DE60214750T2 - Lineare basische verbindungen mit nk-2 antagonistischer aktivität und deren zusammensetzungen - Google Patents

Lineare basische verbindungen mit nk-2 antagonistischer aktivität und deren zusammensetzungen Download PDF

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Valentina Fedi
Antonio Guidi
Danilo Giannotti
Nicholas Harmat
Rossano Nannicini
Franco Pasqui
Alberto Carlo MAGGI
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Antagonisten von Tachykininen im Allgemeinen, insbesondere von Neurokinin A, und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen.
  • Stand der Technik
  • Tachykinine bilden eine Familie, die mindestens 3 Peptide einschließt, die als Substanz P, Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB) bekannt sind.
  • Die Forschung auf dem Gebiet der Tachykinin-Antagonisten, die hauptsächlich auf eine einfache oder mehrfache Substitution von Aminosäuren in der Sequenz der peptidischen Antagonisten der Substanz P oder der anderen Tachykinine basiert, führte zu der Entdeckung der Nonapeptide, die ein oder mehrere Einheiten von D-Tryptophan (Regoli et al., Pharmacol. 28, 301 (1984)) enthalten. Jedoch lösten die Probleme in der pharmakologischen Anwendung von Peptiden mit hohem Molekulargewicht (viele Stellen für einen enzymatischen hydrolytischen Angriff, schwache Bioverfügbarkeit, schnelle Ausscheidung über die Leber und die Niere) die Suche nach einem minimalen peptidischen Fragment aus, das dennoch fähig ist, eine antagonistische Aktivität auszuüben. Diese Untersuchungen führten zu der Entdeckung von entsprechend derivatisierten bicyclischen und monocyclischen Peptiden als Antagonisten von Neurokinin A (Patentanmeldungsnummer WO 98/34949 und Nr. WO 2001/29066).
  • Verschiedene Verbindungen wurden als selektive Antagonisten der Substanz P beansprucht, z.B. in den Patentanmeldungsnummern WO 95/19966 und WO 98/45262; neben ihrer Selektivität für den NKA-Rezeptor weisen diese Verbindung jedoch strukturelle Charakteristika auf, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindung unterscheiden, nämlich hauptsächlich das Fehlen einer basischen Aminogruppe.
  • Unter NK1-Antagonisten können außerdem solche erwähnt werden, die in der Patentanmeldung Nr. WO 2000/14109 beschrieben sind; unter diesen Verbindungen gibt es nicht einmal eine α,α-disubstituierte Aminosäure, und die basische Gruppe – wenn vorhanden – befindet sich an Positionen, die sich von den der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden.
  • Ferner weisen auch die Verbindung mit NK1-Aktivität in dem Patent Nr. EP 394 989 im Allgemeinen keine basische Gruppe auf und besitzen keine α,α-disubstituierte Aminosäure.
  • In Bioorganic & Med. Chem. (1994), 2(2), 101–113 (S. Boile et. al.) werden Verbindungen mit NK2-Aktivität beschrieben, die ein α,α-disubstituiertes Phenylalanin (Phe) enthalten, sie besitzen jedoch weder basische Eigenschaften noch können sie mit der durch die allgemeine Formel (I) beschriebenen Struktur in Verbindung gebracht werden. In der Patentanmeldung Nr. WO 94/04494 werden NK1-Antagonisten beschrieben, die eine disubstituierte α,α-Aminosäure aufweisen, deren Struktur u.a. insbesondere auf Grund der Gegenwart einer -O-CO-Gruppe anstelle von X1 nicht der allgemeinen Formel (I) entspricht.
  • In J. Med. Chem. (1996), 39, 1664–1675 (Bode et al.) werden Verbindungen mit NK3-Aktivität beschrieben, und in Bioorganic & Med. Chem. (1994), 2 (5), 357–370 (Boyle et al.) wird ein nicht-peptidischer NK1-Rezeptorantagonist beschrieben.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde überraschend gefunden, dass die vorliegenden nicht-peptidischen Verbindung der nachstehend definierten allgemeinen Formel (I) ein besseres Inhibierungsverhalten bezüglich der Bindung von Tachykininen an den NK2-Rezeptor und ein bessere in vivo-antagonistische Aktivität zeigen als die, die durch in den oben zitierten Patenten des Stands der Technik offenbarten Produkten gezeigt wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher lineare Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine α,α-disubstituierte Aminosäure und mindestens eine Aminogruppe umfasst, die geeignet ist, den Verbindungen basische Eigenschaften zu verleihen.
    Figure 00020001
    worin:
    X1 eine -CO-Gruppe ist;
    R1 eine aromatische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Biphenyl, Phenylethylen, Naphthyl, Phenylthiophen, Benzothiophen, Benzofuran und Indol besteht, das gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe N-substituiert ist, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit nicht mehr als 3 Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, OH, NHR10 und N(R10)2, worin R10 aus H und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, besteht;
    R6 H ist; der Aminosäurerest der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00030001
    ein α,α-disubstituierter glycinartiger Rest ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure (Ac6c), 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure (Ac5c), 1-Aminoindan-1-carbonsäure (1-Aic), 1-Aminocyclopentan-3-en-1-carbonsäure (Ac5c), 2-Methyl-phenylalamin und 2-Methyl-2-ethyl-glycin besteht,
    R2 eine Phenylmethylgruppe ist, wobei die Methylgruppe gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe substituiert ist;
    X2 aus -CONH- und -CH2NH- ausgewählt ist;
    R3 mindestens eine basische Aminogruppe der folgenden Formel einschließt: -R4-X3-R5 worin:
    • – R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer -(CH2)n-Gruppe, worin n von 1 bis 3 reicht, einer C5-8-Cycloalkylengruppe, die aus Cyclopentylen und Cyclohexylen ausgewählt ist, und einem aliphatischen Heterozyklus besteht, der aus Piperidin, Pyrrolidin und Piperazin ausgewählt ist, welche gegebenenfalls mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiert sind;
    • – X3 eine Bindung ist oder eine Gruppe ist, die aus -CO-, -CH2-, -CH2-CH2- und -NH-CO- ausgewählt ist;
    • – R5 aus folgenden ausgewählt ist: a) einem aliphatischen Heterozyklus, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Diazepan, Tetrahydropyran und 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan besteht, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, OH und Cyanomethyl ausgewählt sind; b) einem Azetedin, das mit einer -(CH2)n-R17-Gruppe substituiert ist, worin R17 Tetrahydropyran ist; c) einem Piperidin, das gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe C-substituiert ist und mit einer Gruppe X5-R18 substituiert ist, worin X5 eine Bindung ist oder aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C(R11)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- und -COCH2- besteht, und R18 eine Gruppe ist, die aus Thiophen, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Pyrrolidin, Cyclohexan, Cyclopentan und 1,3-Dioxan ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, -NHR10 und -N(R10)2 ausgewählt sind, worin R10, R11 und R12 aus H und linearem oder verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind; d) einem Piperazin, das gegebenenfalls mit einer oder zwei C1-6-Alkylgruppen C-substituiert ist und gegebenenfalls mit einer Gruppe N-substituiert ist, die aus -CH2CN und X4-R16 ausgewählt ist, worin X4 eine Bindung ist oder aus -CH2- und -COCH2- ausgewählt ist und R16 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridin, Thiophen, Tetrahydropyran, Morpholin, Tetrahydrofuran und 1,3-Dioxan besteht; e) einer Aminogruppe, die aus -NR11R12 und -NH-(CH2)m-NR11R12 ausgewählt ist, worin R11 und R12 wie oben definiert sind und m von 3 bis 6 reicht; f) einem Aminocyclohexan oder einem Cyclohexan, das gegebenenfalls am Ring mit einer NR11R12-Gruppe substituiert ist, worin R11 und R12 wie oben definiert sind; g) einer heteroaromatischen Gruppe, dargestellt durch Pyridin.
  • Die Gegenwart einer α,α-disubstituierten Aminosäure und mindestens einer Aminogruppe in R3, die den Verbindungen eine starke Basizität verleiht, kann als ein besonderes strukturelles Charakteristikum der der allgemeinen Formel (I) zugehörigen Produkte betrachtet werden.
  • Weitere erfindungsgemäße Ziele sind pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit organischen oder anorganischen Salzen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure und Zitronensäure besteht.
  • Darüber hinaus sind die einzelnen Enantiomere und Diasteriomere der Verbindungen der Formel (I) oder Mischungen davon, die durch Einführung von chiralen Resten oder Gruppen in die Struktur der Formel (I) entstehen, erfindungsgemäße Ziele.
  • Weitere erfindungsgemäße Ziele sind pharmazeutische Zubereitungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umfassen, und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Krankheiten, in denen Neurokinin A eine pathogene Rolle spielt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin der Aminosäurerest der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00050001
    aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Aminosäureresten des α,α-disubstituierten Glycintyps, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure (Ac6c), 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure (Ac5c), 1-Aminoindan-1-carbonsäure (1-Aic), 1-Aminocyclopentan-3-en-1-carbonsäure (Ac5c), 2-Methyl-phenylalanin, 2-Methyl-2-ethyl-glycin, ausgewählt wird.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung sind die Verbindung der Formel (I), worin:
    X1 eine -CO-Gruppe ist;
    R1 eine aromatische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Biphenyl, Phenylethylen, Naphthyl, Phenylthiophen, Benzothiophen, Benzofuran und Indol besteht, das gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe N-substituiert ist, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit nicht mehr als 3 Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, OH, NHR10 und N(R10)2, worin R10 aus H und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, besteht;
    der Aminosäurerest der allgemeinen Formel (III) aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure (Ac6c), 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure (Ac5c), 1-Aminoindan-1-carbonsäure (1-Aic), 1-Aminocyclopentan-3-en-1-carbonsäure (Ac5c), 2-Methyl-phenylalanin und 2-Methyl-2-ethyl-glycin besteht;
    R6 H ist;
    R2 eine Phenylmethylgruppe ist, wobei die Methylgruppe gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe substituiert ist;
    X2 aus -CONH- und -CH2NH- ausgewählt ist;
    R3 mindestens eine basische Aminogruppe der folgenden Formel einschließt: -R4-X3-R5 worin:
  • – R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer -(CH2)n-Gruppe, worin n von 1 bis 3 reicht, einer C5-8-Cycloalkylengruppe, die aus Cyclopentylen und Cyclohexylen ausgewählt ist, und einem aliphatischen Heterozyklus besteht, der aus Piperidin, Pyrrolidin und Piperazin ausgewählt ist, welche gegebenenfalls mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiert sind;
  • – X3 eine Bindung ist oder eine Gruppe ist, die aus -CO-, -CH2-, -CH2-CH2- und -NH-CO- ausgewählt ist;
  • – R5 aus folgenden ausgewählt ist:
    a) einem aliphatischen Heterozyklus, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Diazepan, Tetrahydropyran und 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan besteht, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, OH und Cyanomethyl ausgewählt sind;
    b) einem Azetedin, das mit einer -(CH2)n-R17-Gruppe substituiert ist, worin R17 Tetrahydropyran ist;
    c) einem Piperidin, das gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe C-substituiert ist und mit einer Gruppe X5-R18 substituiert ist, worin X5 eine Bindung ist oder aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C(R11)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- und -COCH2- besteht, und R18 eine Gruppe ist, die aus Thiophen, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Pyrrolidin, Cyclohexan, Cyclopentan und 1,3-Dioxan ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, -NHR10 und -N(R10)2 ausgewählt sind, worin R10, R11 und R12 aus H und linearem oder verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind;
    d) einem Piperazin, das gegebenenfalls mit einer oder zwei C1-6-Alkylgruppen C-substituiert ist und gegebenenfalls mit einer Gruppe N-substituiert ist, die aus -CH2CN und X4-R16 ausgewählt ist, worin X4 eine Bindung ist oder aus -CH2- und -COCH2- ausgewählt ist und R16 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridin, Thiophen, Tetrahydropyran, Morpholin, Tetrahydrofuran und 1,3-Dioxan besteht;
    e) eine Aminogruppe, die aus -NR11R12 und -NH-(CH2)m-NR11R12 ausgewählt ist, worin R11, R12 und m wie oben definiert sind;
    f) einem Aminocyclohexan oder einem Cyclohexan, das gegebenenfalls am Ring mit einer NR11R12-Gruppe substituiert ist, worin R11 und R12 wie oben definiert sind;
    g) einer heteroaromatischen Gruppe, dargestellt durch Pyridin. Unter diesen Verbindungen werden die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) besonders bevorzugt, worin:
    X1 eine -CO-Gruppe ist;
    R1 eine aromatische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenylethylen, Naphthyl, Benzothiophen und Benzofuran besteht, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit nicht mehr als 3 Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, OH, NHR10 und N(R10)2, worin R10 aus H und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, besteht; der Aminosäurerest der allgemeinen Formel (III) aus 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure (Ac6c) und 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure (Ac5c) ausgewählt ist;
    R6 H ist;
    R2 Phenylmethyl ist;
    X2 -CONH- ist;
    R3 mindestens eine basische Aminogruppe einschließt und die folgende Gruppe ist: -R4-X3-R5 worin
    • – R4 aus -(CH2)n-, worin n von 1 bis 3 reicht, und Piperidin, das gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe substituiert ist, ausgewählt ist; X3 eine Bindung oder eine Gruppe ist, die aus -CO- und -CH2- ausgewählt ist; R5 aus folgenden ausgewählt ist: a) einem aliphatischen Heterozyklus, der aus Piperidin und Tetrahydropyran ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiert sind; b) einem Piperidin, das gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe C-substituiert ist und mit einer X5-R18-Gruppe substituiert ist, worin X5 eine Bindung oder eine Gruppe ist, die aus -C(R11)(R12)- und -CO-ausgewählt ist, und R18 eine Gruppe ist, die aus Tetrahydropyran, Cyclohexan und 1,3-Dioxan ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, -NHR10 und -N(R10)R2 ausgewählt sind, worin R10, R11 und R12 aus H und linearem oder verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind; c) einem Piperazin, das gegebenenfalls mit einer oder zwei C1-6-Alkylgruppen C-substituiert ist und gegebenenfalls mit einer Gruppe X4-R16 N-substituiert ist, worin X4 -CH2- ist und R16 aus Tetrahydropyran und 1,3-Dioxan ausgewählt ist.
  • Unter den zur Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Begriffen sind die folgenden bevorzugt.
