JP2000512274A - 骨粗しょう症の周期的（整合性）治療における成長ホルモン成分及び骨抗吸収剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 動物、例えば哺乳動物、特にヒトにおいて、骨粗しょう症を治療し又はその発生を防止する新規方法は、エストロゲンの効果を有する薬剤及び／又はゲスターゲンの効果を有する薬剤の連続的投与を任意に加えて、成長ホルモン構成物の個体への周期的投与を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 骨粗しょう症の周期的（整合性）治療における成長ホルモン成分及び骨抗吸収剤 発明の分野 本発明は、骨粗しょう症の治療又は防止に関する。 発明の背景 骨粗しょう症は、骨の量の絶対数の減少を特徴とする代謝性の骨の病気である 。臨床的に、これは、骨折の発生率を増加させる。骨粗しょう症は、発展途上国 において主要な問題である。 ヒトの骨の成長は20〜30歳の年令までに停止する。しかしながら、皮質及び柱 （trabecular）の骨は、リモデリング(例えば、Parfitt，A．M（1988）Osteopor osis：Etiology，diagnosis and management；B．L．Riggs，及びL．J．Melton III，eds.，Raven Press，New York)の過程により、生涯を通して連続的に再生 される。リモデリング配列は、骨内膜を消化して鉱化した骨表面を露出する骨芽 細胞又は骨芽細胞由来細胞（骨ライニング細胞）により開始される（Chamber，T ．J.(1982)，J．Cell．Sci.，57，247-260）。次に破骨細胞が髄前駆体から入り 、単核細胞と一緒に、それらは小量の骨を吸収して吸収骨小腔を掘りだし(Eriks en，E．F.ら、J．Bone Min．Res.(1990)，5，311-319)、そこは次に新しい骨で その穴を満たす骨芽細胞により満たされる。皮膚骨において、この過程の最終産 物はハバース系（骨単位）であるが、柱骨においてはそれは柱骨単位(骨構造単 位(Bone Structural Units)、BJU又はwalls)として見られる。特定量の骨の吸収 及び形成に関与する細胞は骨多細胞 単位（Bone Multicellular Unit）(BMU)(Parfitt，A．M.ら．、前掲）を構成す る。正常な被検体において、時間と空間との両方における吸収と形成との間の密 なカップリングがそれら２つの過程を釣り合わせ、それにより骨喪失に対して保 護する傾向にある。 骨粗しょう症の病因はまだかなり未知である。しかしながら、現在の組織形態 学的研究(Eriksen，E．F.，J．Bone Min．Res.(1990)，5，311-319)は、骨粗し ょう症を患う患者において骨芽細胞活性が低いことを証明した。Eriksenら（Eri ksen，E．F.前掲）は、89人の骨粗しょう症の女性（年齢66±６歳）における柱 骨リモデリングを研究し、Darby及びMeunier(Calcif．Tissue Int.(1981)，33， 199-204)による初期の報告を確認する平均壁厚の極めて大きな減少を見い出した 。この平均厚の減少は、骨粗しょう症を患わない患者においては見い出されない 吸収と形成との間の顕著な不均衡を導く。 全ての閉経期後の女性の40％超は、50〜70歳の年齢において低エネルギー骨折 を患い(Jensen，GFら、Clin．Orthop(1982)，166，75-79)、男性の骨粗しょう症 の発生率は増加中である(Bengner，Uら、Calcif．Tissue Int.(1988)，42，293- 296)。抗吸収管理での治療は、骨量の５〜10％の増加しか供することができない 。しかしながら、明白な骨粗しょう症における骨の損失はしばしば30〜50％の量 になるので、最適な治療は骨量の対応する増加を供するはずである。 骨粗しょう症を治療し又は防ぐためにエストロゲンで閉経期の女性を治療する ことが一般的に知られている方法である。しかしながら、エストロゲンの高い投 与量での投与は、癌を進展させる危険を増加させることがあり、そして骨量の十 分に大きな増加を供さない。これは、エストロゲンの使用における効能への要求 を増加させる エストロゲンの適度の量を含む調製物を要求する。 骨芽細胞は、成長ホルモンとインスリン成長因子Ｉ及びII(IGF−Ｉ及びIGF−I I)との両方のためのレセプターを有する(Brixenら、Potential Use of Growth H ormone in the Treatment of Osteoporosis，in Abstracts，Workshop on Growt h No.5，September 25-26，1992，Moltkes Palace，Copenhagen，Denmark)。成 長ホルモンは、ラット及びイヌにおいて骨の量をかなり増加させることが見い出 されているが、ヒトにおいては骨の量に大きな影響を与えないようである。 本発明の目的は、従来得られるレベルに優る骨の形成を増加させるために、エ ストロゲンのより有効な使用を確実にし得る、ヒトの骨粗しょう症を治療し又は その進展を防ぐより有効な方法を供することである。 発明の概要 本発明は、第１の態様において、動物における骨粗しょう症の治療に、並びに 成長ホルモン又は成長ホルモン様もしくは成長ホルモン放出効果を有する化合物 、並びにソマトスタチンアンタゴニスト（以下、集合的に、一般的方法で、成長 ホルモン構成物とも呼ぶ）及び骨への抗吸収作用を有する化合物（以下、一般的 な方法でエストロゲン構成物と呼ぶ）の治療における使用に関する。 他の態様において、本発明は、骨の量を増加させ、そして動物における骨粗し ょう症の発達を防ぐことに、並びに治療における成長ホルモン構成物及びエスト ロゲン構成物の使用に関する。 本発明の更なる詳細は、添付の請求の範囲から明らかになろう。 発明の詳細な記載 成長ホルモン、ソマトスタチンアンタゴニスト、又は成長ホルモン分泌促進物 質（成長ホルモン構成物）を周期的に投与し、そして同時に骨への抗吸収作用を 有する化合物を動物に連続的に投与した時に、骨量の損失が停止し、骨量の増加 が見られることが驚くことに見い出された。 本発明は、動物における骨粗しょう症及び関連する疾患、例えばオステオペニ アを治療する方法及びそれらの進展を防止する方法であって、前記動物における 骨の量を増加させるための、組合わせにおいて、有効な所定量の成長ホルモン構 成物及びエストロゲン構成物の前記動物への同時投与を含む方法に関する。 本文脈に用いられる用語“動物”には、これらに限られないが、鳥、例えばニ ワトリ、カモ、アヒル又は七面鳥、魚、例えばサケ、マス又はマグロ、並びに哺 乳動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトを含む。治療されるべき動物は、好 ましくは哺乳動物であり、そしてより好ましくはヒトであり、最も好ましくは女 性であり、そして成長ホルモンは好ましくはヒト成長ホルモンである。 本文脈において成長ホルモン構成物及びエストロゲン構成物の投与に関連して 用いられる用語“同時”とは、本発明の利益を供するために適切な量でいずれか の時に、それらの両方が利用できるような前記２つの薬剤の投与を指すことを意 味する。これは、例えば２つの薬剤の正確に同時の注入により、両方の薬剤が正 確に同時に投与されなければならないことを意味せず、両方の薬剤が、それらの 最適なアベイラビリティーを供するいずれかの実用的な様式で供されることを意 図する。 上述のように、成長ホルモン構成物は、成長ホルモン構成物が投与される期間 が、成長ホルモン構成物が本明細書において更に特定されるように投与されない 期間と交互であることを意味する周期的 な方法で投与されることが最適であることが判明している。 薬剤の一方は注入により投与することができ、そして他方は経口的に、例えば 錠剤の形態で与えることができる。あるいは、各々の薬剤は、個々に、注入によ り、局所的適用のためのパッチの形態で、鼻の投与により、又は錠剤の形態で投 与することができることが考えられる。しかしながら現在、成長ホルモンは好ま しくは、注入により投与される。成長ホルモンは徐放性製剤において用いること も考えられよう。 本発明の好ましい態様によれば、エストロゲンは、治療の間、連続的に供され るが、成長ホルモンは間隔をあけて供される。好ましい投与の方法は、エストロ ゲンの毎日の投与、並びに成長ホルモンの、約２日〜約28日、好ましくは約２日 〜約14日、より好ましくは約３日〜約10日、特に約３日〜約７日の期間の、成長 ホルモンが投与される期間の間、約１週〜約26週間、好ましくは約３週〜約26週 間、より好ましくは約６週〜約12週間の、更により好ましくは約６週〜約10週間 の、特に約８週間の間隔での周期的な投与を含む。エストロゲン構成物に１日当 り体重１kg当り0.001mg〜10mgの量で投与される。用いられるエストロゲン構成 物がエストラジオールである場合、１日当りに与えられる全量は、約0.5mg〜約 ４mg、好ましくは約１mg〜約２mgである。他のエストロゲンを用いるなら、同様 の骨への抗吸収効果を有する量が供される。ゲスターゲンをその管理内に含める 場合、これは、そのスケジュールに従って、１日当り約0.1mg〜約2.0mg、好まし くは約0.25mg〜約2.0mgの量で投与されるノルエチステロンアセテートであり得 る。 本文脈において、“エストロゲン”は、エストロゲン物質、例えば天然のヒト エストロゲン、例えばエストロン、17−β−エストラジオール及びエストラジオ ールもしくは生体内で開裂して天然のエ ストロゲンを形成するその誘導体、ウマからの尿から調製された天然のウマエス トロゲン、又はステロイド構造のない人工エストロゲン、例えばジエンエストロ ールを含むいずれかの調製物を含むと考えられる。“エストロゲン”は、非ステ ロイド性エストロゲン性治療剤（NSERTs）の群、例えばCentchroman，Levormelo xifene，Raloxifene，Droloxifene，Tamoxifene，Idoxifene，等又はその構造物 に関連する化合物、例えばそれら内容が引用により本明細書に組み込まれるWO 9 6／21656，WO 95/10513、米国特許5,280,040号、WO 96／09040，EP 0693488，WO 95／34557，EP 0617030，WO 93／10741、米国特許5,254,568号、EP 0683170，E P 0659413，EP 0652006，EP 0652007及びEP 0674903に開示される化合物からも 選択することができる。唯一の薬理的に活性な化合物としてエストロゲン化合物 を含む組成物又はエストロゲン剤に加えてゲスターゲンも含む組成物を“エスト ロゲン”として用いることができる。 本文脈において、“成長ホルモン”は、いずれかの源の成長ホルモン、例えば トリ、ウシ、ウマ、ヒト、ヒツジ、ブタ、サケ、マス又はマグロ成長ホルモン、 好ましくはウシ、ヒト又はブタ成長ホルモンであり得るが、ヒト成長ホルモンが 最も好ましい。本発明に従って用いられる成長ホルモンは、例えば慣用的な様式 で下垂体を抽出することにより、天然のソースから単離されたネイティブ成長ホ ルモン、又は、例えばE．B．Jensen及びS．Carlsen(Biotech and Bioeng．36，1 -11(1990))に記載されるような組換え技術により作られた成長ホルモンであり得 る。成長ホルモンは、１又は複数のアミノ酸残基が削除されている成長ホルモン のトランケートされた形態；ネイティブ分子内の１又は複数のアミノ酸酸基が他 のアミノ酸残基、好ましくは天然のアミノ酸酸基により置換されているそのアナ ログであって、その置換が抗原性のようないずれの悪影響も与え ず、又はその活性を減少させないアナログ；又は例えばMet−hGHのようなＮ−も しくはＣ−末端伸長を有する誘導体でもあり得る。好ましい成長ホルモンはヒト 成長ホルモン(hGH)である。 成長ホルモン様効果又は成長ホルモン放出効果を有する化合物は、例えば、成 長ホルモン放出ホルモン（GHRH）、成長ホルモン放出因子又は生体内で成長ホル モンの放出を刺激するより小さなオリゴもしくはポリペプチド、例えば短鎖成長 ホルモン放出ペプチド、又は成長因子、例えばIGF−ＩもしくはIGF−II、並びに ソマトスタチンアンタゴニストであり得る。適切な成長ホルモン構成物の例は、 成長ホルモン（GH）、IGF−Ｉ，IGF−II，PACAP，GHRH、トランケートされたGHR H，GHRP−１，GHRP−２，GHRP−６，R．