JP6438514B2 - Metap−2インヒビターとしての環状アミド - Google Patents

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Description

本発明は、式I:
式中、
Rは、NR、Alk、C(=CH)[C(RAr、Het、O[C(RArまたはOAを表わし、
Xは、COまたはCHを表わし、
Yは、COまたはCHを表わし、
は、H、[C(RAr、(CHHet、(CHCyc、[C(RCOOH、[C(RCONHAr、[C(RCONH、[C(RNHA、[C(RNA、O[C(RAr、[C(ROR、[C(RCOO(CHAr、[C(RCOOA、[C(RCONH[C(RCON(Rまたは[C(RCONHCR[(CHN(R]CON(Rを表わし、
は、H、[C(RAr、(CHCOHet、(CHCOAr、(CHNAまたは(CHHetを表わし、
は、OHまたはOCOAを表わし、
は、H、または1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを表わし、
とRとは、一緒になってまた、2、3、4または5個のC原子を有するアルキレンを表わし、ここで、CH基はまた、N(CHOHまたはSOにより置き換えられてもよく、
、Rは、各々、互いに独立して、H、FまたはAを表わし、
とRとは、一緒になってまた、2、3、4または5個のC原子を有するアルキレンを表わし、ここで、CH基はまた、NCOAまたはOにより置き換えられてもよく、
は、HまたはAを表わし、
Arは、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはHal、OH、OA、CONH、CONHA、CONA、NHSOA、CONHCyc、NHSOCyc、CONHAr、COHetおよび/またはNASOAにより一、二、三、四もしくは五置換されており、
Arは、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはHal、A、CONH、および/またはOArにより一、二、三、四もしくは五置換されており、
Arは、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはNHにより一置換されており、
Hetは、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表わし、これは1〜4個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有し、これは、未置換であるか、Hal、A、OA、CN、NH、NHA、NA、NO、CN、COOH、COOA、(CHCONH、(CHCONHA、(CHCONA、NHCOA、COA、CHO、Het、SOA、SONH、SONHA、SONA、CONHNH、CONHAr、=Oおよび/またはArにより一、二または三置換されており、
Hetは、単環式飽和複素環を表わし、これは1〜4個のNおよび/またはOおよび/またはS原子を有し、これは、未置換であるか、=Oおよび/またはCOOAにより一、二または三置換されており、
Hetは、イソインドリルを表わし、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、1〜7個のH原子は、F、Cl、Br、OH、CHO、COA、COOA、CN、CONA、CONHAおよび/またはCONHにより置き換えられていてもよい、
および/またはここで、1または2の隣接しないCHおよび/またはCH基は、Oにより置き換えられていてもよい、
あるいはCycを表わし、
Alkは、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルケニルを表わし、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表わし、これは、未置換であるか、NHCOA、NHSO、OH、OA、A、NH、NHA、NA、COOA、COOHおよび/またはCONHAにより一、二または三置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表わし、
mは、1、2、3または4を表わし、
nは、0、1、2、3または4を表わし、
pは、1、2または3を表わす、
の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものに関する。
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために用いることができるものを発見する目的に基づく。
式Iの化合物およびその塩が、非常に価値ある薬理学的特性を有しつつ、良好に耐容されることを見出した。
特に、それらは、金属プロテアーゼに対して、好ましくはメチオニンアミノペプチダーゼ(MetAP)に対して、特にサブタイプMetAP-2に対して、制御性(regulatory)、修飾性(modulatory)および/または阻害性の作用を示す。
それらは、癌に対する医薬としてのみならず、脂質代謝に正の影響を及ぼす医薬として、また炎症に対する医薬として、用いることができる。
本発明による化合物のS鏡像異性体が、その鏡像異性体(R鏡像異性体)よりも、MetAP-2に対して有意に活性が高いことを見出した。
他のヒドロキシル置換されたピロリジノンは、以下から知られる:
Zeitschrift fuer Naturforschung, B: Chemical Sciences (1994), 49(11), 1586-95;
Analytica Chimica Acta (1987), 202, 167-74;
Journal of Electroanalytical Chemistry and Interfacial Electrochemistry (1988), 239(1-2), 161-73;
Zeitschrift fuer Naturfor.Part B: Anorg. Chem. Org. Chem (1978), 33B(12), 1540-6;
J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5556-62;
J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5551-6。
癌の処置におけるMetAP-2インヒビターの開発は、S.-Q. YinらによりCurrent Medicinal Chemistry, 2012, 19, 1021-1035において記載される。
WO 01/79157は、MetAP-2阻害活性を有し、血管形成の阻害のために、特にその発症が血管形成に依存する疾患(例えば癌など)の処置のために用いることができる、置換されたヒドラジドおよびN−アルコキシアミドを記載する。
WO 02/081415は、癌、血管腫、増殖網膜症、関節リウマチ、アテローム硬化性の血管新生、乾癬、眼の血管新生および肥満の処置のために用いることができる、MetAP-2インヒビターを記載する。
WO 2008/011114は、リンパ性白血病およびリンパ腫の処置のために用いることができる、血管形成インヒビターおよびMetAP-2インヒビターとしての化合物を記載する。
癌に対する本発明による化合物の作用は、特に、血管形成に対するそれらの作用に存在する。血管形成の阻害は、例えば、卵巣癌(F. Spinella et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, S140)、乳癌(A. Morabito et al. Crit. Rev. Oncol./Hematol. 2004, 49, 91)、前立腺癌(B. Nicholson et al. Cancer Metastas. Rev. 2001, 20, 297)、糖尿病性の失明、乾癬および黄斑変性症(E. Ng et al. Can. J. Ophthalmol. 2005, 23, 3706)などの、70を超える疾患において有用であることが証明されている。
プロテアーゼは、多くの異なる細胞プロセス、特にペプチドおよびタンパク質の修飾、特にタンパク質の転換、タンパク質の熟化およびシグナルペプチドのプロセッシング、異常なタンパク質の破壊、ならびに制御性タンパク質の不活化/活性化を制御する。特に、新生のポリペプチドのアミノ末端の修飾は、最も頻繁な修飾を代表する。アミノプロテアーゼは、ペプチドまたはタンパク質の保護されていないN末端からアミノ酸を切断するメタロプロテアーゼであり、これは、翻訳と同時または翻訳後の様式において行われ得る。
メチオニンアミノペプチダーゼ(MetAP)は、最後から2番目のアミノ酸が小さくかつ荷電されていない場合(例えばGly、Ala、Ser、Thr、Val、ProまたはCys)は特に、新生ペプチドの末端のメチオニンを切断する。
多くの疾患のプロセスにおいて、血管形成は、必然的にその疾患の中心に存在するか、または、その疾患の進行に対して悪化させる効果を有する。癌のイベントにおいては、例えば、血管形成は、腫瘍のサイズの増大をもたらし、腫瘍が他の器官に侵入することを可能にする。血管形成が重要な役割を果たす他の疾患は、乾癬、関節症、動脈硬化症、ならびに、糖尿病性網膜症、加齢誘導性黄斑変性症、虹彩血管新生または血管新生緑内障などの眼疾患、さらに炎症におけるものである。本発明が基づく式Iの化合物、それらの化合物を含む組成物、および記載されるプロセスは、したがって、これらの疾患の処置のために使用することができる。
したがって、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、例えば、癌(肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、膀胱癌もしくは結腸癌)、骨髄性疾患(例えば骨髄性白血病)、または腺腫(例えば絨毛結腸癌(villous colon adenoma))などの固形癌を含む、癌の処置のために投与される。
腫瘍はさらに、単球系白血病、脳癌、泌尿生殖器の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓癌および/または乳癌を含む。
本発明は、したがって、前記疾患の処置および/または予防における、医薬および/または医薬用活性化合物としての本発明による化合物、ならびに、前記疾患の処置および/または予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに、前記疾患の処置のためのプロセスであって、1または2以上の本発明による化合物のかかる投与を必要とする患者への投与を含む前記プロセスに関する。
本発明による化合物が、抗癌作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、疾患を有する患者に、例えば、腫瘍の増殖を阻害するために、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を軽減するために、移植拒絶または組織修復などに起因する神経損傷を抑制するために、投与される。本発明の化合物は、予防的または治療的目的のために、好適である。本明細書において用いられる場合、用語「処置」とは、疾患の予防と既存の状態の処置との両方を指すために用いられる。増殖/バイタリティの予防は、顕性疾患の発症に先立っての、例えば腫瘍の増殖を予防するための、本発明による化合物の投与により達成される。あるいは、化合物は、患者の臨床的症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の処置のために用いられる。
宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。動物モデルは、実験的研究のために重要であり、ヒトの疾患の処置のためのモデルを提供する。
特定の細胞の、本発明による化合物による処置に対する感受性は、in vitro試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、多様な濃度における本発明による化合物と共に、活性剤に細胞死を誘導させるか、または細胞増殖、細胞のバイタリティーもしくは遊走を阻害させるために十分な期間、通常は約1時間〜1週間にわたってインキュベートする。in vitro試験は、生検試料から培養した細胞を用いて行ってもよい。処置の後で残っている細胞の量を、次いで決定する。
用量は、用いられる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存する。治療的用量は、典型的には、標的組織中の望ましくない細胞集団を相当に減少させるために十分でありつつ、患者の生存は維持されるものである。処置は、一般に、相当な減少、例えば、細胞負荷の少なくとも約50%の減少が生じるまで続けられ、望ましくない細胞が体内において本質的に検出されなくなるまで続けられてもよい。
本発明による化合物が、MetAP-2の特異的阻害を引き起こすことを見出した。本発明による化合物は、好ましくは、例えば本明細書において記載される試験において検出することができる、有利な生物学的活性を示す。かかる試験において、本発明による化合物は、阻害効果を示し、およびこれを引き起こし、これは通常は、好適な範囲において、好ましくはマイクロモル濃度の範囲、より好ましくはナノモル濃度の範囲において、IC50値により記述される。
さらに、本発明による化合物は、特定の既存の癌の化学療法および放射線療法において相加的または相乗的効果を達成するために、ならびに/または、特定の既存の癌の化学療法および放射線療法の効力を回復するために、用いることができる。
本発明による化合物はまた、肥満の処置のために用いることができる。Henri R. Lijnenらは、Obesity, Vol.18 no.12, 2241-2246 (2010)において、脂肪組織の減少におけるMet-AP2インヒビターであるフマギリンの使用を記載する。
肥満の処置のためのMet-AP2インヒビター(フマギリン型の化合物)の使用はまた、WO 2011/085201 A1においても記載される。
本発明による化合物はまた、マラリアの処置のために用いることができる。X. Chemらは、Chemistry & Biology, Vol.16, 193-202 (2009)において、マラリアの処置のためのためのMet-AP2インヒビターであるフマギリンの使用を記載する。
本発明による化合物はまた、良性の前立腺肥大の処置のために用いることができる。
良性の前立腺肥大の処置のためのMet-AP2インヒビター(フマギリン型の化合物)の使用はまた、WO 2011/085198 A1においても記載される。
式Iの化合物はまた、それらの化合物の水和物および溶媒和物、さらには薬学的に使用可能な誘導体を意味するものとも考えられる。
本発明はまた、それらの化合物の光学活性形態(立体異性体)、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、化合物に対する不活性な溶媒分子の付加体であって、それらの相互有引力に起因して形成されるものを意味すると考えられる。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
本発明は、必然的にまた、式Iの化合物の塩の溶媒和物、例えば塩酸塩の水和物を包含する。
薬学的に使用可能な誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味すると考えられる。
プロドラッグ誘導体とは、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されている式Iの化合物であって、生体において迅速に切断されて、本発明による有効な化合物を形成するものを意味すると考えられる。
それらはまた、本発明による化合物の、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)において記載されるような生分解性ポリマー誘導体を含む。
表現「有効量」とは、医薬または医薬用活性化合物の量であって、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められるまたは所望される生物学的または医学的応答を引き起こすものを表わす。
さらに、表現「治療有効量」とは、その量を受容していない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を表わす:疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の処置の改善、治癒、予防または除去、あるいはまた、疾患、状態または障害の進行の軽減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるために有効な量を包含する。
本発明はまた、式Iの化合物の混合物、例えば2つのジアステレオマーの、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比における混合物の使用に関する。
それらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
本発明は、式Iの化合物およびその塩、ならびに、式Iの化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の調製のためのプロセスに関し、以下を特徴とする:
a)YがCOを表わし、RがNRを表わす式Iの化合物の調製のために、
式II:
式中、X、R、R、R、R、Rおよびpは、請求項1において示される意味を有し、
ならびに、Lは、Cl、Br、I、または遊離のもしくは反応性に官能性に修飾されたOH基を表わす、
の化合物
を、式III:
−NHR III
式中、RおよびRは、請求項1において示される意味を有する、
の化合物と反応させること、
あるいは、
b)式IV:
式中、R、R、R、R、R、X、Yおよびpは、請求項1において示される意味を有する、
の化合物
を酸化すること、
あるいは、
c)XおよびYがCHを表わす式Iの化合物の調製のために、
XおよびYがCOを表わす式Iの化合物を還元すること、
ならびに/あるいは、式Iの塩基または酸を、その塩のうちの1つに変換すること。
上および下において、ラジカルR、R、R、R、R、R、X、Yおよびpは、他に明示的に示されない限りにおいて、式Iの場合において示される意味を有する。
Aはアルキルを表わし、これは非分枝状(直鎖状)または分枝状であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは、好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルもしくはtert−ブチル、さらにまたペンチル、1−、2−もしくは3−メチルブチル、1,1−、1,2−もしくは2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−もしくは4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−もしくは3,3−ジメチルブチル、1−もしくは2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−もしくは1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表わす。
Aは、好ましくは、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、ここで、1〜7個のH原子は、Fおよび/またはClにより置き換えられていてもよく、
および/またはここで、1または2の隣接しないCHおよび/またはCH基は、Oにより置き換えられていてもよい。
Aは、非常に特に好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは1,1,1−トリフルオロエチルを表わす。
環状アルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表わす。
Rは、好ましくはNR、さらにはAlk、C(=CH)[C(RArまたはHetを表わす。
Rは、特に好ましくはNR、非常に特に好ましくは、NHCHArを表わす。
Xは、好ましくはCO、さらにはCHを表わす。
Yは、好ましくはCO、さらにはCHを表わす。
は、好ましくは、[C(RAr、(CHHetまたは(CHCyc、さらには[C(RCOOH、[C(RCONHAr、[C(RCONH、[C(RNHAまたは[C(RNAを表わす。
は、好ましくは、H、メチル、エチルまたはプロピル、非常に特に好ましくは、Hまたはメチルを表わす。
Arは、例えば、フェニル、o−、m−もしくはp−フルオロフェニル、o−、m−もしくはp−ブロモフェニル、o−、m−もしくはp−クロロフェニル、o−、m−もしくはp−ヒドロキシフェニル、o−、m−もしくはp−メトキシフェニル、o−、m−もしくはp−アミノカルボニルフェニル、さらに好ましくは、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジブロモフェニル、2,3,4−、2,3,5−、2,3,6−、2,4,6−もしくは3,4,5−トリクロロフェニル、p−ヨードフェニル、4−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニルまたは2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニルを表わす。
Arは、例えば、フェニル、o−、m−もしくはp−トリル、o−、m−もしくはp−エチルフェニル、o−、m−もしくはp−プロピルフェニル、o−、m−もしくはp−イソプロピルフェニル、o−、m−もしくはp−tert−ブチルフェニル、o−、m−もしくはp−トリフルオロメチルフェニル、o−、m−もしくはp−フルオロフェニル、o−、m−もしくはp−ブロモフェニル、o−、m−もしくはp−クロロフェニル、o−、m−もしくはp−アミノカルボニルフェニル、さらに好ましくは、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジフルオロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジクロロフェニル、2,3−、2,4−、2,5−、2,6−、3,4−もしくは3,5−ジブロモフェニル、2,3,4−、2,3,5−、2,3,6−、2,4,6−もしくは3,4,5−トリクロロフェニル、p−ヨードフェニル、4−フルオロ−3−クロロフェニル、2−フルオロ−4−ブロモフェニル、2,5−ジフルオロ−4−ブロモフェニルまたは2,5−ジメチル−4−クロロフェニルを表わす。
Arは、さらに特に好ましくは、Halにより一または二置換されているフェニルを表わす。
さらなる置換に関わりなく、Hetは、例えば、2−もしくは3−フリル、2−もしくは3−チエニル、1−、2−もしくは3−ピロリル、1−、2、4−もしくは5−イミダゾリル、1−、3−、4−もしくは5−ピラゾリル、2−、4−もしくは5−オキサゾリル、3−、4−もしくは5−イソキサゾリル、2−、4−もしくは5−チアゾリル、3−、4−もしくは5−イソチアゾリル、2−、3−もしくは4−ピリジル、2−、4−、5−もしくは6−ピリミジニル、さらに好ましくは、1,2,3−トリアゾール−1−、−4−もしくは−5−イル、1,2,4−トリアゾール−1−、−3−もしくは−5−イル、1−もしくは5−テトラゾリル、1,2,3−オキサジアゾール−4−もしくは−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−もしくは−5−イル、1,2,4−チアジアゾール−3−もしくは−5−イル、1,2,3−チアジアゾール−4−もしくは−5−イル、3−もしくは4−ピリダジニル、ピラジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インドリル、4−もしくは5−イソインドリル、1−、2−、4−もしくは5−ベンゾイミダゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−もしくは7−インダゾリル、1−、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾピラゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾオキサゾリル、3−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾイソキサゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾチアゾリル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾイソチアゾリル、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾ−2,1,3−オキサジアゾリル、2−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キノリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−イソキノリル、3−、4−、5−、6−、7−もしくは8−シンノリニル、2−、4−、5−、6−、7−もしくは8−キナゾリニル、5−もしくは6−キノキサリニル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、1,4−ベンゾジオキサン−6−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−もしくは−5−イル、または2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−5−イルを表わす。
複素環式ラジカルははまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
未置換のHetは、したがってまた、例えば、2,3−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、2,5−ジヒドロ−2−、−3−、−4−もしくは−5−フリル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−フリル、1,3−ジオキソラン−4−イル、テトラヒドロ−2−もしくは−3−チエニル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、2,5−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピロリル、1−、2−もしくは3−ピロリジニル、テトラヒドロ−1−、−2−もしくは−4−イミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−もしくは−5−ピラゾリル、テトラヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピラゾリル、1,4−ジヒドロ−1−、−2−、−3−もしくは−4−ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−もしくは−6−ピリジル、1−、2−、3−もしくは4−ピペリジニル、2−、3−もしくは4−モルホリニル、テトラヒドロ−2−、−3−もしくは−4−ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサン−2−、−4−もしくは−5−イル、ヘキサヒドロ−1−、−3−もしくは−4−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−1−、−2−、−4−もしくは−5−ピリミジニル、1−、2−もしくは3−ピペラジニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1−、−2−、−3−、−4−、−5−、−6−、−7−もしくは−8−イソキノリル、2−、3−、5−、6−、7−もしくは8−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、さらに好ましくは、2,3−メチレンジオキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2,3−エチレンジオキシフェニル、3,4−エチレンジオキシフェニル、3,4−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−もしくは6−イル、2,3−(2−オキソメチレンジオキシ)フェニル、あるいはまた、3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオゼピン−6−もしくは−7−イル、さらに好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、または2,3−ジヒドロ−2−オキソフラニルを表わしてもよい。
Hetは、さらに好ましくは、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、ベンゾフラニル、アゼチジニル、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘキシル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−1,8−ナフチリジニル、2,3−ジヒドロベンゾイソチアゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾチアジニル、またはヘキサヒドロ−ベンゾ−1,3−ジオキソリルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Hal、A、OA、CN、NH、NHA、NA、NO、CN、COOH、COOA、(CHCONH、(CHCONHA、(CHCONA、NHCOA、COA、CHO、Het、SOA、SONH、SONHA、SONA、CONHNH、CONHAr、=Oおよび/またはArにより一、二または三置換されている。
Hetは、好ましくは、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、テトラヒドロピラニル、1,2−オキサジナン−2−イル、1,2,5−オキサジアジナン−2−イル、−1,3−オキサジナン−3−イル、またはヘキサヒドロピリミジニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Aおよび/またはOAにより一、二または三置換されている。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBr、しかしまたIを表わし、特に好ましくは、FまたはClを表わす。
本発明を通して、1回以上現れる全てのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、互いに独立している。
式Iの化合物は、1または2以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、多様な立体異性体の形態において現れ得る。式Iは、全てのそれらの形態を包含する。
従って、本発明は、特に、前記ラジカルのうちの少なくとも1つが上で示された好ましい意味のうちの1つを有する、式Iの化合物に関する。幾つかの好ましい群の化合物は、以下の下位式Ia〜Icにより表わされ、これらは式Iに従い、式中、より詳細に指定されないラジカルは、式Iについて示された意味を有するが、式中、
Iaにおいて、Hetは、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、ベンゾフラニル、アゼチジニル、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘキシル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−1,8−ナフチリジニル、2,3−ジヒドロベンゾイソチアゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾチアジニル、またはヘキサヒドロベンゾ−1,3−ジオキソリルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Hal、A、OA、CN、NH、NHA、NA、NO、CN、COOH、COOA、(CHCONH、(CHCONHA、(CHCONA、NHCOA、COA、CHO、Het、SOA、SONH、SONHA、SONA、CONHNH、CONHAr、=Oおよび/またはArにより一、二または三置換されており;
Ibにおいて、Hetは、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、テトラヒドロピラニル、1,2−オキサジナン−2−イル、1,2,5−オキサジアジナン−2−イル、1,3−オキサジナン−3−イル、またはヘキサヒドロピリミジニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Aおよび/またはOAにより一、二または三置換されており;
Icにおいて、Rは、NR、Alk、C(=CH)[C(RAr、Het、O[C(RArまたはOAを表わし、
Xは、COまたはCHを表わし、
Yは、COまたはCHを表わし、
は、H、[C(RAr、(CHHet、(CHCyc、[C(RCOOH、[C(RCONHAr、[C(RCONH、[C(RNHA、[C(RNA、O[C(RAr、[C(ROR、[C(RCOO(CHAr、[C(RCOOA、[C(RCONH[C(RCON(Rまたは[C(RCONHCR[(CHN(R]CON(Rを表わし、
は、H、[C(RAr、(CHCOHet、(CHCOAr、(CHNAまたは(CHHetを表わし、
は、OHまたはOCOAを表わし、
は、H、または1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを表わし、
とRとは、一緒になってまた、2、3、4もしくは5個のC原子を有するアルキレンを表わし、ここで、CH基はまた、N(CHOHまたはSOにより置き換えられてもよく、
、Rは、各々、互いに独立して、HまたはAを表わし、
とRとは、一緒になってまた、2、3、4もしくは5個のC原子を有するアルキレンを表わし、ここで、CH基はまた、NCOAまたはOにより置き換えられてもよく、
は、HまたはAを表わし、
Arは、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはHal、OH、OA、CONH、CONHA、CONA、NHSOA、CONHCyc、NHSOCyc、CONHAr、COHetおよび/またはNASOAにより一、二、三、四もしくは五置換されており、
Arはフェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはHal、A、CONHおよび/またはOArにより一、二、三、四もしくは五置換されており、
Arはフェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはNHにより一置換されており、
Hetは、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジニル、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ−1,4−オキサジニル、ベンゾフラニル、アゼチジニル、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘキシル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−1,8−ナフチリジニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロベンゾチアジニル、またはヘキサヒドロベンゾ−1,3−ジオキソリルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Hal、A、OA、CN、NH、NHA、NA、NO、CN、COOH、COOA、(CHCONH、(CHCONHA、(CHCONA、NHCOA、COA、CHO、Het、SOA、SONH、SONHA、SONA、CONHNH、CONHAr、=Oおよび/またはArにより一、二または三置換されており、
Hetは、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、テトラヒドロピラニル、1,2−オキサジナン−2−イル、1,2,5−オキサジアジナン−2−イル、1,3−オキサジナン−3−イル、またはヘキサヒドロピリミジニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Aおよび/またはOAにより一、二または三置換されており、
Hetは、イソインドリルを表わし、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、1〜7個のH原子は、F、Cl、Br、OH、CHO、COA、COOA、CN、CONA、CONHAおよび/またはCONHにより置き換えられていてもよい、
および/またはここで、1または2の隣接しないCHおよび/またはCH基は、Oにより置き換えられていてもよい、
あるいはCyc
を表わし、
Alkは、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルケニルを表わし、
Cycは、3〜7個のC原子を有する環状アルキルを表わし、これは、未置換であるか、NHCOA、NHSO、OH、OA、A、NH、NHA、NA、COOA、COOHおよび/またはCONHAにより一、二または三置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表わし、
mは、1、2、3または4を表わし、
nは、0、1、2、3または4を表わし、
pは、1、2または3を表わす;
ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。
式Iの化合物、およびまたそれらの調製のための出発材料は、さらに、文献において(例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な研究において)記載されるような、それ自体公知の方法により、正確を期するために、前記反応について公知でありこれらに好適な条件下において、調製される。それ自体公知のバリアントの使用もまた、ここで行うことができ、これらはここではより詳細には記載しない。
式Iの化合物は、好ましくは、式IIの化合物を式IIIの化合物と反応させることにより、得ることができる。
式IIおよび式IIIの化合物は、一般的に公知である。これらが新規のものである場合は、しかし、これらは、それ自体公知の方法により調製することができる。
式IIの化合物において、Lは、好ましくは、Cl、Br、I、あるいは、遊離のもしくは反応性に修飾されたOH基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリド、1〜6個のC原子を有するまたはアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または6〜10個のC原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−もしくはp−トリルスルホニルオキシ)などを表わす。
反応は、好ましくは、脱水剤、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(「DCCI」)などの、1,1’−カルボニルジイミダゾールまたはN−3−ジメチルアミノプロピル−N’−エチルカルボジイミド(「DAPECI」)、さらにはプロパンホスホン酸無水物T3P(Angew. Chem. 92, 129 (1980)を参照)、ジフェニルホスホリルアジドまたは2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリンなどの存在下において、任意にまたN−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
の存在下において、成功する。
反応は、不活性な溶媒中で行い、通常は酸結合剤、好ましくはDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下において行う。
アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属の弱酸の別の塩、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムのものの添加もまた、有利である場合がある。
用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜14日間であり、反応温度は、約−15〜150℃、通常は40〜130℃、特に好ましくは、60〜110℃である。
好適な不活性な溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチル、またはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(diglyme)などのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセタミド、ジメチルアセタミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;ギ酸または酢酸などのカルボン酸;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、あるいは、前記溶媒の混合物である。
エチレングリコールモノメチルエーテル、THF、ジクロロメタンおよび/またはDMFなどのグリコールエーテルが特に好ましい。
式Iの化合物は、さらに好ましくは、式IVの化合物を酸化することにより得ることができる。
酸化は、好ましくは、tert−ブチルヒドロぺルオキシドを用いて行う。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分間〜14日間であり、反応温度は、約−15〜150℃、通常は40〜130℃、特に好ましくは60〜110℃である。
溶媒は、好ましくは水であり、ここで、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属の弱酸の別の塩、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムのものの添加もまた、有利である場合がある。
薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、薬学的に受容可能な塩の形態におけるこれらの化合物の使用を包含し、これらは、多様な有機および無機の酸および塩基から、当該分野において公知の手順により誘導することができる。式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩の形態は、大部分、従来の方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩のうちの1つは、当該化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンなどの多様な有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩も、同様に含まれる。ある式Iの化合物の場合、それらの化合物を薬学的に受容可能な有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸、硝酸またはリン酸などなどの他の鉱酸およびその対応する塩、ならびに、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸、ならびに、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびその対応する塩で処置することにより、酸付加塩を形成することができる。
したがって、式Iの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩として、以下:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシラート)、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物塩、酪酸塩、カンファー塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(galacterate)(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロ硫酸塩、ヘミコハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩(monohydrogenphosphate)、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を表わさない。
さらに、本発明による化合物の塩基付加塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄(III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン(III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。上述の塩のうち、アンモニウム;アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。式Iの化合物の塩であって、薬学的に受容可能な有機の非毒性の塩基から誘導されるものとして、一級、二級および三級アミン、置換アミンが挙げられ、これはまた、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン(ベンザチン)、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチルモルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、N−メチル−D−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン(トロメタミン)が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。
塩基性の窒素含有基を含む本発明の化合物は、(C−C)アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチル塩酸塩、臭化物塩およびヨウ化物塩;ジ(C−C)アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩;(C10−C18)アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩酸塩、臭化物塩およびヨウ化物塩;ならびに、アリール(C−C)アルキルハライド、例えばベンジル塩酸塩およびフェネチル臭化物塩などの剤を用いて、四級化することができる。水溶性および脂溶性の両方の本発明による化合物を、かかる塩を用いて調製することができる。
上述の薬学的塩のうちの好ましいものとして、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩、およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。
塩基性の式Iの化合物の酸付加塩は、従来の様式において、遊離の塩基形態を、十分な量の望ましい酸と接触させて、塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離の塩基は、従来の様式において、塩の形態を塩基と接触させて、遊離の塩基を単離することにより再生することができる。遊離の塩基形態は、特定の点において、対応するその塩の形態と、極性溶媒中での可溶性などの特定の物理的特性に関して異なる。本発明の目的のためには、しかし、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離の塩基形態に対応する。
前述のとおり、式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−D−グルカミンおよびプロカインである。
酸性の本発明による化合物の塩基付加塩は、従来の様式において、遊離の酸形態を、十分な量の望ましい塩基と接触させて、塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離の酸は、従来の様式において、塩の形態を酸と接触させて、遊離の酸を単離することにより再生することができる。遊離の酸形態は、特定の点において、対応するその塩の形態と、極性溶媒中での可溶性などの特定の物理的特性に関して異なる。本発明の目的のためには、しかし、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。
本発明による化合物が、この型の薬学的に受容可能な塩を形成することができる1より多くの基を含む場合、本発明はまた、複塩(multiple salts)を包含する。典型的な複塩の形態として、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩(difumarate)、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。
上述のことに関して、本発明に関連する表現「薬学的に受容可能な塩」とは(この塩形態が、活性化合物に対して、当該活性化合物の遊離形態または当該活性化合物の先に用いられた任意の他の塩形態と比較して、改善された薬物動態学的特性を付与する場合は特に)、式Iの化合物をその塩のうちの一つの形態において含む活性化合物を意味すると考えられると見ることができれる。活性化合物の薬学的に受容可能な塩形態はまた、この活性化合物に、先には有しなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供するものであってもよく、さらには、この活性化合物の薬力学に対して、体内におけるその治療効力に関して、正の影響を有していてもよい。
本発明はさらに、少なくとも1つの式Iの化合物および/またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬に関する。
医薬処方物は、投与単位の形態において投与してもよく、これは、投与単位あたり予め決定された量の活性化合物を含む。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば0.5mg〜1g、好ましくは1mg〜700mg、特に好ましくは、5mg〜100mgの本発明による化合物を含み得る、あるいは、医薬処方物は、投与単位の形態において投与してもよく、これは、投与単位あたり予め決定された量の活性化合物を含む。好ましい投与単位処方物は、上に記載されるような、活性化合物の日用量または部分用量、またはその対応するフラクションを含むものである。さらに、この型の医薬処方物は、製薬の分野において一般に公知のプロセスを用いて調製することができる。
医薬処方物は、任意の所望の好適な方法を介する、例えば、経口(頬側または舌下を含む)、直腸、鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与のために適応させることができる。かかる処方物は、製薬の分野において公知の全てのプロセスを用いて、例えば活性化合物を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることにより、調製することができる。
経口投与のために適応させた医薬処方物は、例えば、カプセルまたは錠剤;散剤または顆粒;水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液;可食性の泡体または泡状食品;水中油型の液状乳液または油中水型の液状乳液などの、別々の単位として投与してもよい。
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合、活性成分は、例えば、エタノール、グリセロール、水などの、経口の非毒性かつ薬学的に受容可能な不活性な賦形剤と組み合わせてもよい。散剤は、化合物を好適な微細なサイズまで微粒子化して、それを同様の様式において微粒子化した医薬用賦形剤、例えば可食性の炭水化物など(例えばデンプンまたはマンニトールなど)と混合することにより調製する。香味剤、保存剤、分散剤および色素も、同様に存在していてもよい。
カプセルは、上記のとおり散剤混合物を調製して、成形したゼラチンシェルをそれで充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体の形態のポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に散剤混合物に添加してもよい。カプセルが服用された後の医薬のアベイラビリティを改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、同様に添加してもよい。
さらに、望ましい場合または必要である場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに色素を、同様に混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られた甘味料など、天然および合成のゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、それらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、散剤混合物を調製し、混合物を造粒または乾式圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加して、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより処方する。散剤混合物は、化合物を、好適な様式において、上記のような希釈剤または基剤、および任意に、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの分解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、および/または、例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と共に微粒子化することにより調製する。散剤混合物は、それを、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴムの粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤と共に湿潤化
して、それを篩に圧通することにより、造粒することができる。造粒の代替として、散剤混合物を、打錠機にかけて、不均一な形状の塊を得、これを破壊して顆粒を形成させることができる。錠剤成形用鋳型に付着することを防ぐために、顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化してもよい。潤滑化した混合物を、次いで圧縮して錠剤を得る。また、造粒または乾式圧縮の工程を行うことなく、本発明による化合物を自由に流動する不活性な賦形剤と組み合わせて、次いで圧縮して直接的に錠剤を得ることもできる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびロウの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与単位の間で区別することを可能にするために、これらのコーティングに色素を添加してもよい。
例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口の液体は、所与の量が予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態において調製してもよい。シロップは、化合物を好適な香味剤と共に水溶液中で溶解することにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液は、非毒性のビヒクル中での化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などの香味剤添加物もまた、同様に添加することができる。
経口投与のための投与単位処方物は、所望される場合、マイクロカプセル中に封入してもよい。処方物はまた、例えば粒子状の材料をポリマー、ロウなどの中にコーティングまたは包埋することにより、その放出が延長または遅延されるように調製してもよい。
式Iの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、例えば小さな単層ビヒクル、大きな単層ビヒクルおよび複層ビヒクルなどのリポソーム送達系の形態において投与してもよい。リポソームは、多様なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。
式Iの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、化合物分子が結合する個々のキャリアとしてのモノクローナル抗体を用いて送達してもよい。化合物はまた、標的化された医薬キャリアとしての可溶性ポリマーに結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジン(パルミトイルラジカルにより置換されたもの)を包含し得る。化合物はさらに、医薬の徐放を達成するために好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、および架橋されたもしくは両新媒性のハイドロゲルのブロックコポリマーに結合させてもよい。
経皮投与のために適用させた医薬処方物は、レシピエントの表皮との長期にわたる緊密な接触のための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性化合物は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般的な意味において記載されるように、イオン泳動により硬膏から送達することができる。
局所投与のために適用させた医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を生じるための処方の場合において、活性化合物は、パラフィンまたは水混和性のクリーム基剤と共に使用することができる。あるいは、活性化合物は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共に、クリームを生じるように処方してもよい。
眼への局所投与のために適用させた医薬処方物として、活性化合物を好適なキャリア、特に水性溶媒中に溶解または懸濁した点眼剤が挙げられる。
口中での局所投与のために適用させた医薬処方物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸投与のために適用させた医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。
鼻投与のために適用させた医薬処方物であって、キャリア物質が固体であるものは、例えば20〜500マイクロメートルの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎタバコが服用される様式において、すなわち、鼻の近傍に保持された粉末を含有する容器からの鼻腔を介した迅速な吸入により、投与される。キャリア物資として液体を用いる鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与のために好適な処方物は、水または油中の活性成分の溶液を包含する。
吸入による投与のために適応させた医薬処方物は、微細粒子のダストまたはミストを包含し、これは、エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を用いる多様な型の加圧ディスペンサーにより、発生させることができる。
膣投与のために適応させた医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
非経口投与のために適応させた処方物として、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を処置されるべきレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性の無菌注射用溶液;ならびに、懸濁媒および濃縮剤を含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。処方物は、単回用量または複数回用量容器、例えば密封されたアンプルまたはバイアルにおいて投与することができ、使用の直前に無菌のキャリア液体、例えば注射の目的のための水を添加することのみを必要とするように、フリーズドライ(凍結乾燥)状態において貯蔵することができる。レシピに従って調製された注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製してもよい。
言うまでもないことだが、上で特に言及した構成要素に加えて、処方物はまた、処方物の特定の型に関連して当該分野において有用である他の剤を含んでもよく、したがって、例えば、経口投与のために好適な処方物は、香味剤を含んでもよい。
式Iの化合物の治療有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態、およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、処置している医師または獣医師により最終的に決定される。しかし、腫瘍増殖、例えば大腸癌または乳癌の処置のための本発明による化合物の有効量は、一般に、レシピエント(哺乳動物)の体重1kgあたり1日あたり0.1〜100mgの範囲、特に典型的には、体重1kgあたり1日あたり1〜10mg/kgの範囲である。したがって、体重70kgの成体哺乳動物についての1日あたりの実際の量は、通常70〜700mgであり、この量は、1日あたりの単回用量、あるいは通常は、1日あたりの合計用量が同じになるように、1日あたりの一連の部分用量(例えば2回、3回、4回、5回または6回)として投与することができる。その塩の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量のフラクションとして決定することができる。類似の用量は、上述の他の状態の処置のためにも好適であると考えられる。
本発明はさらに、少なくとも1つの式Iの化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに少なくとも1つのさらなる医薬用活性化合物を含む、医薬に関する。
本発明はまた、以下:
(a)式Iの化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、
ならびに、
(b)さらなる医薬用活性化合物の有効量、
の別々のパックからなる、セット(キット)に関する。
セットは、好適な容器、例えば箱、個別のボトル、バッグまたはアンプルなどを含む。セットは、例えば、各々が、式Iの化合物および/またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、ならびにさらなる医薬用活性化合物の有効量を、溶解または凍結乾燥形態において含有する、別々のアンプルを含んでもよい。
本発明は、腫瘍、腫瘍転移、メサンギウム細胞の増殖性疾患、血管腫、増殖網膜症、関節リウマチ、アテローム硬化性の血管新生、乾癬、眼の血管新生、骨粗鬆症、糖尿病および肥満、リンパ性白血病、リンパ腫、マラリアおよび前立腺肥大の処置のための使用のための、請求項1〜5に記載の式Iの化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものに関する。
同位体
さらに、式Iの化合物は、その同位体標識された形態を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体標識された形態は、当該化合物の1または2以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いては、この化合物と同一である。容易に市販で入手し得、周知の方法により式Iの化合物中に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、H、H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36CIが挙げられる。
式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩であって、上述の同位体の1または2以上および/または他の原子の他の同位体を含むものはいずれも、本発明の一部であるものと意図される。同位体標識された式Iの化合物は、多数の有益な方法において用いることができる。例として、例えばHまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識された式Iの化合物は、医薬および/または基質組織分布アッセイのために好適である。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム(H)および炭素14(14C)は、それらの簡易な調製および優れた検出能のために、特に好ましい。より重い同位体、例えばデューテリウム(H)の式Iの化合物中への組み込みは、この同位体標識された化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、直接的に、より長いin vivoでの半減期またはより低い投与量と言い換えられ、これらは、殆どの状況において、本発明の好ましい態様を表わすであろう。同位体標識された式Iの化合物は、通常は、合成スキームおよび関連する記載において、例のパートにおいて、および本文における調製のパートにおいて開示される手順を、同位体標識されていない反応物を容易に利用可能な同位体標識された反応物で置き換えて行うことにより、調製することができる。
化合物の酸化的代謝を一次動的同位体効果(primary kinetic isotope effect)により操作するために、デューテリウム(H)をまた、式Iの化合物中に組み込んでもよい。一次動的同位体効果とは、同位体の核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは、今度はこの同位体交換の後での共有結合の形成のために必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常は、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、したがって、律速な結合の切断における速度の低下を引き起こす。結合の切断が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその付近において起こる場合、生成物の分布比は、実質的に変更され得る。説明すると、デューテリウムが交換不可能な位置において炭素原子に結合している場合、k/k=2〜7の速度差が典型的である。この速度差が、酸化に対して感受性である式Iの化合物に対してうまく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロフィールは、それにより劇的に改変され得、改善された薬物動態学的特性をもたらし得る。
治療剤を発見および開発する場合、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ薬物動態学的パラメーターを最適化することを試みる。低い薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物は、酸化的代謝に対して感受性であると仮定することは妥当である。現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、この型の酸化的代謝の経過についての有益な情報を提供し、これが次いで、かかる酸化的代謝に対する耐性を通して改善された安定性を有する、重水素化された式Iの化合物の合理的な設計を可能にする。式Iの化合物の薬物動態学的プロフィールの著しい改善は、これにより得られ、in vivoでの半減期(T/2)、最大治療効果における濃度(Cmax)、用量応答曲線下面積(AUC)、およびFの増大に関して;ならびに、クリアランスの低下、用量および材料のコストに関して、定量的に表わすことができる。
以下は、上記を説明することを意図する:酸化的代謝のための複数の可能な攻撃の部位、例えばベンジルの水素原子および窒素原子に結合している水素原子を有する式Iの化合物を、それらの水素原子の一部、殆どまたは全てが、デューテリウム原子により置き換えられるように、多様な組み合わせの水素原子がデューテリウムにより置き換えられた一連のアナログとして調製する。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性が改善された程度の有利なおよび正確な決定を可能にする。この方法において、親化合物の半減期は、この型のデューテリウム−水素交換の結果として、100%まで延長され得る。
式Iの化合物におけるデューテリウム−水素交換はまた、望ましくない毒性の代謝物を減少させるかまたは除去するために、出発材料の代謝物スペクトルの有利な改変を達成するためにも用いることができる。例えば、毒性の代謝物が酸化的な炭素−水素(C−H)結合の切断を通して生じる場合、重水素化されたアナログは、特定の酸化が律速段階でない場合ですら、望ましくない代謝物の産生を著しく減少させるかまたは除去するであろうことが、妥当に仮定される。デューテリウム−水素交換に関するさらなる最先端の情報は、例えば、Hanzlikら、J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら、J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら、Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994、およびJarmanら、Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993において提供される。
使用
本発明の化合物は、疾患の処置および制御において、哺乳動物のため、特にヒトのための医薬用活性化合物として、好適である。これらの疾患は、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病原性の血管新生(または血管形成)、眼における血管新生(糖尿病性網膜症、加齢誘導性黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)、およびメサンギウム細胞の増殖性疾患を含む。
本発明は、腫瘍、腫瘍性疾患および/または腫瘍転移の処置または予防のための医薬の調製のための、式Iの化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用を包含する。
腫瘍性疾患は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部頚部、食道、子宮頚、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖管、リンパ系、胃、喉頭、肺、皮膚の腫瘍、単球系白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の群から選択される。
同様に包含されるのは、骨粗鬆症、糖尿病および肥満の処置のための医薬の調製のための、請求項1に記載の本発明による化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用である。
同様に包含されるのは、血管形成が関与する疾患の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項1に記載の本発明による化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用である。
この血管形成が関与する型の疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢誘導性黄斑変性症などの眼疾患である。
血管形成性疾患は、好ましくは、糖尿病性網膜症、関節炎、癌、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム硬化性粥腫血管新生、血管形成性癌疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植拒絶、虹彩血管新生、神経筋緑内障、オスター・ウェバー症候群の群から選択される。
メサンギウム細胞の増殖性疾患は、好ましくは、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶、糸球体症の群から選択される。
炎症性疾患の処置または予防のための医薬の調製のための、式Iの化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用も、同様に、本発明の範囲内に該当する。かかる炎症性疾患の例として、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
炎症性疾患は、好ましくは、炎症性腸疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、歯周病、乾癬、T細胞によって促進される免疫疾患の群から選択される。
炎症性腸疾患は、好ましくは、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異的大腸炎の群から選択される
T細胞によって促進される免疫疾患は、好ましくは、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病の群から選択される。
関節炎疾患は、好ましくは、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、関節強直性脊椎炎(spondylitis ankylosans)、スティル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群の群から選択される。
炎症性腎疾患は、好ましくは、糸球体腎炎、糸球体損傷、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎血管炎、IgA腎症、特発性糸球体疾患の群から選択される。
炎症性皮膚疾患は、好ましくは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触感受性、挫瘡の群から選択される。
同様に包含されるのは、哺乳動物における疾患または状態の処置または予防のための医薬の調製のための、式Iの化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用であって、ここでこの方法に関して、本発明による化合物の治療有効量を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療的な量は、具体的な疾患により異なり、当業者により、過度の努力なしに決定することができる。
本発明はまた、網膜血管新生の処置または予防のための医薬の調製のための、式Iの化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用を包含する。
同様に包含されるのは、哺乳動物における腫瘍により誘導される疾患の処置および/またはこれとの戦いのための医薬の調製のための、式Iの化合物および/またはその生理学的に受容可能な塩の使用であって、ここでこの方法に関して、本発明による化合物の治療有効量を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療的な量は、具体的な疾患により異なり、当業者により、過度の努力なしに決定することができる。
開示された式Iの化合物は、抗癌剤を含む他の治療剤との組み合わせにおいて投与してもよい。ここで用いられる場合、「抗癌剤」は、癌を有する患者に対して癌を処置する目的のために投与される任意の剤に関する。
式Iの化合物はまた、処置されている状態に関するその特別の好適性のために選択される他の周知の治療剤と一緒に投与してもよい。
本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせのために好適である。これらの既知の抗癌剤として、以下が挙げられる:エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、およびさらなる血管形成インヒビター。本発明の化合物は、放射線療法と同時の投与のために、特に好適である。
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、その機構に関わりなく、エストロゲンの受容体への結合に干渉するかまたはこれを阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例として、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、4−[7−(2,2−ジメチル−1−オキソプロポキシ−4−メチル−2−[4−[2−(1−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−2H−1−ベンゾピラン−3−イル]フェニル 2,2−ジメチルプロパノアート、4,4’−ジヒドロキシベンゾフェノン−2,4−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、その機構に関わりなく、アンドロゲンの受容体への結合に干渉するかまたはこれを阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例として、フィナステリドおよび他の5α−レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、その機構に関わりなく、レチノイドの受容体への結合に干渉するかまたはこれを阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例として、ベキサロテン、トレチノイン、13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、トランス−N−(4’−ヒドロキシフェニル)レチンアミド、およびN−4−かるぼきしフェニルレチンアミドが挙げられる。
「細胞傷害剤」とは、主に細胞の機能に対する直接的作用を通して細胞死をもたらすか、または、細胞の有糸分裂を阻害もしくはこれに干渉する化合物を指し、これは、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、介入物(intercalator)、マイクロチューブリンインヒビターおよびトポイソメラーゼインヒビターを含む。
細胞傷害剤の例として、限定されないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモ、ラニムスチン、フォテムスチン、ジブロモズルシトール(dibromodulcitol)、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride)、プミテパ(pumitepa)、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン(profiromycin)、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド(dexifosfamide)、シス−アミンジクロロ(2−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、(トランス,トランス,トランス)ビス−ミュー−(ヘキサン−1,6−ジアミン)−ミュー−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]四塩化物、ジアリシジニルスペルミン(diarisidinylspermine)、三酸化ヒ素、1−(11−ドデシルアミノ−10−ヒドロキシウンデシル)−3,7−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide)、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、3’−デアミノ−3’−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、MEN10755および4−デメトキシ−3−デアミノ−3−アジリジニル−4−メチルスルホニルダウノルビシン(WO 00/50032を参照)が挙げられる。
マイクロチューブリンインヒビターの例として、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−8’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、2,3,4,5,6−ペンタフルオロ−N−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン(anhydrovinblastine)、N,N−ジメチル−L−バリル−L−バリル−N−メチル−L−バリル−L−プロリル−L−プロリン−t−ブチルアミド、TDX258およびBMS188797が挙げられる。
トポイソメラーゼインヒビターは、例えば、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、6−エトキシプロピオニル−3’,4’−O−エキソベンジリデンカルトロイシン、9−メトキシ−N,N−ジメチル−5−ニトロピラゾロ[3,4,5−kl]アクリジン−2−(6H)プロパンアミン、1−アミノ−9−エチル−5−フルオロ−2,3−ジヒドロ−9−ヒドロキシ−4−メチル−1H,12H−ベンゾ−[デ]ピラノ[3’,4’:b,7]インドリジノ[1,2b]キノリン−10,13(9H,15H)−ジオン、ルルトテカン、7−[2−(N−イソプロピルアミノ)エチル]−(20S)カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、2’−ジメチルアミノ−2’−デオキシエトポシド、GL331、N−[2−(ジメチル−アミノ)エチル]−9−ヒドロキシ−5,6−ジメチル−6H−ピリド[4,3−b]カルバゾール−1−カルボキサミド、アスラクリン(asulacrine)、(5a,5aB,8aa,9b)−9−[2−[N−[2−(ジ−メチルアミノ)エチル]−N−メチルアミノ]エチル]−5−[4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシ−フェニル]−5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒドロフロ(3’,4’:6,7)ナフト(2,3−d)−1,3−ジオキソール−6−オン、2,3−(メチレン−ジオキシ)−5−メチル−7−ヒドロキシ−8−メトキシベンゾ[c]フェナントリジニウム(phenanthridinium)、6,9−ビス[(2−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[g]イソキノリン−5,10−ジオン、5−(3−アミノ−プロピルアミノ)−7,10−ジヒドロキシ−2−(2−ヒドロキシエチルアミノメチル)−6H−ピラゾロ−[4,5,1−デ]アクリジン−6−オン、N−[1−[2(ジエチルアミノ)エチル−アミノ]−7−メトキシ−9−オキソ−9H−チオキサンテン−4−イルメチル]ホルムアミド、N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−4−カルボキサミド、6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル]−アミノ]−3−ヒドロキシ−7H−インデノ[2,1−c]キノリン−7−オン、およびジメスナである。
「抗増殖剤」として、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231およびINX3001などのアンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、ならびに、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン(galocitabine)、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン(fosteabine)水素化ナトリウム、ラルチトレキシド、パルチトレキシド(paltitrexid)、エミテフル(emitefur)、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン(nelzarabine)、2’−デオキシ−2’−メチリデンシチジン、2’−フルオロメチレン−2’−デオキシシチジン、N−[5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフリル)スルホニル]−N’−(3,4−ジクロロフェニル)ウレア、N6−[4−デオキシ−4−[N2−[2(E),4(E)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−L−グリセロ−B−L−マンノヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン(aplidine)、エクチナサイジン、トロキサシタビン、4−[2−アミノ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロ−3H−ピリミジノ[5,4−b]−1,4−チアジン−6−イル−(S)−エチル]−2,5−チエノイル−L−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−8−(カルバモイルオキシメチル)−4−ホルミル−6−メトキシ−14−オキサ−1,11−ジアザテトラ−シクロ(7.4.1.0.0)テトラデカ−2,4,6−トリエン−9−イル酢酸エステル、ワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、2’−シアノ−2’−デオキシ−N4−パルミトイル−1−B−D−アラビノフラノシルシトシン、および3−アミノピリジン−2−カルボキサルデヒドチオ−セミカルバゾンなどの代謝拮抗薬が挙げられる。「抗増殖剤」はまた、トラスツズマブなどの「血管形成インヒビター」の下に列記されるもの以外の増殖因子、およびp53などの腫瘍抑制遺伝子に対するモノクローナル抗体であって、組換えウイルスにより媒介される遺伝子導入を介して送達することができるものを含む(例えば、米国特許第6,069,134号を参照)。
in vitroでの腫瘍細胞の増殖/バイタリティーに対する薬理学的インヒビターの作用のエビデンス
1.0 背景
本実験の記載において、活性化合物による腫瘍細胞の増殖/腫瘍細胞のバイタリティーの阻害を記載する。
細胞を、好適な細胞密度において、マイクロタイタープレート(96ウェルフォーマット)において播種し、試験物質を濃度シリーズの形式において添加する。血清含有培地中でのさらなる4日間の培養の後で、腫瘍細胞の増殖/腫瘍細胞のバイタリティーを、アラマーブルー試験系により決定することができる。
2.0 実験の手順
2.1 細胞培養
例えば、市販の大腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳房細胞株など。
細胞を、培地中で培養する。数日間の間隔をあけて、トリプシン溶液の補助により細胞を培養ディッシュから剥離して、好適な希釈率においてフレッシュな培地中に播種する。細胞を摂氏37度および10%COc培養する。
2.2. 細胞の播種
180μlの容積の培地において、培養/ウェルあたり既定の数の細胞(例えば2000細胞)を、マイクロタイタープレート(96ウェル細胞培養プレート)中に、マルチチャネルピペットを用いて播種する。細胞を、その後、COインキュベーター(37℃および10%CO)中で培養する。
2.3. 試験物質の添加
試験物質を、例えばDMSO中に溶解し、その後、対応する濃度において(所望される場合は希釈シリーズにおいて)、細胞培養培地中で使用する。希釈のステップは、活性化合物の効率および所望される濃度の広がりに依存して適用させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度において、試験物質に添加する。細胞への試験物質の添加は、細胞の播種と同じ日に行われてもよい。この目的のために、各々の場合において、希釈前のプレートからの20μlの物質溶液を、培養/ウェルに添加する。細胞をさらに4日間、摂氏37度および10%COにおいて培養する。
2.4. 呈色反応の測定
各々の場合において、ウェルあたり20μlのアラマーブルー試薬を添加し、マイクロタイタープレートを、例えばさらに7時間、COインキュベーターにおいて(37℃および10%COにおいて)インキュベートする。プレートを、540nmの波長における蛍光フィルターを備えたリーダーにおいて測定する。測定の直前に、プレートを穏和に振盪してもよい。
3.評価
培地対照(用いられた細胞および試験物質なし)の吸光度の値を、全ての他の吸光度の値から除算する。対照(試験物質なしの細胞)を、100パーセントと等しいと設定し、全ての他の吸光度の値を、それに相対的に(例えば対照の%において)設定した:
計算:
IC50値(50%の阻害)は、例えばRS1などの統計プログラムの補助により決定する。
本発明による化合物についてのIC50データを、表1において示す。
BrdU増殖試験(細胞アッセイ)におけるメチオニンアミノペプチダーゼ2のインヒビターによる増殖の阻害の決定
増殖の阻害を、ブロモデオキシウリジン(BrdU)のヒトの臍帯静脈内皮細胞(HUVECs、PromoCell、C-12200)中への組み込みにより決定する。HUVECを、37℃で5%COにおいて、栄養補助剤ミックス(PromoCell, C-39225)を加えた基底培地(PromoCell、C-22200)中で、培養する。トリプシン/EDTAによる細胞の剥離の後で、生細胞の数を決定し、細胞を、175μlの最終容積において、キャビティ1つあたり1000細胞の密度において播種する(キャビティは、前もって、栄養補充された培養培地により37℃で1〜2時間、または、1.5%のゼラチンにより37℃で0.5〜2時間、コーティングしておく)。24時間にわたる培養の後で、試験物質を多様な濃度(例えば、10倍希釈ステップにおいて最終濃度30μM〜0.03nM)において、25μlの容積において添加する。DMSOの濃度は、0.3%において一定に保つ。合計で48時間または72時間にわたる培養の後で、20μlのブロモデオキシウリジン(Roche、#11647229001、培養培地中で1:1000希釈、最終濃度10μM)を添加し、さらに20〜24時間培養を継続する。合計72時間または96時間にわたる試験物質とのインキュベーションの後で、培養培地を取り除き、BrdUの組み込みの検出のために、免疫組織化学的決定を行う(BrdU ELISA、Roche、#11647229001)。この目的のために、細胞を、30分間室温において固定液で処理し、その後、ペルオキシダーゼ標識抗BrdU抗体(抗体希釈バッファー中で1:100希釈)と共に、60分間室温においてインキュベートする。1倍濃度のDPBSバッファー(Gibco、#14200)で3回洗浄した後、TMB基質溶液中で酵素反応をイニシエートする。15分後に、25μlの1Mの硫酸溶液の添加により、発色を停止させる。5分間以内に、450nMの波長における測定により、光学密度の決定を行う。用いられる対照は、DMSO処理細胞を含むキャビティ(100%対照)または空のキャビティ(ブランク値)である。メチオニンアミノペプチダーゼのインヒビターに対するこの試験の感受性を、インヒビターフマギリンを用いてチェックおよび確認する。
MetAP-2の活性の測定
カップリング酵素反応により、MetAP-2の活性を決定する。トリペプチドMet−Arg−Ser(MAS)を、基質として使用する。遊離したメチオニンは、第1に、L−アミノオキシダーゼ(AAO)によりMetoxおよびHへと転換される。第2のステップにおいて、ペルオキシダーゼ(POD)が、Hの補助により、白色色素ジアニシジンのジアニシジンoxへの酸化を触媒する。後者の増大を、450nmにおける測光法により検出する。
MetAP-2の活性は、連続的に動力学として記録することができる。反応スキームは、メチオニン1モルあたり1モルのジアニシジンoxが形成されることを説明する。MetAP-2の酵素活性は、したがって、直接的に、時間単位あたりのΔ吸光度として計算することができる。MetAP-2の活性の定量(Metのモル数/時間単位)は、ジアニシジンoxの消光計数の補助により可能である。
時間単位あたりの消光の変化をグラフにより表わし、視覚的に直線的な反応の領域において傾きの計算を行う。化合物の活性を、表1においてまとめる。
溶解度の測定
振盪フラスコ溶解度測定による決定
溶離液の調製:
試料溶媒:
バッファー:3.954gのリン酸二水素ナトリウム一水和物+6.024gの塩化ナトリウム+950mlの超純水、pHを0.1MのNaOHまたは0.1MのHClを用いて調整する。
試料分離:
試料を、37℃および450rpmにおいて24時間、振盪する。
約7時間後、試料のpHをチェックして、必要であれば調整する。
また、試料がなお余分に存在するか否かをチェックする。
24時間の振盪時間の終了直前に、試料を再度pHおよび沈降物についてチェックする。
超純水ユニット:MilliQ勾配、Millipore、装置:F3PN37462D
シェイカー:TiMixコントロール、Buehler
インキュベーションフード:TH 15 Buehler
pHメーター:766 Calimatic Knick装置:pH1
pH電極:InLab 423 Mettler
APCI-MS(大気圧化学イオン化−質量分析)(M+H)+
本発明による化合物のラセミの最終生成物またはラセミの中間体を、単純に、かつ分析的および調製的スケールの両方において、キラルHPLCまたはSFCカラムを介して、分離することができる。
LCMS:
方法:A−HO中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5u)+veモード
時間 Bの%
0 05
8.0 100
8.1 100
8.5 05
10 05

LC-MSの方法:(装置:Agilent 1100シリーズ)
カラム:Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6
流速:2.4ml/分
溶媒A:水+0.05%のHCOOH
溶媒B:アセトニトリル+0.04%のHCOOH
WL:220nm
勾配:0〜2.8分:4%のB〜100%のB、2.8〜3.3分:100%のB。
$$
方法:A−10mMのNHHCO、B−ACN:流速−1.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5u)−veモード
時間 Bの%
0 05
8.0 100
8.1 100
8.5 05
10 05
HPLC:
方法:A−HO中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5u)+veモード
時間 Bの%
0 5
8.0 100
8.1 100
8.5 5
10 5
$$$
方法:イソプロパノール:流速−0.8ml/分。
実行時間:20分
カラム:Chiralpak AD
1)
鏡像異性体分離:
Chiralcel OD-H上での、n−ヘプタン/エタノール=70/30による分離。
物質を10mlのn−ヘプタン/EtOH=1/1中で溶解し、5×25cmのChiralcel ODカラムを介して、20μmの材料により、n−ヘプタン/エタノール=70/30の100ml/分の流速において、分離する。
上および下において、全ての温度を℃において示す。以下の例において、「通常の処理」とは、以下を意味する:必要である場合は水を添加し、必要である場合はpHを最終生成物の成分に依存して2〜10の間の値まで調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および/または再結晶化により精製する。
M.p.:融点
質量分析(MS):EI(電子衝突イオン化)M
FAB(高速電子衝撃)(M+H)
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)
APCI-MS(大気圧化学イオン化−質量分析)(M+H)
式Iの化合物の調製のための合成スキーム:
例1
N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−5−メチル−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド(「A119」)の調製
例2
3−[(3−クロロ−5−フルオロベンジルアミノ)メチル]−1−フェニルピロリジン−3−オール(「A120」)の調製
N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド(100mg)を、ドライTHF(2ml)中に溶解し、ボラン/テトラヒドロフラン複合体(THF中1.0M;1ml)を、−78℃において一滴ずつ添加する。
混合物を60℃でさらに5時間撹拌して、次いで、0℃において3mlのメタノールの添加により処理する。蒸発後、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、3−[(3−クロロ−5−フルオロベンジルアミノ)メチル]−1−フェニルピロリジン−3−オール(22mg)を無定形の固体として得る。
例3
N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジン−3−カルボキサミド(「A121」)の調製
3.1 1mlの市販の1−ベンジルピロリジン−3−オンを30mlの水および10mlの1NのHClの中で溶解する。10mlの水中460mgのシアン化ナトリウムの溶液を、一滴ずつ添加し、混合物をRTで1時間撹拌する。生成物は精製せずに、次のステップにおいて直接反応させる。
先行するステップからの粗生成物を50mlの25%HCl中に溶解して、還流しながら2時間加熱する。揮発性の成分を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、400mgの1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸を無定形の固体として得る;
1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.35 (5 H, m), 3.90 (2 H, s), 3.06 (1 H, d, J 10.5), 2.99 (1 H, m), 2.87 (1 H, m), 2.75 (1 H, d, J 10.4), 2.25 (1 H, dt, J 13.0, 7.7), 1.83 (1 H, m).
3.2 1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジン−3−カルボン酸(100mg)および3−クロロ−5−フルオロベンジルアミン(79mg)を1ミリリットルのドライDMSO中に溶解し、0℃まで冷却する。o−(7−アザベンゾトリアゾール(azabenzotrial)−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(206mg)および4−メチルモルホリン(0.124ml)を次いで添加する。バッチを25℃で2時間撹拌し、次いで、すぐにクロマトグラフィーにより精製し、N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1−ベンジル−3−ヒドロキシピロリジン−3−カルボキサミド(37mg)を無色の無定形の固体として得る。
例4
N−[(3−クロロ−5−フルオロフェニル)メチル]−4−フルオロ−3−ヒドロキシ−1−フェニルピロリジン−3−カルボキサミド(「B1」)の調製
市販のt−ブチル 3−フルオロ−4−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(Shang-hai AQBioPharma)を、既知の方法により類似の様式において反応させて、「B1」を得ることができる。
例5
3−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−3−ヒドロキシ−1−フェニルピロリジン−2−オン(「A267」)の調製
N,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中の3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニルピロリジン−3−カルボン酸(100mg)および2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(66mg)の溶液を氷槽中で冷却する。o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(206mg)および4−メチルモルホリン(0.1ml)を添加し、混合物を25℃で20時間撹拌して、3−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−3−ヒドロキシ−1−フェニルピロリジン−2−オン(63mg)を得る。
例6
1−ベンジル−3−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(「A268」)の調製
1−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−3−カルボン酸(100mg)および2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール(62mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(1ml)中で溶解し、溶液を0℃まで冷却する。o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(194mg)および4−メチルモルホリン(0.1ml)を一滴ずつ添加し、バッチを25℃で20時間撹拌して、1−ベンジル−3−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−カルボニル)−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン(57mg)を無色の無定形の固体として得る。
例7
N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(「A269」)の調製
N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−2−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(396mg)をtert−ブタノール(5ml)、ナトリウムエトキシド(エタノール中20%の溶液、0.6ml)およびtert−ブチルヒドロぺルオキシド(水中70%の溶液、0.2ml)中で溶解した。混合物を80℃で1時間撹拌して、次いで蒸発させる。等分の水および酢酸エチルを添加した後、生成物が無色の固体として沈降し、N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−1−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−3−カルボキサミド(237mg)を生じる。
例7
N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニル−ピペリジン−3−カルボキサミド(「A65」)の調製
7.1 1−フェニルピペリジン−2−オン:
δ−バレロラクタム(2g)を1,4−ジオキサン(10ml)中に溶解し、ブロモベンゼン(3.32g)および炭酸セシウム(13.2g)を添加して、反応容器を密封する。その後懸濁液に15分間窒素を通過させる。キサントホス(1.16g)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.84g)を次いで添加し、混合物を100℃で12時間加温する。反応が完了したら、RTで不溶性の成分を濾過除去し、反応溶液を蒸発させる。この方法において得られた粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、1.3g(37%)の生成物を淡黄色固体として得る;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.38-7.34 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 3.58 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 4H);
LCMS:見出された質量(M+1、176.2);
方法:A−HO中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5μ)+veモード
Rt(分):3.91面積%76.24(最大)、74.74(220nm)
7.2 エチル 2−オキソ−1−フェニルピペリジン−3−カルボキシラート:
THF(20ml)中の1−フェニルピペリジン−2−オン(1.3g)の溶液を、リチウムビストリメチルシリルアミド(THF中1M)(15ml)を−78℃において窒素下において用いて、脱プロトン化する。1時間後、クロロギ酸エチル(0.806g)を、示された温度において一滴ずつ添加し、冷却槽を取り除く。反応が完了したら、混合物を氷水を用いて処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を10%重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥および蒸発の後で、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、600mg(32%)の淡褐色の溶液を得る;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.40-7.37 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.12-2.11 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.08 Hz, 3H);
LCMS:見出された質量(M+1、248.2)
方法:A−HO中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5μ)+veモード
Rt(分):2.61面積%96.52(最大)、96.55(254nm)
7.3 エチル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニルピペリジン−3−カルボキシラート:
塩化セリウム七水和物(85mg)を、IPA(10ml)中のエチル−2−オキソ−1−フェニルピペリジン−3−カルボキシラート(280mg)の溶液に添加、混合物を酸素ガスで15分間処置する。混合物をその後O雰囲気下において12時間撹拌する。反応が完了したら、混合物を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製して、100mg(34%)の示された生成物およびまたクロリンアナログを得る;
LCMS:見出された質量(M+1、264)
方法:A−HO中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5u)+veモード
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]7.40-7.38 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
7.4 3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニルピペリジン−3−カルボン酸:
LiOH.HO(32mg)を、THF/HO=8:2(10ml)中のエチル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニルピペリジン−3−カルボキシラート(100mg)の溶液に添加し、混合物を1時間撹拌する。反応が完了したら、1.5NのHCl溶液を用いて混合物を中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、生成物を無色の固体として89%の収率(80mg)で得る。
7.5 N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニルピペリジン−3−カルボキサミド(「A65」):
ジクロロメタン(15ml)中の3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニルピペリジン−3−カルボン酸(80mg)および3−クロロ−5−フルオロベンジルアミン(65mg)の溶液を、トリエチルアミン(0.14ml)およびプロパンリン酸無水物(T3P;0.33g)と共に、初めは0℃において、次いでRTで1時間、窒素下において撹拌する。反応が完了したら、混合物をジクロロメタンで希釈し、10%重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で洗浄する。濾過、蒸発およびクロマトグラフィーにより、生成物を無色の固体として12%(15mg)の収率で得る;
LCMS:見出された質量(M+1,377.0)
方法:A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5μ)+veモード
Rt(分):4.03面積%92.24(最大)、91.79(220nm)
HPLC:
方法:A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA、流速:2.0ml/分
カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm
Rt(分):4.01面積%94.30(最大)、94.44(220nm);
例8
N−(3−フルオロベンジル)−(S)−1−シクロヘキシルメチル−3−ヒドロキシ−2−オキソ−ピペリジン−3−カルボキサミド(「A256」)およびN−(3−フルオロベンジル)−(R)−1−シクロヘキシルメチル−3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−3−カルボキサミド(「A263」)の調製
8.1 1−シクロヘキシルメチルピペリジン−2−オン:
δ−バレロラクタム(5g)をドライN,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中で溶解し、この溶液を、0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(25ml)中の水素化ナトリウム(2.42g)の懸濁液に添加する。示された温度において30分間撹拌した後、ブロモメチルシクロヘキサン(11.60g、65.57mmol)を、一滴ずつ添加する。バッチをその後、RTで8時間撹拌し、処理のために、Rotavapor中で乾燥するまで蒸発させる。残渣を水で処理し、完全に無くなるまで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、表題の化合物を淡褐色の溶液として得る;
収率:6.6g(67%);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.21-3.18 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.18 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 1.72-1.54 (m, 11H), 1.20-1.08 (m, 4H), 0.89-0.80 (m, 2H), .
LCMS:見出された質量(M+1、196.2)
方法:A−HO中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5u)+veモード
Rt(分):3.91面積%92.59(ELSD)。
エチル−1−シクロヘキシルメチル−2−オキソピペリジン−3−カルボキシラート:
リチウムビストリメチルシリルアミド(THF中1M;68ml)を、上で調製されたTHF(70ml)中の1−シクロヘキシルメチルピペリジン−2−オン(6.6g)の溶液に、−78℃において窒素下において一滴ずつ添加する。1時間後、クロロギ酸エチル(3.67g)を示された温度において一滴ずつ添加し、添加が完了したら冷却槽を取り除く。処理のために、氷水をバッチに添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を10%重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した後、混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、生成物を褐色の液体として得る。
収率:5g(55%);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 4.08-4.03 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 3H), 3.04-3.00 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 9H), 1.20-1.12 (m, 7H), 0.87-0.84 (m, 2H);
LCMS:見出された質量(M+1、268.2)
方法:A−HO中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5u)+veモード
Rt(分):4.41面積%95.21(最大)、93.63(220nm)
エチル−1−シクロヘキシルメチル−3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−3−カルボキシラート:
塩化セリウム七水和物(0.697g)を、IPA(20ml)中のエチル−1−シクロヘキシルメチル−2−オキソピペリジン−3−カルボキシラート(2.5g)の溶液に添加し、混合物を、Oガスで15分間処置する。O雰囲気下において12時間後、全ての揮発性の成分を取り除き、残渣をシリカゲル上で精製する。
1−シクロヘキシルメチル−3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−3−カルボン酸
上で調製したエステル(700mg)をTHF/HO=16:4(20ml)中に溶解し、LiOH×HO(207mg)を添加する。1時間後、全ての揮発性の成分を真空中で除去し、1.5NのHClを用いて混合物を酸性化する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を上記のとおり乾燥させ、さらなる精製なしに、表題の化合物を黄色の液体として得る(600mg、95%);
LCMS:見出された質量(M+1、256)
方法:A−HO中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5u)+veモード
Rt(分):6.00面積%96.63(ELSD)。
N−(3−フルオロベンジル)−1−シクロヘキシルメチル−3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−3−カルボキサミド
トリエチルアミン(0.33ml)およびプロパンリン酸無水物(T3P−748g)を、0℃で、ジクロロメタン(20ml)中の1−シクロヘキシルメチル−3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−3−カルボン酸(200mg)および3−フルオロベンジルアミン(116mg)の溶液に添加する。RTで1時間後、混合物を、上記のとおり処理する。ヒドロキシル基の還元が部分的に観察されるので、バッチを、tert−ブタノール中のtert−ブチルヒドロぺルオキシドを用いて再酸化する。
通常の処理の後で、混合物をキラルHPLCにおいて精製する;
移動相:ヘキサン/IPA=60:40中0.1%のDEA
カラム:CHIRALPAK AD-H(250×4.6)mm、5□m
流速:1.0ml/分
Rt(分):5.1 & 10.3面積%53.4346.56
3%の収率において、S−鏡像異性体を得る(「A256」);
LCMS:見出された質量(M+1,363.3)
方法:A−HO中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5μ)+veモード
Rt(分):4.42面積%95.85(最大)、95.34(220nm)
HPLC:
方法:A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA、流速:2.0ml/分
カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm
Rt(分):4.44面積%95.49(最大)、95.20(220nm);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.40-8.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.63-1.62 (m, 6H), 1.23-1.13 (m, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H).
13%の収率において、R−鏡像異性体を得る(表から「A263」)
LCMS:見出された質量(M+1、363.3)
方法:A−HO中0.1%のTFA、B−ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5μ)+veモード
Rt(分):4.45面積%96.21(最大)、96.17(220nm)
HPLC:
方法:A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA、流速:2.0ml/分
カラム:XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm
Rt(分):4.44面積%98.19(最大)、97.90(220nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.40-8.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.63-1.62 (m, 6H), 1.23-1.13 (m, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H).
例9
(S)−3−((E)−ブト−2−エノイル)−3−ヒドロキシ−1−フェニルピロリジン−2−オン(「A70」)の調製
9.1 (E)−3−(1−ヒドロキシブト−2−エン−1−イル)−1−フェニルピロリジン−2−オン
市販の1−フェニルピロリジン−2−オン(483mg)をTHF(10ml)中に溶解し、LiHMDS(3.6ml、THF中1M)を、−78℃において一滴ずつ添加する。30分後、THF(5ml)中のクロトンアルデヒド(252mg)を一滴ずつ添加し、冷却槽をその後取り除く。NHCl溶液(5ml)を用いてバッチを処理し、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、生成物をシリカゲル上で精製し、無色の固体を得る(66%;455mg)。
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 7.61-7.68 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 5.63-5.65 (m, 1H), 5.54-5.54 (m, 1H), 5.03 (d, J = 3.88 Hz) & 4.96 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 72.00 Hz, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 3H).
9.2 (E)−3−(ブト−2−エノイル)−3−ヒドロキシ−1−フェニルピロリジン−2−オン
ジクロロメタン(10ml)中の(E)−3−(1−ヒドロキシブト−2−エン−1−イル)−1−フェニルピロリジン−2−オン(226mg)の溶液を、デス・マーチンペルヨージナン(850mg)と0℃で反応させる。反応が完了したら、混合物を通常の処理および精製に供し、生成物を無色の固体として得る(75%、185mg);
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7.66-7.69 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.79 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.82-3.84 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.90 (d, J = 6.72 Hz, 3H);
LCMS:(方法A)246.0(M+H)、RT.3.16分、98.5%(最大)、96.8%(254nm).
HPLC:(方法A)RT 3.3分、98.1%(最大)、95.9%(254nm)。
キラルHPLCによる鏡像異性体の分離から、(S)−3−((E)−ブト−2−エノイル)−3−ヒドロキシ−1−フェニルピロリジン−2−オンを得る:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.70−7.65 (m, 2H), 7.43−7.37 (m, 2H), 7.21−7.15 (m, 1H), 6.83−6.76 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.84 (td, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 2.57−2.50 (m, 1H), 2.13−2.03 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 3H).
例10
3−(2−ベンジルアクリロイル)−3−ヒドロキシ−1−フェニルピロリジン−2−オン(「A89」)の調製
10.1 3−(2−ベンジル−1−ヒドロキシアリル)−1−フェニルピロリジン−2−オン
上でクロトンアルデヒドについて記載されるように、反応を行う。
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7.64-7.67 (m, 2H), 7.12-7.39 (m, 10H), 5.23 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 3.72-7.75 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 3H), 2.85-3.00 (m, 1H), 1.80-2.20 (m, 2H);
LCMS:(方法A)308.2(M+H)、RT.4.71分、30.39%(最大)および308.2(M+H)、RT.4.96分、42.73%(最大)。
10.2 3−(2−ベンジルアクリロイル)−1−フェニルピロリジン−2−オン
上記の反応と同様に反応を行い、ここでは、既存のヒドロキシル基のみがケトンに酸化され、また第2のOH官能基は、上記のとおり、同時に導入されない。
LCMS:(方法A)306.2(M+H)、RT.4.98分、80.6%(最大)、91.59%(254nm);
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7.60-7.62 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H).
10.3 3−(2−ベンジルアクリロイル)−3−ヒドロキシ−1−フェニルピロリジン−2−オン
2−プロパノール(15ml)中の3−(2−ベンジルアクリロイル)−1−フェニルピロリジン−2−オン(400mg)およびCeCl×7HO(37mg)の溶液に酸素を添加し、混合物を、次いで14時間撹拌する。混合物をその後、通常の処理および精製に供する。
LCMS:(方法A)322.0(M+H)、RT.4.63分、98.2%(最大)、98.9%(254nm);
HPLC:(方法A)RT 4.6分、99.1%(最大)、99.6%(254nm);
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7.65 (t, J = 0.88 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.91 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.34-3.35 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H).
例11
1−ベンジル−N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−3−カルボキサミドの調製(「A301」)
11.1 tert−ブチル−3−シアノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
水/ジエチルエーテル(50:25ml)中のtert−ブチル−3−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(5g)の溶液にNaHSO(3.8g)を添加し、混合物を15分間撹拌する。その後KCN(2.4g)を添加する。反応が完了したら、相を分離し、抽出およびクロマトグラフィーにより生成物を単離し、4.2g(74%)の橙色の固体を得る;
LCMS:(方法A)100.2(M+H)、RT.3.32分、92.85%(最大);
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 6.86 (s, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.76-2.90 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.24 Hz, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H).
11.2 メチル−3−ヒドロキシピペリジン−3−カルボキシラート
MeOH(40ml)中のtert−ブチル−3−シアノ−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(4.2g)の溶液に濃縮HCl(20ml)を添加し、混合物を還流まで加温する。その後、水を真空中で除去し、混合物を飽和NaHCO溶液を用いて中和し、NaSO上で乾燥させ、蒸発後、残渣を、さらなる精製なしに反応させる。
LCMS:(方法A)160.2(M+H)、RT.0.52分、14.78%(最大)。
11.3 メチル−1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン−3−カルボキシラート
先のステップからの粗生成物を、40mlのDMF中に懸濁し、化学量論的な量のKCOおよびベンジルブロミドを添加する。混合物を80℃で14時間加温し、その後溶媒を真空中で除去する。残渣を水中で処理し、酢酸エチルで抽出する。組み合わせた有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、濃縮後、シリカゲル上で精製し、400mgの黄色のオイルを得る;
LCMS:(方法A)150.0(M+H)、RT.1.84分、26.66%(最大)。
11.4 1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン−3−カルボン酸
THF:HO(10ml、1:1)中のメチル−1−ベンジル−3−ヒドロキシピペリジン−3−カルボキシラート(400mg)の溶液に、10%のNaOH溶液(2ml)を添加し、混合物をRTで3時間撹拌する。その後、混合物を真空中で濃縮して、1.5NのHCl溶液を用いて中和する。残渣をCHOH:CHCl(1:1、25ml)中で懸濁し、無機残渣を濾過除去する。再蒸発により、200mgの無色の固体を得る;
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 13.31 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.38 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 2.98 (d, J = 11.56 Hz, 2H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 3H).
11.5 1−ベンジル−N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシピペリジン−3−カルボキサミド
上で調製した酸を、アミドのT3Pへのカップリングについて記載した条件下において、3−クロロ−5−フルオロベンジルアミンと反応させ、通常の処理および精製に供する;
LCMS:(方法A)378.0(M+H)、RT.3.56分、95.42%(最大)。
例12
N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−(S)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニルアゼパン−3−カルボキサミド(「A66」)およびN−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−(R)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニルアゼパン−3−カルボキサミド(「A67」)の調製
12.1 1−フェニルアゼパン−2−オン:
1,4−ジオキサン(10ml)中のε−カプロラクタム(1g)の溶液を、ブロモベンゼン(1.66g)およびCsCO(4.3g)と共に反応容器中に密封する。混合物を、Nで15分間脱気する。キサントホス(0.307g)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.243g)を、次いで添加し、混合物を100℃で12時間加温する。反応が完了したら、不溶性の成分を濾過除去し、蒸発により溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、1.2g(72%)の生成物を淡黄色固体として得る;
LCMS:見出された質量(M+1、190.0)
方法:A−HO中0.1%のTFA、B-ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5μ)+veモード
Rt(分):3.09面積%95.94(最大)、97.13(254nm)
12.2 エチル−2−オキソ−1−フェニルアゼパン−3−カルボキシラート:
リチウムビストリメチルシリルアミド(THF中1M;13ml)を、−78℃において、THF(20ml)中の1−フェニルアゼパン−2−オン(1.2g)の溶液に添加する。示された温度において1時間の後、クロロギ酸エチル(0.65g)を一滴ずつ添加する。その後、混合物を、RTにおいて、反応が完了するまで撹拌し続ける。反応が完了したら、混合物を氷水を用いて処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を10%重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で洗浄する。その後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させる。クロマトグラフィーによる精製により、300mg(19%)の生成物を得る;
LCMS:見出された質量(M+1、262.2)
方法:A−HO中0.1%のTFA、B-ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5μ)+veモード
Rt(分):3.84面積%90.35(最大)、86.73(220nm)。
12.3 2−オキソ−1−フェニルアゼパン−3−カルボン酸
LiOH×HO(111mg)を、THF/HO=8:2(15ml)中のエチル−2−オキソ−1−フェニルアゼパン−3−カルボキシラート(300mg)の溶液に添加し、混合物を1時間撹拌する。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、1.5NのHCl溶液を用いて混合物を中和する。水溶液を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させ、生成物を97%の収率(250mg)で得る;
LCMS:見出された質量(M+1、234.0)
方法A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)+veモード
Rt(分):2.95面積%97.57(最大)、97.38(220nm);
HPLC:
方法A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA、流速:2.0ml/分
カラム:X Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm
Rt(分):2.90面積%99.67(最大)、99.24(254nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]12.45 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 4H).
12.4 N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−フェニルアゼパン−3−カルボキサミド:
トリエチルアミン(0.74ml)およびプロパンリン酸無水物(T3P;1.02g)を、0℃において、ジクロロメタン(15ml)中の2−オキソ−1−フェニルアゼパン−3−カルボン酸(250mg)および3−クロロ−5−フルオロベンジルアミン(205mg)の溶液に添加する。反応がRTにおいて完了したら、混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、10%重炭酸ナトリウム溶液および飽和NaCl溶液で洗浄する。有機相を通常の様式において処理し、残渣を精製して、生成物を無色の固体として、87%の収率において得る(350mg);
LCMS:見出された質量(M+1,375.2)
方法A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA:流速-2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)+veモード
Rt(分):4.57面積%98.66(最大)、97.22(220nm)
HPLC:
方法A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA、流速:2.0ml/分
カラム: XBridge C8(50×4.6)mm、3.5μm
Rt(分):4.63面積%97.55(最大)、97.87(220nm);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.37-8.36 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 6H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 4H).
12.5 N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−2−オキソ−1−フェニルアゼパン−3−カルボキサミド
ナトリウムエトキシド(エタノール中20%)(0.91ml)およびtert−ブチルヒドロぺルオキシド(70%の水溶液;0.37ml)を、0℃において、tert−ブタノール(10ml)中のN−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−2−オキソ−1−フェニルアゼパン−3−カルボキサミド(350mg)の溶液にゆっくりと添加する。添加が終了したら、混合物を75℃で1時間撹拌して、完了後、揮発性の成分を真空中で除去する。残渣を水および酢酸エチルで処理し、有機相を上記のとおり処理し、残渣をキラルHPLCにおいて精製する。
「A66」:
LCMS:見出された質量(M+1、391.0)
方法A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)+veモード
Rt(分):4.86面積%98.24(最大)、94.59(254nm)
HPLC:
方法A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA、流速:2.0ml/分
カラム:X Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm
Rt(分):5.01面積%99.39(最大)、96.44(254nm);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.95 (dd, J = 14.5, 9.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.66 (m, 1H).
「A67」:
LCMS:見出された質量(M+1、391.0)
方法A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA:流速−2.0ml/分。
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm.3.5μm)+veモード
Rt(分):4.86面積%98.09(最大)、95.22(254nm)
HPLC:
方法A:HO中0.1%のTFA、B:ACN中0.1%のTFA、流速−2.0ml/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)
Rt(分):5.01面積%99.15(最大)、96.19(254nm);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43−7.35 (m, 2H), 7.30−7.23 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19−7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 15.9, 6.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1H), 4.01−3.88 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 14.7, 5.6 Hz, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.90−1.72 (m, 4H), 1.66 (m, 1H).
以下の化合物を、同様に得る:
表1
MetAP-2の阻害
本発明による式Iの化合物のIC50
以下の例は、医薬に関する:
例A:注射用バイアル
3Lの再蒸留水中の100gの式Iの活性化合物と5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射用バイアル中に移し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件下において密封する。各注射用バイアルは、5mgの活性化合物を含む。
例B:坐剤
20gの式Iの活性化合物と100gの大豆レシチンと1400gのカカオバターとの混合物を融解し、鋳型中に注ぎ、冷却させる。各坐剤は、20mgの活性化合物を含む。
例C:溶液
940mlの再蒸留水中で、1gの式Iの活性化合物、9.38gのNaHPO・2HO、28.48gのNaHPO・12HOおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1Lにし、照射により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形式において用いることができる。
例D:軟膏
500mgの式Iの活性化合物を、99.5gのワセリンと、無菌的条件下において混合する。
例E:錠剤
1kgの式Iの活性化合物、4kgの乳糖、1.2kgの馬鈴薯デンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来の様式において圧縮し、各錠剤が10mgの活性化合物を含むように、錠剤を得る。
例F:糖衣錠
例Eと同様にして錠剤を圧縮し、次いで、従来の様式においてスクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで被覆する。
例G:カプセル
2kgの式Iの活性化合物を、従来の様式において、各カプセルが20mgの活性化合物を含むように、硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
例H:アンプル
60Lの再蒸留水中の1kgの式Iの活性化合物の溶液を、無菌濾過し、アンプル中に移し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件下において密封する。各アンプルは、10mgの活性化合物を含む。

Claims (6)

  1. 以下の群:
    から選択される化合物、またはその薬学的に使用可能な塩もしくは立体異性体。
  2. 少なくとも1つの請求項1に記載の化合物ならびに/またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、ならびに任意に賦形剤および/またはアジュバントを含む、医薬。
  3. 腫瘍、腫瘍転移、メサンギウム細胞の増殖性疾患、血管腫、増殖網膜症、関節リウマチ、アテローム硬化性の血管新生、乾癬、眼の血管新生、骨粗鬆症、糖尿病および肥満、リンパ性白血病、リンパ腫、マラリアまたは前立腺肥大の処置のための使用のための、請求項2に記載の医薬。
  4. 腫瘍疾患が、扁平上皮のもの、膀胱のもの、胃のもの、腎臓のもの、頭部頚部のもの、食道のもの、子宮頚のもの、甲状腺のもの、腸管のもの、肝臓のもの、脳のもの、前立腺のもの、泌尿生殖管のもの、リンパ系のもの、胃のもの、喉頭のもの、肺のもの、皮膚のもの、単球系白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の群から選択される、請求項3に記載の医薬。
  5. 腫瘍の処置のための使用のための、請求項2〜4のいずれか一項に記載の医薬であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞傷害剤、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、7)HMG-CoAレダクターゼインヒビター、8)HIVプロテアーゼインヒビター、9)逆転写酵素インヒビター、および10)さらなる血管形成インヒビターの群からの化合物と組み合わせて投与する、前記医薬。
  6. 腫瘍の処置のための使用のための、請求項2〜4のいずれか一項に記載の医薬であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を、放射線療法、ならびに、1)エストロゲン受容体モジュレーター、2)アンドロゲン受容体モジュレーター、3)レチノイド受容体モジュレーター、4)細胞傷害剤、5)抗増殖剤、6)プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、7)HMG-CoAレダクターゼインヒビター、8)HIVプロテアーゼインヒビター、9)逆転写酵素インヒビター、および10)さらなる血管形成インヒビターの群からの化合物と組み合わせて投与する、前記医薬。
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