    • – der Begriff „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    • – der Begriff „C1-C6-Alkyl" bezeichnet eine Gruppe, die aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, möglicherweise durch Fluor, Trifluormethyl substitiert, besteht;
    • – der Begriff „C1-C6-Alkoxy" bezeichnet eine Gruppe, in der der Alkylteil aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert-Butyl, möglicherweise substituiert durch Fluor, Trifluormethyl, ausgewählt ist;
    • – der Begriff „C1-C6-Alkylen" bezeichnet eine Gruppe, die aus Methylen, Ethylen, Trimethylen und Tetramethylen ausgewählt ist;
    • – der Begriff „C5-C8-Cycloalkylen" bezeichnet eine Gruppe, die aus Cyclobutylen, Cyclopentylen, Cycloheylen und Cycloheptylen ausgewählt ist;
    • – der Begriff „Cycloalkyl" bezeichnet eine Gruppe, die aus Cyclobutan, Cyclopentan und Cyclohexan ausgewählt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine antagonistische Aktivität auf die Wirkung der Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B; und sie zeigten sich besonders selektiv gegen die Wirkung von Neurokinin A.
  • Daher können die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, die gegebenenfalls im Allgemeinen in Arzneimittelprodukten verwendete pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel und Träger umfassen und zur Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten nützlich sind, in denen Tachykinine im Allgemeinen und insbesondere Neurokinin A als Neuromodulatoren involviert sind; als Beispiel können wir die folgenden Krankheiten auflisten: Atemwegserkrankungen, wie Asthma und Heuschnupfen und chronische Atembehinderungsbronchitis; Augenkrankheiten, wie z.B. Bindehautentzündung, Haukrankheiten, wie allergische Dermatitis und Kontaktekzem, und Psoriasis, Darmfunktionsstörungen, wie Reizdarm, ulzeröse Kolitis und Morbus Crohn, Magenkrankheiten, Harnwegserkrankungen, wie Blasenentzündung und Inkontinenz, erektilen Dysfunktionen, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Angstzustand, Depression und Schizophrenie, Tumorpathologien, Autoimmunkrankheiten oder Aids- bezogenen Krankheiten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nervenentzündung, Neuralgie und Schmerzbehandlung, insbesondere Leibesschmerz, Entzündungsprozessen, wie Knochen- und Gelenkentzündung oder Gelenkrheumatismus.
  • Die vorliegenden Erfindungen der oben definierten Formel (I) können nach Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind und dem Fachmann bekannt sind, wie z.B. Reaktionen wie Amidkondensation, Substitution, Addition oder reduktive Aminierung.
  • Beispielsweise können die synthetischen Wege, die in den allgemeinen Vorschriften der folgenden Reaktionsschemata beschrieben sind, mit offensichtlichen und geeigneten Änderungen je nach Substituent befolgt werden.
  • In den folgenden Schemata entsprechen die Substituenten den oben beschriebenen, es sei den sie werden ausdrücklich anders definiert.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß dem folgenden Schema (1) durch Umsetzen von aktivierten Carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (IV) mit der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (V) erhalten werden.
  • Figure 00100001
    Schema 1
  • In diesem Fall ist beispielsweise X1 = CO.
  • Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie in dem folgenden Schema 2 beschrieben wird, gemäß der folgenden Reaktionsabfolge erhalten werden:
    • a) Bildung eines Oxazolinons der Formel (VII) ausgehend von aktivierten Carbonsäurederivaten der Formel (IV) und Aminosäuren der Formel (VI) mit geeigneten Aktivierungs- und Kondensationsmitteln;
    • b) Reaktion des Oxazolinons der Formel (VII) mit Aminen der Formel (VIII), die durch eine geeignete Schutzgruppe P geschützt sind, gefolgt durch Entschützen mittels dem Fachmann bekannten Verfahren, um die Verbindungen der Formel (IX) zu erhalten;
    • c) Acylierung, Alkylierung oder reduktive Aminierung mit Endverbindungen der geeigneten Reagenzien, um die Formel (I) zu erhalten,
  • Figure 00100002
  • Figure 00110001
  • In diesem Falls ist beispielsweise X1 = CO und n = 0, 1, 2.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen isomeren Formen auftreten. Tatsächlich wird die Konfiguration des mit R5 verbundenen Kohlenstoffatoms durch Verwendung eines spezifischen Isomers des Aminosäurederivats während der Synthese jeweils festgelegt, während die anderen Ausgangsprodukte aus Mischungen von Stereoisomeren bestehen, die schwer zu trennen sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher als Mischungen von Diastereoisomeren erhalten werden. Diese Mischungen können durch Chromatographie getrennt werden. Dennoch können die Verbindungen der Formel (I) sowohl als einzelne Enantiomere als auch als Mischungen von Isomeren verwendet werden.
  • Einige Beispiele für die vorliegenden Verbindung und Herstellungsverfahren davon werden im Folgenden zur Erläuterung jedoch nicht zur Beschränkung der Erfindung aufgeführt.
  • Beispiel 1
    • Nα[Nα(Benzo[b]thiophenyl-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carbonyl]-D-phenylalanin-N-[3(morpholin-4-yl)propyl]amid
  • 1a) Zu einer Lösung von 1-Amino-cylopentan-1-carbonsäure (1 g, 7,66 mmol) in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan (DCM) wird N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (3,8 ml, 15,8 mmol) unter magnetischem Rühren hinzugefügt; nach 15 Minuten wird Trimethylchlorsilan (TMSCl) (0,38 ml, 10% des BSA-Volumens) hinzugefügt. Die Aminosäure wird vollständig silyliert (die Lösung ist nach Beendigung der Zugabe klar), und nach etwa 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird Benzo[b]thiophenyl-2-carbonylchlorid (7,66 mmol) gelöst in 10 ml DCM zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Die Reaktion wird für 12 h unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten.
  • Die Lösung wird unter vermindertem Druck konzentriert, dann werden 50 ml wässriges 1 M-NaHCO3 hinzugefügt und 30 Minuten gerührt. Alles wird in einen Scheidetrichter gegeben, dann wird Ethylacetat (AcOEt) (50 ml) hinzugefügt; die Mischung wird geschüttelt und die organische Phase wird entfernt.
  • Die wässrige Lösung wird mit 6 N-HCl auf pH = 1 angesäuert und mit AcOEt (3 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Phasen werden zusammengeführt, in einen Scheidetrichter gegeben und mit H2O gewaschen und mit gesättigter NaCl-Lösung auf pH = 5 bis 6 gebracht. Die organische Phase wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und dann bis zur Trockene gebracht. Der isolierte Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert, wobei 1,4 g (4,84 mmol, Ausbeute = 63% Nα(Benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carbonsäure erhalten wird.
    HPLC (Verfahren E): Rt = 14,04 min.
  • 1b) Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 1a) (500 mg, 1,73 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) wird 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDC) (2,08 mmol, 0,402 g) und Diisopropylamid (DiPEA) (5,2 mmol, 0,89 ml) hinzugefügt. Die Lösung wird unter Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird an AcOEt (50 ml) gelöst; die organische Phase mit 1 M-NaHCO3 (3 × 50 ml), 1 M-HCl (3 × 50 ml), gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und dann bis zur Trockene gebracht. 0,450 g 2-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-4-cyclopentyl-1,3-oxazolin-5-on (1,66 mmol, Ausbeute = 96%) werden erhalten.
    HPLC (Verfahren E): Rt = 21,86 min.
  • 1c) Zu einer Lösung von tert-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanin-N-hydroxysuccinimidylester (500 mg, 1,38 mmol) in 15 ml wasserfreiem THF wird N-(3-Aminopropyl)-morpholin (1,328 mmol, 0,201 ml) hinzugefügt. Es wird für 90 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und der Rückstand wird in AcOEt (50 ml) gelöst; die organische Phase wird in 1 M-NaHCO3 (3 × 50 ml), 1 M-HCl (3 × 50 ml), gesättigter wässriger Lösung von Natriumchlorid (30 × 50 ml) gewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels werden 474 mg (tert-Butyloxycarbonyl-D-phenylalanin-N-(3(morpholin-4-yl)propyl)amid) (1,21 mmol, Ausbeute = 88%) erhalten.
    HPLC (Verfahren E): Rt = 10.35 min.
  • 1d) Das Produkt aus Beispiel 1c) (0,474 g, 1,21 mmol) wird in 50 ml einer Lösung von 4 N-HCl in Dioxan gelöst. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wird in Toluol und absolutem Ethanol gelöst und bis zur Trockene gebracht. Der so erhaltene Feststoff wird mit 50 ml NaHCO3 und 50 ml CHCl3 in einen Scheidetrichter gegeben. Nach dem Schütteln wird die organische Phase gesammelt und die wässrige Phase mit weiteren 5 Portionen CHCl3 gewaschen. Alle organischen Phasen werden vereinigt, dann in einen Scheidetrichter gegeben und einmal mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft. 0,291 g (1 mmol, Ausbeute = 83%) eines klaren Öls von D-Phenylalanin-N-(3(morpholin-4-yl)propyl)amidhydrochlorid.
  • 1e) Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 1b) (66,5 mg, 0,245 mmol) in einer Mischung von 10 ml wasserfreiem CH3CN und 1 ml wasserfreiem THF wird eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1d) (72 mg, 0,247 mmol) in 5 ml wasserfreiem CH3CN hinzugefügt. Die Reaktion wird unter Rückfluss für 48 Stunden durchgeführt.
  • Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wurde, wird der Rückstand in AcOEt (50 ml) gelöst, und die Lösung wird in einen Scheidetrichter gegeben und einmal mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. 135 mg des Produkts werden erhalten, die dann durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung einer Säule Hibar Merck LiChrospher 100, RP-18e (5 μm), Laufmittel = A:H2O + 0,1% TFA; B:CH3CN + 0,1% TFA; Eluierung mit einem linearen Gradienten von 10% B bis 50% B in 40 min, Durchfluss: 10 ml/min; UV-Detektion (λ = 230 nm) gereinigt. Die Fraktionen, die dem Produktpeak entsprechen, wurden gesammelt, bei vermindertem Druck auf ein kleines Volumen konzentriert, wobei 0,124 mmol Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carbonyl]-D-phenylalanin-N-[3(morpholin-4-yl)propyl]amid erhalten wurden (Ausbeute = 51% nach Reinigung).
    MS (m/z): 563,3 (MH+). HPLC (Verfahren E): Rt = 14,03 min.
  • Beispiel 2
    • (1R,3S)-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-yl-carbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-[(1S,2S)-2-aminocyclohexyl]amid
  • 2a) Zu einer Lösung von (1S,2S)-Diaminocyclohexan (1,14 g, 10 mmol) in 50 ml DCM werden Dibenzyldicarbonat (2 g, 7 mmol) gelöst in 20 ml DCM tropfenweise hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird der erhaltene Rückstand filtriert und getrocknet, wobei 0,55 g eines weißen Feststoffes erhalten wird, der dem Ausgangs-Diaminocyclohexan entspricht. Das organische Filtrat (80 ml) wird mit 1 N-HCl (3 × 10 ml) extrahiert und die wässrigen Extrakte werden gesammelt, bis zu einem pH-Wert = 10 alkalisch gemacht und mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, dann filtriert und zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in 3 ml Methanol gelöst, dann wird Salzsäure, gesättigtes Ethylacetat (EtOAc/HCl) und anschließend Ethylether (20 ml) hinzugefügt, wobei ein weißer Niederschlag in Suspension erhalten wird. Dieser Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei 1,44 g (1S,2S)-N-Monobenzyloxycarbonyldiaminocyclohexanhydrochlorid (Ausbeute = 50,5 %) erhalten wird.
    HPLC (E): Rt = 7,85 min.
  • 2b) 360 mg (1,26 mmol) des Produkts aus Beispiel 1a) werden in 10 ml DMF gelöst und dann werden 0,296 g (1,29 mmol) (1R,3S)-Nγ-tert-Butyloxycarbonyl-3-aminocyclopentan-3-carbonsäure, 245 mg EDC, 173 mg HOBt und DiPEA hinzugefügt, bis eine alkalische Reaktion erzielt wird. Die Mischung wird für 18 h umgesetzt, bis DCM (50 ml) hinzugefügt wird. Die organische Phase wird mit 5%-igem KHSO4 (3 × 50 ml), NaHCO3 (3 × 50 ml), H2O (3 × 50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die organische Lösung wird dann filtriert und zur Trockene gebracht, wobei 0,610 g eines gelben Feststoffs erhalten werden, der dann in 5 ml MeOH aufgelöst wird, wozu 50 ml Et2O hinzugefügt werden. Ein weißer Feststoff fällt aus und nach Filtration werden 440 mg (Ausbeute = 68%) erhalten.
    HPLC (E): Rt = 15,5 min.
  • Der Rückstand wird dann in 10 ml EtOAc gelöst und dann werden 20 ml EtOAc/HCl hinzugefügt; nach einer Stunde werden 100 ml Et2O zu der Mischung hinzugefügt, wobei ein weißer Niederschlag erhalten wird, der nach Filtration 0,425 g des Hydrochlorids von (1R,3S)-3-Aminocyclopentan-3-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-N-(benzyloxycarbonyl)aminocyclohexyl)amid ergibt.
    HPLC (E): Rt = 8,9 min.
  • 2c) 0,425 g des Produkts aus Beispiel 2b) werden in DMS (10 ml) gelöst und dann werden Nα(tert-Butyloxycarbonyl)-D-phenylalanin (0,312 g, 1,29 mmol), EDC (0,230 g, 1,29 mmol), HOBt (0,175 g, 1,29 mmol) und DiPEA hinzugefügt, bis eine alkalische Reaktion herbeigeführt wird. Die Mischung wird über Nacht zur Reaktion gebracht, dann werden 30 ml DCM hinzugefügt und die organische Phase wird mit 5% KHSO4 (3 × 50 ml), NaHCO3 (3 × 50 ml), H2O (3 × 50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels werden 531 mg des Rohprodukts erhalten, von dem nach Mahlen in Et2O 470 mg eines weißen Feststoffs (Ausbeute = 83%) erhalten werden. HPLC (E): Rt = 16,06 min.
  • Die Entfernung der Boc-Gruppe mit EtOAc/HCl und anschließender Fällung mit Et2O (70 ml) führt zur Isolierung von 410 mg des Hydrochlorids von (1R,3S)-Nγ-[D-phenylalanyl]-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-[(1S,2S)-2-N-(benzyloxycarbonyl)aminocyclohexyl]amid.
    HPLC(E) = 11,27 min.
  • 2d) In einem 100 ml-Becherglas, das mit einem CaCl2-Röhrchen ausgestattet ist, werden 1,29 g (10 mmol) 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure in 20 ml DCM suspendiert, und dann werden 5 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren für 2 Stunden gehalten, bis das Aminosäurederivat vollständig aufgelöst ist. Zu der Lösung werden 1,8 g (0,92 mmol) Benzothiophen-2-carbonsäurechlorid in 20 ml DCM tropfenweise hinzugefügt, und die Mischung wird für eine Stunde bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Die organische Lösung wird dann mit Wasser (5 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, filtriert, zur Trockene gebracht und in Et2O gemahlen, wobei 2,60 g (Ausbeute = 90,2 %) eines weißen Feststoffs von Nα(Benzo[b]thiophen-2-yl-carbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carbonsäure erhalten wird.
