DE69828284T2 - Naphthyridinderivate oder salze davon - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthyridin-Verbindungen, die in der Lage sind Antagonismus für Tachykinin-Rezeptoren, insbesondere Antagonismus für Neurokinin-A-Rezeptoren (NK2-Rezeptoren) zu zeigen, und deren Salze, Hydrate oder Solvate sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend diese Verbindungen. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind als prophylaktische oder therapierende Mittel bei Krankheiten, für die die Tachykinin-Rezeptoren verantwortlich gemacht werden, wie Asthma, Bronchitis, Pollakisurie, Harninkontinenz und Colitis geeignet.
  • STAND DER TECHNIK
  • Der Begriff „Tachykinine" ist eine allgemeine Bezeichnung für eine Gruppe von Peptiden mit einer ähnlichen Struktur, welche Neuropeptide und im Nervensystem weit verbreitet sind. Tachykinine sind bei der Geruchswahrnehmung, beim Sehen, beim Hören, bei der Steuerung von Bewegungen, der Bewegung des Magens und der Kontrolle des Speichelflusses beteiligt. Zusätzlich wurde vor kurzem bekannt, dass Tachykinine noch verschiedenste weitere physiologische Wirkungen wie die Kontraktion der glatten Muskeln der Atemwege, die Kontraktion der glatten Muskeln der Blase, die Kontraktion der glatten Muskeln des Darmes, die Auslösung von Überreaktionen der Atemwege, den Anstieg der Gefäßdurchlässigkeit, die Auslösung von Husten, die Zufügung von Schmerzen, das erhöhte Abscheiden von Schleim, die Auslösung von Ödemen, die Erweiterung von Gefäßen, die Auslösung von Erbrechen, die Beschleunigung der Ausscheidung von Harn, die Auslösung von Angstsymptomen, die Aktivierung von Makrophagen, die Aktivierung von Mastzellen, etc. zeigen. Aus diesem Grund wurde die Möglichkeit vorgeschlagen, dass Antagonisten für Tachykinine als therapeutische Mittel bei Krankheiten, deren krankhafter Zustand eng mit den oben genannten Wirkungen verknüpft ist, wie Asthma, Bronchitis, Lungenentzündung, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Pollakisurie, Harninkontinenz, Colitis, Diabetes, Zentralkrankheiten, verschiedenste Schmerzen, allergische Krankheiten, Rheumatoidarthritis, Knochen- und Gelenksentzündungen, verschiedenste Entzündungen, etc. wirksam werden. Als typische Tachykinine aus Säugetieren existieren Substanz P, Neurokinin A und Neurokinin B. Es existieren außerdem N-terminale Erweiterungssubtypen von Neurokinin A.
  • Für diese drei Haupttachykinine sind mindestens drei Rezeptoren bekannt. Entsprechend den relativen selektiven Eigenschaften dieser Rezeptoren mit einer Affinität für Substanz P, Neurokinin A oder Neurokinin B werden die Rezeptoren als Neurokinin-1 (NK-1)-Rezeptor, Neurokinin-2 (NK-2)-Rezeptor und Neurokinin-3 (NK-3)-Rezeptor klassifiziert. Durch diese Rezeptoren weisen Tachykinine verschiedenste physiologische Wirkungen auf. Es ist bekannt, dass NK2-Rezeptoren an der Luftstrom-Begrenzung bei Asthma beteiligt sind [Bertrand, C. et al., Am. J. Physiol. 265, L507-L511 (1993); Perretti, F. et al., Eur. J. Pharmacol. 273. 129-135 (1995)]. Zusätzlich ist bekannt, dass NK-2-Rezeptoren auch an Überreaktionen der Atemwege bei Asthma beteiligt sind und dass Antagonisten für NK-2-Rezeptoren die Überreaktionen fast vollständig hemmen [Biochot, E. et al., Br. J. Pharmacol. 114, 259-261 (1995)]. Es ist auch bekannt, dass die Antagonisten bei NK-2-Rezeptoren die Freisetzung eines chemischen Mediators der Lungen durch Antigen-Belastung hemmen [Ciabattoni, G. et al., Pharmacodyn. Ther. 328, 357-358 (1994)] und auch die Ödeme der Atemwege bei Asthma unterdrücken [Tousignant C., et al., Br. J. Pharmacol. 108, 383-386 (1993)]. Weiter wurde durch klinische Experimente herausgefunden, dass Antagonisten für NK-1 – und NK-2-Rezeptoren vor Bronchokonstriktion, hervorgerufen durch Bradykinin, bei asthmatischen Patienten schützen [Ichinose, M, et al., Lancet 340, 1248-1251 (1992)].
  • Demzufolge ist bekannt, dass die Antagonisten für NK-2-Rezeptoren als prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Asthma geeignet sind. Es ist auch bekannt, dass die Antagonisten für NK-2-Rezeptoren und Antagonisten für NK-1-Rezeptoren auch als Hustenmittel in Fall von Bronchitis, etc geeignet sind [Advenier, C. et al., Eur. J. Pharmacol. 250, 169-171 (1993); Yasumitsu, R. et al. Eur. J. Pharmacol. 300, 215-219 (1996)]. Die Antagonisten für NK-2-Rezeptoren werden als geeignete prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Pollakisurie und Harninkontinenz betrachtet [Croci, T. et al., J. Pharm. Pharmacol. 46, 383-385 (1994); Palea S., et al., J. Pharm. Exp. Ther. 277, 700-705 (1996)]. Zusätzlich werden sie als viel versprechende prophylaktische oder therapeutische Mittel gegen Colitis betrachtet [Maggi, C.A. et al., Drugs of the Future 18, 155-158 (1993)]. Es ist bekannt, dass NK-2-Rezeptoren bei verschiedensten Schmerzen [Santucci, V. et al., Eur. J. Pharmacol. 237, 143-146 (1993); Wiesenfeld-Hallin, Z. et al., Eur. J. Pharmacol. 251, 99-102 (1994)] und Entzündungen [Lam F.Y. et al., Br. J. Pharmacol. 118, 2107, 2114 (1996)] beteiligt sind und dass Antagonisten für NK-2-Rezeptoren die Schmerzen und Entzündungen unterdrücken. Es ist bekannt, dass NK-2-Rezeptoren auch bei Zentralkrankheiten wie Angstzuständen beteiligt sind [S.C. Stratton et al., Br. J. Pharmacol. 112 (supplement) 49p (1993)]. Ferner ist bekannt, dass die Antagonisten für NK-1-Rezeptoren experimentelles Erbrechen, hervorgerufen durch chemotherapeutische Medikamente wie zum Beispiel Cisplatin. Schmerzmittel wie Morphin oder Röntgenbestrahlung, etc. [Bountra, C. et al., Eur. J. Pharmacol. 249, R3-R4 (1993), Tatterall, F. D. et al., Eur. J. Pharmacol. 250, R5-R6 (1993)] deutlich unterdrücken.
  • Verbindungen, die Antagonisten zu Tachykininen an Tachykinin-Rezeptoren des oben beschriebenen Typs sind, sind bekannt. Zum Beispiel offenbart die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 4-261155 Verbindungen, die fähig sind, Antagonismus für Neurokinin-Rezeptoren (insbesondere NK-2-Rezeptoren) zu zeigen. Zusätzlich beschreibt die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 5-140103 Verbindungen, die in der Lage sind, Antagonismus für einen Substanz-P-Rezeptor, Neurokinin-A-Rezeptor oder Neurokinin-B-Rezeptor zu zeigen. Diese Verbindungen weisen einen einzelnen Ring mit mindestens einem Stickstoff-Atom auf. Von diesen Verbindungen sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung strukturell und deutlich verschieden, indem sie einen Naphthyridin-Ring aufwiesen, wie in der chemischen Formel (1), die im Folgenden beschrieben wird, gezeigt. Auf der anderen Seite sind auch verschiedene Verbindungen mit einem Naphthyridin-Ring bekannt. Zum Beispiel offenbart die ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 58-57379 Naphthyridin-Verbindungen mit einem Anti-Schwindel-Effekt. Jedoch wird überhaupt nicht beschrieben, dass diese Verbindungen Antagonismus für einen Tachykinin-Rezeptor zeigen.
  • GB-A-2 087 390 offenbart Naphthyridin-Derivate, welche als Arzneimittel zur Behandlung von Schwindelzuständen oder zentrales Muskelrelaxans geeignet sind.
  • US-A-3,555,034 offenbart Naphthyridin-Derivate mit einer beruhigenden Wirkung auf das Nervensystem.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neue Naphthyridin-Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen als einen wirksamen Bestandteil, bereitstellen.
  • Insbesondere ist die vorliegende Erfindung dazu gedacht, Naphthyridin-Verbindungen bereitzustellen, die zur Verhinderung oder Behandlung pathologischer Phänomene oder Krankheiten, die durch Tachykinine hervorgerufen werden, eingesetzt werden.
  • Die Erfinder haben neue Naphthyridin-Derivate, welche durch die allgemeine Formel (1) dargestellt werden, und pharmakologisch verträgliche Salze davon gefunden, die Antagonisten für Tachykinine sind, wodurch die vorliegenden Erfindung erreicht wurde.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die folgenden Gegenstände (1) bis (16).
    • (1) Ein neues Naphthyridin-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1):
      Figure 00050001
      wobei R1, R2 und R3, X, Y, Z, A und G die Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert haben, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
    • (2) Eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und R3 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine durch NRaCORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine durch NRaCOORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eine Hydroxyniederalkylgruppe sind, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen eine C2-C5 Alkylengruppe oder eine C2-C5 Alkenylengruppe bilden, vorausgesetzt, dass mindestens einer von R1, R2 und R3 eine Niederalkylgruppe ist, wenn keine der Kombinationen einen Ring bildet; Z eine Phenylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; A ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Niederalkylgruppe oder eine C1-C4 Niederalkoxygruppe ist; und G eine Benzoylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen und Niederalkoxygruppen ausgewählte Substituenten aufweisen kann.
    • (3) Eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß dem obigen Gegenstand (1), wobei R1, R2 und R3 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aminogruppe, eine durch NRaCORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine durch NRaCOORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind, sind, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen eine C2-C5 Alkylengruppe oder eine C2-C5 Alkenylengruppe bilden, vorausgesetzt, dass mindestens einer von R1, R2 und R3 eine Niederalkylgruppe ist, wenn keine der Kombinationen einen Ring bildet; Z eine Phenylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; A ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Niederalkylgruppe oder eine C1-C4 Niederalkoxygruppe ist; und G eine Benzoylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen und Niederalkoxygruppen ausgewählte Substituenten aufweisen kann.
