UA112684C2 - ЦИКЛІЧНІ АМІДИ ЯК ІНГІБІТОРИ MetАP-2 - Google Patents

ЦИКЛІЧНІ АМІДИ ЯК ІНГІБІТОРИ MetАP-2 Download PDF

Info

Publication number
UA112684C2
UA112684C2 UAA201411743A UAA201411743A UA112684C2 UA 112684 C2 UA112684 C2 UA 112684C2 UA A201411743 A UAA201411743 A UA A201411743A UA A201411743 A UAA201411743 A UA A201411743A UA 112684 C2 UA112684 C2 UA 112684C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carboxamide
hydroxy
oxopyrrolidine
oxo
fluorobenzyl
Prior art date
Application number
UAA201411743A
Other languages
English (en)
Inventor
Тімо Хайнріх
Франк Зенке
Мірейл Кріер
Манжа Фрейзе-Хамім
Джеяпракашнараянан Сеенізамі
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of UA112684C2 publication Critical patent/UA112684C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Сполуки формули (І), де R, R, R, R, R, R, X і Υ мають значення, вказані у пункті формули 1, є інгібіторами метіонінамінопептидази і можуть бути використані для лікування пухлин.

Description

Сполуки формули (І), де В", ВАЗ, І», Ве, В", В, Х і М мають значення, вказані у пункті формули 1, є інгібіторами метіонінамінопептидази і можуть бути використані для лікування пухлин.
Спосіб стосується сполук формули
А5 д7 до 5,
А-У хв! дз в якій:
ЕК позначає МК", АІК, С(-СНІС(В)гІнАг, Неї, ОІС(В)г|нАг? або ОА,
Х позначає СО або СН»,
У позначає СО або СН»,
А' позначає Н, |ІС(КУ)2А", (СНаг)оНеї, (СНг)аСус, ІС(ВУ2СООН, |С(АЗУгСОМНАГ,
ІС(АгеСОМН», (С(В")геМНА, (С(ВИ)гІнМАг, ОГІС(АУгІвАг, С(АУгОВУ, (САУ СОо(СНег) Аг,
ІС(А")г"СООА, ІС(ВУгіСОМНІС(ВгСОМ(В)2 або (С(КУгСОМНеВ'(СНаа М (8Уг|СОМ(А»,
В? позначає Н, (С(К2ІнАР, (СНнгзСОНег, (СНег)"СОАг, (СНг)п МА»: або (СНг)аНеї,
ВЗ позначає ОН або ОСОА,
В? позначає Н або алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю,
В2 ї Е" разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група СН2о також може бути заміщена М(СНг)тОН або 50»,
В», Некожний, незалежно один від одного, позначає Н, Е або А,
В? ї Е9 разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група СНе2 також може бути заміщена МСОА або 0,
В' позначає Н або А,
Аг позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним
Наї, ОН, ОА, СОМН»г, СОМНА, СОМА», МНЗОгА, СОМНСУус, МНЗО»Сус, СОМНА!», СОнНеї? та/або
МА5ОЗА,
А? позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним
Наї, А, СОМН» та/або ОАгУ,
Аз позначає феніл, який є незаміщеним або однозаміщеним МН»,
Неї позначає одно- або біциклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що має від 1 до 4 атомів М та/або О та/або 5, які є незаміщеними або моно-, ди- або тризаміщеними Наї, А, ОА, СМ, МН, МНА, МА», МО», СМ, СООН, СООА, (СНг)(СОМнН»5, (СНг(СОМНА, (СНг)СбОМА», МНСОА, СОА, СНО, Неї, 5ОгА, 502МН:, 50О2МНА, 502МА»,
СОМНМН», СОМНАгР, 50 та/або Аг", Неї! позначає моноциклічний насичений гетероцикл, що має
Ко) від 1 до 4 атомів М та/або О та/або 5, які є незаміщеними або моно-, ди- чи тризаміщеними хо та/або СООА,
Неї позначає ізоіндоліл,
А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, де від 1 до 7 атомів Н можуть бути заміщені РЕ, СІ, Вг, ОН, СНО, СОА, СООА, СМ, СОМА», СОМНА та/або СОМН»5, та/або де одна або дві несуміжні групи СН та/або СНег можуть бути заміщені О або Сус,
АЇК позначає алкеніл, що має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю,
Сус позначає циклічний алкіл, що має від З до 7 атомів вуглецю, які є незаміщеними або моно-, ди- чи тризаміщеними МНСОА, МНБЗО», ОН, ОА, А, МН», МНА, МА», СООА, СООН та/або
СОМНА,
Наї позначає ЕК, СІ, Вг або І, т позначає 1, 2, З або 4, п позначає 0, 1, 2, З або 4, р позначає 1, 2 або 3, та їх фармацевтично придатних солей, таутомерів і стереоізомерів, у тому числі їх сумішей в усіх співвідношеннях.
Метою винаходу є знаходження нових сполук з цінними властивостями, зокрема тих, які можна застосовувати для створення лікарських засобів.
Було виявлено, що сполуки формули ! та їх солі мають дуже цінні фармакологічні властивості і мають добру переносимість. Зокрема, вони проявляють регулятивну, модулювальну та/або інгібувальну дію на протеази металів, переважно на метіонін амінопептидазу (МесАР), особливо підтипу МегАР-2. Їх можна застосовувати як лікарські засоби проти раку, але також як лікарські засоби, що позитивно впливають на обмін речовин, та як ліки проти запалення.
Було виявлено, що енантіомер 5 сполук за винаходом є значно набагато більш активним проти МеїгАР-2, ніж його дзеркальне відображення (енантіомер К).
Інші гідроксил-заміщені піролідинони відомі з таких джерел: гейвспгій таг Магштог5спипо, В: Спетісаї! 5сієепсез ("Хімічні науки") (1994), 49(11), 1586-95;
Апа|уїіса Спітіса Асіа (1987), 202, 167-74;
УЧоита! ої ЕІестоапаїуїйса! СНетізігу апа Іпіепасіаї ЕІесігоспетівігу (Журнал електроаналітичної хімії та межевої електрохімії") (1988), 239(1-2), 161-73; 7 ейвснтій тег Машнпог.Рапй В: Апогу. Спет. Огу. Спет (1978), З3В(12), 1540-6;
У. Спет. 5о0б. ("Журнал хімічного співтовариства") (1965), (Осі), 5556-62;
У. Спет. 5о0б. ("Журнал хімічного співтовариства") (1965), (Осі), 5551-6.
Створення інгібіторів МегАР-2 для лікування раку описане 5.-0). хіп еї аі. У Ситепі Меадісіпаї
Спетізігу ("Сучасна медична хімія"), 2012, 19, 1021-1035.
У міжнародній заявці УУО 01/79157 описані заміщені гідразиди та М-алкоксіаміди, що мають
МеїАР-2 інгібіторну активність і можуть бути використані для інгібування ангіогенезу (розвитку кровоносних судин), зокрема для лікування захворювань, таких як, наприклад, рак, розвиток яких залежить від ангіогенезу.
У міжнародній заявці М/О 02/081415 описані інгібітори МегАР-2, які можуть бути використані для лікування раку, гемангіоми, проліферативної ретинопатії, ревматоїдного артриту, атеросклеротичної неоваскуляризації, псоріазу, очної неоваскуляризації та ожиріння.
У міжнародній заявці М/О 2008/011114 описані сполуки, такі як інгібітори ангіогенезу та інгібітори МегАР-2, які можуть бути використані для лікування лімфоїдної лейкемії та лімфоми.
Дія сполук за винаходом проти раку полягає, зокрема, в їхній дії проти ангіогенезу. Було доведено, що інгібування ангіогенезу є доцільним при понад 70 хворобах, таких, як, наприклад, рак яєчників (Р. Зріпейа еї аїЇ 9. Сагаіїомаб5с. РІНаптасої (Журнал серцево-судинної фармакології"). 2004, 44, 5140), рак молочної залози (А. Могарбіо еї аї. Стії. Кем. ОпсоїЇ./Нетай!і. (Критичні огляди з онкології та гематології") 2004, 49, 91), рак передміхурової залози (В.
Міспоїізоп еї аІ. Сапсег Меїавзіа5. Кем. ("Огляди з раку та метастазів") 2001, 20, 297), діабетична сліпота, псоріаз та макулярна дегенерація (Е. МО еї аїІ. Сап. У. ОрпїйаІтої. ("Канадський журнал з офтальмології") 2005, 23, 3706).
Зо Протеази регулюють багато різних клітинних процесів, зокрема модулювання пептидів і білків, перетворення білків, дозрівання білків та обробку сигнальних пептидів, розпад аномальних білків і дезактивацію або активацію регуляторних білків. Зокрема, амін-термінальна модифікація поліпептидів, що виникають, становить найчастішу модуляцію. Амінпротеази є металопротеазами, що розщеплюють амінокислоти з незахищених М-кінців пептидів або білків, що може бути здійснено співпоступальним або післяпоступальним шляхом.
Метіонін амінопептидаза (МегАР) розщеплює термінальний метіонін пептидів, що виникають, зокрема у разі, якщо передостання амінокислота є малою та незарядженою (наприклад, Су, Аа, Зег, ТНг, Маї, Рго або Субв).
При багатьох патологічних процесах ангіогенез або причинно перебуває у центрі захворювання, або погіршує прогресування захворювання. Наприклад, при ракових захворюваннях ангіогенез спричиняє збільшення розміру пухлини та її здатність поширюватись на інші органи. Іншими хворобами, в яких ангіогенез відіграє важливу роль, є псоріаз, артроз, артеріосклероз та очні захворювання, такі як діабетична ретинопатія, вікова дегенерація жовтої плями, рубеоз райдужної оболонки або нейроваскулярна глаукома, а також запальні процеси.
Відповідно, сполуки формули І, на яких грунтується цей винахід, композиції, що містять ці сполуки, та описані способи можуть бути застосовані для лікування цих захворювань.
Відповідно, сполуки за винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі вводять для лікування раку, у тому числі солідного раку, такого як, наприклад, карциноми (легенів, підшлункової залози, щитоподібної залози, сечового міхура або товстої кишки), мієлоїдних захворювань (наприклад, мієлоїдної лейкемії) або аденом (наприклад, ворсинчастого полипу товстої кишки).
До пухлин також відносять моноцитарний лейкоз, рак мозку, урогенітальний рак, рак лімфатичної системи, шлунка, гортані та легенів, у тому числі аденокарциному легенів та дрібноклітинний рак, рак підшлункової залози та/або молочної залози.
Відповідно, цей винахід стосується сполук за винаходом як лікарських засобів та/або активних сполук лікарських засобів для лікування та/"або профілактики згаданих хвороб та застосування сполук за винаходом для одержання фармацевтичного засобу для лікування та/або профілактики згаданих хвороб та способу лікування згаданих хвороб, який полягає у введенні однієї або більше сполук за винаходом пацієнтові, що потребує такого введення. бо Може бути продемонстровано, що сполуки за винаходом мають протиракову дію. Сполуки за винаходом вводять пацієнтові, який має хворобу, наприклад, для інгібування росту пухлини, для зниження запалення, пов'язаного з лімфопроліферативним захворюванням, для інгібування відторгнення трансплантата або неврологічного ушкодження внаслідок відновлення тканин тощо. Ці сполуки є придатними для профілактики або лікування. Використаний тут термін "лікування" використовують для позначення як попереджання хвороб, так і лікування попередніх станів. Попереджання проліферації/життєздатності досягають введенням сполук за винаходом до розвитку явного захворювання, наприклад, для попереджання росту пухлин. Альтернативно, сполуки застосовують для лікування тривалих хвороб шляхом стабілізування або покращення клінічних симптомів пацієнта.
