CZ287948B6 - Peptidový derivát uvolňující růstový hormon, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jejich použití - Google Patents
Peptidový derivát uvolňující růstový hormon, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287948B6 CZ287948B6 CZ19974081A CZ408197A CZ287948B6 CZ 287948 B6 CZ287948 B6 CZ 287948B6 CZ 19974081 A CZ19974081 A CZ 19974081A CZ 408197 A CZ408197 A CZ 408197A CZ 287948 B6 CZ287948 B6 CZ 287948B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phe
- 2nal
- group
- alkyl
- aminomethylbenzoyl
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 66
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 title claims description 41
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 title claims description 41
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 title claims description 41
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 title description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract 2
- -1 alkyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 98
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 10
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 3-(2-Naphthyl)-D-Alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 7
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 4
- WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N N-methylanthranilic acid Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C(O)=O WVMBPWMAQDVZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)benzoate Chemical compound NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GSWYUZQBLVUEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 claims description 3
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 claims description 2
- WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N (2s)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1=CC=CN=C1 WTKYBFQVZPCGAO-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NC(N)CC(O)=O ATAFDSCDEDHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OWSRLHPWDZOHCR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diaminobutanoic acid Chemical compound NC(N)CCC(O)=O OWSRLHPWDZOHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003691 Amadori rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NFQAIWOMJQWGSS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(N)CC(O)=O NFQAIWOMJQWGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 36
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 36
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 33
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 22
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MQNHKLMHRZYTBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 MQNHKLMHRZYTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 5
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- WTGCDTYRZPRKIL-MRXNPFEDSA-N (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](N(C)C(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C21 WTGCDTYRZPRKIL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 4
- NXILIHONWRXHFA-MRVPVSSYSA-N (3r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H](C(O)=O)C1 NXILIHONWRXHFA-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 4
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BPWCSEZBKVGKQR-CQSZACIVSA-N (1r)-1-(methylamino)-3-naphthalen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CC[C@@H](O)NC)=CC=C21 BPWCSEZBKVGKQR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- JYUTZJVERLGMQZ-AREMUKBSSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 JYUTZJVERLGMQZ-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- TVNHFJASFZPQIQ-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-formamido-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](C(=O)O)NC=O)=CC=C21 TVNHFJASFZPQIQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 108010077689 gamma-aminobutyryl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-2-methyltryptophyl-lysinamide Proteins 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- AERJECVIDUOZNH-QGZVFWFLSA-N methyl (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-naphthalen-2-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](C(=O)OC)N(C)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 AERJECVIDUOZNH-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XFSDBXOMZQNUML-CYBMUJFWSA-N tert-butyl N-[(2R)-3-(4-iodophenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@@H](C(=O)NC)CC1=CC=C(I)C=C1 XFSDBXOMZQNUML-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- OYXXJRHZHGHHJG-GFCCVEGCSA-N (2r)-3-(4-iodophenyl)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(I)C=C1 OYXXJRHZHGHHJG-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N (2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CN=CN1 WZHKXNSOCOQYQX-FUAFALNISA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BJNIQYOUHCEVAD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BJNIQYOUHCEVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 108010015153 growth hormone releasing hexapeptide Proteins 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N sec-butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 210000001764 somatotrope Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- DMABLRLFAKCOHM-SNVBAGLBSA-N (1r)-1-(methylamino)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](O)CCC1=CC=CC=C1 DMABLRLFAKCOHM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- FJOOJFXCKIPSLU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(methylamino)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@@H](CO)CC1=CC=CC=C1 FJOOJFXCKIPSLU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- GBROUWPNYVBLFO-HSZRJFAPSA-N (2r)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GBROUWPNYVBLFO-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- NLZRHSAKICCOMA-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[methyl(naphthalen-2-yl)amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(C)[C@H](C)C(O)=O)=CC=C21 NLZRHSAKICCOMA-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- AJGJINVEYVTDNH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AJGJINVEYVTDNH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AMWXPDROVBACJZ-OZAIVSQSSA-N (2r)-n-methyl-2-[methyl-[2-(methylamino)-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C([C@@H](N(C)C(=O)C(CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC)C(=O)NC)C1=CC=CC=C1 AMWXPDROVBACJZ-OZAIVSQSSA-N 0.000 description 1
- VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N (2s)-2-azanyl-3-[3,4-bis(oxidanyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 VIYKYVYAKVNDPS-HKGPVOKGSA-N 0.000 description 1
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 JWOHBPPVVDQMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NC(C)(C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 HOZZVEPRYYCBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIQZVYPYYUPDQY-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-methyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC(C)(N)C(O)=O VIQZVYPYYUPDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)(C)N GELMWIVBBPAMIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 GYLKKXHEIIFTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVIAMKXOQGCYCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-amine Chemical compound CC(C)CCCN QVIAMKXOQGCYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCCN1N1CCOCC1 KQTGCJMBUBYSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000034657 Convalescence Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710119601 Growth hormone-releasing peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241001622557 Hesperia Species 0.000 description 1
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072610 Skeletal dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001773 cellobioses Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N methane;hydrochloride Chemical compound C.Cl FBBDOOHMGLLEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- BUMQMCDLYZAZNA-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NNC BUMQMCDLYZAZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEWXHVCIDNNOSQ-VSGBNLITSA-N n-[(2r)-1-[[(2r)-3-(4-iodophenyl)-1-(methylamino)-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-3-naphthalen-2-yl-1-oxopropan-2-yl]-n-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C([C@H](C(=O)NC)N(C)C(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)N(C)C(=O)C1CCNCC1)C1=CC=C(I)C=C1 YEWXHVCIDNNOSQ-VSGBNLITSA-N 0.000 description 1
- YGXDJFKCOBYLFG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC)=CC=CC2=C1 YGXDJFKCOBYLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Je popsán peptidový derivát obecného vzorce I, v němž p znamená číslo 0 nebo 1, A znamená atom vodíku nebo skupinu R.sup.1.n.-(CH.sub.2.n.).sub.q.n.-(X).sub.r.n.-(CH.sub.2.n.).sub.s.n.-CO-, B znamená skupinu (G).sub.t.n.- (H).sub.u.n., v níž G a H znamenají aminokyselinové zbytky vybrané ze skupiny sestávající z přírodních L-aminokyselin a jejich odpovídajících D-izomerů nebo nepřírodních aminokyselin, C znamená zbytek D-aminokyseliny -NH-CH((CH.sub.2.n.).sub.w.n.-R.sup.4.n.)-CO-, D, jestliže p znamená číslo 1, znamená zbytek D-aminokyseliny -NR.sup.20.n.-((CH.sub.2.n.).sub.k.n.-R.sup.5.n.)-CO-, nebo jestliže p znamená číslo 0, potom D znamená skupinu vzorce -NR.sup.20.n.-CH((CH.sub.2.n.).sub.l.n.-R.sup.5.n.)-CH.sub.2.n.-R.sup.6.n. nebo -NR.sup.20.n.-((CH.sub.2.n.).sub.m.n.-R.sup.5.n.)-CR.sup.6.n.-, E, jestliže p znamená číslo 1, znamená skupinu -NH-CH(R.sup.10.n.)-(CH.sub.2.n.).sub.v.n.-R.sup.9.n., všechny amidové vazby v obecném vzorci I, s výjimkou vazby mezi C a D, mohou být nezávŕ
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká peptidového derivátu, farmaceutického prostředku, který ho obsahuje a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Růstový hormon je hormon, který stimuluje růst všech tkání, které jsou schopny růst. Navíc je známo, že růstový hormon má četné účinky na metabolické procesy, např. stimulaci syntézy proteinů a modifikaci volných mastných kyselin a tedy způsobuje přepnutí energického metabolismu z uhlovodíkového metabolismu na metabolismus mastných kyselin. Nedostatek růstového hormonu může vést k četným těžkým lékařským poruchám, např. k trpasličímu vzrůstu.
Růstový hormon se uvolňuje z podvěsku mozkového. Toto uvolňování je pod úzkou regulací četných hormonů a neurotransmiterů buď přímo nebo nepřímo. Uvolňování růstového hormonu může být stimulováno hormonem uvolňujícím růstový hormon (GHRH) a inhibováno somatostatinem. V obou případech jsou tyto hormony uvolňovány z hypothalamu, ale jejich působení je primárně zprostředkováno specifickými receptory umístěnými v podvěsku mozkovém. Jsou popsány také jiné sloučeniny, které stimulují uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového. Například arginin, L-3, 4-dihydroxyfenylalanin (L-Dopa), glukagon, vasopresin, PACAP (peptid aktivující adenylylcyklázu podvěsku mozkového, agonisté muskarinového receptoru a syntetický hexapeptid, GHRP (peptid uvolňující růstový hormon), uvolňují endogenní růstový hormon buď přímým účinkem na podvěsek mozkový nebo ovlivněním uvolňování GHRH a/nebo somatostatinu z hypothalamu.
Při poruchách nebo stavech, u nichž jsou žádoucí zvýšené hladiny růstového hormonu, proteinová povaha růstového hormonu vyžaduje parenterální podávání. A dále - jiné přímo působící přírodní sekratogogy, např. GHRH a PACAP, jsou polypeptidy s vysokou molekulovou hmotností, u nichž je z tohoto důvodu výhodné parenterální podávání.
Použití kratších peptidů pro zvýšení hladin růstového hormonu u savců bylo navrženo již dříve, např. v evropském patentu 18 072, v evropském patentu 83 864 a ve spisech WO 89/07110, 89/01711, 89/10933, 88/9780, 83/02272, 91/18016, 92/01711 a 93/04081.
Struktura peptidů nebo peptidových derivátů uvolňujících růstový hormon je důležitá kvůli schopnosti uvolňovat růstový hormon stejně jako kvůli jejich biologické dostupnosti. Předmětem předloženého vynálezu je tedy poskytnout nové peptidy s vlastnostmi uvolňování růstového hormonu, které mají zlepšené vlastnosti vzhledem ke známým peptidům tohoto typu.