P．Margundら（PNAS 92(15)，1995，p.7 001）に開示されるMK−677，WO 91／18016に開示されるヘキサレリン、並びにWO 95／17422，WO 95／17423，WO 96／05195，WO 96／22997，WO 96／24580，WO 9 6／24587，WO 97／00894に開示される化合物である。これらの化合物は、例えば 、 Ｈ−HisΨ(CH₂NH)D−Trp−Ala−Trp−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−His−Ｄ−TrpΨ(CH₂NH)Ala−Trp−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−His−Ｄ−Trp−AlaΨ(CH₂NH)Trp−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−His−Ｄ−Trp−Ala−TrpΨ(CH₂NH)D−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−His−Ｄ−Trp−Ala−Trp−Ｄ−PheΨ(CH₂NH)Lys−NH₂、 Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−AlaΨ(CH₂NH)Trp−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−Ala−Trp−Ｄ−PheΨ(CH₂NH)Lys−NH₂、 （３−（４−イミダゾリル）プロピオニル）−Ｄ−2Nal−Ala−Trp−Ｄ−PheΨ( CH₂NH)Lys−OH、 （３−（４−イミダゾリル）プロピオニル）−Ｄ−2Nal−Ala−Trp−Ｄ−PheΨ( CH₂NH)Lys−NH₂、 （３−（４−イミダゾリル）アクリロイル）−Ｄ−2Nal−Ala−Trp−Ｄ−PheΨ( CH₂NH)Lys−NH₂、 Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−Phe−Ala−Trp−Ｄ−PheΨ(CH₂NH)Lys−NH₂、 （２Ｒ）−（Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−Phe−Ala−Trp−NH）−３−フェニルプロピルア ミン、 （２Ｓ）−（Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−AlaΨ(CH₂NH)Trp−Ｄ−Phe−NH）−６− アミノヘキサノール、 Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−AlaΨ(CH₂NH)Trp−Ｄ−Phe−NH₂、 ４−（Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−AlaΨ(CH₂NH)Trp−Ｄ−Phe−NH）ブチルアミン 、 （２Ｒ）−（Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−Ala−Trp−NH）−３−フェニルプロピル アミン、 （(２Ｒ)−（Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−Ala−Trp−NH）−３−フェニルプロピル アミノ）ヘキシルアミン、 （２Ｒ）−（Ｈ−Ｄ−2Nal−Ala−Ｎ−Bzl−Gly−NH）−３−フェニルプロピル アミン、 （２Ｒ）−（Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−Ala−Ｎ−Bzl−Gly−NH）−３−フェニル プロピルアミン、 Ｈ−Aib−Ｄ−2Nal−Ala−Ｎ−Bzl−Gly−Ｄ−PheΨ(CH₂NH)Lys−NH₂、 （２Ｓ）−((３−（４−イミダゾリル）プロピオニル)Ψ(CH₂NH)D−Phe−Ala−T rp−Ｄ−Phe−NH)−６−アミノヘキサノール、 （２Ｓ）−((３−（４−イミダゾリル）プロピオニル）−Ｄ−PheΨ(CH₂NH)Ala −Trp−Ｄ−Phe−NH)−６−アミノヘキサノール、 （２Ｓ）−((３−（４−イミダゾリル）プロピオニル)−Ｄ−Phe−AlaΨ(CH₂NH) Trp−Ｄ−Phe−NH)−６−アミノヘキサノール、 （２Ｓ）−((３−（４−イミダゾリル）プロピオニル）−Ｄ−Phe−Ala−TrpΨ( CH₂NH)D−Phe−NH)−６−アミノヘキサノール、 （２Ｓ）−（２Ｒ）−((３−（４−イミダゾリル）プロピオニル)−Ｄ−Phe−Al a−Trp−NH)−３−フェニルプロピルアミノ−６−アミノヘキサノール、 ３−((３−（４−イミダゾリル）プロピオニル)−Ｄ−Trp−Ala−Ψ(CH₂NH)Trp −Ｄ−Phe−NH)プロピルアミン、 （２Ｓ）−((３−（４−イミダゾリル）プロピオニル)−Ｄ−Phe−Ala−Trp−Ｄ −PheΨ(CH₂NH)NH)−６−アミノヘキサノール、 （２Ｓ）−((３−（４−イミダゾリル）プロピオニル)−Ｄ−Trp−AlaΨ(CH₂NH) Trp−Ｄ−Phe−NH)−６−アミノヘキサノール、 ３−((３−（４−イミダゾリル）プロピオニル)−Ｄ−Trp−AlaΨ(CH₂NH)Trp− Ｄ−Phe−NH)プロピルアミン、 Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−Ala−Ｎ−Bzl−Gly−Ｄ−PheΨ(CH₂NH)Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−Ｄ−2Nal−Ala−Ｎ−Bzl−Gly−Ｄ−PheΨ(CH₂NH₂)、 Ｈ−Ala−HisΨ(CH₂NH)D−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ala−Ala−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−（４−イミダゾリル）プロピオニル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ｄ−Lys−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−5Apent−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ｄ−Ala−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−5Apent−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （ｎ−プロピル）−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ala−3PyaI−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ala−Phe(４−NH₂)−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ｄ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （２−（４−イミダゾリル）アセチル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−（４−イミダゾリル）アクリロイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−アミノフェニルアセチル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （４−アミノフェニルアセチル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−アミノクロトノイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （４−ピペリジノ−カルボキシ）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH₂、 （Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ヘキサン、 ６−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ヘキシルアミン、 ５−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ペンチルアナイン、 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−PheΨ(CH₂NH)Lys−NH₂、 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−OH、 （２Ｓ）−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−６−ア ミノヘキサノール、 （２−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）エチル）ベンゼン、 ２−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）エチルアミン、 ４−((Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH)メチル)ベンジルアミン、 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys(マルトシル)−NH₂、 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Phe−NH₂、 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ｄ−Phe−NH₂、 Ｈ−Ala−His−Ｄ−Phe−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ala−His−Ｄ−Trp−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Trp−Lys−NH₂、 Ｈ−Ala−His−Ｄ−1Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ala−Phe−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys(マルトシル)−NH₂、 （２Ｒ）−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH）−３−フェニルプロ ピルアミン、 Ｈ−Ala−Ｎ−Me−（２−アミノベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−（メチルアミノメチル）ベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （４−（アミノメチル）ベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−His−Ala−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 ４−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）ブチルアミン、 ３−（Ｈ−Ala−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）プロピルアミン、 （３−（ジメチルアミノメチル）ベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂ 、 （３−アミノ−３−メチルブタノイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−hPhe−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル)y(CH₂NH)D−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−hPhe−Lys−NH₂、 （３−アミノ−３−メチルブタノイル）−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−Bzl−Gly−Lys−NH₂、 （２Ｓ）−(３−アミノメチルベンゾイル)y(CH₂NH)−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH)− ６−アミノヘキサノール、 （２Ｓ）−((3−アミノメチルベンゾイル)−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH)−６−アミ ノヘキサノール、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Thial−Lys−NH₂、 （２Ｓ）−（Ｈ−Aib−HisΨ(CH₂NH)−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−６−アミノヘ キサノール、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−3Pyal−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe(4−Ｆ)−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe(4−OMe)− Lys−NH₂、 （２−アミノメチルフェニルアセチル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （２−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−（4−ピリジル）エタン、 Ｈ−Aib−Phe−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−（1−メチル−２−ピロリジニ ル）エタン、 ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−NH）−（４−ピリジル）エタン、 Ｈ−Aib−HisΨ(CH₂NH)−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−OH、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Gly−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ala−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Orn−NH₂、 （５−アミノメチルチエニル−２−カルボニル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂ 、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ｄ−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Dab−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−PheΨ(CH₂NH)−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ｎ−Me−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルチエニル−２−カルボニル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂ 、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−N(Me)₂、 （３Ｒ）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３Ｓ）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−1Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Trp−Lys−NH₂、 （フルフリル）−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （２−ピリジルメチル）−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−3Pyal−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３Ｓ）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３Ｒ）−ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−NH）エチル）ベンゼン、 Ｎ，Ｎ−di（２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−（３−アミノメチルベンゾイル）− Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （２Ｒ−ヒドロキシプロピル）−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−PheΨ(CH₂NH)LH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe− Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Ｎ−Me−Lys−NH₂、 Ｈ−Ｄ−Thr−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−（フェンエチル）−Gly−Lys−NH₂、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−（フェンエチル）−Gly−Lys −NH₂、 Ｈ−Hyp−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−（フェンエチル）−Gly−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phey(CH₂N(Me))Lys−NH₂、 ３−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NＨ）モルホリノプロパン、 ２−（Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）−（１−メチル−２− ピロリジニル）エタン、 （３Ｒ）−ピペリジンカルボニル−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys− NH₂、 ３−((アミノメチルベンゾイル)−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH)モルホリノ プロパン、 ２−（Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）−（１−メチ ル−２−ピロリジニル）エタン、 ２−（３Ｒ）−ピペリジンカルボニル−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−N H）−（１−メチル−２−ピロリジニル）エタン、 ２−（３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me −Ｄ−Phe−NH）−(１−メチル−２−ピロリジニル）−エタン、 ３−（Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH）モルホリノプ ロパン、 ３−((３Ｒ)−ピペリジンカルボニル−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH )モルホリノプロパン、 ３−((３−アミノメチルベンゾイル)−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH )モルホリノプロパン、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Hyp−NH₂、 ２−((３−アミノメチルベンゾイル)−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH)−（１ −メチル−２−ピロリジニル）エタン、 ２−((３Ｒ)ピペリジンカルボニル−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH)−（１− メチル−２−ピロリジニル）−エタン、 Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−５−（２’−（テトラゾリ−５− イル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチルアミド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（４−オキソ−５−（４−（４−（５−メチル− 〔ｌ，３，４〕オキサジアゾリ−２−イル）−チエニ−３−イル）ベンジル）− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト−〔２，１−ｂ〕アゼピン−３− イル）ブチルアミド、 ３−((２Ｒ)−ヒドロキシプロピルアミノ)−３−メチル−Ｎ−（５−（４−（４ −（５−メチル〔１，３，４〕オキサジアゾリ−２−イル）チエニ−３−イル） ベンジル）−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１− ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチルアミド、 １−アミノシクロプロパンカルボン酸（４−オキソ−５−（２’− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル）−２，３， ４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）アミ ド、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−（５−ベンジル−４−オキソ−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−ナフト〔２，１−ｂ〕アゼピン−３−イル）ブチルアミド 、 （３Ｒ）ピペリジン−３−カルボン酸((１Ｒ，２Ｅ)−４−ヒドロキシメチル− １−（２−ナフチル）メチル−５−フェニルペンテ−２−エニル)アミド、 ３−アミノメチル−Ｎ−((１Ｒ，２Ｅ)−４−ヒドロキシメチル−１−（２−ナ フチル）メチル−５−フェニルペンテ−２−エニル)ベンズアミド、 ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛〔１−（３−カルバモイル−〔１，２，４ 〕オキサジアゾリ−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕−Ｎ−メチルカ ルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、 ５−｛（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−（ピペリジン−４−カルボニルアミノ） −３−（２−ナフチル）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチ ル）エチル｝〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル 、 ５−｛１−〔２−（３−アミノメチルベンゾイル）−３−（２−ナフチル）プロ ピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１，２，４ 〕オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル、 ５−｛（１Ｒ）−１−〔（２Ｒ）−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ） −３−（２−ナフチル）プロピオニルアミノ〕−２−フェニル−エチル｝−〔１ ，２，４〕オキサジアゾール−３−カル ボン酸エチルエステル、もしくはそのトリフルオロ酢酸塩； ピペリジン ４−カルボン酸〔（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル− 〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル−カルバモ イル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド、 ３−アミノメチル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１ ，２，４〕オキサジアゾリ−５−イル）−２−フェニルエチルカルバモイル｝− ２−（２−ナフチル）エチル〕ベンズアミド、 ４−アミノ−４−メチル−ペンテ−２−エン酸〔（１Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１ −（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾリ−５−イル）−２−フェニル− エチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド、 （３Ｒ）−ピペリジン ３−カルボン酸〔（１Ｒ）−１−((１Ｒ)−１−（３− メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾリ−５−イル）−２−フェニルエチル−カ ルバモイル)−２−（２−ナフチル）エチル〕アミド、 ３−アミノメチル−Ｎ−((１Ｒ，２Ｅ，４Ｓ)−４−カルバモイル−５−（２− ナフチル）−１−（２−ナフチル）メチルペンテ−２−エニル）ベンズアミド、 ピペリジン−４−カルボン酸((１Ｒ，２Ｅ，４Ｓ)−４−カルバモイル−５−（ ２−ナフチル）−１−（２−ナフチル）メチルペンテ−２−エニル)アミド、 Ｎ−((１Ｒ)−１−(((１Ｒ)−１−(((１Ｓ)−５−アミノ−１−（ジメチルカル バモイル）ペンチルカルバモイル)−２−フェニルエトキシ)−メチル）−２−（ ２−ナフチル）エチル)−３−アミノメチルベンズアミド、 Ｎ−((１Ｒ，４Ｓ)−４−(((１Ｓ)−５−アミノ−１−（ジメチルカルバモイル ）ペンチル)カルバモイル）−１−((２−ナフチル)メチル)−２−オキソ−５− フェニルペンチル)−３−アミノメチルベンズアミド、 Ｎ−((１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ)−４−(((１Ｓ)−５−アミノ−１−（ジメチルカルバ モイル）ペンチル)カルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−（２−ナフチル）メ チル−５−フェニルペンチル)−３−アミノメチルベンズアミド、 ピペリジン−３−カルボン酸((１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ)−４−(((１Ｓ)−５−アミノ −１−（ジメチルカルバモイル）ペンチル)−カルバモイル）−２−ヒドロキシ −１−((２−ナフチル)メチル)−５−フェニルペンチル)アミド、 ５−((１Ｒ)−１−(Ｎ−メチル−Ｎ−((２Ｒ)−３−（２−ナフチル）−２−（ ピペリジン−４−イル−カルボニルアミノ）プロピオニル)アミノ）−２−（２ −ナフチル）エチル)−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−カルボン酸エチ ルエステル、 ５−((１Ｒ)−１−（Ｎ−((２Ｒ)−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ） −３−（２−ナフチル）プロピオニル)−Ｎ−メチルアミノ)−２−（２−ナフチ ル）エチル)−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステ ル、 ５−((１Ｒ)−１−(Ｎ−((２Ｒ)−２−（３−アミノメチルベンゾイルアミノ） −３−（２−ナフチル）プロピオニル)−Ｎ−メチルアミノ)−２−フェニルエチ ル)−〔ｌ，３，４〕オキサジアゾール−２−カルボン酸アミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸｛（１Ｒ）−１−〔Ｎ− メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−（３−メチル−〔１，２，４〕−オキサジアゾリ− ５−イル）−２−（２−ナフチル）−エ チル）カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド、 ４−アミノ−４−メチルペンテ−２−エン酸 Ｎ−〔（１Ｒ）−１−{Ｎ−メチ ル−Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔ｌ，２，４〕オキサジアゾール−５ −イル）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル ）エチル〕−Ｎ−メチルアミド、 ４−アミノ−４−メチルペンテ−２−エン酸〔（１Ｒ）−１−｛Ｎ−メチル−Ｎ −〔（１Ｒ）−１−（３−メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル ）−２−（２−ナフチル）エチル〕カルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチ ル〕アミド、 ３−アミノメチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（((ジメチルカ ルバモイル)メトキシ)メチル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチルカルバモイ ル｝−２−（２−ナフチル）エチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、 ５−((１Ｒ)−１−(((２Ｒ)−２−(((４Ｅ)−４−アミノ−４−メチルペンテ− ２−エノイル)メチルアミノ）−３−（２−ナフチル）−プロピオニル)メチルア ミノ）−２−フェニルエチル)−〔１，３，４〕−オキサジアゾール−２−カル ボン酸アミド、 ピペリジン−４−カルボン酸 Ｎ−メチル−Ｎ−｛−１（〔メチル−１−（３− メチル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル） エチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド、 ピペリジン−４−カルボン酸 Ｎ−｛−１（〔メチル−１−（３−メチル−〔１ ，２，４〕−オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）エチルカル バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル｝アミド、 ５−｛１−〔２−（ピペリジン−４−カルボニルアミノ）−３−（ ２−ナフチル）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチ ル｝−〔１，２，４〕オキサジアゾール−３−カルボン酸 ２−プロピルエステ ル、 ５−｛１−〔２−（ピペリジン−４−カルボニルアミノ）−３−（２−ナフチル ）プロピオニル−Ｎ−メチルアミノ〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−〔１， ２，４〕オキサジアゾール−３−カルボン酸、トリフルオロアセテート、 ピペリジン−４−カルボン酸（１−｛〔１−（３−メチルカルバモイル−〔１， ２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−２−（２−ナフチル）−エチル〕−Ｎ −メチルカルバモイル｝−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸｛１−〔Ｎ−（１−（３ −ベンジルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−２− フェニルエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル ｝アミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸 Ｎ｛（１Ｒ）−１−〔 ((１Ｒ)−１−ベンジル−２，５−ジヒドロキシペンチル）−Ｎ−メチルカルバ モイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝−Ｎ−メチルアミド、 ３−アミノメチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−｛Ｎ−〔（１Ｒ）−１−（２−ヒドロキ シエトキシメチル）−２−フェニルエチル〕−Ｎ−メチル−カルバモイル−２− （２−ナフチル）エチル)−Ｎ−メチルベンズアミド、 ピペリジン−４−カルボン酸((１Ｒ，２Ｅ)４−ヒドロキシメチル−５−（２− ナフチル）−１−((2−ナフチル）メチル）−ペンテ−２−エニル）アミド、 ピペリジン−４−カルボン酸((１Ｒ)−２−（２−ナフチル）−１ −((１Ｒ)−２−（２−ナフチル）−１−（１−フェンエチル−１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル）エチル−カルバモイル)エチル)アミド、 ピペリジン−４−カルボン酸 Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ９−２−（２−ナフチル ）−１−((１Ｒ)２−（２−ナフチル）−１−チオ−カルバモイルエチルカルバ モイル)エチル)アミド、 ピペリジン−４−カルボン酸((１Ｒ)−１−((１Ｒ)−１−（４−カルバモイル− ５−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−（２−ナフチル）エチル カルバモイル)−２−（２−ナフチル）エチル)アミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸｛１−〔Ｎ−（１−（３ −メチルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−２−フ ェニルエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル｝ アミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸｛１−〔Ｎ−（１−（３ −ジメチルカルバモイル−〔１，２，４〕オキサジアゾール−５−イル）−２− フェニルエチル）−Ｎ−メチル−カルバモイル〕−２−（２−ナフチル）エチル ｝アミド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−（Ｎ−((１Ｒ）−１− （２−ヒドロキシエトキシメチル）−２−フェニルエチル)−Ｎ−メチルカルバ モイル）−２−（２−ナフチル）エチル)−Ｎ−メチルヘキセ−２−エン酸アミ ド、 （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−(Ｎ−((１Ｒ）−１−（ ２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシメチル）−２−フェニルエチル)−Ｎ− メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル)−Ｎ−メチルヘキセ−２ −エン酸、 １−ベンジル−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）− １−（ナフチ−２−イル）メチル−チオウレア、もしくはその塩酸塩； １−ベンジル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−フェニル−チオウレ ア、もしくはその塩酸塩； ２−〔３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１−（ナフチ−２−イ ル）メチル−チオウレイド〕−３−フェニル−プロピオンアミド、 Ｎ−（４−アミノブチル）−２−〔３−((３−アミノ−３−メチル)ブチル)−１ −（ナフチ−２−イル）メチル−チオウレイド〕−３−フェニル−プロピオンア ミド、 Ｎ−（４−アミノブチル）−２−（Ｎ−（ナフチ−２−イル）メチル）−Ｎ’− （ピペリジン−３−イル）メチル−グアニジノ）−３−フェニル−プロピオンア