Хазяїн або пацієнт можуть належати до роду ссавців, наприклад, приматів, особливо людей; гризунів, у тому числі мишей, пацюків та хом'яків; кролів; коней, корів, собак, котів та ін.
Тваринні моделі становлять інтерес для експериментальних досліджень як модель для лікування хвороби людини.
Чутливість окремої клітини до лікування сполуками за винаходом може бути встановлена за допомогою аналізів в умовах іп міго. Звичайно культуру клітини інкубують зі сполукою за винаходом у різних концентраціях впродовж періоду часу, достатнього для забезпечення індукування активними агентами загибелі клітин або інгібування проліферації, виживаності або міграції клітин, звичайно від однієї години до одного тижня. Випробування в умовах іп міго може бути проведене із застосуванням культивованих клітин зі зразка біопсії. Потім визначають кількість клітин, що залишилися після лікування.
Доза залежить від конкретної сполуки, що її використовують, конкретної хвороби, стану пацієнта тощо. Терапевтична доза звичайно є достатньою для значного зниження небажаної популяції клітин в тканині-мішені при збереженні життєздатності пацієнта. Лікування звичайно продовжують до досягнення значного зниження, наприклад, щонайменше близько 50 95 зниження навантаження клітин, і може тривати до тих пір, доки по суті жодної небажаної клітини у тілі не виявлятимуть.
Було виявлено, що сполуки за винаходом спричиняють специфічне інгібування МеїАР-2.
Сполуки за винаходом переважно проявляють сприятливу біологічну активність, яка може бути виявлена за допомогою випробувань, описаних, наприклад, тут. У таких випробуваннях сполуки
Зо за винаходом проявляють та спричиняють інгібувальний ефект, який звичайно документують за допомогою значень ІСзо у підходящому діапазоні, переважно у мікромолярному діапазоні і ще краще у наномолярному діапазоні.
Крім того, сполуки за винаходом можуть бути використані для досягнення адитивних або синергійних ефектів при певних існуючих ракових хіміотерапіях і радіотерапіях та/або для відновлення ефективності певних існуючих ракових хіміотерапій та радіотерапій.
Сполуки за винаходом також можуть бути використані для лікування ожиріння. Непгі К.
Мупеп та ін. в Обезвйу ("Ожиріння"), Том 18, Мо12, 2241-2246 (2010) описують застосування фумагіліну, інгібітора Меї-АРА, у відновленні адипозної тканини.
Застосування інгібіторов Меї-АР2 (сполук фумагілінового типу) для лікування ожиріння також описано в міжнародній заявці УМО 2011/085201 А1.
Сполуки за винаходом також можуть бути використані для лікування малярії. Х. Спет та ін. в СПпетівігу 5 Віоїоду «(Хімія та біологія"), Том 16, 193-202 (2009) описують застосування фумагіліну, інгібітора Меї-АРА, для лікування малярії.
Сполуки за винаходом також можуть бути використані для лікування доброякісної гіпертрофії передміхурової залози.
Застосування інгібіторів МеЇ-АР2 (сполук фумагілінового типу) для лікування доброякісної гіпертрофії передміхурової залози описано в міжнародній заявці УМО 2011/085198 А1.
Сполуки формули І також розуміють як такі, що означають гідрати і сольвати цих сполук, а також їх фФармацевтично прийнятні похідні.
Винахід також стосується оптично-активних форм (стереоізомерів), солей, енантіомерів, рацематів, діастереомерів, гідратів і сольватів цих сполук. Термін "сольвати сполук" означає приєднання інертних розчинювальних молекул до сполук, що утворюються завдяки їхній взаємній силі притягання. Сольватами є, наприклад, моно- чи дигідрати або алькоксиди.
Винахід також охоплює сольвати солей сполук формули І, такі як, наприклад, гідрохлорид гідрат.
Фармацевтично прийнятні похідні означають, наприклад, солі сполук за винаходом, а також так звані сполуки проліків.
Похідні проліків означають сполуки формули І, які було змінено за допомогою, наприклад, алкільних чи ацильних груп, цукрів або олігопептидів і які швидко розщеплюються в організмі 60 для утворення ефективних сполук відповідно до винаходу.
До них також відносяться здатні до біорозкладання полімерні похідні сполук за винаходом, як описано, наприклад, в Іпі. У. Рпапт. 115, 61-67 (1995).
Вираз "ефективна кількість" позначає кількість лікарського засобу або фармацевтично- активної сполуки, що спричиняє в тканині, системі тварини або людини біологічну або медичну реакцію, яка є необхідною або бажаною, наприклад, для дослідника або лікаря.
Крім того, вираз "терапевтично ефективна кількість" позначає кількість, яка, порівняно з відповідним суб'єктом, який не отримував цієї кількості, має такий наслідок: покращене лікування, видужання, запобігання або усунення хвороби, синдрому, стану, жалоби, порушення чи побічних ефектів, а також зниження прогресування хвороби, стану або порушення.
Вираз "терапевтично ефективна кількість" також охополює кількості, які є ефективними для підвищення нормальної фізіологічної функції.
Винахід також стосується застосування сумішей сполук формули І, наприклад, сумішей двох діастереомерів, наприклад, у співвідношенні 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 або 1:1000. Ці суміші стереоіїзомерних сполук є сумішами, яким надають особливу перевагу.
Винахід стосується сполук формули І та їх солей і способу одержання сполук формули І та їх фармацетвично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, який відрізняється тим, що а) для одержання сполук формули І, в якій МУ позначає СО і К позначає МК2Н4, сполуку формули ІІ
НЯ д;7 до
І 4» ІЇ хв! ов в якій Х, К1, КЗ, К5, Кб, К7 і р мають значення, вказані у пункті формули 1, і Г позначає СІ,
Вг, І або вільну чи реактивно функціонально-модифіковану групу ОН, вводять у реакцію зі сполукою формули ІП
В82-МНВА ЇЇ в якій К2 і К4 мають значення, вказані у пункті формули 1, або р) окислюють сполуку формули ЇМ
НЯ д;7 до 5,
Том в-У х ДІ в якій КЕ", А», Ве, В", Е, Х, МУ і р мають значення, вказані у пункті формули 1,
Коо) або с) для одержання сполук формули І, в якій Х та У позначають СН», відновлюють сполуку формули І, в якій Х та У позначають СО, та/або основу чи кислоту формули І перетворюють на одну з її солей.
Вище та нижче радикали К"', ВУ, В», НЄ, В", Е, Х, МУ їі р мають значення, вказані відносно формули І, якщо чітко не вказано інакше.
А позначає алкіл, нерозгалужений (лінійний) або розгалужений, і має 1,2,3,4,5,6,7,8,9 або 10 атомів вуглецю. А переважно позначає метил, крім того етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, сек-бутил або терт-бутил, крім того також пентил, 1-, 2- або 3З-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, також переважно, наприклад, трифторметил.
А переважно позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має 1-6 атомів вуглецю, де 1-7 атомів Н можуть бути заміщені Е та/або СІ, та/або де одна або дві несуміжні групи СН та/або СН» також можуть бути заміщені 0.
А у кращому варіанті позначає алкіл, що має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, сек-бутил, терт-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторетил або 1,1,1-трифторетил.
Циклічний алкіл переважно позначає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил.
ЕК переважно позначає МА2ВУ, крім того АІК, С(СН2ІС(А)г|нАгг або Не.
Е особливо позначає МК2ВУ, у кращому варіанті МНОНгАг-.
Х переважно позначає СО, крім того СН».
У переважно позначає СО, крім того СН».
А' переважно позначає |С(К")лнА", (СНг)оНеї або (СНг)аСус, крім того ІС(К")2 СОН,
ІС(АОгЮ"СОМНАГ, ІС(В2аСО МН», ІС(АУг|еМНА або |С(К)г|аМА».
В" переважно позначає Н, метил, етил або пропіл, у кращому варіанті Н або метил.
Аг позначає, наприклад, феніл, о-, т- або р-фторфеніл, о-, т- або р-бромфеніл, о-, т- або р-хлорфеніл, 0-, т- або р-гідроксифеніл, 0-, т- або р-метоксифеніл, 0-, т- або р-амінкарбонілфеніл, ще краще 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- ;2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, р-йодофеніл, 4-фтор-3-хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл або 2,5- дифтор-4-бромфеніл.
АІ? позначає, наприклад, феніл, о-, т- або р-толіл, о-, т- або р-етилфеніл, о-, т- або р-пропілфеніл, 0-, т- або р-ізопропілфеніл, 0-, т- або р-терт-бутилфеніл, 0о-, т- або р-трифторметилфеніл, о-, т- або р-фторфеніл, о-, т- або р-бромфеніл, о-, т- або р-хлорфеніл, о-, т- або р-амінкарбонілфеніл, ще краще 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3,5-дибромфеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, р-йодофеніл, 4-фтор-З-хлорфеніл, 2-фтор-4- бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл або 2,5-диметил-4-хлорфеніл.
Аг: крім того у кращому варіанті позначає феніл, який є одно- або двозаміщеним Наї|.
Незалежно від інших заміщень, Неї позначає, наприклад, 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієніл, 1-, 2- або З-піроліл, 1-, 2, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або б-піримідиніл, крім того краще 1,2,3-тріазол-1-, -4- або -5-іл, 1,2,4-тріазол-1-, -3- або 5-іл, 1- або
Б-тетразоліл, 1,2,3-оксадіазол-4- або -5-іл, 1,2,4-оксадіазол-3- або -5-іл, 1,3,4-тіадіазол-2- або -5- іл, 1,2,4-тіадіазол-3- або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3- або 4-піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 4- або 5-ізоіндоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензімідазоліл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-,
Ко) 6- або 7- бензизоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензизотіазоліл, 4-, 5-, 6- або 7-бенз-2,1,3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-цинолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 5- або б-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, також краще 1,3-бензодіоксол-5-іл, 1,4-бензодіоксан-б-іл, 2,1,3-бензотіадіазол-4- або -5-іл або 2,1,3-бензоксадіазол-5-іл.
Гетероциклічні радикали також можуть бути частково або повністю гідрогенізовані.
Отже, незаміщений Неї також може позначати, наприклад, 2,3-дигідро-2-, -3-, -4- або -5- фурил, 2,5-дигідро-2-, -3-, -4- або 5-фурил, тетрагідро-2- або -3-фурил, 1,3-діоксолап-4-іл, тетрагідро-2- або -3-тієніл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 1-, 2- або З-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або -4-імідазоліл, 2,3-дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або -4-піразоліл, 1,4-дигідро-1-, -2-, -3- або -4-піридил, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або -6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або -4-піраніл, 1,4-діоксаніл, 1,3-діоксан-2-, -4- або -5-іл, гексагідро-1-, -3- або -4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або -5-піримідиніл, 1-, 2- або
З-піперазиніл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або -8-ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- 3,4-дигідро-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, також краще 2,3-метилендіоксифеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 2,3-етилендіоксифеніл, 3,4- етилендіоксифеніл, 3,4-(дифторметилендіокси)феніл, 2,3-дигідробензофуран-5- або б-іл, 2,3-(2- оксометилендіокси)феніл або також 3,4-дигідро-2Н-1,5-бензодіоксепін-б- або -7-іл, також краще 2,3-дигідробензофураніл або 2,3-дигідро-2-оксофураніл.
Неї крім того переважно позначає піразиніл, піразоліл, бензімідазоліл, піридил, індоліл, дигідроіндоліл, бензофураніл, тетрагідропіраніл, дигідрохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індазоліл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензотіазоліл, піперидин-і-іл, піролідин-і-іл, 3,4-дигідро-2Н-піридоїЇ3,2-51-1,4- оксазиніл, 3,4-дигідро-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, бензофураніл, азетидиніл, 3- азабіцикло|/3.2.ФІгексил, піроло|2,3-В|Іпіридиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідробензоїізотіазоліл, 1,2,3,4-тетрагідробензотіазиніл або гексагідро-бензо-1,3-діоксоліл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним Наї, А, ОА, СМ, МН», МНА, МА»,
МО», СМ, СООН, СООА, (СН СОМН», (СНгзСОМНА, (СНо)оСОМА», МНОСОА, СОА, СНО, Неї,
ЗОгА, 5О2МН»г, 5О2МНА, 502МАг, СОМНМН», СОМНАГг", 20 та/або Аг3. 60 Неї переважно позначає піридазиніл, піразоліл, піридил, піперазиніл, морфолініл,
піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, тіадіазол, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, тетрагідропіраніл, 1,2-оксазинан- 2-іл, 1,2,5-оксадіазинан-2-іл, -1,3-оксазинан-З-іл або гексагідропіримідиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним А та/або ОА.
На! переважно позначає ЕН, Сі або Вг, але також І, особливо переважно Е або СІ.
По всьому винаходу всі радикали, які зустрічаються понад один раз, можуть бути однаковими або різними, тобто є незалежними один від одного.
Сполуки формули | можуть мати один або більше хиральні центри і тому можуть зустрічатися у різних стереоїзомерних формах. Формула І охоплює всі ці форми.
Відповідно, винахід стосується, зокрема, сполук формули І, в якій щонайменше один зі згаданих радикалів має одне із вказаних вище значень, яким надають перевагу. Деякі групи сполук, яким надають перевагу, можуть бути виражені за допомогою наведених нижче підформул Іа-Іс, які відповідають формулі І і в яких радикали, які докладно не позначені, мають значення, вказані для формули Ї, але в яких: в'їа
Неї позначає піразиніл, піразоліл, бензімідазоліл, піридил, індоліл, дигідроіндоліл, бензофураніл, тетрагідропіраніл, дигідрохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індазоліл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензотіазоліл, піперидин-1-іл, піролідин-і-іл, 3,4-дигідро-2Н-піридо|3,2-5|-1,4-оксазиніл, 3,4- дигідро-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, бензофураніл, азетидиніл, 3-азабіциклоїЇ3.2.О)гексил, піроло|2,3-
БІпіридиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідробензоізотіазоліл, 1,2,3,4-тетрагідробензотіазиніл або гексагідробензо-1,3-діоксоліл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним Наї, А, ОА, СМ, МН, МНА, МА», МО», СМ, СООН, СООА, (СнееСОМН», (СНгзСОМНА, (СНо)СОМА», МНСОА, СОА, СНО, Нег, 5ОгА, 5О2МН»:, 5О2МНА,
ЗО2МА», СОМНМН», СОМНАг, 0 та/або Аг, в ІБ
Нег позначає піридазиніл, піразоліл, піридил, піперазиніл, морфолініл, піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, тіадіазол, піперидин-і-іл, піролідин-1-іл, тетрагідропіраніл, 1,2-оксазинан-2-іл, 1,2,5- оксадіазинан-2-іл, 1,3-оксазинан-3-іл або гексагідропіримідиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним А та/або ОА, в Іс
К позначає МК", АК, С(-СН2)С(А)г|нАх, Неї", ОІЇС(В)2| Аг: або ОА,
Х позначає СО або СН»,
У позначає СО або СН»,
А' позначає Н, |С(КУгнА", (СНег)оНеї, (СНег)аСус, ІС(ВУгСООН, |ІС(ВОУ2СОМНАГ,
ІС(ВОгІНСОМН», ІС(ВО2еМНА, ІС(АВг|аМАг», ОІС(ВУанАг, (С(АО2гЮВ САУ СОО(СНег)вАг,
ІС(АУгнСООА, ІС(АгіСОМНІС(АОгІрСОМ (В) або ІС(К)гСОМнНСВ(СНг) о м(Аг|СОМ(В)»,
В? позначає Н, ІС(Е)2|пА?, (СНазиСОнНеї, (СНг)"СОАг, (СНг)тптМАг: або (СНга)аНеї,
ВЗпозначає ОН або ОСОА,
В" позначає Н або алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю,
В? ї В" разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група СНе також може бути заміщена М(СНг)тОН або 50»,
В», Вкожний, незалежно один від одного, позначає Н або А,
В» ї К9 разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група СН2о може бути також заміщена МСОА або 0,
В" позначає Н або А,
Аг позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним
На!ї, ОН, ОСА, СОМН»г, СОМНА, СОМА», МНБЗОгА, СОМНСУус, МНЗО»Сус, СОМНА!", СОНе" та/або
БО МАБОЗА,
АІ? позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним
Наї, А, СОМН» та/або ОАг,
Аз позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним МН»,
Неї позначає піразиніл, піразоліл, бензімідазоліл, піридил, індоліл, дигідроіндоліл, бензофураніл, тетрагідропіраніл, дигідрохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індазоліл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензотіазоліл, піперидин-1-іл, піролідин-і-іл, 3,4-дигідро-2Н-піридо|3,2-5|-1,4-оксазиніл, 3,4- дигідро-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, бензофураніл, азетидиніл, 3-азабіциклоїЇ3.2.О)гексил, піроло|2,3-
БІпіридиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідро-бензоізотіазоліл, 60 1,2,3,4-тетрагідробензотіазиніл або гексагідробензо-1,3-діоксоліл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним Наї, А, ОА, СМ, МН, МНА, МА», МО», СМ, СООН, СООА, (СнееСОМН», (СНгзСОМНА, (СНо)СОМА», МНСОА, СОА, СНО, Нег, 5ОгА, 5О2МН»:, 5О2МНА,
ОМА, СОМНМН», СОМНАР, 0 та/або АгУ,
Нег позначає піридазиніл, піразоліл, піридил, піперазиніл, морфолініл, піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, тіадіазол, піперидин-і-іл, піролідин-1-іл, тетрагідропіраніл, 1,2-оксазинан-2-іл, 1,2,5- оксадіазинан-2-іл, 1,3-оксазинан-3-іл або гексагідропіримідиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним А та/або ОА,
Нег позначає ізоіндоліл,
А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, де 1-7 атомів Н можуть бути заміщені Е, СІ, Вг, ОН, СНО, СОА, СООА, СМ, СОМА», СОМНА та/або
СОМН», та/або де одна або дві несуміжні групи СН та/або СНег можуть бути заміщені О або Сус,
АЇК позначає алкеніл, що має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю,
Сус позначає циклічний алкіл, що має 3-7 атомів вуглецю, який є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним МНСОА, МНЗО», ОН, ОА, А, МН», МНА, МА», СООА, СООН та/або СОМНА,
Наї позначає ЕК, СІ, Вг або І, т позначає 1, 2, З або 4, п позначає 0, 1, 2, З або 4, р позначає 1, 2 або 3; та їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, у тому числі їх сумішей в усіх співвідношеннях.
Сполуки формули І, а також вихідні матеріали для їх одержання, крім того, одержують за допомогою відомих способів, як це описано в літературі (наприклад, в стандартних працях, таких як Ноиреп-Умеуї, МешШодеп дег огдапізспеп Спетіє ("Методи органічної хімії"), сеогд-
Тпіете-Мепіад, Штутгарт), для більшої точності, за умов реакції, які є відомими та підходящими для згаданих реакцій. Також можуть бути використані варіанти, відомі самі по собі, які докладно тут не описані.
Сполуки формули І можуть бути переважно одержані введенням у реакцію сполук формули
Зо Ії зі сполукою формули ПІ.
Сполуки формули ІІ та формули І загалом є відомими. Проте, якщо вони є новими, вони можуть бути одержані відомими способами.
У сполуках формули ІІ Ї переважно позначає СІ, Вг, І або вільну чи реактивно-модифіковану групу ОН, таку як, наприклад, активований складний ефір, імідазолід або алкілсульфонілокси, що має 1-6 атомів вуглецю (переважно метилсульфонілокси чи трифторметилсульфонілокси) або арилсульфонілокси, що має 6-10 атомів вуглецю (переважно феніл- або р-толілсульфонілокси). Реакція переважно відбувається у присутності зневоднювального агента, такого як, наприклад, карбодіїмід, такий як М, М'-дициклогексилкарбодіїмід ("ОССІ"), 1,1"- карбонілдіммідазол або М-З-диметиламінопропіл-М'-етилкарбодімід ("БАРЕСІ"), а також пропанфосфоновий ангідрид ТЗР (порів. Апдем/. Спет. 92, 129 (1980)), дифенілфосфорилазид або 2-етокси-М-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, необов'язково у присутності
М-гідроксибензотріазолу -Ї б 9
О-Р РІО - Ще
ТЗР - .
Реакцію проводять в інертному розчиннику і загалом у присутності агента, що зв'язує кислоту, переважно органічної основи, такої як ОІРЕА, тріетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін.
Додавання гідроксиду, карбонату або бікарбонату лужного чи лужноземельного металу або іншої солі слабкої кислоти лужних чи лужноземельних металів, переважно калію, натрію, кальцію або цезію, також може бути сприятливим.
Залежно від умов, що їх використовують, час реакції становить від декількох хвилин до 14 днів, температура реакції становить від близько -157 до 150 "С, звичайно між 40" і 130 "С, особливо переважно між 60" і 110 "С.
Підходящими інертними розчинниками є, наприклад, вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1,2-дихлоретан, тетрахлорид вуглецю, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, п-пропанол, п-бутанол або терт-бутанол; ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленгліколь монометил або моноетилефір, етиленгліколь диметилефір (диглім); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФ); нітрили, такі як ацетонітрил; сульфоксид, такий як диметилсульфоксид (ДМСО); дисульфід вуглецю; карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота; нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші згаданих розчинників.
Особливу перевагу надають гліколевим ефірам, таким як етиленгліколь монометилефір,
ТІФ, дихлорметан та/або ДМФ.
Сполуки формули І можна також переважно одержати шляхом окислення сполук формули
ІМ.
Окислення переважно проводять із використанням терт-бутил гідропероксиду.
Залежно від умов, що їх використовують, час реакції становить від декількох хвилин до 14 днів, температура реакції становить від близько -157 до 150 "С, звичайно між 40" і 130 "С, особливо переважно між 60" і 110 "С.
Розчинником переважно є вода, тоді як додавання гідроксиду, карбонату або бікарбонату лужного чи лужноземельного металу або іншої солі слабкої кислоти лужних чи лужноземельних металів, переважно калію, натрію, кальцію або цезію, є також сприятливим.
Фармацевтичні солі та інші форми
Згадані сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані в їхній кінцевій несольовій формі. З іншого боку, цей винахід також охоплює застосування цих сполук у формі їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути одержані з різних органічних та неорганічних кислот та основ за допомогою процедур, відомих у цій галузі Форми фармацевтично прийнятної солі сполук формули | здебільшого одержують традиційними методами. Якщо
Зо сполука формули І містить гідроксильну групу, одна з її підходящих солей може бути утворена шляхом введення у реакцію сполуки з підходящою основою для одержання відповідної солі додавання основи. Такими основами є, наприклад, гідроксиди лужних металів, у тому числі гідроксид калію, гідроксид натрію та гідроксид літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид барію та гідроксид кальцію; алькоксиди лужних металів, наприклад, етоксид калію та пропоксид натрію; та різні органічні основи, такі як піперидин, діетаноламін і М-метилглютамін.