Podstata vynálezu
Peptidový derivát obecného vzorce I
A-B-C-D(-E)p (I), v němž p znamená číslo 0 nebo 1,
A znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce R’-(CH2)q-(X)r-(CH2)s-CO-, v němž
-1 CZ 287948 B6 q znamená číslo 0 nebo číslo vybrané ze skupiny 1, 2, 3,4 a 5, r znamená číslo 0 nebo 1, s znamená číslo 0 nebo číslo vybrané ze skupiny 1,2, 3,4 a 5,
R1 znamená atom vodíku, imidazolyl, guanidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu nebo skupinu N(R2)-R3, v níž R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou hydroxylovou, pyridinylovou nebo furanylovou skupinou, a
X, jestliže r znamená číslo 1, znamená skupinu -NH-, -CH2-, -CH=CH-, -C(R16)(R17)-,
přičemž R16 a R17 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
B znamená skupinu (G)t-(H)U, v níž t a u znamenají nezávisle číslo 0 nebo 1,
G a H znamenají aminokyselinové zbytky vybrané ze skupiny sestávající z přírodních Laminokyselin a jejich odpovídajících D-izomerů nebo nepřírodních aminokyselin, vybraných ze skupiny sestávající z 1,4-diaminomáselné kyseliny, aminoizomáselné kyseliny, 1,3-diaminopropionové kyseliny, 4-aminofenylalaninu, 3-pyridylalaninu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylové kyseliny, 1,2,3,4-tetrahydronorharman3-karboxylové kyseliny, N-methylanthranilové kyseliny, anthranilové kyseliny, Nbenzylglycinu, 3-aminomethylbenzoové kyseliny, 3-amino-3-methyl-butanové. kyseliny, sarkosinu, kyseliny nipekotové nebo izonipekotové kyseliny, přičemž, jestliže jak t tak u znamená číslo 1, amidová vazba mezi G a H je popřípadě nahrazena skupinou Y-NR18-, v níž Y znamená skupinu -CO- nebo -CHr- a R18 znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl (se 3 až 10 atomy uhlíku v kruhu a až 2 heteroatomy vybranými ze skupiny sestávající z atomu dusíku a síry) alkyl (s 1 až 6 atomy uhlíku),
C znamená zbytek D-aminokyseliny -NH-CH((CH2)W-R4)-CO-, v němž w znamená číslo 0, 1 nebo 2, a
R4 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z
v nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinou nebo hydroxylem,
D, jestliže p znamená číslo 1, znamená zbytek D-aminokyseliny obecného vzorce -NR20CH((CH2)k-R5)-CO- nebo, jestliže p znamená číslo 0, D znamená skupinu -NR20CH((CH2)iCH2-R6 nebo -NR20-CH((CH2)m-R5)-COR6-, v nichž k znamená číslo 0,
-2CZ 287948 B6 nebo 2, 1 znamená číslo 0, 1 nebo 2, m znamená číslo 0, 1 nebo 2, R20 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl(se 3 až 10 atomy uhlíku v kruhu a až 2 heteroatomy vybranými ze skupiny sestávající z atomu dusíku a síry)alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) u, R5 je vybrána ze skupiny sestávající z
z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinou nebo hydroxylem, a
R6 znamená piperazinovou, morfolinovou, piperidinovou nebo hydroxylovou skupinu nebo skupinu -N(R7)-R8, v níž R7 a R8 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
E, jestliže p znamená číslo 1, znamená skupinu obecného vzorce -NH-CH(R10)-(CH2)vR9, v níž v znamená číslo 0 nebo číslo vybrané ze skupiny: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8, R9 znamená číslo vodíku, imidazolyl, guanidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, skupinu -N(Rn)-R12 nebo skupinu obecného vzorce
v níž n znamená číslo 0, 1 nebo 2 a R19 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce
v nichž o znamená číslo vybrané ze skupiny sestávající z čísel 1, 2 a 3, každý ze substituentů R11 a R12 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu
z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, hydroxylem nebo produktem Amadoriho přesmyku z aminoskupiny a hexapyranózy nebo hexapyranosyl-hexapyranózy, a
-3CZ 287948 B6
R10, jestliže p znamená číslo 1, znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, skupinu -COOH, -CHy-R13, -CO-R13 nebo -CHj-OH, přičemž R13 znamená piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, hydroxyl nebo skupinu -N(R14)-R15, přičemž R14 a R15 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, všechny amidové vazby v obecném vzorci I, s výjimkou vazby mezi C a D, mohou být nezávisle na sobě nahrazeny skupinou -Y-NR18-, v níž Y znamená skupinu -CO- nebo -CH2- a R18 znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl (se 3 až 10 atomy uhlíku v kruhu a až 2 heteroatomy vybranými ze skupiny sestávající z atomu dusíku a síry) alkyl (s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl s výjimkou následujících sloučenin;
(3-aminomethylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, 3-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinopropanu, 3-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu, ((3R)-piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, 3-((3-aminomethylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinopropanu, 2-(H-Aib-His-N-Me-E)-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu, 2-(((3R)-piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu,
2- ((3-aminomethylbenzoyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu,
3- (H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinopropanu, 3-(((3-piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinopropanu, 3-((3aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinopropanu, 2-((3-aminomethylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-(l-methyl-2-pynOlidinyl) ethanu a
2-((3 R)piperidinkarbonyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu.
Peptidové deriváty obecného vzorce I vykazují zlepšenou rezistenci vůči proteolytické degradaci enzymu díky přítomnosti přilehlých D-aminokyselin v peptidové sekvenci, popřípadě kombinované se substitucí amidové vazby (-CO-NH-) skupinou -Y-NR18-, jak shora uvedeno, např. aminomethylem (-CH2-NH-), a/nebo modifikací N- nebo C-koncového konce peptidu. Předpokládá se, že zvýšená biodostupnost peptidových derivátů podle vynálezu při srovnání s biodostupností peptidů navržených v předcházející oblasti techniky, mj., je způsobena jejich rezistencí vůči proteolytické degradaci v kombinaci s malou velikostí.
Ve shora uvedených strukturních vzorcích a v celém předloženém spisu mají následující pojmy dále zde uvedené významy.
Alkylové skupiny znamenají alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, žádané délky, buď lineární, větvené nebo cyklické konfigurace. Příklady lineárního alkylu jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl. Příklady větveného alkylu jsou izopropyl, sek. butyl, terc.butyl, izopentyl a izohexyl. Příklady cyklického alkylu jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Alkoxyskupiny shora uvedené zahrnují alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, žádané délky, buď lineární, větvené nebo cyklické konfigurace. Příklady lineární alkoxylové skupiny jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina a hexoxyskupina. Příklady větvené alkoxyskupiny jsou izopropoxyskupina, sek. butoxyskupina, terc.butoxyskupina, izopentoxyskupina a izohexoxyskupina. Příklady cyklické alkoxyskupiny jsou cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina.
-4CZ 287948 B6
Alkylaminové skupiny znamenají alkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, žádané délky, buď lineární, větvené nebo cyklické konfigurace. Příklady lineární alkylaminové skupiny jsou methylaminová, ethylaminová, propylaminová, butylaminová, pentylaminová a hexylaminová. Příklady větvené alkylaminové skupiny jsou izopropylaminová, sek. butylaminová, terc.butylaminová, izopentylaminová a izohexylaminová. Příklady cyklické alkylaminové skupiny jsou cyklopropylaminová, cyklobutylaminová, cyklopentylaminová a cyklohexylaminová.
V předložené souvislosti pojem „aryl“ zahrnuje skupiny, které mají 3 až 10 atomů uhlíku v kruhu a až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z atomu dusíku a síry, jako jsou karbocyklické a heterocyklické aromatické kruhy, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z fenylu, naftylu, pyridylu, l-H-tetrazol-5-ylu, thiazolylu, imidazolylu, indolylu, pyrimidinylu, thiadiazolylu, pyrazolylu, oxazolylu, izoxazolylu, thiofenylu, chinolinylu, pyrazinylu nebo izothiazolylu, popřípadě substituované jedním nebo více alkyly s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, atomy halogenu, aminovými nebo arylovými skupinami. Aryl s výhodou znamená fenyl, thienyl, imidazoly, pyridyl, indolyl, chinolinyl nebo naftyl, popřípadě substituované atomem halogenu, aminovou skupinou, hydroxylem, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
Shora uvedené arylalkylové skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a arylové skupiny, při čemž alkylová skupina a arylová skupina znamenají jak shora uvedeno.
Pojem „atom halogenu“ zahrnuje atom chloru, fluoru, bromu a jodu.
Pro přírodní aminokyseliny je používán obvyklý třípísmenkový kód, např. Ala pro alanin.
Ve výhodném provedení peptidu obecného vzorce IA znamená atom vodíku, 3-N-Me-AMB, 3AMB nebo Aib. Jestliže t znamená číslo 1, G ve sloučenině obecného vzorce I znamená s výhodou Ala, Gly, sarkosin, 3-aminomethylbenzoyl, R-nipekotyl, nipekotovou kyselinu nebo kyselinu izonipekotovou, výhodněji 3-aminomethylbenzoyl, 2-nipekotinyl, kyselinu nipekotinovou nebo kyselinu izonipekotinovou. Jestliže u znamená číslo 1, H znamená s výhodou His, Phe, tic, Phe(4-NH2), 3-Pyal, Gly, Ala, Ser, Pro, Tyr, Arg, Om, 3-aminomethylbenzoovou kyselinu nebo D-Phe, výhodněji H znamená His, Phe nebo Ala, nejvýhodněji H znamená His nebo Ala. C v peptidu obecného vzorce I s výhodou znamená D-2-naftylalanin (D-2Nal), D-l-naftylalanin (D-lNal), D-Phe nebo D-Trp, výhodněji D-2Nal nebo D-Phe a nejvýhodněji Me-D-2-Na, D2Nal, D-Phe nebo N-Me-D-Phe. D ve sloučenině obecného vzorce I s výhodou znamená skupinu obecného vzorce -NR20-CH((CH2)k-R5)-CO-, v němž k s výhodou znamená číslo 1 a R20 znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodněji D znamená D-Phe nebo D-2Nal. Nejvýhodněji D znamená N-Me-D-Phe-ol, N-Me-D-Phe, N-Me-D-2NaI-ol, N-Me-D-PheNH2, N-Me-D-Phe-NH-Me nebo N-Me-D-(4-I)Phe-NH-Me.
Jestliže p v peptidu obecného vzorce I znamená číslo 1, E s výhodou znamená Lys-NH2, SerNH2, NH-(2-(l-piperazino)ethyl), NH-(3-(l-morfolino)propyl), NH-(2-aminoethyl), NH-(4aminomethylbenzyl), NH-(benzyl), Lys-OH, NH-(l-hydroxy-6-amino-2S-hexyl), NH-(2-(lmethyl-2-pyrrolidinyl)ethyl) nebo 3-N,N-dimethyl-aminopropyl, nejvýhodněji E znamená NH(2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl), 3-N,N-dimethyl-aminopropyl, Lys-NH2 nebo Ser-NH2. R4 ve sloučenině obecného vzorce I s výhodou znamená 2-naftyl. R5 s výhodou znamená fenyl. v s výhodou znamená číslo 2 až 6 a R9 znamená NH2, 2-morfolinoethyl, 3-morfolinopropyl nebo (l-methylpyrrolidinyl)ethyl. R10 s výhodou znamená -COOH, -CH2OH, atom vodíku, -CONH2 nebo-CON(CH3)2.
Příklady specifických sloučenin podle předloženého vynálezu jsou:
(2R)-2-((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-naftyl)propanol:
-5CZ 287948 B6
(3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2-Nal-N-Me-D-Phe-NH2:
3-((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH}-N,N-dimethylaminopropan:
(3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2:
-6CZ 287948 B6
H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2,
2-((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinoethan:
(3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me:
3-((3-methylaminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-N,Ndimethylaminopropan:
(3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me2:
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe:
3-methylaminomethyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3:
piperidin-4-karboxylová kyselina-N-(( 1 R)-l-(N-(( 1 R)-2-(4-jodfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl}-N-methylkarbamoyl)-2(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid:
Struktury nepřirozených aminokyselinových zbytků
-8CZ 287948 B6
D-2Nal
3Pyal
Aib
Tic
Zkratky používané pro substituce peptidové vazby:
O
II
-N-Me- -C-NI ch3
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět konvenčními způsoby syntézou peptidů v roztoku nebo v pevné fázi. Například syntéza v pevné fázi se může provádět v podstatě tak, jak je popsáno Stewartem a Youngem: Solid Phese Peptide Synthesis, druhé vydání, Rockford, Illinois, USA, 1976. Syntéza peptidů v roztoku se může provádět například v podstatě tak, jak je popsáno Bodanskym a spol.: Peptide Synthesis, druhé vydání, New York, New York, USA, 1976.
Aminomethyl jako substituce amidové vazby se může zavádět podle způsobu popsaného Y. Sasakim a D. H. Coyem: Peptides 8(11 119 (1987). Peptidové deriváty obsahující mono- nebo di-hexapyranosou derivatizovanou aminovou skupinu se mohou vyrábět Amidoriho přesmykem v podstatě způsobem popsaným R. Albertem a spol.: Life Sciences 53, 517 (1993). Příklady vhodných mono- nebo di-hexapyranos jsou glukóza, galaktózy, maltóza, laktóza nebo cellobióza. Deriváty používané jako výchozí materiály pro syntézu se mohou získat buď komerčně nebo, jestliže je to žádáno, se mohou získat s vhodnými chránícími skupinami, nebo se výchozí materiály používané pro přípravu části „A“ v obecném vzorci I mohou připravovat dobře známými způsoby a popřípadě chráněné způsobem známým per se.
Zkratky používané pro chránící skupiny:
Mezi farmaceuticky přijatelné adiční soli peptidů obecného vzorce I s kyselinami patří ty, které byly připraveny zreagováním peptidů s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je
-9CZ 287948 B6 kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, octová, fosforečná, mléčná, maleinová, fialová, citrónová, glutarová, glukonová, methansulfonová, salicylová, jantarová, vinná, šťavelová, toleunsulfonová, trifluoroctová, sulfamová a fumarová.
