JPS63258894A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式■ Ｘ−２−ＮＲＩ−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯ−Ｎｌｌ’−ＣＨＲ
５−ＣＯ−Ｙ−Ｒ”［［式中 ＸはＨ，Ｒ”−０−ＧＯ−２Ｒ’−ＣＯ−１Ｒ７−Ｕｌ
−ＣＯ−またはＲ８−Ｃ０−（ＣＨＲ’　）ｎ−ＣＯ−
であり、Ｚは相互にペプチド結合により結合されている
０〜４１１！］のアミノ酸基であり、これらのアミノ酸
基はＡｌａ　、　Ａｒ（１、Ａｓｎ　、　ＡＳＩ）　、
　ＡＳＤ（ＯＢｕｔ）、Ｇｌｎ　　、Ｇｌｕ　　、Ｇｌ
ｙ　　、Ｈｉｓ　　、Ｉｌｅ　　、Ｌｅｕ　　、Ｌｙｓ
　　、Ｍｅｔ　　、αＮａｌ　　、βＮａｌ　　、Ｏｒ
ｎ　　、Ｐｈｅ　　、　　Ｐｒｏ　　、Ｓｅｔ　　、Ｔ
Ｉ＋ｒ　　、　　Ｔｉｃ　　、Ｔｒｐ　　、　　Ｔｙｒ
　　、Ｖａｉ　　、　　Ｃａ　−Ｈｅ−ａ　Ｍａｌ　　
、　Ｃａ　−Ｈｅ−Ｐｈｅ　　、　　Ｃａ−Ｈｅ−Ｔｉ
ｃ　、　　Ｃａ−Ｈｅ−Ｔｒｐ　、　　Ｃａ−Ｈｅ−Ｔ
ｙｒより成る群より選択されるアミノ酸基であり、また
そのアミノ酸側鎖の官能基は！Ｅ：Ｘにより保護されて
いてもよく、 Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ７はそれ
ぞれ、Ｈ，Ａ、いずれも４個までのＣ原子を有するアル
ケニルまたはアルキニル、＾「、＾ｒ−アルキル、Ｍｅ
ｔ　、　Ｍｅｔ−アルキル、３〜７個のＣ原子を有する
シクロアルキル、４〜１１個のＣ原子を有するシクロア
ルキルアルキルであり、そしてそれらは、それぞれ置換
されていないか、またはＡ、ＡＯそして／またはＨａｌ
によりモノ置換またはポリ置換されており、 ＲＬとＲ４、Ｒ２とＲ３またはＲ２とＲ４は一緒になっ
てそれぞれ、飽和または不飽和で、置換されていないか
またはＡ、０Ｈ１Ｏ／１．Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅ
ｔそして／′または１ｌｅｔ−アルキルによりモノ置換
またはポリ置換されている２〜６個のＣ原子を有するア
ルキレン鎖を形成していてもよいが、ここでＲ１とＲ４
またはＲ２とＲ４がそれぞれ一緒になって飽和または不
飽和で、置換されていないかまたはＡ、叶、ＯＡ、＾「
、Ａ「−アルキルそして／またはＨｅｔ−アルキルによ
りモノ置換またはポリ置換された２〜６個のＣ原子を有
するアルキレン鎖を形成するときはＲ２そして／または
Ｒ３はＨのみであり、 ＹはＣｙｓ　、Ｉｌｅ　、Ｌｅｕ　、　、Ｈｅｔ　、　
ＨｅｔｆＯ）、Ｈｅｊ（Ｏｚ）ＮｌｅまたはＰｈｅであ
り、 Ｒ６およびＲ８はそれぞれ、０Ｈ５ＯＡ、ＮＨ２、ＮＩ
ＩＡまたはＮＡ２であり、 ｎは０．１．２または３であり、 八「は置換されていないかまたはＡ、八〇、Ｈａｔ　、
ＣＦ３、叶そして／またはＮＨ２によりモノ置換または
ポリ置換されたフェニル、または置換されていないナフ
チルであり、 １１ｅｔは１〜４個のＮ、０そして／またはＳ原子を有
する飽和または不飽和である５員または６員の複素環基
であり、その複素環基は、ベンゼン環またはピリジン環
と縮合していてもよく、そして／またはＡ、ＡＯｌｆｌ
ａｔ　、ＣＦ３　、ＨＯ５Ｏ□Ｎ、カルボニル酸素、Ｈ
２Ｎ　、　ＨＡＮ、Ａ２Ｎ　、ＡｃＮＨ，ＡＳ、　ＡＳ
Ｑ　、ＡＳＤ２、ＡＧＧＣ，ＣＭ、＋＋２ＮＣＯ、ＡＮ
ＨＣＯ、Ａ２ＮＣ０、八ｒＮＩＩｃＯ１へ１゛−アルキ
ル− キル、Ａｒ−アルケニル、ヒドロキシアルキルそして／
またはアミノアルキル（いずれも１〜８個のＣ原子を有
する）によりモノ置換またはポリ置換されていてもよく
、そして／′またはそのＮおよび，／Ｓへテロ原子が酸
化されていてもよい。

一アルキルーは１〜４個のＣ原子を有するアルキレン鎖
てあり、 ｆｌａｔはＦ．ＣＩ、Ｂ「またはＩであり、ＡｃはＨ−
ＧＯ−　　＋　Ａ−ＣＯ−　　、八ｒ−ＣＯ−、八−Ｎ
Ｈ−ＣＯ−またはＡｒ−ＮＨ−ＣＯ−Ｔあり、そして Ａは１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、また弐
■中において１ｇまたはそれ以上の一Ｎ＾ぺ叶基を１個
またはそれ以上の一ＮＨーＣＯー基で置き換えることも
できるが、−ＮＲ”−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯ−ＮＲ’　−Ｃ
ＨＲ５−ＣＯ−Ｙ−Ｒ’は （１）　Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ２（Ｘ−１がＢ
ｏｃ−Ｇｌｙ　、ｔｌ−ＴｙｒおよびＨ７Ｔｙｒ−Ｇｌ
ｙとは異なる場合のみ）、 （２）　Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＭＨｚ（　Ｘ−１が
ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ　、ＢＯＣ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−
Ｐｈｅ、ＢＯＣ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅおよ
びＨ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｌ＋ｅ−Ｐｈｅとは異なる場
合のみ）、 （３）　Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ２（、　Ｘ−１
がＨ，　ＢＯＣ　、　Ｈ−ＴｙｒおよびＢＯＣ−Ｔｙｒ
−ＧＩＶとは異なる場合のみ）、・ （４）＾ｉｂーＰｈｅーＬｅｕ−ＯＭｅ（　Ｘ−１がＨ
およびＢＯＣとは異なる場合のみ）、（５）＾ｉｂ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｌ＋ｅ−ＯＭｅ（Ｘ−１がＣＢ２とは異なる場
合のみ）、（６）＾１ｌｌ−Ｔｒｐ−ｐＨｅ−ＮＨ２（
Ｘ−１がＨ−ＴＶｒ−ＴｒＤとは異なる場合のみ）、（
７）　Ｄａ（１−ＧＩＶ−Ｌｅｕ−Ｏｆｆ（Ｘ−２がＨ
，ＢＯＣ、Ａｃ−Ｐｈｅ−１１ｅ、　Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｈｅ、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ、　Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
、Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−１１ｅ、Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ　
、　Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ　、　Ｇｌｏ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａｔ、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ　、　Ｈ−Ｐｒｏ−
ｐＨｅ−Ｐｈｅ　、Ｈ−Ｐｒｏ−ＴｒＤ−Ｇ１１／　、
Ｈ−Ｐｒｏ−ＴｒＤ−Ｐｈｅ　、　ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｈｅ　、　Ａｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−１１ｅ、　
Ａｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、　Ａｃ−＾１ａ−Ｐｈ
ｅ−Ｔｙｒ、Ａｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ、Ａｃ−Ｐ
ｌ＋ｅ−Ｐｈｅ−１ｌｅ、　Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｈｅ、　Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒおよ（Ｘ−２が
Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ　、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
Ｐｈｅ、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−ＧｌｙおよびＨ−Ｐｒｏ
−Ｔｒｐ−Ｐｈｅとは異なる場合のみ）、 （Ｘ−ＺがＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａ　ｌａとは異なる場合ノ
ミ）、（１１）Ｃｌｅ−Ｐｈｅ−１ｅｕ−Ｎｌ２（Ｘ−
７がＨ−ＢＯＣ、Ｈ−Ｔｙｒ−ＧｌｙおよびＢＯＣ−Ｔ
ｙｒ−Ｇｌｙとは異なる場合のみ）、（１２）Ｃｌｅ−
Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ１（Ｘ−１がＨ−ＣＯとは異なる
場合のみ）である］ で示される新規なアミノ酸誘導体およびそれらの塩に関
する。

類似した化合物がＥＰ−Ａ−０１７６４３６およびＵＳ
−＾−４４７２Ｓ０５に知られている。

本発明の目的は、価値ある性質を持つ新規化合物、特に
医薬製造に使用できる化合物を見出すことにある。

式■の化合物およびそれらの塩が極めて価値ある性質を
有していることが見出された。とりわけ、それらはタキ
キニンーアゴニスト様作用（例えは血管弛緩作用）そし
て／またはタキキニンーアンタゴニスト様作用（例えば
鎮痛作用）を有している。これらの作用は、例えばＵＳ
−Ａ−４４７２Ｓ０５に示された方法により実証でき、
血管弛緩作用は例えばＦ、Ｌｅｎｂｅｃｋ　ｅｔ　ａｔ
、、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

１１ｅｓ、ＣＯｔｇｎ、　１０３．１３１８−１３２１
（１９８１）の方法によっても実証でき、また鎮痛作用
は例えばラットまたはマウスでの身よじり試験で実証さ
れる（実験法にライてはＣ，Ｖａｎｄｅｒ　Ｗｅｎｄｅ
およびＳ、Ｈａｒａｏ−ｌｉｎ、　Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ、
１５．４９４　ｅｔ、ｓｅＱ、（１９５６）；Ｅ、５ｉ
ｅ−ｑ＋ａｕｎｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ
、ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、（Ｎ’／）９５．７２９−７３１
（１９５７）；　Ｌ、Ｌ、Ｈｅｎｄｅｒｓｈｏｔおよび
Ｊ、Ｆｏｒｓａｉｔｌ＋。

Ｊ、Ｐｈａｒｎａｃｏｌ、ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　　　１
２！５．　２Ｓ７−２４０（１９５９ン参照）、更に、
アゴニストの場合には、運動力刺激および血圧低下が生
じ、またアンタゴニストの場合には、抗炎症そして／ま
たは鎮痙作用が生じる。更にまた、式Ｉの化合物は、特
に局所適用した場合に、涙分泌刺激作用を示す。

本発明に係る化合物は、人間および動物の医療における
医薬の活性化合物として、特に心血管系障害、痙撃性障
害、痛み、炎症、中枢神経系障害そして／′または循環
系障害の予防および治療に、そして／または涙分泌刺激
に用いることもできる。

以上および以下において使用されているアミノ酸基の省
略形は下記のアミノ酸の基−ＮＲ−ＣＲ’ｒｌ”−ＣＯ
−（式中Ｒ、Ｒ’およびＲ”は各アミノ酸について知ら
れた特定の意味を有する）を表わす：＾ｉｂ　　　　　
　２−アミノイソ酪酸Ａｌａ　　　　　　アラニン 八ｒｇ　　　　　　アルギニン ＾ｓｎ　　　　　　アスパラギン 八ｓｐ　　　　　　　アスパラギン酸 Ａｓｏ（ＯＢｕｔ）　　　モノーｔｅｒｔ、−ブチルア
スパルテート Ｃｌｅ　　　　　　　″シクローロイシン″　（１−ア
ミノ−シクロペンタンカルボン 酸） Ｃα−Ｈｅ−αＭａｌ　Ｃ−α−メチル−３−（α−ナ
フチル）−アラニン Ｃａ　−Ｈｅ−Ｐｈｅ　　Ｃ−ａ−メチル−フェニルア
ラニン ｃａ　−Ｈｅ−Ｔｉｃ　　ｔ−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロインキリノン−１−カル ボン酸 Ｃａ−Ｈｅ−Ｔｒｐ　　Ｃ−α−メチル−トリプトファ
ン Ｃａ−Ｈｅ−Ｔｙｒ　　Ｃ−α−メチル−チロシンＣｙ
ｓ　　　　　　システィン Ｄｅｇ　　　　　　ジエチルグリジン（２−アミノ−２
−エチル−酪酸） ＤＤＩＪ　　　　　　　ジエチルグリジン（２−ア、ミ
ノ−２−プロピル吉草酸） Ｇ１（１グルタミン Ｇｌｕ　　　　　　　グルタミン酸 Ｇｌｙ　　　　　　グリシン ｔｌｉｓ　　　　　　ヒスチジン １１ｅ　　　　　　イソロイシン Ｌｅｕ　　　　　　ロイシン Ｌｙｓ　　　　　　リジン Ｌｙｓ（ＣＢＺ）　　　　Ｎ　’−ベンジルオキシカル
ボニルーリジン Ｍｅｔ　　　　　　メチオニン Ｍｅｔ（０）　　　　　メチオニンＳ−オキサイドＭｅ
ｔ（０２）　　　　メチオニンＳ、Ｓ−ジオキサイドα
Ｎａ１３−（α−ナフチル）−アラニン βＮａ１３−（β−ナフチル）アラニンＮｌｅ　　　　
　　ノルロイシン Ｎ−Ｈｅ−Ｐｈｅ　　　　Ｎ−メチル−フェニルアラニ
ンＮ−Ｈｅ−Ｔｒｐ　　　　Ｎ−メチル−トリプトファ
ンＯｒｎ　　　　　　オルニチン Ｐｈｅ　　　　　　　フェニルアラニンＰｒｏ　　　　
　　　プロリン Ｓｅｒ　　　　　　セリン ■ｈｒトレオニン Ｔｉｃ　　　　　　１，２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリン−１−カルボン酸 Ｔｒｐ　　　　　　　）−リプトファンＴｙｒ　　　　
　　チロシン Ｖａｌ　　　　　バリン 下記の省略形も次の意味で使用される：ＢＯＣｔｅｒｔ
、−ブトキシカルボニル１１１ｉ−８０８イミダゾール
環の１位のベンジルオキシメチル ＣＢＺ　　　　　　ベンジルオキシカルボニルＤＣＣＩ
　　　　　　ジシクロへキシルカルボジイミド ＯＨＦ　　　　　　ジメチルホルムアミドＤＮＰ　　　
　　　２．４−ジニトロフェニル１ｌｉ−ＤＮＰ　　　
　イミダゾール環の１位の２，４−ジニトロフェニル ＥＤＣＩ　　　　　　Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチ
ルアミノ１０ピル）−カルポジ イミド塩酸塩 ＥＴＮＣＮ−エチルカルバモイル ＥＴＯＣエトキシカルボニル ＦＨＯＣ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＧＩＤ　　　　　　ピログルタミル（５−オキソピロリ
ジル−２−カルボニル） ＨＯＢｔ　　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル ＩＰＮＣＮ−インプロビル力ルバモイ）しＩＰＯＣイン
プロポキシカルボニル ＨＣモルホリノカルボニル Ｈｅ　　　　　　　メチル ＯＭｅ　　　　　　　メチルエステル ＯＥｔ　　　　　　　エチルエステル ＯＳｕ　　　　　　Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド　、
エステル Ｐ２Ｓ５−フェニル−２−ベンジルブ チリル ＰＯ＾　　　　　　フェノキシアセチル５ｕｃｃ　　　
　　　スクシニル（３−カルボキシプロピオニル ＴＦＡ　　　　　　　）リフルオロ酢酸２■ｆａトリフ
ルオロアセテート 前記アミノ酸がいくつかの光学対拳体の形で存在し得る
場合には、本明細書中においては、すべてのこれらの形
およびそれらの混合物（例えば０［体）が、例えば式Ｉ
の化合物の一成分包含される。Ｌ体は好ましいものであ
る。以下、明細書中で個々の化合物が列挙される場合で
あって、特にことわらないかぎり、これらアミノ酸の省
略形はそれぞれＬ体に関するものである。

