JP2017149724A

JP2017149724A - Ｍｅｔａｐ−２インヒビターとしての環状アミド

Info

Publication number: JP2017149724A
Application number: JP2017050869A
Authority: JP
Inventors: ハインリヒ，ティモ; Heinrich Timo; ツェンケ，フランク; Zenke Frank; クリエール，ミレイユ; Krier Mireille; フリーゼ−ハミム，マンジャ; Friese-Hamim Manja; シーニサミー，ジェヤプラカシナラヤナン; Seenisamy Jeyaprakashnarayanan
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2012-04-04
Filing date: 2017-03-16
Publication date: 2017-08-31
Anticipated expiration: 2033-03-21
Also published as: CA2869337A1; CL2014002640A1; CN104245675B; JP2015512426A; PH12014501964A1; HUE030400T2; MY176680A; CN104245675A; ES2587953T3; PT2834221T; EA026851B1; US20150031670A1; SG11201406059PA; IL234953A; PE20142452A1; WO2013149704A1; AU2013243020A1; KR102079923B1; JP6438514B2; MX354569B

Abstract

【課題】腫瘍の処置のために使用することができるメチオニンアミノペプチダーゼのインヒビターの提供。【解決手段】下式で例示される環状アミド化合物。【選択図】なし

Description

本発明は、式Ｉ：
式中、
Ｒは、ＮＲ^２Ｒ^４、Ａｌｋ、Ｃ（＝ＣＨ_２）［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２、Ｈｅｔ^２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２またはＯＡを表わし、
Ｘは、ＣＯまたはＣＨ_２を表わし、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ_２を表わし、
Ｒ^１は、Ｈ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^１、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、（ＣＨ_２）_ｎＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯＨ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＮＡ_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯＡ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｐＣＯＮ（Ｒ^４）_２または［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨＣＲ^４［（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^４）_２］ＣＯＮ（Ｒ^４）_２を表わし、
Ｒ^２は、Ｈ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＨｅｔ^１、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＡｒ^２、（ＣＨ_２）_ｍＮＡ_２または（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表わし、
Ｒ^３は、ＯＨまたはＯＣＯＡを表わし、
Ｒ^４は、Ｈ、または１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表わし、
Ｒ^２とＲ^４とは、一緒になってまた、２、３、４または５個のＣ原子を有するアルキレンを表わし、ここで、ＣＨ_２基はまた、Ｎ（ＣＨ_２）_ｍＯＨまたはＳＯ_２により置き換えられてもよく、
Ｒ^５、Ｒ^６は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡを表わし、
Ｒ^５とＲ^６とは、一緒になってまた、２、３、４または５個のＣ原子を有するアルキレンを表わし、ここで、ＣＨ_２基はまた、ＮＣＯＡまたはＯにより置き換えられてもよく、
Ｒ^７は、ＨまたはＡを表わし、

Ａｒ^１は、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＣＯＮＨＣｙｃ、ＮＨＳＯ_２Ｃｙｃ、ＣＯＮＨＡｒ^２、ＣＯＨｅｔ^１および／またはＮＡＳＯ_２Ａにより一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ａｒ^２は、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ_２、および／またはＯＡｒ^３により一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ａｒ^３は、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＮＨ_２により一置換されており、
Ｈｅｔは、単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表わし、これは１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、これは、未置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｈｅｔ^１、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２、ＣＯＮＨＮＨ_２、ＣＯＮＨＡｒ^３、＝Ｏおよび／またはＡｒ^３により一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ^１は、単環式飽和複素環を表わし、これは１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有し、これは、未置換であるか、＝Ｏおよび／またはＣＯＯＡにより一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ^２は、イソインドリルを表わし、

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＡおよび／またはＣＯＮＨ_２により置き換えられていてもよい、
および／またはここで、１または２の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ_２基は、Ｏにより置き換えられていてもよい、
あるいはＣｙｃを表わし、
Ａｌｋは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルケニルを表わし、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表わし、これは、未置換であるか、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ_２、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＮＨＡにより一、二または三置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、
ｍは、１、２、３または４を表わし、
ｎは、０、１、２、３または４を表わし、
ｐは、１、２または３を表わす、
の化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものに関する。

本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために用いることができるものを発見する目的に基づく。
式Ｉの化合物およびその塩が、非常に価値ある薬理学的特性を有しつつ、良好に耐容されることを見出した。
特に、それらは、金属プロテアーゼに対して、好ましくはメチオニンアミノペプチダーゼ（MetAP）に対して、特にサブタイプMetAP-2に対して、制御性（regulatory）、修飾性（modulatory）および／または阻害性の作用を示す。
それらは、癌に対する医薬としてのみならず、脂質代謝に正の影響を及ぼす医薬として、また炎症に対する医薬として、用いることができる。

本発明による化合物のＳ鏡像異性体が、その鏡像異性体（Ｒ鏡像異性体）よりも、MetAP-2に対して有意に活性が高いことを見出した。
他のヒドロキシル置換されたピロリジノンは、以下から知られる：
Zeitschrift fuer Naturforschung, B: Chemical Sciences (1994), 49(11), 1586-95；
Analytica Chimica Acta (1987), 202, 167-74；
Journal of Electroanalytical Chemistry and Interfacial Electrochemistry (1988), 239(1-2), 161-73；
Zeitschrift fuer Naturfor.Part B: Anorg. Chem. Org. Chem (1978), 33B(12), 1540-6；
J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5556-62；
J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5551-6。

癌の処置におけるMetAP-2インヒビターの開発は、S.-Q. YinらによりCurrent Medicinal Chemistry, 2012, 19, 1021-1035において記載される。
WO 01/79157は、MetAP-2阻害活性を有し、血管形成の阻害のために、特にその発症が血管形成に依存する疾患（例えば癌など）の処置のために用いることができる、置換されたヒドラジドおよびＮ−アルコキシアミドを記載する。
WO 02/081415は、癌、血管腫、増殖網膜症、関節リウマチ、アテローム硬化性の血管新生、乾癬、眼の血管新生および肥満の処置のために用いることができる、MetAP-2インヒビターを記載する。
WO 2008/011114は、リンパ性白血病およびリンパ腫の処置のために用いることができる、血管形成インヒビターおよびMetAP-2インヒビターとしての化合物を記載する。

癌に対する本発明による化合物の作用は、特に、血管形成に対するそれらの作用に存在する。血管形成の阻害は、例えば、卵巣癌（F. Spinella et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, S140）、乳癌（A. Morabito et al. Crit. Rev. Oncol./Hematol. 2004, 49, 91）、前立腺癌（B. Nicholson et al. Cancer Metastas. Rev. 2001, 20, 297）、糖尿病性の失明、乾癬および黄斑変性症（E. Ng et al. Can. J. Ophthalmol. 2005, 23, 3706）などの、７０を超える疾患において有用であることが証明されている。

プロテアーゼは、多くの異なる細胞プロセス、特にペプチドおよびタンパク質の修飾、特にタンパク質の転換、タンパク質の熟化およびシグナルペプチドのプロセッシング、異常なタンパク質の破壊、ならびに制御性タンパク質の不活化／活性化を制御する。特に、新生のポリペプチドのアミノ末端の修飾は、最も頻繁な修飾を代表する。アミノプロテアーゼは、ペプチドまたはタンパク質の保護されていないＮ末端からアミノ酸を切断するメタロプロテアーゼであり、これは、翻訳と同時または翻訳後の様式において行われ得る。
メチオニンアミノペプチダーゼ（MetAP）は、最後から２番目のアミノ酸が小さくかつ荷電されていない場合（例えばＧｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、ＰｒｏまたはＣｙｓ）は特に、新生ペプチドの末端のメチオニンを切断する。

多くの疾患のプロセスにおいて、血管形成は、必然的にその疾患の中心に存在するか、または、その疾患の進行に対して悪化させる効果を有する。癌のイベントにおいては、例えば、血管形成は、腫瘍のサイズの増大をもたらし、腫瘍が他の器官に侵入することを可能にする。血管形成が重要な役割を果たす他の疾患は、乾癬、関節症、動脈硬化症、ならびに、糖尿病性網膜症、加齢誘導性黄斑変性症、虹彩血管新生または血管新生緑内障などの眼疾患、さらに炎症におけるものである。本発明が基づく式Ｉの化合物、それらの化合物を含む組成物、および記載されるプロセスは、したがって、これらの疾患の処置のために使用することができる。

したがって、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、例えば、癌（肺癌、膵臓癌、甲状腺癌、膀胱癌もしくは結腸癌）、骨髄性疾患（例えば骨髄性白血病）、または腺腫（例えば絨毛結腸癌（villous colon adenoma））などの固形癌を含む、癌の処置のために投与される。
腫瘍はさらに、単球系白血病、脳癌、泌尿生殖器の癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓癌および／または乳癌を含む。

本発明は、したがって、前記疾患の処置および／または予防における、医薬および／または医薬用活性化合物としての本発明による化合物、ならびに、前記疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに、前記疾患の処置のためのプロセスであって、１または２以上の本発明による化合物のかかる投与を必要とする患者への投与を含む前記プロセスに関する。

本発明による化合物が、抗癌作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、疾患を有する患者に、例えば、腫瘍の増殖を阻害するために、リンパ増殖性疾患に関連する炎症を軽減するために、移植拒絶または組織修復などに起因する神経損傷を抑制するために、投与される。本発明の化合物は、予防的または治療的目的のために、好適である。本明細書において用いられる場合、用語「処置」とは、疾患の予防と既存の状態の処置との両方を指すために用いられる。増殖／バイタリティの予防は、顕性疾患の発症に先立っての、例えば腫瘍の増殖を予防するための、本発明による化合物の投与により達成される。あるいは、化合物は、患者の臨床的症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の処置のために用いられる。

宿主または患者は、任意の哺乳動物種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。動物モデルは、実験的研究のために重要であり、ヒトの疾患の処置のためのモデルを提供する。

特定の細胞の、本発明による化合物による処置に対する感受性は、in vitro試験により決定することができる。典型的には、細胞の培養物を、多様な濃度における本発明による化合物と共に、活性剤に細胞死を誘導させるか、または細胞増殖、細胞のバイタリティーもしくは遊走を阻害させるために十分な期間、通常は約１時間〜１週間にわたってインキュベートする。in vitro試験は、生検試料から培養した細胞を用いて行ってもよい。処置の後で残っている細胞の量を、次いで決定する。
用量は、用いられる特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存する。治療的用量は、典型的には、標的組織中の望ましくない細胞集団を相当に減少させるために十分でありつつ、患者の生存は維持されるものである。処置は、一般に、相当な減少、例えば、細胞負荷の少なくとも約５０％の減少が生じるまで続けられ、望ましくない細胞が体内において本質的に検出されなくなるまで続けられてもよい。

本発明による化合物が、MetAP-2の特異的阻害を引き起こすことを見出した。本発明による化合物は、好ましくは、例えば本明細書において記載される試験において検出することができる、有利な生物学的活性を示す。かかる試験において、本発明による化合物は、阻害効果を示し、およびこれを引き起こし、これは通常は、好適な範囲において、好ましくはマイクロモル濃度の範囲、より好ましくはナノモル濃度の範囲において、ＩＣ_５０値により記述される。

さらに、本発明による化合物は、特定の既存の癌の化学療法および放射線療法において相加的または相乗的効果を達成するために、ならびに／または、特定の既存の癌の化学療法および放射線療法の効力を回復するために、用いることができる。