ミド、 Ｎ−（４−アミノブチル）−２−〔１−メチル−３−ナフチ−２−イル）メチル −３−（２−（ピペリジン−２−イル）エチル）−チオウレイド〕−３−（ナフ チ−２−イル）プロピオンアミド、 ３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１−（ナフチ−２−イル）メ チル−１−〔２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル メチル〕−チオウレア、もしくはその塩酸塩； Ｎ−((１−カルバモイル−２−フェニル)エチル−Ｎ−メチル−２−〔３−((３ −モルホリン−４−イル)プロピル)−チオウレイド〕−３−（ナフチ−２−イル ）プロピオンアミド、 ３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（ナフチ−１−イル）メチル− １−フェニルチオウレア、もしくはその塩酸塩； １−ベンジル−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１−フェニル チオウレア、 １，１−ジベンジル−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）チオウレ ア、もしくはその塩酸塩； １−ベンジル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−((ナフチ−２− イル)メチル)チオウレア、もしくはその塩酸塩； １−ベンジル−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１−（フェン エチ−２−イル）チオウレア、もしくはその塩酸塩； １−ベンジル−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１−（キノリ ニ−３−イル）チオウレア、もしくはその塩酸塩； １−ベンジル−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１−（ピリジ ニ−２−イル）チオウレア、もしくはその塩酸塩； １−ベンジル−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１−（４−メ トキシフェニル）チオウレア、もしくはその塩酸塩； １−ベンジル−３−（３−（モルホリン−４−イル）プロピル）−１−（４−（ 〔１，２，３〕チアジアゾール−４−イル）ベンジル）チオウレア、もしくはそ の塩酸塩；もしくは ３−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−((ナフチ−２−イル)メチル)−１− フェニルチオウレア、もしくはその塩酸塩； ２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオイック酸（ ３−ジメチルアミノ）プロピル）アミド、もしくはその塩酸塩； ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオイック酸（３− （ジメチルアミノ）プロピル）アミド、 １−（３−((モルホリン−４−イル)プロピル)チオカルバモイル）−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−カルボン酸 Ｎ−（１−カルバモイ ル−２−（ナフチ−１−イル）エチル）−Ｎ−メチルアミド、 ２−(３−((モルホリン−４−イル)プロピル)チオカルバモイル ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−３−カルボン酸 Ｎ −〔１−((４−アミノブチル)カルバモイル)−２−（ナフチ−１−イル）エチル 〕−Ｎ−メチルアミド；もしくは ２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボチオイック酸（ ３−（モルホリン−４−イル）プロピル）アミド、もしくはその塩酸塩； （Ｒ）−２−((３−アミノメチルベンゾイル)−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me)−３ −フェニルプロパノール、もしくはそのTFA塩； ３−((３−アミノメチルベンゾイル))Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH ）−１−１Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン、もしくはそのTFA塩； ３−(((３Ｒ)−３−ピペリジンカルボニル)−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−P he−NH)−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン、もしくはそのTFA塩； ２−(((３Ｒ)−３−ピペリジンカルボニル)−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−P he−NH)−（１−メチル−２−ピロリジニル）エタン、もしくはそのTFA塩； Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Ser−NH₂、もしくはそのTFA塩； （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、も しくはそのTFA塩； （４−ピペリジンカルボニル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH₂、もしくはそ のTFA塩； （(3R)−３−ピペリジンカルボニル）−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH₂、もし くはそのTFA塩； （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｄ−Phe−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH₂、もしくは そのTFA塩； （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys−N H₂、もしくはそのTFA塩； （(３Ｒ)−３−ピペリジンカルボニル）−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Ｎ−Me−Ｄ−Phe− Lys−NH₂、もしくはそのTFA塩； Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、もしくはそのTF A塩； （(３Ｒ)−３−ピペリジンカルボニル）−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe −NH₂、もしくはそのTFA塩； （２Ｒ）−２−((３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me) −３−（２−ナフチル）プロパノール、もしくはそのTFA塩； （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH₂、 もしくはそのTFA塩； ３−((３−アミノメチルベンゾイル)−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH)−１−Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノプロパン、 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH₂、もしくはそのTFA塩 ； （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys− NH₂、 Ｈ−Aib−Ala−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Lys−NH₂、もしくはそのTFA塩； Ｈ−Aib−His−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−−NH₂、もしくはそのTFA塩； ２−((３−アミノメチルベンゾイル)−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH )−１−モルホリノエタン、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH−M e、 ３−((３−メチルアミノメチルベンゾイル)−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−P he−NH)−１−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノプロパン、 （３−アミノメチルベンゾイル）−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−Ｎ−M e₂、 Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH₂、 ３−アミノメチルベンゾイル−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH−CH₃、 もしくはそのTFA塩； ３−メチルアミノメチルベンゾイル−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NH −CH₃、もしくはそのTFA塩； Ｈ−Aib−His−Ｎ−Me−Ｄ−2Nal−Ｎ−Me−Ｄ−Phe−NHMe、もしくはそのHCl塩 ； 及びピペリジン−４−カルボン酸−Ｎ−((１Ｒ)−１−(Ｎ−((１Ｒ)−２−（４ −イオドフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル)−Ｎ−メチルカルバ モイル)−２−（２−ナフチル）エチル)−Ｎ−メチルアミド、 （２Ｅ）５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸 Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ )−１−(Ｎ−メチル−Ｎ−（(１Ｒ)−１−（メチル−カルバモイル）−２−フェ ニルエチル)カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミド、もしくは その塩酸塩； （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸 Ｎ−((１Ｒ)−１−((( １Ｒ)−１−((２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−２−フェニルエ チル)−メチルカルバモイル)−２−（２−ナフチル）エチル)−Ｎ−メチルアミ ド、又は （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸((１Ｒ)−１−(((１Ｒ) −２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）−エチル)メチ ルカルバモイル）−２−（２−ナフチ ル）エチル)メチルアミド である。 適切な成長ホルモン分泌促進物質の他の例は、それらの内容が引用により本明 細書に組み込まれるWO 94／13696，WO 94／19367，WO 95／14666，WO 94／11012 ，WO 96／15148，WO 95／34311，WO 95／13069，WO 93／04081及びWO 97／07117 に開示される化合物である。 本発明の目的のために、“骨（の）量を増加させる”という表現は、骨の吸収 と形成との均衡が、骨の量の損失を少くとも停止させるように形成の側に傾いて シフトする条件を指すのに用いられる。 例えば背骨の骨粗しょう症及び少くとも１の脊椎の圧迫骨折又は大腿骨頸の腰 椎における顕著な骨の無機物密度であり得る。