    HPLC (Verfahren E): Rt = 17,7 min.
  • 2e) Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 2d) (0,50 g, 1,67 mmol) in wasserfreiem THF (25 ml) werden EDC (2,08 mmol, 0,402 g) und DiPEA (5,2 mmol, 0,890 mml) hinzugefügt. Die Lösung wird unter Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und der Rückstand in AcOEt (50 ml) gelöst, die organische Phase wird mit 1 M-NaHCO3 (3 × 50 ml), 1 M-HCl (3 × 50 ml), gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und dann zur Trockene gebracht. 0,450 g 2-(Benzo[b]thiophen-2-yl)-4-cyclohexyl-oxazol-5-on (1,57 mmol, Ausbeute = 94%) werden erhalten. HPLC (Verfahren E): Rt = 22,1 min.
  • 2f) 0,176 g des Produkts aus Beispiel 2c) gelöst in 5 ml wasserfreiem CH3CN werden mit 82 mg des Produkts aus Beispiel 2d) und DiPEA versetzt, bis eine alkalische Reaktion eintritt. Die Mischung wird dann unter Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit DCM (20 ml) verdünnt und mit 5% KHSO4 (3 × 50 ml), NaHCO3 (3 × 50 ml), H2O (3 × 50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Die Mischung wird filtriert, zur Trockene gebracht und in Et2O gemahlen, wobei 185 mg eines weißen Feststoffs erhalten werden. HPLC (E): Rt = 17,08 min.
  • Das so erhaltene feste Produkt wird in 12 ml MeOH und 1 ml Essigsäure gelöst. Die resultierende Lösung wird mit 250 mg Palladium auf Kohle versetzt, und Wasserstoff wird für 2 Stunden eingeblasen, bis der Peak bei Rt = 17,08 min in der HPLC unter den oben beschriebenen Bedingungen verschwindet und ein Hauptpeak bei Rt = 11,78 in erscheint.
  • Nach Filtration des Katalysators und Entfernung des Lösungsmittels, wird die Reaktionsmischung dann in 10 Abläufen einer präparativen Chromatographie unter Verwendung einer Säule Vydac Peptide&Protein (250 × 22 mm), 10 μ, Eluieren mit H2O + 0,1% TFA (A) und CH3CN + 0,1% TFA (B) (Gradient 10% bis 50% B in 110 min; Durchfluss 12 ml/min) gereinigt.
  • Die aus der HPLC-Analyse erhaltenen reinen chromatographischen Fraktionen wurden gesammelt und verdampft, wobei ein Rückstand von 70 mg (1R,3S)-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-yl-carbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-[(1S,2S)-2-aminocyclohexyl]amid erhalten werden.
    1HNMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 22H CH2); 2,6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2,9-3,20 (m, 2H, (β)CH2-D-Phe); 3,85 (m, 1H, CH-NH, 1,2 Di-NH2-cyclohexan); 4,2 (m, 1H, CH-NH-1Ac5c); 4,45 (m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7,1-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7,45-7,85 (m, 8H, C(5)H+C(6)H + NHCH-1,2di- NH2-cyclohexan+NHCH-3Ac6c + NH3 + + NHCH-D-Phe); 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-1Ac5c).
    MS-FAB: 644,3 (M + H)+
  • Mit analogen Verfahren oder mittels für den Fachmann offensichtlichen Veränderungen wurden die folgenden Produkte hergestellt:
  • Beispiel 3:
    • Nγ{Nα[Nα(Biphen-4-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz
    • MS-FAB: 664,32 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 10,5 min.
  • Beispiel 4
    • Nγ{Nα[Nα(N-(Methyl)indol-2-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz
    • MS-FAB: 641,32 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren F): Rt = 4,8 min.
  • Beispiel 5
    • Nγ{Nα[Nα[4-(Methyl)cinnamoyl]-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoroacetatsalz
    • MS-FAB: 628,4 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren F): Rt = 3,37 min.
  • Beispiel 6
    • Nγ{Nα[Nα(Benzofuran-2-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz
    • MS-FAB: 628,3 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 9,25 min.
  • Beispiel 7
    • Nα[Nα(4-(Methyl)cinnamoyl)-(R,S)1-aminoindan-1-carboxy]-D-phenylalaninamid-N-[(1S,3R)-3-(morpholin-4-ylmethyl)cyclopentyl]
    • MS-FAB: 635,2 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,9 min.
  • Beispiel 8
    • Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbon)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz
    • MS-FAB: 572,3 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,0 min.
  • Beispiel 9
    • Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-4-methyl-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-(1S,2S)-2-dimethyl aminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz
    • MS-FAB: 686,3 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,1 min.
  • Beispiel 10
    • Nγ{Nα[Nα(4-Methyl-cinnamoyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz
    • MS-FAB: 656,3 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 11,9 min.
  • Beispiel 11
    • Nγ{Nα[Nα(Benzofuran-2-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz
    • MS-FAB: 656,3 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 11,8 min.
  • Beispiel 12
    • Nγ{Nα[Nα(Biphen-4-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz
    • MS-FAB: 692,4 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,7 min.
  • Beispiel 13
    • Nγ{Nα[Nα(N-(Methyl)indol-2-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz
    • 1HNMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 22H CH2); 2,6 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2,90-3,20 (m, 2H, (β)CH 2-D-Phe); 2,85 (m, 6H, N(CH 3)2); 3,8 (s, 3H, 1-(CH 3)indol); 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4,45 (m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7,1- 7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7,45-7,85 (m, 6H, C(5)H+C(6)H + NHCH-1,2di-NH2-cyclohexan+NHCH-3Ac6c + HN(CH3)2 + + NHCH-D-Phe); 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,5 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (bs, 1H, NH-1Ac5c).
    • MS-FAB: 669,3 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,2 min.
  • Beispiel 14
    • Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-(R)-α-methyl-α-ethylglycyl]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-amino cyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz
    • MS-FAB: 632,2 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren F): Rt = 5,51 min.
  • Beispiel 15
    • Nγ{Nα[Nα(4-Methylcinnamoyl)-(R)-α-methyl-α-ethylglycyl]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-amino cyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz
    • MS-FAB: 616,3 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren F): Rt = 5,58 min.
  • Beispiel 16
    • Nγ{Nα[Nα(Biphenyl-4-carboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-R-3(4(methyl)phenyl)alanyl}-(1R,3S),3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz
    • MS-FAB: 678 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,8 min.
  • Beispiel 17
    • Nγ{Nα[Nα(N-(Methyl)indol-2-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-R-3-(4-methyl)phenyl)alanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz
    • MS-FAB: 655 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,2 min.
  • Beispiel 18
    • Nγ{Nα[Nα(4-(Methyl)cynnamoyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-R-3[4-methyl)phenyl]alanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz
    • MS-FAB: 642,2 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,0 min.
  • Beispiel 19
    • Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-yl-carbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanin-N-{3-[bis(n-butyl)amino]propyl}amid
  • Beispiel 20
    • Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-yl-carbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanin-N-[3(morpholin-4-yl)propyl]amid
  • Beispiel 21
    • 3-cis-Nγ{Nα(Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanil}aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-((1R,2S)-2-aminocyclohexyl)amid
    • 1HNMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 26H CH2); 2,3 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2,8-3,15 (m, 2H, (β)CH 2-D-Phe); 3,55 (m, 1H, CH-NH 1,2 Di-NH2-cyclohexan); 4,1 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4,35 (m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7,05-7,18 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7,39-7,45 (m, 2H, C(5)H+C(6)H); 7,59-7,65 (m, 3H, NHCH); 7,89-7,96 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,42 (s, 1H, NH-1Ac6c).
    • MS-FAB: 672,45 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,7 min.
  • Beispiel 22
    • Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-3-cis-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-(5-aminopentyl)-amid-Trifluoracetatsalz
    • 1HNMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 24H -CH2-); 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c); 2,7 (m, 2H, NH-CH 2); 2,8-3,15 (m, 2H, (β)CH 2-D-Phe); 3,0 (m, 2H, CH 2-NH3 +); 4,1 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4,35 (m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7,05-7,18 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7,59-7,65 (m, 3H, NHCH); 7,40-7,55 (m, 5H, C(5)H+C(6)H+ NH3 +); 7,89-7,96 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,42 (s, 1H, NH-1Ac6c).
    • MS-FAB: 660,22 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,4 min.
  • Beispiel 23
    • Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-(R)-amino-indan-1-carboxy]-D-phenylalanin-N-[3(morpholin-4-yl)propyl]amid
  • Beispiel 24
    • Nα[Nα(benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-L-phenylalanin-N-[3(morpholin-4-yl)propyl]amid
  • Beispiel 25
    • (1R,3S)-3-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-(1S,2R)-2-aminocyclohexyl)amid
    • 1HNMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 24H CH2); 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2,8-3,25 (m, 2H, (β)CH 2-D-Phe); 4,0 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4,25 (m, 1H, CH-NH, 1,2 Di-NH2-); 4,5 (m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7,1-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7,45-7,55 (m, 2H, C(5)H+C(6)H); 7,6-7,75 (m, 3H, NHCH); 7,93-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,3 (s, 1H, C(3)H); 8,42 (s, 1H, NH-1Ac6c).
    • MS-FAB: 658,30 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,5 min.
  • Beispiel 26
    • 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-L-phenylalanyl}-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-(2-cis-aminocyclohexyl)amid
  • Beispiel 27
    • Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(L-(4R)amino-prolin-N-(1R,2R)-aminocyclohexyl)amid
    • MS-FAB: 659,20 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 11,4 min.
  • Beispiel 28
    • 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-[(1S,2S)-2-aminocyclohexyl]amid
    • MS-FAB: 672,24 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,8 min.
  • Beispiel 29
    • 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-[(1S,2R)-2-dimethylaminocyclohexyl]amid
  • Beispiel 30
    • 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-[(1S,2R)-aminocyclohexyl]amid
    • 1HNMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 24H CH2); 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac6c); 2,80-3,20 (m, 2H, (β)CH 2-D-Phe); 3,75 (m, 1H, CH-NH, 1,2 Di-NH2- cyclohexan); 4,2 (m, 1H, CH-NH-3Ac6c); 4,45 (m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7,1-7,25 (m, 5H, Carom-D-Phe); 7,40-7,50 (m, 3H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-3Ac6c); 7,60-7,70 (m, 4H, NHCH-1,2 Di-NH2-cyclohexan + NH3 +); 7,85 (1H, NHCH-D-phe); 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,25 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-1Ac6c).
    • MS-FAB: 658,35 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 12,0 min.
  • Beispiel 31
    • 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-[(1S,2S)-aminocyclohexyl]amid
    • MS-FAB: 658,30 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 11,9 min.
  • Beispiel 32
    • Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalaninaamid-N-[(1S,3R)-3-(4-(methyl)piperazin-1-yl)methyl)cyclopentyl]
  • Beispiel 33
    • Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalaninamid-N-[(1S,3R)-3-(4-(methyl)piperazin-1-yl)carbonyl)cyclopentan
  • Beispiel 34
    • Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-D-α-methylphenylalanyl]-D-phenylalanin-N-[3-(morpholin-4-yl)propyl]amid
  • Beispiel 35
    • 3-cis-Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-((1R,2S)-2-methylaminocyclohexyl)amid
  • Beispiel 36
    • Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-L-(4R)amino-prolin-N-(-2-cis-aminocyclohexyl)amid
  • Beispiel 37
    • (1R,3S)-3-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-(2-cis-aminocyclohexyl)amid
    • 1HNMR (δ, DMSO-d6): 1,2-1,9 (m, 22H, CH2); 2,2 (m, 1H, CH-CO-3Ac5c); 2,70-3,25 (m, 2H, (β)CH 2-D-Phe); 4,0 (m, 1H, CH-NH-3Ac5c); 4,2 (m, 1H, CH-NH, 1,2 Di-NH2-cyclohexan CH-NH-3Ac6c); 4,45 (m, 1H, (α)CH-D-Phe)); 7,10-7,25 im, 5H, Carom-D-Phe); 7,45-7,70 (m, 7H, C(5)H+C(6)H+ NHCH-1,2 Di-NH2-cyclohexan+ NHCH-3Ac6c+ NH3 +); 7,85 (1H, NHCH-D-Phe); 7,90-8,02 (m, 2H, C(4)H+C(7)H); 8,25 (s, 1H, C(3)H); 8,9 (s, 1H, NH-1Ac5c).
    • MS-FAB: 644,3 (M + H)+
    • HPLC (Verfahren E): Rt = 11,8 min.
  • Beispiel 38
    • (1S,3R)-1-N{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-3-{[1S-((2S)-aminocyclohexyl)amino]methyl}amino-cyclopentan
  • Beispiel 39
    • 3-cis-N{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-((1-R,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid
  • Beispiel 40
    • (1R,3S)-3-N{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan- 1-carboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1R,2R)2-aminocyclohexyl)amid
  • Beispiel 41
    • Biphenyl-4-carbonsäure-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
  • Beispiel 42
    • Benzofuran-2-carbonsäure-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl}-amid
  • Beispiel 43
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-methyl-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid
  • Beispiel 44
    • 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-acryloylamino]-cyclopentancarbonsäure,[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethyl]-amid
  • Beispiel 45
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopent-3-enyl}-amid
    • MS m/z: 561,3 (M + H+). HPLC (Verfahren C) Rt = 12,16 min.
  • Beispiel 46
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1-aminomethyl-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclohexyl]-amid
  • Beispiel 47
    • 1-Methyl-1H-indol-2-carbonsäure-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
  • Beispiel 48
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1-[3-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-propylcarbamoyl]-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclohexyl)-amid
    • MS (m/z): 605,4 (M + H+). HPLC (Verfahren B) Rt = 4,57 min.
