HRP20000857A2 - Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty - Google Patents
Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000857A2 HRP20000857A2 HR20000857A HRP20000857A HRP20000857A2 HR P20000857 A2 HRP20000857 A2 HR P20000857A2 HR 20000857 A HR20000857 A HR 20000857A HR P20000857 A HRP20000857 A HR P20000857A HR P20000857 A2 HRP20000857 A2 HR P20000857A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- compound
- bone
- ethyl
- oxo
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 title description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 208000036119 Frailty Diseases 0.000 title 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 title 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 31
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 29
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 23
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 claims description 22
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 11
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 10
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 claims description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 5
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 32
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 32
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 13
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 7
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 4
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 3
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 3
- -1 2-amino-2-(2,4-difluorobenzyloxy)-propionic acid methanesulfonic acid salt Chemical compound 0.000 description 2
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 2
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HJLPEVZAYIIHSK-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O HJLPEVZAYIIHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- INEHJXCWEVNEDZ-LUDNRVPPSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(5r,6s)-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 INEHJXCWEVNEDZ-LUDNRVPPSA-N 0.000 description 1
- IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C(F)=C1 IBLMYGXJKQIGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBJDWQNWKICNSM-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl 4-oxo-3-(pyridin-2-ylmethyl)piperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=NC=1CC1(C(=O)OCC)CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O VBJDWQNWKICNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBVAMUCDQETDO-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-ethyl 4-oxopiperidine-1,3-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O ABBVAMUCDQETDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDLKHSSWQBEPC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-1-benzothiophen-6-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 ULDLKHSSWQBEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKQVQFMRRVJHAH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)COCC1=CC=C(F)C=C1F CKQVQFMRRVJHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDFYWBRBUAIBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-difluorophenyl)methoxy]-2-[[2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(=O)NC(C(O)=O)COCC1=CC=C(F)C=C1F XTDFYWBRBUAIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SELBYZFWQMJHFK-UHFFFAOYSA-N 3a-(pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-3-one Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)F)N=C2CCNCC21CC1=CC=CC=N1 SELBYZFWQMJHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190261 Calein Natural products 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000000875 Spinal Curvatures Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 206010048049 Wrist fracture Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000010036 cardiovascular benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 208000028755 loss of height Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940077150 progesterone and estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LQWWDJUXLSOIGV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-3a-(pyridin-2-ylmethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=NN(CC(F)(F)F)C(=O)C21CC1=CC=CC=N1 LQWWDJUXLSOIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Pozadina izuma
Ovaj izum se odnosi na farmaceutsku kombinaciju selektivnog modulatora receptora estrogena (SERM) i izlučivača hormona rasta (GHS) koja stimulira stvaranje kostiju, povećava koštanu masu, snižava sadržaj lipida u serumu i povećava mišićnu masu. Ovaj izum također se odnosi na komplet koji sadrži takve kombinacije i na upotrebu tih kombinacija za tretiranje mišićno-koštane slabosti, uključujući osteoporozu, osteoporotske frakture, nisku koštanu masu, koštanu slabost, malu mišićnu masu, i slično, kod sisavaca, uključujući i ljude. Ovaj izum se naročito odnosi na kombinaciju (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i 2-amino-N-(1R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2,-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-hekshidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)etil)-2-metil-propionamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na komplet koji sadrži takvu kombinaciju i na upotrebu te kombinacije za tretiranje mišićno-koštane slabosti, uključujući osteoporozu, osteoporotske frakture, nisku koštanu masu, koštanu slabost, malu mišićnu masu, i slično, kod sisavaca, uključujući i ljude.
Osteoporoza je bolest kosturnog sustava koju karakterizira niska koštana masa i pogoršanje koštanog tkiva, i kao posljedica povećava lomljivosti kostiju i osjetljivost prema frakturama. U SAD ovo stanje utječe na više od 25 milijuna ljudi i izaziva više od 1,3 milijuna prijeloma svake godine, uključujući 500.000 prijeloma kičmi, 250.000 prijeloma kukova i 240.000 prijeloma ručnih zglobova godišnje. Najozbiljnije su frakture kuka, jer 5-20 % pacijenata umire tijekom jedne godine, sa preko 50 % preživjelih koji postaju nesposobni.
Najveći rizik od osteoporoze je kod starijih osoba, pa se stoga može predvidjeti da će se problem značajno povećavati sa starenjem populacije. Predviđanja su da će globalno dešavanje fraktura porasti tri puta tijekom slijedećih 60 godina, a jedna studija procjenjuje da će u 2050. godini u svijetu biti 4,5 milijuna fraktura kuka.
Iako su i muškarci i žene podložni mišićno-koštanoj slabosti, uključujući osteoporozu, žene su pod većim rizikom od osteoporoze od muškaraca. Kod žena dolazi do naglog ubrzanja gubitka kostiju neposredno nakon menopauze. Ostali faktori koji povećavaju gubitak kostiju, što vodi u osteoporozu, su pušenje, zloupotreba alkohola, neaktivan način življenja i premalo unošenje kalcija.
Estrogen je nezaobilazan faktor u sprječavanju osteoporoze ili gubitka kostiju kod žena poslije menopauze. Pored toga, Black i drugi u EP 0605193A1 izvještavaju da estrogen, naročito ako se uzima oralno, snižava sadržaje LDL u plazmi, i povećava povoljne lipoproteine visoke gustoće (HDL). Međutim, dugotrajna terapija estrogenom implicira raznovrsne poremećaje, uključuju i povećanje rizika od raka materice, rak endometrija, a moguće i rak dojke, što uzrokuje da mnoge žene ili izbjegavaju ovaj tretman ili poduzimaju liječenje samo u kratkom vremenskom periodu. Iako se smatra da je rizik od raka endometrija smanjen kroz paralelnu upotrebu progesterona, još uvijek postoji zabrinutost zbog mogućeg porasta raka dojke uslijed upotrebe estrogena. Nedavno predloženi terapeutski režimi, koji teže smanjiti rizik od raka, kao što je davanje kombinacija progesterona i estrogena, izazivaju kod pacijenata neprihvatljivo krvarenje. Pored toga, izgleda da kombiniranje progesterona sa estrogenom poništava efekte snižavanja kolesterola u serumu estrogena. Značajni nepoželjni sporedni efekti, povezani sa terapijom estrogena, podržavaju potrebu za razvojem alternativnih terapija za osteoporozu, koje imaju povoljan efekt na serumske LDL, ali koje ne izazivaju nepoželjne sporedne efekte.
Nedavno je za tretman osteoporoze predložen niz selektrivnih modulatora receptora estrogena. Opisano je ("Osteoporisis Conference Scrip", br. 1812/13, str. 29, 16.-20. travanj 1993.) da raloksifen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzolil]benzo[b]tiofen, podražava povoljno djelovanje estrogena na kosti i lipide, ali za razliku od estrogena ima minimalan stimulatorni efekt na matericu. (L.J. Black i drugi: "Raloxifene (LY139481 Hcl) Prevents Bone Loss and Reduce Serum Cholesteol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats", J. Clin. Invest., 93, 63-69, (1994.); i P.D. Delmas i drugi: "Effects of Ralixifene on Bone Mineral Density, Serum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometrium in Postmenopausal Women", New England Journal of Medicine, 337, 1641-1647, (1997.)).
Sredstva kao što je droloxifene, US patent br. 5,254,595, sprječavaju gubitak kostiju i time smanjuju rizik od frakture, bez estrogenskih sporednih efekata. Međutim, očekuje se da estrogen i agonisti estrogena primijenjeni samostalno, smanje rizik od frakture za 50 %, ostavljajući još uvijek 50 % osteoperoznih žena pod rizikom od osteoporotske frakture.