顕著な骨粗しょう症を有する閉経 期後のヒトを治療するための提案される は２mgのエストラジオール及び１mgのノルエチステロンアセテートを含む）、並 びに約２日〜約28日、好ましくは約２日〜約14日、より好ましくは約３日〜約10 日、特に約３日〜約７日の期間にわたる、成長ホルモンを投与する期間の間の約 １週〜約26週、好ましくは約３週〜約26週、より好ましくは約６週〜約12週、よ り好ましくは ト成長ホルモン(Ｂ−hGH，Novo Nordisk A/S，Bagsvaerd，Denmark)、ソマトス タチンアンタゴニストもしくはGH分泌促進剤又は所定量のGHを放出することがで きる成長ホルモン構成物の１日当り体重１kg当り0.01〜１IU、好ましくは１日当 り体重１kg当り0.1〜0.2IＵ、より好ましくは１日当り体重１kg当り0.2IU(GHの 比活性は3IU／mgである)の毎日の皮下注入での治療であり得る。注入は、標準 （Novo Nordisk A/S，Bagsvaerd，Denmark）を用いて行うことができる。エスト ロゲンは、好ましくは、エストロゲン又はゲスターゲンの組合せを含む調製物で ある。子宮を有さない女性のためには、エストロゲンを単独で供することが好ま しい。 本発明の他の態様によれば、エストロゲンと一緒の同時投与により骨粗しょう 症を治療するための薬剤の製造のためにヒト成長ホルモンが用いられる。 本発明の更に他の態様によれば、エストロゲンと一緒の同時投与により骨粗し ょう症の進行を防ぐための薬剤の製造のためにヒト成長ホルモンが用いられる。 本発明は、クレームされる本発明の範囲をいずれの方法においても限定するこ とを意図しない以下の実施例に更に詳述される。 実施例１ 顕著な骨粗しょう症を有する約62歳の閉経期後の女性を、１年間 において、用いた投与量は１日当り体重１kg当り0.2IUであった。骨粗しょう症 を放射線で確認した。その女性は骨粗しょう症以外のいずれの他の骨の病気も患 っていなかった。彼女は正常なグルコース代謝を有し、非インスリン依存性真性 糖尿病にかかりやすい傾向はなかった。彼女はアルコール又は薬剤を濫用してお らず、未知の病因の膣出血はなく、そしてエストロゲン治療の間、血栓塞栓症を 患わなかった。 腰椎（Ｌ２〜Ｌ４）の、及び大腿骨頸の骨の無機質密度を、治療を始める前、 並びに６及び12ケ月の治療の後の定量的なデジタルＸ 線撮影法により評価した。その椎の骨の無機質密度はベースラインと比べて、６ ケ月及び12ケ月の治療の後、各々３％及び15％増加した。腰椎の骨の無機物密度 (ｇ／cm²)は、６ケ月及び12ケ月のエストロゲンと成長ホルモンとの組合せ治療 の後、各々0.611から0.631及び0.703に増加していた。 大腿骨頸の骨の無機物密度は、20ケ月の治療の後、ベースラインと比べて11.4 ％だけ増加した。大腿骨頸の骨の無機物密度(ｇ／cm²)は0.688から0.774に増加 した。 実施例２ 閉経期後の骨粗しょう症(BMD＞平均未満の２SD、及び１つの背骨の骨折及び／ 又はコーリス骨折)の57の女性（45〜75歳）における４つの部間でのランダムな 二重盲検プラシーボ試験を行った。 ４つの部間は、 GH＋プラシーボ プラシーボ＋プラシーボ である。 ／mg／日の投与量で12ケ月の治療期間の間、２ケ月毎に７日間、午後に皮下に注 入した。 12ケ月の治療後の割合の変化の結果は、背骨のBMDへの効果が、平均6.8％の増 加率であったエストロゲンでのみ治療した患者にお を受けた患者において大きいことを示した。 GH＋プラシーボ又はプラシーボのみを受容した患者においては有益な効果は見 られなかった。股関節部のBMDへの効果は、エストロ ゲン又はGHのみのいずれかと比べての組合せ治療を受けた患者におけるより大き な増加率を示す背骨と正確に同じ投与量応答関係を示した。 以下の３つの実施例は好ましいGH分泌促進物質を示す。 実施例３ （２Ｅ）５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸 Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ )−１−(Ｎ−メチル−Ｎ−((１R)−１−（メチル−カルバモイル）−２−フェニ ルエチル)カルバモイル−２−（２−ナフチル）エチル)アミドヒドロクロライド ：３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸第３ブチルエステル： ステップＡ：０℃において、エチルクロロホルメート（1.10mL、11.5mmol）を 、テトラヒドロフラン（10mL）中の３−第３ブトキシカルボニルアミノ−３−メ チルブタン酸（2.50ｇ、11.5mmol）及びトリエチルアミン（1.92mL 、13.8mmol ）の溶液に滴下して加えた。 その溶液を０℃で40分、撹拌した。形成された沈殿をろ過して取り、テトラヒド ロフラン（20mL）で洗った。その液体を直ちに０℃に冷やした。テトラヒドロフ ラン中の水素化ホウ素リチウムの２Ｍ溶液（14.4mL、28.8mmol）を滴下して加え た。その溶液を２時間、０℃で撹拌し、次に４時間にわたって室温に温めた。そ れを０℃に冷やした。メタノール（５mL）を注意深く加えた。１Ｎの塩酸(100mL )を加えた。その溶液を酢酸エチルで抽出した（２×100mL、３×50mL)。それら を組み合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で洗い、そして硫 酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空で除去した。その粗生成物を酢酸 エチル／ヘプタン１：２でのシリカ(110g)のクロマトグラフィーを行い、1.84ｇ の３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピルカルバミン酸第３ブチルエステル を供した。３−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノール： ステップＢ：DMSO（1.22mL、17.2mmol）をジクロロメタン（15mL）中で−78℃ でオキサリルクロライド(1.1mL、12.9mmol)の溶液に加えた。その混合物を−78 ℃で15分、撹拌した。ジクロロメタン（10mL）中の３−ヒドロキシ−１，１−ジ メチルプロピルカルバミン酸第３ブチルエステル(1.75ｇ、8.6mmol)の溶液を15 分にわたって滴下して加えた。その溶液を更に15分、−78℃で撹拌した。トリエ チルアミン(6.0mL、43mmol)を加えた。その溶液を−78℃で５分、撹拌し、次に 室温に温めた。その溶液をジクロロメタン(100mL)で 希釈し、１Ｎの塩酸(100mL)で抽出した。その水性相をジクロロメタン（50mL） で抽出した。その組み合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)で 洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空下で除去した。その粗生 成物を、酢酸エチル／ヘプタン（１：３）でシリカゲル(140ｇ)でのカラムクロ マトグラフィーにより精製して1.10ｇの３−（第３ブトキシカルボニルアミノ） −３−メチルブタナールを供した。 エチル（２Ｅ）−５−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ− ２−エノエート： ステップＣ：トリエチルホスホノアセテート（1.96mL、9.8mmol）をテトラヒ ドロフラン（30mL）に溶かした。第３ブトキシドカリウム(1.10ｇ、9.8mmol)を 加えた。その溶液を室温で40分、撹拌した。テトラヒドロフラン（６mL）中の３ −（第３ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノール(1.10ｇ、5.5mmol )を加えた。その溶液を室温で75分、撹拌した。それを酢酸エチル(100mL)及び１ Ｎの塩酸(100mL)で希釈した。その相を分離した。その水相を酢酸エチルで抽出 した（２×50mL）。その組み合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（60 mL）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その溶媒を真空で除去した。その 粗生成物を、酢酸エチル／ヘプタン（１：４）でのシリカ（90ｇ）でのカラムク ロマトグラフィーにより精製して1.27ｇのエチル（２Ｅ）−５−（第３ブトキシ カルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エノエートを供した 。 （２Ｅ）−５−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エ ン酸： ステップＤ：エチル（２Ｅ）−５−（第３ブトキシカルボニルアミノ）−５− メチルヘキセ−２−エノエート(1.233ｇ、4.54mmol)をジオキサン（20mL）に溶 かした。水酸化リチウム(0.120ｇ、5.00mmol)を固体として加えた。水（10mL） を、透明な溶液になるまで加えた。その溶液を室温で16時間、撹拌した。その溶 液を水(70mL）で希釈し、第３ブチルメチルエーテル（2×100mL)で抽出し、その 水性相を１Ｎの硫酸水素溶液（pH＝１）で酸性化し、第３ブチルメチルエーテル で抽出した（３×70mL）。その有機相を組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥さ せた。その溶媒を真空で除去して、1.05ｇの（２Ｅ）−５−（第３ブトキシカル ボニルアミノ）−５−メチルヘキセ−２−エン酸を供した。更なる合成のために 粗生成物を用いた。 Ｎ−メチル−Ｎ−((R)−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル)カ ルバミン酸第３ブチルエステル; ステップＥ：Ｎ−第３ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｄ−フェニルアラニ ン(1.22ｇ、4.4mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.59ｇ、4.4m mol)及び１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミドヒ ドロクロライド(0.88ｇ、4.6mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（25mL）に 加え、30分、撹拌した。メチルアミン(メタノール中40％の溶液を0.51g、6.6mmo l)を加え、その混合物を一晩、撹拌した。メチレンクロライド（80mL）及び水(1 00mL)を加え、そしてその相を分離した。その有機相を水酸化ナトリウム（20mL 、１Ｎ）、硫酸水素ナトリウム（50mL、10％）及び水（50mL）で洗った。その有 機相を乾燥させて（硫酸マグネシウム）、その溶媒を真空で除去して、1.39ｇの Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｒ)１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル)カル バミン酸第３ブチルエステルを供した。 （Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミド： ステップＦ：Ｎ−メチルＮ−((Ｒ)１−（メチルカルバモイル）−２−フェニ ルエチル)カルバミン酸第３ブチルエステル（1.39ｇ、7.23mmol）をトリフルオ ロ酢酸（５mL）及びメチレンクロライド（10mL)の混合物に溶かし、45分、撹拌 した。その揮発物を真空で除去し、その残留物を酢酸エチル(100mL)及び水(100m L)の混合物と共に撹拌した。炭酸水素ナトリウム（50mL、飽和）を加え、その相 を分離した。その有機相を乾燥させて（硫酸マグネシウム）、その溶媒を真空で 除去して330mgの（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピ オンアミドを供した。 Ｎ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−（メチル カルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル） エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステル： ステップＧ：（Ｒ）−第３ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ−３−（２ −ナフチル）プロピオン酸(548mg、1.66mmol)をメチレンクロライド（５mL）に 溶かし；１−ヒドロキシ−７−アザベン ゾトリアゾール(227mg、1.66mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）と 共に加えた。