  • Beispiel 49
    • 1H-Indol-2-carbonsäure-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
  • Beispiel 50
    • 1-[3-(3,4-Dibromphenyl)-acryloylamino]-cyclopentancarbonsäure-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethyl]-amid
  • Beispiel 51
    • 5-Phenyl-thiophen-2-carbonsäure-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
  • Beispiel 52
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenylethyl carbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
  • 52a) Zu einer Suspension von 1-Amino-1-cyclopentancarbonsäure (19,2 g, 149 mmol) in 500 ml wasserfreiem CH2Cl2 wird unter magnetischem Rühren N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) (54 g, 268 mmol, enthaltend 5% TMSCl) hinzugefügt. Nach etwa einer Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur wird Benzo(b)thiophen-2-carbonylchlorid (29,2 g, 149 mmol) gelöst in 200 ml CH2Cl2 zu dieser Lösung während etwa 2 Stunden hinzugefügt, die Reaktionsmischung wird für weitere 3 Stunden unter Rühren gehalten. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit 200 ml wässrigem 5%-igen K2CO3 für 15 Minuten behandelt, dann wird mit AcOEt (2 × 100 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit wässriger 37%-iger HCl bis zur kompletten Ausfällung eines weißen Feststoffes angesäuert, der mit AcOEt (2 × 200 ml) extrahiert und über wasserfreiem N2SO4 getrocknet wird. Die organische Phase wird abfiltriert und eingedampft, wobei 1-((Benzo(b)thiophen-2-carbonyl)-2-amino)-cyclocpentancarbonsäure (38,7 g, 134 mmol) erhalten wird. HPLC (Verfahren A): Rt = 3,51 min.
  • Mit analogen Verfahren wurden auch die folgenden Zwischenprodukte erhalten:
    1-[(6-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-amino]-cyclopentancarbonsäure
    HPLC (Verfahren A): Rt = 4,08 min.
    1-[(6-Brom-naphthalen-2-carbonyl)-amino]-cyclopentancarbonsäure
    HPLC (Verfahren A): Rt = 4,03 min.
    1-(3-(E)-p-Tolyl-acrylamino)-cyclopentancarbonsäure
    HPLC (Verfahren A): Rt = 3,47 min.
    1-[(6-Chlor-benzofuran-2-carbonyl)-amino]-cyclopentancarbonsäure
    HPLC (Verfahren A): Rt = 3,74 min.
  • 52b) Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 52a) (16 g, 55 mmol) in wasserfreiem THF (500 ml) werden EDC.HCl (12,7 g, 66 mmol) und Diisopropylethylamin (30 ml) unter magnetischem Rühren bei Raumtemperatur hinzugefügt.
  • Die Reaktionsmischung wird für 4 Stunden unter Rühren gehalten, dann wird das Lösungsmittel bis zur Trockene verdampft und der Rückstand wird in AcOEt (1000 ml) gelöst und mit 10%-igem NaHCO3 (3 × 300 ml), 10%-iger Zitronensäure (3 × 300 ml), H2O (3 × 500 ml) gewaschen, dann über N2SO4 getrocknet und zur Trockene gebracht, wobei ein weißer Feststoff von 2-Benzo[b]thiophen-2-yl-3-oxa-1-azaspiro[4.4]-non-1-en-4-on (13 g, 47,9 mmol) erhalten wird.
    HPLC (A): Rt = 4,97 min.
  • Mit analogen Verfahren wurden auch die folgenden Zwischenprodukte erhalten:
    2-(6-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-3-oxa-1-aza-spiro[4.4]-non-1-en-4-on
    HPLC (Verfahren A): Rt = 5,55 min.
    1-[(6-Brom-naphthalen-2-yl)-3-oxa-1-aza-spiro[4.4]-non-1-en-4-on
    HPLC (Verfahren A): Rt = 5,65 min.
    2-(5-Chlor-benzofuran-2-yl)-3-oxa-1-aza-spiro[4.4]-non-1-en-4-on
    HPLC (Verfahren A): Rt = 4,97 min.
  • 52c) Zu einer Lösung von Z-D-Phenylalanin (5 g, 16,7 mmol) in wasserfreiem DMF (100 ml) werden unter magnetischem Rühren HOBt (2,34 g, 17,6 mmol) und EDC.HCl (8,73 g, 17,55 mmol) hinzugefügt. Nach 30 Minuten wird 3-Aminopropanol (1,25 g, 16,72 mmol) gelöst in DMF (60 ml) zu der Lösung hinzugefügt, und die Reaktionsmischung für 12 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wird dann mit AcOEt (200 ml) verdünnt und mit KHSO4 (5%-ige Lösung, 200 ml) und mit NaHCO3 (gesättigte Lösung, 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockene gebracht, dann mit Ethylether gewaschen, und der weiße Feststoff wird abfiltriert, um das gewünschte Produkt (5,15 g, 14,5 mmol) zu erhalten.
    HPLC (Verfahren B): Rt = 3,48 min.
  • Das Produkt aus der vorherigen Reaktion wird durch Dehydrierung (H2, Pd/C 10%) gemäß einem dem Fachmann bekannten Verfahren entschützt, um einen weißen Feststoff von 2(R)-Amino-N-(3-hydroxypropyl)-3-phenyl-proprionamid (2,91 g, 14,5 mmol) zu erhalten, das direkt in der anschließenden Reaktion verwendet wird.
  • 52 d) Zu dem Produkt aus Schritt 52b) (1 g, 3,7 mmol) gelöst in wasserfreiem DMF (40 ml) wird das in 53 c) beschriebene Zwischenprodukt (1,11 g, 5,6 mmol) hinzugefügt, und die Reaktion wird unter magnetischem Rühren für 24 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird die Mischung mit AcOEt (150 ml) verdünnt und die organische Phase wird mit destilliertem Wasser (3 × 50 ml) und einer gesättigten Lösung von NaHCO3 (2 × 50 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und zur Trockene gebracht, um einen weißen Feststoff von {1-[1(R)-(3-hydroxypropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid (1,51 g, 3 mmol) zu ergeben. HPLC (Verfahren A): Rt = 3,73 min.
  • 52e) Das so erhaltene Produkt (1,2 g, 2,44 mmol) wird ohne weitere Reinigung in AcEOt (30 ml) gelöst. Zu dieser Lösung, die in einem Eisbad bei 0°C gehalten wird, wird eine wässrige Lösung von NaBr (0,5 M, 5,35 ml, 2,68 mmol), 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPO, 3,4 mg, 0,022 mmol) und tropfenweise wässriges NaClO (1,83 M, 1,55 ml) hinzugefügt. Die zweiphasige Mischung wird unter Rühren für weitere 20 Minuten bei 0°C gehalten, dann wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit AceOEt (20 ml) extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt und mit gepufferter KI-Lösung (20 ml), 5%-iger Na2S2O3-Lösung (20 ml) und NaHCO3 (5%, 20 ml) gewaschen; sie werden dann getrocknet und verdampft, um ein Produkt zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan 80/20) gereinigt wird, um 0,82 g eines weißen Feststoffs von 4-[2(R)-({1-[(Benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-amino]-cyclopentancarbonyl}-amino)-3-phenyl-propionylamino]-propanal zu erhalten.
    HPLC (Verfahren B): Rt = 3,99 min.
  • Der so erhaltene Aldehyd (100 mg, 0,203 mmol) wird in Methanol (5 ml) gelöst und mit 1-Methyl-[1,4]diazepan (115 mg, 1,01 mmol) und Eisessig (0,2 ml) versetzt. Nachdem die Lösung für 15 Minuten gerührt wurde, wird Na(CN)BH3 (20 mg, 0,32 mmol) zu der Lösung hinzugefügt. Nach 12 Stunden wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und das Rohprodukt in 1M-HCl gelöst. Der saure Extrakt wird mit AcOEt (10 ml) gewaschen und durch Hinzufügen von festem NaHCO3 auf einen alkalischen pH-Wert gebracht und dann mit AcOEt (2 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wird verdampft, und dann mittels präparativer HPLC (Säule: Combi HTTM (SB C18, 5μm, 100Å, 21 × 50 mm) Verfahren H2O + 0,1% TFA/MeCN + 0,1% TFA, 95/5 > 5/95 in 10 min, Durchfluss = 40 ml/min, λ = 220, 270 nm) gereinigt, um (1-{1-[3-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-(R)-phenylethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz zu erhalten. HPLC (Verfahren A): Rt = 3,05 min.
  • Mit analogen Verfahren wurden die folgenden Produkte hergestellt:
  • Beispiel 53
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 591,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,64 min.
  • Beispiel 54
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1-(R)-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenylethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS (m/z): 577,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,31 min.
  • Beispiel 55
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 619,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,68 min.
  • Beispiel 56
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(3,5-cis-dimethylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
  • 56a) Boc-D-phenylalanin-O-succinimidoester (5 g, 16,56 mmol) wird in CH3CN (60 ml) gelöst und zu einer Lösung von β-Alanin (2,08 g, 16,56 mmol) und TEA (4,61 ml) in 60 ml Wasser hinzugefügt. Nach 30 Minuten wird das organische Lösungsmittel verdampft und der wässrige Rückstand durch Zugabe von HCl angesäuert und mit AcOEt (3 × 100 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene gebracht, um ein farbloses Öl (4,19 g, 12,08 mmol) zu ergeben. HPLC (B): Rt = 3,19 min.
  • Das so erhaltene Produkt wird unter Standardbedingungen (HCl, Dioxan) entschützt und das erhaltene Amin (2,9 g, 12 mmol) wird ohne weitere Reinigungsschritte in der Reaktion mit dem in Beispiel 52b) beschriebenen Zwischenprodukt in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen an DiPEA unter den oben beschriebenen Bedingungen verwendet, um Verbindung 3-[2(R)-({1-[Benzo[b]thiophen-2-carbonyl)-amino]-cyclopentancarbonyl}-amino)-3-phenyl-propionylamino]-propionsäure (5,17 g, 10,2 mmol) zu ergeben. HPLC (B): Rt = 3,98 min.
  • 56b) Die so erhaltene Säure (100 mg, 0,2 mmol) wird mit 2,6-cis-Dimethylpiperazin in einem Standardverfahren zur Bildung einer Amidbindung (EDC, HOBt, CH2Cl2) umgesetzt. Da Rohprodukt dieser Reaktion wird durch präparative HPLC (gleiche Bedingungen wie in Beispiel 52) gereinigt, um Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(3,5-cis-dimethyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz (25 mg, 0,035 mmol) zu ergeben.
    MS (m/z): 604,2 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,36 min.
  • Mit analogen Verfahren wurden ausgehend von den in Beispiel 52b) beschriebenen geeigneten Zwischenprodukten und nötigenfalls unter Verwendung der erhaltenen geeigneten Amine die folgenden Produkte gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt:
  • Beispiel 57
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-(3-oxo-3-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS (m/z): 653,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,40 min.
  • Beispiel 58
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-oxo-3-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 725 (MH+, monoisotopisch). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,76 min.
  • Beispiel 59
    • 6-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-oxo-3-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS (m/z): 731 (MH+, monoisotopisch). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,73 min.
  • Beispiel 60
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propylcarbamoyl}-2-phenylethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 674,2 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,43 min.
  • Beispiel 61
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-propylcarbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 660,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,40 min.
  • Beispiel 62
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(4-[1,3]dioxan-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 676,2 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,43 min.
  • Beispiel 63
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[1-(1-aminocyclopentancarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenylethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS (m/z): 644,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,55 min.
  • Beispiel 64
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetrahydro-furan-2(R)-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propylcarbamoyl}-2-phenylethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 660,2 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,68 min.
  • Beispiel 65
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(4-cyanomethyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS (m/z): 615,1 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,79 min.
  • Beispiel 66
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[2-phenyl-1(R)-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid-TFA-Salz
  • 66a) Z-D-Phenylalanin (3,28 g, 11 mmol) werden mit N-Boc-(4-amino)piperidinhydrochlorid (2,6 g, 11 mmol) unter gewöhnlichen Bedingungen zur peptidischen Kupplung (HOBt, EDC, DIPEA, CH2Cl2) wie in Beispiel 56b) beschrieben umgesetzt. Das so erhaltene Addukt (5 g, 10,3 mmol) wurde nach einem einfachen Extraktionsverfahren in Gegenwart von Pd/C als Katalysator hydriert, so dass 4-(2(R)-amino-phenylproprionylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,21 g, 9,27 mmol) erhalten wird.
    HPLC (Verfahren D): Rt = 3,22 min.
  • Mit analogen Verfahren wurden die folgenden Zwischenprodukte erhalten.
    4-[(2(R)-Amino-3-phenyl-propionlyamino)-methyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
    4-[2-(2(R)-Amino-3-phenyl-propionlyamino)-ethyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (in diesem Fall wurde N-Boc-(4-aminoethyl)piperidin verwendet, das ausgehend von dem entsprechenden Alkohol durch eine dem Fachmann offensichtliche Reaktion erhalten wurde).
  • 66b) Die in Beispiel 66a) erhaltene Verbindung (1,6 g, 4,87 mmol) wird mit dem in Beispiel 52b) beschriebenen Oxazolinon (1,29 g, 4,8 mmol) in DMF bei Raumtemperatur für 24h zur Reaktion gebracht. Da so erhaltene Zwischenprodukt (2,9 g, 4,7 mmol, HPLC (B): Rt = 4,85 min) wird nach einfacher Extraktionsverarbeitung durch Reaktion mit TFA in CH2Cl2 entschützt, um Verbindung (1-{2-Phenyl-1(R)-[(piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid-TFA-Salz zu erhalten. MS (m/z): 519.2 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,29 min.
  • Mit analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{2-phenyl-1(R)-[[piperidin-4-yl-methyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
    MS (m/z): 533,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,29 min.
    Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[2-phenyl-1(R)-(2-piperidin-4-yl-ethyl carbamoyl)-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}.amid-TFA-Salz
    MS (m/z): 547,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,39 min.
  • 66c) 200 mg (0,31 mmol) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[2-phenyl-1-(R)-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid wurden zur reduktiven Aminierung mit Pyridin-2-carboxaldehyd (64 mg, 0,6 mmol) verwendet, um nach Reinigung mittels präparativer HPLC gemäß dem in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Verfahren das gewünschte Produkt Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[2-phenyl-1(R)-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid-TFA-Salz (120 mf, 0,16 mmol) erhalten wurde.
    MS (m/z): 610,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,58 min.
  • In Analogie zu der Beschreibung in Beispiel 66c) ergibt die Reaktion in DMF bei Raumtemperatur für eine Dauer im Bereich von 12 bis 48 Stunden von den in Beispiel 66a) beschriebenen Zwischenprodukten mit den in Beispiel 52b) beschriebenen Oxazolinonen und die Reaktion von den in Beispiel 66a) beschriebenen Zwischenprodukten mit 1-(3-(E)-p-Tolyl-acryloylamino)-cyclopentancarbonsäure, die in Beispiel 52a) beschrieben wurde, unter den Bedingungen der Peptid-Kupplung nach Entschützen der Aminogruppen Zwischenprodukte, die analog zu den in Beispiel 66b) beschriebenen sind. Diese Zwischenprodukte werden unter Bedingungen alkyliert, die in der Literatur weit verbreitet berichtet werden und dem Fachmann bekannt sind, wie z.B.:
    • – Aldehyd oder Keton, Cyanoborhydrid auf einem Trägerharz in wasserfreiem CH2Cl2,
    • – Aldehyd oder Keton, Na(AcO)3BH, in CH2Cl2 oder THF,
    • – Alkylhalogenid, KI, DiPEA in DMF,
    oder unter den in Beispiel 52 d) beschriebenen Bedingungen.
