ES2272792T3 - Compuestos basicos lineales que tienen actividad de antagonistas de nk-2 y formulaciones de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Compuestos lineales de **fórmula** que comprenden un aminoácido alfa, alfa-disustituido y al menos un grupo amino que le puede dar características básicas a los compuestos en la que: X1 es un grupo -CO-; R1 es un grupo aromático seleccionado del grupo constituido por bifenilo, feniletileno, naftilo, feniltiofeno, benzotiofeno, benzofurano, e indol que puede estar N-sustituido con un grupo alquilo C1-C6, el cual puede estar sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de forma independiente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con no más de tres átomos de flúor, alquiloxi C1-C6, OH, NHR10, y N (R10)2, en los que R10 se selecciona de H y alquilo C1-C6; R6 es H; el resto amino ácido de fórmula general es un resto de tipo glicina, -disustituido seleccionado del grupo constituido por ácido 1-aminociclohexano-1- carboxílico (Ac6c), ácido 1-aminociclopentano-1- carboxílico (Ac5c), ácido 1-aminoindano-1-carboxílico (1- Aic), ácido 1-aminociclopentan-3-eno-1-carboxílico (Ac5c), 2-metil-fenilalanina y 2-metil-2-etil-glicina.
Description
Compuestos básicos lineales que tienen actividad
de antagonistas de NK-2 y formulaciones de los
mismos.
La presente invención se refiere a compuestos
antagonistas de taquicininas en general, en particular de la
neurocinina A, y a su uso en formulaciones farmacéuticas.
Las taquicininas son una familia que incluye al
menos tres péptidos, conocidos como sustancia P, neurocinina A
(NKA) y neurocinina B (NKB).
La investigación en el campo de los antagonistas
de las taquicininas, basados principalmente en una o múltiples
sustituciones de aminoácidos de la secuencia de los agonistas
peptídicos de la sustancia P y de las otras taquicininas, condujo
al descubrimiento de los nonapéptidos que contienen una o más
unidades de D-triptófano (Regoli y col.,
Pharmacol. 28,301 (1984)). Sin embargo, los problemas
derivados del uso farmacológico de péptidos de alto peso molecular
(múltiples sitios de ataque hidrolítico enzimático, pobre
biodisponibilidad, excreción hepática y renal rápidas) indujeron a
buscar el fragmento peptídico mínimo que todavía fuese capaz de
ejercer una actividad antagonista. Estos estudios condujeron a la
detección de péptidos bicíclicos y monocíclicos derivatizados de
forma adecuada, antagonistas de la neurocinina A (solicitudes de
patentes nº WO 9834949 y nº WO 200129066).
Se han reivindicado diferentes compuestos como
antagonistas selectivos de la sustancia P, por ejemplo, en las
solicitudes de patente nº WO 9519966 nº WO 99845262; pero además de
ser selectivos para el receptor de NK1, estos compuestos tienen
características estructurales que son diferentes de los compuestos
de la presente invención, principalmente por la carencia del grupo
amino básico.
Entre los antagonistas de NK1, también se pueden
mencionar los descritos en la solicitud de patente nº WO 200014109;
entre estos compuestos no hay ningún aminoácido
alfa,alfa-disustituido, y el grupo básico, cuando
está presente, está en posiciones que son muy diferentes a las de
los compuestos de la invención.
También en la patente nº EP 394989 los
compuestos con actividad NK1 normalmente no tienen un grupo básico
y no presentan un aminoácido
alfa,alfa-disustituido.
En Biorganic & Med. Chem. (1994), 2
(2), 101-113 (S. Boile y col.) se describen
compuestos con actividad NK2, que contienen una fenilalanina (Phe)
alfa,alfa-disustituida, pero no presentan las
características básicas ni se pueden asociar con la estructura
descrita en la fórmula general (I).
En la solicitud de patente nº WO 9404494 se
describen antagonistas de NK1, que presentan un aminoácido
alfa,alfa-disustituido cuya estructura no
corresponde a la fórmula general (I), en particular por la
presencia, entre otras cosas, de un grupo
-O-CO- en el sitio de X1.
En J. Med. Chem. (1996), 39,
1664-1675 (Bode y col.) se describen compuestos con
actividad de NK3 y en Biorganic & Med. Chem. (1994),
2(5), 357-370 (Boyle y col.) se describe un
antagonista del receptor de NK1 no peptídico.
Sorprendentemente se ha encontrado que los
presentes compuestos no peptídicos de fórmula general (I) como se
definen en lo sucesivo, muestran un comportamiento mejor en la
inhibición de la unión de las taquicininas en el receptor de NK2, y
una actividad antagonista in vivo mejor que la mostrada por
los productos descritos en las patentes de la técnica anterior
citadas anteriormente.
La presente invención se refiere, por lo tanto,
a compuestos lineales de fórmula general (I) que comprenden un
aminoácido alfa,alfa-disustituido y al menos un
grupo amino capaz de dar características básicas a los
compuestos,
en la
que:
X1 es un grupo -CO-;
R1 es un grupo aromático seleccionado del grupo
constituido por bifenilo, feniletileno, naftilo, feniltiofeno,
benzotiofeno, benzofurano, e indol que puede estar
N-sustituido con un grupo alquilo
C1-C6, el cual puede estar sustituido con uno, dos
o tres grupos seleccionados de forma independiente del grupo
constituido por halógeno, alquilo C1-C6 que puede
estar sustituido con no más de tres átomos de flúor, alquiloxi
C1-C6, OH, NHR10, y N(R10)_{2}, en
los que R10 se selecciona de H y alquilo C1-C6;
R6 es H;
el resto amino ácido de fórmula general
(III)
es un resto de tipo glicina
\alpha,\alpha-disustituido seleccionado del
grupo constituido por ácido
1-aminociclohexano-1-carboxílico
(Ac6c), ácido
1-aminociclopentano-1-carboxílico
(Ac5c), ácido
1-aminoindano-1-carboxílico
(1-Aic), ácido
1-aminociclopentan-3-eno-1-carboxílico (Ac5c), 2-metil-fenilalanina, y 2-metil-2-etil-glicina,
1-aminociclopentan-3-eno-1-carboxílico (Ac5c), 2-metil-fenilalanina, y 2-metil-2-etil-glicina,
R2 es un grupo fenil-metilo,
cuyo grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo alquilo
C1-C6;
X2 se selecciona de -CONH-
y CH_{2}NH-;
R3 incluye al menos un grupo amino básico que
tiene la siguiente fórmula:
-R_{4}-X_{3}-R_{5}
en la
que:
- R4 se selecciona del grupo constituido por un
grupo -(CH_{2})_{n}- en el que n
está en el intervalo de 1 a 3, un grupo cicloalquileno
C5-C8 seleccionado de ciclopentileno y
ciclohexileno, y un heterociclo alifático seleccionado de
piperidina, pirrolidina y piperazina que puede estar sustituido con
uno o dos grupos alquilo C1-C6;
- X3 es un enlace o es un grupo seleccionado de
-CO-, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}- y
-NH-CO-;
- R5 se selecciona de:
a) un heterociclo alifático seleccionado del
grupo constituido por piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepán,
tetrahidropirano, y
1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decano,
que puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados de
alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, OH,
y cianometilo;
b) una azetidina sustituida con un grupo
-(CH_{2})_{n}-R17, en el que
R17 es tetrahidropirano;
c) una piperidina que puede estar
C-sustituida con un grupo alquilo
C1-C6, y sustituida con un grupo
X5-R18 en el que X5 es un enlace o se selecciona del
grupo constituido por -C(R11)(R12)-, -CO-,
-CH_{2}CH_{2}-, y -COCH_{2}-, y R18 es un grupo
seleccionado de tiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano,
pirrolidina, ciclohexano, ciclopentano, y
1,3-dioxano, que puede estar sustituido con uno o
más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, -NHR10,
y -N(R10)_{2}, en los que R10, R11 y R12
se seleccionan de H y alquilo C1-C6 lineal o
ramificado;
d) una piperazina que puede estar
C-sustituida con uno o dos grupos alquilo
C1-C6, y puede estar N-sustituida
con un grupo seleccionado de -CH_{2}CN y
X4-R16, en el que X4 es un enlace o se selecciona de
-CH_{2}- y -COCH_{2}-, y R16 se
selecciona del grupo constituido por piridina, tiofeno,
tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano y
1,3-dioxano;
e) un grupo amino seleccionado de NR11R12 y
-NH-(CH_{2})_{m}-NR11R12, en
los que R11 y R12 son como se han definido antes y m está en el
intervalo de 3 a 6;
f) un amino-ciclohexano o un
ciclohexano que puede estar sustituido en el anillo con el grupo
-NR11R12, en el que R11 y R12 son como se han definido
antes;
g) un grupo heteroaromático representado por
piridina.
La presencia de un aminoácido
alfa,alfa-disustituido y la presencia de al menos un
grupo amino en R3 que le da a los compuestos una basicidad fuerte,
se puede considerar una característica estructural peculiar de los
productos que pertenecen a la fórmula general (I).
Un objeto adicional de la presente invención son
las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
general (I) con ácidos orgánicos o inorgánicos seleccionados del
grupo constituido por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico,
ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico,
ácido tartárico y ácido cítrico.
Además, son objeto de la presente invención los
enantiómeros y diastereoisómeros individuales de los compuestos de
fórmula (I) o mezclas de los mismos, que se originan por la
inserción de restos o grupos quirales en la estructura de fórmula
(I).
Un objeto adicional de la presente invención son
las formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de
fórmula general (I) y el uso de dichos compuestos para preparar
formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades en
las que la neurocinina A tiene una función patogénica.
Los compuestos preferidos de la invención son
los compuestos de fórmula general (I), en la que el resto aminoácido
de fórmula general (III)
se selecciona del grupo constituido
por restos aminoácidos de tipo glicina
\alpha,\alpha-disustituida seleccionados del
grupo constituido por ácido
1-aminociclohexano-1-carboxílico
(Ac6c), ácido
1-aminociclopentano-1-carboxílico
(Ac5c), ácido
1-aminoindano-1-carboxílico
(1-Aic), ácido
1-aminociclopentan-3-eno-1-carboxílico
(Ac5c), 2-metil-fenilalanina y
2-metil-2-etil-glicina.
Son compuestos preferidos de acuerdo con la
presente invención los compuestos de fórmula (I) en la que:
X1 es un grupo -CO-;
R1 es un grupo aromático seleccionado del grupo
constituido por bifenilo, feniletileno, naftilo, feniltiofeno,
benzotiofeno, benzofurano e indol, que puede estar
N-sustituido con un grupo alquilo
C1-C6, el cual puede estar sustituido con uno, dos o
tres grupos seleccionados de forma independiente del grupo
constituido por halógeno, alquilo C1-C6 que puede
estar sustituido con no más de tres átomos de flúor, alquiloxi
C1-C6, OH, NHR10, y N(R10)_{2}, en
los que R10 se selecciona de H y alquilo C1-C6;
el resto amino ácido de fórmula general (III) se
selecciona del grupo constituido por ácido
1-aminociclohexano-1-carboxílico
(Ac6c), ácido
1-aminociclopentano-1-carboxílico
(Ac5c), ácido
1-aminoindano-1-carboxílico
(1-Aic), ácido
1-aminociclopentan-3-eno-1-carboxílico
(Ac5c), 2-metil-fenilalanina y
2-metil-2-etil-glicina;
R6 es H;
R2 es un grupo fenil-metilo,
cuyo grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo alquilo
C1-C6;
X2 se selecciona de -CONH-
y CH_{2}NH-;
R3 incluye al menos un grupo amino básico que
tiene la siguiente fórmula:
-R_{4}-X_{3}-R_{5}
en la
que:
- R4 se selecciona del grupo constituido por un
grupo -(CH_{2})_{n}- en el que n
está en el intervalo de 1 a 3, un grupo cicloalquileno
C5-C8 seleccionado de ciclopentileno y
ciclohexileno, y un heterociclo alifático seleccionado de
piperidina, pirrolidina y piperazina que puede estar sustituido con
uno o dos grupos alquilo C1-C6;
- X3 es un enlace o es un grupo seleccionado de
-CO-, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}- y
-NH-CO-;
- R5 se selecciona de:
a) un heterociclo alifático seleccionado del
grupo constituido por piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepán,
tetrahidropirano, y
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano,
que puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados de
alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, OH,
y cianometilo;
b) una azetidina sustituida con un grupo
-(CH_{2})_{n}-R17, en el que
R17 es tetrahidropirano;
c) una piperidina que puede estar
C-sustituida con un grupo alquilo
C1-C6, y sustituida con un grupo
X5-R18 en el que X5 es un enlace o se selecciona
del grupo constituido por -C(R11)(R12)-, -CO-,
-CH_{2}CH_{2}-, y -COCH_{2}-, y R18 es un grupo
seleccionado de tiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano,
pirrolidina, ciclohexano, ciclopentano y
1,3-dioxano, que puede estar sustituido con uno o
más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, -NHR10,
y -N(R10)_{2}, en los que R10, R11 y R12
se seleccionan de H y alquilo C1-C6 lineal o
ramificado;
d) una piperazina que puede estar
C-sustituida con uno o dos grupos alquilo
C1-C6, y puede estar N-sustituida
con un grupo seleccionado de -CH_{2}CN y
X4-R16, en el que X4 es un enlace o se selecciona de
-CH_{2}- y -COCH_{2}-, y R16 se
selecciona del grupo constituido por piridina, tiofeno,
tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano, y
1,3-dioxano;
e) un grupo amino seleccionado de
-NR11R12 y
NH-(CH_{2})_{m}-NR11R12, en los que R11,
R12 y m son como se han definido antes;
f) un amino-ciclohexano o un
ciclohexano que puede estar sustituido en el anillo con el grupo
-NR11R12, en el que R11 y R12 son como se han definido
antes;
g) un grupo heteroaromático representado por
piridina.