１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ヒドロクロライド(351mg、1.83mmol)を加え、その溶液を15分、撹拌した。メチ レンクロライド(4mL)及びジイソプロピルエチルアミン（0.28mL、1.66mmol）に 溶かした（Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−フェニルプロピオンアミ ド(320mg、1.66mmol)を加え、その混合物を一晩、撹拌した。メチレンクロライ ド（50mL）を加え、その有機相を水(100mL)、硫酸水素ナトリウム（50mL、５％ ）及び炭酸水素ナトリウム（50mL、飽和）で洗った。その有機相を乾燥させ（硫 酸マグネシウム）、その溶媒を真空で除去した。その残留物を、酢酸エチル／メ チレンクロライド（１：１）を用いてクロマトグラフィー（シリカ、２×45cm） を行い、604mgのＮ−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−(Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ) −１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル)カルバモイル）−２−（ ２−ナフチル）−エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステルを供した。 （２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−((１Ｒ)−１−（メチルカルバ モイル）−２−フェニルエチル)−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド： ステップＨ：Ｎ−メチル−Ｈ−｛（１Ｒ）−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ) −１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル)カルバモイル）−２−（ ２−ナフチル）エチル｝カルバミン酸第３ブチルエステル(600mg、1.19mmol)を 、10分間、トリフルオロ酢酸／メチレンクロライド（１：１、５mL）中で撹拌し 、その揮発物を真空で除去した。その残留物をジエチルエーテルでとり（２×５ mL）、メタノール（２mL）に溶かし、そして炭酸水素ナトリウム（10mL）及び酢 酸エチル（15mL）と混合した。その有機相を分離して、乾燥させ（硫酸マグネシ ウム）、420mgの（２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−((１Ｒ)−１− （メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル)−３−（２−ナフチル）プロピ オンアミドを供した。 ((３Ｅ)−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−（Ｎ−メチ ル−Ｎ−((１Ｒ)−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル)カルバモ イル）−２−（２−ナフチル）エチル)カルバモイル）ブテ−３−エニル）カル バミン酸第３ブチルエ ステル： ステップＩ：（２Ｅ）−５−（第３ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メ チルヘキセ−２エン酸(200mg、0.82mmol)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾト リアゾール(112mg、0.82mmol)及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−カルボジイミドヒドロクロライド(173mg、0.90mmol)をメチレンクロラ イド（10mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1mL）の混合物に溶かし、15 分、撹拌した。メチレンクロライド（5mL）及びジイソプロピルエチルアミン（0 .14mL）に溶かしたＮ−メチル−２−メチルアミノ−Ｎ−（(１Ｒ)−１−（メチ ルカルバモイル）−２−フェニルエチル)−３−（２−ナフチル）プロピオンア ミド(332mg、0.82mol)を加え、その混合物を窒素雰囲気下で一晩、撹拌した。そ の混合物をメチレンクロライド（50mL）で希釈し、水（50mL）、炭酸水素ナトリ ウム（30mL、飽和）及び硫酸水素ナトリウム（30mL、５％）で洗った。その相を 分離し、そしてその有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空でエバポレー トした。その残留物をクロマトグラフィー（silica，２×40cm）を行い、450mg の((３Ｅ)−１，１−ジメチル−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−((１Ｒ)−１−(N−メチ ル−Ｎ−（(１Ｒ)−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバ モイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブテ −３−エニル）カルバミン酸第３ブチルエステルを供した。 ステップＪ：((３Ｅ)−１，１−ジメチル−４−（メチルー((１Ｒ)−１−（メ チル−（(１Ｒ)−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニル−エチル）−カル バモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）カルバモイル）ブテ−３−エニル） カルバミン酸第３ブチルエステル(403mg、0.63mmol)を、トリフルオロ酢酸（４m L）及びメチレンクロライド（４mL）の混合物中で10分、撹拌した。その揮発物 を真空で除去し、その粗生成物を、メチレンクロライド、エタノール及びアンモ ニア（水中25％）の混合物（80／18／２）を溶離液として用いてシリカ(400g)で のクロマトグラフィーにかけた。その単離した生成物を酢酸エチル中３Ｍの塩酸 に溶かし、エバポレートして、次にメチレンクロライド中に再度溶かして２回、 エバポレートして140mgのタイトル化合物を供した。 HPLC：Ｒ_t＝29.02分（方法Ａ１） ESMS：ｍ／ｚ＝529(100％)(Ｍ＋Ｈ)⁺ 実施例４： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エノン酸 Ｎ−((１Ｒ）−１− (((１Ｒ)−１−((２Ｓ)−２−ヒドロキシプロピルカルバモイル)−２−フェニル エチル)−メチルカルバモイル)−２−（２−ナフチル）エチル)−Ｎ−メチルア ミド： この化合物は、実施例１と同様に調製した。ステップＥにおいて（Ｓ）−２− ヒドロキシプロピルアミンをメチルアラニンと置換した。 HPLC：Ｒ_t＝29.03分（方法Ａ１） PDMS：ｍ／ｚ＝573.5(100％)(Ｍ＋Ｈ)⁺ 実施例５： （２Ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸((１Ｒ)−１−(((１Ｒ) −２−（4−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）−エチル)メチル カルバモイル)−２−（２−ナフチル）エチル)メチルアミド： （Ｒ）−２−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４− フルオロフェニル）プロピオン酸： ２−第３ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオ ン酸(5.0ｇ；17.7mmol)を乾燥テトラヒドロフランに溶かした。イオドメタン(8. 8mL；141mmol)を加え、そしてその反応混合物を０℃に冷やした。水素化ナトリ ウム(2.1ｇ；53.0mmol)をゆっくりと加え、そしてその反応混合物を室温で12時 間、撹拌した。酢酸エチル（50mL）を加え、そしてその反応混合物に水（20mL） を滴下して加えた。酢酸エチルを真空で除去し、そその残留物をジエチルエーテ ル（30mL）及び水(100mL)で希釈した。その有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和 水溶液（50mL）で抽出した。クエン酸（５％）を、pH３になるまでその組み合わ せた水性相に加え、次にそれを酢酸エチルで抽出して（２×50mL）、それらの相 を分離した。その有機相を水（２×50mL）、チオ硫酸ナトリウムの水溶液（５％ ；２×50mL）及び水（50mL）で洗い、乾燥させた（硫酸マグネシウ ム）。その溶媒を真空で除去し、その残留物をジエチルエーテル（10mL）に溶か した。ジクロロヘキシルアミン（10mL）を加えた。メチレンクロライド（30mL） を加え、その混合物を、その沈殿が溶けるまで加熱した。ジエチルエーテル（20 mL）及びヘプタン（20mL）を加え、その反応混合物を撹拌せずに12時間、放置し た。その反応混合物をろ過して、ジシクロヘキシルアンモニウム塩として5.7ｇ の（Ｒ）−２−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４ −フルオロフェニル）プロピオン酸を供した。 （(１Ｒ)−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル ）−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル： （Ｒ）−２−（Ｎ−第３ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（４ −フルオロ−フェニル）プロピオン酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩（3.00 ｇ；10.1mmol）のメチレンクロライド（30mL）に溶かし、そして硫酸水素ナトリ ウムの水溶液（10％；30mL）で洗った。その有機相を乾燥させて（硫酸マグネシ ウム）、ろ過した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.40ｇ；10.1mmol）及 びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロク ロライド(2.0ｇ；10.6mmol)をそのろ液に加え、その 反応混合物を室温で15分、乾燥した。メチルアミン（メタノール中40％；0.75ｇ ；9．17mmol）及びジイソプロピルエチルアミン(1.7mL;10.1mmol)を加え、その 反応混合物を室温で12時間、撹拌した。その反応混合物を炭酸水素ナトリウムの 水溶液（飽和；50mL）及び硫酸水素ナトリウムの水溶液（10％；50mL）で洗い、 乾燥させた（硫酸マグネシウム）。その溶媒を真空で除去し、その残留物を、溶 離液として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を用いてシリカ（３×40cm）でのク ロマトグラフィーを行い、1.06gの((１Ｒ)−２−（４−フルオロフェニル−１− （メチルカルバモイル）エチル）−メチルカルバミン酸第３ブチルエステルを供 した。 （２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ） プロピオン−アミド： ((１Ｒ)−２−(４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）エチル ）−メチルカルバミン酸第３ブチルエステル(1.0ｇ;3.22mmol)をメチレンクロラ イド（５mL）に溶かした。トリフルオロ酢酸（５mL）を加え、その反応混合物を 室温で30分、撹拌した。