  • Mit der in Beispiel 66 beschriebenen Synthesevorschrift wurden die folgenden Produkte hergestellt:
  • Beispiel 67
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{2-phenyl-1(R)-[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 617,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,44 min.
  • Beispiel 68
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{1-[2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-ethyl]-piperidin-4-ylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 631,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,57 min.
  • Beispiel 69
    • 6-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 709 (MH+, Isotopenmuster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,82 min.
    • 1HNMR (400 MHz): (δ, DMSO-d6): 1,12-2,13 (m, 17H); 2,17-2,30 (m, 1H); 2,74-3,00 (m, 5H); 3,02-3,38 (m, 5H); 3,44-3,57 (m, 2H); 3,80-3,93 (m, 2H); 4,39-4,50 (m, 1H); 7,11-7,24 (m, 5H); 7,55-7,66 (m, 2H); 7,85-7,92 (m, 1H); 7,93-7,98 (m, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,34-8,38 (m, 1H); 8,97 (s, 1H); 8,78 und 9,01 (2 breite Signal, 1H gesamt).
  • Beispiel 70
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-isopropyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS (m/z): 575,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,56 min.
  • Beispiel 71
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid TFA-Salz
    • MS (m/z): 613,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,51 min.
    • 1HNMR (400 MHz): (δ, DMSO-d6): unter anderem 0,99-1,14 (m, 4H); 2,18-2,29 (m, 1H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,78-3,02 (m, 3H); 3,75-3,85 (m, 2H); 4,41-4,50 (m, 1H); 7,09-7,23 (m, 5H); 7,43-7,52 (m, 3H); 7,86 (d, 1H, J = 8,6); 7,94-8,07 (m, 2H); 8,30 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
  • Beispiel 72
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS (m/z): 703.3 (MH+, Isotopenmuster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.88 min.
    • 1H NMR (600 MHz):(δ, DMSO-d6) 0,90-1,11 (m, 4H); 1,18-1,29 (m, 1H); 1,38-1,73 (m, 12H); 1,74-1,82 (m, 1H); 1,87-1,91 (m, 2H); 1,92-1,99 (m, 1H); 2,27-2,34 (m, 1H); 2,50-2,56 (m, 2H); 2,81-2,89 (m, 2H); 2,94-3,02 (m, 1H); 3,16-3,28 (m, 3H); 3,75-3,83 (m, 2H); 4,44-4,50 (m, 1H); 7,11-7,21 (m,5H); 7,46 (t, 1H, J = 5,77 Hz); 7,71-7,75 (m, 1H); 7,82 (d, 1H, J = 8,65 Hz); 7,98-8,04 (m, 3H); 8,29-8,31 (m, 1H); 8,53 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).
  • Beispiel 73
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS (m/z): 614,4 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,46 min.
  • Beispiel 74
    • 1-(3-E-p-Tolyl-acryloylamino)-cyclopentancarbonsäure-{2-phenyl-1(R)-{[1-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethyl]-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 615,4 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,56 min.
    • 1HNMR (400 MHz): (δ, DMSO-d6): unter anderem 1,13-1,25 (m, 2H); 2,15-2,23 (m, 1H); 2,34 (s, 3H); 2,80-3,87 (m, 2H); 4,36-4,44 (2m, 1H gesamt); 6,68 und 6,69 (2d, 1H gesamt J = 15,81 für beide); 7,13-7,30 (m, 7H); 7,375 und 7,38 (2d, 1H gesamt, J = 15,81 für beide); 7,45-7,51 (m, 2H); 7,66 und 7,73 (2t, 1H gesamt, J = 5,8 Hz für beide); 7,82 und 7,83 (2d, 1H gesamt, J = 8,67 für beide); 8,54 und 8,55 (2s, 1H gesamt); 8,80 und 8,97 (2 breite Signale, 1H gesamt).
  • Beispiel 75
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl-piperidin-4-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 645,5 (MH+). HPLC (Verfahren A) : Rt = 3, 63 min.
  • Beispiel 76
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-ethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS (m/z): 633,4 (MH+ mit isotopischem Muster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,86 min.
  • Beispiel 77
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl] amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 631.4 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.53 min.
  • Beispiel 78
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[2-phenyl-1(R)-({1-[2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-ethyl]-piperidin-4-ylmethyl}-carbamoyl)-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS (m/z): 645.3 (MH. HPLC (Verfahren A) : Rt = 3.61 min.
  • Beispiel 79
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-cyclohexylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS (m/z) : 629.3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 4.11 min.
  • Beispiel 80
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS (m/z): 689.3 (MH+, Isotopenmuster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.83 min.
  • Beispiel 81
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{1-(tetrahydro-thiopyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA -Salz
    • MS (m/z): 633.5 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.79 min.
  • Beispiel 82
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-thiopyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS (m/z): 647.3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.91 min.
  • Beispiel 83
    • 1-((E)-3-p-Tolyl-acryloylamino)-cyclopentancarbonsäure-{2-phenyl-1(R)-[(1-thiophen-2-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-ethyl}-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 613.3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.82 min.
  • Beispiel 84
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-(1-{2-phenyl-1(R)-[2-(1-pyrrolidin-2(S)-ylmethyl-piperidin-4-yl)-ethylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 702 (MH+, isotopischer Muster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 3. 55 min.
  • Beispiel 85
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-(1-{2-phenyl-1(R)-[(piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS(m/z): 605 (MH+, isotopischer Muster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.71 min.
  • Beispiel 86
    • 1-(3-p-Tolyl-acryloylamino)-cyclopentancarbonsäure-(2-phenyl-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 628.4 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.60 min.
  • Beispiel 87
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[2-(1-cyanomethyl-piperidin-4-yl)-ethylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 586.3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.60 min.
  • Beispiel 88
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-5-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z): 633.3(MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.50 min.
  • Beispiel 89
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-5-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS (m/z): 705.3(MH+, Isotopenmuster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.62 min.
  • Beispiel 90
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-2-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS (m/z): 633.4 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.66 min.
  • Beispiel 91
    • 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-5-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid
    • MS (m/z): 651.3(MH+, Isotopenmuster von Cl). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.73 min.
  • Beispiel 92
    • 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS (m/z) : 635.3 (MH+, Isotopenmuster von Cl). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.70 min.
  • Beispiel 93
    • s5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-thiopyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS (m/z): 651.3 (MH+, Isotopenmuster von Cl). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.98 min.
  • Beispiel 94
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-benzyl-2-{2-[1-(thiophen-2-yl-acetyl)-piperidin-4-yl]-ethylamino}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz
  • 94a) 1-Trityl-2-(R)-benzyl-1,2-ethylendiamin
  • Zu einer Suspension von 24 g D-Phenylalaninamid in DMF (200 ml) werden 41,0 g Ditritylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugefügt und nach einer Stunde werden 80 ml TEA verdünnt in 100 ml DMF ebenfalls hinzugefügt. Das Rühren wird für 10 Stunden beibehalten, dann wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit wässrigem 10%-igen NaCl, wässriger 10%-iger Zitronensäure und wieder mit wässrigem 10%-igen NaCl gewaschen. Nach Trocknen und Verdampfen wird der Rückstand dann in 200 ml DMF gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung werden tropfenweise 2000 ml Wasser hinzugefügt. Ein Niederschlag wird erhalten, der zunächst zur Trockene gebracht wird und dann in 200 ml THF gelöst wird, und diese Lösung wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten bei 0°C unter Rühren und einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von 400 ml von 0,62 M-LiAlH4 in THF hinzugefügt. Die Mischung wird erhitzt und für 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Nachdem die Mischung auf 0°C gebracht wurde, werden 15 ml wässriges 15%-iges NaOH und 45 ml Wasser in dieser Reihenfolge hinzugefügt. Durch Filtration des so erhaltenen Niederschlags wird 1-Trityl-2-(R)-benzyl-1,2-ethylendiamin erhalten.
  • 94b) Zu einer Lösung von 1-Trityl-2-(R)-benzyl-1,2-ethylendiamin aus Beispiel 94a) (21,6 g, 55 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (300 ml) und TEA (8,4 ml, 60,5 mmol), die bei 0°C gehalten wird, wird in kleinen Portionen 2-Nitrobenzolsulfonylchlorid (12,2 g, 55 mmol) hinzugefügt. Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Mischung für weitere 4 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, dann wird die mit wässrigem 15%-igen NaCl (150 ml), wässrigem 5%-igen NaHCO3 (150 ml) und wieder mit wässrigem 15%-igen NaCl (150 ml) gewaschen. Die getrocknete und bei verminderter Temperatur eingedampfte organische Phase führt zu einem festen Produkt, das dann in 150 ml CH3CN gelöst, bei 0°C gekühlt und mit einem Überschuss von HCl in Dioxan behandelt wird. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bis zur Trockene verdampft, und der feste Rückstand wird in Ethylether gelöst und filtriert, um einen weißen Feststoff von N-(2(R)-Amino-3-phenyl-propyl)-2-nitro-benzolsulfonamidhydrochlorid zu ergeben.
    HPLC (Verfahren A): Rt = 2,70 min.
  • 94c) Das in Beispiel 52b) beschriebene Oxazolinon (407 mg, 1,5 mmol) und das oben beschriebene Zwischenprodukt 94b) (670 mg, 1,5 mmol) werden in DMF (8 ml) gelöst, mit TEA (0,64 ml, 4,5 mmol) versetzt und bei 80°C unter Rühren für 2 Stunden gehalten. Der nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in AcOEt (30 ml) gelöst und mit 1 M-HCl (10 ml), NaHCO3 (5%, 10 ml) und wässrigem 15%-igen NaCl (10 ml) gewaschen. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie (AcOEt/Hexan 1/1) gereinigt, um 0,5 g (0,8 mmol) des Zwischenprodukts Verbindung Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1(R)-benzyl-2-(2-nitro-benzensulphonylamino)-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid zu ergeben.
    HPLC (Verfahren B): 4,74 min.
  • 94 d) 1,2 g (3,36 mmol, 3 mmol/g Beladung) Triphenylphosphinharz werden für 30 Minuten in CH2Cl2 (25 ml) unter gemäßigtem Rühren gequollen; zu dieser Suspension wird das in Beispiel 94c) beschriebene Zwischenprodukt (0,5 g, 0,84 mmol), N-Boc-4-Hydroxyethylpiperidin (600 mg, 2,52 mmol) und tert-Butyl-diazodicarboxylat (600 mg, 2,52 mmol) hinzugefügt. Nach 16 Stunden unter Rühren wird das Harz durch Filtration entfernt und die Lösung auf ein kleines Volumen (10 ml) gebracht. 5 ml Trifluoressigsäure werden unter Rühren hinzugefügt. Nach einer Stunde wird die Lösung zur Trockene gebracht, der Rückstand wird mit AcOEt (30 ml) gelöst und die Lösung mit wässrigem 5%-igen Na2CO3 (15 ml) und wässrigem 15%-igen NaCl (10 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-benzyl-2-[(2-nitro-benzensulphonyl)-(2-piperidin-4-yl-ethyl)-amino]-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid wird als schaumiger Feststoff (553 mg, 0,77 mmol) erhalten.
    HPLC (Verfahren A): Rt = 4,20 min.
  • 95e) Das in dem vorherigen Schritt erhaltene Produkt (60 mg, 0,084 mmol) wird in CH2Cl2 (2 ml) gelöst, und zu dieser Lösung werden 60 μl TEA und 13,5 μl Thiophen-2-yl-acetylchlorid hinzugefügt. Das magnetische Rühren wird für 12 Stunden beibehalten, dann wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit AcOEt (10 ml) gelöst und mit wässrigem 5%-igen Na2CO3 (2 × 5 ml) gewaschen. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt (60 mg, 0,07 mmol) wird in DMF (3 ml) gelöst und mit Diazobicycloundecen (DBU, 32 mg, 0,21 mmol) und 2-Mercaptoethanol (17 mg, 0,21 mmol) für 12 Stunden behandelt. Der nach Verdampfen des Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wird mit Ethylether gewaschen und durch präparative HPLC gereinigt, um 10 mg (0,013 mmol) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-benzyl-2-{2-[1-(thiophen-2-yl-acetyl)-piperidin-4-yl]-ethylamino}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz als weißes lyophiles Produkt zu ergeben.
    MS (m/z): 657.3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 4,12 min.
  • Beispiel 95
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(R)-{2-[(1-amino-cyclohexancarbonyl)-amino]-ethylcarbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
  • [2-(2(R)-Amino-3-phenyl-propionylamino)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (200 mg, 0,65 mmol), das durch Kupplung von N-Boc-Ethylendiamin und Z-Di-Phenylalaninsuccinimidoester gefolgt durch Hydrierung erhalten wird, wird zu einer Lösung von 2-Benzo[b]thiophen-2-yl-3-oxa-1-azaspiro[4.4]-non-1-en-4-on (176 mg, 0,65 mmol) in DMF hinzugefügt und unter magnetischem Rühren bei Raumtemperatur für 48 Stunden beibehalten. Das so erhaltene Produkt wird entschützt (HCl, Dioxan), mit 1-Boc-amino-1-cyclohexancarbonsäure (156 mg, 0,65 mmol) unter standardisierter Aktivierung, wie oben beschrieben, acyliert und dann wieder entschützt (HCl, Dioxan). Das nach extraktiver Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird durch Flashchromatographie (Eluent: CHCl3/MeOH 9:1) gereinigt, um Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure[1-(1{2-[[1-amino-cyclohexancarbonyl)-amino]-ethylcarbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amide (160 mg, 0.27 mmol) zu erhalten.
    MS (m/z): 604,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,58 min.
  • Mit analogen Verfahren wurden die folgenden Produkte hergestellt:
  • Beispiel 96
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[1-(1-amino-cyclohexancarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz
    • MS (m/z):658.3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.62 min.
  • Beispiel 97
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[1-(1-amino-cyclohexancarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS (m/z): 730.2 (MH+, Isotopenmuster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 4.00 min.
  • Beispiel 98
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[1-(pyrrolidin-2(S)-carbonyl)-piperidin-4-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS (m/z): 716.3 (MH+, Isotopenmuster von Br). HPLC (Verfahren A) : Rt = 3.95 min.
  • Beispiel 99
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[1-(pyrrolidin-2(R)-carbonyl)-piperidin-4-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS (m/z): 716.3(MH+, Isotopenmuster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 3.97 min.