Entre estos compuestos son más preferidos los
presentes compuestos de fórmula (I), en la que:
X1 es un grupo -CO-;
R1 es un grupo aromático seleccionado del grupo
constituido por feniletileno, naftilo, benzotiofeno y benzofurano,
que puede estar sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados
de forma independiente de halógeno, alquilo C1-C6
que puede estar sustituido con no más de tres átomos de flúor,
alquiloxi C1-C6, OH, NHR10 y
N(R10)_{2}, en los que R10 se selecciona de H y
alquilo C1-C6;
el resto aminoácido de fórmula general (III) se
selecciona de ácido
1-aminociclohexano-1-carboxílico
(Ac6c) y ácido
1-aminociclopentano-1-carboxílico
(Ac5c);
R6 es H;
R2 es fenil-metilo;
X2 es -CONH-;
R3 incluye al menos un grupo amino básico y es
el siguiente grupo:
-R_{4}-X_{3}-R_{5}
en la
que:
- R4 se selecciona de
-(CH_{2})_{n}- en el que n está en
el intervalo de 1 a 3, y piperidina que puede estar sustituida con
un grupo alquilo C1-C6;
X3 es un enlace o es un grupo seleccionado de
-CO- y -CH_{2}-;
- R5 se selecciona de:
a) un heterociclo alifático seleccionado de
piperidina y tetrahidropirano, que puede estar sustituido con uno o
más grupos alquilo C1-C6;
b) una piperidina que puede estar
C-sustituida con un grupo alquilo
C1-C6, y sustituida con un grupo
X5-R18 en el que X5 es un enlace o es un grupo
seleccionado de -C(R11)(R12)- y
-CO-, y R18 es un grupo seleccionado de
tetrahidropirano, ciclohexano y 1,3-dioxano, que
puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de
alquilo C1-C6, -NHR10, y
-N(R10)_{2}, en los que R10, R11 y R12 se
seleccionan de H y alquilo C1-C6 lineal o
ramificado;
c) una piperazina que puede estar
C-sustituida con uno o dos grupos alquilo
C1-C6, y puede estar N-sustituida
con un grupo X4-R16, en el que X4 es
-CH_{2}-, y R16 se selecciona de tetrahidropirano y
1,3-dioxano.
Entre los términos usados para describir la
presente invención, se prefieren los siguientes:
- el término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo;
- el término "alquilo
C1-C6" se refiere a un grupo seleccionado de
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, terc-butilo y
cuando puede estar sustituido con flúor, trifluorometilo;
- el término "alquiloxi
C1-C6" se refiere a un grupo en el que la parte
de alquilo se selecciona de metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
terc-butilo, y cuando puede estar sustituido
por flúor, trifluorometilo;
- el término "alquileno
C1-C6" se refiere a un grupo seleccionado de
metileno, etileno, trimetileno, y tetrametileno;
- el término "cicloalquileno
C5-C8" se refiere a un grupo seleccionado de
ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno, y cicloheptileno;
- el término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo seleccionado de ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.
Los compuestos de la presente invención han
mostrado una actividad antagonista de la acción de la sustancia P,
neurocinina A y neurocinina B; y mostraron ser particularmente
selectivos contra la acción de la neurocinina A.
Por lo tanto, los presentes compuestos de
fórmula (I) se pueden usar para preparar formulaciones
farmacéuticas, que pueden comprender diluyentes y excipientes
farmacéuticamente aceptables usados habitualmente en fármacos,
útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades en las
que están implicadas las taquicininas en general, y en concreto la
neurocinina A, como neuromoduladores; como ejemplo se pueden listar
las siguientes enfermedades: patologías respiratorias, tales como
asma, rinitis alérgica, y bronquitis obstructiva crónica;
enfermedades oftálmicas, tales como conjuntivitis, enfermedades de
la piel, tales como dermatitis alérgica y de contacto, y psoriasis,
trastornos intestinales, tales como colon irritable, colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades gástricas,
enfermedades urinarias, tales como cistitis e incontinencia,
disfunciones eréctiles, enfermedades del sistema nervioso central,
tales como ansiedad, depresión y esquizofrenia, patologías
tumorales, enfermedades autoinmunes o enfermedades relacionadas con
el SIDA, patologías cardiovasculares, neuritis, neuralgia y
tratamiento del dolor, en particular visceralgia, procesos
inflamatorios, tales como osteoartritis o artritis reumatoide.
Los presentes compuestos de fórmula (I), como se
han definido antes, se pueden preparar de acuerdo con procedimientos
descritos en la bibliografía y conocidos por los expertos en la
materia, tales como por reacciones de condensación amídicas,
sustitución, adición o aminación reductora.
Como ejemplo se pueden seguir las rutas
sintéticas descritas en líneas generales en los siguientes esquemas
de reacción haciendo los cambios obvios y adecuados según los
sustituyentes.
En los siguientes esquemas, salvo que se
especifique claramente lo contrario, los sustituyentes son como se
han definido antes.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula general
(I) se pueden obtener de acuerdo con el siguiente Esquema 1
haciendo reaccionar los derivados de ácido carboxílico activados de
fórmula general (IV) con el compuesto intermedio de fórmula general
(V).
Esquema
1
En este caso, como ejemplo, X_{1} = CO.
Otra vez como ejemplo, los compuestos de fórmula
general (I) se pueden obtener como se describe en el siguiente
Esquema 2, de acuerdo con la siguiente secuencia de reacciones:
a) formación de la oxazolinona de fórmula (VII)
partiendo de derivados de ácido carboxílico activados de fórmula
(IV) y aminoácidos de fórmula (VI), con agentes activantes y de
condensación adecuados;
b) reacción de la oxazolinona de fórmula (VII)
con aminas de fórmula (VIII) protegidas con un grupo protector
adecuado P, seguido de desprotección por procedimientos conocidos
por el experto en la materia, para obtener los compuestos de
fórmula (IX);
c) acilación, alquilación o aminación reductora
con reactivos adecuados para dar los compuestos finales de fórmula
(I).
Esquema
2
En este caso, como ejemplo, X_{1} = CO y n =
0, 1, 2.
Los compuestos de la presente invención se
pueden encontrar en diferentes formas isoméricas. De hecho, mientras
que la configuración del carbono unido a R5 está prefijada de forma
unívoca por el uso durante la síntesis del isómero específico del
derivado de aminoácido, a menudo los otros productos de partida
pueden estar constituidos por mezclas de estereoisómeros de difícil
separación.
Por lo tanto, los compuestos de la presente
invención se pueden obtener como mezclas de diastereoisómeros.
Estas mezclas se pueden resolver por cromatografía. Sin embargo, los
compuestos de fórmula (I) se pueden usar como enantiómeros
individuales así como mezclas de isómeros.
A continuación se proporcionan algunos ejemplos
de los presentes compuestos y del procedimiento de preparación de
los mismos con propósitos ilustrativos y no limitantes de la
presente invención.
1a) A una solución de ácido
1-amino-ciclopentano-1-carboxílico
(1 g, 7,66 mmol) en 30 ml de diclorometano anhidro (DCM), se añade
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA)
(3,8 ml, 15,4 mmol) con agitación magnética; después de 15 min se
añade trimetilclorosilano(TMSCl) (0,38 ml, 10% del volumen de
BSA). El aminoácido se silaniza completamente (la solución al final
de la adición es transparente), y después de aproximadamente 2 horas
de agitación a temperatura ambiente se añade cloruro de
benzo[b]tiofeno-2-carbonilo
(7,66 mmol) disuelto en 10 ml de DCM a la mezcla de reacción. La
reacción se mantiene durante 12 horas con agitación a temperatura
ambiente.
La solución se concentra a presión reducida,
después se añaden 50 ml de NaHCO_{3} ac. 1 M y se mantiene
agitando durante 30 min. Se transfiere todo a un embudo de
separación, y después se añade acetato de etilo (AcOEt) (50 ml); la
mezcla se agita y se separa la fase orgánica.
La solución acuosa se acidifica a pH = 1 con HCl
6 N y se lava con AcOEt (3 x 50 ml). Se recogen las fases orgánicas
juntas, se transfieren a un embudo de separación y se lavan con
H_{2}O y salmuera hasta pH = 5-6. La fase orgánica
se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, y después se lleva a
sequedad. El residuo aislado se cristaliza en acetonitrilo,
obteniendo así 1,4 g (4,84 mmol, rendimiento = 63%) de ácido
N^{\alpha}(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-1-aminociclopentano-1-carboxílico.
HPLC (procedimiento E): Tr = 14,04 min.
1b) A una solución en THF anhidro (25 ml) del
producto procedente del Ejemplo 1a) (500 mg, 1,73 mmol), se añaden
clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDC) (2,08 mmol, 0,402 g) y diisopropiletilamida (DiPEA) (5,2 mmol,
0,89 ml). La solución se mantiene con agitación durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se evapora el disolvente, y el residuo se
disuelve con AcOEt (50 ml); la fase orgánica se lava con NaHCO_{3}
1 M (3 x 50 ml), HCl 1 M (3 x 50 ml), solución acuosa saturada de
cloruro sódico (3 x 50 ml). La solución orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y después se lleva a sequedad. Se obtienen
0,450 g de
2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-ciclopentil-1,3-oxazolin-5-ona
(1,66 mmol, rendimiento = 96%).
HPLC (procedimiento E): Tr = 21,86 min.
1c) A una solución de éster
N-hidroxisuccinimidílico de la
terc-butiloxicarbonil-D-fenilalanina
(500 mg, 1,38 mmol) en 15 ml de THF anhidro se añade
N-(3-aminopropil)-morfolina (1,328
mmol, 0,201 ml). Se mantiene agitando durante 90 min. Después se
evapora el disolvente, y el residuo se disuelve con AcOEt (50 ml);
la fase orgánica se lava con NaHCO_{3} 1 M (3 x 50 ml), HCl 1 M (3
x 50 ml), solución acuosa saturada de cloruro sódico (3 x 50 ml). La
solución se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de evaporar
el disolvente, se obtienen 474 mg de
(N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida
de la
terc-butiloxicarbonil-D-fenilalanina)
(1,21 mmol, rendimiento = 88%).
HPLC (procedimiento E): Tr = 10,35 min.
1d) El producto procedente del Ejemplo 1c)
(0,474 g, 1,21 mmol) se disuelve en 50 ml de una solución de HCl 4 N
en dioxano. Después de 30 min se evapora el disolvente, y el residuo
se disuelve y se lleva a sequedad con tolueno y con etanol absoluto.
El sólido así obtenido se transfiere a un embudo de separación con
50 ml de NaHCO_{3} y 50 ml de CHCl_{3}. Después de agitar se
recogió la fase orgánica y la fase acuosa se lavó con otras 5
porciones de CHCl_{3}. Se recogen todas las fases orgánicas y
después se transfieren a un embudo de separación; se hace un lavado
con solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca
sobre Na_{2}SO_{4}. Se evapora el disolvente. 0,291 g (1 mmol,
rendimiento = 83%) de de aceite transparente de clorhidrato de
D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida.
1e) A una solución del producto procedente del
Ejemplo 1b) (66,5 mg; 0,245 mmol) en una mezcla de 10 ml de
CH_{3}CN anhidro y 1 ml de THF anhidro, se añade una solución del
producto procedente del Ejemplo 1d) (72 mg, 0,247 mmol) en 5 ml de
CH_{3}CN anhidro. La reacción se deja a reflujo durante 48
horas.
Después de separar el disolvente a presión
reducida, el residuo se disuelve en AcOEt (50 ml), y la solución se
transfiere a un embudo de separación, y se lava una vez con una
solución saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente. Se obtienen 135 mg del
producto, que después se purifica por cromatografía en fase inversa,
usando una columna Hibar Merck LiChrospher 100,
RP-18e (5 \mum), eluyentes = A: H_{2}O + TFA al
0,1%; B: CH_{3}CN + TFA al 0,1%; elución con un gradiente lineal
de 10% de B a 50% de B en 40 min, caudal 10 ml/min; detección UV
(\lambda = 230 nm). Se recogen las fracciones correspondiente al
pico del producto, se concentran a un pequeño volumen a presión
reducida y se liofilizan, dando 0,124 mmol de
N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida
de la
N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-pentano-1-carbonil]-D-fenilalanina
(rendimiento = 51% después de purificación).
EM (m/z): 563,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
E): Tr = 14,03 min.
2a) A una solución de
(1S,2S)-diaminociclohexano (1,14 g, 10 mmol) en 50
ml de DCM, se añade gota a gota dicarbonato de dibencilo (2 g ,7
mmol) disuelto en 20 ml de DCM. Cuando se termina la adición, el
precipitado obtenido se filtra y se seca, obteniendo 0,55 g de un
sólido blanco que es la diaminociclohexano de partida. El filtrado
orgánico (80 ml) se extrae con HCl 1 N (3 x 10 ml) y el extracto
acuoso se recoge, se alcaliniza a pH = 10 y se extrae con DCM (3 x
10 ml). Los extractos orgánicos recogidos se secan sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, después se filtran y se llevan a sequedad.
El residuo se disuelve en 3 ml de metanol, después se añade acetato
de etilo saturado con ácido clorhídrico (EtOAc/HCl) (2 ml) y
posteriormente éter dietílico (20 ml) dando un precipitado blanco en
suspensión. El precipitado se filtra y se seca obteniendo así 1,44 g
de clorhidrato de
(1S,2S)-N-monobenciloxicarbonil-diaminociclohexano
(rendimiento = 50,5%).
HPLC (E): Tr = 7,85 min.
2b) Se disuelven 360 mg (1,26 mmol) del producto
procedente del Ejemplo 1a) en 10 ml de DMF y se añaden 0,296 g (1,29
mmol) de ácido
(1R,3S)-N^{\gamma}-terc-butiloxicarbonil-3-aminociclopentan-3-carboxílico,
245 mg de EDC, 173 mg de HOBt y DiPEA hasta que se logra una
reacción alcalina. La mezcla se mantiene reaccionando durante 18
horas, y después se añade DCM (50 ml). La fase orgánica se lava con
KHSO_{4} al 5% (3 x 50 ml), NaHCO_{3} (3 x 50 ml), H_{2}O (3
x 50 ml) y se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Después la
solución orgánica se filtra y se lleva a sequedad dando 0,610 g de
un sólido amarillo, que después se disuelve en 5 ml de MeOH y se
añaden 50 ml de Et_{2}O. Precipita un sólido blanco y después de
filtrar se obtienen 440 mg (rendimiento = 68%). HPLC(E): Tr =
15,5 min.