本発明による化合物はまた、肥満の処置のために用いることができる。Henri R. Lijnenらは、Obesity, Vol.18 no.12, 2241-2246 (2010)において、脂肪組織の減少におけるMet-AP2インヒビターであるフマギリンの使用を記載する。
肥満の処置のためのMet-AP2インヒビター（フマギリン型の化合物）の使用はまた、WO 2011/085201 A1においても記載される。

本発明による化合物はまた、マラリアの処置のために用いることができる。X. Chemらは、Chemistry & Biology, Vol.16, 193-202 (2009)において、マラリアの処置のためのためのMet-AP2インヒビターであるフマギリンの使用を記載する。

本発明による化合物はまた、良性の前立腺肥大の処置のために用いることができる。
良性の前立腺肥大の処置のためのMet-AP2インヒビター（フマギリン型の化合物）の使用はまた、WO 2011/085198 A1においても記載される。

式Ｉの化合物はまた、それらの化合物の水和物および溶媒和物、さらには薬学的に使用可能な誘導体を意味するものとも考えられる。

本発明はまた、それらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、化合物に対する不活性な溶媒分子の付加体であって、それらの相互有引力に起因して形成されるものを意味すると考えられる。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
本発明は、必然的にまた、式Ｉの化合物の塩の溶媒和物、例えば塩酸塩の水和物を包含する。
薬学的に使用可能な誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味すると考えられる。
プロドラッグ誘導体とは、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されている式Ｉの化合物であって、生体において迅速に切断されて、本発明による有効な化合物を形成するものを意味すると考えられる。
それらはまた、本発明による化合物の、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)において記載されるような生分解性ポリマー誘導体を含む。

表現「有効量」とは、医薬または医薬用活性化合物の量であって、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められるまたは所望される生物学的または医学的応答を引き起こすものを表わす。
さらに、表現「治療有効量」とは、その量を受容していない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を表わす：疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の処置の改善、治癒、予防または除去、あるいはまた、疾患、状態または障害の進行の軽減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるために有効な量を包含する。

本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比における混合物の使用に関する。
それらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。

本発明は、式Ｉの化合物およびその塩、ならびに、式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の調製のためのプロセスに関し、以下を特徴とする：
ａ）ＹがＣＯを表わし、ＲがＮＲ^２Ｒ^４を表わす式Ｉの化合物の調製のために、
式ＩＩ：
式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｐは、請求項１において示される意味を有し、
ならびに、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離のもしくは反応性に官能性に修飾されたＯＨ基を表わす、
の化合物
を、式ＩＩＩ：
Ｒ^２−ＮＨＲ^４ＩＩＩ
式中、Ｒ^２およびＲ^４は、請求項１において示される意味を有する、
の化合物と反応させること、
あるいは、

ｂ）式ＩＶ：
式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ、Ｙおよびｐは、請求項１において示される意味を有する、
の化合物
を酸化すること、
あるいは、

ｃ）ＸおよびＹがＣＨ_２を表わす式Ｉの化合物の調製のために、
ＸおよびＹがＣＯを表わす式Ｉの化合物を還元すること、
ならびに／あるいは、式Ｉの塩基または酸を、その塩のうちの１つに変換すること。

上および下において、ラジカルＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ、Ｙおよびｐは、他に明示的に示されない限りにおいて、式Ｉの場合において示される意味を有する。

Ａはアルキルを表わし、これは非分枝状（直鎖状）または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルもしくはtert−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表わす。
Ａは、好ましくは、１〜６個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを表わし、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、
および／またはここで、１または２の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ_２基は、Ｏにより置き換えられていてもよい。
Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表わす。

環状アルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表わす。

Ｒは、好ましくはＮＲ^２Ｒ^４、さらにはＡｌｋ、Ｃ（＝ＣＨ_２）［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２またはＨｅｔ^２を表わす。
Ｒは、特に好ましくはＮＲ^２Ｒ^４、非常に特に好ましくは、ＮＨＣＨ_２Ａｒ^２を表わす。

Ｘは、好ましくはＣＯ、さらにはＣＨ_２を表わす。
Ｙは、好ましくはＣＯ、さらにはＣＨ_２を表わす。
Ｒ^１は、好ましくは、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^１、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔまたは（ＣＨ_２）_ｎＣｙｃ、さらには［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯＨ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＮＨＡまたは［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＮＡ_２を表わす。

Ｒ^４は、好ましくは、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピル、非常に特に好ましくは、Ｈまたはメチルを表わす。

Ａｒ^１は、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノカルボニルフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルを表わす。

Ａｒ^２は、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノカルボニルフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表わす。
Ａｒ^２は、さらに特に好ましくは、Ｈａｌにより一または二置換されているフェニルを表わす。

さらなる置換に関わりなく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イル、または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを表わす。
複素環式ラジカルははまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。

未置換のＨｅｔは、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、あるいはまた、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオゼピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表わしてもよい。

Ｈｅｔは、さらに好ましくは、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、ベンゾフラニル、アゼチジニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘキシル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチアジニル、またはヘキサヒドロ−ベンゾ−１，３−ジオキソリルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｈｅｔ^１、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２、ＣＯＮＨＮＨ_２、ＣＯＮＨＡｒ^３、＝Ｏおよび／またはＡｒ^３により一、二または三置換されている。

Ｈｅｔ^１は、好ましくは、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロピラニル、１，２−オキサジナン−２−イル、１，２，５−オキサジアジナン−２−イル、−１，３−オキサジナン−３−イル、またはヘキサヒドロピリミジニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Ａおよび／またはＯＡにより一、二または三置換されている。

Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、しかしまたＩを表わし、特に好ましくは、ＦまたはＣｌを表わす。
本発明を通して、１回以上現れる全てのラジカルは、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、互いに独立している。
式Ｉの化合物は、１または２以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、多様な立体異性体の形態において現れ得る。式Ｉは、全てのそれらの形態を包含する。

従って、本発明は、特に、前記ラジカルのうちの少なくとも１つが上で示された好ましい意味のうちの１つを有する、式Ｉの化合物に関する。幾つかの好ましい群の化合物は、以下の下位式Ｉａ〜Ｉｃにより表わされ、これらは式Ｉに従い、式中、より詳細に指定されないラジカルは、式Ｉについて示された意味を有するが、式中、

Ｉａにおいて、Ｈｅｔは、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、ベンゾフラニル、アゼチジニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘキシル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチアジニル、またはヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソリルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｈｅｔ^１、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２、ＣＯＮＨＮＨ_２、ＣＯＮＨＡｒ^３、＝Ｏおよび／またはＡｒ^３により一、二または三置換されており；

Ｉｂにおいて、Ｈｅｔ^１は、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロピラニル、１，２−オキサジナン−２−イル、１，２，５−オキサジアジナン−２−イル、１，３−オキサジナン−３−イル、またはヘキサヒドロピリミジニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Ａおよび／またはＯＡにより一、二または三置換されており；

Ｉｃにおいて、Ｒは、ＮＲ^２Ｒ^４、Ａｌｋ、Ｃ（＝ＣＨ_２）［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２、Ｈｅｔ^２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２またはＯＡを表わし、
Ｘは、ＣＯまたはＣＨ_２を表わし、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ_２を表わし、
Ｒ^１は、Ｈ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^１、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、（ＣＨ_２）_ｎＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯＨ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＮＡ_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯＡ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｐＣＯＮ（Ｒ^４）_２または［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨＣＲ^４［（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^４）_２］ＣＯＮ（Ｒ^４）_２を表わし、
Ｒ^２は、Ｈ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＨｅｔ^１、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＡｒ^２、（ＣＨ_２）_ｍＮＡ_２または（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表わし、
Ｒ^３は、ＯＨまたはＯＣＯＡを表わし、
Ｒ^４は、Ｈ、または１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表わし、
Ｒ^２とＲ^４とは、一緒になってまた、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキレンを表わし、ここで、ＣＨ_２基はまた、Ｎ（ＣＨ_２）_ｍＯＨまたはＳＯ_２により置き換えられてもよく、
Ｒ^５、Ｒ^６は、各々、互いに独立して、ＨまたはＡを表わし、
Ｒ^５とＲ^６とは、一緒になってまた、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキレンを表わし、ここで、ＣＨ_２基はまた、ＮＣＯＡまたはＯにより置き換えられてもよく、
Ｒ^７は、ＨまたはＡを表わし、

Ａｒ^１は、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＣＯＮＨＣｙｃ、ＮＨＳＯ_２Ｃｙｃ、ＣＯＮＨＡｒ^２、ＣＯＨｅｔ^１および／またはＮＡＳＯ_２Ａにより一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ａｒ^２はフェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ_２および／またはＯＡｒ^３により一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ａｒ^３はフェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＮＨ_２により一置換されており、

Ｈｅｔは、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、ベンゾフラニル、アゼチジニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘキシル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチアジニル、またはヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソリルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｈｅｔ^１、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２、ＣＯＮＨＮＨ_２、ＣＯＮＨＡｒ^３、＝Ｏおよび／またはＡｒ^３により一、二または三置換されており、

Ｈｅｔ^１は、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロピラニル、１，２−オキサジナン−２−イル、１，２，５−オキサジアジナン−２−イル、１，３−オキサジナン−３−イル、またはヘキサヒドロピリミジニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Ａおよび／またはＯＡにより一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ^２は、イソインドリルを表わし、

Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＡおよび／またはＣＯＮＨ_２により置き換えられていてもよい、
および／またはここで、１または２の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ_２基は、Ｏにより置き換えられていてもよい、
あるいはＣｙｃ
を表わし、
Ａｌｋは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルケニルを表わし、

Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表わし、これは、未置換であるか、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ_２、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＮＨＡにより一、二または三置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、
ｍは、１、２、３または４を表わし、
ｎは、０、１、２、３または４を表わし、
ｐは、１、２または３を表わす；
ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの。

式Ｉの化合物、およびまたそれらの調製のための出発材料は、さらに、文献において（例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な研究において）記載されるような、それ自体公知の方法により、正確を期するために、前記反応について公知でありこれらに好適な条件下において、調製される。それ自体公知のバリアントの使用もまた、ここで行うことができ、これらはここではより詳細には記載しない。

式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることにより、得ることができる。
式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物は、一般的に公知である。これらが新規のものである場合は、しかし、これらは、それ自体公知の方法により調製することができる。

式ＩＩの化合物において、Ｌは、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、あるいは、遊離のもしくは反応性に修飾されたＯＨ基、例えば活性化されたエステル、イミダゾリド、１〜６個のＣ原子を有するまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）などを表わす。
反応は、好ましくは、脱水剤、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（「DCCI」）などの、１，１’−カルボニルジイミダゾールまたはＮ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド（「DAPECI」）、さらにはプロパンホスホン酸無水物T3P（Angew. Chem. 92, 129 (1980)を参照）、ジフェニルホスホリルアジドまたは２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなどの存在下において、任意にまたＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
の存在下において、成功する。

反応は、不活性な溶媒中で行い、通常は酸結合剤、好ましくはDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下において行う。
アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属の弱酸の別の塩、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムのものの添加もまた、有利である場合がある。

用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−１５〜１５０℃、通常は４０〜１３０℃、特に好ましくは、６０〜１１０℃である。

