年４月16/20日, 29頁）［Black,L.J.ら，Raloxifene（ＬＹ１３９
４８１ Hcl）Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Cau
sing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J.Clin.Invest., 1994,93
:63-69 および Delmas,P.D.ら，Effects of Raloxifene on Bone Mineral Densi
ty,Serum Cholesterol Concentration,and Uterine Endometrium in Postmenopa
usal Women, New England Journal of Medicine, 1997,337:1641-1647］。
【０００７】 ドロロキシフェン（droloxifene），米国特許第５，２５４，５９５号のよう
な物質は、骨減少を妨げ、それによって、エストロゲンの副作用を伴うことなく
骨折の危険度を減少させる。しかしながら、エストロゲンおよびエストロゲンア
ゴニスト単独は、単に、骨折の危険度を約５０％まで減少させ、骨減少症の女性
の約５０％を尚骨粗鬆症骨折の危険があるままにしているとしか考えられない。
な物質は、骨減少を妨げ、それによって、エストロゲンの副作用を伴うことなく
骨折の危険度を減少させる。しかしながら、エストロゲンおよびエストロゲンア
ゴニスト単独は、単に、骨折の危険度を約５０％まで減少させ、骨減少症の女性
の約５０％を尚骨粗鬆症骨折の危険があるままにしているとしか考えられない。
【０００８】 本明細書中に援用される同一譲渡人の米国特許第５，５５２，４１２号は、式
【０００９】
【化１】 （式中、変数はその明細書中に示されているように定義される） を有するＳＥＲＭ化合物を開示している。
【００１０】 成長ホルモン（ＧＨ）は、下垂体から分泌され、成長することができる身体の
全組織の成長を刺激する。更に、ＧＨは、身体の代謝過程に次の基本的な作用を
有することが知られている。
全組織の成長を刺激する。更に、ＧＨは、身体の代謝過程に次の基本的な作用を
有することが知られている。
【００１１】 １． 身体の実質的に全ての細胞中における増加したタンパク質合成速度； ２． 身体の細胞中における減少した炭水化物利用速度； ３． 増加した遊離脂肪酸の代謝およびエネルギーへの脂肪酸の利用。
【００１２】 ＧＨの欠損は、様々な医学的障害を引き起こす。小児の場合、それは小人症を
引き起こす。成人の場合、後天性ＧＨ欠損症の結果には、特に、体幹部分におけ
る除脂肪体重の急激な減少および付随した全体脂肪の増加が含まれる。骨格筋お
よび心筋の減少した筋質量および筋強度は、運動能力の有意の減少をもたらす。
骨密度も減少する。外因性ＧＨの投与は、代謝変化の多くを逆転させることが示
されている。療法の追加の利点には、ＬＤＬコレステロールの減少および向上し
た心理的安寧が含まれている。
引き起こす。成人の場合、後天性ＧＨ欠損症の結果には、特に、体幹部分におけ
る除脂肪体重の急激な減少および付随した全体脂肪の増加が含まれる。骨格筋お
よび心筋の減少した筋質量および筋強度は、運動能力の有意の減少をもたらす。
骨密度も減少する。外因性ＧＨの投与は、代謝変化の多くを逆転させることが示
されている。療法の追加の利点には、ＬＤＬコレステロールの減少および向上し
た心理的安寧が含まれている。
【００１３】 増加したＧＨレベルが望まれた場合、その問題は、概して、外因性ＧＨを与え
ることによって、またはＧＨ生産および／または放出を刺激する物質を投与する
ことによって解決された。どちらの場合も、その化合物のペプチジル性状は、そ
れが注射によって投与されることを必要とした。初めは、ＧＨ源は、死体からの
下垂体の摘出であった。これは、高価な製品をもたらし、しかも、下垂体源に関
係した疾患がＧＨ受容者に伝播されることがありうるという危険性をはらんでい
た（例えば、ヤーコプ・クロイツフェルト病）。最近は、組換え体ＧＨが利用可
能になって、もはや疾患伝播の危険性は全くなくなったが、それは尚、注射によ
ってまたは鼻スプレーによって与えられなければならない極めて高価な製品であ
る。
ることによって、またはＧＨ生産および／または放出を刺激する物質を投与する
ことによって解決された。どちらの場合も、その化合物のペプチジル性状は、そ
れが注射によって投与されることを必要とした。初めは、ＧＨ源は、死体からの
下垂体の摘出であった。これは、高価な製品をもたらし、しかも、下垂体源に関
係した疾患がＧＨ受容者に伝播されることがありうるという危険性をはらんでい
た（例えば、ヤーコプ・クロイツフェルト病）。最近は、組換え体ＧＨが利用可
能になって、もはや疾患伝播の危険性は全くなくなったが、それは尚、注射によ
ってまたは鼻スプレーによって与えられなければならない極めて高価な製品であ
る。
【００１４】 大部分のＧＨ欠損症は、ＧＨ放出の欠陥によって引き起こされ、ＧＨの下垂体
合成の根本的な欠陥によるのではない。したがって、血清ＧＨレベルを正常にす
るもう一つの計画は、ソマトトロピン産生細胞からその放出を刺激することによ
る。ＧＨ分泌を増加させることは、脳および視床下部の種々の神経伝達系を刺激
するまたは阻害することによって達せられうる。結果として、下垂体ＧＨ分泌を
刺激する合成ＧＨ放出薬の開発が追究されており、それは、高価な且つ不都合な
ＧＨ補充療法にまさるいくつかの利点を有することができる。生理学的調節経路
に沿って作用することにより、最も望ましい物質は、拍動性ＧＨ分泌を刺激する
と考えられ、外因性ＧＨ投与の望ましくない副作用に関係している過剰のＧＨレ
ベルは、損なわれていない負のフィードバックループによって避けられると考え
られる。
合成の根本的な欠陥によるのではない。したがって、血清ＧＨレベルを正常にす
るもう一つの計画は、ソマトトロピン産生細胞からその放出を刺激することによ
る。ＧＨ分泌を増加させることは、脳および視床下部の種々の神経伝達系を刺激
するまたは阻害することによって達せられうる。結果として、下垂体ＧＨ分泌を
刺激する合成ＧＨ放出薬の開発が追究されており、それは、高価な且つ不都合な
ＧＨ補充療法にまさるいくつかの利点を有することができる。生理学的調節経路
に沿って作用することにより、最も望ましい物質は、拍動性ＧＨ分泌を刺激する
と考えられ、外因性ＧＨ投与の望ましくない副作用に関係している過剰のＧＨレ
ベルは、損なわれていない負のフィードバックループによって避けられると考え
られる。
【００１５】 ＧＨ分泌の生理学的および薬理学的刺激物質には、アルギニン、Ｌ−３，４−
ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレシン、
およびインスリン誘発性低血糖が含まれ、更には、睡眠および運動のような活動
は、何らかの様式で視床下部に作用して、おそらくは、ソマトスタチン分泌を減
少させるかまたは、既知の分泌促進ＧＨ放出因子（ＧＨＲＦ）若しくは未知の内
因性ＧＨ放出ホルモンまたはこれらの全ての分泌を増加させることによって、下
垂体から間接的にＧＨを放出させる。
ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）、グルカゴン、バソプレシン、
およびインスリン誘発性低血糖が含まれ、更には、睡眠および運動のような活動
は、何らかの様式で視床下部に作用して、おそらくは、ソマトスタチン分泌を減
少させるかまたは、既知の分泌促進ＧＨ放出因子（ＧＨＲＦ）若しくは未知の内
因性ＧＨ放出ホルモンまたはこれらの全ての分泌を増加させることによって、下
垂体から間接的にＧＨを放出させる。
【００１６】 特に米国を指定している同一譲渡人の国際特許出願公開第ＷＯ９７／２４３６
９号は、式
９号は、式
【００１７】
【化２】 （式中、変数はその明細書中に示されたように定義される） を有するＧＨ分泌促進薬を開示している。国際特許出願公開第ＷＯ９７／２４３
６９号は本明細書中に援用される。
６９号は本明細書中に援用される。
【００１８】 Tang ら，Restoring and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skele
ton: I. Changes in Bone Mass and Structure, J.Bone Mineral Research 7(9)
,1093-1104頁，1992年は、既存の骨粗鬆症を逆転させる実際的なアプローチであ
る、損失、回復および維持（ＬＲＭ）概念に関するデータを開示している。その
ＬＲＭ概念は、骨質量および構造を回復する同化作用薬（＋相）を用いた後、骨
質量を維持するように決定された能力を有する物質に交換して、新しい骨を保持
する（＋／−相）。ラットの実験は、ＰＧＥ2および、ビスホスホン酸塩である
リセドロネート（risedronate）を用いて、ＰＧＥ2によって生じる新しい海綿骨
質および皮質骨の大部分が、リセドロネートを等することにより、ＰＧＥ2を中
断後少なくとも６０日間維持されうるということを示した。
ton: I. Changes in Bone Mass and Structure, J.Bone Mineral Research 7(9)
,1093-1104頁，1992年は、既存の骨粗鬆症を逆転させる実際的なアプローチであ
る、損失、回復および維持（ＬＲＭ）概念に関するデータを開示している。その
ＬＲＭ概念は、骨質量および構造を回復する同化作用薬（＋相）を用いた後、骨
質量を維持するように決定された能力を有する物質に交換して、新しい骨を保持
する（＋／−相）。ラットの実験は、ＰＧＥ2および、ビスホスホン酸塩である
リセドロネート（risedronate）を用いて、ＰＧＥ2によって生じる新しい海綿骨
質および皮質骨の大部分が、リセドロネートを等することにより、ＰＧＥ2を中
断後少なくとも６０日間維持されうるということを示した。
【００１９】 Shen ら，Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estrogen pl
us Parathyroid Hormone on Bone Structure and Strength in Ovariectomized
Rats, J.Clinical Investigation, 1995,96:2331-2338 は、骨粗鬆症の治療のた
めの抗吸収薬および同化作用薬の組合せおよび／または逐次使用に関するデータ
を開示している。
us Parathyroid Hormone on Bone Structure and Strength in Ovariectomized
Rats, J.Clinical Investigation, 1995,96:2331-2338 は、骨粗鬆症の治療のた
めの抗吸収薬および同化作用薬の組合せおよび／または逐次使用に関するデータ
を開示している。
【００２０】 特に米国を指定している同一譲渡人の国際特許出願公開第ＷＯ９７／３１６４
０号は、骨粗鬆症を治療するための、ある種のＳＥＲＭＳと組み合わせたある種
のＧＨ分泌促進薬の使用を開示している。国際特許出願公開第ＷＯ９７／３１６
４０号は、本明細書中に援用される。
０号は、骨粗鬆症を治療するための、ある種のＳＥＲＭＳと組み合わせたある種
のＧＨ分泌促進薬の使用を開示している。国際特許出願公開第ＷＯ９７／３１６
４０号は、本明細書中に援用される。
【００２１】 発明の要旨 本発明は、医薬組成物であって、 ａ．第一化合物であって、（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピ
ロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩である該第一化合物；お
よび ｂ．第二化合物であって、２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオ
ロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリ
ジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）
−エチル）−２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩であ
る該第二化合物 を含む上記医薬組成物に関する。
ロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩である該第一化合物；お
よび ｂ．第二化合物であって、２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオ
ロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリ
ジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）
−エチル）−２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩であ
る該第二化合物 を含む上記医薬組成物に関する。
【００２２】 本発明は、更に、医薬担体を更に含む、直ぐ前の段落に記載の医薬組成物に関
する。 本発明は、また更に、前記第一化合物が（−）−シス−６−フェニル−５−（