本発明はまた、式１のアミノ酸誘導体およびそれらの塩
の製造方法に関する。その製造方法の特徴は、それらを
その官能性誘導体から加溶媒分解剤または水素添加分解
剤による処理により遊離させ、あるいは、式■ Ｘ−Ｇ’−ＯＨＩｆ ［式中Ｑｌは（ａ）　−１”−。

（ｂ）−２−１ （Ｃ）　−２−ＮＲＩ−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯ−１（ｄ）　
−Ｚ−ＮＲＩ−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯ−ＮＲ４−ＣＨＲ５−
（ｅ）　−Ｚ−ＮＲ１−ＣＲ”Ｒ３−Ｃ０−ＮＲ’−Ｃ
ＨＲ５−０−Ｖ− である］ で示されるカルボン酸を式■ Ｈ−Ｇ２　　　　　　　　　　　　　１［［式中Ｇ２は
（ａ）　−Ｚ”−ＮＲ”−ＣＲ”Ｒ３−Ｃ０−ＮＲ’−
ＣｔｌＲ５−ＣＯ−Ｙ−Ｒ’、 （ｂ）　−ＮＲ”−ＣＲ”Ｒ３−Ｃ０−ＮＲ’−ＣＨＲ
５−Ｃ０−Ｙ−Ｒ６、 （ｃ）　−ＮＲ’−ＣＨＲ’−ＣＯ−Ｙ−Ｒ’、（ｄ）
−Ｙ−Ｒ’、 （ｅ）−ＮＲ２、ＮＨＡまたはＨＡ２であり、そしてｚ
’　＋ｚ”は−緒になって２を表わす］で示されるアミ
ノ化合物と反応させ、そして、所望により式Ｉの化合物
中の官能性に変えられたアミノ基そして／またはヒドロ
キシル基を加溶媒分解剤または水素添加分解剤による処
理により遊離させ、そして／または遊離アミノ基をアシ
ル化し、そして／または基Ｒ６そして／またはＲａをエ
ステル化剤、加溶媒分解剤またはアミド化剤による処理
により別の基・Ｒ６そして／′またはＲ８に変え、そし
て／またはチオエーテル基をスルホキシド基またはスル
ホン基に酸化し、そして／またはスルホキシド基をチオ
エーテル基に還元し、そして／または式Ｉの化合物を酸
による処理によりその塩に変えることにある。

本明細書の記載中において、基またはパラメータＸ、Ｙ
、Ｚ、Ｒ’　ＮＲ”　、ｎ、Ａｒ、Ｍｅｔ、１ｌａｌ　
、Ａｃ、　Ａ、　Ｇ’　、　Ｇ”　、Ｚ’　　およびＺ
２は、特にことわりのない限り式Ｉ、■または■に示さ
れた意味を有する。２個の基Ｒ７またはＲ８か式■の化
合物中に存在する場合、それらは相互に同じであっても
異なってもよい。

前記各式において、Ａは１〜８、好ましくは１．２．３
または４個のＣ原子を有する。Ａは好ましくはメチルの
ほか、エチル、プロピル、インプロビル、ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ　、−ブチルまたはｔｅｒｔ、−ブチル
、そして更にペンチル、■−１２−または３−メチルブ
チル、１．１−１１，２−または２．２−ジメチルプロ
ピル、１−エチル１０ピル、ヘキシル、１−１２−１３
−または４−メチル−ペンチル、１．１−、１．２−１
１．３−１２．２−２２．３−または３，３−ジメチル
ブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エ
チル−１−メチル１０ピル、１−エチル−２−メチル１
０ピル、１，１．２−１リメチルプロピル、１，２．２
−　トリメチルプロピル、ヘプチルまたはオクチルであ
る。

シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへ
ブチルであるが、そのほか例えば１−１２−または３−
メチルシクロペンチルまたは１−１２−１３−または４
−メチルシクロヘキシルであってもよい。

それ故にシクロアルキルアルキルは好ましくはシクロプ
ロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチ
ルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメ
チル、゛２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメ
チルまたは２−シクロヘキシルエチルであるが、そのほ
か例えば、１−１２−または３−メチルシクロペンチル
メチルまたは１−１２−１３−または４−メチルシクロ
ヘキシルメチルであってもよい。

Ｈａｌは好ましくはＦ、ＣＩまたはＢｒであるがＩであ
ってもよい。

ＡＣは好ましくはＨ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−、’例えばア
セチル、プ・ロビオニルまたはブチリル、Ａｒ−Ｃ０−
。

例えばベンゾイル、０−ｌｍ−またはｐ−メトキシベン
ゾイルまたは３．４−ジメトキシベンゾイル、Ａ−ＮＨ
−ＣＯ−例えばＮ−メチルカルバモイルまたはＮ−エチ
ルカルバモイル、または＾「−Ｎｌｌ−ＣＯ−１例えば
Ｎ−フェニルカルバモイルである。

Ａｒは好ましくはフェニルのほか好ましくは〇−１ｍ−
またはρ−トリル、０−ｌｍ−またはρ−エチルフェニ
ル、０−ｌｍ−またはｐ−メトキシフェニル、０−ｌｍ
−またはｐ−フルオルフェニル、０−ｌｍ−またはρ−
クロロフェニル、０−ｌｍ−またはｐ−ブロモフェニル
、０−ｌｍ−またはｐ−ヨードフェニル、０−ｌｍ−ま
たはｐ−トリフルオロメチルフェニル、０−ｌｍ−また
はｐ−ヒドロキシフェニル、２゜３−１２，４−１２，
５−１２，６−１３，４−または３．５−ジメトキシフ
ェニル、３，４．５−　トリメトキシフェニル、０−ｌ
ｍ−またはρ−アミノフェニル、１−ナフチルまたは２
−ナフチルである。

それ故にＡ「−アルキルは好ましくはベンジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、０−ｌｍ−または
ｐ−メチルベンジル、１−ｏ−ｌ−ｍ＝または−ρ−ト
リルエチル、２−０−ｌ−ｍ−または−ｐ−トリルエチ
ル、〇−１ｍ−またはｐ−エチルベンジル、１−〇−１
−ｍ−または−ρ−エチルフェニルエチル、２−ｏ−５
−ｍ−または−ｐ−エチルフェニルエチル、〇−５ｍ−
またはｐ−メトキシベンジル、１−。

−１−ｍ−４たは−ρ−メトキシフェニルエチル、２−
ｏ−ｌ−ｍ−または−ｐ−メトキシフェニルエチル、０
−ｌｍ−またはｐ−フルオロベンジル、１−〇−１−ｍ
−またはρ−フルオロフェニルエチル、２−０−５−ｍ
−または−ｐ−フルオロフェニルエチル、０−ｌｍ−ま
たはρ−タロロベンジル、１−〇−１−ｍ−または−ｐ
−夕ロロフェニルエチル、２−　ｏ　−１−１０−また
は−ｐ−クロロフェニルエチル、０−１ｒローまたはｐ
−ブロモベンジル、１−ｏ−ｌ−ｍ−または−ｐ−ブロ
モフェニルエチル、２−〇−５−ｍ−ｔなは−ｐ−ブロ
モフェニルエチル、０−ｌｍ−またはｐ−ヨードベンジ
ル、１−〇−１−ｍ−または−ｐ−ヨードフェニルエチ
ル、２−ｏ−ｌ−ｍ−または−ｐ−ヨードフェニルエチ
ル、０−ｌｍ−またはｐ−トリーフルオロメチルベンジ
ル、０−ｌｍ−またはｐ　−ヒドロキシベンジル、２，
３−１２，４−５２．５−１２．６−１３．４−または
３．５−ジメトキシベンジル、３，４．５−　トリメト
キシベンジル、０−１ｍ−ｔたはｐ−アミノベンジル、
１−ナフチルメチルまたは２−ナフチルメチルである。

Ｍｅｔは好ましくは２−フリル、３−フリル、２−チェ
ニル、３−チェニル、１−１２−または３−ピリル、１
−１２−１４−または５−イミダゾリル、１−１３−５
４−または５−ピラゾリル、２−１４−または５−オキ
サシリル、３−１４−または５−イソキサゾリル、２−
５４−または５−チアゾリル、３−１４−または５−イ
ソチアゾリル、２−１３−または４−ピリジルまたは２
−１４−１５−または６−ピリミジルのほか、同じく好
ましくは１，２．３−トリアゾール−１−イル、−４−
イルまたは−５−イル、１，２．４−）リアゾール−１
−イル、−３−イルまたは−５−イル、１−テトラゾリ
ル、５−テトラゾリル、１，２．３−オキサジアゾール
−４−イル、１，２．３−オキサジアゾール−５−イル
、１，２．４−オキサジアゾール−３−イル、１．２．
４−オキサジアゾール−５−イル、１，３．４−チアジ
アゾール−２−イル、１，３．４−チアジアゾール−５
−イル、１，２．４−チアジアゾール−３−イル、１，
２．４−チアジアゾール−５−イル、２，１．５−チア
ジアゾール−３−イル、２，１゜５−チアジアゾール−
４−イル、２−５３−１４−１５−または６−２Ｈ−チ
オピラニル、２−１３−または４−４Ｈ−チオピラニル
、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、ピラジニル、
２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾフリル
、２−１３−１４−５５−１６−または７−ベンゾチェ
ニル、１−１２−１３−１４−１５−１６−または７−
インドリル、１−１２−１３−１４−１５−１６−また
は７−イソキノリル、１−１２−２４−または５−ペン
スイミタゾリル、１−１３−１４−１５−１６−または
７−ベンゾピラゾリル、２−１４−１５−１６−または
７−ベンズオキサゾリル、３−１４−１５−５６−また
は７−ベンズイソキサゾリル、２−１４−２５−１６−
または７−ベンズチアゾリル、２−１４−１５−１６−
または７−ベンズイソチアゾリル、４−５５−１６−ま
たは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−
１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリル、
１−１３−１４−１５−１６−１７−または８−イソキ
ノリル、１−１２−１３−１４−または９−カルバゾリ
ル、１−１２−１３−１４−１５−１６−５７−１８・
−または９−アクリジニル、３−１４−１５−１６−２
７−または８−シンノリル、２−１４−１５−１６−１
７−または８−−３ｒナゾリルである。

ヘテロ環基は部分的にまたは完全に水素添加されていて
もよい、従ってＭｅｔは、例えば次のものであってもよ
い：２．３−ジしドロー２−１−３−１−４−または−
５−フリル、２．５−ジヒドロ−２−５−３−１−４−
または５−フリル、テトラヒドロ−２−フリル、テトラ
しドロー３−フリル、テトラヒドロ−２−チェニル、テ
トラヒドロ−３−チェニル、２．３−ジしドロー１−１
−２−１−３−１−４−または−５−ピリル、２．５−
ジヒドロ−１−１−２−１−３−１−４−または−５−
ピリル、１−１２−または３−ピロリジニル、テトラし
ドロー１−１−２−または−４−イミダゾリル、２．３
−ジヒドロ−１−１−２−１−３−１−４−または−５
−ピラゾリノ１．２．５−ジヒドロ−１−５−２−１−
３−１−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−
１−１−３−または−４−ピラゾリル、１．４−ジヒド
ロ−１−５−２−１−３−または−４−ピリジル、１，
２，３．４−テトラヒドロ−１＝、−２−１−３−１−
４−１−５−または−６−ピリジル、１，２，３．６−
テトラヒドロー１−１−２−１−３−１−４−１−５−
または−６−ピリジル、１−１２−１３−または４−ピ
ペリジニル、２−１３−または４−モルホリニル、テト
ラヒドロ−２−１−３−または−４−ピラニル、１．４
−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−１−４−ま
たは−５−イル、ヘキサヒトＩＴ？　−１−１−３−ま
たは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−１−２−
５−４−または−５−ピリミジル、１−５２−または３
−ピペラジニル、１，２，３．４−テトラヒドロ−１−
１−２または−８−キノリル、１，２，３．４−テトラ
しドロー１−１−２−１−３−１−４−５−５−１−６
−５−７−または−８−イソキノリル。