  • Beispiel 100
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[4-(thiophen-2-yl-acetyl)-piperazin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid.
  • Analog zu Beispiel 95 werden 4-[2-(2(R)-Amino-3-phenyl-propionylamino)-ethyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (ausgehend von Z-D-Phenylalanin und N-BOC-4-Hydroxyethylpiperazin durch Reaktionen und Kupplungen erhalten, die weit verbreitet in der Literatur beschrieben werden und teilweise auch schon in den vorherigen Beispielen berichtet wurden) (100 mg, 0,26 mmol) und 2-Benzo[b]thiophen-2-yl-3-oxa-1-azaspiro[4.4]-non-1-en-4-on (72 mg, 026 mmol) in DMF zur Reaktion gebracht, um ein Produkt zu erhalten, das entschützt und anschließend mit Thiophen-2-yl-acetylchlorid in CH2Cl2 (wie in Beispiel 94 beschrieben) acyliert und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von AcOEt als Eluent gereinigt. 69 mg (0,10 mmol) Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[4-(thiophen-2-yl-acetyl)-piperazin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid wurden auf diese Weise erhalten.
    MS (m/z): 672,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,87 min.
  • Beispiel 101
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[4-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz.
  • Die Titelverbindung wird durch ein in dem Beispiel 100 beschriebenen analogen Verfahren jedoch durch Duchführen einer reduktiven Aminierung mit Tetrahydropyranyl-4-carboxyaldehyd anstelle des Acylierungsschrittes mit Thiophen-2-yl-acetylchlorid erhalten.
    MS (m/z): 646.2 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,24 min.
  • Beispiel 102
    • 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
  • 196 mg 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure werden in 12 ml wasserfreiem CH2Cl2 in einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. 100 μl Oxalylchlorid und 1 Tropfen DMF werden dann hinzugefügt. Das Rühren wird bis zum Ende der Reaktion beibehalten. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und der Rückstand in einem starken Vakuum bis zur Trockene gebracht. 87 mg des so erhaltenen Acylchlorids werden zu einer Mischung von 132 mg 1-Aminocyclopentancarbonsäure[1(R)-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenylethyl]-amid-bis-hydrochlorid, 200 μl TEA und 10 ml wasserfreiem CH2Cl2 unter magnetischem Rühren hinzugefügt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit einer Mischung von Ethylacetat und wässrigem 10%-igen K2CO3 unter heftigem Rühren gelöst. Nach Abtrennung der organischen Phase Waschungen mit basischem Wasser, Trocknen über wasserfreiem Na2SO4, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels werden 134 mg eines Rückstands erhalten, der dann durch Flash-Chromatographie gereinigt wird, wobei mit zunehmenden Mengen von Methanol in Ethylacetat bis MeOH/AcOH = 1/6 V/V eluiert wird, so dass das gewünschte Amid erhalten wird.
    MS (m/z): 581.3 (MH+). HPLC (Verfahren C): Rt = 13,14 min.
  • Mit analogen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 103
    • 5-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS (m/z): 597,3 (M + H+). HPLC (Verfahren C): Rt = 13,80 min.
  • Beispiel 104
    • 5-Brom-benzofuran-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 625,2 (M + H+, monoisotop). HPLC (Verfahren C):Rt = 13,41 min.
  • Beispiel 105
    • 6-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 597,3 (M + H+). HPLC (Verfahren C):Rt = 13,58 min.
  • Beispiel 106
    • 6-Methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 593,3 (M + H+). HPLC (Verfahren C): Rt = 12,62 min.
  • Beispiel 107
    • 4-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 597,3 (M + H+). HPLC (Verfahren C): Rt = 13,79 min.
  • Beispiel 108
    • 6-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 641,3 (M + H+, monoisotop). HPLC (Verfahren C): Rt = 13,86 min.
  • Beispiel 109
    • 6-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid
    • MS m/z: 655,2 (M + H+, monoisotop). HPLC (Verfahren C): Rt = 14,63 min.
  • Beispiel 110
    • 5-Fluor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 578,3 (M + H+). HPLC (Verfahren C): Rt = 13,18 min.
  • Beispiel 111
    • 6-Chlor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 594,3 (M + H+). HPLC (Verfahren C): Rt = 14,03 min.
  • Beispiel 112
    • 7-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 577,3 (M + H+). HPLC (Verfahren C): Rt = 13,26 min.
  • Beispiel 113
    • 5-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 561,3 (M + H+). HPLC (Verfahren C):Rt = 13,01 min.
  • Beispiel 114
    • 1,5-Dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 574,3 (M + H+). HPLC (Verfahren D):Rt = 13,62 min.
  • Beispiel 115
    • 6-Amino-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z : 578,2 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 8,62 min.
  • Beispiel 116
    • 6,7-Dichlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid
    • MS m/z: 631,3 (M + H+). HPLC (Verfahren C):Rt = 14,57 min.
  • Beispiel 117
    • 6-Iod-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
  • 117a) 18,0 g 4-Tetrahydropyrancarbonsäure werden in 200 ml-Kolben mit einem Calciumchloridrohr gegeben und in 130 ml CH2Cl2 gelöst. Unter magnetischem Rühren werden 15 ml Oxalylchlorid und drei Tropfen DMF sukzessive hinzugefügt. Die gleichmäßig entgasende Lösung wird unter magnetischem Rühren für 16 Stunden gehalten. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in einem starken Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, in 100 ml CH2Cl2 gelöst und in ein Eis-Wasserbad unter heftigem magnetischem Rühren gegeben. Eine Lösung von 21,75 g Ethyl-4-piperidincarboxylat in 30 ml CH2Cl2, das 15,35 g TEA enthält, wird mit einem Tropftrichter zu der Mischung hinzugefügt. während der Zugabe, die drei Stunden andauert, bildet sich eine klare Suspension. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen, dann wird das CH2Cl2 verdampft und der Rückstand in einem starken Vakuum bis zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird in 110 ml wässrigem 25%-igem Ammoniak gelöst, dann wird Methanol bis zur vollständigen Lösung hinzugefügt. Das Methanol wird unter Rückfluss gesetzt, bis der Ester verschwindet (Proben werden genommen, eingedampft und durch 1H-NMR analysiert). Die Lösung wird auf ein kleines Volumen gebracht und dann 25 Mal mit 100 ml Chloroform extrahiert, um nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 21,4 g des rohen Diamids zu ergeben.
  • 14,79 g des so erhaltenen Diamids werden portionsweise zu 175 ml einer 1 M-Lösung von Boran in THF hinzugefügt. Die Zugabe dauert etwa 1 Stunde und wird unter einem Stickstofffluss durchgeführt, so dass die Temperatur 35°C nicht übersteigt. Sobald die Zugabe beendet ist, wird die Reaktion unter Rückfluss erhitzt und der Rückfluss für 11 Stunden beibehalten. In einem Eis-Wasser-Bad wird eine 4 M-Lösung von HCl in 1,4-Dioxan, das vorher mit 100 ml Methanol verdünnt wurde, tropfenweise zu der obigen Lösung hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird unter Rückfluss gesetzt, und der Rückfluss wird für 12 Stunden beibehalten, bevor bei 0 bis 4°C gekühlt wird.
  • Durch Filtration werden 7,95 g Verbindung C-[1-(Tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methylamin bis-hydrochlorid gewonnen. Von der Mutterlauge werden durch Verdünnung mit Diethylether auf das doppelte Volumen weitere 1,85 g des gewünschten Produkts gewonnen.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)·(ppm): 1,09-1,33 (m, 2H); 1.51-2,20 (m, 8H); 2,59-3,08 (m, 6H); 3,09-3,58 (m, 4H); 3,76-3,91 (m, 2H); 8,18 (br, 3H); 10,20 (br, 1H).
  • Analog wurden die folgenden Amine hergestellt:
    C-[1-(4-Methyl-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methylamin
    MS (m/z): 227.2 (MH+)
    1H NMR (200 MHz) :(δ, CDCl3) 0,94 (s, 3H); 1,08-1,69 (m, 9H); 2,10 (s, 2H); 2,10-2,30 (m, 2H); 2,48-2,59 (m, 2H); 2,67-2,83 (m, 2H); 3,47-3,79 (m, 4H).
    C-[4-Methyl-1-(4-methyl-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methylamin
    MS (m/z) : 227,3 (MH+) C-[4-Methyl-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methylamin
    MS (m/z): 241,2 (MH+)
  • 117b) Ausgehend von dem in Beispiel 117a) erhaltenen Amin wird durch eine Peptidsynthese unter Verwendung von Boc und dem Fachmann bekannten Verfahrensbedingungen durch Umsetzung des oben genannten Amins mit Boc-D-Phenylalanin-O-succinimidoester, Entschützen, Umsetzen mit N-Boc-1-amino- 1-cyclopentancarbonsäure und Entschützen die Verbindung 1-Aminocyclopentancarbonsäure (2-Phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethyl)-amid erhalten.
  • Diese Verbindung wird mit 6-Iodnaphthalen-2-carbonsäurechlorid mit einem dem im Beispiel 102 beschriebenen analogen verfahren umgesetzt, wobei das Endprodukt 6-Iod-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid erhalten wird.
    MS m/z: 751,3 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 14,00 min.
  • Analog zur Beschreibung in Beispiel 117 wurden durch Reaktion der entsprechenden aktivierten Carbonsäuren mit 1-Aminocyclopentancarbonsäure(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethyl)-amid die folgenden Verbindungen erhalten:
  • Beispiel 118
    • 6-Methoxy-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 655,2 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 12,42 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). δ (unter anderem): 0,94-1,07 (m, 4H); 1,42-1,72 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H); 1,89-2,00 (m, 3H); 2,24-2,33 (m, 1H); 2,55-2,63 (m, 2H); 2,82-2,90 (m, 2H); 2,94-3,01 (m, 1H); 3,74-3,83 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,23-7,27 (m, 1H); 7,38-7,41 (m, 1H); 7,51 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,79 (d, J = 8,6, 1H); 7,86-7,97 (m, 3H); 8,45 (s, 1H); 8,69 (s, 1H).
  • Beispiel 119
    • 6-Brom-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 693.5 (M + H+, monoisotop). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,18 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). δ (unter anderem): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,39-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,79-2,92 (m, 2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,77-3,85 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,10-7,22 (m, 5H); 7,45 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,54 (dd, J = 1,7 and 8,4 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 0,8 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 8,4, 1H); 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,95 (s, br, 1H); 8,85 (s, 1H).
  • Beispiel 120
    • 6-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 649,3 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,00 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). (unter anderem): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m,1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,79-2,92 (m, 2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,77-3,85 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,10-7,22 (m, 5H); 7.42 (dd, J = 1,8 und 8,4 Hz, 1H); 7,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 0,9 Hz, 1H) 7,81-7,86 (m, 2H); 8,84 (s, 1H).
  • Beispiel 121
    • 5-Fluor-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z : 633,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 12,10 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). (unter anderem): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m, 2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,10-7,22 (m, 5H); 7,32-7,37 (m, 1H); 7,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,60-7,66 (m, 2H); 7,71 (dd, J = 4,1 und 9,0 Hz, 1H) 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,84 (s, 1H).
  • Beispiel 122
    • 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetradhyro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 649,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 12,78 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). (unter anderem): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m, 2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,85 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,10-7,22 (m, 5H); 7,46 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,50-7,53 (m, 1H); 7,61 (s, br, 1H); 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,92 (d, J = 2,2, 1H); 8,87 (s, 1H),
  • Beispiel 123
    • 5-Brom-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 693,5 (M + H+, monoisotop), HPLC (Verfahren D): Rt = 13,14 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6), (unter anderem): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m, 2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,84 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,11-7,21 (m, 5H); 7,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,58-7,69 (m, 3H) 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,06 (d, J = 2,0, 1H); 8,87 (s, 1H).
  • Beispiel 124
    • 7-tert-Butyl-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z : 671,6 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 15,16 min.
  • Beispiel 125
    • 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 629,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 12, 69 min.
  • Beispiel 126
    • 5-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 629,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 12,66 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). (unter anderem): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,44 (s, 3H) 2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m, 2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,84 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,11-7,21 (m, 5H); 7,29-7,33 (m, 1H) 7,49 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,53-7,60 (m, 3H); 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,76 (s, 1H).
  • Example 127
    • 5-Iod-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 741,5 (M + H+), HPLC (Verfahren D): Rt = 13,42 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6).(unter anderem): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H); 1,89-1,96 (m, 1H); 1,97-2,04 (m, 2H); 2,21-2,29 (m, 1H); 2,63-2,71 (m, 2H); 2,78-2,93 (m, 2H); 2,95-3,03 (m, 1H); 3,75-3,84 (m, 2H); 4,40-4,48 (m, 1H); 7,11-7,21 (m, 5H); 7,43 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,76 (dd, J = 1,8 und 8,7 Hz, 1H); 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 1,7, 1H); 8,88 (s, 1H).
  • Beispiel 128
    • 5-tert-Butyl-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 671,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 14,90 min.
  • Beispiel 129
    • 6-Iod-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 757,2 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,85 min.
  • Beispiel 130
    • 6-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 665,4 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,32 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). (unter anderem): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H); 1,87-1,94 (m, 1H); 2,17-2,28 (m, 1H); 2,65-2,71 (m, 2H); 2,79-2,87 (m, 1H); 2,88-2,99 (m, 2H); 3,31-3,20 (m, 1H); 3,76-3,84 (m, 2H); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,49 (dd, J = 2,0 und 8,5, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
  • Beispiel 131
    • 7-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 709,4 (M + H+, monoisotop). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,12 min.
  • Beispiel 132
    • 7-Iod-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-1[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 757,4 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,38 min.
  • Beispiel 133
    • 6-Trifluormethyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-1[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 699,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,88 min.
  • Beispiel 134
    • 7-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 645,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 12,83 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). (unter anderem): 0,98-1,12 (m, 4H); 1,36-1,82 (m, 14H); 1,87-1,95 (m, 1H); 1,95-2,06 (m, 2H); 2,19-2,29 (m, 1H); 2,53 (s, 3H); 2,67-2,74 (m, 2H); 2,80-2,94 (m, 2H); 3,15-3,28 (m, 3H); 3,76-3,83 (m, 2H); 4,41-4,48 (m, 1H); 7,10-7,23 (m, 5H); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,37-7,41 (m, 1H); 7,44 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,86-7,83 (m, 1H); 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H}; 8,31 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
  • Beispiel 135
    • 6-Methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 661,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 12,32 min.
  • Beispiel 136
    • 7-Trifluormethyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 699,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,31 min.
  • Beispiel 137
    • 7-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 665,4 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 12,99 min.
  • Beispiel 138
    • 5-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 645,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,03 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). (unter anderem): 1,00-1,11 (m, 4H); 1,43-1,80 (m, 13H); 1,87-1,94 (m, 1H); 1,95-2,04 (m, 2H); 2,18-2,28 (m, 1H); 2,44 (s, 3H); 2,66-2,73 (m, 2H); 2,80-2,87 (m, 1H); 2,90-3,00 (m, 2H); 3,14-3,27 (m, 3H); 3,75-3,84 (m, 2H); 4,41-4,50 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,29-7,33 (m, 1H); 7,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,87-7,91 (m, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).
  • Beispiel 139
    • 6-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 645,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,02 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). (unter anderem): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H); 1,87-1,94 (m, 1H); 2,17-2,28 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,67-2,73 (m, 2H); 2,79-2,87 (m, 1H); 2,88-2,99 (m, 2H); 3,31-3,20 (m, 1H); 3,76-3,84 (m, 2H); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,47 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,78-7,88 (m, 3H); 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H); 8, 22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
  • Beispiel 140
    • Benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
  • Beispiel 141
    • 6-Fluor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 649,3 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 12,51 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). (unter anderem): 0,97-1,12 (m, 4H); 1,42-1,73 (m, 12H); 1,74-1,81 (m, 1H); 1,87-1,94 (m, 1H); 2,17-2,28 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,67-2,73 (m, 2H); 2,79-2,87 (m, 1H); 2,88-3,00 (m, 2H); 3,31-3,20 (m, 1H); 3,76-3,84 (m, 2H); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,34 (m, 1H); 7,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 8,6, 1H); 7,95-7,98 (m, 1H); 8,00-8,04 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
  • Baispiel 142
    • 1-Methyl-1H-indol-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
  • Beispiel 143
    • 7-Chlor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure-[1R-(2-phenyl-1-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
  • Beispiel 144
    • 5-Chlor-3-methyl-benzofuran-2-carbonsäure-[1R-(2-phenyl-1-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
  • Baispiel 145
    • 6-Diethylamino-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 686,4 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 8,76 min.
  • Beispiel 146
    • 5-Methoxy-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 645,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 11,98 min.
  • Beispiel 147
    • 5-Diethylamino-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amide
    • MS m/z: 686,6 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 8,58 min.
  • Beispiel 148
    • 3,5,6-Trimethyl-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
  • Beispiel 149
    • Naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z : 639,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,14 min.
  • Beispiel 150
    • 5-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z : 703,4 (M + H+, monoisotop). HPLC (Verfahren D): Rt = 13,53 min.
  • Beispiel 151
    • Naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
    • MS m/z: 625,5 (M + H+). HPLC (Verfahren D) Rt = 12,29 min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6). δ (unter anderem): 0,94-1,07 (m, 4H); 1,43-1,72 (m, 12H); 1,76-1,83 (m, 1H); 1,90-2,00 (m, 3H); 2,25-2,34 (m, 1H); 2,55-2,63 (m, 2H); 2,82-2,90 (m, 2H); 2,94-3,01 (m, 1H); 3,74-3,83 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,42-4,49 (m, 1H); 7,10-7,21 (m, 5H); 7,23-7,27 (m, 1H); 7,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,58-7,67 (m, 2H); 7,80 (d, J = 8,6, 1H); 7,95-8,06 (m, 4H); 8,53 (s, 1H); 8,78 (s, 1H).
  • Durch ein dem in Beispiel 117 analogen Verfahren wurden darüber hinaus die folgenden Verbindungen hergestellt:
  • Beispiel 152
    • Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-azetidin-3-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid, unter Verwendung von Ethyl-3-azetidincarboxylat anstelle von Ethyl-4-piperidincarboxylat.
    • MS (m/z): 603,3 (MH+). HPLC (Verfahren A): Rt = 3,63 min.
  • Beispiel 153
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[1-(4-methyl-tetrahydro-pyran-4 ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amide, unter Verwendung von C-[1-(4-Methyl-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methylamin, das wie in Beispiel 117a) beschrieben hergestellt wird.
    • MS (m/z): 617,4 (MH+, Isotopenmuster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 4,01 min.
  • Beispiel 154
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-1-(5-ethyl-[1,3]dioxan-5-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)- cyclopentyl]-amid, unter Verwendung von 5-Ethyl-[1,3]dioxan-5 carbonsäre anstelle von 4-Tetrahydropyrancarbonsäure.
  • Beispiel 155
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[4-methyl-1-(4-methyl-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid, unter Verwendung von C-[4-Methyl-1-(4-methyl-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methylamin, das wie in Beispiel 117a) beschrieben hergestellt wurde.
  • Beispiel 156
    • 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[4-methyl-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid, unter Verwendung von C-[4-Methyl-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-methylamin, das wie in Beispiel 117a) beschrieben hergestellt wurde.
    • MS (m/z): 717,4 (MH+, Isotopenmuster von Br). HPLC (Verfahren A): Rt = 4,16 min.
    • Mobile Phase: A = H2O + 0,1% TFA; B = MeCN + 0,1% TFA.
  • Verfahren A
    • Säule: ZorbaxTM SB-18, 3,5 μm, 100 Å (50 × 4,6 mm)
    • Gradient: von A/B = 95/5 bis A/B = 5/95 in 6.5 min + 1 min isokratisch
    • Flussrate: 3 ml/min
    • λ = 220, 270 nm.
  • Verfahren B
    • Säule: PlatinumTM RP-18,3 μm, 100 Å (33 × 7 mm)
    • Gradient: von A/B = 95/5 bis A/B = 5/95 in 6.5 min + 1 min isokratisch
    • Flussrate: 3 ml/min
    • λ = 220, 270 nm.
  • Verfahren C
    • Säule: JupiterTM C18, 5, μm (250 × 4.6 mm)
    • Gradient: von A/B = 85/15 bis A/B = 5/95 in 20 min
    • Flussrate: 1 ml/min
    • λ = 210 nm.
  • Verfahren D
    • Säule: SymmetryTM 300 C18, 5 μm (250 × 4.6 mm)
    • Gradient: von A/B = 85/15 bis A/B = 5/95 in 20 min
    • Flussrate: 1 ml/min
    • λ = 210 nm.
  • Verfahren E
    • Column: Protein & Peptide VydacTM C18 (250 × 4.6 mm)
    • Gradient: von A/B = 80/20 bis A/B = 20/80 in 25 min + A/B = 20/80 für 10 min
    • Flussrate: 1 ml/min
    • λ = 230 nm.
  • Verfahren F
    • Säule: Inertsil ODS-3 (GL Sciences), 3 μm (50 × 3 mm) (250 × 4,6mm)
    • Gradient: von A/B = 80/20 bis A/B = 30/70 in 9 min
    • Flussrate: 0.8ml/min
    • λ = 230 mn.
  • Liste der Abkürzungen
  • In der vorliegenden Beschreibung wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    Ac5c, Aminocyclopentancarboxy; Ac6c, Aminocyclohexancarboxy; AcOEt, Ethylacetat; Boc, N-tert-Butyloxycarbonyl; BSA, N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid; DCM, Dichlormethan; DiPEA, N,N-Diisopropylethylamin; DMF, N,N-Dimethylformamid; EDC, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodümidhydrochlorid; EtOAc, Ethylacetat; HOBt, 1-Hydroxybenzotriazol; TEA, Triethylamin; TEMPO, 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy; TFA, Trifluoressigsäure; THF, Tetrahydrofuran; TMSCl, Trimethylsilylchlorid; Z, N-Benzyloxycarbonyl.
  • Die Bewertung der antagonistischen Wirkung auf NK-2-Rezeptoren wurde durch Bindung und funktionelle Tests gemäß dem in Bezug auf NK-2-Antagonisten bereits in der Literatur beschriebenen Tests ermittelt.
  • Insbesondere wurde die Affinität der vorliegenden Verbindungen für den humanen NK-2-Rezeptor durch einen Bindungstest unter Verwendung von chinesischen Hamstereierstock-(CHO)-Zellmembranen, die mit NK-2-Rezeptoren von humanem Ileum zusammen mit [125I]NKA (Amersham, unspezifische Aktivität 2000 Ci/mmol) radioaktiv markiertem Bindemittel in einer Konzentration von 100 pM transfiziert wurden, in Verdrängungsstudien ermittelt.
  • Die Testsubstanzen wurden innerhalb eines Konzentrationsbereiches von 0,01 nM bis 10 nM getestet. Nach dem Ende der Inkubationszeit (30 min, 20°C) wurden die Proben filtriert und die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Gammazählers gemessen.
  • Die in der folgenden Tabelle I gezeigten Daten wurden für einige Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten und beziehen sich auf die Affinitätswerte des humanen NK-2-Rezeptors:
  • Tabelle I
    Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel (I) können mit gewöhnlichen pharmokopöischen Techniken behandelt werden, um Zubereitungen herzustellen, die für orale, intranasale, parenterale, sublinguale, inhalatorische, perkutane, lokale oder rektale Verwendung gemäß den in der Literatur bekannten Daten für diese Arten von Produkten geeignet sind; diese Zubereitungen umfassen orale Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, granulierte Zubereitungen und orale Lösungen oder Suspensionen, Zubereitungen zur sublingualen Verabreichung, zur intranasalen Verabreichung, aerosole Zubereitungen, Implantate, Zubereitungen zur subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intraokularen und rektalen Verabreichung. Die effektiven Dosen betragen 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Für Menschen kann die effektive Dosis vorzugsweise von 0,5 bis 4000 mg/Tag, insbesondere von 2,5 bis 1000 mg entsprechend dem Alter der Patienten und der Art der Behandlung erreichen.
  • Die Behandlung wird durch Verabreichung der benötigten Menge 1 bis 4 Mal täglich für die Dauer von bis zu 2 Wochen oder in jedem Falle bis zum Nachlassen der Symptome an den Patienten durchgeführt; für chronische Pathologien kann die Verabreichung gemäß ärztlicher Beurteilung auf beträchtlich längere Zeitdauern verlängert werden.
  • Dank ihrer hohen antagonistischen Wirkung auf den NK-2-Rezeptor von Tachykininen sind die vorliegenden Verbindungen für die Behandlung von Krankheiten nützlich, in denen Neurokinin A eine pathogene Rolle spielt, nämlich für die folgenden Pathologien:
    • – chronische Atembehinderungskrankheiten, wie z.B. Asthma und Heuschnupfen, Husten, Bronchitis;
    • – Augenkrankheiten, wie z.B. Bindehautentzündung oder Vitreoretinopathie;
    • – Hautprobleme, wie z.B. allergischer Dermatitis und Kontaktekzem, atopische Dermatitis, Exzeme, Jucken, Psoriasis, Verbrennungen, insbesondere Sonnenbrände;
    • – Darmfunktionsstörungen, wie z.B. Reizdarm, ulzeröse Colitis, Morbus Crohn, Durchfall;
    • – Magenkrankheiten, wie z.B. Nausea und Erbrechen;
    • – Harnwegserkrankungen, wie z.B. Prostatitis, spinal bedingte Reflexblase, Inkontinenz, Blasenentzündung, Harnröhrenentzündung, Nierenentzündung, erektile Dysfunktionen;
    • – Tumorpathologien, Autoimmunkrankheiten oder Aids-bezogene Krankheiten;
    • – Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie z.B. Angstzustand, Depression, Schizophrenie, Demens, Epilepsie, Parkinson-Syndrom, Alzheimer-Krankheit, Drogen- und Alkoholsucht, Alkoholismus, Huntington-Chorea, neurodegenerative Krankheiten und somatische Störungen, wie z.B. Stress;
    • – Schmerzbehandlung, insbesondere Leibesschmerz, Nervenentzündung, Neuralgie;
    • – Herz-Kreislauferkrankungen wie z.B. Bluthochdruck, Oedema, Thrombose, Angina, Gefäßkrampf;
    • – Entzündliche, wie z.B. Arthritis, Gelenkrheumatismus.

Claims (9)

  1. Lineare Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine α,α-disubstituierte Aminosäure und mindestens eine Aminogruppe umfasst, die geeignet ist, den Verbindungen basische Eigenschaften zu verleihen
    Figure 00580001
    worin: X1 eine -CO-Gruppe ist; R1 eine aromatische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Biphenyl, Phenylethylen, Naphthyl, Phenylthiophen, Benzothiophen, Benzofuran und Indol besteht, das gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe N-substituiert ist, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit nicht mehr als 3 Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, OH, NHR10 und N(R10)2, worin R10 aus H und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, besteht; R6 H ist; der Aminosäurerest der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00580002
    ein α,α-disubstituierter glycinartiger Rest ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure (Ac6c), 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure (Ac5c), 1-Aminoindan-1-carbonsäure (1- Aic), 1-Aminocyclopentan-3-en-1-carbonsäure (Ac5c), 2-Methyl-phenylalamin und 2-Methyl-2-ethyl-glycin besteht, R2 eine Phenylmethylgruppe ist, wobei die Methylgruppe gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe substituiert ist; X2 aus -CONH- und -CH2NH- ausgewählt ist; R3 mindestens eine basische Aminogruppe der folgenden Formel einschließt: -R4-X3-R5 worin: – R4 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer -(CH2)n-Gruppe, worin n von 1 bis 3 reicht, einer C5-8-Cycloalkylengruppe, die aus Cyclopentylen und Cyclohexylen ausgewählt ist, und einem aliphatischen Heterozyklus besteht, der aus Piperidin, Pyrrolidin und Piperazin ausgewählt ist, welche gegebenenfalls mit ein oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiert sind; – X3 eine Bindung ist oder eine Gruppe ist, die aus -CO-, -CH2-, -CH2-CH2- und -NH-CO- ausgewählt ist; – R5 aus folgenden ausgewählt ist: a) einem aliphatischen Heterozyklus, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Diazepan, Tetrahydropyran und 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]decan besteht, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, OH und Cyanomethyl ausgewählt sind; b) einem Azetedin, das mit einer -(CH2)n-R17-Gruppe substituiert ist, worin R17 Tetrahydropyran ist; c) einem Piperidin, das gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe C-substituiert ist und mit einer Gruppe X5-R18 substituiert ist, worin X5 eine Bindung ist oder aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C(R11)(R12)-, -CO-, -CH2CH2- und -COCH2- besteht, und R18 eine Gruppe ist, die aus Thiophen, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Pyrrolidin, Cyclohexan, Cyclopentan und 1,3-Dioxan ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, -NHR10 und -N(R10)2 ausgewählt sind, worin R10, R11 und R12 aus H und linearem oder verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind; d) einem Piperazin, das gegebenenfalls mit einer oder zwei C1-6-Alkylgruppen C-substituiert ist und gegebenenfalls mit einer Gruppe N-substituiert ist, die aus -CH2CN und X4-R16 ausgewählt ist, worin X4 eine Bindung ist oder aus -CH2- und -COCH2- ausgewählt ist und R16 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridin, Thiophen, Tetrahydropyran, Morpholin, Tetrahydrofuran und 1,3-Dioxan besteht; e) einer Aminogruppe, die aus -NR11R12 und -NH-(CH2)m-NR11R12 ausgewählt ist, worin R11 und R12 wie oben definiert sind und m von 3 bis 6 reicht; f) einem Aminocyclohexan oder einem Cyclohexan, das gegebenenfalls am Ring mit einer NR11R12-Gruppe substituiert ist, worin R11 und R12 wie oben definiert sind; g) einer heteroaromatischen Gruppe, dargestellt durch Pyridin.