US patent br. 5,552,412, koji je ovdje uključen kao referenca, naznačuje otkriće SERM spojeva formule
[image]
gdje su varijable definirane kao što je opisano u njemu.
Hormon rasta (GH) koji izlučuje hipofiza, stimulira rast svih tkiva u tijelu koja mogu rasti. Pored toga, poznato je da GH ima slijedeće osnovne efekte na proces metabolizma u tijelu:
1. Povećava brzinu sinteze proteina, načelno u svim stanicama tijela;
2. Smanjuje brzinu iskorištavanja ugljikohidrata u stanicama tijela;
3. Povećava mobilizaciju slobodnih masnih kiselina i upotrebu masnih kiselina za energiju.
Deficit GH dovodi do niza medicinskih poremećaja. Kod djece, izaziva nanizam. Kod odraslih, posljedice stečene deficitarnosti GH obuhvaćaju ozbiljno smanjenje mišićne mase tijela i prateći porast ukupne tjelesne masnoće, naročito u trupnom dijelu tijela. Smanjenje tjelesne i kardijalne mišićne mase i snage mišića vodi ka značajnom sniženju motoričkih kapaciteta. Također je smanjena i gustoća kostiju. Pokazalo se da davanje egzogenog GH odvraća mnoge od ovih metaboličkih promjena. Dodatne koristi od takve terapije su smanjenje LDL kolesterola i poboljšan psihološki osjećaj zadovoljstva.
U slučajevima kada su poželjni povišeni sadržaji GH, problem se obično rješava davanjem egzogenog GH, ili davanjem sredstva koje stimulira stvaranje i/ili oslobađanje GH. U svakom slučaju neophodna je peptidna priroda spoja koji se daje injekcijama. Prvobitno je izvor GH bila ekstrakcija hipofiza leševa. Ovo je vodilo skupom produktu, i bilo je povezano sa rizikom da se bolest koja je povezana sa hipofizom može prenijeti na primatelja takvog GH (npr. Jacob-Creutzfeld-ova bolest). Nedavno je postao pristupačan rekombinantni GH, koji iako više ne nosi nikakav rizik od prenošenja bolesti, još uvijek predstavlja skup produkt koji se mora davati injekcijama ili kao nazalni sprej.
Većina deficita GH prouzročena je defektima u oslobađanju GH, a ne primarnim defektima u sintezi GH u hipofizi. Stoga, alternativna strategija za normaliziranje sadržaja GH u serumu, predstavlja stimuliranje njegovog oslobađanja iz somatotropina. Povećanje lučenja GH može se postići stimuliranjem ili inhibicijom raznih neurotransmiterskih sustava u mozgu i hipotalamusu. Kao rezultat, stremi se razvoju sintetskih sredstava za oslobađanje GH preko stimuliranja lučenja GH iz hipofize, što može imati nekoliko prednosti u odnosu na skupu i neprikladnu terapiju zamjene GH. Djelovanjem na fiziološke putove regulacije, najpoželjnija sredstva će stimulirati izlučivanje GH u pulsevima, pa se povišeni sadržaji GH koji su povezani sa nepoželjnim efektima davanja egzogenog GH mogu izbjeći preko nedirnutih petlji negativne povratne veze.
Fiziološki i farmakološki stimulatori lučenja GH su arginin, L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA), glukagon, vazopresin i hipoglikemija izazvana inzulinom, ali i aktivnosti kao što su spavanje i vježbanje, indirektno izazivaju oslobađanje GH iz hipofize djelujući na neki način na hipotalamus, bilo snižavanjem somatostatina, ili povećavanjem lučenja poznatog izlučivača faktora oslobađanja GH (GHRF), ili nepoznatog endogenog hormona oslobađanja GH, ili svi njih.
Međunarodna potentna prijava objavljena kao WO97/24369, naznačena između ostalih i za SAD, opisuje izlučivače GH formule:
[image]
gdje su varijable definirane kao što je opisano u njoj. Navedena WO97/24369 je ovdje uključena kao referenca.
Tang i drugi u "Restoring and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton. I. Changes in Bone Mass and Structure", J. Bone Mineral Research, 7(9), 1093-1104, (1992.), opisuju podatke za gubitak, obnavljanje i koncept održavanja (GOO), te praktični postupak za poništavanje već postojeće osteoporoze. Koncept GOO koristi anabolička sredstva za obnavljanje koštane mase i arhitekture (+ faza), a zatim se prebacuje na sredstvo sa ustanovljenom sposobnošću održavanja koštane mase, da bi se održala nova kost (+/- faza). Studija na štakorima koristila je PGE22 i risedronat, bifosfonat, kako bi pokazala se da većina nove porozne i kortikalne kosti koja je inducirana sa PGE2 može održati najmanje 60 dana poslije prekidanja PGE2, davanjem risedronata.
Shen i drugi u "Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estrogen plus Parathyroid Hormone on Bone Structure and Strength in Ovariectomized Rats", J. Clinical Investigation, 96, 2331-2338, (1995.), opisuju podatke za ovu kombiniranu i/ili sekvencijalnu upotrebu antiresorptivnih sredstava i anaboličkih sredstava u tretmanu osteoporoze.
Međunarodna patentna prijava objavljena kao WO97/31640, naznačena između ostalih i za SAD, opisuje upotrebu nekih izlučivača GH u kombinaciji sa nekim SERM za tretiranje osteoporoze. Navedena WO97/31640 je ovdje uključena kao referenca.
Bit izuma
Ovaj izum je usmjeren na farmaceutski pripravak koji sadrži:
a. prvi spoj, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i
b. drugi spoj, gdje spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Ovaj izum je još dalje usmjeren na farmaceutski pripravak definiran u prethodnom paragrafu, koji dodatno sadrži farmaceutski nosač.
Ovaj izum se još dalje usmjeren na pripravak definiran u jednom od prva dva paragrafa ovog dijela, u kome prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol D-tartarat, a spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid L-tartarat.
Ovaj izum je još dalje usmjeren na postupak, označen kao postupak A, za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti, koji se sastoji u davanju spomenutom sisavcu navedenog farmaceutskog pripravka iz bilo kojeg od prva tri paragrafa ovog dijela.
Unutar postupka A poželjan je postupak, označen kao postupak B, pri čemu spomenuti sisavac pati od osteoporoze.
Slijedeći poželjan postupak unutar postupka A, označen kao postupak C, je u slučaju kada sisavac pati od osteotomije, idiopatskog gubitka kosti u djetinjstvu ili gubitka kostiju povezanog sa periodontitisom.
Ovaj izum je još usmjeren na postupak, označen kao postupak A1, za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti, koji se sastoji od davanja spomenutom sisavcu
a. prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i
b. drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Ovaj izum je naročito usmjeren na postupak iz postupka A1 u kome se prvi spoj i drugi spoj daju u biti istovremeno.
Ovaj izum je također naročito usmjeren na postupak iz postupka A1, označen kao postupak D, prema kome se drugi spoj daje u periodu od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.
Ovaj izum je naročito usmjeren na postupak iz postupka D, koji slijedi davanje prvog spoja u periodu od oko 3 mjeseca do oko 3 godine, bez davanja drugog spoja tijekom perioda od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.
Ovaj izum je također naročito usmjeren na postupak iz postupka D, koji slijedi davanje prvog spoja u periodu dužem od oko 3 godine, bez davanja drugog spoja tijekom perioda dužeg od oko 3 godine.
