JP5827677B2 - オートタキシン阻害剤としてのベンゾナフチリジンアミン - Google Patents
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Description
オートタキシン(ATX)は、腹水および血漿中のリゾホスファチジン酸レベルの増加に関与する酵素である(Xuら、Clinical Cancer Research 1995,1:1223頁およびXuら、Biochem.J.1995,309:933頁)。ATXは、リゾホスファチジルコリン(LPC)をリゾホスファチジン酸に変換する(Tokumuraら、J.Biol.Chem.2002,277:39436頁およびUmezu−Gozoら、J.Biol.Chem.2002,158:227頁)。
本発明の目的は、新規なオートタキシン阻害剤を提供することである。
Dは、ArまたはHetを表し、
Arは、非置換または一置換もしくは多置換のフェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表すが、非置換フェニルは任意選択でおよび好ましくは除外され、
Hetは、1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環を表し、非置換または一置換もしくは多置換されていてもよく、
X、Yはそれぞれ、互いに独立して、存在せず、−CH2−、−(CH2)2−、−C(O)−、−CHOH−、または−CH2OC(O)−を表し、基XまたはYのうちの一方だけが存在しなくてもよく、
Rは、いずれの場合にも、互いに独立して、H、A、Cyc、(CH2)qArまたは(CH2)qHetを表し、R6で一置換または多置換されていてもよく、AおよびCycにおいて、C鎖およびC環はそれぞれOで中断されていてもよく、
R1は、いずれの場合にも、互いに独立して、R、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、フェニルを表し、R6で一置換または多置換されていてもよく、
R2、R3はそれぞれ、互いに独立して、Rを表し、R2およびR3があるいは一緒になって、CycまたはHetを形成していてもよく、CycまたはHetのそれぞれがR6で一置換または多置換されていてもよく、
R4は、いずれの場合にも、互いに独立して、R、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、フェニルを表し、R6で一置換または多置換されていてもよく、
R5は、いずれの場合にも、互いに独立して、R、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、フェニルを表し、R6で一置換または多置換されていてもよく、
R6は、いずれの場合にも、互いに独立して、R、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、フェニルを表し、置換が化学的に可能である限り、R、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、フェニルで一置換または多置換されていてもよく、
Aは、1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子を有する、直線状または分枝状のアルキルを表し、このアルキルにおいて、1、2、3、4、5、6または7個のH原子は、OR、CN、NRR、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、および/またはこのアルキルにおいて、1つまたは2つの隣接していないCH2基は、O、NH、S、SO、SO2でおよび/またはCH=CH基で置き換えられていてもよく、
Cycは、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個のC原子を有する環式アルキルを表し、
mは、0、1、2、3、4または5を表し、
nは、0、1、2または3を表し、
pは、0、1、2、3または4を表し、
qは、0、1または2を表す]
ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)を提供することによって達成された。
好ましい実施形態(A):
Dは、Arを表し、
好ましい実施形態(B):
Arは、非置換または一置換もしくは多置換のフェニルを表すが、好ましくは一置換または多置換のフェニルを表し、
好ましい実施形態(C):
X、Yはそれぞれ、互いに独立して、−CH2−、−C(O)−または−CH2OC(O)−を表し、Xは、好ましくは=−C(O)−であり、Yは、好ましくは=−CH2−または−CH2OC(O)−であり、
好ましい実施形態(D):
R1は、いずれの場合にも、互いに独立して、F、Cl、OAまたはOCH3を表し、
好ましい実施形態(E):
R2、R3はそれぞれ、互いに独立して、H、Ar、OAで一置換されているAr、Het、Aで一置換されているHet、CH2−Het、A、OHでもしくはNRRでもしくはCO−NRRでもしくはHetでもしくはCO−Rで一置換されているAを表し、またはそれぞれ、互いに独立して、1−メチルピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシエチル、2−ジメチルアミノエチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル、2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル、2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル、2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル、シクロヘキシルカルバモイルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル、ジエチルカルバモイルメチル、2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル、3−オキソ−3−ピペリジン−1−イルプロピル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、フェニル、ピリジン−2−イルまたは4−メトキシフェニルを表し、R2およびR3が、あるいは一緒になって、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルを形成していてもよく、
好ましい実施形態(F):
mは、2を表し、
好ましい実施形態(G):
nは、0を表し、
好ましい実施形態(H):
pは、0を表し、
好ましい実施形態(I):
qは、0または1を表す、
本明細書において定義されているような式(I)の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)
の好ましい、いずれの場合にも独立した実施形態に関する。
Dは、Arを表し、
Arは、非置換または一置換もしくは多置換のフェニルを表すが、好ましくは一置換または多置換のフェニルを表し、
X、Yはそれぞれ、互いに独立して、−CH2−、−C(O)−または−CH2OC(O)−を表し、Xは、好ましくは=−C(O)−であり、Yは、好ましくは=−CH2−または−CH2OC(O)−であり、
R1は、いずれの場合にも、互いに独立して、F、Cl、OAまたはOCH3を表し、
R2、R3はそれぞれ、互いに独立して、H、Ar、OAで一置換されているAr、Het、Aで一置換されているHet、CH2−Het、A、OHでもしくはNRRでもしくはCO−NRRでもしくはHetでもしくはCO−Rで一置換されているAを表し、またはそれぞれ、互いに独立して、1−メチルピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシエチル、2−ジメチルアミノエチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル、2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル、2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル、2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル、シクロヘキシルカルバモイルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル、ジエチルカルバモイルメチル、2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル、3−オキソ−3−ピペリジン−1−イルプロピル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、フェニル、ピリジン−2−イルまたは4−メトキシフェニルを表し、R2およびR3が、あるいは一緒になって、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルを形成していてもよく、
mは、2を表し、
nは、0を表し、
pは、0を表し、
qは、0または1を表し、
Het、R、R6、AおよびCycは、本明細書において定義されている、示されている意味を有する、
本明細書において定義されているような式(I)の化合物および本明細書において示されている好ましい実施形態ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)に関する。
(i)Wermuth CGら、Chapter 31:671−696頁,The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press 1996;
(ii)Bundgaard H,Design of Prodrugs,Elsevier 1985;および
(iii)Bundgaard H,Chapter 5:131−191頁,A Textbook of Drug Design and Development,Harwood Academic Publishers 1991
に記載されている。
これらの参照文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
の化合物を、式(III)
H−NR2R3 (III)
[式中、R2、R3は、本明細書において定義されている、示されている意味を有する]
の化合物と反応させ、
および/または本明細書において定義されているような式(I)の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの1つに変換することを特徴とする、
あるいは、
式(IV)
の化合物を、式(V)
の化合物と反応させ、
および/または本明細書において定義されているような式(I)の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの1つに変換することを特徴とする、
あるいは、
式(VI)
の化合物を、最初に、カルボニル化剤、例えば1,1'−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、尿素および炭酸ジアルキル、好ましくは1,1'−カルボニルジイミダゾールと反応させ、
次いで、式(V)
の化合物と反応させ、
および/または本明細書において定義されているような式(I)の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの1つに変換することを特徴とする、
本発明の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法を提供することによって達成された。
の中間化合物が提供される。
の中間化合物が提供される。
AcOH:酢酸、anh:無水、atm:気圧、BOC:tert−ブトキシカルボニル、CDI:1,1'−カルボニルジイミダゾール、conc.:濃縮、d:日、decomp.:分解、DMAC:NN−ジメチルアセトアミド、DMPU:1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン、DMF:NN−ジメチルホルム−アミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、DPPA:ジフェニルホスホリルアジド、EDCI:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド、EtOAc:酢酸エチル、EtOH:エタノール(100%)、Et2O:ジエチルエーテル、Et3N:トリエチルアミン、h:時間、MeOH:メタノール、pet.ether:石油エーテル(沸点範囲30〜60℃)、temp.:温度、THF:テトラヒドロフラン、TFA:トリフルオロ−AcOH、Tf:トリフルオロメタンスルホニル。
以下の化合物を合成し、特性決定した。しかし、当業者の一般的知識の一部によると、これらの化合物を、他の方法によって調製し、特性決定することができる。
N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−[10−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン)−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]−1,6−ナフチリジン−2−イル]アセトアミド(3)の合成
N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−{10−[4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]−1,6−ナフチリジン−2−イル}アセトアミド(7)の合成
10−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3,4−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]−1,6−ナフチリジン−2−カルボン酸(5−クロロ−2−メトキシフェニルカルバモイル)−メチルエステルの合成
ESI:エレクトロスプレーイオン化質量分析(M+H)+
*(A):HPLC法:1_100_2スピード(機器:LaChrom)
カラム:Chromolith Performance RP18e 100−3mm
流速:2ml/分(ポンプ:L−7100)
溶媒A:水+TFA 0.01%
溶媒B:アセトニトリル+TFA 0.01%
波長:220nm(検出器:L−7455)
0〜0.2 A100%、0.2〜3.7 B100%まで、3.7〜4.4 B100%、4.5〜5.0 A100%
(B):HPLC法:polar.M(機器:Agilent 1100シリーズ)
カラム:Chromolith Speed Rod RP18e−50−4.6
流速:2.4ml/分
溶媒A:水+HCOOH 0.05%
溶媒B:アセトニトリル+HCOOH 0.04%
WL:220nm
勾配:0〜2.8分:B4%〜B100%、2.6〜3.3分:B100%
(C):HPLC法:カラム:MerckからのChromolith SpeedROD、50×4.6mm2(注文番号^1.51450.0001)
勾配:5.0分、t=0分、A:B=95:5、t=4.4分:A:B=25:75、t=4.5分〜t=5.0分:A:B=0:100
流速:3.00ml/分、溶離液A:水+HCOOH(ギ酸)0.01% 溶離液B:アセトニトリル+HCOOH 0.01%、波長:220nm。
試験説明
オートタキシン活性は、Amplex Red試薬を使用して、間接的に測定される。Amplex Redは、本明細書において、形成されるH2O2のための蛍光発生指示薬として測定される。詳細には、オートタキシンは、基質リゾホスファチジルコリン(LPC)を、ホスホコリンおよびリゾホスファチジン酸(LPA)に変換する。この反応後、ホスホコリンは、アルカリホスファターゼと反応して、無機リン酸およびコリンを生じる。次の段階において、コリンは、コリンオキシダーゼによって酸化されて、ベタインを生じるとともに、H2O2が形成される。H2O2は、ペルオキシダーゼ(ホースラディッシュペルオキシダーゼ)の存在下で、Amplex Red試薬と1:1の化学量論で反応し、非常に蛍光性のレゾルフィンを形成する。この反応に関係していない他の存在し得る蛍光物質からの蛍光シグナルを補正することができるように、蛍光は、反応依存性キネティックモードで測定される。
標準溶液1.5μlまたは最大7.7%のDMSOを含む20mM Hepes pH7.2中に溶解された、個々の濃度の試験物質(本発明の化合物)1.5μlを、高精製組み換えオートタキシン10μl(16ng)と一緒に、384ウェルを備えた黒色マイクロタイタープレート中で、22℃にて30分間、予備インキュベートする。次いで、L−α−リゾホスファチジルコリン(LPC)5μlを加えることによって反応を開始し、この場合のLPCの最終濃度は75μMである。混合物を、37℃で90分間インキュベートする。インキュベートした後、Amplex Red試薬、ペルオキシダーゼ(ホースラディッシュペルオキシダーゼ)およびコリンオキシダーゼを加え、蛍光を「Tecan Ultra multimode」リーダーで、612nmにて、励起波長485nmを用いて直ちに測定する。形成されるH2O2を検出することによって、オートタキシンの活性が、間接的に算出される。
マイクロタイタープレート:PSマイクロプレート、384ウェル、少容量、黒色Corning、カタログ番号3677
タンパク質:組み換えオートタキシン(バキュロウイルスHi5発現)
基質:L−α−リゾホスファチジルコリン(鶏卵);Avanti Polar Lipids #830071P
標準:C14 LPA、Avanti Polar Lipids、カタログ番号857120P
検出試薬:Amplex Red試薬;Invitrogen #A12222;1.923mlのDMSO中に溶解させたもの シグマからのペルオキシダーゼVI−A型(ホースラディッシュ)#P6782;7.45mlの試験緩衝液中に溶解させたもの、コリンオキシダーゼ;Sigma #C5896;2.47mlの試験緩衝液中に溶解させたもの
検出試薬混合物:Amplex Red Reagentの試験緩衝液中への1:100希釈液
試験緩衝液:200mM Tris HCl、Merck、カタログ番号1.08219、pH7.9、0.1%BSA、lipid−free、Roche カタログ番号775835。
オートタキシン阻害
(lC50範囲:A:100nM未満、B:100nM〜1000nM、C:1000nM超)
Claims (13)
- 式(I)
Dは、ArまたはHetを表し、
Arは、非置換または一置換もしくは多置換の、フェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、
Hetは、1、2、3または4個のN、Oおよび/またはS原子を有する、単環式または二環式の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環を表し、この複素環は、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換されていてもよく、
X、Yはそれぞれ、互いに独立して、存在せず、−CH2−、−(CH2)2−、−C(O)−、−CHOH−または−CH2OC(O)−を表し、基XまたはYのうちの一方だけが存在しなくてもよく、
Rは、いずれの場合にも、互いに独立して、H、A、Cyc、(CH2)qArまたは(CH2)qHetを表し、R6で一置換または多置換されていてもよく、AおよびCycにおいて、C鎖およびC環はそれぞれOで中断されていてもよく、
R1は、いずれの場合にも、互いに独立して、R、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、フェニルを表し、R6で一置換または多置換されていてもよく、
R2、R3はそれぞれ、互いに独立してRを表し、あるいはR2およびR3が一緒になって、CycまたはHetを形成していてもよく、CycまたはHetのそれぞれがR6で一置換または多置換されていてもよく、
R4は、いずれの場合にも、互いに独立して、R、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、フェニルを表し、R6で一置換または多置換されていてもよく、
R5は、いずれの場合にも、互いに独立して、R、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、フェニルを表し、R6で一置換または多置換されていてもよく、
R6は、いずれの場合にも、互いに独立して、R、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、フェニルを表し、置換が化学的に可能である限り、R、F、Cl、Br、I、OH、=O、CN、NO2、NRR、NHC(O)R、NHSO2R、OR、C(O)R、C(O)NRR、CF3、OCF3、SCF3、SO2CH3、SO3R、SO2R、SO2NR、SR、OA、A、フェニルで一置換または多置換されていてもよく、
Aは、1、2、3、4、5、6、7または8個のC原子を有する、直線状または分枝状のアルキルを表し、このアルキルにおいて、1、2、3、4、5、6または7個のH原子は、OR、CN、NRR、Fおよび/またはClで置き換えられていてもよく、および/またはこのアルキルにおいて、1つまたは2つの隣接していないCH2基は、O、NH、S、SO、SO2でおよび/またはCH=CH基で置き換えられていてもよく、
Cycは、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個のC原子を有する環式アルキルを表し、
mは、0、1、2、3、4または5を表し、
nは、0、1、2または3を表し、
pは、0、1、2、3または4を表し、
qは、0、1または2を表す]
の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)。 - Dが、Arを表し、
Arが、非置換または一置換もしくは多置換のフェニルを表し、
X、Yがそれぞれ、互いに独立して、−CH2−、−C(O)−または−CH2OC(O)−を表し、
R1が、いずれの場合にも、互いに独立して、F、Cl、OAまたはOCH3を表し、
R2、R3がそれぞれ、互いに独立して、H、Ar、OAで一置換されているAr、Het、Aで一置換されているHet、CH2−Het、A、OHでもしくはNRRでもしくはCO−NRRでもしくはHetでもしくはCO−Rで一置換されているAを表し、またはそれぞれ、互いに独立して、1−メチルピペリジン−4−イル、2−ヒドロキシエチル、2−ジメチルアミノエチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル、2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル、2−オキソ−2−ピペリジン−1−イルエチル、2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル、シクロヘキシルカルバモイルメチル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル、2−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル、ジエチルカルバモイルメチル、2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル、3−オキソ−3−ピペリジン−1−イルプロピル、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、フェニル、ピリジン−2−イルまたは4−メトキシフェニルを表し、あるいはR2およびR3が一緒になって、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルを形成していてもよく、
mが、2を表し、
nが、0を表し、
pが、0を表し、
qが、0または1を表し、
Het、R、R6、AおよびCycが、請求項1に示されている意味を有する、
請求項1に記載の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)。 - 請求項1から3のいずれかに記載の式(I)の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法であって、
式(II)
の化合物を、式(III)
H−NR2R3 (III)
[式中、R2、R3は、請求項1または2に示されている意味を有する]
の化合物と反応させ、およびさらに請求項1に記載の式(I)の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの1つに変換してもよい、ことを特徴とする調製方法、
あるいは、
式(IV)
の化合物を、式(V)
の化合物と反応させ、およびさらに請求項1に記載の式(I)の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの1つに変換してもよい、ことを特徴とする調製方法、
あるいは、
式(VI)
の化合物を、最初に、カルボニル化剤と反応させ、
次いで、式(V)
の化合物と反応させ、およびさらに請求項1に記載の式(I)の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの1つに変換してもよい、ことを特徴とする調製方法。 - オートタキシン阻害剤を調製するための請求項1から3のいずれかに記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1から3のいずれかに記載の式(I)の少なくとも1種の化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)ならびに任意選択で賦形剤および/またはアジュバントを含む医薬品。
- ホスホジエステラーゼまたはリゾホスホリパーゼオートタキシンの阻害、制御および/または調節が関与する生理学的および/または病態生理学的状態の治療および/または予防に使用するための、請求項1から3のいずれかに記載の式(I)の少なくとも1種の化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)を含む医薬品。
- がん、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌、高増殖性疾患、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および/または神経系および/または髄膜から生じた腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん、腎がん、腎細胞癌、前立腺がん、前立腺癌、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頚部腫瘍、喉頭がん、食道がん、甲状腺がん、骨肉腫、網膜芽腫、胸腺がん、精巣がん、肺がん、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳がん、乳房癌、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、子宮がん、子宮頚がん、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膀胱がん、泌尿生殖器がん、膀胱がん、皮膚がん、上皮性腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、血管形成、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、眼疾患、ブドウ膜炎(uveititis)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、自己免疫疾患、炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性炎症性腸疾患(IBD)、関節炎、骨粗鬆症、変形性関節症、痛風、痛風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、神経変性疾患、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶反応、自己免疫性腸症、自己免疫性肝炎、自己免疫性多腺性内分泌障害カンジダ症外胚葉ジストロフィー症候群I型(APECED)、水疱性類天疱瘡、慢性胃炎、チャーグ−ストラウス症候群、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、1型糖尿病、ジューリング疱疹状皮膚炎、後天性表皮水疱症、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、硬化性苔癬、線状IgA皮膚炎、紅斑性狼瘡、顕微鏡的多発性血管炎、アダマンティアデス−ベーチェット病、バセドウ病、ベヒテリュー病、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、PANDAS(連鎖球菌感染と関連した小児自己免疫性神経精神疾患)、骨盤内炎症性疾患(PID)、落葉状天疱瘡、脂漏性天疱瘡、尋常性天疱瘡、多発性軟骨炎、多発性筋炎、リウマチ熱、関節リウマチ、SAPHO症候群、サルコイドーシス(べック病)、シェーグレン症候群、皮膚硬化症、全身硬直症候群、交感性眼炎、全身性紅斑性狼瘡、アレルギー性脈管炎、白斑、ヴェゲナー肉芽腫症および/またはセリアック病の治療および/または予防に使用するための、請求項1から3のいずれかに記載の式(I)の少なくとも1種の化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)を含む医薬品。
- 少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質を含む、請求項6から8のいずれかに記載の医薬品。
- 少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質とともに、治療前および/または治療中および/または治療後に投与される、請求項6から8のいずれかに記載の医薬品。
- 請求項1から3のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
- 生理学的に忍容される賦形剤および/またはアジュバントおよび/または請求項1から3のいずれかに記載の化合物に相当しない追加の薬理学的に活性な物質からなる群から選択されるさらなる化合物を追加的に含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1から3のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物および/または請求項11もしくは12に記載の少なくとも1種の医薬組成物の治療有効量と請求項1から3のいずれかに記載の化合物に相当しない少なくとも1種の追加の薬理学的に活性な物質の治療有効量とを含むキット。
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