４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−オールＤ酒石酸塩であり、前記第二化合物が２−ア
ミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オ
キソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオン
アミドＬ酒石酸塩である、この要旨の最初の二つの段落のどちらかに記載の組成
物に関する。
する。 本発明は、また更に、前記第一化合物が（−）−シス−６−フェニル−５−（
４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−オールＤ酒石酸塩であり、前記第二化合物が２−ア
ミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オ
キソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオン
アミドＬ酒石酸塩である、この要旨の最初の二つの段落のどちらかに記載の組成
物に関する。
【００２３】 本発明は、また更に、筋骨格虚弱を患っている哺乳動物を治療する方法Ａと称
する方法であって、その哺乳動物に、この要旨の最初の三つの段落のいずれかに
記載の医薬組成物を投与することを含む上記方法に関する。
する方法であって、その哺乳動物に、この要旨の最初の三つの段落のいずれかに
記載の医薬組成物を投与することを含む上記方法に関する。
【００２４】 方法Ａの範囲内の方法Ｂと称する好ましい方法は、前記哺乳動物が骨粗鬆症を
患っている方法である。 方法Ａの範囲内の方法Ｃと称するもう一つ好ましい方法は、前記哺乳動物が、
骨切術、小児特発性骨減少または歯周炎に関係した骨減少を経験している方法で
ある。
患っている方法である。 方法Ａの範囲内の方法Ｃと称するもう一つ好ましい方法は、前記哺乳動物が、
骨切術、小児特発性骨減少または歯周炎に関係した骨減少を経験している方法で
ある。
【００２５】 本発明は、また更に、筋骨格虚弱を患っている哺乳動物を治療する方法Ａ1と
称する方法であって、該哺乳動物に、 ａ．第一化合物であって、（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピ
ロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩である該第一化合物；お
よび ｂ．第二化合物であって、２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオ
ロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリ
ジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）
−エチル）−２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩であ
る該第二化合物 を投与することを含む上記方法に関する。
称する方法であって、該哺乳動物に、 ａ．第一化合物であって、（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピ
ロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩である該第一化合物；お
よび ｂ．第二化合物であって、２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオ
ロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリ
ジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）
−エチル）−２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩であ
る該第二化合物 を投与することを含む上記方法に関する。
【００２６】 本発明は、特に、第一化合物および第二化合物を実質的に同時に投与する方法
Ａ1の方法に関する。 本発明は、特に、第二化合物を約３か月間〜約３年間投与する、以下、方法Ｄ
と称する方法Ａ1の方法にも関する。
Ａ1の方法に関する。 本発明は、特に、第二化合物を約３か月間〜約３年間投与する、以下、方法Ｄ
と称する方法Ａ1の方法にも関する。
【００２７】 本発明は、より詳しくは、引き続き、第二化合物を約３か月間〜約３年間投与
することなく、第一化合物を約３か月間〜約３年間投与する方法Ｄの方法に関す
る。
することなく、第一化合物を約３か月間〜約３年間投与する方法Ｄの方法に関す
る。
【００２８】 本発明は、より詳しくは、引き続き、第二化合物を約３年間を越える期間投与
することなく、第一化合物を約３年間を越える期間投与する方法Ｄの方法にも関
する。
することなく、第一化合物を約３年間を越える期間投与する方法Ｄの方法にも関
する。
【００２９】 本発明は、更に、筋骨格虚弱を患っている哺乳動物を治療する、以下、方法Ｅ
と称する方法であって、該哺乳動物に、この要旨の最初の三つの段落のいずれか
に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む上記方法に関する。
と称する方法であって、該哺乳動物に、この要旨の最初の三つの段落のいずれか
に記載の組成物の治療的有効量を投与することを含む上記方法に関する。
【００３０】 方法Ｅの範囲内の好ましい方法は、顔面再構築、上顎骨再構築または下顎骨再
構築後の骨治癒を促進し、脊椎骨結合をもたらし、長骨伸長を促進し、骨移植片
若しくは長骨骨折の治癒速度を増加させるまたはプロテーゼ内方成長を促進する
方法である。
構築後の骨治癒を促進し、脊椎骨結合をもたらし、長骨伸長を促進し、骨移植片
若しくは長骨骨折の治癒速度を増加させるまたはプロテーゼ内方成長を促進する
方法である。
【００３１】 本発明は、更に、哺乳動物の筋質量を増加させる方法であって、該哺乳動物に
、この要旨の最初の三つの段落のいずれかに記載の組成物の筋質量増加有効量を
投与することを含む方法に関する。
、この要旨の最初の三つの段落のいずれかに記載の組成物の筋質量増加有効量を
投与することを含む方法に関する。
【００３２】 本発明の方法のいずれにおいても、哺乳動物はヒトであることが特に好ましい
。 本発明は、更に、筋骨格虚弱を患っている哺乳動物の治療を含むキットであっ
て、 ａ．第一単位剤形での（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリ
ジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担
体； ｂ．第二単位剤形での２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベ
ンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン
−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ
，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エ
チル）−２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩および薬
学的に許容しうる担体；および ｃ．容器 を含む上記キットに関する。
。 本発明は、更に、筋骨格虚弱を患っている哺乳動物の治療を含むキットであっ
て、 ａ．第一単位剤形での（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリ
ジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担
体； ｂ．第二単位剤形での２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベ
ンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン
−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ
，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エ
チル）−２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩および薬
学的に許容しうる担体；および ｃ．容器 を含む上記キットに関する。
【００３３】 本発明は、特に、前記第一単位剤形が（−）−シス−６−フェニル−５−（４
−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−オールＤ酒石酸塩を含み、前記第二単位剤形が２−ア
ミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オ
キソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオン
アミドＬ酒石酸塩を含む、直ぐ前の段落に記載のキットに関する。
−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−オールＤ酒石酸塩を含み、前記第二単位剤形が２−ア
ミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オ
キソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオン
アミドＬ酒石酸塩を含む、直ぐ前の段落に記載のキットに関する。
【００３４】 本発明の組成物、方法およびキットのいずれにおいても、（−）−シス−６−
フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５
，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールのＤ酒石酸塩を用い、２−
アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−
オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオ
ンアミドのＬ酒石酸塩を用いることが特に好ましい。
フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５
，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールのＤ酒石酸塩を用い、２−
アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−
オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオ
ンアミドのＬ酒石酸塩を用いることが特に好ましい。
【００３５】 “低骨質量を示す状態”という句は、骨質量のレベルが、世界保健機構“Asse
ssment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopau
sal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Gro
up. World Health Organization Technical Series 843”による基準に規定され
る年齢特異的標準より低い状態を意味する。小児特発性および原発性の骨粗鬆症
も含まれる。骨粗鬆症の治療に含まれるのは、脊柱の弯曲、身長の減少、プロテ
ーゼ手術のような長期合併症の予防または減衰、および前立腺機能不全の予防で
ある。更に含まれるのは、骨折治癒速度を増加させることおよび成功した骨移植
片の治癒速度を増加させることである。更に含まれるのは、歯周病および歯槽骨
減少である。
ssment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopau
sal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Gro
up. World Health Organization Technical Series 843”による基準に規定され
る年齢特異的標準より低い状態を意味する。小児特発性および原発性の骨粗鬆症
も含まれる。骨粗鬆症の治療に含まれるのは、脊柱の弯曲、身長の減少、プロテ
ーゼ手術のような長期合併症の予防または減衰、および前立腺機能不全の予防で
ある。更に含まれるのは、骨折治癒速度を増加させることおよび成功した骨移植
片の治癒速度を増加させることである。更に含まれるのは、歯周病および歯槽骨
減少である。
【００３６】 “低骨質量を示す状態”という句は、骨粗鬆症を含めた上記のような疾患を発
症する可能性が平均より有意に高いことが知られている哺乳動物も意味する（例
えば、閉経後の女性、６０歳を越えた男性、および副作用として骨粗鬆症を引き
起こすことが知られている薬物（グルココルチコイドなど）を用いて治療されて
いる人）。
症する可能性が平均より有意に高いことが知られている哺乳動物も意味する（例