Алюмінієві солі сполук формули І також входять до цього переліку. У разі окремих сполук формули | солі додавання кислоти можуть бути утворені шляхом обробки цих сполук фармацевтично прийнятними органічними та неорганічними кислотами, наприклад, галідами водню, такими як хлорид водню, бромід водню або йодид водню, іншими мінеральними кислотами та їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат або фосфат і подібне, та алкіл- і моноарилсульфонатами, такими як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат, та іншими органічними кислотами і їх відповідними солями, такими як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, аскорбат та подібне. Відповідно, до фармацевтично прийнятних солей додавання кислоти сполук формули | відносяться такі: ацетат, адипат, альгінат, аргінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (бесилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрогенфосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, галактерат (з муринової кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глютамат, гліцерофосфат, хемісукцинат, хемісульфат, гептаносат, гексаноат, гіппурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, йодид, ізетіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногідрогенфосфат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, З-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат, але це не є обмеженням.
Крім того, до солей основ сполук відповідно до винаходу відносяться солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (ІІ), заліза (Ії), літію, магнію, марганцю (ІІ), марганцю (ІІ), калію, натрію і цинку, але це не має становити обмеження. Із вказаних вище солей перевагу надають амонію, солям лужних металів натрію і калію та солям лужноземельних металів кальцію і магнію. Солі сполук формули І, які одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, бо включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, а також природних заміщених амінів, циклічних амінів та базових іоннообмінних смол, наприклад, аргініну, бетаїну, кафеїну, хлорпрокаїну холіну, М, М'-дибензилетилендіаміну (бензатину), дициклогексиламіну, діетаноламіну, діетиламіну, 2-діетиламінетанолу, 2-диметиламінетанолу, етаноламіну, етилендіаміну, М-етилморфоліну, М-етилпіперидину, глюкаміну, глюкозаміну, гістидину, гідрабаміну, ізопропіламіну, лідокаїну, лізину, меглюміну, М-метил-О-глюкаміну, морфоліну, піперазину, піперидину, поліамінових смол, прокаїну, пуринів, теоброміну, тріетаноламіну, тріетиламіну, триметиламіну, трипропіламіну і трис(гідроксиметил)метиламіну (трометаміну), але це не має бути обмеженням.
Сполуки за цим винаходом, які містять базові азот-вмісні групи, можуть бути кватернізовані із використанням таких агентів, як (С1-Са)алкіл галіди, наприклад, метил, етил, ізопропіл і терт- бутил хлорид, бромід та йодид; ді(Сі-Сл.алкіл сульфати, наприклад, диметил, діетил і діаміл сульфат; (Сто-Сів)алкіл галіди, наприклад, децим, додецил, лаурил, міристил і стеарил хлорид, бромід і йодид; і арил(С:і-Сад)алкіл галіди, наприклад, бензил хлорид і фенетил бромід. Як водорозчинні сполуки, так і розчинні в олії сполуки за винаходом можуть бути одержані із використанням таких солей.
До вказаних вище фармацевтичних солей, яким надають перевагу, належать ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемісукцинат, гіппурат, гідрохлорид, гідробромід, ізетіонат, манделат, меглюмін, нітрат, олеат, фосфонат, півалат, фосфат натрію, стеарат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіомалат, тозилат і трометамін, але це не є обмеженням.
Солі додавання кислоти базових сполук формули І одержують взаємодією вільно-основної форми із достатньою кількістю бажаної кислоти, що спричиняє утворення солі традиційним шляхом. Вільна основа може бути відновлена взаємодією сольової форми з основною та відокремленням вільної основи традиційним шляхом. Форми вільної основи відрізняються від їх відповідних сольових форм певними фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках; однак, для цілей цього винаходу солі в інших випадках відповідають їх відповідним формам вільної основи.
Як згадано вище, фармацевтично прийнятні солі додавання основи сполук формули утворюються з металами або амінами, такими як лужні метали та лужноземельні метали або органічні основи. Металами, яким надають перевагу, є натрій, калій, магній і кальцій.
Органічними амінами, якими надають перевагу, є М, М'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, М-метил-О-глюкамін і прокаїн.
Солі додавання основи кислотних сполук за винаходом одержують взаємодією форми вільної кислоти із достатньою кількістю бажаної основи, що спричиняє утворення солі традиційним шляхом. Вільна кислота може бути відновлена взаємодією сольової форми з кислотою та відокремленням вільної кислоти традиційним шляхом. Форми вільної кислоти відрізняються від їх відповідних сольових форм певними фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках; однак, для цілей цього винаходу в інших випадках солі відповідають їх відповідним формам вільної кислоти.
Якщо сполука за винаходом містить понад одну групу, здатну до утворення фармацевтично прийнятних солей такого типу, винахід також охоплює множинні солі. До типових форм множинних кислот відносяться, наприклад, бітартрат, діацетат, дифумарат, димеглюмін, дифосфат, динатрій і тригідрохлорид, але це не є обмеженням.
Відносно вказаного вище, можна побачити, що вираз "фармацевтично прийнятна сіль" у цьому зв'язку означає активну сполуку, яка містить сполуку формули І у вигляді однієї з її солей, особливо, якщо ця сольова форма надає покращених фармакокінетичних властивостей активній сполуці порівняно з вільною формою активної сполуки або будь-якою іншою сольовою формою активної сполуки, використаної раніше. Фармацевтично прийнятна сольова форма активної сполуки також може надати цій активній сполуці вперше бажану фармакокінетичну властивість, якої вона не мала раніше, і може навіть мати позитивний вплив на фармакодинаміку цієї активної сполуки відносно її терапевтичної ефективності на тіло.
Крім того, винахід стосується лікарських засобів, що містять щонайменше одну сполуку формули І та/або її фармацевтично прийнятні похідні, сольвати і стереоізомери, у тому числі їх суміші в усіх співвідношеннях, і необов'язково наповнювачі та/або допоміжні речовини.
Фармацевтичні композиції можуть бути введені у вигляді дозованих одиниць, які містять наперед визначену кількість активної сполуки на дозовану одиницю. Така одиниця може містити, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, особливо переважно від 5 мг до 100 мг сполуки за винаходом залежно від стану, що його лікують, способу введення та віку, ваги і стану пацієнта, або фармацевтичні композиції можуть бути введені у вигляді дозованих бо одиниць, які містять наперед визначену кількість активної сполуки на дозовану одиницю.
Композиціями дозованих одиниць, яким надають перевагу, є ті, що містять добову дозу чи часткову дозу, як вказано вище, або відповідну частку активної сполуки. Крім того, фармацевтичні композиції цього типу можуть бути одержані із застосуванням способу, що є загально відомим у фармацевтичній галузі.
Фармацевтичні композиції можуть бути адаптовані для введення будь-яким бажаним і підходящим методом, наприклад, пероральним (у тому числі буккальним або сублінгвальним), ректальним, назальним, місцевим (у тому числі буккальним, сублінгвальним або трансдермальним), вагінальним або парентеральним (у тому числі підшкірним, внутрішньом'язовим, внутрішньовенним або інтрадермальним) методами. Такі композиції можуть бути одержані із застосуванням усіх способів, відомих у фармацевтичній галузі, наприклад, поєднанням активної сполуки з наповнювачем чи наповнювачами або допоміжною речовиною чи речовинами.
Фармацевтичні композиції, призначені для перорального введення, можуть бути введені у вигляді окремих одиниць, таких, як, наприклад, капсули або таблетки; порошків або гранул; розчинів або суспензій у водних або неводних рідинах; харчових пін чи піноподібних харчових продуктів; або рідких емульсій олія-у-воді чи рідких емульсій вода-в-олії.
Так, наприклад, у разі перорального введення у вигляді таблетки або капсули компонент, що містить активний інгредієнт, може бути поєднаний з пероральним, нетоксичним і фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як, наприклад, етанол, гліцерин, вода та подібне. Порошки одержують розтиранням сполуки до тонкості підходящого розміру і змішуванням її з фармацевтичним наповнювачем, розтертим подібним чином, таким як харчовий вуглеводень, наприклад, крохмаль або манніт. Подібним чином можуть бути присутніми запашник, консервант, диспергатор і барвник.
Капсули виготовляють приготуванням порошкової суміші, як описано вище, та наповненням нею формованих желатинових оболонок. Перед операцією наповнювання до порошкової суміші можуть бути додані регулятори сипучості та змащувальні речовини, такі як, наприклад, високодисперсна кремнієва кислота, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або поліетиленгліколь у твердій формі. Також можуть бути додані речовина, що спричиняє дезінтеграцію, або солюбілізатор, такий як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію чи карбонат
Зо натрію, для покращення доступності лікарського засобу після прийняття капсули.
Крім того, якщо це є бажаним або потрібним, до суміші можуть бути також введені підходящі зв'язувальні речовини, змазки та агенти, що спричиняють дезінтеграцію, а також барвники. До підходящих зв'язувальних речовин належать крохмаль, желатин, природні цукри, такі як, наприклад, глюкоза або бета-лактоза, підсолоджувачі, одержані з маїсу, природні та синтетичні смоли, такі як, наприклад, акація, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски та подібне. Змазки, що їх використовують у цих дозованих формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та подібне. До речовин, що спричиняють дезінтеграцію, належать, але це не є обмеженням, крохмаль, метилцелюлоза, агар, бентоніт, ксантанова камедь і подібне. Таблетки одержують, наприклад, приготуванням порошкової суміші, гранулюванням або сухим пресуванням суміші, додаванням змазки та речовини, що спричиняє дезінтеграцію, і пресуванням усієї суміші для одержання таблеток. Порошкову суміш одержують змішуванням сполуки, розтертої підходящим чином, з розріджувачем або основою, як описано вище, і необов'язково зі зв'язувальною речовиною, такою як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпіролідон, інгібітор розчинення, такий як, наприклад, парафін, прискорювач абсорбції, такий як, наприклад, четвертинна сіль, та/"або абсорбент, такий як, наприклад, бентоніт, каолін або дикальцій фосфат. Порошкова суміш може бути гранульована шляхом змочування її зв'язувальною речовиною, такою як, наприклад, сироп, крохмальна паста, рослинний клей або розчини целюлози чи полімерні матеріали, і пресування її крізь сито. Як альтернатива гранулюванню, порошкова суміш може бути пропущена крізь апарат для таблетування, що дає грудки неоднорідної форми, які розбивають для утворення гранул.
Гранули можуть бути змащені додаванням стеаринової кислоти, стеаратної солі, тальку або мінеральної олії для запобігання приклеюванню таблетки до литійних форм. Змащену суміш потім пресують для одержання таблеток. Сполуки за винаходом також можуть бути поєднані з сипучим інертним наповнювачем і потім спресовані безпосередньо для одержання таблеток без проведення стадій гранулювання або сухого пресування. Може бути присутній прозорий чи непрозорий захисний шар, що складається з шелакового ущільнювального шару, шару цукру або полімерного матеріалу та глянцевого шару із воску. До цих покриттів можуть бути додані барвники для розрізнення різних дозувальних одиниць. бо Пероральні рідини, такі як, наприклад, розчини, сиропи та еліксири, можуть бути одержані у вигляді дозованих одиниць так, щоб конкретна кількість містила наперед визначену кількість сполуки. Сиропи можуть бути одержані шляхом розчинення сполуки у водному розчині з підходящим запашником, тоді як еліксири одержують із застосуванням нетоксичного алкогольного носія. Суспензії можуть бути складені диспергуванням сполуки у нетоксичному носії. Також можуть бути додані солюбілізатори та емульгатори, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти та поліоксіетиленові сорбітові ефіри, консерванти, смакові добавки, такі як, наприклад, м'ятна олія або природні підсолоджувачі чи сахарин, або інші штучні підсолоджувачі та подібне.
Композиції дозованих одиниць для перорального введення можуть, за бажанням, бути інкапсульовані в мікрокапсули. Композиція також може бути складена таким чином, щоб вивільнення подовжувалося або відкладалося, наприклад, за допомогою покриття або введення зернистого матеріалу в полімери, віск та подібне.