前記のへテロ環基は前述の如く置換されていてもよい、
従ってｌ１ｅｔは好ましくは次のものであってもよい：
２−アミノー４−チアゾリル、４−カルボキシ−２−チ
アゾリル、４−力ルバモイル−２−チアゾリル、４−（
２−アミノエチル）−２−チアゾリル、２−アミノ−５
，６−シメチルー３−ピラジニルまたは４−カルバモイ
ルピペリジノ、そのほか例えば３−５４−または５−メ
チル−２−フリル、２−１４−または５−メチル−３−
フリル、２．４−ジメチル−３−フリル、５−ニトロ−
２−フリル、５−スチリル−２−フリル、３−１４−ま
たは５−メチル−２−チェニル、２−１４−または５−
メチル−３−チェニル、３−メチル−５−ｔｅｒｔ、−
ブチル−２−チェニル、５−クロロ−２−チェニル、５
−フェニル−２−または−３−チェニル、１−１３−１
４−または５−メチル−２−ピリル、１−メチル−４−
ニトロ−２−ピリル、１−メチル−５−二トロー２−ピ
リル、３．５−ジメチル−４−エチル−２−ピリル、４
−メチル−５−ピラゾリル、４−メチル−２−チアゾリ
ル、５−メチル−２−チアゾリル、２−メチルー４−チ
アゾリル、５−メチル−４−チアゾリル、２−メチル−
５−チアゾリル、４−メチル−５−チアゾリル、２．４
−ジメチル−５−チアゾリル、３−５４−５５−または
６−メチル−２−ピリジル、２−１４−１５−または６
−メチル−３−ピリジル、２−または３−メチル−４−
ピリジル、３−１４−１５−または６−クロロ−２−ピ
リジル、２−１４−１５−または６−クロロ−３−ピリ
ジル、２−クロロ−４−ピリジル、３−クロロ−４−ピ
リジル、２．６−ジクロロピリジル、２−ヒドロキシ−
３−１−４−１−５−または−６−ピリジル（＝ＩＨ−
２−ピリドンー３−５−４−１−５−または−６−イル
）、５−フェニル−ＩＨ−２−ピリドン−３−イル、５
−Ｐ−メトキシフェニル＝ＩＨ−２−ピリドン−３−イ
ル、２−メチル−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチ
ル−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−４−アミノ−６−
メチル−３−ピリジル、３−Ｎｏ−メチルウレイド−Ｉ
Ｈ−４−ピリドン−５−イル、５−メチル−４−ピリミ
ジル、６−メチル−４−ピリミジル、２．６−シヒドロ
キシー４−ピリミジル、５−りロロー２−メチルー４−
ピリミジル、２−メチル−４−アミノ−５−ピリミジル
、３−メチル−２−ベンゾフリル、２−エチル−３−ベ
ンゾフリル、７−メチル−２−ベンゾチェニル、１−１
２−１４−１５−１６−または７−メチル−３−インド
リル、１−メチル−５−または−６−ベンズイミダゾリ
ル、１−エチル−５−ベンズイミダゾリル、１−エチル
−６−ベンズイミダゾリルおよび３−１４−１５−１６
−１７−または８−ヒドロキシ−２−キノリルであって
もよい。

Ｒ′およびＲ４は好ましくはそれぞれＨであるかまたは
一緒になって２〜６個、特に２個のＣ原子を有するアル
キレン鎖を形成する（その場合Ｒ２およびＲ３は好まし
くはそれぞれＨである）。

Ｒ２およびＲ３はあるいはまた好ましくは同一で、そし
て好ましくはそれぞれＡ、特にメチル、そのほかエチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチル
であってもよい、Ｒ２およびＲ３は一緒になって好まし
くは２〜６個、特に４個のＣ原子を有するアルキレン鎖
を形成してもよい。

更に、Ｒ２およびＲ４は一緒になって好ましくは２〜６
個、特に２個または３個のＣ原子を有するアルキレン鎖
を形成する（この場合Ｒ３は好ましくはＨである）。

従って、基−ＮＩＰ１−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯ−ＮＲ’−は
好ましくは−ＮＨ−Ｃ（＾）２−ＣＯ−ＮＨ−１特に−
ＮＨ−Ｃ（ＣＴｏ）２−ＣＯ−ＮＨ−（＝へ１ｂ−８８
−）、のほか−ＮＨ−Ｃ（ＣＪ、）ｚ−ＣＯ−ＮＨ−（
＝Ｄｅ（１−Ｎｔｌ−）または−ＮＨ−Ｃ（Ｃ３Ｈワ）
ｚ−ＣＯ−ＮＨ−（＝−ＤＩ）Ｑ−ＮＨ−）　；である
。

Ｒ５は好ましくはＨまたはＡ、特に１〜４＠のＣ原子を
有するアルキル、特に好ましくはイソブチル、そのほか
好ましくはｎ−ブチル、ｓｅｃ、−ブチルまなはイソプ
ロピルである。

Ｒ６は好ましくはＮＨ，であるが、ＯＭｅまたはＯＥｔ
　ら好ましい。

Ｙは好ましくはＭｅｔであるがＩｌｅ　、Ｌｅｕ、旧ｅ
またはＰｈｅであっても好ましい。

Ｒ７は好ましくはＨ，Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキルまたは
５−オキソ−ピロリジン−２−イル（＝ＧＩｐ）特にＨ
１１〜４個のＣ原子を有するアルキル、フェニル、ベン
ジルまたはＧｌｐである。

Ｒ８は好ましくは叶であるがＯＭｅまたはＯＥｔであっ
ても好ましい。

Ｘは、好ましくはＨ，ＰＯＡ、アルコキシカルボニル、
例えばＥＴＯＣ，ＩＰＯＣまなはＢＯＣ、ＣＢ２、アル
カノイル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリルま
たはインブチリル、シクロアルキルカルボニル、例えば
シクロペンチルカルボニルまたはシクロへキシルカルボ
ニル、アロイル、例えばベンゾイル、アリールアルカノ
イル、例えばフェニルアセチル、２−フェニルプロピオ
ニル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニルブチリ
ル、２−ベンンルー３−フェニルプロピオニル、ＰＢＢ
、２−（２−フェニルエチル）−４−フェニルブチリル
、２−（１−ナフチルメチル）−４−フェニルブチリル
、２−ｏ−ｌ−ｍ−または−ｐ−フルオロフェニルプロ
ピオニル、３−ｏ−ｌ−ｍ−または−ｐ−フルオロフェ
ニルグロプロニル、２−ｏ−ｌ−ｍ−または−ｐ−クロ
ロフェニルプロピオニル、または３−ｏ−ｌ−ｍ−また
は−ｐ−クロロフェニルプロピオニル、またはシクロア
ルキルアルカノイル、例えばシクロへキシルアセチル、
２−シクロへキシルプロピオニルまたは３−シクロへキ
シルプロピオニル、またはＮ−アルキルカルバモイル例
えばＥＴＮＣまたはＩＰＮＣまたはＨＣである。

特に好ましい基ＸはＨ、ＢＯＣ、ＣＢＺ　、　Ｇｌｐお
よび５ｕｃｃのほかＥＴＯＣ，ＩＰＯＣおよびＨＣであ
る。

Ｚはペプチド結合により相互に結合された好ましくは２
個であるが３または４信でもよくざらに０個または１個
のアミノ酸基、特に次の基すなわち、　　　Ｐｈｅ−Ｐ
ｈｅ。

のうちの一つが好ましく、またそのほか次の基すなわち
、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、　Ｎ−Ｍｅ−Ｔｒｐ−む
−Ｐｈｅ、　Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、　Ｔｒｐ−ｏ−Ｐｈｅ、
　Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｔｒｐ−ひ−Ｐｈｅ、　
Ａｓｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、　Ａｓｎ−Ｔｒｉ）−ひ−Ｐ
ｈｅ。

Ａｓｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、、Ａｓｎ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｄ−Ｐｈｅ、　ＧＬｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、　ＧＬｎ−Ｔ
ｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ、　ＧＬｎ−＋１−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、
　ＧＬｎ−０−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｌｙｓ（Ｃ８Ｚ
）−ＣａＭｅ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、　　Ｌｙｓ−（ａＭｅ
−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、　　Ｌｙｓ（ＣＢＺＩ−ＣａＭｅ−
Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ、　　Ｌｙｓ−ＣａＭｅ−Ｌｙｓ−
ａＮａＬ−Ｄ−Ｐｈｅ、　　Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−ａ
ＮａＬ−Ｐｈｅ、　　Ｌｙｓ−Ｄ−αＮａＬ−Ｐｈｅ。

Ｌｙｓ（Ｃ８Ｚ）−ＤａＮａＬ−Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｌｙｓ
−０−ａＮａＬ−Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｔ
ｒｐ−ＩＬｅ。

Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−ＩＬｅ、　Ｌｙｓ（Ｃ８Ｚ）−Ｔｒｐ
−Ｄ−ＩＬｅ、　Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＩＬｅ、　Ｌｙ
ｓ（ＣＢＺ）−〇−丁ｒｐ−ＩＬｅ、　　Ｌｙｓ−Ｄ−
Ｔｒｐ−ＩＬｅ、　　Ｌｙｓ（ＣＩＩＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−ＩＬｅ、　　Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−０−ＩＬｅ、
　　Ｌｙｓ（Ｃ８Ｚ）−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ、　　Ｌｙｓ−
Ｔｒｐ−Ｌｅｕ、　　Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｔｒｐ−０−
Ｌｅｕ、　Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−ローＬｅｕ、　Ｌｙｓ（Ｃ
８Ｚ）−〇−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ、　Ｌｙｓ−０−Ｔｒｐ−
Ｌｅｕ。

Ｌｙｓ（（ＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｌｅｕ、　　Ｌｙ
ｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｌｅｕ、　　Ｌｙｓ（Ｃ８Ｚ）−
Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、　’Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−Ｎ−
Ｍｅ−Ｐｈｅ、　Ｌｙｓ（ＣＩ３２）−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｎ
−Ｍｅ−Ｐｈｅ、　Ｌｙｓ−ｒｒｐ−Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐ
ｈｅ、　Ｌｙｓ（Ｃ８Ｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐ
ｈｅ、　Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ。

Ｌｙｓ（Ｃ８Ｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−０−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ
、　Ｌｙｓ−０−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ、　Ｌ
ｙｓ（ｊ：［Ｚ）−丁ｒｐ−Ｔｒｐ、　　Ｌｙｓ−Ｔｒ
ｐ−Ｔｒｐ、　　Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ、　　Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−０−Ｔｒｐ。

Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−０−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ、　　Ｌｙｓ−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ、　　Ｌｙｓ（Ｃ８Ｚ）−Ｃ１−Ｔ
ｒｐ−０−Ｔｒｐ。

Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−０−Ｔｒｐ、　　Ｌｙｓ（ＣＢＺ
）−Ｔｒｐ−ＶａＬ、　　Ｌｙｓ−Ｔｒｐ−ＶａＬ、　
　Ｌｙｓ（Ｃ８Ｚ）−Ｔｒｐ−Ｄ−ＶａＬ、　Ｌｙｓ−
Ｔｒｐ−０−ＶａＬ、　Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｖａｔ、　Ｌｙｓ−０−Ｔｒｐ−ＶａＬ、　　Ｌｙｓ
（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＶａＬ、　　Ｌｙｓ−Ｄ
−Ｔｒｐ−０−ＶａＬ、　　Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−丁ｙｒ
−Ｐｈｅ、Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ、Ｌｙｓ（Ｃ８Ｚ）
−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ。

Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ、　　Ｌｙｓ−
Ｄ−Ｔｙｒ−Ｐｈｅ、　　Ｌｙｉ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ｐｈｅ。

Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈｅ、０ｒｎ（ＣＢＺ）−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、０ｒｎ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、０ｒｎ（Ｃ
ＢＺＩ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ、０ｒｎ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐ
ｈｅ、０ｒｎ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、０ｒｎ
−０−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、　　０ｒｎ（Ｃ［］Ｚ）−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｃ１−Ｐｈｅ、　　０ｒｎ−Ｄ−丁ｒｐ−Ｄ−
Ｐｈｅ、　　Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＶａＬ。

Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＶａＬ、Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｖ
ａＬ、Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−＋１−ＶａＬ、Ｄ−Ｐｈｅ
−Ｐｈｅ−ＶａＬ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−＋１−ＶａＬ
、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＶａＬ、０−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｐｈｅ−１）−Ｖａｔ。

Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ
、Ｐｒｏ−０−Ｔｒ−ｐ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ、　０−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ、　Ｄ−
Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−０−Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｈｅ又はＤ−Ｐｒｏ−ｏ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅの
うちの二つであっても好ましい。

従って、本発明は、特に、前述の基の少くとも一つが前
述の好ましい意味を有している式■の化合物に関する。

一部の好ましい化合物群は、次の部分式Ｉａ〜Ｉｆによ
り表わすことができる。それら部分式は式１に相当する
がただし基−ＮＲ”−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯ−ＮＲ’−は、
Ｉａにおいては−Ｍｌ−Ｃ（Ａ）２−ＣＯ−ＮＨ−であ
り；Ｉｂにおいては−Ａｉｂ−ＮＨ−，−Ｄｅｇ−ＮＨ
−または−ＤＩ）（Ｊ−ＮＨ−であり： Ｉｄにおいては−Ｃｌｅ−ＮＨ−であり；特に好ましい
のは、式Ｉおよび式Ｉａ〜Ｉｆに相当するが、更に、 Ｒ５がＨまたはＡであり、そして／まなはＹがＭｅｔ　
、　Ｉｌｅ　、Ｌｅｕ　、　ＮｌｅまなＰｈｅであり、
そして／または Ｒ６がＮ１１２　、ＯＭｅまたはＯＥｔである式■゛お
よびＩａ’〜Ｉｆ’の化合物、および式Ｉおよび式Ｉａ
〜Ｉｆに相当するが更にＲ５がイソブチルであり、そし
て／またはＹがＭｅｔであり、そして／または Ｒ６がＮｌ２またはＯＭｅ である式Ｉ　”およびＩａ”〜Ｉｆ”の化合物である。

式１．Ｉ’　、Ｉ”　、Ｉａ　〜Ｉｆ、Ｉａ’　〜Ｉｆ
’およびＩａ”〜Ｉｆ”の化合物の中でも特に好ましい
のは式中、 ＸがＨ、ＢＯＣ、ＣＢ２またはＧｌｐであり、そして／
または ＺがＰｈｅ−Ｐｌ＋ｅ　−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ　、Ｌｙ
ｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｉｌｅまたは＾５ｐ
−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　Ｉである化合物である。

式Ｉの化合物およびそれらを製造するための出発物質は
自体知られた方法、例えば文献［例えば標準的数置、例
えば１ｌｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　、Ｈｅ１ｌ＋ｏ−ｄｅ
ｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　ＣＩ＋ｅ＋ａｉ
ｅ　（ｒ有機化学の方法Ｊ　）　、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉ
ｅｎｅ−Ｖｅｒｌａｕ　、　５ｔｕｔｔｕａｒＬ　　；
ＥＰ−Ａ−０１７６４３６オよびＵＳ−Ａ−４４７２Ｓ
０５も参照］記載の方法により、特に記載の反応に適し
た既知の反応条件下に製造される。この点に関しては、
自体既知であるがここでは詳述されない変法を用いるこ
ともできる。

所望により、出発物質は系内で形成することもでき、そ
の場合にはそれらは反応混合物から単離することなく、
そのまま更に反応させて式■の化合物とする。

式Ｉの化合物は、加溶媒分解、特に加水分解、または水
素添加分解によりそれらの官能性透導体からそれらを遊
離させることによって得ることができる。

加溶媒分解または水素添加分解に対して好ましい出発物
質は、１個以上の遊離アミノ基そして／またはヒドロキ
シル基に代えで対応する保護されたアミノ基そして／ま
たはヒドロキシル墓好ましくはＮ原子に結合したＮ原子
に代えてアミノ保護基を有するこのタイプの基、を含む
もの、例えば式■に相当するが、旧Ｓ基に代えてＮ（ｉ
＋ａ）−Ｒ９−１１ｉｓ基（式中Ｒ９はアミノ保護基、
例えば８０ＭまたはＤＮＰ　）を含むものである。