えば、閉経後の女性、６０歳を越えた男性、および副作用として骨粗鬆症を引き
起こすことが知られている薬物（グルココルチコイドなど）を用いて治療されて
いる人）。
【００３７】 当業者は、骨質量という用語が、実際には、時々、骨鉱質密度と称される（厳
密には正しくないが）単位面積当たりの骨質量を意味することを理解するであろ
う。
密には正しくないが）単位面積当たりの骨質量を意味することを理解するであろ
う。
【００３８】 “筋骨格虚弱”という句は、対象が低骨質量および／または低筋質量を有する
状態を意味し、低骨質量を示す状態、骨粗鬆症、低筋質量を示す状態、骨切術、
小児特発性骨減少、歯周炎に関係した骨減少、顔面再構築、上顎骨再構築、下顎
骨再構築または骨折後の骨治癒のような疾患、障害および状態が含まれるが、そ
れらに制限されるわけではない。更に、筋骨格虚弱は、骨内方成長を必要とする
新たに結合されるプロテーゼと骨との間の境界のような状態を包含する。
状態を意味し、低骨質量を示す状態、骨粗鬆症、低筋質量を示す状態、骨切術、
小児特発性骨減少、歯周炎に関係した骨減少、顔面再構築、上顎骨再構築、下顎
骨再構築または骨折後の骨治癒のような疾患、障害および状態が含まれるが、そ
れらに制限されるわけではない。更に、筋骨格虚弱は、骨内方成長を必要とする
新たに結合されるプロテーゼと骨との間の境界のような状態を包含する。
【００３９】 本明細書中で用いられる“治療すること”、 “治療する” または“治療”と
いう用語には、治癒的、防止的（例えば、予防的）および待期的処置が含まれる
。
いう用語には、治癒的、防止的（例えば、予防的）および待期的処置が含まれる
。
【００４０】 本明細書中の命名法において用いられる括弧内のマイナスまたはプラスの符号
は、偏光面方向が特定の立体異性体によって回転することを示している。 本発明の組成物には、そこにおいて用いられる化合物の水和物が含まれうる。
は、偏光面方向が特定の立体異性体によって回転することを示している。 本発明の組成物には、そこにおいて用いられる化合物の水和物が含まれうる。
【００４１】 本発明の医薬組成物および方法は、上記の（−）−シス−６−フェニル−５−
［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−オール単独または上記の２−アミノ−Ｎ−（１（
Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−
オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオンアミド単独の同じ
用量を用いて達せられるよりも迅速で且つ極めて大きい骨質量増加を生じる。し
たがって、これら組合せは、どちらかの物質の単独の使用によって達せられるよ
り大きい程度まで骨質量を増加させ且つ骨折率を減少させる。更に、これら組合
せは、骨密度および筋質量を増加させ、同時に、脂肪質量および全血清コレステ
ロールを減少させる。本発明は、骨質量を増加させ且つ維持して、骨粗鬆症およ
び関連する骨障害の予防、遅延および／または後退をもたらす組成物および方法
を提供することにより、当該技術分野に有意に貢献する。
［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−オール単独または上記の２−アミノ−Ｎ−（１（
Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−
オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−
ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオンアミド単独の同じ
用量を用いて達せられるよりも迅速で且つ極めて大きい骨質量増加を生じる。し
たがって、これら組合せは、どちらかの物質の単独の使用によって達せられるよ
り大きい程度まで骨質量を増加させ且つ骨折率を減少させる。更に、これら組合
せは、骨密度および筋質量を増加させ、同時に、脂肪質量および全血清コレステ
ロールを減少させる。本発明は、骨質量を増加させ且つ維持して、骨粗鬆症およ
び関連する骨障害の予防、遅延および／または後退をもたらす組成物および方法
を提供することにより、当該技術分野に有意に貢献する。
【００４２】 他の特徴および利点は、本発明を記載している明細書および請求の範囲から明
らかであろう。 発明の詳細な記述 本発明の第一化合物は、式Ｉ
らかであろう。 発明の詳細な記述 本発明の第一化合物は、式Ｉ
【００４３】
【化３】 の構造を有する（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−オールまたはその薬学的に許容しうる塩である。（−）−シス−６−フェニル
−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７
，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよびその薬学的に許容しうる塩は
、上に言及されている同一譲渡人の米国特許第５，５５２，４１２号に記載のよ
うに製造される。
−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−オールまたはその薬学的に許容しうる塩である。（−）−シス−６−フェニル
−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７
，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよびその薬学的に許容しうる塩は
、上に言及されている同一譲渡人の米国特許第５，５５２，４１２号に記載のよ
うに製造される。
【００４４】 （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ酒
石酸塩は、直ぐ前の段落に記載のように、或いは、米国を指定している且つ本明
細書中に援用される国際特許出願公開第ＷＯ９７／１６４３４号に記載のように
製造される。
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ酒
石酸塩は、直ぐ前の段落に記載のように、或いは、米国を指定している且つ本明
細書中に援用される国際特許出願公開第ＷＯ９７／１６４３４号に記載のように
製造される。
【００４５】 本発明の第二化合物は、式II
【００４６】
【化４】 の構造を有する２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオ
キシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イ
ルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６
，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−
２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である。２−アミ
ノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキ
ソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオンア
ミドおよびその薬学的に許容しうる塩は、上に言及されている、特に、米国を指
定している同一譲渡人の国際特許出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号に記載のよ
うに製造される。
キシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イ
ルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６
，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−
２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩である。２−アミ
ノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキ
ソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラ
ゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオンア
ミドおよびその薬学的に許容しうる塩は、上に言及されている、特に、米国を指
定している同一譲渡人の国際特許出願公開第ＷＯ９７／２４３６９号に記載のよ
うに製造される。
【００４７】 ２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）
−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサ
ヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプ
ロピオンアミドＬ酒石酸塩は、上に言及される国際特許出願公開第ＷＯ９７／２
４３６９号に記載のように製造される。或いは、２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−
（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ
−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオンアミドＬ酒石酸塩は、本
明細書中の実施例１に記載のように製造される。
−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサ
ヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプ
ロピオンアミドＬ酒石酸塩は、上に言及される国際特許出願公開第ＷＯ９７／２
４３６９号に記載のように製造される。或いは、２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−
（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ
−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピ
リジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオンアミドＬ酒石酸塩は、本
明細書中の実施例１に記載のように製造される。
【００４８】 更に、本発明の組成物および方法で用いられる化合物およびそれらの薬学的に
許容しうる塩が、水和物または溶媒和化合物を形成する場合、このような水和物
または溶媒和化合物もまた、本発明の範囲内である。
許容しうる塩が、水和物または溶媒和化合物を形成する場合、このような水和物
または溶媒和化合物もまた、本発明の範囲内である。
【００４９】 本発明の薬剤組合せおよび方法は、全て、哺乳動物、特に、ヒトにおいて骨代
謝回転を活性化するかまたは骨吸収を妨げるかまたは骨形成を増加させる物質と
して治療的使用に適応される。これら機能は、骨粗鬆症および骨に関連した障害
の発症に密接に関係しているので、これら組合せは、骨へのそれらの作用によっ
て、骨粗鬆症を予防し、阻止し、後退させまたは逆転させる。
謝回転を活性化するかまたは骨吸収を妨げるかまたは骨形成を増加させる物質と
して治療的使用に適応される。これら機能は、骨粗鬆症および骨に関連した障害
の発症に密接に関係しているので、これら組合せは、骨へのそれらの作用によっ
て、骨粗鬆症を予防し、阻止し、後退させまたは逆転させる。
【００５０】 哺乳動物（例えば、ヒト）の筋骨格虚弱（例えば、骨粗鬆症を含めた、低骨質
量または低筋質量を示す状態）の治療における医薬としての本発明の組成物およ
び方法の有用性は、米国特許第５，５５２，４１２号および国際特許出願公開第
ＷＯ９７／２４３６９号に記載の慣用的な検定における本発明の化合物の活性に
よって示される。本組合せの有用性の更に別の根拠は、下記の実施例２に記載さ
れる。このような検定は、本発明の化合物の活性を、それら化合物間でおよび他
の既知の化合物の活性と比較することができる手段も提供する。これら比較の結
果は、このような疾患の治療のための、ヒトを含めた哺乳動物における投薬量レ
ベルを決定するのに有用である。
量または低筋質量を示す状態）の治療における医薬としての本発明の組成物およ
び方法の有用性は、米国特許第５，５５２，４１２号および国際特許出願公開第
ＷＯ９７／２４３６９号に記載の慣用的な検定における本発明の化合物の活性に
よって示される。本組合せの有用性の更に別の根拠は、下記の実施例２に記載さ
れる。このような検定は、本発明の化合物の活性を、それら化合物間でおよび他
の既知の化合物の活性と比較することができる手段も提供する。これら比較の結
果は、このような疾患の治療のための、ヒトを含めた哺乳動物における投薬量レ
ベルを決定するのに有用である。
【００５１】 本発明の化合物の投与は、本発明の組合せの化合物を全身におよび／または局
所に供給するいずれの方法にもよることができる。これら方法には、経口経路、