V jiném aspektu se předložený vynález týká farmaceutického prostředku, který jako účinnou složku obsahuje peptid obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Farmaceutické sloučeniny, které obsahují peptid podle předloženého vynálezu, se mohou vyrábět konvenčními způsoby, např. jak je popsáno v Remingtonů Pharmaceutical Sciences 1985. Tyto prostředky mohou existovat v konvenčních formách, například tobolkách, tabletách, aerosolech, roztocích, suspenzích, náplastech nebo místních aplikacích.
Používaným farmaceutickým nosičem nebo ředidlem může být konvenční pevný nebo kapalný nosič. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, terra alba, sacharóza, cyklodextrin, talek, želatina, agar, pektin, akacia, stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo nižší alkylethery celulózy. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, sojový olej, olivový olej, fosfolipidy, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, polyoxyethylen a voda. Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat jakýkoliv materiál s trvalým uvolňováním známý z oblasti techniky, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samotné nebo smíchané s voskem.
Jestliže se pevný nosič používá pro orální podávání, může být tento přípravek ve formě tablet, může být umístěn v tobolce z tvrdé želatiny ve formě prášku nebo ve formě pelety nebo může být ve formě pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče bude různé, ale obvykle bude od 25 mg do 1 g.
Typická tableta, která se může vyrábět konvenčními způsoby výroby tablet, může obsahovat.
jádro:
účinná složka (jako volná sloučenina nebo její sůl) 100 mg koloidní oxid křemičitý (Aerosil) 1,5 mg mikrokrystalická celulóza (Avicel) 70 mg modifikovaná celulózová guma (Ac-Di-Sol) 7,5 mg stearát hořečnatý potah:
HPMC přibližně 9 mg
Mywacett 9-40 T přibl.. 0,9 mg* ♦ Acylovaný monoglycerid používaný jako změkčovadlo pro potahování filmem
Jestliže se používá kapalný nosič, přípravek může existovat ve formě sirupu, emulze, tobolky z měkké želatiny nebo sterilní injektovatelné kapaliny, jako je vodná nebo nevodná kapalná suspenze nebo roztok.
Pro nazální nebo pulmonámí podávání může přípravek obsahovat peptid obecného vzorce I rozpuštěný nebo suspendovaný v kapalném nosiči, zvláště ve vodném nosiči, jako aerosolovou aplikaci. Nosič může obsahovat přísady, jako jsou solubilizační činidla, např. propylenglykol, povrchově aktivní činidla, jako soli kyseliny žlučové, ethery polyethylenglykolů, polypropylenglykolů nebo polyoxyethylenových vyšších alkoholů, zesilovače absorpce, jako je lecithin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin, nebo ochranná činidla, jako jsou parabeny.
Pro transdermální podávání může být přípravek ve formě vhodné pro náplasti nebo iontoforézu.
-10CZ 287948 B6
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se obvykle používají v jednotkové dávkové formě, která obsahuje 0,0001 až 100 mg účinné složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem v jednotkové dávce.
Dávkování sloučenin podle tohoto vynálezu je s výhodou 1 až 500 mg/den, např. 100 mg na dávku, jestliže se pacientům, například lidem, podává jako léčivá látka.
Bylo ukázáno, že peptidy obecného vzorce I mají schopnost uvolňovat endogenní růstový hormon in vivo. Tyto sloučeniny se tedy mohou používat při léčení stavů, které vyžadují zvýšená množství růstového hormonu v plazmě, jako je tomu u lidí s deficitem růstového hormonu nebo u starších pacientů nebo u skotu.
Předložený vynález se tedy v příslušném aspektu týká farmaceutického prostředku pro stimulaci uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového, prostředku, který jako účinnou složku obsahuje peptid obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
V dalším aspektu se tento vynález týká způsobu stimulace uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání subjektu, který to potřebuje, účinného množství peptidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
V ještě dalším aspektu se předložený vynález týká použití peptidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčivého přípravku pro stimulaci uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového.
Peptidy obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Příklady těchto vlastností jsou stimulace uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového, což má podobné účinky nebo používání jako růstový hormon samotný. Používání růstového hormonu může být shrnuto následovně: stimulace uvolňování růstového hormonu u starší populace, prevence katabolických vedlejších účinků glukokortikoidů, léčení osteoporózy, stimulace imunitního systému, urychlení hojení ran, urychlení nápravy fraktur kostí, léčení retardace růstu, léčení renálního selhání nebo renální nedostatečnosti pocházející od retardace růstu, léčení fyziologické krátké postavy zahrnující děti s deficitem růstového hormonu a krátké postavy související s chronickými nemocemi, léčení obezity a retardace růstu související s obezitou, léčení retardace růstu související s Prader-Williho syndromem a Turnérovým syndromem, zrychlení rekonvalescence a zkrácení doby hospitalizace u popálených pacientů, léčení nitroděložní retardace růstu, skeletální dysplazie, hyperkortisolismus a Cushingův syndrom, indukce pulzového uvolňování růstového hormonu, náhrada růstového hormonu u pacientů se stresem, léčení osteochondrodysplazie, Noonanův syndrom, schizofrenie, deprese, Alzheimerova choroba, zpoždění hojení ran a psychosociální deprivace, léčení pulmonámí dysfunkce a ventilační závislosti, zesílení proteinových katabolických odpovědí po větším chirurgickém zákroku, snížení kachexie a ztráty proteinů během chronických onemocnění, jako je rakovina nebo AIDS, léčení hyperinzulinemie včetně nezidioblastózy, adjuvantní léčení indukce ovulace, stimulace typické závislosti a zabránění snížení funkce brzlíku souvisejícího s věkem, léčení imunosupresivních pacientů, zlepšení svalové síly, mobility, zachování tloušťky kůže, metabolické homeostáze, renální homeostáze, u starší populace s chatrným zdravím, stimulace osteoblastů, remodelace kostí a růst chrupavek, stimulace imunitního systému ve společnosti živočichů a léčení poruch stárnutí společnosti živočichů, promotor růstu skotu a stimulace růstu vlny u ovcí.
Pro shora uvedené indikace se dávkování může měnit podle použitého peptidu shora uvedeného obecného vzorce I, podle způsobu podávání a podle žádané terapie. Obvyklá množství dávek, které se mohou podávat pacientům a zvířatům, aby se dosáhlo účinného uvolnění endogenního růstového hormonu, jsou však mezi 0,0001 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Dávkové formy vhodné pro orální nebo nazální podávání obvykle obsahují od 0,0001 mg do 100 mg,
-11CZ 287948 B6 s výhodou od 0,001 do 50 mg peptidů obecného vzorce I smíchaným s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Peptid obecného vzorce I se může podávat ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo, jestliže je to vhodné, jako soli alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo nižší alkylamoniové soli. Předpokládá se, že aktivita těchto solí je přibližně stejná jako aktivita volných bází.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může popřípadě obsahovat sloučeniny obecného vzorce I kombinovanou sjednou nebo více sloučeninami, které vykazují různé aktivity, např. s antibiotikem nebo jiným farmakologicky aktivním materiálem. Tím může být jiný sekretogog, jako je GHRP (1 nebo 6) nebo GHRH nebo jeho analog, růstový hormon nebo jeho analog nebo somatomedin, jako je IGF-1 nebo IGF-2.
Cestou podávání může být jakákoliv cesta, která efektivně transportuje účinnou sloučeninu do příslušného nebo žádaného místa působení, jako je orální, nazální, pulmonámí, transdermální nebo parenterální, výhodnou cestou je cesta orální.
Vedle farmaceutického použití sloučenin obecného vzorce I mohou být také sloučeniny užitečným in vitro nástrojem pro zkoumání regulace uvolňování růstového hormonu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být užitečnými in vivo nástroji při vyhodnocování schopnosti uvolňovat růstový hormon z podvěsku mozkového. Například vzorky séra, odebrané před a po podáni těchto sloučenin lide, lze testovat na růstový hormon. Srovnání růstového hormonu v každém vzorku séra by přímo stanovilo schopnost podvěsku mozkového pacientů uvolňovat růstový hormon.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat komerčně důležitým zvířatům, aby se zvýšila rychlost růstu nebo obsah růstu a aby se zvýšila produkce mléka.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být vyhodnocovány in vitro na jejich účinnost a aktivitu uvolňovat růstový hormon v primárních krysích somatotropech.
Primární krysí somatotropy se mohou připravovat v podstatě tak, jak bylo dříve popsáno [Chen a spol.: Endocrinology 129. 3337 (1991) a Chen a spol.: Endocrinology 124. 2791 (1989).]. Stručně - krysy se zabíjí dekapitací. Podvěsek mozkový se rychle odstraní. Podvěsky mozkové se rozštěpí 0,2% (hmotn.) kolagenázou n 0,2% (hmotn.) hyalurinidázou v Hankově vyrovnaném solném roztoku. Buňky se resuspendují vDulbeccem modifikovaném Eaglově médiu obsahujícím 0,37 % (hmotn.) NaHCO3, 10 % (hmotn.) koňského séra, 2,5 % (hmotn.) plodového telecího séra, 1 % (hmotn.) neesenciálních aminokyselin, 1 % (hmotn .)glutaminu a 1 % směsi penicilin/streptomycin, a upraví se tak, aby obsahovalo 1,5.105 buněk/ml. Jeden mililitr této suspenze se umístí do každé jamky desky s 24 jamkami a nechá se 2 až 3 dny před tím, než se provedou pokusy s uvolňováním.
První den pokusů se buňky dvakrát promyjí shora uvedeným médiem obsahujícím 25mM HEPES, pH 7,4. Uvolňování růstového hormonu se iniciuje přidáním média, které obsahuje 25mM HEPS a testovanou sloučeninu. Inkubace se provádí 15 minut při 37 °C. Po inkubaci se růstový hormon uvolněný do média změří standardním RIA způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyhodnocovat na in vivo účinky uvolňování růstového hormonu u krysích samiček, které byly anestetizovány pentabarbitalen, jak dříve popsáno [Bercu a spol.: Endocrinology 129. 2592 (1991).]. Ve stručnosti - dospělí kiysí samci Sprague-Dawley byli anestetizovány pentobarbitalem v množství 50 mg/kg/i.p. Po plné anestezi krys byla krysám implantována tracheální kanyla a katetr do karotidní arterie a do hrdelní žíly. Po 15 minutách odpočinku byl odebrán vzorek krve v čase 0. Sekretagogy podvěsku mozkového byly podávány
-12CZ 287948 B6
i.v. Vzorky arteriámí krve byly dány na 15 minut do ledu a potom byly odstřeďovány 2 minuty při 12 000 x g. Sérum se dekantuje. Množství růstového hormonu se stanoví standardním RIA testem.
Tento vynález je dále ilustrován následujícími příklady, které nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu tak, jak je nárokován.