好ましい出発物質としては、ヒドロキシル基の１４原子
に代えてヒドロキシル保護基を有するもの、例えば式１
に相当するが１個のＳｅｒまたはへＳＤ基に代えて−Ｎ
Ｈ−ＣＨ（ＣＨ２０Ｒ）−ＣＯまたは−１１−ＣＨ（Ｃ
Ｉ１２ＣＯＯＲ１０）−ＣＯ基（式中Ｒ”はヒドロキシ
ル保護基である）を含むものなども挙げられる。

更に、いくつかのく同一かまたは異なる）保護されたア
ミノ基そして／またはヒドロキシル基を出発物質の分子
中に存在させることもできる。存在する保護基が相互に
異なるときは、それらは多くの場合に選択的にはずすこ
とができる。

「アミノ保護基」という用語は一般的に知られており、
そしてアミノ基を化学反応から保護する（ブロックする
）のに適しているが分子の他部位で所望の化学反応が行
われた後は容易に除去できる基のことである。この種の
基の典型的代表例は、特に、置換されていないかまたは
置換されたアシル、アリール（例えばＤＮＰ　）、アル
アルコキシメチル（例えば８０Ｍ　’）　＊たはアルア
ルキル（例えばベンジル、４−ニトロベンジルまたはト
リフェニルメチル）基である。ところで、アミノ保護基
は所望の反応（または反応シーケンス）後に除去されて
しまうことから、それらの性質および大きさは臨界的で
はないが、１〜２０、特に１〜８個のＣ原子を有する基
が好ましい６本発明の方法に関しては、「アシル基」と
いう用語は、最も広義に理解されるべきである。それは
脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式のカルボン
酸またはスルホン酸から導かれるアシル基のほか、特に
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、就
中、アルアルコキシカルボニル基を包含する。このタイ
プのアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセチル、
プロピオニルまたはブチリル；アルアルカノイル、例え
ばフェニルアセチル；アロイル、例えはベンソイルまた
はトルイル：アリールオキジアルカノイル、例えばＰＯ
Ａ　、アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、２，２．２−　ｈリクロロエ
トキシ力ルポニル、ＢＯＣまたは２−ヨードエトキシカ
ルボニル；およびアルアルキルオキシカルボニル、例え
ばＣＢ２（ｒカルボベンズオキシ」）、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルまたはＦＨＯＣなどである。好
ましいアミノ保護基はＤＮＰおよび８０Ｈのほか、ＣＢ
２　、ＦＨＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。

「ヒドロキシル保護基」という用語も一般的に知られて
おり、そしてヒドロキシル基を化学反応から保護するの
に適しているが、分子の他部位で所望の化学反応が行わ
れた後は容易に除去できる基のことである。かかる基の
典型的代表例は、前述の置換されていないかまたは置換
されたアリール、アルアルキルまたはアシル基のほかア
ルキル基である。ヒドロキシル保護基も所望の化学反応
または反応シーケンスｆｌ、　１７　Ｑ去されることか
らそれらの性質および大きさは臨界的でないが、１〜２
０、特に１〜１０個のＣ原子を有する基が好ましい、ヒ
ドロキシル保護基の例としては、特にベンジル、ｐ−ニ
トロベンゾイル、Ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチ
ルが挙げられるが、ベンジルおよびアセチルが特に好ま
しい。

出発物質として用いられる弐Ｉの化合物の官能性誘導体
は、アミノ酸およびペグチド合成の常法、例えば前述の
標準的載置および特許明細書に記載されているような方
法により、そしてまた、例えばメリフィールド（Ｈｅｒ
ｒｉｒｉｅｌｄ）固相法により製造できる。

式■の化合物のそれらの官能性誘導体からの遊離は（使
用保護基に応じて）、例えば強酸、好ましくはトリフル
オロ酢酸または過塩素酸などのほか他の強無機酸、例え
ば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロ
ロ酢酸またはスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸ま
たはρ−トルエンスルホン酸などを用いて行われる。付
加的な不活性溶媒を存在させることも可能であるが、必
すしも必要ではない、ｆｌ当な不活性溶媒は、好ましく
は、有機溶媒、例えばカルボン酸、例えは酢酸、エーテ
ル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミ
ド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＨＦ）、ハロゲン
化炭化水素、例えはメチレンクロライド、のほか、アル
コール、例えばメタノール、エタノールまたはイン１０
パノール、そして更に水である。

前述の溶媒の混合物も適している。トリフルオロ酢酸は
好ましくは、曲の溶媒を添加することなく過剰に用いら
れ；過塩素酸は酢酸と７０％過塩素酸の９＝１混合物の
形で用いられる０分裂のための反応温度は好ましくは約
Ｏ〜約５０４であり；反応は好ましくは１５〜３０°　
（室温）で行われる。

ＢＯＣ基は、例えば、好ましくは、メチレンクロライド
中の４０％トリフルオロ酢酸により、または１５〜３０
゛でジオキサン中の約３Ｎ〜５ＮＮ（４によりはずすこ
とができ、一方、ＦＨＯＣ基は１５〜３０”でジメチル
アミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのＤＨＦ中の
略５〜２０％ン容液によりはずすことができる。　ＤＨ
Ｆ基は、例えば１５〜３０’で２−メルカプトエタノー
ルのＤＨＦ　／水中の約３〜１０％溶液によってもはず
すことができる。

水素添加分解により除去できる保護基（例えばＢＯＨ、
ＣＢＺ　、またはベンジル）は、ρｊえば、触媒（例え
ば、貴金属触媒、例えばパラジウム、好ましくはチャコ
ールなどの支持体に担持されたもの）め存在下に水素で
処理することによりはずすことができる。この反応に適
した溶媒は前述のもの、特に例え゛ばアルコール、例え
ばメタノールまたはエタノール、またはアミド、例えば
ＤＨＦである。一般に、水素添加分解は約０〜１００″
′の温度および約１〜２００バールの圧力、好ましくは
２０〜３０°および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ
基の水素添加分解は、例えばメタノールで５〜１０％Ｐ
ｄ／Ｃを用いるか、または２０〜３０゜でメタノール／
ＤＨＦ中Ｐｄ−Ｃに対し蟻酸アンモニラム（水素の代わ
り）を用いて容易に行うことができる。

式Ｉの化合物はまた、カルボン酸成分（式■）およびア
ミン成分（式■）から、直接ペプチド合成によっても得
ることができる。適当なカル　ｆＥ　ン酸成’ｔ＋　ｃ
７）　例４．ｔ、部分式Ｘ−２−ＯＨ，Ｘ−２−ＮＲ１
−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯＯＨ，Ｘ−２−ＮＲ１−ＣＲ２Ｒ３
−ＣＯ−ＮＲ’−ＣＨＲ５−Ｃ０ＯＨ，ｉたはＸ−２−
ＮＲ”−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯ−ＮＲ’−ＣＨＲ５−Ｃ０−
Ｙ−０１１で示されるもの、また適当なアミン成分の例
は、部分式Ｈ−８１１”−ＣＲ２Ｒ３−ＣＯ−ＮＲ４−
ＣＩＩＲ５−ＣＯ−”／−Ｒ’　、Ｈ−１４Ｒ４−ＣＨ
Ｒ５−ＣＯ−Ｙ−Ｒ’　、Ｈ−Ｙ−Ｒ’または１ＩＩｌ
’　　（式中、Ｒ６はＮＲ２、ＮＲ八またはＮ八、であ
る）て示されるものである。しかしながら、基Ｚ内でペ
プチド結合を作ることもできる。この場合には、式Ｘ−
２”−叶で示されるカルボン酸を式１ｌ−２２−ＮＲ”
−ＣＲ３Ｒ３−ＣＯ−ＮＲ’−ＣＨＲ’−ＣＯ−Ｙ−Ｒ
’で示されるアミノ化合物と反応させる（前記式におい
てｚ’　十ｚ２はＺである）、この反応は好ましくは、
例えばＨｏｕ−ｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、前掲書、１５／■巻
、第１〜８０６頁（１９７４１−）に記載されているよ
うなペプチド合成の常法により行われる。

この反応は、好ましくは、脱水剤、例えばカルボジイミ
ド、例えばＤＣＣＩまたはＥＤＣｌ、そのほかプロパン
ホスホン酸無水物（ＡｎｕｅＷ、　Ｃｈａｒｍ、　９２
．１２９（１９８０）参照）、ジフェニルホスホリルア
ジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１
，２−ジヒドロキノリンなどの存在下に、不活性溶媒１
例えばハロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロライド
、エーテル、例えばテトラヒト１１フランまたはジオキ
サン、アミド、例えばＤＨＦまたはジメチルアセトアミ
ド、またはニトリル、例えばアセトニトリル中、あるい
はこれら溶媒の混合物的−１０〜４０°、好ましくは０
〜３０°の温度で行われる。

■または■の代わりに、これらの化合物の適当な反応性
誘導体、例えば反応性基がその間保護基によりブロック
された化合物を反応に用いることもできる。アミノ酸誘
導体■は、例えば、好ましくは例えばＨＯＢｔまたはＮ
−ヒドロキシスクシンイミドの添加により系内で形成さ
れるそれらの活性化エステルの形で用いることができる
。

式■および■の出発物質は大部分既知である。

それらが既知でない場合には、それらは既知の方法、例
えば前述のペプチド合成方法および保護基をはずす方法
により製造することができる。

所望により、式■の化合物中の官能性に変えられたアミ
ノそして／′またはヒドロキシル基を前述の方法に従っ
て加溶媒分解または水素添加分解により遊離させること
ができる。

すなわち、特に、ＸがＨ以外の式Ｉの化合物を式Ｉ　（
Ｘ＝Ｈ）の化合物に、好ましくは、ＸがＣＢ、７のとき
は水素添加分解により、他の場合には選択的加溶媒分解
により、変えることができる。ＸがＢＯＣである場合、
その８００基は、例、えば室温でジオキサン中ＨＣｉに
よりはずすことができる。更に、例えばＬｙｓ（ｃａｚ
）基を含む化合物を代わりにＬｙｓ基を含む対応化合物
に変えることもできる。

（例えば式Ｉ（Ｘ・旧の化合物中の）遊離アミノ基は常
法により、それを式Ｘ−叶（式中Ｘは前記の意味を有す
るがＨ以外のものである）の酸、またはこのタイプの酸
の反応性誘導体と反応させることによりアシル化するこ
ともできる。ｉ！ｉ当な反応性誘導体は、例えば前記酸
のクロライド（例えばアセチルクロライド、ＣＢ７クロ
ライド）、ブロマイド（例えばベンゾイルブロマイド）
または無水物（例えば酢酸無水物、コハク酸無水物）な
どである、このアシル化は好ましくは前記不活性溶媒中
で行われ、またその場合、塩基例えばトリエチルアミン
またはピリジンなどの添加が有利なことがある。

更にまた、基Ｒ６そして／またはＲ８をエステル化、加
溶媒分解またはアミド化剤で処理することにより別の基
Ｒ６そして／またはＲ８に変えることができる。このよ
うにして、式Ｉ（Ｒ６そして／またはＢ８＝叶）の酸を
、例えば、弐Ａ−ＯＨのアルコールを用いて、あるいは
ジアゾアルカン、例えばジアゾメタンを用いてエステル
化することができ、あるいは、式Ｉ（Ｒ’そして／また
はＲ８・ＯＡ　）のエステルを、例えば室温で水性ジオ
キサン含有水酸化ナトトリウム溶液を用いて対応する式
Ｉ（、Ｒ’そして／′またはＲ８・０１１）の酸に加水
分解することができる。更に、例えば、前述のエステル
をアンモニアまたは弐Ａ−ＮＨ２またはＡ２ＮＨのアミ
ンで処理することにより対応する式Ｉ（Ｒ’そして／ま
たはＲ＝Ｎｉｌ□、ＮＨ４またはＮＡ２）のアミドに変
えることもできる。

更に、例えば式１　（Ｙ＝Ｍｅｔ）の化合物のアセトニ
トリル／水中の溶液に０〜３０°の温度で空気を供給す
ることにより、チオエーテル基をスルホキシド基に、特
に基Ｙ＝Ｈｅｔを基Ｙ＝Ｈｅｔ（０）に、酸化すること
もできる。

逆に、例えば−１０〜２５°の温度で水性ＴＦＡ中のＮ
Ｈ，Ｉによって、スルホキシド基（例えば式■のＹ＝Ｍ
ｅｔ（Ｑ）　）を千オニーチル基（例えば式ＩのＹ＝Ｍ
ｅｔ　）に還元することができる。

式Ｉの塩基は酸により適当な酸付加塩に変えることがで
きる。この反応に適した酸は、特に、生理学的に許容し
得る塩を与えるものである。

すなわち、無機酸、例えば、硫酸、硝酸、ハロゲン化水
素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、燐酸、例えばオル
ト燐酸、またはスルファミン酸、のほか、有機酸、特に
、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族、または複素環
式−塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸また
は硫酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ビバール
酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、
フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安
息香酸、サリチル酸、２−フェニルプロピオン酸、３−
フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコ
ルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒ
ドロキシェタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸および
ナフタレンジスルホン酸、またはラウリル硫酸などを用
いることができる。生理学的に許容し得ない酸との塩、
例えばピクリン酸塩、は式■の化合物の単離そして／ま
たは精製に用いることができる。

式ｌの新規化合物およびそれらの生理学的に許容し得る
塩は、それらを少くとも一種の賦形剤または助剤と共に
、また所望により一種以上の更なる活性化合物と共に、
適当な剤型とすることにより薬学的組成物の調製に用い
ることができる。このようにして得られた組成物は、人
間または動物の医療における医薬として用いることがで
きる。適当な賦形剤は、経腸（例えば経口または経直ｉ
＞投与、゛非経腸または局部（例えば局所）投与または
吸入スプレーの形での投与に適し、また本発明の新規化
合物と反応しない有機または無１１Ｔｈ質、例えば水、
低級アルコール、植物油、ベンジルアルコール、ポリエ
チレングリコール、グリセロールトリアセテートおよび
その他の脂肪酸グリセライド、ゼラチン、大豆レシチン
、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、セルロースまたはワセリ
ンなどである０錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、
エリキシル、またはドロップが経口投与に特に用いられ
るが、胃液に対して抵抗性のあるコーティングまたはカ
プセルケーシングを有するラッカー塗布錠剤およびカプ
セルが特に重要である。経直腸投与には坐剤が用いられ
る。非経腸投与には、溶液、好ましくは油性または水性
溶液のほか、懸濁液、乳濁液またはインブラントが用い
られる０局所投与に適した組成物は、例えば点眼剤の形
で用いることのできる溶液のほか、例えば、懸濁液、乳
濁液、クリーム、軟膏、または湿布などである。吸入ス
プレーとしての投与には、推進ガス混合物（例えばフル
オロクロロ炭化水素）中に溶解または懸濁された活性化
合物を含有するスプレーを用いることができる。この点
に関して、活性化合物は微細化した形で用いた方が好ま
しく、また一種以上の付加的な生理学的に許容し得る溶
媒例えばエタノールを存在させることもできる。吸入溶
液は、慣用の吸入器により投与することができる。本発
明の新規化合物は、凍結乾繰することもでき、そして得
られた凍結乾燥物を、例えば注射用組成物の調製に用い
ることができる。前記組成物は、滅菌することができ、
そして／または助剤、例えば保存剤、安定化剤そして／
または湿潤化剤、乳化剤、浸透圧調製用塩、緩衝物質、
着色物質そして／または芳香物質などを含むことができ
る。所望により、それらは、一種以上の他の活性化合物
、例えば一種以上のビタミンを含有することもできる。