Ovaj izum je također usmjeren na postupak, ovdje daje označen kao postupak E, za tretiranje sisavaca koji pate od mišićno-koštane slabosti, koji se sastoji u davanju spomenutom sisavcu terapeutski efikasne količine pripravka opisanog u prva tri paragrafa ovog dijela.
Unutar postupka E je poželjan postupak kada se poboljšava zarastanje kosti poslije facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije, kada se izaziva srastanje pršljenova, kada se poboljšava ekstenzija dugih kostiju, brzina zarastanja koštanog grafta ili poboljšava fraktura duge kosti, ili poboljšava protetičko urastanje.
Ovaj izum je također usmjeren na postupak povećanja mišićne mase kod sisavca koji se sastoji u davanju spomenutom sisavcu efikasne količine za povećanje mišićne mase pripravka opisanog u bilo kojem od prva tri paragrafa ovog dijela.
U svim postupcima ovog izuma posebno poželjan sisavac je čovjek.
Ovaj izum je također usmjeren komplet za tretman sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti, koji se sastoji od:
a. (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ola ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljivog nosača, u obliku prve jedinice doziranja;
b. 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-tifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u obliku druge jedinice doziranja; i
c. spremnika.
Ovaj izum je naročito usmjeren na komplet, koji je opisan u prethodnom paragrafu, u kome spomenuta prva jedinica doziranja sadrži (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol D-tartarat, i spomenuta druga jedinica doziranja sadrži 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid L-tartarat.
U svakom od pripravaka, postupaka i kompleta iz ovog izuma, naročito je poželjno koristiti D-tartaratnu sol (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ola, i L-tartaratnu sol 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida.
Izraz "stanje koje je predstavljeno niskom koštanom masom" odnosi se na stanje u kome je sadržaj koštane mase ispod starosno specifične normale koja je definirana u standardima Svjetske Zdravstvene Organizacije "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis" (1994.), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843. Idiopatsko djetinjstvo i primarna osteoporoza su također obuhvaćeni. U tretman steoporoze uključena je prevencija ili umanjivanje dugotrajnih komplikacija, kao što su iskrivljenost kičme, gubitak visine, protetska kirurgija i prevencija disfunkcije prostate. Također je uključeno i povećanje brzine zarastanja frakture i povećanje brzine uspješnog graftiranja kosti. Također je uključena i bolest periodonta i gubitak alveolarnog grebena.
Izraz "stanje koje je predstavljeno niskom koštanom masom" se odnosi na sisavca za koga se zna da ima značajno veću šansu od prosječne za razvoj takvih bolesti, kao što su gore opisane, uključujući osteoporozu (npr. žene poslije menopauze, muškarci starosti iznad 60 godina i osobe koje su tretirane lijekovima za koje se zna da izazivaju osteoporozu, u vidu sporednog efekta (kao što je glukokortikoid)).
Stručnjaci u ovom stanju tehnike podrazumijevaju da se naziv koštana masa u biti odnosi na koštanu masu po jedinici površine, koja se ponekad (iako ne strogo ispravno) odnosi na mineralnu gustoću kosti.
Izraz "mišićno-koštana slabost" odnosi se na stanje u kome subjekt ima nisku koštanu masu i/ili nisku mišićnu masu, a obuhvaća bolesti kao što su bolesti i stanja takva kao, ali bez ograničena, što su stanja koja se predstavljaju niskom koštanom masom, osteoporoza, stanja koja se predstavljaju niskom mišićnom masom, osteotomija, dječji idiopatski gubitak kostiju, gubitak kostiju povezan sa periodontitisom, zarastanje kostiju nakon facijalne rekonstrukcije, maksilarna rekonstrukcija, mandibularna rekonstrukcija i fraktura kostiju. Dalje, mišićno-koštana slabost obuhvaća i takva stanja kao što je granična površina između novopripojene proteze i kosti, kada se zahtjeva urastanje kosti.
Termin "tretiranje", "tretirati" ili "tretman" kako se ovdje koristi, obuhvaća kurativni, preventivni (npr. profilaktički) i palijativni tretman.
Parentetički negativan ili pozitivan, kako se koristi ovdje, označava da je u određenom stereoizomeru smjer linearno polarizirane svjetlosti rotiran.
Spojevi ovog izuma uključuju i hidrate ovdje korištenih spojeva.
Farmaceutski pripravci i postupci iz ovog izuma brže dovode do većeg sadržaja povećane koštane mase, nego što se to postiže sa istim dozama samog (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ola, kao što je opisano gore, ili samog 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida, kao što je opisano gore. Dakle, ove kombinacije povećavaju koštanu masu i snizuju broj fraktura u većem iznosu nego kada se koristi bilo koje od ovih sredstava samo. Nadalje, ove kombinacije povećavaju gustoću kosti i mišićnu masu, dok istovremeno smanjuju masu masnoće i ukupni serumski kolesterol. Ovaj izum predstavlja značajan doprinos stanju tehnike davanjem pripravaka i postupaka koji povećavaju i održavaju koštanu masu, što dovodi do prevencije, usporavanja i/ili povlačenja osteoporoze i srodnih koštanih poremećaja.
Ostala svojstva i prednosti biti će jasni iz detaljnog opisa i patentnih zahtjeva ovog izuma.
Detaljni opis izuma
Prvi spoj iz ovog izuma je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, koje ima strukturu formule I:
[image]
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol i njegova farmaceutski prihvatljiva sol dobivaju se prema postupku opisanom u US patentu br. 5,552,412, koji je citiran gore.
(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol D-tartarat dobiva se kao što je izloženo u prethodnom paragrafu, ili alternativno, kao što je izloženo u objavi Međunarodne patentne prijave br. WO97/16434, naznačenoj za SAD, a koja je ovdje uključena kao referenca.
Drugi spoj iz ovog izuma je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, koji ima strukturnu formulu II:
[image]
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid i njegove farmaceutski prihvatljive soli dobivaju se kao što je izloženo u objavi Međunarodne patentne prijave WO97/24369, naznačenoj između ostalih i za SAD, citiranoj gore.
2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid L-tartarat dobiva se kao što je izloženo u objavi Međunarodne patentne prijave WO97/24369, citiranoj gore. Alternativno, 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid L-tartarat se dobiva kao što je opisano ovdje, u Primjeru 1.
Pored toga, kada ovi spojevi i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje se koriste u pripravcima i postupcima iz ovog izuma, formiraju hidrate ili solvate, ti hidrati ili solvati su također unutar obima ovog izuma.
Farmaceutski pripravci i postupci iz ovog izuma su svi prilagođeni terapeutskoj upotrebi kao sredstva koja ili aktiviraju regeneraciju kostiju ili sprječavaju resorpciju kosti ili povećavaju stvaranje kostiju kod sisavaca, naročito kod ljudi. Pošto su ove funkcije tijesno povezane sa razvojem osteoporoze i srodnih koštanih poremećaja, ove kombinacije samim djelovanjem na kosti sprječavaju, zaustavljaju, smanjuju i preobraćaju osteoporozu.
Korist od pripravaka i postupaka iz ovog izuma, kao medicinskih sredstava za tretiranje mišićno-koštane slabosti (npr. stanja koja se predstavljaju niskom koštanom masom, ili niskom mišićnom masom, uključujući osteoporozu) kod sisavaca (npr. kod ljudi) pokazana je kroz aktivnost spojeva iz ovog izuma u konvencionalnim testovima koji su izloženi u US patentu br. 5,552,412 i Međunarodnoj patentnoj prijavi objavljenoj kao WO97/24369. Slijedeći dokazi o korisnosti ove kombinacije izloženi su u Primjeru 2 u nastavku. Ti testovi također predstavljaju sredstvo preko koga se aktivnosti spojeva iz ovog izuma mogu usporediti između sebe, i sa aktivnostima drugih poznatih spojeva. Rezultati ovih uspoređenja korisni su za određivanja sadržaja doze kod sisavaca, uključujući i ljude, prilikom tretmana takvih bolesti.
Spojevi ovog izuma mogu se davati pomoću bilo kojeg postupka koji oslobađa spoj iz kombinacije ovog izuma sustavno i/ili lokalno. Spojevi ovog izuma mogu se davati oralnim putem, parenteralnim putovima, intraduodenalnim putovima itd. Obično, spojevi ovog izuma se daju oralno, ali može se na primjer, koristiti i parenteralno davanje (npr. intravenozno, intramuskularno, transkutano, subkutano ili intramedularno), ukoliko je oralno davanje neodgovarajuće za odabrani cilj, ili ukoliko pacijent nije u stanju progutati lijek. Dva različita spoja iz ovog izuma mogu se suprimjenjivati simultano ili sekvencijalno bilo kojim redom, ili se može primjenjivati jedinstven farmaceutski pripravak koji sadrži prvi spoj koji je opisano gore, i drugi spoj koji je opisano gore, u farmaceutski prihvatljivom nosaču.
U svakom će slučaju količine i vrijeme davanja spojeva, naravno, zavisiti od subjekta koji se tretira, od ozbiljnosti patnje, od načina davanja i od procjene nadležnog liječnika. Dakle, zbog varijabilnosti od pacijenta do pacijenta, dolje date doze su uputstvene, a nadležni liječnik može podešavati doze lijeka dok ne postigne aktivnosti (npr. porast koštane mase) koje smatra odgovarajućim za pojedinog pacijenta. Prilikom razmatranja željenog stupnja aktivnosti, liječnik mora uravnotežavati niz faktora, kao što su polazni sadržaj koštane mase, starost pacijenta, prisustvo ranijih bolesti, kao i postojanje drugih bolesti (npr. kardiovaskularnih). Na primjer, davanje (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ola može pružiti kardiovaskularne koristi, naročito kod žena poslije menopauze. Slijedeći paragrafi daju poželjne nivoe doziranja za razne komponente ovog izuma.
Efikasna doza (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ola je u području od 0,0001 do 100 mg/kg/dan, poželjno od 0,001 do 20 mg/kg/dan.
Efikasna doza 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida je u području od 0,0001 do 100 mg/kg/dan, poželjno od 0,01 do 5 mg/kg/dan.
Ukoliko se prema ovom izumu koristi tartaratna sol ili druga farmaceutski prihvatljiva sol bilo koga od gornjih spojeva, stručna osoba je u stanju odrediti količine efikasne doze izračunavanjem molarne mase oblika soli i korištenjem jednostavnih stehiometrijskih odnosa.
Spojevi ovog izuma obično se daju u obliku farmaceutskog pripravka koji sadrži najmanje jedan od spojeva ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli iz ovog izuma, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razblaživačem. Dakle, spojevi i njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog izuma mogu se davati odvojeno ili zajedno u bilo kojem konvencionalnom oralnom, parenteralnom ili transdermalnom obliku doziranja. Kada se primjenjuju odvojeno, davanje drugog spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, slijedi naknadno.
Za oralno davanje farmaceutski pripravak može biti u obliku otopina, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, prahova i slično. Tablete, koje sadrže različite dodatke, kao što su natrij-citrat, kalcij-karbonat i kalcij-fosfat, koriste se zajedno sa raznim dezintegrantima, kao što su škrob, poželjno škrob iz krumpira ili tapioke, i neki kompleksni silikati, zajedno sa sredstvima za vezivanje, kao što je polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Pored toga, za svrhe tabletiranja često se koriste sredstva za podmazivanje, kao što su magnezij-stearat, natrij-laurilsulfat i talk. Čvrsti pripravci slične vrste, također se koriste i kao punioci mekih i tvrdih želatinskih kapsula; poželjni materijali u vezi s ovim također obuhvaćaju laktozu ili mliječni šećer, kao i polietilenglikole visoke molarne mase. Ukoliko se za oralno žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, spojevi ili njihove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog izuma, mogu se kombinirati sa različitim sredstvima za zaslađivanje, sredstvima za aromatiziranje, sredstvima za bojenje, sredstvima za emulgiranje i/ili suspendiranje, kao i sa razblaživačima takvim kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin i raznovrsne njihove kombinacije.
Za svrhu parenteralnog davanja, mogu se koristiti otopine u sezamovom ili kikirikijevom ulju, ili u vodenom propilenglikolu, kao i sterilne vodene otopine odgovarajućih soli koje su topljive u vodi. Ovakve vodene otopine mogu biti prikladno puferirane, ukoliko je neophodno, a tekući razblaživač se prvo učini izotoničnim sa dovoljno soli ili glukoze. Ove vodene otopine su naročito prikladne za intravenozno, intramuskularno, subkutano i intraperitonealno davanje injekcija. S tim u vezi, sterilni vodeni mediji koji se upotrebljavaju lako se dobivaju standardnim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima u ovom stanju tehnike.
Za svrhe transdermalnog (npr. površinskog) davanja, pripremaju se razblažene, sterilne, vodene ili djelomično vodene otopine (obično oko 0,1 % do 5 % koncentracije), a koje su slične gornjim parenteralnim otopinama.
Poznati su postupci za dobivanje raznih farmaceutskih pripravaka sa izvjesnom količinom svakog aktivnog sastojka, koji su stručnjacima u ovom stanju tehnike jasni u svjetlu opisa ovog izuma. Na primjer, vidjeti "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easton, Pa., 18. izdanje, (1990.).
Farmaceutski pripravci u skladu sa ovim izumom mogu sadržavati 0,1 %-95 % kombinacije ovih spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli iz ovog izuma, poželjno 1 % - 70 %. U svakom slučaju, pripravak ili formulacija koji trebaju davati, sadržavati će količinu spoja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz ovog izuma u količini koja je efikasna za tretiranje bolesti/stanja subjekta koji se tretira.
Budući da se ovaj izum odnosi na tretman sa kombinacijom dva aktivna sastojka koji se mogu davati odvojeno, ovaj izum se također odnosi na kombiniranje odvojenih farmaceutskih pripravaka u obliku kompleta. Komplet obuhvaća dva odvojena farmaceutska pripravka: (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, i 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol. Ovaj komplet obuhvaća i spremnik u kome se nalaze odvojeni pripravci, kao što je podijeljena bočica, ili podijeljeni paket pod folijom, a odvojeni pripravci također mogu biti sadržani unutar jedinstvenog nepodijeljenog spremnika. Tipično, komplet sadrži uputstva za davanje odvojenih komponenata. Oblik kompleta je naročito prikladan kada je potrebno da se odvojene komponente primjenjuju u različitim doznim oblicima (npr. oralno i parenteralno), kada se daju u raznim intervalima doziranja, ili kada nadležni liječnik podešava pojedine komponente kombinacije.
Primjer takvog kompleta je tzv. blister pakiranje. Blister pakiranja su dobro poznata u industriji pakiranja, a široko se koriste za pakiranje farmaceutskih oblika jedinične doze (tablete, kapsule i slično). Blister pakiranja se obično sastoje od tanke tablete od relativno krutog materijala pokrivene sa folijom od plastičnog materijala, poželjno prozirnom. Za vrijeme procesa pakiranja u plastičnoj foliji se oblikuju udubljenja. Ova udubljenja imaju veličinu i oblik tablete ili kapsule koja se pakira. Poslije toga, tablete ili kapsule se stavljaju u ova udubljenja, a tanka pločica od relativno krutog materijala se zabrtvi sa licem plastične folije, sa strane folije koja je suprotna smjeru u kome su oblikovana udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule su hermetički zatvorene u udubljenjima između plastične folije i tanke pločice. Poželjno je da jačina ove pločice bude takva da se tablete ili kapsule mogu izvaditi iz blister pakiranja manualno pritiskivanjem na udubljenje, kojim se stvori otvor u ovoj pločici na mjestu udubljenja. Tableta ili kapsula se zatim može izvaditi kroz taj otvor.
Poželjno je osigurati podsjetnik na umetnutom papiru, npr. u obliku brojeva uz tablete ili kapsule, pri čemu ovi brojevi odgovaraju danima režima po kome se tako označene tablete ili kapsule trebaju progutati. Primjer takvog podsjetnika je kalendar odštampan na papiru, npr. kao što slijedi: "Prvi tjedan, ponedjeljak, utorak, ..., itd., Drugi tjedan, ponedjeljak, utorak, ..., itd., …". Moguće su i druge varijante podsjetnika. "Dnevna doza" može biti jedna tableta ili kapsula, ili nekoliko pilula ili kapsula koje se trebaju uzimati u datom danu. Također, dnevna doza SERM može sadržavati jednu tabletu ili kapsulu, dok se dnevna doza izlučivača GH može sastojati od nekoliko tableta ili kapsula. Podsjetnik treba ovo naznačiti.
U slijedećoj specifičnoj realizaciji ovog izuma dizajniran je automat, tako da daje dnevne doze, po jednu svaki put, redom po kome je predviđena namijenjena upotreba. Ovaj automat je poželjno opremljen sa podsjetnikom, da bi dalje olakšalo prilagođivanje režimu. Primjer takvog podsjetnika je mehanički brojač koji pokazuje uzeti broj dnevnih doza. Slijedeći primjer takvog podsjetnika je baterijski napajana elektronička memorija na koju je spojena jedinica za očitanje sa tekućim kristalima ili zvučna signalna jedinica opomene, pomoću kojih se na primjer očitava datum kada je uzeta posljednja dnevna doza i/ili podsjeća kada se treba uzeti slijedeću dozu.
Primjer 1
2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-]3-okso-3a-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-(2,4-difluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamid L-(+)tartarat
A. 4-okso-3-piridin-2-ilmetil-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilester 3-etilester
Otopini 4-okso-piperidin-1,3-dikarboksilna kiselina 1-terc-butilestera 3-etilestera (10,34 g, 38,2 mmol) u DMF (40 ml) na oko 0°C, dodaju se pikolilklorid hidroklorid (5,7 g, 34,7 mmol, kalij-karbonat (14,4 g, 104,1 mmol) i kalij-jodid (5,76 g, 34,7 mmol). Poslije oko 2 sata miješanja na oko 0°C, ukloni se ledena kupka, pa se doda DABCO (973 mg, 8,68 mmol). Reakcijska smjesa se miješa oko 30 minuta, pa se presipa u smjesu vode i IPE. Organski sloj se odvoji i opere zasićenom vodenom NaHCO3 i zasićenom vodenom NaCl, osuši iznad Na2SO4 i koncentrira pod vakuumom. Sirovi ostatak se kristalizira iz heksana, dajući bijelu čvrstu supstancu (8,19 g, prinos 65 %).
1H-NMR (CDCl3) δ 1,17 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,55 (s, 2H); 2,61 (m, 1H); 2,71 (m, 1H); 3,31-3,50 (m, 3H); 4,11 (d, 2H); 4,49 (d, 1H); 7,06 (bs, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,54 (m, 1H); 8,40 (s, 2H).
B. 3-okso-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilna kiselina terc-butilester
Ekstrahira se vodena otopina CF3CH2NHNH2 (325 ml, 1,986 mol) (dobiven iz firme Aldrich) sa toluenom (3 × 1.200 ml). Otopini produkta napravljenog u skladu sa korakom A (600 g, 1,655 mol) u toluenu (900 ml) prvo se dodaju sjedinjeni toluenski ekstrakti koji sadrže bezvodni 2,2,2-trifluoroetilhidrazin, a zatim octena kiselina (121,4 g, 1,986 mol). Reakcijska smjesa se zagrijava oko 2 sata na oko 70°C, a zatim se doda druga ekstrakcija 70 % vodenog 2,2,2-trifluoroetilhidrazina (50 g). Reakcijska smjesa se zagrijava oko 3,5 sata na oko 80°C, ohladi do sobne temperature, pa se razblaži zasićenom vodenom NaHCO3 (2 l). Odvoji se toluenski sloj i opere zasićenom vodenom NaCl, osuši iznad Na2SO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući ulje (754,8 g). Kristalizacija iz metanol/vode daje željeni produkt kao bijelu čvrstu supstancu (609,5 g).
1H-NMR (CDCl3) δ 1,50 (s, 9H); 2,53 (d, 1H); 2,70 (bs, 2H); 2,88 (bs, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,46 (bs, 1H); 4,63 (bs, 1H); 7,06 (m, 2H); 7,51 (m, 1H); 8,34 (m, 1H).
C. 3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifuoroetil)-2,3a, 4,5,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-3-on
Metansulfonska kiselina (11,6 g, 121 mmol) dodaje se u kapima tijekom 30 minuta otopini produkta iz koraka B (10 g, 24,2 mmol) u CH2Cl2 (100 ml). Reakcijska smjesa se miješa 1 sat, zatim ohladi na oko 0°C, pa se kroz lijevak za ukapavanje dodaje trietilamin (18,6 ml, 133,1 mmol). Smjesa se ostavi da se zagrije do sobne temperature tijekom 1 sata, razblaži sa još CH2Cl2, te opere zasićenom vodenom NaCl, osuši iznad Na2SO4, filtrira i koncentrira pod vakuumom, dajući produkt kao bijelu čvrstu supstancu
(7,2 g).
1H-NMR (CDCl3) δ 2,51-2,72 (m, 4H); 3,35 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,25 (m, 1H);
7,08 (d, 2H); 7,51 (t, 1H); 8,37 (d, 1H).
D. 3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoeoretil)-2, 3a, 4,5,6,7-hksahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-3-on (D)-tartarat
U suh i dušikom propuhan balon od 5 l sa okruglim dnom, opremljen mehaničkom miješalicom, D-(-) vinska kiselina (129 g, 0,86 mol) dodaje se spoju napravljenom u skladu sa korakom C (243 g, 0,78 mol) u aceton/vodi (9:1, 2430 ml) na oko 17°C. Smjesa se preko noći miješa na sobnoj temperaturi i filtrira, nakon čega se sakupi talog i opere hladnim acetonom, te osuši pod vakuumom. Produkt se dobije kao žuta supstanca (284 g, prinos 78,8 %).