El residuo después se disuelve en 10 ml de EtOAc
y se añaden 20 ml de EtOAc/HCl; después de 1 hora se añaden 100 ml
de Et_{2}O a la mezcla, obteniéndose así un precipitado blanco,
que después de filtrar da 0,425 g de clorhidrato de la
N-[(1S,2S)-2-N-(benciloxicarbonil)aminociclohexil]amida
del ácido
(1R,3S)-3-aminociclopentano-3-carboxílico.
HPLC(E): Tr = 8,9 min.
2c) Se disuelven 0,425 g del producto procedente
del Ejemplo 2b) en DMF (10 ml) y se añaden
N^{\alpha}(terc-butiloxi-carbonil)-D-fenilalanina
(0,312 g, 1,29 mmol), EDC (0,230 g, 1,29 mmol), HOBt (0,175 g, 1,29
mmol) y DiPEA hasta que se logra una reacción alcalina. La mezcla se
mantiene reaccionando toda la noche, después se añaden 30 ml de DCM
y la fase orgánica se lava con KHSO_{4} al 5% (3 x 50 ml),
NaHCO_{3} (3 x 50 ml), H_{2}O (3 x 50 ml), y se seca sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. Después de filtrar y separar el
disolvente, se obtienen 531 mg de producto en bruto, a partir del
cual, después de triturar en Et_{2}O, se obtienen 470 mg de un
sólido blanco (rendimiento = 83%). HPLC(E):
Tr = 16,06 min.
Tr = 16,06 min.
La liberación del grupo Boc con EtOAc/HCl y
posterior precipitación con Et_{2}O (70 ml) permite el aislamiento
de 410 mg de clorhidrato de la
N-[(1S,2S)-2-N-(benciloxicarbonil)-aminociclohexil]amida
del ácido
(1R,3S)-N^{\gamma}-[D-fenilalanil]-3-aminociclopentan-3-carboxílico.
HPLC(E) = 11,27 min.
2d) En un matraz de vidrio de 100 ml protegido
con un tubo de CaCl_{2} se suspenden 1,29 g (10 mmol) de ácido
1-aminociclohexano-1-carboxílico
en 20 ml de DCM, y se añaden 5 ml de
N,O-bis-(trimetilsilil)-acetamida.
La mezcla de reacción se mantiene con agitación durante 2 horas
hasta que el derivado de aminoácido se disuelve completamente. A la
solución se añaden gota a gota 1,8 g (0,92 mmol) de cloruro del
ácido benzotiofeno-2-carboxílico en
20 ml de DCM, y la mezcla se deja reaccionar durante 1 hora a
temperatura ambiente. Después la solución orgánica se lava con agua
(5 x 50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra, se
lleva a sequedad y se tritura con Et_{2}O, dando así 2,60 g
(rendimiento = 90,2 %) de un sólido blanco de ácido
N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclohexano-1-carboxílico.
HPLC (procedimiento E): Tr = 17,7 min.
2e) A una solución de THF anhidro (25 ml) del
producto procedente del Ejemplo 2d) (0,50 g, 1,67 mmol), se añaden
EDC (2,08 mmol, 0,402 g) y DiPEA (5,2 mmol, 0,890 ml). La solución
se mantiene con agitación durante 2 horas a temperatura ambiente.
Después el disolvente se evapora, el residuo se disuelve en AcOEt
(50 ml), la fase orgánica se lava con NaHCO_{3} 1 M (3 x 50 ml),
HCl 1M (3 x 50 ml), solución acuosa saturada de cloruro sódico (3 x
50 ml). La solución orgánica se hace anhidra sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y después se lleva a sequedad. Se obtienen 0,450 g de
2-(benzo[b]tiofen-2-il)-4-ciclohexil-oxazol-5-ona
(1,57 mmol, rendimiento = 94 %).
HPLC (procedimiento E): Tr = 22,1 min.
2f) A 0,176 g del producto procedente del
Ejemplo 2c), disueltos en 5 ml de CH_{3}CN anhidro, se añaden 82
mg del producto procedente del Ejemplo 2d) y DiPEA hasta que se
alcanza una reacción alcalina. Después la mezcla se calienta a
reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluye con DCM
(20 ml) y se lava con KHSO_{4} al 5% (3 x 50 ml), NaHCO_{3} (3 x
50 ml), H_{2}O (3 x 50 ml), y se seca sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. La mezcla se filtra, se lleva a sequedad y se tritura con
Et_{2}O, obteniéndose así 185 mg de un sólido blanco.
HPLC(E): Tr = 17,08 min.
El producto sólido así obtenido se disuelve en
12 ml de MeOH y 1 ml de ácido acético. A la solución resultante se
añaden 250 mg de paladio sobre carbón y se insufla con hidrógeno
durante 2 horas, hasta que por HPLC en las condiciones descritas
antes, desaparece el pico a Tr = 17,08 min y aparece un pico
principal a Tr = 11,78 min.
Después de filtrar el catalizador y separar el
disolvente, la mezcla de reacción se purifica en 10 recorridos de
cromatografía preparativa usando una columna Vidac Peptide &
Protein (250 x 22 mm), 10 \mu, eluyendo con H_{2}O + TFA al 0,1%
(A) y CH_{3}CN + TFA al 0,1% (B) (gradiente de 10% a 50% de B en
110 min; caudal 12 ml/min.).
Las fracciones cromatográficas que resultaron
puras del análisis por HPLC se recogen y evaporan para dar un resto
de 70 mg de
N-[(1S,2S)-2-aminociclohexil]amida
del ácido
(1R,3S)-N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-3-aminociclopentano-1-carboxílico.
RMN ^{1}H (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,2-1,9 (m, 22H,
CH_{2}); 2,6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c);
2,9-3,20 (m, 2H,
(\beta)CH_{2}-D-Phe);
3,85 (m, 1H, CH-NH,
1,2-di-NH_{2}-ciclohexano);
4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4,45 (m, 1H,
(\alpha)CH-D-Phe));
7,1-7,25 (m, 5H,
C_{arom}-D-Phe);
7,45-7,85 (m, 8H,
C(5)H+C(6)H+
NHCH-1,2di-NH_{2}-ciclohexano+NHCH-3Ac6c
+ NH_{3}^{+} +
NHCH-D-Phe);
7,90-8,02 (m, 2H,
C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H,
C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-1Ac5c).
EM-FAB: 644,3
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 11,8 min.
Con procedimientos análogos o mediante cambios
evidentes para el experto en la materia, se han preparado los
siguientes productos:
EM-FAB: 664,32
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 10,5 min.
EM-FAB: 641,32
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento F): Tr = 4,8 min.
EM-FAB: 628,4
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento F): Tr = 3,37 min.
EM-FAB: 628,3
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 9,25 min.
EM-FAB: 635,2
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,9 min.
EM-FAB: 572,3
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,0 min.
EM-FAB: 686,3
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,1 min.
EM-FAB: 656,3
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 11,9 min.
EM-FAB: 656,3
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 11,8 min.
EM-FAB: 692,4
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,7 min.
RMN ^{1}H (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,2-1,9 (m, 22H,
CH_{2}); 2,6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c);
2,90-3,20 (m, 2H,
(\beta)CH_{2}-D-Phe);
2,75 (m, 6H, N(CH_{3})_{2}); 3,8 (s, 3H,
1-(CH_{3}) indol) 4,2 (m, 1H,
CH-NH-3Ac5c); 4,45 (m, 1H,
(\alpha)CH-D-Phe);
7,10-7,25 (m, 5H,
C_{arom}-D-Phe);
7,45-7,85 (m, 6H,
C(5)H+C(6)H+
NHCH-1,2di-NH_{2}-ciclohexano^{+}
NHCH-3Ac6c+
HN(CH_{3})_{2}^{+} +
NHCH-D-Phe);
7,90-8,02 (m, 2H,
C(4)H+C(7)H); 8,5 (s, 1H,
C(3)H); 8,9 (s ancho, 1H,
NH-1Ac5c).
EM-FAB: 669,3
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,2 min.
EM-FAB: 632,2
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento F): Tr = 5,51 min.
EM-FAB: 616,3
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento F): Tr = 5,58 min.
EM-FAB: 678
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,8 min.
EM-FAB: 655
(M+M)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,2 min.
EM-FAB: 642,2
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,0 min.
RMN ^{1}H (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,2-1,9 (m, 26H,
CH_{2}); 2,3 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c);
2,8-3,15 (m, 2H,
(\beta)CH_{2}-D-Phe);
3,55 (m, 1H, CH-NH 1,2
di-NH_{2}-ciclohexano); 4,1 (m,
1H, CH-NH-3Ac6c); 4,35 (m, 1H,
(\alpha)CH-D-Phe);
7,05-7,18 (m, 5H,
C_{arom}-D-Phe);
7,39-7,45 (m, 2H, C(5)H +
C(6)H); 7,59-7,65 (m, 3H,
NHCH); 7,89-7,96 (m, 2H,
C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)
H); 8,42 (s, 1H, NH-1Ac6c).
EM-FAB: 672,45
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,7 min.
RMN ^{1}H (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,2-1,9 (m, 24H,
-CH_{2}-); 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c); 2,7
(m, 2H, NH-CH_{2}); 2,8-3,15 (m, 2H,
(\beta) CH_{2}-D-Phe);
3,0 (m, 2H, CH_{2}-NH_{3}^{+}); 4,1 (m,
1H, CH-NH-3Ac6c); 4,35 (m, 1H,
(\alpha)CH-D-Phe);
7,05-7,18 (m, 5H,
C_{arom}-D-Phe);
7,59-7,65 (m, 3H, NHCH);
7,40-7,55 (m, 5H, C(5)H +
C(6)H + NH_{3}^{+}); 7,89-7,96 (m,
2H, C(4)H + C(7)H); 8,3 (s, 1H,
C(3)H), 8,42 (s, 1H, NH-1Ac6c).
EM-FAB: 660,22
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,4 min.
RMN ^{1}H (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,2-1,9 (m, 24H,
CH_{2}); 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c);
2,8-3,25 (m, 2H,
(\beta)CH_{2}-D-Phe); 4,0
(m, 1H, CH-NH-3AC5C); 4,25 (m, 1H,
CH-NH, 1,2 di-NH_{2}-); 4,5 (m, 1H,
(\alpha)CH-D-Phe);
7,1-7,25 (m, 5H,
C_{arom}-D-Phe);
7,45-7,55 (m, 2H, C(5)H +
C(6)H); 7,6-7,75 (m, 3H, NHCH);
7,93-8,02 (m, 2H, C(4)H +
C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,42 (s, 1H,
NH-1Ac6c).
EM-FAB: 658,30
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,5 min.
EM-FAB: 659,20
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 11,4 min.
EM-FAB: 672,24
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,8 min.
\newpage
RMN ^{1}H (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,2-1,9 (m, 24H,
CH_{2}); 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c);
2,80-3,20 (m, 2H,
(\beta)CH_{2}-D-Phe);
3,75 (m, 1H, CH-NH 1,2
di-NH_{2}-ciclohexano); 4,2 (m,
1H, CH-NH-3AC6C); 4,45 (m, 1H,
(\alpha)CH-D-Phe); 7,1-7,25
(m, 5H, C_{arom}-D-Phe);
7,40-7,50 (m, 3H,
C(5)H+C(6)H+
NHCH-3Ac6c); 7,60-7,70 (m,
4H,
NHCH-1,2di-NH_{2}-ciclohexano
+ NH_{3}^{+}); 7,85 (1H,
NHCH-D-Phe);
7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H +
C(7)H); 8,25 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H,
NH-1Ac5c).
EM-FAB: 658,35
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 12,0 min.
EM-FAB: 658,30
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 11,9 min.
RMN ^{1}H (\delta,
DMSO-d_{6}): 1,2-1,9 (m, 22H,
CH_{2}); 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c);
2,70-3,25 (m, 2H,
(\beta)CH_{2}-D-Phe); 4,0
(m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4,2 (m, 1H,
CH-NH 1,2
di-NH_{2}-ciclohexano
CH-NH-3Ac6c); 4,45 (m, 1H,
(\alpha)CH-D-Phe);
7,10-7,25 (m, 5H,
C_{arom}-D-Phe);
7,45-7,70 (m, 7H, C(5)H +
C(6)H + NHCH-1,2
di-NH_{2}-ciclohexano +
NHCH-3Ac6c + NH_{3}^{+}); 7,85 (d, 1H,
NHCH-D-Phe);
7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H +
C(7)H); 8,25 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H,
NH-1Ac5c).
EM-FAB: 644,3
(M+H)^{+}
HPLC (procedimiento E): Tr = 11,8 min.
\newpage
EM m/z: 561,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
C) Tr = 12,16 min.
EM (m/z): 605,4 (MH^{+}).
HPLC (procedimiento B): Tr = 4,57 min.
\newpage
52a) A una suspensión de ácido
1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
(19,2 g, 149 mmol) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, se añade
con agitación magnética
N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA)
(54 g, 268 mmol, que contiene TMSCl al 5%). Después de
aproximadamente 1 hora con agitación a temperatura ambiente, se
añade a esta solución cloruro de
benzo[b]tiofen-2-carbonilo
(29,2 g, 149 mmol) disuelto en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} en
aproximadamente 2 horas; la mezcla de reacción se mantiene con
agitación durante otras 3 horas. Después se evapora la solución a
presión reducida, y el residuo se trata con 200 ml de
K_{2}CO_{3} al 5% durante 15 min, y después se extrae con AcOEt
(2 x 100 ml). Después la fase acuosa se acidifica con HCl al 37%
hasta la precipitación completa de un sólido blanco, que se extrae
con AcOEt (2 x 200 ml) y se seca sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La
fase orgánica se filtra y evapora, obteniéndose así el ácido
1-[(benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico
(38,7 g, 134 mmol). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,51 min.
Con procedimientos análogos también se han
obtenido los siguientes productos intermedios:
Ácido
1-[(6-bromo-benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico.
HPLC (procedimiento A): Tr = 4,08 min.
Ácido
1-[(6-bromo-naftalen-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico
HPLC (procedimiento A): Tr = 4,03 min.
Ácido
1-(3-(E)-p-Tolil-acriloilamino)-ciclopentanocarboxílico
HPLC (procedimiento A): Tr = 3,47 min.
Ácido
1-[(5-cloro-benzofuran-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarboxílico
HPLC (procedimiento A): Tr = 3,74 min.
52b) A una solución en THF anhidro (500 ml) del
producto procedente del Ejemplo 52a) (16 g, 55 mmol), se añaden
EDC.HCl (12,7 g, 66 mmol) y diisopropiletilamina (30 ml) con
agitación magnética a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se mantiene con agitación durante 4 horas, después se evapora el
disolvente a sequedad, y el residuo se disuelve en AcOEt (1000 ml)
y se lava con NaHCO_{3} al 10% (3 x 300 ml), ácido cítrico al 10%
(3 x 300 ml), H_{2}O (3 x 500 ml), después se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se lleva a sequedad, obteniéndose así un sólido
blanquecino de
2-benzo[b]tiofen-2-il-3-oxa-1-azaespiro[4,4]-non-1-en-4-ona
(13 g, 47,9 mmol).
HPLC (A): Tr = 4,97 min.
Con procedimientos análogos también se han
obtenido los siguientes productos intermedios:
2-(6-Bromo-benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxa-1-aza-espiro[4.4]-non-1-en-4-ona,
HPLC(procedimiento A): Tr = 5,55 min.
2-(6-Bromo-naftalen-2-il)-3-oxa-1-aza-espiro[4.4]-non-1-en-4-ona,
HPLC (procedimiento A): Tr = 5,65 min.
2-(5-Cloro-benzofuran-2-il)-3-oxa-1-aza-espiro[4.4]non-1-en-4-ona,
HPLC (procedimiento A): Tr = 4,97 min.
52c) A una solución de
Z-D-fenilalanina (5 g, 16,7 mmol) en
DMF anhidra (100 ml) se añaden HOBt (2,34 g, 17,6 mmol) y EDC.HCl
(8,73 g, 17,55 mmol) con agitación magnética. Después de 30 min, se
añade a la solución 3-aminopropanol (1,25 g, 16,72
mmol) disuelto en DMF (60 ml) a la solución, y la mezcla de reacción
se mantiene a temperatura ambiente durante 12 horas.
Después la mezcla se diluye con AcOEt (200 ml) y
se extrae con KHSO_{4} (solución al 5%, 200 ml) y con NaHCO_{3}
(solución saturada, 200 ml). La fase orgánica se seca
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se lleva a sequedad, después se lava
con éter etílico y el sólido blanco en suspensión se filtra para dar
el producto deseado (5,15 g, 14,5 mmol).
HPLC (procedimiento B): Tr = 3,48 min.
El producto procedente de la reacción previa se
desprotege por hidrogenación (H_{2}, Pd/C al 10%) de acuerdo con
un procedimiento conocido por el experto en la materia, para dar un
sólido blanco de
2(R)-amino-N-(3-hidroxipropil)-3-fenil-propionamida
(2,91 g, 14,5 mmol), que se usa directamente en la siguiente
reacción.
\newpage
52d) Al producto procedente de la etapa 52b) (1
g, 3,7 mmol) disuelto en DMF anhidra (40 ml), se añade el producto
intermedio descrito en 53c) (1,11 g, 5,6 mmol) y la reacción se
mantiene a temperatura ambiente con agitación durante 24 horas.
Después la mezcla se diluye con AcOEt (150 ml) y la fase orgánica se
lava con agua destilada (3 x 50 ml) y una solución saturada de
NaHCO_{3} (2 x 50 ml), después se seca sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y se lleva a sequedad para dar un sólido blanco de ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1(R)-(3-hidroxi-propilcarbamoil)-2-fenil-etil-carbamoil]-ciclopentil}-amida
(1,51 g, 3 mmol). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,73 min.
52e) El producto así obtenido (1,2 g, 2,44
mmol), sin purificación adicional, se disuelve en AcOEt (30 ml). A
esta solución mantenida a 0ºC con un baño de hielo, se añade una
solución acuosa de NaBr (0,5 M, 5,35 ml, 2,68 mmol),
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(TEMPO, 3,4 mg, 0,022 mmol) y NaClO (1,83 M, 1,55 ml) gota a gota.
La mezcla bifásica se mantiene a 0ºC con agitación durante 20 min
adicionales, después se separa la fase orgánica y la fase acuosa se
extrae con AcOEt (20 ml). Las fracciones orgánicas se recogen y se
lavan con una solución tamponada de KI (20 ml), solución de
Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (20 ml) y NaHCO_{3} (al 5%, 20 ml);
después se secan y evaporan para dar un producto, que se purifica
por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexano, 80/20) para dar 0,82
g de un sólido blanco de
4-[2(R)-({1-[(benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-ciclopentano-carbonil}-amino)-3-fenil-propionilamino]-propanal.
HPLC (procedimiento B): Tr = 3,99 min.
El aldehído así obtenido (100 mg, 0,203 mmol) se
disuelve en metanol (5 ml) y se añade
1-metil-[1,4]diazepan (115 mg, 1,01 mmol) y
ácido acético glacial (0,2 ml). Después de agitar la solución
durante 15 min, se añade Na(CN)BH_{3} (20 mg, 0,32
mmol) a la solución. Después de 12 horas el disolvente se evapora a
presión reducida y el producto en bruto se disuelve en HCl 1 M. El
extracto ácido se lava con AcOEt (10 ml) y se lleva hasta pH
alcalino por adición de NaHCO_{3} sólido, y después se extrae con
AcOEt (2 x 25 ml). La fase orgánica se evapora, y después se
purifica por HPLC preparativa (columna: Combi HT^{TM} (SB C18, 5
\mum, 100\ring{A}, 21 x 50 mm), Procedimiento: H_{2}O+TFA al
0,1%/ MeCN+TFA al 0,1%, 95/5 > 5/95 en 10 min, caudal = 40
ml/min, \lambda = 220, 270 nm) para dar la sal de TFA de la
(1-{1-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propilcarbamoil]-2-(R)-feniletil-carbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofen-2-carboxílico
(40 mg, 0,067 mmol). EM (m/z): 590,5 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,05 min.
Con procedimientos análogos también se han
preparado los siguientes productos:
EM (m/z): 591,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,64 min.
EM (m/z): 577,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,31 min.
EM (m/z): 619,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,68 min.
56a) El éster O-succinimídico de
la Boc-D-fenilalanina (5 g, 16,56
mmol) se disuelve en CH_{3}CN (60 ml) y se añade a una solución
de \beta-alanina (2,08 g, 16,56 mmol) y TEA (4,61
ml) en 60 ml de agua. Después de 30 min se evapora el disolvente
orgánico y el residuo acuoso se acidifica por adición de HCl, se
extrae con AcOEt (3 x 100 ml). El extracto orgánico se lava con
agua, se seca y se lleva a sequedad para dar un aceite incoloro
(4,19 g, 12,08 mmol). HPLC (B): Tr = 3,19 min.
El producto así obtenido se desprotege en
condiciones habituales (HCl, dioxano) y la amina así obtenida (2,9
g, 12 mmol) se usa sin más etapas de purificación en la reacción con
el producto intermedio descrito en el Ejemplo 52b), en presencia de
DiPEA estequiométrico, en las condiciones descritas antes, para dar
el ácido
3-[2(R)-({1-[(benzo[b]tiofen-2-carbonil)-amino]-ciclopentanocarbonil}-amino)-3-fenilpropionilamino]-propiónico
(5,17 g, 10,2 mmol). HPLC (B): Tr = 3,98 min.
56b) El ácido así obtenido (100 mg, 0,2 mmol) se
hace reaccionar con
2,6-cis-dimetilpiperazina por
un procedimiento convencional para la formación del enlace amídico
(EDC, HOBt, CH_{2}Cl_{2}). El producto en bruto de la reacción
se purifica por HPLC preparativa (las mismas condiciones que el
Ejemplo 52) para dar la sal de TFA de la
1-{1(R)-[3-(3,5-cis-dimetil-piperazin-1-il)-3-oxo-propilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(25 mg, 0,035 mmol).
EM (m/z): 604,2 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,36 min.
Con procedimientos análogos, partiendo de
productos intermedios adecuados como se ha descrito en el Ejemplo
52b) y usando las aminas adecuadas cuando sea necesario, se han
preparado los siguientes productos de acuerdo con procedimientos
conocidos por el experto en la materia:
EM (m/z): 653,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,40 min.
EM (m/z): 725 (MR^{+}, monoisotópico). HPLC
(procedimiento A): Tr = 3,76 min.
EM (m/z): 731 (MH^{+}, monoisotópico). HPLC
(procedimiento A): Tr = 3,73 min.
EM (m/z): 674,2 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,43 min.
EM (m/z): 660,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,40 min.
EM (m/z): 676,2 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,43 min.
EM (m/z): 644,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,55 min.
EM (m/z): 660,2 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,68 min.
EM (m/z): 615,1 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,79 min.
66a) Se hace reaccionar la
Z-D-fenilalanina (3,28 g, 11 mmol)
con clorhidrato de
N-Boc-(4-amino)piperidina
(2,6 g, 11 mmol) en las condiciones habituales de acoplamiento
peptídico (HOBt, EDC, DIPEA, CH_{2}Cl_{2}) como se ha descrito
en el Ejemplo 56b). El producto de adición así obtenido (5 g, 10,3
mmol), después de un tratamiento de extracción simple se hidrogena
en presencia de Pd/C como catalizador, para obtener el éster
terc-butílico del ácido
4-(2(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-piperidina-1-carboxílico
(3,21 g, 9,27 mmol). HPLC (procedimiento B): Tr = 3,22 min.
Con procedimientos análogos también se han
obtenido los siguientes productos intermedios:
éster terc-butílico del
ácido
4-[(2(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
éster terc-butílico del
ácido
4-[2-(2(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-etil]-piperidina-1-carboxílico
(en este caso, se ha usado la
N-Boc-(4-aminoetil)piperidina
obtenida a partir del alcohol correspondiente mediante una reacción
evidente para un experto en la materia.
66b) El compuesto obtenido en el Ejemplo 66a)
(1,69 g, 4,87 mmol) se hace reaccionar en DMF a temperatura
ambiente durante 24 horas con la oxazolinona descrita en el Ejemplo
52b) (1,29 g, 4,8 mmol). El producto intermedio así obtenido (2,9
g, 4,7 mmol, HPLC (B): Tr = 4,85 min), después de un procedimiento
extractivo simple se desprotege por reacción con TFA en
CH_{2}Cl_{2}, para dar la sal de TFA de la
{1-[2-fenil-1(R)-(piperidin-4-ilcarbamoil)-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
EM (m/z): 519,2 (MH^{+}). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,29
min.
Con procedimientos análogos se han preparado los
siguientes compuestos:
Sal de TFA de la
(1-{2-fenil-1(R)-[(piperidin-4-il-metil)-carbamoil]-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
EM (m/z): 533,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,29 min.
Sal de TFA de la
{1-[2-fenil-1(R)-(2-piperidin-4-il-etilcarbamoil)-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
EM (m/z): 547,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,39 min.
66c) Se usan 200 mg (0,31 mmol) de
{1-[2-fenil-1(R)-(piperidin-4-ilcarbamoil)-etil-carbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
para la reacción de aminación reductora del
piridin-2-carboxaldehído (64 mg, 0,6
mmol), para dar después de purificación por HPLC preparativa de
acuerdo con el procedimiento ya descrito en los Ejemplos previos, el
producto deseado, la sal de TFA de la
{1-[2-fenil-1(R)-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(120 mg, 0,16 mmol).
EM (m/z): 610,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,58 min.
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
66c), la reacción en DMF a temperatura ambiente y en un periodo de
tiempo en el intervalo de 12 a 48 horas, de los productos
intermedios descritos en el Ejemplo 66a) con oxazolinonas descritas
en el Ejemplo 52b), y la reacción de los productos intermedios
descritos en el Ejemplo 66a) con ácido
1-(3-(E)-p-tolil-acriloilamino)-ciclopentanocarboxílico
descrito en el Ejemplo 52a) en condiciones de acoplamiento
peptídico, después de desprotección de los grupos amino dan los
productos intermedios análogos a los descritos en el Ejemplo 66b).
Dichos productos intermedios se alquilan en condiciones que están
ampliamente descritas en la bibliografía y son conocidas por
cualquier experto en la materia, tales como:
- aldehído o cetona, cianoborohidruro soportado
sobre resina en CH_{2}Cl_{2} anhidro_{}
- aldehído o cetona,
Na(AcO)_{3}BH, en CH_{2}Cl_{2} o THF
- haluro de alquilo, KI, DiPEA en DMF,
o en las condiciones descritas antes en el
Ejemplo 52d).
Con el procedimiento sintético descrito en el
Ejemplo 66, se han preparado los siguientes productos:
EM (m/z): 617,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,44 min.
EM (m/z): 631,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,57 min.
EM (m/z): 709 (MH^{+}, patrón isotópico del
Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,82 min.
RMN ^{1}H (400 MHz): (\delta,
DMSO-d_{6}) 1,12-2,13 (m, 17H);
2,17-2,30 (m, 1H); 2,74-3,00 (m,
5H), 3,02-3,38 (m, 5H); 3,44-3,57
(m, 2H); 3,80-3,93 (m, 2H);
4,39-4,50 (m, 1H); -7,11-7,24 (m,
5H); 7,55-7,66 (m, 2H); 7,85-7,92
(m, 1H); 7,93-7,98 (m, 1H); 8,30 (s, 1H);
8,34-8,38 (m, 1H); 8,97 (s, 1H); 8,78 y 9,01 (2
señales anchas, 1H total).
EM (m/z): 575,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,56 min.
EM (m/z): 631,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A) = Tr = 3,51 min.
RMN ^{1}H (500 MHz): (\delta,
DMSO-d_{6}) entre otros 0,99-1,14
(m, 4H); 2,18-2,29 (m, 1H),
2,65-2,75 (m, 2H); 2,78-3,02 (m,
3H); 3,75-3,85 (m, 2H); 4,41-4,50
(m, 1H); 7,09-7,23 (m, 5H);
7,43-7,52 (m, 3H); 7,86 (d, 1H, J = 8,6);
7,94-8,07 (m, 2H); 8,30 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
EM (m/z): 703,3 (MH^{+}, patrón isotópico del
Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,88 min.
RMN ^{1}H (600 MHz): (\delta,
DMSO-d_{6}) 0,90-1,11 (m,4H);
1,18-1,29 (m, 1H); 1,38-1,73 (m,
12H); 1,74-1,82 (m, 1H); 1,87-1,91
(m, 2H); 1,92-1,99 (m, 1H);
2,27-2,34 (m, 1H); 2,50-2,56 (m,
2H); 2,81-2,89 (m, 2H); 2,94-3,02
(m, 1H); 3,16-3,28 (m, 3H);
3,75-3,83 (m, 2H); 4,44-4,50 (m,
1H); 7,11-7,21 (m, 5H); 7,46 (t, 1H, J = 5,77 Hz);
7,71-7,75 (m, 1H); 7,82 (d, 1H, J = 8,65 Hz);
7,98-8,04 (m, 3H); 8,29-8,31 (m,
1H); 8,53 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).
EM (m/z): 614,4 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,46 min.
EM (m/z): 615,4 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,56 min.
RMN ^{1}H (400 MHz): (\delta,
DMSO-d6) entre otros 1,13-1,25 (m,
2H); 2,15-2,23 (m, 1H); 2,34 (s, 3H);
3,80-3,87 (m, 2H); 4,36-4,44 (2 m,
1H total); 6,68 y 6,69 (2 d, 1H total J = 15,81 para ambos);
7,13-7,30 (m, 7H); 7,375 y 7,38 (2 d, 1H total, J =
15,81 para ambos); 7,45-7,51 (m, 2H); 7,66 y 7,73 (2
t, 1H total, J = 5,8 Hz para ambos); 7,82 y 7,83 (2 d, 1H total, J =
8,67 para ambos); 8,54 y 8,55 (2 s, 1H total); 8,80 y 8,97 (2
señales anchas, 1H total).
EM (m/z): 645,5 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,63 min.
EM (m/z): 633,4 (MH^{+}, con patrón isotópico
del Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,86 min.
EM (m/z): 631,4 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,53 min.
EM (m/z): 645,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,61 min.
EM (m/z): 629,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 4,11 min.
EM (m/z): 689,3 (MH^{+}, patrón isotópico del
Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,83 min.
EM (m/z): 633,5 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,79 min.
EM (m/z): 647,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,91 min.
EM (m/z): 613,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,82 min.
EM (m/z): 702 (MH^{+}, patrón isotópico del
Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,55 min.
EM (m/z): 605 (MH^{+}, patrón isotópico del
Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,71 min.
EM (m/z): 628,4 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,60 min.
EM (m/z): 586,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,60 min.
EM (m/z): 633,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,50 min.
EM (m/z): 705,3 (MH^{+}, patrón isotópico del
Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,62 min.
EM (m/z): 633,4 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,66 min.
EM (m/z): 651,3 (MH^{+}, patrón isotópico del
Cl). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,73 min.
EM (m/z): 635,3 (MH^{+}, patrón isotópico del
Cl). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,70 min.
EM (m/z): 651,3 (MH^{+}, patrón isotópico del
Cl). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,98 min.
A una suspensión de 24 g de
D-fenilalaninamida en DMF (200 ml) se añaden 41,0 g
de cloruro de tritilo con agitación a temperatura ambiente, y
después de 1 hora también se añaden 80 ml de TEA diluido en 100 ml
de DMF. La agitación se mantiene durante 10 horas, después se
evapora el disolvente, el residuo se disuelve en acetato de etilo y
se lava con NaCl ac. al 10%, ácido cítrico ac. al 10% y otra vez con
NaCl ac. al 10%. Después de secar y evaporar, el residuo se
disuelve en 200 ml de DMF. A la solución así obtenida se añaden 2000
ml de agua destilada gota a gota. Se obtiene un precipitado que
primero se lleva a sequedad y después se disuelve en 200 ml de THF
y esta solución se añade gota a gota en 20 min a 0ºC, con agitación
y en atmósfera de nitrógeno, a una solución de 400 ml de
LiAIH_{4} 0,62 M en THF. La mezcla se calienta y se mantiene a
reflujo durante 4 horas. Después de llevar la mezcla a 0ºC, se
añaden 15 ml de agua destilada, 15 ml de NaOH ac. al 15% y 45 ml de
agua, en este orden. Por filtración del precipitado así obtenido, se
obtiene la
1-tritil-2-(R)-bencil-1,2-etilendiamina.
94b) A una solución de
1-tritil-2-(R)-bencil-1,2-etilendiamina
procedente del Ejemplo 94a) (21,6 g, 55 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
anhidro (300 ml) y TEA (8,4 ml, 60,5 mmol) mantenido a 0°C, se añade
cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (12,2 g, 55 mmol)
en porciones pequeñas. Una vez finalizada la adición, la mezcla se
mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 4 horas más,
después se lava con NaCl ac. al 15% (150 ml), NaHCO_{3} ac. al 5%
(150 ml) y otra vez con NaCl ac. al 15% (150 ml). La fase orgánica
secada y evaporada a presión reducida da un producto sólido que
después se disuelve en 150 ml de CH_{3}CN, se enfría a 0°C y se
trata con un exceso de HCl en dioxano. Después de 2 horas a
temperatura ambiente, se evapora el disolvente a sequedad y el
residuo sólido se disuelve en éter etílico y se filtra para dar un
sólido blanco de clorhidrato de
N-(2(R)-amino-3-fenil-propil)-2-nitro-bencenosulfonamida.
HPLC (procedimiento A): Tr = 2,70 min.
94c) La oxazolinona descrita en el Ejemplo 52b)
(407 mg, 1,5 mmol) y el producto intermedio 94b) descrito antes
(670 mg, 1,5 mmol) se disuelven en DMF (8 ml), se añade TEA (0,64
ml, 4,5 mmol) y se mantiene a 80°C con agitación durante 2 horas.
El residuo obtenido por evaporación del disolvente se disuelve con
AcOEt (30 ml) y se lava con HCl 1 M (10 ml), NaHCO_{3} (al 5%, 10
ml), y NaCl ac. al 15% (10 ml). El producto en bruto así obtenido
se purifica por cromatografía ultrarrápida (AcOEt/hexano 1/1) para
dar 0,5 g (0,8 mmol) del producto intermedio
{1-[1(R)-bencil-2-(2-nitro-bencenosulfonilamino)-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
HPLC (procedimiento B): 4,74 min.
94d) Se deja que se hinchen 1,2 g (3,36 mmol, 3
mmol/g de carga) de resina trifenilfosfínica durante 30 min en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) con agitación de equilibrio; se añaden a la
suspensión el producto intermedio descrito en el Ejemplo 94c) (0,5
g, 0,84 mmol),
N-Boc-4-hidroxietil-piperidina
(600 mg, 2,52 mmol) y diazodicarboxilato de
terc-butilo (600 mg, 2,52 mmol). Después de
16 horas con agitación se separa la resina por filtración y la
solución se lleva a un volumen pequeño (10 ml). Se añaden 5 ml de
ácido trifluoroacético con agitación. Después de 1 hora la solución
se lleva a sequedad, el residuo se disuelve en AcOEt (30 ml) y la
solución se lava con Na_{2}CO_{3} ac. al 5% (15 ml) y NaCl ac.
al 15% (10 ml), se seca y se evapora. Se obtiene la
(1-{1(R)-bencil-2-[(2-nitro-bencenosulfonil)-(2-piperidin-4-il-etil)-amino]-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
en forma de un sólido espumoso (553 mg, 0,77 mmol).
HPLC (procedimiento A): Tr = 4,20 min.
95e) El producto procedente de la etapa previa
(60 mg, 0,084 mmol) se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y a esta
solución se añaden 60 \mul de TEA y 13,5 \mul de cloruro de
tiofen-2-il-acetilo.
La agitación magnética se mantiene durante 12 horas, después el
disolvente se evapora y el residuo se disuelve con AcOEt (10 ml),
se lava con Na_{2}CO_{3} ac. al 5% (2 x 5 ml). El producto en
bruto obtenido por la evaporación del disolvente (60 mg, 0,07
mmol), se disuelve en DMF (3 ml) y se trata con diazabicicloundeceno
(DBU, 32 mg, 0,21 mmol) y 2-mercaptoetanol (17 mg,
0,21 mmol) durante 12 horas. El residuo obtenido por evaporación
del disolvente a presión reducida se lava con éter etílico y se
purifica por HPLC preparativa dando 10 mg (0,013 mmol) de la sal de
TFA de la
[1-(1(R)-bencil-2-{2-[1-(tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-etilamino}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
en forma de un producto liofílico blanco.
EM (m/z): 657,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 4,12 min.
El éster terc-butílico
del ácido
[2-(2(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-etil]-carbámico
(200 mg, 0,65 mmol), obtenido por acoplamiento de
N-Boc-etilendiamina y el éster
succinimídico de la Z-D-fenilalanina
seguido de hidrogenación, se añade a una solución de
2-benzo[b]tiofen-2-il-3-oxa-1-azaespiro[4.4]-non-1-en-4-ona
(176 mg, 0,65 mmol) en DMF y se mantiene con agitación magnética a
temperatura ambiente durante 48 horas. El producto así obtenido se
desprotege (HCl, dioxano), se acila con ácido
1-Boc-amino-1-ciclohexancarboxílico
(156 mg, 0,65 mmol), por activación convencional como se ha
descrito antes, y después se desprotege otra vez (HCl, dioxano). El
producto en bruto obtenido del tratamiento por extracción se
purifica por cromatografía ultrarrápida (eluyente: CHCl_{3}/MeOH
9:1) para dar la
[1-(1(R)-{2-[(1-amino-ciclohexanocarbonil)-amino]-etilcarbamoil}-2-feniletilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(160 mg, 0,27 mmol).
EM (m/z): 604,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,58 min.
Con procedimientos análogos se han preparado los
siguientes productos:
EM (m/z): 658,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,62 min.
EM (m/z): 730,2 (MH^{+}, patrón isotópico del
Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 4,00 min.
EM (m/z): 716,3 (MH^{+}, patrón isotópico del
Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,95 min.
EM (m/z): 716,3 (MH^{+}, patrón isotópico del
Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 3,97 min.
De forma análoga al Ejemplo 95) se hacen
reaccionar el éster terc-butílico del ácido
4-[2-(2(R)-amino-3-fenil-propionilamino)-etil]-piperazina-1-carboxílico
(obtenido partiendo de la
Z-D-fenilalanina y
N-Boc-4-hidroxietilpiperazina
por reacciones y acoplamientos ampliamente descritos en la
bibliografía y ya descritas en parte en los ejemplos previos) (100
mg, 0,26 mmol) y
2-benzo[b]tiofen-2-il-3-oxa-1-azaespiro[4.4]-non-1-en-4-ona
(72 mg, 0,26 mmol) en DMF para dar un producto que se desprotege y
posteriormente se acila con cloruro de
tiofen-2-il-acetilo
en CH_{2}Cl_{2} (como se describe en el Ejemplo 94) y se
purifica por cromatografía ultrarrápida usando AcOEt como eluyente.
Así se obtienen 69 mg (0,10 mmol) de
[1-(2-fenil-1(R)-{2-[4-(tiofen-2-il-acetil)-piperazin-1-il]-etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
EM (m/z): 672,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,87 min.
El compuesto del título se obtiene por un
procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 100, pero llevando
a cabo una aminación reductora con
tetrahidropiranil-4-carboxaldehído
en lugar de una etapa de acilación con cloruro de
tiofen-2-il-acetilo.
EM (m/z): 646,2 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,24 min.
Se suspenden 196 mg de ácido
5-clorobenzofuran-2-carboxílico
en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro, en atmósfera de nitrógeno.
Después se añaden 100 \muml de cloruro de oxalilo y una gota de
DMF. La agitación se mantiene hasta que se acaba la reacción.
Después se evapora el disolvente y el residuo se lleva a sequedad
con alto vacío. Se añaden 87 mg del cloruro de acilo así obtenido a
una mezcla de 132 mg de bis-clorhidrato de la
[1(R)-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etil]-amida
del ácido
1-amino-ciclopentanocarboxílico, 200
\muml de TEA y 10 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro con agitación
magnética. Una vez finalizada la reacción, se evapora el disolvente
y el residuo se disuelve con una mezcla de acetato de etilo y
K_{2}CO_{3} ac. al 10%, mediante agitación vigorosa. Después de
separar la fase orgánica, lavar con agua básica, secar sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, filtrar y evaporar el disolvente, se
obtienen 134 mg de un residuo, que después se purifica por
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con cantidades crecientes de
metanol en acetato de etilo hasta MeOH/AcOH = 1/6 en v/v, para
obtener así la amida deseada.
EM (m/z): 581,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
C): Tr = 13,14 min.
Con procedimientos análogos se han preparado los
siguientes productos:
EM (m/z): 597,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
C): Tr = 13,80 min.
EM m/z: 625,2 (M+H^{+}, monoisotópico). HPLC
(procedimiento C): Tr = 13,41 min.
EM m/z: 597,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
C): Tr = 13,58 min.
EM m/z: 593,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
C): Tr = 12,62 min.
EM m/z: 597,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
C): Tr = 13,79 min.
EM m/z: 641,3 (M+H^{+}, monoisotópico). HPLC
(procedimiento C): Tr = 13,86 min.
EM m/z: 655,2 (M+H^{+}, monoisotópico). HPLC
(procedimiento C): Tr = 14,63 min.