    • (4) Eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß dem obigen Gegenstand (1), wobei R1, R2 und R3 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine durch NRaCORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eine durch NRaCOORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie In Anspruch 1 definiert sind, sind, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen eine C2-C5 Alkylengruppe oder eine C2-C5 Alkenylengruppe bilden, vorausgesetzt, dass mindestens einer von R1, R2 und R3 eine Niederalkylgruppe ist, wenn keine der Kombinationen einen Ring bildet; Z eine Phenylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; A ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Niederalkylgruppe oder eine C1-C4 Niederalkoxygruppe ist; und G eine Benzoylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen und Niederalkoxygruppen ausgewählte Substituenten aufweisen kann.
    • (5) Eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß dem obigen Gegenstand (1), wobei R1 und R2 zusammengenommen eine C2-C5 Alkylengruppe oder eine C2-C5 Alkenylengruppe bilden; R3 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine durch NRaCORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie in Anspruch definiert sind, oder eine durch NRaCOORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind, sind; Z eine Phenylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; A ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Niederalkylgruppe oder eine C1-C4 Niederalkoxygruppe ist; und G eine Benzoylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen und Niederalkoxygruppen ausgewählte Substituenten aufweisen kann.
    • (6) Eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß dem obigen Gegenstand (1), welche aus den folgenden Verbindungen ausgewählt wird; 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,8-actahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-carboxamid oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4,tetrahydro-benzol[b][1,6]naphthyridin-10-carbonsäure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 10-Amino-2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[[+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b)[1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-(N-methyl-N-methoxycarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b)[1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[6][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[/+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorophenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[6][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, und 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorophenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
    • (7) Eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß dem obigen Gegenstand (1), welche aus den folgenden Verbindungen ausgewählt wird: 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-((-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-carboxamid oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4,tetrahydro-benzol[b][1,6]naphthyridin-10-carbonsäure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 10-Amino-2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[[-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b)[1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-(N-methyl-N-methoxycarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b)[1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4,6,7,8,9-oerahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorphenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, und 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorphenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
    • (8) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Gegenstände 1 bis 7, welches die Durchführung einer reduktiven Alkylierung unter Verwendung eines durch die folgende allgemeine Formel (2) dargestellten 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridins
      Figure 00100001
      wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und eines durch die folgende allgemeine Formel allgemeine Formel (3) dargestellten Aldehyds
      Figure 00100002
      wobei X, Y, Z, A und G wie oben definiert sind, umfasst.
    • (9) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Gegenstände 1 bis 7, welches die N-Alkylierung einer durch die folgende allgemeine Formel (2) dargestellten Verbindung:
      Figure 00100003
      wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, mit einer durch die folgende allgemeine Formel (4) dargestellten Verbindung:
      Figure 00100004
      wobei X, Y, Z, A und G wie oben definiert sind, Q ein Halogenatom oder eine R4SO2O-Gruppe ist, wobei R4 eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe ist, umfasst.
    • (10) Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Gegenstände 1 bis 7, und einen pharmazeutisch verträglichen Verdünner oder Träger.
    • (11) Einen Antagonisten für Tachykinin-Rezeptoren, umfassend eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Gegenstände 1 bis 7 als aktiven Bestandteil.
    • (12) Einen Antagonisten für NK-2-Rezeptoren, umfassend eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Gegenstände 1 bis 7 als aktiven Bestandteil.
    • (13) Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Bronchitis, Pollakisurie, Harninkontinenz und Colitis, umfassend eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Gegenstände 1 bis 7 als aktiven Bestandteil.
    • (14) Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma, umfassend eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Gegenstände 1 bis 7 als aktiven Bestandteil.
    • (15) Eine Verbindung oder pharmakologisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Gegenstände 1 bis 7 zur Verwendung als aktiver Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
    • (16) Verwendung einer Verbindung oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon gemäß einem der Gegenstände 1 bis 7 bei der Herstellung eines Antagonisten für Tachykinin-Rezeptoren, umfassend die Verbindung oder ein Salz davon als aktiven Bestandteil.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen einen exzellenten Antagonismus gegen Tachykinine und sind als prophylaktische oder therapeutische Mittel für die folgenden Tachykinin-vermittelten Krankheiten von Säugetieren wie zum Beispiel Maus, Ratte, Hamster, Hase, Katze, Hund, Vieh, Schaf, Affe, Mensch, etc. geeignet: Erkrankungen der Atemwege wie Asthma, Bronchitis, Lungenentzündung, chronische obstruktive Lungenkrankheit, Bronchokonstriktion, Expektoration, Husten, etc; Harnerkrankungen, wie Pollakisurie, Harninkontinenz, Harnblasenentzündung, Prostataentzündung, etc.; Zentralkrankheiten wie Angstzustände, Schlaflosigkeit, Depression, manisch-depressive Psychosen, Gereiztheit, Parkinson'sche Krankheit, psychosomatische Störung, mentale Krankheiten, Schizophrenie, etc.; neurodegenerative Krankheiten wie Demenz in Fall von AIDS, Alzheimerähnliche senile Demenz, Alzheimer Krankheit, Down Syndrom, Chorea Huntington, etc.; Demyelinationskrankheiten wie amyotrophe Lateralsklerose, etc.; andere Nervenkrankheiten wie Nervenkrankheiten aufgrund von Diabetes, AIDS, Chemotherapie oder ähnlichem und andere periphere Nervenkrankheiten; Neuralgie; Erkrankungen der Verdauungsorgane wie Krankheiten, hervorgerufen durch Störung des Viszeralnervs, Reizkolon, Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit, etc.; Erbrechen wie beispielsweise Erbrechen, hervorgerufen durch Röntgenbestrahlung, chemotherapeutische Arzneimittel, giftige Substanzen, Toxine, Schwangerschaft, Funktionsstörungen des Gleichgewichtsinns, postoperative Krankheiten, Verschluss des Magens und des Darms, Abnahme der Magen-Darmmotilität, Viszeralschmerz, Migräne, Anstieg des Schädelinnendrucks, Schädelinnenduck-Krankheit oder Nebenwirkungen durch die Verabreichung verschiedenster Arzneimittel; Kollagenkrankheit, Sklerodermie; Eosinophilie aufgrund von Infektion durch Distonatose; Kreislauferkrankungen wie Angina Pectoris, Bluthochdruck, Herzversagen, Thrombose, Migräne und Raynaud-Krankheit; Schmerzen wie Nozizeption, beispielsweise Schmerzen verbunden mit, zum Beispiel, Krebs, Angina und akuten oder chronischen Entzündungen sowie neuralgische Schmerzen und Migräne; allergische Krankheiten wie Rhinitis allergica, Nesselsucht, andere ekzematoide Dermatitis und Kontaktdermitis; Überempfindlichkeitskrankheiten wie Überempfindlichkeit gegenüber Pflanzen, Augenkrankheiten wie Bindehautentzündung, Frühjahrskonjugativitis, die Zerstörung der Blut-Kammerwasser-Schranke, hervorgerufen durch verschiedenste entzündliche Augenkrankheiten, einen Anstieg des Augeninnendrucks, Pupillenverengung, etc.; entzündliche Krankheiten wie zum Beispiel Colitis, Schuppenflechte, Bindegewebsentzündung, Rheumatoidarthritis, Knochen- und Gelenkentzündung, Nierenentzündung, Hepatitis, etc.; Osteoporose; Abhängigkeiten wie Alkoholabhängigkeit; somatische Krankheiten hervorgerufen durch Stress; Algodystrophie-Syndrom wie beispielsweise Schulter-Hand-Syndrom, Dysthymia; unerwünschte Immunreaktionen wie zum Beispiel Transplantatabstoßung und Immunoaktivierung; und Krankheiten verbunden mit Immunodepression wie systemischer Lupus erythematodes und multiple Sklerose. Weiterhin sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei allen Fällen geeignet, wo Antagonismus für Tachykinine gewünscht ist.
  • BESTE ART UND WEISE, UM DIE ERFINDUNG DURCHZUFÜHREN
  • In der vorliegenden Erfindung kann als Beispiel für eine Niederalkylgruppe beispielsweise eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, ein n-Butylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, etc. dienen. Von diesen können die Methylgruppe und die Ethylgruppe als bevorzugte Gruppen genannt werden.
  • Die Cycloalkylgruppe bezeichnet eine gesättigte cyclische Gruppe von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und bevorzugte Beispiele davon sind die Cyclopentylgruppe und die Cyclohexylgruppe.
  • In der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Niederalkoxygruppe auf eine lineare oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst zum Beispiel eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n-Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe, eine n-Butoxygruppe, eine Isobutoxygruppe und eine tert-Butoxygruppe. Von diesen Gruppen können die Methoxygruppe und die Ethoxygruppe als bevorzugte Gruppen dienen.
  • In der vorliegenden Erfindung umfasst das Halogenatom ein Fluor-Atom, ein Brom-Atom und ein Iod-Atom.
  • In der vorliegenden Erfindung bezeichnet die Arylgruppe eine Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen und umfasst zum Beispiel eine Phenylgruppe, eine Biphenylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Anthrylgruppe und eine Phenanthrylgruppe. Von diesen Gruppen können die Phenylgruppe und die Naphthylgruppe als bevorzugte Gruppe dienen.
  • In der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Heteroarylgruppe auf einen ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Ring enthaltend 1 bis 5 (vorzugsweise 1 oder 2) Heteroatome, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff-Atom, Sauerstoff-Atom und Schwefel-Atom. Spezielle Beispiele davon sind Thienyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, etc.
  • Als die Niederacylgruppe können beispielsweise Niederacylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel die Formylgruppe, die Acetylgruppe, die Propanoylgruppe, die Butanoylgruppe, die Pentanoylgruppe, die Hexanoylgruppe, etc. aufgeführt werden.
  • Als Alkenylgruppe können beispielsweise Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie die Ethenylgruppe, Propenylgruppe, Butenylgruppe, Pentenylgruppe, Hexenylgruppe, etc aufgeführt werden. Die C2-C5-Alkylengruppe umfasst die Ethylengruppe, die Propylengruppe, die Butylengruppe, die Pentylengruppe, die Hexylengruppe, etc.
  • Die C2-C5-Alkenylengruppe umfasst die Ethenylengruppe, die Propenylengruppe, eine Butenylengruppe, eine Pentenylengruppe, eine Hexenylengruppe, etc.
  • Die Verbindung der allgemeine Formel (1) kommt als eine optisch aktive Substanz oder als eine racemische Modifikation vor, da sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist. Solch eine Verbindung kann als optisch aktive Substanz oder als racemische Modifikation isoliert werden. Es soll klargestellt werden, dass die vorliegende Erfindung alle solche racemische Modifikationen, optisch aktiven Substanzen oder Mischungen davon, die Antagonisten für NK-2 sind, umfasst.