Sloučenina připravená v následujícím příkladu byla izolována ve formě soli s kyselinou trifluoroctovou (TFA).
o
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 2(R)-2-((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-fenylpropanolu
165,7 mg Boc-N-Me-D-2Nal-OH-a 165,2 mg (R)-methylamino-3-fenylpropan-l-olu [připravený z H-N-Me-D-Phe-OH podle McKennona, M.J. a Meyerse A.I.: J. Org. Chem. 58, 3568 (1993)] a 68,1 mg HOAt se rozpustí ve směsi 2 ml DMF a 4 ml DCM při 0 °C. Přidá se 115 mg EDAC a směs se míchá 1 h při 0 °C a potom 18 h za teploty místnosti. DCM se pak ze směsi 25 odstraní proudem dusíku před tím, než se přidá 50 ml EtOAc. Výsledná směs se extrahuje postupně 100 ml 5% (hmotn.) vodného NaHCO3, 100 ml H2O, 100 ml 5% (hmotn.) KHSO4 a 100 ml H2O. Výsledná organická fáze se vysuší Na2SO4 a zahustí se ve vakuu na rotačním odpařováku na olej. 502,6 mg 3-Boc-aminomethylbenzoové kyseliny se rozpustí v 10 ml DCM přidáním 2 kapek DMF a převede se na symetrický anhydrid mícháním se 191,6 mg EDAC po 30 dobu 10 minut. Ktéto směsi se přidá roztok shora uvedeného lyofilizovaného 2(R)-H-N-MeD2Nal-N-Me)-3-fenylpropanolu a 342 μΐ DIEA v 5 ml DCM a směs se nechá reagovat 20 h za teploty místnosti. Reakční směs se pak zahustí na olej a znovu se rozpustí v 50 ml EtOAc. Tento roztok se postupně extrahuje 100 ml 5% (hmotn.) vodného NaHCO3, 100 ml H2O, 100 ml 5% hmotn.) KHSO4 a 100 ml H2O. Výsledná organická fáze se vysuší Na2SO4 a zahustí se ve vakuu 35 na rotačním odpařováku na olej. Olej se potom rozpustí ve 4 ml DCM/TFA (1:1) a míchá se. Po minutách se směs zahustí proudem dusíku. Výsledný olej se znovu rozpustí ve 20 ml 70% (hmotn.) CH3CN/0,03M HC1 a přidá se 480 ml vody. Surový produkt se vyčistí semipreparativní HPLC v sedmi podílech na koloně (25 mm x 250 mm) se 7μ silikagelem C-18, který byl předem ekvilibrován 28% CH3CN v 0,05M (NH:)2SO4, který měl 4M H2SO4 upraveno pH na hodnotu 40 2,5. Kolona byla eluována gradientem 28 až 38% CH3CN v 0,05M (NH4)2SO4, pH 2,5, při průtoku 10 ml/min během 47 minut při 40 °C. Byly spojeny frakce obsahující peptid, zředěny 3 objem vody a naneseny na Sep-Pak(R) C18-náplň (Waters č. 51910), která byla ekvilibrována 0,1% (hmotn.) TFA. Peptid byl z náplně Sep-Pak(R) eluován 70% CH3CN/0,l% TFA. Zeluátu byl izolován lyofilizací po zředění vodou. Konečný získaný produkt byl charakterizován 45 analytickou RP-HPCL (retenční čas) a plazmovou desorpční hmotností spektrometrií (molekulová hmotnost). Hmotnostní spektrometrie souhlasila s očekávanou strukturou v rámci experimentální chyby tohoto způsobu (hmotnostní spektrometrie ± 0,9 atomových hmotnostních jednotek). RP-HPLC analýza byla uváděna UF detekcí při 214 nm na koloně Vydac 218TP54
-13CZ 287948 B6 (4,6 mm x 250 mm, 5μπι silikagel C-18), (The Separations Group, Hesperia), která byla eluována rychlostí 1 ml/minutu při 42 °C. Byly použity dvoje odlišné eluční podmínky:
Al: Kolona byla ekvilibrována 5% CH3CN v pufru sestávajícím z 0,lM (NH^SCh, jehož pH bylo 4M H2SO4 upraveno na hodnotu 2,5, a eluována gradientem 5 až 60% CH3CN ve stejném pufru během 50 minut.
Bl: Kolona byla ekvilibrována 5% CH3CN/0,l % TFA/H2O a eluována gradientem 5% CH3CN/0,l% TFA/H2O až 60% CH3CN/0,l% TFA/H2O během 50 minut.
Retenční doba za elučních podmínek Al byla 29,90 minuty, za podmínek Bl 31,52 minuty.
Syntéza 3-Boc-aminomethylbenzoové kyseliny g 3-kyanobenzoové kyseliny se rozpustí v 70 ml 25% NH3/H2O a 200 ml vody a pod dusíkem se přidá 5 g 10% (hmotn.) Pd/C. Směs se hydrogenuje za atmosférického tlaku za teploty místnosti, přičemž se pH kontinuálně upravuje přidáváním 12% NH3/H2O na 10,5. Po absorbování přibližně 41 vodíku, během 18 h, se reakce zastaví a katalyzátor se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí ve vakuu na 20 ml a nezreagovaný výchozí materiál se odstraní extrakcí ethylacetátem po okyselení 200 ml 1,5M kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se zahustí dosucha a opět se rozpustí ve 400 ml THF a 343 ml 1M NaOH. Přidá se roztok 30 g Bacanhydridu ve 100 ml THF a směs se míchá přes noc. Reakční směs se pak IN HC1 okyselí na pH 3 a extrahuje se 3 x 300 ml EtOAc. Organická fáze se odpaří na pěnu. Výtěžek byl 22 g.
Zkratky:
| tepl. míst. EDAC: | teplota místnosti hydrochlorid N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidu |
| EtOAc: | ethylacetát |
| Boc: | terc.butyloxykarbonyl |
| N-Me-D-2Nal: | N-methyl-D-2-naftylalanin |
| DCM: | dichlormethan |
| DIEA: | diisopropylethylamin |
| DMF: | N,N-dimethylformamid |
| HOAt: | 1 -hydroxy-7-azabenzotriazol |
| N-Me-D-Phe-ol: | N-methyl-D-fenylalaninol |
| TFA: | trifluoroctová kyselina |
| THF: | tetrahydrofuran |
| D-2NaI: | D-2-naftylamin |
| Aib: | amino-izomáselná kyselina |
| 3-AMB: | 3-aminomethylbenzoyl |
| N-Me-3-AMB: | 3-methylaminomethylbenzoyl |
Příklad 2
3-((3-Aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-N,N-dimethylaminopropan
-14CZ 287948 B6
Boc-N-Me-D-Phe-OH (279 mg) se rozpustí v DMF (4 ml) a 10 minut se míchá s HOBt (168 mg) a EDAC (230 mg). Přidá se 3-dimethylamino-l-propylamin (188 μΐ) a směs se míchá 18 h za tepl. míst. Potom se přidá 5% (hmotn.) vodný hydrogenuhličitan sodný (50 ml), výsledná směs se extrahuje EtOAc (50 ml), organická fáze se vysuší Na2SO4 a zahustí se ve vakuu na olej. Tento olej se míchá 10 min za tepl. míst, s TFA/DCM (1:1, 6 ml). Potom se TFA/DCM odpaří proudem dusíku a výsledný olej se rozpustí ve směsi 70% CH3CN (10 ml), IN HC1 (3 ml) a vody (37 ml). Výsledná směs se ihned nechá zmrznout a lyofilizuje se. Produkt z lyofílizace se rozpustí v DMF (6 ml) a DM (12 ml). K této směsi se přidá za míchání Boc-N-Me-D-2Nal-OH (494 mg), HOAt (204 mg), DIEA (171 μΐ) a po ochlazení na 0 °C EDAC (288 mg). Po 18 h míchání za tepl. míst, se DCM odpaří proudem dusíku s přidá se EtOAc (100 ml). Směs se dvakrát extrahuje 5% (hmotn.) vodným NaHCO3 (100 ml), H2O (100 ml), vysuší se nad Na2SO4 a zahustí se ve vakuu na olej (480 mg). Tento olej se míchá 10 minut za tepl. míst, s DCM/TFA (1:1, 6 ml). Potom se TFA/DCM odpaří proudem dusíku. Výsledný olej se rozpustí v 70% (hmotn.) CH3CN (10 ml). Přidá se IN HC1 (1 ml) a voda (47 ml). Výsledná směs se ihned nechá zmrznout a lyofilizuje se na olej (2 HC1, H-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-(CH2)3N(CH3)2). Polovina shora uvedeného oleje (2 HC1, H-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH(CH2)3-N(CH3)2) se rozpustí v DMC (9 ml) a přidají se 2 kapky DMF a DIEA (342 μΐ). Tento roztok se přidá k roztoku Boc-3AMB-OH (503 mg) a EDAC (192 mg) v DCM (5 ml), který se míchá 15 minut za tepl. míst. Po 20 h míchání se reakční směs zahustí na olej proudem dusíku a míchá se 15 minut s 5% (hmotn.) hydrogenuhličitanem sodným (100 ml). Přidá se EtOAc (50 ml), organická fáze se oddělí a extrahuje se 5% (hmotn.) vodným hydrogenuhličitanem sodný (100 ml), H2O (100 ml), vysuší se nad Na2SO4 a zahustí se ve vakuu na olej (340 mg). Tento olej se míchá 10 minut za tepl. míst, s TFA/DCM (1:1, 6 ml). Potom se TFA/DCM odpaří proudem dusíku. Výsledný olej se rozpustí v 70% (hmotn.) CH3CN (10 ml) a zředí se vodou na konečný objem 50 ml. Surový produkt se pak vyčistí semipreparativní HPLC v osmi podílech a lyofilizuje se podobnými postupy jako je popsáno v příkladu 1. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotnostní spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MFT 608,2) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 608,8) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek A1 a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 25,23, resp. 26,58.
Příklad 3
3-(((3R)-3-Piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-N,N-dimethylaminopropan o
Polovina 2 HCl.H-N-M^-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-(CH2)3-N(CH3)2, který byl připraven jako olej v příkladu 2, se rozpustí v DCM (9 ml) a přidají se dvě kapky DMF a DIEA (342 μΐ). Tento roztok se přidá k roztoku Boc-(R)-nipekotové kyseliny (459 mg) a EDAC (192 mg) v DCM (5 ml), který se míchá 15 minut za tepl. míst. Po 20 h míchání se reakční směs zahustí proudem dusíku na olej a míchá se 15 minut s 5% (hmotn.) hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), Přidá se EtOAc (50 ml), organická fáze se oddělí a extrahuje se 5% (hmotn.) vodným NaHCO3 (100 ml), H2O (100 ml), vysuší se nad Na2SO4 a zahustí se ve vakuu na olej. Tento olej
-15CZ 287948 B6 se míchá 10 minut za tepl. míst, s DCM/TFA (1:1,6 ml). Potom se TFA/DCM odpaří proudem dusíku. Výsledný olej se rozpustí v 70% (hmotn.) CH3CN (10 ml) a zředí se vodou na konečný objem 50 ml. Surový produkt se pak vyčistí semipreparativní HPLC v pěti podílech a lyofilizuje se podobnými postupy jako je popsáno v příkladu 1. Konečný získaný produkt byl 5 charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotnostní spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MFf 586,3) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 585,8) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek AI a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 25,33, resp. 26,35.
Příklad 4
2-(((3R)-3-Piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-(l-methyl-2-pyrrolidi15 nyl)ethan
Boc-N-Me-D-Phel-OH (279 mg) se rozpustí vDMF (10 ml) a míchá se lOminut sHOBt 20 (168 mg) a EDAC (384 mg). Přidá se 2-(aminoethyl>-l-methyl-pyrrolidin (290 μΐ) a DIEA (171 μΐ). Směs se míchá 20 h za tepl. míst. Potom se směs zahustí na olej, který se rozpustí v 50 ml vody a lyofilizuje se. Produkt se znovu rozpustí ve 25 ml vody a potom se nanese na SepPak(R) C18-náplň (Waters č. 43345), která byla ekvilibrována 0,03N HC1. Produkt byl z náplně Sep-Pak(R) eluován 70% CH3N/0,03N HC1. Z eluátu byl izolován lyofilizaci po zředění vodou. 25 Výsledný materiál se míchá 10 minut za tepl. míst, s TFA/DCM (1:1,6 ml). Potom se TFA/DCM odpaří proudem dusíku. Výsledný olej se rozpustí v 70% (hmotn.) CH3CN (10 ml) a přidá se IN HC1 (2 ml). Produkt se izoluje lyofilizaci po zředění vodou (50 ml). Výsledný materiál se rozpustí vDMF (3 ml) a míchá se 18 h za tepl. míst, po přidání Boc-N-Me-D-2Nal-OH (329 mg), HOAt (136 mg), EDAC (230 mg) a DIEA (171 μΐ). Potom se přidá EtOAc (50 ml) a 30 tato směs se extrahuje 5% (hmotn.) vodným NaHCO3 (50 ml), 5% (hmotn.) vodným KHSO4 (50 ml) a H2O (50 ml). Organická fáze se vysuší se nad Na2SO4 a zahustí se ve vakuu na olej. Tento olej se míchá 10 minut za tepl. míst, s DCM/TFA (1:1,6 ml). Potom se TFA/DCM odpaří proudem dusíku. Výsledný olej se rozpustí v 70% (hmotn.) CH3CN (10 ml) a přidá se IN HC1 (3 ml). Produkt se izoluje lyofilizaci po zředění vodou (50 ml). 286 mg tohoto lyofilizovaného 35 produktu se rozpustí v DCM (15 ml) a DIEA (171 μΐ). Tento roztok se přidá k roztoku Boc-(R)nipekotové kyseliny (459 mg) a EDAC (192 mg) v DCM (10 ml), který se míchá 25 minut za tepl. míst. Po 20 h míchání se reakční směs zahustí na olej proudem dusíku a znovu se rozpustí v EtOAc (100 ml) a extrahuje se 5% (hmotn.) vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), 5% (hmotn.) vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), 5% (hmotn.) vodným KHSO4 (50 ml) a 40 H2O (50 ml), vysuší se nad Na2SO4 a zahustí se ve vakuu na olej. Tento olej se míchá 10 minut za tepl. míst, s TFA/DCM (1:1,6 ml). Potom se TFA/DCM odpaří proudem dusíku. Výsledný olej se rozpustí v 70% (hmotn.) CH3CN (10 ml) a zředí se vodou na konečný objem 50 ml. Surový produkt se pak vyčistí semipreparativní HPLC ve třech podílech a lyofilizuje se podobnými postupy jako je popsáno v příkladu 1. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou 45 RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotnostní spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MFT 612,2) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 612,39) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu.