EM m/z: 578,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
C): Tr = 13,18 min.
EM m/z: 594,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
C): Tr = 14,03 min.
EM m/z: 577,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
C): Tr = 13,26 min.
EM m/z: 561,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
C): Tr = 13,01 min.
EM m/z: 574,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,62 min.
EM m/z: 578,2 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 8,62 min.
EM m/z: 631,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
C): Tr = 14,57 min.
117a) Se introducen 18,0 g de ácido
4-tetrahidropiranocarboxílico en un matraz de 250 ml
con un tubo de cloruro de calcio, y se disuelven en 130 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se añaden sucesivamente 15 ml de cloruro de
oxalilo y 3 gotas de DMF con agitación magnética. La solución, que
se desgasifica con regularidad, se mantiene con agitación magnética
durante 16 horas. Después de evaporar el disolvente, el residuo se
seca con alto vacío a temperatura ambiente, se disuelve en 100 ml
de CH_{2}Cl_{2} y se pone en un baño de hielo y agua,
manteniendo una agitación magnética vigorosa. Se añade una solución
de 21,75 g de 4-piperidinacarboxilato de etilo en
30 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía 15,35 g de TEA a la mezcla
mediante un embudo de adición. Durante la adición, que dura 3
horas, se forma una suspensión transparente. La mezcla de reacción
se deja reposar toda la noche, después se evapora el
CH_{2}Cl_{2} y el residuo se lleva a sequedad con alto vacío. El
residuo se disuelve en 110 ml de amoniaco ac. al 25%, después se
añade metanol hasta solubilización completa. Se calienta a reflujo
el metanol hasta que desaparece el éster (se cogen muestras, se
evaporan y analizan por RMN ^{1}H). La solución se lleva a un
volumen pequeño y se extrae 25 veces con 100 ml de cloroformo para
dar, después de evaporación del disolvente, 21,4 g de diamida
bruta. Se añaden en porciones 14,79 g de la diamida así obtenida a
175 ml de una solución 1 M de borano en THF. La adición dura
aproximadamente 1 hora y se lleva a cabo con un flujo de nitrógeno,
de modo que la temperatura no supere 35ºC. Una vez completada la
adición, la mezcla de reacción se calienta a reflujo y se mantiene
el reflujo durante 11 horas. En un baño de hielo y agua se añaden
gota a gota 130 ml de una solución de HCl 4 M en
1,4-dioxano, previamente diluida con 100 ml de
metanol a la solución así obtenida. La mezcla de reacción se
calienta a reflujo, y el reflujo se mantiene durante 12 horas antes
de enfriar a 0-4ºC.
Por filtración se recuperan 7,95 g del
bis-clorhidrato de la
C-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina.
De las aguas madre, por dilución duplicando el volumen con éter
dietílico, se recuperan 1,85 g más del producto deseado.
RMN ^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}), (ppm): 1,09-1,33 (m,
2H); 1,51-2,20 (m, 8H); 2,59-3,08
(m, 6H); 3,09-3,58 (m, 4H);
3,76-3,91 (m, 2H); 8,18 (ancho, 3H); 10,20 (ancho,
1H).
De forma análoga también se han preparado las
siguientes aminas:
C-[1-(4-Metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina
EM (m/z): 227,2 (MH^{+})
RMN ^{1}H (200 MHz): (\delta, CDCl_{3})
0,94 (s, 3H); 1,08-1,69 (m, 9H); 2,10 (s, 2H);
2,10-2,30 (m, 2H); 2,48-2,59 (m,
2H); 2,67-2,83 (m, 2H); 3,47-3,79
(m, 4H).
C-[4-Metil-1-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metil-amina
EM (m/z): 227,3 (MH^{+})
C-[4-Metil-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina
EM (m/z): 241,2 (MH^{+}).
117b) Partiendo de la amina obtenida en el
Ejemplo 117a), mediante una síntesis peptídica usando Boc, en las
condiciones de trabajo conocidas por un experto en la materia,
haciendo reaccionar la amina anterior con el éster
O-succinimídico de la
Boc-D-fenilalanina, desprotección,
reacción con ácido
N-Boc-1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
y desprotección, se obtiene el compuesto
(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etil)-amida
del ácido
1-amino-ciclopentanocarboxílico.
Este compuesto se hace reaccionar con el cloruro
del ácido
6-yodonaftalen-2-carboxílico,
mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 102),
obteniéndose así el producto final, la
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-yodo-naftaleno-2-carboxílico.
EM m/z: 751,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 14,00 min.
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo
117), por reacción de los correspondientes ácidos carboxílicos
activados con la
(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etil)-amida
del ácido
1-amino-ciclopentanocarboxílico, se
han obtenido los siguientes compuestos:
EM m/z: 655,2 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 12,42 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d6). \delta
(entre otros): 0,94-1,07 (m, 4H);
1,42-1,72 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,89-2,00 (m, 3H);
2,24-2,33(m, 1H); 2,55-2,63
(m, 2H); 2,82-2,90 (m, 2H);
2,94-3,01 (m, 1H); 3,74-3,83 (m,
2H); 3,91 (s, 3H); 4,42-4,49 (m,1H);
7,10-7,21 (m, 5H); 7,23-7,27 (m,
1H); 7,38-7,41 (m, 1H); 7,51 (t, J = 5,7 Hz, 1H);
7,79 (d, J = 8,6, 1H); 7,86-7,97 (m, 3H); 8,45 (s,
1H); 8,69 (s, 1H).
EM m/z: 693,5 (M+H+, monoisotópico). HPLC
(procedimiento D): Tr = 13,18 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}).
\delta (entre otros): 0,97-1,12 (m, 4H);
1,39-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04
(m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H);
2,63-2,71 (m, 2H); 2,79-2,92 (m,
2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,77-3,85
(m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H);
7,10-7,22 (m, 5H); 7,45 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,54
(dd, J = 1,7 y 8,4Hz, 1H); 7,67 (d, J = 0,8Hz, 1H); 7,79 (d, J =
8,4, 1H); 7,85 (d, J = 8,6Hz, 1H); 7,95 (s, ancho, 1H); 8,85 (s,
1H).
EM m/z: 649,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,00 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}).
(entre otros): 0,97-1,12 (m, 4H);
1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04
(m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H);
2,63-2,71 (m, 2H); 2,79-2,92 (m,
2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,77-3,85
(m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H);
7,10-7,22 (m, 5H); 7,42 (dd, J = 1,8 y 8,4Hz, 1H);
7,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 0,9Hz, 1H);
7,81-7,86 (m,2H); 8,84 (s, 1H).
EM m/z: 633,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 12,10 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\bullet (entre otros): 0,97-1,12 (m, 4H);
1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04
(m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H);
2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m,
2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,85
(m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H);
7,10-7,22 (m, 5H); 7,32-7,37 (m,
1H); 7,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,60-7,66 (m, 2H);
7,71 (dd, J = 4,1 y 9,0Hz, 1H) 7,83 (d, J = 8,6Hz, 1H); 8,84 (s,
1H).
EM m/z: 649,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 12,78 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\bullet (entre otros): 0,97-1,12 (m, 4H);
1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04
(m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H);
2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m,
2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,85
(m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H);
7,10-7,22 (m, 5H); 7,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H);
7,50-7,53 (m, 1H); 7,61 (s, ancho, 1H); 7,71 (d, J
= 8,8Hz, 1H) 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1 H); 7,92 (d, J = 2,2, 1H); 8,87
(s, 1H).
EM m/z: 693,5 (M+H+, monoisotópico). HPLC
(procedimiento D): Tr = 13,14 min.
\newpage
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \bullet
(entre otros): 0,97-1,12 (m, 4H);
1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04
(m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H);
2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m,
2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,84
(m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H);
7,11-7,21 (m, 5H); 7,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H);
7,58-7,69 (m, 3H) 7,85 (d, J = 8,6Hz, 1H); 8,06 (d,
J = 2,0,11-1); 8,87 (s, 1H).
EM m/z: 671,6 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 15,16 min.
EM m/z: 629,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 12,69 min.
EM m/z: 629,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 12,66 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \bullet
(entre otros): 0,97-1,12 (m, 4H);
1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04
(m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,44 (s, 3H)
2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m,
2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,84
(m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H);
7,11-7,21 (m, 5H); 7,29-7,33 (m, 1H)
7,49 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,53-7,60 (m, 3H); 7,86
(d, J = 8,5Hz, 1H); 8,76 (s, 1H).
EM m/z: 741,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,42 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \bullet
(entre otros): 0,97-1,12 (m, 4H);
1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04
(m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H);
2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m,
2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,84
(m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H);
7,11-7,21 (m, 5H); 7,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,53
(d, J = 8,7 Hz, 1H) 7,58 (s, 1H); 7,76 (dd, J = 1,8 y 8,7 Hz, 1H);
7,86 (d, J = 8,6Hz, 1H); 8,22 (d, J = 1,7, 1H); 8,88 (s, 1H).
EM m/z: 671,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 14,90 min.
EM m/z: 757,2 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,85 min.
EM m/z: 665,4 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,32 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d6) \bullet
(entre otros): 0,97-1,12 (m, 4H);
1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,87-1,94 (m, 1H); 2,17-2,28
(m, 1H); 2,65-2,71 (m, 2H);
2,79-2,87 (m, 1H); 2,88-2,99 (m,
2H); 3,31-3,20 (m, 1H); 3,76-3,84
(m, 2H); 4,42-4,49 (m, 1H);
7,10-7,21 (m, 5H); 7,44 (t, J = 5,8Hz, 1H); 7,49
(dd, J = 2,0 y 8,5, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 8,5
Hz, 1H); 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
EM m/z: 709,4 (M+H+, monoisotópico). HPLC
(procedimiento D): Tr = 13,12 min.
EM m/z: 757,4 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,38 min.
EM m/z: 699,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,88 min.
EM m/z: 645,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 12,83 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\bullet (entre otros): 0,98-1,12 (m, 4H);
1,36-1,82 (m, 14H); 1,87-1,95 (m,
1H); 1,95-2,06 (m, 2H); 2,19-2,29
(m, 1H); 2,53 (s, 3H); 2,67-2,74 (m, 2H);
2,80-2,94 (m, 2H); 3,15-3,28 (m,
3H); 3,76-3,83 (m, 2H); 4,41-4,48
(m, 1H); 7,10-7,23 (m, 5H);
7,29-7,33 (m, 1H); 7,37-7,41 (m,
1H); 7,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,86-7,83 (m, 1H);
7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
EM m/z: 661,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 12,32 min.
EM m/z: 699,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,31 min.
EM m/z: 665,4 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 12,99 min.
EM m/z: 645,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,03 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}).-
(entre otros): 1,00-1,11 (m, 4H);
1,43-1,80 (m, 13H); 1,87-1,94 (m,
1H); 1,95-2,04 (m, 2H); 2,18-2,28
(m, 1H); 2,44 (s, 3H); 2,66-2,73 (m, 2H);
2,80-2,87 (m, 1H); 2,90-3,00 (m,
2H); 3,14-3,27 (m, 3H); 3,75-3,84
(m, 2H); 4,41-4,50 (m, 1H);
7,10-7,21 (m, 5H); 7,29-7,33 (m,
1H); 7,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,84 (d, J = 8,6 Hz,
1H); 7,87-7,91 (m, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,83 (s,
1H).
EM m/z: 645,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,02 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\bullet (entre otros): 0,97-1,12 (m, 4H);
1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,87-1,94 (m, 1H); 2,17-2,28
(m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,67-2,73 (m, 2H);
2,79-2,87 (m, 1H); 2,88-2,99 (m,
2H); 3,31-3,20 (m, 1H); 3,76-3,84
(m, 2H); 4,42-4,49 (m, 1H);
7,10-7,21 (m, 5H); 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,47
(t, J = 5,6Hz, 1H); 7,78-7,88 (m, 3H); 8,22 (d, J =
1,9Hz, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
EM m/z: 649,3 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 12,51 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\bullet (entre otros): 0,97-1,12 (m, 4H);
1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,
1H); 1,87-1,94 (m, 1H); 2,17-2,28
(m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,67-2,73 (m, 2H);
2,79-2,87 (m, 1H); 2,88-3,00 (m,
2H); 3,31-3,20 (m, 1H); 3,76-3,84
(m, 2H); 4,42-4,49 (m, 1H);
7,10-7,21 (m, 5H); 7,34 (m, 1H); 7,47 (t, J = 5,8Hz,
1H); 7,84 (d, J = 8,6, 1H); 7,95-7,98 (m, 1H);
8,00-8,04 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
EM m/z: 686,4 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 8,76 min.
EM m/z: 645,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 11,98 min.
EM m/z: 686,6 (M+H+). HPLC (procedimiento D): Tr
= 8,58 min.
EM m/z: 639,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D): Tr = 13,14 min.
EM m/z: 703,4 (M+H^{+}, monoisotópico). HPLC
(procedimiento D): Tr = 13,53 min.
EM m/z: 625,5 (M+H^{+}). HPLC (procedimiento
D) Tr = 12,29 min.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}).
\delta (entre otros): 0,94-1,07 (m, 4H);
1,43-1,72 (m, 12H); 1,76-1,83 (m,
1H); 1,90-2,00 (m, 3H);
2,25-2,34(m, 1H); 2,55-2,63
(m, 2H); 2,82-2,90 (m, 2H);
2,94-3,01 (m, 1H); 3,74-3,83 (m,
2H); 3,91 (s, 3H); 4,42-4,49 (m, 1H);
7,10-7,21 (m, 5H); 7,23-7,27 (m,
1H); 7,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,58-7,67 (m, 2H);
7,80 (d, J = 8,6, 1H); 7,95-8,06 (m, 4H); 8,53 (s,
1H); 8,78 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Por procedimientos análogos a los descritos en
el Ejemplo 117, se han preparado además los siguientes
compuestos:
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-azetidin-3-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
usando 3-azetidincarboxilato de etilo en lugar de
4-piperidin-carboxilato de
etilo.
EM (m/z): 603,3 (MH^{+}). HPLC (procedimiento
A): Tr = 3,63 min.