一般に、本発明による物質は、他の既知の商業的に入手
できるペプチドと同様にして、特に１１３−Ａ−４４７
２Ｓ０５に記載の化合物と同様にして、好ましくは剤型
単位あたり約０．０５〜５００、特に０５５〜１００■
の用量で投与される０日用量は好ましくは、約０．０１
〜２■／ｋｇ（体重）である。

しかしながら、各個の特定の患者についての個別の用量
は極めて多岐にわたる要因、例えば個々の使用化合物の
効力、年令、体重、一般的健康状態、性別、食餌、投与
時間、投与手段、排出速度、医薬組合せ、および治療対
象の障害の軽重に依存する。非経腸投与が好ましい。

以上および以下の記載において、全ての温度は°Ｃで記
しである。以下の実施例において、「常法による後処理
」とは次のことを意味する：必要に応じ水を添加し、そ
の混合物を中和しそしてエーテルまたはメチレンクロラ
イドで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、−過しそして蒸発させ、そして残！をシリカゲ
ルでのクロマトグラフィそして／または結晶化により精
製する。ＲＴは特に断らない限りＩＭＰ　１８２５０−
４カラムでのＨＰＬＣについての保持時間である；移動
相：ａ＝水、ｂ＝０．３％ＴＦ＾（水中）、Ｃ＝ニアセ
トニトリル　［α］＝［α］ＤＣ＝１、エタノール中、
　Ｒｆは特に断らない限り、メチレンクロライド／メタ
ノール（９：１）を溶出液として用いたシリカゲルＳｉ
　６０での値である。

実施例１ ９０７■のし一ピログルタミンーＬ−（Ｎ−ｉ＋１ｉ−
２，４−ジニトロフェニル−ヒスチジル）−し−フェニ
ルアラニル−α−アミノイソブチリル−し−ロイシル−
し−メチオニン−アミド［Ｇｌｐ−（ｉｎｉ−ＤＮＰ−
Ｈｉｓ）−Ｐｂｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨｔ　
　：Ｇｌ＋＋−（ｉｎｉ−ＤＮＰ−Ｈｉｓ）−０Ｈおよ
びＨ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−１→ｅｔ−Ｎｌ２から
実施例３と同様にして得られる。

下記参照］、２ｇの２−メルカプトエタノール、２０１
ＥのＤＨＦおよび２Ｏｒｅ応の水の混合物のｐＨを水性
Ｎ８２Ｃ０３溶液と共に２０°で撹拌することにより８
に調節し、そしてその混合物を２０’で２時間撹拌する
。常法による後処理によりし一ピログルタミルーし一ヒ
スチジンーし一フェニルアラニルーα−アミノイソブチ
リル−し−ロイシル−し−メチオニン−アミド（Ｇｌｏ
−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｉｔｌ−ＬｅＬＩ−ＨｅＬ−Ｎｌ
２＞が得られる。

実施例２ １ｇのＧｌｐ−Ｐｈｅ−（ｉｍｉ−ＢＯＨ−Ｈｉｓ）−
Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｎｌｅ−Ｎｌ２　　［Ｇ１１］−Ｐｌ
ｌｅ−（ｉ１１＋−８０８−Ｈｉｓ）−叶およびＨ−Ａ
ｉｂ−１ｅｕ−Ｎ　１ｅ−ＮＨｚから実施例３と同様に
して得られる。下記参照］を２５＋ｉのメタノールに溶
解し、そしてその混合物を０．５％Ｐｄ／Ｃを用いて２
０’および１バールで３時間水素添加し；−退役その混
合物を蒸発させそして常法により後処理してＧｌｐ−Ｐ
ｈｅ−ｔｌｉｓ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−旧ｅ−ＮＨ，を得る
。

実施例３ ２．０２ｇのＮ−メチルモルホリンをＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨｔ　・ＨＣＩ　　（実施
例１２参照）のメチレンクロライド６０１Ｅの溶液に冷
却しながら添加する。　２．８６ｇのＧ１１ｌ−Ｐｈｅ
−０１１，１，３５ｇのＨＯＢｔおよび、１．９２ｇの
ＦＤＣＩのメチレンクロライド５０１１、中の溶液を撹
拌しながら添加し、その混合物を４°で１４時間撹拌し
そして蒸発させる。常法による後処理によりＧｌｐ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−＾１ｂ−Ｌｅｕ−１４ｅｔ−１４１
１□、＋ｉ、ｏ、　１１６°、が得られる。

実施例４ Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈａ−八１ｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＮＨｚ　　、　ｍ、ｐ、１１６”　　、は、実施例３
と同様にして、１１０１Ｅのメチレンクロライド中の、
３．５１ｇのＨ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｈｅｔ−Ｎｌ２・］
ＩＣ１および２．０２　ｇのＮ−メチルモルホリン、４
．２ＳｇのＧｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ［Ｌｐ、
　２２０°より（分解）　　；　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｏｆ
ｆとｔｌ　−Ｄ　−Ｐ　ｈ　ｅ　−ＯＭｅと縮合させて
ＢＯＣ−Ｐｂｅ−Ｄ−Ｐｌ＋ｅ−ＯＭｅ　　（＋ａ、ｐ
、１２５〜１２８°）とし、そのＢＯＣ基をはずし、そ
してその生成物をＧｌｐ−叶と縮合反応させてＧｌｐ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＭｅとし、そして生成物をジオ
キサン中のＮａＯＨで加水分解することにより得られる
］　、１．３５ｇのＨＯＢｔおよび１．９２ｇのＥＤＣ
Ｉから得られる。

同様にして次のものが得られる］： Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｍ
Ｈｚ　、１１．０．１７０＠ＣＢＺ−＾５ｐ−（ＯＢｕ
ｔ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｈｅ
ｔ−Ｎｌ＋□ ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｖａｌ−
＾１ｂ−Ｌｅｕ−Ｈｅｔ−ＮＨ，、ＲＴ　２０．６５　
（ｂ／ｃ　１：１）ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｄ−ｐＨｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｈｅｔ−ＮＨ２、
ＲＴ　１１．５１　（ｂ／ｃ　６：４）ＢＯＣ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−１ｅｕ−Ｈｅｔ−Ｎｌｌ□、Ｒ
Ｔ　１５．１１（ｂ／ｃ　１：１） ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−＾１ｂ−Ｌｅｕ−Ｍ
ｅｔ−ＮＨ２、ＲＴ１６．１９　（ｂ／ｃ　１：１） Ｇ　ＩＩＪ−ｐＨｔ！−ｐＨｅ−ＤｅＣｌ−１ｅｕ−Ｈ
ｅＬ−ＮＨｔＧｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄｅｇ−Ｌ
ｅｕ−Ｈｅｔ−Ｎｌ１２Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−０１
１０−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２Ｏ１ｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ
−Ｄｐ（］−］Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅＧＩｐ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄｐｃ＋−１，ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２Ｏ
ｌ　ｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄｐｏ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＯＭｅＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−
Ｐｈｅ−Ｄｐｇ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２゜実施例５ ２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ）−ビベラジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−
ＮＨ２、Ｒ７５，９（ｂ／ｃ　６：４）、は実施例３と
同様にしてＧｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＲおよび２
Ｓ−（２−オキソ−ピペラジノ）−４−メチル−バレリ
ル−Ｍｅｔ−ＮＨｔから得られる。

同様にして対応する１−置換２−オキソピペラジンを用
いて次のものが得られる： ２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｇｌｌ）＝ＰｈＥ！−Ｄ−
Ｐｈｅ）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｈｅ
ｔ−ＯＭｅ　、　ＲＴ　１３．１　（ｂ／ｃ　６：４）
２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ）
　−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−Ｎ
Ｈ２、Ｒ１４，７ｆｂ／ｃ　　Ｇ：４） ２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｇｌｐ−Ｐｌ＋ｅ−Ｐｌ＋
ｅ）　−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｈｅｔ
−ＯＭｅ　、ＲＴ　１１．９　（ｂ／ｃ　６：４）２Ｓ
−［２−オキソ−４−（ＣＢ７−Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）−
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　ｌ　）−ピペラジノコ−４−メ
チル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２、ＲＴ　９．０　（ｂ
／ｃ　１：１）２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＣＢ７−Ａ
ｓｐ（ＯＢｕｔ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　ｌ　）−ピ
ペラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＯＭｅ ２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）
−Ｄ−ＴｒＤ−Ｄ−Ｐｌ＋ｅ）−ピペラジノコ−４−メ
チル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｒ７６，６（ｂ／ｃ
　４：６）２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＣＢＺ−Ａｓｐ
（ＯＢｕｔ）−Ｐｌ＋ｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　Ｉ　）−ピペ
ラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｈａｔ−ＯＭｅ　、
　ＲＴ　１２．１　（ｂ／ｃ　４：６）２Ｓ−［２−オ
キソ−４−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）−ピペ
ラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−２Ｓ−［２
−オキソ−４−ｉＢＯｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｔ　）
−ピベラジノ］−４−メチル−バレリル−Ｈａｔ−ＯＭ
ｅ　。

実施例６ Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｃｌｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｏ
Ｍｅ　、　ｎ、ｐ、　１０６°、は実施例３と同様にし
てＧｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−叶およびｔｌ−Ｃｌｅ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅから得られる。

同様にして次のものが得られる： Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｃｌｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
Ｈ２、Ｉｌｌ、ｐ、　１８６’″Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−ロー
Ｐｈｅ−Ｃｌｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　　、　　ｎ
、ｐ、８８″′Ｇ１ｐ−Ｐｔ１ｅ−Ｄ−Ｐｈ１３−Ｃｌ
ｅ−Ｌｅｕ−）４ｅ４−ＮＨ２、ＲＴ　１０．５（ｂ／
ｃ　６：４）゛ ＢＯＣ−ＬｙＳ［ＣＢ２）−Ｄ−ＴｒＤ−Ｄ−Ｐｈｅ−
Ｃｌｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｒ１２１，３（ｂ／
ｃ　１：１）　。

実施例７ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
７）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ
］−４−メチルーバレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ，、Ｒ７８，
９４（ａ／ｃ　４：６）　ＲＦ　Ｏ，４８、は実施例３
と同様にしてＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ、？）−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ［ｎ、ｐ、８１〜８４°　、　ＢＯ
Ｃ−Ｄ　−Ｔ　ｒ　ｐ−叶とＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨを縮
合してＢＯＣ−Ｄ−’ｒｒｐ−Ｄ−Ｐｌ＋ｅ−叶（＋ａ
、ｐ、、１０３〜１０！１″′）とし、そのＢＯＣ基を
ジオキサン中のＭＣＩによりはずしてＨ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨとし、そしてその生成物をＢＯＣ−Ｌ
ＶＳ（ＣＢＺ）−ＯＨと縮合反応させることにより得ら
れる１および２Ｓ−（２−オキソ−３８−アミノ−ピロ
リジノ）−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−Ｎ１３（実
施例１２参照）から得られる。

同様にして次のものが得られる： ２　Ｓ　−［２−８！＋　Ｖ　−３Ｒ−（ＢＯＣ−Ｌｙ
ｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｂｅ−アミノ）−ピ
ロリジノ１−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−Ｎ１３　
、　Ｒ７７，０９（ｂ／ｃ　４．６） ２Ｒ−［２−オ＊　７−３　Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（
ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｂｅ−アミノ）−ピロリ
ジノ］−４−メチル−バレリル−Ｈｅｔ−Ｎ１３．　Ｒ
Ｔ　８．４９　（ａ／ｃ　４；６） ２Ｒ−［２−オキソ−３Ｒ−（ＢＱＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ７
）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］
−４−メチル−バレリル−Ｈｅｔ−Ｎｌｌ□、ＦＩＴ　
１０．２５　（ａ／ｃ１．１） ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−Ｄ−１ｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−−アミノ）−ピロリジ
ノ］−４−メチル−バレリル−Ｈｅｔ−ＯＭｅ　、　Ｒ
Ｔ　１５．３９　ｌｂ／ｃ４；６） ２　Ｓ　−［２−；Ｉｒ”ｔ　７−３　Ｒ−（ＢＯＣ−
Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−７ミノ）
−ピロリジノ］−４−メチル−バレリル−）４ｅｔ−Ｏ
Ｍｅ　、　ＲＴ　５．４９　（ｂ／ｃ３Ｓ．６５） ２Ｒ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−ＬｙＳ（ＣＢ
ｌ）−１３−Ｔｒｐ−トＰｈｅ−アミノ）−ピロリジノ
］−４−メチル−バレリル−Ｈｅｔ−ＯＭｅ　、ＲＴ　
１４．７２　（ｂ／ｃ４；６） ２　Ｒ−［２−：ｌ’ｒ　７−３　Ｒ−（ＢＯＣ−Ｌｙ
ｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−ＴｒＤ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピ
ロリジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　
、　Ｒ７１６，１６（ｂ／ｃ４．６） ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
７）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−
メチル−バレリル−Ｐｈｅ−Ｎ１３．１１．ｐ、１１５
　　１２Ｓ゜２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−
Ｄ−Ｔｒｌｌ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−
メチル−バレリル−１４ｅｔ−Ｎｌｌｚ　−１１１，０
，１２５−１３２゜２Ｓ−１２−オキソ−３Ｓ（ＢＯＣ
−Ｄ−Ｔｒｌ）−ｐＨｅ−アミノ）−ピロリジノ〕−４
−メチル−バレリル−Ｐｈｅ−Ｎｌｌ□＋　ＴＯ，Ｄ、
１３５−　１４５＠２Ｓ−［２−オキソ−３Ｒ−（８０
Ｃ−Ｄ　−Ｈａ　ＨｅＴｒｐ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロ
リジノ］−４−メチル−バレリル−旧ｅ−Ｎｔｌｚ　、
Ｉｌ、　０．１２８　　１３Ｓ゜２Ｓ−［２−オキソ−
３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−
アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅ
ｔ−Ｎ１３、［０，５１２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ〜（
ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−アミ
ノ）−ピロリジノ１−４−メチル−バレリル−Ｈｅｔ−
Ｎト、Ｒｆ　Ｏ，５３２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（
ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−
アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−バレリル−１１
ｅ−ＮＨｚ ２　Ｓ−［２−、ｔキン−３５−（ＢＯＣ−１ｙＳ（Ｃ
ＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｂｅ−アミノ）−ピロリジ
ノ］　−ｔｌ　−メチル−バレリル−Ｌｅｕ−旧１□ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ
］−４−メチル−バレリル−Ｎｌｅ−Ｎｔｌ。