-16CZ 287948 B6
RP-HPLC retenční doba použitím podmínek Al, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 25,80 minuty.
Příklad 5 (2R)-2-((Aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-naftyl)-propanol
Methylester (R)-2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny
(R)-2-terc.butoxykarbonylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (5,0 g, 16,4 mmol) se rozpustí v suchém DMF (50 ml). Přidá se jodmethan (6,2 ml, 98,4 mmol) a oxid stříbrný (13,3 g, 57,4 mmol) a směs se míchá přes noc. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se extrahuje methylenchloridem (200 ml). Organická fáze se promyje kyanidem draselným (2 x 50 ml, 5% (hmotn.)) a vodou 3 x 75 ml). Organická fáze se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Odparek se chromatografuje (silikagel, 5 x 40 cm), eluce ethylacetátem a heptanem (1:2). Získá se 4,98 g methylesteru (R)-2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2naftyl)propionové kyseliny. ’Η-NMR (CDC13): 1,30, 1,30 (dva s, 9 H), 2,71, 2,75 (dva s, 3 H), 3,19, 3,47 (dva m, 2 H), 3,74, 3,77 (dva s, 3 H), 4,65, 5,05 (dva dd, 1 H), 7,29 až 7,82 (m, 7 H) (směs rotamerů).
(R)-2-(N-terc.Butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina
Methylester (R)-2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny (21,73 g, 65,57 mmol) se rozpustí v 1,4-dioxanu (200 ml) a přidá se voda (20 ml). Reakční směs se ochladí v ledové lázni. Přidá se hydroxid lithné (1,73 g, 72,13 mmol). Po 15 minutách se přidá voda (140 ml) a reakční směs se pak míchá dalších 3 h za tepl. míst. Přidá se ethylacetát (400 ml) a voda (300 ml) a pH se 1M hydrogensíranem sodným (110 ml) upraví na 2,5. Fáze se oddělí a extrahují se ethylacetátem (200 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (300 ml), vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Získá se tak (R)-2-(N-terc.butoxykarbonyl-Nmethylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina. ’Η-NMR (DMSO): 1,18, 1,21 (dva s, 9H),
2,62,2,66 (da s, 3 H), 3,11 až 3,58 (m, 2 H), 4,75,4,90 (dva dd, 1 H), 7,48 až 7,88 (m, 7 H), 1,85 (široký s, 1 H) (směs rotamerů).
(R)-2-Formylamino-3-(2-naftyl)propionová kyselina
HANS-a' H O (R)-2-Amino-3-(2-naftyl)propionová kyselina (18,11 g, 84,14 mmol) se rozpustí v kyselině mravenčí (204 ml) a přikape se anhydrid kyseliny octové (70 ml). Reakční směs se zahřeje na 55 °C a míchá se 3 1/2 h za tepl. míst. Přikape se ledová voda (70 ml) a směs se míchá 20 minut při 0 °C. Reakční směs se zfiltruje a promyje se ledovou vodou (20 ml). Získá se tak 20,26 g (R)2-formylamino-3-(2-naftyl)propionové kyseliny.
'H-NMR (DMSO): 3,05 (dd, 1 H), 3,27 (dd, 1 H), 4,64 (m, 1 H), 7,48 až 7,87 (m, 7 H), 7,95 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 12,9 (široký s, 1 H).
(R)-Methylamino-3-(2-naftyl)propan-l-ol
I (R)-2-Formylamino-3-(2-naftyl)propionová kyselina (4,37 g, 18 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Přidá se hydridoboritan sodný (1,6 g, 43,2 mmol). V suchém tetrahydrofuranu (40 ml) se rozpustí jod (4,57 g, 18 mmol) a přikape se k reakční směsi při teplotě pod 40 °C. Po přidání se reakční směs zahřívá pod zpětným chladičem 12 h. Přidá se KOH (50 ml, 20% (hmotn.)). Vodná fáze se extrahuje methyl-terc. butyl-etherem (4 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným chloridem sodným (150 ml), vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Odparek se chromatografuje (silikagel, 5 x 40 cm) směsí DCM/methanol/amoniak (100:10:1). Získá se tak 1,81 g (R)-methylamino-3-(2-naftyl)propanl-ol. 'H-NMR (CDClj): 2,43 (s, 3 H), 2,88 až 3,05 (m, 3H), 3,10 (široký s, 2 H), 3,42 (dd, 1 H), 3,69 (dd, 1 H), 7,30 až 7,82 (m, 7 H).
terč .Butylester N {(1R)-1 -[N-(( 1 R)-2-hydroxy-l-((2-naftyl)methyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl]-2-(2-naftyl)ethyl }-N-methylkarbamové kyseliny
(R)-(N-terc.Butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (0,55 g, 1,67 mmol) a (R)-methylamino-3-(2-naftyl)propan-l-ol (0,38 g, 2,00 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (15 ml) a dimethylformamidu (7,5 ml). Reakční směs se ochladí v ledové lázni. Přidá se l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,24 g, 2,09 mmol) a hydrochlorid N-(3
-18CZ 287948 B6 dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (0,38 g, 2,0 mmol). Reakční směs se míchá 12 h za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu. Přidá se ethylacetát (200 ml) a organická vrstva se promyje vodou (100 ml), směsí hydrogenuhličitan sodný/uhličitan sodný (pH 9, 75 ml), hydrogensíran sodný (75 ml, 10% (hmotn.)), vodou (100 ml) a vysuší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se zchromatografuje (silikagel, 2 x 45 cm), eluce ethylacetátem. Získá se 0,25 g terc.butylesteru N-{(lR)-l-[(lR)-2-hydroxy-l-((2-naftyl)methyl)ethyl)-Nmethylkarbamoyl]-2-(2-naftyl)ethyl}-N-methylkarbamové kyseliny.
'H-NMR (DMSO): 0,80 až 1,99 (několik s, 9 H), 2,45 až 4,20 (m, 12 H, 4,70 až 5,12 (m, 2 H) vybraná maxima, směs rotamerů).
(2R)-N-(( 1 R)-2-hydroxy-1 -((2-naftyl)methyl)ethyl)-N-methyl-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionamid
terc.Butylester N-{ (1 R)-l-(N-[( 1 R)-2-hydroxy-l-((2-naftyl)methyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl]-2-(2-naftyl)ethyl}-N-methylkarbamové kyseliny (0,25 g, 0,475 mmol) se rozpustí v DCM (3 ml). Přidá se trifluoroctová kyselina (1 ml) a reakční směs se míchá 20 minut. Rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Přidá se DCM (5 ml), odstraní se ve vakuu a vše se zopakuje. Odparek se rozpustí v methanolu (5 ml). Přidá se hydrogenuhličitan sodný/uhličitan sodný (5 ml, pH 9) a roztok se extrahuje ethylacetátem (2x10 ml). Organická fáze se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní. Získá se tak 0,22 g (2R)-N-((lR)-2-hydroxy-1-((2naftyl)methyl)ethyl)-N-methyl-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionamidu. 'H-NMR (CDC13):
l, 70, 2,37, 2,45, 2,93 (čtyři s, 6 H), 2,56 až 3,05 (m, 2 H), 3,52 až 3,85 (m, 7 H), 4,25, 4,97 (dva m, 1 H), 6,86 až 7,78 (m, 14 H) (vybrané pásy, směs rotamerů).
(2R)-2-((3-Aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-naftyl)propanol
3-Boc-aminomethylbenzoová kyselina (502,6 mg) se rozpustí v DCM (6 ml) a potom se převede na symetrický anhydrid mícháním s EDAC (191,6 mg) po dobu 15 minut.
Roztok (2R)-N-(( 1 R)-2-hydroxy-l-((2-naftyl)methyl)ethyl)-N-methyl-2-methylamino-3-(2naftyl)propionamidu (200 mg) v DCM (5 ml) se přidá ke směsi a potom se nechá 20 h reagovat za teploty místnosti. Reakční směs se pak zahustí na olej a znovu se rozpustí v EtOAc (100 ml). Tento roztok se postupně extrahuje 5% (hmotn.) vodným NaHCO3 (2 x 50 ml), 5% (hmotn.) vodným KHSO4 (2 x 50 ml) a vodou (2 x 50 ml). Výsledná organická fáze se vysuší Na2SO4 a zahustí se ve vakuu na rotačním odpařováku na olej. Tento olej se rozpustí vDCM/TFA (1:1, 6 ml). Po 10 minutách se směs zahustí proudem dusíku. Výsledný olej se znovu rozpustí v 70% (hmotn.) CH3CN (10 ml)/0,l% (hmotn.) TFA (5 ml) a zředí se vodou na 100 ml. Surový produkt se pak vyčistí semipreparativní HPLC ve dvou podílech a lyofilizuje se podobnými postupy jako
-19CZ 287948 B6 je popsáno v příkladu 1. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotností spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MH* 559,5) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 560,72) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek Al 5 a B1, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 33,07 a 34,63 minuty.
Příklad 6
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-Phe-NH2
Peptid byl syntetizován strategií Fmoc na syntetizátoru peptidů Applied Biosystems 431A v množství 0,22 mmol podle postupu FastMoc UV dodaného výrobcem, který používá HBTU zprostředkovanou kondenzaci vNMP a UF-sledování odstranění chránící Fmoc skupiny. Výchozí pryskyřice použitá pro syntézu měla kat. č. D-1675 od Bachem Feinchemikalien AG, Bubendorf, Švýcarsko (427 mg), což je Fmoc-2,4-dimethoxy-4'-(karboxymethyloxy)-benzhydryl-amin napojený na aminomethylpolystyrenovou pryskyřici amidovou vazbou. Kapacita substituce byla 0,55 mmol/g. Použitými chráněnými aminokyselinovými deriváty byly Fmoc-NMe-D-Phe-Ý)H, Fmoc-D-2Nal-OH, Fmoc-His(Trt) a Fmoc-Aib-OH. Kondenzace Fmoc-NMe-D-Phe-OH byla provedena jako dvojí kondenzace. Po syntéze byl peptid odštěpen od 750 mg peptidové pryskyřice mícháním za teploty místnosti po dobu 180 minut se směsí 8 ml TFA, 600 mg fenolu, 200 μΐ ethandithiolu, 400 μΐ thioanizolu a 400 μΐ vody. Rozštěpená směs byla zfiltrována a filtrát byl zahuštěn na přibližně 2 ml proudem dusíku. Surový peptid byl z toho oleje vysrážen 50 ml diethyletheru a promyt dvakrát 50 ml diethyletheru. Surový peptid byl vysušen, vyčištěn semipreparativní HPLC v jednom běhu a lyofílizován použitím podobných postupů, jako je shora popsáno v příkladu 1. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotnostní spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MFT 598,5) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 598,73) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek Al a Bl, jak bylo shora uvedeny v příkladu 1, byla 24,68 a 25,58 minuty.
