KR20010014262A - 신규 나프티리딘 유도체 또는 그 염 - Google Patents

신규 나프티리딘 유도체 또는 그 염 Download PDF

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KR20010014262A
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이다마사시
사토요시타카
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닛뽄카야쿠가부시키가이샤
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Abstract

타키키닌(tachykinin) 수용체에 대하여 길항작용을 가지며 타키키닌 수용체가 원인으로 생각되는 각종 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용한, 아래의 일반식 (1)로 나타내어지는 신규의 나프티리딘(naphthyridine) 유도체가 제공된다.
위의 식에서, R1, R2및 R3은 독립하여 수소원자; 저급 알킬기 등이거나, 혹은 R1및 R2혹은 R2및 R3은, 함께 취할 경우 환식의 기를 형성하고; X 및 Y는 각각 메틸렌기 또는 에틸렌기이며; Z는 페닐기, 치환 페닐기 등이고; A는 수소원자; 저급 알킬기 등이며; G는 아실기이다. 이러한 화합물의 특수한 예는 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘이다.

Description

신규 나프티리딘 유도체 또는 그 염{NOVEL NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES OR SALTS THEREOF}
"타키키닌"이란 용어는 신경계에 널리 존재하는 뉴로펩티드(neuropeptide)인데, 유사한 구조를 가진 일군의 펩티드에 대한 일반적인 용어이다. 타키키닌은 후각, 시각, 청각, 운동제어, 위(胃) 운동 및 타액분비 과다 제어에 관여하고 있으며, 더욱이 타키키닌은 기도(氣道) 평활근의 수축, 방광 평활근의 수축, 장관 평활근의 수축, 기도 과잉반응 유발, 혈관 투과성 증대, 기침유발, 통증 가중, 점액 과잉분비, 부종유발, 혈관확장, 구토유발, 이뇨 촉진, 불안증 유발, 대식세포 활성화, 비만세포 활성화 등의 기타의 각종 생리작용을 가지고 있다는 것도 최근에 밝혀지게 되었다. 따라서 타키키닌류에 대한 길항질(antagonist)은, 병적상태가 상기한 작용과 깊은 관련을 가진 각종 질환, 예컨대 천식, 기관지염, 폐염, 만성 폐색성 폐질환, 빈뇨증, 요실금, 대장염, 당뇨병, 중추질환, 각종 통증, 알레르기 질환, 류머티스성 관절염, 골관절염, 각종 염증 등의 치료제로서 효과가 있을 수 있다는 가능성이 제기되고 있다. 포유류에서 유래하는 대표적인 타키키닌으로서는 물질 P, 뉴로키닌(neurokinin) A 및 뉴로키닌 B가 있으며, 또한 뉴로키닌의 N-말단 신장 아형(subtype)도 있다.
이들 세가지 주요 타키키닌에 대하여 적어도 세가지 수용체가 알려져 있다. 물질 P, 뉴로키닌 A 또는 뉴로키닌 B 각각에 대한 친화성을 가진 이들 수용체의 상대적인 선택특성에 따라 수용체는 뉴로키닌-1 (NK-1) 수용체, 뉴로키닌-2 (NK-2) 수용체 및 뉴로키닌-3 (NK-3) 수용체로 분류된다. 이들 수용체를 통하여 타키키닌은 각종 생리작용을 나타낸다. NK-2 수용체가 천식에 있어서 기류제한에 관여하고 있다는 것이 알려져 있다 [Bertrand, C. et al., Am. J. Physiol. 265, L507∼L511 (1993); Perretti, F. et al., Eur. J. Pharmacol. 273, 129∼135 (1995)]. 더욱이 NK-2 수용체가 천식에 있어서 기도 과잉반응에 관여하고 있다는 것도 알려져 있고, 또한 NK-2 수용체에서의 길항질은 과잉반응을 실질적으로 완전히 억제한다는 것이 알려져 있으며 [Biochot, E. et al., Br. J. Pharmacol. 114, 259∼261 (1995)], 또한 NK-2 수용체에서의 길항질은 항원공격에 의한 폐로부터의 화학 조정제의 방출을 억제하며 [Ciabattoni, G. et al., Pharmacodyn. Ther. 328, 357∼358 (1994)], 천식에 있어서 기도부종을 억제한다는 것도 알려져 있다 [Tousignant C., et al., Br. J. Pharmacol. 108, 383∼386 (1993)]. 더욱이 임상실험 결과, NK-1 및 NK-2 수용체에서의 길항질은 천식환자에 있어서 브래디키닌에 의해 유발되는 기관지 수축을 방지한다는 것이 판명되었다 [Ichinose, M. et al., Lancet 340, 1248∼1251 (1992)].
따라서 NK-2 수용체에서의 길항질은 천식의 예방제 또는 치료제로서 유용함이 알려져 있고, 또한 NK-2 수용체에서의 길항질 및 NK-1 수용체에서의 길항질은 기관지염 등의 경우에 있어서 진해제로서도 유용함이 알려져 있다 [Advenier, C. et al., Eur. J. Pharmacol. 250, 169∼171 (1993); Yasumitsu, R. et al. Eur. J. Pharmacol. 300, 215∼219 (1996)]. NK-2 수용체에서의 길항질은 빈뇨증과 요실금의 예방제 및 치료제로서 유용한 것으로 생각하고 있다 [Croci, T. et al., J. Pharm. Pharmacol. 46, 383∼385 (1994); Palea S., et al., J. Pharm. Exp. Ther. 277, 700∼705 (1996)]. 더욱이 이들은 대장염의 예방제 및 치료제로서 유용한 것으로 생각하고 있다 [Maggi, C.A. et al., Drugs of the Future 18, 155∼158 (1993)]. NK-2 수용체는 각종 통증 [Santucci, V. et al., Eur. J. Pharmacol. 237, 143∼146 (1993); Wiesenfeld-Hallin, Z. et al., Eur. J. Pharmacol. 251, 99∼102 (1994)] 및 염증 [Lam F.Y. et al., Br. J. Pharmacol, 118, 2107, 2114 (1996)]에 관여하고 있다는 것이 알려져 있고, 또한 NK-2 수용체에서의 길항질은 통증과 염증을 억제한다는 것이 알려져 있다. NK-2 수용체는 불안증 등의 중추 질환에도 관여하고 있다는 것이 알려져 있다 [S.C. Stratton et al., Br. J. Pharmacol. 112 (supplement) 49p (1993)]. 더욱이 NK-1 수용체에서의 길항질은 모르핀 등의 진통제, 시스플라틴, X선 조사 등에 의한 구토를 현저하게 억제한다고 보고되어 있다 [Bountra, C. et al., Eur. J. Pharmacol. 249, R3∼R4 (1993), Tatterall, F.D. et al., Eur. J. Pharmacol. 250, R5∼R6 (1993)].
상기한 여러가지 타입의 타키키닌 수용체에서의 타키키닌에 길항작용을 하는 화합물들에 대해 보고되어 있다. 예컨대 일본국 특허공개 제 4-261155호 공보에는 뉴로키닌 수용체 (특히, NK-2 수용체)에 대해 길항작용을 나타내는 화합물들을 개시하고 있다. 더욱이 일본국 특허공개 제 5-140103호 공보에는 물질 P 수용체, 뉴로키닌 A 수용체 또는 뉴로키닌 B 수용체에 대해 길항작용을 나타내는 화합물들을 개시하고 있다. 이들 화합물은 적어도 한개의 질소원자를 가진 단일환을 가지고 있다. 본 발명의 화합물은, 아래에 나온 화학식 (1)에 나온 바와 같은 나프티리딘환을 가지고 있다는 점에서 상기한 화합물들과는 구조적으로 현격하게 상이하다. 다른 한편으로는, 나프티리딘환을 가진 각종 화합물들도 알려져 있다. 예컨대 일본국 특허공개 제 58-57379호 공보에는 현운제지 효과(antidinic effect)를 가진 나프티리딘 화합물을 개시하고 있다. 그러나 이들 화합물이 타키키닌 수용체에 대해 길항작용을 나타낸다는 것에 대해서는 전혀 보고된 바가 없다.
본 발명은 타키키닌(tachykinin) 수용체에 대한 길항작용, 특히 뉴로키닌 A 수용체 (NK-2 수용체)에 대한 길항작용을 나타낼 수 있는 신규의 나프티리딘 화합물, 그 염, 그 수화물 또는 그 용매화물 및 상기 화합물을 함유한 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 타키키닌 수용체가 원인인 것으로 생각되는 각종 질환, 예컨대 천식, 기관지염, 빈뇨증, 요실금(尿失禁) 및 대장염 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 목적은 신규의 나프티리딘 화합물과, 그 제조방법 및 이들 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물을 제공함에 있다.
특히 본 발명은 타키키닌에 의해 유발되는 각종 질환 및 병리학적인 현상을 예방 또는 치료하는데 사용되는 나프티리딘 화합물을 제공함에 있다.
본 발명자들은 일반식 (1)로 나타내어지는 신규의 나프티리딘 유도체 및 약제학적으로 허용되는 그 염이 타키키닌에 대해 길항작용이 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 아래의 (1)항 내지 (15)항에 관한 것이다.
(1) 아래의 일반식 (1)으로 나타내어지는 신규의 나프티리딘 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
위의 식에서,
R1, R2및 R3은 수소원자; 저급 알킬기; 할로게노-저급 알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 저급 알콕시기; 히드록실기; 아미노기; 할로겐 원자; 트리플루오로메틸기; NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 저급 아실옥시기; 니트로기; 시아노기; NRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 저급 알킬술포닐아미노기; 저급 알콕시카르보닐기; 카르복실기; 저급 아실기; 카르바모일기; CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노카르보닐기; COJ (여기서 J는 치환 또는 비치환의 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 호모피페라지노 또는 모르폴리노기임)로 나타내어지는 아미노카르보닐기; 저급 알킬술포닐기; NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 및 히드록실-저급 알킬기로 된 군으로부터 독립하여 선택되거나,
혹은 R1및 R2의 조합 또는 R2및 R3의 조합에 의해, 치환 또는 비치환 탄소-탄소 결합을 통해 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유해도 좋고, 또한 저급 알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 저급 알콕시기; 히드록실기; 아미노기; 할로겐 원자; 트리플루오로메틸기; NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 저급 아실옥시기; 니트로기; 시아노기; NRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 저급 알킬술포닐아미노기; 저급 알콕시카르보닐기; 카르복실기; 저급 아실기; 카르바모일기; CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노카르보닐기; COJ (여기서 J는 치환 또는 비치환의 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 호모피페라지노 또는 모르폴리노기임)로 나타내어지는 아미노카르보닐기; 저급 알킬술포닐기; 옥소기; NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 및 히드록실-저급 알킬기로 된 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가져도 좋은 환상의 기 (cyclic group)를 형성하고,
X 및 Y는 독립하여 -(CH2)n- (여기서 n은 0 내지 3임)으로 나타내어지는 메틸렌쇄이며,
Z는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 아릴알케닐기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기 또는 헤테로알케닐기로서, 이들 각각은 저급 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 저급 알콕시기, 히드록실기, 아미노기, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기로 된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 좋고,
A는 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고,
G는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아릴알킬기 또는 -C(=O)XZ,
-C(=O)CH(R1)(Z) 또는 -C(=O)C(R1)(R2)(Z) (여기서 X, Z, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같음)로 나타내어지는 아실기이다.
(2) 상기 1항에 있어서, R1, R2및 R3은 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기, 아미노기, 할로겐 원자, NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 카르바모일기, NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기 또는 히드록실-저급 알킬기이거나, 혹은 R1및 R2의 조합 또는 R2및 R3의 조합에 의해 치환 또는 비치환 탄소-탄소 결합을 통해 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유해도 좋은 환상의 기를 형성하며, 단, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 상기 조합의 어느 것이라도 환상의 기를 형성하지 않을 경우는 저급 알킬기이고,
X 는 -(CH2)2- 로 나타내어지는 메틸렌쇄이며,
Y 는 -CH2- 로 나타내어지는 메틸렌쇄이고,
Z는 페닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 비페닐기 또는 나프틸기로서, 이들은 각각 저급 알킬기와 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(3) 상기 1항에 있어서, R1, R2및 R3은 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기, 아미노기, 할로겐 원자, NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 카르바모일기, NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기 또는 히드록실-저급 알킬기이거나, 혹은 R1및 R2또는 R2및 R3은, 함께 취할 경우 C2-C5알킬렌기 또는 C2-C5알케닐렌기를 형성하며, 단, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 상기 조합의 어느 것이라도 환을 형성하지 않을 경우는 저급 알킬기이고,
Z는 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 페닐기이며,
A는 수소원자, C1-C4저급 알킬기 또는 C1-C4저급 알콕시기이고;
G는 할로겐 원자와 저급 알콕시기로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 벤조일기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(4) 상기 1항에 있어서, R1, R2및 R3은 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기, 아미노기, 할로겐 원자, NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 또는 NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기이거나, 혹은 R1및 R2또는 R2및 R3은, 함께 취할 경우 C2-C5알킬렌기 또는 C2-C5알케닐렌기를 형성하며, 단, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 상기 조합의 어느 것이라도 환을 형성하지 않을 경우는 저급 알킬기이고,
Z는 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 페닐기이며,
A는 수소원자, C1-C4저급 알킬기 또는 C1-C4저급 알콕시기이고;
G는 할로겐 원자와 저급 알콕시기로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 벤조일기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(5) 상기 1항에 있어서, R1, R2및 R3은 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기 또는 NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기이거나, 혹은 R1및 R2또는 R2및 R3은, 함께 취할 경우 C2-C5알킬렌기 또는 C2-C5알케닐렌기를 형성하며, 단, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 상기 조합의 어느 것이라도 환을 형성하지 않을 경우는 저급 알킬기이고,
Z는 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 페닐기이며,
A는 수소원자, C1-C4저급 알킬기 또는 C1-C4저급 알콕시기이고;
G는 할로겐 원자와 저급 알콕시기로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 벤조일기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(6) 상기 1항에 있어서, R1및 R2는, 함께 취할 경우 C2-C5알킬렌기 또는 C2-C5알케닐렌기를 형성하며, R3은 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록실-저급 알킬기, NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기 또는 NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기이고,
Z는 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 페닐기이며,
A는 수소원자, C1-C4저급 알킬기 또는 C1-C4저급 알콕시기이고;
G는 할로겐 원자와 저급 알콕시기로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 벤조일기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(7) 상기 1항에 있어서, 아래의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4, 6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복시아미드 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
10-아미노-2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-(N-메틸-N-메톡시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-벤조일아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)부틸]-1,2,3,4, 6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(8) 상기 1항에 있어서, 아래의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4,6,7, 8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복시아미드 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
메틸 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복실레이트 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
10-아미노-2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]- 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-페닐-1,2, 3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-(N-메틸-N-메톡시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-클로로-1, 2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-벤조일아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)부틸]-1,2,3,4, 6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(9) 아래의 일반식 (2)로 나타내어지는 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘과 아래의 일반식 (3)으로 나타내어지는 알데히드를 사용하여 환원성 알킬화 반응을 실시하는 상기 1항 내지 8항중의 어느 한 항에 의한 화합물의 제조방법.
위의 식들에 있어서, R1, R2, R3, X, Y, Z, A 및 G는 위에서 정의한 바와 같다.
(10) 아래의 일반식 (2)로 나타내어지는 화합물을 아래의 일반식 (4)로 나타내어지는 화합물로써 N-알킬화 반응을 시키는 상기 1항 내지 8항중의 어느 한 항에 의한 화합물의 제조방법.
위의 식들에 있어서, R1, R2, R3, X, Y, Z, A 및 G는 위에서 정의한 바와 같고, Q는 할로겐 원자 또는 R4SO2O-기 (여기서 R4는 알킬기, 아릴기, 트리플루오로메틸기임)이다.
(11) 상기 1항 내지 8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 의약 조성물.
(12) 아래의 일반식 (5)으로 나타내어지는 화합물.
위의 식에 있어서, R1, R2및 R3는 위에서 정의한 바와 같고. 단,
에틸 2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트,
5,6,7,8-테트라히드로-9-메틸-티에노[3,2-b][1,6]-나프티리딘,
1,2,3,4-테트라히드로-10-페닐-벤조[b][1,6]-나프티리딘,
6,7,8,9-테트라히드로-5-페닐-피리도[2,3-b][1,6]-나프티리딘,
8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
5,6,7,8-테트라히드로-3-메틸-1,6-나프티리딘,
6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-피리도[2,3-b][1,6]-나프티리딘,
8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘,
1,2,3,4-테트라히드로-10-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘,
2,3,5,6,7,8-헥사히드로-9-메틸-티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘,
1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-히드록시-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트,
1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b][1,6]나프티리딘,
8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-1,6-나프티리딘,
5,6,7,8-테트라히드로-9-페닐-티아졸로[4,5-b][1,6]나프티리딘,
8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-10-페닐-벤조[b][1,6]나프티리딘,
5,6,7,8-테트라히드로-2,3-디메틸-4-페닐-티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘,
8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘,
6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸피리도[2,3-b][1,6]-나프티리딘,
1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민, 및
5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-1,6-나프티리딘은 제외함.
일반식 (2)의 화합물은 일반식 (1)로 나타내어지는 본 발명의 화합물의 제조용의 중간체로 유용하다.
(13) 상기 1항 내지 8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 함유하는 타키키닌 수용체에서의 길항질.
(14) 상기 1항 내지 8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 함유하는 NK-2 수용체에서의 길항질.
(15) 상기 1항 내지 8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 함유하는, 기관지염, 빈뇨증, 요실금 및 대장염의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
(16) 상기 1항 내지 8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 함유하는, 천식의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
(17) 의약 조성물의 유효성분으로서 사용되는 상기 1항 내지 8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(18) 유효성분으로서 상기 1항 내지 8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 함유하는 타키키닌 수용체에서의 길항질 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 그 염의 용도.
(19) 상기 1항 내지 8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 환자에게 투여하는, 타키키닌 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료방법.
본 발명의 화합물은 타키키닌에 대해 우수한 길항작용을 나타내며 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 사람 등의 포유동물에 있어서의 아래와 같은 타키키닌에 의한 각종 질환, 예컨대 천식, 기관지염, 폐염, 만성 폐색성 폐질환, 기관지 수축, 담, 기침 등의 호흡기 질환; 빈뇨, 요실금, 방광염, 전립선염 등의 비뇨기 질환; 불안증, 불면증, 우울병, 조울병, 다혈질, 파킨슨병, 심신장해, 정신질환, 정신분열증 등의 중추질환; AIDS의 경우에서의 치매, 알츠하이머타입 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 헌팅턴 무도병 등의 신경병성 질환; 근위축성 측삭 경화증 등의 수초탈락 질환; 당뇨병, AIDS, 화학요법 등에 의한 신경병 및 기타 말초신경병 등의 기타의 신경병; 신경통; 내장신경 장해로 인한 각종 질환, 과민성 장 증후군, 궤양성 대장염, 크론병 등의 소화기 질환; X선 조사, 화학요법용 의약, 독성물질, 독소, 임신, 전정성 기능장해, 수술후 질환, 위장장해, 위장 고유 운동성 감소, 내장통, 편두통, 두개내압 상승, 두개내압 저하, 또는 각종 약물의 투여에 따른 부작용에 의해 유발되는 구토 등의 구토증; 교원병; 공피증; 디스토마증 감염에 의한 호산구 증다증; 협심증, 고혈압증, 심부전증, 혈전증, 편두통, 및 레이노병(Raynaud's disease) 등의 호흡기 질환; 통각 등의 통증, 예컨대 암, 앙기나, 급만성 염증과 관련된 통증 및 신경통, 편두통 등의 통증; 알레르기성 비염, 담마진, 기타 유습진성 피부염 및 접촉성 피부염 등의 알레르기성 질환; 식물에 대한 감각과민증 질환 등의 감각과민성 질환; 결막염, 춘계 결막염, 각종 눈의 염증성 질환에 의한 혈액 방수 관문 파괴, 안내압 상승, 축동 등의 안질환; 대장염, 건선, 섬유 조직염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 신장염, 간염 등의 염증성 질환; 골다공증; 알코올 의존상태 등의 중독증; 스트레스에 의한 체질환; 견수 증후군 (shoulder-hand syndrome) 등의 반사 교감신경성 이영양증; 흉선분비 장해; 조직이식 거부반응, 면역 활성화 등의 불필요한 면역반응; 및 전신성 홍반성 난창, 다발성 경화증 등의 면역저하와 관련된 질환 등의 예방제 및 치료제로 유용하다. 더욱이 본 발명의 화합물은 타키키닌에 대한 길항작용을 필요로 하는 모든 경우에 있어서 유용하다.
본 발명에 있어서 저급 알킬기로서는 탄소원자수가 1 내지 4개인 직쇄상 또는 측쇄가 있는 알킬기를 들 수 있는데, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등이다. 이들 중에서 메틸기와 에틸기가 바람직하다.
시클로알킬기는 탄소원자수가 3 내지 8개인 포화 환상의 기를 말하는데, 바람직한 예로서는 시클로펜틸기, 시클로헥실기이다.
본 발명에 있어서 저급 알콕시기는 탄소원자수가 1 내지 4개인 직쇄상 또는 측쇄가 있는 알콕시기를 말하는데, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등이다. 이들 중에서 메톡시기와 에톡시기가 바람직하다.
본 발명에 있어서 할로겐 원자는 플루오르 원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드 원자를 포함한다.
본 발명에 있어서 아릴기는 탄소원자수가 6 내지 14개인 아릴기를 말하는데, 예컨대 페닐기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 및 페난트릴기 등이다. 이들 중에서 페닐기와 나프틸기가 바람직하다.
본 발명에 있어서 헤테로아릴기는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 (바람직하게는 1 또는 2개) 가진 불포화의 5원환 내지 7원환을 말하는데, 그 특수한 예로서는 티에닐기, 이미다졸릴기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기 등을 들 수 있다.
저급 아실기로서는 탄소원자수가 1 내지 6개인 저급 아실기를 들 수 있는데, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 펜타노일기, 헥사노일기 등이다.
알케닐기로서는 탄소원자수가 2 내지 6개인 알케닐기를 들 수 있는데, 예컨대 에테닐기, 프로페닐기, 부티닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등이다.
C2-C5알킬렌기로서는 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기, 헥실렌기 등을 들 수 있다.
C2-C5알케닐렌기로서는 에티닐렌기, 프로페닐렌기, 부티닐렌기, 펜테닐렌기, 헥세닐렌기 등을 들 수 있다.
일반식 (1)의 화합물은 비대칭 탄소원자를 가지므로 단일의 광학활성 물질 또는 라세미 수식물로서 존재한다. 이 화합물은 광학활성 물질 또는 라세미 수식물로서 분리할 수 있다. 여기서 알아 두어야 할 것은 본 발명은 NK-2에 대해 길항작용을 가진 것이면 이러한 라세미 수식물, 광학활성 물질, 또는 이들의 혼합물을 모두 포함한다는 점이다.
본 발명의 헤테로환식 화합물의 약리학적으로 허용되는 염의 예로서는 염산, 황산 등의 무기산과의 염과, 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 이들 염을 종래의 방법에 의하여 제조할 수 있다.
일반식 (1)로 나타내어지는 화합물의 예로서는 아래의 화합물들을 들 수 있다.
(1) 2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3, 4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 그 염.
(2) 2-{2-[N-(2-나프토일)아미노에틸]}-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조 [b][1,6]나프티리딘 또는 그 염.
(3) 2-{2-{N-[4-(2-페닐)퀴놀린카르보닐]}-아미노에틸}-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 그 염.
(4) 2-{3-[N-(2-나프토일)아미노프로필]}-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조 [b][1,6]나프티리딘 또는 그 염.
(5) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘-10-카르복시아미드 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(6) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(7) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘-10-카르복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(8) 10-아미노-2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(9) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(10) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(11) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(12) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(13) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-(N-메틸-N-메톡시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(14) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(15) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-벤조일아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(16) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
(17) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)부틸]-1,2, 3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염. 및
(18) 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
이어서 본 발명의 화합물의 제조방법에 대해 설명한다. 각 화학식에 있어서 R1, R2, R3, X, Y, Z, A 및 G는 위에서 정의한 바와 같다.
일반식 (1)의 나프티리딘 유도체는 일반식 (2)의 화합물과 일반식 (3)의 적당한 알데히드를 사용하여 환원성 아미노화 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
환원성 아미노화 반응은, 티타늄(IV) 이소프로폭시드, 티타늄(IV) 클로라이드 또는 3플루오르화 붕소 디에틸 에테르 착화합물 등의 루이스산; 아세트산 또는 염산 등의 산; 혹은 몰레큘라 시이브(molecular sieve) 등의 탈수제의 존재하 또는 부재하에 소디움 시아노트리히드로보레이트 또는 소디움 테트라보레이트 등의 환원제를 사용하여 저급 알코올 (예: 메탄올 또는 에탄올), 에테르 (예: 테트라히드로푸란) 또는 디클로로메탄 등의 용매중에서 -20℃ 내지 환류온도에서 실시할 수 있다.
이 반응은, 아세트산, 염산 등의 존재하 또는 부재하에 환원용 촉매 (예: 팔라듐-탄소 또는 라네이 니켈)을 사용하여 알코올 (예: 메탄올 또는 에탄올), 에틸 아세테이트 또는 아세트산 등의 용매중에서 수소 분위기하에서 0℃ 내지 100℃에서 실시해도 좋다.
또 다른 방법으로서는 일반식 (1)의 화합물은, 일반식 (2)의 화합물에서의 환의 질소원자를 일반식 (4)의 화합물로써 N-알킬화함으로써 제조할 수도 있다.
일반식 (4)에 있어서 Q는 N-알킬화에 일반적으로 사용되는 이탈기인데, 예로서 할로겐 또는 R4SO2O-기 (여기서 R4는 저급 알킬기, 아릴기, 아랄킬기 등임)이다. 상기한 N-알킬화는 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민 등의 염기 존재하 또는 부재하에 용매를 사용함이 없이 혹은 디메틸포름아미드 또는 2-부탄온 등의 용매중에서 실시할 수 있다. 이 N-알킬화는 0℃ 내지 환류온도에서 실시한다.
일반식 (2)의 화합물은 중간체로서도 유용하다. 일반식 (2)의 화합물중 몇가지는 공지의 화합물이다. 보다 상세하게는 아래의 화합물들이 공지 화합물이다.
에틸 2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트 염산염,
5,6,7,8-테트라히드로-9-메틸-티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘 2염산염,
1,2,3,4-테트라히드로-10-페닐-벤조[b][1,6]나프티리딘 2염산염,
6,7,8,9-테트라히드로-5-페닐-피리도[2,3-b][1,6]나프티리딘 2염산염,
8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
5,6,7,8-테트라히드로-3-메틸-1,6-나프티리딘,
6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-피리도[2,3-b][1,6]나프티리딘,
8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘,
1,2,3,4-테트라히드로-10-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘 2염산염,
2,3,5,6,7,8-헥사히드로-9-메틸-티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘 2염산염,
1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-히드록시-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트
6,7,8,9-테트라히드로-5-페닐-피리도[2,3-b][1,6]나프티리딘,
1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘 염산염,
2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b][1,6]나프티리딘,
5,6,7,8-테트라히드로-3-메틸-1,6-나프티리딘 2염산염,
8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-1,6-나프티리딘,
5,6,7,8-테트라히드로-9-페닐-티아졸로[4,5-b][1,6]나프티리딘,
8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-10-페닐-벤조[b][1,6]나프티리딘,
5,6,7,8-테트라히드로-2,3-디메틸-4-페닐-티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘,
8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘,
6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸피리도[2,3-b][1,6]나프티리딘 2염산염,
1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-1,6-나프티리딘, 및
1,2,3,4-테트라히드로-10-페닐-벤조[b][1,6]나프티리딘.
공지 화합물을 제외한 일반식 (2)의 화합물들은 신규이고 일반식 (5)로 나타내어진다. 공지 화합물들은, 예컨대 일본국 특허공개 제 58-057379호 공보, J. Heterocyclic Chem., 33, 1807 (1996), 일본국 특허공개 제 3-2166호 공보, J. Chem. Soc., 708 (1964), J. Org. Chem., 2899 (1966) 및 J. Med. Chem., 32, 1295 (1989)에 기재된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 일반식 (5)의 신규 화합물들은 각각 아래에 나온 자체 공지의 방법 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) 또는 (i)에 의하여 제조할 수 있다.
제조방법 (a)
위의 식에서 R1a는 수소원자, 할로겐 원자 또는 니트로기이고, R12는 아미노 보호기 (예: tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 아세틸기, 포르밀기 또는 벤질기)이다.
상세하게는 일반식 (7)의 화합물은, 오일 바드(oil bath)에서 아세트산 암모늄 등의 존재하에 디메틸포름아미드 등의 용매중에서 일반식 (6)의 화합물을 N-보호 피페리돈과 100∼130℃에서 반응시켜 제조한다.
제조방법 (b)
위의 식에서 R12는 위에서 정의한 바와 같다. 상세하게는 일반식 (8)의 화합물은, 염화 아연 등의 존재하에 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등의 용매중에서 또는 용매 부재하에 안트라닐로니트릴과 N-보호 피페리돈을 90℃ 내지 환류온도에서 반응시켜 제조한다.
제조방법 (c)
위의 식에서 R1b는 저급 알킬기 또는 아릴기이고, R12는 위에서 정의한 바와 같다. 상세하게는 일반식 (10)의 화합물은, 오일 바드에서 황산, 아세트산 또는 염산 등의 산, 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨 등의 염기, 아세트산 암모늄 또는 아세트산 피페리딘 등의 염의 존재하에 알코올 (예: 메탄올 또는 에탄올) 혹은 디메틸포름아미드 등의 용매중에서 혹은 용매 부재하에 일반식 (9)의 화합물을 N-보호 피페리돈과 130∼160℃에서 반응시켜 제조한다.
제조방법 (d)
위의 식에서 R12는 위에서 정의한 바와 같다. 상세하게는 일반식 (11)의 화합물은, 안트라닐산과 N-보호 피페리돈에다 옥시염화인을 가하고 환류하에 가열하여 반응을 실시함으로써 제조한다.
제조방법 (e)
위의 식에서 R1c및 R1d는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, R12는 위에서 정의한 바와 같다. 상세하게는 일반식 (13)의 화합물은, 오일 바드에서 황산, 아세트산 또는 염산 등의 산, 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨 등의 염기, 아세트산 암모늄 또는 아세트산 피페리딘 등의 염, 또는 무수 염화 암모늄 또는 4염화 티타늄 등의 루이스산의 존재하에 알코올 (예: 메탄올 또는 에탄올) 혹은 디메틸포름아미드 등의 용매중에서 혹은 용매 부재하에 일반식 (12)의 화합물을 N-보호 피페리돈과 130∼160℃에서 반응시켜 제조한다.
제조방법 (f)
위의 식에서 R1e는 저급 알킬기이고, R12는 위에서 정의한 바와 같다. 상세하게는 일반식 (15)의 화합물은, 탄산 칼륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 나트륨 등의 염기 촉매 존재하에 혹은 황산 또는 염산 등의 산 존재하에 알코올 (예: 메탄올 또는 에탄올), 아세톤 혹은 디메틸포름아미드 등의 용매중에서 일반식 (14)의 화합물을 저급 할로게노알킬기와 실온 내지 환류온도에서 반응시켜 제조한다.
일반식 (16)의 화합물은 일반식 (15)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 이 반응은, 예컨대 리튬 테트라히드로보레이트, 칼슘 테트라히드로보레이트 또는 알루미늄 리튬 하이드라이드 등의 환원제 및 물 혹은 알코올 (예: 메탄올 또는 에탄올), 에테르 (예: 테트라히드로푸란, 디메틸 에테르 또는 디옥산) 또는 톨루엔 등의 용매를 사용하여 -78℃ 내지 환류온도에서 실시한다.
제조방법 (g)
위의 식에서 R1e는 위에서 정의한 바와 같다. 상세하게는 일반식 (17)의 화합물은, 일반식 (8)의 화합물과 산 할라이드 또는 산 무수물을 반응시켜 제조할 수 있다. 산 할라이드로서는 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 부티릴 클로라이드 등이 있다. 산 무수물로서는 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 등이 있다. 이 반응을 -20℃ 내지 환류온도에서 실시한다. 이 반응을 염기촉매 존재하에 실시하면 양호한 결과를 얻을 수 있다. 염기촉매로서는 수산화 나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 반응에 사용하는 용매로서는 용매를 사용하지 않거나, 혹은 물 또는 유기용매, 예컨대 에테르 (예: 테트라히드로푸란, 디메틸 에테르 또는 디옥산) 또는 할로겐 함유 용매 (예: 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름) 등을 사용한다.
제조방법 (h)
위의 식에서 R1f는 수소원자, CONRaRb(Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)로 나타내어지는 아미노카르보닐기, 아미노기, 저급 알킬기, 아릴기, 할로겐 원자, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 히드록실-저급 알킬기, NRaCORb(Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)로 나타내어지는 아미노 보호기, 또는 NRaCOORb(Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)로 나타내어지는 아미노 보호기이고, R12는 위에서 정의한 바와 같다.
상세하게는 일반식 (19)의 화합물은, 일반식 (18)의 화합물을 종래의 방법, 예컨대 알칼리 가수분해, 접촉환원 등의 방법으로 탈보호기 처리함으로써 제조할 수 있다.
보호기가 벤질기인 경우, 탈보호기 처리는 메탄올, 에탄올, 물, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 중에서 환원촉매 (예: 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화 팔라듐-탄소 또는 라네이 니켈)를 사용하여 실온 내지 50℃에서 수소 분위기하에서 실시한다. 또한 탈보호기 처리는 용매 (예: 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란) 중에서 실온 0℃ 내지 환류온도에서 클로로포름산-(클로로에틸)을 사용하여 일반식 (18)의 화합물을 반응시킨 다음, 잔류물을 알코올 용매 (예: 메탄올 또는 에탄올) 중에서 환류하에 가열함으로써 실시할 수도 있다.
제조방법 (i)
위의 식에서 R1f는 위에서 정의한 바와 같다. 상세하게는 일반식 (20)의 화합물은, 트리플루오로아세트산중에서 산화 백금 등을 사용하여 실온 내지 50℃에서 수소 분위기하에서 일반식 (19)의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기한 각각의 제조방법을 채용하여 제조된 반응 혼합물로부터 분리한 생성물을 정제하기 위해서는 용매 추출법, 농축, 재결정, 크로마토그래피 등의 종래의 방법을 적절히 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은 종래의 염형성 반응에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 타키키닌 수용체에 대한 길항질(antagonist)로 사용할 경우는 단독으로 경구 또는 비경구 투여하거나, 혹은 현탁액, 에멀젼, 주사제, 흡입제, 정제, 환제, 과립제, 미세 서브틸레, 산제, 캡슐제, 경구액, 좌제, 점안액, 안연고, 경피액, 경피 패치, 연고, 경점막액, 경점막 패치, 분무제 등의 의약 조성물에 부형제 또는 담체를 혼합하여 경구 또는 비경구 투여한다. 부형제 또는 담체 등의 첨가제로서는 약제학적으로 허용되는 것들을 선택하는데, 그 종류와 비율은 투여경로와 투여방법에 따른다. 예컨대 주사제의 경우, 글루코오스와 만니톨 등의 당류와 염화 나트륨이 통상적으로 바람직하다. 경구투여용 조성물의 경우, 전분, 락토오스, 셀룰로오스 결정, 스테아르산 마그네슘 등이 바람직하다. 필요에 따라 상기한 의약 조성물에 조제, 안정제, 습윤제, 유화제, 완충제 및 기타 통상적인 첨가제를 첨가할 수 있다.
의약 조성물중에서의 본 발명의 화합물의 함량은 조성물의 종류에 따라 달라지는데, 통상적으로 0.1 내지 100 중량%, 바람직하게는 1 내지 98 중량%이다. 예컨대 주사제에는 유효성분을 통상적으로 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량% 함유한다. 경구투여용 조성물의 경우에는 본 발명의 화합물에 첨가제를 가하여 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 액제, 드라이 시럽제 등의 형태로 하여 사용한다. 캡슐제, 정제, 과립제 또는 산제에는 통상적으로 유효성분을 5 내지 100 중량%, 바람직하게는 25 내지 98중량% 함유한다.
투여량은, 예컨대 환자의 연령, 성별, 체중 및 증상과 치료목적에 따라 결정된다. 치료를 위해서는 본 발명의 화합물을, 비경구 투여의 경우에는 통상적으로 0.001 내지 100 mg/kg/일 또는 경구 투여의 경우에는 통상적으로 0.01 내지 500 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg/일의 투여량으로 하여 1회 혹은 2회 내지 4회로 나누어 투여한다.
본 발명을 아래의 실시예에 따라 설명한다. 별달리 명시하지 않는한 아래에 나온 방법을 사용한다.
본 발명의 화합물 (1)을 제조하는데 사용되는 출발 화합물로서는, 신규 화합물을 포함하기 때문에 이들 출발 화합물의 제조예도 실시예로 하여 설명한다. 본 발명의 화합물의 제조방법에 사용되는 화합물 각각을 종래의 방법, 즉, 본 명세서에서 설명된 것과 동일한 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 1: 2-아미노벤즈알데히드의 합성
2-니트로벤즈알데히드 (50 g, 0.33 리터)를 테트라히드로푸란 (0.33 리터)에 가해서 된 용액을, 내부온도를 10℃ 이하로 유지하면서 소디움 디티오나이트 (230 g, 1.32 mol) 및 탄산 나트륨 (1.68 g, 1.59 mol)의 수용액 (1.2 리터)에다 빙냉하에 2시간 동안 방울씩 가하였다. 30분후에 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 물로 세정한 다음 무수황산 나트륨으로 건조하였다. 유기용매를 감압하에 농축하여 제거함으로써 소요의 화합물 (26 g, 64%)을 황색기름으로 얻었다.
실시예 2: 2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
10% 수산화 칼륨/에탄올 용액 (120 ml)을 2-아미노벤즈알데히드 (26 g, 0.21 mol) 및 1-벤질-4-피페리돈 (40 g, 0.21 mol)의 무수 에탄올 (430 ml)의 용액에다 1시간 동안 방울씩 가하였다. 하루밤 교반한 후 반응액을 감압하에 농축하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세정한 다음 무수황산 나트륨으로 건조하였다. 유기용매를 감압하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트-이소프로틸 에테르에서 재결정함으로써 소요의 화합물 (37 g, 63%)을 백색결정으로 얻었다.
실시예 3: 1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로벤조[b][1,6]-나프티리딘의 합성
트리플루오로아세트산 (155 ml)에 2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b] [1,6]-나프티리딘 (8.5 g, 31 mmol)을 가해서 된 용액에다 산화 백금 (850 mg)을 가하고 50℃에서 24시간 동안 접촉환원을 실시하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 6N 수산화 나트륨으로 염기성으로 하여 톨루엔으로 추출하였다. 추출액을 무수황산 나트륨으로 건조하고, 유기용매를 감압하에 농축한 다음, 잔류물을 이소프로틸 에테르에서 재결정함으로써 소요의 화합물 (5.3 g, 90%)을 백색결정으로 얻었다.
실시예 4: 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘의 합성
2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 (4.4 g, 16.04 mmol)을 메탄올 (88 ml)에 용해한 다음, 여기에 아세트산 (1.84 ml, 32.08 mmol)과 팔라듐-탄소 (440 mg)을 가하고 50℃에서 하루밤 동안 접촉환원을 실시하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 탄산 칼륨으로 중화한 후 여과하였다. 수득한 유기층을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 = 30/1 내지 10/1)에 의해 정제함으로써 소요의 화합물 (1.1 g, 37.2%)을 갈색고체로 얻었다.
실시예 5: 2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘-10-카르복시아미드의 합성
이사틴 (3.99 g, 20 mmol)과 1-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (2.94 g, 20 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)에 용해한 다음, 여기에 아세트산 암모늄 (4.63 g, 60 mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 120℃에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔류물에 아세톤 (20 ml)과 물 (20 ml)을 가하여 얻은 슬러리를 여과하였다. 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산중에 현탁하여 정제함으로써 소요의 화합물 (3.34 g, 50%)을 담갈색-백색 고체로 얻었다.
실시예 6: 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘-10-카르복시아미
드 2염산염의 합성
2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘-10-카르복시아미드 (146 mg, 0.442 mmol)을 디옥산 (1 ml)에 용해한 다음, 여기에 4N-염화수소/디옥산 (2.2 ml, 8.83 mmol)을 빙냉하에 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축함으로써 소요의 화합물 (146 mg, 정량)을 담갈색 고체로 얻었다.
실시예 7: 2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘-10-카르복실산의 합성
이사틴 (14.71 g, 100 mmol)과 1-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (19.93 g, 100 mmol)을 에탄올 (200 mmol)에 용해한 다음 여기에 KOH (12.34 mg)의 에탄올성 용액 (50 ml)을 가하고, 수득한 혼합물을 70℃에서 24시간 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하고, 잔류물에 아세트산을 가하여 중화하였다. 수득한 불용물(不溶物)을 메탄올중에 현탁하여 정제함으로써 소요의 화합물 (9.5 g, 29%)을 담갈색-백색 물질을 얻었다.
실시예 8: 2-t-부톡시카르보닐-10-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-
벤조[b][1,6]-나프티리딘의 합성
2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘-10-카르복실산 (500 mg, 1.523 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)에 용해한 다음, 여기에 탄산 칼륨 (315.1 mg, 2.28 mmol)과 요오드화 메틸 (0.13 ml, 2.06 mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 하루밤 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제함으로써 소요의 화합물 (487 mg, 93.4%)을 갈색 기름으로 얻었다.
실시예 9: 10-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리
딘 2염산염의 합성
실시예 6에서와 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 10: 10-아미노-2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b] [1,6]-나프티리딘의 합성
1-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (1.69 g, 8.46 mmol), 염화 아연 (1.50 g, 11.0 mmol) 및 2-아미노벤조니트릴 (1.0 g, 8.46 mmol)을 혼합한 다음, 90℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하여 고체를 얻고, 이것을 톨루엔과 함께 분쇄하여 여과하였다. 이렇게 하여 처리된 고체를 클로로포름중에 현탁하고, 여기에 진한 암모니아를 가하여 교반하였다. 클로로포름층을 분리하여 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 농축함으로써 소요의 화합물 (0.54 g, 1.8 mmol, 21%)을 얻었다.
실시예 11: 10-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 3염산염의 합성
10-아미노-2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 (0.538 g, 1.80 mmol)을 디옥산 (3 ml)에 현탁한 다음, 여기에 빙냉하에 4N-염화수소/디옥산(9 ml)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축함으로써 소요의 화합물 (0.585 g, 정량)을 얻었다.
실시예 12: 2-t-부톡시카르보닐-10-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조 [b][1,6]-나프티리딘의 합성
메틸 2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘-10-카르복실레이트 (1.14 g, 3.05 mmol)를 에탄올 (3 ml)에 용해한 다음, 여기에 소디움 테트라히드로보레이트 (138.4 mg, 3.66 mmol)를 가하고, 이어서 에탄올 (3 ml)의 염화 칼슘 (338.5 mg, 3.05 mmol) 용액을 빙냉하에 가한 후 수득한 혼합물을 실온에서 4시간 교반하고 60℃에서 3시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액을 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제함으로써 소요의 화합물 (442 mg, 46%)을 황색 기름으로 얻었다.
실시예 13: 10-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 디벤젠술포네이트의 합성
2-t-부톡시카르보닐-10-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 (202 mg, 0.643 mmol)을 메탄올 (1.3 ml)에 용해한 다음, 여기에 벤젠술폰산 1수화물 (226.3 mg, 1.285 mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 환류하에 70℃에서 3시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 다음 감압하에 농축함으로써 소요의 화합물 (361.2 mg, 정량)을 갈색 물질로 얻었다.
실시예 14: 2-t-부톡시카르보닐-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조 [b][1,6]-나프티리딘의 합성
10-아미노-2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 (0.77 g, 2.59 mmol)을 피리딘 (1.0 g, 12.7 mmol)에 가하고, 이 혼합물에 아세트산 무수물 (0.53 g, 5.18 mmol)을 가한 다음, 7.5시간 환류하였다. 이어서 여기에 물을 가하고 수득한 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 용매를 감압하에 증류하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 소요의 화합물 (0.5 g, 14.7 mmol, 57%)을 얻었다.
실시예 15: 10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 2염산염의 합성
10-메틸카르보닐아미노-2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 (0.5 g, 1.47 mmol)을 디옥산 (4.5 ml)과 메탄올 (1 ml)의 혼합물에 현탁한 다음, 여기에 빙냉하에 4N-염화수소/디옥산 (7.35 ml)을 가하여 수득한 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축함으로써 소요의 화합물 (0.369 g, 정량)을 얻었다.
실시예 16: 2-벤질-10-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리
딘의 합성
1-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (1.93 g, 10.2 mmol)과 2-아미노벤조페논 (2.01 g, 10.2 mmol)을 아세트산 (10 ml)에 현탁한 다음, 여기에 황산 (0.1 ml)을 가하여 120℃에서 1시간 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 차거운 암모니아수에 부어넣고 석출한 결정을 물로 세정한 후 에탄올에서 재결정함으로써 소요의 화합물 (2.60 g, 7.43 mmol)을 얻었다.
실시예 17: 10-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘의 합성
2-벤질-10-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 (1.25 g, 3.57 mmol)을 아세트산 (9 ml)에 가해서 된 용액에 팔라듐 블랙 (125 mg)을 가하고, 수득한 혼합물을 수소 분위기하에서 9시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1N 수산화 나트륨으로 염기성으로 하여 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출액을 무수황산 나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축하여 용매를 제거한 다음, 잔류물을 디에틸 에테르로 세정함으로써 소요의 화합물 (0.45 g, 1.75 mmol, 49%)을 얻었다.
실시예 18: 2-t-부톡시카르보닐-10-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히
드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘의 합성
2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘-10-카르복시아미드 (0.5 g, 1.53 mmol)를 나트륨 (0.078 g, 3.37 mmol)의 메탄올 (31 ml) 용액에 가하고, 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 여기에 브롬 (0.245 g, 1.53 mmol)을 방울씩 가한 다음, 수득한 혼합물을 환류하에 30분간 가열하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 = 1 : 1)에 의해 정제함으로써 소요의 화합물 (0.46 g, 1.28 mmol, 84%)을 얻었다.
실시예 19: 10-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 2염산염의 합성
실시예 6에서와 동일한 방법으로 소요의 화합물을 얻었다.
실시예 20: 2-t-부톡시카르보닐-10-N-메틸메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테
트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘의 합성
소디움 하이드라이드 (0.038 g, 0.95 mmol)를 디메틸포름아미드 (3 ml)에 현탁하고, 여기에 2-t-부톡시카르보닐-10-메틸메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 (0.225 g, 0.63 mmol)을 가하였다. 30분간 교반한 후 여기에 요오드화 메틸 (0.143 g, 1.01 mmol)을 가하고 하루밤 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트-메탄올 = 10 : 10 : 1)에 의해 정제함으로써 소요의 화합물 (0.164 g, 0.4 mmol, 70%)을 얻었다.
실시예 21: N-메틸-10-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조
[b][1,6]-나프티리딘 2염산염의 합성
실시예 6에서와 동일한 방법으로 소요의 화합물을 얻었다.
실시예 22: 2-벤질-10-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리
딘의 합성
안트라닐산 (9.6 g, 70 mmol)과 1-벤질-4-피페리돈 (13.2 g, 70 mmol)을 옥시염화인 (65.2 ml, 700 mmol)에 현탁하고, 이 현탁액을 환류하에 4시간 가열하였다. 과잉의 옥시염화인을 증류하여 제거하고, 농축된 잔류물을 빙냉하에 28% 암모니아수에 주의하여 첨가한 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 무수 황산 나트륨으로 건조한 다음 감압하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트/메탄올 = 30 : 10 : 1)에 의해 정제함으로써 소요의 화합물 (13 g, 60%)을 담황백색 물질로 얻었다.
실시예 23: 10-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘의
합성
2-벤질-10-클로로-1,2,3,4-테트라하드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 (1.54 g, 5 mmol)을 메틸렌 클로라이드에 용해한 다음, 여기에 빙냉하에 1-클로에틸 클로로포르메이트 (0.81 ml, 7.5 mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 잔류물에 메탄올 (20 ml)을 가하여 80℃에서 환류하에 1시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 여기에 1N 수산화 칼륨 수용액을 가한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에 농축하고, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르/헥산중에 현탁하여 정제함으로써 소요의 화합물 (656.4 mg, 60%)을 담황백색 물질로 얻었다.
실시예 24: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]
-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
2-벤질-1,2,3,4-테트라하드로-벤조[b][1,6]-나프티리딘 (545 g, 2.9 mmol)을 (-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부탄올 (675 mg, 1.9 mmol)의 메탄올 (6 ml) 용액에 가하고 3시간 교반하였다. 이어서 여기에 테트라히드로푸란 (6 mmol)의 소디움 시아노트리히드로보레이트 (383 mg, 6.1 mmol) 용액을 가하고 하루밤 교반하였다. 이 반응 혼합물에 1N 수산화 나트륨을 가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출액을 증류수와 염화 나트륨 포화 수용액으로 세정한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 유기용매를 감압하에 농축하여 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 100 : 1 →30 : 1)에 의하여 정제함으로써 소요의 화합물 (204 mg, 20%)을 얻었다.
실시예 25: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]
-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트의 합성
푸마르산 (45 mg, 0.39 mmol)을 에탄올 (0.5 ml)에 용해한 다음, 여기에 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 (204 mg, 0.39 mmol)의 에탄올 (1 ml) 용액을 가하였다. 1시간후 반응액을 감압하에 농축하고 클로로포름-디에텔 에테르에서 재결정하여 소요의 화합물 (87 mg, 35%)을 얻었다.
실시예 26: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸] -10-메틸카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸 벤젠술포네이트 (0.57 g, 1.16 mmol) 및 트리에틸아민 (0.13 g, 1.28 mmol)을, 테트라히드로푸란 (5 ml)과 디메틸 술폭시드 (1 ml)의 혼합물중의 10-메틸카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 (0.281 g, 1.16 mmol)의 용액에 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 5시간 교반한 다음, 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축하여 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 30 : 1)에 의하여 정제함으로써 소요의 화합물 (0.393 g, 0.683 mmol, 59%)을 얻었다.
실시예 27: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸] -10-메틸카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트
의 합성
푸마르산 (0.067 g, 0.574 mmol)을 에탄올 (1 ml)에 용해한 다음, 수득한 용액을 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메틸카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 (0.330 g, 0.574 mmol)의 에탄올 (2 ml) 용액에 가하였다. 1시간후 반응액을 감압하에 농축하여 소요의 화합물 (0.267 g)을 얻었다.
실시예 28: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸] -1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복시아미드의 합성
실시예 26에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 29: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-
1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복시아미드의 합성
실시예 27에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 30: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-
10-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
실시예 26에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 31: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-
10-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트의 합성
실시예 27에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 32: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-
1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복실산의 합성
메틸 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4 -테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복실레이트 (166.6 mg, 0.289 mmol)을 메탄올 (5 ml)에 용해한 다음, 여기에 빙냉하에 1N 수산화 나트륨 용액을 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후 여기에 2M 옥살산 수용액을 가한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축함으로써 소요의 화합물 (97 mg, 58.4%)을 황색고체로 얻었다.
실시예 33: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-
1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복실산 푸마레이트의 합성
실시예 27에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 34: 10-아미노-2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
실시예 26에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 35: 10-아미노-2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트의 합성
실시예 27에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 36: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-
10-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
실시예 26에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 37: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸] -10-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트의 합성
실시예 27에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 38: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]- 10-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
실시예 26에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 39: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸] -10-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트의 합성
실시예 27에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 40: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]- 10-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
실시예 26에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 41: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]
-10-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트의 합성
실시예 27에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 42: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]- 10-(N-메틸-N-메톡시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
실시예 26에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 43: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸] -10-(N-메틸-N-메톡시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트의 합성
실시예 44: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]- 10-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
실시예 26에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 45: 2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸] -10-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트의 합성
실시예 27에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 46: 10-벤조일아미노-2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
실시예 26에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 47: 10-벤조일아미노-2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트의 합성
실시예 27에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 48: 10-아세틸아미노-2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘의 합성
실시예 26에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 49: 10-아세틸아미노-2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 푸마레이트의 합성
실시예 27에서와 동일한 방법으로 표제의 화합물을 얻었다.
실시예 50: 주사제의 제조
본 발명의 각 화합물 30 중량부와 염화 나트륨 18 중량부 (글루코오스 100 중량부)에 전체량이 2,000 중량부가 되도록 정제수를 가하여 용해한 후, 이 용액을 Millipore 필터-GS 타입을 통하여 멸균여과하였다. 여액 2 g씩을 바이알병에 나누어 넣고, 각각을 마개로 막은 후 바이알병 주위에 테이프를 단단히 감아 테이프로 밀봉함으로써 본 발명의 화합물 30 mg을 함유한 주사제를 얻었다.
실시예 51: 정제의 제조
본 발명의 각 화합물 30 중량부, 감자전분 30 중량부, 락토오스 결정 150 중량부, 셀룰로오스 결정 108 중량부 및 마그네슘 스테아레이트 2 중량부를 트윈 실린더 혼합기에서 혼합하여 각각의 중량이 60 mg인 정제를 제조하였는데, 각 정제는 본 발명의 화합물을 2 mg 함유한다.
본 발명의 화합물의 생리활성에 대해 아래의 각 시험예를 참조하여 상세히 설명한다.
시험예 1: NK-2 수용체에 대한 결합
Fischer계 수컷 래트로부터 분리한 십이지장을 사카로오스 (100 mg/ml)와 에틸렌디아민테트라아세트산 (1 mM)을 함유한 50 mM Tris-염산 완충액 (pH 7.4)중에 균질화하고, 수득한 균질물을 48,000 g 및 4℃에서 20분간 원심분리하였다. 수득한 펠릿을, KCl (300 mM)과 에틸렌디아민테트라아세트산 (10 mM)을 함유한 50 mM Tris-염산 완충액 (pH 7.4)으로 펠릿의 체적으로 10배로 하여 3회 세정한 후, 수득한 멤브레인 제제를, 50 mM Tris-염산 완충액 (pH 7.4)중에 멤브레인 제제의 체적으로 10배로 하여 여기에 현탁하고 -80℃에서 저장하였다가 사용하였다. 멤브레인 제제 (20 mg/ml)를 방사성 리간드125I-뉴로키닌 A (1 ×10-9M)와 더불어 각 의약 또는 그 용매 존재하에 소혈청 알부민 (10 mg/ml), 바시트라신 (40 ㎍/ml), 류우펩틴 (4 ㎍/ml), 키모스태틴 (50 ㎍/ml), 안티페인 (1 ×10-4M) 및 MnCl2(1 mM)을 함유한 50 mM Tris-염산 완충액 (pH 7.4)중에서 실온에서 90분간 인큐베이트하였다. 반응 혼합물을 폴리에틸렌-이민 (0.1%)으로 사전처리된 GE/B 필터를 통해 흡인여과하고, 필터를 MnCl2(1 mM)을 함유한 50 mM Tris-염산 완충액 (pH 7.4) 3 ml로 세정하였다. 이어서 필터의 방사능을 감마 카운터로 측정하였다. 의약의 50% 억제농도 (IC50)는, Nle10 뉴로키닌 A (4-10) (3 ×10-6M)의 존재하에서의 방사능이 비특이적 결합에 의한 것으로 생각하고, 용매만을 사용하여 대조실험을 실시함으로써 의약에 의한 특이적 결합의 억제율을 측정하여 회귀선에 의해 결정하였다. 그 결과는 표 1에 나와 있다.
표 1: 방사성 뉴로키닌 A의 결합에서의 의약의 IC50
화합물 1050(M)
실시예 25의 화합물 5.6×10-8
실시예 29의 화합물 5.9×1018
실시예 31의 화합물 9.6×10-8
실시예 33의 화합물 9.4×10-8
실시예 37의 화합물 9.0×10-8
실시예 27의 화합물 1.8×10-8
실시예 39의 화합물 7.0×10-8
실시예 41의 화합물 3.0×10-8
실시예 43의 화합물 6.6×10-8
표 1로부터 명백한 바와 같이 본 발명의 화합물은 극히 낮은 농도에서 뉴로키닌 A의 NK-2 수용체에 대한 결합을 억제하고 있는데, 즉 NK-2 수용체에 대한 본래의 자극물질의 결합에 미치는 억제영향이 현저하였음을 알 수 있다.
시험예 2: NK-2 수용체에 대한 길항작용
하아틀레이계 수컷 기니아 피그의 머리에 충격을 가하여 출혈시킴으로써 도살하고 기관(氣管)을 분리하였다. 이 기관을 다섯조각으로 썰은 각 시료를 제조하고, 37℃의 Krebs-Henseleit 용액을 함유한 내용적 15 ml의 마구너스 욕(bath)중에 95% O2+ 5% CO2의 혼합가스를 도입하면서 이 욕중에서 0.5 gw의 신장으로 부유시켰다. Krebs-Henseleit 용액으로서 인도메타신 (5 ×10-6M)을 함유한 것을 사용하여 본래의 프로스태글란딘의 참여를 억제하였다. 메타콜린을 사용하여 각 시료의 최대 수축도를 확인한 후에 이 용액에 의약 또는 그 용매를 가한 다음, 110분 동안 인큐베이트하여 뉴로키닌 A (1 ×10-9M)을 시료에 작용시켰다. 뉴로키닌 A 분해억제를 위한 포스포르아미돈 (1 ×10-5M) 및 NK-1 수용체의 참여를 방지하기 위한 (±)CP-96345 (3 ×10-7M)를 각각 30분 및 20분 가한 후에 뉴로키닌 A를 첨가하였다. 뉴로키닌 A에 의한 수축도를 시료의 최대 수축도에 근거하여 백분율로 변환한 다음, 의약의 억제율을, 용매를 첨가할 경우에 사용된 기타 시료의 수축 백분율에 대하여 결정하였다. 그 결과는 표 2에 나와 있다.
표 2: 수축을 유발한 뉴로키닌 A에 대한 의약의 억제율
화합물 농도(M) 억제율(%)
실시예 25의 화합물 5×10-9 89.1
표 2로부터 명백한 바와 같이 본 발명의 화합물은 극히 낮은 농도에서 뉴로키닌 A에 의한 수축에 미치는 억제영향이 현저한데, 즉 상기 화합물은 NK-2 수용체에 대한 극히 강력한 길항작용을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 3: NK-1 수용체에 대한 길항작용
하아틀레이계 수컷 기니아 피그의 머리에 충격을 가하여 출혈시킴으로써 도살하고 회장(回腸)을 분리하였다. 길이가 약 3 cm인 시료를 제조하고, 37℃의 Krebs-Henseleit 용액을 함유한 내용적 15 ml의 마구너스 욕(bath)중에 95% O2+ 5%
CO2의 혼합가스를 도입하면서 이 욕중에서 0.5 gw의 신장으로 부유시켰다. Krebs-Henseleit 용액으로서 아트로핀 (1 ×10-6M)과 인도메타신 (5 ×10-6M)을 함유한 것을 사용하여 본래의 아세틸콜린 및 프로스태글란딘의 참여를 억제하였다. NK-1 수용체에 대한 특이한 자극제인 메틸 물질 P (1 ×10-9M)를 40분의 간격으로 시료에 반복하여 작용시켰다. 메틸 물질 P에 의한 수축율 (%)이 일정하게 된 후에 의약을 이 용액에다 각각 상이한 농도로 가한 다음 35분 동안 인큐베이트하여 메틸 물질 P를 시료에다 다시 작용시켰다. 의약의 억제율을, 의약의 첨가 직전의 수축 백분율에 대하여 결정하고 의약의 50% 억제농도 (IC50)를 회귀선에 의하여 결정하였다.
표 3: 수축을 유발한 메틸 물질 P에 대한 의약의 IC50
화합물 IC50(M)
실시예 25의 화합물 4.7×10-7
표 3으로부터 명백한 바와 같이 본 발명의 화합물은 NK-2 수용체에 대해 길항작용을 나타낼 뿐만 아니라 NK-1 수용체에 대해서도 길항작용을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 4: NK-3 수용체에 대한 길항작용
하아틀레이계 수컷 기니아 피그의 머리에 충격을 가하여 출혈시킴으로써 도살하고 회장(回腸)을 분리하였다. 길이가 약 3 cm인 시료를 제조하고, 37℃의 Krebs-Henseleit 용액을 함유한 내용적 15 ml의 마구너스 욕중에 95% O2및 5% CO2의 혼합가스를 도입하면서 이 욕중에서 0.5 gw의 신장으로 부유시켰다. Krebs-Henseleit 용액으로서 아트로핀 (1 ×10-6M)과 인도메타신 (5 ×10-6M)을 함유한 것을 사용하여 본래의 아세틸콜린 및 프로스태글란딘의 참여를 억제하였다. NK-3 수용체에 대한 특이한 자극제인 센크티드 (1 ×10-9M)를 50분의 간격으로 시료에 반복하여 작용시켰다. 센크티드에 의한 수축율 (%)이 일정하게 된 후에 의약을 이 용액에다 각각 상이한 농도로 가한 다음 35분 동안 인큐베이트하여 센크티드를 시료에다 다시 작용시켰다. 의약의 억제율을, 의약의 첨가 직전의 수축 백분율에 대하여 결정하고, 50% 억제농도 (IC50)를 회귀선에 의하여 결정하였다. 그 결과는 표 4에 나와 있다.
표 4: 수축을 유발한 센크티드에 대한 의약의 IC50
화합물 IC50(M)
실시예 25의 화합물 1.8×10-7
표 4로부터 명백한 바와 같이 본 발명의 화합물은 NK-3 수용체에 대해 길항작용을 나타냄을 알 수 있다.
시험예 5: 기관지 수축에 미치는 억제효과
무처리 하아틀레이계 수컷 기니아 피그를 사용하여 난알부민 30 mg/kg을 14일 내지 21일전에 피하투여하여 활성감작 처리하였다. 이들 기니아 피그를 펜토바르비탈로 마취하고 튜우브를 각각의 기니아 피그의 기도속에 삽입하였다. 이들 기니아 피그를 인공호흡 장치를 사용하여 10 ml/kg 및 60회/분으로 정압(positive pressure) 호흡시켰다. 기도내의 튜우브 끝에서의 압력을 기관지 수축을 나타내는 표시로서 측정하였다. 숙시닐콜린을 투여함으로써 자발 호흡을 억제하였다. 무처리 기니아 피그에 대해 NK-2 수용체에 대한 특이한 자극제인 Nle10 뉴로키닌 A (4-10) 2 nmol/kg을 10분 간격으로 반복하여 정맥주사하였다. 이렇게 하여 수축시킨 기관지가 안정하게 된 후에 각 의약을 정맥, 경구 또는 십이지장 투여하였다. 정맥투여 3분후 또는 경구투여 혹은 십이지장 투여 50분후에 다시 Nle10 뉴로키닌 A (4-10)을 정맥주사하였다. 의약의 억제율을 투약후의 기관지 수축에 대해 측정하였다.
활성 감작처리된 기니아 피그에 대해 포스포르아미돈 4.6 μmol/kg을 정맥투여하고 15분후에 이들 기니아 피그를, 초음파 분무기로 생성시킨 항원 오브알부민액 (2 mg/ml)의 에어로졸을 2분간 흡입시켜 기관지 수축을 유발하였다. 의약 또는 그 용매를 경구투여하고 50분후에 항원을 흡입시켰다. 약물 처리군의 억제율을, 항원 흡입 8분후에 측정한 용매 처리군의 기관지 수축에 대해 측정하였다. 그 결과는 표 5에 나와 있다.
표 5: NK-2 수용체의 자극 또는 항원의 흡입에 의해 유발된 기관지 수축에 미치는 약물의 억제효과
화합물 투여량(μmol/kg) 투여경로 억제율(%)
NK-2 수용체의 자극 항원흡입
실시예 25의 화합물 1 정맥 94.2
실시예 29의 화합물 0.6 정맥 100.0
실시예 31의 화합물 1 정맥 100.0
실시예 33의 화합물 1 정맥 57.5
실시예 37의 화합물 1 정맥 97.5
실시예 27의 화합물 0.5 정맥 100.0
실시예 39의 화합물 0.5 정맥 70.0
실시예 41의 화합물 0.5 정맥 97.0
실시예 43의 화합물 0.5 정맥 86.2
실시예 25의 화합물 8 경구 67.2
실시예 29의 화합물 8 경구 43.5
실시예 31의 화합물 8 경구 53.5
실시예 27의 화합물 8 경구 81.5
실시예 41의 화합물 5 십이지장내 62.0
실시예 25의 화합물 10 경구 54.1
표 5로부터 명백한 바와 같이 본 발명의 화합물은 극히 낮은 농도에서 기관지 수축을 억제하는데, 즉 이들은 현저한 항천식 효과 (antiasthmatic effect)를 나타냄을 알 수 있다.
실시예 6: 마우스에 대한 독성효과
본 발명의 화합물의 독성을 조사하였다.
표 6 : 약물을 정맥투여했을 경우의 독성
화합물 투여량(μmol/kg) 독성
실시예 25의 화합물 22 없음
65 없음
실시예 27의 화합물 65 없음
표 6으로부터 명백한 바와 같이 본 발명의 화합물은 이렇게도 부작용이 극히 적기 때문에 높은 투여량으로 투여하더라도 독성이 없음을 알 수 있다.
이상 설명한 바와 같이 본 발명의 화합물은 타키키닌 수용체에 대해 우수한 길항작용을 나타내며 안전성이 극히 양호하다. 또한 상기한 효과를 가진 외에도 본 발명의 화합물은 그 효능을 즉시에 나타내며 안전성이 극히 우수하므로 고도의 기관조직 (예: 기관지)을 해치는 일이 없다.
본 발명에 의하면 타키키닌이 관여하는 각종 증상과 타키키닌 의존성의 각종 질환, 예컨대 호흡기 질환 등을 예방 또는 치료하기 위한 신규의 나프티리딘 유도체를 제공한다. 더욱이 본 발명에 의하면 이들 신규의 나프티린딘 유도체의 제조방법이 제공된다. 또한 본 발명에 의하면 상기한 증상들과 질환에 대해 효능이 있는 본 발명의 신규의 나프티리딘 유도체를 함유한 포유동물류를 위한 의약 조성물이 제공된다.

Claims (19)

  1. 아래의 일반식 (1)로 나타내어지는 신규의 나프티리딘 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    위의 식에서,
    R1, R2및 R3은 수소원자; 저급 알킬기; 할로게노-저급 알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 저급 알콕시기; 히드록실기; 아미노기; 할로겐 원자; 트리플루오로메틸기; NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 저급 아실옥시기; 니트로기; 시아노기; NRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 저급 알킬술포닐아미노기; 저급 알콕시카르보닐기; 카르복실기; 저급 아실기; 카르바모일기; CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노카르보닐기; COJ (여기서 J는 치환 또는 비치환의 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 호모피페라지노 또는 모르폴리노기임)로 나타내어지는 아미노카르보닐기; 저급 알킬술포닐기; NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 및 히드록실-저급 알킬기로 된 군으로부터 독립하여 선택되거나,
    혹은 R1및 R2의 조합 또는 R2및 R3의 조합에 의해, 치환 또는 비치환 탄소-탄소 결합을 통해 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유해도 좋고, 또한 저급 알킬기; 아릴기; 헤테로아릴기; 저급 알콕시기; 히드록실기; 아미노기; 할로겐 원자; 트리플루오로메틸기; NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 저급 아실옥시기; 니트로기; 시아노기; NRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 저급 알킬술포닐아미노기; 저급 알콕시카르보닐기; 카르복실기; 저급 아실기; 카르바모일기; CONRaRb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노카르보닐기; COJ (여기서 J는 치환 또는 비치환의 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 호모피페라지노 또는 모르폴리노기임)로 나타내어지는 아미노카르보닐기; 저급 알킬술포닐기; 옥소기; NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기임)으로 나타내어지는 아미노 보호기; 및 히드록실-저급 알킬기로 된 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가져도 좋은 환상의 기 (cyclic group)를 형성하고,
    X 및 Y는 독립하여 -(CH2)n- (여기서 n은 0 내지 3임)으로 나타내어지는 메틸렌쇄이며,
    Z는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴알킬기, 아릴알케닐기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기 또는 헤테로알케닐기로서, 이들 각각은 저급 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 저급 알콕시기, 히드록실기, 아미노기, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸기로 된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 가져도 좋고,
    A는 수소원자, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기이고,
    G는 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아릴알킬기 또는 -C(=O)XZ,
    -C(=O)CH(R1)(Z) 또는 -C(=O)C(R1)(R2)(Z) (여기서 X, Z, R1및 R2는 위에서 정의한 바와 같음)로 나타내어지는 아실기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3은 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기, 아미노기, 할로겐 원자, NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 카르바모일기, NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기 또는 히드록실-저급 알킬기이거나, 혹은 R1및 R2의 조합 또는 R2및 R3의 조합에 의해 치환 또는 비치환 탄소-탄소 결합을 통해 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자 1 내지 3개를 함유해도 좋은 환상의 기를 형성하며, 단, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 상기 조합의 어느 것이라도 환상의 기를 형성하지 않을 경우는 저급 알킬기이고,
    X 는 -(CH2)2- 로 나타내어지는 메틸렌쇄이며,
    Y 는 -CH2- 로 나타내어지는 메틸렌쇄이고,
    Z는 페닐기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 비페닐기 또는 나프틸기로서, 이들은 각각 저급 알킬기와 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  3. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3은 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기, 아미노기, 할로겐 원자, NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르복실기, 카르바모일기, NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기 또는 히드록실-저급 알킬기이거나, 혹은 R1및 R2또는 R2및 R3은, 함께 취할 경우 C2-C5알킬렌기 또는 C2-C5알케닐렌기를 형성하며, 단, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 상기 조합의 어느 것이라도 환을 형성하지 않을 경우는 저급 알킬기이고,
    Z는 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 페닐기이며,
    A는 수소원자, C1-C4저급 알킬기 또는 C1-C4저급 알콕시기이고;
    G는 할로겐 원자와 저급 알콕시기로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 벤조일기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  4. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3은 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기, 아미노기, 할로겐 원자, NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기, 저급 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 또는 NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기이거나, 혹은 R1및 R2또는 R2및 R3은, 함께 취할 경우 C2-C5알킬렌기 또는 C2-C5알케닐렌기를 형성하며, 단, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 상기 조합의 어느 것이라도 환을 형성하지 않을 경우는 저급 알킬기이고,
    Z는 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 페닐기이며,
    A는 수소원자, C1-C4저급 알킬기 또는 C1-C4저급 알콕시기이고;
    G는 할로겐 원자와 저급 알콕시기로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 벤조일기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  5. 제1항에 있어서, R1, R2및 R3은 독립하여 수소원자, 저급 알킬기, NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기 또는 NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기이거나, 혹은 R1및 R2또는 R2및 R3은, 함께 취할 경우 C2-C5알킬렌기 또는 C2-C5알케닐렌기를 형성하며, 단, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 상기 조합의 어느 것이라도 환을 형성하지 않을 경우는 저급 알킬기이고,
    Z는 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 페닐기이며,
    A는 수소원자, C1-C4저급 알킬기 또는 C1-C4저급 알콕시기이고;
    G는 할로겐 원자와 저급 알콕시기로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 벤조일기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  6. 제1항에 있어서, R1및 R2는, 함께 취할 경우 C2-C5알킬렌기 또는 C2-C5알케닐렌기를 형성하며, R3은 수소원자, 저급 알킬기, 아릴기, 저급 알콕시카르보닐기, 히드록실-저급 알킬기, NRaCORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기 또는 NRaCOORb(여기서 Ra및 Rb는 위에서 정의한 바와 같음)으로 나타내어지는 아미노 보호기이고,
    Z는 할로겐 원자로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 페닐기이며,
    A는 수소원자, C1-C4저급 알킬기 또는 C1-C4저급 알콕시기이고;
    G는 할로겐 원자와 저급 알콕시기로부터 선택되는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 가져도 좋은 벤조일기인 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  7. 제1항에 있어서, 아래의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4, 6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복시아미드 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    10-아미노-2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-페닐- 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-(N-메틸-N-메톡시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-벤조일아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)부틸]-1,2,3,4, 6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(±)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  8. 제1항에 있어서, 아래의 화합물들로부터 선택되는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4,6,7, 8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복시아미드 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-카르복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    10-아미노-2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]- 1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-페닐-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-메톡시카르보닐아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-(N-메틸-N-메톡시카르보닐)아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-벤조일아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디클로로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)부틸]-1,2,3,4, 6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
    2-[(-)-4-(N-벤조일-N-메틸)아미노-3-(3,4-디플루오로페닐)부틸]-10-아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  9. 아래의 일반식 (2)로 나타내어지는 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘과 아래의 일반식 (3)으로 나타내어지는 알데히드를 사용하여 환원성 알킬화 반응을 실시하는 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 의한 화합물의 제조방법.
    위의 식들에 있어서, R1, R2, R3, X, Y, Z, A 및 G는 위에서 정의한 바와 같다.
  10. 아래의 일반식 (2)로 나타내어지는 화합물을 아래의 일반식 (4)로 나타내어지는 화합물로써 N-알킬화 반응을 시키는 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 의한 화합물의 제조방법.
    위의 식들에 있어서, R1, R2, R3, X, Y, Z, A 및 G는 위에서 정의한 바와 같고. Q는 할로겐 원자 또는 R4SO2O-기 (여기서 R4는 알킬기, 아릴기, 트리플루오로메틸기임)이다.
  11. 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염과 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  12. 아래의 일반식 (5)으로 나타내어지는 화합물.
    위의 식에 있어서, R1, R2및 R3는 위에서 정의한 바와 같고. 단,
    에틸 2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트,
    5,6,7,8-테트라히드로-9-메틸-티에노[3,2-b][1,6]-나프티리딘,
    1,2,3,4-테트라히드로-10-페닐-벤조[b][1,6]-나프티리딘,
    6,7,8,9-테트라히드로-5-페닐-피리도[2,3-b][1,6]-나프티리딘,
    8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
    1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
    5,6,7,8-테트라히드로-3-메틸-1,6-나프티리딘,
    6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸-피리도[2,3-b][1,6]-나프티리딘,
    8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
    5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘,
    1,2,3,4-테트라히드로-10-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘,
    2,3,5,6,7,8-헥사히드로-9-메틸-티에노[3,2-b][1,6]나프티리딘,
    1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
    에틸 5,6,7,8-테트라히드로-4-히드록시-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트,
    1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
    2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b][1,6]나프티리딘,
    8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
    5,6,7,8-테트라히드로-3-니트로-1,6-나프티리딘,
    5,6,7,8-테트라히드로-9-페닐-티아졸로[4,5-b][1,6]나프티리딘,
    8-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-10-페닐-벤조[b][1,6]나프티리딘,
    5,6,7,8-테트라히드로-2,3-디메틸-4-페닐-티에노[2,3-b][1,6]나프티리딘,
    8-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-N-메틸-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민,
    1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,6]나프티리딘,
    6,7,8,9-테트라히드로-5-메틸피리도[2,3-b][1,6]-나프티리딘,
    1,2,3,4-테트라히드로-8-메톡시-벤조[b][1,6]나프티리딘-10-아민, 및
    5,6,7,8-테트라히드로-2-메틸-1,6-나프티리딘은 제외함.
  13. 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 함유하는 타키키닌 수용체에서의 길항질.
  14. 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 함유하는 NK-2 수용체에서의 길항질.
  15. 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 함유하는, 기관지염, 빈뇨증, 요실금 및 대장염의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 유효성분으로 함유하는, 천식의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
  17. 의약 조성물의 유효성분으로서 사용되는 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염.
  18. 유효분으로서 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 함유하는 타키키닌 수용체에서의 길항질 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 그 염의 용도.
  19. 제1항 내지 제8항중의 어느 한 항에 의한 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그 염을 환자에게 투여하는, 타키키닌 수용체가 관여하는 질환의 예방 또는 치료방법.
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