２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ
］−４−メチル−バレリル−Ｐｈｅ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−
メチル−バレリル−Ｍｅｔ−Ｎ１３、Ｒｆ　Ｏ，４３２
Ｓ−［２−オキソ−３Ｒ−（ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル
−バレリル−Ｎｌｅ−Ｎ１３．　Ｒｒ　０．３６２Ｓ−
［２−オキソ−３Ｒ−（ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル
−バレリル−Ｎｌｅ−ＮＨｔ　、Ｒｆ　Ｏ，３２２Ｓ−
［２−オキソ−３Ｓ−（ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル
−バレリル−Ｐｈｅ−ＮＨｔ　、Ｒｆ　Ｏ，３６２Ｓ−
［２−オキソ−３Ｓ−（ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｐｂｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチルーバ
レリル−Ｐｌ＋ｅ−ＮＨ２、Ｒｆ　Ｏ，４２２Ｓ−［２
−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈａ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メ
チル−バレリル−Ｍｅｔ（０）−ＮＨ２、Ｒｆ　Ｏ，６
８（ＣＨＣＩ　３／ＣＩ＋３０Ｈ／ＣＨ３ＣＯ０Ｈ８５
：１０．５）２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−
Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）
−ピロリジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ
２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）Ｊ　−ａ　Ｎａ１−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリ
ジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＭＨ２２Ｓ−
［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−
Ｄ−Ｎ−Ｈｅ−Ｔｒｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピＱ
　ＩＪジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＭＨｚ
２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−Ｄ−ＣαＨｅＴｒｌｌ−Ｄ−ｐＨｅ−アミノ）−
ピロリジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＭＨ２
２Ｓ−ｒ２−オ’ｒ７−３Ｓ−（ＢＯＣ−１ｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｂｅ−アミノ）−ピロリジ／
］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−Ｎｌｌ。

２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（ＢＯＣ−＾５ｎ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−とｉＴｌリジ／］−４−
メチル−バレリル−Ｈａｔ−Ｎｌｌ□ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（ＢＯＣ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチ
ル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｏｒｎ（ＣＢ
Ｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ
］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−Ｎｌ１２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチ
ル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−〇−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロクジノコ−
４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨｚ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ［ＣＢ
Ｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−１１ｅ−アミノ）−ピロリジノ
］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−ローＴｒｙ−Ｌｅｕ−アミノ）−ピロリジノ］−
４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｈｅ−Ｐｌ＋ｅ−アミノ）−ピ
ロリジノ］−−１−メチルーバレリル−Ｍｅｔ−Ｎｌｌ
□２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｔｒｐ−アミノ）−ピロリジノ］−
４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ。

２Ｓ−［２−オ＊　ソー　３　Ｓ　−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ
（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−アミノ）−ピロリジ
ノ］−４−メチル−バレリル−８８１−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（ＢＯＣ−１ｙｓ（ＣＢＺ
）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｖａｌ−アミノ）−ピロリジノ］
−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨｚ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（Ｎ　−（Ｇｌｐ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｐｌ＋ａ）−Ｎ−メチル−アミノ）−ピロリジノ
］＝４−メチルーバレリル−Ｈｅｊ−ＮＨ２、ＲＴ　６
．６７分（ｂ／ｃ　４：６） ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（Ｎ　−（ＧＩ＋＋−Ｐ
ｌ＋ｅ−Ｐｌ＋ｅ）−Ｎ−メチル−アミノ）−ピロリジ
ノ］−４・−メチル−バレリル−ｔ４ｔ＋ｌ−ＮＨ２，
ＲＴ　１０．０６分（ａ／ｃ　６：４） 実施例８ ＢＯＣ−Ａ＋ｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２、ＩＳ、Ｄ、
８２　９０″−は実施例３と同様にしてＢＯＣ−Ａｉｂ
−ＯＨおよびＨ−Ｌｅｕ−Ｈｅｊ−ＮＨ２［ＢＯＣ−Ｌ
ｅｕ−ＯＨおよびＩＩ−Ｈｅｊ−ＮＨ＊を縮合させてＢ
ＯＣ−Ｌｅｕ−ＨＥ！１−ＮＨ２（Ｉｌ、　０．１５６
＠）とし、そしてそのＢＯＣ基をはずずことにより得ら
れる〕から得られる。

同様にして、次のものが得られる： ＢＯＣ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｄｅ
η−ＬｅＬＩ−Ｍｅｔ−Ｎｆｌ＊ＢＯＣ−Ｄｐｇ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ。

ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ
ＢＯＣ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａ　１ｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ
ｚＢＯＣ−Ｃｌｅ−Ｌｅｕ−Ｈａｔ−ＯＭｅＢＯＣ−Ｃ
ｌｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ，。

実施例９ ＧＩ＋−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ
−ＮＬ　、＋＊、ｐ、　　１１６゜は実施例３と同様に
してＧｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｏ
ＨおよびＨ−Ｈｅｔ−ＮＨ２から得られる。

２Ｓ−（２−オキソ−４−ＢＯＣ−ピペラジノ）−４−
メチル−バレリル− は同様にして２Ｓ−（２−オキソ−４−ＢＯＣ−ピペラ
ジノ）−４−メチル−吉草酸を用いることにより得られ
る。

同様にして次のものが２Ｒ−または２Ｓ−（２−オキソ
−３Ｒ−または３　Ｓ　−　ＢＯＣ−アミノ−ピロリジ
ノ）−４−メチル−吉草酸を用いることにより得られる
： ２Ｒ−（２−オキソ−３　Ｒ　−　ＢＯＣ−アミノーピ
１７リジノ）−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２
、［α］　＋６６、３＠ ２Ｒ−（２−オキソ−３Ｓ−８０Ｃ−アミノ−ピロリジ
ノ）−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２、［α］
＋１７．１。

２Ｓ−（２−オキソ−３　Ｒ　−　ＢＯＣ−アミノ−ピ
ロリジノ）−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２、
［α］　−４１．５＠ ２Ｓ−　（２−オキソ−３　Ｓ　−　ＢＯＣ−アミノ−
ピロリジノ）−４−メチル、−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ
２、ｎ．ｐ．１６３　　−　　１６５°　：　［α］−
７６、６°　。

２Ｓ−　［２−オキソ−４　−　（ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｔ　）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリ
ル−Ｈｅｔ−ＮＨ．　、ＲＴ　１５．１７　（ｂ／ｃ　
５５：４５）、は同様にして２Ｓ−［２−オキソ−４　
−　（ＣＢＺ−Ｐｈ’ｅ−’Ｐｈｅ−Ｖａｌ）　−ピペ
ラジノコ−４−メチル−吉草酸を用いることにより得ら
れる。

実施例１０ Ｇ　Ｉｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−八ｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅ
ｔ−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２は実施例３と同様にしてＧｌｐ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｈｅｔ−ＯＨお
よびジエチルアミンから得られる。

同様にして対応するアミンを用いて次のらのが得られる
： Ｇ　Ｉｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−＾ｉｂーＬｅｕーＭｅ
ｔ−ＮＨＣＨｉＧｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−
Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ（Ｃｌ１３）２Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨＣ２Ｈ５Ｇｌ
ｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｆ３−Ａ！ｂ−ｔｅｌｌ−Ｈｅｊ
−Ｎ（Ｃ４１１，）２Ｇｌｐ−ｐＨｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａ
ｉｂ−ＬｅｌＪ−Ｈｅｊ−Ｎ（ＣｓＨｌｖ　）２　。

実施例１１ ＴＦ＾のメチレンクロライド中の４０％溶ｉ１０１ｎｉ
中に０．１ｇの２Ｓ−　［２−オキソ−３　Ｓ　−　（
８０Ｃ−Ｌｙｓ（ＣＢ７）−トＴ　ｒ　ｐ−　Ｄ　−　
Ｐ　Ｉ）ｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−バ
レリル−ＨｅＬ−ＮＨ２を含む溶液を１０°に１６時間
放置する．蒸発およびクロマトグラフィ精製により２Ｓ
−［２−オキソ−３　Ｓ　−　（　Ｈ−Ｌｙｓ（Ｃ８２
）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］
−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｆａ　、
　ｍ．ｐ．　１０７°　；　ＲＴ　４．４　［ｂ／ｃ　
４：６）、が得られる。

同様にして対応するＢＯＣ誘導体を分裂させることによ
り次のものが得られる。

２ｓ−［２−オキソ−３　Ｒ　−　（　Ｈ−ＬｙＳ（Ｃ
ＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジ
ノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＭＨｚ　、ＲＴ
　５．５　［ｂ／ｃ　１：１）２Ｒ　−　［２−；Ｉｒ
キ／−３Ｓ　−（　Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−Ｐｂｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−
バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｒ−　［２−オキソ−３　Ｒ　−　（　Ｈ−Ｌｙｓ（
ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリ
ジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−　［２−オキソ−３　Ｓ　−　（　Ｈ−Ｌｙｓ［
ＣＢ２）−Ｄ−Ｉｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリ
ジノ］−４−メナルーバレリル−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　、Ｒ
Ｔ　６．２　（ｂ／ｃ　４：６）２　Ｓ　−　［２−オ
＊ソー３Ｒ−（　トＬｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ
−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−バレ
リル−Ｈｅｒ−ＯＭｅ　、　ＲＴ　５．６　（ｂ／ｃ　
４：６）２Ｒ−［２−オキソ−３　Ｓ　−　（　Ｈ−Ｌ
ｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｂｅ−アミノ）−
ピロリジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−（］Ｈ
ｅ　、　Ｒ７　６．６　（ｂ／ｃ　４：６）２Ｒ−［２
−オキソ−３　Ｒ　−　（　Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−
メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　、　Ｒ７　６．６
　（ｂ／ｃ　４：６）２Ｓ−［２−オー’ｒ　ソー　３
　Ｓ　−　（　Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ
−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−バレ
リル−Ｐｈｅ’−ＮＨ２、Ｔｆａ　、　Ｉｌ．ｐ．　１
３０”２Ｓ−［２−オキソ−３　Ｓ　−　（　Ｈ−Ｌｙ
ｓ（ＣＢＺ）　−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジ
ノ］−４−メチル−バレリル−Ｐｈｅ−ＮＨ：　、’ｒ
ｆａ　、　１．ｏ．　１１８。

２Ｓ−［２−オキソ−３　Ｓ　−　（　Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチルーバレ
リルヨＨｅ１−Ｎｔ１．　、Ｔｆａ　、ｎ、ｐ、　１４
１’２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（トＤ−Ｔｒｐ−ＰＩ
＋ｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−バレリル
−ＰｔＴｅ−１４１１□、Ｔｆａ　、　Ｉｌ、Ｄ、　　
１５２゜２Ｓ−［２−オキソ−３ＰＬ　−（Ｈ−Ｄ−Ｎ
ｃｒ　ＨｅＴｒｌｌ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］
−４−メチル−バレリル−旧ｅ−Ｎｌ１２−　Ｔｆａ　
、ｍ、ｐ、　１４３゜２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（Ｈ
−Ｄ−ＰｒＯ−Ｄ−Ｔｒｌ）−Ｐｂｅ−アミノ）−ピロ
リジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２，Ｔ
ｆａ　、　ｉ、ｐ、　１２９゜２Ｓ−［２−オキソ−３
Ｓ　−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔ　ｒ　１１−　
Ｐ　ｈ　ｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−バ
レリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２，Ｔｆａ　、　＋１．０．１３
Ｓ゜２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢ
Ｚ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＰｔＴｅ−アミノ）−ピロリジ
ノ］−４−メチル−バレリル−１１ｅ−ＮＨ２， ２Ｓ−［２−オキンー３　Ｓ　−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢ７
）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］
−４−メチル−バレリル−Ｌｅｕ−ＮＨ２ ２Ｓ　−［２−オ’ｆソー３Ｓ−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ
）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］
−４−メチル−バレリル−Ｎｌａ−ＮＨ。

２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（トＬｙｓ［ＣＢ７）−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ビロリンノコ−４
−メチル−バレリル−Ｐｉｅ−ＭＨｚ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−［Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−
Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−アミノ）−ビロリジノコ？４−メチル
ーバレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｔｆａ　、　ｒｇ、ｏ、
　１１８’２Ｓ−［２−オキソ−３Ｒ−（Ｈ−Ｄ−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４
−メチル−バレリル−旧ｅ−ＮＨｚ　、Ｔｆａ　、Ｉｌ
、ｐ、　１４６゜２Ｓ−［２−オキソ−３Ｒ−（Ｈ−Ｄ
−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリ
ジノ］−４−メチル−バレリル−Ｎｌｅ−ＮＨ２、Ｔｆ
ａ　、１１．０．１６４−１７０”２Ｓ−［２−オキソ
−３Ｓ−（Ｈ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−
アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−バレリル−Ｐｈ
ｅ−ＭＨｚ　、Ｔｆａ　、ｎ＋、ｐ、　１４４゜２Ｓ−
［２−オキソ−３Ｓ−（トＤ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒ。

−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−バレ
リル−Ｐｈｅ−ＭＨｚ　、Ｔｆａ　、１．ｐ、　１５６
゜２Ｓ−［２−オキンー３　Ｓ　−（Ｉｆ−Ｌｙｓ（Ｃ
Ｂ７）−［］−］Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ−ピロリ
ジノ］−４−メチル−バレリル−１４ｅｔ（０）−Ｎｌ
ｌｔ　−Ｔｆａ　、Ｉｌ、Ｄ。