Příklad 7
H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Ser-NH2
-20CZ 287948 B6
Tato sloučenina byla syntetizována použitím podobných postupů jako je popsáno v příkladu 6. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotností spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MH4 685,6) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 685,81) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek Al a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 24,42 a 25,92 minuty.
Příklad 8 (3-Aminomethylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
Tato sloučenina byla syntetizována použitím podobných postupů jako je popsáno v příkladu 6. Jedinou výjimkou bylo, že kondenzace Fmoc-D-2Nal-OH byla prováděna pomocí HATU jako aktivačního reakčního činidla. H-N-Me-D-Phe-pryskyřice (0,23 mmol) byla kondenzována 150 minut s 1 mmol Fmoc-D-2Nal-OH použitím 1 mmol HATU v přítomnosti DIEA (2 mmol). Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotnostní spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MH4 511,2) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 509,6) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek Al a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 30,73 a 32,47 minuty.
Příklad 9 (4-Piperidinkarbonyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
Tato sloučenina byla syntetizována pomocí podobných postupů jako je popsáno v příkladu 8. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotností spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MFF 486,8) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 487,6) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek Al a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 27,03 a 28,48 minuty.
-21CZ 287948 B6
Příklad 10 ((3 R)-3-Piperidinkarbony 1)-D-2N al-N-Me-D-Phe-NH2
Tato sloučenina byla syntetizována pomocí podobných postupů jako je popsáno v příkladu 8. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotností spektrometrií (molekulová hmotnost), nalezená molekulová hmotnost (MET 486,9) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 487,6) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek AI a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 28,03 a 29,50 minuty.
Příklad 11 (3-Aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
Tato sloučenina byla syntetizována pomocí podobných postupů jako je popsáno v příkladu 8 s tím, že poslední zbytek byl zaveden kondenzací symetrického anhydridu. Boc-3Aminomethylbenzoová kyselina (251 mg) se míchá 15 minut s EDAC (96 mg) v DCM. Potom se přidá pryskyřice (429 mg) a v míchání se pokračuje 18 h. Další výjimkou je to, že doba použitá pro odštěpení peptidu z pryskyřice je snížena na 60 minut. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotností spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MH* 522,9) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 523,6) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek AI a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 28,83 a 30,13 minuty.
Příklad 12
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
-22CZ 287948 B6
Tato sloučenina byla syntetizována pomocí podobných postupů jako je popsáno v příkladu 8, kde jak Fmoc-N-Me-D-2Nal-OH tak Fmoc-His(Trt) byly kondenzovány pomocí HATU a doba odštěpení peptidů od pryskyřice byla snížena na 60 minut. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotností spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MH+ 612,3) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 612,8) v rámci experimentálních hyby tohoto způsobu. RPHPLC retenční doba použitím podmínek Al a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 24,33 a 26,20 minuty.
Příklad 13 (3-Aminomethylbenzoyl)-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
Tato sloučenina byla syntetizována pomocí podobných postupů jako je popsáno v příkladu 8. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotnostní spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MH1’ 587,2) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 596,74) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek Al a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 21,13 a 22,60 minuty.
Příklad 14 (3-Aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
-23CZ 287948 B6
Tato sloučenina byla syntetizována pomocí podobných postupů jako je popsáno v příkladu 11. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotnostní spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MH1 601,6) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 601,77) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek AI a Bl, jak byly uvedeny v příkladu 1, byla 20,40 a 21,70 minuty.
Příklad 15 ((3R)-3-Piperidinkarbonyl)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
Tato sloučenina byla syntetizována pomocí podobných postupů jako je popsáno v příkladu 11. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotností spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MH4 579,4) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 579,87) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek Ala Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 19,88 a 21,20 minuty.
Příklad 16
H-Aib-His-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NHj
Tato sloučenina byla syntetizována pomocí podobných postupů jako je popsáno v příkladu 12. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotnostní spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MLT 690,6) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 690,97) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek AI a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 15,71 a 17,82 minuty.
-24CZ 287948 B6
Příklad 17 ((3R)-3-Piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2
Tato sloučenina byla syntetizována pomocí podobných postupů jako je popsáno v příkladu 11 s použitím Fmoc-N-Me-D-Phe-OH, Fmoc-N-Me-D-2Nal-OH a Boc-(R)-nipekotové kyseliny, kde jak Fmoc-N-Me—2Nal-OH tak Boc-(R)-nipekotová kyselina byly kondenzovány pomocí HATU. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPC (retenční doba) a plazmovou desorpční hmotnostní spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MLT 500,7) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 501,7) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek Al a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 28,18 a 29,55 minuty.
Příklad 18
H-Aib-Ala-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2
Tato sloučenina byla syntetizována pomocí podobných postupů jako je popsáno v příkladu 6. Konečný získaný produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) s plazmovou desorpční hmotnostní spektrometrií (molekulová hmotnost). Nalezená molekulová hmotnost (MlT 660,7) souhlasila s očekávanou strukturou (teorie: 660,8) v rámci experimentální chyby tohoto způsobu. RP-HPLC retenční doba použitím podmínek Al a Bl, jak byly shora uvedeny v příkladu 1, byla 25,63 a 26,75 minuty.
Příklad 19
H-3-Aminomethylbenzoyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3
-25CZ 287948 B6
Boc-3AMB-OH (115 mg, 0,458 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazol (62 mg, 0,458 mmol) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (97 mg, 0,504 mmol) se rozpustí v DCM (8 ml) a DMF (1 ml) a míchá se 15 minut. Přidá se N-methyl-2-methylamino-N-((lR)l-(methylkarbamoyl)-2-fenethyl)-3-(2-naftyl)propionamid (185 mg, 0,458 mmol) rozpuštěný v DCM (5 ml). Následuje přidání diizopropylethylaminu (80 ml, 0,458 mmol). Směs se míchá 20 h. Organická fáze se promyje 5% (hmotn.) vodným NaHCO3 (50 ml), vodou (50 ml), nasyceným NaCl ve vodě (50 ml), vysuší se Na2SO4 a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v DCM (2 ml) a nechá se reagovat 10 minut s TFA (2 ml). Těkavé podíly se odstraní proudem dusíku. Odparek se znovu rozpustí v 50 ml 20% CH3CN a zředí se 500 ml vody. Semipreparativní HPLC: lOml/min, 5 běhů, 30 až 40% (hmotn.) MeCN/0,lM (NH4)2SO4, pH 2,5, detekce 276 nm, Sep-Pals, 70% (hmotn.) MeCN/0,1% (hmotn.) TFA; lyofilizace; PD-MS teorie: 536,7, nalezeno: 535,7±1. HPLC: Al, rt 31,20 min; Bl, rt 36,35 min.
Příklad 20
H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe
Fmoc-L-His(Trityl)-OH (1,54 g, 2,48 mmol) (Bachem B-1570) a 1-hydroxyazabenzotriazol (338 mg, 2,48 mmol) se rozpustí v 9 ml DMF, ochladí se na 0 až 4 °C a přidá se hydrochlorid 1ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (475 mg, 2,48 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při Oaž 4°C. N-Methyl-2-methylamino-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2fenylethyl)-3-(2-naftyl)propionamid (500 mg, 1,24 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (18 ml) se ochladí na 0 až 4 °C a přidá se ke směsi, směs se míchá 1 h při 0 až 4 °C, následuje přidání diizopropylethylaminu (0,425 ml, 2,48 mmol) a teplota směsi se pomalu zvyšuje na teplotu místnosti. Reakční směs se míchá 72 h. DCM se odpaří proudem dusíku. Ke směsi se přidá 100 ml ethylacetátu a směs se promyje 5% (hmotn.) vodným NaHCO3 (2 x 100 ml) a hydrogensíranem draselným (100 ml, 5 % hmotn.). Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší Na2SO4 a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v DMF (8 ml) a nechá se reagovat spiperidinem 15 minut, reakční směs se zředí vodou (100 ml) a reakce se zastaví kyselinou octovou (1,5 ml). Přidá se acetonitril a směs se zředí vodou na 250 ml. Čirý roztok se nanese na
-26CZ 287948 B6 g „Seppaks“ Water, promyje se směsí H20/0,03M HC1 a eluuje se 50 ml 35% (hmotn.)MeCN/0,03M HC1. Zředí se vodou na 200 ml a lyofilizuje se.
Boc-a-aminoizomáselná kyselina (756 mg, 3,72 mmol), hydrát 1-hydroxyazabenzotriazolu (506 mg, 3,72 mmol) a hydrochlorid l-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (713 mg, 3,72 mmol) se rozpustí v DMF (6 ml) a po 15 minutách se přidá dihydrochlorid H-L-His(trityl)N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3 v DCM (12 ml) a diizopropylethylaminu (0,637 ml). Směs se míchá 72 h. DCM se odpaří v proudu dusíku. Ke směsi se přidá 100 ml ethylacetátu a promyje se 5% (hmotn.) vodným NaHCO3 (2 x 50 ml) a hydrogensíranem draselným (50 ml, 5% (hmotn.)). Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší Na2SO4 a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v DCM (6 ml), ochladí se na 0 až 4 °C a nechá se reagovat s TFA (6 ml) 10 minut při 0 až 4 °C. Těkavé látky se odstraní proudem dusíku. Olejovitý odparek se rozpustí ve 35 ml 70% (hmotn.) acetonitrilu, zředí se vodou na 50 ml a přidá se 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové (12-molámí). Směs se míchá 72 h. Směs se zředí vodou na 200 ml a zneutralizuje se pevným uhličitanem sodným. Nakonec se zředí 400 ml vody. Semipreparativní HPLC. PD-MS teorie: 550,7, nalezeno: 550,1. HPLC: Al, rt 31,75 min; Bl, rt 36,15 min.
Příklad 21
3-Methylaminomethylbenzoyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3
Boc-NMe3AMB-OH (658 mg, 2,48 mmol), hydrát 1-hydroxyazabenzotriazolu (338 mg,
2,48 mmol) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (475 mg,
2,48 mmol) se rozpustí v DMF (6 ml) a míchá se 15 minut. Přidá se N-methyl-2-methylaminoN-((lR)-l-(methylkarbamoyI)-2-fenethyl)-3-(2-naftyl)propionamid (500 mg, 1,24 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (12 ml). Následuje přidání diizopropylethylaminu (0,425 ml,
2,48 mmol). Směs se míchá 20 h. DCM se odpaří proudem dusíku. Ke směsi se přidá 75 ml ethylacetátu a směs se promyje 5% (hmotn.) vodným NaHCO3 (2 x 50 ml) a hydrogensíranem draselným (50 ml, 5% (hmotn.)). Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší Na2SO4 a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu, ochladí se na 0 až 4 °C a nechá se reagovat sTFA (10 ml) 10 minut při 0 až 4°C. Těkavé látky se odstraní proudem dusíku. Olejovitý odparek se rozpustí ve 25 ml 70% (hmotn.) acetonitrilu/0,1% (hmotn.) TFA a zředí se vodou na 600 ml. Semipreparativní HPLC: velká kolona, 40 ml/min, 8 běhů, 28 až 40P 11 (NH4)2SO4, 276nM, Seppak, lyofilizace; PD-MS teorie: 550,7, nalezeno: 550,1 HPLC: Al, rt 31,75 min; Bl, r, 36,15 min.
Příklad 22
Piperidin-4-karboxylová kyselina-N-(( 1 R)-l-(N-(( 1 R)-2-(4-jodfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid
-27CZ 287948 B6
(2R)-2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(4-jodfenyl)propionová kyselina
Připravena podle Can. J. Chem. 55, 906 (1977). ’Η-NMR (CDC13, δ): 1,34 (s, 4,5 H), 1,38 (s, 4,5 H), 2,70 (s, 1,5 H), 2,75 (s, 1,5 H), 2,88 až 3,10 (m, 1 H), 3,2 až 3,4 (m, 1 H), 4,4 až 4,6 (m, 0,5 H), 6,9 až 7,0 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 10 Hz, 2 Hz), 9,5 až 10 (široký s, 1 H).
Terc.butylester N-((lR)-2-(4-jodfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl}-N-methylkarbamové kyseliny
(2R)-2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(4-jodfenyl)propionová kyselina (2,00 g,
4,9 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (20 ml). Přidá se hydrát hydroxybenzotriazolu (0,67 g,
4,9 mmol) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (0,99 g, 4,9 mmol). Směs se míchá 15 minut. Přidá se methylamin (0,38 g, 40% (hmotn.) roztok v methanolu,
4,9 mmol) a směs se míchá přes noc. Přidá se methylenchlorid (40 ml) a směs se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (50 ml) a roztokem hydrogensíranu draselného (50 ml), 10% (hmotn.)). Organická fáze se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu (2,5 x 20 cm), eluce směsí ethylacetátu s heptanem (2:1). Získá se 1,77 g terc.butylesteru (N-((lR)-2-(4-jodfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny. ’Η-NMR (CDC13, δ, vybraná maxima pro hlavní rotamer): 1,39 (s, 9 H), 2,75 (s, 3 H), 2,80 (d, 3 H), 3,29 (dd, 1 H), 4,88 (t, 1 H).
(2R)-3-(4-Jodfenyl)-N-methyl-2-{methylamino)propionamid
-28CZ 287948 B6
Terc.butylester N-((lR)-2-(4-jodfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny (1,7 g, 4,0 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se trifluoroctová kyselina (5 ml). Směs se míchá 1 h. Přidá se methylenchlorid (30 ml) a voda (30 ml). Přidává se pevný hydrogenuhličitan sodný do pH 8. Organická fáze se oddělí, vysuší (MgSO4) a ve vakuu se odpaří. Získá se tak 1,22 g (2R)-3-(4-jodfenyl)-N-methyl-2-(methylamino)propionamidu. ’HNMR (CDCh, δ): 2,28 (s, 3 H), 2,68 (dd, 1 H), 2,81 (d, 3 H), 3,08 až 3,19 (d, 2 H), 6,95 (d, 2H), 7,63 (d, 2 H).
T erc. butylester N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methy 1—N—((1R)-1 -methylkarbamoyl)-2-(4-j odřeny l)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)-ethyl)karbamové kysel iny
(2R)-2-(N-Terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (1,10 g, 3,30 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se HOAt (0,45 g, 3,1 mmol) a EDAC (0,66 g, 3,5 mmol). Po 15 minutách míchání se přidá (2R)_3—(4—jodřenyl)-N-methy 1-2(methylamino)propionamid (1,0 g, 3,1 mmolu) a diizopropylethylamin (0,45 g, 3,4 mmol) a směs se míchá přes noc. Přidá se methylenchlorid (30 ml) a směs se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (30 ml) a roztokem hydrogensíranu sodného (30 ml, 10% (hmotn.)). Organická fáze se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu (2,5 x 20 cm), eluce směsí ethylacetátu s heptanem (2:1). Získá se 1,74 g terc.butylesteru N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(4j odfenyl)ethyl)karbamoyl-2-(2-naftyl)ethyl)karbamové kyseliny.
’Η-NMR (CDC13, δ, vybraná maxima pro hlavní rotamer): 1,38 (s, 9 H), 2,18 (d, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 5,05 (m, 1 H), 5,42 (m, 1 H).
(2R)-N-((lR)-2-(4-jodfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methyl-2-methylamino-3-(2naftyl)propionamid
Terc.butylester N-methyl-N-(( 1 R)-l-(N-methyl-N-(( 1 R)-l-(methylkarbamoyl)-2-(4-jodfenyl)ethyl)karbamoyl-2-(2-naftyl)ethyl)karbamové kyseliny se rozpustí ve směsi methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové a směs se míchá 15 minut. Přidá se methylenchlorid (20 ml) a
-29CZ 287948 B6 voda (30 ml). Přidává se pevný hydrogenuhličitan sodný do pH 8. Organická fáze se oddělí, vysuší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,40 g (2R)-N-((lR)-2-(4-jodfenyl)-l(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methyl-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionamidu. ’Η-NMR (CDCI3, δ, vybraná maxima pro hlavní rotamer): 1,79 (s, 3 H), 2,02 (d, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 3,78 (dd, 1 H), 5,44 (dd, 1 H).
Terc.butylester 4-(N-((lR)-l-(N-((lR)-2-(4-jodfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl}-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny
l-Terc.butoxykarbonylpiperidin-4-karboxylová kyselina (143 mg, 0,66 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se HOAt (90 mg, 0,66 mmol) a EDAC (140 mg, 0,73 mmol). Po 15 minutách míchání se přidá (2R)-N-((lR)-2-(4-jodřeny 1)-1-(methylkarbamoyl)ethyl)-Nmethyl-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionamid (350 mg, 0,66 mmol) a diizopropylethylamin (85 mg, 0,66 mmol) a směs se míchá přes noc. Přidá se methylenchlorid (20 ml) a směs se promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (20 ml) a roztokem hydrogensíranu draselného (50 ml, 10% (hmotn.)). Organická fáze se vysuší (Mg2SO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Odparek se chromatografiije na silikagelu (2,5 x 20 cm), eluce ethylacetátem. Získá se 412 mg terc.butylesteru 4-(N-(( 1 R)-l-(N-(( 1 R)-2-(4-jodfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl)-N- methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny.
Terc.butylester 4-(N-((lR)-l-(N-((lR)-2-(4-jodfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl}-N-methylkarbamoyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny (412 mg, 0,56 mmol) se rozpustí ve směsi methylenchloridu (5 ml) a kyseliny trifluoroctové (5 ml) a směs se míchá 5 minut. Přidá se methylenchlorid (20 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuličitanu sodného (20 ml). Přidává se pevný hydrogenuhličitan sodný do pH 8. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší (Mg2SO4) a odpaří. Získá se 255 mg titulní sloučeniny. ’Η-NMR (CDC13, δ, vybraná maxima pro hlavní rotamer): 2,32 (d, 3 H), 2,58 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 5,33 (t, 1 H), 5,84 (t, 1 H). HPLC: η = 33,35 minut (AI). PDMS: m/z 640,8 (M+H)+.
Zkratky:
| HBTU: | O-(benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramethyluronium-hexafluorfosfát |
| NMP: | N-methyl-pyrrolidon |
| HATU: | O-(7-azabenzotriazol-1 -y 1)-1,1,3,3-tetramethy luronium-hexafluorfosfát |
| Trt-: | trityl |
| HOBT: | hydrát 7-hydroxybenzotriazolu |
| 3-AMB: | 3-aminomethylbenzoyl |
| N-Me-3-AMB: | 3-methylaminomethylbenzoyl |
-30CZ 287948 B6
Příklad 23
Výsledky testů
Reprezentativní počet sloučenin podle vynálezu byl testován na aktivitu uvolňování růstového hormonu v testu in vitro, jak je shora popsáno. Níže uvedená tabulka udává výsledky testování. Tato data potvrzují, že sloučeniny obecného vzorce I mají aktivitu spočívající v uvolňování růstového hormonu.
| příklad | EC50(nM) | Emax (% z GHRP-6) |
| 1 | 265 | 75 |
| 8 | 170 | 85 |
| 11 | 115 | 85 |
| 19 | 40 | 110 |
| 20 | 3,8 | 110 |
EC50: Koncentrace indukující polovinu maximální stimulace uvolňování GH (v nm). Emax: Maximální uvolnění GH (% Emax z hodnoty pro GHRP-6).
Claims (23)
- PATENTOVĚ NÁROKY1. Peptidový derivát obecného vzorce IA-B-C-D(-E)p (I), v němž p znamená číslo 0 nebo 1,A znamená atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce R*-(CH2)q-(X)r-(CH2)s-CO-, v němž q znamená číslo 0 nebo číslo vybrané ze skupiny 1, 2, 3, 4 a 5, r znamená číslo 0 nebo 1, s znamená číslo 0 nebo číslo vybrané ze skupiny 1, 2, 3, 4 a 5,R1 znamená atom vodíku, imidazolyl, guanidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu nebo skupinu N(R2)-R3, v níž R2 a R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný jednou hydroxylovou, pyridinylovou nebo furanylovou skupinou, aX, jestliže r znamená číslo 1, znamená skupinu -NH-, -CH2-, -CH=CH-, -C(R16)(R17)-, přičemž R16 a R17 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,B znamená skupinu (G),(H)U, v níž t a u znamenají nezávisle číslo 0 nebo 1,-31CZ 287948 B6G a H znamenají aminokyselinové zbytky vybrané ze skupiny sestávající z přírodních Laminokyselin a jejich odpovídajících D-izomerů nebo nepřírodních aminokyselin vybraných ze skupiny sestávající z 1,4-diaminomáselné kyseliny, aminoizomáselné kyseliny, 1,3-diaminopropionové kyseliny, 4-aminofenylalaninu, 3-pyridylalaninu, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-3-karboxylové kyseliny, 1,2,3,4-tetrahydronorharman3-karboxylové kyseliny, N-methylanthranilové kyseliny, anthranilové kyseliny, Nbenzylglycinu, 3-aminomethyIbenzoové kyseliny, 3-amino-3-methyl-butanové kyseliny, sarkosinu, kyseliny nipekotové nebo izonipekotové kyseliny, přičemž, jestliže jak t tak u znamená číslo 1, amidová vazba mezi G a H je popřípadě nahrazena skupinou Y-NR18-, v níž Y znamená skupinu -CO- nebo -CH2- a R18 znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl(se 3 až 10 atomy uhlíku v kruhu a až 2 heteroatomy vybranými ze skupiny sestávající z atomu dusíku a síry)alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku),C znamená zbytek D-aminokyseliny -NH-CH((CH2)W-R4)-CO-, v němž w znamená číslo 0, 1 nebo 2, aR4 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinou nebo hydroxylem,D, jestliže p znamená číslo 1, znamená zbytek D-aminokyseliny obecného vzorce -NR20CH((CH2)k-R5)-CO- nebo, jestliže p znamená číslo 0, D znamená skupinu obecného vzorce -NR20-CH((CH2)1-R5)-CH2-R6 nebo -NR20-CH((CH2)m-R5)-CR6, v nichž k znamená číslo 0, 1 nebo 2,1 znamená číslo 0, 1 nebo 2, m znamená číslo 0, 1 nebo 2, R20 znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z alkylu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl(se 3 až 10 atomy uhlíku v kruhu a až 2 heteroatomy vybranými ze skupiny sestávající z atomu dusíku a síry)alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)u, R5 je vybrána ze skupiny sestávající z z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinou nebo hydroxylem, a R6 znamená piperazinovou, morfolinovou, piperidinovou nebo hydroxylovou skupinu nebo skupinu -N(R7)R, v níž R7 a R8 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,E, jestliže p znamená číslo 1, znamená skupinu obecného vzorce -NH-CH(R10)-(CH2)vR9, v níž v znamená číslo 0 nebo číslo vybrané ze skupiny 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 a 8, R9 znamená atom vodíku, imidazolyl, guanidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, skupinu -N(Rfl)-R12 nebo skupinu obecného vzorce-32CZ 287948 B6 v níž n znamená číslo 0, 1 nebo 2 a R19 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce nebo v nichž o znamená číslo vybrané ze skupiny sestávající z čísel 1, 2 a 3, každý ze substituentů R11 a R12 nezávisle znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou nebo hydroxylem, nebo produkt Amadoriho přesmyku z aminoskupiny a hexapyranózy nebo hexapyranosyl-hexapyranózy, aR10, jestliže p znamená číslo 1, znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, skupiny -COOH, skupiny -CH2-R13, -CO-R13 nebo -CH2-OH, přičemž R13 znamená piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, hydroxyl nebo skupinu -N(Rl4)-R15, přičemž R14 a R15 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, všechny amidové vazby v obecném vzorci I, s výjimkou vazby mezi C a D, mohou být nezávisle na sobě nahrazeny skupinou -Y-NR18-, v níž Y znamená skupinu -CO- nebo -CHy- a R18 znamená atom vodíku, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aryl(se 3 až 10 atomy uhlíku v kruhu a až 2 heteroatomy vybranými ze skupiny sestávající z atomu dusíku a síry)alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku), nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl s výjimkou následujících sloučenin (3-aminomethylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2,3-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinopropanu,3-(H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu, ((3R)-piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-E>-Phe-Lys-NH2, 3-((3-aminomethylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinopropanu,
- 2-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu, 2-(((3R)-piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-r>-Phe-NH)-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu,2-((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu,-33CZ 287948 B6
- 3-(H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinopropanu,3-((3-piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinopropanu, 3-((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinopropanu, 2-((3-aminomethylbenzoyl)-E>-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu a 2-(((3R)-piperidinkarbonyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-(l-methyl-2-pynOlidinyl)ethanu.2. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž A znamená atom vodíku, 3AMB, N-Me-3-AMB nebo Aib.3. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž t znamená číslo 1, u znamená číslo 0 a G znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z 3-aminomethylbenzoylu, kyseliny nipekotové a kyseliny izonipekotové.
- 4. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž t znamená číslo 1, u znamená číslo 1, G znamená Aib a H znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z His, Phe a Ala.
- 5. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž C znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z D-2-Nal a D-Phe.
- 6. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž p znamená číslo 1 a D znamená D-Phe nebo D-2Nal.
- 7. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž p znamená číslo 0 a D znamená D-Phe-NH, nebo D-2-Nal-NH2.
- 8. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž E, jestliže p znamená číslo 1, znamená skupinu -NH-CH(R10)-(CH2)v-R9, v níž v znamená číslo 0 nebo číslo vybrané ze skupiny 1, 2, 3 a 4, R9 znamená atom vodíku, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, skupinu N(Rn)-R12 nebo skupinu obecného vzorceR19 v níž n znamená číslo 0, 1 nebo 2 a R19 znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, každý ze substituentů R11 a R12 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a R , jestliže p znamená číslo 1, znamená skupinu vybranou ze skupiny sestávající z atomu vodíku, skupiny -COOH, -CHr-R13, -CO-R13 nebo -CHr-OH, přičemž R13 znamená piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperidinovou skupinu, hydroxyl nebo skupinu -N(RI4)-R15, přičemž R14 a R15 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
- 9. Peptidový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž alespoň jedna z amidových vazeb mezi A a B, mezi B a C, mezi D a (E)p a mezi G a H je nahrazena skupinou -CO-N(CH3>-
- 10. Peptidový derivát, který je vybrán ze skupiny sestávající z:(R)-2-((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-fenylpropanolu nebo jeho TFA soli,3-((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-I>-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-lN,N-dimethylaminopropanu nebo jeho TFA soli,-34CZ 287948 B6 (2R)-2-((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me)-3-(2-naftyl)propanolu nebo jeho TFA soli, (3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 nebo jeho TFA soli, H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 nebo jeho TFA soli, (3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2, H-Aib-Ala-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2 nebo jeho TFA soli, H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 nebo jeho TFA soli,2- ((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-morfolinethanu, (3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-Me,3- ((3-methylaminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-N,N-dimethylaminopropanu, (3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-N-Me2 a H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 11. Peptidový derivát, který je vybrán ze skupiny sestávající z: 3-(((3R)-3-piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-N,N-dimethylaminopropanu nebo jeho TFA soli,2- (((3R)-3-piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH)-l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethanu nebo jeho TFA soli,H-Aib-His-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Ser-NH2 nebo jeho TFA soli, (3-aminomethylbenzoyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-Lys-NH2 nebo jeho TFA soli, (4-piperidinkarbonyl)-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 nebo jeho TFA soli, ((3R)-3-piperidinkarbonyl)-E>-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 nebo jeho TFA soli, (3-aminomethylbenzoyl)-D-Phe-N-Me-D-Phe-NH2 nebo jeho TFA soli, (3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2 nebo jeho TFA soli, ((3R)-3-piperidinkarbonyl)-N-Me-D-Phe-N-Me-I>-Phe-Lys-NH2 nebo jeho TFA soli, H-Aib-His-N-Me-D-Phe-N-Me-D-Phe-Lys-NH2 nebo jeho TFA soli, ((3R)-3-piperidinkarbonyl)-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH2 nebo jeho TFA soli,3- ((3-aminomethylbenzoyl)-N-Me-D-Phe-NH)-l-N,N-dimethylaminopropanu, 3-aminomethylbenzoyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3 nebo jeho TFA soli, 3-methylaminomethylbenzoyl-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NH-CH3 nebo jeho TFA soli, H-Aib-His-N-Me-D-2Nal-N-Me-D-Phe-NHMe nebo jeho HC1 soli a piperidin-4-(karboxylová kyselina)-N-((lR)-l-(N-((lR)-2-(4-jodfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamidu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
- 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje peptidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12 v jednotkové dávkové formě, vyznačující se tím, že obsahuje od 10 do 200 mg peptidového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 14. Farmaceutický prostředek pro stimulaci uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje peptidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 12, 13 nebo 14, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro orální, transdermální, nazální, pulmonámí nebo parenterální podávání.-35CZ 287948 B6
- 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje peptidový derivát podle nároku 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.5
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 16 v jednotkové dávkové formě, vyznačující se tím, že obsahuje od 10 do 200mg peptidového derivátu podle nároku 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 18. Farmaceutický prostředek pro stimulaci uvolňování růstového hormonu zpodvěsku ío mozkového, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje peptidový derivát podle nároku 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 19. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 16, 17 nebo 18, vyznačující 15 se tím, že je ve formě vhodné pro orální, transdermální, nazální, pulmonární nebo parenterální podávání.
- 20. Peptidový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivá látka.
- 21. Peptidový derivát podle nároku 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl pro použití jako léčivá látka.
- 22. Použití peptidového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 nebo jeho farmaceuticky 25 přijatelné soli pro výrobu léčiva pro stimulaci uvolňování růstového hormonu zpodvěsku mozkového.
- 23. Použití peptidového derivátu podle nároku 11 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro stimulaci uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK71995 | 1995-06-22 | ||
| DK137195 | 1995-12-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ408197A3 CZ408197A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ287948B6 true CZ287948B6 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=26064522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19974081A CZ287948B6 (cs) | 1995-06-22 | 1996-06-19 | Peptidový derivát uvolňující růstový hormon, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jejich použití |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0833845A1 (cs) |
| KR (1) | KR19990028303A (cs) |
| AU (1) | AU711104B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608909A (cs) |
| CA (1) | CA2224434A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287948B6 (cs) |
| HU (1) | HUP9802821A3 (cs) |
| IL (1) | IL122371A0 (cs) |
| NO (1) | NO975992L (cs) |
| PL (1) | PL186520B1 (cs) |
| TW (1) | TW458958B (cs) |
| WO (1) | WO1997000894A1 (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998008492A1 (en) * | 1996-08-29 | 1998-03-05 | Novo Nordisk A/S | Transdermal delivery of peptides |
| JP4116097B2 (ja) | 1997-06-20 | 2008-07-09 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 成長ホルモン放出特性をもつ化合物 |
| US6127341A (en) * | 1997-06-20 | 2000-10-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| CA2301566A1 (en) | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | N-acylated lipophilic amino acid derivatives |
| EP1047709B1 (en) | 1998-01-16 | 2004-11-03 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| EA003860B1 (ru) * | 1998-05-12 | 2003-10-30 | Варнер-Ламберт Компани | КОМБИНАЦИИ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕИН ФАРНЕЗИЛТРАНСФЕРАЗЫ И HMG KoA РЕДУКТАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
| US6919315B1 (en) | 1998-06-30 | 2005-07-19 | Novo Nordisk A/S | Compounds with growth hormone releasing properties |
| AU771644B2 (en) * | 1998-06-30 | 2004-04-01 | Helsinn Healthcare Sa | Compounds with growth hormone releasing properties |
| WO2000009537A2 (en) | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Compounds having growth hormone releasing activity |
| WO2000048623A1 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| DE60140285D1 (de) | 2000-05-31 | 2009-12-10 | Pfizer Prod Inc | Verwendung von Wachstumshormonsekretagoga zur Förderung der Beweglichkeit des Verdauungstrakts |
| EP1343751A2 (en) | 2000-12-20 | 2003-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| HUP0303540A2 (hu) | 2000-12-20 | 2004-01-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Diaminok mint kemokin receptor aktivitás modulátorai, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
| TWI331922B (en) | 2002-08-09 | 2010-10-21 | Ipsen Pharma Sas | Growth hormone releasing peptides |
| US7476653B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-01-13 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| CU23558A1 (es) | 2006-02-28 | 2010-07-20 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento |
| EA200901077A1 (ru) | 2007-02-09 | 2010-04-30 | Транзим Фарма, Инк. | Макроциклические модуляторы грелинового рецептора и их применение |
| WO2009079797A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| WO2010006438A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Critical Outcome Technologies Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| US8987272B2 (en) | 2010-04-01 | 2015-03-24 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of HIV |
| WO2013190520A2 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | The General Hospital Corporation | Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions |
| US9119832B2 (en) | 2014-02-05 | 2015-09-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating mild brain injury |
| US20170121385A1 (en) | 2015-10-28 | 2017-05-04 | Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neurodegenerative conditions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5663146A (en) * | 1991-08-22 | 1997-09-02 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity |
| SK281963B6 (sk) * | 1993-12-23 | 2001-09-11 | Novo Nordisk A/S | Zlúčeniny ovplyvňujúce uvoľňovanie rastového hormónu, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie |
| US5798337A (en) * | 1994-11-16 | 1998-08-25 | Genentech, Inc. | Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues |
-
1996
- 1996-06-19 PL PL96324200A patent/PL186520B1/pl unknown
- 1996-06-19 KR KR1019970709617A patent/KR19990028303A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 HU HU9802821A patent/HUP9802821A3/hu unknown
- 1996-06-19 WO PCT/DK1996/000266 patent/WO1997000894A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 AU AU61882/96A patent/AU711104B2/en not_active Ceased
- 1996-06-19 BR BR9608909A patent/BR9608909A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-19 CA CA002224434A patent/CA2224434A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-19 IL IL12237196A patent/IL122371A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-19 EP EP96920742A patent/EP0833845A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-19 CZ CZ19974081A patent/CZ287948B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-28 TW TW085107813A patent/TW458958B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-19 NO NO975992A patent/NO975992L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990028303A (ko) | 1999-04-15 |
| PL186520B1 (pl) | 2004-01-30 |
| IL122371A0 (en) | 1998-06-15 |
| JPH11507928A (ja) | 1999-07-13 |
| JP4173541B2 (ja) | 2008-10-29 |
| PL324200A1 (en) | 1998-05-11 |
| BR9608909A (pt) | 1999-03-02 |
| AU6188296A (en) | 1997-01-22 |
| NO975992L (no) | 1998-02-20 |
| AU711104B2 (en) | 1999-10-07 |
| TW458958B (en) | 2001-10-11 |
| MX9710377A (es) | 1998-03-29 |
| CA2224434A1 (en) | 1997-01-09 |
| HUP9802821A3 (en) | 2000-03-28 |
| NO975992D0 (no) | 1997-12-19 |
| HUP9802821A2 (hu) | 1999-03-29 |
| CZ408197A3 (cs) | 1998-05-13 |
| EP0833845A1 (en) | 1998-04-08 |
| WO1997000894A1 (en) | 1997-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ287948B6 (cs) | Peptidový derivát uvolňující růstový hormon, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jejich použití | |
| JP3181918B2 (ja) | 成長ホルモン放出特性を持つ化合物 | |
| JP3759748B2 (ja) | 成長ホルモン放出性を有する化合物 | |
| US5990084A (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| KR20010043422A (ko) | 성장호르몬 방출성을 가진 화합물 | |
| JPS63258894A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| EP0910579A1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| SK3893A3 (en) | Bombesine antagonists | |
| JP4173541B6 (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
| EP1127071B1 (en) | Compounds with growth hormone releasing properties | |
| MXPA97010377A (en) | Compounds with releasing properties of growth hormone | |
| CN1188484A (zh) | 具有生长激素释放性质的化合物 | |
| EP1756142A1 (en) | Pseudopeptides growth hormone secretagogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040619 |