非経口、十二指腸経路等が含まれる。概して、本発明の化合物は経口投与される
が、例えば、切迫した標的に経口投与が不適切である場合または患者が薬物を経
口摂取することができない場合、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、経皮、
皮下または髄内）を用いてよい。本発明の二つの異なった化合物は、同時にまた
はいずれかの順序で逐次的に共投与することができるし、または上記の第一化合
物および上記の第二化合物を薬学的に許容しうる担体中に含む単一の医薬組成物
を投与することができる。
所に供給するいずれの方法にもよることができる。これら方法には、経口経路、
非経口、十二指腸経路等が含まれる。概して、本発明の化合物は経口投与される
が、例えば、切迫した標的に経口投与が不適切である場合または患者が薬物を経
口摂取することができない場合、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、経皮、
皮下または髄内）を用いてよい。本発明の二つの異なった化合物は、同時にまた
はいずれかの順序で逐次的に共投与することができるし、または上記の第一化合
物および上記の第二化合物を薬学的に許容しうる担体中に含む単一の医薬組成物
を投与することができる。
【００５２】 いずれにせよ、投与される化合物の量およびタイミングは、当然ながら、治療
される対象、苦痛の重症度、投与方法および処方する医師の判断に依るであろう
。したがって、患者毎の変動ゆえに、下記に与えられる投薬量は指針であり、医
師が、個々の患者に適切であると考える活性（例えば、骨質量増加）を得るため
の薬物の用量を滴定してよい。望まれる活性の度合いを考える場合、医師は、骨
質量出発レベル、患者の年齢、既往症の存在、更には、他の疾患（例えば、心臓
血管病）の存在のような様々な因子を比較検討しなければならない。例えば、（
−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）
−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの投与は
、特に、閉経後の女性にとって、心臓血管への利点を与えることがありうる。以
下の段落は、本発明の種々の成分の好ましい用量範囲を提供する。
される対象、苦痛の重症度、投与方法および処方する医師の判断に依るであろう
。したがって、患者毎の変動ゆえに、下記に与えられる投薬量は指針であり、医
師が、個々の患者に適切であると考える活性（例えば、骨質量増加）を得るため
の薬物の用量を滴定してよい。望まれる活性の度合いを考える場合、医師は、骨
質量出発レベル、患者の年齢、既往症の存在、更には、他の疾患（例えば、心臓
血管病）の存在のような様々な因子を比較検討しなければならない。例えば、（
−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）
−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの投与は
、特に、閉経後の女性にとって、心臓血管への利点を与えることがありうる。以
下の段落は、本発明の種々の成分の好ましい用量範囲を提供する。
【００５３】 （−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキ
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの有
効量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．００１〜１０
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
シ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの有
効量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．００１〜１０
ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００５４】 ２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）
−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサ
ヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプ
ロピオンアミドの有効量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−
２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサ
ヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプ
ロピオンアミドの有効量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは
、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。
【００５５】 上の化合物のどちらかの酒石酸塩または他の薬学的に許容しうる塩を本発明に
おいて用いる場合、当業者は、その塩の形の分子量を計算し且つ簡単な化学量論
的比率を実行することによって有効な投薬量を計算することができるであろう。
おいて用いる場合、当業者は、その塩の形の分子量を計算し且つ簡単な化学量論
的比率を実行することによって有効な投薬量を計算することができるであろう。
【００５６】 本発明の化合物は、概して、少なくとも１種類の本発明の化合物またはそれら
の薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に含む
医薬組成物の形で投与される。したがって、本発明の化合物およびそれらの薬学
的に許容しうる塩は、いずれか慣用的な経口、非経口または経皮用の剤形で別々
にまたは一緒に投与することができる。別々に投与される場合、本発明の他の化
合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与が次に続く。
の薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる担体または希釈剤と一緒に含む
医薬組成物の形で投与される。したがって、本発明の化合物およびそれらの薬学
的に許容しうる塩は、いずれか慣用的な経口、非経口または経皮用の剤形で別々
にまたは一緒に投与することができる。別々に投与される場合、本発明の他の化
合物またはその薬学的に許容しうる塩の投与が次に続く。
【００５７】 経口投与に関して、医薬組成物は、液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、
散剤等の形をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリ
ン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好ましくは
、バレイショまたはタピオカデンプンおよびある種の錯ケイ酸塩のような種々の
崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムの
ような結合剤と一緒に用いられる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に有用で
ある。同様の種類の固形組成物は、充填ゼラチン軟および硬カプセル剤中の充填
剤としても用いられ、これに関して好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖
、更には、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤および／ま
たはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、本発明の化合物またはそれらの
薬学的に許容しうる塩は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／また
は懸濁化剤、更には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよ
びそれらのいろいろな類似の組合せのような希釈剤と混合することができる。
散剤等の形をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリ
ン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含有する錠剤は、デンプン、好ましくは
、バレイショまたはタピオカデンプンおよびある種の錯ケイ酸塩のような種々の
崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムの
ような結合剤と一緒に用いられる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に有用で
ある。同様の種類の固形組成物は、充填ゼラチン軟および硬カプセル剤中の充填
剤としても用いられ、これに関して好ましい材料には、ラクトースすなわち乳糖
、更には、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁剤および／ま
たはエリキシル剤が経口投与用に望まれる場合、本発明の化合物またはそれらの
薬学的に許容しうる塩は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／また
は懸濁化剤、更には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよ
びそれらのいろいろな類似の組合せのような希釈剤と混合することができる。
【００５８】 非経口投与用には、ゴマ油若しくはラッカセイ油中または水性プロピレングリ
コール中の液剤、更には、該当する水溶性塩の滅菌水性液剤を用いることができ
る。このような水性液剤は、必要ならば、適当に緩衝化してよいし、充分な食塩
水またはグルコースを用いて液体希釈剤を最初に等張にさせてよい。これら水性
液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用に特に適している。これに関
して、用いられる滅菌水性基剤はいずれも、当業者に周知の標準的な技法によっ
て容易に入手可能である。
コール中の液剤、更には、該当する水溶性塩の滅菌水性液剤を用いることができ
る。このような水性液剤は、必要ならば、適当に緩衝化してよいし、充分な食塩
水またはグルコースを用いて液体希釈剤を最初に等張にさせてよい。これら水性
液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用に特に適している。これに関
して、用いられる滅菌水性基剤はいずれも、当業者に周知の標準的な技法によっ
て容易に入手可能である。
【００５９】 経皮（例えば、局所）投与用には、（通常は、約０．１％〜５％濃度の）他の
場合には上の非経口用液剤と同様の希滅菌水性または部分水性液剤を製造する。 ある一定量のそれぞれの活性成分を含む各種医薬組成物を製造する方法は、当
業者に知られているし、または本開示に照らして明らかであろう。例えば、Remi
ngton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, イーストン，Ｐ
ａ，第19版（1990）を参照されたい。
場合には上の非経口用液剤と同様の希滅菌水性または部分水性液剤を製造する。 ある一定量のそれぞれの活性成分を含む各種医薬組成物を製造する方法は、当
業者に知られているし、または本開示に照らして明らかであろう。例えば、Remi
ngton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, イーストン，Ｐ
ａ，第19版（1990）を参照されたい。
【００６０】 本発明による医薬組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは、１％〜７０％の
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の組合せを含有してよい。
いずれにせよ、投与される組成物または製剤は、治療される対象の疾患／状態を
治療するのに有効な量の一定量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し
うる塩を含有するであろう。
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の組合せを含有してよい。
いずれにせよ、投与される組成物または製剤は、治療される対象の疾患／状態を
治療するのに有効な量の一定量の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容し
うる塩を含有するであろう。
【００６１】 本発明は、別々に投与されうる２種類の活性成分の組合せを用いた治療に関す
るので、本発明は、別々の医薬組成物をキットの形で組み合わせることにも関す