１２Ｓ゜ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ二Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４
−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−１４Ｈｔ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ｔｌ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ
）−Ｄ−ａ　Ｎａ１−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジ
ノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（ｔｌ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）
−Ｄ−ト１（ｅ−Ｔｒｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピ
ロリジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−Ｎｌ（２
２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢ、？）
−Ｄ−Ｃａ　ＨｅＴｒＤ−Ｄ−ｐＨｅ−アミノ）−ピロ
リジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＭＨｚ２Ｓ
−［２−オキソ−３Ｓ　−（Ｈ−１ｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ
−１ｙｒ−Ｄ−ＰｔＴｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４
−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（ｌｌ−＾５ｎ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｄ−Ｐｌ＋ｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ
］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ□ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（Ｈ−Ｇｌｎ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＰｔＴｅ−アミノ）−ピロリジ／
］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（Ｈ−Ｏｒｎ（ＣＢＺ）−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロ
リジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−Ｎｌ１２２
Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（１ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒ
ｌ）−Ｄ−Ｐｈａ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチ
ル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨｔ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢ、？）
−Ｄ−７ｒｐ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−
メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−
Ｄ−Ｔｒｐ−１１ｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メ
チル−バレリル−ＨＣ！ｊ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−＝　３　Ｓ　−（Ｉｆ−Ｌｙｓ（
ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｉ　１ｅ−アミノ）−ピロ
リジノ１−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ ２２Ｓ−［２−オキンー３　Ｓ　−（Ｉｔ−Ｌｙｓ（Ｃ
ＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−アミノ）−ピロリジノ］
−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ。

２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（トＬｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｎ−Ｈｅ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］
−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（１ｌ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）
−Ｄ−Ｔｒｙ−Ｔｒｐ−アミノ）−ピロリジノ］−４−
メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ。

２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（ｔｌ−１ｙｓ（ＣＢＺ
）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｖａｔ−アミノ）−ピロリジノ］−４
−メチル−バレリル−ＩＬｅＬ−ＮＨｔ ２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）
−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｖａｔ−アミノ）−ピロリジノ］−
４−メヂルーバレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２ ２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｈ−１ｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ
−ＴｒＥｌ−Ｄ−Ｐｈｅ　）−ピペラジノコ−４−メチ
ル−バレリル−１４ｅｔ−Ｎ１１．　、Ｒ７８，５（ｂ
／ｃ　５５：４５）２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｈ−Ｌ
ｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ　）−ピペラ
ジノコ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＯＭｅ　、Ｒ
Ｔ　１０．３　（ｂ／ｃ　ｌ：１）２Ｓ−［２−オキソ
−４−（Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）−ピペラジノ］
−Ｌ１−メチル−バレリル−Ｈｅｔ−ＮＨ□、ＲＴ　４
．４８　（ｂ／ｃ　６：４）Ｈ−ＬｙＳ（ＣＢＺ）−Ｄ
−ＴｒＤ−Ｄ−Ｖａｔ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎｔ
１２、ＲＴ　１１．５１　（ｂ／ｃ　６：４）Ｈ−Ｌｙ
ｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−＾１ｂ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄｏ（１−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎｔ１２Ｈ
−ＬｙＳ（ＣＢ、？）−Ｄ−Ｔｒｌ）−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃ
ｌｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２実施例１２ １ｇの２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＣＢ７−ＡＳｐ（Ｏ
Ｂｕ　ｔ）−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　ｌ　）−ピペラジ
ノコ−４−メナルーバレリルーＨｅｔ−ＭＨｚ　ノ１５
　ｌｉｔ！、の４Ｎ　ＨＣＩ（ジオキサン中）中の溶液
を２０”で２時間撹拌する。蒸発させ、そして常法によ
る後処理を維ずことにより２Ｓ−［２−オキソ−４−（
ＣＢＺ−Ａｓｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　Ｉ　）−ピペ
ラジノ１−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２、Ｒ
７４，１分（ｂ／ｃ　４：６）、が得られる。

同様にして対応するＡｓＤ（ＯＢｕｔ）誘導体から次の
ものが得られる： ＣＢ２−八５ｏ−Ｐｌ＋ｅ−Ｐｂｅ−Ｖａｔ−Ａｉｂ−
Ｌｅｕ−Ｈｅｔ−Ｈｉｌｔ　　。

同様にして対応するＢＯＣ誘導体を分裂させることによ
り次のものが得られる： Ｈ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅ Ｈ−＾１ｂ−Ｌｆ３ｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＊Ｈ−Ｄｅｏ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ４ Ｉ−ＤＯＧ−Ｌｅｔｌ−Ｈｅｔ−ＭＨ２ｔｌ−Ｄ−Ｐｂ
ｅ−Ａ　１ｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＯＭｅＨ−Ｄ−Ｐｈｅ
−＾１ｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎｌｌ□Ｈ−Ｃｌｅ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｅｔ−ＯＩ４ｅＨ−Ｃｌｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｎ
Ｈ２ ２Ｓ−（２−オキソ−ピペラジノ）−４−メチル−バレ
リル−Ｈｌｔ−ＮＨ２，１１，１）、　１０４゜２Ｒ−
（２−オキソ−２Ｒ−アミノ−ピロリジノ）−４−メチ
ル−バレリルＨｅｍ−ＮＨ２２Ｒ−（２−オキソ−３８
−アミノ−ピロリジノ）−４−メチル−バレリル−Ｈｅ
ｊ−ＮＨ２２Ｓ−（２−オキソ−３Ｒ−アミノ−ピロリ
ジノ）−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ。

２Ｓ−（２−−オキソ−・３Ｓ−アミノ−ピロリジノ）
−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−Ｎｌ１２実施例１３ ５０■　の２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ
（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ）−ピペラジノコ
−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２をメタノール
５　ＩＩＥおよびＤＨＦ　５　ｎＬ中に含む溶液にＮ２
下に５■の１０％Ｐｄ−Ｃ１次いで１０■の＠酸アンモ
ニウムを添加し、フラスコをシールし、２０’で５日間
撹拌し、内容物を濾過し、そしてその溶液を濃縮して２
Ｓ−［２−オキソ−４−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｄ−Ｐｈｅ）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル
−Ｈｅｔ−ＮＨ２；　ＲＴ　９．３分（ｂ／ｃ　６：４
）　、を得る。

２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−Ｖａｌ）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−
Ｈｅｔ−ＮＨ２；　ＲＴ　４．３分（ｂ／ｃ：６：４）
　、は同様にして、２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＣＢＺ
−Ａｓｐ−Ｐｌ＋ｅ−Ｐｌ＋ｅ−Ｖａｌ）−ピペラジノ
コ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−Ｎ１１．かち得ら
れる。

実施例１４ ５５ＩＩＩｆの２Ｓ−　［２−オキソ−４−（Ｈ−Ｐｌ
＋ｅ−Ｐｌ＋ｅ−Ｖａ　ｌ　）−ピペラジノコ−４−メ
チル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２塩酸塩をメチレンクロ
ライド１０１ｉとＤＨＦ　Ｉ　　ＩＩＱとの混合液中に
含む溶液に、６．８■のコハク酸無水物および６．８１
１１ｒのトリエチルアミンを添加し、その混合物を２４
時間撹拌し、次いで［ａし、残分をクロマトグラフィに
かけて２Ｓ−［２−オキソ−４−（５ｕｃｃ−ｐＨａ−
Ｐｈｅ−Ｖａｌ）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリ
ル−Ｈｅｔ−Ｎｌｌ□−ＲＴ　８．３　（ｂ／ｃ　６：
４）、を得る。

実施例１５ ＣＨ２Ｎ２のジオキサン中の溶液を、１００■の２８−
［２−オキソ−４−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−〇−
Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ）−ピペラジノコ−４−メチル−バ
レリル−Ｍｅｔ−ＯＨのジオキサン６０１１を中の溶液
に黄色呈色が続くまで添加する。蒸発および常法による
後処理を施して２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＢＯＣ−Ｌ
ＶＳ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｉ］−Ｄ−Ｐｈｅ）−ピペラ
ジノコ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＯＭｅを得る
。

実施例１６ ５０■の２Ｓ−［２−オキソ−４−（ａｏｃ−ｔｙｓ（
ＣＢ、？）−Ｄ−Ｔｒｌ）−０−Ｐｈｅ）−ピペラジノ
コ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＯＭｅを０．１Ｎ
水性水酸化ナトリウム溶液５Ｉｌｔとジオキサン５　ｒ
ｌｌ、との混合液中に含む溶液を２０°で２４時間放置
する。ＩＮ塩酸をｐＨが１となるまで添加し、その混合
物を蒸発させ、そして残分をＲＰ１８　（水／ＣＨＣＮ
ＮＯ３Ｓ％ＴＦＡ　）でのクロマトグラフィにかけて２
Ｓ−［２−オキソ−４−（ＢＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−ＰＭ）−ピペラジノコ−４−メチル−
バレリル−Ｍｅｔ−ＯＨを得る。

実施例１７ ５０１１Ｉｒの２Ｓ−［２−オキソ−４−（８０Ｃ−Ｌ
ｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−０−Ｐｈｅ）−ピペラジ
ノコ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＯＭｅを′メタ
ノール５　ＩＩＢおよび２５％水性ＮＨ３溶液５１１Ｊ
中に含む溶液をＮＨ，ＣＲで飽和する。ＮＨｓを２４時
間供給し、その溶液を濃縮しそして常法により後処理す
る。クロマトグラフィ（メチレンクロライド／メタノー
ル９８：２）を施して、２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｂ
ＯＣ−Ｌｙｓ（ＣＢ７）−トＴｒｉ）−Ｄ−ｐＨｅ）−
ピペラジノ］＝４−メチルーバレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２
；　ＲＴ　６．６分（ｂ／ｃ　４：６）　、を得る。

実施例１Ｂ １ｇの２Ｓ−　［２−オキソ−３Ｓ　−（Ｈ−Ｌｙｓ（
ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリ
ジノ］−４−メチル−ブチリル−Ｍｅｔ−ＮＨ，をアセ
トニトリル５０ＩＩＬおよび水５０ＩＩＬ中に含む溶液
に反応が完了するまで（クロマトグラフィにより監視す
る）空気を通じる。常法による後処理により、対応する
スルホキシド、２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ　−（Ｈ−Ｌ
ｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ　）−アミノ
）−ピロリジノ］−４−メチル−ブチリル−Ｍｅｔ（０
）−ＮＨ２、Ｔｆａ　、　ｍ、ｐ、　１２Ｓ°、が得ら
れる。

同様にして次のものが得られる： Ｇ　Ｉｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａ　１ｂ−Ｌｅｕ−Ｍ
ｅｔ　（０）−ＮＨ２２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＣＢ
Ｚ−ＡｓＤ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　Ｉ　）−ピペラジ
ノコ−４−メチル−ブチリル、　　−Ｍｅｔ（Ｑ）−Ｎ
Ｈ２ ２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｈ−ＡｓＤ−Ｐｈｅ−Ｐｈ
ｅ−Ｖａｌ）−ピペラジノコ−４−メチル−ブチリル−
Ｈｅｔ（０）−Ｎｉｌ。

Ｇ　１ｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＣＩｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ　
（０）−０ＨｅＧｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｌｅ−
Ｌｅｕ−Ｍｅｔ　（０）−０Ｈｅ。

実施例１９ ２０ｎｔの２８ＮＨ４１溶液を、１ｇの２Ｓ−［２−オ
キソ−４−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−ロー
Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリジノ］−４−メチル−ブチリ
ル−Ｍｅｔ（０）−ＮｌｌｚのＴＦ＾５０ＩＩＩ、中の
溶液に０″で添加する。０°で１時間撹拌後、形成され
た沃素をチオグリコール酸の添加により還元し、次いで
その生成物を常法により後処理して２Ｓ−［２−オキソ
−４−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ−アミノ）−ピロリジノ〕−４−メチル−ブチリル−
Ｈｅｉ−ＮＨ２を得る。

実施例２０ 実施例５と同様にして、次のものが得られる＝２Ｓ−［
２−オキソ−４−（ＣＢＺ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）−ピペラ
ジノコ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＭＨｚ、ＲＴ
　１９．７７　（ａ／ｃ　６：４）２Ｓ−［２−オキソ
−４−（ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｂｅ）−ピペラジノコ
−１１−メチル−バレリル−Ｐｈｅ−Ｎｌｌ□、Ｒｒ　
９．３９　（ａ／ｃ　１：１）２Ｓ−［２−オキソ−４
−（Ｄ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ）−ピペラジノコ
−４−メチル−バレリル−Ｐｈｅ−ＮＨ２，ＲＴ　１０
．８３　（ｂ／ｃ　６５：３５）２　Ｓ　−［２−：ｌ
ｒ！＋　７−４−　（Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｐｈｅ）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｐｌ
）ｅ−訂Ｉ２ ２Ｓ−［２−オキソ−４−（０−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ）−ピ
ペラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｐｌ＋ｅ−ＭＬ２
Ｓ−［２−オキソ−４−［Ｄ−Ｔｒｐ−Ｐｌ＋ｅ）−ピ
ペラジノコ−４−メチル−バレリル−１ｅｔ−ＮＨｉ、
ＲＴ　７．７　（ｂ／Ｃ６５：３５） ２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｓｕｃｃ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ
）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−１
４Ｈｚ、ＲＴ　９．４１　（ｂ／ｃ　７：３） ２Ｓ−［２−オキソ−４−（フェニルアセチル−Ｐｈｅ
−Ｖａｌ）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｍ
ｅｔ−８８，、ＲＴ　２Ｓ．５？　（ｂ／ｃ　６５：３
５）２Ｓ−［２−オキソ−４−（ベンゾイル−Ｐｈｅ−
Ｖａ　Ｉ　）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−
Ｍｅｔ−ＮＨｚ　、Ｒ７７，６（ｂ／ｃ　７：３）２Ｓ
−［２−オキソ−４−（ｐ−アミノフェニルアセチル−
Ｐｈｅ−Ｖａ　ｌ　）−ピペラジノコ−４−メチル−バ
レリル−Ｍｅｔ−ＮＨ，、、ＲＴ　１０．６９　（ｂ／
ｃ７５：２５） ２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−１１ｅ）
−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ
２、ＲＴ　１２．８３　（ｂ／ｃ　７：３）２Ｓ−［２
−オキソ−４−（ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｎ−ｔ４ｅ−Ｐｈｅ
−トＨｅ−Ｐｈｅ）−ピペラジノコ−４−メチル−バレ
リル−Ｍｅｔ−ＮＨｚ　、Ｒ７１６，９９（ｂ／ｃ　５
５：４５）２Ｓ−［２−オキソ−４−（アセチル−Ｐｈ
ｅ−Ｖａｌ）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−
Ｈｅｔ−ＮＨ２−ＲＴ　６．６４　（ｂ／ｃ　６５：３
５）２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＣＢＺ−Ｐｂｅ−Ｐｈ
ｅ）−ピペラジノコ−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−
ＮＨ２、ＲＴ　１８．７５　（ａ／ｃ　６：４）２Ｓ−
［２−オキソ−４−（Ｐｒｏ−Ｎ−Ｈｅ−Ｐｈｅ−Ｎ−
Ｈｅ−Ｐｌ＋ｅ）−ピペラジノコ−４−メチル・−バレ
リル−Ｍｅｔ−８８２゜ 下記実施例は薬学的組成物に関するものである。