その反応混合物に、メチレンクロライド(30mL）、炭酸 水素ナトリウム／炭酸ナトリウムの水溶液（pH９;30mL）及び炭酸水素ナトリウ ム（固体）を、pH９になるまで加えた。その有機相を乾燥させ （硫酸マグネシウム）、真空下でエバポレートして0.62の（２Ｒ）−３−（４− フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノプロピオンアミドを供した 。 （(１Ｒ)−１−(((１Ｒ)−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバ モイル）エチル)メチルカルバモイル)−２−（２−ナフチル）−エチル）メチル カルバミン酸第３ブチルエステル： （２Ｒ）−２−（第３ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−（２−ナフチ ル）プロピオン酸(1.0ｇ；3.1mmol)をメチレンクロライド（20mL）に溶かした。 １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(0.43ｇ；3.lmmol)及びＮ−（３ −ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−チルカルボジイミドヒドロクロライド(0.6 3g；3.3mmol)を加え、その反応混合物を室温で15分、撹拌した。 （２Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチル−２−（メチルアミノ ）プロピオンアミド(0.6ｇ；2.9mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.54mL ；3.1mmol)を加え、その反応混合物を室温で12時間、撹拌した。メチレンクロラ イド（30mL）を加え、その反応混合物を水（30mL）、硫酸水素ナトリウムの水溶 液（10％；30mL）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウムの水溶液(pH9；30mL ）及び水（30mL）で洗い乾燥させた（硫酸マグネシウム）。その溶媒を真空で除 去し、その残留物を溶離液として酢酸エチル／ヘプタン（２：１）を用いて、シ リカ(4.0×30cm)でのクロマトグラフィーにかけて、1.07gの((１Ｒ)−１−(((１ Ｒ)−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバモイル）−エチル)メ チルカルバモイル)−２−（２−ナフチル）エチル)メチルカルバミン酸第３ブチ ルエステルを供した。 （２Ｒ）−Ｎ−((１Ｒ)−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバ モイル）−エチル）−Ｎ−メチル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プ ロピオンアミド： （（１Ｒ）−１−(((１Ｒ)−２−(4−フルオロフェニル）−１−（メチルカルバ モイル）−エチル)メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）メチ ルカルバミン酸第３ブチルエステル（1.0；1.92mmol)をメチレンクロライド（5m L）に溶かした。トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、その反応混合物を室温で15分、 撹拌した。メチレンクロライド（25mL）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム の水溶液（pH９；25mL)及び炭酸水素ナトリウム（固体）をpH８になるまでその 反応混合物に加えた。その有機相を乾燥さ せ（硫酸マグネシウム）真空でエバポレートして、0.75gの（２Ｒ）−Ｎ−((１ Ｒ)−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバモイルエチル)−Ｎ−メ チル−２−メチルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミドを供した。 （４(((１Ｒ)−１ (((１Ｒ)−２（４−フルオロフェニル）−１−（メチルカル バモイル）−エチル)メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル)メチ ルカルバモイル）−１，１−ジメチルブテ−３−エニル）カルバミン酸第３ブチ ルエステル： （２Ｅ）−５−（第３ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−メチルヘキセ− ２−エン酸（0.22ｇ；0.89mmol、実施例１の通り調製）を、メチレンクロライド （10mL）に溶かした。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（0.13g；0 .98mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイ ミドヒドロクロライド(0.2g;1.02mmol)を加え、その反応混合物を室温で15分撹 拌した。（２Ｒ）−Ｎ−((１Ｒ)−２−（４−フルオロフェニル）−１−（メチ ルカルバモイル）エチル)−Ｎ−メチル−２−メチ ルアミノ−３−（２−ナフチル）プロピオンアミド（0.38ｇ；0.89mmol）及びジ イソプロピルエチルアミノ（0.17mL；0.98mmol）を加え、その反応混合物を室温 で12時間、撹拌した。メチレンクロライド(50mL）を加え、その反応混合物を水 （50mL）；硫酸水素ナトリウムの水溶液（10％；50mL）、炭酸水素ナトリウム／ 炭酸ナトリウムの水溶液（pH９；50mL）及び水（50mL）で洗い、乾燥させた（硫 酸マグネシウム）。その溶媒を真空下で除去し、その残留物を溶離液として酢酸 エチル／ヘプタン（２：１）を用いて、シリカゲル（４×30cm）でクロマトグラ フィーを行い、0.34gの（４−(((１Ｒ)−１−(((１Ｒ)−２−（４−フルオロフ ェニル）−１−メチルカルバモイルエチル)メチルカルバモイル）−２−（２− ナフチル）−エチル)メチルカルバモイル）−１，１−ジメチルブテ−３−エニ ル）カルバミン酸第３ブチルエステルを供した。 ４−(((１Ｒ)−１−(((１Ｒ)−２（４−フルオロフェニル）−１−メチルカルバ モイル−エチル)メチルカルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル)メチル− カルバモイル）−１，１−ジメチルブテ−３−エニル）カルバミン酸第３ブチル エステル（0.33ｇ;0.51mmol）をメチレンクロライド（３mL）に溶かした。トリ フルオロ酢酸（３mL）を加え、その反応混合物を室温で５分、撹拌した。メチレ ンクロライド（25mL）、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウムの水溶液（pH９； 25mL）及び炭酸水素ナトリウム（固体）を、pH９になるまでその反応混合物に加 えた。その有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空でエバポレートして0. 18ｇのタイトル化合 物を供した。 PDMS：ｍ／ｚ 547.4(Ｍ＋Ｈ）⁺ HPLC：Ｒ_t＝32.05分

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．骨粗しょう症及び関連する疾患を防止又は治療する方法であって、骨粗し ょう症を実質的に防止しもしくはその程度を実質的に減少させるため及び／又は 骨の強度を実質的に増加させるために十分な量で、成長ホルモン構成物、例えば 成長ホルモン、ソマトスタチンアンタゴニスト又は成長ホルモン分泌促進物質を 、必要な動物に、周期的に投与することを含む方法。 ２．前記成長ホルモン構成物が、約２日間〜約28日間の期間で、約１週間〜約 26週間の１つの期間の終了から次の期間の開始までの間隔で、投与されることを 特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．前記成長ホルモン構成物が、約７日間の期間で、約６週間〜約12週間の１ つの期間の終了から次の期間の開始までの間隔で、投与されることを特徴とする 請求項２に記載の方法。 ４．前記動物が哺乳動物、特にヒトであることを特徴とする請求項１に記載の 方法。 ５．前記成長ホルモン構成物がヒト成長ホルモンであることを特徴とする請求 項１に記載の方法。 ６．前記成長ホルモン構成物の周期的な投与に加えて、骨への抗吸収作用を有 する組成物を動物に連続的に投与することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ７．前記組成物が、エストロゲン、特にエストラジオールを含むことを特徴と する請求項６に記載の方法。 ８．前記組成物が、エストロゲンの効果を有する化合物を含むことを特徴とす る請求項６に記載の方法。 ９．前記組成物が、セントクロマン(Centchroman)、レボルメロキシフェン(Le vormeloxifene)、ラロキシフェン（Raloxifene）、 ドロロキシフェン(Droloxifene)、タモキシフェン（Tamoxifene）、又はイドキ シフェン(Idoxifene)を含む群から選択される１又は複数の化合物を含むことを 特徴とする請求項６に記載の方法。 10．前記組成物が、カルシトニンを含むことを特徴とする請求項６に記載の方 法。 11．前記組成物が、ビスホスホネートを含むことを特徴とする請求項６に記載 の方法。 12．前記組成物が、エストロゲン及びゲスターゲンの組合せを含むことを特徴 とする請求項７〜11のいずれかに記載の方法。 13．成長ホルモンの投与量又は放出量が、１日当り体重１kg当り約0.01−１IU の範囲、特に１日当り体重１kg当り約0.2IUであることを特徴とする先の請求項 のいずれか一に記載の方法。 14．前記骨への抗吸収作用を有する組成物の投与量が、１日当り体重１kg当り 0.001〜10mgの範囲であり、前記成長ホルモンの投与量が、１日当り体重１kg当 り約0.01−１IUの範囲、特に１日当り体重１kg当り約0.2IUであることを特徴と する請求項６に記載の方法。 15．骨粗しょう症及び関連する疾患を防止又は治療するための薬剤の製造のた めの成長ホルモン構成物の使用であって、該薬剤が、周期的な投与を予定してい ることを特徴とする使用。 16．骨粗しょう症及び関連する疾患を防止又は治療するための薬剤の製造のた めの成長ホルモン構成物の使用であって、該薬剤が、その周期的な投与のための 説明書と共に包装されていることを特徴とする使用。 17．骨粗しょう症及び関連する疾患を防止又は治療するための薬剤の製造のた めの、骨への抗吸収作用を有する組成物と一緒の成長ホルモン又は成長ホルモン 構成物の使用であって、前記薬剤が、前 記成長ホルモン構成物の周期的投与及び抗吸収組成物の連続的投与を予定してい ることを特徴とする使用。 18．骨粗しょう症及び関連する疾患を防止又は治療するための薬剤の製造のた めの、骨への抗吸収作用を有する組成物と一緒の成長ホルモン構成物の使用であ って、前記薬剤が、前記成長ホルモン構成物の周期的投与及び抗吸収組成物の連 続的投与のための説明書と共に包装されていることを特徴とする使用。 19．骨粗しょう症及び関連する疾患を防止又は治療するための薬剤の製造のた めの成長ホルモンの使用であって、前記薬剤が、抗吸収性組成物の速続投与を伴 う成長ホルモン構成物の周期的投与のための説明書と共に包装されていることを 特徴とする使用。 20．骨粗しょう症及び関連する病気を防止又は治療するための薬剤の製造のた めの骨への抗吸収作用を有する組成物の使用であって、前記薬剤が、成長ホルモ ン構成物の周期的投与を伴う所定期間にわたる連続投与を予定していることを特 徴とする使用。 21．骨粗しょう症の防止又は治療に同時に、別個に、又は連続的に用いるため の調製物の組合せとして、ａ）成長ホルモン構成物と、ｂ）骨への抗吸収作用を 有する化合物と、を含む製品。 22．前記組成物が、レボルメロキシフェン又はその構造物に関連のある化合物 を含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。 23．前記組成物が、レボルメロキシフェンを含むことを特徴とする請求項９に 記載の方法。