E. 2-terc-butoksikarbonilamino-3-(2,4-difluoro-benziloksi)propionska kiselina
Otopini N-Boc-(D)-serina (452 g, 2,026 mol) u smjesi THF (7 l) i DMF (3 l) na oko 0°C, doda se otopina kalij-terc-butoksida (515,8 g, 4,5963 mol). Reakcijska smjesa se miješa oko 30 minuta na oko 0°C, i zatim se doda 2,4-difluorobenzilbromid (456,5 g, 2,2051 mol). Poslije zagrijavanja do sobne temperature, reakcijska smjesa se koncentrira pod vakuumom i ukloni THF. Reakcijska smjesa se raspodijeli između 4,5 l vode i 4,5 l IPE. Slojevi se razdvoje, pa se pH vodenog sloja podesi na oko 3 sa 1N HCl. Vodeni sloj se dvaput ekstrahira, svaki put sa 4 l IPE. Organska otopina se osuši iznad Na2SO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući žutu voštanu supstancu (518,0 g, prinos: 70,9 %).
1H-NMR (CDCl3) δ 1,44 (s, 9H); 3,73 (m, 1H); 3,94 (d, 1H); 4,44 (bs, 1H); 4,54 (s, 2H); 5,34 (m, 1H); 6,78 (m, 1H); 6,84 (m, 1H); 7,30 (m, 1H).
F. 2-amino-2-(2,4-difluorobenziloksi)-propionska kiselina sol metansulfonske kiseline
Otopini produkta iz stupnja E (1,19 g, 3,59 mmol) u CH2Cl2/IPE (1:1, 12 ml) tijekom 10 minuta se kroz špricu dodaje metansulfonska kiselina (1,72 g, 17,95 mmol). Iz otopine se odmah se istaloži čvrsta supstanca. Poslije oko 1 sata talog se filtrira i opere sa CH2Cl2/IPE smjesom (1:1), dajući 939 mg produkta (prinos 80 %).
G. 2-(2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionilamino)-3-(2,4-difluoro-benziloksi)-propionska kiselina
U otopinu produkta iz stupnja F (520 mg, 1,46 mmol) u THF/vodi (4:1, 10 ml) dodaju se 2-terc-butoksikarbonilamino-2-metil-propionska kiselina-2,5-diokso-pirolidin-1-il ester (438 mg, 1,46 mmol) i trietilamin (369 mg, 3,65 mmol). Reakcijska smjesa se miješa oko 1 sat na sobnoj temperaturi, pa ugasi sa 10 % vodenom otopinom limunske kiseline (10 ml). Poslije oko 15 minuta doda se etilacetat (50 ml), nakon čega se organski sloj odvoji i opere zasićenom vodenom NaCl, osuši iznad Na2SO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući pjenu (534,1 mg, prinos 88 %).
1H-NMR (CD3OD) δ 1,38 (bs, 15H); 3,77 (d, 1H); 3,92, (d, 1H); 4,52 (m, 3H); 6,92 (m, 1H);
7,41 (m, 1H); 7,58 (d, 1H).
H. (1-{1-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a-piridin-2-ilmetil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)- 2,3,3a,4,6,7
-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etilkarbamoil}-1-metil-etil-karbaminska kiselina terc-butilester
(a) Spoju napravljenom u skladu sa korakom D (517 g, 1,12 mol) doda se na oko -6°C etilacetat (5.170 ml) u suhom balonu sa okruglim dnom od 12 l opremljenim mehaničkom miješalicom, koji je prethodno propuhan dušikom. Otopina se ohladi na oko -40°, pa se tijekom oko 45 minuta dodaje trietilamin (398 ml, 2,86 mol). Reakcijska smjesa se miješa oko 90 minuta na temperaturi između oko -50°C i oko -40°C, filtrira u balon od 22 l sa okruglim dnom, propuše dušikom i opere etilacetatom (2.068 ml, prethodno ohlađenim na oko -50°C), dajući slobodnu bazu kao bijelu čvrstu supstancu.
(b) Spoj napravljeno u skladu sa korakom G (425 g, 1,02 mol) doda se na oko -30°C etilacetatnom otopini koja sadrži produkt iz koraka H(a), trietilamin (654 ml, 4,69 mol) i PPAA (1-propanfosfonska kiselina, ciklični anhidrid) (50 % u etilacetatu, 916 ml, 1,53 mol). Reakcijska smjesa se miješa oko 1 sat, opere vodom i zasićenom vodenom NaCl, osuši iznad Na2SO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući produkt kao ulje (636 g, prinos: 87,8 %).
I. 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-(2,4-difluoro-etil)
-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamid
Metansulfonska kiselina (258,3 ml, 3,98 mol) dodaje se u kapima tijekom oko 55 minuta na oko 15°C produktu iz koraka H (566 g, 0,796 mol) u CH2Cl2 (11.320 ml), u suhom balonu od 22 l sa okruglim dnom opremljenim sa mehaničkom miješalicom, koji je prethodno propuhan dušikom. Smjesa se miješa oko 40 minuta na oko 20°C, a zatim se dodaje zasićena vodena NaHCO3 (8.490 ml), dok pH ne bude 7,8. Organski sloj se odvoji, opere vodom i zasićenom vodenom NaCl, osuši iznad Na2SO4 i koncentrira pod vakuumom, dajući uljasti produkt (388,8 g, prinos 80 %).
J. 2-amino-N-{1-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-[3-okso-3a-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-(2,4-difluoro
-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-2-metil-propionamid L-(+) tartarat
Otopini produkta iz koraka I (370 g, 0,6 mol) u metanolu (4.070 ml) u balonu od 12 l sa okruglim dnom, opremljenim mehaničkom miješalicom, doda se L-(+) vinska kiselina (90 g, 0,6 mol). Reakcijska smjesa se miješa oko 90 minuta na oko 22°C, filtrira i koncentrira. Sirovi ostatak se razblaži etilacetatom (4.560 ml), zagrije na oko 70°C, te ostavi da se lagano hladi do sobne temperature tijekom oko 17 sati. Talog se odvoji filtriranjem i osuši, dajući bijele kristale, t. topljenja 188-189 °C (348,46 g, prinos 76 %).
1H-NMR (MerOH, d4) δ 8,28 (d, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,41-7,39 (m, 1H); 7,18-7,13 (m, 1H); 6,92 (t, 1H); 5,2 (t, 1H); 4,56 (bs, 3H); 4,36 (s, 2H); 4,31-4,25 (m, 1H); 4,134,06 (m, 1H); 3,78 (d, 2H); 3,21 (7, 1H); 3,18-2,96 (m, 2H); 2,65-2,55 (m, 2H); 1,57 (d, 6H).
MS: MH+ 611.
[�]589 +22,03° (c=11,9, MeOH).
U nastavku teksta pokazano je da kombinacije i postupci iz ovog izuma povećavaju mišićnu tjelesnu masu, i smanjuju masu masnoća u tijelu, dok bi se očekivalo da sam izlučivač GH smanjuje masu masnoća u tijelu bez promjene u mišićnoj masi tijela, a za sam SERM se očekuje da povećava masu i mišića i masnoća u tijelu. Pored toga, ova kombinacija povećava gustoću kostiju i smanjuje ukupni serumski kolesterol.
Primjer 2
Ženke S-D štakora (Harlan) u starosti od 3,5 mjeseca lažno su operirane ili su im izvađeni jajnici (OVX). Davanje lijeka počinje kada su štakori stari 9 mjeseci, a 5,5 mjeseci poslije operacije. Lažno-operirani štakori dobivaju dnevno kroz cjevčicu za kljukanje nosač (10 % etanol u vodi), dok OVX štakori primaju dnevno kroz cjevčicu za kljukanje nosač ili sam 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid sa 5 mg/kg/dan, ili sam (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol sa 0,1 mg/kg/dan, ili zajednički tretman 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamida i (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ola tijekom 4 tjedna. U kombinacijskoj grupi 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid je davan 2 sata prije (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ola. U svakoj podgrupi bilo je 8 do 10 štakora. Svim štakorima su davane injekcije subkutano sa 10 mg/kg calein-a (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) na 13 i 3 dana prije autopsije. Stručnjacima u ovom području tehnike podrazumijevaju da se spojevi koji su upotrijebljeni u ovom testu mogu davati u obliku farmaceutski prihvatljive soli, i da se doziranje lako može odrediti izračunavanjem molarne mase soli i primjenom jednostavnih stehiometrijskih odnosa.