  • Die pharmakologisch verträglichen Salze der heterocyclischen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten zum Beispiel Salze mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, etc; und Salze mit organischen Säuren wie zum Beispiel Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, etc. Die Salze können mittels konventioneller Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1) umfasst zum Beispiel die folgenden Verbindungen:
    • (1) 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-actahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein Salz davon,
    • (2) 2-{2-[N-(2-Naphthoyl)aminoethyl]}-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin oder ein Salz davon,
    • (3) 2-{2-{N-[4-(2-Phenyl)chinolincarbonyl]}-aminoethyl}-1,2, 3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein Salz davon,
    • (4) 2-{3-{N-(1-Naphthoyl)aminopropyl]}-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin oder ein Salz davon,
    • (5) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin-10-carboxamid oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (6) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl)-10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (7) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin-10-carbonsäure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (8) 10-Amino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (9) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (10) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (11) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (12) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (13) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-(N-methyl-N-methoxycarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (14) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-chlor-1 2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (15) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorphenyl)butyl]-10-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (16) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3, 4-dichlorphenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon,
    • (17) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorphenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, und
    • (18) 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorphenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
  • Als nächstes wird im Folgenden ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben. In jeder chemischen Formel sind R1, R2, R3, X, Y, Z, A und G wie oben definiert.
  • Die Naphthyridin-Derivate gemäß der allgemeinen Formel (1 ) können durch reduktive Aminierung unter Verwendung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (2) und einem geeigneten Aldehyd gemäß der allgemeinen Formel (3) hergestellt werden.
  • Die reduktive Aminierung kann bei –20 °C bis zur Rückflusstemperatur in einem Lösungsmittel wie beispielsweise niedere Alkohole (z.B. Methanol oder Ethanol), einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran) oder Dichlormethan unter Verwendung eines reduzierenden Mittels wie Natriumcyanotrihydroborat oder Natriumtetrahydroborat in Gegenwart oder Abwesenheit einer Lewis-Säure wie zum Beispiel Titan(IV)isopropoxid, Titan(IV)chlorid oder Bortrifluorid-Diethylether-Komplex; einer Säure wie zum Beispiel Essigsäure oder Salzsäure; oder einem Dehydratsierungsmittel wie einem Molekularsieb durchgeführt werden.
  • Die Reaktion kann bei 0 °C bis 100 °C in einer Wasserstoff-Atmosphäre in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Alkohol (z.B. Methanol oder Ethanol), Ethylacetat oder Essigsäure unter Verwendung eines Reduktionskatalysators (z.B. Palladium-Kohlenstoff oder Raney-Nickel) in der Gegenwart oder Abwesenheit von Essigsäure, Salzsäure oder ähnlichem durchgeführt werden.
  • Als ein alternatives Verfahren kann die Verbindung gemäß der allgemeine Formel (1) auch durch N-Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2) an ihrem Stickstoff-Atom im Ring mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) erhalten werden. In der allgemeinen Formel (4), entspricht Q einer entfernbaren Gruppe, welche allgemein bei N-Alkylierungen verwendet wird, wie zum Beispiel einem Halogenatom oder einer R4SO2O-Gruppe, wobei R4 eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aralkylgruppe oder ähnliches ist. Die obige N-Alkylierung kann in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder 2-Butanon oder ohne jegliches Lösungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base wie zum Beispiel Kaliumcarbonat oder Triethanolamin durchgeführt werden. Die N-Alkylierung kann bei 0 °C bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (2) ist ein nützliches Intermediat. Einige Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel sind wohlbekannt. Im speziellen sind die folgenden Verbindungen wohlbekannt:
    2-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin-3-ethylester-hydrochlorid,
    5,6,7,8-Tetrahydro-9-methyl-thieno[3,2-b][1,6]naphthyridin-dihydrochlorid,
    1,2,3,4-Tetrahydro-10-phenyl-benzo[b][1,6]naphthyridin-dihydrochlorid,
    6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-pyrido[2,3-b][1,6]naphthyridin-dihydrochlorid,
    8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-amin,
    1,2,3,4-Tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-amin,
    5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-1,6-naphthyridin,
    6,7,8,9-Tetrahydro-5-methyl-pyrido[2,3-b][1,6]naphthyridin,
    8-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-amin,
    5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin,
    1,2,3,4-Tetrahydro-10-methyl-benzo[b][1,6]naphthyridin-dihydrochlorid,
    2,3,5,6,7,8-Hexahydro-9-methyl-thieno[3,2-b][1,6]naphthyridindihydrochlorid,
    1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-N-methyl-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-amin,
    5,6,7,8-Tetrahydro-4-hydroxy-1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester,
    6,7,8,9-Tetrahydro-5-phenyl-pyrido[2,3-b][1,6]naphthyridin,
    1,2,3,4-Tetrahydro-N-methyl-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-amin,
    5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinhydrochlorid,
    2,3,4,6,7,8-Hexahydro-1H-cyclopenta[b][1,6]naphthyridin,
    5,6,7,8-Tetrahydro-3-methyl-1,6-naphthyridin-dihydrochlorid,
    8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-amin,
    5,6,7,8-Tetrahydro-3-nitro-1,6-naphthyridin,
    5,6,7,8-Tetrahydro-9-phenyl-thiazolo[4,5-b][1,6]naphthyridin,
    8-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-10-phenyl-benzo[b][1,6]naphthyridin,
    5,6,7,8-Tetrahydro-2,3-dimethyl-4-phenyl-thieno[2,3-b][1,6]naphthyridin,
    8-Fluor-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-amin,
    1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin,
    6,7,8,9-Tetrahydro-5-methylpyrido[2,3-b][1,b]naphthyridin-dihydrochlorid,
    1,2,3,4-Tetrahydro-8-methoxy-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-amin,
    5,6,7,8-Tetrahydro-2-methyl-1,6-naphthyridin, und
    1,2,3,4-Tetrahydro-10-phenyl-benzo[b][1,6]naphthyridin.
  • Außer den wohlbekannten Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (2) neu und werden durch die allgemeine Formel (5) wiedergegeben. Die wohlbekannten Verbindungen können zum Beispiel durch die Verfahren, welche in der ungeprüfte japanische Patentveröffentlichung Nr. 58-057379, J. Heterocyclic Chem., 33, 1807 (1996), der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 3-2166, J. Chem. Soc., 708 (1964), J. Org. Chem., 2899 (1966), und J. Med. Chem., 32, 1 295 (1 989) beschrieben sind, hergestellt werden. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (5) können individuell durch die folgenden per se wohlbekannten Verfahren (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) oder (i) hergestellt werden. Herstellungsverfahren (a)
    Figure 00190001
    wobei R1a ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitro-Gruppe ist, und R12 eine Aminoschutzgruppe (z.B. eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine 9-Fluorenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Formylgruppe oder eine Benzylgruppe) ist.
  • Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (7) durch Umsetzung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (6) mit einem N-geschütztem Piperidon in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid in der Gegenwart von Ammoniumacetat oder ähnlichem bei 1 00 – 1 30 °C in einem Ölbad erhalten werden. Herstellungsverfahren (b)
    Figure 00200001
    wobei R12 wie oben definiert ist. Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (8) durch Umsetzung von Anthranilonitril mit einem N-geschützten Piperidon ohne jegliches Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid oder Dimethylacetamid in der Gegenwart von Zinkchlorid oder ähnlichem bei 90 °C bis zur Rückflusstemperatur erhalten werden. Herstellungsverfahren (c)
    Figure 00200002
    wobei R1b eine Niederalkylgruppe oder eine Arylgruppe ist, und R12 wie oben definiert ist. Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (10) durch Umsetzung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (9) mit einem N-geschütztem Piperidon ohne jegliches Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel einem Alkohol (zum Beispiel Methanol oder Ethanol) oder Dimethylformamid in der Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel Schwefelsäure, Essigsäure oder Salzsäure; einer Base wie zum Beispiel Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid; einem Salz wie zum Beispiel Ammoniumacetat oder Piperidinacetat; oder einer Lewis-Säure wie zum Beispiel wasserfreiem Ammoniumchlorid oder Titantetrachlorid bei 130 – 160 °C in einem Ölbad erhalten werden. Herstellungsverfahren (d)
    Figure 00210001
    wobei R12 wie oben definiert ist. Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) durch Zugabe von Phosphoroxychlorid zu Anthranilsäure und einem N-geschütztem Piperidon und Durchführung der Reaktion unter Erhitzen zum Rückfluss erhalten werden. Herstellungsverfahren (e)
    Figure 00210002
    wobei jedes R1c und R1d ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist, und R12 wie oben definiert ist. Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (13) durch Umsetzung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (12) mit einem N-geschütztem Piperidon ohne jegliches Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel einem Alkohol (zum Beispiel Methanol oder Ethanol) oder Dimethylformamid in der Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel Schwefelsäure, Essigsäure oder Salzsäure; einer Base wie zum Beispiel Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid; einem Salz wie zum Beispiel Ammoniumacetat oder Piperidinacetat; oder einer Lewis-Säure wie zum Beispiel wasserfreies Ammoniumchlorid oder Titantetrachlorid bei 130 – 160 °C in einem Ölbad erhalten werden. Herstellungsverfahren (f)
    Figure 00220001
    wobei R1e eine Niederalkylgruppe ist, und R12 wie oben definiert ist. Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (15) durch Umsetzung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (14) mit einer Niederalkylhalogenalkylgruppe in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel einem Alkohol (zum Beispiel Methanol oder Ethanol), Aceton oder Dimethylformamid in der Gegenwart eines basischen Katalysators wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid oder in der Gegenwart eines sauren Katalysators wie zum Beispiel Schwefelsäure oder Salzsäure bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur erhalten werden.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (16) kann durch Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (15) erhalten werden. Diese Reaktion kann bei –78 °C bis Rückflusstemperatur, beispielsweise durch Verwendung eines Reduktionsmittels wie Lithiumtetrahydroborat, Calciumtetrahydroborat oder Lithiumaluminiumhydrid und einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem organischen Lösungsmittels wie beispielsweise einem Alkohol (zum Beispiel Methanol oder Ethanol), einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylether oder Dioxan) oder Toluol durchgeführt werden. Herstellungsverfahren (g)
    Figure 00230001
    wobei R1e wie oben definiert ist. Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (17) durch Umsetzung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (8) mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid erhalten werden. Das Säurehalogenid umfasst Acetylchlorid, Acetylbromid, Butyrylchlorid, etc. Das Säurehalogenid umfasst beispielsweise Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid, etc. Die Reaktion kann bei –20 °C bis Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Ein zufrieden stellendes Ergebnis kann erhalten werden, wenn die Reaktion in Gegenwart eines basischen Katalysators durchgeführt wird. Der basische Katalysator umfasst Natriumhydroxid, Pyridin, Triethylamin, 4-Dimethylaminopyridin, etc. Was das Lösungsmittel für diese Reaktion betrifft, so kann kein Lösungsmittel verwendet werden oder Wasser oder ein Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dimethylether oder Dioxan) oder ein Halogen-haltiges Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform. Herstellungsverfahren (h)
    Figure 00240001
    wobei R1f ein Wasserstoffatom, eine Aminocarbonylgruppe, dargestellt durch CONRaRb ist, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, eine Aminogruppe, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, ein Halogenatom, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine Aminoschutzgruppe, dargestellt durch NRaCORb ist, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, oder eine Aminoschutzgruppe, dargestellt durch NRaCOORb, ist, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, und R12 wie oben definiert ist.
  • Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (19) erhalten werden, indem eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (18) einer Entschützung durch konventionelle Verfahren wie saure oder alkalische Hydrolyse, katalytische Reduktion oder ähnlichem unterworfen wird.
  • Wenn die Schutzgruppe eine Benzylgruppe ist, kann die Entschützung unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur bis 50 °C unter Verwendung eines Reduktionskatalysators (z.B. Palladium-Kohlenstoff oder Raney-Nickel) in Methanol, Ethanol, Wasser, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder ähnlichem durchgeführt werden. Die Entschützung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (18) unter Verwendung von Chlorameisensäure-(Chlorethyl) bei 0 °C bis Rückflusstemperatur in einem Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan oder Tetrahydrofuran) und dann Erhitzen des Rückstandes unter Rückfluss in einem alkoholischen Lösungsmittel (z.B. Methanol oder Ethanol) erfolgen. Herstellungsverfahren (i)
    Figure 00250001
    wobei R1f wie oben definiert ist. Im Detail kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (20) erhalten werden, indem eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (19) unter Wasserstoff-Atmosphäre bei Raumtemperatur bis 50 °C mit Platinoxid oder ähnlichem in Trifluoressigsäure umgesetzt wird.
  • Zur Aufreinigung des Produkts durch Isolierung aus der Reaktionsmischung, die durch Anwendung jedes der oben genannten Herstellungsverfahren erhalten werden kann, kann Lösungsmittelextraktion, Aufkonzentration, Umkristallisation, Chromatographie, etc. jeweils mittels richtig angewandter, konventioneller Methode verwendet werden.
  • Ein Salz einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann einfach durch konventionelle salzbildende Reaktionen hergestellt werden.
  • Wenn die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung als Antagonist für den Tachykinin-Rezeptor verwendet wird, wird sie oral oder parenteral verabreicht, nachdem sie allein oder in einer Mischung mit einem Excipienten oder einem Träger in eine pharmazeutische Zusammensetzung wie beispielsweise eine Suspension, eine Emulsion, eine Injektion, eine Inhalation, Tabletten, Pillen, Körnchen, feine Subtilaes, ein Pulver, Kapseln, eine oralen Lösung, ein Suppositorium, eine ophthalmische Lösung, eine ophthalmische Salbe, eine perkutane Lösung, ein perkutanes Pflaster, eine Salbe, eine Schleimhautlösung, ein Schleimhautpflaster, ein Spray oder ähnliches konfektioniert wurde. Als Additiv wie zum Beispiel der Excipient oder der Träger wird ein pharmazeutisch verträglicher gewählt und seine Art und die Menge hängen von der Applikationsroute und Applikationsmethode ab. Beispielsweise im Fall einer Injektion sind Natriumchlorid und Zucker wie zum Beispiel Glucose und Mannitol üblicherweise bevorzugt. Im Fall von Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind Stärke, Lactose, kristalline Cellulose, Magnesiumstearat, etc. bevorzugt. Falls gewünscht können die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen Hilfsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Puffer und andere konventionelle Additive enthalten.
  • Obwohl der Gehalt an der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung in Abhängigkeit von der Art der Zusammensetzung variiert wird, beträgt er üblicherweise 0.1 bis 1 00 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 98 Gew.-%. Injektionen zum Beispiel enthalten den aktiven Bestandteil in einer Menge von üblicherweise 0.1 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-%. Im Fall von Zusammensetzungen für die orale Verabreichung wird die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung zusammen mit Additiven in Form von Tabletten, Kapseln, einem Pulver, Körnchen, einer Lösung, einem Trockensaft oder ähnlichem verwendet. Die Kapseln, Tabletten, Körnchen oder Pulver enthalten den aktiven Bestandteil üblicherweise in einer Menge von 5 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 25 bis 98 Gew.-%.
  • Die Dosis wird in Abhängigkeit von beispielsweise dem Alter, dem Geschlecht, Körpergewicht und den Symptomen eines Patienten und dem Zweck der Behandlung bestimmt. Zur Behandlung wird die Verbindung gemäß vorliegenden Erfindung üblicherweise in einer Dosis von 0.001 bis 100 mg/kg/Tag im Fall einer parenteralen Applikation oder 0.01 bis 500 mg/kg/Tag im Fall einer oralen Applikation in einer oder 2 oder 4 Portionen verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch Beschreibung mit nichtlimitierenden Beispielen im Folgenden veranschaulicht. Das folgende Verfahren wurde, wenn nicht anders spezifiziert, angewandt.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Da die Ausgangsverbindungen, welche zur Herstellung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung (1) eingesetzt werden, neue Verbindungen umfassen, werden auch Beispiele der Herstellung von solchen Ausgangsverbindungen als Ausführungsbeispiele beschrieben. Alle in dem Herstellungsverfahren für die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung benötigten Verbindungen können mit einem konventionellem Verfahren, nämlich mit demselben Verfahren wie es in der vorliegenden Beschreibung beschrieben ist, hergestellt werden.
  • Beispiel 1
  • Synthese von 2-Aminobenzaldehyd
  • Eine Lösung von 2-Nitrobenzaldehyd (50 g, 0.33 mol) in Tetrahydrofuran (0.33 Liter) wurde unter Eiskühlung tropfenweise über einen Zeitraum von 2 h zu einer wässrigen Lösung (1.2 Liter) von Natriumdithionit (230 g, 1.32 mol) und Natriumcarbonat (1.68 g, 1.59 mol) gegeben, wobei die Innentemperatur bei 10 °C oder niedriger gehalten wurde. Nach 30 Minuten wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde mittels Konzentration bei reduziertem Druck entfernt, um die gewünschte Verbindung (26 g, 64 %) als ein gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    6.13 (2H, brs),
    6.65 (1H, d, J=8.5Hz),
    6.74 (1H, dt, J=1.0Hz, 7.8Hz),
    7.31 (1H, ddd, J=1.6Hz, 7.8Hz, 8.5Hz),
    7.47 (1H, dd, J=1.6Hz, 7.8Hz),
    9.86 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 2
  • Synthese von 2-Benzyl-1,2,3,4-Tetrahydrobenzo[b][1,6]-naghthyridin
  • Ein 10%ige ethanolische Lösung von Kaliumhydroxid (120 ml) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde tropfenweise zu einer Lösung von 2-Aminobenzaldehyd (26 g, 0.21 mol) und 1-Benzyl-4-piperidon (40 g, 0.21 mol) in wasserfreiem Ethanol (430 ml) gegeben. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert, mit Ethylacetat extrahiert und die Extraktionslösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde mittels Konzentration bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Isopropanol umkristallisiert, um die gewünschte Verbindung (37 g, 63 %) als weiße Kristalle zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    2.95 (2H, t, J=6.1 Hz),
    3.26 (2H, t, J=6.1 Hz),
    3.75 (2H, s),
    3.81 (2H, s),
    7.24-7.77 (9H, komplex),
    7.94-8.03 (1H, m).
  • Herstellungsbeispiel 3
  • Synthese von 1,2,3,4,6,7,8,9-Octahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin
  • Platinoxid (850 mg) wurde zu einer Lösung von 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridin (8.5 g, 31 mmol) in Trifluoressigsäure (155 ml) gegeben und die katalytische Reduktion wurde bei 50 °C für 24 Stunden durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde bei reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 6N Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Toluol extrahiert. Die Extraktionslösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde mittels Konzentration bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, um die gewünschte Verbindung (5.3 g, 90 %) als weiße Kristalle zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.71-1.95 (4H, m),
    2.03 (1H, s),
    2.70 (2H, brt),
    2.87 (4H, brt),
    3.20 (2H, t, J=6.1 Hz),
    3.94 (2H, s),
    6.99 (1H, s).
  • Herstellungsbeispiel 4
  • Synthese von 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridin
  • 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridin (4.4 g, 16.04 mmol) wurde in Methanol (88 ml) gelöst. Anschließend wurden dazu Essigsäure (1.84 ml, 32.08 mmol) und Palladium-Kohlenstoff (440 mg) gegeben und die katalytische Reduktion wurde über Nacht bei 50 °C durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Kaliumcarbonat neutralisiert sowie filtriert. Die so erhaltene organische Phase wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulen-Chromatografie (Methylenchlorid/Methanol = 30/1 bis 10/1 ) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (1.1 g, 37.2 %) als braunen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    3.17 (2H, t, J=3.0Hz),
    3.34 (2H, t, J=5.8Hz),
    4.22 (2H, s),
    7.42-7.50 (1H, m),
    7.64 (1H, ddd, J=1.6, 6.9, 16.9Hz),
    7.72 (1H, brd),
    7.78 (1H, brs),
    7.99 (1H, d, J=8.1 Hz).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 185 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 5
  • Synthese von 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naghthyridin-10-carboxamid
  • Isatin (3.99 g, 20 mmol) und 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (2.94 g, 20 mmol) wurden in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst. Anschließend wurde dazu Ammoniumacetat (4.63 g, 60 mmol) gegeben und die erhaltene Mischung wurde bei 1 20 °C für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Konzentration bei reduziertem Druck entfernt und Aceton (20 ml) und Wasser (20 ml) wurden zu dem Rückstand gegeben. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und der so erhaltene Feststoff wurde durch Suspendieren in Ethylacetat/Hexan gereinigt, um die gewünschte Verbindung (3.34 g, 50 %) als hellbräunlich-weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.47 (9H, s),
    3.22 (2H, t, J=6.2Hz),
    3.83 (2H, t, J=6.2Hz),
    4.83 (2H, s),
    6.26 (2H, brs),
    7.51-7.61 (1H, m),
    7.66-7.77 (1H, m),
    7.90-7.97 (1H, m),
    8.02 (1H, d, J=8.1 Hz).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 328 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 6
  • Synthese von 1,2,3, 4-Tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin-10-carboxamid-dihydrochlorid
  • 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin-10-carboxamid (146 mg, 0.442 mmol) wurde in Dioxan (1 ml) suspendiert. Anschließend wurde dazu unter Eiskühlung 4N HCl/Dioxan (2.2 ml, 8.83 mmol) gegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, um die gewünschte Verbindung (146 mg, quantitativ) als hellbraunen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    3.62-3.88 (4H, komplex),
    4.69 (2H, s),
    7.87-8.01 (1H, m),
    8.10-8.26 (3H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 228 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 7
  • Synthese von 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naohthyridin-10-carbonsäure
  • Isatin (14.71 g, 100 mmol) und 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (19.93 g, 100 mmol) wurden in Ethanol (200 ml) gelöst. Anschließend wurde dazu eine ethanolische Lösung (50 ml) von KOH (12.34 g) gegeben und die erhaltene Mischung wurde bei 70 °C für 24 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels Konzentration bei reduziertem Druck entfernt und der Rückstand wurde mit Essigsäure neutralisiert. Das erhaltene unlösliche Material wurde durch Suspension in Methanol gereinigt, um die gewünschte Verbindung (9.5 g, 29 %) als hellbräunlich-weißen Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, DMSO-d6)
    1.41 (9H, s),
    3.1 4 (2H, t, J=6.2Hz),
    3.76 (2H, t, J=6.2Hz),
    4.74 (2H, s),
    7.56-7.68 (1H, m),
    7.68-7.80 (1H, m),
    7.86 (1H, d, J=8.4 Hz),
    7.98 (1H, d, J=8.4 Hz).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 329 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 8
  • Synthese von 2-t-Butoxycarbonyl-10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridin
  • 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin-10-carbonsäure (500 mg, 1.523 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Anschließend wurden dazu Kaliumcarbonat (315.1 mg, 2.28 mmol) und Methyliodid (0.13 ml, 2.06 mmol) gegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und diese anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulen-Chromatografie (Hexan/Ethylacetat = 1/1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (487 mg, 93.4 %) als braunes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (200 MNzFT, TMS, CDCl3)
    1.50 (9H, s),
    3.24 (2H, t, J=6.1 Hz),
    3.84 (2H, t, J=6.2Hz),
    4.09 (3H, s),
    4.80 (2H, s),
    7.50-7.60 (1H, m),
    7.67-7.77 (1H, m),
    7.78-7.87 (1H, m),
    8.03 (1H, d, J=8.1 Hz).
  • Herstellungsbeispiel 9
  • Synthese von 10-Methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naghthyridin-dihydrochlorid
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten wie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    3.70-3.87 (4H, komplex),
    4.21 (3H, s),
    4.77 (2H, s),
    7.92-8.03 (1H, m),
    8.12-8.32 (3H, komplex).
  • Herstellungsbeispiel 10
  • Synthese von 10-Amino-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridin
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (1.69 g, 8.46 mmol), Zinkchlorid (1.50 g, 11.0 mmol) und 2-Aminobenzonitril (1.0 g, 8.46 mmol) wurden gemischt und bei 90 °C für 1 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, um einen Feststoff zu erhalten, der zusammen mit Toluol gemahlen und filtriert wurde. Der so behandelte Feststoff wurde in Chloroform suspendiert und anschließend wurde konzentrierter, wässriger Ammoniak zugegeben und das Ganze gerührt. Die Chloroform-Phase wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um die gewünschte Verbindung (0.54 g, 1.8 mmol, 21 %) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.53 (9H, s),
    3.10 (2H, t, J=5.9Hz),
    3.80 (2H, t, J=5.8Hz),
    4.53 (2H, s),
    4.70 (2H, br.s.),
    7.35-7.50 (1H, m),
    7.55-7.68 (1H, m),
    7.73 (1H, d, J=8.3 Hz),
    7.91 (1H, d, J=7.7 Hz).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 300 [M + H]+,
    599 [2M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 11
  • Synthese von 10-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridintrihydrochlorid
  • 10-Amino-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin (0.538 g, 1.80 mmol) wurde in Dioxan (3 ml) suspendiert. Anschließend wurde dazu unter Eiskühlung 4N HCl/Dioxan (9 ml) gegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, um die gewünschte Verbindung (0.585 g, quantitativ) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD 3)
    3.35-3.45 (2H, m),
    3.62-3.78 (2H, m),
    4.35 (2H, s),
    7.66-7.76 (1H, m),
    7.85-7.87 (1H, m),
    7.93-8.03 (1H, m),
    8.37-8.45 (1H, m).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 200 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 12
  • Synthese von 2-t-Butoxycarbonyl-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridin
  • 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin-10-methylcarbonsäureester (1.14 g, 3.05 mmol) wurde in Ethanol (3 ml) gelöst. Anschließend wurden dazu Natriumtetrahydroborat (138.4 mg, 3.66 mmol) und dann eine Lösung von Calciumchlorid (338.5 mg, 3.05 mmol) in Ethanol (3 ml) unter Eiskühlung gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden und dann bei 60 °C für 3 Stunden gerührt. Eine gesättigte, wässrige Ammoniumchlorid-Lösung wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und diese wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulen-Chromatografie (Hexan/Ethylacetat = 1/1 ) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (442 mg, 46 %) als gelbes Öl zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.49 (9H, s),
    3.21 (2H, t, J=6.2Hz),
    3.81 (2H, t, J=6.2Hz),
    4.92 (2H, s),
    5.13 (2H, s),
    7.50-7.60 (1H, m),
    7.63-7.73 (1H, m),
    7.97-8.05 (1H, m),
    8.14-8.22 (1H, m).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 315 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 13
  • Synthese von 10-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridindibenzolsulfonat
  • 2-t-Butoxycarbonyl-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin (202 mg, 0.643 mmol) wurde in Methanol (1.3 ml) gelöst. Anschließend wurde dazu Benzolsulfonsäure-Monohydrat (226.3 mg, 1.285 mmol) gegeben und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss bei 70 °C für 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und dann konzentriert, um die gewünschte Verbindung (361.2 mg, quantitativ) als braune Substanz zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    3.58-3.85 (4H, komplex),
    4.97 (2H, s),
    5.22 (2H, s),
    7.24-7.45 (6H, m),
    7.64-7.80 (4H, m),
    7.90-8.01 (1H, m),
    8.09-8.16 (2H, komplex),
    8.59 (1H, d, J=8.bHz),
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 21 5 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 14
  • Synthese von 2-t-Butoxycarbonyl-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridin
  • 10-Amino-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin (0.77 g, 2.59 mmol) wurde zu Pyridin (1.0 g, 12.7 mmol) gegeben. Essigsäureanhydrid (0.53 g, 5.18 mmol) wurde zu der Mischung gegeben und diese anschließend für 7.5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben und diese wurde anschließend mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulen-Chromatografie gereinigt, um die gewünschte Verbindung (0.5 g, 1.47 mmol, 46 %) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.49 (9H, s),
    2.36 (3H, s),
    3.16 (2H, t, J=5.9Hz),
    3.82 (2H, t, J=6.2Hz),
    4.67 (2H, s),
    7.43-7.53 (1H, m),
    7.60-7.71 (1H, m),
    7.87 (1H, d, J=8.3 Hz),
    7.98 (1H, d, J=8.4 Hz).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 342 [M + H]+,
    683.6 [2M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 15
  • Synthese von 10-Acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin-dihydrochlorid
  • 10-Methylcarbonylamino-2-t-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzol[b][1,6]-naphthyridin (0.5 g, 1.47 mmol) wurde in einer Mischung aus Dioxan (4.5 ml) und Methanol (1 ml) suspendiert. Anschließend wurde dazu unter Eiskühlung 4N HCl/Dioxan (7.35 ml) gegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1.5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, um die gewünschte Verbindung (0.369 g, quantitativ) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    2.44 (3H, s),
    3.68-3.87 (4H, m),
    4.47 (2H, s),
    7.93-8.03 (1H, m),
    8.17-8.22 (2H, m),
    8.45 (1H, d, J=8.5Hz).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 242 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 16
  • Synthese von 2-Benzyl-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-piperidon (1.93 g, 10.2 mmol) und 2-Aminobenzophenon (2.01 g, 10.2 mmol) wurden in Essigsäure (10 ml) suspendiert. Anschließend wurde dazu Schwefelsäure (0.1 ml) gegeben und die Reaktion bei 120 °C für 1 Stunde durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde in kalte wässrige Ammoniak-Lösung gegossen und die ausgefallenen Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert, um die gewünschte Verbindung (2.60 g, 7.43 mmol) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    2.84 (2H, t, J=6.1 Hz),
    3.28 (2H, t, J=6.0Hz),
    3.56 (2H, s),
    3.60 (2H, s),
    7.20-7.37 (10H, m),
    7.45-7.55 (2H, m),
    7.57-7.67 (1H, m),
    8.03 (1H, d, J=8.4Hz),
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 351 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 17
  • Synthese von 10-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin
  • Palladiumschwarz (125 mg) wurde zu einer Lösung von 2-Benzyl-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin (1.25 g, 3.57 mmol) in Essigsäure (9 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre für 9 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit 1N Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Diethylether extrahiert. Die Extraktionslösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen, um die gewünschte Verbindung (0.45 g, 1.75 mmol, 49 %) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    3.20-3.36 (4H, m),
    3.86 (2H, s),
    7.21-7.28 (3H, m),
    7.33-7.38 (2H, m),
    7.45-7.68 (1H, m),
    8.04 (1H, d, J=8.4Hz).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 261 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 18
  • Synthese von 2-t-Butoxycarbonyl-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin
  • 2-t-Butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin-10-carboxamid (0.5 g, 1.53 mmol) wurde zu einer Lösung von Natrium (0.078 g, 3.37mmol) in Methanol (31 ml) gegeben. Anschließend wurde Brom (0.245 g, 1.53 mmol) tropfenweise dazu gegeben, während die Temperatur bei 25 °C oder niedriger gehalten wurde. Nach Beendigung der tropfenweise Zugabe wurde die erhaltene Mischung unter Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und diese wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulen-Chromatografie (Hexan/Ethylacetat = 1/1 ) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (0.46 g, 1.28 mmol, 84 %) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.49 (9H, s),
    3.23 (2H, t, J=6.1 Hz),
    3.81 (3H, s),
    3.84 (2H, t, J=6.3Hz),
    4.75 (2H, s),
    6.85-7.05 (1H, br.s.),
    7.48-7.58 (1H, m),
    7.63-7.74 (1H, m),
    7.90 (1H, d, J=8.4Hz),
    8.02 (1H, d, J=8.4Hz).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 358 [M + H]+,
    715 [2M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 19
  • Synthese von 10-Methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin-dihydrochlorid
  • Die angestrebte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten wie in Herstellungsbeispiel 6 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    3.68-3.87 (4H, m),
    3.92 (3H, s),
    4.56 (2H, s),
    7.90-8.01 (1H, m),
    8.15-8.20 (2H, m),
    8.37-8.45 (1H, m).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 258 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 20
  • Synthese von 2-t-Butoxycarbonyl-10-N-methylmethoxy-carbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin
  • Natriumhydrid (0.038 g, 0.95 mmol) wurde in Dimethylformamid (3 ml) suspendiert und 2-t-Butoxycarbonyl-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin (0.225 g, 0.63 mmol) wurde dazu gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde Methyliodid (0.143 g, 1.01 mmol) dazu gegeben und das Ganze über Nacht gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und diese wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulen-Chromatografie (Hexan/Ethylacetat/Methanol = 10 : 10 : 1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (0.164 g, 0.44 mmol, 70 %) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.50 (9H, s),
    3.24 (2H, t, J=6.0Hz),
    3.31 (3H, s),
    3.61 (2H, s),
    3.65-4.14 (3H, m),
    4.46-4.90 (2H, komplex),
    7.49-7.60 (1H, m),
    7.64-7.79 (2H, m),
    8.02-8.10 (1H, m).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 358 [M + H]+,
    715 [2M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 21
  • Synthese von N-Methyl-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]-naphthyridin-dihydrochlorid
  • Die angestrebte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten wie in Herstellungsbeispiel 6 erhalten.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    3.35-3.52 (3H, m),
    3.64-3.96 (7H, komplex),
    4.45-4.78 (2H, m),
    7.90-8.02 (1H, m),
    8.05-8.20 (2H, m),
    8.36-8.45 (1H, m).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 272 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 22
  • Synthese von 2-Benzyl-10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin
  • Anthranilsäure (9.6 g, 70 mmol) und 1-Benzyl-4-piperidon (13.2 g, 70 mmol) wurden in Phosphoroxychlorid (65.2 ml, 700 mmol) suspendiert und die Suspension wurde unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde durch Destillation entfernt und der konzentrierte Rückstand wurde vorsichtig unter Eiskühlung zu einer 28%igen wässrigen Ammoniak-Lösung gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bei reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulen-Chromatografie (Hexan/Ethylacetat/Methanol = 30 : 1 0 : 1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (13 g, 60 %) als hellgelblich-weiße Substanz zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    2.90 (2H, t, J=6.0Hz),
    3.24 (2H, t, J=6.0Hz),
    3.82 (2H, s),
    3.93 (2H, s),
    7.27-7.46 (5H, m),
    7.50-7.61 (1H, m),
    7.64-7.74 (1H, m),
    7.96-8.03 (1H, m),
    8.12-8.20 (1H, m).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 309, 311 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 23
  • Synthese von 10-Chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin
  • 2-Benzyl-10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin (1.54 g, 5 mmol) wurde in Methylenchlorid gelöst. Anschließend wurde dazu unter Eiskühlung 1-Chloroethylchloroformiat (0.81 ml, 7.5 mmol) gegeben und die Suspension für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde konzentriert und Methanol (20 ml) wurde hinzugegeben. Die Reaktionsmischung für 1 Stunde unter Rückfluss auf 80 °C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und 1N Kaliumhydroxid-Lösung (20 ml) wurde hinzugegeben. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann bei reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Suspendieren in Diethylether/Hexan gereinigt, um die gewünschte Verbindung (656.4 mg, 60 %) als hellgelblich-weiße Substanz zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    3.08-3.18 (2H, m),
    3.23-3.33 (2H, m),
    4.23 (2H, s),
    7.50-7.60 (1H, m),
    7.63-7.73 (1H, m),
    7.95-8.02 (1H, m),
    8.11-8.18 (1H, m).
    MS (FAB, m- NBA)
    m/z 219, 221 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 24
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin
  • 2-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin (545 mg, 2,9 mmol) wurde zu einer Lösung von (-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichloro-phenyl)butanol (675 mg, 1.9 mmol) in Methanol (6 ml) gegeben und für 3 Stunden gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von Natriumcyanotrihydroborat (383 mg, 6.1 mmol) in Tetrahydrofuran (6 mml) dazugegeben und das ganze über Nacht gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde 1N Natriumhydroxid hinzugeben und das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen sowie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das organische Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulen-Chromatografie (Chloroform/Methanol = 100 : 1 → 30 : 1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (204 mg, 20 %) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.4-4.2 (22H, komplex),
    6.7-7.5 (9H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 522, 524 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 25
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo[b][1,6]naphthyridinfumarat
  • Fumarsäure (45 mg, 0.39 mmol) wurde in Ethanol (0.5 ml) gelöst und anschließend wurde dazu eine Lösung von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin (204 mg, 0.39 mmol) in Ethanol (1 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung bei reduziertem Druck konzentriert und aus Chloroform-Diethylether umkristallisiert um die gewünschte Verbindung (87 mg, 35 %) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.7-4.2 (22H, komplex),
    6.68 (2H, s),
    6.9-7.7 (8H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 522, 524, 526 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 26
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-methylcarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin
  • (-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butylbenzolsulfonat (0.57 g, 1.16 mmol) und Triethylamin (0.1 3 g, 1.28 mmol) wurden zu einer Lösung von 10-Methylcarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]-naphthyridin (0.281 g, 1.16 mmol) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (5 ml) und Dimethylsulfoxid (1 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde für 5 Stunden bei Raumtemperatur und dann für 4 Stunden bei 70 °C gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung gegeben und diese wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Silicagel-Säulen-Chromatografie (Chloroform – Methanol = 30 : 1 ) gereinigt, um die gewünschte Verbindung (0.393 g, 0.683 mmol, 59 %) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.20-4.10 (19H, komplex),
    6.70-7.90 (10H, komplex),
    7.99 (1H, br.d.),
    8.12 (1H, br.s.).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 575, 577 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 27
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4)-dichlorophenyl)butyl]-10-methylcarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridinfumarat
  • Fumarsäure (0.067 g, 0.574 mmol) wurde in Ethanol (1 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-methyl-carbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin (0.330 g, 0. 574 mmol) in Ethanol (2 ml) gegeben. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionslösung bei reduziertem Druck konzentriert, um die gewünschte Verbindung (0.267 g) zu ergeben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    2.02-4.06 (19H, komplex),
    6.72 (2H, s),
    6.92-7.23 (2H, komplex),
    7.28-7.82 (8H, komplex),
    7.87-8.05 (2H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 575, 577 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 28
  • Synthese von 2-[(-)4-(N-Benzoyl-N-methylamino-3-(3,4-dichloroghenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-carboxamid
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.21-4.10 (16H, komplex),
    6.27-7.58 (11H, komplex),
    7.66 (1H, brs),
    7.83 (1H, d, J=8.1 Hz),
    7.98 (1H, d, J=8.4Hz).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 561, 563 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 29
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo-[b][1,6]naphthyridin-10-carboxamidfumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    1.28-4.18 (16H, komplex),
    6.71 (2H, s),
    6.71-8.02 (12H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 561, 563 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 30
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methylamino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.60-4.01 (16H, komplex),
    4.06 (3H, s),
    6.72-8.08 (12H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 576, 578 → [M + H]+,
  • Herstellungsbeispiel 31
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methylamino-3-(3,4-dichlorophenylbutyl]-10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo-[b][1,6]naghthyridinfumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    1.60-4.20 (19H, komplex),
    6.72 (2H, s),
    6.85-8.05 (12H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 576, 578 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 32
  • Synthese von 2-[(-1-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo-[b][1,6]naphthyridin-10-carbonsäure
  • 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo-[b][1,6]naphthyridin-10-methylester (1 66.6 mg, 0.289 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und anschließend wurde dazu unter Eiskühlung 1N wässrige Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden und dann bei 70 °C für 3 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde dazu eine 2M wässrige Oxalsäure-Lösung gegeben. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wurde die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, um die gewünschte Verbindung (97 mg, 58.4 %) als gelben Feststoff zu ergeben.
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 562, 564 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 33
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichloroghenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-carbonsäurefumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    1.80-4. 60 (16H, komplex),
    6.75 (2H, s),
    6.70-8.10 (12H, komplex).
    MS (ESI)
    m/z 562, 564, 566 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 34
  • Synthese von 10-Amino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyll-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.25-4.10 (16H, komplex),
    4.58 (2H, br.s.),
    7.08-7.50 (9H, komplex),
    7.50-7.09 (2H, m),
    7.86-8.04 (1H, m).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 533, 535 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 35
  • Synthese von 10-Amino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methylamino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridinfumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    1.70-3.89 (16H, komplex),
    6.71 (2H, s),
    6.91-7.20 (2H, komplex),
    7.35-7.80 (8H, komplex),
    7.82-7.88 (1H, m),
    8.34 (1H, br.d.).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 533, 535 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 36
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyllamino-3-(3,4-dichlorophenyl]butyl]-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo-[b][1,6]naphthyridin
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.25-4.28 (16H, komplex),
    5.03 (2H, s),
    6.71-7.75 (10H, komplex),
    7.99 (1H, brd),
    8.17 (1H, brd).
    MS (ESI)
    m/z 548, 550, 552 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 37
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridinfumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    1.70-5.12 (19H, komplex),
    6.72 (2H, s),
    6.80-7.90 (10H, komplex).
    7.95 (1H, brd),
    8.27 (1H, brd).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 548, 550 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 38
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.59-3.95 (16H, komplex),
    6.60-7.69 (16H, komplex),
    8.03 (1H, br.s.).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 594, 596 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 39
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzovl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridinfumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    1.50-3.85 (16H, komplex),
    6.71 (2H, s),
    6.80-7.78 (16H, komplex),
    7.99 (1H, br.d.).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 594, 596 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 40
  • Synthese von 2-j(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.18-3.83 (19H, komplex),
    6.72-7.73 (10H, komplex),
    7.86 (1H, br.d.),
    8.00 (1H, br.d.).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 591, 593 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 41
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridinfumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    0.84-4.17 (19H, komplex),
    6.72 (2H, s),
    6.93-8.08 (12H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 591, 593 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 42
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-(N-methyl-N-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin
  • sDie im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.65-3.90 (22H, komplex),
    7.05-7.67 (11H, komplex),
    8.04 (1H, br.d.).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 605, 607 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 43
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-(N-methyl-N-methoxycarbonyllamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridinfumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    0.82-3.88 (22H, komplex),
    6.74 (2H, s),
    6.96-7.86 (11 H, komplex),
    8.02 (1H, br.d.).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 605, 607 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 44
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methylamino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-chloro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b],[b]naphthyridin
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.60-4.10 (16H, komplex),

    6.72-7.50 (8H, komplex),
    7.55-7.64 (1H, m),
    7.65-7.80 (1H, m),
    8.00 (1H, d, J=8.0Hz),
    8.18 (1H, dd, J=1.2, 8.4Hz).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 552, 554, 556 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 45
  • Synthese von 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-chloro-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridinfumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    1.50-4.12 (16H, komplex),
    6.73 (2H, s),
    6.80-8.35 (12H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 552, 554, 556 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 46
  • Synthese von 10-Benzoylamino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo-[b][1,6]naphthyridin
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben.
    1H-NMR (200 MNzFT, TMS, CDCl3)
    1.40-4.10 (16H, komplex),
    6.68-8.60 (18H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z → 637, 639 [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 47
  • Synthese von 10-Benzoylamino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo-[b][1,6]naphthyridinfumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    1.50-4.10 (16H, komplex),
    6.71 (2H, s),
    6.80-8.18 (17H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 637, 639 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 48
  • Synthese von 10-Acetylamino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 26 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CDCl3)
    1.60-4.15 (27H, komplex),
    6.70-7.50 (9H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 579, 581 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 49
  • Synthese von 10-Acetylamino-2-((-)-4-(N-benzovl-N-methyllamino-3-(3,4-dichloroghenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo-[b][1,6]naphthyridinfumarat
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde auf dieselbe Weise erhalten, wie in Herstellungsbeispiel 27 beschrieben.
    1H-NMR (200 MHzFT, TMS, CD3OD)
    1.65-2.00 (4H, m),
    2.02-4.00 (23H, komplex),
    6.67 (2H, s),
    6.90-7.60 (8H, komplex).
    MS (FAB, m-NBA)
    m/z 579, 581 → [M + H]+.
  • Herstellungsbeispiel 50
  • Herstellung von Injektionen
  • Gereinigtes Wasser wurde zu 30 Gew.-Teilen jeder Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung und 18 Gew.-Teilen Natriumchlorid (100 Gew.-Teile an Glukose) gegeben, so dass die Gesamtmenge 2,000 Gew.-Teile sein konnte. Nachdem Auflösung erzielt wurde, wurde die Lösung mittels Filtration durch einen Millipore-Filter GS-Typ® sterilisiert. 2 Gramm des Filtrats wurden in Ampullen dispensiert und jede Ampulle wurde mit einem Stopfen versehen und mit einem Band abgedichtet, indem das Band fest um die Ampulle gewickelt wurde. Dadurch wurden Ampullen erhalten, die jeweils 30 mg der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung enthielten.
  • Herstellungsbeispiel 51
  • Herstellung von Tabletten
  • 10 Gew.-Teile von jeder Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, 30 Gew.-Teile Kartoffelstärke, 150 Gew.-Teile kristalline Laktose, 108 Gew.-Teile kristalline Cellulose und 2 Gew.-Teile Magnesiumstearat wurden in einem Zwillingszylinder-Mischer gemischt und in Tabletten überführt, die jeweils 60 mg wogen und jeweils 2 mg der Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung enthielten.
  • Die physiologische Aktivität der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung ist konkret unter Verweis auf die folgenden Testbeispiele erklärt.
  • Testbeispiel 1
  • Bindung an NK-2 Rezeptoren
  • Duodenuma, welche aus männlichen Ratten des Fischer-Stamms isoliert wurden, wurden in 50 mN Tris-HCl-Puffer (pH 7.4) enthaltend Saccharose (100 mg/l) und Ethylendiamintetraessigsäure (1 mM) homogenisiert und das erhaltene Homogenat wurde bei 48,000 g und 4 °C für 20 Minuten zentrifugiert. Die so erhaltenen Pellets wurden dreimal mit der 10-fachen Menge (bezogen auf das Volumen des Kügelchens) 50 mN Tris-HCl-Puffer (pH 7.4), enthaltend KCl (300 mM) und Ethylendiamintetraessigsäure (10 mM), bezogen auf das Volumen der Pellets, gewaschen, und die erhaltene Membranzubereitung wurde in der 10-fachen Menge (bezogen auf das Volumen der Membranzubereitung) 50 mN Tris-HCl-Puffer (pH 7.4) suspendiert und bei –80 °C bis zur Verwendung gelagert. Die Membranzubereitung (20 mg/ml) wurde zusammen mit einem radioaktiven Liganden 125-l-Neurokinin A (1 × 1 0–9M) bei Raumtemperatur für 90 Minuten in der Gegenwart von jedem Wirkstoff oder einem Lösungsmittel dafür in 50 mN Tris-HCl-Puffer (pH 7.4) enthaltend Rinderserumalbumin (10 mg/ml), Bacitracin (40 μg/ml), Leupeptin (4 μg/ml), Chymostatin (50 μg/ml), Antipain (1 × 10–4 M) und MnCl2 (1 mM) inkubiert. Die Reaktionsmischung wurde mittels Absaugens durch einen GE/B-Filter, der mit Polyethylenimin (0.1 %) vorbehandelt war, filtriert und der Filter wurde mit 3 ml an 50 mN Tris-HCl-Puffer (pH 7.4) enthaltend MnCl2(1 mM), gewaschen. Dann wurde die Radioaktivität im Filter mit einem Gamma-Zähler gemessen. Die 50 % Hemmkonzentration (IC50) des Arzneimittels wurde durch Betrachtung der Radioaktivität in der Gegenwart von Nle10 Neurokinin A (4-10) (3 × 10–6M) aufgrund der nichtspezifischen Bindung des Wirkstoffs mit Hilfe einer Ausgleichsgerade und durch Messung der Hemmung der spezifischen Bindung durch den Wirkstoff mittels eines Kontrollexperiments nur mit dem Lösungsmittel bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Tabelle 1 : IC50 von Wirkstoffen bei Bindung von radioaktivem Neurokinin A
    Figure 00570001
  • Es wurde gefunden, wie in Tabelle 1 deutlich wird, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung die Bindung von Neurokinin A an NK-2 Rezeptoren bei einer niedrigen Konzentration hemmen. Es tritt nämlich ein merklich hemmender Effekt bezüglich der Bindung von intrinsisch stimulierenden Verbindungen an NK-2 Rezeptoren auf.
  • Testbeispiel 2
  • Antagonismus für NK-2 Rezeptoren
  • Männliche Meerschweinchen des Hartley-Stamms wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und ausgeblutet. Die Tracheen wurden isoliert. Proben, jede zusammengesetzt aus 5 Schnitten der Tracheen, wurden vorbereitet und bei einer Spannung von 0.5 gw in einem Magunus-Bad mit einem inneren Volumen von 15 ml, umfassend eine Krebs-Henseleit-Lösung, bei 37 °C suspendiert, während eine Gasmischung aus 95% O2 und 5% CO2 in das Bad eingeleitet wurde. In der Krebs-Henseleit-Lösung wurde enthaltenes Indomethacin (5 × 10–6M) verwendet, um eine Teilnahme der intrinsischen Prostaglandine zu verhindern. Nachdem ein maximaler Grad an Kontraktion jeder Probe durch Verwendung von Methacholin verifiziert wurde, wurde ein Wirkstoff oder eine Lösung dafür zu der Lösung gegeben. Es folgte eine Inkubation für 1 10 Minuten und Neurokinin A (1 × 10–9M) wurde mit den Proben umgesetzt. Phosphoramidon (1 × 10–5M) zur Verhinderung des Abbaus von Neurokinin A und (±)CP-96345 (3 × 10–7M) zur Verhinderung der Teilnahme von NK-1 Rezeptoren wurden 30 Minuten bzw. 20 Minuten vor der Zugabe des Neurokinin A zugegeben. Der Grad an Kontraktion aufgrund von Neurokinin A wurde in Prozenten basierend auf dem maximalen Grad an Kontraktion der Proben umgerechnet und dann wurde die Rate der Hemmung durch den Wirkstoff relativ zu der prozentualen Kontraktion von anderen Proben, bei denen ein Lösungsmittel zugegeben wurde, bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Tabelle 2: Hemmung der Neurokin A-induzierter Kontraktion durch einen Wirkstoff
    Figure 00590001
  • Es wurde gefunden, wie in Tabelle 2 deutlich wird, dass die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung einen deutlichen, hemmenden Effekt auf die Kontraktion, hervorgerufen durch Neurokinin A, bei einer sehr geringen Konzentration aufweist. Die Verbindung zeigt einen sehr starken Antagonismus für NK-2 Rezeptoren.
  • Testbeispiel 3
  • Antagonismus für NK-1 Rezeptoren
  • Männliche Meerschweinchen des Hartley-Stamms wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und ausgeblutet, und die Ilea isoliert. Eine Probe von etwa 3 cm Länge wurde vorbereitet und bei einer Spannung von 0.5 gw in einem Magunus-Bad mit einem inneren Volumen von 1 5 ml. umfassend eine Krebs-Henseleit-Lösung, bei 37 °C suspendiert, während eine Gasmischung aus 95% O2 und 5% CO2 in das Bad eingeleitet wurde. Bezüglich der Krebs-Henseleit-Lösung wurde enthaltenes Atropin (1 × 10–6M) verwendet, um eine Teilnahme von intrinsischem Acetylcholin und der intrinsischen Prostaglandine zu verhindern. Methylsubstanz P (1 × 10–9M), ein spezifisches stimulierendes Mittel für NK-1 Rezeptoren, wurde mehrfach auf die Probe in Intervallen von 40 Minuten einwirken gelassen. Nachdem die prozentuale Kontraktion aufgrund von Methylsubstanz P konstant geworden war, wurde ein Wirkstoff zu der Lösung gegeben. Es folgte eine Inkubation für 35 Minuten, und Methylsubstanz P wurde erneut auf die Probe einwirken gelassen. Der Grad an Hemmung durch den Wirkstoff wurde relativ zur prozentualen Kontraktion unmittelbar vor der Zugabe des Arzneimittels bestimmt. Die 50 % Hemmkonzentration (IC50) des Wirkstoffs wurde mit Hilfe einer Ausgleichsgeraden bestimmt.
  • Tabelle 3: IC50 eines Werkstoffs auf eine Methylsubstanz P-induzierte Kontraktion
    Figure 00600001
  • Es wurde gefunden, wie in Tabelle 3 deutlich wird, dass die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung nicht nur Antagonismus für NK-2 Rezeptoren, sondern auch Antagonismus für NK-1 Rezeptoren zeigt.
  • Testbeispiel 4
  • Antagonismus für NK-3 Rezeptoren
  • Männliche Meerschweinchen des Hartley-Stamms wurden durch einen Schlag auf den Kopf getötet und ausgeblutet, und die Ilea isoliert. Eine Probe von etwa 3 cm Länge wurde vorbereitet und bei einer Spannung von 0.5 gw in einem Magunus-Bad mit einem inneren Volumen von 1 5 ml, umfassend eine Krebs-Henseleit-Lösung bei 37 °C suspendiert, während eine Gasmischung aus 95% O2 und 5% CO2 in das Bad eingeleitet wurde. In der Krebs-Henseleit-Lösung enthaltenes Atropin (1 × 10–6M) und Indomethacin (5 × 10–6 M) wurde verwendet, um eine Teilnahme von intrinsischem Acetylcholin und der intrinsischen Prostaglandine zu verhindern. Senctid (1 × 10–9M), ein spezifisches stimulierendes Mittel für NK-3 Rezeptoren, wurde mehrfach auf die Probe in Intervallen von 50 Minuten einwirken gelassen. Nachdem die prozentuale Kontraktion aufgrund von Senctid konstant geworden war, wurde ein Wirkstoff zu der Lösung gegeben. Es folgte eine Inkubation für 35 Minuten und Senctid wurde ernut auf die Probe einwirken gelassen. Der Grad an Hemmung durch den Wirkstoff wurde relativ zur prozentualen Kontraktion unmittelbar vor der Zugabe des Arzneimittels bestimmt. Die Hemmkonzentration bei 50 % (IC50) des Wirkstoffs wurde mit Hilfe einer Ausgleichsgeraden bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
  • Tabelle 3: IC50 eines Wirkstoffs auf eine Senctid-induzierte Kontraktion
    Figure 00600002
  • Figure 00610001
  • Es wurde gefunden, wie in Tabelle 4 deutlich wird, dass die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung auch Antagonismus für NK-3 Rezeptoren zeigt.
  • Testbeispiel 5
  • Hemmender Effekt auf die Bronchokonstriktion
  • Es wurden nicht behandelte männliche Meerschweinchen des Hartley-Stamms und männliche Meerschweinchen des Hartley-Stamms, die 14 bis 21 Tage zuvor eine aktive Sensibilisierung durch eine subkutane Verabreichung von 30mg/kg an Ovalbumin erhalten hatten, eingesetzt. Die Meerschweinchen wurden mit Pentobarbital anästhesiert und ein Schlauch wurde in die Trachean jedes Meerschweinchens eingeführt. Die Meerschweinchen wurden einer Überdruckbeatmung von 10 ml/kg und 60 Mal/Minute mittels eines Apparates zur künstlichen Beatmung unterworfen. Der Druck am Rand des Schlauches in den Tracheen wurde als Indikation der Bronchokonstriktion bestimmt. Spontane Atmung wurde durch Zugabe von Succinylcholin unterbunden. Den nicht behandelten Meerschweinchen wurde wiederholt und intravenös 2 nmol/kg an Nle Neurokinin A (4-10), ein spezifisches stimulierendes Mittel für NK-2 Rezeptoren, in Intervallen von 10 Minuten injiziert. Nachdem die dadurch verursachte Bronchokonstriktion stabil wurde, wurde jeder Wirkstoff intravenös, oral oder duodenal verabreicht. Nle Neurokinin A (4-10) wurde erneut 3 Minuten nach der intravenösen Verabreichung oder 50 Minuten nach der oralen oder duodenalen Verabreichung intravenös injiziert. Der Grad an Hemmung durch das Arzneimittel wurde relativ zu der Bronchokonstriktion vor der Verabreichung des Arzneimittels bestimmt. Den Meerschweinchen, die eine aktive Sensibilisierung erhalten hatten, wurde 4.6 μmol/kg Phosphoramidon intravenös verabreicht und 1 5 Minuten nach der Verabreichung ließ man die Meerschweinchen für 2 Minuten ein Aerosol aus einer Ovalbumin-Antigen-Lösung (2 mg/ml), hergestellt durch einen Ultraschall-Zerstäuber, inhalieren, um eine Bronchokonstriktion hervorzurufen. Ein Wirkstoff oder ein Lösungsmittel dafür wurde 50 Minuten vor der Antigen-Inhalation oral verabreicht. Der Grad an Hemmung der Wirkstoff-behandelten Meerschweinchen wurde relativ zu der Bronchokonstriktion, gemessen 8 Minuten nach der Antigen-Inhalation, der Lösungsmittel-behandelten Gruppe bestimmt.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Es wurde gefunden, wie in Tabelle 5 deutlich wird, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung bei niedrigen Dosen die Bronchokonstriktion hemmen. Sie weisen einen deutlichen antiasthmatischen Effekt auf.
  • Testbeispiel 6
  • Toxischer Effekt bei Mäusen
  • Die Toxizität der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung wurde untersucht.
  • Tabelle 6: Toxizität der intravenös verabreichten Wirkstoffs
    Figure 00650001
  • Es wurde gefunden, wie in Tabelle 6 deutlich wird, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung solch geringe Nebenwirkungen aufweisen, dass sie nicht toxisch sind, wenn sie in hohen Dosen verabreicht wurden.
  • Wie oben beschrieben zeigen die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung einen exzellenten Antagonismus für Tachykinin-Rezeptoren und sind gänzlich zufriedenstellend in Sachen Sicherheit. Es wurde auch bestätigt, dass, zusätzlich zu diesen Effekten, die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung einen sehr unmittelbaren Effekt ausüben und so exzellent in Sachen Sicherheit sind, dass sie nicht die höhergeordneten Strukturen eines Organs (zum Beispiel Bronchie) modifizieren.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Mit der vorliegenden Erfindung werden neue Naphthyridin-Derivate zur Verhinderung oder Behandlung verschiedener Symptome, in denen Tachykinine teilnehmen, und aller Tachykinin-abhängiger Krankheiten wie Krankheiten der Atmungsorgane bereitgestellt. Zusätzlich wird mit der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Naphthyridin-Derivate bereitgestellt. Außerdem wird mit der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutischen Zusammensetzung für Säugetiere, umfassend die neuen Naphthyridin-Derivate gemäß der vorliegenden Erfindung, bereitgestellt, die wirksam gegen die oben genannten Symptome und Krankheiten ist.

Claims (16)

  1. Neues Naphthyridin-Derivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1):
    Figure 00670001
    wobei R1, R2 und R3 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine durch NRaCORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe sind; eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine durch NRaCOORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe sind; oder eine Hydroxyniederalkylgruppe sind, oder eine Kombination von R1 und R2 oder eine Kombination von R2 und R3 durch eine gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine zyklische Gruppe bildet, die 1 bis 3 Heteroatome enthalten kann, welche ausgewählt werden aus Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, vorausgesetzt, dass mindestens einer von R1, R2 und R3 eine Niederalkylgruppe ist, wenn keine der Kombinationen eine zyklische Gruppe bildet; X eine durch -(CH2)2- dargestellte Methylenkette ist; Y eine durch -CH2- dargestellte Methylenkette ist, und Z eine Phenylgruppe, eine Thienylgruppe, eine Imidazolylggruppe, eine Pyridinylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, eine Pyridazinylgruppe, eine Biphenylgruppe oder eine Naphthylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 Substituenten aufweisen kann, welche aus Niederalkylgruppen und Halogenatomen ausgewählt werden, A ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe ist, und G ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Arylalkylgruppe oder eine durch -C(=O)XZ, -C(=O)CH(R1)(Z) oder -C(=O)C(R1)(R2)Z dargestellte Acylgruppe ist, wobei X, Z, R1 und R2 wie oben definiert sind, oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und R3 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine durch NRaCORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine durch NRaCOORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, oder eine Hydroxyniederalkylgruppe sind, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen eine C2-C5 Alkylengruppe oder eine C2-C5 Alkenylengruppe bilden, vorausgesetzt, dass mindestens einer von R1, R2 und R3 eine Niederalkylgruppe ist, wenn keine der Kombinationen einen Ring bildet; Z eine Phenylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; A ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Niederalkylgruppe oder eine C1-C4 Niederalkoxygruppe ist; und G eine Benzoylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen und Niederalkoxygruppen ausgewählte Substituenten aufweisen kann.
  3. Verbindung oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und R3 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aminogruppe, eine durch NRaCORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe oder eine durch NRaCOORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, sind, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen eine C2-C5 Alkylengruppe oder eine C2-C5 Alkenylengruppe bilden, vorausgesetzt, dass mindestens einer von R1, R2 und R3 eine Niederalkylgruppe ist, wenn keine der Kombinationen einen Ring bildet; Z eine Phenylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; A ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Niederalkylgruppe oder eine C1-C4 Niederalkoxygruppe ist; und G eine Benzoylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen und Niederalkoxygruppen ausgewählte Substituenten aufweist.
  4. Verbindung oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1, R2 und R3 unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine durch NRaCORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, oder eine durch NRaCOORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, sind, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammengenommen eine C2-C5 Alkylengruppe oder eine C2-C5 Alkenylengruppe bilden, vorausgesetzt, dass mindestens einer von R1, R2 und R3 eine Niederalkylgruppe ist, wenn keine der Kombinationen einen Ring bildet; Z eine Phenylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen ausgewählte Substituenten aufweist; A ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Niederalkylgruppe oder eine C1-C4 Niederalkoxygruppe ist; und G eine Benzoylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen und Niederalkoxygruppen ausgewählte Substituenten aufweisen kann.
  5. Verbindung oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 zusammengenommen eine C2-C5 Alkylengruppe oder eine C2-C5 Alkenylengruppe bilden; R3 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine durch NRaCORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, oder eine durch NRaCOORb dargestellte Aminoschutzgruppe, wobei Ra und Rb wie oben definiert sind, sind; Z eine Phenylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen ausgewählte Substituenten aufweisen kann; A ein Wasserstoffatom, eine C1-C4 Niederalkylgruppe oder eine C1-C4 Niederalkoxygruppe ist; und G eine Benzoylgruppe ist, die 1, 2 oder 3 aus Halogenatomen und Niederalkoxygruppen ausgewählte Substituenten aufweist.
  6. Verbindung oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, welches aus den folgenden Verbindungen ausgewählt wird: 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,8-actahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-10-carboxamid oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4,tetrahydro-benzo)[b][1,6]naphthyridin-10-carbonsäure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 10-Amino-2-[(+/-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[[+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-(N-methyl-N-methoxycarbonyl)amino-1,2,3,4- tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Satz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[/+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorophenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, und 2-[(+/-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorophenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
  7. Verbindung oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, welche aus den folgenden Verbindungen ausgewählt wird: 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,8-octahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin-l0-carboxamid oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4,tetrahydro-benzol[b][1,6]naphthyridin-l0-carbonsäure oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 10-Amino-2-[(-)-4-(N-benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[[-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6)naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-methoxycarbonylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b)[1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-(N-methyl-N-methoxycarbonyl)amino-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-benzoylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4,6,7,8,9-ocrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorophenyl)butyl]-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-benzo[b](1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, und 2-[(-)-4-(N-Benzoyl-N-methyl)amino-3-(3,4-difluorophenyl)butyl]-10-acetylamino-1,2,3,4-tetrahydro-benzo[b][1,6]naphthyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welches Durchführung einer reduktiven Alkylierung unter Verwendung eines durch die folgende allgemeine Formel (2) dargestellten 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridins
    Figure 00730001
    wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und eines durch die folgende allgemeine Formel allgemeine Formel (3) dargestellten Aldehyds
    Figure 00730002
    wobei X, Y, Z, A und G wie oben definiert sind umfasst.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welches N-Alkylierung einer durch die folgende allgemeine Formel (2) dargestellten Verbindung:
    Figure 00730003
    wobei R1. R2 und R3 wie oben definiert sind, mit einer durch die folgende allgemeine Formel (4) dargestellten Verbindung:
    Figure 00730004
    wobei X, Y, Z, A und G wie oben definiert sind, 62 ein Halogenatom oder eine R4SO2O-Gruppe ist, wobei R4 eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Trifluoromethylgruppe ist, umfasst.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7, und einen pharmazeutisch verträglichen Verdünner oder Träger.
  11. Antagonist für Tachykinin-Rezeptoren, umfassend eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als aktiven Bestandteil.
  12. Antagonist für NK-2-Rezeptoren, umfassend eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als aktiven Bestandteil.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Bronchitis, Pollakiurie, Harninkontinenz und Colitis, umfassend eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als aktiven Bestandteil.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma, umfassend eine Verbindung oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als aktiven Bestandteil.
  15. Verbindung oder pharmakologisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung als aktiver Bestandteil einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  16. Verwendung einer Verbindung oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 7 bei der Herstellung eines Antagonisten für Tachykinin-Rezeptoren, umfassend die Verbindung oder ein Salz davon als aktiven Bestandteil.
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