JP2005521638A - Ｎｋ−２アンタゴニスト活性を有する直鎖塩基性化合物およびその薬剤 - Google Patents

Ｎｋ−２アンタゴニスト活性を有する直鎖塩基性化合物およびその薬剤 Download PDF

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Abstract

一般にタキキニンの、特にニューロキニンＡのアンタゴニストとして有用な式（Ｉ）の化合物；および式（Ｉ）の化合物を含む薬剤をここに記載する。
【化１】

Description

技術分野
本発明は、一般に、タキキニンの、特に、ニューロキニンＡの化合物アンタゴニスト、および、薬剤(pharmaceutical formulations)におけるそれらの使用に関する。
従来技術
タキキニンは、Ｐ物質、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）として知られている、少なくとも３つのペプチドを含む群である。
主に、Ｐ物質および他のタキキニンのペプチドアゴニストの配列の１つまたは多数のアミノ酸の置換に基づく、タキキニンアンタゴニストの分野における研究により、１つ以上のＤ−トリプトファンユニットを含む、ノナペプチドが発見された（レゴリ(Regoli)ら、Pharmacol. 28、301 (1984)）。しかし、高分子量ペプチドの薬理学的使用によって引き起こされる問題（多数の部位の酵素的加水分解アタック、低い生物学的利用能、迅速な肝臓および腎臓排出）により、依然としてアンタゴニスト活性を発揮し得る最小ペプチドフラグメントが探索された。これらの研究により、適当に誘導体化された（adequately derivatised）ニ環式および単環式ペプチド、ニューロキニンＡのアンタゴニストが検出される（特許出願WO 9834949およびWO 200129066）。
例えば、特許出願WO 9519966およびWO 9845262には、Ｐ物質の選択的アンタゴニストとして、様々な化合物が記載されているが(claimed)、ＮＫ１レセプターに対して選択的であることに加えて、これらの化合物は、主に、塩基性アミノ基の欠如という、本発明の化合物と異なる構造的特徴を有する。
ＮＫ１アンタゴニストの中で、我々は、特許出願WO 200014109に記載のものについて言及することもできる；これらの化合物の中には、１つのアルファ，アルファ−二基置換アミノ酸もなく、塩基性基は、存在する場合、本発明の化合物での位置とはかなり異なる位置にある。
EP 394 989でも、ＮＫ１活性を有する化合物は、通常、塩基性基を持たず、アルファ，アルファ−二基置換アミノ酸を示さない。
Biorganic & Med. Chem. (1994), 2 (2), 101-113 (S. ボイル(Boile)ら)には、ＮＫ２活性を有する化合物が記載されている。それらは、アルファ，アルファ−二基置換フェニルアラニン(Phe)を含むが、塩基性(basic characteristics)を示さず、一般式（Ｉ）によって示される構造と結びつけることもできない。
特許出願WO 9404494には、ＮＫ１アンタゴニストが記載されており、それは、ニ基置換アルファ，アルファ−アミノ酸を示し、その構造は、一般式(I)に相当せず、特に、−とりわけ−Ｘ１の位置に−Ｏ−ＣＯ−が基が存在する。
発明の要約
驚くべきことに、以下に規定される一般式(I)の本発明の(present)非ペプチド化合物が、先に引用した従来技術の特許に開示されている生成物によって示されるよりも、レセプターＮＫ２へのタキキニンの結合の阻害において良好な挙動を示し、かつ、良好なインビボアンタゴニスト活性を示すことがわかった。
従って、本発明は、一般式（I）の直鎖化合物であって、アルファ，アルファ−二基置換アミノ酸、および、化合物に塩基性を与え得る少なくとも１つのアミノ基を有する、前記化合物に関する。
Figure 2005521638
式中：
X1は、-NR6-CO-、-CO-、および、-NR6-CS-から選択される基であり、
R1は、 ７〜１２個の炭素原子を含むアリールまたはアリールアルキルまたはアリールエチレン基（アリールは、ピリジン、ピロール、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール、ジフェニル、フェニル-チオフェンからなる群から選択される基であり、かつ、それは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るＣ１−Ｃ６アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るＣ１−Ｃ６アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10, および−ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン鎖である）からなる群から独立に選択される１つ以上の基によって置換され得る）；
または、
ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（トリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、 -R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および−ニトロ（R10は、H または直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン鎖である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得るラジカル：
Figure 2005521638
 である。
式中、D=O、S、CH2、O-CH2、またはN-R7（R7は、H、直鎖または分岐C1-C6 アルキル鎖、およびアシルラジカルR8-CO（R8は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキル鎖からなる群から選択される）である）；
R6は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキル鎖から選択される；
AおよびBは、直鎖または分岐C1-C6アルキル鎖、アリールまたはアリールアルキル鎖（アリール部は、ベンゾチオフェン、インドール、ピリジン、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール、ジフェニルからなる群から選択され、かつ、それは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル鎖（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および−ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン基である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得る）から独立に選択され、
または、AおよびBは、それらに結合する炭素原子とともに、一般式(II)を有する基を形成し得る：
Figure 2005521638
式中、破線は、起こり得る二重結合を示し；nおよびmは、独立に、0、1または2であることができ；R13およびR14は、H、C1-C6アルキル鎖からなる群から独立に選択され、または、それらは、結合して、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ鎖（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、 -N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および−ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン鎖である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得るベンゾチオフェン、インドール、ピリジン、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール、およびビフェニルからなる群から選択される芳香族基を形成し得る；
X2は、-CONR6-および-CH2NR6-（R6は、前述の通りである）からなる群から選択される；
R2は、アリールアルキルまたはアリールラジカルからなる群から選択される（アリール部は、ベンゾチオフェン、インドール、ピリジン、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール、およびビフェニルからなる群から選択され、かつ、それは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、 -NHCOR10、および−ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン鎖である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得る）；
R3 は、少なくとも塩基性アミノ基を含み、かつ、それは、一般式：
Figure 2005521638
 で表される。
式中、R4は、
−C1-C6アルキレン、C5-C8シクロアルキレン、
−N、S、およびOから選択される少なくとも１つの原子を含み、かつ、１つもしくは２つのC1-C6アルキル基または-COR15基によって置換され得る脂肪族複素環（R15は、-NR11R12および-OR11からなる群から選択され、R11およびR12は、それぞれ独立に、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル基である）；
−アリールアルキルまたはアリール（アリール部は、ベンゾチオフェン、インドール、ピリジン、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾールおよびビフェニルからなる群から選択され、かつ、それは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、 -NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、 -OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および−ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル基であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン基である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得る）
からなる群から選択される。
X3は、単結合であるか、もしくは、それは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CO-、 -OCH2-CH2O-、-O-、-NH-CO-CH2-、および-NH-CO-からなる群から選択され；
または、-R4-X3-で併せて、-CO-CH2-基である。
R5は：
C1-C6アルキル、ヒドロキシメチル、-OH、シアノメチル、およびC1-C6アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、キヌクリジン(chinuclidine)、ジアゼパン(diazepan)、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカンからなる群から選択される脂肪族複素環；
−-(CH2)n-R17（R17は、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロチオピランからなる群から選択される）によって置換され得るアゼチジン；
−C1-C6アルキル鎖によってC置換され得て、X5-R18基によって置換されるピペリジン（X5は、結合または-C(R11)(R12)-、-CO-、-COCH2-、-CH2CH2-基であり、R18は、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、シクロヘキサン、ジオキサン、1,4-ジオキサ-スピロ(4,5)デシル、ならびに、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ、-OH、-NHR10、-N(R10)2、および-SR10（R10、R11、およびR12は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキル鎖から選択される）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得るチオフェン、ピリジン、フラン、ピロール、チアジアゾール、チアゾール、およびフェニルからなる群から選択される芳香族からなる群から選択される）；
−１つまたは２つのC1-C6アルキル基でC置換され得て、かつ、-SO2NR11R12、-(CH2)2O(CH2)2OH、-CH2CNから選択される基によって、または、-X4-R16基によって、N置換され得るピペラジン（X4は、結合であるか、または、それは、-CO-、-CH2-、 -CONR6-、-COCH2-、および-CO-NR6-CH2-からなる群から選択され、R16は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、OHから選択される１つ以上の基によって置換され得るピロリジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、チオフェン、ピリジン、フェニル、ナフチル、ジフェニル、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、およびチアジアゾールからなる群から選択され、R6、R11、およびR12は、前述の通りである）；
−-NR11R12、-NH(CH2)m-NR11R12、アミノ−テトラヒドロピラン、フリルメチルアミノ、-NH(CH2)2O(CH2)2OHからなる群から選択されるアミノ基（ｍは、３〜６の範囲であり、R11およびR12は、前述の通りである）、
−OHおよびNR11R12から選択される基で環が置換され得るアミノシクロアルキル基（R11およびR12は、前述の通りである）、
−NR11R12から選択される基で環が置換され得るシクロアルキル基（R11およびR12は、前述の通りである）；
−ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、およびOHからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され得るチオフェン、ピリジン、フラン、またはフェニルからなる群から選択されるアリール基
である。
本発明の更なる目的は、本発明の式（I）の化合物の‘レトロ転化(retro-inverted)’化合物、即ち、１つ以上のアミド結合が転化されている、一般式（I）の化合物である。
アルファ，アルファ−二基置換アミノ酸の存在、および、化合物に強い塩基性を与える、R3における少なくとも１つのアミノ基の存在は、一般式（I）に属する生成物の特別な構造的特徴と考えることができる。
本発明の更なる目的は、塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸およびクエン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸と一般式（I）の化合物との薬学的に許容され得る塩類である。
更に、本発明の目的は、式（I）の構造へキラル残基または基を挿入することによって得られる、式（I）の化合物の単一のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体、またはそれらの混合物である。
本発明の更なる目的は、一般式（I）の化合物を含む薬剤、および、ニューロキニンＡが病原の役割を果たす病気の治療のための薬剤の調製のための、前記化合物の使用である。
発明の詳細な説明
本発明の好ましい化合物は、一般式（ＩＩＩ）
Figure 2005521638
 のアミノ酸残基が、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリックアシッド(Ac6c)、1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、1-アミノシクロペント-3-エン-1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、1-アミノイソ酪酸、1-アミノインダン(aminoindane)-1-カルボキシリックアシッド (1-Aic)、2-アミノインダン-2-カルボキシリックアシッド(2-Aic)、2-アミノテトラリン(aminotetraline)-2-カルボキシリックアシッド(2-Atc)、2-メチル-2-エチルグリシン、2-メチル-2-イソプロピルグリシン、2-メチル-2-n-プロピルグリシン、2-メチル-2-(2-ブチル)グリシン、2-メチル-2-イソブチルグリシン、2-メチル-フェニルアラニンからなる群から選択されるα，α−二基置換グリシンタイプのアミノ酸残基からなる群から選択され、他の基は、前述の通りである、一般式（Ｉ）の化合物である。
本発明による好ましい化合物は、以下に規定される式（Ｉ）の化合物である。
式中、
−X1は、CO基である；
R1は、７〜１２個の炭素原子を有するアリールまたはアリールエチレン基であるか（アリールは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および-ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレンである）から独立に選択される１つ以上の基によって置換され得るベンゼン、ナフタレン、およびビフェニルから選択される基である）、
または、それは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および-ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン鎖である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得る以下のラジカル
Figure 2005521638
 である（D＝O、S、またはN-R7（R7は、H、直鎖または分岐C1-C6アルキル鎖、アシルラジカルR8-COからなる群から選択される（R8は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖からなる群から選択される）））；
−R6は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキルからなる群から選択される；
−一般式（III）
Figure 2005521638
 のアミノ酸残基は、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック(Ac6c)、1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、1-アミノインダン-1-カルボキシリックアシッド(1-Aic)、1-アミノシクロペンタン-3-エン1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、2-メチル-フェニルアラニン、2-メチル-2-エチル-グリシンからなる群から選択されるα，α−二基置換グリシンタイプ残基であり、
R2は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、およびOHからなる群から独立に選択される１つまたは２つの基によってフェニル部が置換され得るフェニルメチル基である；
−X2は、-CONR6-および-CH2NR6から選択される；
R3は、少なくとも１つの塩基性アミノ基を含み、かつ、それは、以下の基：
Figure 2005521638
 である。
式中、
−R4は、-(CH2)n-基（nは、１〜３の範囲である）、C5-C8シクロアルキレン基、および、１つまたは２つのC1-C6アルキル鎖によって置換され得るピペリジン、ピロリドン、またはピペラジンから選択される脂肪族複素環からなる群から選択される；
−X3は、結合であるか、または、それは、-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CO-CH2-、および、-NH-CO-からなる群から選択される；
−R5は、
a)C1-C6アルキル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、C1-C6アルキルオキシ、およびOHから選択される１つまたは２つの基によって置換され得る、ピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、ジアゼパン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカンから選択される脂肪族複素環；
b) -(CH2)n-R17基によって置換され得るアゼチジン（R17は、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロチオピランからなる群から選択される）；
c)C1-C6アルキル鎖によってC置換され得て、X5-R18基によって置換されるピペリジン（X5は、結合であるか、または、それは、-C(R11)(R12)-、-CO-、-CH2CH2-、および-COCH2-からなる群から選択される；R18は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、-OH、-NHR10、-N(R10)2、および-SR10（R10、R11、R12は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る、フラン、モルフォリン、ピロール、チオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、シクロヘキサン、シクロペンタン、1,3-ジオキサン、チアゾール、および1,4-ジオキサ-スピロ(4,5)デシルからなる群から選択される）；
d)１つまたは２つのC1-C6アルキル基によってC置換され得て、かつ、-(CH2)2O(CH2)2OH、-CH2CN、およびX4-R16基（X4は、結合であるか、または、それは、-CH2-、-CH2-CH2-、および-COCH2-からなる群から選択され、R16は、ピリジン、チオフェン、テトラヒドロピラン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、および1,3-ジオキサンからなる群から選択される）から選択される基によってN置換され得るピペラジン；
e) -NR11R12および-NH-(CH2)m-NR11R12から選択されるアミノ基（R11、R12、およびmは、先に規定した通りである）；
f) OHおよび-NR11R12から選択される基によって環が置換され得るアミノシクロアルキル、または、NR11R12基によって置換され得るシクロアルキル（R11およびR12は、先に規定した通りである）；
g)ピリジンおよびチアゾールから選択される複素環式芳香族化合物
からなる群から選択される。
これらの化合物の中で、特に好ましい化合物において、
X1は、-CO-基である；
R1は、C1-C6アルキル基によってN置換され得るビフェニル、フェニルエチレン、ナフチル、フェニルチオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびインドールからなる群から選択される芳香族基であって、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、OH、NHR10、およびN(R10）2（R10は、HおよびC1-C6アルキルから選択される）からなる群から独立に選択される１、２、または３つの基によって置換され得る；
一般式（III）のアミノ酸残基は、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリックアシッド(Ac6c)、 1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、1-アミノインダン-1-カルボキシリックアシッド(1-Aic)、 1-アミノシクロペンタン-3-エン1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、2-メチル-フェニルアラニン、および2-メチル-2-エチル-グリシンからなる群から選択される；
R6はHである；
R2は、C1-C6アルキル基によって置換され得るフェニル基を有するフェニルメチル基である；
X2は、-CONH-およびCH2NH-から選択される；
R3は、以下の式：
Figure 2005521638
 を有する少なくとも１つの塩基性アミノ基を含む。
式中、
−R4は、-(CH2)n-基（nは１〜３の範囲である）、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンから選択されるC5-C8シクロアルキレン基、ならびに、１つまたは２つのC1-C6アルキル基によって置換され得るピペリジン、ピロリジン、およびピペラジンから選択される脂肪族複素環からなる群から選択される；
−X3は、結合であるか、または、それは、-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、および-NH-CO-から選択される基である；
−R5は、
a)C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、OH、およびシアノメチルから選択される１つまたは２つの基によって置換され得るピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、ジアゼパン、テトラヒドロピラン、および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカンからなる群から選択される脂肪族複素環；
b) -(CH2)n-R17基によって置換されるアゼチジン（R17は、テトラヒドロピランである）；
c)C1-C6アルキル基によってC置換され得て、かつ、X5-R18によって置換されるピペリジン（X15は、結合であるか、または、それは、-C(R11)(R12)-、-CO-、-CH2CH2-、および-COCH2-からなる群から選択され、R18は、C1-C6アルキル、-NHR10、および-N(R10)2（R10、R11、およびR12は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得るチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、シクロへキサン、シクロペンタン、および1-3-ジオキサンから選択される基である）；
d)１つまたは２つのC1-C6アルキル基によってC置換され得て、かつ、-CH2CNおよびX4-R16から選択される基によってN置換され得るピペラジン（X4は、結合であるか、または、それは、-CH2-および-COCH2-から選択され、R16は、ピリジン、チオフェン、テトラヒドロピラン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、および1,3-ジオキサンからなる群から選択される）；
e) -NR11R12および-NH-(CH2)m-NR11R12から選択されるアミノ基（R11、R12、およびmは、先に規定した通りである）；
f) -NR11R12基によって環が置換され得るアミノシクロへキサンまたはシクロへキサン（R11およびR12は、先に規定した通りである）；
g)ピリジンによって表される複素環式芳香族基
から選択される。
これらの化合物の中で、より好ましいものは、以下に規定される式（I）の本発明の化合物である。
式中、
X1は、-CO-基である；
R1は、ハロゲン、３つ以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、OH、NHR10、およびN(R10)2（R10は、HおよびC1―C6アルキルから選択される）から独立に選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され得る、フェニルエチレン、ナフチル、ベンゾチオフェン、およびベンゾフランからなる群から選択される芳香族基である；
一般式(III)のアミノ酸残基は、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリックアシッド(Ac6c)、および1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)から選択される；
R6は、Hである；
R2は、フェニルメチルである；
X2は、-CONH-である；
R3は、少なくとも１つの塩基性アミノ基を含み、かつ、それは、以下の基：
Figure 2005521638
 である。
式中、
−R4は、-(CH2)n-基（nは１〜３の範囲である）、およびC1-C6アルキル基によって置換され得るピペリジンである；
X3は、結合であるか、または、それは、-CO-および-CH2-から選択される；
R5は、
a)１つ以上のC1-C6アルキル基によって置換され得るピペリジンおよびテトラヒドロピランから選択される脂肪族複素環；
b)C1-C6アルキル基によってC置換され得て、X5-R18基によって置換されるピペリジン（X5は、結合であるか、または、それは、-C(R11)(R12)-および-CO-から選択される基であり、R18は、C1-C6アルキル、-NHR10、および-N(R10)2（R10、R11、およびR12は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得るテトラヒドロピラン、シクロヘキサン、および1-3-ジオキサンから選択される基である）；
c)１つまたは２つのC1-C6アルキル基によってC置換され得て、かつ、X4-R16基によってN置換され得るピペラジン（X4は、-CH2-であり、R16は、テトラヒドロフランおよび1,3-ジオキサンから選択される）
から選択される。
本発明を説明するために使用される用語の中では、以下が好ましい：
−“ハロゲン”という語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を示す；
−“C1-C6アルキル”という語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、ter-ブチル、および、フッ素によって置換され得る場合には、トリフルオロメチルを示す；
−“C1-C6アルキルオキシ”という語は、アルキル部が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、ter-ブチル、および、フッ素によって置換され得る場合には、トリフルオロメチルから選択される基を示す；
−“C1-C6アルキレン”という語は、メチレン、エチレン、トリメチレン、およびテトラメチレンから選択される基を示す；
−“C5-C8シクロアルキレン”という語は、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、およびシクロヘプチレンから選択される基を示す；
−“シクロアルキル”という語は、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンから選択される基を示す。
本発明の化合物は、Ｐ物質、ニューロキニンＡ、およびニューロキニンＢの作用に対するアンタゴニスト活性を示した；それらは、特に、ニューロキニンＡの作用に対して選択性を示した。
よって、本発明の式（Ｉ）の化合物は、一般的なニューロキニン、即ち、ニューロキニンＡが、神経修飾物質（neuromodulators）として関連する病気の治療および予防に有用な、製剤において一般的に使用される、薬学的に許容され得る希釈剤および賦形剤を含み得る、薬剤の調製のために使用され得る；我々は、例として、以下の病気を挙げることができる：喘息、アレルギー性鼻炎、および慢性閉塞性気管支炎のような呼吸器の病気；結膜炎のような眼病、アレルギー性接触皮膚炎(allergic and contact dermatitis)および乾癬のような皮膚病、過敏結腸、潰瘍性大腸炎、およびクーロン病のような腸の病気、胃の病気、膀胱炎および失禁のような泌尿器病、勃起障害、不安症、うつ病、および統合失調症（schizophreny）のような中枢神経系の病気、腫瘍性の病気、自己免疫疾患(autoimmunitary diseases)、またはＡＩＤＳに関連する病気、心疾患、神経炎、神経痛、および痛み、特に、臓器痛の治療、変形性関節症および関節リウマチのような炎症過程。
先に規定した本発明の式（Ｉ）の化合物は、文献に記載されており、かつ、当業者に周知の方法に従って、例えば、アミド縮合、置換、付加、または還元性アミノ化によって、調製され得る。
一例として、一般的なガイドラインに記載されている、以下の反応スキーム中の合成経路を、置換基に応じた自明かつ適当な変更を加えて行うことができる。
以下のスキームでは、明らかに特定しない限り、置換基は先に規定した通りである。
例えば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に従って、一般式(IV)の活性化カルボキシリックアシッド誘導体と一般式（V）の中間化合物とを反応させることによって得られ得る。
Figure 2005521638
スキーム１
このケースでは、一例として、X1はCOである。
更に、一例として、一般式（I）の化合物は、以下のスキーム２に記載のように、以下の一連の反応によって得られ得る：
a)式(IV)の活性化カルボキシリックアシッド誘導体および式（VI）のアミノ酸から開始して、適当な活性化剤および縮合剤を用いて、式（VII）のオキサゾリノンを形成し；
b)適当な保護基Ｐによって保護された式（ＶＩＩＩ）のアミンと式（VII）のオキサゾリノンとを反応させた後、当業者に既知の方法によって脱保護して式（IＸ）の化合物を得て；
c)適当な試薬によってアクリル化、アルキル化、または還元性アミノ化して式（I）の最終化合物を得る。
Figure 2005521638
Figure 2005521638
スキーム２
このケースでは、一例として、X1はCOであり、nは０、１、２である。
本発明の化合物は、様々な異性体の形で生じ得る。実際、合成中、アミノ酸誘導体の特定の異性体を用いることによって、R5に結合する炭素の立体配置は、あらかじめ一義的に定められる(univocally prefixed)のに対して、しばしば、他の出発生成物が、分離困難な立体異性体の混合物によって構成され得る。
よって、本発明の化合物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られ得る。これらの混合物は、クロマトグラフィーによって分けられ得る。しかし、式（I）の化合物は、単一のエナンチオマーとして、ならびに、異性体の混合物として使用され得る。
本発明を限定する目的ではなく、説明のために、本発明の化合物およびその調製方法のいくつかの例を以下に示す。
実施例1
Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェニル-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボニル]-D-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド
１ａ）1-アミノ-シクロペンタン-1-カルボキシリックアシッド(1 g、7.66 mmol)を含む30 mlの無水ジクロロメタン(DCM)へ、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(BSA) (3.8 ml、15.4 mmol)を磁気的に攪拌しながら添加する；１５分後、トリメチルクロロシラン(TMSCl) (0.38 ml、 10 %のBSA容量) を添加する。アミノ酸を完全にシラン化し（添加終了時の溶液は透明である）、室温で約２時間攪拌した後、反応混合物へ、１０ｍｌのＤＣＭへ溶解したベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニルクロライド (7.66 mmol)を添加する。室温で攪拌しながら、反応を１２時間維持する。
減圧下で溶液を濃縮し、次いで、５０ｍｌのNaHCO3 aq. 1Mを添加し、３０分間(for 30')攪拌し続ける。すべてを分液漏斗に移した後、酢酸エチル(AcOEt) (50 ml)を添加する；混合物を振り、有機相を除去する。
水溶液を、６ＮのＨＣｌによってｐＨ＝１まで酸性にして、AcOEt (3 x 50 ml)によって洗浄する。有機相を一緒に回収し、分液漏斗に移してＨ2Ｏおよび食塩水によってｐＨ＝５−６まで洗浄する。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後に乾かす。単離した残渣を、アセトニトリルから結晶化することにより、1.4 g (4.84 mmol、収率=63%)の Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-カルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリックアシッドが得られる。
HPLC (方法E)：Rt = 14.04分。
１ｂ）実施例１ａ）から得た生成物(500 mg、1.73 mmol)の無水ＴＨＦ溶液（２５ｍｌ）へ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド(EDC) (2.08 mmol、 0.402 g)、およびジイソプロピルエチルアミド(DiPEA) (5.2 mmol, 0.89 ml)を添加する。溶液を、室温で２時間し続ける。溶媒を蒸発させ、残渣をAcOEt (50 ml)に溶解する；NaHCO3 1M (3 x 50 ml)、HCl 1M (3 x 50 ml)、塩化ナトリウムの飽和水溶液(3 x 50 ml)によって有機相を洗浄する。有機溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後に乾かす。0.450 gの2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-シクロペンチル-1,3-オキサゾリン-5-オン(1.66 mmol、収率= 96%)が得られる。
HPLC (方法E)：Rt = 21.86分。
１ｃ）tert-ブチルオキシカルボニル-D-フェニルアラニンN-ヒドロキシスクシニミジルエステル(hydroxysuccinimmidyl ester) (500 mg, 1.38 mmol)の１５ｍｌの無水ＴＨＦ溶液へ、N-(3-アミノプロピル)-モルフォリン(1.328 mmol, 0.201 ml)を添加する。９０分間攪拌し続ける。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をAcOEt (50 ml)によって溶解する；NaHCO3 1M (3 x 50 ml)、HCl 1M (3 x 50 ml)、塩化ナトリウムの飽和水溶液(3 x 50 ml)によって有機相を洗浄する。溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。溶媒の蒸発後、474 mgの(ter-ブチルオキシカルボニル-D-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド) (1.21 mmol、収率= 88%)が得られる。
HPLC (方法E)：Rt = 10.35分。
１ｄ）実施例１ｃ）から得られた生成物(0.474 g、1.21 mmol)を、ＨＣｌ ４Ｎを含むジオキサンの溶液５０ｍｌに溶解する。３０分後、溶媒を蒸発させ、残渣を溶解してトルエンと無水エタノールによって乾燥させる。こうして得られた固体を、50 mlのNaHCO3および50 mlのCHCl3によって分液漏斗に移す。振とう後、有機相を回収し、かつ、更に５部の(other 5 portions of)ＣＨＣｌ3によって水相を洗浄する。すべての有機相を回収した後、分液漏斗へ移す；塩化ナトリウム飽和溶液によって１回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させる。0.291 g (1 mmol、収率= 83%)の透明な油のD-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミドヒドロクロライド。
１ｅ）実施例１ｂ）から得られた生成物(66.5 mg；0.245 mmol)を含む１０ｍｌの無水ＣＨ3ＣＮと１ｍｌの無水ＴＨＦの混合物の溶液へ、実施例１ｄ）から得られた生成物(72 mg、0.247 mmol)を含む５ｍｌの無水ＣＨ3ＣＮの溶液を添加する。反応物(reaction)を４８時間還流させる。
減圧下で溶液を除去した後、残渣をAcOEt (50 ml)に溶解し、そして溶液を分液漏斗に移し、塩化ナトリウム飽和溶液で１回洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。１３５ｍｇの生成物が得られ、次いで、それを、カラム ハイバーメルクリクロスフィア(Hibar Merck LiChrospher) 100、RP-18e (5μm)、溶離液= A：H2O + 0.1% TFA；B：CH3CN + 0.1% TFAを用いて、逆相クロマトグラフィーによって精製する；４０分で１０％Ｂから５０％Ｂの線形勾配で溶出（elution with a linear gradient from 10%B at 50%B in 40 min）、流速10 ml/min；ＵＶ検出（λ=230nm）。生成物のピークに相当する画分を回収し、減圧下で小容量に濃縮し、凍結乾燥して、0.124 mmolのNα [Nα (ベンゾ[b] チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボニル]-D-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド (収率=精製後 51%)を得る。
MS (m/z)：563.3 (MH+)。HPLC (方法E): Rt = 14.03分。
実施例2
(1R,3S)-アシッド-Nγ[Nα[Nα (ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-カルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボニル]-D-フェニルアラニル(phenylalanil)]-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-N-[(1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル]アミド
２ａ）(1S,2S)-ジアミノシクロヘキサン(1.14 g、10 mmol)を含む５０ｍｌのＤＣＭ溶液へ、２０ｍｌのＤＣＭに溶解したジベンジルジカーボネート(2 g、7 mmol)を一滴ずつ加える。添加が終了したら、得られた沈殿を濾過して乾燥させ、原料の(starting)ジアミンシクロヘキサンである０．５５ｇの白色固体を得る。有機濾液（８０ｍｌ）をHCl 1N (3x10 ml)によって抽出し、水性の抽出物を回収し、ｐＨ＝１０にアルカリ化し、DCM (3x10 ml)によって抽出する。回収した有機抽出物を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた後、濾過して乾かす。残渣を３ｍｌのメタノールへ溶解した後、塩酸で飽和した酢酸エチル(EtOAc/HCl) (2 ml)、次いで、エチルエーテル(20ml)を添加し、懸濁液中の白色沈殿を得る。この沈殿を濾過して乾燥させることにより、１．４４ｇの(1S,2S)-N-モノベンジルオキシカルボニルジアミノシクロヘキサンヒドロクロライド(収率= 50.5 %)を得る。
HPLC (E)：Rt = 7.85分。
２ｂ）実施例１ａ）から得られた生成物360 mg (1.26 mmol)を、１０ｍｌのＤＭＦへ溶解し、アルカリ反応が完了するまで、0.296 g (1.29 mmol)の(1R,3S)-Nγ-ter-ブチルオキシカルボニル-3-アミノシクロペンタン-3-カルボキシリックアシッド、245 mgのEDC、173 mgのHOBt およびDiPEAを添加する。混合物を１８時間反応させ続け、次いで、ＤＣＭ(50ml)を添加する。KHSO4 5% (3x50 ml), NaHCO3 (3x50 ml), H2O (3x50 ml)によって有機相を洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。次いで、有機溶液を濾過して乾かし、０．６１０ｇの黄色の固体を得て、次いで、それを５ｍｌのＭｅＯＨへ溶解し、５０ｍｌのＥｔ2Ｏを添加する。白色固体が沈殿し、濾過後に、４４０ｍｇ（収率＝６８％）が得られる。
HPLC(E)：Rt = 15.5分。
次いで、残渣を１０ｍｌのＥｔＯＡｃへ溶解し、２０ｍｌのEtOAc/HClを添加する；１時間後、混合物へ１００ｍｌのＥｔ2Ｏを添加することにより、白色沈殿が得られ、濾過後、(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-3-カルボキシリック-N-[(1S,2S)-2-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノシクロヘキシル]アミドアシッドの塩酸塩0.425 gが得られる。
HPLC(E)：Rt = 8.9分。
２ｃ）実施例２ｂ）から得られた生成物０．４２５ｇを、ＤＭＦ（１０ｍｌ）へ溶解し、アルカリ反応が完了するまで、Nα(tert-ブチルオキシカルボニル)-D-フェニルアラニン (0.312 g、1.29 mmol)、EDC (0.230 g、1.29 mmol)、HOBt (0.175 g、1.29 mmol)および DiPEAを添加する。混合物を一晩反応させ続け、その後、３０ｍｌのＤＣＭを添加し、KHSO4 5% (3x50 ml)、NaHCO3 (3x50 ml)、H2O (3x50 ml)によって有機相を洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過して溶媒を除去した後、５３１ｍｇの未精製生成物が得られ、そこから、Ｅｔ2Ｏ中で粉砕した後、４７０ｍｇの白色固体（収率＝８３％）が得られる。HPLC(E)：Rt = 16.06分。
EtOAc/HClによってＢｏｃ基を外した後、Ｅｔ2Ｏ（７０ｍｌ）によって沈殿させることにより、(1R,3S)-Nγ-[D-フェニルアラニル]-3-アミノシクロペンタン-3-カルボキシリック-N-[(1S,2S)-2-N-(ベンジルオキシカルボニル)アミノシクロヘキシル]アミドアシッドの塩酸塩４１０ｍｇが単離される。HPLC(E) = 11.27分。
２ｄ）CaCl2チューブによって保護された１００ｍｌガラス内で、1.29g（10mmol）の1-アミノシクロへキサン-1-カルボキシリックアシッドを２０ｍｌのＤＣＭ中に懸濁させ、５ｍｌのN,O-ビス-(トリメチルシリル)-アセトアミドを添加する。アミノ酸誘導体が完全に溶解するまで、反応混合物を２時間攪拌し続ける。溶液へ、ベンゾチオフェン-2-カルボキシリックアシッドの塩化物1.8 g (0.92 mmol)を含む２０ｍｌのＤＣＭを一滴ずつ添加し、混合物を室温で１時間反応させる。次いで、有機溶液を水(5x50 ml)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して乾かし、そしてEt2Oによって粉砕し、2.60 g (収率= 90.2 %)のNα (ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-カルボニル)-1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリックアシッドの白色固体を得る。HPLC (方法E): Rt = 17.7分。
２ｅ）実施例２ｄ）から得られた生成物(0.50 g、1.67 mmol)の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）の溶液へ、EDC (2.08 mmol、0.402 g)およびDiPEA (5.2 mmol、0.890 ml)を添加する。溶液を、室温で２時間攪拌し続ける。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をAcOEt (50 ml)へ溶解し、NaHCO3 1M (3 x 50 ml)、HCl 1M (3 x 50 ml)、塩化ナトリウム飽和水溶液(3 x 50 ml)によって有機相を洗浄する。有機溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4上で無水化(anhydrified)した後に乾かす。0.450 gの2-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-4-シクロヘキシル-オキサゾール-5-オン(1.57 mmol、収率= 94 %)が得られる。HPLC (方法E)：Rt = 22.1分。
２ｆ）５ｍｌの無水CH3CNへ溶解した、実施例２ｃ）から得られた生成物0.176gに、アルカリ反応が完了するまで、８２ｍｇの実施例２ｄ）から得られた生成物およびDiPEAを添加する。次いで、混合物を加熱して１８時間還流させる。次いで、反応混合物をDCM（２０ｍｌ）によって希釈し、KHSO4 5% (3x50 ml)、NaHCO3 (3x50 ml)、H2O (3x50 ml)によって洗浄し、そして無水Na2SO4上で乾燥させる。混合物を濾過して乾かし、Et2Oによって粉砕することによって、１８５ｍｇの白色固体が得られる。HPLC(E)：Rt = 17.08分。
こうして得られた固体生成物を、12mlのMeOHおよび1mlの酢酸へ溶解する。得られた溶液に、パラジウム・オン・カーボン（palladium on carbon）250mgを添加し、上記条件でのHPLC下で、Rt=17.08分のピークが消え、Rt=11.78分のメインピークが現れるまで、水素を２時間吹き込む。
結晶を濾過して溶媒を除去した後、カラム バイダックペプチド＆プロテイン(Vydac Peptide&Protein) (250 x 22 mm)、10μを用いる１０回の分取用(preparative)クロマトグラフィーにおいて、H2O + 0,1% TFA (A)およびCH3CN + 0,1 % TFA (B)によって溶出し(勾配 110分で10%から50%のB ；流速12 ml/min.)、反応混合物を精製する。
HPLC分析から純粋であることがわかったクロマトグラフィー画分を回収して蒸発させ、70 mg の(1R,3S)-アシッド-Nγ[Nα [Nα (ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-カルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-N-[(1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル]アミドの残渣を得る。
1H-NMR (δ、DMSO-d6)：1.2-1.9 (m, 22H, CH2); 2.6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c)；2.9-3.20 (m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe)；3.85 (m, 1H, CH-NH, 1,2 di-NH2-シクロヘキサン)；4.2 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c)；4.45 (m, 1H, (α)CH-D-Phe))；7.1-7.25 (m, 5H, Carom-D-Phe)； 7.45-7.85 (m, 8H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-1,2ジ-NH2-シクロヘキサン+-NHCH-3Ac6c + NH3 + + NHCH-D-Phe)；7.90-8.02-(m, 2H, C(4)H+C(7)H)；8.3 (s, 1H, C(3)H)；8.9 (s, 1H, NH-1Ac5c)。
MS-FAB：644,3 (M+H)+
HPLC (方法E)：Rt = 11.8分。
類似の方法によるか、または、当業者に自明な変更を加えることにより、以下の生成物を調製した。
実施例3
Nγ[Nα[Nα(ビフェン(biphen)-4-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
MS-FAB: 664.32 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 10.5分。
実施例4
Nγ[Nα[Nα(N-(メチル)インドール-2-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
MS-FAB: 641.32 (M+H)+
HPLC (方法F): Rt = 4.8分。
実施例5
Nγ[Nα[Nα[4-(メチル)シアナモイル(cynnamoyl)]-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
MS-FAB: 628.4 (M+H)+
HPLC (方法F): Rt = 3.37分。
実施例6
Nγ[Nα[Nα(ベンゾフラン-2-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
MS-FAB: 628.3 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 9.25分。
実施例7
Nα[Nα(4-(メチル)シナモイル(cinnamoyl))-(R,S)1-アミノインダン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニンアミド-N-[(1S,3R)-3-(モルフォリン-4-イルメチル)シクロペンチル]
MS-FAB: 635.2 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 12.9分。
実施例8
Nγ[Nα[Nα(ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
MS-FAB: 572.3 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 12.0分。
実施例9
Nγ[Nα[Nα(ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-4-メチル-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-(1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
MS-FAB: 686.3 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 12.1分。
実施例10
Nγ[Nα[Nα-4-メチル-シナモイル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
MS-FAB: 656.3 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 11.9分。
実施例11
Nγ[Nα[Nα(ベンゾフラン-2-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
MS-FAB: 656.3 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 11.8分。
実施例12
Nγ[Nα[Nα(ビフェン-4-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
MS-FAB: 692.4 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 12.7分。
実施例13
Nγ[Nα[Nα(N-(メチル)インドール-2-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
1H-NMR (δ--DMSO-d6)：1.2-1.9 (m, 22H, CH2)；2.6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c)；2.90-3.20 (m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe)；2.75 (m, 6H, N(CH 3)2)；3.8 (s, 3H, 1- (CH 3 ) インドール) 4.2 (m, 1H, CH-H-3Ac5c);.45 (m, 1H, (α)CH -D-Phe)；7.10-7.25 (m, 5H, Carom-D-Phe)； 7.45-7.85 (m, 6H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-1,2ジ-NH2-シクロへキサン+ NHCH- 3Ac6c+ HN(CH3)2 + + NHCH-D-Phe)；7.90-8.02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H)；8.5 (s, 1H, C(3)H)；8.9 (bs, 1H, NH-1Ac5c)。
MS-FAB: 669.3 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 12.2分。
実施例14
Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)- (R)-α-メチル-α-エチルグリシル]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
MS-FAB: 632.2 (M+H)+
HPLC (方法F): Rt = 5.51分。
実施例15
Nγ[Nα[Nα(4-メチルシナモイル)-(R)-α-メチル-α-エチルグリシル]- D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
MS-FAB: 616.3 (M+H)+
HPLC (方法F): Rt = 5.58分。
実施例16
Nγ[Nα[Nα(ビフェニル-4-カルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-R-3(4(メチル) フェニル)アラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
MS-FAB: 678 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 12.8分。
実施例17
Nγ[Nα[Nα (N-(メチル)インドール-2-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-R-3-(4-メチル)フェニル)アラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
MS-FAB: 655 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 12.2分。
実施例18
Nγ[Nα[Nα(4-(メチル)シナモイル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-R-3[4-メチル)フェニル]アラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
MS-FAB: 642.2 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 12.0分。
実施例19
Nα[Nα(ベンゾ [b]チオフェン-2-イル-カルボニル)-1-アミノシクロへキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニン-N-[3-[ビス(n-ブチル)アミノ]プロピル]アミド
実施例20
Nα[Nα (ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-カルボニル)-1-アミノシクロへキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド
実施例21
3-cis-Nγ[Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロへキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロへキサン-1-カルボキシリックアシッド-N- ((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミド
1H-NMR (δ--DMSO-d6-：1.2-1.9 (m, 26H, CH2)；2.3 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c)；2.8-3.15 (m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe)；3.55 (m, 1H, CH-NH 1,2 ジ-NH2-シクロへキサン)；4.1 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c)；4.35 (m, 1H, (α)CH -D-Phe)；7.05-7.18 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7.39-7.45 (m, 2H, C(5)H + C(6)H); 7.59-7.65 (m, 3H, NHCH); 7.89-7.96 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.3 (s, 1H, C(3)H); 8.42 (s, 1H, NH-1Ac6c)。
MS-FAB: 672,45 (M+H)+
HPLC(方法E): Rt = 12.7分。
実施例22
Nγ[Nα[Nα(ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロへキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-3-cis-アミノシクロへキサン-1-カルボキシリック-アシッド-N-(5-アミノペンチル)-アミドトリフルオロ酢酸塩
1H-NMR (δ--DMSO-d6-: 1.2-1.9 (m, 24H, -CH2-); 2.2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c); 2.7 (m,2H, NH- CH 2 ); 2.8-3.15 (m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 3.0 (m, 2H, CH 2 -NH3 +); 4.1 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4.35 (m, 1H, (α)CH -D-Phe); 7.05-7.18 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7.59-7.65 (m, 3H, NHCH); 7.40-7.55 (m, 5H,C(5)H+C(6)H+ NH3 +); 7.89-7.96 (m, 2H,C(4)H+C(7)H); 8.3 (s, 1H, C(3)H), 8.42 (s, 1H, NH-1Ac6c)。
MS-FAB: 660.22 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 12.4分。
実施例23
Nα [Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-(R)-アミノ-インダン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド
実施例24
Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-L-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド
実施例25
(1R,3S) アシッド3-Nγ[Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロへキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-N-(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル)アミド
1H-NMR (δ--DMSO-d6-: 1.2-1.9 (m, 24H, CH2); 2.2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2.8-3.25 (m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 4.0 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4.25 (m, 1H, CH-NH, 1,2 ジ-NH2-); 4.5 (m, 1H, (α)CH -D-Phe); ); 7.1-7.25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7.45-7.55 (m, 2H, C(5)H+C(6)H); 7.6-7.75 (m, 3H, NHCH); 7.93-8.02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.3 (s, 1H, C(3)H); 8.42 (s, 1H, NH-1Ac6c).
MS-FAB: 658.30 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 12.5分。
実施例26
アシッド-3-cis-Nγ[Nα [Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-L-フェニルアラニル]アミノシクロへキサン-1-カルボキシリック-N-(2-cis-アミノシクロヘキシル)アミド
実施例27
Nγ[Nα [Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロへキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル] -(L-(4R)アミノ-プロリン-N-(1R,2R)-アミノシクロヘキシル)アミド
MS-FAB: 659.20 (M+H)+
HPLC (方法E): Rt = 11.4分。
実施例28
アシッド-3- cis-Nγ[Nα [Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロへキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-アミノシクロへキサン-1-カルボキシリック- -N-[(1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル]アミド
MS-FAB: 672.24 (M+H)+
HPLC (方法 E): Rt = 12.8分。
実施例29
アシッド-3-cis-Nγ[Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロへキサン-1-カルボキシリック-N-[(1S,2R)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル]アミド
実施例30
アシッド-3-cis-Nγ[Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロへキサン-1-カルボキシリック-N-[(1S,2R)-アミノシクロヘキシル]アミド
1H-NMR (δ--DMSO-d6-: 1.2-1.9 (m, 24H, CH2); 2.2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c); 2.80-3.20 (m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 3.75 (m, 1H, CH-NH 1,2 ジ-NH2-シクロへキサン); 4.2 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4.45 (m, 1H, (α)CH -D-Phe); 7.1-7.25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7.40-7.50 (m, 3H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-3Ac6c); 7.60-7.70 (m, 4H, NHCH-1,2ジ-NH2-シクロへキサン+ NH3 +); 7.85 (1H, NHCH-D-Phe);7.90-8.02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.25 (s, 1H, C(3)H); 8.9 (s, 1H, NH-1Ac5c)。
MS-FAB: 658.35 (M+H)+
HPLC(方法E): Rt = 12.0分。
実施例31
アシッド-3-cis-Nγ[Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロへキサン-1-カルボキシリック-N-[(1S,2S)-アミノシクロヘキシル]アミド
MS-FAB: 658.30 (M+H)+
HPLC(方法E): Rt = 11.9分。
実施例32
Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニンアミド-N-[(1S,3R)-3-(4-(メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロペンチル]
実施例33
Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニンアミド-N-[(1S,3R)-3-(4-(メチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)シクロペンタン
実施例34
Nα [Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-D-α-メチルフェニルアラニル]-D-フェニルアラニン-N-[3-(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド
実施例35
アシッド-3-cis-Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロへキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロへキサン-1-カルボキシリック-N-((1R,2S)-2-メチルアミノシクロヘキシル)アミド
実施例36
Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-L-(4R)アミノ-プロリン-N-(-2-cis-アミノシクロヘキシル)アミド
実施例37
(1R,3S) アシッド-3-Nγ[Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-N-(2-cis-アミノシクロヘキシル)アミド
1H-NMR (δ--DMSO-d6-: 1.2-1.9 (m, 22H, CH2); 2.2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2.70-3.25 (m, 2H, (β)CH 2 -D-Phe); 4.0 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4.2 (m, 1H, CH-NH 1,2 ジ-NH2-シクロへキサンCH-NH-3Ac6c); 4.45 (m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7.10-7.25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7.45-7.70 (m, 7H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-1,2 di-NH2-シクロヘキサン+ NHCH- 3Ac6c+ NH3 +);7.85 (d, 1H, NHCH-D-Phe);7.90-8.02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8.25 (s, 1H, C(3)H); 8.9 (s, 1H, NH-1Ac5c)。
MS-FAB: 644.3 (M+H)+
HPLC(方法E): Rt = 11.8分。
実施例38
(1S,3R)-1-N[Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-3-[[1S-((2S)-アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル]アミノシクロペンタン
実施例39
アシッド-3-cis-N[Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル] アミノシクロへキサン-1-カルボキシリック-N-((1R,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド
実施例40
(1R,3S) アシッド-3-N[Nα[Nα (ベンゾ [b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロへキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-N-((1R,2R)2-アミノシクロヘキシル)アミド
実施例41
ビフェニル-4-カルボキシリックアシッド, [1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
実施例42
ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド, [1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
実施例43
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド, メチル-[1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロヘキシル]-アミド
実施例44
1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-アクリロイルアミノ]-シクロペンタンカルボキシリックアシッド, [1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチル]-アミド
実施例45
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペント-3-エニル]-アミド
MS m/z: 561.3 (M+H+)。HPLC (方法C) Rt = 12.16分。
実施例46
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド, [1-(1-アミノメチル-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロヘキシル]-アミド
実施例47
1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド, [1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
実施例48
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1-[3-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)-プロピルカルバモイル]-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロヘキシル)-アミド
MS (m/z): 605.4 (MH+)。HPLC (方法B): Rt = 4.57 min。
実施例49
1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド, [1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
実施例50
1-[3-(3,4-ジブロモフェニル)-アクリロイルアミノ]-シクロペンタンカルボキシリックアシッド[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチル]-アミド
実施例51
5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシリックアシッド, [1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
実施例52
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド, (1-[1(R)-[3-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニルエチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩。
52a)1-アミノ-1-シクロペンタンカルボキシリックアシッド(19.2 g, 149 mmol) を含む500 mlの無水CH2Cl2の懸濁液へ、磁気的に攪拌しながら、N,O-ビス (トリメチルシリル)アセトアミド(BSA) (54 g、268 mmol、5%のTMSCl含有)を添加する。室温で約１時間攪拌した後、この溶液へ、200mlのCH2Cl2に溶解したベンゾ [b]チオフェン-2-カルボニルクロライド(29.2 g、149 mmol)を、約２時間で添加する；反応混合物を、更に３時間攪拌し続ける。その後、減圧下で溶液を蒸発させ、200mlの水性K2CO3 5%によって残渣を処理し、次いで、AcOEt (2 x 100 ml)によって抽出する。その後、白色固体の沈殿が完了するまで、水性HCl 37%によって水相を酸性化し、それを、AcOEt (2 x 200ml)によって抽出して無水Na2SO4上で乾燥させる。有機相を濾過して蒸発させることにより、1-[(ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンタンカルボキシリックアシッド(38.7 g, 134 mmol)が得られる。HPLC (方法A): Rt = 3.51分。
類似の工程によって、以下の中間生成物も得られた：
1-[(6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンタンカルボキシリックアシッド
HPLC (方法A): Rt = 4.08分。
1-[(6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンタンカルボキシリックアシッド
HPLC (方法A): Rt = 4.03分。
1-(3-(E)-p-トルイル-アクリロイルアミノ)-シクロペンタンカルボキシリックアシッド
HPLC (方法A): Rt = 3.47分。
1-[(5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンタンカルボキシリックアシッド
HPLC (方法A): Rt = 3.74分。
52b)実施例52a)から得られた生成物(16 g、55 mmol)の無水THF溶液(500ml)へ、室温で磁気的に攪拌しながら、EDC.HCl (12.7 g、66 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (30 ml)を添加する。反応混合物を、４時間攪拌下に保ち、次いで、溶媒を蒸発させて乾燥させ、残渣をAcOEt (1000 ml)に溶解し、NaHCO3 10% (3 x 300 ml)、クエン酸10% (3 x 300 ml)、H2O (3 x 500 ml)によって洗浄した後、Na2SO4上で乾燥させて乾かすことにより、2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-オキサ-1-アザスピロ [4.4]-ノン-1-エン-4-オンの白っぽい固体(13 g, 47.9 mmol)が得られる。
HPLC (A): Rt = 4.97 分。
類似の工程により、以下の中間生成物も得られた：
2-(6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-オキサ-1-アザ-スピロ [4.4]-ノン-1-エン-4-オン、HPLC(方法A): Rt = 5.55分。
2-(6-ブロモ-ナフタレン-2-イル)-3-オキサ-1-アザ-スピロ [4.4]-ノン-1-エン-4-オン、HPLC (方法A): Rt = 5.65分。
2-(5-クロロ-ベンゾフラン-2-イル)-3-オキサ-1-アザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン、HPLC (方法A): Rt = 4.97分。
52c) Z-D-フェニルアラニン(5 g、16.7 mmol)の無水DMF（100ml）の溶液へ、磁気的に攪拌しながら、HOBt (2.34 g、17.6 mmol)およびEDC.HCl (8.73 g、17.55 mmol)を添加する。３０分後、DMF(60ml)に溶解した3-アミノプロパノール(1.25 g、16.72 mmol)を溶液に添加し、そして反応混合物を１２時間室温に保つ。その後、混合物をAcOEt(200ml)によって希釈し、KHSO4 (5%溶液、200 ml)およびNaHCO3 (飽和溶液、200 ml)によって抽出する。その後、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して乾かした有機相を、エチルエーテルによって洗浄し、懸濁液中の白色固体を濾過して、所望の生成物（5.15 g、14.5 mmol）を得る。
HPLC (方法B): Rt = 3.48分。
先の反応から得られた生成物を、当業者に既知の工程に従って、水素化(H2、Pd/C 10%)により脱保護し、2(R)-アミノ-N-(3-ヒドロキシプロピル)-3-フェニル-プロピオンアミドの白色固体(2.91 g、14.5 mmol)を得て、それを、次の反応に直接使用する。
52d)無水DMF(40ml)に溶解した、段階52b)から得られた生成物(1 g、3.7 mmol)へ、53c)に記載の中間体(1.11 g、5.6 mmol)を添加し、室温で磁気的に攪拌しながら、２４時間反応を維持する。その後、混合物をAcOEt（150ml）によって希釈し、有機相を蒸留水（3 x 50 ml）およびNaHCO3の飽和溶液(2 x 50 ml)によって洗浄した後、無水Na2SO4上で乾燥させて乾かし、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1(R)-(3-ヒドロキシプロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミドの白色固体(1.51 g, 3 mmol)を得る。HPLC (方法A): Rt = 3.73分。
52e)こうして得られた生成物(1.2 g, 2.44 mmol)を、更に精製することなく、AcOEt(30ml)に溶解する。氷浴によって０℃に維持したこの溶液へ、NaBr (0.5 M、 5.35 ml、2.68 mmol)、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ(TEMPO、3.4 mg, 0.022 mmol)の水溶液、および、水性NaClO (1.83 M、1.55 ml)を一滴ずつ添加する。二層混合物を、更に２０分、０℃で攪拌下に保ち、その後、有機相を分離し、水相をAtOEt(20ml)によって抽出する。有機相を回収し、KI (20 ml)の緩衝溶液, Na2S2O3の10%溶液(20 ml)、およびNaHCO3 (5%、20 ml)によって洗浄する；その後、それらを乾燥させて蒸発させ、生成物を得て、それを、フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン、80/20)によって精製し、4-[2(R)-([1-[(ベンゾ [b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンタンカルボニル]-アミノ)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-プロパノールの白色固体0.82gを得る。
HPLC (方法B): Rt = 3.99分。
こうして得られたアルデヒド(100 mg, 0.203 mmol)を、メタノール(5ml)に溶解し、1-メチル-[1,4]ジアゼパン(115 mg、1.01 mmol)および氷酢酸(0.2 ml)を添加する。溶液を１５分間攪拌した後、その溶液へ、Na(CN)BH3 (20 mg、0.32 mmol)を添加する。１２時間後、減圧下で溶媒を蒸発させ、未精製生成物をＨＣｌ １Mに溶解する。酸抽出物を、AcOEt(10ml)によって洗浄し、固体NaHCO3を添加することによって、アルカリｐHにして、次いで、それを、AcOEt(2 x 25 ml)によって抽出する。有機相を蒸発させた後、分取用HPLC(コロンナ(colonna): Combi HT（商標）(SB C18、5μm、100Å、21 x 50 mm)、方法: H2O+0.1%TFA/ MeCN+0.1% TFA, 95/5>5/95 １０分間、流速= 40 ml/min、λ=220、270 nm)によって精製し、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1-[3-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-(R)-フェニルエチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩(40 mg, 0.067 mmol)を得る。MS (m/z): 590.5 (MH+). HPLC (方法 A): Rt = 3.05 min.
類似の方法によって、以下の生成物も調製した。
実施例53
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
MS (m/z): 591.3 (MH+). HPLC (方法A): Rt = 3.64分。
実施例54
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1-(R)-[3-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニルエチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド。
MS (m/z): 577.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.31分。
実施例55
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ [4.5]デク(dec)-8-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA 塩
MS (m/z): 619.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.68分。
実施例56
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-(3,5-cis-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
56a) Boc-D-フェニルアラニンO-スクシニミドエステル(5 g、16.56 mmol)を、CH3CN (60 ml)に溶解し、β-アラニン (2.08 g、16.56 mmol) およびTEA (4.61 ml)を含む60mlの水溶液に添加する。３０分後、有機溶媒を蒸発させ、HCｌを添加することによって酸性化した水性の残渣を、AcOEt(3 x 100 ml)によって抽出する。有機抽出物を、水で洗浄し、乾燥させて乾かし、無色の油を得る(4.19 g、12.08 mmol)。HPLC (B): Rt = 3.19分。
こうして得られた生成物を、標準条件（HCｌ、ジオキサン）下で脱保護し、こうして得られたアミン(2.9g、12mmol)を、更なる精製段階なしに、化学量論的DiPEAの存在下で、上記の条件において、実施例52b)に記載の中間生成物との反応において使用し、3-[2(R)-([1-[(ベンゾ [b]チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-シクロペンタンカルボニル]-アミノ)-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-プロピオニックアシッド(5.17 g、10.2 mmol)を得る。HPLC (B): Rt =3.98分。
56b)こうして得られた酸(100 mg、0.2 mmol)を、アミド結合の形成のための標準的な方法によって、2,6-cis-ジメチルピペラジンと反応させる(EDC、HOBt、CH2Cl2)。未精製の反応生成物を、分取用HPLC(実施例52と同じ条件)によって精製し、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-(3,5-cis-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA 塩(25 mg, 0.035 mmol)を得る。
MS (m/z): 604.2 (MH+). HPLC (方法A): Rt = 3.36分。
実施例52b)に記載したような適当な中間生成物から始めて、必要により、得られた適当なアミンを使用して、類似の方法によって、当業者に既知の方法により、以下の生成物を調製した。
実施例57
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-オキソ-3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
MS (m/z): 653.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.40分。
実施例58
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-オキソ-3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
MS (m/z): 725 (MH+、モノアイソトピック)。HPLC (方法A): Rt = 3.76分。
実施例59
6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-オキソ-3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
MS (m/z): 731 (MH+、モノアイソトピック)。HPLC (方法A): Rt = 3.73分。
実施例60
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-[3-オキソ-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
MS (m/z): 674.2 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.43分。
実施例61
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-[3-オキソ-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
MS (m/z): 660.3 (MH+)。HPLC (方法 A): Rt = 3.40分。
実施例62
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-(4-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
MS (m/z): 676.2 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.43分。
実施例63
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-[[1-(1-アミノ-シクロペンタンカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 644.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.55分。
実施例64
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-[3-オキソ-3-[4-(テトラヒドロ-フラン-2(R)-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
MS (m/z): 660.2 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.68分。
実施例65
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-(4-シアノメチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
MS (m/z): 615.1 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.79分。
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[2-フェニル-1(R)-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミドTFA塩。
66a) Z-D-フェニルアラニン(3.28 g、11 mmol)を、実施例56b)に記載のように、ペプチド結合のための通常の条件下で(HOBt、EDC、DIPEA、CH2Cl2)、N-Boc-(4-アミノ)ピペリジンヒドロクロライド(2.6 g, 11 mmol)と反応させる。こうして得られた付加物を、簡単な抽出工程後、触媒としてのPd/Cの存在下で水素化すると、4-(2(R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-ピペリジン-1-カルボキシリックアシッドtert-ブチルエステル(3.21g, 9.27 mmol)が得られる。
HPLC (方法B): Rt = 3.22分。
類似の工程によって、以下の中間体も得られた：
4-[(2(R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-メチル]-ピペリジン-1-カルボキシリックアシッドtert-ブチルエステル
4-[2-(2(R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-エチル]-ピペリジン-1-カルボキシリックアシッドtert-ブチルエステル(このケースでは、対応するアルコールから始めて、当業者に自明の反応によって得られたN-Boc-(4-アミノエチル)ピペリジンを使用した)。
66b)実施例66a)のように得られた化合物(1.69g、4.87mmol)を、実施例52b)に記載のオキサゾリノン（1.29g、4.8mmol）と、室温で２４時間、DMFを用いて反応させる。こうして得られた中間体（2.9g、4.7mmol、HPLC(B)：Rt=4.85分）を、簡単な抽出作業後に、TFAを含むCH2Cｌ2との反応によって脱保護して、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[2-フェニル-1(R)-（ピペリジン-4-イルカルバモイル）-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミドTFA塩を得る。MS (m/z): 519.2 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.29分。
類似の方法によって、以下の化合物を調製した：
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[2-フェニル-1(R)-[(ピペリジン-4-イル-メチル)-カルバモイル]-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
MS (m/z): 533.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.29分。
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[2-フェニル-1(R)-(2-ピペリジン-4-イル-エチルカルバモイル) -エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミドTFA 塩
MS (m/z): 547.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.39分。
66c) ピリジン2-カルボキシアルデヒド(64 mg、0.6 mmol)との還元性アミノ化反応のために、200 mg (0.31 mmol)のベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[2-フェニル-1(R)-(ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミドを使用し、先の実施例で既に説明した方法による分取用HPLCによる精製後、所望の生成物ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[2-フェニル-1(R)-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミドTFA塩(120 mg, 0.16 mmol)が得られる。
MS (m/z): 610.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.58分。
実施例66c)に記載したものと同様に、実施例66a)に記載の中間生成物と実施例52b)に記載のオキサゾリノンとの、室温での１２〜４８時間のＤＭＦ中での反応、および、ペプチドカップリングの条件下での、実施例66a)に記載の中間生成物と実施例52a)に記載の1-(3-(E)-p-トルイル-アクリロイルアミノ)-シクロペンタンカルボキシリックアシッドとの反応により、アミノ基の脱保護後、実施例66b)に記載のものと類似の中間体が得られる。そのような中間体を、
−アルデヒドまたはケトン、無水CH2Cl2中で樹脂上に担持されたシアノボロハイドライド(cyanoborohydride)
−アルデヒドまたはケトン、Na(AcO)3BH、CH2Cl2またはTHF中
−アルキルハライド、KI、DMF中のDiPEA
のような、文献に幅広く報告されており、かつ、当業者に周知の条件下で、または、上記実施例52d)に記載の条件下でアルキル化する。
実施例６６に記載の合成工程により、以下の生成物が調製された：
実施例67
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[2-フェニル-1(R)-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルカルバモイル]-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
MS (m/z): 617.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.44分。
実施例68
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
MS (m/z): 631.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.57分。
実施例69
6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
MS (m/z): 709 (MH+, Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.82分。
1H NMR (400 MHz): (δ, DMSO-d6) 1.12-2.13 (m, 17 H); 2.17-2.30 (m, 1H); 2.74-3.00 (m, 5H), 3.02-3.38 (m, 5H); 3.44-3.57 (m, 2H); 3.80-3.93 (m, 2H); 4.39-4.50 (m, 1H); 7.11-7.24 (m, 5H); 7.55-7.66 (m, 2H); 7.85-7.92 (m, 1H); 7.93-7.98 (m, 1H); 8.30 (s, 1H); 8.34-8.38 (m, 1H); 8.97 (s, 1H); 8.78 および9.01 (2 ブロードシグナル、1H トータル)。
実施例70
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1-(R)-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
MS (m/z): 575.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.56分。
実施例71
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 631.3 (MH+)。HPLC (方法A)= Rt = 3.51分。
1H NMR (500 MHz): (δ, DMSO-d6) 他の中で(amongst the others) 0.99-1.14 (m, 4H); 2.18-2.29 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H); 2.78-3.02 (m, 3H); 3.75-3.85 (m, 2H); 4.41-4.50 (m, 1H); 7.09-7.23 (m, 5H); 7.43-7.52 (m, 3H); 7.86 (d, 1H, J=8.6); 7.94-8.07 (m, 2H); 8.30 (s, 1H); 8.89 (s, 1H)。
実施例72
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 703.3 (MH+, Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.88分。
1H NMR (600 MHz): (δ, DMSO-d6) 0.90-1.11 (m, 4H); 1.18-1.29 (m, 1H); 1.38-1.73 (m, 12H); 1.74-1.82 (m, 1H); 1.87-1.91 (m, 2H); 1.92-1.99 (m, 1H); 2.27-2.34 (m, 1H); 2.50-2.56 (m, 2H); 2.81-2.89 (m, 2H); 2.94-3.02 (m, 1H); 3.16-3.28 (m, 3H); 3.75-3.83 (m, 2H); 4.44-4.50 (m, 1H); 7.11-7.21 (m, 5H); 7.46 (t, 1H, J=5.77 Hz); 7.71-7.75 (m, 1H); 7.82(d, 1H, J=8.65 Hz); 7.98-8.04 (m, 3H); 8.29-8.31 (m, 1H); 8.53 (s, 1H); 8.83 (s, 1H).