実施例Ａ：注射用バイアル １００ｇの２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｈ−Ａｓｐ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）−ピペラジノコ−４−メチル−
バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ２および５ｇの燐酸水素二ナト
リウムの三日蒸留水３Ｌ中の溶液のｐＨを２Ｎ塩酸で６
，５に調節し、そしてその溶液を滅菌条件下に一過し、
そして注射用バイアルに充填する。

これらを滅菌条件下に凍結乾燥しそして滅菌的に密封す
る。各注射用バイアルは、５ｇの活性化合物を含有する
。

実施例Ｂ：坐剤 ２０ｇのＧｌｐ−Ｐｈｅ−トｐＨｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−
Ｈｅｔ−ＮＨ２と１００ｇの大豆レシチンおよび１，４
００　ｇのカカオ乳脂との混合物を融解し、型に注入し
て放冷する。各坐剤は２０■の活性化合物を含有する。

実施例Ｃ二溶液 ９４０ｎ　ｌ、の三日蒸留水中の１ｇの２Ｓ−［２−オ
キソ−３Ｓ　−（Ｈ−Ｌｙｓ（ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピペラジノコ−４−メチル−バ
レリルＭｅｔ−ＮＨ２，９，３８ｇのＮａＨａＰ０４・
２Ｈ２０，２８，４８ｇのＮａ２１１ＰＯ，−１２８２
０および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調
製する。ｐＨを６．８に調節しそして溶液をｉｔとなし
そして放射線滅菌する。この溶液は点眼剤の形で用いる
ことができる。

実施例Ｄ＝軟膏 ５００■め２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＣＢＺ−＾５ｐ
−Ｐｈａ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）−ピペラジノコ−４−メチ
ル−バレリル−Ｈｅｊ−ＮＨ２を９９．５　ｇのワセリ
ンと無菌条件下に混合する・。

特許出願人　　メルク・パテント・ゲゼルシャフト・ミ
ツト・ベシュ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I Ｘ−Ｚ−ＮＲ＾１−ＣＲ＾２Ｒ＾３−ＣＯ−ＮＲ＾４−
   ＣＨＲ＾５−ＣＯ−Ｙ−Ｒ＾６ I ［式中 ＸはＨ、Ｒ＾７−Ｏ−ＣＯ−、Ｒ＾７−ＣＯ−、Ｒ＾７
   −ＮＨ−ＣＯ−またはＲ＾８−ＣＯ−（ＣＨＲ＾７）＿
   ｎ−ＣＯ−でありＺは相互にペプチド結合により結合さ
   れている０〜４個のアミノ酸基であり、そしてそ のアミノ酸はＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ａｓｐ
   （ＯＢｕｔ）、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌ
   ｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、αＮａｌ、βＮａｌ、Ｏ
   ｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｒ
   ｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、Ｃα−Ｍｅ−αＮａｌ、Ｃα−Ｍ
   ｅ−Ｐｈｅ、Ｃα−Ｍｅ−Ｔｉｃ、Ｃα−Ｍｅ−Ｔｒｐ
   、Ｃα−Ｍｅ−Ｔｙｒより成る群より選択されるアミノ
   酸であり、またそのアミノ酸側鎖の官能基は基Ｘにより
   保護されていてもよく、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾７
   はそれぞれ、Ｈ、Ａ、いずれも４個までのＣ原子を有す
   るアルケニルまたはアルキニル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル
   、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、３〜７個のＣ原子を有す
   るシクロアルキル、４〜１１個のＣ原子を有するシクロ
   アルキルアルキルであり、そしてそれらはそれぞれ置換
   されていないか、またはＡ、ＡＯそして／またはＨａｌ
   によりモノ置換またはポリ置換されており、 Ｒ＾１とＲ＾４、Ｒ＾２とＲ＾３またはＲ＾２とＲ＾４
   は一緒になってそれぞれ飽和または不飽和で、置換され
   ていないかまたはＡ、ＯＨ、ＯＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキ
   ル、Ｈｅｔそして／またはＨｅｔ−アルキルによりモノ
   置換またはポリ置換されている２〜６個のＣ原子を有す
   るアルキレン鎖を形成していてもよいが、ここでＲ＾１
   とＲ＾４またはＲ＾２とＲ＾４がそれぞれ一緒になって
   飽和または不飽和で、置換されていないかまたはＡ、Ｏ
   Ｈ、ＯＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキルそして／またはＨｅｔ
   −アルキルによりモノ置換またはポリ置換された２〜６
   個のＣ原子を有するアルキレン鎖を形成するときはＲ＾
   ２そして／またはＲ＾３はＨのみであり、ＹはＣｙｓ、
   Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｍｅｔ（Ｏ）、Ｍｅｔ（Ｏ＿
   ２）、ＮｌｅまたはＰｈｅであり、Ｒ＾６およびＲ＾８
   はそれぞれ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＨ＿２、ＮＨＡまたはＮＡ
   ＿２であり、 ｎは０、１、２または３であり、 Ａｒは置換されていないか、またはＡ、ＡＯ、Ｈａｌ、
   ＣＦ＿３、ＯＨそして／またはＮＨ＿２によりモノ置換
   またはポリ置換されたフェニル、 または置換されていないナフチルであり、 Ｈｅｔは１〜４個のＮ、Ｏそして／またはＳ原子を有す
   る飽和または不飽和である５員または６員の複素環基で
   あり、その複素環基は、ベンゼン環またはピリジン環と
   縮合していてもよく、そして／またはＡ、ＡＯ、Ｈａｌ
   、ＣＦ＿３、ＨＯ、Ｏ＿２Ｎ、カルボニル酸素、Ｈ＿２
   Ｎ、ＨＡＮ、Ａ＿２Ｎ、ＡｃＮＨ、ＡＳ、ＡＳＯ、ＡＳ
   Ｏ＿２、ＡＯＯＣ、ＣＮ、Ｈ＿２ＮＣＯ、ＡＮＨＣＯ、
   Ａ＿２ＮＣＯ、ＡｒＮＨＣＯ、Ａｒ−アルキル−ＮＨＣ
   Ｏ、Ｈ＿２ＮＳＯ＿２、ＡＳＯ＿２ＮＨ、Ａｒ、Ａｒ−
   アルキル、Ａｒ−アルケニル、ヒドロキシアルキルそし
   て／またはアミノアルキル（いずれも、１〜８個のＣ原
   子を有する）によりモノ置換またはポリ置換されていて
   もよく、そして／またはそのＮそして／またはＳヘテロ
   原子が酸化されていてもよい。 −アルキル−は１〜４個のＣ原子を有するアルキレン鎖
   であり、 ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、 ＡｃはＨ−ＣＯ−、Ａ−ＣＯ−、Ａｒ−ＣＯ−、Ａ−Ｎ
   Ｈ−ＣＯ−またはＡｒ−ＮＨ−ＣＯ−であり、そして Ａは１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、 また、式 I 中において１個またはそれ以上の−ＮＡ−
   ＣＯ−基を１個またはそれ以上の−ＮＨ−ＣＯ−基で置
   き換えることもできるが、−ＮＲ＾１−ＣＲ＾２Ｒ＾３
   −ＣＯ−ＮＲ＾４−ＣＨＲ＾５−ＣＯ−Ｙ−Ｒ＾６は（
   １）Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２ （Ｘ−ＺがＢｏｃ−Ｇｌｙ、Ｈ−ＴｙｒおよびＨ−Ｔｙ
   ｒ−Ｇｌｙとは異なる場合のみ）、 （２）Ａｉｂ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２ （Ｘ−ＺがＢＯＣ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、ＢＯＣ−Ｇｌｎ−
   Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、ＢＯＣ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐ
   ｈｅおよびＨ−Ｇｌｎ−Ｇｌｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅとは異
   なる場合のみ）、 （３）Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２ （Ｘ−ＺがＨ、ＢＯＣ、Ｈ−ＴｙｒおよびＢＯＣ−Ｔｙ
   ｒ−Ｇｌｙとは異なる場合のみ）、 （４）Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ （Ｘ−ＺがＨおよびＢＯＣとは異なる場合のみ）、 （５）Ａｉｂ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＭｅ （Ｘ−ＺがＣＢＺとは異なる場合のみ）、 （６）Ａｉｂ−Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ＿２ （Ｘ−ＺがＨ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐとは異なる場合のみ）、 （７）Ｄｅｇ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＯＨ （Ｘ−ＺがＨとは異なる場合のみ）、 （８）−ＮＨ−▲数式、化学式、表等があります▼−Ｃ
   Ｈ（イソブチル）−ＣＯ−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２（Ｘ−Ｚが
   Ｈ、ＢＯＣ、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐ
   ｈｅ、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ、
   Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ、Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ｇ
   ｌｐ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ、Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ、Ｈ−
   Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ
   、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−
   Ｐｈｅ、ＢＯＣ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ａｃ−Ａｌ
   ａ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ、Ａｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、
   Ａｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ、Ａｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
   −Ｖａｌ、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ、Ａｃ−Ｐｈ
   ｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ、Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒお
   よびＡｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌとは異なる場合のみ
   ）、 （９）−ＮＨ−▲数式、化学式、表等があります▼−Ｃ
   Ｈ（イソブチル）−ＣＯ−Ｎｌｅ−ＮＨ＿２（Ｘ−Ｚが
   Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｐ
   ｈｅ、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−ＧｌｙおよびＨ−Ｐｒｏ−
   Ｔｒｐ−Ｐｈｅとは異なる場合のみ）、 （１０）▲数式、化学式、表等があります▼−ＣＨ（Ｃ
   Ｈ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５）−ＣＯ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２（Ｘ−
   ＺがＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａとは異なる場合のみ）、（
   １１）Ｃｌｅ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２（Ｘ−ＺがＨ
   、ＢＯＣ、Ｈ−Ｔｙｒ−ＧｌｙおよびＢＯＣ−Ｔｙｒ−
   Ｇｌｙとは異なる場合のみ）、 （１２）Ｃｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＯＨ （Ｘ−ＺがＨ−ＣＯとは異なる場合のみ） である］ で示されるアミノ酸誘導体およびそれらの塩。 ２、（ａ）２Ｓ−［２−オキソ−３Ｓ−（Ｈ−Ｌｙｓ（
   ＣＢＺ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−アミノ）−ピロリ
   ジノ］−４−メチル−バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２； （ｂ）Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｉｂ−Ｌｅｕ−
   Ｍｅｔ−ＮＨ＿２； （ｃ）２Ｓ−［２−オキソ−４−（ＣＢＺ−Ａｓｐ−Ｐ
   ｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）−ピペラジノ］−４−メチル−
   バレリル−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２； （ｄ）２Ｓ−［２−オキソ−４−（Ｈ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ
   −Ｐｈｅ−Ｖａｌ）−ピペラジノ］−４−メチル−バレ
   リル−Ｍｅｔ−ＮＨ＿２； （ｅ）Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｃｌｅ−Ｌｅｕ−Ｍｅ
   ｔ−ＯＭｅ； （ｆ）Ｇｌｐ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｌｅ−Ｌｅｕ−
   Ｍｅｔ−ＯＭｅ。 ３、式 I のアミノ酸誘導体およびそれらの塩の製造方
   法であって、それをその官能性誘導体から加溶媒分解剤
   または水素添加分解剤による処理により遊離させ、ある
   いは式II Ｘ−Ｇ＾１−ＯＨII ［式中Ｇ＾１は （ａ）−Ｚ＾１−、 （ｂ）−Ｚ−、 （ｃ）−Ｚ−ＮＲ＾１−ＣＲ＾２Ｒ＾３−ＣＯ−、 （ｄ）−Ｚ−ＮＲ＾１−ＣＲ＾２Ｒ＾３−ＣＯ−ＮＲ＾
   ４−ＣＨＲ＾５−ＣＯ−、または （ｅ）−Ｚ−ＮＲ＾１−ＣＲ＾３Ｒ＾３−ＣＯ−ＮＲ＾
   ４−ＣＨＲ＾５−ＣＯ−Ｙ− である］ で示されるカルボン酸を式III Ｈ−Ｇ＾２III ［式中Ｇ＾２は （ａ）−Ｚ＾２−ＮＲ＾１−ＣＲ＾２Ｒ＾３−ＣＯ−Ｎ
   Ｒ＾４−ＣＨＲ＾５−ＣＯ−Ｙ−Ｒ＾６、 （ｂ）−ＮＲ＾１−ＣＲ＾２Ｒ＾３−ＣＯ−ＮＲ＾４−
   ＣＨＲ＾５−ＣＯ−Ｙ−Ｒ＾６、 （ｃ）−ＮＲ＾４−ＣＨＲ＾５−ＣＯ−Ｙ−Ｒ＾６、 （ｄ）−Ｙ−Ｒ＾６、または （ｅ）−ＮＨ＿２、ＮＨＡまたはＮＡ＿２であり、 そしてＺ＾１＋Ｚ＾２は一緒になってＺを表わす］で示
   されるアミノ化合物と反応させ、そして、所望により、
   式 I の化合物中の官能性に変えられたアミノ基そして
   ／またはヒドロキシル基を加溶媒分解剤または水素添加
   分解剤による処理により遊離させ、そして／または遊離
   アミノ基をアシル化し、そして／または基Ｒ＾６そして
   ／またはＲ＾８をエステル化剤、加溶媒分解剤またはア
   ミド化剤による処理により別の基Ｒ＾６そして／または
   Ｒ＾８に変え、そして／またはチオエーテル基をスルホ
   キシド基またはスルホン基に酸化し、そして／またはス
   ルホキシド基をチオエーテル基に還元し、そして／また
   は式 I の化合物を酸による処理によりその塩に変える
   ことを特徴とする前記製造方法。 ４、式 I の化合物そして／またはその生理学的に許容
   し得る塩を、固体、液体または半液体の賦形剤または助
   剤の少くとも一種と共に、そして所望により一種以上の
   他の活性化合物と組み合わせて、適当な剤型にすること
   を特徴とする薬学的組成物の製造方法。 ５、式 I の化合物そして／またはその生理学的に許容
   される塩の少くとも一種を含有する薬学的組成物。 ６、式 I の化合物またはその生理学的に許容される塩
   を用いて成る医薬。 ７、式 I の化合物またはその生理学的に許容し得る塩
   を用いて成る、心血管系障害、痙攣性障害、痛み、炎症
   、中枢神経系障害そして／または循環系障害を予防・治
   療するための、そして／または涙分泌刺激のための医薬
   。