[1-(1(R)-{[1-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico,
usando
C-[1-(4-Metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina
preparado como se describe en el Ejemplo 117a). EM (m/z): 617,4
(MH^{+}, patrón isotópico del Br). HPLC (procedimiento A): Tr =
4,01 min.
[1-(1(R)-{[1-(5-etil-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico,
usando ácido
5-etil-[1,3]dioxano-5-carboxílico
en lugar de ácido 4-tetrahidropirancarboxílico.
[1-(1(R)-{[4-metil-1-(4-metil-tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico,
usando
C-[4-metil-1-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina
preparada como se ha descrito en el Ejemplo 117a).
[1-(1(R)-{[4-metil-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico,
usando
C-[4-metil-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-metilamina
preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117a).
EM (m/z): 717,4 (MH^{+}, patrón isotópico del
Br). HPLC (procedimiento A): Tr = 4,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Fase móvil: A = H_{2}O + TFA al 0,1%; B = MeCN
+ TFA al 0,1%.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Columna: Zorbax^{TM} SB-18,
3,5 \mum, 100\ring{A} (50 x 4,6 mm) Gradiente: de A/B = 95/5 a
A/B = 5/95 en 6,5 min + 1 min isocrático
Caudal: 3 ml/min
\lambda = 220, 270 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Columna: Platinum^{TM} RP-18,
3 \mum, 100\ring{A} (33 x 7 mm)
Gradiente: de A/B = 95/5 a A/B = 5/95 en 6,5
min + 1 min isocrático
Caudal: 3 ml/min
\lambda = 220, 270 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
Columna: Jupiter^{TM} C18, 5 \mum (250 x 4,6
mm)
Gradiente: de A/B = 85/15 a A/B = 5/95 en 20
min
Caudal: 1 ml/min
\lambda = 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
D
Columna: Symmetry^{TM} 300 C18, 5 \mum (250
x 4,6 mm)
Gradiente: de A/B = 85/15 a A/B = 5/95 en 20
min
Caudal: 1 ml/min
\lambda = 210 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
E
Columna: Protein & Peptide Vydac^{TM} C18
(250 x 4,6 mm)
Gradiente: de A/B = 80/20 a A/B = 20/80 en 25
min + A/B = 20/80 durante 10 min
Caudal: 1 ml/min
\lambda = 230 nm.
\newpage
Procedimiento
F
Columna: Inertsil ODS-3 (GL
Sciences), 3 \mum (50 x 3 mm) (250 x 4,6 mm)
Gradiente: de A/B = 80/20 a A/B = 30/70 en 9
min
Caudal: 0,8 ml/min
\lambda = 230 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
En la presente descripción se han usado las
siguientes abreviaturas:
Ac5c, aminociclopentanocarboxílico; Ac6c,
aminociclohexanocarboxílico; AcOEt, acetato de etilo; Boc,
N-terc-butiloxicarbonilo;
BSA, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida;
DCM, diclorometano; DIPEA, N,N-diisopropiletilamina;
DMF, N,N-dimetilformamida; EDC, clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida;
EtOAc, acetato de etilo; HOBt,
1-hidroxibenzotriazol; TEA, trietilamina; TEMPO,
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi;
TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetrahidrofurano; TMSCl, cloruro
de trimetilsililo; Z, N-benciloxicarbonilo.
La evaluación de la actividad antagonista sobre
los receptores NK-2 se ha evaluado mediante ensayos
de unión y funcionales de acuerdo con lo ya descrito en la
bibliografía respecto a los antagonistas de
NK-2.
En particular, la afinidad de los compuestos de
la presente invención por el receptor NK-2 humano se
ha evaluado mediante un ensayo de unión usando membranas de células
de ovario de hámster chino (CHO) transfectadas con receptor
NK-2 de íleo humano junto con el radioligando
[^{125}I]NKA (Amersham, actividad específica 2000 Ci/mmol)
con una concentración 100 pM en estudios de competición.
Las sustancias de ensayo se han ensayado con un
intervalo de concentración de 0,01 mM a 10 nM.
Al final del tiempo de incubación (30 min, 20ºC)
las muestras se han filtrado y se ha determinado la radiactividad
usando un contador gamma.
Los datos mostrados en la siguientes Tabla I se
han obtenido para algunos compuestos de fórmula general (I) y se
refieren a los valores de afinidad del receptor NK-2
humano:
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los presentes compuestos de fórmula (I) se
pueden manejar de acuerdo con las técnicas de farmacopea habituales
con el fin de preparar formulaciones adecuadas para el uso oral,
intranasal, parenteral, sublingual, por inhalación, transdérmico,
local o rectal, de acuerdo con los datos conocidos en la
bibliografía para este tipo de productos; estas formulaciones
comprenden formulaciones orales tales como comprimidos, cápsulas,
polvos, preparaciones granuladas, y soluciones o suspensiones
orales, formulaciones para administración sublingual, para
administración intranasal, formulaciones en aerosol, implantes,
formulaciones para administración subcutánea, intramuscular,
intravenosa, intraocular y rectal. Las dosis eficaces son de 0,1 a
50 mg/kg de peso corporal. Para seres humanos la dosis eficaz puede
estar preferiblemente en el intervalo de 0,5 a 4000 mg/día, en
particular de 2,5 a 1000 mg de acuerdo con la edad de los pacientes
y el tipo de tratamiento.
El tratamiento se lleva a cabo mediante
administración al paciente de la cantidad requerida 1 a 4 veces al
día, durante periodos de tiempo de hasta 2 semanas o en cualquier
caso hasta que remiten los síntomas; para patologías crónicas, la
administración se puede prolongar durante periodos de tiempo
significativamente más largos de acuerdo con el criterio
médico.
Gracias a su alta actividad antagonista del
receptor de taquicininas NK-2, los compuestos
presentes son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que
la neuroquina A tiene una función teratogénica, y en concreto en
las siguientes patologías:
- patologías respiratorias obstructivas
crónicas, tales como asma y rinitis alérgica, tos, bronquitis;
- patologías oftálmicas, tales como
conjuntivitis o vitreorretinopatía;
- problemas dérmicos, tales como dermatitis
alérgica y de contacto, dermatitis atópica, eczema, picor,
psoriasis, quemaduras, en particular quemaduras solares;
- trastornos intestinales, tales como colon
irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, diarrea;
- enfermedades gástricas, tales como náuseas o
emesis;
- patologías urinarias, tales como prostatitis,
vejiga con reflejo espinal, incontinencia urinaria, cistitis,
uretritis, nefritis, disfunciones eréctiles;
- patologías tumorales, enfermedades autoinmunes
o enfermedades asociadas con el SIDA;
- patologías del sistema nervioso central, tales
como ansiedad, depresión, esquizofrenia, demencia, epilepsia,
síndrome de Parkinson, enfermedades de Alzheimer, adicciones a
drogas y alcohol, alcoholismo, corea de Huntington, enfermedades
neurodegenerativas y trastornos somáticos, tales como el estrés;
- tratamiento del dolor, en particular
visceralgia, neuritis, neuralgia;
- enfermedades cardiovasculares, tales como
hipertensión, edemas, trombosis, angina, espasmos vasculares;
- enfermedades inflamatorias, tales como
rinitis, artritis reumatoide.
Claims (9)
1. Compuestos lineales de fórmula general (I)
que comprenden un aminoácido alfa,alfa-disustituido
y al menos un grupo amino que le puede dar características básicas
a los compuestos
en la
que:
X1 es un grupo -CO-;
R1 es un grupo aromático seleccionado del grupo
constituido por bifenilo, feniletileno, naftilo, feniltiofeno,
benzotiofeno, benzofurano, e indol que puede estar
N-sustituido con un grupo alquilo
C1-C6, el cual puede estar sustituido con uno, dos
o tres grupos seleccionados de forma independiente del grupo
constituido por halógeno, alquilo C1-C6 que puede
estar sustituido con no más de tres átomos de flúor, alquiloxi
C1-C6, OH, NHR10, y N (R10)_{2}, en los
que R10 se selecciona de H y alquilo C1-C6;
R6 es H;
el resto amino ácido de fórmula general
(III)
es un resto de tipo glicina
\alpha,\alpha-disustituido seleccionado del
grupo constituido por ácido
1-aminociclohexano-1-carboxílico
(Ac6c), ácido
1-aminociclopentano-1-carboxílico
(Ac5c), ácido
1-aminoindano-1-carboxílico
(1-Aic), ácido
1-aminociclopentan-3-eno-1-carboxílico (Ac5c), 2-metil-fenilalanina y 2-metil-2-etil-glicina;
1-aminociclopentan-3-eno-1-carboxílico (Ac5c), 2-metil-fenilalanina y 2-metil-2-etil-glicina;
R2 es un grupo fenil-metilo,
cuyo grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo alquilo
C1-C6;
X2 se selecciona de -CONH-
y CH_{2}NH-;
R3 incluye al menos un grupo amino básico que
tiene la siguiente fórmula:
-R_{4}-X_{3}-R_{5}
en la
que:
- R4 se selecciona del grupo constituido por un
grupo -(CH_{2})_{n}- en el que n
está en el intervalo de 1 a 3, un grupo cicloalquileno
C5-C8 seleccionado de ciclopentileno y
ciclohexileno, y un heterociclo alifático seleccionado de
piperidina, pirrolidina y piperazina que puede estar sustituido con
uno o dos grupos alquilo C1-C6;
- X3 es un enlace o es un grupo seleccionado de
-CO-, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}- y
-NH-CO-;
- R5 se selecciona de:
a) un heterociclo alifático seleccionado del
grupo constituido por piperidina, pirrolidina, morfolina, diazepán,
tetrahidropirano, y
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano,
que puede estar sustituido con uno o dos grupos seleccionados de
alquilo C1-C6, alquiloxi C1-C6, OH,
y cianometilo;
b) una azetidina sustituida con un grupo
-(CH_{2})_{n}-R17, en el que
R17 es tetrahidropirano;
c) una piperidina que puede estar
C-sustituida con un grupo alquilo
C1-C6, y sustituida con un grupo
X5-R18 en el que X5 es un enlace o se selecciona
del grupo constituido por -C(R11)(R12)-, -CO-,
-CH_{2}CH_{2}-, y -COCH_{2}-, y R18 es un grupo
seleccionado de tiofeno, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano,
pirrolidina, ciclohexano, ciclopentano y
1-3-dioxano, que puede estar
sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo
C1-C6, -NHR10, y
-N(R10)_{2}, en los que R10, R11 y R12 se
seleccionan de H y alquilo C1-C6 lineal o
ramificado;
d) una piperazina que puede estar
C-sustituida con uno o dos grupos alquilo
C1-C6, y puede estar N-sustituida
con un grupo seleccionado de -CH_{2}CN y
X4-R16, en el que X4 es un enlace o se selecciona de
-CH_{2}- y -COCH_{2}-, y R16 se
selecciona del grupo constituido por piridina, tiofeno,
tetrahidropirano, morfolina, tetrahidrofurano y
1,3-dioxano;
e) un grupo amino seleccionado de
-NR11R12 y
-NH-(CH_{2})_{m}-NR11R12, en
los que R11 y R12 son como se han definido antes y m está en el
intervalo de 3 a 6;
f) un amino-ciclohexano o un
ciclohexano que puede estar sustituido en el anillo con el grupo
-NR11R12, en el que R11 y R12 son como se han definido
antes;
g) un grupo heteroaromático representado por
piridina.
2. Los compuestos de fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación (I), en los que:
X1 es un grupo -CO-;
R1 es un grupo aromático seleccionado del grupo
constituido por feniletileno, naftilo, benzotiofeno y benzofurano,
que puede estar sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados
de forma independiente de halógeno, alquilo C1-C6
que puede estar sustituido con no más de tres átomos de flúor,
alquiloxi C1-C6, OH, NHR10, y
N(R10)_{2}, en los que R10 se selecciona de H y
alquilo C1-C6;
el resto aminoácido de fórmula general (III) se
selecciona de ácido
1-aminociclohexano-1-carboxílico
(Ac6c) y ácido
1-aminociclopentano-1-carboxílico
(Ac5c);
R6 es H;
R2 es fenil-metilo;
X2 es -CONH-;
R3 incluye al menos un grupo amino básico y es
el siguiente grupo:
-R_{4}-X_{3}-R_{5}
en el
que:
- R4 se selecciona de
-(CH_{2})_{n}- en el que n está en
el intervalo de 1 a 3, y piperidina que puede estar sustituida con
un grupo alquilo C1-C6;
- X3 es un enlace o es un grupo seleccionado de
-CO- y -CH_{2}-;
- R5 se selecciona de:
a) un heterociclo alifático seleccionado de
piperidina y tetrahidropirano, que puede estar sustituido con uno o
más grupos alquilo C1-C6;
b) una piperidina que puede estar
C-sustituida con un grupo alquilo
C1-C6, y sustituida con un grupo
X5-R18 en el que X5 es un enlace o se selecciona de
-C(R11)(R12)- y -CO-, y R18
es un grupo seleccionado de tetrahidropirano, ciclohexano y
1,3-dioxano, que puede estar sustituido con uno o
más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, -NHR10, y
-N(R10)_{2}, en los que R10, R11 y R12 se
seleccionan de H y alquilo C1-C6 lineal o
ramificado;
c) una piperazina que puede estar
C-sustituida con uno o dos grupos alquilo
C1-C6, y puede estar N-sustituida
con un grupo X4-R16, en el que X4 es
-CH_{2}-, y R16 se selecciona de tetrahidropirano y
1,3-dioxano.