Prije autopsije konačnog dana testa, svi štakori su pod anestezijom sa ketamine/xylazinom podvrgnuti apsorpciometu sa X-zracima dvojne energije (DXA, QDR-1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA), koji je opremljen sa softverom za skeniranje čitavog tijela štakora (Hologic Inc., Waltham, MA) za određivanje mase mišića i masnoće tijela. Štakori su zatim podvrgnuti autopsiji, a krv je dobivena punkturom srca. Ukupni serumski kolesterol određivan je pomoću kolesterolskog kolorimetrijskog testa visoke performanse (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN). Priraštaj tjelesne mase izračunat je kao masa tijela pri autopsiji umanjena za masu tijela 0-tog dana. Vlažna masa materice određena je neposredno poslije autopsije.
Desni femur iz svakog štakora uklonjen je autopsijom i skeniran apsorpciometrom X-zraka sa dvojnom energijom (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc, Walthan, MA), koji je opremljen sa softverom za "regionalno skeniranje visoke rezolucije" (Hologic Inc., Waltham, MA). Veličina polja za skeniranje bila je 5,08 × 0,0127 cm, a brzina skeniranja 7,25 mm/s. Analizirane su slike skeniranja femora, a ukupna površina kosti femura, sadržaj minerala u kosti i gustoća minerala u kosti određene su prema postupku koji je opisao u H.Z. Ke i drugi: "Droloxifene, a New Estrogen Antagonist/Agonist, Prevents Bone Loss in Ovariectomized Rats", Endocrinology, 136, 2435-2441, (1995.).
Podrazumijeva se da ovaj izum nije ograničen na koje opisane određene realizacije, već da se mogu učiniti različite promjene i modifikacije bez odstupanja od duha i obima ovog novog koncepta koji je definiran u patentnim zahtjevima koji slijede.
Claims (29)
1. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži:
a. prvi spoj, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i
b. drugi spoj, gdje spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-triifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što dodatno sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač.
3. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti prvi spoj je(-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol D-tartarat, i spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid L-tartarat.
4. Postupak tretiranja sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti, naznačen time što se spomenutom sisavcu daje farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1.
5. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol D-tartarat, i spomenuti drugi spoj 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid L-tartarat.
6. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time što spomenuti sisavac pati od osteoporoze.
7. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time što spomenuti sisavac pati od osteotomije, dječje koštane idiopatije ili gubitka kostiju povezanog sa periodontitisom.
8. Postupak prema zahtjevu 4, naznačen time što se tretira: zarastanje kosti poslije facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije, induciranje srastanja pršljenova ili potpomaganje ekstenzije kosti, povećanje brzine zarastanja grafta kosti ili potpomaganje urastanja u protezu.
9. Postupak prema zahtjevu 8, naznačen time što se tretira fraktura kosti kod čovjeka.
10. Postupak prema zahtjevu 6, naznačen time što se tretira osteoporoza kod čovjeka.
11. Postupak za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti, naznačen time što se spomenutom sisavcu daje:
a. prvi spoj, gdje spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; i
b. drugi spoj, gdje spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
12. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što se prvi spoj i drugi spoj daju u biti istovremeno.
13. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što se drugi spoj daje u vremenu od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.
14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time što se slijedi davanje prvog spoja u vremenu od oko 3 mjeseca do oko 3 godine, bez davanja drugog spoja u vremenu od oko 3 mjeseca do oko 3 godine.
15. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time što se slijedi davanje prvog spoja u vremenu dužem od oko 3 godine, bez davanja drugog spoja u vremenu dužem od oko 3 godine.
16. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što spomenuti sisavac pati od osteoporoze.
17. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što spomenuti sisavac pati od osteotomije, dječje koštane idiopatije ili od gubitka kostiju povezanog sa periodontitisom.
18. Postupak prema zahtjevu 11, naznačen time što se tretira: zarastanje kosti poslije facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije, induciranje srastanja pršljenova ili potpomaganje ekstenzije kosti, povećanje brzine zarastanja grafta kosti ili potpomaganje urastanja u protezu.
19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time što se tretira fraktura kosti kod čovjeka.
20. Postupak povećavanja mišićne mase kod sisavca kome je isto potrebno, naznačen time što se spomenutom sisavcu daje količina pripravka prema zahtjevu 1 koja je efikasna za povećavanje mišićne mase.
21. Komplet, naznačen time što sadrži:
a. (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, u obliku prve jedinice doziranja;
b. 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač, u obliku druge jedinice doziranja; i
c. spremnik.
22. Komplet prema zahtjevu 21, naznačen time što spomenuta prva jedinica doziranja sadrži (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol D-tartarat, i spomenuta druga jedinica doziranja sadrži 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid L-tartarat.
23. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 1, naznačen time što primjenjuje za dobivanje lijeka za tretiranje sisavca koji pati od mišićno-koštane slabosti.
24. Primjena prema zahtjevu 23, naznačena time što spomenuti prvi spoj je (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-ol D-tartarat, a spomenuti drugi spoj je 2-amino-N-(1(R)-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a(R)-piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil)-2-metil-propionamid L-tartarat.
25. Primjena prema zahtjevu 23, naznačena time što spomenuti sisavac pati od osteoporoze.
26. Primjena prema zahtjevu 23, naznačena time što spomenuti sisavac pati od osteotomije, dječje koštane idiopatije ili gubitka kostiju povezanog sa periodontitisom.
27. Primjena prema zahtjevu 23, naznačena time što se tretira: zarastanje kosti poslije facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije, induciranje srastanja pršljenova ili potpomaganje ekstenzije kosti, povećanje brzine zarastanja grafta kosti ili potpomaganje urastanja u protezu.
28. Primjena prema zahtjevu 27, naznačena time što se koristi za tretiranje fraktura kosti kod čovjeka.
29. Primjena prema zahtjevu 25, naznačena time što se koristi za tretiranje osteoporoze kod čovjeka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8942498P | 1998-06-16 | 1998-06-16 | |
| PCT/IB1999/000796 WO1999065488A1 (en) | 1998-06-16 | 1999-05-03 | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000857A2 true HRP20000857A2 (en) | 2001-10-31 |
Family
ID=22217565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000857A HRP20000857A2 (en) | 1998-06-16 | 2000-12-14 | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1085867A1 (hr) |
| JP (1) | JP2002518328A (hr) |
| KR (1) | KR20010052817A (hr) |
| CN (1) | CN1305378A (hr) |
| AP (1) | AP9901581A0 (hr) |
| AR (1) | AR018868A1 (hr) |
| AU (1) | AU3342099A (hr) |
| BG (1) | BG105128A (hr) |
| BR (1) | BR9911357A (hr) |
| CA (1) | CA2335112A1 (hr) |
| CO (1) | CO5070586A1 (hr) |
| EA (1) | EA200001189A1 (hr) |
| GT (1) | GT199900083A (hr) |
| HR (1) | HRP20000857A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0102395A2 (hr) |
| ID (1) | ID26726A (hr) |
| IL (1) | IL139587A0 (hr) |
| IS (1) | IS5727A (hr) |
| MA (1) | MA26648A1 (hr) |
| NO (1) | NO20006381D0 (hr) |
| OA (1) | OA11569A (hr) |
| PA (1) | PA8472101A1 (hr) |
| PE (1) | PE20000633A1 (hr) |
| PL (1) | PL345064A1 (hr) |
| SK (1) | SK18902000A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN99118A1 (hr) |
| UY (1) | UY25557A1 (hr) |
| WO (1) | WO1999065488A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA993973B (hr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1004306A3 (en) * | 1998-08-06 | 2000-06-07 | Pfizer Products Inc. | Estrogen agonists/antagonists |
| IL145106A0 (en) * | 2000-08-30 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue |
| CA2420535A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | Mary Tanya Am Ende | Sustained release formulations for growth hormone secretagogues |
| US7524866B2 (en) | 2001-11-29 | 2009-04-28 | Gtx, Inc. | Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis |
| DK1460969T3 (da) * | 2001-11-29 | 2008-09-01 | Gtx Inc | Forebyggelse og behandling af ved androgen-berövelse fremkaldt osteoporose |
| US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| EP2118080B1 (en) | 2007-02-09 | 2016-08-31 | Ocera Therapeutics, Inc. | Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA51676C2 (uk) * | 1995-11-02 | 2002-12-16 | Пфайзер Інк. | (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція |
| TW432073B (en) * | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
| HN1996000101A (es) * | 1996-02-28 | 1997-06-26 | Inc Pfizer | Terapia combinada para la osteoporosis |
-
1999
- 1999-05-03 EP EP99914723A patent/EP1085867A1/en not_active Withdrawn
- 1999-05-03 CN CN99807381A patent/CN1305378A/zh active Pending
- 1999-05-03 HU HU0102395A patent/HUP0102395A2/hu unknown
- 1999-05-03 ID IDW20002604A patent/ID26726A/id unknown
- 1999-05-03 OA OA1200000346A patent/OA11569A/en unknown
- 1999-05-03 JP JP2000554368A patent/JP2002518328A/ja active Pending
- 1999-05-03 KR KR1020007014140A patent/KR20010052817A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-05-03 EA EA200001189A patent/EA200001189A1/ru unknown
- 1999-05-03 AU AU33420/99A patent/AU3342099A/en not_active Abandoned
- 1999-05-03 PL PL99345064A patent/PL345064A1/xx unknown
- 1999-05-03 BR BR9911357-0A patent/BR9911357A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-03 IL IL13958799A patent/IL139587A0/xx unknown
- 1999-05-03 SK SK1890-2000A patent/SK18902000A3/sk unknown
- 1999-05-03 CA CA002335112A patent/CA2335112A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-03 WO PCT/IB1999/000796 patent/WO1999065488A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-05-07 PA PA19998472101A patent/PA8472101A1/es unknown
- 1999-06-10 AP APAP/P/1999/001581A patent/AP9901581A0/en unknown
- 1999-06-11 PE PE1999000522A patent/PE20000633A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-11 UY UY25557A patent/UY25557A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-14 GT GT199900083A patent/GT199900083A/es unknown
- 1999-06-15 AR ARP990102847A patent/AR018868A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-06-15 ZA ZA9903973A patent/ZA993973B/xx unknown
- 1999-06-15 MA MA25622A patent/MA26648A1/fr unknown
- 1999-06-15 TN TNTNSN99118A patent/TNSN99118A1/fr unknown
- 1999-06-16 CO CO99037624A patent/CO5070586A1/es unknown
-
2000
- 2000-11-24 IS IS5727A patent/IS5727A/is unknown
- 2000-12-14 HR HR20000857A patent/HRP20000857A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 NO NO20006381A patent/NO20006381D0/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-08 BG BG105128A patent/BG105128A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AP9901581A0 (en) | 1999-06-30 |
| CN1305378A (zh) | 2001-07-25 |
| EP1085867A1 (en) | 2001-03-28 |
| CO5070586A1 (es) | 2001-08-28 |
| BR9911357A (pt) | 2001-03-13 |
| HUP0102395A2 (hu) | 2001-11-28 |
| AR018868A1 (es) | 2001-12-12 |
| AU3342099A (en) | 2000-01-05 |
| ID26726A (id) | 2001-02-01 |
| PE20000633A1 (es) | 2000-07-26 |
| OA11569A (en) | 2004-07-01 |
| IL139587A0 (en) | 2002-02-10 |
| UY25557A1 (es) | 2001-01-31 |
| EA200001189A1 (ru) | 2001-06-25 |
| NO20006381L (no) | 2000-12-14 |
| PL345064A1 (en) | 2001-11-19 |
| CA2335112A1 (en) | 1999-12-23 |
| GT199900083A (es) | 2000-12-05 |
| PA8472101A1 (es) | 2000-09-29 |
| JP2002518328A (ja) | 2002-06-25 |
| TNSN99118A1 (fr) | 2005-11-10 |
| SK18902000A3 (sk) | 2001-12-03 |
| KR20010052817A (ko) | 2001-06-25 |
| WO1999065488A1 (en) | 1999-12-23 |
| BG105128A (en) | 2001-11-30 |
| IS5727A (is) | 2000-11-24 |
| ZA993973B (en) | 2000-12-15 |
| MA26648A1 (fr) | 2004-12-20 |
| NO20006381D0 (no) | 2000-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2312169T3 (es) | Terapia combinada para osteoporosis. | |
| CN1314912A (zh) | 一种用作生长激素促分泌素的取代二肽的酒石酸盐 | |
| JP4989811B2 (ja) | 副甲状腺ホルモンおよび骨吸収抑制剤を含む複合型薬学的製剤 | |
| HRP20000857A2 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
| US6132774A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone | |
| HRP20000859A2 (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
| JP2000512274A (ja) | 骨粗しょう症の周期的（整合性）治療における成長ホルモン成分及び骨抗吸収剤 | |
| MXPA00012628A (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
| EP0966968B1 (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin E2 | |
| CZ20004680A3 (cs) | Terapeutické kombinace (selektivních) modulátorů estrogenního receptorů (ŠERM) a prostředků podporujících sekreci růstového hormonu (GHS) pro léčbu muskuloskeletární fragility | |
| MXPA00012727A (en) | Therapeutic combinations of (selective) estrogen receptor modulators (serm) and growth hormone secretagogues (ghs) for treating musculoskeletal frailty | |
| CZ20004679A3 (cs) | Terapeutické kombinace (selektivních) modulátorů estrogenního receptoru (ŠERM) a prostředků podporujících sekreci růstového hormonu (GHS) pro léčbu muskuloskeletární fragility | |
| MXPA00012728A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and parathyroid hormone | |
| MXPA99005564A (en) | Therapeutic combinations comprising a selective estrogen receptor modulator and prostaglandin e2 | |
| WO2002057241A1 (en) | 8-(AMINOALKOXYMINO)-8H-DIBENZO[a,e]TRIAZOLO[4,5-c]CYCLOHEPTENES AS GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES | |
| WO2002056873A2 (en) | 2-substituted dibenzo[a,e]1,2,3-triazolo[4,5-c][7]annulen-8-ones as growth hormone secretagogues | |
| Chesnut III et al. | Clinical Utilization of Salmon Calcitonin in the Treatment of Osteoporosis: Rationale, Supportive Data, and Considerations for the Future | |
| Chesnut III et al. | Rationale, Supportive Data, and Considerations for the Future | |
| XU et al. | Recent advances in pharmacologic prevention and treatment of osteoporosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |