UA78975C2 - Basic linear compounds with activity of tachykinin antagonists and their dosage forms - Google Patents

Basic linear compounds with activity of tachykinin antagonists and their dosage forms Download PDF

Info

Publication number
UA78975C2
UA78975C2 UA20040504087A UA20040504087A UA78975C2 UA 78975 C2 UA78975 C2 UA 78975C2 UA 20040504087 A UA20040504087 A UA 20040504087A UA 20040504087 A UA20040504087 A UA 20040504087A UA 78975 C2 UA78975 C2 UA 78975C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carboxylic acid
amide
group
ethylcarbamoyl
phenyl
Prior art date
Application number
UA20040504087A
Other languages
English (en)
Inventor
Carlo Alberto Maggi
Original Assignee
Malesci Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ITFI20010203 external-priority patent/ITFI20010203A1/it
Priority claimed from ITFI20020104 external-priority patent/ITFI20020104A1/it
Application filed by Malesci Sas filed Critical Malesci Sas
Publication of UA78975C2 publication Critical patent/UA78975C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

З 79018 4
Ві є ароматична група, вибрана з групи, до якої культативно М-заміщений групою -СН»СМ або гру- входять біфеніл, фенілетилен, нафтил, фенілтіо- пою -ХА-Вів, де Ха є зв'язок або вибраний з групи, фен, бензотіофен, бензофуран та індол, факуль- до якої входять -СНо- та -СОСН»-, а Ківє вибраний з тативно М-заміщений Сі-Св-алкілом, який може групи, до якої входять піридин, тіофен, тетрагідро- бути факультативно заміщений однією, двома або піран, морфолін, тетрагідрофуран та 1,3-діоксан; трьома групами, вибраними незалежно одна від е) аміногрупа, вибрана з групи, до якої входять - одної з групи, до якої входять галоген, С1і-Св-алкіл, МАч1Аї12 та -МН(СНг)т-МАчзі Аг, де Кі, Ві?» та т факультативно заміщений щонайбільше трьома відповідають наведеним вище означенням; атомами фтору, Сі-Св-алкоксигрупа, -ОН, -МНАо І) аміноциклогексан або циклогексан, факультати- та вно заміщений при циклі групою -МАч11Ві12, де Кії -М(Ачо)», де Кіо є Н або Сі-Св-алкіл; та Ві2 відповідають наведеним вище означенням;
Ве є Н; 9) гетероароматична група, представлена піриди- амінокислотний залишок загальної формули (ПП) ном.
А в 2. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, де ра Хі є група -СО-; - й со- (1) Ві є ароматична група, вибрана з групи, до якої входять фенілетилен, нафтил, бензотіофен та ке бензофуран, факультативно заміщений однією, являє собою залишок типу о,о-двозаміщеного глі- двома або трьома групами, вибраними незалежно цину, вибраний з групи, до якої входять 1- одна від одної з групи, до якої входять галоген, Сі- аміноциклогексан-1-карбонова кислота (Асбс), 1- Св-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше аміноциклопентан-1-карбонова кислота (Ас5с), 1- трьома атомами фтору, Сі-Се-алкоксигрупа, -ОН, - аміноіїндан-1-карбонова кислота (1-Аіс), 1- МНА»о та «(Но)», де Ко є Н або Сі-Св-алкіл; аміноциклопент-3-ен-1-карбонова кислота (Ас5с), амінокислотний залишок загальної формули (1) 2-метилфенілаланін, 2-метил-2-етилгліцин; вибраний з групи, до якої входять 1-
Вг2 є фенілметил, факультативно заміщений при аміноциклогексан-1-карбонова кислота (Асбс) та фенільному фрагменті Сі-Св-алкілом; 1-аміноциклопентан-1-карбонова кислота (Ас5с);
Хг2 вибраний з групи, до якої входять -СОМН- та - Не є Н; сНоМН-; Аг є фенілметил;
Аз містить щонайменше одну основну аміногрупу і Хо є -СоМмН.; й І І має таку формулу Аз містить щонайменше одну основну аміногрупу і - -86-хХ-в являє собою групу ши з, -к-хХ-в де Ка вибраний з групи, до якої входять група - з, Й (СНг)п-, де п має значення від 1 до 3, Св-Св- де Ка вибраний з групи, до якої входять група - циклоалкілен, вибраний з групи, до якої входять (СНг)п-, де п має значення від 1 до 3, та піперидин, циклопентилен та циклогексилен, та аліфатичний факультативно заміщений Сі-Св-алкілом; гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять пі- Хз - зв'язок або вибраний з групи, до якої входять перидин, піролідин та піперазин, факультативно -бО-та СнНе-; Й заміщений одним або двома Сі-Св-алкілами; Н5 вибраний з групи, до якої входять:
Хз - одинарний зв'язок або вибраний з групи, до а) аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять -СО-, якої входять піперидин та тетрагідропіран, факу- -Снье-, -СНо-СНе- та -«МН-СО-; льтативно заміщений одним або кількома Сі1-Св-
В5 вибраний з групи, до якої входять: алкілами; | Й а) аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, до р) піперидин, факультативно заміщений при атомі якої входять піперидин, піролідин, морфолін, діа- вуглецю Сі-Св-алкілом, заміщений групою Х5-Вів, зепан, тетрагідропіран та 1,4-діокса-8- де Хв є зв'язок або група "Ф(Апу(Ниг)- або -Со., а азаспіро(4,5|декан, факультативно заміщений од- Нв вибраний з групи, до якої входять тетрагідро- ним або двома замісниками, вибраними з групи, до піран, циклогексан та 1,3-діоксан, факультативно якої входять Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкоксигрупа, ОН заміщений одним або кількома замісниками, виб- та ціанометил; раними з групи, до якої входять Сі-Св-алкіл, - р) азетидин, заміщений групою (СНг)п-Ві?, де Ві7 є МНА»о та -М(Ато)», де Ко, Ни та Кі» є Н або Сі-Св- тетрагідропіран; алкіл лінійної або розгалуженої будови; с) піперидин, факультативно заміщений при атомі с) піперазин, факультативно заміщений при атомі вуглецю Сі-Св-алкілом, заміщений групою Х5-Вів, вуглецю одним або двома Сі-Се-алкілами та фа- де Хо є зв'язок або група, вибрана з -С(Ви1)(Ві2)-, - культативно М-заміщений групою Ха-Нів, де Ха є -
СО-, -«СНо-СНо- або -СО-СНе-, а Вів вибраний з сне, а Рів вибраний з групи, до якої входять тет- групи, до якої входять тіофен, тетрагідропіран, рагідропіран та 1,3-діоксан. тетрагідротіопіран, піролідин, циклогексан, цикло- З. Сполуки загальної формули (1) за п. 1, які виб- пентан та 1,3-діоксан, факультативно заміщений рані із групи: одним або кількома замісниками, вибраними з ме|ме(бензо(оІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- групи, до якої входять Сі-Св-алкіл, -МНАо та - аміноциклопентан-1-карбоніл|-О-фенілаланін-М-
М(Ачо)2», де Ко, Вії та Кіг є Н або Сі-Св-алкіл лі- ІЗ(морфолін-4-іл)пропіл|амід; нійної або розгалуженої будови; М-(15,25)-2-аміноциклогексилі|амід (18,35)- а) піперазин, факультативно заміщений при атомі мч ме|ме(бензо(б|гіофен-2-ілкарбоніл)-1- вуглецю одним або двома Сі-Св-алкілами та фа-
79018 6 аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-3- фенілаланіл)-(1 А,35)-3-аміноциклопентан- 1- аміноциклопентан-1-карбонової кислоти; карбонової кислоти; трифторацетат М-(15,25)-2- гідрохлорид /М-(15,25)-2-аміноциклогексил)аміду аміноциклогексиліаміду мч Мем (біфен-4- ММ |М(біфеніл-4-карбоксі)-1-аміноциклопентан- ілкарбоксі)-1-аміноциклопентан-1-карбокси)|-О- 1-карбокси|-8-3(4-(метил)феніл|аланіл)-(1 А, 35)-3- фенілаланіл)-(1 А, 35)-3-аміноциклопентан- 1- аміноциклопентан-1-карбонової кислоти; карбонової кислоти; гідрохлорид /М-(15,25)-2-аміноциклогексил)аміду трифторацетат М-(15,25)-2- МмчМме(Ме-(метил)індол-2-ілкарбоксі)- 1- аміноциклогексил)аміду /М'УМе(Ме(М-(метил)індол- аміноциклопентан-1-карбокси|-В8-3|4- 2-ілкарбоксі)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О- (метил)феніл|аланіл)-(1 А,35)-3-аміноциклопентан- фенілаланіл)-(1 А, 35)-3-аміноциклопентан- 1- 1-карбонової кислоти; карбонової кислоти; гідрохлорид /М-(15,25)-2-аміноциклогексил)аміду трифторацетат М-(15,25)-2- МмчМме(Ме-(метил)цинамоїл)-1-аміноциклопентан- 1- аміноциклогексил)аміду мм Ме 4- карбокси|-8-3-(4-"«метил)феніл|аланіл)-(1 А, 35)-3- (метил)цинамоїл-1-аміноциклопентан-1-карбокси|- аміноциклопентан-1-карбонової кислоти;
О-фенілаланіл)-(1 А,35)-3-аміноциклопентан- 1- М-(3-Ібіс(н-бутил)аміно|пропіліамід карбонової кислоти; МеІМе(бензо(бігіофен-2-ілкарбоніл)-1- трифторацетат М-(15,25)-2- аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланілу; аміноциклогексил)аміду М'ЄМУ|М(бензофураніцб|-2- М-(З(морфолін-4-іл)пропіл|амід ілкарбоксі)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О- МеІМе(бензо(бігіофен-2-ілкарбоніл)-1- фенілаланіл)-(1 А, 35)-3-аміноциклопентан- 1- аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіну; карбонової кислоти; М-(1А,25)-2-аміноциклогексил)амід З-цис-
М-(15,38)-3-(морфолін-4- ММ |М(бензо(бі|тіофен-2-ілкарбоніл)-1- ілметил)циклопентилі|амід МеМе(4- аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)у- (метил)цинамоїл)-(Н,5)-1-аміноіндан-1-карбокси|- аміноциклогексан-1-карбонової кислоти;
О-фенілаланіну; трифторацетат М-(5-амінопентил)аміду гідрохлорид М-(15,25)-2- мУуМме(Ме(бензо(б|гіофен-2-ілкарбоніл)-1- диметиламіноциклогексил)аміду аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-3-
Мч Мме(Ме(бензо(б|тіофен-2-ілкарбоніл)-1- цис-аміноциклогексан-1-карбонової кислоти; аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- М-ІЗ(морфолін-4-іл)пропіл|амід (18,35)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти; меІ(Ме(бензо(бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1-(8)- гідрохлорид М-(15,25)-2- аміноіндан-1-карбокси|-О-фенілаланіну; диметиламіноциклогексил)аміду М-(З(морфолін-4-іл)упропіл|Іамід мч ме(Ме(бензо(бітіофен-2-ілкарбоніл)-1- меІМе(бензо|б|гіофен-2-ілкарбоніл)-1- аміноциклопентан-1-карбокси)|-0-4- аміноциклопентан-1-карбокси|-І-фенілаланіну; метилфенілаланіл)-(18,35)-3-аміноциклопентан- 1- М-(15,28)-2-аміноциклогексил)амід (18,35)-3- карбонової кислоти; МмчМме(Мме(бензо(б|Ігіофен-2-ілкарбоніл)-1- гідрохлорид М-(15525)-2- аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- диметиламіноциклогексил)аміду ММ М 4- аміноциклопентан-1-карбонової кислоти; метилцинамоїл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|- М-(2-цис-аміноциклогексил)амід 3-цис-
О-фенілаланіл)-(1 А,35)-3-аміноциклопентан- 1- муме|Ме(бензо(бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- карбонової кислоти; аміноциклопентан-1-карбокси|-І -фенілаланіл)- гідрохлорид М-(15525)-2- аміноциклогексан-1-карбонової кислоти; диметиламіноциклогексил)аміду М-(18,28)-аміноциклогексил)амід муч меМе(бензофуран-2-ілкарбоксі)-1- мучме(Ме(бензо(б|гіофен-2-ілкарбоніл)- 1- аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланілу- І - (18,35)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти; (42)амінопроліну; гідрохлорид М-(15525)-2- М-(18,258)-2-аміноциклогексилі|амід 3-цис- диметиламіноциклогексил)аміду М'Ме(Ме(біфен-4- мчме(ме(бензо(б|гіофен-2-ілкарбоніл)-1- ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О- аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- фенілаланіл)-(18,35)-3-аміноциклопентан-1- аміноциклогексан-1-карбонової кислоти; карбонової кислоти; М-(15,28)-2-диметиламіноциклогексиліамід. 3-цис- гідрохлорид М-(15,25)-2- му ме|ме(бензо(|б|гіофен-2-ілкарбоніл)-1- диметиламіноциклогексил)аміду мме мем аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- (метил)індол-2-ілкарбоксі)-1-аміноциклопентан-1- аміноциклогексан-1-карбонової кислоти; карбокси)|-О-фенілаланіл)-(1А,35)-3- М-(15,28)-аміноциклогексил|амід 3-цис- аміноциклопентан-1-карбонової кислоти; муме(Ме(бензо(бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- трифторацетат М-(15,25)-2- аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- аміноциклогексил)аміду М'Ме|М(бензо(бІгіофен-2- аміноциклогексан-1-карбонової кислоти; ілкарбоніл)-(В)-а-метил-а-етилгліцил|-О- М-(15,25)-аміноциклогексиліамід 3-цис- фенілаланілу-(1 В8,35)-3-аміноциклопентан- 1- мчмеме(бензо(б|гіофен-2-ілкарбоніл)-1- карбонової кислоти; аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- трифторацетат М-(15,25)-2- аміноциклогексан-1-карбонової кислоти; аміноциклогексил)аміду м ме Ме(4- М-(18,38)-3-(4-(метил)піперазин-1- метилцинамоїл)-(А)-а-метил-а-етилгліцил|-О- іл)уметилциклопентиліамід МеІ(Ме(бензо(б|Ігіофен-2-
7 79018 8 ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О- 11-П-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2-(В)- фенілаланіну; фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 5-
М-(15,38)-3-(4-(метил)піперазин-1- фенілтіофен-2-карбонової кислоти; іл)укарбонілциклопентанамід Ме(Ме(бензо(б|гіофен- трифторацетат (1-11(Н)-І3-(4-метил-(/1,4|діазепан- 2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О- 1-ілупропілкарбамоїл|-2- фенілаланіну; фенілетилкарбамоїл)циклопентил)аміду бен-
М-КЗ-морфолін-4-іл)пропіл|амід зо(бітіофен-2-карбонової кислоти;
МеІМе(бензо(б|тіофен-2-ілкарбоніл)-О-ос- трифторацетат (1-11(8)-І3-(4-метоксипіперидин-1- метилфенілаланіл|-О-фенілаланіну; ілупропілкарбамоїлі-2-
М-(18,25)-2-метиламіноциклогексил)амід / 3-цис- фенілетилкарбамоїл)циклопентил)аміду бен- мерме(бензо(|бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- зоГбітіофен-2-карбонової кислоти; аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл- (1-21-Х8)-13-(4-гідроксипіперидин-1- аміноциклогексан-1-карбонової кислоти; ілупропілкарбамоїл/-2-
М-(2-цис-аміноциклогексил)амід фенілетилкарбамоїл)циклопентил)амід бен- ме|ме(бензо(бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- зо(бітіофен-2-карбонової кислоти; аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл-і - трифторацетат (1-40158)413401,4-діокса-8- (42)амінопроліну; азаспіро(4,5|дец-8-ил)пропілкарбамоїл|-2-
М-(2-цис-аміноциклогексил)амід (16,35)-3- фенілетилкарбамоїлуциклопентил)аміду бен- мУмеМе(бензо|б|тіофен-2-ілкарбоніл)-1- зо|бІтіофен-2-карбонової Кислоти; аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- трифторацетат | (141(А)-134(9,5-цис- аміноциклопентан-1-карбонової кислоти; диметилпіперазин-1 -іл)-З-оксопропілкарбамоглі| -2- (18,38)-3-М(Ме|М(бензо(Бітіофен-2-ілкарбоніл)-1- фенілетилкароамсілюиклолентил)аміду бен аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-3- зоГбітіофен-2-карбонової кислоти;
Ф185-(28)- (1 -1 (А)-ІЗ-оксо-3-(4-піридин-2-ілпіперазин-1 - аміноциклогексил)аміно|метил)аміноциклопентан; )пропілкарамоїлі ях , 6
М-(1А,25)-2-диметиламіноциклогексил)амід 3-цис- фенлетилкар алоілідиклопентиліамід ен- м(ме, ме(бензо|бітіофен-2-ілкарбоніл)-1- зо|бітіофен-2-карбонової кислоти; аміноциклопентан-1-карбокси|-О- трифторацетат (1-Х Вчоксо- З (А-піридин-?- фенілаланіліаміноциклогексан-1-карбонової /-кис- ілпіперазин-1-іл)пропілкарбамоїліг2-. лоти; фенілетилкарбамоїл)циклопентил)аміду 6-
М-(1А,2А)-2-аміноциклогексилуамід (18,35)-3- бромнафталін-2-карбонової кислоти;
ММ (М(бензо|дІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- як вон мн Й . . . іл)упропілкарбамоїл|-2- змоннлоге ароком фена фенідетилюзрбамогіциклопентитамід С: 1 "П-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2-(Н)- | раз оксо3Чи-
А нини вин біфеніл-4- (тетрагідропіран-4-ілметил)піперазин-1-
П1711(8-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2-(Н)- фЕенілетилкарбано піциклопентиліаміду бен-
МНН нн ВИ вин ни бензофу- зо(бітіофен-2-карбонової кислоти; метил-(1-11-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)- Тетрагірапіран-4-іпупіперазин ні (НВ) оксо ЗА. 2(8)-фенілетилкарбамоїл|-циклогексиліамід бен- іл|Іпропілкарбамоїл)-2- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти; р р м .
П1-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2-(В)- фенілетилкарбамоїл)циклопентил|аміду бен- фенілетиліамі 1-13-(3 4- зо(бітіофен-2-карбонової кислоти; и ІЗ, трифторацетат (1-41(8)-ІЗ-(4-11,ЗІдіоксан-5-
Я - Я - ілметилпіперазин-1-іл)-3-оксопропілкарбамоїл|-2- ніл)акрилоїламіноїциклопентанкарбонової кисло- фенілетилкарбамоїліциклопентил)аміду бен- (141(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамогл)-2- ик нн кислоти; зано нлонеенЛюМА бен ОО змноциклопентанкароонілупіперидин-4-
ОП Ч14(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2-(Н)- фенілети карбамо тциклопентиліамід бен-
Т но о 1-метил- зо(б|тіофен-2-карбонової кислоти; (1-41-І3-(2,6-диметилморфолін-4- трифторацетат ПОН) Зтоксо ЗИ ілупропілкарбамоїл|-2-(В)- (тетрагідрофуран (р) їлметил)піперазинит й - Я іл|Іпропілкарбамоїл)-2- енілетилкарбамоїл)циклогексил)амі бен- . г .
З Впофен-о карбонової огекспял) д фенілетилкарбамоїл)циклопентиліаміду бен- . . й що зо(бітіофен-2-карбонової кислоти; ій ДІ В'морфолін т іппропілкарбамоїлу я (Н). ? (1-11(8)-ІЗ-(4-ціанометилпіперазин-1-іл)-3- енілетилкарбамоїл|циклопентил)амі -Індол-2- : . арбоносої ароамоліц Тамід д оксопропілкарбамоїл|-2- й ши й . фенілетилкарбамоїл)циклопентил)амід бен-
ВЗ дибром феніл)- зо|б|гіофен-2-карбонової кислоти; тиліамід ІЗ-(3,4-дибр трифторацетат (1-І2-феніл-1(В)-(1-піридин-2- акрилоїламіно|-циклопентанкарбонової кислоти; . й ілметилпіперидин-4-
9 79018 10 ілкарбамоїл/етилкарбамоїл|циклопентил)аміду тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід 5- бензо|Б|тіофен-2-карбонової кислоти; хлорбензофуран-2-карбонової кислоти; трифторацетат (1-(2-феніл-1(8)-(1-(2- трифторацетат (|(1-(1(8)-бензил-2-(2-11-(тіофен-2- (тетрагідропіран-4-іл)етил|піперидин-4- ілацетил)піперидин-4-іл|- ілкарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліаміду етиламіно)етилкарбамоїл)циклопентил|іамід бен- бензо(|(б|Ітіофен-2-карбонової кислоти; зо(бІтіофен-2-карбонової кислоти; (141(28)-((1-етилпіперидин-4-ілметил)карбамоїл|-2- трифторацетат М-(1(2)-11-(1- фенілетилкарбамоїл)циклопентил)амід 6- аміноциклогексанкарбоніл)піперидин-4- бромнафталін-2-карбонової кислоти; ілметилікарбамоїл)-2- (1-(2-феніл-1(Н)-(1-(2-(тетрагідропіран-4- фенілетилкарбамоїл)циклопентиліаміду бен- іл)етил|Іпіперидин-4- зо(бітіофен-2-карбонової кислоти; ілме- І1-(2-феніл-1(А)-(2-П1-(піролідин-2(5)- тил)карбамоїл)етилкарбамоїл|циклопентил)амід карбоніл)піперидин-4- бензо(|(б|Ітіофен-2-карбонової кислоти; іл|І|стилкарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід (1-471(28)-(1-циклогексилметилпіперидин-4- 6б-бромнафталін-2-карбонової кислоти; ілметил)-карбамоїл|-2- (1-(2-феніл-1(8)-(2-|1-(піролідин-2(Н)- фенілетилкарбамоїл)циклопентил)амід бен- карбоніл)піперидин-4- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти; іл|І|стилкарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід трифторацетат П1-(2-феніл-1(А)-(1- б-бромнафталін-2-карбонової кислоти; (тетрагідротіопіран-4-іл)/упіперидин-4- (1-(2-феніл-1(А)-(2-І4-(тіофен-2- ілме- ілацетил)піперазин-1- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліаміду іл|І|стилкарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід бензо(|(б|Ітіофен-2-карбонової кислоти; бензо|БІгіофен-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1(АВ)-((1-(«тетрагідротіопіран-4- (11-п(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- ілметил)піперидин-4- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 5- ілме- хлорбензофуран-2-карбонової кислоти; тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- бензо(|(б|Ітіофен-2-карбонової кислоти; фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 5- трифторацетат 12-феніл-1(2)-((1-тіофен-2- хлорбензо|д|тіофен-2-карбонової кислоти; ілметилпіперидин-4-ілметил)карбамоїл|іетил)аміду 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- 1-(Е)-3-п- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 5- толілакрилоїламіно)циклопентанкарбонової кисло- бромбензофуран-2-карбонової кислоти; ти; (11-п(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- трифторацетат (1-(2-феніл-1(А)-(2-(1-піролідин- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 6- 2(5)-ілметилпіперидин-4- хлорбензо|д|тіофен-2-карбонової кислоти; іл)уетилкарбамоїл|етилкарбамоїл)циклопентил)амі 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- ду 6-бромнафталін-2-карбонової кислоти; фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 6- (1-2-феніл-1(А)-Кпіперидин-4- метоксибензо|д|гіофен-2-карбонової кислоти; ілме- (11-п(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- тил)карбамоїл|іетилкарбамоїл)циклопентил)амід 6- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 4- бромнафталін-2-карбонової кислоти; хлорбензо|д|тіофен-2-карбонової кислоти; трифторацетат (2-феніл-1(Н)-2-Г11- 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- (тетрагідропіран-4-ілметил)піперидин-4- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 6- іл|стилкарбамоїл)етил)аміду 1-(3-п- бромбензо|б|гіофен-2-карбонової кислоти; толілакрилоїламіно)циклопентанкарбонової кисло- 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- ти; фенілетилкарбамоїл|-циклогексил)амід 6- трифторацетат (1-11(2)-(2-(1-ціанометилпіперидин- бромбензо|б|гіофен-2-карбонової кислоти; 4-іл)уетилкарбамоїл|-2- 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- фенілетилкарбамоїл)циклопентил)аміду бен- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід /5-фтор-1- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти; метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти; трифторацетат (1-1(28)-1-11,3|діоксан-5- 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- ілметилпіперидин-4-ілметил)карбамоїл|-2- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід /б-хлор-1- фенілетилкарбамоїл)циклопентил)аміду бен- метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти; зо|бігіофен-2-карбонової кислоти; 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- (1-1(8)-1-11,З|діоксан-2-ілметилпіперидин-4- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 1- ілметил)карбамоїл|-2- метилбензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти фенілетилкарбамоїл)циклопентил)амід бен- 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти; фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 5- (1-(2-феніл-1(Р)-(1-(«тетрагідропіран-4- метилбензофуран-2-карбонової кислоти; іл)упіперидин-4- 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- ілме- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 1,5- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 5- диметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти; хлорбензофуран-2-карбонової кислоти; 1-П(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- (1-(2-феніл-1(А)-1-(«тетрагідротіопіран-4- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 6- іл)упіперидин-4- амінобензої|б|тіофен-2-карбонової кислоти; ілме-
11 79018 12 11-1(8)-(З-морфолін-4-ілпропілкарбамоїл)-2- ілме- фенілетилкарбамоїл|циклопентил)амід 6,7- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід дихлорбензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти; 3,5,6-триметилбензофуран-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1--11(В)-(«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)піперидин-4- ілме- ілме- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 5- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід 5- трет-бутилбензофуран-2-карбонової кислоти; бромнафталін-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)піперидин-4- ілме- ілме- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід йодбензої|б|тіофен-2-карбонової кислоти; нафталін-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)азетидин-3- ілме- ілме- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 7- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід бромбензо|д|гіофен-2-карбонової кислоти; бензо|д|гіофен-2-карбонової кислоти. (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- 4. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 або п. 2, ілметил)піперидин-4- які вибрані із групи: ілме- трифторацетат (1-(-2-феніл-1(А)-Г1- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 7- (тетрагідропіран-4-ілметил)піперидин-4- йодбензої|б|тіофен-2-карбонової кислоти; ілкарбамоїл|етилкарбамоїл)циклопентил)аміду (1-(2-феніл-1(Р)-(1-(«тетрагідропіран-4- бензо|д|гіофен-2-карбонової кислоти; ілметил)піперидин-4- (1-1(8)-2-І(1- ілме- аміноциклогексанкарбоніл)аміно|Іетилкарбамоїл)у- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 7- 2-фенілетилкарбамоїл)циклопентиліамід бен- метилбензо|дІгіофен-2-карбонової кислоти; зо(бІтіофен-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- трифторацетат (1-(2-феніл-1(А8)-(1- ілметил)піперидин-4- (тетрагідропіран-4-ілметил)піперидин-4- ілме- ілме- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 7- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліІаміду трифторметилбензо|б|гіофен-2-карбонової кисло- б-бромбензо|б|гіофен-2-карбонової кислоти; ти; (1-11-(8)-(1-ізопропілпіперидин-4- (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- ілметил)карбамоїл|-2- ілметил)піперидин-4- фенілетилкарбамоїл)циклопентил)амід бен- ілме- зо(бітіофен-2-карбонової кислоти; тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 7- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- хлорбензо|дІгіофен-2-карбонової кислоти; ілметил)піперидин-4- (1-(2-феніл-1-(11(В8)-(«тетрагідропіран-4- ілме- ілметил)піперидин-4- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід ілме- бензо|д|гіофен-2-карбонової кислоти; тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- бензофуран-2-карбонової кислоти; ілметил)піперидин-4- (1-(2-феніл-1-(11(В8)-(«тетрагідропіран-4- ілме- ілметил)піперидин-4- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- ілме- бромнафталін-2-карбонової кислоти; тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 1- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти; іл)піперидин-4-
П(8)-(2-феніл-1-411-«тетрагідропіран-4- ілме- ілметил)піперидин-4- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід ілме- бензо|д|гіофен-2-карбонової кислоти; тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 7- трифторацетат (2-феніл-1(Н)-Г11-(тетрагідропіран- хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти; 4-ілметил)піперидин-4-
П(8)-(2-феніл-1-411-«тетрагідропіран-4- ілметилікарбамоїл)етил)аміду 1-(3-Б-п- ілметил)піперидин-4- толілакрилоїламіно)-циклопентанкарбонової /кис- ілме- лоти; тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 5- трифторацетат П1-(2-феніл-1(Н)-(2-11- хлор-3-метилбензофуран-2-карбонової кислоти; (тетрагідропіран-4-ілметил)піперидин-4- (1-(2-феніл-1-(11(В8)-(«тетрагідропіран-4- іл|І|стилкарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід ілметил)піперидин-4- у бензо|д|гіофен-2-карбонової кислоти; ілме- трифторацетат П1-(2-феніл-1(Н)-(2-11- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 5- (тетрагідропіран-4-іл)піперидин-4- метоксибензофуран-2-карбонової кислоти; іл|І|стилкарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід (1-(2-феніл-1-(Ц11(А)-(тетрагідропіран-4- у бензо|д|гіофен-2-карбонової кислоти; ілметил)піперидин-4-
13 79018 14 (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід 5- іл)упіперидин-4- метилбензофуран-2-карбонової кислоти; ілме- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- ілметил)піперидин-4- бромнафталін-2-карбонової кислоти; ілме- (1-1(8)-1-11,З|діоксан-5-ілметилпіперидин-4- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід 5- ілметил)карбамоїл|-2- йодбензофуран-2-карбонової кислоти; фенілетилкарбамоїл)циклопентил)амід 6- б-хлор-бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти |1-(2- бромнафталін-2-карбонової кислоти; феніл-1(А)-(П1-(тетрагідропіран-4- (1-471(2)-І01-П1,ЗІ|діоксан-5-ілметилпіперидин-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)карбамоїл|-2- ілме- фенілетилкарбамоїл)циклопентил)амід 5- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід; хлорбензофуран-2-карбонової кислоти; П1-(2-феніл-1(А)-Г11-(«тетрагідропіран-4- 1-(8)-(1-11- ілметил)піперидин-4- аміноциклогексанкарбоніл)піперидин-4- ілме- ілметилікарбамоїл)-2- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- фенілетилкарбамоїл)циклопентилі|амід 6- трифторметилбензо|б|гіофен-2-карбонової кисло- бромнафталін-2-карбонової кислоти; ти;
(1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)піперидин-4-
ілме- ілме- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- йоднафталін-2-карбонової кислоти; метоксибензо|д|гіофен-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1-Н-Г1-(тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)піперидин-4-
ілме- ілме- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід 5- метоксинафталін-2-карбонової кислоти; метилбензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)піперидин-4-
ілме- ілме- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- бромбензофуран-2-карбонової кислоти; метилбензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1-Н-Г1-(тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1--11(В)-(«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)піперидин-4-
ілме- ілме- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- хлорбензофуран-2-карбонової кислоти; фторбензо|д|гіофен-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1--11(В)-(«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)піперидин-4-
ілме- ілме- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 5- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- фторбензофуран-2-карбонової кислоти; діетиламінобензофуран-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1--11(В)-(«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)піперидин-4-
ілме- ілме- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 5- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід 5- хлорбензофуран-2-карбонової кислоти; діетиламінобензофуран-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1--11(В)-(«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)піперидин-4-
ілме- ілме- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 5- тилікарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід бромбензофуран-2-карбонової кислоти; нафталін-2-карбонової кислоти; (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-11(8)-(11-(4-метилтетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4- ілметил)піперидин-4-ілметилІкарбамоїл)-2-
ілме- фенілетилкарбамоїл)циклопентилі|амід 6- тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 7- бромнафталін-2-карбонової кислоти; трет-бутилбензофуран-2-карбонової кислоти; 1-(1(А8А)-11-(5-етил-|1,3|діоксан-5- (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- ілметил)піперидин-4-ілметиліІікарбамоїл)-2-фенілі|- ілметил)піперидин-4- етилкарбамоїл)циклопентиліамід 6-бромнафталін- ілме- 2-карбонової кислоти; тилікарбамоїл)етилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- (1-11(8)-(4-метил-1-(4-метилтетрагідропіран-4- метилбензофуран-2-карбонової кислоти; ілметил)піперидин-4-ілметилІкарбамоїл)-2- (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- фенілетилкарбамоїл)циклопентилі|амід 6- ілметил)піперидин-4- бромнафталін-2-карбонової кислоти;
ілме-
15 79018 16 (1-11(8)-(4-метил-1-(тетрагідропіран-4- наприклад, циститу та нетримання сечі, еректиль- ілметил)піперидин-4-ілметилікарбамоїл)-2- ної дисфункції; розладів центральної нервової фенілетилкарбамоїл)циклопентиліамід 6- системи, наприклад, неспокою, депресії та шизо- бромнафталін-2-карбонової кислоти. френії; пухлинних патологій; автоїмунних захво- 5. Сполуки, вибрані із групи: рювань або захворювань, пов'язаних зі СНІДом; (1-1-амінометил-2-(Н)- серцево-судинних патологій, невриту, невралгії та фенілетилкарбамоїл)циклогексиліІамід бен- болів, вісцералгії; запальних процесів, наприклад, зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти; остеоартриту або ревматоїдного артриту. (1-(2-феніл-1(А)-(піперидин-4- 7. Фармацевтична композиція, яка містить як акти- ілкарбамоїл)етилкарбамоїл|циклопентил)амід бен- вний інгредієнт щонайменше одну сполуку загаль- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти; ної формули (І) за пп. 1-4 або їх суміші. (1-(2-феніл-1(А)-Кпіперидин-4- 8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка містить ілме- додатково фармацевтично прийнятні розріджувачі тил)карбамоїл|іетилкарбамоїл)циклопентил)амід та наповнювачі. бензо(|(б|Ітіофен-2-карбонової кислоти; 9. Фармацевтична композиція за п. 7 або п. 8 для трифторацетат 1-(2-феніл-1(А)-(2-піперидин-4-іл- лікування респіраторних патологій, наприклад, етилкарбамоїл)етилкарбамоїл|циклопентил)аміду астми та алергічного риніту; офтальмологічних бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти; захворювань, наприклад, кон'юнктивіту; дермато- трифторацетат (1-(2-феніл-1(8)-(2-|4- логічних захворювань, наприклад, алергічного та (тетрагідропіран-4-ілметил)піперазин-1- контактного дерматиту і псоріазу; розладів травно- ілю|істилкарбамоїл)іетилкарбамоїл)циклопентилі|амід го тракту, наприклад, синдрому подразненої товс- у бензо(бІтіофен-2-карбонової кислоти. тої або ободової кишки, виразкового коліту та хво- 6. Застосування сполук загальної формули (І) за п. роби Крона; шлункових захворювань; захворювань для виготовлення фармацевтичних композицій, сечостатевої системи, наприклад, циститу та не- корисних при лікуванні респіраторних патологій, тримання сечі, еректильної дисфункції; розладів наприклад, астми та алергічного риніту; офталь- центральної нервової системи, наприклад, неспо- мологічних захворювань, наприклад, кою, депресії та шизофренії; пухлинних патологій; кон'юнктивіту; дерматологічних захворювань, на- автоїмунних захворювань або захворювань, приклад, алергічного та контактного дерматиту і пов'язаних зі СНІДом; серцево-судинних патологій, псоріазу; розладів травного тракту, наприклад, невриту, невралгіїії та болів, вісцералгії; запальних синдрому подразненої товстої або ободової кишки, процесів, наприклад, остеоартриту або ревматоїд- виразкового коліту та хвороби Крона; шлункових ного артриту. захворювань; захворювань сечостатевої системи,
Цей винахід стосується сполук-антагоністів та- мають структурні характеристики, відмінні від ха- хікінінів взагалі та нейрокініну А зокрема, а також рактеристик сполук за цим винаходом, передусім, їх застосування в фармацевтичних композиціях. вони не містять основної аміногрупи.
Тахікініни утворюють групу, до якої належать Серед антагоністів МК! можна згадати також щонайменше три пептиди, відомі під назвами Ре- сполуки, (описані в заявці МО 200014109); серед човина Р, Нейрокінін А (МКА) та Нейрокінін В цих сполук, однак, немає а,а-двозаміщених аміно- (МК). кислот, а група основного характеру, в разі її при-
В результаті досліджень у галузі антагоністів сутності, знаходиться у положеннях, значно від- тахікінінів, базованих, головним чином, на замі- мінних від її положень у сполуках за цим щенні однієї або кількох амінокислот у послідовно- винаходом. сті пептидних агоністів Речовини Р та інших тахікі- Сполуки Іза патентом ЕР 394 9891, які виявля- нінів, віднайдено нонапептиди, які містять одну ють активність відносно МК, також, як правило, або кілька одиниць О-триптофану (Реголі та інші- не містять основної групи та не є аа-
Кедоїї еї аї,, Рпагтасої. 28, 301 (1984))Ї. Проте двозаміщеними амінокислотами. утруднення, пов'язані з фармакологічним застосу- В роботі Бойля та інших |І5. Войе еї аї., ванням високомолекулярних пептидів (численні Віоогдапіс 5 Мед. Спет., 1994, 2(2), 101-113) опи- місця ензиматичної гідролітичної атаки, незадові- сані сполуки, активні відносно МК, які містять а,а- льні біодоступність, швидке виведення через пе- двозаміщений фенілаланін (Рпе), проте вони не чінку та нирки) стимулювали пошук мінімального мають основного характеру і не є аналогічними пептидного фрагмента, який ще виявляв би анта- структурі, описаній загальною формулою (1). гоністичну активність. В результаті цих досліджень ІВ заявці УМО 9404494) описані антагоністи відкрито відповідним чином заміщені біциклічні та МК, які є ада-двозаміщеними амінокислотами, моноциклічні пептиди-антагоністи нейрокініну А структура яких не відповідає загальній формулі (1);
Ізаявки УМО 9834949 та М/О 2001290661. це стосується, зокрема, присутності групи-0О-СО-
Різноманітні сполуки описано як селективні на місці групи ХІ. антагоністи Речовини Р, Інаприклад, в заявках М/О Несподівано виявлено, що непептидні сполуки 9519966 та МО 98452621; проте ці речовини є се- загальної формули (І) згідно з наведеним нижче лективними відносно рецептора МК і, крім того, визначенням мають покращені властивості з точки
17 79018 18 зору пригнічення зв'язування тахікінінів із рецепто- тіофен, бензол, нафталін, імідазол, біфеніл, який рами МК, та покращену антагоністичну активність може бути факультативно заміщений одним або іп мімо у порівнянні з продуктами, розкритими у кількома замісниками, вибраними незалежно один вищезгаданих патентах, що характеризують су- від одного з групи, до якої входять галоген, С1-Св- часний рівень техніки. алкіл, факультативно заміщений щонайбільше
Таким чином, цей винахід стосується лінійних трьома атомами фтору (наприклад, трифторме- сполук загальної формули (І), які включають а,а- тил), Сі-Св-алкоксигрупа, факультативно заміщена двозаміщену амінокислоту і щонайменше одну щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, аміногрупу, що здатна надавати сполукам основ- трифторметоксигрупа),-ОН,-МНА1Т0,-М(А10)», них характеристик, 5ЗА10,.-СОМНА10,-СОНІ10,-СООВ10,-АОСООН10.- з б ОопЗСООНІТ0,-нЗСОАІО0,-в9СОМНА1ТО0,.-МНСОВІ1О /й та нітрогрупа, де К10 є Н або Сі-Св-алкіл лінійної і Ху () або розгалуженої будови, а КУ є Сі-Св-алкілен в ва Кз лінійної або розгалуженої будови, 1 Кк о В, або А та В спільно з атомом вуглецю, до якого де вони приєднані, можуть утворювати групу, котра
Х1-група, вибрана з групи, до якої входять має загальну формулу (1):
МАб-СО-,-СО-та-МмАб6-С5-; З 14
А1-арил або арилалкіл, або арилетилен, що пенні містить від 7 атомів до 12 атомів вуглецю, де арил (СНат (Снат ("у означає групу, вибрану з групи, до якої входять р.а піридин, пірол, тіофен, бензол, нафталін, імідазол, біфеніл, фенілтіофен, яка може бути факультати- де пунктирна лінія означає можливий подвій- вно заміщена однією або кількома групами, виб- ний зв'язок, п та т незалежно одне від одного- раними незалежно одна від одної з групи, до якої числа 0, 1 або 2; Р13 та 214 незалежно один від входять галоген, Сі1і-Св-алкіл, факультативно за- одного вибрані з групи, до якої входять Н, С1-Св- міщений щонайбільше трьома атомами фтору алкіл, або можуть бути з'єднані між собою з утво- (наприклад, трифторметил), Сі1-Св-алкоксигрупа, ренням ароматичної групи, вибраної з групи, до факультативно заміщена щонайбільше трьома якої входять бензотіофен, індол, піридин, пірол, атомами фтору (наприклад, трифторметоксигру- бензофуран, тіофен, бензол, нафталін, імідазол та па),- ОН,-МНА10,-М(А10)», ЗА10,-СОМНА10,- біфеніл, яка може бути факультативно заміщена
СОВІтТо0,-СО0ОН10,-А9СООН10,-ОНЗСООН10,- одним або кількома замісниками, вибраними неза-
ВпЗСОвІТ0,-АОСОМНА10,-МНСОРМ 10 та нітрогрупа, лежно один від одного з групи, до якої входять де К10 є Н або Сі-Св-алкіл лінійної або розгалуже- галоген, Сі-Св-алкіл, факультативно заміщений ної будови, а КУ є Сі-Св-алкілен лінійної або роз- щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, галуженої будови; трифторметил), С1-Св-алкоксигрупа, факультатив- або радикал но заміщена щонайбільше трьома атомами фтору (наприклад, трифторметоксигрупа),-ОН,-МНА10,- 4 М(В10)2, 5А10,.-СОМНАТО0О,.-СОНІО, СООН10.- у; воСООВІ10,-ОопЗСООНтТ0,-Н9СОН10,- і ВЗСОМНА10,-МНСОК10 та нітрогрупа, де К10 є Н факультативно заміщений одним або кількома або Сі-Св-алкіл лінійної або розгалуженої будови, замісниками, вибраними незалежно один від одно- а КУ є Сі-Св-алкілен лінійної або розгалуженої го з групи, до якої входять галоген, С1-Св-алкіл, будови; факультативно заміщений щонайбільше трьома Х2 вибраний з групи, до якої входять-СОМНАб- атомами фтору (наприклад, трифторметил), С1-Св- та-СН»МАб-, де Кб відповідає наведеному вище алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбі- визначенню; льше трьома атомами фтору (наприклад, трифто- К2 вибраний з групи, до якої входять арилал- рметоксигрупа),-ОН,-МНА10,-М(А10)», 5А10,- кіл або арил, де арильний фрагмент вибраний з
СОМНА10,-СОВ10,-СООН10,-АЗСООН10,- групи, до якої входять бензотіофен, індол, піридин,
ОопеСООв10,-к9СО810,-А9СОМНА10,-МНСОВІ10 пірол, бензофуран, тіофен, бензол, нафталін, імі- та нітрогрупа, де К10 є Н або Сі-Св-алкіл лінійної дазол та біфеніл, який може бути факультативно або розгалуженої будови, а КУ є Сі-Св-алкілен заміщений одним або кількома замісниками, виб- лінійної або розгалуженої будови; і де раними незалежно один від одного з групи, до якої
О є 0, 5, СН», О-СНо або М-К7, де 7 вибра- входять галоген, Сі-Св-алкіл, факультативно за- ний з групи, до якої входять Н, С1-Св-алкіл лінійної міщений щонайбільше трьома атомами фтору або розгалуженої будови та ацил К8-СО, де КВ (наприклад, трифторметил), Сі1і-Св-алкоксигрупа, вибраний з групи, до якої входять Н та С1-Св-алкіл факультативно заміщена щонайбільше трьома лінійної або розгалуженої будови; атомами фтору (наприклад, трифторметоксигру- 26 вибраний з групи, до якої входять Н та Сі- па),-ОН,-МНА10,-М(А10)», 5А810,.-СОМНА10,-
Св-алкіл лінійної або розгалуженої будови; СоОвІТ0,-СОО810,-А9СООВАІ10,-ОНЗСООН10,-
А та В незалежно один від одного вибрані з ВпЗСОвІТ10,-А9СОМНА1Т10,-МНСОР10 та нітрогрупа, групи, до якої входять Сі-Св-алкіл лінійної або роз- де К10 є Н або Сі-Св-алкіл лінійної або розгалуже- галуженої будови, арил або арилалкіл, де ариль- ної будови, а КУ є Сі-Св-алкілен лінійної або роз- ний фрагмент вибраний з групи, до якої входять галуженої будови; бензотіофен, індол, піридин, пірол, бензофуран, КЗ містить щонайменше одну основну аміног-
19 79018 20 рупу і має загальну формулу групи, до якої входять-502МНА11 А12.,-
ТК -ХУК (СнНг2О(СНг2ОН,-СНеСМ, або групою-Х4А-В16, де де В4 вибраний з групи, до якої входять: ХА є зв'язок або вибраний з групи, до якої входять- -С/-Сев-алкілен, Со-Св-циклоалкілен, СО-,СНе-,СОМАБ--СОСНо-та-СО-МАБ-СН», (а -аліфатичний гетероцикл, який містить що- К16 вибраний з групи, до якої входять піролідин, найменше один атом, вибраний з групи, до якої морфолін, тетрагідропіран, тетрагідрофуран, діок- входять М, 5 та О, і факультативно заміщений сан, тіофен, піридин, феніл, нафтил, біфеніл, піра- одним або двома Сі-Св-алкілами або групою- зол, оксазол, ізоксазол та тіадіазол, факультатив-
СОР15, де Р15 вибраний з групи, до якої входять- но заміщений однією або кількома групами,
МЕ11812 та-оВ11, де Р11 та В12 незалежно один вибраними з групи, до якої входять галоген, С1-Св- від одного є Н або Сі-Св-алкіл лінійної або розга- алкіл, Сі-Св-алкоксигрупа, ОН; і Кб, 11 та 212 луженої будови; відповідають наведеним вище означенням; -арилалкіл або арил, де арильний фрагмент - аміногрупа, вибрана з групи, до якої входять- вибраний з групи, до якої входять бензотіофен, МАТТАТ2.-МН(СН2)т-МеТТ 2, амінотетрагідроп!- індол, піридин, пірол, бензофуран, тіофен, бензол, ран, фурилметиламіногрупа,-МН(СНг»О(СНггОН, нафталін, імідазол та біфеніл, який може бути фа- де т лежить у межах від З до 6 і К11 та К12 відпо- культативно заміщений одним або кількома заміс- відають наведеним вище означенням; | Й никами, вибраними незалежно один від одного з - аміноциклоалкіл, факультативно заміщений групи, до якої входять галоген, Сі-Св-алкіл, факу- при циклі групою, вибраною з групи, до якої вхо- льтативно заміщений щонайбільше трьома ато- дять ОН та МА11КТ12, де К11 та К12 відповідають мами фтору (наприклад, трифторметил), Сі1-Св- наведеним вище означенням; | Й алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбі- - циклоалкіл, факультативно заміщений при льше трьома атомами фтору (наприклад, трифто- циклі групою МК11К12, де К11 та К12 відповіда- рметоксигрупа),-ОН,-МНА10,-М(В10)», 5А10,- ють наведеним вище означенням;
СОМНВА10,-СОВ10,-СООВ10,-В9СООВ10.- - арил, вибраний з групи, до якої входять тіо-
ОВоСоОов10,-Я89сОВ810,-АВЯОСОМНА10,-МНСОВІ1О фен, піридин, фуран та феніл, факультативно за- та нітрогрупа, де Б10 є Н або Сі-Св-алкіл лінійної міщений однією або кількома групами, вибраними або розгалуженої будови, а БУ є Сі-Св-алкілен з групи, до якої входять галоген, Сі-Се-алкіл, Сі- лінійної або розгалуженої будови, Се-алкоксигрупа та ОН.
Хз-одинарний зв'язок або вибраний з групи, до Крім того, предметом цього винаходу є "ретро- якої входять -СНо-,-СНо-СНе-,.-СО-,.-ОСНо-СНгО-,- інвертовані" сполуки формули (І), тобто сполуки
О-,-МН-СО-СНо-та-МН-СО-; загальної формули (І), де один або кілька амідних або-Н4-ХЗ-спільно утворюють групу-СО-СНе-; зв'язків є інвертованими. є: Присутність а,а-двозаміщеної амінокислоти та - аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, присутність щонайменше однієї аміногрупи в замі- до якої входять піролідин, піперидин, морфолін, снику КЗ, яка надає сполукам сильно основного хінуклідин, діазепан, тетрагідропіран, 1,4-діокса-8- характеру, можна розглядати як специфічні харак- азаспіро(4,5|декан, факультативно заміщений од- теристики продуктів, які відповідають загальній ним або кількома замісниками, вибраними з групи, формулі (1). до якої входять Сі-Св-алкіл, гідроксиметил,-ОН, Ще одним предметом цього винаходу є фар- ціанметил та Сі-Св-алкоксигрупа; мацевтично прийнятні солі сполук загальної фор- - азетидин, факультативно заміщений групою мули (І) з органічними або неорганічними кислота- (СНг)н-К17, де К17 вибраний з групи, до якої вхо- ми, вибраними з групи, до якої входять ран та тетрагідротіопіран; форна кислота, оцтова кислота, трифтороцтова атомі вуглецю Сі-Св-алкілом, заміщений групою леїнова кислота, фумарова кислота, бурштинова х5Б-К18, де Х5 є зв'язок або група, вибрана 3- кислота, винна кислота та лимонна кислота. посеред-С(В11)(В812)-,-СО-,-СО-СНег-,-СНо-СНе-, а Далі, предметом цього винаходу є індивідуа-
Р18 вибраний з групи, до якої входять морфолін, льні енантіомери та діастереомери сполук форму- піперидин, піролідин, тетрагідропіран, тетрагідро- ли (І) або їхні суміші, які утворюються внаслідок тіопіран, циклогексан, діоксан, 1,4-діокса- введення в структуру формули (І) хіральних зали- спіро(4,5)децил та ароматичний фрагмент, вибра- шків або груп. ний з групи, до якої входять тіофен, піридин, фу- Ще одним предметом цього винаходу є фар- ран, пірол, тіадіазол, тіазол та феніл, факультати- мацевтичні композиції, які містять сполуки загаль- вно заміщений одним або кількома замісниками, ної формули (І), та застосування згаданих сполук вибраними з групи, до якої входять галоген, С1-Св- для приготування фармацевтичних композицій алкіл, факультативно заміщений щонайбільше для лікування захворювань, в яких нейрокінін А трьома атомами фтору, Сі-Св-алкоксигрупа, факу- відіграє патогенну роль. льтативно заміщена щонайбільше трьома атома- Сполуками за цим винаходом, яким віддається ми фтору,-ОН,-МНА10,-М(В10)2 та 5210, де Р10, перевага, є сполуки загальної формули (І), де амі-
В11 та Р12 є Н або Сі-Св-алкіл лінійної або розга- нокислотний залишок загальної формули (І) луженої будови; - піперазин, факультативно заміщений при атомі вуглецю одним або двома Сі-Св-алкілами та факультативно М-заміщений групою, вибраною з
21 79018 22 в в оре- (1) сре- (1) вибраний з групи, до якої входять амінокисло- є залишок типу а,а-двозаміщеного гліцину, ви- тні залишки типу а,а-двозаміщеного гліцину, виб- браний з групи, до якої входять -/1- рані з групи, до якої входять 1-аміноциклогексан- 1- аміноциклогексан-1-карбонова кислота (Асбс), 1- карбонова кислота (Асбс), 1-аміноциклопентан-1- аміноциклопентан-1-карбонова кислота (Ас5с), 1- карбонова кислота (Ас5с), 1-аміноциклопент-3-ен- аміноіндан-і-карбонова кислота /(1-АЇс), 1- 1-карбонова кислота (Ас5с), 1-аміноізомасляна аміноциклопент-3-ен-1-карбонова кислота (Асз5с), кислота, 1-аміноіндан-1-карбонова кислота (1-Аїс), 2-метилфенілаланін, 2-метил-2-етилгліцин; 2-аміноіїіндан-2-карбонова кислота (2-АЇіс), 2- К2 є фенілметил, факультативно заміщений амінотетралін-2-карбонова кислота (2-Аїс), 2- при фенільному фрагменті однією або двома гру- метил-2-етилгліцин, 2-метил-2-ізопропілгліцин, 2- пами, вибраними незалежно одна від одної з гру- метил-2-н-пропілгліцин, 2-метил-2-(2-бутил)гліцин, пи, до якої входять галоген, Сі-Св-алкіл, С1-Св- 2-метил-2-ізобутилгліцин, 2-метилфенілаланін, а алкоксигрупа та ОН; інші групи відповідають наведеним вище означен- Х2 вибраний з групи, до якої входять-СОМАб- ням. та-СНоМАб;
Сполуками за цим винаходом, яким віддається КЗ містить щонайменше одну основну аміног- перевага, є сполуки загальної формули (І), де: рупу і являє собою групу
Х1 є група СО; тв Ху
К1 є арил або арилетилен, який містить від 7 де ВА вибраний з групи, до якої входять група- до 12 вуглецевих атомів, де арил вибраний з гру- (СНг)п-, де п має значення від 1 до 3, С5-Св- пи, до якої входять бензол, нафталін та біфеніл, циклоалкілен та аліфатичний гетероцикл, вибра- факультативно заміщений однією або кількома ний з групи, до якої входять піперидин, піролідин групами, вибраними незалежно одна від одної з та піперазин, факультативно заміщений одним або групи, до якої входять галоген, Сі-Св-алкіл, факу- двома Сі-Се-алкілами: льтативно заміщений щонайбільше трьома ато- ХЗ-одинарний зв'язок або вибраний з групи, до мами фтору (наприклад, трифторметил), С1-Св- якої входять-СО-,-СНе-,-СНо-СНо-,-СО-СНо-та-МН- алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбі- СО- і І І І льше трьома атомами фтору (наприклад, трифто- 5 вибраний з групи, до якої входять: рметоксигрупа),-ОН,-МНАТО,-М(Н1О)», ЗАТО,- а) аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи,
СсОомМНнАТО,-СОАТО,-СООНАТО,-АЗСООН10,- до якої входять піперидин, піролідин, морфолін, оНУСОонНто,-пУСОНтТо,-НЗСОМНАТО,-МНСОНТО діазепан, тетрагідропіран, тетрагідротіопіран та та нітрогрупа, де РО є Н або Сі-Св-алкіл лінійної 1,4-діокса-8-азаспіро|4 5|декан, факультативно або розгалуженої будови, а КУ є Сі-Се-алкілен заміщений одним або кількома замісниками, виб- лінійної або розгалуженої будови; раними з групи, до якої входять Сі-Се-алкіл, гідро- або радикал ксиметил, ціанметил, Сі-Св-алкоксигрупа та ОН;
Б) азетидин, факультативно заміщений гру- пою-(СНаг)п-К17, де К17 вибраний з групи, до якої входять морфолін, піперидин, піролідин, тетрагід- о ропіран та тетрагідротіопіран; факультативно заміщений одним або кількома с) піперидин, факультативно заміщений при замісниками, вибраними незалежно один від одно- атомі вуглецю Сі-Св-алкілом, заміщений групою го з групи, до якої входять галоген, С1-Св-алкіл, ХБ-Б18, де Х5 є зв'язок або група, вибрана з- факультативно заміщений щонайбільше трьома посеред-С(В11)(812)-,-СО-,СНо-СНе-,-СО-СНе-, а атомами фтору (наприклад, трифторметил), С1-Се- 218 вибраний з групи, до якої входять фуран, алкоксигрупа, факультативно заміщена щонайбі- морфолін, пірол, тіофен, тетрагідропіран, тетрагі- льше трьома атомами фтору (наприклад, трифто- дротіопіран, піролідин, циклогексан, циклопентан, рметоксигрупа),-ОН,-МНАТО,-М(А10)», ЗН10,- 1,8-діоксан, тіазол та 1,4-діокса-спіро(4,5)децил,
СОМНАтО,-СОовтТо,-СООНА10,-В9СООН10,- факультативно заміщений одним або кількома
ОопЗСООН10,-АУСОН10,-АЯСОМНА1Т0,-МНСОНТО замісниками, вибраними з групи, до якої входять та нітрогрупа, де К10 є Н або Сі-Св-алкіл лінійної галоген, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкоксигрупа,-ОН.,- або. розгалуженої будови, а К9 Є Сі-Св-алкілен МНА10,-М(А10)2 та 5К10, де К10, К11 та Е12 є Н лінійної або розгалуженої будови;іде або Сі-Св-алкіл лінійної або розгалуженої будови;
О є О, 5 або М-К7, де К7 вибраний з групи, до 4) піперазин, факультативно заміщений при якої входять Н, Сі-Св-алкіл лінійної або розгалу- атомі вуглецю одним або двома Сі-Св-алкілами та женої будови та ацил К8-СО, де К8 вибраний з факультативно М-заміщений групою, вибраною з групи, до якої входять Н та Сі-Св-алкіл лінійної або групи, до якої входять-(СНг)2О(СНг2гОН,-СНСМ, розгалуженої будови; або групою-Х4-Р16, де ХА є зв'язок або вибраний з
Кб вибраний з групи, до якої входять Н та С1- групи, до якої входять-СНе-,-СНо-СНо-та-СоснН»-, а
Се-алкіл лінійної або розгалуженої будови; 16 вибраний з групи, до якої входять піридин,
Амінокислотний залишок загальної форму- тіофен, тетрагідропіран, морфолін, тетрагідрофу- ли (11) ран та 1,3-діоксан; е) аміногрупа, вибрана з групи, до якої вхо-
23 79018 24 дять-МК1112 та-МН(СНг)т-МА1112, де К11, 12 Св-алкіл лінійної або розгалуженої будови; та т відповідають наведеним вище означенням; а) піперазин, факультативно заміщений при
У аміноциклоалкіл, факультативно заміщений атомі вуглецю одним або двома Сі-Св-алкілами та при циклі групою, вибраною з групи, до якої вхо- факультативно М-заміщений групою-СН»СМ або дять ОН та МКЕ11К12, або циклоалкіл, факульта- групою-Х4-К16, де Х4 є зв'язок або вибраний з тивно заміщений групою-МЕ11К12, де К11 та К12 групи, до якої входять-СНо-та-СОСН»-, а 16 виб- відповідають наведеним вище означенням; раний з групи, до якої входять піридин, тіофен, 9) гетероароматична група, вибрана з групи, тетрагідропіран, морфолін, тетрагідрофуран та до якої входять піридин та тіазол. 1,3-діоксан;
Серед цих сполук особлива перевага відда- е) аміногрупа, вибрана з групи, до якої вхо- ється сполукам, де: дять-МК11К12 та-МН(СНг)т-МК11К12, де К11, 12
Х1 є група-СО.-; та т відповідають наведеним вище означенням;
К1 є ароматична група, вибрана з групи, до І) аміноциклогексан або циклогексан, факуль- якої входять біфеніл, фенілетилен, нафтил, фені- тативно заміщений при циклі групою-МАК11К12, де лтіофен, бензотіофен, бензофуран та індол, факу- К11 та К12 відповідають наведеним вище озна- льтативно М-заміщений С1і-Св-алкілом, який може ченням; бути факультативно заміщений однією, двома або 9) гетероароматична група, представлена пі- трьома групами, вибраними незалежно одна від ридином. одної з групи, до якої входять галоген, С1і-Св-алкіл, Серед цих сполук більша перевага віддається факультативно заміщений щонайбільше трьома сполукам формули (І), де: атомами фтору, Сі-Св-алкоксигрупа,-ОН,-МНА10 Х1 є група-СО-; та-М(А10)», де К10 є Н або Сі-Св-алкіл; КІ є ароматична група, вибрана з групи, до амінокислотний залишок загальної формули якої входять фенілетилен, нафтил, бензотіофен та (І) вибраний з групи, до якої входять 1- бензофуран, факультативно заміщений однією, аміноциклогексан-1-карбонова кислота (Асбс), 1- двома або трьома групами, вибраними незалежно аміноциклопентан-1-карбонова кислота (Ас5с), 1- одна від одної з групи, до якої входять галоген, Сі1- аміноіїндан-і-карбонова кислота (/((1-АЇс), 1- Св-алкіл, факультативно заміщений щонайбільше аміноциклопент-3-ен-1-карбонова кислота (Асз5с), трьома атомами фтору, С1і-Св-алкоксигрупа,-ОН.- 2-метилфенілаланін та 2-метил-2-етилгліцин; МНЕТ10 та-М(А10)», де 10 є Н або Сі-Св-алкіл;
Кб є Н; амінокислотний залишок загальної формули
К2 є фенілметил, факультативно заміщений (ПП) вибраний з групи, до якої входять 1- при фенільному фрагменті Сі-Св-алкілом; аміноциклогексан-1-карбонова кислота (Асбс) та 1-
Х2 вибраний з групи, до якої входять-СОМН- аміноциклопентан-1-карбонова кислота (Асзс); та-СнНоМн-; Е6 є Н;
КЗ містить щонайменше одну основну аміног- К2 є фенілметил; рупу і являє собою групу х2 є-СОМН-;
ЕК - Хз- КБ КЗ містить щонайменше одну основну аміног- де КА вибраний з групи, до якої входять група- рупу і являє собою групу (СНг)п-, де п має значення від 1 до 3, С5-Св- УВІ ХВ циклоалкілен, вибраний з групи, до якої входять де КА вибраний з групи, до якої входять група- циклопентилен та циклогексилен, та аліфатичний (СН?г)п-, де п має значення від 1 до 3, та піперидин, гетероцикл, вибраний з групи, до якої входять пі- факультативно заміщений Сі-Св-алкілом; перидин, піролідин та піперазин, факультативно ХЗ-зв'язок або вибраний з групи, до якої вхо- заміщений одним або двома Сі-Св-алкілами; дять-СО-та-СнНе-;
ХЗ-одинарний зв'язок або вибраний з групи, до Е5 вибраний з групи, до якої входять: якої входять-СО-,-СНе-,-СНа-СНег-та-МН-СО-; а) аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи,
Е5 вибраний з групи, до якої входять: до якої входять піперидин та тетрагідропіран, фа- а) аліфатичний гетероцикл, вибраний з групи, культативно заміщений одним або кількома С1-Св- до якої входять піперидин, піролідин, морфолін, алкілами; діазепан, тетрагідропіран та 1,4-діокса-8- Б) піперидин, факультативно заміщений при азаспіроІ(4,5|декан, факультативно заміщений од- атомі вуглецю Сі1-Св-алкілом, заміщений групою ним або двома замісниками, вибраними з групи, до Х5Б-К18, де Х5 є зв'язок або група-С(А11)(А12)- якої входять Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкоксигрупа, ОН або-СО-, а К18 вибраний з групи, до якої входять та ціанметил; тетрагідропіран, циклогексан та 1,3-діоксан, факу- р) азетидин, факультативно заміщений групою льтативно заміщений одним або кількома замісни- (СНг)п-К17, де К17 є тетрагідропіран; ками, вибраними з групи, до якої входять С1-Св- с) піперидин, факультативно заміщений при алкілї--МНК10 та-М(А10)2, де К10, К11 та К12 є Н атомі вуглецю Сі-Св-алкілом, заміщений групою або Сі-Св-алкіл лінійної або розгалуженої будови;
Х5-К1І8, де Х5 є зв'язок або група, вибрана з- с) піперазин, факультативно заміщений при посеред-С(Н11)(А12)-,-СО-,-СНо-СНг-або-СО-СНе-, атомі вуглецю одним або двома Сі-Св-алкілами та а К18 вибраний з групи, до якої входять тіофен, факультативно М-заміщений групою ХА-К16, де ХА тетрагідропіран, тетрагідротіопіран, піролідин, ци- 6є-СНе-, а ВІ16 вибраний з групи, до якої входять клогексан, циклопентан та 1,3-діоксан, факульта- тетрагідропіран та 1,3-діоксан. тивно заміщений одним або кількома замісниками, Серед термінів, котрі вживаються для опису вибраними з групи, до якої входять Сі1-Св-алкіл,- цього винаходу, перевага віддається нижчезазна-
МНЕТ10 та-М(А10)», де КІО, К11 та К12 є Н або С- ченим:
79018 26 -термін "галоген" означає фтор, хлор, бром проведення реакції активованих похідних карбо- або йод; нових кислот загальної формули (ІМ) з проміжним -термін " Сі-Св-алкіл" означає групу, вибрану з продуктом загальної формули (М). групи, до якої входять метил, етил, н-пропіл, ізоп- ропіл, н-бутил, трет-бутил та, в разі факультатив- І в Те в ного заміщення фтором, трифторметил; ве . пеки, шк рани -термін "Сі-Св-алкокси(група)" означає групу, Го) Тв 0 В, тв о В де алкільний фрагмент вибраний з групи, до якої входять метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, (М) (мі (о трет-бутил та, в разі факультативного заміщення Схема 1 фтором, трифторметил; -термін "Сі-Св-алкілен" означає групу, вибрану В цьому разі, наприклад, Хі-СО.
З групи, до якої входять метилен, етилен, триме- Сполуки загальної формули (І) можна також тилен та тетраметилен; одержати, наприклад, згідно з поданою нижче -термін "С5-Св-циклоалкілен" означає групу, Схемою 2 шляхом проведення такої послідовності вибрану з групи, до якої входять циклобутилен, реакцій: циклопентилен, циклогексилен та циклогептилен; а) одержання оксазолінону формули (МІЇ) з ак- -термін "циклоалкіл" означає групу, вибрану з тивованих похідних карбонових кислот загальної циклогексан. стосуванням відповідних активувальних та кон-
Сполуки за цим винаходом виявили антагоніс- денсувальних агентів; тичну активність відносно дії Речовини Р, Нейрокі- р) проведення реакції оксазолінону формули ніну А та Нейрокініну В; вони показали, зокрема, (МІЇ) з амінами формули (МІЇІ), захищеними прида- селективну активність проти дії Нейрокініну А. тною групою захисту Р, із подальшим відщеплен-
Таким чином, сполуки формули (І) за цим ви- ням групи захисту способами, вдомими фахівцям, находом можуть бути застосовані для виготовлен- з одержанням сполук формули (ІХ); ня фармацевтичних композицій (котрі факультати- с) ацилювання, алкілування або відновлюва- вно містять фармацевтично прийнятні льне амінування придатними реагентами з одер- лікарських препаратах), корисних для лікування та профілактики захворювань, в яких тахікініни взага- лі та Нейрокінін А зокрема відіграють роль нейро- модуляторів; як приклади можна вказати перелі- в 7 в Н (ге) чені нижче захворювання: респіраторні патології, тп я На -8-- рі в наприклад, астма, алергічний риніт та хронічний (о) (в) 53 І обструктивний бронхіт; офтальмологічні захворю- вання, наприклад, кон'юнктивіт; дерматологічні (М) (МІ) (МІ) захворювання, наприклад, алергічний та контакт- ; ний дерматит і псоріаз; розлади травного тракту, | ій й я наприклад, синдром подразненої товстої або обо- о ; бер ен з-6 у нро (ВВ) дової кишки, виразковий коліт та хвороба Крона; сі В М сах ча ск шлункові захворювання; захворювання сечостате- тк м то. вої системи, наприклад, цистит та нетримання дя) слів сечі, еректильна дисфункція; розлади центральної нервової системи, наприклад, неспокій, депресія та шизофренія; пухлинні патології; автоїмунні за- в хворювання або захворювання, пов'язані зі СНІ- Ж те
Дом; серцево-судинні патології, неврит, невралгія я Шк. пор єна дня та болі, зокрема, болі у внутрішніх органах; запа- Яв З я, і СИ «Ф льні процеси, наприклад, остеоартрит або ревма- т-йоО й тоїдний артрит. (1
Сполуки формули (І) згідно з наведеним вище Схема З означенням можна одержати за способами, опи- саними в літературі і добре відомими фахівцям, В цьому разі, наприклад, Хі:СО і п:0, 1, 2. наприклад, із застосуванням реакцій амідної кон- Сполуки за цим винаходом можуть існувати в денсації, заміщення, сполучення або відновлюва- різних ізомерних формах. Дійсно, якщо конфігура- льного амінування. ція вуглецевого атома, зв'язаного з К5, однознач-
Наприклад, можна застосувати способи синте- но визначається шляхом застосування при синтезі зу, описані в наведених нижче схемах у формі за- конкретного ізомеру похідної амінокислоти, то інші гальних рекомендацій, з очевидними та відповід- вихідні продукти можуть часто складатися з сумі- ними змінами, що стосуються замісників. шей стереоізомерів, які важко піддаються розді-
У наведених нижче схемах, якщо не обумов- ленню. лено інше, замісники відповідають наведеним ви- Отже, сполуки за цим винаходом можуть бути ще означенням. одержані у формі сумішей діастереомерів. Ці су-
Сполуки формули (І) можна одержати, напри- міші можна розділяти хроматографією. Проте спо- клад, згідно з наведеною нижче Схемою 1 шляхом пуки формули () можна застосовувати як у формі
27 79018 28 індивідуальних енантіомерів, так і в формі сумішей (Зх5Омл). Розчин сушать над безводним Маг5Ох. ізомерів. Після випаровування розчинника одержують 474мМг
Нижче наведено деякі приклади сполук за цим трет-бутилоксикарбоніл-О-фенілаланін-М- винаходом та способів їх одержання; ці приклади ІЗ(морфолін-4-іл)пропіл|даміду, (1,2!ммоль, вихід мають ілюстративний характер і не обмежують 8896). обсяг винаходу. РХВЕ (методика Е): КІ-10,35х8в.
Приклад 1 14) Продукт, одержаний за Прикладом 1с) ме|Ме(бензо|р|тгіофен-2-ілкарбоніл)-1- (0,474г, 1,21ммоль), розчиняють в 50мл 4-н. роз- аміноциклопентан-1-карбоніл|-О-фенілаланін-М- чину НОСІ в діоксані. Через ЗОхв. розчинник випа-
ІЗ(морфолін-4-іл)пропіл|амід ровують, а залишок розчиняють в толуолі і випа- 1а» До розчину 1-аміноциклопентан-1- ровують досуха, потім розчиняють в абсолютному карбонової кислоти (1г, 7,66ммоль) в ЗОмл безво- етанолі і випаровують досуха. Одержану таким дного дихлорметану (ДХМ) додають при перемі- чином тверду речовину переносять в ділильну шуванні за допомогою магнітної мішалки М,О- лійку разом із Зомл Мансоз та 50мл СНСІз». Після біс(триметилсиліл)-ацетамід (ВА) (З,дмл, струшування органічну фазу відділяють, а водну 15,4ммоль); через 15хв. додають триметилхлор- фазу промивають ще 5 порціями СНСІз. Усі орга- силан (ТМ5С1) (0,38мл, 1095 об'єму ВБА). Аміно- нічні фази об'єднують, переносять в ділильну лійку кислота повністю силанізується (в кінці додавання і промивають один раз насиченим водним розчи- розчин стає прозорим), і після перемішування про- ном хлориду натрію. Органічну фазу сушать над тягом приблизно 2год. при кімнатній температурі Маг5О4. Розчинник випаровують. Одержують до реакційної суміші додають бензо(бІгіофен-2- 0,291г (Іммоль, вихід 8390) гідрохлориду 0О- карбонілхлорид (7,66бммоль), розчинений в 10мл фенілаланін-М-ІЗ(морфолін-4-іл)/пропіл|Іаміду у
ДХМ. Реакційну масу витримують протягом 12год. вигляді прозорого масла. при перемішуванні при кімнатній температурі. 1е) До розчину продукту, одержаного за Прик-
Розчин концентрують під зниженим тиском, ладом 16) (66,5мг, 0,245ммоль), в 10мл безводно- потім додають 50мл 1М водного розчину Мансоз і го СНзЗСМ та мл безводного ТГФ додають розчин перемішують протягом З0хв. Переносять всю масу продукту, одержаного за Прикладом 14) (72мг, в ділильну лійку, і додають етилацетат (АСОЕЮ 0,247ммоль), в 5мл безводного СНЗСМ. Реакційну (5Омл); масу струшують, і видаляють органічну суміш нагрівають зі зворотним холодильником фазу. протягом 48год.
Водний розчин підкислюють до рнНе.1 6б-н. НСІ Після видалення розчинника під зниженим ти- промивають АСОЕЇї (З3Зх5Омл). Органічні фази об'є- ском залишок розчиняють в АСОЕ Їй (50мл), і розчин днують, переносять у ділильну лійку і промивають переносять в ділильну лійку і промивають один водою та розсолом до рН 5-6. Органічну фазу су- раз насиченим водним розчином хлориду натрію. шать над безводним Маг25О4 і випаровують досу- Органічну фазу сушать над Маг5О4, і розчинник ха. Виділений залишок кристалізують з ацетоніт- випаровують. Одержують 135мг продукту, котрий рилу і одержують 1,4г (4,84ммоль, вихід 63905) потім очищають РХВЕ з оберненою фазою, засто- мМе(бензо|б|тіофен-2-карбоніл)-1- совуючи колонку Ніраг Мегек ГіСпгозрпег 100, КР- аміноциклопентан-1-карбонової кислоти. 18е (5мкм) та елюенти: А-НгОч0,195. ТРА (трихло-
РХВЕ (рідинна хроматографія високої ефекти- роцтової кислоти); В-СНзСМО, 195 ТЕА; елююван- вності) (методика Е): час затримання (КО 14,04х8в. ня з лінійним градієнтом від 1095 В до 5095 В за 15) До розчину продукту, одержаного за Прик- 40хв.; швидкість потоку 1Омл/хв.; УФ детектор ладом Та) (500мг, 1,73ммоль), в безводному ТГФ (Х-23О0нм). Фракції, що відповідають піка продукту, (25мл) додають гідрохлорид 1-етил-3-(3- об'єднують, концентрують до малого об'єму під диметиламінопропіл)карбодіїміду (ЕС) зниженим тиском і ліофілізують, одержуючи (2,08ммоль, 0,402г) та діїізопропілетиламін (СіІРЕА) 0, 124ммоль Ме(Ме(бензо((бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- (5,2ммоль, 0,89мл). Розчин перемішують протягом аміноциклопентан-1-карбоніл|-О-фенілаланін-М- 2год. при кімнатній температурі. Розчинник випа- ІЗ(морфолін-4-іл)упропіл|-аміду (вихід після очи- ровують, залишок розчиняють в АсСОБЕЇ (50мл); щення 5195). органічну фазу промивають 1М Мансоз (Зх5Омл), Мас-спектр (т/7): 563,3 (МНУ). РХВЕ (методика 1М Неї (Зх5Омл) і насиченим водним розчином Е): -14,03хв. хлориду натрію (Зх5Омл). Органічний розчин су- Приклад 2 шать над безводним МагбОх і випаровують досу- М-(15,25)-2-аміноциклогексил|-амід (1К,35)- ха. Одержують 0,450г 2-(бензо|б|гіофен-2-іл)-4- му Мме|Ме(бензо|((БІтіофен-2-ілкарбоніл)-1- циклопентил-1,3-оксазолін-5-ону (1,66бммоль, вихід аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-3- 969). аміноциклопентан-1-карбонової кислоти
РХВЕ (методика Е): ВІ-21 86хв. 2а) До розчину (15,25)-діаміноциклогексану 1сє) До розчину М-гідроксисукцинімідилового (1,14г, тОммоль) в 50мл ДХМ додають крапля за складного ефіру трет-бутилоксикарбоніл-О- краплею дибензилдикарбонат (2г, 7ммоль), розчи- фенілаланіну (500мг, 1,38ммоль) в 15мл безвод- нений у 20мл ДХМ. Після закінчення додавання ного ТГФ додають М-(З-амінопропілуморфолін одержаний осад відділяють фільтруванням і су- (1,32вммоль, 0,201мл). Суміш перемішують протя- шать, одержуючи 0,55г білої твердої речовини, яка гом 90хв. Потім розчинник випаровують, і залишок являє собою вихідний діаміноциклогексан. Органі- розчиняють в АСОЕЇ (50мл); органічну фазу про- чний фільтрат (8Омл) екстрагують 1-н. НС мивають 1М Мансоз (Зх5Омл), 1М НС (Зх5Омл) і (Зх1Омл), водні екстракти об'єднують, підлужують насиченим водним розчином хлориду натрію до рНІ0 і екстрагують ДХМ (Зх1Омл). Об'єднані
29 79018 30 органічні екстракти сушать над безводним Маг5Ох, тім органічний розчин промивають водою фільтрують і випаровують досуха. Залишок розчи- (Бх5Омл), сушать над безводним Маг5О4, фільт- няють в Змл метанолу, після чого додають етила- рують, випаровують досуха, і розтирають залишок цетат, насичений хлороводнем (ЕАС/НСІ) (2мл), з ЕБО, одержуючи 2,60г (вихід 90,2905) а потім етиловий ефір (20мл), одержуючи суспен- мМе(бензо|б|гіофен-2-ілкарбоніл)-1- зію білого осаду. Осад відділяють фільтруванням і аміноциклогексан-1-карбонової кислоти у вигляді сушать, одержуючи 1,44г гідрохлориду (15,25)-М- білої твердої речовини. монобензилоксикарбонілдіаміноциклогексану (ви- РХВЕ (методика Е): МІ-17,7хв. хід 50,5905). 2е) До розчину продукту, одержаного за Прик-
РХВЕ (Е): КЧ-7 85хв. ладом 24) (0,50г, 1,67ммоль), в безводному ТГфФ 25) Збомг (1,2бммоль) продукту, одержаного (25мл) додають ЕОС (2,08ммоль, 0,402г) та ОІРЕА за Прикладом 2а), розчиняють в 1Омл диме- (5,2ммоль, 0,890мл). Розчин перемішують протя- тилформаміду (ДМФ), і додають /0,296г гом 2год. при кімнатній температурі. Потім розчин- (1,29ммоль) (1К,35)-М'-трет-бутоксикарбоніл-3- ник випаровують, залишок розчиняють в АсСОЕЇ аміноциклопентан-З-карбонової кислоти, 245мМг (5Омл), органічну фазу промивають 1М Мансоз
ЕОС, 173мг НОВІ та ПіРЕА до досягнення лужної (Зх5Омл), 1М НС (Зх5Омл) і насиченим водним реакції. Витримують суміш протягом 18год, після розчином хлориду натрію (Зх5Омл). Органічний чого додають ДХМ (50мл), органічну фазу проми- розчин зневоднюють над безводним Маг5Ох, після вають 595 розчином КНЗО4 (Зх50мл), МансСоз чого випаровують досуха. Одержують 0,450г 2- (Зх5Омл), водою (Зх5Омл) і сушать над безводним (бензо(бІгіофен-2-іл)-4-циклогексил-оксазол-5-ону
Маг5О». Потім органічний розчин фільтрують і ви- (1,57ммоль, вихід 94965). паровують досуха, одержуючи 0,610г твердої ре- РХВЕ (методика Е): КІ-22,1хв. човини жовтого кольору, котру потім розчиняють в 27) До 0,176г продукту, одержаного за Прикла- 5мл Меон, і додають 5О0мл ЕСО. В осад випадає дом 2с), розчиненого в 5мл безводного СНОМ, біла тверда речовина, і після фільтрування одер- додають 82мг продукту, одержаного за Прикладом жують 44Омг продукту (вихід 6895). 24), та ОІРЕА до досягнення лужної реакції. Потім
РХВЕ (Е): КЧ-15,5хв. суміш нагрівають зі зворотним холодильником
Цей залишок потім розчиняють в 10мл ЕЮАсС, і протягом 18год. Розбавляють реакційну суміш додають 20мл ЕТОАсС/НСІ; через год. до суміші ДХМ (20мл), промивають 595 розчином КНБЗО4 додають 100мл ЕБСО, одержуючи білий осад, і піс- (Зх5Омл), МансоОз (Зх5Омл), водою (Зх5Омл) і су- ля фільтрування одержують 0,425г гідрохлориду шать над безводним Ма»5О»з. Суміш фільтрують,
М-(15,25)-2-М-(бензилоксикарбоніл)- випаровують досуха і розтирають з ЕСО, одержу- аміноциклогексил|-аміду (1К,35)-3- ючи 185мг білої твердої речовини. аміноциклопентан-З-карбонової кислоти. РХВЕ (Е): К-17,08хв.
РХВЕ (Е): К-8,9хв. Одержаний таким чином твердий продукт роз- 2с) 0,425г продукту, одержаного за Прикладом чиняють у 12мл МеОнН та мл оцтової кислоти. До 25), розчиняють в ДМФ (10мл), і додають МУ(трет- одержаного розчину додають 250мг паладію на бутоксикарбоніл)-О-фенілаланін (0,9312г, вугіллі і продувають воднем протягом 2год. до 129ммоль), ЕС (0230г, 1,29ммоль), НОВІ зникнення на хроматограмі, одержаній у вищевка- (0,175г, 1,29ммоль) та БіРЕА до досягнення луж- заних умовах, піка з К-17,08хв. і виникнення ос- ної реакції. Витримують суміш протягом ночі, після новного піка з КТ-11,78х8в. чого додають ДХМ (ЗОмл), органічну фазу проми- Після відділення каталізатора фільтруванням вають 595 розчином КНБЗО»: (Зх5Омл), мМансоз та видалення розчинника реакційну суміш очища- (Зх5Омл), водою (Зх5Омл) і сушать над безводним ють, застосовуючи 10 циклів препаративної хро-
Маг5Ох. Після фільтрування та видалення розчин- матографії на колонці Мудас РерідевРгоїеіп ника одержують 531мг неочищеного продукту, з (250х22мм), 10мкм, з елююванням НгОч0,195 ТРА якого після розтирання з Е2О одержують 470мг (А), СНзСМО,195 ТРА (В) (елюювання з лінійним білої твердої речовини (вихід 83905). градієнтом від 1095 В до 5095 В за 110хв.; швид-
РХВЕ (Е): КЧ-16, 06бхв. кість потоку 12мл/хв.).
Після відщеплення групи ВОС за допомогою Хроматографічні фракції, охарактеризовані як
ЕЮАСсС/НСІ та подальшого осадження ЕСО (7Омл) чисті за даними РХВЕ аналізу, об'єднують і випа- одержують 410мг гідрохлориду М-(15,25)-2-М- ровують, одержуючи як залишок 70мг М-(15,25)-2- (бензилоксикарбоніл)-аміноциклогексил|-аміду аміноциклогексил|-аміду (1К,35)- (18,35)-М-(О-фенілаланіл|-3-аміноциклопентан-3- мм (Мме(бензо|((рІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- карбонової кислоти. аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-3-
РХВЕ (Е): КЧ-11,27хВ. аміноциклопентан-1-карбонової кислоти. 24) В колбі місткістю 100мл, обладнаній хлор- ІН-ЯМР (б, ОМ5О-йв): 1,2-1,9 (т, 22Н, СНаз); кальцієвою трубкою, суспендують 1,29г (10ммоль) 2,6 (т, ІН, СН-СО-ЗАс5с); 2,9-3,20 (т, 2Н, (В)СНе-
З-аміноциклогексан-1-карбонової кислоти в 20мл 0О-Рпе); 3,85 (т, 1Н, СН-МН, 1,2. ди-МНе-
ДХМ, і додають 5мл М,О-біс(триметилсиліл)- циклогексан); 4,2 (т, 1Н, СН-МН-ЗАсб5с); 4,45 (т, ацетаміду. Реакційну суміш перемішують протягом 1Н, (99СнН-О-РНеє)); 7,1-7,25 (т, 5Н, Саром-О-РНе); 2год. до повного розчинення похідної амінокисло- 7,45-7,85 (т, 8Н, С(5)НнНС(6)НАМНеН-1,2. ди-МНег- ти. Додають до розчину крапля за краплею 1,8г циклогексан-МНненН-ЗАсбс--МНаз"-МНОН-О-Рпє); (0,92ммоль) хпорангідриду бензотіофен-2- 7,90-8,02 (т, 2Н, С(4)Н--С(7)Н); 8,3 (5, 1Н, С(З)Н); карбонової кислоти в 20мл ДХМ і витримують су- 8,9 (5, 1Н, МН-1Асбс). міш протягом год. при кімнатній температурі. По- Мас-спектр (іонізація швидкими атомами) (М5-
31 79018 32
ЕАВ): 644,3 (МАН). карбонової кислоти
РХВЕ (методика Е): К-11 хв. М5-РАВ: 656,3 (МАН) х.
Аналогічними способами або із застосуванням РХВЕ (методика Е): КІ-11,9хв. змін, очевидних для фахівця, одержано перелічені Приклад 11 нижче продукти: Гідрохлорид М-(15,25)-2-
Приклад З диметиламіноциклогексил)-аміду
Трифторацетат М-(15,25)-2- ММ (бензофуран-2-ілкарбокси)-1- аміноциклогексил|-аміду МмчМме(Ме(біфен-4- аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- ілкарбокси)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О- (18,35)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти фенілаланіл)-(1 А, 35)-3-аміноциклопентан- 1- М5-РАВ: 656,3 (МАН) х. карбонової кислоти РХВЕ (методика ЄЕ): КІ-11, хв.
М5-ЕАВ: 664,32 (МАН). Приклад 12
РХВЕ (методика Е): К-10,5хв. Гідрохлорид М-(15,25)-2-
Приклад 4 диметиламіноциклогексил)-аміду М'ЯМУ(Ме(біфен-4-
Трифторацетат М-(15,25)-2- ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О- аміноциклогексил) аміду МУМУ(МаМ-(метил)індол- фенілаланіл)-(1 А,35)-3-аміноциклопентан- 1- 2-ілкарбокси)-1-аміноциклопентан-1-карбокси)|-О- карбонової кислоти фенілаланіл)-(1 А, 35)-3-аміноциклопентан- 1- М5-РАВ: 692,4 (МАН). карбонової кислоти РХВЕ (методика Е): КІ-12,7хв.
М5-ЕАВ: 641,32 (МАН). Приклад 13
РХВЕ (методика Р): КІ-4 8хв. Гідрохлорид М-(15,25)-2-
Приклад 5 диметиламіноциклогексил)-аміду ММ Ме
Трифторацетат М-(15,25)-2- (метил)індол-2-ілкарбокси)-1-аміноциклопентан-1- аміноциклогексил)аміду мч ме ме|4- карбокси|-О-фенілаланіл)-(1А8,35)-3- (метил)цинамоїл-1-аміноциклопентан-1-карбокси|- аміноциклопентан-1-карбонової кислоти
О-фенілаланіл)-(1 А,35)-3-аміноциклопентан- 1- ІН-ЯМР (б, ОМ50-ав); 1,2-1,9 (т, 22Н, СнНае); карбонової кислоти 2.6 (т, ІН, СН-СО-ЗАсб5с); 2,90-3,20 (т, 2Н, (В)СНе-
М5-ЕАВ: 628,4 (МАН). О-Рне); 2,75 (т, 6Н, М(СНз)г); 3,8 (8, ЗН, 1-
РХВЕ (методика Р): КІ-3,37хв. (СНЗз)індол) 4,2 (т, 1Н, СН-МН-ЗАсб5с); 4,45 (т, 1Н,
Приклад 6 (с0ОдСН-О-РпПе); 7,10-7,25 (т, 5Н, Саром-О-РНе); 7,45-
Трифторацетат М-(15,25)-2- 7,85 (т, 6бН, С(5)НніС(б)НАМНОН-1 2ди-МН»- аміноциклогексил)іаміду /М'МУ(Ме(бензо-фуран|(р1- циклогексан-МнОенН-ЗАсбо--НМ(СНз)г--МНО Н-О- 2-ілкарбокси)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О- РНє); 7,90-8,02 (т, 2Н, С(4)НАС(7)Н); 8,5 (в, 1Н, фенілаланіл)-(1 А, 35)-3-аміноциклопентан- 1- С(3)Н); 8,9 (р5, ІН, МН-1Асбс). карбонової кислоти М5-ЕАВ: 669,3 (МАН).
М5-ЕАВ: 628,3 (МАН). РХВЕ (методика Е): Е-12,2хв.
РХВЕ (методика ЄЕ): КІ-9,25х8в. Приклад 14
Приклад 7 Трифторацетат М-(15,25)-2-
М-(15,38)-3-(морфолін-4- аміноциклогексил)-аміду М'МУ(Ме(бензо(рІгіофен- ілметил)циклопентиліІамід мегМе(4- 2-ілкарбоніл)-(А)-а-метил-а-етилгліцил|-О- (метил)цинамоїл)-(Щ8,5) 1-аміноіндан-1-карбокси|- фенілаланіл)-(1 А,35)-3-аміноциклопентан- 1-
О-фенілаланіну карбонової кислоти
М5-ЕАВ: 635,2 (МАН) х. М5-РАВ: 632,2 (МАН) ХУ.
РХВЕ (методика ЄЕ): КЧ-12 хв. РХВЕ (методика Р): -5,51хв.
Приклад 8 Приклад 15
Гідрохлорид М-(15,25)-2- Трифторацетат М-(15,25)-2- диметиламіноциклогексил)-аміду аміноциклогексил)-аміду мч ме ме(4-
МмчМме(Мме(бензо((бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- метилцинамоїл)-(А)-а-метил-а-етилгліцилІ|-О- аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- фенілаланіл)-(1 8,35)-3-аміноциклопентан- 1- (1к,35)-3-аміноциклопентан-1-карбонової кислоти карбонової кислоти
М5-ЕАВ: 572,3 (МАН) х. М5-РАВ 616,3 (Ма-Н)х.
РХВЕ (методика ЄЕ): Ч-12,Охв. РХВЕ (методика Р): К-5,58х8в.
Приклад 9 Приклад 16
Гідрохлорид М-(15,25)-2- Гідрохлорид /М-(15,25)-2-аміноциклогексил)- диметиламіноциклогексил)аміду аміду ММ ІМе(біфеніл-4-карбокси)-1-
Мем |Мме(бензо((бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- аміноциклопентан-1-карбокси|-В-3|4- аміноциклопентан-1-карбокси|-О-4-метил- (метил)феніл|аланіл)-(1 А,35)-3-аміноциклопентан- фенілаланіл)у-(1к,35)-3-аміноциклопентан-1- 1-карбонової кислоти карбонової кислоти М5-ЕРАВ: 678 (МАН).
М5-ЕАВ: 686,3 (МАН). РХВЕ (методика Е): КІ-12,8хв.
РХВЕ (методика ЄЕ): КЧ-12 хв. Приклад 17
Приклад 10 Гідрохлорид /-М-(15,25)-2-аміноциклогексил)-
Гідрохлорид М-(15,25)-2- аміду мч ме|Ме-(метил)індол-2-ілкарбокси)-1- диметиламіноциклогексил)-аміду мч Мме(Ме(4- аміноциклопентан-1-карбокси|-В8-3|4- метил-цинамоїл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|- (метил)феніл|аланіл)-(1 А,35)-3-аміноциклопентан-
О-фенілаланіл)-(1 А,35)-3-аміноциклопентан- 1-
33 79018 за 1-карбонової кислоти МН, 1,2 ди-МНе-); 4,5 (т, 1Н, (Ф9СнН-О-РНе);); 7,1-
М5-ЕАВ: 655 (МАН). 7,25 (т, 5БН, Саром-О-РНє); 7,45-7,55 (т, ОН,
РХВЕ (методика Е): КІ-12 2хв. С(5)НаАС(Є)Н); 7,6-7,75 (т, ЗН, МНСН); 7,93-8,02
Приклад 18 (т, 2Н, С(4)НАС(7)Н); 8,3 (5, 1Н, С(З3)Н); 8,42 (5,
Гідрохлорид /М-(15,25)-2-аміноциклогексил)- 1ТН, МН-ТАсбс). аміду ММ |Ме-(метил)цинамоїл)- 1- М5-ЕАВ: 658,30 (МАН). аміноциклопентан-1-карбокси|-В-3-|4- РХВЕ (методика Е): -12,5хв. (метил)фенілі|аланіл)-(1 В,35)-3-аміноциклопентан- Приклад 26 1-карбонової кислоти М-(2-цис-аміноциклогексил)-амід З-цис-
М5-ЕАВ: 642,2 (МАН) х. мм (Ме(бензо|((рІгіофен-2-ілкарбоніл)-1-
РХВЕ (методика ЄЕ): Ч-12,Охв. аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-
Приклад 19 аміноциклогексан-1-карбонової кислоти меІМме(бензо(бІгіофен-2-іл-карбоніл)-1- Приклад 27 аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл-М-(3- ММ (Ме(бензо((бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1-
Ібіс(н-бутил)аміно|Іпропіл)іамід аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-(1-
Приклад 20 (4К)аміно-пролін-М-(1 А, 2А)-аміноциклогексил)- меІМе(бензо(бІтіофен-2-іл-карбоніл)-1- амід аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланін-М- М5-ЕАВ: 659,20 (МАН).
ІЗ(морфолін-4-іл)пропіл|амід РХВЕ (методика ЄЕ): КІ-11,4хв.
Приклад 21 Приклад 28
М-(18,25)-2-аміноциклогексил)амід З-цис- М-(15,25)-2-аміноциклогексил|-амід З-цис-
МмчМме(Мме(бензо((бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- ММ (Ме(бензо((бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- аміноциклогексан-1-карбокси1-О- аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- фенілаланіл)іаміноциклогексан-1-карбонової /-кис- аміноциклогексан-1-карбонової кислоти лоти М5-РАВ: 672,24 (МАН).
ІН-ЯМР (б, ОМ50-ав): 1,2-1,9 (т, 26Н, Сну»); РХВЕ (методика Е): КІ-12 хв. 2,3 (т, ІН, СН-СО-ЗАсбс); 2,8-3,15 (т, 2Н, (В)СНе- Приклад 29
О-Рпе); 3,55 (т, МН, СН-МН 1,2 ди-МНе- М-(15,28)-2-диметиламіноциклогексилі-амід циклогексан); 4,1 (т, 1Н, СН-МН-ЗАсбс); 4,35 (т, З-цис-ММме|Ме(бензої(рІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- 1Н, (ФФ9СнН-О-РНе); 7,05-7,18 (т, 5Н, Саром-О-РНе); аміноциклопентан-1-карбокси|-О- 7,39-7,45 (т, 2Н, С(5)Н--С(6)Н); 7,59-7,65 (т, ЗН, фенілаланіл)іаміноциклогексан-і-карбонової /-кис-
МНеСН); 7,89-7,96 (т, 2Н, С(4)Н-АС(7)Н); 8,3 (5, 1Н, лоти
С(3)Н); 8,42 (5, 1Н, МН-1Асбс). Приклад 30
М5-ЕАВ: 672,45 (МАН). М-((15,28)-аміноциклогексил|-амід З-цис-
РХВЕ (методика Е): К-12,7хв. мм (Ме(бензо|Б|Ігіофен-2-ілкарбоніл)-1-
Приклад 22 аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-
Трифторацетат М-(5-амінопентил)-аміду аміноциклогексан-1-карбонової кислоти мМ (Ме(бензо|((рІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- "Н-ЯМР (б, ОМ50-йв): 1,2-1,9 (т, 24Н, СН»); аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-3- 2,2 (т, 1Н, СН-СО-ЗАсбс); 2,80-3,20 (т, 2Н, (В)СНе- цис-аміноциклогексан-1-карбонової кислоти О-Рипє); 3,75 (т, ІН, СН-МН 1,2. ди-МНе-
ТН-ЯМР (б, ОМ5О-йв): 1,2-1,9 (т, 24Н.-СНе-); циклогексан); 4,2 (т, 1Н, СН-МН-ЗАсбс); 4,45 (т, 2,2 (т, 1Н, СН-СО-ЗАсбс); 2,7 (т, 2Н, МН-СН»); 2,8- 1Н, (ФСН-О-Рпеє); 7,1-7,25 (т, 5Н, Саром-О-РПе); 3,15 (т, 2Н, (В)СНо-О-Рпє); 3,0 (т, 2Н, СНо-МНз"); 7,40-7,50 (т, ЗН, С(5)НАС(В)Н. МНОСН-ЗАсбс); 4,1 (т, 1Н, СН-МН-ЗАсбс); 4,35 (т, 1Н, (Ф9СН-0- 7,60-7,70 (т, АН, МнеН-12 ди-МНе-
РНє); 7,05-7,18 (т, 5Н, Саром-О-РПє); 7,59-7,65 (т, циклогексаняМНз"); 7,85 (1Н, МНОСН-О-РпНе); 7,90-
ЗН, МНеН); 7,40-7,55 (т, 5Н, С(5)НС(6)НаАМНз"); 8,02 (т, 2Н, СІДНАС(7Н); 8,25 (5, 1Н, С(З)Н); 8,9 7,89-7,96 (т, 2Н, С(4)Н--С(7)Н); 8,3 (в, 1Н, С(З)Н), (5, ІН, МН-1Асб5с). 8,42 (5, 1Н, МН-1Асбс). М5-ЕАВ: 658,35 (МАН).
М5-ЕАВ: 660,22 (М.Н). РХВЕ(методика Є): КІ-12,Охв.
РХВЕ (методика ЄЕ): К-12 4хв. Приклад 31
Приклад 23 М-К(15,25)-аміноциклогексил|-амід З-цис- ме|Ме(бензо|р|тіофен-2-ілкарбоніл)-1-(А)- муМе(Ме(бензо(Б|гіофен-2-ілкарбоніл)-1- аміноіндан-1-карбокси|-О-фенілаланін-М- аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-
ІЗ(морфолін-4-іл)пропіл|амід аміноциклогексан-1-карбонової кислоти
Приклад 24 М5-РАВ: 658,30 (МАН). меІМме(бензо(б|тіофен-2-ілкарбоніл)-1- РХВЕ (метод Е): БІ-11,Охв. аміноциклопентан-1-карбокси|-1-фенілаланін-М- Приклад 32 (З(морфолін-4-іл)пропіл|амід М-Ц18,38)-3-(4-(метил)піперазин-1-
Приклад 25 ілуметил)циклопентиліамід МУ(Ме(бензо(бІгіофен-2-
М-(15,28)-2-аміноциклогексил)-амід. (1К,35)-3- ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О-
Мем |Мме(бензо((бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- фенілаланіну аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)у- Приклад 33 аміноциклопентан-1-карбонової кислоти М-((15,38)-3-(4-"«метил)піперазин-1-
ІН-ЯМР (б, ОМ50-ав): 1,2-1,9 (т, 24Н, Сну»); ілукарбоніл)уциклопентанамід МУ(МУ(бензо(рІгіофен- 2,2 (т, ІН, СН-СО-ЗАс5с); 2,8-3,25 (т, 2Н, (В)СНе- 2-ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О- б-РНе); 4,0 (т, 1Н, СН-МН-ЗАсб5с); 4,25 (т, 1Н, СН- фенілаланіну
79018 36
Приклад 34 Мас-спектр (т/л): 561,3 (МАН). меІМме(бензо(бІтіофен-2-ілкарбоніл)-ЮО-а- РХВЕ (методика С) КІ-12,16хв. метилфенілаланіл|-О-фенілаланін-М-ІЗ-морфолін- Приклад 46 4-іл)пропіл|-амід І1-1-амінометил-2-(А)-фенілетил-карбамоїл)-
Приклад 35 циклогексил|-амід бензо|БІгіофен-2-карбонової
М-(1А,25)-2-метиламіноциклогексил)-амід /3- кислоти цис-Ме(Мме(бензо((бгіофен-2-ілкарбоніл)-1- Приклад 47 аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- 11-П-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-(В8)- аміноциклогексан-1-карбонової кислоти фенілетил-карбамоїл|-циклопентил)-амід 1-метил-
Приклад 36 1Н-індол-2-карбонової кислоти
МмчМме(Мме(бензо((бІгіофен-2-ілкарбоніл)-1- Приклад 48 аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)-1- (1-11-І3-(2,6-диметил-морфолін-4-іл)- (4К)амінопролін-М-(2-цис-аміноциклогексил)-амід пропілкарбамоїл|-2-(8)-феніл-етилкарбамоїл)у-
Приклад 37 циклогексил)-амід бензо|БІгіофен-2-карбонової
М-(2-цис-аміноциклогексил)амід (1К,35)-3- кислоти мчМме(Мме(бензо(б|гіофен-2-ілкарбоніл)- 1- Мас-спектр (т/2): 605,4 (МН). аміноциклопентан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- РХВЕ (методика В): КІ-4,57хв. аміноциклопентан-1-карбонової кислоти Приклад 49 "Н-ЯМР (б, ОМ5О-йв): 1,2-1,9 (т, 22Н, СНу); (1-11-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-(Н)- 2,2 (т, 1Н, СН-СО-ЗАсбс); 2,70-3,25 (т, 2Н, (В)СНе- феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід 1н- б-РНе); 4,0 (т, 1Н, СН-МН-ЗАсб5с); 4,2 (т, 1Н, СН- індол-2-карбонової кислоти
МН 1,2 ди-МНо-циклогексан СН-МН-ЗАсбс); 4,45 (т, Приклад 50 1Н, (ФФСН-О-Рпеє)); 7,10-7,25 (т, 5Н, Саром-О-РНеє); П1-(З-морфолін-4-іл-пропшкарбамоїл)-2-(В)- 7,А45-7,70 (т, 7Н, С(5)НАС(в)НАМНОН-1,2. ди-МНо- фенілетил|-амід 1-13-(3,4-дибромфеніл)- циклогексан-МНОоН-ЗАсбсяМНз"); 7,85 (й, 1Н, акрилоїламіно|-циклопентанкарбонової кислоти
МНОН-О-Рпеє); 7,90-8,02 (т, 2Н, С(4)НАС(7)Н); 8,25 Приклад 51 (в, ІН, С(З)Н); 8,9 (5, 1Н, МН-1Асбс). (1-11-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-(В)-
М5-ЕАВ: 644,3 (МАН). фенілетил-карбамоїл|-циклопентил)-амід 5-феніл-
РХВЕ (методика Е): ВІ-11,8хв. тіофен-2-карбонової кислоти
Приклад 38 Приклад 52 (15,38)-3-М(Мме|Ме(бензо((бІгіофен-2- Трифторацетат (1-11(8)-І3-(4-метил- ілкарбоніл)-1-аміноциклопентан-1-карбокси|-О- П1,4)діазепан-1-іл)-пропілкарбамоїл|-2-фенілетил- фенілаланіл)-3-Ц15-((25)-аміноциклогексил)аміно|- карбамоїл)-циклопентил)-амід бензо|б|тіофен-2- метил)аміноциклопентан карбонової кислоти
Приклад 39 52а) До суспензії 1-аміно-1-
М-((18,25)-2-диметиламіноциклогексил)-амід циклопентанкарбонової кислоти (19,2г, 149ммоль)
З-цис-м(МегМме(бензоо|гіофен-2-ілкарбоніл)-1- в 500мл безводного ДХМ додають при перемішу- аміноциклопентан-1-карбокси1-0- ванні за допомогою магнітної мішалки М,О- фенілаланіл)аміноциклогексан-1-карбонової /-кис- біс(триметилсиліл)-ацетамід (В5А) (54г, 268ммоль, лоти містить 590 ТМЗСІ). Після перемішування при кім-
Приклад 40 натній температурі протягом приблизно 1год. до-
М-(1А,2А)2-аміноциклогексил)-амід (12,35)-3- дають до цього розчину протягом приблизно 2год. мемегме(бензо(о|гіофен-2-ілкарбоніл)-1- бензо|бітіофен-2-карбонілхлорид (29,2г, аміноциклогексан-1-карбокси|-О-фенілаланіл)- 149ммоль), розчинений в 200мл ДХМ; реакційну аміноциклопентан-1-карбонової кислоти суміш витримують при перемішуванні ще протягом
Приклад 41 Згод. Потім розчин випаровують під зниженим тис- (141-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-(В)- ком, а залишок обробляють 200мл 595 водного фенілетил-карбамоїл|-циклопентил)-амід біфеніл- розчину КаСОз, після чого екстрагують АсоБЇ 4-карбонової кислоти (2х100мл). Водну фазу підкислюють 3795 водною
Приклад 42 НОЇ до повного осадження білої твердої речовини, 11-11-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-(В)- яку екстрагують АсСОБЇ (2х200мл) і сушать над фенілетил-карбамоїл|-циклопентил)-амід /бензо- безводним Ма»5О». Органічну фазу фільтрують і фуран-2-карбонової кислоти випаровують, одержуючи таким чином о /(1-
Приклад 43 (Кбензо(б|тіофен-2-карбоніл)-
Метил-(1-11-(З-морфолін-4-іл- аміно|Їциклопентанкарбонову кислоту (38,7тг, пропілкарбамоїл)-2(А)-фенілетил-карбамоїл|- 134ммоль). циклогексил)-амід бензо(б|тіофен-2-карбонової РХВЕ (методика А): Ч-3,51хв. кислоти За аналогічними методиками одержано також
Приклад 44 перелічені нижче проміжні продукти: (1-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2-(В)- 1-(6-бром-бензо|бІгіофен-2-карбоніл)-аміно|- фенілетил|-амід 1-І3-(3,4-дихлорфеніл)- циклопентанкарбонова кислота акрилоїламіно|-циклопентанкарбонової кислоти РХВЕ (методика А): МІ-4,08хв.
Приклад 45 1-(6-бром-нафталін-2-карбоніл)-аміно|- 11-11(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- циклопентанкарбонова кислота фенілетил-карбамоїл|-циклопент-3-еніл)-амід. бен- РХВЕ (методика А): МІ-4,03хв. зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти 1-(3-(Е)-п-толіл-акрилоїламіно)-
37 79018 38 циклопентанкарбонова кислота фенілетил-карбамоїл|-циклопентил)-амід бен-
РХВЕ (методика А): К-3,47хв. зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти (1,51г, Зммоль) у 1-(5-хлор-бензофуран-2-карбоніл)-аміно|- вигляді білої твердої речовини. РХВЕ (методика циклопентанкарбонова кислота А): -3,73хв.
РХВЕ (методика А): К-3,74хв. 52е) Продукт, одержаний на попередній стадії 520) До розчину продукту, одержаного за При- (1,2г, 2,44ммоль), без додаткового очищення роз- кладом 52а) (16г, 55ммоль), в безводному ТГФ чиняють в АСОЕЇ (ЗОмл). До цього розчину при (500мл) додають при перемішуванні за допомогою температурі 0"С, підтримуваній за допомогою льо- магнітної мішалки при кімнатній температурі ЕОС- дової бані, додають водний розчин МавВг (0,5М,
НСІ (12,7г, ббммоль) та діїзопропілетиламін 5,35мл, 2,68мМмМоль), 2,2,6,6-тетраметил-1- (ЗОмл). Реакційну суміш витримують при перемі- піперидинілокси (ТЕМРО, 3,4мг, 0,022ммоль) і шуванні протягом 4год, після чого випаровують крапля за краплею водний розчин Ммасіо (1,83М, розчинник досуха, а залишок розчиняють в АСОЕЇ 1,55мл). Двофазну суміш перемішують при 0"С ще (1000мл) і промивають 1095 розчином Мансоз протягом 20хв., потім відділяють органічну фазу, а (ЗхЗ30Омл), 1095 лимонною кислотою (ЗхЗООмл), водну фазу екстрагують АСОЕїЇ (20мл). Органічні водою (Зх50Омл), потім сушать над Маг5Ох і випа- фракції об'єднують, і промивають буферованим ровують досуха, одержуючи 2-бензо|бІгіофен-2-іл- розчином КІ (20мл), 1095 розчином Маг52Оз (20мл)
З-окса-1-азаспіро(4,4|-нон-1-ен-4-он (13г, ї МансСО» (595, 20мл), сушать і випаровують, одер- 47,9ммоль) у вигляді білястої твердої речовини. жуючи продукт, який очищають /флеш-
РХВЕ (А): БІ-4,97хв. хроматографією (Е(ОАс/гексан, 80/20) і одержують
За аналогічними методиками одержано також 4-І2(8)-Ц1-(бензо(о|гіофен-2-карбоніл)-аміно|- перелічені нижче проміжні продукти: циклопентанкарбоніл)-аміно)-3- 2-(6-бром-бензо|бІтіофен-2-іл)-3-окса-1- фенілпропіоніламіно|-пропаналь (0,82г) у вигляді азаспіро(4,4|-нон-1-ен-4-он, РХВЕ (методика А): білої твердої речовини.
ВІ-5,55хВ. РХВЕ (методика В): КІ-3,99хв. 2-(6-бром-нафталін-2-іл)-3-окса-1- Одержаний таким чином альдегід (10Омг, азаспіро(4,4|-нон-1-ен-4-он, РХВЕ (методика А): 0,203ммоль) розчиняють у метанолі (5мл), і дода-
ВІ-5,65хв. ють 1-метил-/1,4|діазепан (115мг, 1,0їммоль) та 2-(5-хлор-бензофуран-2-іл)-3-окса-1- льодяну оцтову кислоту (0,2мл). Після перемішу- азаспіро(4,4Інон-1-ен-4-он, РХВЕ (методика А): вання протягом ї5хв. до розчину додають
ВІ-4,97хвВ. Мма(ссМ)ВНз (20мг, 0,32ммоль). Через 12год. роз- 52с) До розчину 2-О-фенілаланіну (5г, чинник випаровують під зниженим тиском, і не- 16,7ммоль) в безводному ДМФ (100мл) додають очищений продукт розчиняють в 1М НСІ. Кислот- при перемішуванні за допомогою магнітної мішал- ний екстракт промивають АСОЕІ (10мл), і доводять ки НОВІ (2,34г, 17,6ммоль) та ЕОС-НСЇІ (8,73Гг, реакцію до лужного рН додаванням твердого 17,55ммоль). Через ЗОхв. додають до розчину 3- Мансоз після чого екстрагують АСОЕЇї (2х25мМлЛ). амінопропанол (1,25г, 16,72ммоль), розчинений в Органічну фазу випаровують, а потім очищають
ДМФ (боОмл), і реакційну суміш витримують при препаративною РХВЕ (колонка: Сотрі НТ"Мм (58 кімнатній температурі протягом 12год. Потім суміш С18, 5мкм, 100 А, 21х50мм). Методика: НгОчО,196 розбавляють АСОЕЇї (200мл) і екстрагують КНБЗОХ ТЕА/МесСім--0,195 ТЕА, 95/5-»5/95 протягом 10хв., (595 розчин, 200мл) ії МансСо»з (насичений розчин, швидкість потоку 40мл/хв, Х-220, 270нм. Одержу- 200мл). Органічну фазу, висушену над Мао», ють трифторацетат (1-11(8)-ІЗ-(4-метил- профільтровану і випаровану досуха, потім про- 1,4Ідіазепан-1-іл)-пропілкарбамоїл|-2-(В)- мивають етиловим ефіром, і суспензію білої твер- фенілетил-карбамоїл)-циклопентил)-аміду бен- дої речовини фільтрують, одержуючи бажаний зоГб|тіофен-2-карбонової кислоти (4Омг, продукт (5,15г, 14,5ммоль). 0,067ммоль).
РХВЕ (методика В): ГЧ-З,48хв. Мас-спектр (т/г) 590,5 (МН"). РХВЕ (методика
Від продукту, одержаного за описаною вище А): БІ-3,05хв. реакцією, відщеплюють групу захисту шляхом гід- За аналогічними методиками одержано також рування (Нео, Ра/С 1095) за відомою фахівцям ме- перелічені нижче продукти: тодикою, і одержують 2(К)-аміно-М-(3- Приклад 53 гідроксипропіл)-3-феніл-пропіонамід (2,91г, Трифторацетат (1-41(8)-І3-(4- 14,5ммоль) у вигляді білої твердої речовини, яку метоксипіперидин-1-іл)-пропілкарбамоїл|-2- безпосередньо використовують на наступній ста- фенілетил-карбамоїл)-циклопентил)-амід бен- дії. зо(бгіофен-2-карбонової кислоти 524) До продукту, одержаного на стадії 525) Мас-спектр (т/з2): 591,3 (МН). РХВЕ (методика (1г, 3,7ммоль), розчиненого в безводному ДМФ А): БІ-3,б4хв. (40мл), додають проміжний продукт, описаний у Приклад 54
Прикладі 52с) (1,11г, 5,бммоль), і реакційну суміш (1-71-(8)-(3-(4-гідроксипіперидин- 1-іл)- перемішують за допомогою магнітної мішалки про- пропілкарбамоїл|-2-фенілетил-карбамоїл)у- тягом 24год. при кімнатній температурі. Потім су- циклопентан)-амід бензо(ГрІгіофен-2-карбонової міш розбавляють АСОБЕїЇ (150мл), органічну фазу кислоти промивають дистильованою водою (Зх5Омл) і на- Мас-спектр (т/2): 577,3 (МНУ). РХВЕ (методика сиченим розчином Мансоз (2х50мл), сушать над А): М-3,31хв. безводним Маг2505 і випаровують досуха, одержу- Приклад 55 ючи 11-П1(28)-(З-гідроксипропілкарбамоїл)-2- Трифторацетат (1-11(8)-І3-(1,4-діокса-8-
39 79018 40 азаспіро(4,5|дец-8-іл)-пропілкарбамоїл|-2- іл)у-пропілкарбамоїл|-2-фенілетил-карбамоїл)- фенілетил-карбамоїл)-циклопентил)-аміду бен- циклопентил)-амід б-бром-бензо|рІгіофен-2- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти карбонової кислоти
Мас-спектр (іт/2): 619,3 (МНУ). РХВЕ (методика Мас-спектр (т/2): 731 (МНУ, моноізотопний).
А): КІ-3,б8хв. РХВЕ (методика А): КІ-3,7Зхв.
Приклад 56 Приклад 60
Трифторацетат (1-11(8)-ІЗ3-(3,5-цис- Трифторацетат 1-(18)-(3-оксо-3-(4- диметилпіперазин-1-іл)-3-оксопропіл-карбамоїл|-2- (тетрагідропіран-4-ілметил)-піперазин-1-іл|- фенілетил-карбамоїл)-циклопентил)-аміду бен- пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл)- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти циклопентиліІ-аміду бензо|бІгіофен-2-карбонової 5ба) О-сукцинімідний складний ефір Вос-О- кислоти фенілаланіну (5г, 16,5бммоль) розчиняють в Мас-спектр (іт/2): 674,2 (МНУ). РХВЕ (методика
СНзсМ (бОмл) і додають до розчину р-аланіну А): М-3,43Хв. (2,08г, 16,5бммоль) та ТЕА (4,61мл) в боОмл води. Приклад 61
Через ЗОхв. органічний розчинник випаровують, а Трифторацетат (1-(1(2)-(3-оксо-3-|4- водний залишок, підкислений НОСІ, екстрагують (тетрагідропіран-4-іл)-піперазин-1-іл|-
АсСОБКЇ (Зх 100мл). Органічний екстракт промивають пропілкарбамоїл)-2-фенілетил-карбамоїл)- водою, сушать і випаровують досуха, одержуючи циклопентил|-аміду бензо|р|тіофен-2-карбонової безбарвне масло (4,19г, 12,08ммоль). кислоти
РХВЕ (В): БІ-3,19хв. Мас-спектр (іт/2): 660,3 (МНУ). РХВЕ (методика
Від одержаного таким чином продукту відщеп- А): Ч-З,40хв. люють групу захисту в стандартних умовах (НСІ, Приклад 62 діоксан), і одержаний амін (2,9г, 12ммоль) викори- Трифторацетат /// (1-11(2)-ІЗ3-(4-11,3|діоксан-5- стовують без подальшого очищення для прове- ілметил-піперазин-1-іл)-3-оксопропіл-карбамоїл|-2- дення реакції з проміжним продуктом, описаним у фенілетил-карбамоїл)-циклопентил)-аміду бен-
Прикладі 525), у присутності стехіометричної кіль- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти кості ОІРЕА в описаних вище умовах, і одержують Мас-спектр (т/2): 676,2 (МН"). РХВЕ (методика 3-І2(8)-(1-Кбензо((бІгіофен-2-карбоніл)-аміно|- А): М-З,43хв. циклопентанкарбоніл)-аміно)-3-феніл- Приклад 63 пропіоніламіно|-пропіонову кислоту (5,17г, ПАС (8)-Ф1-(1-аміно-циклопентанкарбоніл)- 10,2ммоль). піперидин-4-ілметил|-карбамоїл)-2-феніл-
РХВЕ (В): БІ-3,98хв. етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід бензо(р|гіофен- 56р) Кислоту, одержану, як описано вище 2-карбонової кислоти (100мг, О,2ммоль), вводять в реакцію з 2,6-цис- Мас-спектр (т/зг): 644,3 (МН"). РХВЕ (методика диметилпіперазином за стандартною методикою А): К-3,55ХхВ. утворення амідного зв'язку (ЕС, НОВІ, ДХМ). Не- Приклад 64 очищений продукт реакції очищають препаратив- Трифторацетат М1-(1(8)-(3-оксо-3-|4- ною РХВЕ в умовах, описаних в Прикладі 52, і (тетрагідрофуран-2 (Р) -ілметил)-піперазин-1-іл|- одержують трифторацетат /(1-41(В)-І3-(3,5-цис- пропілкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл)- диметилпіперазин-1-іл)-3-оксо-пропілкарбамоїл|-2- циклопентилі|-аміду бензо|бігіофен-2-карбонової фенілетил-карбамоїл)-циклопентил)-аміду бен- кислоти зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти (25мг, Мас-спектр (т/2): 660,2 (МН). РХВЕ (методика 0,035ммоль). А): КІ-3 бдхв.
Мас-спектр (т/2) 604,2 (МНУ). РХВЕ (методика Приклад 65
А): К-3,36бхв. (1-11(8)-І3-(4-ціанметил-піперазин-1-іл)-3-
За аналогічними методиками, використовуючи оксопропіл-карбамоїл)|-2-феніл-етилкарбамоїл- відповідні проміжні продукти, як описано в Прик- циклопентил)-амід бензо(бІгіофен-2-карбонової ладі 525), та застосовуючи, в разі необхідності, кислоти одержані придатні аміни, одержано перелічені Мас-спектр (т/зг2): 615,1 (МНУ). РХВЕ (методика нижче продукти за способами, відомими фахівцям: А): М-З,79хв.
Приклад 57 Приклад 66 (1-41(8)-(З-оксо-3-(4-піридин-2-іл-піперазин-1- Трифторацетат (1-(2-феніл-1(Н)-(1-піридин-2- іл)-пропілкарбамоїл|-2-фенілетил-карбамоїл)- ілметил-піперидин-4-ілкарбамоїл)-етилкарбамоїл|- циклопентил)-амід бензо(б|тіофен-2-карбонової циклопентил)-аміду бензо(бІгіофен-2-карбонової кислоти кислоти
Мас-спектр (т/2): 653,3 (МН.У. РХВЕ (методи- бба) 2-О-фенілаланін (3,28г, 11ммоль) вводять ка А): ВІ-3,40хв. у реакцію Кк! гідрохлоридом М-Вос-(4-
Приклад 58 аміно)піперидину (2,6г, 11ммоль) у звичайних умо-
Трифторацетат (1-41(8)-(З-оксо-3-(4-піридин-2- вах пептидного сполучення (НОВІ, ЕОС, ОіРЕА, іл-піперазин-1-іл)-пропілкарбамоїл|-2-фенілетил- ДХМ), як описано в Прикладі 565). Одержаний та- карбамоїл)-циклопентил)-аміду б-бром-нафталін- ким чином адукт (5г, 10,3ммоль) після нескладної 2-карбонової кислоти обробки екстрагуванням гідрують у присутності
Мас-спектр (т/2): 725 (МН"У, моноізотопний). Ра/С як каталізатора, і одержують трет-бутиловий
РХВЕ (методика А): БІ-3,76хв. складний ефір 4-(2(2)-аміно-3-феніл-
Приклад 59 пропіоніламіно)-піперидин-1-карбонової кислоти (1-711(8)-(З-оксо-3-(4-піридин-2-іл-піперазин-1- (3,21г, 9,27ммоль).
41 79018 42
РХВЕ (методика В): К-3,22х8В. пленого до смоли, в безводному ДХМ;
Аналогічними способами одержано також пе- - альдегіду або кетону, Ма(АсО)зВН, в ДХМ релічені нижче проміжні продукти: або ТГФ; трет-бутиловий складний ефір 4-(2А)-аміно-3- - галогеналкілу, КІ, ОІРЕА в ДМФ; феніл-пропіоніламіно)-метил|-піперидин- 1- або в умовах, описаних у Прикладі 524). карбонової кислоти За методикою синтезу, описаною в Прикладі трет-бутиловий складний ефір 4-І2-(28)-аміно- 66, одержано перелічені нижче продукти:
З-феніл-пропіоніламіно)-етил|-піперидин-1- Приклад 67 карбонової кислоти (в цьому випадку застосовано Трифторацетат (1-(-2-феніл-1(А)-Г1-
М-Вос-(4-аміноетил)піперидин, одержаний з відпо- (тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4- відного спирту за реакцією, очевидною для фахів- ілкарбамоїл|-етилкарбамоїл)-циклопентил)-аміду ця). бензо|БІгіофен-2-карбонової кислоти 66р) Сполуку, одержану за Прикладом бба) Мас-спектр (т/2): 617,3 (МН.ю. РХВЕ (методи- (1,69г, 4,87ммоль), вводять в реакцію в ДМФ при ка А): -3,44хв. кімнатній температурі з оксазоліноном, описаним в Приклад 68
Прикладі 5260) (1,29г, 4,8ммоль); тривалість реакції Трифторацетат (1-(2-феніл-1(В8)-(1-(2- 24год. Від одержаного таким чином проміжного (тетрагідропіран-4-іл)-етил|-піперидин-4- продукту (2,9г, 4,7ммоль, РХВЕ (В): Кі-4,85хв.) ілкарбамоїл)-етилкарбамоїл)-циклопентил|-аміду після нескладної обробки екстрагуванням відщеп- бензо|БІгіофен-2-карбонової кислоти люють групу захисту дією ТРА в ДХМ, і одержують Мас-спектр (іт/2): 631,3 (МНУ). РХВЕ (методика трифторацетат 11-(2-феніл-1(А8)-(піперидин-4- А): М-3,57ХхВ. ілкарбамоїл)-етилкарбамоїл|-циклопентил)-аміду Приклад 69 бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти. Трифторацетат М1-(2-феніл-1(В)-(1-
Мас-спектр (т/2) 519,2 (МНУ). РХВЕ (методика (тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметилі-
А): КІ-3,29хв. карбамоїл)-етилкарбамоїл)-циклопентиліІ-аміде 6-
За аналогічними методиками одержано пере- бром-бензої|бІтіофен-2-карбонової кислоти лічені нижче сполуки: Мас-спектр (т/2): 709 (МНУ, ізотопний розподіл трифторацетат (1-(2-феніл-1(А)-К(Кпіперидин-4- брому). РХВЕ (методика А): КІ-3,82х8в. ілметил)карбамоїл|-етилкарбамоїл)-циклопентил)- І"Н-ЯМР (400МГц): (б, ОМ5О-йв). 1,12-2,13 (т, аміду бензоГбІгіофен-2-карбонової кислоти 17Н); 2,17-2,30 (т, 1Н); 2,74-3,00 (т, 5Н), 3,02-3,38
Мас-спектр (т/2) 533,3 (МН"У). РХВЕ (методика (т, 5Н); 3,44-3,57 (т, 2Н); 3,80-3,93 (т, 2Н); 4,39-
А): М-3,29хв. 4,50 (т, 1Н); 7,11-7,24 (т, 5Н); 7,55-7,66 (т, 2Н); трифторацетат 41-(2-феніл-1(А)-(2-піперидин- 7,85-7,92 (т, 1Н); 7,93-7,98 (т, 1Н); 8,30 (5, 1Н); 4-іл-етилкарбамоїл)-етилкарбамоїл|-циклопентил)- 8,34-8,38 (т, 1Н); 8,97 (5, 1Н); 8,78 та 9,01 (2 ши- аміду бензоГ(бІгіофен-2-карбонової кислоти роких сигнали, 1Н спільний).
Мас-спектр (т/2) 547,3 (МН.ю). РХВЕ (методика Приклад 70
А): К-3,39хв. (1-11-(8)-(1-ізопропіл-піперидин-4-ілметил)- ббс) 200мг (0,3їммоль) 41-(2-феніл-1(Р)- карбамоїл|-2-феніл-етилкарбамоїл)-циклопентил)- (піперидин-4-ілкарбамоїл)-етилкарбамоїл|- амід бензо(бІтіофен-2-карбонової кислоти циклопентил)-аміду бензої|рІтіофен-2-карбонової Мас-спектр (т/2): 575,3 (МН.ю. РХВЕ (методи- кислоти використовують в реакції відновлювально- ка А): -3,56хв. го оамінування з піридин-2-карбоксальдегідом Приклад 71 (б4мг, О,бммоль), і після очищення препаративною (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4-
РХВЕ за методикою, описаною в попередніх Прик- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- ладах, одержують бажаний продукт- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід бензо(б|тіофен- трифторацетат 11-(2-феніл-1(А)-(1-піридин-2- 2-карбонової кислоти ілметил-піперидин-4-ілкарбамоїл)-етилкарбамоїл|- Мас-спектр (іт/2): 631,3 (МНУ). РХВЕ (методика циклопентил)-аміду бензої|рІтіофен-2-карбонової А) -3,51хв. кислоти (120мг, 0,1бммоль). ІН-ЯМР (500МГу): (б, ОМ5О-ав) серед інших
Мас-спектр (т/27) 610,3 (МН.ю). РХВЕ (методика 0,99-1,14 (т, 4Н); 2,18-2,29 (т, 1Н), 2,65-2,75 (т,
А): М-3,58хв. 2Н); 2,78-3,02 (т, ЗН); 3,75-3,85 (т, 2Н); 4,41-4,50
За способами, аналогічними описаному в При- (т, 1Н); 7,09-7,23 (т, 5Н); 7,43-7,52 (т, ЗН); 7,86 кладі ббс), шляхом реакції в ДМФ при кімнатній (дО, тн, 0-8,6); 7,94-8,07 (т, 2Н); 8,30 (в, 1Н); 8,89 температурі протягом часу в межах від 12год. до (5, 1Н). 24год. проміжних продуктів, описаних в Прикладі Приклад 72 бба), з оксазолінонами, описаними в Прикладі П1-(2-феніл-1()-/11-(тетрагідропіран-4- 525), та реакції проміжних продуктів, описаних в ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)-
Прикладі бба), з 1-(3-(Е)-п-толіл-акрилоїламіно)- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-бром- циклопентанкарбоновою кислотою, описаною в нафталін-2-карбонової кислоти
Прикладі 52а), в умовах пептидного сполучення Мас-спектр (т/л): 703,3 (МНУ, ізотопний розпо- одержують після відщеплення групи захисту аміну діл брому). РХВЕ (методика А): КІ-3,88хв. проміжні продукти, аналогічні сполукам, описаним ІН-ЯМР (600МГц): (б, ОМ5О-йв). 0,90-1,11 (т, у Прикладі 6бЬБ). Такі проміжні продукти алкілують АН); 1,18-1,29 (т, 1Н); 1,38-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,82 в умовах, широко описаних в літературі і добре (т, 1Н); 1,87-1,91 (т, 2Н); 1,92-1,99 (т, 1Н); 2,27- відомих фахівцям, наприклад, із застосуванням: 2,34 (т, 1Н); 2,50-2,56 (т, 2Н); 2,81-2,89 (т, 2Н); - альдегіду або кетону, ціанборгідриду, прище- 2,94-3,02 (т, 1Н); 3,16-3,28 (т, ЗН); 3,75-3,83 (т,
43 79018 44 2); 4,44-4,50 (т, 1Н); 7,11-7,21 (т, 5Н); 7,46 (Б 1Н, кислоти 95,77Гц); 7,71-7,75 (т, 1Н); 7,82 (й, 1Н, У-8,65Гц); Мас-спектр (т/2): 689,3 (МНУ, ізотопний розпо- 7,98-8,04 (т, ЗН); 8,29-8,31 (т, 1Н); 8,53 (5, 1Н); діл брому). РХВЕ (методика А): МІ-3,83хв. 8,83 (5, 1Н). Приклад 81
Приклад 73 Трифторацетат П1-(2-феніл-1()-11-
І1-(2-феніл-1(А)-(11-(тетрагідропіран-4-іл)- (тетрагідро-тюпіран-4-іл)-піперидин-4-ілметил/- піпервдин-4-ілметилІ|-карбамоїл)-етилкарбамоїл)- карбамоїл)-етилкарбамоїл)-циклопентил|-аміду циклопентилі-амід бензо(б|тіофен-2-карбонової бензо|БІгіофен-2-карбонової кислоти кислоти Мас-спектр (іт/2): 633,5 (МНУ). РХВЕ (методика
Мас-спектр (іт/2): 614,4 (МНУ). РХВЕ (методика А): М-3,79хв.
А): К-3,46хв. Приклад 82
Приклад 74 (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідро-тіопіран-4-
Трифторацетат (2-феніл-1(2К)-(11- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- (тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметилі- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід бензо(б|тіофен- карбамоїл)-етил)-аміду 1-(3-Е-п-толіл- 2-карбонової кислоти акрилоїламіно)-циклопентанкарбонової кислоти Мас-спектр (іт/2): 647,3 (МНУ). РХВЕ (методика
Мас-спектр (іт/2): 615,4 (МНУ). РХВЕ (методика А): М-3,91хв.
А): К-3,56хв. Приклад 83 1Н-ЯМР (400МГц): (б, ОМ5О-дє) серед інших Трифторацетат 12-феніл-1(А)-((1-тіофен-2- 1,13-1,25 (т, 2Н); 2,15-2,23 (т, 1Н); 2,34 (5, ЗН); ілметил-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл|-етил)у- 3,80-3,87 (т, 2Н); 4,36-4,44 (2т, 1Н спільний); 6,68 аміду 1-«(Е)-З-п-толіл-акрилоїламіно)-циклопентан- та 6,69 (2 й, 1Н спільний 9У-15,81 для обох); 7,13- карбонової кислоти 7,30 (т, 7Н); 7,375 та 7,38 (2 а, 1Н спільний, Мас-спектр (іт/2): 613,3 (МНУ). РХВЕ (методика 915,81 для обох); 7,45-7,51 (т, 2Н); 7,66 та 7,73 А): КІ-3,82хв. (21, 1Н спільний, У-5,8Гц для обох); 7,82 та 7,83 Приклад 84 (29, 1Н спільний, уУ-8,67 для обох); 8,54 та 8,55 (25, Трифторацетат (1-(2-феніл-1(Н)-(2-(1- 1Н спільний); 8,80 та 8,97 (2 широких сигнали, 1Н піролідин-2(5)-ілметил-піперидин-4-іл)- спільний). етилкарбамоїлі|-етилкарбамоїл)-циклопентил)-
Приклад 75 аміду 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти
Трифторацетат П1-(2-феніл-т1 ()-42-(1- Мас-спектр (т/2): 702 (МНУ, ізотопний розподіл (тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл|- брому). РХВЕ (методика А): МІ-3,55х8в. етилкарбамоїл)-етилкарбамоїл)-циклопентилі- Приклад 85 аміду бензо(оЇгіофен-2-карбонової кислоти (1-(2-феніл-1(А)-(піперидин-4-ілметил)-
Мас-спектр (іт/2): 645,5 (МНУ). РХВЕ (методика карбамоїл|-етилкарбамоїл)-циклопентил)-амід /6-
А): 1-3 63хв. бром-нафталін-2-карбонової кислоти
Приклад 76 Мас-спектр (т/2): 605 (МН"У, ізотопний розподіл (1-1(8)-((1-етил-піперидин-4-ілметил)- брому). РХВЕ (методика А): КІ-3,71хв. карбамоїлІ|-2-фенілетил-карбамоїл)-циклопентил)- Приклад 86 амід 6-бром-нафталін-2-карбонової кислоти Трифторацетат (2-феніл-1(Н)-(2-11-
Мас-спектр (т/72): 633,4 (МН" ізотопний розпо- (тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл|- діл брому). РХВЕ (методика А): М-3,86хв. етилкарбамоїл)-етил)-аміду 1-(З-п-толіл-
Приклад 77 акрилоїламіно)-циклопентанкарбонової кислоти
Трифторацетат П1-(2-феніл-1(8)-(2-11- Мас-спектр (іт/2): 628,4 (МНУ). РХВЕ (методика (тетрагідропіран-4-іл)-піперидин-4-іл|- А): М-3,бохв. етилкарбамоїл)-етилкарбамоїл)-циклопентил|- Приклад 87 аміду бензоГ(бІгіофен-2-карбонової кислоти Трифторацетат (1-71(2)-(2-(1-ціанметил-
Мас-спектр (іт/2): 631,4 (МНУ). РХВЕ (методика піперидин-4-іл)-етилкарбамоїл|-2-феніл-
А): К-3,53Хв. етилкарбамоїл)-циклопентил)-аміду бен-
Приклад 78 зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти (1-(2-феніл-1(Н)-((11-(2-«тетрагідропіран-4-іл)- Мас-спектр (іт/2): 586,3 (МНУ). РХВЕ (методика етил|-піперидин-4-ілметил)-карбамоїл)- А): М-3,бохв. етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід бензо(бІгіофен- Приклад 88 2-карбонової кислоти Трифторацетат (1471(2)-(1-11,3|діоксан-5-
Мас-спектр (іт/2): 645,3 (МНУ). РХВЕ (методика ілметил-піпервдин-4-ілметил)-карбамоїл|-2-феніл-
А): К-3,61хв. етилкарбамоїл)-циклопентил)-аміду бен-
Приклад 79 зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти (1-1(82)-((1-циклогексилметил-піперидин-4- Мас-спектр (т/2): 633,3 (МНУ) РХВЕ (методика ілметил)-карбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл)у- А): М-3,50хв. циклопентил)-амід бензо(б|тіофен-2-карбонової Приклад 89 кислоти (1-71(28)-(1-11,3|діоксан-5-ілметил-піперидин-4-
Мас-спектр (іт/2): 629,3 (МНУ). РХВЕ (методика ілметил)-карбамоїлІ|-2-феніл-етилкарбамоїл)-
А): КІ-4 11хв. циклопентил)-амід б-бром-нафталін-2-карбонової
Приклад 80 кислоти
І1-(2-феніл-1(А)-(11-(тетрагідропіран-4-іл)- Мас-спектр (т/л): 705,3 (МН"У, ізотопний розпо- піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)-етилкарбамоїл)- діл брому). РХВЕ (методика А): КІ-3,62х8в. циклопентилі-амід б-бром-нафталін-2-карбонової Приклад 90
79018 46 (1-71(2)-І01-1,9| діоксан-2-ілметил-піперидин- розчином МанНсСоз (150мл) і знов 1595 водним роз- 4-ілметил)-карбамоїл|-2-феніл-етилкарбамоїл)- чином масі (150мл). Органічну фазу сушать і ви- циклопентил)-амід бензо(б|тіофен-2-карбонової паровують при зниженій температурі, одержуючи кислоти твердий продукт, котрий потім розчиняють у 150мл
Мас-спектр (т/7): 633,4 (МНУ). РХВЕ (методика СНзСМ, охолоджують до 0"С і обробляють над-
А): Кі-3,6бхв. лишком НОСІ в діоксані. Після витримування протя-
Приклад 91 гом 2год. при кімнатній температурі розчинник ви- (1-11(8)-І01-(1,9|. діоксан-5-ілметил-піперидин- паровують досуха, а твердий залишок розчиняють 4-ілметил)-карбамоїл|-2-феніл-етилкарбамоїл)- в етиловому ефірі і фільтрують, одержуючи гідро- циклопентил)-амід 5-хлор-бензофуран-2- хлорид М-(2(А)-аміно-3-фенілпропіл)-2- карбонової кислоти нітробензолсульфаміду у вигляді білої твердої
Мас-спектр (т/г): 651,3 (МНУ, ізотопний розпо- речовини. діл хлору). РХВЕ (методика А): КІ-3,73хв. РХВЕ (методика А): КІ-2,7Охв.
Приклад 92 94с) Оксазолінон, описаний у Прикладі 525)
І1-(2-феніл-1(А)-(11-(тетрагідропіран-4-іл)- (407мг, 1,5ммоль), та проміжний продукт за Прик- піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)-етилкарбамоїл)- ладом 94р), описаний вище (67Омг, 1,5ммоль), циклопентилі|-амід 5-хлор-бензофуран-2- розчиняють в ДМФ (д8мл), додають ТЕА (0,б4мл, карбонової кислоти 4,5ммоль) і перемішують при 807С протягом 2год.
Мас-спектр (т/): 635,3 (МНУ, ізотопний розпо- Залишок, одержаний після випаровування розчин- діл хлору). РХВЕ (методика А): КІ-3,7Охв. ника, розчиняють в АСОЕКЇї (ЗОмл) і промивають 1М
Приклад 93 НСІ (ІОмл), Мансо»з (595, 10мл) і 1595 водним роз-
П1-(2-феніл-1(А)-(11-(тетрагідро-тіопіран-4-іл)- чином масі (1Омл). Одержаний таким чином не- піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)-етилкарбамоїл)- очищений продукт очищають флеш- циклопентилі|-амід 5-хлор-бензофуран-2- хроматографією (АсОЄМгексан, 1/1), і одержують карбонової кислоти О,5г (0,8ммоль) проміжного продукту-(1-|1(А)-
Мас-спектр (т/2): 651,3 (МН ізотопний розпо- бензил-2-(2-нітробензолсульфоніламіно)- діл хлору). РХВЕ (методика А): КІ-3,98х8в. етилкарбамоїл|-циклопентил)-аміду бен-
Приклад 94 зо(бІтіофен-2-карбонової кислоти.
Трифторацетат Г1-(1(А8)-бензил-2-(2-11- РХВЕ (методика В): КІ-4,74хв. (тіофен-2-ілацетил)-піперидин-4-іл|-етиламіно)- 944) 1,2г (3,3бммоль, навантаження Зммоль/г) етилкарбамоїл)-циклопентил)|-аміду бен- трифенілфосфінової смоли витримують для набу- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти хання протягом ЗОхв. в ДХМ (25мл) при перемішу-
Ода) 1-тритил-2-(В)-бензил-1,2-етилендіамін ванні для встановлення рівноваги; до цієї суспензії
До суспензії 24г Ю-фенілаланінаміду в ДМФ додають проміжний продукт, описаний у Прикладі (200мл) додають при перемішуванні при кімнатній 94с) (0,5г, О,84ммоль), М-Вос-4- температурі 41,0г тритилхлориду, і через год. гідроксіетилпіперидин (бООмг, 2,52ммоль) та трет- додають 8Омл ТЕА, розбавленого в 100мл ДМФ. бутил-діазодикарбоксилат (б0Омг, 2,52ммоль).
Продовжують перемішування протягом 10 год, Після перемішування протягом 16бгод. смолу вида- потім розчинник випаровують, залишок розчиня- ляють фільтруванням, а розчин випаровують до ють в етилацетаті і промивають 1095 водним роз- незначного об'єму (10мл). Додають при перемішу- чином Мас1, 1095 водним розчином лимонної кис- ванні 5мл трифтороцтової кислоти. Через год. лоти і знов 10906 водним розчином Масі. Після Розчин випаровують досуха, залишок розчиняють висушування та випаровування залишок розчиня- в АСОБЕЇїЇ (ЗОмл), і промивають розчин 595 водним ють у 200мл ДМФ. До одержаного розчину дода- розчином МагСОз (15мл) і 1595 водним розчином ють крапля за краплею 2000мл дистильованої во- масі (1Омл), сушать і випаровують. Одержують (1- ди. Одержаний осад спочатку висушують досуха, П(В)-бензил-2-((2-нітробензолсульфоніл)-(2- потім розчиняють у 200мл ТГФ, і цей розчин дода- піперидин-4-іл-етил)аміно|-етилкарбамоїл)у- ють крапля за краплею при перемішуванні протя- циклопентил)-амід бензо|б|тіофен-2-карбонової гом 20хв. при 0"С в атмосфері азоту до розчину кислоти (553мг, 0,77ммоль) у вигляді спіненої
ЦАТНаА 400Омл (0,62М в ТГФ). Суміш нагрівають і твердої речовини. витримують при кипінні зі зворотним холодильни- РХВЕ (методика А): КІ-4,20хв. ком протягом 4год. Після охолодження до 0"С до- 94е) Продукт, одержаний на попередній стадії дають до суміші в порядку переліку 15мл дисти- (бомг, 0,084ммоль), розчиняють у ДХМ (2мл), і льованої води, 15мл 1595 водного розчину Маон і додають до цього розчину бОомкл ТЕА і 13,5мкл 45мл води. Одержаний осад відділяють фільтру- тіофен-2-ілацетилхлориду. Перемішують суміш за ванням, і одержують 1-тритил-2-(Н)-бензил-1,2- допомогою магнітної мішалки протягом 12год., етилендіамін. потім розчинник випаровують, а залишок, розчи- 945) До розчину 1-тритил-2-(В)-бензил-1,2- нений в АСОЕЇ (1Омл), промивають 595 водним етилендіаміну (21,6г, 55ммоль), одержаного за розчином МагСОз (гх5мл). Неочищений продукт,
Прикладом 94а), в безводному ДХМ (З0Омл) і ТЕА одержаний після випаровування розчинника (бомг, (8,4мл, 60,5ммоль) додають невеликими порціями 0,07ммоль), розчиняють в ДМФ (Змл) і обробляють 2-нітробензол-сульфонілхлорид (12,2г, 55мМмМольЬь), діазабіциклоундеценом (ОВ, З2мг, 0,21ммоль) та підтримуючи температуру 0"С. Після закінчення 2-меркаптоетанолом (17мг, 0,21ммоль) протягом додавання суміш перемішують при кімнатній тем- 12год. Залишок, одержаний після випаровування пературі ще протягом 4год., потім промивають розчинника під зниженим тиском, промивають 1595 водним розчином Масі (150мл), 595 водним етиловим ефіром і очищають препаративною
47 79018 48
РХВЕ, одержуючи 1Омг (0,01З3ммоль) трифтораце- Приклад 100 тату (1-1 (А)-бензил-2-(2-11-(тіофен-2-ілацетил)- (1-(2-феніл-1(Н8)-(2-І4-(тіофен-2-ілацетил)- піперидин-4-іліетиламіно)-етилкарбамоїл)- піперазин-1-іл|-етилкарбамоїл)-етилкарбамоїл)- циклопентиліІ-аміду бензо|рІгтіофен-2-карбонової циклопентилі-амід бензо|БІгіофен-2-карбонової кислоти у вигляді білої ліофільної речовини. кислоти
Мас-спектр (т/2) 657,3 (МНУ). РХВЕ (методика Аналогічно Прикладу 95, трет-бутиловий скла-
А): КІ-4,12хв. дний ефір 4-(2-(2(Н2)-аміно-3-фенілпропюніламіно)-
Приклад 95 етил|-піперазин-1-карбонової кислоти (одержаний (1-с1(8)-2-(1-аміноциклогексанкарбоніл)- З 2-р-фенілаланіну та М-Вос-4- аміно|-етилкарбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл)- гідроксіетилпіперазину за реакціями та сполучен- циклопентилі|-амід бензо(б|тіофен-2-карбонової нями, широко описаними в літературі і частково кислоти наведеними в попередніх прикладах) (10Омг,
Трет-бутиловий складний ефір (2-(28)-аміно-3- 0,26бммоль) і 2-бензо|бІгіофен-2-іл-3-окса-1- фенілпропіоніламіно)-етил|-карбамінової кислоти азаспіро|4,4|-нон-1-ен-4-он (72мг, 0,26бммоль) вво- (200мг, 0,65ммоль), одержаний сполученням М- дять в реакцію в ДМФ і одержують продукт, від
Вос-етилендіаміну із сукцинімідним складним ефі- якого відщеплюють групу захисту з подальшим ром 2-О-фенілаланіну і подальшим гідруванням, ацилюванням тіофен-2-ілацетилхлоридом в ДХМ додають до розчину 2-бензо|р|тіофен-2-іл-3-окса- (як описано в Прикладі 94) і очищенням флеш- 1-азаспіро(4,4|-нон-1-ен-4-ону (17бмг, 0,6б5ммоль) хроматографією із застосуванням АСОЕЇї як елюе- в ДМФ, і перемішують суміш за допомогою магніт- нту. Таким чином одержують б9мг (0,1О0ммоль) | 1- ної мішалки протягом 48год. при кімнатній темпе- (2-феніл-1(Н)-(2-І4-(тіофен-2-ілацетил)-піперазин- ратурі. Від одержаного продукту відщеплюють 1-іл|-етилкарбамоїл)-етилкарбамоїл)- групу захисту (НСІ, діоксан), ацилюють 1-Вос- циклопентиліІ-аміду бензо|бІгіофен-2-карбонової аміно-і-циклогексанкарбоновою кислотою (156мг, кислоти. 0О,б5ммоль) із застосуванням стандартного спосо- Мас-спектр (т/2) 672,3 (МНУ). РХВЕ (методика бу активації, як описано вище, після чого знову А): К-3,87хв. відщеплюють групу захисту (НОСІ, діоксан). Неочи- Приклад 101 щений продукт, одержаний після екстракційної Трифторацетат (1-(2-феніл-1(8)-(2-|4- обробки, очищають флеш-хроматографією (елю- (тетрагідропіран-4-ілметил)-піперазин-1-іл|- ент СНСіІз/мМмеон 9:1), і одержують (|1-(1(8)-2-((1- етилкарбамоїл)-етилкарбамоїл)-циклопентилі- аміноциклогексанкарбоніл)-аміно|-етилкарбамоїіл)у- аміду бензо(бІгтіофен-2-карбонової кислоти 2-феніл-етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід бен- Вказану в заголовку сполуку одержують за ме- зо(бІгіофен-2-карбонової кислоти (16Омг, тодикою, аналогічною описаній в Прикладі 100, з 0,27ммоль). тим винятком, що замість стадії ацилювання тіо-
Мас-спектр (т/7) 604,3 (МНУ). РХВЕ (методика фен-2-ілацетилхлоридом виконують відновлюва-
А): КІ-3,58х8в. льне амінування тетрагідропіраніл-4-
Аналогічними способами одержано перелічені карбоксіальдегідом. нижче продукти: Мас-спектр (т/7) 646,2 (МНУ). РХВЕ (методика
Приклад 96 А): М-3,24хХвВ.
Трифторацетат (1-(18)-ЦД1-(1-аміно- Приклад 102 циклогексанкарбоніл)-піперидин-4-ілметилі|- 1-П(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- карбамоїл)-2-феніл-етилкарбамоїл)-циклопентилі- феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід 5- аміду бензоГ(бІгіофен-2-карбонової кислоти хлорбензофуран-2-карбонової кислоти
Мас-спектр (т/2): 658,3 (МН.Ю. РХВЕ (методи- 196мг 5-хлорбензофуран-2-карбонової кисло- ка А): К-3,62хв. ти суспендують в 12мл безводного ДХМ в атмос-
Приклад 97 фері азоту, і додають 100мкл оксалілхлориду і
І1-1(28)-11-(1-аміно-циклогексанкарбоніл)- одну краплю ДМФ. Перемішують масу до завер- піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)-2-феніл- шення реакції. Потім розчинник випаровують, а етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-бром- залишок сушать в високому вакуумі. 87мг одержа- нафталін-2-карбонової кислоти ного таким чином ацилхлориду додають при пе-
Мас-спектр (т/лг): 730,2 (МНУ, ізотопний розпо- ремішуванні за допомогою магнітної мішалки до діл брому). РХВЕ (методика А): МІ-4,00хв. суміші 132мг біс-гідрохлориду (1 (К)-(З-морфолін-4-
Приклад 98 іл-пропілкарбамоїл)-2-феніл-етиліаміду /1-аміно- (1-(2-феніл-1(Н)-(2-П1-(піролідин-2(5)- циклопентан-карбонової кислоти, 200мкл ТЕА і карбоніл)-піперидин-4-іл|-етилкарбамоїл)- 10мл безводного ДХМ. Після завершення реакції етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-бром- розчинник випаровують, а залишок розчиняють у нафталін-2-карбонової кислоти суміші етилацетату з 10956 водним розчином К»СОз
Мас-спектр (т/2): 716,3 (МН" ізотопний розпо- при інтенсивному перемішуванні. Після відділення діл брому). РХВЕ (методика А): М-3,95хв. водної фази, промивання водою, доведеної до
Приклад 99 основної реакції, сушіння над безводним Ма»5Ом, (1-(2-феніл-1(Н)-2-П1-(піролідин-2(В)- фільтрування і випаровування розчинника одер- карбоніл)-піперидин-4-іл|-етилкарбамоїл)- жують 134мг залишку, який потім очищають флеш- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-бром- хроматографією з елююванням зростаючими кіль- нафталін-2-карбонової кислоти костями метанолу в етилацетаті до об'ємного
Мас-спектр (т/лг): 716,3 (МНУ, ізотопний розпо- співвідношення Меон/АсоОн-1/6, і одержують ці- діл брому). РХВЕ (методика А): МІ-3,97хв. льовий амід.
49 79018 50
Мас-спектр (т/2) 581,3 (МН). РХВЕ (методика феніл-етилкарбамоїїл|-циклопентил)-амід 5-метил-
С): -13,14хв. бензофуран-2-карбонової кислоти
За аналогічними методиками одержано пере- Мас-спектр (т/2): 561,3 (МАННУ). РХВЕ (методи- лічені нижче продукти: ка С): ЕЧ-13,01хв.
Приклад 103 Приклад 114 11--ІВ-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- 1-п8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід 5-хлор- феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід 1,5- бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти диметил-1Н-індол-2-карбонової кислоти
Мас-спектр (т/2): 597,3 (М--НУ). РХВЕ (методи- Мас-спектр (т/2): 574,3 (МАНУ). РХВЕ (методи- ка С): -33,80хв. ка 0): ЕЧ-13,62хв.
Приклад 104 Приклад 115 11-П1(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- (11-п(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- фенілетил-карбамоїл|-циклопентил)-амід 5-бром- феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід б-аміно- бензофуран-2-карбонової кислоти бензо|БІгіофен-2-карбонової кислоти
Мас-спектр (т/лз): 625,2 (МеАНУ, моноізотопний). Мас-спектр (т/2): 578,2 (М-НУ. РХВЕ (методи-
РХВЕ (методика С): КІ-13,41хв. ка 0): Е-8,62хв.
Приклад 105 Приклад 116 11-П1(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- (11-п(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід б-хлор- феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід 6,7- бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти дихлор-бензо|бІгіофен-2-карбонової кислоти
Мас-спектр (т/2): 597,3 (М--НУ). РХВЕ (методи- Мас-спектр (т/2): 631,3 (МАННУ). РХВЕ (методи- ка С): Е-13,58х8в. ка С): ЕЧ-14,57хв.
Приклад 106 Приклад 117 11-П1,8-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід 6- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- метокси-бензо(бІгіофен-2-карбонової кислоти етилкарбамоїл)-циклопентилі|-амід б-йоднафталін-
Мас-спектр (т/2): 593,3 (М--НУ). РХВЕ (методи- 2-карбонової кислоти ка С): К-32,62х8в. 117а) 18,0г 4-тетрагідропіранкарбонової кис-
Приклад 107 лоти завантажують в колбу місткістю 250мл із хло- 11-1-8-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- ркальцієвою трубкою і розчиняють в 130мл ДХМ. феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід 4-хлор- При перемішуванні магнітною мішалкою додають бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти послідовно 15мл оксалілхлориду і З краплі ДМФ.
Мас-спектр (т/2): 597,3 (М--НУ). РХВЕ (методи- Розчин, з якого регулярно виділяється газ, пере- ка С): ЕЧ-13,79хв. мішують магнітною мішалкою протягом 16бгод. Піс-
Приклад 108 ля випаровування розчинника залишок сушать у 11-п(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- високому вакуумі при кімнатній температурі, роз- фенілетил-карбамоїл|-циклопентил)-амід 6-бром- чиняють в 100мл ДХМ і вміщують у баню з водою бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти та льодом при безперервному інтенсивному пере-
Мас-спектр (т/лз): 641,3 (МАНУ, моноізотопний). мішуванні магнітною мішалкою. Додають до суміші
РХВЕ (методика С): КІ-13,86хв. за допомогою крапельної лійки розчин 21,75г етил-
Приклад 109 4-піперидинкарбоксилату в ЗОмл ДХМ, якій містить 11-п(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- 15,35г ТЕА. Під час додавання, яке триває Згод., феніл-етилкарбамоїл|-циклогексилі-амід 6б-бром- утворюється прозора суспензія. Реакційну суміш бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти залишають на ніч, потім ДХМ випаровують, а за-
Мас-спектр (т/2): 655,2 (МН), моноізотоп- лишок сушать у високому вакуумі. Залишок розчи- ний). РХВЕ (методика С): -14 63хв. няють в 110мл 2595 водного аміаку, після чого до-
Приклад 110 дають метанол до повної солюбілізації. Суміш із 11-п(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- метанолом нагрівають зі зворотним холодильни- феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід 5-фтор- ком до зникнення складного ефіру (перевірка шля- 1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти хом відбирання проб, випаровування і аналізу за-
Мас-спектр (т/2): 578,3 (М--НУ). РХВЕ (методи- лишку методом "Н-ЯМР). Випаровують розчин до ка С): Е-13,18х8в. малого об'єму, і 25 разів екстрагують 100мл хло-
Приклад 111 роформу. Після випаровування розчинника одер- 11-п(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- жують 21,4г неочищеного діаміду. феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід б-хлор-1- 14,79г одержаного таким чином діаміду дода- метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти ють частинами до 175мл 1М розчину борану в
Мас-спектр (т/2): 594,3 (М--НУ). РХВЕ (методи- ТГФ. Додавання триває приблизно 1 год, і його ка С): Е-14,03хв. виконують в атмосфері азоту так, щоб температу-
Приклад 112 ра не перевищувала 35"С. Після завершення до- 11-п(8)-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- давання нагрівають реакційну суміш зі зворотним феніл-етилкарбамоїл|-циклопентил)-амід 7-метил- холодильником протягом 11год. До розчину, одер- бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти жаного, як описано вище, додають крапля за кра-
Мас-спектр (т/2): 577,3 (М-НУ). РХВЕ (методи- плею в бані з льодяною водою 130мл 4М розчину ка С): К-13,26хв. НСІ в 1,4-діоксані, попередньо розбавленого
Приклад 113 100мл метанолу. Потім нагрівають реакційну су- 11--В-(З-морфолін-4-іл-пропілкарбамоїл)-2- міш зі зворотним холодильником протягом 12год,
51 79018 52 після чого охолоджують до 0-46. 95,7Гц, 1); 7,79 (а, 9-86, 1Н); 7,86-7,97 (т, ЗН);
Фільтруванням виділяють 7,95г біс- 8,45 (5, 1Н); 8,69 (5, 1Н). гідрохлориду С-11-«тетрагідропіран-4-ілметил)- Приклад 119 піперидин-4-іл|-метиламіну. Із маточного розчину (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- шляхом розбавлення діетиловим ефіром до по- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- двійного об'єму додатково виділяють 1,85г цільо- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-бром- вого продукту. бензопіран-2-карбонової кислоти
ІН-ЯМР (200мгц, ОМ5О-дв), б (млн): 1,09-1,33 Мас-спектр (т/2): 693,5 (М'-НУ, моноізотопний). (т, 2Н); 1,51-2,20 (т, 8Н); 2,59-3,08 (т, 6Н); 3,09- РХВЕ (методика 0): К-13,18хв. 3,58 (т, 4Н); 3,76-3,91 (т, 2Н); 8,18 (рг, ЗН); 10,20 ІН-ЯМР (0М50-йв6), б (серед інших): 0,97-1,12 (ріг, тн). (т, 4Н); 1,39-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,81 (т, 1Н); 1,89-
За аналогічними методиками одержано також 1,96 (т, 1Н); 1,97-2,04 (т, 2Н); 2,21-2,29 (т, 1Н); перелічені нижче аміни: 2,63-2,71 (т, 2Н); 2,79-2,92 (т, 2Н); 2,95-3,03 (т,
С-(1-(4-метил-тетрагідропіран-4-ілметил)- 1Н); 3,77-3,85 (т, 2Н); 4,40-4,48 (т, 1Н); 7,10-7,22 піперидин-4-іл|-метиламін (т, 5Н); 7,45 (Її, 9-5,7Гц, 1); 7,54 (аа, 9-1,7Гуц та
Мас-спектр (т/г2): 227,2 (МНУ). 8,4АГц, 1); 7,67 (а, 9-0,вГц, 1) 7,79 (а, 9-8,4Гц,
ІН ЯМР (200МГц): (б, СОСІ») 0,94 (5, ЗН); 1,08- 1Н); 7,85 (9, 9-8,6Гц, 1); 7,95 (5, Юг, 1Н); 8,85 (5, 1,69 (т, 9Н); 2,10 (5, 2Н); 2,10-2,30 (т, 2Н); 2,48- 1Нн). 2,59 (т, 2Н); 2,67-2,83 (т, 2Н); 3,47-3,79 (т, 4Н). Приклад 120
С-(І4-метил-1-(4-метил-тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1-8-111-(тетрагідропіран-4- ілметил)-піперидин-4-іл|-метиламін ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)-
Мас-спектр (іт/2): 227,3 (МНУ). етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-хлор-
С-(І4-метил-1-(тетрагідропіран-4-ілметил)- бензофуран-2-карбонової кислоти піперидин-4-іл|-метиламін Мас-спектр (т/2): 649,3 (МАНУ). РХВЕ (методи-
Мас-спектр (іт/727): 241,2 (МНУ). ка 0): ЕЧ-13,0О0хв. 1175) Використовуючи як вихідний продукт ІН-ЯМР (0М50-йв6), б (серед інших): 0,97-1,12 амін, одержаний за прикладом 117а), методом (т, 4Н); 1,42-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,81 (т, 1Н); 1,89- пептидного синтезу із застосуванням Вос в умо- 1,96 (т, 1Н); 1,97-2,04 (т, 2Н); 2,21-2,29 (т, 1Н); вах, добре відомих фахівцю, шляхом проведення 2,63-2,71 (т, 2Н); 2,79-2,92 (т, 2Н); 2,95-3,03 (т, реакції вищезгаданого аміну з О-сукцинімідним 1Н); 3,77-3,85 (т, 2Н); 4,40-4,48 (т, 1Н); 7,10-7,22 складним ефіром Вос-О-фенілаланіну, відщеплен- (т, 5Н); 7,42 (аа, 9-1,8Гц та 8,4Гц, 1); 7,46 (її, ня групи захисту, проведення реакції з М-Вос-1- у5,8Гц, 1Н); 7,66 (а, 9-0,9Гц, 1Н) 7,81-7,86 (т, аміно-і-циклопентанкарбоновою кислотою та від- 2Н); 8,84 (5, 1Н). щеплення групи захисту одержують (2-феніл-1(А)- Приклад 121 (П-«тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ілметиліІ-карбамоїл)-етил)-амід 1-аміно- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- циклопентанкарбонової кислоти. етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 5-фтор-
Цю сполуку вводять у реакцію з хлорангідри- бензофуран-2-карбонової кислоти дом 6-йоднафталін-2-карбонової кислоти за мето- Мас-спектр (т/2): 633,5 (МА-НУ). РХВЕ (методи- дикою, аналогічною описаній в Прикладі 102, оде- ка 0): Ч-12,10хв. ржуючи кінцевий / продукт-|1-(2-феніл-1(В)-(1- І"Н-ЯМР (0М50-дв), б (серед інших): 0,97-1,12 (тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметилі- (т, 4Н); 1,42-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,83 (т, 1Н); 1,89- карбамоїл)-етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 6- 1,96 (т, 1Н); 1,97-2,04 (т, 2Н); 2,21-2,29 (т, 1Н); йоднафталін-2-карбонової кислоти. 2,63-2,71 (т, 2Н); 2,78-2,93 (т, 2Н); 2,95-3,03 (т,
Мас-спектр (т/л27) 751,3 (МА-Н)». РХВЕ (методи- 1Н); 3,75-3,85 (т, 2Н); 4,40-4,48 (т, 1Н); 7,10-7,22 ка 0): Е-14,00хв. (т, 5Н); 7,32-7,37 (т, 1Н); 7,46 (ї, 9У-5,8ГцЦ, 1Н);
За методиками, аналогічними описаній в При- 7,60-7,66 (т, 2Н); 7,71 (аа, 9-4,1Гу та 9,0Гц, 1Н) кладі 117, шляхом проведення реакції відповідних 7,83 (9, 9-8,6Гц, 1); 8,84 (5, 1Н). карбонових кислот, активованих (2-феніл-1(А)-(1- Приклад 122 (тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-ілметилі- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- карбамоїл)-етил)-амідом 1-аміно- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- циклопентанкарбонової кислоти, одержано пере- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 5-хлор- лічені нижче сполуки: бензофуран-2-карбонової кислоти
Приклад 118 Мас-спектр (т/2): 649,5 (МАННУ). РХВЕ (методи-
П1-(2-феніл-1-8-(Ц1-(тетрагідропіран-4- ка 0): Ч-12,78хв. ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- І"Н-ЯМР (0М50-дв), б (серед інших): 0,97-1,12 етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-метокси- (т, 4Н); 1,42-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,81 (т, 1Н); 1,89- нафталін-2-карбонової кислоти 1,96 (т, 1Н); 1,97-2,04 (т, 2Н); 2,21-2,29 (т, 1Н);
Мас-спектр (т/2): 655,2 (М--НУ). РХВЕ (методи- 2,63-2,71 (т, 2Н); 2,78-2,93 (т, 2Н); 2,95-3,03 (т, ка 0): Е-12,42хв. 1Н); 3,75-3,85 (т, 2Н); 4,40-4,48 (т, 1Н); 7,10-7,22
ІН-ЯМР (0М50-ав). б (серед інших): 0,94-1,07 (т, 5Н); 7,46 (Її, 9-5,8Гц, 1Н); 7,50-7,53 (т, 1Н); 7,61 (т, 4Н); 1,42-1,72 (т, 12Н); 1,74-1,81 (т, 1Н); 1,89- (5, бг, 1); 7,71 (а, 9-8,8Гц, 1Н) 7,85 (а, 9У-8,6ГЦ, 2,00 (т, ЗН); 2,24-2,33 (т, 1Н); 2,55-2,63 (т, 2Н); 1Н); 7,92 (а, У-2,2Гц, 1Н); 8,87 (5, 1Н). 2,82-2,90 (т, 2Н); 2,94-3,01 (т, 1Н); 3,74-3,83 (т, Приклад 123 2Н); 3,91 (5, ЗН); 4,42-4,49 (т, 1Н); 7,10-7,21 (т, П1-(2-феніл-1(А)-Г11-(«тетрагідропіран-4- 5Н); 7,23-7,27 (т, 1Н); 7,38-7,41 (т, 1Н); 7,51 (ї, ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)-
53 79018 5а етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 5-бром- бензо|БІгіофен-2-карбонової кислоти бензофуран-2-карбонової кислоти Мас-спектр (т/2): 757,2 (МАНУ). РХВЕ (методи-
Мас-спектр (т/2): 693,5 (МаАНУ, моноізотопний). ка 0): ЕЧ-13,85х8в.
РХВЕ (методика 0): КІ-13,14х8в. Приклад 130
ІН-ЯМР (0ОМ50-айв), б (серед інших): 0,97-1,12 б-хлор-бензо|(р|тіофен-2-карбонової кислоти (т, 4Н); 1,42-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,81 (т, 1Н); 1,89- (1-(2-феніл-1(А)-Г11-«тетрагідропіран-4-ілметил)- 1,96 (т, 1Н); 1,97-2,04 (т, 2Н); 2,21-2,29 (т, 1Н); піперидин-4-ілметиліІ|-карбамоїіл)-етилкарбамоїл)- 2,63-2,71 (т, 2Н); 2,78-2,93 (т, 2Н); 2,95-3,03 (т, циклопентилі|-амід 1Н); 3,75-3,84 (т, 2Н); 4,40-4,48 (т, 1Н); 7,11-7,21 Мас-спектр (т/г2): 665,4 (МАННУ). РХВЕ (методи- (т, 5Н); 7,44 (ї, 9У-5,8Гц, 1Н); 7,58-7,69 (т, ЗН) 7,85 ка 0): МІ-13,32х8в. (а, У-8,6Гц, 1Н); 8,06 (а, 9-2,0Гц, 1Н); 8,87 (5, 1Н). 1ІН-ЯМР (РМ5О-дв), б (серед інших): 0,97-1,12
Приклад 124 (т, 4Н); 1,42-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,81 (т, 1Н); 1,87- (1-(2-феніл-1(Р)-(1-(«тетрагідропіран-4- 1,94 (т, 1Н); 2,17-2,28 (т, 1Н); 2,65-2,71 (т, 2Н); ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- 2,719-2,87 (т, 1Н); 2,88-2,99 (т, 2Н); 3,31-3,20 (т, етилкарбамоїл)-циклопентилі-амід 7-/"фет-бутил- 1Н); 3,76-3,84 (т, 2Н); 4,42-4,49 (т, 1Н); 7,10-7,21 бензофуран-2-карбонової кислоти (т, 5Н); 7,44 (її, 9-5,8Гц, 1); 7,49 (аа, 9-2,0Гу та
Мас-спектр (т/з2): 671,6 (М--НУ). РХВЕ (методи- 8,5Гц, 1). 7,85 (а, 9-8,6Гц, 1Н); 8,00 (а, 9-8,5Гц, ка ОШ): Е-15,16хв. 1Н); 8,22 (а, 9-1,9Гцу, 1Н); 8,28 (5, 1Н); 8,93 (5, 1Н).
Приклад 125 Приклад 131 (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- ілметил)-піперидин-4-ілметил І-карбамоїл)- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-метил- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 7-бром- бензопіран-2-карбонової кислоти бензо|БІгіофен-2-карбонової кислоти
Мас-спектр (т/2): 629,5 (М--НУ). РХВЕ (методи- Мас-спектр (т/лз): 709,4 (МаеНУ, моноізотопний). ка 0): ЕЧ-12,69хв. РХВЕ (методика 0): Е-13,12хв.
Приклад 126 Приклад 132 (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 5-метил- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 7-йод- бензофуран-2-карбонової кислоти бензо|БІгіофен-2-карбонової кислоти
Мас-спектр (т/2): 629,5 (М--НУ). РХВЕ (методи- Мас-спектр (т/2): 757,4 (М-НУ). РХВЕ (методи- ка 0): ЕЧ-12,66бхв. ка 0): ЕЧ-13,38х8в.
ІН-ЯМР (0М50-а4в), б (серед інших): 0,97-1,12 Приклад 133 (т, 4Н); 1,42-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,81 (т, 1Н); 1,89- П1-(2-феніл-1(А)-Г11-(«тетрагідропіран-4- 1,96 (т, 1Н); 1,97-2,04 (т, 2Н); 2,21-2,29 (т, 1Н); ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- 2,44 (5, ЗН) 2,63-2,71 (т, 2Н); 2,78-2,93 (т, 2Н); етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 6- 2,95-3,03 (т, 1Н); 3,75-3,84 (т, 2Н); 4,40-4,48 (т, трифторметил-бензо|(рІгіофен-2-карбонової кисло- 1Н); 7,11-7,21 (т, 5Н); 7,29-7,33 (т, 1Н) 7,49 (ї, ти 9-5,7Гц, 1Н); 7,53-7,60 (т, ЗН); 7,86 (а, У-8,5Гц, Мас-спектр (т/2): 699,5 (МАНУ). РХВЕ (методи- 1Н); 8,76 (5, 1Н). ка 0): МІ-13,88х8в.
Приклад 127 Приклад 134 (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 5-йод- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 7-метил- бензофуран-2-карбонової кислоти бензо(о|гіофен-2-карбонової кислоти
Мас-спектр (т/2): 741,5 (МАНУ). РХВЕ (методи- Мас-спектр (т/2): 645,5 (МАННУ). РХВЕ (методи- ка 0): Е-13,42х8Вв. ка 0): Ч-12,83Хх8в. "Н-ЯМР (ОМ50-дв), б (серед інших): 0,97-1,12 І"Н-ЯМР (0М50-дв), б (серед інших): 0,98-1,12 (т, 4Н); 1,42-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,81 (т, 1Н); 1,89- (т, 4Н); 1,36-1,82 (т, 14Н); 1,87-1,95 (т, 1Н); 1,95- 1,96 (т, 1Н); 1,97-2,04 (т, 2Н); 2,21-2,29 (т, 1Н); 2,06 (т, 2Н); 2,19-2,29 (т, 1Н); 2,53 (5, ЗН); 2,67- 2,63-2,71 (т, 2Н); 2,78-2,93 (т, 2Н); 2,95-3,03 (т, 2,714 (т, 2Н); 2,80-2,94 (т, 2Н); 3,15-3,28 (т, ЗН); 1Н); 3,75-3,84 (т, 2Н); 4,40-4,48 (т, 1Н); 7,11-7,21 3,76-3,83 (т, 2Н); 4,41-4,48 (т, 1Н); 7,10-7,23 (т, (т, 5Н); 7,43 (ї, 9У-5,6Гц, 1); 7,53 (а, У-8,7Гц, 1Н) 5Н); 7,29-7,33 (т, 1Н); 7,37-7,41 (т, 1Н); 7,44 (ї, 7,58 (5, 1Н); 7,76 (ай, 9У-1,8Гу та 8,7Гц, 1Н); 7,86 (а, 9-5,7Гц, 1Н); 7,86-7,83 (т, 1Н); 7,86 (а, У-8,6Гц, у-8,6Гц, 1); 8,22 (а, 91,7 Гу, 1Н); 8,88 (5, 1Н). 1Н); 8,31 (5, 1Н); 8,86 (5, 1Н).
Приклад 128 Приклад 135 (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- ілметил)-піперидин-4-ілметил І-карбамоїл)- етилкарбамоїл)-циклопентилі|-амід 5-гирет-бутил- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-метокси- бензофуран-2-карбонової кислоти бензо|БІгіофен-2-карбонової кислоти
Мас-спектр (т/2): 671,5 (МА-НУ). РХВЕ (методи- Мас-спектр (т/2): 661,5 (МА-НУ). РХВЕ (методи- ка 0): ЕЧ-14,90хв. ка Шу: Ч-12,32хв.
Приклад 129 Приклад 136
П1-(2-феніл-1(А)-(11-(тетрагідропіран-4- П1-(2-феніл-1()-/11-(тетрагідропіран-4- ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 6-йод- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 1-
79018 56 трифторметил-бензо|(рІтіофен-2-карбонової /- кис- Приклад 143 лоти 7-хлор-1-метил-1Н-індол-2-карбонової кислоти
Мас-спектр (т/2): 699,5 (М--НУ). РХВЕ (методи- П(А)-(2-феніл-1-(11-«тетрагідропіран-4-ілметил)- ка 0): ЕЧ-13,31х8в. піперидин-4-ілметиліІ|-карбамоїл)-етилкарбамоїл)-
Приклад 137 циклопентилі|-амід
П1-(2-феніл-1(А)-(11-(тетрагідропіран-4- Приклад 144 ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- П(Р)-(2-феніл-1-111-(тетрагідропіран-4- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 7-хлор- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 5-хлор-3-
Мас-спектр (т/2): 665,4 (Ма-НУ). РХВЕ (методи- метил-бензофуран-2-карбонової кислоти ка 0): -12,99хв. Приклад 145
Приклад 138 (1-(2-феніл-1--11(В)-(«тетрагідропіран-4-
П1-(2-феніл-1(А)-(11-(тетрагідропіран-4- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- ілметил)-піпервдин-4-ілметиліІ-карбамоїл)- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-діетиламіно- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 5-метил- бензофуран-2-карбонової кислоти бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти Мас-спектр (т/2): 686,4 (МА-НУ). РХВЕ (методи-
Мас-спектр (т/2): 645,5 (М--НУ). РХВЕ (методи- ка 0): ЕІ -8,76хв. ка 0): ЕЧ-13,03х8в. Приклад 146
ІН-ЯМР (0М50-а45), б (серед інших): 1,00-1,11 (1-(2-феніл-1--11(В)-(«тетрагідропіран-4- (т, 4Н); 1,43-1,80 (т, 1З3Н); 1,87-1,94 (т, 1Н); 1,95- ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- 2,04 (т, 2Н); 2,18-2,28 (т, 1Н); 2,44 (5, ЗН); 2,66- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 5-метокси- 2,13 (т, 2Н); 2,80-2,87 (т, 1Н); 2,90-3,00 (т, 2Н); бензопіран-2-карбонової кислоти 3,14-3,27 (т, ЗН); 3,75-3,84 (т, 2Н); 4,41-4,50 (т, Мас-спектр (т/г2): 645,5 (МАНУ). РХВЕ (методи- 1Н); 7,10-7,21 (т, 5Н); 7,29-7,33 (т, 1Н); 7,47 (ї, ка 0): БІ-11,98хв. 9-5,6ГЦ, 1Н); 7,75 (5, 1Н); 7,84 (й, 9У-8,6Гц, 1); Приклад 147 7,87-7,91 (т, 1Н); 8,19 (5, 1Н); 8,83 (5, 1Н). П1-(2-феніл-1-111(А)-(«тетрагідропіран-4-
Приклад 139 ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- (1-(2-феніл-1(А)-11-«тетрагідропіран-4- етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 5-діетиламіно- ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- бензофуран-2-карбонової кислоти етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-метил- Мас-спектр (т/2): 686,6 (Ма-НУ). РХВЕ (методи- бензо|б|тіофен-2-карбонової кислоти ка 0): М-8,58х8в.
Мас-спектр (т/2): 645,5 (М-НУ). РХВЕ (методи- Приклад 148 ка 0): Е-13,02хв. (1-(2-феніл-1-11(В)-«тетрагідротран-4-
ІН-ЯМР (0М50-ав). б (серед інших): 0,97-1,12 ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- (т, 4Н); 1,42-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,81 (т, 1Н); 1,87- етилкарбамоїл)-циклопентил|)-амід 3,5,6-триметил- 1,94 (т, 1Н); 2,17-2,28 (т, 1Н); 2,45 (5, ЗН); 2,67- бензопіран-2-карбонової кислоти 2,713 (т, 2Н); 2,79-2,87 (т, 1Н); 2,88-2,99 (т, 2Н); Приклад 149 3,31-3,20 (т, 1Н); 3,76-3,84 (т, 2Н); 4,42-4,49 (т, І1-(2-феніл-1-111(А)-(«тетрагідропіран-4- 1Н); 7,10-7,21 (т, 5Н); 7,28 (а, 9-8,2Гц, 1); 7,47 (ї, ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)- 9-5,6Гу, 1); 7,78-7,88 (т, ЗН); 8,22 (а, 9-1,9ГцЦ, етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід нафталін-2- 1Н); 8,22 (5, 1Н); 8,80 (5, 1Н). карбонової кислоти
Приклад 140 Мас-спектр (т/2): 639,5 (МАННУ). РХВЕ (методи- (1-(2-феніл-1-(11(В8)-(«тетрагідропіран-4- ка 0): ЕЧ-13,14хв. ілметил)-піперидин-4-ілметиліІ-карбамоїл)- Приклад 150 етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід бензофуран-2- (1-(2-феніл-1--11(В)-(«тетрагідропіран-4- карбонової кислоти ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)-
Приклад 141 етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 5-бром-
П1-(2-феніл-1-Ц1(А)-(тетрагідропіран-4- нафталін-2-карбонової кислоти ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- Мас-спектр (т/з2): 703,4 (МаеНУ, моноізотопний). етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 6-фтор- РХВЕ (методика 0): Е-13,53Хх8в. бензо(о|гіофен-2-карбонової кислоти Приклад 151
Мас-спектр (т/2): 649,3 (М--НУ). РХВЕ (методи- (1-(2-феніл-1(А)-(11-«тетрагідропіран-4- ка 0): Ч-12,51х8в. ілметил)-піперидин-4-ілметилІ|-карбамоїл)-
ІН-ЯМР (0ОМ50-айв), б (серед інших): 0,97-1,12 етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід нафталін-2- (т, 4Н); 1,42-1,73 (т, 12Н); 1,74-1,81 (т, 1Н); 1,87- карбонової кислоти 1,94 (т, 1Н); 2,17-2,28 (т, 1Н); 2,45 (5, ЗН); 2,67- Мас-спектр (т/г2): 625,5 (МАНУ). РХВЕ (методи- 2,713 (т, 2Н); 2,79-2,87 (т, 1Н); 2,88-3,00 (т, 2Н); ка 0) М-12,29хв. 3,31-3,20 (т, 1Н); 3,76-3,84 (т, 2Н); 4,42-4,49 (т, ІН-ЯМР (0М50-йв), б (серед інших): 0,94-1,07 1Н); 7,10-7,21 (т, 5Н); 7,34 (т, 1Н); 7,47 (І, У-5,8ГЦ, (т, 4Н); 1,43-1,72 (т, 12Н); 1,76-1,83 (т, 1Н); 1,90- 1Н); 7,84 (а, 9У-8,6Гц, 1Н); 7,95-7,98 (т, 1Н); 8,00- 2,00 (т, ЗН); 2,25-2,34 (т, 1Н); 2,55-2,63 (т, 2Н); 8,04 (т, 1Н); 8,27 (5, 1Н); 8,89 (5, 1Н). 2,82-2,90 (т, 2Н); 2,94-3,01 (т, 1Н); 3,74-3,83 (т,
Приклад 142 2Н); 3,91 (5, ЗН); 4,42-4,49 (т, 1Н); 7,10-7,21 (т, (1-(2-феніл-1-Ц1(А)-(тетрагідропіран-4- 5Н); 7,23-7,27 (т, 1Н); 7,52 (1, 9-5,7Гц, 1Н); 7,58- ілметил)-піперидин-4-ілметилі|-карбамоїл)- 7,67 (т, 2Н); 7,80 (а, уУ-8,6Гц, 1); 7,95-8,06 (т, етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 1-метил-1 Н- АН); 8,53 (5, 1Н); 8,78 (5, 1Н). індол-2-карбонової кислоти За методиками, аналогічними описаній в При-
57 79018 58 кладі 117, крім того одержано перелічені нижче 220, 2т0нмМ сполуки: МЕТОДИКА С
Приклад 152 | | Колонка: дирйегтм С18, 5мкм (250х4,бмм).
П1-(2-феніл-1(Н)-(11 (тетрагідропіран-4- Градієнт: від А/В-:85/15 до А/В-5/95 за 20хв. ілметил)-азетидин-3-ілметиліІ-карбамоїл)- Швидкість потоку: 1мл/хв. етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід бензо(б|гіофен- 2210нм. 2-карбонової кислоти МЕТОДИКА О використовуючи етил 3-азетидинкарбоксилат Колонка: Буттеїгу м 300 С18, 5МКМ замість етил-4-піперидинкарбоксилату. (250х4,вмм).
Мас-спектр (т/2): 603,3 (МН). РХВЕ (методика Градієнт: від А/В-85/15 до А/В-5/95 за 20хв.
А): го евхв а Швидкість потоку: тмл/хв. риклад х-210нм. 11-(1(8)-Ц11-(4-метил-тетрагідропіран-4- МЕТОДИКА Е ілметил)-піперидин-4-ілметил|-карбамоїл)-2-феніл- Колонка: РгоїєїпаРеріїде //Мудастм ств етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-бром- (250х4,вмм). нафталін-2-карбонової кислоти, са Градієнт: від А/В-80/20 до А/В-20/80 за використовуючи | "ЛП а-метил- 2Бхв.А/В-20/80 за 10хв. тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл|- Швидкість потоку: мл/хв метиламін, одержаний, як описано в Прикладі Щ І І 117а) х-230нм. ' , п - МЕТОДИКА Е діл брому) РХВЕ (методика Ду ія ОхВ розпо- Колонка: Іпегіі О05-3 (Сі Зсієпсев), Змкм
Приклад 154 І ' І (БохЗмм), (250х4,бмм).
Г1-(1(83-(1-(5-етил-/1,ЗІдіоксан-5-ілметил)- прадіент: від ЛВС до Л/В-ЗО/ТО за хв. піпервдин-4-ілметилІ|-карбамоїл)-2-фенілі|- 1-230 у; У, І етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 6б-бром- Пе пк аб . нафталін-2-карбонової кислоти, ерелік аоревіатур Я Я й використовуючи 5-етил-/1,3Ідіоксан-5- В цьому описі вживаються такі абревіатури: карбонової кислоти замість д- Ас5с - аміноциклопентанкарбонова (кислота) тетрагідропіранкарбонової кислоти. Асбвс - аміноциклогексанкарбонова (кислота)
Приклад 155 АСОЕЇї, ЕОАсС - етилацетат
П1-(1(8)-((4-метил-1-(4-метил-тетрагідропіран- во етрет оутоксикарбонія ! 4-ілметил)-піперидин-4-ілметил|-карбамоїл)-2- М. "О-біс(триметилсиліл)ацетамід феніл-етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід 6-бром- дх -дихлорметан . нафталін-2-карбонової кислоти, ОБІРЕА - М.М-діїзопропілетиламін використовуючи С-(4-метил-1-(4-метил- Во лиметипформамія 1 тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл|- г, рові цнн "етил-3(3- метиламін, одержаний, як описано в Прикладі диметиламінопропіл)кар одіїміду 1178). НОВІ - 1-гідроксибензотриазол
Приклад 156 ТЕА - триетиламін
І1-(1(8)3-(Ца-метил-1-(тетрагідропіран-4- ТЕМРО - 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси ілметил)-піперидин-4-ілметил|-карбамоїл)-2-феніл- та Й трифтороцтова кислота етилкарбамоїл)-циклопентил|-амід б-бром- тМесі тепдрофуран нафталін-2-карбонової кислоти, 7-М бони використовуючи С-(І4-метил-1- - гсоензилоксикарооніл ни (тетрагідропіран-4-ілметил)-піперидин-4-іл|- Антагоністичну дію на рецептори МК-2 кількіс- метиламін, одержаний, як описано в Прикладі но оцінювали шляхом випробувань зв'язування та 1178) ! ! функціональних тестів за методиками, описаними
Мас-спектр (т/г): 717,4 (МНУ, ізотопний розпо- в літературі стосовно до антагоністів МК-2. діл брому). РХВЕ (методика А): Ві-4,16хв Зокрема, спорідненість сполук за винаходом
Методики РХВЕ І ' І до рецептора МК-2 людини оцінювали за допомо-
Рухома фаза: А-НгОО, 195 ТЕА: гою випробування зв'язування із застосуванням в-Месмчо0 195 ТЕА | ! ! мембран клітин яєчника китайського хом'ячка
Методика А (СНО), трансфікованих рецептором МК-2 клубової
Колонка: 7ограхтм 58-18, З5Бмкм. 100А кишки людини разом із радіоактивною міткою (50х4 бмм) І ' ' ' ГЗЦМКА (Атегзпат, неспецифічна активність
Градієнт: від д/В-95/5 до А/В-5/95. за 2000Кі/ммоль) в концентрації 100пМ у конкурент- 6 Бхв. хв ізократичного елюювання них дослідах. Випробовувані сполуки застосову- ' Шви кість потоку: Змл/хв І вали в діапазоні концентрацій від ОО1НМ до ТОонМ. 1-220 270 У: І Після інкубаційного періоду (ЗОхв, 20"С) проби нки фільтрували і визначали радіоактивність із засто- о . тм Й суванням гамма-лічильника. (33 ти Ріайпит АР-18, Змкм, ТО0А Результати, наведені в Таблиці 1, одержано х - . о, й . . для деяких сполук загальної формули (1), і вони в 5 Градієнт: від А/В-95/5 до А/В-5/95 за стосуються значень спорідненості до рецептора , хв.к1хВ. ізократичного елюювання. МК-2 людини.
Швидкість потоку: Змл/хв.
59 79018 60
Приклад'з8 | 9,8 |Прикладі!39 | 1011
Таблиця 1 Приклад'її | 9,6 |Приклад'45 | 93
Приклад'ї48 | 9,5 |Прикладі49 | 9,9
Приклад! | 92 |Приклад2 / 9,8 / |Прикладі5! | 8.9 |Прикладі52 | 9,9
Приклад3 | 96 |Прикладді4 | 9,8
Сполуки формули (І) за цим винаходом можна (Приклад7 | 9,9 |Приклад8 (| 9,6 | переробляти за способами, відомими в фармації, з метою виготовлення лікарських форм, придатних для перорального, назального, парентерального, (Приклад!3 | 9,0 |Приклад'4 | 9,9 | сублінгвального, інгаляційного, черезшкірного, місцевого або ректального застосування згідно з (Приклад!7 | 8,6 |Приклад!8 | 91 | даними для цих видів продуктів, відомими з літе- (Прикладт9 | 8,9 |Приклад20 | 9/1 | ратури. До таких лікарських форм належать перо-
І(Приклад21 | 9,6 |Приклад22 (| 9,2 | ральні лікарські форми, наприклад, таблетки, кап- сули, порошки, гранульовані препарати та розчини
І(Приклад25 | 9, |Приклад2б6 (| 10,3 або суспензії для перорального застосування; лі- карські форми для сублінгвального застосування, для назального застовування, форми дл лікарські
З з орми, імплантати, лікарські форми для підшкір-
Приклад32 | 8.9 |Приклад33 | 92 | ного, внутрішньом'язового, внутрішньовенного,
Приклад34 | 8,9 |Приклад3б6 | 106 | внутрішньоочного та ректального введення. Ефек- тивні дози становлять від 0,1мг/кг маси тіла до
Приклад40 | 8,9 |Приклад4! | 88 | 5омг/кг маси тіла. Для людей перевага віддається ефективним дозам в межах від 0,5мг/добу до
Приклад45 | 8,3 |Приклад47 | 8,6 | 400Омг/добу, зокрема, від 2,5мг до 1000мг, залеж-
Приклад48 | 9,4 |Приклад49 | 8,6 | но від віку пацієнта та типу лікування.
Лікування виконують шляхом введення в орга-
Приклад52 | 8,7 |Приклад53 | 8,6 | нізм пацієнта від 1 разу до 4 разів на добу необ- (Приклад54 | 8,5 |Приклад55 | 9,0 | хідної кількості сполуки протягом періоду до 2 ти- (Приклад5б6 | 8,8 |Приклад57 | 9,9 | жнів або, в будь-якому разі, до зникнення (Приклад58 | 8,5 |Прикладбо | 9,00 | симптомів захворювання; при хронічних патологіях (Прикладб! | 9,0 |Прикладб2 | 8,7 | згадане введення в організм можна продовжувати (Прикладб3 | 9,2 |Прикладб4 | 9Д | протягом значно довших періодів, згідно з мірку-
Прикладе5 | 9.0 |Прикладб7 (| 8.7 | ваннями лікаря.
І(Прикладб68 | 8,9 |Прикладб9 (| 102 | Внаслідок високої антагоністичної активності
І(Приклад70 | 8,8 |Приклад/! (| 96 2. відносно рецепторів МК-2 тахікінінів, сполуки за цим винаходом корисні при лікуванні захворювань, при яких патологічну роль відіграє Нейрокінін А, а саме тратаках латок спіраторні я
Прикладів | 90 |ПригладТа 102 наприклад, астма та алерічний риніт, кашель,
Приклад80 | 9, |Приклад8! | 01 | бронхіт; офтальмологічні захворювання, наприклад,
Приклад87 | 8.9 |Приклад88 | 9 | кон'юнктивіт або вітреоретинопатія;
Приклад89 | 9,9 |Прикладеї. | 90 | - дерматологічні патології, наприклад, алергіч- ний та контактний дерматит, атопічний дерматит, екзема, короста, псоріаз, опіки, зокрема, сонячні опіки;
Приклад'01 | 8,9 |Приклад!02 | 93 | - розлади травного тракту, наприклад, синд- (Прикладт!03 | 8,9 |Приклад!04 | 9,3 | ром подразненої товстої або ободової кишки, ви- разковий коліт, хвороба Крона, діарея; - цілункові захворювання, наприклад, нудота та блювання; - захворювання сечостатевої системи, напри- (Приклад!!8 | 9,5 |Приклад!!19 | 9,6 | клад, простатит, спінально-рефлекторна патологія сечового міхура, нетримання сечі, цистит, уретрит, нефрит, еректильна дисфункція; "Прикладі24 (| 10,0 |Приклад!25 | 96 - пухлинні патології, автоїмунні захворювання "Приклад!26 | 9,8 |Прикладі27 | 101 або захворювання, пов'язані зі СНІДом; "Прикладі28 | 9,9 |Приклад!29 | 103 - патології центральної нервової системи, на- приклад, неспокій, депресія, шизофренія, демен- ція, епілепсія, синдром Паркінсона, хвороба Альц- риклад : риклад Гантінгтона, нейродегенеративні захворювання та соматичні розлади, наприклад, стрес:
61 79018 62
- болі, зокрема, у внутрішніх органах, неврит, кардія, спазми судин; невралгія; - запальні процеси, наприклад, артрит або ре-
- захворювання серцево-судинної системи, вматоїдний артрит. наприклад, гіпертензія, набряки, тромбоз, стено-
Комп'ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA20040504087A 2001-10-29 2002-10-28 Basic linear compounds with activity of tachykinin antagonists and their dosage forms UA78975C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI20010203 ITFI20010203A1 (it) 2001-10-29 2001-10-29 Composti lineari con caratteristiche basiche ad attivita' nk-2 antagonista,loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono
ITFI20020104 ITFI20020104A1 (it) 2002-06-14 2002-06-14 Composti lineari con caratteristiche basiche ed attivita' nk-2 antagonista, loro processi di sintesi e formulazioni che li contengono
PCT/EP2002/012022 WO2003037916A2 (en) 2001-10-29 2002-10-28 Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78975C2 true UA78975C2 (en) 2007-05-10

Family

ID=26332714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040504087A UA78975C2 (en) 2001-10-29 2002-10-28 Basic linear compounds with activity of tachykinin antagonists and their dosage forms

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7273856B2 (uk)
EP (1) EP1442050B1 (uk)
JP (1) JP4511835B2 (uk)
KR (1) KR100958226B1 (uk)
CN (1) CN100413882C (uk)
AR (1) AR037044A1 (uk)
AT (1) ATE339439T1 (uk)
AU (1) AU2002351794B2 (uk)
BR (2) BR0213574A (uk)
CA (1) CA2464353C (uk)
CO (1) CO5580834A2 (uk)
CY (1) CY1105847T1 (uk)
DE (1) DE60214750T2 (uk)
DK (1) DK1442050T3 (uk)
EA (1) EA007855B1 (uk)
EG (1) EG24335A (uk)
ES (1) ES2272792T3 (uk)
HK (1) HK1063326A1 (uk)
HR (1) HRP20040360B1 (uk)
HU (1) HUP0402081A3 (uk)
IL (1) IL161649A0 (uk)
MX (1) MXPA04003974A (uk)
MY (1) MY130373A (uk)
NO (1) NO331227B1 (uk)
NZ (1) NZ533097A (uk)
PA (1) PA8557201A1 (uk)
PE (1) PE20030611A1 (uk)
PL (1) PL209411B1 (uk)
PT (1) PT1442050E (uk)
RS (1) RS52290B (uk)
SI (1) SI1442050T1 (uk)
SV (1) SV2004001370A (uk)
TN (1) TNSN04077A1 (uk)
UA (1) UA78975C2 (uk)
UY (1) UY27514A1 (uk)
WO (1) WO2003037916A2 (uk)
ZA (1) ZA200404163B (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0510019A (pt) * 2004-05-13 2007-09-25 Boehringer Ingelheim Int amidas de ácido tiofenocarboxìlico substituìdas, sua preparação e seu uso como medicamento
ITFI20040221A1 (it) * 2004-10-27 2005-01-27 Guidotti & C Spa Composizioni farmaceutiche a base di nk2 antagonisti per uso pediatrico
JP4012239B2 (ja) * 2006-01-11 2007-11-21 生化学工業株式会社 オキサゾロン誘導体
US20080227823A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Hassan Pajouhesh Amide derivatives as calcium channel blockers
IT1394304B1 (it) * 2009-05-21 2012-06-06 Malesci Sas Processo per la preparazione di ibodutant (men15596) e relativi intermedi
JP5929483B2 (ja) * 2011-05-10 2016-06-08 住友化学株式会社 植物の生長を促進する方法
MX2013015058A (es) 2011-06-24 2014-01-20 Amgen Inc Antagonistas de melastatina 8 de potencial receptor transitorio y su uso en tratamientos.
CN103906733A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安姆根有限公司 Trpm8拮抗剂及其在治疗中的用途
EP2671575A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-11 Universität Regensburg Ras inhibitors
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
KR20240035395A (ko) 2021-06-14 2024-03-15 스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 암 치료에 사용할 수 있는 요소 유도체

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3711335A1 (de) * 1987-04-03 1988-10-20 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0655055B1 (en) 1992-08-13 2000-11-29 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
ITFI940009A1 (it) * 1994-01-19 1995-07-19 Menarini Farma Ind Antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e formulazioni farmaceutiche che li contengono.
TW385308B (en) * 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
CA2187531A1 (en) * 1994-06-06 1995-12-14 David Christopher Horwell Tachykinin (nk1) receptor antagonists
US5483070A (en) * 1994-08-02 1996-01-09 Packard Instrument Company Scintillation counter
IT1291776B1 (it) 1997-02-07 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista
IT1291823B1 (it) 1997-04-08 1999-01-21 Menarini Ricerche Spa Composti pseudo-peptidici, loro preparazione ed uso in formulazioni farmaceutiche
KR20010014262A (ko) * 1997-06-30 2001-02-26 닛뽄카야쿠가부시키가이샤 신규 나프티리딘 유도체 또는 그 염
US6740682B2 (en) * 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
DE69830410T2 (de) * 1997-08-29 2006-01-26 Tularik Ltd. Meta-benzamidinderivate als serinprotease-inhibitoren
IT1304898B1 (it) * 1998-09-08 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Prodotti con caratteristiche basiche aventi attivita' antagonista sulrecettore nk-1 e loro impiego in preparazioni farmaceutiche
JP2003502314A (ja) * 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
IT1307809B1 (it) 1999-10-21 2001-11-19 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono.
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
GB0030303D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
US20050038692A1 (en) 2003-08-14 2005-02-17 Kane John Michael System and method for facilitating centralized candidate selection and monitoring subject participation in clinical trial studies

Also Published As

Publication number Publication date
US20040259930A1 (en) 2004-12-23
EA007855B1 (ru) 2007-02-27
ES2272792T3 (es) 2007-05-01
CN100413882C (zh) 2008-08-27
CY1105847T1 (el) 2011-02-02
DK1442050T3 (da) 2007-01-08
MY130373A (en) 2007-06-29
HUP0402081A2 (hu) 2005-02-28
PL209411B1 (pl) 2011-08-31
AR037044A1 (es) 2004-10-20
BRPI0213574B1 (pt) 2018-04-10
CN1578786A (zh) 2005-02-09
US7273856B2 (en) 2007-09-25
EP1442050B1 (en) 2006-09-13
KR20050040815A (ko) 2005-05-03
BR0213574A (pt) 2004-10-26
AU2002351794B2 (en) 2008-09-11
CA2464353A1 (en) 2003-05-08
EP1442050A2 (en) 2004-08-04
MXPA04003974A (es) 2005-01-25
PL368824A1 (en) 2005-04-04
RS52290B (en) 2012-10-31
CO5580834A2 (es) 2005-11-30
HUP0402081A3 (en) 2007-05-29
DE60214750T2 (de) 2007-09-13
CA2464353C (en) 2013-05-28
HRP20040360B1 (hr) 2013-02-28
DE60214750D1 (de) 2006-10-26
WO2003037916A3 (en) 2004-02-12
JP4511835B2 (ja) 2010-07-28
NO20042083L (no) 2004-05-21
KR100958226B1 (ko) 2010-05-17
PT1442050E (pt) 2007-01-31
NZ533097A (en) 2005-07-29
UY27514A1 (es) 2003-06-30
EG24335A (en) 2009-02-01
WO2003037916A2 (en) 2003-05-08
NO331227B1 (no) 2011-11-07
RS36504A (en) 2007-04-10
HRP20040360A2 (en) 2004-08-31
HK1063326A1 (en) 2004-12-24
ZA200404163B (en) 2006-01-25
IL161649A0 (en) 2004-09-27
JP2005521638A (ja) 2005-07-21
PE20030611A1 (es) 2003-09-02
EA200400588A1 (ru) 2004-08-26
SI1442050T1 (sl) 2007-04-30
AU2002351794A2 (en) 2003-05-12
PA8557201A1 (es) 2003-06-30
ATE339439T1 (de) 2006-10-15
TNSN04077A1 (en) 2006-06-01
SV2004001370A (es) 2004-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107438611B (zh) 稠环化合物、其药物组合物及应用
EP0526348B1 (fr) Dérivés d'indoline portant une fonction amidique, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2002518483A (ja) β−アミロイドペプチド放出を阻害するための化合物および／またはその合成
JPH07247269A (ja) １−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン誘導体、それらの調製およびそれらが含まれる医薬組成物
EP0250148A2 (en) Amino acid analogs as CCK-antagonists
EP1599167A2 (fr) Derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine ayant une affinite pour les recepteurs des melanocortines et leur utilisation en tant que medicament
EP0703222A1 (en) 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
AU2006216713A1 (en) PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
JPH08119923A (ja) グリシンアミド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬
JP2002518481A (ja) β−アミロイドペプチドの放出および／またはその合成を阻害するための化合物
UA78975C2 (en) Basic linear compounds with activity of tachykinin antagonists and their dosage forms
US20040209928A1 (en) Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
EP1301516A1 (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
JPH10504293A (ja) 新規ｎ−置換ナフト縮合ラクタム
JPH0680649A (ja) コレシストキニン拮抗剤
JPH08508039A (ja) 選択的コレシストキニン−ｂ受容体拮抗薬としてのテトラヒドロ−１ｈ−ベンゾアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノン
JP2849128B2 (ja) 炭化水素置換ピロリジノン類
KR101615114B1 (ko) 신규한 벤조티오펜 옥시드 유도체 또는 그의 염
US5206237A (en) Benzodiazepine analogs
US6569851B1 (en) Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
TW491857B (en) Monocyclic compounds having NK-2 antagonist action and compositions containing them
US6774125B2 (en) Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US20050192265A1 (en) Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
JPH06287193A (ja) 縮合モルホリン誘導体