好適な不活性な溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチル、またはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（diglyme）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセタミド、ジメチルアセタミドまたはジメチルホルムアミド（DMF）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、あるいは、前記溶媒の混合物である。
エチレングリコールモノメチルエーテル、THF、ジクロロメタンおよび／またはDMFなどのグリコールエーテルが特に好ましい。

式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式ＩＶの化合物を酸化することにより得ることができる。
酸化は、好ましくは、tert−ブチルヒドロぺルオキシドを用いて行う。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−１５〜１５０℃、通常は４０〜１３０℃、特に好ましくは６０〜１１０℃である。
溶媒は、好ましくは水であり、ここで、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいはアルカリまたはアルカリ土類金属の弱酸の別の塩、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムのものの添加もまた、有利である場合がある。

薬学的塩および他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、薬学的に受容可能な塩の形態におけるこれらの化合物の使用を包含し、これらは、多様な有機および無機の酸および塩基から、当該分野において公知の手順により誘導することができる。式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩の形態は、大部分、従来の方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩のうちの１つは、当該化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの多様な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も、同様に含まれる。ある式Ｉの化合物の場合、それらの化合物を薬学的に受容可能な有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸、硝酸またはリン酸などなどの他の鉱酸およびその対応する塩、ならびに、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸、ならびに、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸およびその対応する塩で処置することにより、酸付加塩を形成することができる。

したがって、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩として、以下：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物塩、酪酸塩、カンファー塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（galacterate）（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロ硫酸塩、ヘミコハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩（monohydrogenphosphate）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を表わさない。

さらに、本発明による化合物の塩基付加塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。上述の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムが好ましい。式Ｉの化合物の塩であって、薬学的に受容可能な有機の非毒性の塩基から誘導されるものとして、一級、二級および三級アミン、置換アミンが挙げられ、これはまた、天然に存在する置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。

塩基性の窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルハライド、例えばメチル、エチル、イソプロピルおよびtert−ブチル塩酸塩、臭化物塩およびヨウ化物塩；ジ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸塩；（Ｃ_１０−Ｃ_１８）アルキルハライド、例えばデシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩酸塩、臭化物塩およびヨウ化物塩；ならびに、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルハライド、例えばベンジル塩酸塩およびフェネチル臭化物塩などの剤を用いて、四級化することができる。水溶性および脂溶性の両方の本発明による化合物を、かかる塩を用いて調製することができる。

上述の薬学的塩のうちの好ましいものとして、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩、およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。

塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩は、従来の様式において、遊離の塩基形態を、十分な量の望ましい酸と接触させて、塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離の塩基は、従来の様式において、塩の形態を塩基と接触させて、遊離の塩基を単離することにより再生することができる。遊離の塩基形態は、特定の点において、対応するその塩の形態と、極性溶媒中での可溶性などの特定の物理的特性に関して異なる。本発明の目的のためには、しかし、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離の塩基形態に対応する。

前述のとおり、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

酸性の本発明による化合物の塩基付加塩は、従来の様式において、遊離の酸形態を、十分な量の望ましい塩基と接触させて、塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離の酸は、従来の様式において、塩の形態を酸と接触させて、遊離の酸を単離することにより再生することができる。遊離の酸形態は、特定の点において、対応するその塩の形態と、極性溶媒中での可溶性などの特定の物理的特性に関して異なる。本発明の目的のためには、しかし、塩は、他の点においては、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。

本発明による化合物が、この型の薬学的に受容可能な塩を形成することができる１より多くの基を含む場合、本発明はまた、複塩（multiple salts）を包含する。典型的な複塩の形態として、例えば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩（difumarate）、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。

上述のことに関して、本発明に関連する表現「薬学的に受容可能な塩」とは（この塩形態が、活性化合物に対して、当該活性化合物の遊離形態または当該活性化合物の先に用いられた任意の他の塩形態と比較して、改善された薬物動態学的特性を付与する場合は特に）、式Ｉの化合物をその塩のうちの一つの形態において含む活性化合物を意味すると考えられると見ることができれる。活性化合物の薬学的に受容可能な塩形態はまた、この活性化合物に、先には有しなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供するものであってもよく、さらには、この活性化合物の薬力学に対して、体内におけるその治療効力に関して、正の影響を有していてもよい。

本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬に関する。

医薬処方物は、投与単位の形態において投与してもよく、これは、投与単位あたり予め決定された量の活性化合物を含む。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含み得る、あるいは、医薬処方物は、投与単位の形態において投与してもよく、これは、投与単位あたり予め決定された量の活性化合物を含む。好ましい投与単位処方物は、上に記載されるような、活性化合物の日用量または部分用量、またはその対応するフラクションを含むものである。さらに、この型の医薬処方物は、製薬の分野において一般に公知のプロセスを用いて調製することができる。

医薬処方物は、任意の所望の好適な方法を介する、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による投与のために適応させることができる。かかる処方物は、製薬の分野において公知の全てのプロセスを用いて、例えば活性化合物を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることにより、調製することができる。

経口投与のために適応させた医薬処方物は、例えば、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；可食性の泡体または泡状食品；水中油型の液状乳液または油中水型の液状乳液などの、別々の単位として投与してもよい。

したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合、活性成分は、例えば、エタノール、グリセロール、水などの、経口の非毒性かつ薬学的に受容可能な不活性な賦形剤と組み合わせてもよい。散剤は、化合物を好適な微細なサイズまで微粒子化して、それを同様の様式において微粒子化した医薬用賦形剤、例えば可食性の炭水化物など（例えばデンプンまたはマンニトールなど）と混合することにより調製する。香味剤、保存剤、分散剤および色素も、同様に存在していてもよい。

カプセルは、上記のとおり散剤混合物を調製して、成形したゼラチンシェルをそれで充填することにより製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体の形態のポリエチレングリコールなどを、充填操作の前に散剤混合物に添加してもよい。カプセルが服用された後の医薬のアベイラビリティを改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどを、同様に添加してもよい。

さらに、望ましい場合または必要である場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに色素を、同様に混合物中に組み込んでもよい。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えば、グルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られた甘味料など、天然および合成のゴム、例えば、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、それらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、散剤混合物を調製し、混合物を造粒または乾式圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を添加して、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより処方する。散剤混合物は、化合物を、好適な様式において、上記のような希釈剤または基剤、および任意に、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの分解遅延剤、例えば四級塩などの吸収促進剤、および／または、例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と共に微粒子化することにより調製する。散剤混合物は、それを、例えばシロップ、デンプンペースト、アラビアゴムの粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤と共に湿潤化
して、それを篩に圧通することにより、造粒することができる。造粒の代替として、散剤混合物を、打錠機にかけて、不均一な形状の塊を得、これを破壊して顆粒を形成させることができる。錠剤成形用鋳型に付着することを防ぐために、顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化してもよい。潤滑化した混合物を、次いで圧縮して錠剤を得る。また、造粒または乾式圧縮の工程を行うことなく、本発明による化合物を自由に流動する不活性な賦形剤と組み合わせて、次いで圧縮して直接的に錠剤を得ることもできる。シェラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびロウの光沢層からなる透明または不透明な保護層が存在してもよい。異なる投与単位の間で区別することを可能にするために、これらのコーティングに色素を添加してもよい。

例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口の液体は、所与の量が予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態において調製してもよい。シロップは、化合物を好適な香味剤と共に水溶液中で溶解することにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液は、非毒性のビヒクル中での化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤またはサッカリンもしくは他の人工甘味剤などの香味剤添加物もまた、同様に添加することができる。

経口投与のための投与単位処方物は、所望される場合、マイクロカプセル中に封入してもよい。処方物はまた、例えば粒子状の材料をポリマー、ロウなどの中にコーティングまたは包埋することにより、その放出が延長または遅延されるように調製してもよい。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、例えば小さな単層ビヒクル、大きな単層ビヒクルおよび複層ビヒクルなどのリポソーム送達系の形態において投与してもよい。リポソームは、多様なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどから形成することができる。

式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能的な誘導体はまた、化合物分子が結合する個々のキャリアとしてのモノクローナル抗体を用いて送達してもよい。化合物はまた、標的化された医薬キャリアとしての可溶性ポリマーに結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジン（パルミトイルラジカルにより置換されたもの）を包含し得る。化合物はさらに、医薬の徐放を達成するために好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、および架橋されたもしくは両新媒性のハイドロゲルのブロックコポリマーに結合させてもよい。

経皮投与のために適用させた医薬処方物は、レシピエントの表皮との長期にわたる緊密な接触のための、独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性化合物は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般的な意味において記載されるように、イオン泳動により硬膏から送達することができる。

局所投与のために適用させた医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。

眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物は、好ましくは、局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を生じるための処方の場合において、活性化合物は、パラフィンまたは水混和性のクリーム基剤と共に使用することができる。あるいは、活性化合物は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共に、クリームを生じるように処方してもよい。

眼への局所投与のために適用させた医薬処方物として、活性化合物を好適なキャリア、特に水性溶媒中に溶解または懸濁した点眼剤が挙げられる。
口中での局所投与のために適用させた医薬処方物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸投与のために適用させた医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。

鼻投与のために適用させた医薬処方物であって、キャリア物質が固体であるものは、例えば２０〜５００マイクロメートルの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎタバコが服用される様式において、すなわち、鼻の近傍に保持された粉末を含有する容器からの鼻腔を介した迅速な吸入により、投与される。キャリア物資として液体を用いる鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与のために好適な処方物は、水または油中の活性成分の溶液を包含する。

吸入による投与のために適応させた医薬処方物は、微細粒子のダストまたはミストを包含し、これは、エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を用いる多様な型の加圧ディスペンサーにより、発生させることができる。
膣投与のために適応させた医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡体またはスプレー処方物として投与することができる。

非経口投与のために適応させた処方物として、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、および処方物を処置されるべきレシピエントの血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性の無菌注射用溶液；ならびに、懸濁媒および濃縮剤を含んでもよい水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。処方物は、単回用量または複数回用量容器、例えば密封されたアンプルまたはバイアルにおいて投与することができ、使用の直前に無菌のキャリア液体、例えば注射の目的のための水を添加することのみを必要とするように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態において貯蔵することができる。レシピに従って調製された注射溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製してもよい。

言うまでもないことだが、上で特に言及した構成要素に加えて、処方物はまた、処方物の特定の型に関連して当該分野において有用である他の剤を含んでもよく、したがって、例えば、経口投与のために好適な処方物は、香味剤を含んでもよい。

式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態、およびその重篤度、処方物の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、処置している医師または獣医師により最終的に決定される。しかし、腫瘍増殖、例えば大腸癌または乳癌の処置のための本発明による化合物の有効量は、一般に、レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり１日あたり０．１〜１００ｍｇの範囲、特に典型的には、体重１ｋｇあたり１日あたり１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、この量は、１日あたりの単回用量、あるいは通常は、１日あたりの合計用量が同じになるように、１日あたりの一連の部分用量（例えば２回、３回、４回、５回または６回）として投与することができる。その塩の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量のフラクションとして決定することができる。類似の用量は、上述の他の状態の処置のためにも好適であると考えられる。

本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに少なくとも１つのさらなる医薬用活性化合物を含む、医薬に関する。

本発明はまた、以下：
（ａ）式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、
ならびに、
（ｂ）さらなる医薬用活性化合物の有効量、
の別々のパックからなる、セット（キット）に関する。

セットは、好適な容器、例えば箱、個別のボトル、バッグまたはアンプルなどを含む。セットは、例えば、各々が、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に使用可能な塩および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、ならびにさらなる医薬用活性化合物の有効量を、溶解または凍結乾燥形態において含有する、別々のアンプルを含んでもよい。

本発明は、腫瘍、腫瘍転移、メサンギウム細胞の増殖性疾患、血管腫、増殖網膜症、関節リウマチ、アテローム硬化性の血管新生、乾癬、眼の血管新生、骨粗鬆症、糖尿病および肥満、リンパ性白血病、リンパ腫、マラリアおよび前立腺肥大の処置のための使用のための、請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、全ての比におけるそれらの混合物を含むものに関する。

同位体
さらに、式Ｉの化合物は、その同位体標識された形態を含むことが意図される。式Ｉの化合物の同位体標識された形態は、当該化合物の１または２以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いては、この化合物と同一である。容易に市販で入手し得、周知の方法により式Ｉの化合物中に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６ＣＩが挙げられる。
式Ｉの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に受容可能な塩であって、上述の同位体の１または２以上および／または他の原子の他の同位体を含むものはいずれも、本発明の一部であるものと意図される。同位体標識された式Ｉの化合物は、多数の有益な方法において用いることができる。例として、例えば^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識された式Ｉの化合物は、医薬および／または基質組織分布アッセイのために好適である。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（^３Ｈ）および炭素１４（^１４Ｃ）は、それらの簡易な調製および優れた検出能のために、特に好ましい。より重い同位体、例えばデューテリウム（^２Ｈ）の式Ｉの化合物中への組み込みは、この同位体標識された化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、直接的に、より長いin vivoでの半減期またはより低い投与量と言い換えられ、これらは、殆どの状況において、本発明の好ましい態様を表わすであろう。同位体標識された式Ｉの化合物は、通常は、合成スキームおよび関連する記載において、例のパートにおいて、および本文における調製のパートにおいて開示される手順を、同位体標識されていない反応物を容易に利用可能な同位体標識された反応物で置き換えて行うことにより、調製することができる。

化合物の酸化的代謝を一次動的同位体効果（primary kinetic isotope effect）により操作するために、デューテリウム（^２Ｈ）をまた、式Ｉの化合物中に組み込んでもよい。一次動的同位体効果とは、同位体の核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、これは、今度はこの同位体交換の後での共有結合の形成のために必要な基底状態エネルギーの変化により引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常は、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、したがって、律速な結合の切断における速度の低下を引き起こす。結合の切断が、多生成物反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその付近において起こる場合、生成物の分布比は、実質的に変更され得る。説明すると、デューテリウムが交換不可能な位置において炭素原子に結合している場合、ｋ_Ｍ／ｋ_Ｄ＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が、酸化に対して感受性である式Ｉの化合物に対してうまく適用される場合、この化合物のin vivoでのプロフィールは、それにより劇的に改変され得、改善された薬物動態学的特性をもたらし得る。

治療剤を発見および開発する場合、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ薬物動態学的パラメーターを最適化することを試みる。低い薬物動態学的プロフィールを有する多くの化合物は、酸化的代謝に対して感受性であると仮定することは妥当である。現在利用可能なin vitroでの肝臓ミクロソームアッセイは、この型の酸化的代謝の経過についての有益な情報を提供し、これが次いで、かかる酸化的代謝に対する耐性を通して改善された安定性を有する、重水素化された式Ｉの化合物の合理的な設計を可能にする。式Ｉの化合物の薬物動態学的プロフィールの著しい改善は、これにより得られ、in vivoでの半減期（Ｔ／２）、最大治療効果における濃度（Ｃ_ｍａｘ）、用量応答曲線下面積（ＡＵＣ）、およびＦの増大に関して；ならびに、クリアランスの低下、用量および材料のコストに関して、定量的に表わすことができる。

以下は、上記を説明することを意図する：酸化的代謝のための複数の可能な攻撃の部位、例えばベンジルの水素原子および窒素原子に結合している水素原子を有する式Ｉの化合物を、それらの水素原子の一部、殆どまたは全てが、デューテリウム原子により置き換えられるように、多様な組み合わせの水素原子がデューテリウムにより置き換えられた一連のアナログとして調製する。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性が改善された程度の有利なおよび正確な決定を可能にする。この方法において、親化合物の半減期は、この型のデューテリウム−水素交換の結果として、１００％まで延長され得る。

式Ｉの化合物におけるデューテリウム−水素交換はまた、望ましくない毒性の代謝物を減少させるかまたは除去するために、出発材料の代謝物スペクトルの有利な改変を達成するためにも用いることができる。例えば、毒性の代謝物が酸化的な炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の切断を通して生じる場合、重水素化されたアナログは、特定の酸化が律速段階でない場合ですら、望ましくない代謝物の産生を著しく減少させるかまたは除去するであろうことが、妥当に仮定される。デューテリウム−水素交換に関するさらなる最先端の情報は、例えば、Hanzlikら、J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら、J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら、Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994、およびJarmanら、Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993において提供される。

使用
本発明の化合物は、疾患の処置および制御において、哺乳動物のため、特にヒトのための医薬用活性化合物として、好適である。これらの疾患は、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病原性の血管新生（または血管形成）、眼における血管新生（糖尿病性網膜症、加齢誘導性黄斑変性症など）および炎症（乾癬、関節リウマチなど）、およびメサンギウム細胞の増殖性疾患を含む。

本発明は、腫瘍、腫瘍性疾患および／または腫瘍転移の処置または予防のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用を包含する。
腫瘍性疾患は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部頚部、食道、子宮頚、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖管、リンパ系、胃、喉頭、肺、皮膚の腫瘍、単球系白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の群から選択される。

同様に包含されるのは、骨粗鬆症、糖尿病および肥満の処置のための医薬の調製のための、請求項１に記載の本発明による化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用である。

同様に包含されるのは、血管形成が関与する疾患の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１に記載の本発明による化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用である。
この血管形成が関与する型の疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢誘導性黄斑変性症などの眼疾患である。
血管形成性疾患は、好ましくは、糖尿病性網膜症、関節炎、癌、乾癬、カポジ肉腫、血管腫、心筋血管形成、アテローム硬化性粥腫血管新生、血管形成性癌疾患、脈絡膜血管新生、後水晶体線維増殖症、黄斑変性症、角膜移植拒絶、虹彩血管新生、神経筋緑内障、オスター・ウェバー症候群の群から選択される。

メサンギウム細胞の増殖性疾患は、好ましくは、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症候群、移植拒絶、糸球体症の群から選択される。

炎症性疾患の処置または予防のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用も、同様に、本発明の範囲内に該当する。かかる炎症性疾患の例として、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
炎症性疾患は、好ましくは、炎症性腸疾患、関節炎、アテローム性動脈硬化症、喘息、アレルギー、炎症性腎疾患、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性皮膚疾患、歯周病、乾癬、Ｔ細胞によって促進される免疫疾患の群から選択される。

炎症性腸疾患は、好ましくは、潰瘍性大腸炎、クローン病、非特異的大腸炎の群から選択される
Ｔ細胞によって促進される免疫疾患は、好ましくは、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、移植拒絶、移植片対宿主反応、心筋炎、甲状腺炎、腎炎、全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病の群から選択される。
関節炎疾患は、好ましくは、関節リウマチ、変形性関節症、カプラン症候群、フェルティ症候群、シェーグレン症候群、関節強直性脊椎炎（spondylitis ankylosans）、スティル病、軟骨石灰化症、代謝性関節炎、リウマチ熱、ライター病、ヴィスラー症候群の群から選択される。

炎症性腎疾患は、好ましくは、糸球体腎炎、糸球体損傷、ネフローゼ症候群、間質性腎炎、ループス腎炎、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー肉芽腫症、腎血管炎、IgA腎症、特発性糸球体疾患の群から選択される。
炎症性皮膚疾患は、好ましくは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触感受性、挫瘡の群から選択される。

同様に包含されるのは、哺乳動物における疾患または状態の処置または予防のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用であって、ここでこの方法に関して、本発明による化合物の治療有効量を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療的な量は、具体的な疾患により異なり、当業者により、過度の努力なしに決定することができる。
本発明はまた、網膜血管新生の処置または予防のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物の使用を包含する。

同様に包含されるのは、哺乳動物における腫瘍により誘導される疾患の処置および／またはこれとの戦いのための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩の使用であって、ここでこの方法に関して、本発明による化合物の治療有効量を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療的な量は、具体的な疾患により異なり、当業者により、過度の努力なしに決定することができる。

開示された式Ｉの化合物は、抗癌剤を含む他の治療剤との組み合わせにおいて投与してもよい。ここで用いられる場合、「抗癌剤」は、癌を有する患者に対して癌を処置する目的のために投与される任意の剤に関する。

式Ｉの化合物はまた、処置されている状態に関するその特別の好適性のために選択される他の周知の治療剤と一緒に投与してもよい。
本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせのために好適である。これらの既知の抗癌剤として、以下が挙げられる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、HIVプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、およびさらなる血管形成インヒビター。本発明の化合物は、放射線療法と同時の投与のために、特に好適である。

「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、その機構に関わりなく、エストロゲンの受容体への結合に干渉するかまたはこれを阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例として、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY117081、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。

「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、その機構に関わりなく、アンドロゲンの受容体への結合に干渉するかまたはこれを阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例として、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼインヒビター、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。

「レチノイド受容体モジュレーター」とは、その機構に関わりなく、レチノイドの受容体への結合に干渉するかまたはこれを阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例として、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−かるぼきしフェニルレチンアミドが挙げられる。

「細胞傷害剤」とは、主に細胞の機能に対する直接的作用を通して細胞死をもたらすか、または、細胞の有糸分裂を阻害もしくはこれに干渉する化合物を指し、これは、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、介入物（intercalator）、マイクロチューブリンインヒビターおよびトポイソメラーゼインヒビターを含む。
細胞傷害剤の例として、限定されないが、チラパジミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモ、ラニムスチン、フォテムスチン、ジブロモズルシトール（dibromodulcitol）、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（dibrospidium chloride）、プミテパ（pumitepa）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン（profiromycin）、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、（トランス，トランス，トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリシジニルスペルミン（diarisidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン（WO 00/50032を参照）が挙げられる。

マイクロチューブリンインヒビターの例として、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン（anhydrovinblastine）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、TDX258およびBMS188797が挙げられる。

トポイソメラーゼインヒビターは、例えば、トポテカン、ヒカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ−［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、GL331、Ｎ−［２−（ジメチル−アミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジ−メチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキサヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレン−ジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム（phenanthridinium）、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノ−プロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ−［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチル−アミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。

「抗増殖剤」として、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231およびINX3001などのアンチセンスRNAおよびDNAオリゴヌクレオチド、ならびに、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン（galocitabine）、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン（fosteabine）水素化ナトリウム、ラルチトレキシド、パルチトレキシド（paltitrexid）、エミテフル（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（nelzarabine）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）ウレア、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン（aplidine）、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、5−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラ−シクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、ワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、および３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオ−セミカルバゾンなどの代謝拮抗薬が挙げられる。「抗増殖剤」はまた、トラスツズマブなどの「血管形成インヒビター」の下に列記されるもの以外の増殖因子、およびp53などの腫瘍抑制遺伝子に対するモノクローナル抗体であって、組換えウイルスにより媒介される遺伝子導入を介して送達することができるものを含む（例えば、米国特許第6,069,134号を参照）。

in vitroでの腫瘍細胞の増殖／バイタリティーに対する薬理学的インヒビターの作用のエビデンス
１．０背景
本実験の記載において、活性化合物による腫瘍細胞の増殖／腫瘍細胞のバイタリティーの阻害を記載する。
細胞を、好適な細胞密度において、マイクロタイタープレート（９６ウェルフォーマット）において播種し、試験物質を濃度シリーズの形式において添加する。血清含有培地中でのさらなる４日間の培養の後で、腫瘍細胞の増殖／腫瘍細胞のバイタリティーを、アラマーブルー試験系により決定することができる。

２．０実験の手順
２．１細胞培養
例えば、市販の大腸癌細胞株、卵巣細胞株、前立腺細胞株または乳房細胞株など。
細胞を、培地中で培養する。数日間の間隔をあけて、トリプシン溶液の補助により細胞を培養ディッシュから剥離して、好適な希釈率においてフレッシュな培地中に播種する。細胞を摂氏３７度および１０％ＣＯ_２ｃ培養する。

２．２．細胞の播種
１８０μｌの容積の培地において、培養／ウェルあたり既定の数の細胞（例えば２０００細胞）を、マイクロタイタープレート（９６ウェル細胞培養プレート）中に、マルチチャネルピペットを用いて播種する。細胞を、その後、ＣＯ_２インキュベーター（３７℃および１０％ＣＯ_２）中で培養する。

２．３．試験物質の添加
試験物質を、例えばDMSO中に溶解し、その後、対応する濃度において（所望される場合は希釈シリーズにおいて）、細胞培養培地中で使用する。希釈のステップは、活性化合物の効率および所望される濃度の広がりに依存して適用させることができる。細胞培養培地を、対応する濃度において、試験物質に添加する。細胞への試験物質の添加は、細胞の播種と同じ日に行われてもよい。この目的のために、各々の場合において、希釈前のプレートからの２０μｌの物質溶液を、培養／ウェルに添加する。細胞をさらに４日間、摂氏３７度および１０％ＣＯ_２において培養する。

２．４．呈色反応の測定
各々の場合において、ウェルあたり２０μｌのアラマーブルー試薬を添加し、マイクロタイタープレートを、例えばさらに７時間、ＣＯ_２インキュベーターにおいて（３７℃および１０％ＣＯ_２において）インキュベートする。プレートを、５４０ｎｍの波長における蛍光フィルターを備えたリーダーにおいて測定する。測定の直前に、プレートを穏和に振盪してもよい。

３．評価
培地対照（用いられた細胞および試験物質なし）の吸光度の値を、全ての他の吸光度の値から除算する。対照（試験物質なしの細胞）を、１００パーセントと等しいと設定し、全ての他の吸光度の値を、それに相対的に（例えば対照の％において）設定した：
計算：
ＩＣ_５０値（５０％の阻害）は、例えばRS1などの統計プログラムの補助により決定する。
本発明による化合物についてのＩＣ_５０データを、表１において示す。

BrdU増殖試験（細胞アッセイ）におけるメチオニンアミノペプチダーゼ２のインヒビターによる増殖の阻害の決定
増殖の阻害を、ブロモデオキシウリジン（BrdU）のヒトの臍帯静脈内皮細胞（HUVECs、PromoCell、C-12200）中への組み込みにより決定する。HUVECを、３７℃で５％ＣＯ_２において、栄養補助剤ミックス（PromoCell, C-39225）を加えた基底培地（PromoCell、C-22200）中で、培養する。トリプシン／EDTAによる細胞の剥離の後で、生細胞の数を決定し、細胞を、１７５μｌの最終容積において、キャビティ１つあたり１０００細胞の密度において播種する（キャビティは、前もって、栄養補充された培養培地により３７℃で１〜２時間、または、１．５％のゼラチンにより３７℃で０．５〜２時間、コーティングしておく）。２４時間にわたる培養の後で、試験物質を多様な濃度（例えば、１０倍希釈ステップにおいて最終濃度３０μＭ〜０．０３ｎＭ）において、２５μｌの容積において添加する。DMSOの濃度は、０．３％において一定に保つ。合計で４８時間または７２時間にわたる培養の後で、２０μｌのブロモデオキシウリジン（Roche、＃11647229001、培養培地中で１：１０００希釈、最終濃度１０μＭ）を添加し、さらに２０〜２４時間培養を継続する。合計７２時間または９６時間にわたる試験物質とのインキュベーションの後で、培養培地を取り除き、BrdUの組み込みの検出のために、免疫組織化学的決定を行う（BrdU ELISA、Roche、＃11647229001）。この目的のために、細胞を、３０分間室温において固定液で処理し、その後、ペルオキシダーゼ標識抗BrdU抗体（抗体希釈バッファー中で１：１００希釈）と共に、６０分間室温においてインキュベートする。１倍濃度のDPBSバッファー（Gibco、＃14200）で３回洗浄した後、TMB基質溶液中で酵素反応をイニシエートする。１５分後に、２５μｌの１Ｍの硫酸溶液の添加により、発色を停止させる。５分間以内に、４５０ｎＭの波長における測定により、光学密度の決定を行う。用いられる対照は、DMSO処理細胞を含むキャビティ（１００％対照）または空のキャビティ（ブランク値）である。メチオニンアミノペプチダーゼのインヒビターに対するこの試験の感受性を、インヒビターフマギリンを用いてチェックおよび確認する。

MetAP-2の活性の測定
カップリング酵素反応により、MetAP-2の活性を決定する。トリペプチドＭｅｔ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ（MAS）を、基質として使用する。遊離したメチオニンは、第１に、Ｌ−アミノオキシダーゼ（AAO）によりＭｅｔ_ｏｘおよびＨ_２Ｏ_２へと転換される。第２のステップにおいて、ペルオキシダーゼ（POD）が、Ｈ_２Ｏ_２の補助により、白色色素ジアニシジンのジアニシジン_ｏｘへの酸化を触媒する。後者の増大を、４５０ｎｍにおける測光法により検出する。
MetAP-2の活性は、連続的に動力学として記録することができる。反応スキームは、メチオニン１モルあたり１モルのジアニシジン_ｏｘが形成されることを説明する。MetAP-2の酵素活性は、したがって、直接的に、時間単位あたりのΔ吸光度として計算することができる。MetAP-2の活性の定量（Ｍｅｔのモル数／時間単位）は、ジアニシジン_ｏｘの消光計数の補助により可能である。
時間単位あたりの消光の変化をグラフにより表わし、視覚的に直線的な反応の領域において傾きの計算を行う。化合物の活性を、表１においてまとめる。

溶解度の測定
振盪フラスコ溶解度測定による決定
溶離液の調製：

試料溶媒：
バッファー：３．９５４ｇのリン酸二水素ナトリウム一水和物＋６．０２４ｇの塩化ナトリウム＋９５０ｍｌの超純水、ｐＨを０．１ＭのＮａＯＨまたは０．１ＭのＨＣｌを用いて調整する。
試料分離：
試料を、３７℃および４５０ｒｐｍにおいて２４時間、振盪する。
約７時間後、試料のｐＨをチェックして、必要であれば調整する。
また、試料がなお余分に存在するか否かをチェックする。
２４時間の振盪時間の終了直前に、試料を再度ｐＨおよび沈降物についてチェックする。
超純水ユニット：MilliQ勾配、Millipore、装置：F3PN37462D
シェイカー：TiMixコントロール、Buehler
インキュベーションフード：TH 15 Buehler
ｐＨメーター：766 Calimatic Knick装置：ｐＨ１
ｐＨ電極：InLab 423 Mettler

APCI-MS（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）⁺。
本発明による化合物のラセミの最終生成物またはラセミの中間体を、単純に、かつ分析的および調製的スケールの両方において、キラルHPLCまたはSFCカラムを介して、分離することができる。

LCMS：
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ−ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５ｕ）＋ｖｅモード
時間Ｂの％
００５
８．０１００
８．１１００
８．５０５
１００５

＄
LC-MSの方法：（装置：Agilent 1100シリーズ）
カラム：Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6
流速：２．４ｍｌ／分
溶媒Ａ：水＋０．０５％のＨＣＯＯＨ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のＨＣＯＯＨ
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：０〜２．８分：４％のＢ〜１００％のＢ、２．８〜３．３分：１００％のＢ。

＄＄
方法：Ａ−１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３、Ｂ−ACN：流速−１．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５ｕ）−ｖｅモード
時間Ｂの％
００５
８．０１００
８．１１００
８．５０５
１００５

HPLC：
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ−ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５ｕ）＋ｖｅモード
時間Ｂの％
０５
８．０１００
８．１１００
８．５５
１０５

＄＄＄
方法：イソプロパノール：流速−０．８ｍｌ／分。
実行時間：２０分
カラム：Chiralpak AD
１）
鏡像異性体分離：
Chiralcel OD-H上での、ｎ−ヘプタン／エタノール＝７０／３０による分離。
物質を１０ｍｌのｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ＝１／１中で溶解し、５×２５ｃｍのChiralcel ODカラムを介して、２０μｍの材料により、ｎ−ヘプタン／エタノール＝７０／３０の１００ｍｌ／分の流速において、分離する。

上および下において、全ての温度を℃において示す。以下の例において、「通常の処理」とは、以下を意味する：必要である場合は水を添加し、必要である場合はｐＨを最終生成物の成分に依存して２〜１０の間の値まで調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または再結晶化により精製する。
Ｍ．ｐ．：融点

質量分析（MS）：EI（電子衝突イオン化）Ｍ^＋
FAB（高速電子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋
ESI（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）^＋
APCI-MS（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）^＋。

式Ｉの化合物の調製のための合成スキーム：
例１
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド（「Ａ１１９」）の調製

例２
３−［（３−クロロ−５−フルオロベンジルアミノ）メチル］−１−フェニルピロリジン−３−オール（「Ａ１２０」）の調製
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ）を、ドライTHF（２ｍｌ）中に溶解し、ボラン／テトラヒドロフラン複合体（THF中１．０Ｍ；１ｍｌ）を、−７８℃において一滴ずつ添加する。
混合物を６０℃でさらに５時間撹拌して、次いで、０℃において３ｍｌのメタノールの添加により処理する。蒸発後、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、３−［（３−クロロ−５−フルオロベンジルアミノ）メチル］−１−フェニルピロリジン−３−オール（２２ｍｇ）を無定形の固体として得る。

例３
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキサミド（「Ａ１２１」）の調製
３．１１ｍｌの市販の１−ベンジルピロリジン−３−オンを３０ｍｌの水および１０ｍｌの１ＮのＨＣｌの中で溶解する。１０ｍｌの水中４６０ｍｇのシアン化ナトリウムの溶液を、一滴ずつ添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌する。生成物は精製せずに、次のステップにおいて直接反応させる。
先行するステップからの粗生成物を５０ｍｌの２５％ＨＣｌ中に溶解して、還流しながら２時間加熱する。揮発性の成分を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇの１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸を無定形の固体として得る；
¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 7.35 (5 H, m), 3.90 (2 H, s), 3.06 (1 H, d, J 10.5), 2.99 (1 H, m), 2.87 (1 H, m), 2.75 (1 H, d, J 10.4), 2.25 (1 H, dt, J 13.0, 7.7), 1.83 (1 H, m).

３．２１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）および３−クロロ−５−フルオロベンジルアミン（７９ｍｇ）を１ミリリットルのドライDMSO中に溶解し、０℃まで冷却する。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール(azabenzotrial)−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２０６ｍｇ）および４−メチルモルホリン（０．１２４ｍｌ）を次いで添加する。バッチを２５℃で２時間撹拌し、次いで、すぐにクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン−３−カルボキサミド（３７ｍｇ）を無色の無定形の固体として得る。

例４
Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド（「Ｂ１」）の調製
市販のｔ−ブチル３−フルオロ−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（Shang-hai AQBioPharma）を、既知の方法により類似の様式において反応させて、「Ｂ１」を得ることができる。

例５
３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルピロリジン−２−オン（「Ａ２６７」）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（６６ｍｇ）の溶液を氷槽中で冷却する。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（２０６ｍｇ）および４−メチルモルホリン（０．１ｍｌ）を添加し、混合物を２５℃で２０時間撹拌して、３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルピロリジン−２−オン（６３ｍｇ）を得る。

例６
１−ベンジル−３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（「Ａ２６８」）の調製
１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール（６２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中で溶解し、溶液を０℃まで冷却する。ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（１９４ｍｇ）および４−メチルモルホリン（０．１ｍｌ）を一滴ずつ添加し、バッチを２５℃で２０時間撹拌して、１−ベンジル−３−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５７ｍｇ）を無色の無定形の固体として得る。

例７
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（「Ａ２６９」）の調製
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（３９６ｍｇ）をtert−ブタノール（５ｍｌ）、ナトリウムエトキシド（エタノール中２０％の溶液、０．６ｍｌ）およびtert−ブチルヒドロぺルオキシド（水中７０％の溶液、０．２ｍｌ）中で溶解した。混合物を８０℃で１時間撹拌して、次いで蒸発させる。等分の水および酢酸エチルを添加した後、生成物が無色の固体として沈降し、Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−カルボキサミド（２３７ｍｇ）を生じる。

例７
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−ピペリジン−３−カルボキサミド（「Ａ６５」）の調製
７．１１−フェニルピペリジン−２−オン：
δ−バレロラクタム（２ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解し、ブロモベンゼン（３．３２ｇ）および炭酸セシウム（１３．２ｇ）を添加して、反応容器を密封する。その後懸濁液に１５分間窒素を通過させる。キサントホス（１．１６ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８４ｇ）を次いで添加し、混合物を１００℃で１２時間加温する。反応が完了したら、ＲＴで不溶性の成分を濾過除去し、反応溶液を蒸発させる。この方法において得られた粗生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、１．３ｇ（３７％）の生成物を淡黄色固体として得る；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 7.38-7.34 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 3.58 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 4H);
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、１７６．２）；
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ−ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５μ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：３．９１面積％７６．２４（最大）、７４．７４（２２０ｎｍ）

７．２エチル２−オキソ−１−フェニルピペリジン−３−カルボキシラート：
THF（２０ｍｌ）中の１−フェニルピペリジン−２−オン（１．３ｇ）の溶液を、リチウムビストリメチルシリルアミド（THF中１Ｍ）（１５ｍｌ）を−７８℃において窒素下において用いて、脱プロトン化する。１時間後、クロロギ酸エチル（０．８０６ｇ）を、示された温度において一滴ずつ添加し、冷却槽を取り除く。反応が完了したら、混合物を氷水を用いて処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を１０％重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥および蒸発の後で、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、６００ｍｇ（３２％）の淡褐色の溶液を得る；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 7.40-7.37 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.12-2.11 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.08 Hz, 3H);
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、２４８．２）
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ−ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５μ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：２．６１面積％９６．５２（最大）、９６．５５（２５４ｎｍ）

７．３エチル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルピペリジン−３−カルボキシラート：
塩化セリウム七水和物（８５ｍｇ）を、IPA（１０ｍｌ）中のエチル−２−オキソ−１−フェニルピペリジン−３−カルボキシラート（２８０ｍｇ）の溶液に添加、混合物を酸素ガスで１５分間処置する。混合物をその後Ｏ_２雰囲気下において１２時間撹拌する。反応が完了したら、混合物を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇ（３４％）の示された生成物およびまたクロリンアナログを得る；
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、２６４）
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ−ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５ｕ）＋ｖｅモード
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm]7.40-7.38 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.08 Hz, 3H).

７．４３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルピペリジン−３−カルボン酸：
ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（３２ｍｇ）を、THF／Ｈ_２Ｏ＝８：２（１０ｍｌ）中のエチル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルピペリジン−３−カルボキシラート（１００ｍｇ）の溶液に添加し、混合物を１時間撹拌する。反応が完了したら、１．５ＮのＨＣｌ溶液を用いて混合物を中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて、生成物を無色の固体として８９％の収率（８０ｍｇ）で得る。

７．５Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルピペリジン−３−カルボキサミド（「Ａ６５」）：
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルピペリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ）および３−クロロ−５−フルオロベンジルアミン（６５ｍｇ）の溶液を、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）およびプロパンリン酸無水物（Ｔ３Ｐ；０．３３ｇ）と共に、初めは０℃において、次いでＲＴで１時間、窒素下において撹拌する。反応が完了したら、混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。濾過、蒸発およびクロマトグラフィーにより、生成物を無色の固体として１２％（１５ｍｇ）の収率で得る；
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１，３７７．０）
方法：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５μ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：４．０３面積％９２．２４（最大）、９１．７９（２２０ｎｍ）
HPLC：
方法：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA、流速：２．０ｍｌ／分
カラム：XBridge C8（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
Ｒｔ（分）：４．０１面積％９４．３０（最大）、９４．４４（２２０ｎｍ）；

例８
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−（Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボキサミド（「Ａ２５６」）およびＮ−（３−フルオロベンジル）−（Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド（「Ａ２６３」）の調製
８．１１−シクロヘキシルメチルピペリジン−２−オン：
δ−バレロラクタム（５ｇ）をドライＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中で溶解し、この溶液を、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２．４２ｇ）の懸濁液に添加する。示された温度において３０分間撹拌した後、ブロモメチルシクロヘキサン（１１．６０ｇ、６５．５７ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加する。バッチをその後、ＲＴで８時間撹拌し、処理のために、Rotavapor中で乾燥するまで蒸発させる。残渣を水で処理し、完全に無くなるまで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発させ、表題の化合物を淡褐色の溶液として得る；
収率：６．６ｇ（６７％）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 3.21-3.18 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.18 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 1.72-1.54 (m, 11H), 1.20-1.08 (m, 4H), 0.89-0.80 (m, 2H), .
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、１９６．２）
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ−ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５ｕ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：３．９１面積％９２．５９（ＥＬＳＤ）。

エチル−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキシラート：
リチウムビストリメチルシリルアミド（THF中１Ｍ；６８ｍｌ）を、上で調製されたTHF（７０ｍｌ）中の１−シクロヘキシルメチルピペリジン−２−オン（６．６ｇ）の溶液に、−７８℃において窒素下において一滴ずつ添加する。１時間後、クロロギ酸エチル（３．６７ｇ）を示された温度において一滴ずつ添加し、添加が完了したら冷却槽を取り除く。処理のために、氷水をバッチに添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を１０％重炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して蒸発させる。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、生成物を褐色の液体として得る。
収率：５ｇ（５５％）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 4.08-4.03 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 3H), 3.04-3.00 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.68-1.56 (m, 9H), 1.20-1.12 (m, 7H), 0.87-0.84 (m, 2H);
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、２６８．２）
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ−ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５ｕ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：４．４１面積％９５．２１（最大）、９３．６３（２２０ｎｍ）

エチル−１−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−３−カルボキシラート：
塩化セリウム七水和物（０．６９７ｇ）を、IPA（２０ｍｌ）中のエチル−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソピペリジン−３−カルボキシラート（２．５ｇ）の溶液に添加し、混合物を、Ｏ_２ガスで１５分間処置する。Ｏ_２雰囲気下において１２時間後、全ての揮発性の成分を取り除き、残渣をシリカゲル上で精製する。

１−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸
上で調製したエステル（７００ｍｇ）をTHF／Ｈ_２Ｏ＝１６：４（２０ｍｌ）中に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ（２０７ｍｇ）を添加する。１時間後、全ての揮発性の成分を真空中で除去し、１．５ＮのＨＣｌを用いて混合物を酸性化する。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を上記のとおり乾燥させ、さらなる精製なしに、表題の化合物を黄色の液体として得る（６００ｍｇ、９５％）；
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、２５６）
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ−ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５ｕ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：６．００面積％９６．６３（ＥＬＳＤ）。

Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−３−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）およびプロパンリン酸無水物（T3P−７４８ｇ）を、０℃で、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−シクロヘキシルメチル−３−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）および３−フルオロベンジルアミン（１１６ｍｇ）の溶液に添加する。ＲＴで１時間後、混合物を、上記のとおり処理する。ヒドロキシル基の還元が部分的に観察されるので、バッチを、tert−ブタノール中のtert−ブチルヒドロぺルオキシドを用いて再酸化する。
通常の処理の後で、混合物をキラルHPLCにおいて精製する；
移動相：ヘキサン／IPA＝６０：４０中０．１％のDEA
カラム：CHIRALPAK AD-H（２５０×４．６）ｍｍ、５□ｍ
流速：１．０ｍｌ／分
Ｒｔ（分）：５．１ & １０．３面積％５３．４３４６．５６

３％の収率において、Ｓ−鏡像異性体を得る（「Ａ２５６」）；
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１，３６３．３）
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ−ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５μ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：４．４２面積％９５．８５（最大）、９５．３４（２２０ｎｍ）
HPLC：
方法：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA、流速：２．０ｍｌ／分
カラム：XBridge C8（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
Ｒｔ（分）：４．４４面積％９５．４９（最大）、９５．２０（２２０ｎｍ）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 8.40-8.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.63-1.62 (m, 6H), 1.23-1.13 (m, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H).

１３％の収率において、Ｒ−鏡像異性体を得る（表から「Ａ２６３」）
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、３６３．３）
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ−ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５μ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：４．４５面積％９６．２１（最大）、９６．１７（２２０ｎｍ）
HPLC：
方法：Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA、流速：２．０ｍｌ／分
カラム：XBridge C8（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
Ｒｔ（分）：４．４４面積％９８．１９（最大）、９７．９０（２２０ｎｍ）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 8.40-8.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.63-1.62 (m, 6H), 1.23-1.13 (m, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H).

例９
（Ｓ）−３−（（Ｅ）−ブト−２−エノイル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルピロリジン−２−オン（「Ａ７０」）の調製
９．１（Ｅ）−３−（１−ヒドロキシブト−２−エン−１−イル）−１−フェニルピロリジン−２−オン
市販の１−フェニルピロリジン−２−オン（４８３ｍｇ）をTHF（１０ｍｌ）中に溶解し、LiHMDS（３．６ｍｌ、THF中１Ｍ）を、−７８℃において一滴ずつ添加する。３０分後、THF（５ｍｌ）中のクロトンアルデヒド（２５２ｍｇ）を一滴ずつ添加し、冷却槽をその後取り除く。ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍｌ）を用いてバッチを処理し、酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、生成物をシリカゲル上で精製し、無色の固体を得る（６６％；４５５ｍｇ）。
¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 7.61-7.68 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 1H), 5.63-5.65 (m, 1H), 5.54-5.54 (m, 1H), 5.03 (d, J = 3.88 Hz) & 4.96 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 72.00 Hz, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 1H), 1.98-2.09 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 3H).

９．２（Ｅ）−３−（ブト−２−エノイル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルピロリジン−２−オン
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（１−ヒドロキシブト−２−エン−１−イル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（２２６ｍｇ）の溶液を、デス・マーチンペルヨージナン（８５０ｍｇ）と０℃で反応させる。反応が完了したら、混合物を通常の処理および精製に供し、生成物を無色の固体として得る（７５％、１８５ｍｇ）；
¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ [ppm] 7.66-7.69 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.79 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.82-3.84 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.90 (d, J = 6.72 Hz, 3H);
LCMS：（方法Ａ）２４６．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．１６分、９８．５％（最大）、９６．８％（２５４ｎｍ）．
HPLC：（方法Ａ）ＲＴ３．３分、９８．１％（最大）、９５．９％（２５４ｎｍ）。
キラルHPLCによる鏡像異性体の分離から、（Ｓ）−３−（（Ｅ）−ブト−２−エノイル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルピロリジン−２−オンを得る：
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 7.70−7.65 (m, 2H), 7.43−7.37 (m, 2H), 7.21−7.15 (m, 1H), 6.83−6.76 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.84 (td, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 3.73 (dt, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 2.57−2.50 (m, 1H), 2.13−2.03 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 3H).

例１０
３−（２−ベンジルアクリロイル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルピロリジン−２−オン（「Ａ８９」）の調製
１０．１３−（２−ベンジル−１−ヒドロキシアリル）−１−フェニルピロリジン−２−オン
上でクロトンアルデヒドについて記載されるように、反応を行う。
¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ [ppm] 7.64-7.67 (m, 2H), 7.12-7.39 (m, 10H), 5.23 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 3.72-7.75 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 3H), 2.85-3.00 (m, 1H), 1.80-2.20 (m, 2H);
LCMS：（方法Ａ）３０８．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．７１分、３０．３９％（最大）および３０８．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．９６分、４２．７３％（最大）。

１０．２３−（２−ベンジルアクリロイル）−１−フェニルピロリジン−２−オン
上記の反応と同様に反応を行い、ここでは、既存のヒドロキシル基のみがケトンに酸化され、また第２のＯＨ官能基は、上記のとおり、同時に導入されない。
LCMS：（方法Ａ）３０６．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．９８分、８０．６％（最大）、９１．５９％（２５４ｎｍ）；
¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ [ppm] 7.60-7.62 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H).

１０．３３−（２−ベンジルアクリロイル）−３−ヒドロキシ−１−フェニルピロリジン−２−オン
２−プロパノール（１５ｍｌ）中の３−（２−ベンジルアクリロイル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（４００ｍｇ）およびＣｅＣｌ_３×７Ｈ_２Ｏ（３７ｍｇ）の溶液に酸素を添加し、混合物を、次いで１４時間撹拌する。混合物をその後、通常の処理および精製に供する。
LCMS：（方法Ａ）３２２．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．６３分、９８．２％（最大）、９８．９％（２５４ｎｍ）；
HPLC：（方法Ａ）ＲＴ４．６分、９９．１％（最大）、９９．６％（２５４ｎｍ）；
¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ [ppm] 7.65 (t, J = 0.88 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 4H), 6.79 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.91 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.34-3.35 (m, 1H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H).

例１１
１−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミドの調製（「Ａ３０１」）
１１．１ tert−ブチル−３−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
水／ジエチルエーテル（５０：２５ｍｌ）中のtert−ブチル−３−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ）の溶液にＮａＨＳＯ_３（３．８ｇ）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。その後ＫＣＮ（２．４ｇ）を添加する。反応が完了したら、相を分離し、抽出およびクロマトグラフィーにより生成物を単離し、４．２ｇ（７４％）の橙色の固体を得る；
LCMS：（方法Ａ）１００．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．３２分、９２．８５％（最大）；
¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ [ppm] 6.86 (s, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.76-2.90 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.24 Hz, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H).

１１．２メチル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中のtert−ブチル−３−シアノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４．２ｇ）の溶液に濃縮ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加し、混合物を還流まで加温する。その後、水を真空中で除去し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を用いて中和し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発後、残渣を、さらなる精製なしに反応させる。
LCMS：（方法Ａ）１６０．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．０．５２分、１４．７８％（最大）。

１１．３メチル−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシラート
先のステップからの粗生成物を、４０ｍｌのDMF中に懸濁し、化学量論的な量のＫ_２ＣＯ_３およびベンジルブロミドを添加する。混合物を８０℃で１４時間加温し、その後溶媒を真空中で除去する。残渣を水中で処理し、酢酸エチルで抽出する。組み合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮後、シリカゲル上で精製し、４００ｍｇの黄色のオイルを得る；
LCMS：（方法Ａ）１５０．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．８４分、２６．６６％（最大）。

１１．４１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボン酸
THF：Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ、１：１）中のメチル−１−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシラート（４００ｍｇ）の溶液に、１０％のＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴで３時間撹拌する。その後、混合物を真空中で濃縮して、１．５ＮのＨＣｌ溶液を用いて中和する。残渣をＣＨ_３ＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、２５ｍｌ）中で懸濁し、無機残渣を濾過除去する。再蒸発により、２００ｍｇの無色の固体を得る；
¹H NMR: 400 MHz, DMSO-d₆: δ [ppm] 13.31 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.38 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 2.98 (d, J = 11.56 Hz, 2H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.60-1.90 (m, 3H).

１１．５１−ベンジル−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキサミド
上で調製した酸を、アミドのT3Pへのカップリングについて記載した条件下において、３−クロロ−５−フルオロベンジルアミンと反応させ、通常の処理および精製に供する；
LCMS：（方法Ａ）３７８．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５６分、９５．４２％（最大）。

例１２
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルアゼパン−３−カルボキサミド（「Ａ６６」）およびＮ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−（Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルアゼパン−３−カルボキサミド（「Ａ６７」）の調製
１２．１１−フェニルアゼパン−２−オン：
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中のε−カプロラクタム（１ｇ）の溶液を、ブロモベンゼン（１．６６ｇ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４．３ｇ）と共に反応容器中に密封する。混合物を、Ｎ_２で１５分間脱気する。キサントホス（０．３０７ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２４３ｇ）を、次いで添加し、混合物を１００℃で１２時間加温する。反応が完了したら、不溶性の成分を濾過除去し、蒸発により溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇ（７２％）の生成物を淡黄色固体として得る；
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、１９０．０）
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、B-ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５μ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：３．０９面積％９５．９４（最大）、９７．１３（２５４ｎｍ）

１２．２エチル−２−オキソ−１−フェニルアゼパン−３−カルボキシラート：
リチウムビストリメチルシリルアミド（THF中１Ｍ；１３ｍｌ）を、−７８℃において、THF（２０ｍｌ）中の１−フェニルアゼパン−２−オン（１．２ｇ）の溶液に添加する。示された温度において１時間の後、クロロギ酸エチル（０．６５ｇ）を一滴ずつ添加する。その後、混合物を、ＲＴにおいて、反応が完了するまで撹拌し続ける。反応が完了したら、混合物を氷水を用いて処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を１０％重炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。その後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させる。クロマトグラフィーによる精製により、３００ｍｇ（１９％）の生成物を得る；
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、２６２．２）
方法：Ａ−Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、B-ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５μ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：３．８４面積％９０．３５（最大）、８６．７３（２２０ｎｍ）。

１２．３２−オキソ−１−フェニルアゼパン−３−カルボン酸
ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ（１１１ｍｇ）を、THF／Ｈ_２Ｏ＝８：２（１５ｍｌ）中のエチル−２−オキソ−１−フェニルアゼパン−３−カルボキシラート（３００ｍｇ）の溶液に添加し、混合物を１時間撹拌する。反応が完了したら、溶媒を真空中で除去し、１．５ＮのＨＣｌ溶液を用いて混合物を中和する。水溶液を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および蒸発させ、生成物を９７％の収率（２５０ｍｇ）で得る；
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、２３４．０）
方法Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：２．９５面積％９７．５７（最大）、９７．３８（２２０ｎｍ）；
HPLC：
方法Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA、流速：２．０ｍｌ／分
カラム：X Bridge C8（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
Ｒｔ（分）：２．９０面積％９９．６７（最大）、９９．２４（２５４ｎｍ）
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm]12.45 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 4H).

１２．４Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−オキソ−１−フェニルアゼパン−３−カルボキサミド：
トリエチルアミン（０．７４ｍｌ）およびプロパンリン酸無水物（T3P；１．０２ｇ）を、０℃において、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−オキソ−１−フェニルアゼパン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ）および３−クロロ−５−フルオロベンジルアミン（２０５ｍｇ）の溶液に添加する。反応がＲＴにおいて完了したら、混合物をさらなるジクロロメタンで希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相を通常の様式において処理し、残渣を精製して、生成物を無色の固体として、８７％の収率において得る（３５０ｍｇ）；
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１，３７５．２）
方法Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA：流速-２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：４．５７面積％９８．６６（最大）、９７．２２（２２０ｎｍ）
HPLC：
方法Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA、流速：２．０ｍｌ／分
カラム： XBridge C8（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
Ｒｔ（分）：４．６３面積％９７．５５（最大）、９７．８７（２２０ｎｍ）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] 8.37-8.36 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 6H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 4H).

１２．５Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニルアゼパン−３−カルボキサミド
ナトリウムエトキシド（エタノール中２０％）（０．９１ｍｌ）およびtert−ブチルヒドロぺルオキシド（７０％の水溶液；０．３７ｍｌ）を、０℃において、tert−ブタノール（１０ｍｌ）中のＮ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−オキソ−１−フェニルアゼパン−３−カルボキサミド（３５０ｍｇ）の溶液にゆっくりと添加する。添加が終了したら、混合物を７５℃で１時間撹拌して、完了後、揮発性の成分を真空中で除去する。残渣を水および酢酸エチルで処理し、有機相を上記のとおり処理し、残渣をキラルHPLCにおいて精製する。

「Ａ６６」：
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、３９１．０）
方法Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：４．８６面積％９８．２４（最大）、９４．５９（２５４ｎｍ）
HPLC：
方法Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA、流速：２．０ｍｌ／分
カラム：X Bridge C8（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ
Ｒｔ（分）：５．０１面積％９９．３９（最大）、９６．４４（２５４ｎｍ）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 8.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.95 (dd, J = 14.5, 9.0 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.66 (m, 1H).

「Ａ６７」：
LCMS：見出された質量（Ｍ＋１、３９１．０）
方法Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA：流速−２．０ｍｌ／分。
カラム：X Bridge C8（５０×４．６ｍｍ．３．５μｍ）＋ｖｅモード
Ｒｔ（分）：４．８６面積％９８．０９（最大）、９５．２２（２５４ｎｍ）
HPLC：
方法Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のTFA、Ｂ：ACN中０．１％のTFA、流速−２．０ｍｌ／分
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
Ｒｔ（分）：５．０１面積％９９．１５（最大）、９６．１９（２５４ｎｍ）；
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [ppm] 8.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.43−7.35 (m, 2H), 7.30−7.23 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19−7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 15.9, 6.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1H), 4.01−3.88 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 14.7, 5.6 Hz, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.90−1.72 (m, 4H), 1.66 (m, 1H).

以下の化合物を、同様に得る：

表１
MetAP-2の阻害
本発明による式Ｉの化合物のＩＣ_５０

以下の例は、医薬に関する：
例Ａ：注射用バイアル
３Ｌの再蒸留水中の１００ｇの式Ｉの活性化合物と５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射用バイアル中に移し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件下において密封する。各注射用バイアルは、５ｍｇの活性化合物を含む。
例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性化合物と１００ｇの大豆レシチンと１４００ｇのカカオバターとの混合物を融解し、鋳型中に注ぎ、冷却させる。各坐剤は、２０ｍｇの活性化合物を含む。
例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの再蒸留水中で、１ｇの式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１Ｌにし、照射により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形式において用いることができる。

例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性化合物を、９９．５ｇのワセリンと、無菌的条件下において混合する。
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２ｋｇの馬鈴薯デンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来の様式において圧縮し、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含むように、錠剤を得る。
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮し、次いで、従来の様式においてスクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングで被覆する。

例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性化合物を、従来の様式において、各カプセルが２０ｍｇの活性化合物を含むように、硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
例Ｈ：アンプル
６０Ｌの再蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの活性化合物の溶液を、無菌濾過し、アンプル中に移し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件下において密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性化合物を含む。

Claims

式Ｉ：
式中、
Ｒは、ＮＲ^２Ｒ^４、Ａｌｋ、Ｃ（＝ＣＨ_２）［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２、Ｈｅｔ^２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２またはＯＡを表わし、
Ｘは、ＣＯまたはＣＨ_２を表わし、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ_２を表わし、
Ｒ^１は、Ｈ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^１、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、（ＣＨ_２）_ｎＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯＨ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＮＡ_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯＡ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｐＣＯＮ（Ｒ^４）_２または［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨＣＲ^４［（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^４）_２］ＣＯＮ（Ｒ^４）_２を表わし、
Ｒ^２は、Ｈ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＨｅｔ^１、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＡｒ^２、（ＣＨ_２）_ｍＮＡ_２または（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表わし、
Ｒ^３は、ＯＨまたはＯＣＯＡを表わし、
Ｒ^４は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表わし、
Ｒ^２とＲ^４とは、一緒になってまた、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキレンを表わし、ここで、ＣＨ_２基はまた、Ｎ（ＣＨ_２）_ｍＯＨまたはＳＯ_２により置き換えられてもよく、
Ｒ^５、Ｒ^６は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡを表わし、
Ｒ^５とＲ^６とは、一緒になってまた、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキレンを表わし、ここで、ＣＨ_２基はまた、ＮＣＯＡまたはＯにより置き換えられてもよく、
Ｒ^７は、ＨまたはＡを表わし、
Ａｒ^１は、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＣＯＮＨＣｙｃ、ＮＨＳＯ_２Ｃｙｃ、ＣＯＮＨＡｒ^２、ＣＯＨｅｔ^１および／またはＮＡＳＯ_２Ａにより一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ａｒ^２は、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ_２および／またはＯＡｒ^３により一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ａｒ^３は、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＮＨ_２により一置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表わし、これは、未置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｈｅｔ^１、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２、ＣＯＮＨＮＨ_２、ＣＯＮＨＡｒ^３、＝Ｏおよび／またはＡｒ^３により一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ^１は、１〜４個のＮおよび／またはＯおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を表わし、これは、未置換であるか、＝Ｏおよび／またはＣＯＯＡにより一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ^２は、イソインドリルを表わし、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＡおよび／またはＣＯＮＨ_２により置き換えられていてもよい、
および／またはここで、１または２の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ_２基は、Ｏにより置き換えられていてもよい、
あるいはＣｙｃを表わし、
Ａｌｋは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルケニルを表わし、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表わし、これは、未置換であるか、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ_２、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＮＨＡにより一、二または三置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、
ｍは、１、２、３または４を表わし、
ｎは、０、１、２、３または４を表わし、
ｐは、１、２または３を表わす、
の化合物、またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比におけるそれらの混合物。
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｈｅｔは、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、ベンゾフラニル、アゼチジニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘキシル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロベンゾイソチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチアジニル、またはヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソリルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｈｅｔ^１、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２、ＣＯＮＨＮＨ_２、ＣＯＮＨＡｒ^３、＝Ｏおよび／またはＡｒ^３により一、二または三置換されている、
前記化合物、またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比におけるそれらの混合物。
請求項１または２に記載の化合物であって、式中、
Ｈｅｔ^１は、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロピラニル、１，２−オキサジナン−２−イル、１，２，５−オキサジアジナン−２−イル、１，３−オキサジナン−３−イル、またはヘキサヒドロピリミジニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Ａおよび／またはＯＡにより一、二または三置換されている、
前記化合物、またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比におけるそれらの混合物。
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒは、ＮＲ^２Ｒ^４、Ａｌｋ、Ｃ（＝ＣＨ_２）［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２、Ｈｅｔ^２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２またはＯＡを表わし、
Ｘは、ＣＯまたはＣＨ_２を表わし、
Ｙは、ＣＯまたはＣＨ_２を表わし、
Ｒ^１は、Ｈ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^１、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、（ＣＨ_２）_ｎＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯＨ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨ_２、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＮＨＡ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＮＡ_２、Ｏ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＯＲ^７、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯ（ＣＨ_２）_ｎＡｒ^１、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＯＡ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｐＣＯＮ（Ｒ^４）_２または［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＣＯＮＨＣＲ^４［（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^４）_２］ＣＯＮ（Ｒ^４）_２を表わし、
Ｒ^２は、Ｈ、［Ｃ（Ｒ^４）_２］_ｎＡｒ^２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＨｅｔ^１、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＡｒ^２、（ＣＨ_２）_ｍＮＡ_２または（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔを表わし、
Ｒ^３は、ＯＨまたはＯＣＯＡを表わし、
Ｒ^４は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表わし、
Ｒ^２とＲ^４とは、一緒になってまた、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキレンを表わし、ここで、ＣＨ_２基はまた、Ｎ（ＣＨ_２）_ｍＯＨまたはＳＯ_２により置き換えられてもよく、
Ｒ^５、Ｒ^６は、各々、互いに独立して、Ｈ、ＦまたはＡを表わし、
Ｒ^５とＲ^６とは、一緒になってまた、２、３、４もしくは５個のＣ原子を有するアルキレンを表わし、ここで、ＣＨ_２基はまた、ＮＣＯＡまたはＯにより置き換えられてもよく、
Ｒ^７は、ＨまたはＡを表わし、
Ａｒ^１は、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＨａｌ、ＯＨ、ＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ_２、ＮＨＳＯ_２Ａ、ＣＯＮＨＣｙｃ、ＮＨＳＯ_２Ｃｙｃ、ＣＯＮＨＡｒ^２、ＣＯＨｅｔ^１および／またはＮＡＳＯ_２Ａにより一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ａｒ^２は、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＣＯＮＨ_２、および／またはＯＡｒ^３により一、二、三、四もしくは五置換されており、
Ａｒ^３は、フェニルを表わし、これは、未置換であるか、またはＮＨ_２により一置換されており、
Ｈｅｔは、ピラジニル、ピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジル、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、ベンゾフラニル、アゼチジニル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘキシル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロベンゾチアジニル、またはヘキサヒドロベンゾ−１，３−ジオキソリルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨ_２、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ_２）_ｎＣＯＮＡ_２、ＮＨＣＯＡ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、Ｈｅｔ^１、ＳＯ_２Ａ、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＡ、ＳＯ_２ＮＡ_２、ＣＯＮＨＮＨ_２、ＣＯＮＨＡｒ^３、＝Ｏおよび／またはＡｒ^３により一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ^１は、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾール、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロピラニル、１，２−オキサジナン−２−イル、１，２，５−オキサジアジナン−２−イル、１，３−オキサジナン−３−イル、またはヘキサヒドロピリミジニルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、Ａおよび／またはＯＡにより一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ^２は、イソインドリルを表わし、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキル、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮ、ＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＡおよび／またはＣＯＮＨ_２により置き換えられていてもよい、
および／またはここで、１または２の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ_２基は、Ｏにより置き換えられていてもよい、
あるいはＣｙｃ
を表わし、
Ａｌｋは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルケニルを表わし、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表わし、これは、未置換であるか、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＳＯ_２、ＯＨ、ＯＡ、Ａ、ＮＨ_２、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＣＯＯＡ、ＣＯＯＨおよび／またはＣＯＮＨＡにより一、二または三置換されており、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、
ｍは、１、２、３または４を表わし、
ｎは、０、１、２、３または４を表わし、
ｐは、１、２または３を表わす、
前記化合物、またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比におけるそれらの混合物。
以下の群：
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比におけるそれらの混合物。
請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体の調製のためのプロセスであって、以下：
ａ）ＹがＣＯを表わし、ＲがＮＲ^２Ｒ^４を表わす、式Ｉの化合物の調製のために、
式ＩＩ：
式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｐは、請求項１において示される意味を有し、
ならびに、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または遊離のもしくは反応性に官能性に修飾されたＯＨ基を表わす、
の化合物を、
式ＩＩＩ：
Ｒ^２−ＮＨＲ^４ＩＩＩ
式中、Ｒ^２およびＲ^４は、請求項１において示される意味を有する、
の化合物と反応させること、
あるいは、
ｂ）式ＩＶ：
式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ、Ｘ、Ｙおよびｐは、請求項１において示される意味を有する、
の化合物
を酸化すること、
あるいは、
ｃ）ＸおよびＹがＣＨ_２を表わす式Ｉの化合物の調製のために、
ＸおよびＹがＣＯを表わす式Ｉの化合物を還元すること、
ならびに／あるいは、
式Ｉの塩基または酸を、その塩のうちの１つに変換すること、
を特徴とする、前記プロセス。
少なくとも１つの請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比におけるそれらの混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
腫瘍、腫瘍転移、メサンギウム細胞の増殖性疾患、血管腫、増殖網膜症、関節リウマチ、アテローム硬化性の血管新生、乾癬、眼の血管新生、骨粗鬆症、糖尿病および肥満、リンパ性白血病、リンパ腫、マラリアまたは前立腺肥大の処置のための使用のための、請求項１〜５に記載の化合物、またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比におけるそれらの混合物。
腫瘍疾患が、扁平上皮のもの、膀胱のもの、胃のもの、腎臓のもの、頭部頚部のもの、食道のもの、子宮頚のもの、甲状腺のもの、腸管のもの、肝臓のもの、脳のもの、前立腺のもの、泌尿生殖管のもの、リンパ系のもの、胃のもの、喉頭のもの、肺のもの、皮膚のもの、単球系白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、乳癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫の群から選択される、請求項８に記載の化合物。
腫瘍の処置のための使用のための、請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞傷害剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、７）HMG-CoAレダクターゼインヒビター、８）HIVプロテアーゼインヒビター、９）逆転写酵素インヒビター、および１０）さらなる血管形成インヒビターの群からの化合物と組み合わせて投与する、前記化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩。
腫瘍の処置のための使用のための、請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線療法、ならびに、１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞傷害剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、７）HMG-CoAレダクターゼインヒビター、８）HIVプロテアーゼインヒビター、９）逆転写酵素インヒビター、および１０）さらなる血管形成インヒビターの群からの化合物と組み合わせて投与する、前記化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩。