JPS63208590A - ヘテロ環式スピロ化合物及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬、中でも中枢神経系の疾病、とりわけ神経
変性に起因する疾患の予防治療剤として有用な新規へテ
ロ環式スピロ化合物及びその塩並び忙それらの製造法に
関する。

（従来の技術および発明が解決すべき間垣点）中枢神経
系におけるアセチルコリンは認識機能、精神機能などに
関与する重要な神経伝達物質である。この中枢性コリン
機能の低下はアルツハイマー病、アルツハイマー型老年
痴呆、ハンチントン舞踏病、ピック病、晩発性運動障害
など種々の神経系及び精神病掌上の病気を起こすことに
なる。これらの神経変性疾患の内、特に記憶、認識など
に関する中核症状が中枢アセチルコリン神経の機能低下
によるものとされている。

従来この中核症状の改善にフィゾスチグミンなどのアセ
チルコリンエステラーゼ阻害剤の投与。

コリンやレシチンなどのアセチルコリン前駆物質の投与
、又はアレコリンなどのアセチルコリン受容体に作用す
る薬剤の投与が試みられ゛ている（たとえば、平井俊策
、臨床神経科学、ｌ２００　（１９８３）を参照）。　
しかしながらこれらの試みはいずれも治療効果を発現し
ないか、若干発現したとしても副作用が強かったり、治
療範囲が狭かったり多くの欠点を有して（・る。従って
現在上記のような疾病の治療に有効な副作用の少ない選
択的アセチルコリン神経機能賦活薬が望まれている。− 一方、従来　１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，
５］］デカンー２，４−ジオン誘導については特公昭４
７−４９０６８号公報、特公昭４８−２１９３９号公報
及び特公昭４８−２］９４］号公報にそれぞれ開示され
、公知である。

しかし、前者特公昭４７−４９０６８号公報には。

その７位及び９位に置換基を有し、８位が未置換で、か
つ３位がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基が
置換した化合物がポリオレフィン類の耐光安定剤として
有用であることが示されているに過ぎない。

また、後２者の公報には（置換又は未置換フェノチアジ
ン−１０−イル）アルキル基が８位に置換し、３位に低
級アルキル基、アラルキル基あるいはヒドロキシ低級ア
ルキル基が置換した化合物が中枢神経抑制剤として有用
であるが、８位が未置換である化合物やヒドロキシ低級
アルキル基、（置換又は未置換フェノチアジン−１０−
イル）カルボニルオキシ低級アルキル基で置換された化
合物が前記フェノチアジン化合物の製造中間体としての
有用性のみをもつに過ぎないことが示されている。

すなわち、従来オキサジアザスピロ化合物において、フ
ェノチアジン−１０−イル低級アルキル基が置換しない
限り、医薬作用を有するとは考えられて（・なかった。

（問題点を解決するだめの手段） 本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ）で示される。

（式中の記号は以下の意味を有する。

Ａ：式Ｒ２−Ｎ＜　　で示される基、又は弐ｍ及びｎ：
同−又は異って、０，１．又は２゜Ｘ：酸素原子又は硫
黄原子。

ＲＩ：水素原子；置換基としてカルバモイル基、低級ア
ルキルカルバモイル基、カ ルホキシ基、低級アルコキシカルボニ ル基９モルホリノ基、２−ピロリドン −１−イル基、フェニルカルバモイル オキシ基、若しくはハロゲノフェニ ルカルバモイルオキシ基を、それぞ れ有していてもよい低級アルキル基。

低級アルケニル基、若しくは低級アル キニル基；置換基としてハロゲン原子 を有していてもよいフェニル基；又は アダマンチル基。

Ｒ２：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカル
バモイル基、カルボキシ基。

低級アルコキシカルボニル基２モルホ リノ基、２−ピロリドン−１−イル基。

フェニルカルバモイルオキシ基、若し くハロゲノフェニルカルバモイル オキシ基を、それぞれ有してし・でもよし・低級アルキ
ル基、低級アルケニル 基、若しくは低級アルキニル基；置 換基としてハロゲン原子を有して〜・ テモヨし・フェニル基；又はアダマンチル基。） 本発明化合物（Ｉ）は、前記従来化合物と、置換基を異
にする点に化学構造上の特徴を有する新規化合物であり
、フェノチアジン骨格の置換基を有しない構造化合物で
薬理作用を初めて見出した点に薬理学上の特徴をも有す
るものである。

以下２本発明化合物につき詳述する。

なお１本明細書の一般式の定義においてｒ低級Ｊなる用
語は、特に断わらない限り、炭素数が１乃至６個の直鎖
又は分岐状の炭素鎖を意味する。

従って、′低級アルキル基Ｊとしては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基。

イソプロピル基、ブチル基、インブチル基、　Ｓｅｅ−
プチル基、　　ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ
へ／チル基、ネオペンチル基＊　　ｔｅｒｔ−ペンチル
基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、　　１
．２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基。

イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、　　１゜】−ジメチ
ルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメ
チルブチル基、ｌ、３−ジメチルブチル基、２，３−ジ
メチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ｌ−エチ
ルブチル基、２−エチルブチル基、　　１．１．２−）
ジメチルプロピル基。

１．２．２−　）リメチルブロビル基、１−エチル−１
−メチルゾロビル基、１−エチル−２−メチルプロピル
基等が挙げられる。

「低級アルケニル基、は炭素数が２乃至６個の直鎖又は
分岐状のアルケニル基であり、具体的にはビニル基、ア
リル基、】−プロペニル基。

インプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニルＭ、
３−７’テニル基、２−メチル−１−７’ロペニル基、
２−メチルアリル基、１−メチル−１−７’ロペニル基
、１−メチルアリル基、　　１゜ｌ−ジメチルビニル基
、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニ
ル基、４−ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル基
、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテ
ニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２
−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−メチ
ル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１
−メチル−３−ブテニル基、１．Ｉ−ジメチルアリル基
、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、　　１．２−
−）メチル−２−７”ロペニル基、１−エチルー１−プ
ロペニル基、１−エチル−２−７”ロペニル基、１−へ
キセニル基、２−へキセニル基、３−へキセニル基、４
−へキセニル基、５−へキセニル基。

１．１−ジメチル−１−ブテニル基、１，１−ジメチル
−２−ブテニル基、１．】−ジメチル−３−ブテニル基
、３，３−ジメチル−１−ブテニル基。

１−メチル−１−ペア７−ニル基、１−メチル−２−ペ
ンテニル基、１−メチル−３−ペンテニ／Ｌ基、ｌ−メ
ーＦ−ルー４−ペンテニル基、４−メチル−１−ペンテ
ニル基、４−メチル−２−ぺｙ　ｆ　＝　ル基、　　４
−メチル−３−ペンテニル基等が挙げられる。

１低級アルキニル基Ｊは、炭素数が２乃至６個の直鎖又
は分岐状のアルキニル基であって。

エチニル基、１−７”ロピニル基、２−プロピニル基、
１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−７”ｆ−’−Ｊ
Ｌ基、１−メチルー２−７’ロビニル基。

１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル
暴、４−ペンチニル基、、３−メチル−１−ブチニル基
、２−メチル−３−ブチニル基。

】−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニ
ル基、】、１−ジメチル−２−プロピニル基、ｌ−へキ
シニル基、２−へキシニル基。

３−へキシニル基、４−へキシニル基、５−へキシニル
基等が例示される。

ｒ低級アルコキシカルボニル基、とじては。

メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基。

プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基
、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、
　　５ｅｃ−ブトキシカルボニル基。

ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカル
ボニル基、インペンチルオキシカルボニル基、ネオペン
チルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカ
ルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等炭素数１乃
至６個の直鎖又は分岐状のアルコールと、カルボキシ基
とでエステル形成された基が挙げられる。

７・・ロゲン原子−としては、フン素原子、塩素原子、
臭素原子が特に好ましい。

「ハロゲン原子を有−するフェニル基−は、フェニル基
の２．３．４．５．６位の水素原子が少くとも１個前記
１ノ・ロゲン原子、の具体的基によって置換した７ハロ
ゲノフエニル基Ｊを意味する。

なお　Ｒ１やＲ２が示す低級アルキル基、低級アルケニ
ル基や低級アルキニル基に置換してし・てもよし・置換
基を式示すると。

カルバモイル基　　　−ＣＯＮ）（２ 低級アルキルカルバモイル基　−ＣＯＮＨ低級アルキル
カルボカル基　　　　−ＣＯＯＨ 低級アルコキシカルボニル基　−Ｃ００低級アルキルフ
ェニルカルバモイルオキシ基　　　−０ＣＯＮＨ−Ｃ＞
である。

一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は塩を形成する。

本発明には化合物（Ｉ）の塩が含まれ。

そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、ゾロピ
オン酸、シュウ酸、マロン酸。

コハク酸、フマール酸、マレイン酸、リンゴ酸。

酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸と
の酸付加塩が挙げられる。

また本発明化合物は、置換基の種類によっては不斉炭素
原子や二重結合を含む場合があり。

そのような化合物にあっては光学異性体、幾何異性体が
存在する。本発明化合物にはこれら各異性体の混合物や
単離されたものが含まれる。

本発明は化合物（Ｉ）の製造法を包含する１本発明化合
物（Ｉ）は窒素原子を１個有するヘテロ環とオキサゾリ
ジン環とがスピロ結合した骨格を有し、かつヘテロ環窒
素に種々の基が置換しており、これらの化学構造上の特
徴を考慮して種々の合成法を適用して製造することがで
きる。

代表的製法を以下に例示する。

第１製法 第２製法 （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉｂ）第３製法 り （Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｒ
ｂ）第４製法 第５製法 （■）　　　　　　　　　　　　　（１，）第６製法 第７製法 第８製法 （Ｉｋ）　　　　　　　　　　　　（Ｉｔ）（上記反応
式中Ａ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ’及びＲ２は前記の意味を有し
、他の記号は以下の意味を有する。

ＡＩ：式Ｒ’−Ｎ（で示される基。

Ｒ３＋、エステル残基 Ｒ４及びＲ″：同−又は異って、置換基としてカルバモ
イル基、低級アルキ ルカルバモイル基９モルホリノ基。

２−ピロリドン−１−イル基、フェ ニルカルバモイルオキシ基若しくは ハロゲノフェニルカルバモイルオキ シ基を、それぞれ有していてもよい低 級アルキル基、低級アルケニル基。

若しくは低級アルキニル基；置換基 としてハロゲン原子を有していても ヨイフェニル基；又はアゲマンチル基 Ｒ６：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカル
バモイル基、カル ホキシ基、低級アルコキシカルボニ ル基１モルホリノ基、２−ビロリド ノー１−イル基、若しくはハロゲノフ ェニルカルバモイルオキシ基ヲ、ソ れぞれ有していてもよい低級アルキ ル基、低級アルケニル基、若しくは 低級アルキニル基；置換基としてハ ロゲン原子を有していてもよいフェ ニル基；又はアダマンチル基 Ｙ：ハロゲン原子又は有機スルホン酸残基Ｒ７及びＲ８
＋、同−又は異って、メチル基又はエチル基 ＲＱ　＋、炭素数が１乃至５個の低級アルキル基Ｂ：低
級アルキレン基、低級アルケニレン基、又は低級アルキ
ニレン基 素原Ｍ級アルキル基、！み一一品−ｋ ・　　　　　　　　　　） Ｒ″：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカル
バモイル基、カルボキシ基。

低級アルコキシカルボニル基、２−ピ ロリドン−１−イル基、フェニルカ ルバモイルオキシ基、若しくハハロ ゲノフェニル力ルバモイルオキシ基 ′を、それぞれ有していてもよい低級 アルキル基、低級アルケニル基、又 は低級アルキニル基；置換基として ハロゲン原子を有していてもよいフェ ニル基；又はアダマンチル基） 絃に、Ｒ３が示すエステル残基としては通常低級アルキ
ル基が挙げられるが、必ずしも低級アルキル基のみに限
定されるべきではなく。

反応に障害とならないエステル形成基であればよい。

また、Ｙが示すハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素
原子、塩素原子が、さらに育成スルホン酸残基としては
メタンスルホニルオキシ基（メシル基）、エタンスルホ
ニルオキシ基などのアルカンスルホン酸残基やベンゼン
スルホニルオキシ基、　　トルエン（特にｐ−トルエン
）スルホニルオキシ基（トシル基）が挙げられる。

さらにＢが示す「低級アルキレン基」は。

炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状のフルキレン基を
意味し、具体的には例えばメチレメチルトリメチレン基
、２−メチルトリメチレン基、３−メチルトリメレレン
基、１−エヘキサメチレン基等が挙げられる。

また、Ｂが示す「低級アルケニレン基」としては、炭素
数が２乃至６個のものであり。

具体的には１例えばビニレン基、プロペニレン基（−Ｃ
Ｈ２ＣＨ＝ＣＨ−）、　２−プロペニレン基（−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＨ２−’）　、　　１−メチルビニレン基。

２−メｆルビニレンａ、−ｙ’テニレン基、２−ブテニ
レン基、３−ブテニレン基、１−メチルプロペニレン基
、１−メチル−２−プロペニレン基、ペンテニレン基、
ヘキセニレン基等が挙げられる。

さらに、Ｂが示すアルキニレン基としては。

炭素数が２乃至６個のものが好ましく、具体的には例え
ばエチニレン基、プロビニレン基（−ＣＨ，−ＣミＣ−
）、２−プロビニレン基（−Ｃ＝：Ｃ−ＣＨ２−）。

プチニレン基、２−ブチニレン基、３−プチニレン基、
３−メチルグロピニレン基、ｌ−メチル−２−プロビニ
レン基、ベンチニレンー基、ヘキシニレン基等が挙げら
れる。

以下本発明化合物（Ｉ）の製造法につき詳述する。

第１製法 本発明化合物中一般式（Ｉａ）で示されるヘテロ環式ス
ピロ化合物は、一般式（ＩＩ）で示されるα−ヒドロキ
シ置換へテロ環カルボン酸エステルと、一般式（ＩＩＩ
）で示される尿素又はチオ尿素とを反応させることによ
って製造することができる。

この方法は３位窒素が未置換である化合物を製造するも
のである。反応は、ナトリウム代 エト疼サイド、ナトリウムメトキサイドの傾きアルカリ
金属アルコラードが含まれるメタノール、エタノール等
のアルコール好ましくは乾燥アルコール中で、化合物（
ｎ）と化合物（ｍ）とをほぼ等モルあるいは一方をやや
過剰として用い加温下好ましくは加熱還流下に行うのが
有利である。

第２製法 本発明化合物中一般式（ｔｂ）で示されるオキサゾリジ
ン環窒素に置換基を有するスピロ化合物は、化合物（Ｉ
Ｆ）と、一般式（ＩＶ）で示されるインシアネートある
いはイソチオシアネートとを反応させることにより製造
される。

反応＆！　、　ヘアー１！’ン、トルエン、キシレン。

エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の非プロ
トン系有機溶媒中に行うのが有利であり、特に無水の条
件下に実施するのが好ましい。反応に際し、水素化ナト
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩
基またはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−メチル４ルチジン等の有機塩基を添加して実施する
のが好適である。反応は室温下で進行するが。

冷却下にあるいは加温して実施することも可能である。

原料化合物の使用量は化合物（ＩＩ）と（１ｖ）とをほ
ぼ等モルあるいは原料化合物（ｆＶ）を過剰量とする。

第３製法 前記化合物（Ｉｂ）は、一般式（Ｖ）で示されるα−ヒ
ドロキシ置換へテロ環カルボニトリルを原料化合物とし
、これに化合物（ＩＶ）を作用させた後加水分解するこ
とによっても製造できる。

前段の反応は、化合物（Ｖ）と化合物（Ｖ）に対し化合
物（ＩＶ）を２倍モル以上とし、第２製法と同様、非プ
ロトン系の有機溶媒中塩基の存在下好ましくは無水の条
件下に実施するのが有利である。反応温度は冷却下乃至
室温下に通常設定されるが、やや加温して行うこともで
きる。

この反応により得られる下式イミン化合物（式中ｔＡ’
＋ｒｎ＋ｒｚＸ及びＲ５は前記の意味を有する） を単離し、該化合物をメタノール、エタノール等のアル
コール類に溶解し、酸性条件下に加水分解させる。用い
られる酸としては塩酸。

硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸などの
鉱酸、酢酸などの有機酸が挙げられる。反応は、加温下
、殊に加熱還流下に行うのが有利である。

第４製法 一般式（Ｉｄ）で示されるオキサゾリジン環窒素に置換
基を有する本発明化合物は、該窒素に置換基を有しない
対応化合物（Ｉｃ）を原料化合物とし、これにハライド
またはスルホネート類（Ｖｌ）を作用させるいわゆるＮ
−アルキル化反応によって製造することもできる。

原料化合物としてハライド類を用いる反応は、無溶媒下
あるいはジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン。

キシレン、アセトン、アセトニトリル、ジクロルメタン
、ジクロルエタン、メタノール。

エタノール等の有機溶媒中、化合物（Ｉｃ）と化合物（
Ｉｃ）に対し当モル乃至過剰量の化合物（Ｖｌ）を用い
、室温乃至加温下、あるいは加熱還流して行うのが好ま
しい。

この反応に際し、ピリジン、ピコリン、ルチジン、　Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルアミン等の
有機塩基や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム等の無機塩基を添加することが反応を円滑に進
行させる上で有利な場合がある。

また、原料化合物としてスルホネート類を用いる反応は
、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、キン
レンツエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
有機溶媒中化合物（Ｉｃ）と（Ｖｌ）とを等モルあるい
は一方をやや過剰モルとし冷却下乃至室温下に実施する
のが有利である。

第５製法 一般式（Ｉｅ）で示される窒素のみを含有するヘテロ環
の該窒素に置換基を有する化合物は。

対応する該窒素が未置換の原料化合物（■）に。

化合物０１）を作用させることによって製造される。

この製造法は、第４製法と全く同様に行うことができる
。

物（Ｉｆ）は、第４製法の他、化合物（ｔｃ）にジメチ
ル硫酸またはジエチル硫酸を作用させることによっても
製造することができる。

この方法は化合物＜ｒｃ＞と化合物（Ｉｃ）Ｋ対し等モ
ル乃至過剰モルのジメチル硫酸またはジエチル硫酸とを
反応に不活性な有機溶媒例えばアセトン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン。

ジクロルメタン、四塩化炭素などの有機溶媒中で炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなどの塩基の存在下室温乃至
加温下、あるいは加熱還流下に反応させて実施するのが
有利である。

で示される本発明化合物は一般式（■）で示される化合
物にジメチル硫酸、ジエチル硫酸を作用させることによ
っても製造できる。

反応条件等は第６製法と同様である。

第８製法 一般式（Ｉｈ）で表わされる本発明化合物は。

化合物（ＩＸ）にアルデヒド（Ｘ）を還元剤の共存化に
反応させることにより製造される。

反応は９反応に不活性な有機溶媒例えばアセトニｌ−Ｉ
ｊル等の有機溶媒または水あるいはこれらの混合溶媒中
、アルデヒド（Ｘ）を過剰量使用し室温下乃至加温下に
設定して行われる。

用いられる還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水
素化シアノホウ素ナトリウム等の水素化物が好適に用い
られる。

なお、還元を受けやすい基が他に存在するときは９反応
条件等の選択により選択的に化合物（Ｉｈ）とすること
もあるいはその還元されやすい基をも還元した化合物と
することもできる。

第９製法 本発明化合物中、オキサゾリジン環窒素に置換した側鎖
にアミド結合を有する化合物（Ｉｊ）は、一般式（■り
で示されるカルボン酸またはその反応性誘導体と、一般
式（ＸＩ）で示されるアミンとを反応させることにより
製造することができる。

化合物（Ｉｔ　）の反応性誘導体としては、酸クロラ、
イド、酸ブロマイドの如き、酸ハライド：酸アジド；低
級アルキルエステルなど一般的なエステルやＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸混
合酸無水物、ｐ−）ルエンスルホン酸との混合酸無水物
；等が挙げられる。

化合物＜　Ｉ姦＞を遊離のカルボン酸で反応さ疵゛ると
きは、ジシクロへキシルカルボジイミドヤ１．１’−カ
ルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に実施する
のが有利である。

反応は化合物（Ｉｉ）またはその反応性誘導体と化合物
（ＸＩ）とをほぼ等モルあるいは一方を過剰量として用
い１反応に不活性な有機溶媒。

例えば、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
エーテル、ベンゼン、トルエン。

キシレン、メチレンクロリド、ジクロルエタン、クロロ
ホルム、ジメチルホルムアミド。

酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒中に行われる。

反応性誘導体の種類によっては反応に際し。

トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、　
　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンや炭酸カリウム、水酸化す
）　ＩＪウム等の塩基を添加するのが反応を円滑に進行
させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねる
こともできる。

第１０製法 Ｎ−オキシド化合物（Ｈ）は、一般式（Ｉｋ）で示され
る三級アミンに酸化剤を作用させることによって製造さ
れる。

用いられる酸化剤としては、過酸化水素や過安息香酸９
ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸などの有機過酸が好適で
ある。

反応は、酸化物の種類によって異なるが。

有機過酸を用いる場合は、クロロホルム、トルエン、メ
タノール、エタノール等のアルコール、エーテル等の有
機溶媒中通常室温下で行われ、過酸化水素を用いる場合
は、過酸化水素水あるいはこれとメタノール、エタノー
ル等のアルコール、エーテルを加えたものを作用させ、
必要ならば加温することによって行われる。過酸化水素
を用いるときは、バナジウムやモリブデンなどの金属触
媒を用いると効果的な場合もある。

以上２本発明の代表的な製造法につき詳述したが１種々
の置換基や骨格の組合せに基づく製造法がある。例えば
エステル化合物にあっては通常のエステル化、カルボン
酸にあってはエステルの加水分解など９通常のカルボン
酸生成手段など当然考えられるところであり１本発明化
合物の製造法は上記詳述した方法のみに限定されるもの
ではない。

このようにして製造された本発明化合物（Ｉ）は、遊離
化合物あるいはその塩として単離され、精製される。

単離精製は結晶化、Ｐ″取、再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー、蒸留等通常の化学操作を適用して行われる。

（発明の効果） 本発明化合物（Ｉ）はムスカリン性アセチルコリン受容
体に作用することによって中枢系アセチルコリン神経機
能を賦活することができる。

ムスカリン受容体は２種のサブタイプＭ、、Ｍ２に分類
することができ、中枢ではＭ１受容体が多いとされてい
る。（Ｂ、　１．　Ｈｉｒｓｃｈｏｗｉｔｚらによる編
集。

Ｔｒｅｎｄｓ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓｃｉ、　５
ｕｐｐ１．、　Ｊａｎｕａｒｙ、　１９８４を参照）。

本発明化合物はＭ、受容体に対して選択的な親和性を有
するものである。従って中枢神経系の変性に起因する病
気、特にアセチルコリン機能低下による疾患、たとえば
アルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、ハンチ
ントン舞踊病。

ピック病、晩発性運動障害などの疾病の治療に利用する
ことができる。

（実施例） 以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。な
お２本発明原料化合物中には新規な化合物も含まれてい
る。その製法につき参考例に示す。

■−ベンジル−４−シアノ−４−ハイドロキシヒヘリジ
ン１８．６４ｇとｍ−クロロフェニルイソシアネート１
２．２８　ｇをトルエン４０ｍ１に混合した後。

トリエチルアミン０．８　ｍｌを室温下に加えた。まも
なく発熱反応が起こり均一溶液が得られた。次いで結晶
が析出し、この混合物を室温下に終夜放置した。結晶を
Ｐ取しトルエンより再結晶することにより８−ベンジル
−３−ｍ−クロロフェニル−４−ｍ−クロロフェニルカ
ルバモイルイミノ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
（４，５）デカン−２−オン２１２．４４　ｇを得た。

融点　２０６〜２０７℃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ’　：　３２８
０．１７８０゜１７００、　１６７０．　１５９０ 元素裕析値：　Ｃ２？　Ｈ２４Ｈ４０！　Ｃ１２として
理論値（％）　　Ｃ６１，９６Ｈ４，６２Ｎ　１０．７
０実験値（％）　　Ｃ６１，９７Ｈ４，５６Ｎ　１０．
７３化合物２６．７９ｇをエタノール４０ｍＺと濃塩酸
１３ＩＩＩｔの混液に混合し２時間加熱還流した。冷却
後結晶をｒ取し定量的収率で８−ベンジル−３−ｍ−ク
ロロフェニル−１−オ＊ｆ−３．８−ジアザスピロ（４
，５〕デカン−２，４−ジオンの塩酸塩ユを得た。メタ
ノールより再結晶を行った。

融点　２６９〜２７３’Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ’　：　２３０
０〜２５５０゜１８１０、　１７３０．　１５９０．　
１５８０元素分析値：Ｃ２ｏＨ２ｏＮ２０．Ｃ１，とし
て理論値（％”）　　Ｃ５８，９８Ｈ４，９５Ｎ　６．
８８　　ＣＩ　１７．４１実験値（％’）　　Ｃ５８，
８９Ｈ４，９１Ｈ６，８９Ｃ１１７，４９上記化合物６
．５８　ｇをメタノール１６０ｍ１に溶解し１０％パラ
ジウム−炭素を触媒として接触還元を行った。触媒と溶
媒を除去して３−ｍ−クロロフェニル−１−オキサ−３
，８−ジアザスピロ（４，５）デカン−２，４−ジオン
の塩酸塩４４．５７ｇを得た。メタノールより再結晶を
行った。

融点　２９６〜２９９℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ、ＯＤ　）δｐｐｍ　：　
２．２８〜ｕ′ ｒｔ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ａｍ’　：　１８１
０，１７４０，１５９０元素分析値＝Ｃｌ３ＨＩ４Ｎ２
０．Ｃ１ｔとして理論値（％）　　Ｃ４９，２３Ｈ４，
４５Ｎ８．８３　　Ｃｌ２２．３６実験値（％）　　Ｃ
４９，４０Ｈ４，４５Ｎ８．８１　　Ｃｌ２２．１４参
考例　２−　（ａ） １−ベンジル−３−ピロリジノｙ　７．０　ｇ　トシア
ン化カリウム３．９０　ｇを水１４ｍ１に溶解し氷冷し
た。これに亜硫酸水素ナトリウム５．４１ｇを水１５ｍ
１に溶かしたものを１０分間かけて滴下し、室温にて１
時間撹拌した。生成物をクロロホルム（３０ｍｔｘ３）
で抽出し無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を除
去して粗製ｌ−ベンジル−３−シアノ−３−ヒドロキシ
ピロリジン８．２３　ｇを得た。これを少量のメタノー
ルに溶解し、メタノール１７５ｍ４とエーテル１７５ｍ
１の混液に塩化水素を飽和させた溶液に一７０℃で加え
その後４℃にて一夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去した
後、残留物を水冷下最少量の水に溶解し水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えアルカリ性とした。生成物をクロロホル
ムで抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下に
除去した。油状残留物をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール（
１０：ｌ）で溶出することにより　ｌ−ベンジル−３−
ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルピロリジン（油状
）３．２５ｇを得た 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２３５　（Ｍ”）、　１７
６赤外線吸収スペクトルに−ト）　ｃｍ−’　：　３４
８８゜２９６４、　２８１２．　１７３８ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、、　ＴＭＳ内部基準
）Ｐｈ　ＣＨｔ　−）　＋　　３．８２　（３Ｈ９ｓ　
、ＯＣＨｓ　）　＋７．３２　（５Ｈ，！１．　Ｐｈ　
） 参考例　２−　（ｂ） １−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニ
ルピロリジン１．５０　ｇをテトラヒドロフラン２０　
ｍｌに溶解し、エチルイソシアネート９０７１１１ｇの
テトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を加えた。油性水素化ナ
トリウム（６０％含量）１２８ｒｒ＠を徐々に加え室温
にて１．５時間撹拌した。反応混合物を水冷下に酢酸−
メタノール混液を加えて弱酸性とした後溶媒を留去した
。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）で溶出して７
−ベンジル−３−エチル−１−オキサ−３，７−ジアザ
スピロ（４，４）ノナン−２，４−ジオン（油状）を１
．７４　ｇ得た。

質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２７４．２３０．１８３赤
外線吸収スペクトル（ニート）ｃｍ−１：　１８１６．
１７３８゜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、、　ＴＭ
Ｓ内部標準）δ：　１．２４　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．
２Ｈ２，−ＣＨ２ＣＨＬ）　。

参考例　２−　（Ｃ） １０％パラジウム炭素４１０ｍｇを含むメタノール２０
　ｍｌに７−ベンジル−３−エチル−１−オキサ−３，
７−ジアザスピロ（４，４）ノナン−２，４−ジオン２
．１５ｇのメタノール（３０ｍｌ）溶液を加えて接触還
元を行った。触媒と溶媒を除去して得ら・れた結晶をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した。１０％
メタノールを含むクロロホルムで溶出すること忙より３
−エチル−１−オキ＋−３，７−ジアザスピロ［４，４
］］ノナンー２，４−ジオン０．９２ｇを得た。

融点　７５〜７６℃ 元素分析値：　Ｃｍ　Ｈ＋ｔ　Ｎ２Ｏ５として理論値（
％’）　　Ｃ５２，１７Ｈ６，５７Ｎ　１５．２１実験
値（％）　　Ｃ５１，８１Ｈ６，５５Ｎ　１４．８３質
量分析値（ｍ／ｚ　）　：　１８４　（Ｍ”）、　１３
９赤外線吸収スペクト＃　（ＫＢｒ）　ａｍ−’　：　
３３３６，１８１０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、
　、　ＴＭＳ内部標準）δ：　１．２８　（３Ｈ１ｔ、
　Ｊ：＝７．２Ｈｚ、　ＣＨｔ　ＣＨｓ）−２，１８〜
２．５５　（３）Ｌ参考例　３−　（ａ） 参考例２−　（ａ）と同様にして１−ベンジル−３−ヒ
ドロキシ−３−メトキシカルボニルピペリジンを油状物
として得た。このものは精製することなく次の反応に使
用した。

質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　２４９．２３１．１９０
．９１赤外線吸収スペクトルにニート）　ｃｍ−’　：
　３４８Ｃ１７３８，１４５４，１２５８ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ内部基準
）３．５６　（２Ｈ２８、ｐｈｃｕ、）　、３．７６　
（３Ｈ，ｓ　−０ＣＨｓ　）。

７．３０　（５Ｈ，ｓ　、　Ｐｈ　） 参考例　３−（ｂ） 参考例　２−（ｂ）と同様にして　７−ベンジル−３−
エチル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロＣ４，５）
デカン−２，４−ジオンを塩酸塩の結晶として得た。

融点　１８６〜１９０°Ｃ（塩化メチレン−エチルエー
テルより再結晶） 元素分析値　（Ｃｌ６Ｈ２１Ｎ２０３Ｃｌとして）Ｃ（
％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　　５９．１７　　６，５２　　８．６２実験値
　　５８．９１　　６．５１　　８．７５質量分析値（
ｍ／ｚ）　：　２８８．２４５．１９７．９１赤外線吸
収スペクト＃　（ＫＢｒ　）　ｃｍ−’　：　２５００
中心（ブロード）、１８２２．１７３２．１４２２核磁
気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ内部標準）δ
：　１．２４　（３Ｈ，ｔ、−Ｎ−ＣＨ２す、　）、　
１．８〜２．７（４Ｈ。

ブロード、　ＰｈＣＨ２）、　７．４４　（３Ｈ，ｍ、
　Ｐｈ　）、　　７．７０（２Ｈ，ｍ、　　Ｐｈ） 実施例　１ ４−ハイドロキシ−４−メトキシカルボニル−１−メチ
ルピペリジン２．５ｇを乾燥テトラヒドロフラン３５ｍ
１に溶解し、エチルインシアネート２．０５ｇの乾燥テ
トロヒドロフラン５　ｍｌ溶液を加えた。室温下に油性
６０％水素化す）　ＩＪウム０．２９　ｇを少量づつ加
えた後、混合物を約６０℃に加温した。水素の発生が認
められ反応は完結した。反応混合物を水冷後酢酸で中和
し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲル２５
０ｍｔのカラムクロマトグラフィー、に付し、３％メタ
ノールを含むクロロホルムで溶出することにより　３−
エチル−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピ
ロ〔４，５〕デカン−２，４−ジオン２゜８ｇを得た。

これをメタノールに溶解し。

塩酸−メタノールを加えて酸性とした後溶媒を除去した
。得られた結晶をメタノールより再結晶し上記化合物の
塩酸塩を得た。

２９０〜２９５℃で昇華 元素分析値　（Ｃｌ。Ｈ，、Ｎ２０．ＣＩとして）Ｃ（
％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　４８．２
９　　６．８９　　１１．２６実験値　　４８．１０　
　７．０４　　１１．２３質量分析値（ｍ／ｚ）　：　
２１２（Ｍ”）、　１９７．１８３゜１６７．７０ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）ｃｍ−：　２４００
〜２７００゜１８１６、１７３０．１４２４ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０．　ＴＳＰ内部標準）δ
：　１．２４（３Ｈ，ｔ、　ＣＨ，−ＣＨ５）、　２．
３２（４Ｈ，ｍ。

３．０（３Ｈ，ｓ、　Ｎ　ＣＨ３）、３．２〜３．８（
６Ｈ，ｍ。

−Ｎ−ＣＨ，−） 実施例　２ υ 実施例１と同様にして　３−ｔ−ブチル−８−メチル−
１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５）デカン−
２，４−ジオン塩酸塩を合成した。

融点　１９５〜２００’Ｃ（分解）エタノールより再結
晶元素分析値　（Ｃｌｚ　Ｈ２□Ｎ２０３Ｃ１として）
Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　ＣＩ（％）理論
値　　５２．０８　７．６５　１０．１２　１２．８１
実験値　　５１．７３　８．００　１０．０６　１２．
９３質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　２４０（Ｍ”）、　
２２５．１９６．１８３赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ
）ａｍ−’　：　２２００〜２６００１８００、１７１
０．１４６０．１３８０核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ、
Ｏ，ＴＳＰ内部標準）δ　：　　１．５６　（９Ｈ，ｓ
、　　ｔ−Ｂｕ　）、　２．１〜２．５　（４Ｈ，ｍ。

２．９６　（３Ｈ，ｓ、　Ｎ−ｃａ、）＋　３．１〜３
．８　（４Ｈ，ｍ。

実施例　３ 混合し、油性６０％水素化ナトリウム０．８ｇを加えた
。

水素の発生が認められた後、６０°Ｃにて１時間加熱し
た。反応液を氷冷し不浴物を炉取した。これをシリカゲ
ル６００　ｍｌのカラムクロ゛マドグラフィーに付して
、５％メタノールを含むクロロホルムで溶出。

することにより　８−メチル−３−フェニル−２−チオ
キソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ口Ｃ４，５）
デカン−４−オン３．６５　ｇを得た。

融点１７１〜１７３°Ｃ（クロロホルム−エチルエーテ
ルより再結晶） 元素分析値：　（Ｃ，、Ｈ，６Ｎ２０２Ｓとして）Ｃ（
％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　Ｓ（％）理論値　　
６０，８５　５．８４　１０．１４　１１．６０実験値
　　６０．８５　５．８６　１０．１３　１１．５９質
量分析値（ｍ／ｚ）　：　２７６（Ｍ”）、　２１６．
１７２．１０５赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）ｃｍ
−ｓ　：　２９１０．２７８０１７５０、１５９０．１
５００ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ内部標準
）実施例４ 実施例３と同様にして　３−ｔ−ブチル−８−メチル−
２−チオキソ−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４
，５）デカン−４−オンを含成し、塩酸を作用させて塩
酸塩とした。

融点−２２５〜２２６°Ｃ（分解）（メタノールから再
結晶）元素分析値：　（ＣＩ２　Ｉ２１　Ｎ２０□ＳＣ
１として）Ｃ（％）Ｈ（％）　　　Ｎ（％） 理論値　　４９，２２　　７．２３　　９．５７実験値
　　４８．９１　　７．５１　　９．３８質量分析値　
（ｍ／ｚ）：２５６（Ｍ”）　１９９．１６７、９６゜
赤外線吸収スペクト／１／　（ＫＢ　ｒ　）　Ｃｍ−’
　：　２３００〜２４５０゜１７５０．１４７０．１３
２０ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０．　ＴＳＰ内部標準）実
施例　５ 実施例３と同様にして　３−（１−アダマンチル）−８
−メチル−２−チオキン−１−オキサ−３，８−ジアザ
スピロＣ４，５〕デカン−４−オンを合成し。

塩酸を作用させ塩酸塩とした。

融点２５９〜２６３℃（分解）塩化メチレン−エチルエ
ーテルから再結晶 質量分析値　（ｍ／ｚ　）　：　３３４　（Ｍ”　）、
　２７４．２３０．１３９゜１３５．８５ 赤外線吸収スペクトｋ　（ＫＢｒ　）ａｍ−’　：　２
８８０．２３５０（ブロード）、　１７６０．１３２５
．１２４０核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣＩ３．ＴＭ
Ｓ内部標準）δ：　１．６〜２．３　（１５Ｈ，ｍ、ア
ダマンチル基プロトン）２．８４（３Ｈ，Ｓ、　Ｎ−Ｃ
Ｈ３） 実施例　６ 金属ナトリウム３．１２ｇとエタノール１１０ｍ１から
調製されたナトリウムエトキシドの溶液に尿素７．１６
ｇと４−ハイドロキシ−４−メトキシカルボニ／ｌ／−
１−メｆルビベリジン１７．８ｇを加えて１０時間加熱
還流を行った。溶媒を除去した後５０ｍＺの氷水を加え
２次いで５規定塩酸を徐々に加えて酸性とした。この混
合物を室温下で攪拌した後、結晶をＦ［しエタノールで
洗った。その母液を濃縮することによりさらに結晶を得
た。粗結晶を水とエタノールより再結晶して　８−メチ
ル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５）デカ
ン−２，４−ジオン塩酸塩を定量的収率で得た。

融点　３００℃以上 元素分析値：　（Ｃ，Ｈ，、Ｎ２０．ＣＩ　−Ｈ２Ｏと
して）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）　　　ＣＩ
（％）理論値　　４０．２６　６．３３　１１．７４　
１４．８５実験値　　４０．２３　６．４２　１１．７
３　１５．０２質量分析値　（ｍ／ｚ　）　：　１８４
（Ｍ”）、　１６９．１５５゜１３９．７０ 赤外線吸収スペクトｋ　（ＫＢｒ　）ａｍ−’　：　３
４５０゜２４００〜２８００，１８０５．１７３０核磁
気共鳴スペクトル　（Ｄ、Ｏ，ＴＳＰ内部基準）実施例
　７ ＣＩ ナトリウム１．１４８ｇとエタノール４０ｍ１から調製
されたナトリウムエトキシドの溶液にチオ尿素３．３３
ｇと　４−ハイドロキシ−４−メトキシカルボニル−１
−メチルピペリジン６．５４　ｇを加えて８時間加熱還
流した。溶媒を減圧下に留去した後、残留物を最少量の
メタノールに溶解し氷冷する。これにメタノール−塩酸
を酸性になるまで加えて氷冷する。−成品として　２−
アミノ−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピ
ロ（４，５）デカ−２−エン−４−オン塩酸塩を主成分
とする結晶６．６ｇを得た。

次いで二成品として目的化合物である８−メチル−２−
チオキン−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５
）デカン−４−オン塩酸塩を主成分とする結晶２．０　
ｇを得た。後者の結晶をメタノールより再結晶した。

融点　２７５〜２７８°Ｃ（分解） 元素分析値：　（Ｃ，Ｈｌ、Ｎ、Ｏ，Ｓ　Ｃｌとして）
Ｃ（％）Ｈ（％）　Ｎ（％）　　Ｓ（％）　　ＣＩ（％
）理論値　４０．５９　５．５４　１１．８３　１３．
５５　１４．９８実験値　４０．６７　５．７５　１１
．８６　１３．０５　１４．８５質量分析値　（ｍ／ｚ
）　：　２００．１３９．９６．７０赤外線吸収スペク
ト＃　（ＫＢ　ｒ　）　ｃｍ−’　：　２３５０〜２６
５０゜１７４０、１４４０．１３３０．１２３０．１２
１０核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ２０．　ＴＳＰ内部標
準）実施例　８ 実施例６で得られた　８−メチル−１−オキサ−３，８
−ジアザスピロ（４，５）デカ；ｙ−２．４−ジオン塩
酸塩１．３２　ｇをア七トン２Ｑｍ／と混合し、炭酸カ
リウム３．３１　ｇを加えて室温下に２時間攪拌する。

ジメチル硫酸０．７６　ｇを加えた後３．５時間加熱還
流する。

室温まで冷却してから不溶物を炉去する。Ｆ液を濃縮し
て得られた残留物をメタノール−塩酸の混合物で処理し
た後再度減圧下に濃縮する。残留物をエタノールとエー
テルの混合物で処理することにより　３，８−ジメチル
−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５）デカン
−２，４−ジオン塩酸塩の結晶０．５６　ｇを得た。こ
の結晶をメタノールに熱時溶解し、エーテルを加えて再
結晶を行った。

融点　２９５〜３００°Ｃ（分解） 元素分析値：　（Ｃ，Ｈ，、Ｎ２０３Ｃｌとして）Ｃ（
％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　４６，０
６　　６．４４　　１１．９４実験値　　４５．９３　
　６．５１　　１１．９゜質量分析値　（ｍ／ｚ　）　
：　１９８．１８３．１６９．１５３．９６゜赤外線吸
収スペクト／ｌ／　　（ＫＢｒ　）ｃｍ−’　：２４０
０中心（ブロード）、　　１８０５．１７２０．１４４
０．１２９５核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ、０．　ＴＳ
Ｐ内部標準）実施例９ 実施例７で得られた　８−メチル−２−チオキン−１−
オキサ−３，８−ジアザスピロ（４，５）デカン−４−
オン塩酸塩１．４４　ｇをアセトン２０ｍ１に懸濁し。

炭酸カリウム３．３６　ｇを加えて室温下に２時間攪拌
する。ジエチル硫酸０．９４　ｇとアセトン２０ｎ＋ｔ
を加えて１５時間加熱還流する。冷却後不溶物を戸去し
。

ｐ液は減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、メタノール：クロロホルム（
１：９９と３：９７）で順次溶出する。

３−エチル−８−メチル−２−チオキソ−１−オキサ−
３，８−ジアザスピロ（４，５）デカン−４−オン０．
４４　ｇが先に溶出される。副生成物として　２エチル
チオ−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
（４，５）デカ−２−エン−４−オン０．０６ｇを得た
。上記の主成物をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再
結晶した。

融点　８８〜８９°Ｃ 元素分析値：（Ｃ１゜Ｈ，６Ｎ２０．Ｓとして）Ｃ（％
）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　５２．６１
　　７．０６　　１２．２７実験値　　５２．７９　　
７．２９　　１２．３３質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　
２２８．２１３．１６７、９６．７０゜赤外線吸収スペ
クトル（ＫＢ　ｒ　）　ｃｍ−’　：　２９３０．２７
８０゜１７５０、１３７０　（ブロード） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ内部標準
）δ：　１．２８（３Ｈ，ｔ、−寿ＣＨｔ”Ｈｓ　）、
２．３６　（３Ｈ，ｓ。

Ｎ　ＣＨｌ）、　１．６〜３．０　（Ｎ　”　ＣＨｓ以
外に８Ｈ，ｍ。

実施例１０ 油性水素化ナトリウム（６０％含量）０．８ｇを乾燥ジ
メチルホルムアミド２０　ｍｌに懸濁し、実施例６で得
られた８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ
［４，５］］デカンー２，４−ジオン１．８４　ｇを少
量ずつ水冷下に加えた後室温下で４５分間攪拌する。次
いで４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩１．８
６ｇを水冷下に少量ずつ加える。

この混合物を室温下に終夜攪拌した後６０”Ｃで２．５
時間攪拌する。室温まで冷却した後、不溶物を炉去する
。Ｆ液を濃縮し残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーに付す。メタノール：クロロホルム：アンモニ
ア水（１０：９０：１）の混液で溶出することにより８
−メチル−３−（２−モルホリノエチル）−１−オキサ
−３，８−ジアザスピロ［４，５］］デカンー２，４−
ジオを油状物として２．０ｇ得た。これをメタノール−
塩酸で処理することにより、対応する塩酸塩を結晶とし
て得。

水−エタノールから再結晶した。

元素分析値：　（ＣＩ　４　Ｎ２５　Ｎｓ　０４　Ｃｌ
　ｚとして）Ｃ（％）　　Ｈ（％）　Ｎ（′％）Ｃ１（
％）理論値　　４５．４１　６．８１　１１．３５　１
９．１５実験値　　４５，１７　６．９７　１１．２１
　１８．９４質量分析値：　（ｍ／ｚ）　：　２９７．
２５３．２２７．２０９．１００赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒ）ｃＷＬ−’　：　２３５０〜２７００゜１８
２０．１７３０．１４４０ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０．　ＴＳＰ内部標準）３
．２〜３．８（１０）Ｌ　ｒｎ、　−Ｎ−ＣＨ２−ｘ５
　）、　３．９〜４．１　（６Ｈ，ｍ。

−Ｎ−ＣＨ，−、−０−ＣＨ，−Ｘ　２　）実施例１１ 実施例１Ｏと同様にして４−　（２−クロロエチル）モ
ルホリンの代りにメチル　４−クロロブチレートを用い
ることにより　メチル　４−　［２，４−ジオキソ−８
−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５
］］デカンー３−イル］ブチレート塩酸を得た。

理化学的性状 融点　２１３〜２１５°Ｃ（エタノールから再結晶）元
素分析値：（Ｃｌ５Ｈ２１Ｎ２０．　ＣＩとして）Ｃ（
％）Ｈ（％１Ｎ（％）Ｃ１（％） 理論値　　４８．６８　６．６０　８．７３　１１．０
５実験値　　４８．０７　６．８３　９．１４　１１．
１５質量分析値（ｍ／ｚ）　：　２８４．２６９．２５
３．２２５．２１１゜９６．７１ 赤外線吸収スペクト、ｎｚ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　２
３５０中心（ブロード）。

１８１０．１７９５，１７１０，１４４５．１４１５核
磁気共鳴スペクトル（Ｄ、０．　ＴＳＰ内部標準）甘 ３．０　（３Ｈ，ｓ、　Ｎ−ＣＨ５）、３．７２　（３
Ｈ１ＯＣＨ３）。

３．１〜３．９　（ＯＣＲ５以外に６Ｈ，ｍ、　−Ｎ−
ＣＨ，−Ｘ３　）実施例１２ 実施例１０と同様にして４−（２−クロロエチル）モル
ホリンの代りに　メチル　２−ブロムアセテートを用い
ることにより　メチル　２−［２，４−ジオキソ−８−
メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］
］デカンー３−イル］アセテーを得た。

融点６５〜６６℃（エチルエーテル−ｎ−ヘキサンより
再結晶） 元素分析値（Ｃ＋＋　Ｎ１６　Ｎ２０５として）Ｃ（％
）　■（％Ｉ　　　Ｎ（％） 理論値　　５１．５６　　６．２９　　１０．９３実験
値　　５１．３７　　６．１４　　１０．８０質量分析
値（ｍ／ｚ）　：　２５７．２４１．２２．５．２１１
．１９７゜１２３、７０゜ 赤外線吸収スペクト／ｌ／　（ＫＢｒ）ｍ−’　：　２
７７０．１８０５゜１７５０．１７３０．１４３０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標準）
δ：　２．３６　（３Ｈ，Ｎ−ＣＨ，）３．８　（３Ｈ
，ｓ、　ＯＣＲ，） ４．２８　（２Ｈ，ｓ、　−Ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯ）実施
例１３ 実施例８と同様にしてジメチル硫酸の代りにアリルブロ
マイドを用いることにより　３−アリル−８−メチル−
１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５］］デカン
ー２，４−ジオを得た。

融点　６４〜６６℃（エチルエーテル−ｎ−ヘキサンよ
り再結晶）元素分析値（Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２０３として）
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　　　Ｎ（％）理論値　　５
８．９１　　７．１９　　１２．４９実験値　　５９．
００　　７．０５　　１１．９２質量分析値（ｍ／ｚ）
　：２２４．２０９．１９５．１７９．１６５゜９６．
７０ 赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）ｃｍ−’　：　１
８１０゜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ
内部標準）４．１０　（２Ｈ，ｍ、　−Ｎ−ＣＨ，−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ，）５．１〜５−４　（２Ｈｌｍ、−ＣＨｔ　
−ＣＨ＝ＣＨｘ　）５．６〜６．０４　（ＩＨ，ｍ、　
−ＣＨ，−Ｃ）ｔ　＝ＣＨ，）実施例１４゜ 実施例１で得られた３−エチル−８−メチル−１−オキ
サ−３，８−ジアザスピロ［４，５］］デカンー２，４
−ジオン１．２１をクロロホルム３０　ｍｌに溶解し９
ｍ−クロロ過安息香酸１．１８ｇを室温下に５分間で加
える。

室温下に３０分間攪拌した後、溶媒を除去する。

残留物をシリカゲル２５０　ｍｌのカラムクロマトグラ
フィーに付す。３０％メタノールを含ムクロロホルムで
溶出することにより　３−エチル−８−メチル−１−オ
キサ−３，８−ジアザスピロ［４，５コデカン−２，４
−ジオン−１−オキシドの結晶０．９１ｇを得た。これ
をエタノールとエチルエーテルヲ用いて再結晶した。

融点　２２６〜２２８℃（分解） 元素分析値（Ｃ＋ｏ　Ｈ２Ｓ　Ｎ２０４として）Ｃ（％
）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　　５２．６２　　７．０７　　１２．２７実験
値　　５２．４６　　７．０３　　１２．２０質量分析
値（ｍ／ｚ、　ＦＡＢ）　２２９　（Ｍ＋１　）赤外線
吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃＷＬ−’　：　１８１０．
１７３０゜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３　、　Ｔ
ＭＳ内部標準）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ、　−ＣＭ、−
ＣＨ，）、　３．２４　（３）１．　Ｓ、　Ｎ−ＣＨ３
）、　３．０〜３．８　（８Ｈ。

実施例１５゜ 実施例１１で得られたメチル　４−［２，４−ジオキソ
−８−メチル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４
，５］］デカンー３−イルコプチレート０６３ｇをメタ
ノール２０　ｍｌに溶解し氷冷した後、濃アンモニア水
溶液１　ｒｎｌを加える。水冷下に３０分間攪拌した後
室温下に４日間攪拌する。減圧下に溶媒を除去した後、
残留物を７す力ゲルカラムクロマトグラフィーに付す。

メタノール：クロロホルム（１：４）混液で溶出するこ
とにより、２−［２，４−ジオキソ−８−メチル−１−
オキサ−３８−ジアザスピロ［４，５］］デカンー３−
イル］アセトアミの結晶０．３６５ｇを得た。

融点　１９１〜１９２℃ 元素分析値（Ｃ＋ｏＨ＋５Ｎ３０４として）Ｃ（％）　
　Ｈ（％）　　　Ｎ（％） 理論値　　４９，７９　　６．２７　　１７．４２実験
値　　４９．７８　　６．３１　　１７．４１質量分析
値（ｍ／ｚ）　：　２４１．２１２．１９６．１８３．
１２３．７０赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’
　：　３２５０．１８１０゜１７４０．１６９０．１４
２５ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ、ＯＤ、　ＴＭＳ内部標準
）δ：　２．３２　（３Ｈ，Ｓ、　Ｎ−ＣＨ５）、　１
．８〜３．１　（Ｎ−Ｃ１（３以外実施例１６゜ ３−ｍ−クロロフェニル−１−オキサ−３８−ジアザス
ピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（参考例
１で得られた化合物）１．２７ｇを結晶で少量づつ油性
６０％水素化す）　ＩＪウム３２０１１１ｇを乾燥ジメ
チルホルムアミド２０ｍＡに混合した液に水冷下加えた
。添加後室温下に２０分間攪拌した。次いでヨウ化メチ
ル０．６３ｇのジメチルホルムアミド溶液３ｍｌを反応
液内温を３０℃以下に保ちながら徐々に加えた。４時間
攪拌した後、減圧下に溶媒を除去し残留物をクロロホル
ム５０　ｍｌに溶解した。この溶液を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後溶媒を除去した。残留物をシ
リカゲル２３０　ｍｌを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付して３％メタノールを含むクロロホルムで溶出す
ることにより　３−ｍ−クロロフェニル−８−メチル−
１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４，５コデカン−
２，４−ジオ／の結晶０．５６ｇを得た。これをエチル
エーテルより再結晶した。

融点　１４５〜１４６℃ 元素分析値（ＣＩ４　Ｈ＋ｓ　Ｎｔ　Ｏｘ　Ｃ１として
）Ｃ（灼　Ｈ＜轡　Ｎ■） 理論値　　５７．０５　　５．１３　　９．５０実験値
　　５７．３１　　５．０９　　９．５７質量分析値（
ｍ／ｚ）　：　２９４（Ｍ”）、　２５０．１２３．７
０赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　１
８１０．１７４０゜１５９０、１４１０．１１５０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）δ：　２．４０　
（３Ｈ，ｓ。

実施例１７゜ 実施例１６と同様にして、塩基として水素化ナトリウム
の代りにトリエチルアミンを用いることにより　４−　
［２，４−ジオキソ−３−エチル−１−オキサ−３，８
−ジアザスピロ［４，５］］デカンー８−イル］−２−
ブチニルＮ　−（ｍ−クロロフェニル）カルバメートを
塩酸塩として合成した。

融点１６６〜１７２℃（メタノール−エチルエーテルよ
り再結晶） 元素分析値（Ｃ２１，ＨｔｓＮｓＯｓＣｌｔとして）Ｃ
（％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　５２．
６４　　５．０８　　９．２１実験値　　５２．４１　
　４．９８　　９．２５質量分析値（ｍ／ｚ）　：　４
２０（Ｍ”）、　３７４．３０３．２６６゜２４８、１
５３ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃ＋ａ−’　：　３３
２０．２３００〜２４００、１Ｂ１０．１７２０．１５
９０核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ内部標
準）δ：　１．２Ｂ　（３）Ｌ　ｔ、　−Ｎ−ＣＨｔ−
ＣＨｓ　）、３．４　（２Ｈ，ｍ、　−Ｎ−ＣＨｔ−）
、３．６　（２Ｈ９ｑ、Ｃ＝　Ｃ−ＣＨｔ−）−４，８
４（２Ｈ。

ｌＣ１ 実施例１８゜ 実施例１６と同様にして、塩基として水素化ナトリウム
の代りにトリエチルアミンを用いることにより　メチル
　４−　（２，４−ジ゛オキソー３−エチルー１−オキ
サ−３，８−ジアザスピロ［４，５］］デカンー８−イ
ルブチレートを塩酸塩として合成した。

融点２３３〜２３５°Ｃ（分解）（メタノール−エーテ
ルより再結晶） 元素分析値（ＣＩ４　ＨＩ３　Ｎ２０Ｓ　ＣＩとして）
Ｃ（％）　　　Ｈ（シ）　　　Ｎ（淘 理論値　　　５０．２３　　６，９２　　８．３７実験
値　　　５０，００　　７．０２　　８．４０質量分析
値（ｍ／ｚ）　：　２９８（Ｍ”）、　２８３．２６７
、２１１赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ａｒｃ−’
　：　２３００〜２４００゜１８００．１７２０ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、Ｏ，ＴＳＰ内部標準）δ：
　１．２４　（３Ｈ，ｔ、　Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ，）、　
１．９〜２．７　（８Ｈ，ｍ。

ＣＨｌ） 実施例１９゜ 参考例２で得られた３−エチル−１−オキサ−３，７−
ジアザスピロ［４，４コノナン−２，４−ジオン０．６
２ｇと３７％ホルマリン水溶液１．２６ｍ１をアセトニ
トリル１０　ｒｎｌに溶解し、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム３１８ｍｇを徐々に加え室温で３０分攪拌した。

反応溶液を酢酸で中和した後室温で１時間攪拌し、溶媒
を減圧下に留去した。残留物に飽和炭酸水素す）　ＩＪ
ウム水を加えた後生成物をエーテルで抽出した。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。油状
残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、メタノールを５％含有するクロロホルムで溶出
することにより油状の３−エチル−７−メチル−１−オ
キサ−３，７−ジアザスピロ［４，４］］ノナンー２４
−ジオン２５７１Ｔ１ｇを得た。これをエチルエーテル
に溶解し、エタノール−塩酸を加えて酸性とした後溶媒
を除去することによって上記化合物の塩酸塩を結晶とし
て得た。

融点　１９４〜１９６．５℃ 元素分析値（ＣｓＨ＋５ＮｚＯｓＣ１として）Ｃ（％）
　　Ｈ（％）　　　Ｎ（灼　Ｃ１（％）理論値　　４６
．０６　６．４４　１１．９４　１５．１１実験値　　
４５．８８　６．３８　１１．８５　１５．１６質量分
析値（ｍ／ｚ）　：　１９８（Ｍ”）、　　１５４赤外
線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　２９６８．
２６１６゜２４２０．２３５２，１８２０，１７３６核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１，−ｃＤ、ＯＤ、ＴＭＳ
内開準）δ：　１．３０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ
、　−ＣＨｔＣＨ３）ｔ　２．５８〜２．８０（２Ｈ，
ｍ、　−ＮＸＪｊｊ、、”　　）、３．０５（３Ｈ，ｓ
、Ｎ−ＣＨ５）。

３．６６　（２Ｈ，ｑ、　ｄ＝８．３Ｈｚ、　ＣＨ２Ｃ
Ｈ，）、　３．２４〜４．２０実施例２０゜ 参考例３で得られた７−ベンジル−３−エチル−１−オ
キサ−３，７−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４
−ジオン１．６ｇをメタノール３０　ｍｌに溶解し、１
０％パラジウム−炭素存在下に常法により接触還元を行
った。後処理によって定量的収率でシロノフ状の３−エ
チル−１−オキサ−３，７−ジアザスピロ［４，５］］
デカンー２，４−ジオを得た。

これを乾燥ジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解し。

油性水素化す）　ＩＪウム（６０％含量）　２１６！Ｔ
Ｗを少量ずつ水冷下に加える。水冷下に２０分間攪拌し
た後室温まで加温する。ヨウ化メチル７６８　ｍｇの乾
燥ジメチルホルムアミド１０ｍ１溶液を２０分間に徐々
に加える。室温下に１．５時間攪拌した後。

反応液を氷冷しメタノールと酢酸（１：１）の混液を酸
性になるまで加える。この混合物を減圧下に濃縮し、残
留物をアンモニア水とメタノールを用いてアルカリ性に
しだ後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。

メタノール：クロロホルム（５：９５）混液で溶出する
ことにより、３−エチルー７−メチルー１−オキサ−３
，７−ジアザスピロ［４，５］］デカンー２，４−ジオ
ン０．４０ｇを油状物として得た。これをエチルエーテ
ル−塩酸で処理して対応する塩酸塩を結晶として得た。

融点　２１５〜２２５℃（昇華性） 元素分析値（Ｃ＋。Ｈ＋ｔＮｔＯｓＣ１として）Ｃ（％
）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）理論値　　　４８，２
９　　６．８９　　１１．２６実験値　　　４８．０２
　　６．６１　　１１．２７質量分析値（ｍ／ｚ）　：
　２１２．１６８．１２４．８４赤外線吸収スペクトル
（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　２３５０〜２６５０゜１８２
６、１７３６．１４１６ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、Ｏ，ＴＳＰ内部標準）δ：
　１．２２　（３Ｈ，ｔ、　Ｎ−ＣＨｚＣＨｓ　）　、
２．１２　（４Ｈ−ｍ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ：式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
   、又は ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、 ｍ及びｎ：同一又は異って、０、１又は２、Ｘ：酸素原
   子又は硫黄原子、 Ｒ＾１：水素原子；置換基としてカルバモイル基、低級
   アルキルカルバモイル基、 カルボキシ基、低級アルコキシカルボ ニル基、モルホリノ基、２−ピロリド ン−１−イル基、フェニルカルバモ イルオキシ基、若しくはハロゲノフェ ニルカルバモイルオキシ基を、それぞ れ有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、若しくは低級アル キニル基；置換基としてハロゲン原子 を有していてもよいフェニル基；又は アダマンチル基、 Ｒ＾２：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカ
   ルバモイル基、カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、モルホ リノ基、２−ピロリドン−１−イル基、 フェニルカルバモイルオキシ基、若 しくはハロゲノフェニルカルバモイル オキシ基を、それぞれ有していても よい低級アルキル基、低級アルケニ ル基、若しくは低級アルキニル基； 又はアダマンチル基。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物又はその塩。 ２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ＾１：式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、 ｍ及びｎ：同一又は異って０、１、又は２、Ｒ＾３：エ
   ステル残基、 Ｒ＾４：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカ
   ルバモイル基、モルホリノ基、 ２−ピロリドン−１−イル基、フェニ ルカルバモイルオキシ基、若しくはハ ロゲノフェニルカルバモイルオキシ 基を、それぞれ有していてもよい低 級アルキル基、低級アルケニル基、 若しくは低級アルキニル基；置換基 としてハロゲン原子を有していてもよ いフェニル基；又はアダマンチル基） で示されるヒドロキシ置換ヘテロ環カルボン酸エステル
   と、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を意味す る。） で示される尿素又はチオ尿素とを反応させることを特徴
   とする一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ａ＾１、ｍ、ｎ及びＸは前記の意味を有する） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製造法。 ３、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ＾１：式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、 ｍ及びｎ：同一又は異って、０、１、又は２、Ｒ＾３：
   エステル残基 Ｒ＾４：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカ
   ルバモイル基、モルホリノ基、 ２−ピロリドン−１−イル基、フェニ ルカルバモイルオキシ基、若しくは ハロゲノフェニルカルバモイルオキ シ基を、それぞれ有していてもよい低 級アルキル基、低級アルケニル基、若 しくは低級アルキニル基；置換基とし てハロゲン原子を有していてもよい フェニル基；又はアダマンチル基） で示されるヒドロキシ置換ヘテロ環カルボン酸エステル
   と、一般式（IV） Ｒ＾５−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（IV） （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾５：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカ
   ルバモイル基、モルホリノ基、 ２−ピロリドン−１−イル基、フェニ ルカルバモイルオキシ基、若しくはハ ロゲノフェニルカルバモイルオキシ基 を、それぞれ有していてもよい低級 アルキル基、低級アルケニル基、若し くは低級アルキニル基；置換基とし てハロゲン原子を有していてもよいフェ ニル基；又はアダマンチル基、 Ｘ：酸素原子又は硫黄原子） で示されるイソシアナート又はイソチオシアナートとを
   反応させることを特徴とする一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ａ＾１、ｍ、ｎ、Ｘ及びＲ＾５は前記の意味を
   有する。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製造法。 ４、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ＾１：式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
   る基、 ｍ及びｎ：同一又は異って０、１、又は２、Ｒ＾４：置
   換基としてカルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
   基、モルホリノ基、 ２−ピロリドン−１−イル基、フェニ ルカルバモイルオキシ基、若しくはハ ロゲノフェニルカルバモイルオキシ基 をそれぞれ有していてもよい低級アル キル基、低級アルケニル基、若しく は低級アルキニル基；置換基として ハロゲン原子を有していてもよいフェ ニル基；又はアダマンチル基） で示されるヒドロキシ置換ヘテロ環カルボニトリルと、
   一般式（IV） Ｒ＾５−Ｎ＝Ｃ＝Ｘ（IV） （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾５：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカ
   ルバモイル基、モルホリノ基、 ２−ピロリドン−１−イル基、フェニ ルカルバモイルオキシ基、若しくはハ ロゲノフェニルカルバモイルオキシ基 を、それぞれ有していてもよい低級アル キル基、低級アルケニル基、若しくは 低級アルキニル基；置換基としてハロ ゲン原子を有していてもよいフェニル 基；又はアダマンチル基。 Ｘ：酸素原子又は硫黄原子。） で示されるイソシアナート又はイソチオシアナートとを
   反応させ、次いで加水分解することを特徴とする一般式
   （ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中Ａ＾１、ｍ、ｎ、Ｘ及びＲ＾５は前記の意味を有
   する。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製造法。 ５、一般式（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） （式中の記号は以下の意味を有する。 Ａ：式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
   又は式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、 ｍ及びｎ：同一又は異って、０、１、又は２、Ｘ：酸素
   原子又は硫黄原子。 Ｒ＾２：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカ
   ルバモイル基、カルボキ シ基、低級アルコキシカルボニル 基、モルホリノ基、２−ピロリドン −１−イル基、フェニルカルバモイ ルオキシ基、若しくはハロゲノフェ ニルカルバモイルオキシ基を、それ ぞれ有していてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、若しくは低級アル キニル基；置換基としてハロゲン原子 を有していてもよいフェニル基；又は アダマンチル基。） で示されるオキサゾリジン環窒素が未置換のヘテロ環式
   スピロ化合物と、一般式（VI） Ｒ＾６−Ｙ（VI） （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾６：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカ
   ルバモイル基、カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、モルホ リノ基、２−ピロリドン−１−イル基、 フェニルカルバモイルオキシ基、若し くはハロゲノフェニルカルバモイルオ キシ基を、それぞれ有していてもよい 低級アルキル基、低級アルケニル基、 若しくは低級アルキニル基；置換基と してハロゲン原子を有していてもよい フェニル基；又はアダマンチル基、 Ｙ：ハロゲン原子又は有機スルホン酸残 基。） とを反応させることを特徴とする一般式（ I ｄ）▲数
   式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （式中Ａ、ｍ、ｎ、Ｘ及びＲ＾６は前記の意味を有する
   。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製造法。 ６、一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中の記号は以下の意味を有する。 ｍ及びｎ：同一又は異って、０、１、又は２、Ｘ：酸素
   原子又は硫黄原子、 Ｒ＾１：水素原子；置換基としてカルバモイル基、低級
   アルキルカルバモイル基、カ ルボキシ基、低級アルコキシカルボニ ル基、モルホリノ基、２−ピロリドン −１−イル基、フェニルカルバモイル オキシ基、若しくはハロゲノフェニル カルバモイルオキシ基、それぞれ有し ていてもよい低級アルキル基、低級ア ルケニル基、若しくは低級アルキニル 基；置換基としてハロゲン原子を有し ていてもよいフェニル基；又はアダマ ンチル基。） で示される窒素のみを含有するヘテロ環の該窒素が未置
   換のヘテロ環式スピロ化合物と、一般式（VIII） Ｒ＾２−Ｙ（VIII） （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾２：置換基としてカルバモイル基、低級アルキルカ
   ルバモイル基、カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、モルホ リノ基、２−ピロリドン−１−イル基、 フェニルカルバモイルオキシ基、若し くはハロゲノフェニルカルバモイルオ キシ基を、それぞれ有していてもよい 低級アルキル基、低級アルケニル基、 若しくは低級アルキニル基；置換基と してハロゲン原子を有していてもよい フェニル基：又はアダマンチル基。 Ｙ：ハロゲン原子又は有機スルホン酸残基）で示される
   ハライド又はスルホネート類とを反応させることを特徴
   とする一般式（ I ｅ）▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ I ｅ） （式中、ｍ、ｎ、Ｘ及びＲ＾１は前記の意味を有し、Ａ
   ＾２は式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
   基を意味 し、茲にＲ＾２は前記の意味を有する。） で示されるヘテロ環式スピロ化合物の製造法。