実施例73
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 614.4 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.46分。
実施例74
1-(3-E-p-トルイル-アクリロイルアミノ)-シクロペンタンカルボキシリックアシッド(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチル)-アミドTFA塩
MS (m/z): 615.4 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.56分。
1H NMR (400 MHz): (δ, DMSO-d6) 他の中で1.13-1.25 (m, 2H); 2.15-2.23 (m, 1H); 2.34 (s, 3H); 3.80-3.87 (m, 2H); 4.36-4.44 (2 m, 1H トータル); 6.68および6.69 (2 d, 1H トータル J=15.81 両方に対して); 7.13-7.30 (m, 7H); 7.375および7.38 (2 d, 1 H トータル, J=15.81両方に対して); 7.45-7.51 (m, 2H); 7.66および7.73 (2 t, 1 H トータル, J=5.8 Hz 両方に対して); 7.82および7.83 (2 d, 1Hトータル, J=8.67 両方に対して); 8.54および8.55 (2 s, 1H トータル); 8.80および8.97 (2ブロードシグナル, 1H トータル)。
実施例75
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[2-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
MS (m/z): 645.5 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.63分。
実施例76
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[(1-エチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
MS (m/z): 633.4 (MH+, Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.86分。
実施例77
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[2-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
MS (m/z): 631.4 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.53分。
実施例78
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[2-フェニル-1(R)-([1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 645.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.61分。
実施例79
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
MS (m/z): 629.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 4.11分。
実施例80
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 689.3 (MH+, Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.83分。
実施例81
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
MS (m/z): 633.5 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.79分。
実施例82
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 647.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.91分。
実施例83
1-((E)-3-p-トルイル-アクリロイルアミノ)-シクロペンタンカルボキシリックアシッド[2-フェニル-1(R)-[(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-エチル]-アミドTFA塩
MS (m/z): 613.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.82分。
実施例84
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド(1-[2-フェニル-1(R)-[2-(1-ピロリジン-2(S)-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
MS (m/z): 702 (MH+, Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.55分。
実施例85
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド(1-[2-フェニル-1(R)-[(ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
MS (m/z): 605 (MH+, Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.71分。
実施例86
1-(3-p-トルイル-アクリロイルアミノ)-シクロペンタンカルボキシリックアシッド (2-フェニル-1(R)-[2-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-エチルカルバモイル]-エチル)-アミドTFA塩
MS (m/z): 628.4 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.60分。
実施例87
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[2-(1-シアノメチル-ピペリジン-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
MS (m/z): 586.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.60分。
実施例88
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[(1-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
MS (m/z): 633.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.50分。
実施例89
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[(1-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
MS (m/z): 705.3 (MH+, Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.62分。
実施例90
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[(1-[1,3]ジオキサン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
MS (m/z): 633.4 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.66分。
実施例91
5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[(1-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
MS (m/z): 651.3 (MH+, Clの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.73分。
実施例92
5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 635.3 (MH+, Clの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.70分。
実施例93
5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 651.3 (MH+, Clの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.98分。
実施例94
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-ベンジル-2-[2-[1-(チオフェン-2-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-エチルアミノ]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
94a) 1-トリチル-2-(R)-ベンジル-1,2-エチレンジアミン。
２４ｇのＤ−フェニルアラニンアミドを含むＤＭＦの懸濁液（２００ｍｌ）へ、室温で攪拌下で、４１．０ｇのジトリチルクロライドを添加し、そして、１時間後、１００ｍｌのＤＭＦ中に希釈した８０ｍｌのＴＥＡも添加する。攪拌を１０時間維持した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、NaCl aq. 10%、クエン酸aq. 10%によって、そして、再度NaCl aq. 10%によって洗浄する。乾燥および蒸発後、次いで、残渣を２００ｍｌのＤＭＦに溶解する。こうして得られた溶液に、２０００ｍｌの蒸留水を一滴ずつ添加する。沈殿が得られ、それを、まず乾かし、次いで、２００ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして、この溶液を、窒素雰囲気下で攪拌しながら、０℃、２０分間で、LiAlH4 0.62 Mを含むＴＨＦ溶液４００ｍｌに一滴ずつ添加する。混合物を加熱し、還流下に４時間保つ。混合物を０℃にした後、１５ｍｌの蒸留水、１５ｍｌのNaOH aq.15%、および４５ｍｌの水を、この順に添加する。こうして得られた沈殿を濾過することにより、1-トリチル-2-(R)-ベンジル-1,2-エチレンジアミンが得られる。
94b) ０℃に保った、実施例94a)から得られた1-トリチル-2-(R)-ベンジル-1,2-エチレンジアミン（21.6 g、55 mmol）を含む無水CH2Cl2 (300 ml)およびTEA (8.4 ml、60.5 mmol)の溶液へ、2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド(12.2 g、55 mmol)を少しずつ添加する。一度添加が終わると、混合物を室温で攪拌下に４時間以上保ち、その後、それを、NaCl aq. 15% (150 ml)、NaHCO3 aq. 5% (150 ml)によって、そして再度NaCl aq. 15% (150 ml)によって洗浄する。有機相を減圧下で乾燥させて蒸発させると、固体生成物が得られる。次いで、それを１５０ｍｌのCH3CNに溶解し、０℃で冷却し、過剰のHCｌを含むジオキサンによって処理する。室温で２時間後、溶媒を蒸発させて乾燥させ、そして固体残渣をエチルエーテルに溶解し、濾過すると、N-(2(R)-アミノ-3-フェニル-プロピル)-2-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドヒドロクロライドの白色固体が得られる。
HPLC (方法A): Rt = 2.70分。
94c) 実施例52b)に記載のオキサゾリノン(407 mg、1.5 mmol)および上記94b)の中間体(670 mg、1.5 mmol)を、DMF(8ml)に溶解し、TEA(0.64 ml、4.5 mmol)を添加し、そして８０℃で攪拌下に２時間保つ。溶媒を蒸発させて得られた残渣を、AcOEt(30ml)に溶解し、HCl 1M (10 ml)、NaHCO3 (5%、10 ml)、およびNaCl aq. 15% (10 ml)によって洗浄する。こうして得られた未精製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（AcOEt/ヘキサン 1/1）によって精製し、0.5 g (0.8 mmol)の中間体ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1(R)-ベンジル-2-(2-ニトロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミドを得る。
HPLC (方法B): 4.74分。
94d) 1.2 g (3.36 mmol、3 mmol/gのローディング(loading))のトリフェニルホスフィニック(triphenylphosphinic)樹脂を、平衡(balancing)攪拌下で３０分間、CH2Cｌ2(25ml)中に膨潤させ続ける；懸濁液へ、実施例94c)に記載の中間体(0.5 g、0.84 mmol)、N-Boc-4-ヒドロキシエチル-ピペリジン(600 mg、2.52 mmol)およびtert-ブチル-ジアゾジカルボキシレート(600 mg、2.52 mmol)を添加する。１６時間攪拌した後(After 16 hours under stirring)、樹脂を濾過によって除去し、そして溶液を少量(10ml)にする。5mlのトリフルオロ酢酸を、攪拌下で添加する。１時間後、溶液を乾かし、残渣をAcOEt(30ml)に溶解し、溶液をNa2CO3 aq. 5% (15 ml)およびNaCl aq. 15% (10 ml)によって洗浄し、乾燥させて蒸発させる。ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-ベンジル-2-[(2-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)-アミノ]-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドが、泡状の固体として得られる(553 mg、0.77 mmol)。
HPLC (方法A): Rt = 4.20分。
95e) 先の段階から得られた生成物(60 mg、0,084 mmol)を、CH2Cl2 (2 ml)に溶解し、そして、この溶液に、６０μｌのTEAおよび１３．５μｌのチオフェン-2-イル-アセチルクロライドを添加する。１２時間磁気的に攪拌し続けた後、溶媒を蒸発させ、そして、残渣を、AcOEt(10ml)に溶解し、Na2CO3 aq. 5% (2 x 5 ml)によって洗浄する。溶媒を蒸発させて得られた未精製生成物(60 mg, 0.07 mmol)を、DMF（3ml）に溶解し、そして、ジアザビシクロウンデカン(DBU、32 mg、0.21 mmol)および2-メルカプトエタノール(17 mg、0.21 mmol)によって１２時間処理する。減圧下で溶媒を蒸発させることにより得られた残渣を、エチルエーテルによって洗浄し、分取用HPLCによって精製することにより、10 mg (0.013 mmol)のベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-ベンジル-2-[2-[1-(チオフェン-2-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-エチルアミノ]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩が、白色の親液性生成物として得られる。
MS (m/z): 657.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 4.12分。
実施例95
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[2-[(1-アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-エチルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
N-Boc-エチレンジアミンとZ-D-フェニルアラニンスクシニミドエステルをカップリングさせた後に水素化することによって得られた[2-(2(R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-エチル]-カルバミックアシッドtert-ブチルエステル(200 mg、0.65 mmol)を、2-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-3-オキサ-1-アザスピロ[4.4]-ノン-1-エン-4-オン(176 mg、0.65 mmol)を含むDMF溶液に添加し、室温で４８時間、磁気的に攪拌し続ける。こうして得られた生成物を、脱保護し（HCｌ、ジオキサン）、上記のような標準的な活性化によって、1-Boc-アミノ-1-シクロヘキサンカルボキシリックアシッド(156 mg、0.65 mmol)によってアクリル化し、その後、再度脱保護する（HCｌ、ジオキサン）。抽出操作(extractive work up)から得られた未精製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液：CHCl3/MeOH 9:1）によって精製することで、ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[2-[(1-アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-エチルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド(160 mg、0.27 mmol)が得られる。
MS (m/z): 604.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.58分。
類似の方法によって、以下の生成物を調製した。
実施例96
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-[[1-(1-アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
MS (m/z): 658.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.62分。
実施例97
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-[[1-(1-アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 730.2 (MH+、Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 4.00分。
実施例98
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[2-[1-(ピロリジン-2(S)-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 716.3 (MH+、Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.95分。
実施例99
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[2-[1-(ピロリジン-2(R)-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 716.3 (MH+、Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 3.97分。
実施例100
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[2-[4-(チオフェン-2-イル-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド。
実施例95)と同様に、4-[2-(2(R)-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-エチル]-ピペラジン-1-カルボキシリックアシッドtert-ブチルエステル(Z-D-フェニルアラニンおよびN-Boc-4-ヒドロキシエチルピペラジンから開始して、文献に幅広く記載されており、かつ、一部を既に先の実施例で報告した反応およびカップリングによって得られた)(100 mg、0.26 mmol)および2-ベンゾ [b]チオフェン-2-イル-3-オキサ-1-アザスピロ[4.4]-ノン-1-エン-4-オン(72 mg、0.26 mmol)をDMF中で反応させることにより、生成物が得られ、それを、脱保護し、次いで、CH2Cl2中で、チオフェン-2-イル-アセチルクロライドによってアクリル化し（実施例94に記載のように、そして溶離液としてAcOEtを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。69 mg (0.10 mmol)の ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[2-[4-(チオフェン-2-イル-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドがこうして得られる。
MS (m/z): 672.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.87分。
実施例101
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
実施例100に記載の工程と類似の工程によって、但し、チオフェン-2-イル-アセチルクロライドによるアクリル化段階の代わりに、テトラヒドロピラニル4-カルボキシアルデヒドによる還元性アミノ化を行い、表題の化合物を得る。
MS (m/z): 646.2 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.24分。
実施例102
5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
196 mgの5-クロロベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッドを、窒素雰囲気中で、12 mlの無水CH2Cl2中に懸濁させる。次いで、100μｌのオキサリルクロライドおよび一滴のDMFを添加する。反応が完了するまで攪拌し続ける。次いで、溶媒を蒸発させ、強い真空中で残渣を乾かす。こうして得られたアシリック(acylic)クロライド87mgを、132 mgの1-アミノ-シクロペンタンカルボキシリックアシッド [1(R)-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチル]-アミドbis-ヒドロクロライド、200μlのTEA、および10 mlの無水CH2Cl2の混合物へ、磁気的に攪拌しながら添加する。一度反応が終わると、溶媒を蒸発させ、強く攪拌することにより、酢酸エチルとK2CO3 aq. 10%の混合物に残渣を溶解する。有機相の分離後、塩基性の水によって洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して溶媒を蒸発させて、134mgの残渣が得られる。次いで、それを、フラッシュクロマトグラフィーによってMeOH/AcOH = 1/6 v/vになるまで酢酸エチル中のメタノールの量を増やしながら溶出して精製することにより、所望のアミドが得られる。
MS (m/z): 581.3 (MH+)。HPLC (方法C): Rt = 13.14分。
類似の工程により、以下の化合物が得られた：
実施例103
5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS (m/z): 597.3 (M+H+)。HPLC (方法C): Rt = 13.80分。
実施例104
5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 625.2 (M+H+、モノアイソトピック)。HPLC (方法C): Rt = 13.41分。
実施例105
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 597.3 (M+H+)。HPLC (方法C): Rt = 13.58分。
実施例106
6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 593.3 (M+H+)。HPLC (方法C): Rt = 12.62分。
実施例107
4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 597.3 (M+H+)。HPLC (方法C): Rt = 13.79分。
実施例108
6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 641.3 (M+H+、モノアイソトピック)。HPLC (方法C): Rt = 13.86分。
実施例109
6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロヘキシル]-アミド
MS m/z: 655.2 (M+H+、モノアイソトピック)。HPLC (方法C): Rt = 14.63分。
実施例110
5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 578.3 (M+H+)。HPLC (方法C): Rt = 13.18分。
実施例111
6-クロロ-1-メチル-1H -インドール-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 594.3 (M+H+)。HPLC (方法C): Rt = 14.03分。
実施例112
7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 577.3 (M+H+)。HPLC (方法C): Rt = 13.26分。
実施例113
5-メチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 561.3 (M+H+)。HPLC (方法C): Rt = 13.01分。
実施例114
1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R -(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 574.3 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.62分。
実施例115
6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R -(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 578.2 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 8.62分。
実施例116
6,7-ジクロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R -(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 631.3 (M+H+)。HPLC (方法C): Rt = 14.57分。
実施例117
6-インドール-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
118a)18.0gの4-テトラヒドロピランカルボキシリックアシッドを、塩化カルシウム管を有する250mlフラスコに導入し、130mlのCH2Cl2に溶解する。磁気的に攪拌しながら、15mlのオキサリルクロライドおよび３滴のDMFを、連続的に添加する。一様に脱気した溶液を、１６時間磁気的に攪拌し続ける。溶媒の蒸発後、室温で強い真空中で残渣を乾燥させ、100mlのCH2Cl2に溶解し、氷水浴(a bath of ice and water)中に入れ、強く攪拌し続ける。21.75gのエチル4-ピペリジンカルボキシレートを含む、15.35gのTEAを含む30 mlのCH2Cl2の溶液を、滴下漏斗によって混合物に添加する。添加を３時間続けると（During the addition, that lasts 3 hours）、透明な懸濁液が形成される。反応混合物を一晩放置した後、CH2Cｌ2を蒸発させ、そして残渣を強い真空中で乾かす。残渣を110mlのアンモニアaq. 25%に溶解し、次いで、完全に可溶化するまでメタノールを添加する。エステルが消失するまで、メタノールを還流させる（試料を採取し、蒸発させ、１H-NMRによって分析する）。溶液を少量にして、100mlのクロロホルムによって２５回抽出すると、溶媒の蒸発後、21.4gの未精製ジアミドが得られる。
こうして得られたジアミド14.79gを少しずつ(in portions)、１Mのボランを含むTHF溶液175mlに添加する。温度が３５℃を超えないように、添加を約１時間続け、かつ、それを、窒素フロー下で行う。一度反応が完了すると、反応混合物を加熱還流させ、そして還流を１１時間維持する。氷水浴中で、あらかじめ100mlのメタノールで希釈した、４MのHCｌを含む1,4-ジオキサンの溶液130mlを、上記のように得られた溶液へ一滴ずつ添加する。反応混合物を加熱還流させ、0-4℃で冷却する前に、還流を１２時間維持する。
濾過により、7.95 gの C-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-メチルアミンbis-ヒドロクロライドを回収する。母液から、ジエチルエーテルによって２倍容量に希釈することによって、更に1.85gの所望の生成物が回収される。
1H-NMR (200 MHz、DMSO-d6), ∂ (ppm): 1.09-1.33 (m,2H); 1.51-2.20 (m,8H); 2.59-3.08 (m,6H); 3.09-3.58 (m,4H); 3.76-3.91 (m,2H); 8.18 (br,3H); 10.20 (br,1H)。
同様に、以下のアミンも調製した：
C-[1-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-メチルアミン
MS (m/z): 227.2 (MH+)
1H NMR (200MHz): (δ,CDCl3) 0.94 (s, 3H); 1.08-1.69 (m, 9H); 2.10 (s, 2H); 2.10-2.30 (m,2H); 2.48-2.59 (m,2H); 2.67-2.83 (m,2H); 3.47-3.79 (m,4H)。 C-[4-メチル-1-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-メチルアミン
MS (m/z): 227.3 (MH+)
C-[4-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-メチルアミン
MS (m/z): 241.2 (MH+)
117b)実施例117a)において得られたアミンから開始し、Bocを使用するペプチド合成によって、当業者に周知の操作条件下で、上記のアミンをBoc-D-フェニルアラニンO-スクシニミドエステルと反応させ、脱保護し、N-Boc 1-アミノ-1-シクロペンタンカルボキシリックアシッドと反応させ、そして脱保護することにより、化合物1-アミノ-シクロペンタンカルボキシリックアシッド(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチル)-アミドが得られる。
実施例102)に記載の工程と同様の工程によって、この化合物を6-ヨードナフタレン-2-カルボキシリックアシッドの塩化物と反応させることにより、最終生成物6-ヨード-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドが得られる。
MS m/z: 751.3 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 14.00分。
実施例117)に記載のものと同様に、1-アミノ-シクロペンタンカルボキシリックアシッド(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチル)-アミドによって活性化させた対応するカルボキシリックアシッドの反応により、以下の化合物が得られた：
実施例118
6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 655.2 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 12.42分。
1H-NMR (DMSO-d6)。δ(他の中で): 0.94-1.07 (m, 4H); 1.42-1.72 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.89-2.00 (m, 3H); 2.24-2.33 (m, 1H); 2.55-2.63 (m, 2H); 2.82-2.90 (m, 2H); 2.94-3.01 (m, 1H); 3.74-3.83 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.42-4.49 (m, 1H); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.23-7.27 (m, 1H); 7.38-7.41 (m, 1H); 7.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 7.79 (d, J = 8.6, 1H); 7.86-7.97 (m, 3H); 8.45 (s, 1H); 8.69 (s, 1H)。
実施例119
6-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 693.5 (M+H+, モノアイソトピック)。HPLC (方法D): Rt = 13.18分。
1H-NMR (DMSO-d6)。・ (他の中で): 0.97-1.12 (m, 4H); 1.39-1.7
3 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.89-1.96 (m, 1H); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, 1H); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.79-2.92 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, 1H); 3.77-3.85 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, 1H); 7.10-7.22 (m, 5H); 7.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 7.54 (dd, J = 1.7 および 8.4Hz, 1H); 7.67 (d, J = 0.8Hz, 1H) 7.79 (d, J = 8.4, 1H); 7.85 (d, J = 8.6Hz, 1H); 7.95 (s ,br, 1H); 8.85 (s, 1H)。
実施例120
6-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 649.3 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.00分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.89-1.96 (m, 1H); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, 1H); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.79-2.92 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, 1H); 3.77-3.85 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, 1H); 7.10-7.22 (m, 5H); 7.42 (dd, J = 1.8および8.4Hz, 1H); 7.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 7.66 (d, J = 0.9Hz, 1H) 7.81-7.86 (m, 2H); 8.84 (s, 1H)。
実施例121
5-フルオロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 633.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 12.10分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.89-1.96 (m, 1H); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, 1H); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.78-2.93 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, 1H); 3.75-3.85 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, 1H); 7.10-7.22 (m, 5H); 7.32 -7.37 (m, 1H); 7.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 7.60-7.66 (m, 2H); 7.71 (dd, J = 4.1 および9.0Hz, 1H) 7.83 (d, J = 8.6Hz, 1H); 8.84 (s, 1H)。
実施例122
5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 649.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 12.78分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.89-1.96 (m, 1H); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, 1H); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.78-2.93 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, 1H); 3.75-3.85 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, 1H); 7.10-7.22 (m, 5H); 7.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 7.50-7.53 (m, 1H); 7.61 (s, br, 1H); 7.71 (d, J = 8.8Hz, 1H) 7.85 (d, J = 8.6Hz, 1H); 7.92 (d, J =2.2, 1H); 8.87 (s, 1H)。
実施例123
5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 693.5 (M+H+, モノアイソトピック)。HPLC (方法D): Rt = 13.14分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.89-1.96 (m, 1H); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, 1H); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.78-2.93 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, 1H); 3.75-3.84 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, 1H); 7.11-7.21 (m, 5H); 7.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 7.58-7.69 (m, 3H) 7.85 (d, J = 8.6Hz, 1H); 8.06 (d, J =2.0, 1H); 8.87 (s, 1H)。
実施例124
7-tert-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 671.6 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 15.16分。
実施例125
6-メチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 629.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 12.69分。
実施例126
5-メチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 629.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 12.66分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.89-1.96 (m, 1H); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, 1H); 2.44 (s, 3H) 2.63-2.71 (m, 2H); 2.78-2.93 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, 1H); 3.75-3.84 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, 1H); 7.11-7.21 (m, 5H); 7.29-7.33 (m, 1H) 7.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 7.53-7.60 (m, 3H); 7.86 (d, J = 8.5Hz, 1H); 8.76 (s, 1H)。
実施例127
5-ヨード-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 741.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.42分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.89-1.96 (m, 1H); 1.97-2.04 (m, 2H); 2.21-2.29 (m, 1H); 2.63-2.71 (m, 2H); 2.78-2.93 (m, 2H); 2.95-3.03 (m, 1H); 3.75-3.84 (m, 2H); 4.40-4.48 (m, 1H); 7.11-7.21 (m, 5H); 7.43 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H) 7.58 (s, 1H); 7.76 (dd, J = 1.8 および8.7 Hz, 1H); 7.86 (d, J = 8.6Hz, 1H); 8.22 (d, J =1.7, 1H); 8.88 (s, 1H)。
実施例128
5-tert-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 671.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 14.90分。
実施例129
6-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 757.2 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.85分。
実施例130
6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 665.4 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.32分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.87-1.94 (m, 1H); 2.17-2.28 (m, 1H); 2.65-2.71 (m, 2H); 2.79-2.87 (m, 1H); 2.88-2.99 (m, 2H); 3.31-3.20 (m, 1H); 3.76-3.84 (m, 2H); 4.42-4.49 (m, 1H); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.44 (t, J = 5.8Hz, 1H); 7.49 (dd, J = 2.0および8.5, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.93 (s, 1H)。
実施例131
7-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 709.4 (M+H+, モノアイソトピック)。HPLC (方法D): Rt = 13.12分。
実施例132
7-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 757.4 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.38分。
実施例133
6-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 699.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.88分。
実施例134
7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 645.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 12.83分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 0.98-1.12 (m, 4H); 1.36-1.82 (m, 14H); 1.87-1.95 (m, 1H); 1.95-2.06 (m, 2H); 2.19-2.29 (m, 1H); 2.53 (s, 3H); 2.67-2.74 (m, 2H); 2.80-2.94 (m, 2H); 3.15-3.28 (m, 3H); 3.76-3.83 (m, 2H); 4.41-4.48 (m, 1H); 7.10-7.23 (m, 5H); 7.29-7.33 (m, 1H); 7.37-7.41 (m, 1H); 7.44 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 7.86-7.83 (m, 1H); 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 8.31 (s, 1H); 8.86 (s, 1H)。
実施例135
6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 661.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 12.32分。
実施例136
7-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 699.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.31分。
実施例137
7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 665.4 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 12.99分。
実施例138
5-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 645.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.03分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 1.00-1.11 (m, 4H); 1.43-1.80 (m, 13H); 1.87-1.94 (m, 1H); 1.95-2.04 (m, 2H); 2.18-2.28 (m, 1H); 2.44 (s, 3H); 2.66-2.73 (m, 2H); 2.80-2.87 (m, 1H); 2.90-3.00 (m, 2H); 3.14-3.27 (m, 3H); 3.75-3.84 (m, 2H); 4.41-4.50 (m, 1H); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.29-7.33 (m, 1H); 7.47 (t, J = 5.8 Hz, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H); 7.87-7.91 (m, 1H); 8.19 (s, 1H); 8.83 (s, 1H)。
実施例139
6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 645.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.02分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.87-1.94 (m, 1H); 2.17-2.28 (m, 1H); 2.45 (s, 3H); 2.67-2.73 (m, 2H); 2.79-2.87 (m, 1H); 2.88-2.99 (m, 2H); 3.31-3.20 (m, 1H); 3.76-3.84 (m, 2H); 4.42-4.49 (m, 1H); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.47 (t, J = 5.6Hz, 1H); 7.78-7.88 (m, 3H); 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H); 8.22 (s, 1H); 8.80 (s, 1H)。
実施例140
ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
実施例141
6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 649.3 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 12.51分。
1H-NMR (DMSO-d6)。∂ (他の中で): 0.97-1.12 (m, 4H); 1.42-1.73 (m, 12H); 1.74-1.81 (m, 1H); 1.87-1.94 (m, 1H); 2.17-2.28 (m, 1H); 2.45 (s, 3H); 2.67-2.73 (m, 2H); 2.79-2.87 (m, 1H); 2.88-3.00 (m, 2H); 3.31-3.20 (m, 1H); 3.76-3.84 (m, 2H); 4.42-4.49 (m, 1H); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.34 (m, 1H); 7.47 (t, J = 5.8Hz, 1H); 7.84 (d, J = 8.6, 1H); 7.95-7.98 (m, 1H); 8.00-8.04 (m, 1H); 8.27 (s, 1H); 8.89 (s, 1H)。
実施例142
1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
実施例143
7-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド[1R-(2-フェニル-1-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
実施例144
5-クロロ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1R-(2-フェニル-1-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
実施例145
6-ジエチルアミノ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 686.4 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 8.76分。
実施例146 5-メトキシ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 645.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 11.98分。
実施例147
5-ジエチルアミノ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 686.6 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 8.58分。
実施例148
3,5,6-トリメチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
実施例149
ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 639.5 (M+H+)。HPLC (方法D): Rt = 13.14分。
実施例150
5-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 703.4 (M+H+, モノアイソトピック)。HPLC (方法D): Rt = 13.53分。
実施例151
ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
MS m/z: 625.5 (M+H+)。HPLC (方法D) Rt = 12.29分。
1H-NMR (DMSO-d6)。δ(他の中で): 0.94-1.07 (m, 4H); 1.43-1.72 (m, 12H); 1.76-1.83 (m, 1H); 1.90-2.00 (m, 3H); 2.25-2.34 (m, 1H); 2.55-2.63 (m, 2H); 2.82-2.90 (m, 2H); 2.94-3.01 (m, 1H); 3.74-3.83 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 4.42-4.49 (m, 1H); 7.10-7.21 (m, 5H); 7.23-7.27 (m, 1H); 7.52 (t, J = 5.7 Hz, 1H); 7.58-7.67 (m, 2H); 7.80 (d, J = 8.6, 1H); 7.95-8.06 (m, 4H); 8.53 (s, 1H); 8.78 (s, 1H)。
実施例117に記載の工程と類似の工程によって、以下の化合物を更に調製した：
実施例152
ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アゼチジン-3-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド、エチル4-ピペリジンカルボキシレートの代わりにエチル3-アゼチジンカルボキシレートを使用することによる。
MS (m/z): 603.3 (MH+)。HPLC (方法A): Rt = 3.63分。
実施例153
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-[[1-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド、実施例117a)に記載のように調製したC-[1-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-メチルアミンを使用することによる。
MS (m/z): 617.4 (MH+, Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 4.01分。
実施例154
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[[1-(5-エチル-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド、4-テトラヒドロピランカルボキシリックアシッドの代わりに5-エチル-[1,3]ジオキサン-5 カルボキシリックアシッドを使用することによる。
実施例155
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-[[4-メチル-1-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド、実施例117a)に記載のように調製されたC-[4-メチル-1-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-メチルアミンを使用することによる。
実施例156
6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-[[4-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド、実施例117a)に記載のように調製したC-[4-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-メチルアミンを使用することによる。
MS (m/z): 717.4 (MH+, Brの同位体パターン)。HPLC (方法A): Rt = 4.16分。
HPLC方法
移動相: A = H2O + 0.1%TFA; B = MeCN +0.1% TFA
方法A
カラム：ゾルバックス(Zorbax)（商標）SB-18、3.5μm、100Å(50 x 4.6 mm)
勾配： 6.5分でA/B = 95/5からA/B = 5/95+1分 定組成(isocratic)
流速：3 ml/min
λ=220, 270 nm。
方法B
カラム：プラチナ(Platinum)（商標）RP-18, 3μm、100Å(33 x 7 mm)
勾配：6.5分でA/B = 95/5からA/B = 5/95 +1分 定組成
流速： 3 ml/min
λ=220, 270 nm。
方法C
カラム：ジュピター（Jupiter）（商標）C18、5μm (250 x 4.6 mm)
勾配：20分でA/B = 85/15からA/B = 5/95
流速：1 ml/min
λ=210 nm。
方法D
カラム：シンメトリー(Symmetry)（商標）300 C18、5μm (250 x 4.6 mm)
勾配：20分でA/B = 85/15からA/B = 5/95
流速： 1 ml/min
λ=210 nm。
方法E
カラム：プロテイン＆ペプチド バイダック(Protein & Peptide Vydac)（商標）C18 (250 x 4.6 mm)
勾配：25分でA/B = 80/20からA/B = 20/80 + 10分間A/B = 20/80
流速：1 ml/min
λ=230 nm。
方法F
カラム：イナートシル(Inertsil) ODS-3 (GLサイエンスイズ(GL Sciences))、3μm (50 x 3 mm)
(250 x 4.6 mm)
勾配：9分でA/B = 80/20からA/B = 30/70
流速： 0.8 ml/min
λ=230 nm。
略語のリスト
本説明では、以下の略語を使用した：
Ac5c, アミノシクロペンタンカルボキシリック;Ac6c, アミノシクロヘキサンカルボキシリック; AcOEt, 酢酸エチル; Boc, N-tert-ブチルオキシカルボニル;BSA,N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド; DCM, ジクロロメタン; DIPEA, N,N-ジイソプロピルエチルアミン; DMF, N,N-ジメチルホルムアミド; EDC, 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロライド; EtOAc, 酢酸エチル; HOBt, 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール; TEA, トリエチルアミン; TEMPO, 2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシ; TFA, トリフルオロ酢酸; THF, テトラヒドロフラン; TMSCl, トリメチルシリルクロライド; Z, N-ベンジルオキシカルボニル。
NK-2レセプターにおけるアンタゴニスト活性の評価を、NK-2アンタゴニストに関する文献に既に記載のものに従って、結合および機能試験によって評価した。
特に、ヒトNK-2レセプターに対する本発明の化合物のアフィニティを、競争研究(competition studies)において、100ｐMの濃度で[125I]NKA(アマシャム(Amersham), 比活性 2000 Ci/mmol)ラジオバインダー(radiobinder)とともにヒト回腸のNK-2レセプターをトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞膜を用いる結合試験によって評価した。
試験物質を、0.01nM〜10nMの濃度範囲内で試験した。インキュベーション時間の終わりに（30分、20℃）、試料を濾過し、ガンマカウンターを用いて放射能を測定した。
以下の表Iに示すデータを、一般式（I）の化合物のいくつかについて得て、ヒトNK-2レセプターのアフィニティ値とする(refer to)：
Figure 2005521638
Figure 2005521638
Figure 2005521638
本発明の式（I）の化合物は、この種の生成物に関する文献において知られているデータに従い、経口、鼻腔内、非経口、舌下、吸入(inhalatory)、経皮的、局部的、または直腸使用に適した製剤を調製するために、一般的な薬物（pharmacopoeial）技術に従って取り扱われ得る；これらの製剤は、錠剤、カプセル、粉末、粒状調製物、および経口用溶液または懸濁液、舌下投与、鼻腔内投与のための製剤、噴霧製剤、注入(implantations)、皮下、筋肉内、静脈内、眼内、および直腸投与のための製剤を含む。有効投与量は、体重1kg当たり0.1〜50mgである。ヒトについては、有効投与量は、患者の年齢および治療のタイプに応じて、一日当たり0.5〜4000mgであることが好ましく、特に、2.5〜1000mgである。
２週間までの期間に一日当たり１〜４回、または、いずれにせよ、症状が軽減するまで、必要量を患者に投与することにより、治療が行われる；慢性の病状には、医者の判断に従い、はるかに長期間、投与が延長され得る。
タキキニンNK-2レセプターへのそれらの高いアンタゴニスト活性のお陰で、本発明の化合物は、ニューロキニンAが病原の役割を果たす病気の治療において、即ち、以下の病状において有用である：
−喘息およびアレルギー性鼻炎、咳、気管支炎のような慢性閉塞性呼吸器疾患；
−結膜炎または硝子体網膜症のような眼病；
−アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、かゆみ、乾癬、やけど、特に日焼けのような皮膚の問題；
−過敏結腸、潰瘍性大腸炎、クローン病、下痢のような腸の疾患；
−吐き気または嘔吐のような胃の病気；
−前立腺炎、脊髄反射性膀胱（spinal reflex bladder）、尿失禁、膀胱炎、尿道炎、腎炎、勃起障害のような泌尿器の病気；
−腫瘍性の病気、自己免疫性疾患、またはAIDSに関連する病気；
−不安、うつ病、精神分裂病、痴呆、てんかん、パーキンソン症候群、アルツハイマー病、薬物およびアルコールの常用、アルコール中毒、ハンチントン舞踏病、神経変性病、およびストレスのような身体障害のような中枢神経系の病気；
−痛み、特に臓器痛、神経炎、神経痛、の治療；
−高血圧症、浮腫、血栓症、アンギナ、血管痙縮（vascular spasmus）のような循環器疾患；
−関節炎、関節リウマチのような炎症。

Claims (13)

  1. 一般式（I）の直鎖化合物であって、アルファ−アルファ−二基置換アミノ酸および化合物に塩基性を与え得る少なくとも１つのアミノ基を有する前記化合物
    Figure 2005521638
     （式中：
    X1は、-NR6-CO-、-CO-および-NR6-CS-から選択される基であり、
    R1は、７〜１２個の炭素原子を含むアリールまたはアリールアルキルまたはアリールエチレン基であり（アリールは、ピリジン、ピロール、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール、ジフェニル、フェニル-チオフェンからなる群から選択される基を示し、かつ、それは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、OH、-NHR10、-N(R10)2、 -SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および-ニトロ(R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン鎖である)からなる群から独立に選択される１つ以上の基によって置換され得る）；
    または、
    ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、 -R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および−ニトロ（R10は、H または直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン鎖である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得るラジカル：
    Figure 2005521638
     であり、（D=O、S、CH2、O-CH2、またはN-R7（R7は、H、直鎖または分岐C1-C6 アルキル鎖、およびアシルラジカルR8-CO（R8は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキル鎖からなる群から選択される）からなる群から選択される）；
    R6は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキル鎖から選択される；
    AおよびBは、直鎖または分岐C1-C6アルキル鎖、アリールまたはアリールアルキル鎖（アリール部は、ベンゾチオフェン、インドール、ピリジン、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール、ジフェニルからなる群から選択され、かつ、それは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル鎖（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および−ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン基である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得る）から独立に選択され、
    または、AおよびBは、それらに結合する炭素原子とともに、一般式(II)を有する基を形成し得る：
    Figure 2005521638
     （式中、破線は、起こり得る二重結合を示し；nおよびmは、独立に、0、1または2であることができ；R13およびR14は、H、C1-C6アルキル鎖からなる群から独立に選択され、または、それらは、結合して、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ鎖（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および−ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン鎖である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得るベンゾチオフェン、インドール、ピリジン、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール、およびビフェニルからなる群から選択される芳香族基を形成し得る）；
    X2は、-CONR6-および-CH2NR6-（R6は、前述の通りである）からなる群から選択され；
    R2は、アリールアルキルまたはアリールラジカルからなる群から選択され（アリール部は、ベンゾチオフェン、インドール、ピリジン、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾール、およびビフェニルからなる群から選択され、かつ、それは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、 -NHCOR10、および−ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン鎖である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得る）；
    R3 は、少なくとも塩基性アミノ基を含み、かつ、それは、一般式：
    Figure 2005521638
     で表され（式中、R4は、
    −C1-C6アルキレン、C5-C8シクロアルキレン、
    −N、S、およびOから選択される少なくとも１つの原子を含み、かつ、１つもしくは２つのC1-C6アルキル基または-COR15基によって置換され得る脂肪族複素環（R15は、-NR11R12および-OR11からなる群から選択され、R11およびR12は、それぞれ独立に、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル基である）；
    −アリールアルキルまたはアリール（アリール部は、ベンゾチオフェン、インドール、ピリジン、ピロール、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゼン、ナフタレン、イミダゾールおよびビフェニルからなる群から選択され、かつ、それは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、 -NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および−ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル基であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン基である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得る）
    からなる群から選択され、
    X3は、単結合であるか、もしくは、それは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CO-、 -OCH2-CH2O-、-O-、-NH-CO-CH2-、および-NH-CO-からなる群から選択され；
    または、-R4-X3-で併せて、-CO-CH2-基であり、
    R5は：
    C1-C6アルキル、ヒドロキシメチル、-OH、シアノメチル、およびC1-C6アルキルオキシからなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得る、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン、キヌクリジン、ジアゼパン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカンからなる群から選択される脂肪族複素環；
    −-(CH2)n-R17（R17は、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロチオピランからなる群から選択される）によって置換され得るアゼチジン；
    −C1-C6アルキル鎖によってC置換され得て、X5-R18基によって置換されるピペリジン（X5は、結合または-C(R11)(R12)-、-CO-、-COCH2-、-CH2CH2-基であり、R18は、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、シクロヘキサン、ジオキサン、1,4-ジオキサ-スピロ(4,5)デシル、ならびに、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ、-OH、-NHR10、-N(R10)2、および-SR10（R10、R11、およびR12は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキル鎖から選択される）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって置換され得るチオフェン、ピリジン、フラン、ピロール、チアジアゾール、チアゾール、およびフェニルからなる群から選択される芳香族からなる群から選択される）；
    −１つまたは２つのC1-C6アルキル基でC置換され得て、かつ、-SO2NR11R12、-(CH2)2O(CH2)2OH、-CH2CNから選択される基によって、または、-X4-R16基によって、N置換され得るピペラジン（X4は、結合であるか、または、それは、-CO-、-CH2-、 -CONR6-、-COCH2-、および-CO-NR6-CH2-からなる群から選択され、R16は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、OHから選択される１つ以上の基によって置換され得るピロリジン、モルフォリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、チオフェン、ピリジン、フェニル、ナフチル、ジフェニル、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、およびチアジアゾールからなる群から選択され、R6、R11、およびR12は、前述の通りである）；
    −-NR11R12、-NH(CH2)m-NR11R12、アミノ−テトラヒドロピラン、フリルメチルアミノ、-NH(CH2)2O(CH2)2OHからなる群から選択されるアミノ基（ｍは、３〜６の範囲であり、R11およびR12は、前述の通りである）、
    −OHおよびNR11R12から選択される基で環が置換され得るアミノシクロアルキル基（R11およびR12は、前述の通りである）、
    −NR11R12から選択される基で環が置換され得るシクロアルキル基（R11およびR12は、前述の通りである）；
    −ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、およびOHからなる群から選択される1つ以上の置換基によって置換され得るチオフェン、ピリジン、フラン、またはフェニルからなる群から選択されるアリール基
    である）；
    １つ以上のアミド結合が転化されている、先に規定される式（Ｉ）化合物の‘レトロ転化’化合物；
    塩化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸およびクエン酸からなる群から選択される有機酸または無機酸と、先に規定される一般式（I）の化合物との薬学的に許容され得る塩類；ならびに、
    先に規定される式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体およびエナンチオマー、またはそれらの混合物。
  2. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2005521638
     のアミノ酸残基が、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリックアシッド(Ac6c)、1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、1-アミノシクロペント-3-エン-1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、1-アミノイソ酪酸、1-アミノインダン-1-カルボキシリックアシッド(1-Aic), 2-アミノインダン-2-カルボキシリックアシッド(2-Aic)、2-アミノテトラリン-2-カルボキシリックアシッド(2-Atc)、2-メチル-2-エチルグリシン、2-メチル-2-イソプロピルグリシン、2-メチル-2-n-プロピルグリシン、2-メチル-2-(2-ブチル)グリシン、2-メチル-2-イソブチルグリシン、2-メチル-フェニルアラニンからなる群から選択されるα，α−二基置換グリシンタイプのアミノ酸残基からなる群から選択され；かつ、他の基は、請求項１に規定される通りである、前記化合物。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中：
    −X1は、CO基であり；
    R1は、７〜１２個の炭素原子を含むアリールまたはアリールエチレン基であるか（アリールは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および-ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレンである）から独立に選択される１つ以上の基によって置換され得るベンゼン、ナフタレン、およびビフェニルから選択される基である）、
    または、それは、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル（例えばトリフルオロメチル基）、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキルオキシ（例えばトリフルオロメトキシ基）、-OH、-NHR10、-N(R10)2、-SR10、-CONHR10、-COR10、-COOR10、-R9COOR10、-OR9COOR10、-R9COR10、-CONHR10、-R9CONHR10、-NHCOR10、および-ニトロ（R10は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖であり、R9は、直鎖または分岐C1-C6アルキレン鎖である）から独立に選択される１つ以上の置換基によって置換され得る以下のラジカル
    Figure 2005521638
     であり（D＝O、S、またはN-R7（R7は、H、直鎖または分岐C1-C6アルキル鎖、アシルラジカルR8-COからなる群から選択される（R8は、Hまたは直鎖もしくは分岐C1-C6アルキル鎖からなる群から選択される））；
    −R6は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキルからなる群から選択され；
    −一般式（III）
    Figure 2005521638
     のアミノ酸残基は、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック(Ac6c)、1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、1-アミノインダン-1-カルボキシリックアシッド(1-Aic)、1-アミノシクロペンタン-3-エン1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、2-メチル-フェニルアラニン、2-メチル-2-エチル-グリシンからなる群から選択されるα，α−二基置換グリシンタイプ残基であり、
    R2は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、およびOHからなる群から独立に選択される１つまたは２つの基によってフェニル部が置換され得るフェニルメチル基であり；
    −X2は、-CONR6-および-CH2NR6から選択され；
    R3は、少なくとも１つの塩基性アミノ基を含み、かつ、それは、以下の基：
    Figure 2005521638
     であり、（式中、
    −R4は、-(CH2)n-基（nは、１〜３の範囲である）、C5-C8シクロアルキレン基、および、１つまたは２つのC1-C6アルキル鎖によって置換され得るピペリジン、ピロリドン、またはピペラジンから選択される脂肪族複素環からなる群から選択され；
    −X3は、結合であるか、または、それは、-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CO-CH2-、および、-NH-CO-からなる群から選択され；
    −R5は、
    a)C1-C6アルキル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、C1-C6アルキルオキシ、およびOHから選択される１つまたは２つの基によって置換され得る、ピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、ジアゼパン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカンから選択される脂肪族複素環；
    b) -(CH2)n-R17基によって置換され得るアゼチジン（R17は、モルフォリン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、およびテトラヒドロチオピランからなる群から選択される）；
    c)C1-C6アルキル鎖によってC置換され得て、X5-R18基によって置換されるピペリジン（X5は、結合であるか、または、それは、-C(R11)(R12)-、-CO-、-CH2CH2-、および-COCH2-からなる群から選択される；かつ、R18は、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、-OH、-NHR10、-N(R10)2、および-SR10（R10、R11、R12は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得る、フラン、モルフォリン、ピロール、チオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、シクロヘキサン、シクロペンタン、1,3-ジオキサン、チアゾール、および1,4-ジオキサ-スピロ(4,5)デシルからなる群から選択される）；
    d)１つまたは２つのC1-C6アルキル基によってC置換され得て、かつ、-(CH2)2O(CH2)2OH、-CH2CN、およびX4-R16基（X4は、結合であるか、または、それは、-CH2-、-CH2-CH2-、および-COCH2-からなる群から選択され、R16は、ピリジン、チオフェン、テトラヒドロピラン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、および1,3-ジオキサンからなる群から選択される）から選択される基によってN置換され得るピペラジン；
    e) -NR11R12および-NH-(CH2)m-NR11R12から選択されるアミノ基（R11、R12、およびmは、先に規定した通りである）；
    f) OHおよび-NR11R12から選択される基によって環が置換され得るアミノシクロアルキル、または、NR11R12基によって置換され得るシクロアルキル（R11およびR12は、先に規定した通りである）；
    g)ピリジンおよびチアゾールから選択される複素環式芳香族化合物
    からなる群から選択される、前記化合物。
  4. 請求項３に記載の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
    X1は、-CO-基であり；
    R1は、C1-C6アルキル基によってN置換され得るビフェニル、フェニルエチレン、ナフチル、フェニルチオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、およびインドールからなる群から選択される芳香族基であって、ハロゲン、３個以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、OH、NHR10、およびN(R10）2（R10は、HおよびC1-C6アルキルから選択される）からなる群から独立に選択される１、２、または３つの基によって置換され得て；
    一般式（III）のアミノ酸残基は、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリックアシッド(Ac6c)、 1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、1-アミノインダン-1-カルボキシリックアシッド(1-Aic)、 1-アミノシクロペンタン-3-エン1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)、2-メチル-フェニルアラニン、および2-メチル-2-エチル-グリシンからなる群から選択され；
    R6はHであり；
    R2は、C1-C6アルキル基によって置換され得るフェニル基を有するフェニルメチル基であり；
    X2は、-CONH-およびCH2NH-から選択され；
    R3は、以下の式：
    Figure 2005521638
     を有する少なくとも１つの塩基性アミノ基を含み（式中、
    −R4は、-(CH2)n-基（nは１〜３の範囲である）、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンから選択されるC5-C8シクロアルキレン基、ならびに、１つまたは２つのC1-C6アルキル基によって置換され得るピペリジン、ピロリジン、およびピペラジンから選択される脂肪族複素環からなる群から選択され；
    −X3は、結合であるか、または、それは、-CO-、-CH2-、-CH2-CH2-、および-NH-CO-から選択される基であり；
    −R5は、
    a)C1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、OH、およびシアノメチルから選択される１つまたは２つの基によって置換され得るピペリジン、ピロリジン、モルフォリン、ジアゼパン、テトラヒドロピラン、および1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デカンからなる群から選択される脂肪族複素環；
    b) -(CH2)n-R17基によって置換されるアゼチジン（R17は、テトラヒドロピランである）；
    c)C1-C6アルキル基によってC置換され得て、かつ、X5-R18によって置換されるピペリジン（X15は、結合であるか、または、それは、-C(R11)(R12)-、-CO-、-CH2CH2-、および-COCH2-からなる群から選択され、R18は、C1-C6アルキル、-NHR10、および-N(R10)2（R10、R11、およびR12は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得るチオフェン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ピロリジン、シクロへキサン、シクロペンタン、および1-3-ジオキサンから選択される基である）；
    d)１つまたは２つのC1-C6アルキル基によってC置換され得て、かつ、-CH2CNおよびX4-R16から選択される基によってN置換され得るピペラジン（X4は、結合であるか、または、それは、-CH2-および-COCH2-から選択され、R16は、ピリジン、チオフェン、テトラヒドロピラン、モルフォリン、テトラヒドロフラン、および1,3-ジオキサンからなる群から選択される）；
    e) -NR11R12および-NH-(CH2)m-NR11R12から選択されるアミノ基（R11、R12、およびmは、先に規定した通りである）；
    f) -NR11R12基によって環が置換され得るアミノシクロへキサンまたはシクロへキサン（R11およびR12は、先に規定した通りである）；
    g)ピリジンによって表される複素環式芳香族基
    から選択される）、前記化合物。
  5. 請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物であって、式中：
    X1は、-CO-基であり；
    R1は、ハロゲン、３つ以下のフッ素原子によって置換され得るC1-C6アルキル、C1-C6アルキルオキシ、OH、NHR10、およびN(R10)2（R10は、HおよびC1-C6アルキルから選択される）から独立に選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され得る、フェニルエチレン、ナフチル、ベンゾチオフェン、およびベンゾフランからなる群から選択される芳香族基であり；
    一般式(III)のアミノ酸残基は、1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリックアシッド(Ac6c)、および1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリックアシッド(Ac5c)から選択され；
    R6は、Hであり；
    R2は、フェニルメチルであり；
    X2は、-CONH-であり；
    R3は、少なくとも１つの塩基性アミノ基を含み、かつ、それは、以下の基：
    Figure 2005521638
     である（式中、
    −R4は、-(CH2)n-基（nは１〜３の範囲である）、およびC1-C6アルキル基によって置換され得るピペリジンから選択され；
    X3は、結合であるか、または、それは、-CO-および-CH2-から選択され；
    R5は、
    a)１つ以上のC1-C6アルキル基によって置換され得るピペリジンおよびテトラヒドロピランから選択される脂肪族複素環；
    b)C1-C6アルキル基によってC置換され得て、X5-R18基によって置換されるピペリジン（X5は、結合であるか、または、それは、-C(R11)(R12)-および-CO-から選択される基であり、R18は、C1-C6アルキル、-NHR10、および-N(R10)2（R10、R11、およびR12は、Hおよび直鎖または分岐C1-C6アルキルから選択される）から選択される１つ以上の基によって置換され得るテトラヒドロピラン、シクロヘキサン、および1-3-ジオキサンから選択される基である）；
    c)１つまたは２つのC1-C6アルキル基によってC置換され得て、かつ、X4-R16基によってN置換され得るピペラジン（X4は、-CH2-であり、R16は、テトラヒドロピランおよび1,3-ジオキサンから選択される）
    から選択される）、前記化合物。
  6. 以下の式によって規定される、請求項４に記載の一般式（Ｉ）の化合物：
    Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェニル-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボニル]-D-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド
    (1R,3S)-アシッド-Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-カルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-N-[(1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル]アミド
    Nγ[Nα[Nα(ビフェン-4-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
    Nγ[Nα[Nα(N-(メチル)インドール-2-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
    Nγ[Nα[Nα[4-(メチル)シナモイル]-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
    Nγ[Nα[Nα(ベンゾフラン-2-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
    Nα[Nα(4-(メチル)シナモイル)-(R,S)1-アミノインダン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニンアミド-N-[(1S,3R)-3-(モルフォリン-4-イルメチル)シクロペンチル]
    Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
    Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-4-メチル-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-(1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
    Nγ[Nα[Nα(4-メチル-シナモイル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
    Nγ[Nα[Nα(ベンゾフラン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
    Nγ[Nα[Nα(ビフェン-4-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
    Nγ[Nα[Nα(N-(メチル)インドール-2-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
    Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-(R)-α-メチル-α-エチルグリシル]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
    Nγ[Nα[Nα(4-メチルシナモイル)-(R)-α-メチル-α-エチルグリシル]-D-フェニルアラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミドトリフルオロ酢酸塩
    Nγ[Nα[Nα(ビフェニル-4-カルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-R-3(4(メチル)フェニル)アラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
    Nγ[Nα[Nα(N-(メチル)インドール-2-イルカルボキシ)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-R-3-(4-メチル)フェニル)アラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
    Nγ[Nα[Nα(4-(メチル)シナモイル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-R-3[4-メチル)フェニル]アラニル]-(1R,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-アシッド-N-((1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミド塩酸塩
    Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-カルボニル)-1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニン-N-[3-[ビス(n-ブチル)アミノ]プロピル]アミド
    Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル-カルボニル)-1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド
    アシッド-3-cis-Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック-N-((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミド
    Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-3-cis-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック-アシッド-N-(5-アミノペンチル)-アミドトリフルオロ酢酸塩
    Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-(R)-アミノ-インダン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド
    Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-L-フェニルアラニン-N-[3(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド
    (1R,3S) アシッド-3-Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-N-(1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル)アミド
    アシッド-3-cis-Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-L-フェニルアラニル]アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック-N-(2-cis-アミノシクロヘキシル)アミド
    Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-(L-(4R)アミノ-プロリン-N-(1R,2R)-アミノシクロヘキシル)アミド
    アシッド-3-cis-Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック- -N-[(1S,2S)-2-アミノシクロヘキシル]アミド
    アシッド-3-cis-Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック-N-[(1S,2R)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル]アミド
    アシッド-3-cis-Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック-N-[(1S,2R)-アミノシクロヘキシル]アミド
    アシッド-3-cis-Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック-N-[(1S,2S)-アミノシクロヘキシル]アミド
    Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニンアミド-N-[(1S,3R)-3-(4-(メチル)ピペラジン-1-イル)メチル)シクロペンチル]
    Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニンアミド-N-[(1S,3R)-3-(4-(メチル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)シクロペンタン
    Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-D-α-メチルフェニルアラニル]-D-フェニルアラニン-N-[3-(モルフォリン-4-イル)プロピル]アミド
    アシッド-3-cis-Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック-N-((1R,2S)-2-メチルアミノシクロヘキシル)アミド
    Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-L-(4R)アミノ-プロリン-N-(-2-cis-アミノシクロヘキシル)アミド
    (1R,3S) アシッド-3-Nγ[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-N-(2-cis-アミノシクロヘキシル)アミド
    (1S,3R)-1-N[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]-3-[[1S-((2S)-アミノシクロヘキシル)アミノ]メチル]アミノシクロペンタン
    アシッド-3-cis-N[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロペンタン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロヘキサン-1-カルボキシリック-N-((1R,2S)-2-ジメチルアミノシクロヘキシル)アミド
    (1R,3S)アシッド-3-N[Nα[Nα(ベンゾ[b]チオフェン-2-イルカルボニル)-1-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシ]-D-フェニルアラニル]アミノシクロペンタン-1-カルボキシリック-N-((1R,2R)2-アミノシクロヘキシル)アミド
    ビフェニル-4-カルボキシリックアシッド, [1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド, [1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド, メチル-[1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロヘキシル]-アミド
    1-[3-(3,4-ジクロロフェニル)-アクリロイルアミノ]-シクロペンタンカルボキシリックアシッド, [1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペント-3-エニル]-アミド
    1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド, [1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1-[3-(2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)-プロピルカルバモイル]-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロヘキシル)-アミド
    1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド, [1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    1-[3-(3,4-ジブロモフェニル)-アクリロイルアミノ]-シクロペンタンカルボキシリックアシッド [1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチル]-アミド
    5-フェニル-チオフェン-2-カルボキシリックアシッド, [1-[1-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド, (1-[1(R)-[3-(4-メチル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニルエチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1(R)-[3-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1-(R)-[3-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニルエチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド.
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-(1,4-ジオキサ-8-アザ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-(3,5-cis-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA 塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[3-オキソ-3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1(R)-[3-オキソ-3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
    6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1(R)-[3-オキソ-3-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[3-オキソ-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[3-オキソ-3-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1(R)-[3-(4-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[[1-(1-アミノ-シクロペンタンカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[3-オキソ-3-[4-(テトラヒドロ-フラン-2(R)-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    ベンゾ [b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1(R)-[3-(4-シアノメチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[2-フェニル-1(R)-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミドTFA塩.
    ベンゾ [b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1(R)-[(1-エチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    ベンゾ [b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[2-フェニル-1(R)-([1-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1(R)-[(1-シクロヘキシルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    1-((E)-3-p-トルイル-アクリロイルアミノ)-シクロペンタンカルボキシリックアシッド[2-フェニル-1(R)-[(1-チオフェン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-エチル]-アミドTFA塩
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド (1-[2-フェニル-1(R)-[2-(1-ピロリジン-2(S)-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド (1-[2-フェニル-1(R)-[(ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    1-(3-p-トルイル-アクリロイルアミノ)-シクロペンタンカルボキシリックアシッド (2-フェニル-1(R)-[2-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-エチルカルバモイル]-エチル)-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[2-(1-シアノメチル-ピペリジン-4-イル)-エチルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1(R)-[(1-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1(R)-[(1-[1,3]ジオキサン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-チオピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-ベンジル-2-[2-[1-(チオフェン-2-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-エチルアミノ]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[[1-(1-アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[2-[1-(ピロリジン-2(S)-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[2-[1-(ピロリジン-2(R)-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[2-[4-(チオフェン-2-イル-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド.
    5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    5-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    4-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロヘキシル]-アミド
    5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    6-クロロ-1-メチル-1H -インドール-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    5-メチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R-(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    1,5-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R -(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    6-アミノ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R -(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    6,7-ジクロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[1R -(3-モルフォリン-4-イル-プロピルカルバモイル)-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    5-tert-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    7-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    7-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    7-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    7-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    7-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    7-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシリックアシッド [1R-(2-フェニル-1-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    5-クロロ-3-メチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1R-(2-フェニル-1-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    5-メトキシ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    3,5,6-トリメチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    5-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-アゼチジン-3-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド。
  7. 以下の式によって規定される、請求項４および５に記載の一般式（Ｉ）の化合物：
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド(1-[2-フェニル-1(R)-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルカルバモイル]-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[2-[(1-アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-アミノ]-エチルカルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-ブロモ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド (1-[1-(R)-[(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    1-(3-E-p-トルイル-アクリロイルアミノ)-シクロペンタンカルボキシリックアシッド (2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチル)-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[2-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[2-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[(1-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド(1-[1(R)-[(1-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル-ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド[1-(1(R)-[[1-(1-アミノ-シクロヘキサンカルボニル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-ヨード-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-メトキシ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    5-フルオロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    5-クロロ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    5-ブロモ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    7-tert-ブチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-メチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    5-メチル-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    5-ヨード-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド.
    5-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1R-[[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ--4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-ジエチルアミノ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    5-ジエチルアミノ-ベンゾフラン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1-[[1R-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[[1-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[[1-(5-エチル-[1,3]ジオキサン-5-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド,
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[[4-メチル-1-(4-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド,
    6-ブロモ-ナフタレン-2-カルボキシリックアシッド [1-(1(R)-[[4-メチル-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イルメチル]-カルバモイル]-2-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミド。
  8. 以下の式によって規定される化合物：
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド, [1-(1-アミノメチル-2-(R)-フェニル-エチルカルバモイル)-シクロヘキシル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[2-フェニル-1(R)-(ピペリジン-4-イルカルバモイル)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド (1-[2-フェニル-1(R)-[(ピペリジン-4-イル-メチル)-カルバモイル]-エチルカルバモイル]-シクロペンチル)-アミド
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド[1-[2-フェニル-1(R)-(2-ピペリジン-4-イル-エチルカルバモイル)-エチルカルバモイル]-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボキシリックアシッド [1-(2-フェニル-1(R)-[2-[4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-エチルカルバモイル]-エチルカルバモイル)-シクロペンチル]-アミドTFA塩
    遊離アミンの状態のC-[1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-メチルアミン、またはその塩酸、硫酸もしくはトリフルオロ酢酸との塩類。
  9. ＮＫ−２レセプターの刺激に関連する病気の治療に有用な薬剤の調製のための請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  10. 喘息およびアレルギー性鼻炎のような呼吸器の病気；結膜炎のような眼病、アレルギー性接触皮膚炎および乾癬のような皮膚病、過敏結腸、潰瘍性大腸炎、およびクーロン病のような腸の病気、胃の病気、膀胱炎および失禁のような泌尿器病、勃起障害、不安症、うつ病、および統合失調症のような中枢神経系の病気、腫瘍性の病気、自己免疫疾患、またはＡＩＤＳに関連する病気、心疾患、神経炎、神経痛、および痛み、臓器痛の治療、変形性関節症および関節リウマチのような炎症過程の治療に有用な薬剤の調製のための請求項９に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. 請求項１〜７に記載の一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはそれらの混合物を有効成分として含む薬剤。
  12. 薬学的に許容され得る希釈剤および賦形剤を更に含む、請求項１１に記載の薬剤。
  13. 喘息およびアレルギー性鼻炎のような呼吸器の病気；結膜炎のような眼病、アレルギー性接触皮膚炎および乾癬のような皮膚病、過敏結腸、潰瘍性大腸炎、およびクーロン病のような腸の病気、胃の病気、膀胱炎および失禁のような泌尿器病、勃起障害、不安症、うつ病、および統合失調症のような中枢神経系の病気、腫瘍性の病気、自己免疫疾患、またはＡＩＤＳに関連する病気、心疾患、神経炎、神経痛、および痛み、臓器痛の治療、変形性関節症および関節リウマチのような炎症過程の治療のための請求項１１および１２に記載の薬剤。
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