る。そのキットは、２種類の別々の医薬組成物、すなわち、（−）−シス−６−
フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５
，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールまたはその薬学的に許容し
うる塩および２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキ
シメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，
７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２
−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩を含む。そのキット
は、分割ボトルまたは分割フォイル包装のような、別々の組成物を含有する容器
を含むが、しかしながら、それら別々の組成物はまた、単一の分割されていない
容器中に含有されてもよい。典型的には、キットは、別々の成分の投与に関する
使用説明書を含む。キットの形は、別々の成分を、好ましくは、異なった剤形（
例えば、経口用および非経口用）で投与する場合、異なった投薬間隔で投与する
場合に、または処方する医師によって組合せの個々の成分の滴定が望まれる場合
に、特に好都合である。
るので、本発明は、別々の医薬組成物をキットの形で組み合わせることにも関す
る。そのキットは、２種類の別々の医薬組成物、すなわち、（−）−シス−６−
フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５
，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールまたはその薬学的に許容し
うる塩および２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキ
シメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イル
メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，
７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２
−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩を含む。そのキット
は、分割ボトルまたは分割フォイル包装のような、別々の組成物を含有する容器
を含むが、しかしながら、それら別々の組成物はまた、単一の分割されていない
容器中に含有されてもよい。典型的には、キットは、別々の成分の投与に関する
使用説明書を含む。キットの形は、別々の成分を、好ましくは、異なった剤形（
例えば、経口用および非経口用）で投与する場合、異なった投薬間隔で投与する
場合に、または処方する医師によって組合せの個々の成分の滴定が望まれる場合
に、特に好都合である。
【００６２】 このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパッ
クは、包装業界において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包
装に広く用いられている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラ
スチック材料のフォイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。包装工程
中に、そのプラスチックフォイル中に凹所を形成させる。その凹所は、包装され
る錠剤またはカプセル剤の寸法および形状を有する。次に、それら錠剤またはカ
プセル剤をその凹所に入れ、比較的硬い材料のシートを、プラスチックフォイル
に対して、凹所が形成された方向とは反対のフォイルの面のところで密封する。
結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックフォイルとシートとの間の
凹所に密封される。好ましくは、そのシートの強度は、その凹所に指圧を加える
ことによってシート中の凹所の位置に開口部を形成させることにより錠剤または
カプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるようにある。次に、錠
剤またはカプセル剤をその開口部から取り出すことができる。
クは、包装業界において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包
装に広く用いられている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラ
スチック材料のフォイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。包装工程
中に、そのプラスチックフォイル中に凹所を形成させる。その凹所は、包装され
る錠剤またはカプセル剤の寸法および形状を有する。次に、それら錠剤またはカ
プセル剤をその凹所に入れ、比較的硬い材料のシートを、プラスチックフォイル
に対して、凹所が形成された方向とは反対のフォイルの面のところで密封する。
結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックフォイルとシートとの間の
凹所に密封される。好ましくは、そのシートの強度は、その凹所に指圧を加える
ことによってシート中の凹所の位置に開口部を形成させることにより錠剤または
カプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるようにある。次に、錠
剤またはカプセル剤をその開口部から取り出すことができる。
【００６３】 差込カード上に、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に番号の形で記憶を助け
るものを与えることによって、それらの数が、そのように明記される錠剤または
カプセル剤を摂取すべき治療計画の期日に対応するようにすることは望ましい。
このような記憶を助けるもののもう一つの例は、カード上に、例えば、“第１週
、月曜日、火曜日等、第２週、月曜日、火曜日等”のように印刷されたカレンダ
ーである。記憶を助けるものの他の変形は、容易に明らかであろう。“１日用量
”は、ある１日に摂取する予定の単一の錠剤若しくはカプセル剤または数個の丸
剤若しくはカプセル剤でありうる。更に、１日用量のＳＥＲＭは、１個の錠剤ま
たはカプセル剤から成りうるが、１日用量のＧＨ分泌促進薬は、数個の錠剤また
はカプセル剤から成りうる。記憶を助けるものは、これを表示すべきである。
るものを与えることによって、それらの数が、そのように明記される錠剤または
カプセル剤を摂取すべき治療計画の期日に対応するようにすることは望ましい。
このような記憶を助けるもののもう一つの例は、カード上に、例えば、“第１週
、月曜日、火曜日等、第２週、月曜日、火曜日等”のように印刷されたカレンダ
ーである。記憶を助けるものの他の変形は、容易に明らかであろう。“１日用量
”は、ある１日に摂取する予定の単一の錠剤若しくはカプセル剤または数個の丸
剤若しくはカプセル剤でありうる。更に、１日用量のＳＥＲＭは、１個の錠剤ま
たはカプセル剤から成りうるが、１日用量のＧＨ分泌促進薬は、数個の錠剤また
はカプセル剤から成りうる。記憶を助けるものは、これを表示すべきである。
【００６４】 本発明のもう一つの具体的な実施態様において、それらの予定される使用のた
めに、１日用量を一度に１回ずつ投薬するように設計されるディスペンサーを提
供する。好ましくは、そのディスペンサーは、治療計画に従うことを更に容易に
するように、記憶を助けるものを装備している。このような記憶を助けるものの
例は、投薬された１日用量の回数を示す機械的計数装置である。このような記憶
を助けるもののもう一つの例は、例えば、最後の１日用量を摂取した日付を読み
取るおよび／または次の用量を摂取する時を思い出させる液晶読出し装置または
可聴合図信号と連結された電池式マイクロチップメモリである。
めに、１日用量を一度に１回ずつ投薬するように設計されるディスペンサーを提
供する。好ましくは、そのディスペンサーは、治療計画に従うことを更に容易に
するように、記憶を助けるものを装備している。このような記憶を助けるものの
例は、投薬された１日用量の回数を示す機械的計数装置である。このような記憶
を助けるもののもう一つの例は、例えば、最後の１日用量を摂取した日付を読み
取るおよび／または次の用量を摂取する時を思い出させる液晶読出し装置または
可聴合図信号と連結された電池式マイクロチップメモリである。
【００６５】 実施例１ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−
オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチルプロピオンアミド
Ｌ−（＋）酒石酸塩 Ａ． ４−オキソ−３−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−１，３−ジカ
ルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−
エチルエステル（１０．３４ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の
溶液に、約０℃で、塩化ピコリル塩酸塩（５．７ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）、炭酸
カリウム（１４．４ｇ，１０４．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５．７６
ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。約０℃で約２時間撹拌後、氷浴を除去し、Ｄ
ＡＢＣＯ（９７３ｍｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を約３０
分間撹拌し、水およびＩＰＥの混合物中に注いだ。有機層を分離し、飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ3および飽和水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、
真空中で濃縮した。その粗製残留物をヘキサンから晶出させて、白色固体（８．
１９ｇ，収率６５％）を生じた。
オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ
［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチルプロピオンアミド
Ｌ−（＋）酒石酸塩 Ａ． ４−オキソ−３−ピリジン−２−イルメチルピペリジン−１，３−ジカ
ルボン酸１−tert−ブチルエステル３−エチルエステル ４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル３−
エチルエステル（１０．３４ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の
溶液に、約０℃で、塩化ピコリル塩酸塩（５．７ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）、炭酸
カリウム（１４．４ｇ，１０４．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５．７６
ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。約０℃で約２時間撹拌後、氷浴を除去し、Ｄ
ＡＢＣＯ（９７３ｍｇ，８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を約３０
分間撹拌し、水およびＩＰＥの混合物中に注いだ。有機層を分離し、飽和水性Ｎ
ａＨＣＯ3および飽和水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、
真空中で濃縮した。その粗製残留物をヘキサンから晶出させて、白色固体（８．
１９ｇ，収率６５％）を生じた。
【００６６】
【化５】 Ｂ． ３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 tert−ブチルエステル ＣＦ3ＣＨ2ＮＨＮＨ2の７０％水溶液（３２５ｍＬ，１．９８６ｍｏｌ）（Ald
rich より得られる）を、トルエン（３ｘ１２００ｍＬ）を用いて抽出した。工
程Ａによって製造される生成物（６００ｇ，１．６５５ｍｏｌ）のトルエン（９
００ｍＬ）中溶液に、無水２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジンを含有す
る混合トルエン抽出物を最初に、次に酢酸（１２１．４ｇ，１．９８６ｍｏｌ）
を加えた。その反応混合物を約７０℃で約２時間加熱後、７０％水性２，２，２
−トリフルオロエチルヒドラジン（５０ｇ）の別のトルエン抽出を加えた。その
反応混合物を約８０℃で約３．５時間加熱し、室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨ
ＣＯ3（２Ｌ）を用いて希釈した。トルエン層を分離し、飽和水性ＮａＣｌを用
いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して油状物（７５４．８ｇ
）を生じた。メタノール／水からの晶出により、所望の生成物を白色固体（６０
９．５ｇ）として得た。
リフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，
３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸 tert−ブチルエステル ＣＦ3ＣＨ2ＮＨＮＨ2の７０％水溶液（３２５ｍＬ，１．９８６ｍｏｌ）（Ald
rich より得られる）を、トルエン（３ｘ１２００ｍＬ）を用いて抽出した。工
程Ａによって製造される生成物（６００ｇ，１．６５５ｍｏｌ）のトルエン（９
００ｍＬ）中溶液に、無水２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジンを含有す
る混合トルエン抽出物を最初に、次に酢酸（１２１．４ｇ，１．９８６ｍｏｌ）
を加えた。その反応混合物を約７０℃で約２時間加熱後、７０％水性２，２，２
−トリフルオロエチルヒドラジン（５０ｇ）の別のトルエン抽出を加えた。その
反応混合物を約８０℃で約３．５時間加熱し、室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨ
ＣＯ3（２Ｌ）を用いて希釈した。トルエン層を分離し、飽和水性ＮａＣｌを用
いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して油状物（７５４．８ｇ
）を生じた。メタノール／水からの晶出により、所望の生成物を白色固体（６０
９．５ｇ）として得た。
【００６７】
【化６】 Ｃ． ３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ
ジン−３−オン メタンスルホン酸（１１．６ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を、工程Ｂからの生成物（
１０ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中溶液に約３０分間に
わたって滴加した。その反応混合物を約１時間撹拌後、約０℃まで冷却し、次に
、トリエチルアミン（１８．６ｍＬ，１３３．１ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって
加えた。その混合物を室温まで約１時間にわたって暖め、追加のＣＨ2Ｃｌ2を用
いて希釈し、飽和水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、生成物を白色固体（７．２ｇ）として得た。
チル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ
ジン−３−オン メタンスルホン酸（１１．６ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を、工程Ｂからの生成物（
１０ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中溶液に約３０分間に
わたって滴加した。その反応混合物を約１時間撹拌後、約０℃まで冷却し、次に
、トリエチルアミン（１８．６ｍＬ，１３３．１ｍｍｏｌ）を添加漏斗によって
加えた。その混合物を室温まで約１時間にわたって暖め、追加のＣＨ2Ｃｌ2を用
いて希釈し、飽和水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、生成物を白色固体（７．２ｇ）として得た。
【００６８】
【化７】 Ｄ． ３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ
ジン−３−オン（Ｄ）−酒石酸塩 機械的撹拌機を装備した、乾燥し且つ窒素パージされた５Ｌ丸底フラスコ中に
おいて、Ｄ−（−）酒石酸（１２９ｇ，０．８６ｍｏｌ）を、アセトン／水（９
：１，２４３０ｍＬ）中の工程Ｃによって製造された化合物（２４３ｇ，０．７
８ｍｏｌ）に約１７℃で加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、固体
を集め、冷アセトンを用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物は、黄色固体
（２８４ｇ，収率７８．８％）として得られた。
チル）−２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリ
ジン−３−オン（Ｄ）−酒石酸塩 機械的撹拌機を装備した、乾燥し且つ窒素パージされた５Ｌ丸底フラスコ中に
おいて、Ｄ−（−）酒石酸（１２９ｇ，０．８６ｍｏｌ）を、アセトン／水（９
：１，２４３０ｍＬ）中の工程Ｃによって製造された化合物（２４３ｇ，０．７
８ｍｏｌ）に約１７℃で加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、固体
を集め、冷アセトンを用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物は、黄色固体
（２８４ｇ，収率７８．８％）として得られた。
【００６９】 Ｅ． ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジフルオロベン
ジルオキシ）−プロピオン酸 Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−セリン（４５２ｇ，２．２０２６ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（
７Ｌ）およびＤＭＦ（３Ｌ）の混合物中の溶液に、約０℃で、カリウム tert−
ブトキシド溶液（５１５．８ｇ，４．５９６３ｍｏｌ）を加えた。その反応混合
物を約０℃で約３０分間撹拌後、臭化２，４−ジフルオロベンジル（４５６．５
ｇ，２．２０５１ｍｏｌ）を加えた。室温まで加温後、その反応混合物を真空中
で濃縮してＴＨＦを除去した。その反応混合物を４．５ＬのＨ2Ｏと４．５Ｌの
ＩＰＥとに分配した。層を分離し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いて水性層のｐＨを
約３に調整した。その水性層を、各４ＬのＩＰＥを用いて２回抽出した。有機溶
液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色ろう質固体（５１８．０
ｇ，収率：７０．９％）を生じた。
ジルオキシ）−プロピオン酸 Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｄ）−セリン（４５２ｇ，２．２０２６ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（
７Ｌ）およびＤＭＦ（３Ｌ）の混合物中の溶液に、約０℃で、カリウム tert−
ブトキシド溶液（５１５．８ｇ，４．５９６３ｍｏｌ）を加えた。その反応混合
物を約０℃で約３０分間撹拌後、臭化２，４−ジフルオロベンジル（４５６．５
ｇ，２．２０５１ｍｏｌ）を加えた。室温まで加温後、その反応混合物を真空中
で濃縮してＴＨＦを除去した。その反応混合物を４．５ＬのＨ2Ｏと４．５Ｌの
ＩＰＥとに分配した。層を分離し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いて水性層のｐＨを
約３に調整した。その水性層を、各４ＬのＩＰＥを用いて２回抽出した。有機溶
液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色ろう質固体（５１８．０
ｇ，収率：７０．９％）を生じた。
【００７０】
【化８】 Ｆ． ２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−プロピオン
酸メタンスルホン酸塩 工程Ｅからの生成物（１．１９ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2／ＩＰＥ
（１：１，１２ｍＬ）中溶液に、メタンスルホン酸（１．７２ｇ，１７．９５ｍ
ｍｏｌ）をシリンジによって約１０分間にわたって加えた。溶液から直ちに固体
が沈殿した。約１時間後、その固体を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＩＰＥ混合物（１：
１）を用いて洗浄して、９３９ｍｇの生成物（収率８０％）を得た。
酸メタンスルホン酸塩 工程Ｅからの生成物（１．１９ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2／ＩＰＥ
（１：１，１２ｍＬ）中溶液に、メタンスルホン酸（１．７２ｇ，１７．９５ｍ
ｍｏｌ）をシリンジによって約１０分間にわたって加えた。溶液から直ちに固体
が沈殿した。約１時間後、その固体を濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＩＰＥ混合物（１：
１）を用いて洗浄して、９３９ｍｇの生成物（収率８０％）を得た。
【００７１】 Ｇ． ２−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニル
アミノ）−３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−プロピオン酸 工程Ｆからの生成物（５２０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４：１
，１０ｍＬ）中溶液に、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロ
ピオン酸−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（４３８ｍｇ，１．
４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６９ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を加
えた。その反応混合物を室温で約１時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍ
Ｌ）を用いて急冷した。約１５分後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を
分離し、飽和水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で
濃縮して、泡状物（５３４．１ｍｇ，収率８８％）を生じた。
アミノ）−３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−プロピオン酸 工程Ｆからの生成物（５２０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４：１
，１０ｍＬ）中溶液に、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロ
ピオン酸−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル（４３８ｍｇ，１．
４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６９ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）を加
えた。その反応混合物を室温で約１時間撹拌し、１０％クエン酸水溶液（１０ｍ
Ｌ）を用いて急冷した。約１５分後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を
分離し、飽和水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で
濃縮して、泡状物（５３４．１ｍｇ，収率８８％）を生じた。
【００７２】
【化９】 Ｈ． （１−｛１−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキ
ソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４
，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチルエチル）
−カルバミン酸 tert−ブチルエステル （ａ）工程Ｄによって製造された化合物（５１７ｇ，１．１２ｍｏｌ）を、機
械的撹拌機を装備した、乾燥し且つ窒素パージされた１２Ｌ丸底フラスコ中の酢
酸エチル（５１７０ｍＬ）に約−６℃で加えた。その溶液を約−４０℃まで冷却
後、トリエチルアミン（３９８ｍＬ，２．８６ｍｏｌ）を約４５分間にわたって
加えた。その反応混合物を約−５０℃〜約−４０℃の温度で約９０分間撹拌し、
窒素パージされた２２Ｌ丸底フラスコ中に濾過し、酢酸エチル（２０６８ｍＬ，
予め約−５０℃まで冷却される）を用いて洗浄して、遊離塩基を白色固体として
生じた。
ソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４
，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチルエチル）
−カルバミン酸 tert−ブチルエステル （ａ）工程Ｄによって製造された化合物（５１７ｇ，１．１２ｍｏｌ）を、機
械的撹拌機を装備した、乾燥し且つ窒素パージされた１２Ｌ丸底フラスコ中の酢
酸エチル（５１７０ｍＬ）に約−６℃で加えた。その溶液を約−４０℃まで冷却
後、トリエチルアミン（３９８ｍＬ，２．８６ｍｏｌ）を約４５分間にわたって
加えた。その反応混合物を約−５０℃〜約−４０℃の温度で約９０分間撹拌し、
窒素パージされた２２Ｌ丸底フラスコ中に濾過し、酢酸エチル（２０６８ｍＬ，
予め約−５０℃まで冷却される）を用いて洗浄して、遊離塩基を白色固体として
生じた。
【００７３】 （ｂ）工程Ｇによって製造された化合物（４２５ｇ，１．０２ｍｏｌ）を、工
程Ｈ（ａ）からの生成物、トリエチルアミン（６５４ｍＬ，４．６９ｍｏｌ）お
よびＰＰＡＡ（１−プロパンホスホン酸環状無水物）（酢酸エチル中５０％，９
１６ｍＬ，１．５３ｍｏｌ）を含有する酢酸エチル溶液に約−３０℃で加えた。
その反応混合物を約１時間撹拌し、水および飽和水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を油状物（６３６ｇ，収率
：８７．８％）として生じた。
程Ｈ（ａ）からの生成物、トリエチルアミン（６５４ｍＬ，４．６９ｍｏｌ）お
よびＰＰＡＡ（１−プロパンホスホン酸環状無水物）（酢酸エチル中５０％，９
１６ｍＬ，１．５３ｍｏｌ）を含有する酢酸エチル溶液に約−３０℃で加えた。
その反応混合物を約１時間撹拌し、水および飽和水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、生成物を油状物（６３６ｇ，収率
：８７．８％）として生じた。
【００７４】 Ｉ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）
−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチルプロピオン
アミド メタンスルホン酸（２５８．３ｍＬ，３．９８ｍｏｌ）を、機械的撹拌機を装
備した、乾燥し且つ窒素パージされた２２Ｌ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（１１
，３２０ｍＬ）中の工程Ｈからの生成物（５６６ｇ，０．７９６ｍｏｌ）に約１
５℃で約５５分間にわたって滴加した。その混合物を約２０℃で約４０分間撹拌
後、飽和水性ＮａＨＣＯ3（８，４９０ｍＬ）を、そのｐＨが約７．８になるま
で加えた。有機層を分離し、水および飽和水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状生成物（３８８．８ｇ，収率８０
％）を得た。
−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチルプロピオン
アミド メタンスルホン酸（２５８．３ｍＬ，３．９８ｍｏｌ）を、機械的撹拌機を装
備した、乾燥し且つ窒素パージされた２２Ｌ丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2（１１
，３２０ｍＬ）中の工程Ｈからの生成物（５６６ｇ，０．７９６ｍｏｌ）に約１
５℃で約５５分間にわたって滴加した。その混合物を約２０℃で約４０分間撹拌
後、飽和水性ＮａＨＣＯ3（８，４９０ｍＬ）を、そのｐＨが約７．８になるま
で加えた。有機層を分離し、水および飽和水性ＮａＣｌを用いて洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状生成物（３８８．８ｇ，収率８０
％）を得た。
【００７５】 Ｊ． ２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）
−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチルプロピオン
アミドＬ−（＋）酒石酸塩 機械的撹拌機を装備した１２Ｌ丸底フラスコ中において、工程Ｉからの生成物
（３７０ｇ，０．６ｍｏｌ）のメタノール（４，０７０ｍＬ）中溶液に、Ｌ−（
＋）酒石酸（９０ｇ，０．６ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を約２２℃で約
９０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル（４，５６０ｍ
Ｌ）を用いて希釈し、約７０℃で加熱し、そして徐々に室温まで約１７時間にわ
たって冷却させた。固体を濾過し、乾燥させて、白色結晶，ｍｐ１８８〜１８９
℃（３４８．４６ｇ，収率７６％）を生じた。
−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチルプロピオン
アミドＬ−（＋）酒石酸塩 機械的撹拌機を装備した１２Ｌ丸底フラスコ中において、工程Ｉからの生成物
（３７０ｇ，０．６ｍｏｌ）のメタノール（４，０７０ｍＬ）中溶液に、Ｌ−（
＋）酒石酸（９０ｇ，０．６ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を約２２℃で約
９０分間撹拌し、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル（４，５６０ｍ
Ｌ）を用いて希釈し、約７０℃で加熱し、そして徐々に室温まで約１７時間にわ
たって冷却させた。固体を濾過し、乾燥させて、白色結晶，ｍｐ１８８〜１８９
℃（３４８．４６ｇ，収率７６％）を生じた。
【００７６】
【化１０】 次の検定を用いて、本発明の組合せおよび方法は、除脂肪体重を増加させ且つ
脂肪体重を減少させるが、ＧＨ分泌促進薬単独は、除脂肪体重を変化させること
なく脂肪体重を減少させると考えられるし、ＳＥＲＭ単独は、除脂肪体重も脂肪
体重も増加させると考えられるということを示すことができる。更に、その組合
せは、骨密度を増加させ、全血清コレステロールを減少させる。
脂肪体重を減少させるが、ＧＨ分泌促進薬単独は、除脂肪体重を変化させること
なく脂肪体重を減少させると考えられるし、ＳＥＲＭ単独は、除脂肪体重も脂肪
体重も増加させると考えられるということを示すことができる。更に、その組合
せは、骨密度を増加させ、全血清コレステロールを減少させる。
【００７７】 実施例２ メスＳ−Ｄラット（Harlan）に、３．５月齢で擬手術または卵巣摘出術（ＯＶ
Ｘ）を施す。薬物投与は、それらラットが９月齢になった時および手術から５．
５か月後に開始する。擬手術されたラットには、ビヒクル（水中１０％エタノー
ル）の強制飼養を毎日与えるが、ＯＶＸラットには、ビヒクル、または５ｍｇ／
ｋｇ／ｄの２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ
メチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメ
チル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７
−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−
メチルプロピオンアミド単独、または０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄの（−）−シス−６
−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの強制飼養、または２−
アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−
オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオ
ンアミドおよび（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−オールの共処置を４週間毎日与える。組合せ群の場合、２−アミノ−Ｎ−（１
（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３
−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオンアミドを、（−
）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−
フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの２時間前
に与える。それぞれのサブグループにつき、８〜１０匹のラットである。全ての
ラットに、剖検の１３日前および３日前に１０ｍｇ／ｋｇのカルセイン（calcei
n）（Sigma Chemical Co., セント・ルイス，ＭＯ）を皮下注射する。この検定
において用いられる化合物を薬学的に許容しうる塩の形で投与してよいというこ
とおよびその用量は塩の形の分子量の計算および簡単な比率の実行によって容易
に決定することができるということは、当業者に理解されるであろう。
Ｘ）を施す。薬物投与は、それらラットが９月齢になった時および手術から５．
５か月後に開始する。擬手術されたラットには、ビヒクル（水中１０％エタノー
ル）の強制飼養を毎日与えるが、ＯＶＸラットには、ビヒクル、または５ｍｇ／
ｋｇ／ｄの２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ
メチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメ
チル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７
−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−
メチルプロピオンアミド単独、または０．１ｍｇ／ｋｇ／ｄの（−）−シス−６
−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの強制飼養、または２−
アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−
オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオ
ンアミドおよび（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１
−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２
−オールの共処置を４週間毎日与える。組合せ群の場合、２−アミノ−Ｎ−（１
（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３
−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオンアミドを、（−
）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−
フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールの２時間前
に与える。それぞれのサブグループにつき、８〜１０匹のラットである。全ての
ラットに、剖検の１３日前および３日前に１０ｍｇ／ｋｇのカルセイン（calcei
n）（Sigma Chemical Co., セント・ルイス，ＭＯ）を皮下注射する。この検定
において用いられる化合物を薬学的に許容しうる塩の形で投与してよいというこ
とおよびその用量は塩の形の分子量の計算および簡単な比率の実行によって容易
に決定することができるということは、当業者に理解されるであろう。
【００７８】 検定の最終日の剖検の前に、ケタミン／キシラジン麻酔下の全ラットに、除脂
肪および脂肪体重測定用の Rat Whole Body Scan ソフトウェア（Hologic Inc.,
ウォルサム，ＭＡ）を装備した二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ，ＱＤＲ−
１０００／Ｗ，Hologic Inc., ウォルサム，ＭＡ）を施す。次に、それらラット
を剖検し、心臓穿刺によって血液を得る。全血清コレステロールは、高性能コレ
ステロール比色検定（Boehringer Mannheim Biochemicals, インディアナポリス
，ＩＮ）を用いて測定する。体重増加は、０日目の体重を引いた剖検時の体重と
して計算する。子宮湿量は、剖検時に速やかに測定される。
肪および脂肪体重測定用の Rat Whole Body Scan ソフトウェア（Hologic Inc.,
ウォルサム，ＭＡ）を装備した二重エネルギーＸ線吸収法（ＤＸＡ，ＱＤＲ−
１０００／Ｗ，Hologic Inc., ウォルサム，ＭＡ）を施す。次に、それらラット
を剖検し、心臓穿刺によって血液を得る。全血清コレステロールは、高性能コレ
ステロール比色検定（Boehringer Mannheim Biochemicals, インディアナポリス
，ＩＮ）を用いて測定する。体重増加は、０日目の体重を引いた剖検時の体重と
して計算する。子宮湿量は、剖検時に速やかに測定される。
【００７９】 各ラットから剖検時に右大腿骨を取り出し、“Regional High Resolution Sca
n”ソフトウェア（Hologic Inc., ウォルサム，ＭＡ）を装備した二重エネルギ
ーＸ線吸収法（ＤＸＡ，ＱＤＲ １０００／Ｗ，Hologic Inc., ウォルサム，Ｍ
Ａ）を用いて走査する。走査視野寸法は５．０８ｘ１．９０２ｃｍであり、分解
能は０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、走査速度は７．２５ｍｍ／秒であ
る。大腿骨走査画像を分析し、そして全大腿骨面積、骨鉱質含量および骨鉱質密
度を、H.Z.Ke ら，Droloxifene,a New Estrogen Antagonist/Agonist,Prevents
Bone Loss in Ovariectomized Rats. ENDOCRINOLOGY 136;2435-2441,1995 に記
載の方法によって測定する。
n”ソフトウェア（Hologic Inc., ウォルサム，ＭＡ）を装備した二重エネルギ
ーＸ線吸収法（ＤＸＡ，ＱＤＲ １０００／Ｗ，Hologic Inc., ウォルサム，Ｍ
Ａ）を用いて走査する。走査視野寸法は５．０８ｘ１．９０２ｃｍであり、分解
能は０．０２５４ｘ０．０１２７ｃｍであり、走査速度は７．２５ｍｍ／秒であ
る。大腿骨走査画像を分析し、そして全大腿骨面積、骨鉱質含量および骨鉱質密
度を、H.Z.Ke ら，Droloxifene,a New Estrogen Antagonist/Agonist,Prevents
Bone Loss in Ovariectomized Rats. ENDOCRINOLOGY 136;2435-2441,1995 に記
載の方法によって測定する。
【００８０】 本発明は、本明細書中に記載の具体的な実施態様に制限されないが、請求の範
囲に定義される新規概念の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更お
よび修正を行ってよいということは理解されるはずである。
囲に定義される新規概念の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更お
よび修正を行ってよいということは理解されるはずである。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月１８日（２０００．１２．１８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/10 Ａ６１Ｐ 19/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｃ０７Ｄ 295/08 Ｚ 471/04 １０６ 471/04 １０６Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 トンプソン，デーヴィッド・デュアン アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，ビタースウィート・ド ライブ 37 Ｆターム(参考） 4C065 AA05 BB05 CC01 DD03 EE02 HH09 JJ01 KK09 LL04 PP12 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 CB05 MA02 NA14 ZA94 ZA96 ZA97
Claims (29)
- 【請求項１】 医薬組成物であって、 ａ．第一化合物であって、（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピ
ロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩である該第一化合物；お
よび ｂ．第二化合物であって、２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオ
ロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリ
ジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）
−エチル）−２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩であ
る該第二化合物 を含む上記医薬組成物。 - 【請求項２】 医薬担体を更に含む請求項１に記載の医薬組成物。
- 【請求項３】 前記第一化合物が、（−）−シス−６−フェニル−５−（４
−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−オールＤ酒石酸塩であり、前記第二化合物が、２−ア
ミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オ
キソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオン
アミドＬ酒石酸塩である請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 筋骨格虚弱を患っている哺乳動物を治療する方法であって、
該哺乳動物に請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む上記方法。 - 【請求項５】 前記第一化合物が、（−）−シス−６−フェニル−５−（４
−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレン−２−オールＤ酒石酸塩であり、前記第二化合物が、２−ア
ミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−オ
キソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（２
，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオン
アミドＬ酒石酸塩である請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 前記哺乳動物が骨粗鬆症を患っている請求項４に記載の方法
。 - 【請求項７】 前記哺乳動物が、骨切術、小児特発性骨減少または歯周炎に
関係した骨減少を経験している請求項４に記載の方法。 - 【請求項８】 顔面再構築、上顎骨再構築または下顎骨再構築後の骨治癒を
処置し、脊椎骨癒合をもたらしまたは長骨伸長を促進し、骨移植片の治癒速度を
増加させるまたはプロテーゼ内方成長を促進する請求項４に記載の方法。 - 【請求項９】 ヒトの骨折を治療する請求項８に記載の方法。
- 【請求項１０】 ヒトの骨粗鬆症を治療する請求項６に記載の方法。
- 【請求項１１】 筋骨格虚弱を患っている哺乳動物を治療する方法であって
、該哺乳動物に、 ａ．第一化合物であって、（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピ
ロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩である該第一化合物；お
よび ｂ．第二化合物であって、２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオ
ロベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリ
ジン−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，
３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）
−エチル）−２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩であ
る該第二化合物 を投与することを含む上記方法。 - 【請求項１２】 第一化合物および第二化合物を実質的に同時に投与する、
請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 第二化合物を約３か月間〜約３年間投与する、請求項１１
に記載の方法。 - 【請求項１４】 引き続き、第二化合物を約３か月間〜約３年間投与するこ
となく、第一化合物を約３か月間〜約３年間投与する請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 引き続き、第二化合物を約３年間を越える期間投与するこ
となく、第一化合物を約３年間を越える期間投与する請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記哺乳動物が骨粗鬆症を患っている請求項１１に記載の
方法。 - 【請求項１７】 前記哺乳動物が、骨切術、小児特発性骨減少または歯周炎
に関係した骨減少を経験している請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１８】 顔面再構築、上顎骨再構築または下顎骨再構築後の骨治癒
を処置し、脊椎骨癒合をもたらしまたは長骨伸長を促進し、骨移植片の治癒速度
を増加させるまたはプロテーゼ内方成長を促進する請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１９】 ヒトの骨折を治療する請求項１８に記載の方法。
- 【請求項２０】 筋質量を増加させる必要がある哺乳動物の筋質量を増加さ
せる方法であって、該哺乳動物に筋質量増加有効量の請求項１に記載の組成物を
投与することを含む方法。 - 【請求項２１】 キットであって、 ａ．第一単位剤形での（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリ
ジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン−２−オールまたはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担
体または希釈剤； ｂ．第二単位剤形での２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベ
ンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン
−２−イルメチル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ
，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エ
チル）−２−メチルプロピオンアミドまたはその薬学的に許容しうる塩および薬
学的に許容しうる担体または希釈剤；および ｃ．容器 を含む上記キット。 - 【請求項２２】 前記第一単位剤形が、（−）−シス−６−フェニル−５−
（４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−２−オールＤ酒石酸塩を含み、前記第二単位剤形が、
２−アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−
２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒ
ドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロ
ピオンアミドＬ酒石酸塩を含む請求項２１に記載のキット。 - 【請求項２３】 筋骨格虚弱を患っている哺乳動物の治療用の薬剤を製造す
るための請求項１に記載の医薬組成物の使用。 - 【請求項２４】 前記第一化合物が、（−）−シス−６−フェニル−５−（
４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−２−オールＤ酒石酸塩であり、前記第二化合物が、２−
アミノ−Ｎ−（１（Ｒ）−（２，４−ジフルオロベンジルオキシメチル）−２−
オキソ−２−（３−オキソ−３ａ（Ｒ）−ピリジン−２−イルメチル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ
ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチルプロピオ
ンアミドＬ酒石酸塩である請求項２３に記載の使用。 - 【請求項２５】 前記哺乳動物が骨粗鬆症を患っている請求項２３に記載の
使用。 - 【請求項２６】 前記哺乳動物が、骨切術、小児特発性骨減少または歯周炎
に関係した骨減少を経験している請求項２３に記載の使用。 - 【請求項２７】 顔面再構築、上顎骨再構築または下顎骨再構築後の骨治癒
を処置し、脊椎骨癒合をもたらしまたは長骨伸長を促進し、骨移植片の治癒速度
を増加させるまたはプロテーゼ内方成長を促進する請求項２３に記載の使用。 - 【請求項２８】 ヒトの骨折を治療する請求項２７に記載の使用。
- 【請求項２９】 ヒトの骨粗鬆症を治療する請求項２５に記載の使用。
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040402 |