  2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin: X1 eine -CO-Gruppe ist; R1 eine aromatische Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Phenylethylen, Naphthyl, Benzothiophen und Benzofuran besteht, die gegebenenfalls mit einer, zwei oder drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig aus Halogen, C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit nicht mehr als 3 Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, OH, NHR10 und N(R10)2, worin R10 aus H und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, besteht; der Aminosäurerest der allgemeinen Formel (III) aus 1-Aminocyclohexan-1-carbonsäure (Ac6c) und 1-Aminocyclopentan-1-carbonsäure (Ac5c) ausgewählt ist; R6 H ist; R2 Phenylmethyl ist; X2 -CONH- ist; R3 mindestens eine basische Aminogruppe einschließt und die folgende Gruppe ist: -R4-X3-R5 worin – R4 aus -(CH2)n-, worin n von 1 bis 3 reicht, und Piperidin, das gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe substituiert ist, ausgewählt ist; X3 eine Bindung oder eine Gruppe ist, die aus -CO- und -CH2- ausgewählt ist; R5 aus folgenden ausgewählt ist: a) einem aliphatischen Heterozyklus, der aus Piperidin und Tetrahydropyran ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei C1-6-Alkylgruppen substituiert sind; b) einem Piperidin, das gegebenenfalls mit einer C1-6-Alkylgruppe C-substituiert ist und mit einer X5-R18-Gruppe substituiert ist, worin X5 eine Bindung oder eine Gruppe ist, die aus -C(R11)(R12)- und -CO- ausgewählt ist, und R18 eine Gruppe ist, die aus Tetrahydropyran, Cyclohexan und 1,3-Dioxan ausgewählt ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, -NHR10 und -N(R10)R2 ausgewählt sind, worin R10, R11 und R12 aus H und linearem oder verzweigtem C1-6-Alkyl ausgewählt sind; c) einem Piperazin, das gegebenenfalls mit einer oder zwei C1-6-Alkylgruppen C-substituiert ist und gegebenenfalls mit einer Gruppe X4-R16 N-substituiert ist, worin X4 -CH2- ist und R16 aus Tetrahydropyran und 1,3-Dioxan ausgewählt ist.
  3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin die Verbindungen durch die folgenden Formeln definiert werden: Nα(Nα(Benzo[b]thiophenyl-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carbonyl]-D-phenylalanin-N-[3(morpholin-4-yl)propyl]amid (1R,3S)-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-yl-carboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-[(15,25)-2-aminocyclohexyl]amid Nγ{Nα[Nα(Biphen-4-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carbon]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz Nγ{Nα[Nα(N-(Methyl)indol-2-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz Nγ{Nα[Nα[4-(Methyl)cinnamoyl]-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz Nγ{Nα[Nα(Benzofuran-2-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz Nα[Nα(4-(Methyl)cinnamoyl)-(R,S)1-aminoindan-1-carboxy]-D-phenylalaninamid-N-[(1S,3R)-3-(morpholin-4-ylmethyl)cyclopentyl] Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-4-methyl-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-(1S,2S)-2-dimethyl-aminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz Nγ{Nα[Nα(4-Methyl-cinnamoyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,35)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz Nγ{Nα[Nα(Benzofuran-2-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz Nγ{Nα[Nα(Biphen-4-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz Nγ{Nα[Nα(N-(Methyl)indol-2-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-(R)-α-methyl-α-ethylglycyl]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-amino-cyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz Nγ{Nα[Nα(4-Methylcinnamoyl)-(R)-α-methyl-α-ethylglycyl]-D-phenylalanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Trifluoracetatsalz Nγ{Nα[Nα(Biphenyl-4-carboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-R-3(4(methyl)phenyl)alanyl}-(1R,3S),3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz Nγ{Nα[Nα(N-(Methyl)indol-2-ylcarboxy)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-R-3-(4-methyl)phenyl)alanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz Nγ{Nα[Nα(4-(Methyl)cinnamoyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-R-3[4-methyl)phenyl]alanyl}-(1R,3S)-3-aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1S,2S)-2-aminocyclohexyl)amid-Hydrochloridsalz Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-yl-carbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanin-N-{3-[bis(n-butyl)amino]propyl}amid Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-yl-carbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanin-N-[3(morpholin-4-y])propyl]amid 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-((1R,2S)-2-aminocyclohexyl)amid Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-3-cis-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-(5-aminopentyl)-amid-Trifluoracetatsalz Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-(R)-amino-indan-1-carboxy]-D-phenylalanin-N-[3(morpholin-4-yl)propyl]amid Nα[Nα(benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-L-phenylalanin-N-[3(morpholin-4-yl)propyl]amid (1R,3S)-3-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-(1S,2R)-2-aminocyclohexyl)amid 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentano-1-carboxy]-L-phenylalanyl}aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-(2-cis-aminocyclohexyl)amid Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl)-(L-(4R)amino-prolin-N-(1R,2R)-aminocyclohexyl)amid 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-[(1S,2S)-2-aminocyclohexyl]amid 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-caxboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-[(1S,2R)-2-dimethylaminocyclohexyl]amid 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-[(1S,2R)-aminocyclohexyl]amid 3-cis-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-[(1S,25)-aminocyclohexyl]amid Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalaninamid-N-[(1S,3R)-3-(4-(methyl)piperazin-1-yl)methyl)cyclopentyl] Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalaninamid-N-((1S,3R)-3-(4-(methyl)piperazin-1-yl)carbonyl)cyclopentan Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-D-α-methylphenylalanyl]-D-phenylalanin-N-[3-(morpholin-4-yl)propyl]amid 3-cis-Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-((1R,2S)-2-methylaminocyclohexyl)amid Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-L-(4R)amino-prolin-N-(-2-cis-aminocyclohexyl)amid (1R,3S)-3-Nγ{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-(2-cis-aminocyclohexyl)amid (1S,3R)-1-N{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-3-{[1S-((2S)-aminocyclohexyl)amino]methyl}amino-cyclopentan 3-cis-N{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclopentan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}-aminocyclohexan-1-carbonsäure-N-((1-R,2S)-2-dimethylaminocyclohexyl)amid (1R,3S)-3-N{Nα[Nα(Benzo[b]thiophen-2-ylcarbonyl)-1-aminocyclohexan-1-carboxy]-D-phenylalanyl}aminocyclopentan-1-carbonsäure-N-((1R,2R)2-aminocyclohexyl)amid Biphenyl-4-carbonsäure-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid Benzofuran-2-carbonsäure-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl}-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-methyl-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid 1-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-acryloylamino]-cyclopentancarbonsäure-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethyl]-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopent-3-enyl}-amid 1-Methyl-1H-indol-2-carbonsäure-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1-[3-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-propylcarbamoyl]-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclohexyl)-amid 1H-Indol-2-carbonsäure-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 1-[3-(3,4-Dibromphenyl)-acryloylamino]-cyclopentancarbonsäure-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethyl]-amid 5-Phenyl-thiophen-2-carbonsäure-{1-[1-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(4-methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenylethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1-(R)-[3-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenylethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(1,4-dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-(3-(3,5-cis-dimethylpiperazin-1-yl)-3-oxo-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-oxo-3-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-oxo-3-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz 6-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-(3-oxo-3-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl)-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{3-oxo-3-(4-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propylcarbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperazin-1-yl]-propylcarbarnoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(4-[1,3]dioxan-5-ylmethyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[1-(1-amino-cyclopentancarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{3-oxo-3-[4-(tetrahydro-furan-2(R)-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-propylcarbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[3-(4-cyanomethyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[2-phenyl-1(R)-(1-pyridin-2-ylmethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophene-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{1-[2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-ethyl]-piperidin-4-ylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-ethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[2-phenyl-1(R)-({1-[2-(tetrahydro-pyran-4-yl)-ethyl]-piperidin-4-ylmethyl}-carbamoyl)-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl}-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-cyclohexylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenylethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid Benzo[b]thiophene-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-thiopyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid TFA-Salz Benzo[b]thiophene-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-thiopyran-4-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 1-((E)-3-p-Tolyl-acryloylamino)-cyclopentancarbonsäure-{2-phenyl-1(R)-[(1-thiophen-2-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-ethyl}-amid-TFA-Salz 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-(1-{2-phenyl-1(R)-[2-(1-pyrrolidin-2(S)-ylmethyl-piperidin-4-yl)-ethylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-(1-{2-phenyl-1(R)-[(piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid 1-(3-p-Tolyl-acryloylamino)-cyclopentancarbonsäure-(2-phenyl-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-yl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[2-(1-cyanomethyl-piperidin-4-yl)-ethylcarbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-5-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-2-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{{1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl}-amid 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-thiopyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid Henzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-benzyl-2-{2-[1-(thiophen-2-yl-acetyl)-piperidin-4-yl]-ethylamino}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[1-(1-amino-cyclohexancarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[1-(pyrrolidin-2(S)-carbonyl)-piperidin-4-yl}-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[1-(pyrrolidin-2(R)-carbonyl)-piperidin-4-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[4-(thiophen-2-yl-acetyl)-piperazin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 5-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 5-Brom-benzufuran-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 6-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 6-Methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl)-amid 4-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 6-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbarnoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 6-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclohexyl}-amid 5-Fluor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcalbamoyl]-cyclopentyl}-amid 6-Chlor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl]-amid 7-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 5-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 1,5-Dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 6-Amino-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 6,7-Dichlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[1R-(3-morpholin-4-ylpropylcarbamoyl)-2-phenyl-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid 5-tert-Butyl-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]amid 6-Iod-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 7-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]carbarnoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 7-Iod-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 7-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbarnoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 7-Trifluoromethyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl)-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 7-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid Benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbarnoyl)-cyclopentyl]-amid 1-Methyl-1H-indol-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 7-Chlor-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure-[1R-(2-phenyl-1-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Chlor-3-methyl-Benzofuran-2-carbonsäure-[1R-(2-phenyl-1-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Methoxy-Benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 3,5,6-Trimethyl-Benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]amid Naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl)-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-azetidin-3-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
  4. Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin die Verbindungen durch die folgenden Formeln definiert werden: Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{2-phenyl-1(R)-[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure[1-(1(R)-{2-[(1-amino-cyclohexancarbonyl)-amino]-ethylcarbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Brom-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-(1-{1-(R)-((1-isopropyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 1-(3-E-p-Tolyl-acryloylamino)-cyclopentancarbonsäure-(2-phenyl-1(R)-([1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethyl)-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl-piperidin-4-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1(R)-{[1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-5-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid 5-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-(1-{1(R)-[(1-[1,3]dioxan-5-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl)-carbamoyl]-2-phenyl-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[1-(1-amino-cyclohexancarbonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Iod-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Methoxy-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Brom-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Chlor-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Fluor-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Chlor-benzufuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Brom-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 7-tert-Butyl-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Methyl-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Iod-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Trifluormethyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Methoxy-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Methyl-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1R-{[1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Fluor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{(1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Diethylamino-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 5-Diethylamino-benzofuran-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid Naphthalen-2-carbonsäure-[1-(2-phenyl-1-{[1R-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[1-(4-methyl-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[1-(5-ethyl-[1,3]dioxan-5-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl}-amid 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[4-methyl-1-(4-methyl-tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl]-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid 6-Brom-naphthalen-2-carbonsäure-[1-(1(R)-{[4-methyl-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperidin-4-ylmethyl}-carbamoyl}-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid
  5. Verbindungen, die durch die folgenden Formeln definiert werden: Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-[1-(1-aminomethyl-2-(R)-phenyl-ethylcarbamoyl)-cyclohexyl]-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[2-phenyl-1(R)-(piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-({1-[2-phenyl-1(R)-2-piperidin-4-yl-methyl)-carbamoyl]-ethylcarbamoyl}-cyclopentyl)-amid Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure-{1-[2-phenyl-1(R)-(2-piperidin-4-yl-methylcarbamoyl)-ethylcarbamoyl]-cyclopentyl}-amid-TFA-Salz Benzo[b]thiophen-2-carbonsäure[1-(2-phenyl-1(R)-{2-[4-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-piperazin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-ethylcarbamoyl)-cyclopentyl]-amid-TFA-Salz
  6. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 5 zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie Asthma und Heuschnupfen; Augenkrankheiten, wie z.B. Bindehautentzündung, Haukrankheiten, wie allergische Dermatitis und Kontaktekzem, und Psoriasis, Darmfunktionsstörungen, wie Reizdarm, ulzeröse Kolitis und Morbus Crohn, Magenkrankheiten, Harnwegserkrankungen, wie Blasenentzündung und Inkontinenz, erektilen Dysfunktionen, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Angstzustand, Depression und Schizophrenie, Tumorpathologien, Autoimmunkrankheiten oder Aids- bezogenen Krankheiten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nervenentzündung, Neuralgie und Schmerzbehandlung, Leibesschmerz, Entzündungsprozessen, wie Knochen- und Gelenkentzündung und Gelenkrheumatismus, nützlich sind.
  7. Pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder Mischungen davon umfassen.
  8. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 7, die ferner pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel und Träger umfassen.
  9. Pharmazeutische Zubereitungen gemäß Anspruch 7 und 8 zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, wie Asthma und Heuschnupfen; Augenkrankheiten, wie z.B. Bindehautentzündung, Haukrankheiten, wie allergische Dermatitis und Kontaktekzem, und Psoriasis, Darmfunktionsstörungen, wie Reizdarm, ulzeröse Kolitis und Morbus Crohn, Magenkrankheiten, Harnwegserkrankungen, wie Blasenentzündung und Inkontinenz, erektilen Dysfunktionen, Krankheiten des zentralen Nervensystems, wie Angstgefühl, Depression und Schizophrenie, Tumorpathologien, Autoimmunkrankheiten oder Aids-bezogenen Krankheiten, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nervenentzündung, Neuralgie und Schmerzbehandlung, Leibesschmerz, Entzündungsprozessen, wie Knochen- und Gelenkentzündung und Gelenkrheumatismus.
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