3. Los compuestos de fórmula general (I) de
acuerdo con la reivindicación 1, en los que dichos compuestos se
definen mediante las siguientes fórmulas:
N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofenil-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-1-carbonil]-D-fenilalanina-N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida
N-[(1S,2S)-2-aminociclohexil]amida
del ácido
(1R,3S)-N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-3-aminociclopentan-1-carboxílico
Sal de trifluoroacetato de la
N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(bifen-4-ilcarboxi)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de trifluoroacetato de la
N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(N-(metil)indol-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de trifluoroacetato de la
N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}[4-(metil)cinamoil]-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de trifluoroacetato de la
N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzofuran-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
N-[(1S,3R)-3-(morfolin-4-ilmetil)ciclopentil]amida
de la
N^{\alpha}[N^{\alpha}(4-(metil)cinamoil)-(R,S)-1-aminoindano-1-carboxi]-D-fenilalanina
Sal de clorhidrato de la
N-((1S,2S)-2-dimetilaminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-amino-ciclopentano-1-carboxílico
Sal de clorhidrato de la
N-((1S,2S)-2-dimetilaminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-4-metilfenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de clorhidrato de la
N-((1S,2S)-2-dimetilaminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(4-metil-cinamoil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de clorhidrato de la
N-((1S,2S)-2-dimetilaminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzofuran-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de clorhidrato de la
N-((1S,2S)-2-dimetilaminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(bifen-4-ilcarbonil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de clorhidrato de la
N-((1S,2S)-2-dimetilaminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}N^{\alpha}[N^{\alpha}(N-(metil)indol-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de trifluoroacetato de la
N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-(R)-\alpha-metil-\alpha-etilglicil]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de trifluoroacetato de la
N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(4-metilcinamoil)-(R)-\alpha-metil-\alpha-etilglicil]-D-fenilalanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de clorhidrato de la
N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(bifenil-4-carboxi)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-R-3-(4-(metil)fenil)alanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de clorhidrato de la
N-((1S,2S)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}(N^{\alpha}[N^{\alpha}(N-(metil)indol-2-ilcarboxi)-1-aminociclopentan-1-carboxi)-R-3-(4-metil)fenil)alanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
Sal de clorhidrato de la
N-(1S,2S)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(4-(metil)cinamoil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-R-3-[4-metil)fenil]alanil}-(1R,3S)-3-aminociclopentano-1-carboxílico
N-{3-[bis(n-butil)amino]propil}amida
de la
N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclohexan-1-carboxi]-D-fenilalanina
N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida
de la
N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-il-carbonil)-1-aminociclohexan-1-carboxi]-D-fenilalanina
N-((1R,2S)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
3-cis-N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclohexan-1-carboxi]-D-fenilalanil}amino-ciclohexan-1-carboxílico
Sal de trifluoroacetato de la
N-(5-aminopentil)-amida del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclohexan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-3-cis-aminociclohexan-1-carboxílico
N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida
del ácido
N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-(R)-amino-indan-1-carboxi]-D-fenilalanina
N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida
del ácido
N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-1-carboxi]-L-fenilalanina
N-((1S,2R)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
(1R,3S)-3-N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclohexan-1-carboxi]-D-fenilalanil}amino-ciclopentano-1-carboxílico
N-(2-cis-aminociclohexil)amida
del ácido
3-cis-N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-pentano-1-carboxi]-L-fenilalanil}amino-ciclohexano-1-carboxílico
N-((1R,2R)-aminociclohexil)amida
del ácido
N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexano-1-carboxi]-D-fenilalanil}-L-(4R)amino-prolina
N-[(1S,2S)-2-aminociclohexil]amida
del ácido
3-cis-N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-hexan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-aminociclohexan-1-carboxílico
N-[(1S,2R)-2-dimetilaminociclohexil]amida
del ácido
3-cis-N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-aminociclohexano-1-carboxílico
N-[(1S,2R)-aminociclohexil]amida
del ácido
3-cis-N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-pentano-1-carboxi]-D-fenilalanil}amino-ciclohexano-1-carboxílico
N-[(1S,2S)-aminociclohexil]amida
del ácido
3-cis-N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclo-pentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexan-1-carboxílico
N-[(1S,3R)-3-(4-(metil)piperazin-1-il)metil)ciclopentil]amida
de la
N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentano-1-carboxi]-D-fenilalanina
N-[(1S,3R)-3-(4-(metil)piperazin-1-il)carbonil)-ciclopentano-amida
de la
N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanina
N-[3-(morfolin-4-il)propil]amida
de la
N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-D-\alpha-metilfenil-alanil]-D-fenilalanina
N-((1R,2S)-2-metilaminociclohexil)amida
del ácido
3-cis-N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-amino-ciclohexan-1-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclohexan-1-carboxílico
N-(2-cis-aminociclohexil)-amida
de la
N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-L-(4R)amino-prolina
N-(2-cis-aminociclohexil)amida
del ácido
(1R,3S)-3-N^{\gamma}{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-amino-ciclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentano-1-carboxílico
(1S,3R)-1-N{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}-3-{[1S-((2S)-aminociclohexil)amino]metil}amino-ciclopentano
N-((1R,2S)-2-dimetilaminociclohexil)amida
del ácido
3-cis-N{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-aminociclopentan-1-carboxi]-D-fenilalanil}amino-ciclohexan-1-carboxílico
N-((1R,2R)-2-aminociclohexil)amida
del ácido
(1R,3S)-3-N{N^{\alpha}[N^{\alpha}(benzo[b]tiofen-2-ilcarbonil)-1-amino-ciclohexan-1-carboxi]-D-fenilalanil}aminociclopentan-1-carboxílico
{1-[1-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)-feniletilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido bifenil-4-carboxílico
{1-[1-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)-feniletilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
benzofuran-2-carboxílico
metil-{1-[1-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2(R)-fenil-etilcarbamoil]-ciclohexil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etil]-amida
del ácido
1-[3-(3,4-diclorofenil)-acriloilamino]-ciclopentanocarboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopent-3-enil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
1-metil-1H-indol-2-carboxílico
(1-{1-[3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-propil-carbamoil]-2-(R)-fenil-etilcarbamoil}-ciclohexil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)-feniletilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
1H-indol-2-carboxílico
[1-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etil]-amida
del ácido
1-[3-(3,4-dibromofenil)-acriloilamino]-ciclopentanocarboxílico
{1-[1-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-(R)-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
5-feniltiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
(1-{1(R)-[3-(4-metil-[1,4]-diazepin-1-il)-propilcarbamoil]-2-feniletil-carbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
(1-{1(R)-[3-(4-metoxi-piperidin-1-il)-propilcarbamoil]-2-feniletil-carbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(1-{1-(R)-[3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-propilcarbamoil]-2-feniletil-carbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
Sal de TFA de la
(1-{1(R)-[3-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-propilcarbamoil]-2-feniletil-carbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA del
(1-{1(R)-[3-(3,5-cis-dimetilpiperazin-1-il)-3-oxo-propilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(1-{1(R)-[3-oxo-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
(1-{1(R)-[3-oxo-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
(1-{1(R)-[3-oxo-3-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-propilcarbamoil]-2-feniletilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
[1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-propilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
[1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetrahidro-piran-4-il)-piperazin-1-il]-propilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
(1-{1(R)-[3-(4-[1,3]dioxan-5-ilmetil-piperazin-1-il)-3-oxo-propilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(1(R)-{[1-(1-amino-ciclopentanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
[1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetrahidro-furan-2(R)-ilmetil)-piperazin-1-il]-propilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(1-{1(R)-[3-(4-cianometil-piperazin-1-il)-3-oxo-propilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
{1-[2-fenil-1(R)-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilcarbamoil)-etil-carbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
{1-{2-fenil-1(R)-[1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilcarbamoil]-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
[1-(2-fenil-1(R)-{1-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-piperidin-4-ilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(1-{1-(R)-[(1-etil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
{1-[2-fenil-1(R)-({1-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-piperidin-4-ilmetil}-carbamoil)-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(1-{1(R)-[(1-ciclohexilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-tiopiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etil-carbamoil)ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
{2-fenil-1(R)-[(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-etil}-amida
del ácido
1-((E)-3-p-tolil-acriloilamino)-ciclopentano-carboxílico
Sal de TFA de la
(1-{2-fenil-1(R)-[2-(1-pirrolidin-2(S)-ilmetil-piperidin-4-il)-etil-carbamoil]-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
(1-{2-fenil-1(R)-[(piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]etilcarbamoil}ciclopentil)-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
(2-fenil-1(R)-{2-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-etilcarbamoil}-etil)-amida
del ácido
1-(3-p-tolil-acriloilamino)-ciclopentanocarboxílico
Sal de TFA de la
(1-{1(R)-[2-(1-cianometil-piperidin-4-il)-etilcarbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-2-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-cloro-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-tiopiran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-cloro-benzofuran-2-carboxílico
Sal de TFA de la
[1-(1(R)-bencil-2-{2-[1-(tiofen-2-il-acetil)-piperidin-4-il]-etilamino}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
[1-(1(R)-{[1-(1-amino-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{2-[1-(pirrolidina-2(S)-carbonil)-piperidin-4-il]-etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{2-[1-(pirrolidina-2(R)-carbonil)-piperidin-4-il]-etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{2-[4-(tiofen-2-il-acetil)-piperazin-1-il]-etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
5-cloro-benzofuran-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
5-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
5-bromo-benzofuran-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etil-carbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
6-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
4-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclohexil}-amida
del ácido
6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
5-fluoro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
6-cloro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
7-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
5-metil-benzofuran-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
1,5-dimetil-1H-indol-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
6-amino-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
{1-[1R-(3-morfolin-4-il-propilcarbamoil)-2-fenil-etil-carbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
6,7-dicloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-terc-butil-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il-metil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-yodo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
7-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il-metil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
7-yodo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
7-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
7-trifluorometil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
7-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1-{[1R-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1-{[1R-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
1-metil-1H-indol-2-carboxílico
[1R-(2-fenil-1-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
7-cloro-1-metil-1H-indol-2-carboxílico
[1R-(2-fenil-1-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-cloro-3-metil-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1-{[1R-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il-metil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-metoxi-benzofurano-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1-{[1R-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il-metil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
3,5,6-trimetil-benzofurano-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1-{[1R-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-bromo-naftaleno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
naftaleno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-azetidin-3-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
4. Los compuestos de fórmula general (I) de
acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en los que dichos compuestos
se definen por las siguientes fórmulas:
Sal de TFA de la
(1-{2-fenil-1(R)-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilcarbamoil]-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(1(R)-{2-[(1-amino-ciclohexanocarbonil)-amino]-etilcarbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(1-{1-(R)-[(1-isopropil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etil)-amida
del ácido
1-(3-E-p-tolil-acriloilamino)-ciclopentanocarboxílico
Sal de TFA de la
[1-(2-fenil-1(R)-{2-[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
[1-(2-fenil-1(R)-{2-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1(R)-{[1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-5-ilmetil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-2-fenil-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
5-cloro-benzofuran-2-carboxílico
[1-(1(R)-{[-(1-amino-ciclohexanocarbonil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-yodo-naftaleno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-metoxi-naftaleno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1
R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-cloro-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-fluoro-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-cloro-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-bromo-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-([1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
7-terc-butil-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-metil-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-metil-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-yodo-benzofuran-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-trifluorometil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-metoxi-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1R-{[1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1-{[1R-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-fluoro-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1-{[1R-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il-metil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-dietilamino-benzofurano-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1-{[1R-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-il-metil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
5-dietilamino-benzofurano-2-carboxílico
[1-(2-fenil-1-{[1R-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
naftaleno-2-carboxílico
[1-(1(R)-{[1-(4-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
[1-(1(R)-{[1-(5-etil-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
[1-(1(R)-{[4-metil-1-(4-metil-tetrahidropiran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico
[1-(1(R)-{[4-metil-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-2-fenil-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
6-bromo-naftaleno-2-carboxílico.
5. Compuestos definidos por las siguientes
fórmulas:
[1-(1-aminometil-2-(R)-fenil-etilcarbamoil)-ciclohexil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico,
{1-[2-fenil-1(R)-(piperidin-4-ilcarbamoil)-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
(1-{2-fenil-1(R)-[(piperidin-4-il-metil)-carbamoil]-etilcarbamoil}-ciclopentil)-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
{1-[2-fenil-1(R)-(2-piperidin-4-il-etilcarbamoil)-etilcarbamoil]-ciclopentil}-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico
Sal de TFA de la
[1-(2-fenil-1(R)-{2-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-etilcarbamoil}-etilcarbamoil)-ciclopentil]-amida
del ácido
benzo[b]tiofeno-2-carboxílico.
\newpage
6. Uso de los compuestos de fórmula general (I)
de acuerdo con la reivindicación 5, para preparar formulaciones
farmacéuticas útiles en el tratamiento de patologías respiratorias,
tales como asma, rinitis alérgica; enfermedades oftálmicas, tales
como conjuntivitis, enfermedades de la piel, tales como dermatitis
alérgica y de contacto, y psoriasis, trastornos intestinales, tales
como colon irritable, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn,
enfermedades gástricas, enfermedades urinarias, tales como cistitis
e incontinencia, disfunciones eréctiles, enfermedades del sistema
nervioso central, tales como ansiedad, depresión y esquizofrenia,
patologías tumorales, enfermedades autoinmunes o enfermedades
relacionadas con el SIDA, patologías cardiovasculares, neuritis,
neuralgia y tratamiento del dolor, visceralgia, procesos
inflamatorios, tales como osteoartritis o artritis reumatoide.
7. Formulaciones farmacéuticas que comprenden
como principio activo al menos un compuesto de fórmula general (I)
de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, o mezclas
de los mismos.
8. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo
con la reivindicación 7, que además comprenden diluyentes y
excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo
con las reivindicaciones 7 y 8, para el tratamiento de patologías
respiratorias, tales como asma, rinitis alérgica; enfermedades
oftálmicas, tales como conjuntivitis, enfermedades de la piel,
tales como dermatitis alérgica y de contacto, y psoriasis,
trastornos intestinales, tales como colon irritable, colitis
ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedades gástricas, enfermedades
urinarias, tales como cistitis e incontinencia, disfunciones
eréctiles, enfermedades del sistema nervioso central, tales como
ansiedad, depresión y esquizofrenia, patologías tumorales,
enfermedades autoinmunes o enfermedades relacionadas con el SIDA,
patologías cardiovasculares, neuritis, neuralgia y tratamiento del
dolor, visceralgia, procesos inflamatorios, tales como
osteoartritis o artritis reumatoide.
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