Сполуки формули І! та її солі, сольвати і фізіологічно функціональні похідні також можуть бути введені у вигляді систем для доставляння ліпосомів, таких як, наприклад, маленькі моноламелярні везикули, великі моноламелярні везикули та багатоламелярні везикули.
Ліпосоми можуть складатися з різних фосфоліпідів, таких як, наприклад, холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни.
Сполуки формули І! та її солі, сольвати і фізіологічно функціональні похідні також можуть бути доставлені із застосуванням моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, 3 якими сполучені молекули сполуки. Сполуки також можуть бути сполучені з розчинними полімерами як цільовими носіями лікарських засобів. Такі полімери можуть охоплювати полівінілпіролідон, співполімер пірану, полігідроксипропіл метакриламідофенол, полігідроксіетил аспартамідофенол або поліеєтиленоксид полілізин, заміщений палмітоїловими радикалами.
Сполуки також можуть бути сполучені з класом полімерів, що біорозкладаються, які є підходящими для забезпечення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочною кислотою, полі-епсилон-капролактоном, полігідроксимасляною кислотою, складними поліортоефірами, поліацеталями, полідигідроксипіранами, поліціаноакрилатами та поперечно-зшитими або амфіпатичними блок-співполімерами гідрогелів.
Фармацевтичні композиції, призначені для трансдермального введення, можуть бути введені як незалежні пластирі для подовженого, близького контакту з епідермісом реципієнта.
Так, наприклад, активна сполука може бути доставлена з пластиря за допомогою іонтофорезу, як загалом описано у Ріаптасешіса! Кезеагсіп ("Фармацевтичні дослідження"), 3(б), 318 (1986).
Фармацевтичні композиції, призначені для місцевого введення, можуть бути складені у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або олій.
Для лікування ока чи іншої зовнішньої тканини, наприклад, рота і шкіри, композиції переважно наносять у вигляді місцевої мазі або крему. У разі композиції для одержання мазі активну сполуку може бути застосовано або з парафіновою, або зі змішуваною з водою кремовою основою. Альтернативно, активна сполука може бути складена для одержання крему з основою олія-у-воді або вода-в-олії.
Фармацевтичні композиції, призначені для місцевого нанесення на око, включають очні краплі, в яких активна сполука розчинена чи суспендована в підходящому носії, зокрема, у водному розчиннику.
Фармацевтичні композиції, призначені для місцевого нанесення в роті, включають льодяники, пастилки та засоби для полоскання роту.
Фармацевтичні композиції, призначені для ректального введення, можуть бути введені у вигляді супозиторіїв або клізм.
Фармацевтичні композиції, призначені для назального введення, в яких носієм є тверда речовина, містять крупний порошок, що має розмір часток, наприклад, у діапазоні 20-500 мікрон, який вводять у спосіб, в який приймають речовину, що спричиняє чхання, тобто швидким вдиханням крізь носові проходи з контейнеру, що містить порошок, який тримають близько до носа. Підходящі композиції для введення у вигляді назального спрею або крапель для носа з рідиною як носієм охоплюють розчини активного інгредієнта у воді або олії.
Фармацевтичні композиції, призначені для введення шляхом інгаляцій, охоплюють дрібнодисперсний пил або туман, які можуть бути генеровані різними видами дозаторів під тиском З аерозолями, небулайзерами (розпилювачами) або інсуфляторами (порошковдувачами).
Фармацевтичні композиції, призначені для вагінального введення, можуть бути введені як песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або спреї. бо Фармацевтичні композиції, призначені для парентерального введення, включають водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які містять антиоксиданти, буфери, бактеріостатичні речовини та розчинені речовини, за допомогою яких композиція стає ізотонічною з кров'ю реципієнта, який підлягає лікуванню; та водні і неводні стерильні суспензії, які містять середовище для суспензії та загущувачі. Такі композиції можуть бути введені в контейнери з однією дозою або множиною доз, наприклад, запаяні ампули і пробірки, і зберігатися у ліофілізованому стані, так що необхідно лише додати стерильний рідкий носій, наприклад, воду для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Розчини і суспензії для ін'єкцій, приготовані відповідно до інструкції, можуть бути одержані зі стерильних порошків, гранул і таблеток.
Є зрозумілим, що на додаток до вказаних вище складників композиції також можуть містити інші речовини, що є звичними у цій галузі для конкретних видів композицій; так, наприклад, композиції, придатні для перорального введення, можуть містити смакові добавки.
Терапевтично ефективна кількість сполуки формули І залежить від низки факторів, у тому числі, наприклад, віку та ваги людини або тварини, конкретного стану, що потребує лікування, та його серйозності, виду композиції та способу введення, і її зрештою визначає лікар або ветеринар, які проводять лікування. Однак, ефективна кількість сполуки за винаходом для лікування непластичного росту, наприклад, карциноми товстої кішки або молочної залози, звичайно становить в межах від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) на добу і особливо типово в межах від 1 до 10 мг/кг ваги тіла на добу. Таким чином, фактична кількість на добу для дорослого ссавця вагою 70 кг звичайно становить від 70 до 700 мг, причому ця кількість може бути введена у вигляді одиночної добової дози або звичайно серією часткових доз (наприклад, двома, трьома, чотирма, п'ятьма або шістьома дозами) на добу, так щоб загальна добова доза була однаковою. Ефективна кількість солі сполуки може бути визначена у вигляді частки ефективної кількості сполуки за винаходом у чистому вигляді. Можна передбачити, що подібні дози є підходящими для лікування інших станів, згаданих вище.
Крім того, винахід стосується лікарських засобів, які містять щонайменше одну сполуку формули І та/або її фармацевтично придатні солі та стереоізомери, у тому числі їх суміші в усіх співвідношеннях, і щонайменше одну активну сполуку лікарського засобу.
Винахід також стосується набору, що складається з окремих пакетів з: (а) ефективною кількістю сполуки формули І! та/або її фармацевтично придатних солей і
Зо стереоізомерів, у тому числі їх сумішей в усіх співвідношеннях, та (Б) ефективною кількість іншої активної сполуки лікарського засобу.
Набір містить підходящі контейнери, такі як коробки, індивідуальні пляшки, пакетики або ампули. Набір може, наприклад, містити окремі ампули, кожна з яких містить ефективну кількість сполуки формули І та/або її фармацевтично придатних солей і стереоізомерів, у тому числі сумішей в усіх співвідношеннях, та ефективну кількість додаткової активної сполуки лікарського засобу у розчиненій або ліофілізованій формі.
Винахід стосується сполук формули І за пунктами формули 1-5 та їх фармацевтично придатних солей, таутомерів і стереоізомерів, у тому числі їх сумішей в усіх співвідношеннях, для застосування при лікуванні пухлин, пухлинних метастазів, проліферативних захворювань мезангійних клітин, гемангіоми, проліферативної ретинопатії, ревматоїдного артриту, атеросклеротичної неоваскуляризації, псоріазу, очної неоваскуляризації, остеопорозу, діабету та ожиріння, лімфоїдної лейкемії, лімфоми, малярії та гіпертрофії передміхурової залози.
Ізотопи
Також передбачено, що сполука формули І включає її мічені ізотопом форми. Мічена ізотопом форма сполуки формули І є тотожною до цієї сполуки, не враховуючи того факту, що один або більше атоми сполуки були заміщені атомом або атомами, що мають атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа атому, який звичайно зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можна легко придбати з комерційних джерел і які можуть бути введені до сполуки формули І за допомогою добре відомих способів, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору і хлору, наприклад 2Н, ЗН, 790, 120, 15М, 180, 170, зір, гр, 355, 18Е і 36С| відповідно. Сполука формули І, її проліки або фармацевтично прийнятна сіль сполуки чи проліків, яка містить один або більше вказані вище ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, становлять частину цього винаходу. Ізотоп-мічена сполука формули | може бути використана низкою корисних шляхів. Наприклад, ізотоп-мічена сполука формули І, в яку, наприклад, введений радіоізотоп, такий як ЗН або "С, є підходящою для аналізів розподілу в тканині лікарського засобу та/або субстрату. Цим радіоізотопам, тобто тритію (ЗН) і вуглецю-14 (С), надають особливу перевагу завдяки простоті їх одержання та відмінній здатності до виявлення. Введення більш важких ізотопів, наприклад, дейтерію (2Н), до сполуки формули бо має терапевтичні переваги завдяки більш високій метаболічній стабільності цієї ізотоп-міченої сполуки. Більш висока метаболічна стабільність трансформується безпосередньо на підвищений період напіввиведення в умовах іп-мімо або на більш низькі дози, що за більшості умов становить краще втілення цього винаходу. Ізотоп-мічена сполука формули | звичайно може бути одержана шляхом здійснення процедур, розкритих на схемах синтезу та у відповідному описі, в частині прикладів та в частині одержання у цьому тексті, із заміщенням не- ізотоп-міченого реактиву на легкодоступний ізотоп-мічений реактив.
Для маніпулювання оокислювальним метаболізмом сполуки за допомогою ефекту первинного кінетичного ізотопу дейтерій ("Н) також може бути введений до сполуки формули І.
Ефектом первинного кінетичного ізотопу є зміна швидкості хімічної реакції, що є наслідком обміну ізотопічних ядер, який у свою чергу спричиняє зміна енергій основного стану, необхідних для утворення ковалентних зв'язків після цього ізотопного обміну. Обмін більш важкого ізотопу звичайно спричиняє зниження енергії основного стану для хімічного зв'язку і тому наслідком є зниження швидкості розриву зв'язків, що обмежує швидкість. Якщо розрив зв'язків відбувається у або близько до ділянки точки перевалу вздовж координати багатопродуктової реакції, співвідношення розподілу продукту може суттєво змінюватись. Для пояснення: якщо дейтерій зв'язаний з атомом вуглецю у необмінному положенні, відмінності швидкості Км/Ко-2-7. є типовими. Якщо цю різницю в швидкості удачно використати у сполуці формули І, що є чутливою до окислення, профіль цієї сполуки в умовах іп мімо тим самим може бути різко змінений і будуть забезпечені її покращені фармакокінетичні властивості.
При виявленні та розробці терапевтичних засобів спеціаліст у цій галузі намагається оптимізувати фармакокінетичні параметри при збереженні бажаних іп-міго властивостей. Є підстави вважати, що багато сполук зі слабкими фармакокінетичними профілями є чутливими до окислювального метаболізму. Мікротомні аналізи печінки в умовах іп-мйго, які є нині доступними, забезпечують цінну інформацію щодо перебігу окислювального метаболізму цього типу, що у свою чергу дозволяє створити конструктивну розробку дейтерованих сполук формули І з покращеною стабільністю через стійкість до такого окислювального метаболізму.
Таким чином досягають значного покращення у фармакокінетичних профілях сполук формули Ї, яке може бути кількісно виражене відносно збільшення періоду напіввиведення в умовах іп-мімо (Т/2), концентрації при максимальному терапевтичному ефекті (Стах), ПЛОЩщі під кривою дозової
Зо залежності (АШС) і Е; та відносно зниженого кліренсу, дози і вартості матеріалів.
Наведене нижче має на меті проілюструвати сказане вище: сполуку формули І, що має множину потенційних сайтів нападу для окислювального метаболізму, наприклад, атоми бензилового водню та атоми водню, зв'язані з атомом азоту, одержують у вигляді низки аналогів, в яких різні комбінації атомів водню заміщені атомами дейтерію, так що деякі, більшість або всі ці атоми водню заміщуються атомами дейтерію. Визначення періоду напіввиведення дозволяє сприятливим чином чітко визначити обсяг покращення стійкості до окислювального метаболізму. Таким чином, встановлено, що період напіввиведення материнської сполуки може бути подовжений аж до 100 95 внаслідок обміну дейтерій-водень цього типу.
Обмін дейтерій-водень у сполуці формули | також може бути використаний для досягнення сприятливої зміни спектру метаболітів вихідної сполуки для зменшення або усунення небажаних токсичних метаболітів. Наприклад, якщо токсичний метаболіт виникає внаслідок розщеплення окислювального зв'язку вуглець-водень (С-Н), є достатні підстави вважати, що дейтерований аналог значно знизить або усунить вироблення небажаного метаболіту, навіть якщо конкретне окислення не є стадією, що встановлює швидкість. Додаткова інформація щодо стану рівня техніки відносно обміну дейтерій-водень наведена, наприклад, у Нап?іїк еї аї., 9.
Ог9. Спет. ("Журнал органічної хімії") 55, 3992-3997, 1990, Неїдег еї а!., У. Огд. Спет. ("Журнал органічної хімії") 52, 3326-3334, 1987, Еовіег, Адм. Огид Кев. ("Досягнення в пошуках ліків") 14, 1-40, 1985, СіПене еї аї., Віоспетівігу ("Біохімія") 33(10), 2927-2937, 1994, та дагтап еї аї.,
БО Сагсіподепевів ("Канцерогенез") 16(4), 683-688, 1993.
Застосування
Сполуки за цим винаходом є придатними як фармацевтично-активні сполуки для ссавців, особливо людей, для лікування та боротьби з хворобами. Ці хвороби включають проліферацію пухлинних клітин, патологічну неоваскуляризацію (або ангіогенез), що сприяє росту солідних пухлин, неоваскуляризацію в оці (діабетична ретинопатія, індукована віком макулярна дегенерація та подібне) та запалення (псоріаз, ревматоїдний артрит і подібне), а також проліферативні захворювання мезангіальних клітин.
Цей винахід охоплює застосування сполук формули І! та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики пухлин, 60 пухлинних захворювань та/або пухлинних метастазів.
Пухлинну хворобу переважно вибирають із групи пухлин сквамозного епітелію, сечового міхура, шлунка, нирок, голови та шиї, стравоходу, шийки матки, щитоподібної залози, кишечника, печінки, мозку, передміхурової залози, сечостатевого тракту, лімфатичної системи, шлунку, гортані, легенів, шкіри, моноцитної лейкемії, аденокарциноми легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, гліобластоми, раку молочної залози, гострої мієлоїдної лейкемії, хронічної мієлоїдної лейкемії, гострої лімфатичної лейкемії, хронічної лімфатичної лейкемії, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфома.
Подібним чином до обсягу винаходу входить застосування сполук за пунктом 1 формули винаходу та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування остеопорозу, діабету та ожиріння.
Подібним чином до обсягу винаходу входить застосування сполук за пунктом 1 формули винаходу та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання, пов'язаного з ангіогенезом.
Хворобою цього типу, пов'язаної з ангіогенезом, є очна хвороба, така як васкуляризація сітківки, діабетична ретинопатія, індукована віком макулярна дегенерація та подібне.
Ангіогенну хворобу переважно вибирають із групи, до якої входить діабетична ретинопатія, артрит, рак, псоріаз, саркома Капосі, гемангіома, міокардіальний ангіогенез, атеросклеротична бляшкова неоваскуляризація, ангіогенні захворювання очей, хороїдальна неоваскуляризація, ретролентальна фіброплазія, макулярна дегенерація, відторгнення трансплантата рогівки, рубеоз райдужної оболонки, нейроваскулярна глаукома, синдром Остера-Веббера.
Проліферативні захворювання мезангійних клітин переважно вибирають із групи, до якої входять гломерулонефрит, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдром тромботичної мікроангіопатії, відторгнення трансплантата, гломерулопатія.
Застосування сполук формули | та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики запальних хвороб також хводить до обягу цього винаходу. Прикладами таких запальних хвороб є ревматоїдний артрит, псоріаз, контактний дерматит, відкладена реакція гіперчутливості та подібне.
Запальні хвороби переважно вибирають із групи, до якої входять запальне захворювання кишечника, артрит, атеросклероз, астма, алергії, запальні хвороби нирок, множинний склероз,
Зо хронічне обструктивне захворювання легенів, запальні хвороби шкіри, парадонтальні захворювання, псоріаз, спричинені Т-клітинами імунні захворювання.
Запальні захворювання кишечника переважно вибирають із групи, до якої входять неспецифічний виразковий коліт, хвороба Крона, неспецифічний коліт.
Імунні захворювання, спричинені Т-клітинами, переважно вибирають із групи, до якої входять алергічний енцефаломієліт, алергічний неврит, відторгнення трансплантата, реакція трансплантат-проти-хазяїна, мієлокардит, тиреоїдит, нефрит, системний червоний вовчак, інсулін-залежний цукровий діабет.
Артритну хворобу переважно вибирають із групи, до якої входять ревматоїдний артрит, остеоартрит, синдром Каплана, синдром Фелті, синдром Сьогрена, анкілозуючий спондилоартрит, хвороба Стилла, хондрокальциноз, метаболічний артрит, ревматична лихоманка, хвороба Рейтера, синдром Віслера.
Запальні хвороби нирок переважно вибирають із групи, до якої входять гломерулонефрит, гломерулярне ушкодження, нефротичний синдром, інтерстиційний нефрит, люпус-нефрит, синдром Гудпасчура, грануломатоз Вегенера, васкуліт нирок, нефропатія ІдА, ідіопатичне гломерулярне захворювання.
Запальні хвороби шкіри переважно вибирають із групи, до якої входять псоріаз, атопічний дерматит, контактна чутливість, акне.
Також до обсягу цього винаходу входить застосування сполук формули ! та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики хвороби або стану у ссавця, при якому за цим способом терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом вводять хворому ссавцеві, який потребує такого лікування.
Терапевтична кількість коливається залежно від конкретної хвороби і може бути встановлена спеціалістом у цій галузі без додаткових зусиль.
Цей винахід також охоплює застосування сполук формули ! та/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики ретинальної васкуляризації.
Також до обсягу винаходу входить застосування сполук формули І! та/або їх фізіологічно прийнятних солей для одержання лікарського засобу для лікування та/або боротьби з індукованою пухлиною хворобою у ссавця, при якому за цим способом терапевтично ефективну бо кількість сполуки за винаходом вводять хворому ссавцеві, який потребує такого лікування.
Терапевтична кількість коливається залежно від конкретної хвороби і може бути встановлена спеціалістом у цій галузі без додаткових зусиль.
Розкриті сполуки формули І можуть бути введені у поєднанні з іншими терапевтичними засобами, у тому числі протираковими. Використаний тут термін "протираковий засіб" стосується будь-якого засобу, що його вводять раковому пацієнтові з метою лікування раку.
Сполуки формули ! також можуть бути введені разом з іншими добре відомими терапевтичними засобами, які вибирають для їх особливої відповідності станові, що його лікують.
Сполуки за цим винаходом також підходять для поєднання з відомими протираковими засобами. Ці відомі протиракові засоби включають такі: модулятори естрогенового рецептора, модулятори андрогенового рецептора, модулятори ретиноїдного рецептора, цитотоксичні засоби, антипроліферативні засоби, інгібітори преніл-білок трансферази, інгібітори редуктази
ГМГ-КоА, інгібітори ВіІЛ-протеази, інгібітори зворотної транскриптази та інші інгібітори ангіогенезу. Ці сполуки особливо підходять для введення одночасно з радіотерапією.
Термін "модулятори естрогенового рецептора" стосується сполук, які перешкоджають чи інгібують зв'язування естрогена з рецептором, незалежно від механізму. Прикладами модуляторів естрогенових рецепторів є, але це не є обмеженням, тамоксифен, ралоксифен, ідоксифен, І У353381, І М 117081, тореміфен, фульвестрант, 4-(7-(2,2-диметил-1-оксопропокси- 4-метил-2-І4-(2-(1-піперидиніл)етокси|феніл|-2Н-1-бензопіран-3-ілІфеніл. 2,2-диметилпропаноат, 4 4-дигідроксибензофенон-2,4-динітрофенілгідразон та 5НбА6.
Термін "модулятори андрогенового рецептора" стосується сполук, які перешкоджають чи інгібують зв'язування андрогенів з рецептором, незалежно від механізму.
Прикладами модуляторів андрогенових рецепторів є фінастерид та інші інгібітори 5а- редуктази, нілутамід, флутамід, бікалутамід, ліарозол та абіратерон ацетат.
Термін "модулятори ретиноїдного рецептора" стосується сполук, які перешкоджають чи інгібують зв'язування ретиноїдів з рецептором, незалежно від механізму. Прикладами таких модуляторів ретиноїдного рецептора є бексаротен, третиноїн, 13-цис-ретиноєва кислота, 9-цис- ретиноєва кислота, а-дифторметилорнітин, І-Х23-7553, трано-М-(4-гідроксифеніл)ретинамід і
М-4-карбоксифенілретинамід.
Зо Термін "цитотоксичні засоби" стосується сполук, які спричиняють загибель клітин переважно внаслідок прямої дії на клітинну функцію або інгібують чи перешкоджають міозу клітин, у тому числі алкілувальних агентів, факторів некрозу пухлин, інтеркаляторів, інгібіторів мікротубуліну та інгібіторів топоіїзомерази.
Прикладами цитотоксичних агентів є, але це не є обмеженням, тирапазимін, сертенеф, кахектин, іфосфамід, тезонермін, лонідамін, карбоплатин, альтретамін, преднімустин, дибромдульцитол, ранімустин, фотемустин, недаплатин, оксаліплатин, темозоломід, гептаплатин, естрамустин, імпросульфат тозилат, трофосфамід, німустин, диброспідію хлорид, пумітепа, лбоаплатин, сатраплатин, профіроміцин, цисплатин, ірофульвен, дексифосфамід, цис-аміндихлор(2-метилпіридин)пратінум, бензилгуанін, глюфосфамід, СРХ100, (транс, транс, транс)біс-му-(гексан-1,б-діамін)-му-І(діамінплатина(І)|бісІдіамін(хлор)платини(Ії)| тетрахлорид, діаризидинілспермін, тріоксид арсену, 1-(11-додециламін-10-гідроксіундецил)-3,7- диметилксантин, зорубіцин, ідарубіцин, даунорубіцин, бісантрен, мітоксантрон, пірарубіцин, пінафід, вальрубіцин, амрубіцин, антинеопластон, 3'-деамін-3'-морфолін-13-деоксо-10- гідроксикарміноміцин, анаміцин, галарубіцин, елінафід, МЕМ10755 і 4-деметокси-3-деамін-3- азиридиніл-4-метилсульфонілдаунорубіцин (див. МО 00/50032).
Прикладами мікротубулінових інгібіторів є паклітаксел, віндезин сульфат, 3',4"-дидегідро-4"- деокси-8'-норвінкалейкобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мівобулін ізетіонат, ауристатин, цемадотин, КРК109881, ВМ5184476, вінфлунін, криптофіцин, 2,3,4,5,6-пентафтор-
М-(3-фтор-4-метоксифеніл)бензолсульфонамід, ангідровінбластин, М, М-диметилз-ї -валіл-і - валіл-М-метил-ї -валіл-І -проліл-І - пролін-і-бутиламід, ТОХ258 і ВМ5188797.
Інгібіторами топоіїзомерази є, наприклад, топотекан, гікаптамін, іринотекан, рубітекан, б-етоксипропіоніл-3',4"-О-ексобензиліденхартреузин, 9-метокси-М, М-диметил-5- нітропіразоліІЗ3,4,5-КЦакридин-2-(6Н)пропанамін, 1-амін-9У-етил-5-фтор-2,3-дигідро-9-гідрокси-4- метил-1Н, 12Н-бензої|де|піран(3'4"рБ, 7|індолізин|(1,2БІ хінолін-10,13(9Н, 15Н)-діон, луртотекан, 7-(2-(М-ізопропіламін)етил|(205)камптотецин, ВМРІ1350, ВМРІЇ100, вМ80915, ВвМ80942, етопозид фосфат, теніпозид, собузоксан, 2'-диметиламін-2'--деоксіетопозид, (І 331, М-(2- (диметиламін)етилі|-9-гідрокси-5,6-диметил-бН-піридо/4,3-Б|карбазол-1-карбоксамід, асулакрин, (За, Бав, ваа, 96)-9-(2-(М-(2-(диметиламін)етил|-М-метиламіні|етил|-5-(4-гідрокси-3,5- диметоксифеніл|-5,5а, 6,8,ва, 9-гексогідрофуро(3',4"6,7)нафто(2,3-а)-1,3-діоксол-б-он, /-2,3- бо (метилендіокси)-5-метил-7-гідрокси-8-метоксибензо|с| фенантридиній, 6,9-біс((2-
аміноетил)амінібензої|д|ізохінолін-5,10-діон, 5-(З-амінопропіламін)-7,10-дигідрокси-2-(2- гідроксіетиламінметил)-6Н-піразолі4,5,1-де|Іакридин-6-он, М-П-(2(діетиламін)етиламін|-7- метокси-9-оксо-9Н-тіоксантен-4-ілметил|формамид, М-(2-(диметиламін)етил)акридин-4- карбоксамід, 6-(2-(диметиламін)етиліамін|-З-гідрокси-7Н-індені2,1-с)хінолін-7-он і димесна.
Термін "антипроліферативні засоби" включає антисмислові олігонуклеотиди РНК і ДНК, такі як 53139, 00М698, ЕМАБККА5, СЕМ231 і ІМХЗ3001, та антиметаболіти, такі як еноцитабін, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабін, капецитабін, галоцитабін, цитарабін окфосфат, фостеабін натрій гідрат, ралтитрексед, палтитрексид, емітефур, тіазофурин, децитабін, нолатрексед, пеметрексед, нельзарабін, 2'-деокси-2'- метиліденецитидин, 2'-фторметилен-2"-деоксицитидин, ІМ-І(5-(2,3- дигідробензофурил)сульфоніл|-М'-(3,4-дихлорфеніл)сечовина, М6-(4-деокси-4-ІМ2-(2(Е), 4К(Е)- тетрадекадієноїл|гліциламін|-І -гліцеро-В-І -манногептопіранозиліаденін, аплідин, ектеїнасцидин, троксацитабін, 4-(2-амін-4-оксо-4,6,7 8-тетрагідро-ЗН-піримідині(5,4-01|-1,4-тіазин- б-іл-(5)етил|-2,5-тієноїл-І -глутамінова кислота, амінптерин, 5-фторурацил, аланозин, складний ефір 11-ацетил-8-«карбамоїлоксиметил)-4-форміл-б-метокси-14-окса-1,11- діазатетрацикло(7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6-трієн-9-ілоцтової кислоти, сваїнсонін, лометрексол, дексразоксан, метіоніназа, 2'-ціано-2'-деокси-М4-пальмітоїл-1-8-ЮО-арабінофураносил цитозин і
З-амінпіридин-2-карбоксальдегід тіосемікарбазон. До "антипроліферативних засобів" також відносяться моноклональні антитіла до фактору росту, окрім тих, що перелічені як "інгібітори ангіогенезу", такі як трастузумаб, і гени супресії пухлини, такі як р53, які можуть бути доставлені за допомогою перенесення рекомбінантного вірус-опосередкованого гену (див., наприклад, патент США Мо 6,069,134).
Підтвердження дії фармакологічних інгібіторів на проліферацію / виживаність клітин пухлини в умовах іп міго 1.0 Обгрунтування
У цьому експертиментальному описі описане інгібування проліферації клітин пухлини / виживаність клітин пухлини за допомогою активних сполук.
Клітини висіяли у підходящій щільності клітин в мікротитраційні планшети (96-лунковий формат) і додали випробувані речовини у вигляді низки концентрацій. Через чотири дні
Зо культивування в середовищі із вмістом сироватки можна було визначити проліферацію клітин пухлини / виживаність клітин пухлини за допомогою випробувальної системи АПІатаг Віче. 2.0. Експериментальна процедура 2.1. Культура клітин
Наприклад, комерційно доступні лінії клітин раку товстої кишки, лінії клітин яєчника, лінії клітин передміхурової або молочної залози тощо.
Клітини культивували в середовищі. Через інтервали у декілька днів клітини відокремили від чашок для культивування за допомогою розчину трипсину та висіяли у підходящому розведенні у свіже середовище. Клітини культивували при температурі 37 "С та в атмосфері 10 95 СО». 2.2. Висіювання клітин
Визначену кількість клітин (наприклад, 2000 клітин) на культуру/лунку в об'ємі 180 мкл культурального середовища висіяли в мікротитраційні планшети (96-лункові планшети для культур клітин) із застосуванням багатоканальної піпетки. Клітини послідовно культивували в інкубаторі з СО» (37 "С і 10 95 СОг). 2.3. Додавання випробуваних речовин
Випробувані речовини розчинили, наприклад, у ДМСО і послідовно використовували. у відповідній концентрації (за потреби, низкою розведень) в середовищі культур клітин. Стадії розведення можуть бути адаптовані залежно від ефективності активних сполук та бажаного поширення концентрацій. Середовище культур клітин додали до випробуваних речовин у відповідних концентраціях. Додавання виробуваних речовин до клітин може відбуватися в один день з висіюванням клітин. Для цього у кожному разі до культур (в лунки) додають 20 мкл розчину речовини з планшету для попереднього розведення. Клітини культивували ще 4 дні при температурі 37 "С та в атмосфері 10 95 СО». 2.4. Вимірювання кольорової реакції
У кожному разі додавали по 20 мкл реактиву Аіатаг Вісе на лунку, і мікротитраційні планшети інкубували, наприклад, ще сім годин в інкубаторі з СОг (при температурі 37 "С та 10 95 СО»). Планшети вимірювали у зчитувачі з рфлуоресцентним фільтром при довжині хвиль 540 нм. Планшети можуть бути обережно струшені безпосередньо перед вимірюванням. 3. Оцінювання
Значення оптичної щільності контрольного середовища (без клітин і без використання бо випробуваних речовин) віднімають з усіх інших значень оптичної щільності. Контролі (клітини без випробуваної речовини) встановлюють на рівні 100 9б, і всі інші значення оптичної щільності встановлюють відносно них (наприклад, у 95 від контролю).
Обчислення: 100х (значенняз клітинами випробуваюю речовиною-- значенняконтрольноо середовицв) (значенняз клітинами- значенняконтрольноо середовица)
Значення ІСво (50 95 інгібування) визначають за допомогою статистичних програм, таких, як, наприклад, К51.
Дані ІСзо для сполук за винаходом показані в Таблиці 1.
Таблиця 1
Мікротитраційні планшети для культури клітин (Мипсіоп 167008 Мипс
Зипасе 96-лунковий планшет) мінімальне есенціальне середовище Ігла, модифіковане РО4-03550 Рап Віоїесп способом Дульбекко
Фосфатно-сольовий розчин ! 96б-лункові планшети
Визначення інгібування проліферації інгібіторами метіонін амінопептидази 2 у випробуванні проліферації ВгаШ (клітинний аналіз)
Інгібування проліферації встановлюють введенням бромдезоксіуридину (Вга|) в ендотелійні клітини аллантоїсної вени людини (НОМЕС, РготосСеїІї, С-12200). НОМЕС культивують при температурі 37 "С та 595 СО»: в базальному середовищі (РготосСеїЇ, С-22200) з додатковою сумішшю (РготосСеїЇ, С-39225). Після відкріплення клітин за допомогою трипсину/ЕДТК визначають кількість живих клітин, і клітини висіюють при щільності 1000 клітин на лунку загальним об'ємом 175 мкл (лунки заздалегідь наповнюють доповненим культуральним середовищем на 1-2 години при температурі 37 "С або 1,5 95 желатином на 0,5-2 години при температурі 37 "С). Після культивування впродовж 24 годин додають досліджувані речовини у різних концентраціях (наприклад, кінцеві концентрації від ЗО мкмоль до 0,03 нмоль 10-кратними стадіями розведення) та об'ємі 25 мкл. Концентрацію ДМСО підтримують постійною на рівні 0,3 9У5. Після культивування у цілому впродовж 48 або 72 годин додають 20 мкл бромдезоксіуридину (Коспе, Ме11647229001, розбавленого 1:1000 у культуральному середовищі, кінцева концентрація 10 мкмоль), і культивування продовжують ще 20-24 години.
Після інкубування досліджуваними речовинами загальною тривалістю 72 або 96 годин культуральне середовище вилучають і проводять імуногістохімічне визначення для виявлення введення ВгаШ (ВгаО ЕГІЗА, Коспе, Ме11647229001). Для цього клітини обробляють фіксатором
Зо впродовж 30 хв. при кімнатній температурі і після цього інкубують з пероксидаза-міченим анти-
ВгдО антитілом (розбавленим 1:100 в буфері для розведення антитіл) впродовж 60 хв. при кімнатній температурі. Після промивання тричі однократно-концентрованим фосфатно- сольовим буферним розчином Дульбекко (бібсо, Ме14200) розпочинається ферментна реакція в розчині субстрату ТМБ. Проявлення кольору припиняється через 15 хв. додаванням 25 мкл 1М розчину сірчаної кислоти. Визначення оптичної щільності проводять впродовж 5 хв. вимірюванням при довжині хвилі 450 нм. Як контроль використовують лунки із вмістом оброблених ДМСО клітин (100 95 контроль) або порожні лунки (порожне значення). Чутливість цього випробування до інгібіторів метіонін амінопептидази перевіряють та підтверджують із використанням інгібітора фумагіліну.
Вимірювання активності МегАР-2
Активність Мег(АР-2 визначають за допомогою сполучних ферментних реакцій. Трипептид
Меї-Ага-Зег (МА5) використовують як субстрат. Вивільнений метіонін спочатку перетворюють на Мейох та Нг2О2 за допомогою І -аміноксидази (ААО). На другій стадії пероксидаза (РОБ) за допомогою НгО»2 каталізує окислення лейкосполуки діанізидину до діанізидинуох, збільшення якого визначають фотометричним шляхом при 450 нм.
Активність МегАР-2 може бути зареєстрована безперервно як кінетика. Схема реакції ілюструє, що утворюється один моль діанізидинуох на моль метіонину. Відповідно, фФерментна активність МегАР-2 може бути обчислена безпосередньо як ДЛ абсорбції на одиницю часу.
Кваліфікація активності МегАР-2 (моль Мемодиниця часу) можлива за допомогою коефіцієнта угасання діанізидинуох.
Зміна в угасанні на одиницю часу зображена графічно, а обчислення нахилу проводять у візуально лінійній ділянці реакції.
Активність сполуки підсумована в Таблиці 1.
Вимірювання розчинності
Визначення шляхом вимірювання розчинності у струшуваній колбі
Одержання елюента: 2 мл діетиламіну, для
Елюент А: синтезун1000 мл метанолу, ГіСпго5оЇм 5 г ацетат амонію, для
Елюент В: аналізу ї5 мл метанолу,
І ПІСпго5оЇм - 995 мл води вищого ступеню очищення
Приклад розчинника:
Буфер: 3,954 г моногідрат дигідрофосфату натрію т 6,024 г хлориду натрію ж 950 мл води вищого ступеню очищення, рівень рН врегулювали із використанням 0,1 М Маон або 0,1 М НСІ.
Одержання зразка:
Зразки струшували при температурі 37 "С та швидкості 450 об./хв. впродовж 24 годин.
Через близько 7 годин перевірили рівень рН зразків і, за потреби, врегулювали. Також перевірили, чи зразок все ще перебуває у надлишковій кількості. Наприкінці 24-годинного періоду струшування зразки знову перевірили на предмет рівня рН та наявності осаду.
Зо Одиниця води вищого ступеню очищення: градієнт МІП, МіПроге, інструмент: ЕЗРМ374620.
Струшувач: Тіміх сопігої, Вапіег.
Інкубаційний ковпак: ТН 15 ВОаПіег.
Вимірювач рн: прилад 766 Саїїтаїгіс Кпіск: рН 1. рН електрод: Іпі аб 423 Мешег.
АРСІ-М5 (хімічна іонізація при атмосферному тиску - масова спектрометрія) (Ма-Н)».
Рацемічні кінцеві продукти сполук за винаходом або рацемічні проміжні сполуки можуть бути просто відокремлені як на аналітичній, так і на препаративній шкалі за допомогою колонки хиральної ВЕРХ або СРХ.
РХМС:
Спосіб: А - 0,1 95 ТФА в НО, В-0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 од.), позитивний режим.
Час: Уо В (0) 05 8,0 100 81 100 8,5 05 10 05
Ф
Метод РХ-МС: (інструмент: серії Адіїепі 1100)
Колонка: Спготоїйй 5реєа Коа КР18е-50-4.6
Швидкість потоку: 2,4 мл/хв.
Розчинник А: вода -- 0,05 55 НСООН
Розчинник В: ацетонітрил «ж 0,04 95 НСООН
ДХ: 220 нм
Градієнт: 0-2,8 хв.: 4 95 В-100 95 В, 2,8-3,3 хв.: 100 95 В.
Фф
Метод: А - 10 ммоль МНАНСО», В - ацетонітрил: витрачання - 1,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), негативний режим.
Час: Уо В (0) 05 8,0 100 81 100 8,5 05 05
ВЕРХ:
Метод: А- 0,1 95 ТФА в НО, В- 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
Час: Уо В (0) 5 8,0 100 81 100 8,5 5 10 5
Ффф 10 Метод: ізопропанол: витрачання - 0,8 мл/хв.
Робочий період: 20 хв.
Колонка: СпігаІрак АО 1)
Відокремлення енантіомера:
Відокремлення на СпігаЇсеІ ОБ-Н з п-гептан/етанол - 70/30.
Речовину розчинили в 10 мл п-гептан/ЕОНе-1/1 і відокремили на колонці 5 х 25 см СпПігаїсеї о.щ. з 20 мкмоль матеріалу при швидкості потоку 100 мл/хв. п-гептан/етанол - 70/30.
Вище і нижче всі температури вказані у"С. У наведених далі прикладах вираз "традиційна обробка" означає: воду додають за потреби, врегульовують рівень рн, за потреби, до значень від 2 до 10 залежно від складу кінцевого продукту, суміш екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, фази відокремлюють, органічну фазу висушують над сульфатом натрію та випаровують, і продукт очищують хроматографією на силікагелі та/або кристалізацією.
Т.п.: точка плавлення
Масова спектрометрія (М5):
Е! (іонізація електронним ударом) МУ
ЕАВ (бомбардування прискореними атомами) (МН):
Е5БІ (іонізація електророзпилюванням) (МН)
АРСІ-М5 (хімічна іонізація при атмосферному тиску - масова спектрометрія) (Ма-Н)».
Схеми синтезу для одержання сполук формули І:
Приклад 1
Одержання М-(З-хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси-5-метил-2-оксо-1-фенілпіролідин-3- карбоксаміду (А119")
Е Е о о: о-
Н Н
) он М М пнів» ння нях й ння ння «о но о ах отв отв о отв ов ва оо
Приклад 2
Одержання 3-((З-хлор-5-фторбензиламін)метил|-1-фенілпіролідин-З3-олу ("А120")
СІ й і Ще -- -а-ь (о;
Е Е
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіролідин-3-карбоксамід (100 мг) розчинили в сухому ТГФ (2 мл) і додали краплями комплекс боран/гтетрагідрофуран (1,0 М в
ТГФ; 1 мл) при температурі -78 76.
Суміш збовтували при температурі 60 "С ще п'ять годин і потім обробили при температурі
ОС додаванням З мл метанолу. Після випаровування осад очистили хроматографією з одержанням 3-(3-хлор-5-фторбензиламін)метилі|-1-фенілпіролідин-З3-олу (22 мг) у вигляді аморфної твердої речовини.
Прикладз3
Одержання М-(З-хлор-5-фторбензил)-1-бензил-3-гідроксипіролідин-3-карбоксаміду ("А1217") о о о Мах он но-Ї он сі м-Ї он і м у -х МО -- М 3.1 1 мл комерційно доступного 1-бензилпіролідин-3-ону розчинили в 30 мл води і 10 мл 1Н
НСІ. Додали краплями розчин 460 мг ціаніду натрію в 10 мл води, і суміш збовтували при кімнатній температурі одну годину. Продукт не відокремлювали і вводили у реакцію безпосередньо на наступній стадії.
Сирий продукт з попередньої стадії розчинили в 50 мл 25 95 НСІ та нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 годин. Летючі складники видалили у вакуумі, і осад очистили хроматографією з одержанням 400 мг 1-бензил-3-гідроксипіролідин-3-карбонової кислоти у вигляді аморфної твердої речовнии;
ІН (400 МГц, ДМСО-ав) 5 |ч./млні 7,35 (5 Н, т), 3,90 (2 Н, 5), 3,06 (1 Н, а, У 10,5), 2,99 (1 Н, т), 2,87 (1Н, т), 2,751 Н, а,2910,4),225(1 Н, й, У 13,0, 7,7), 1,83 (1 Н, т). 3.2. 1-Бензил-3-гідроксипіролідин-3-карбонову кислоту (100 мг) і З-хлор-5-фторбензиламін (79 мг) розчинили в одному мілілітрі висушеного ДМСО та охолодили до 0 "С. Потім додали о-(7-азабензотріал-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфат (206 мг) і 4-метилморфолін (0,124 мл). Партію збовтували при температурі 25 "С впродовж 2 годин і потім негайно очистили хроматографією з одержанням /М-(З-хлор-5-фторбензил)-1-бензил-3- гідроксипіролідин-З-карбоксаміду (37 мг) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини.
Приклад 4
Одержання М-(З-хлор-5-фторфеніл)метил|і|-4-фтор-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-3-
Коо) карбоксаміду ("В1") о) Е іх Н Е но М
У - ву --як
Ж й
Комерційно доступний І-бутил З-фтор-4-оксопіролідин-1-карбоксилат (Зпапопйаї
АСВіоРпагта) може вступати в реакцію відомими методами та аналогічним способом з одержанням "В1".
Приклад 5
Одержання 3-(1,3-дигідроіїзоіндол-2-карбоніл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-ону (А267")
в) ів) оС
Розчин 3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіролідин-3-карбонової кислоти (100 мг) і 2,3-дигідро-1Н- ізоїндолу (66 мг) в М, М-диметилформаміді (1 мл) охолодили в крижаній ванні. Додали о0-(7- азабензотріал-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат (206 мг) і 4-метилморфолін (0,1 мл), і суміш збовтували при температурі 25 "С впродовж 20 годин з одержанням 3-(1,3- дигідроізоїндол-2-карбоніл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-ону (63 мг).
Приклад 6
Одержання 1-бензил-3-(1,3-дигідроізоїндол-2-карбоніл)-3-гідроксипіролідин-2-ону ("А268") о (в)
У, ов о я СС-- от 1-Бензил-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3-карбонову кислоту (100 мг) і 2,3-дигідро-1Н-ізоіндол (62 мг) розчинили в М, М-диметилформаміді (1 мл), і розчин охолодили до 0 "С. Додали краплями о0-(7-азабензотріал-1-іл)-М, М,М';М'-тетра-метилуроній гексафторфосфат (194 мі) і 4-метилморфолін (0,1 мл), і партію збовтували при температурі 25 "С впродовж 20 годин з одержанням 1-бензил-3-(1,3-дигідроіїзоіндол-2-карбоніл)-З-гідроксипіролідин-2-ону (57 мг) у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини.
Приклад 7
Одержання М-(З-хлор-5-фторбензил)-1-(1 Н-бензімідазол-2-ілметил)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-3-карбоксаміду (А269")
СІ о сі о ї м-Х он
Нн
Е о Е ом й С»
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(1Н-бензімідазол-2г-ілметил)-2-оксопіролідин-3З-карбоксамід (396 мг) розчинили в терт-бутанолі (5 мл), етоксиді натрію (20 95 розчин в етанолі, 0,6 мл) і терт- бутил гідропероксиді (70 95 розчин в воді, 0,2 мл). Суміш збовтували при температурі 80 С впродовж однієї години і потім випарили. Після додавання рівних частин води та етилацетату продукт виділився як осад у вигляді безбарвної твердої речовини, даючи М-(З-хлор-5- фторбензил)-1-(1Н-бензімідазол-2-ілметил)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3-карбоксамід (237 мг).
Приклад 7
Одержання М-(З-хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси-2-оксо-1-феніл-піперидин-3-карбоксаміду ("Або") 7.1 1-Фенілпіперидин-2-он:
чищОч б-валеролактам (2 г) розчинили в 1,4-діоксані (10 мл), додали бромбензол (3,32 г) і карбонат цезію (13,2 г), і реакційну посудину запаяли. Після цього подали азот крізь суспензію на 15 хвилин. Потім додали ксантфос (1,16 г) і трис(дибензиліден ацетон)дипаладій (0) (1,84 г), |і суміш нагрівали при температурі 100 "С впродовж 12 год. Після завершення реакції складники, які є нерозчинними при кімнатній температурі, відфільтрували, і реакційний розчин випарили.
Одержаний таким чином сирий продукт хроматографували на силікагелі з одержанням 1,3 г (37 95) продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 |ч./млні 7,38-7,34 (т, 2Н), 7,26-7,20 (т, ЗН), 3,58 (ї, У-6,08 Гц, 10. 2Н), 2,37 (І, 9-6,12 Гц, 2Н), 1,87-1,80 (т, 4Н).
РХМС: виявлена маса (М--1, 176,2);
Метод: А - 0,1 95 ТФА в Н2О, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4, бмм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 3,91 95 за площею, 76,24 (тах), 74,74 (220 нм). 7.2 Етил 2-оксо-1-фенілпіперидин-3-карбоксилат: (о)
СА се ння «і мо мо
Розчин 1-фенілпіперидин-2-ону (1,3 г) в ТГФ (20 мл) депротонували із використанням бістриметилсиліламіду літію (1М в ТГФ) (15 мл) при температурі -782С в атмосфері азоту. Через одну годину додали краплями етилхлорформат (0,806 г) при вказаній температурі, і охолоджувальну ванну забрали. Після завершення реакції суміш обробили із використанням крижаної води та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили 1095 розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином хлориду натрію. Після висушування та випаровування осад хроматографували на силікагелі з одержанням 600 мг (32 95) блідо-коричневої рідини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 |ч./млні 7,40-7,37 (т, 2Н), 7,27-7,23 (т, ЗН), 4,14-4,08 (т, 2Н), 3,67-3,60 (т, 2Н), 3,56-3,52 (т, 1Н), 2,12-2,11 (т, 1Н), 2,06-2,03 (т, 1Н), 1,94-1,90 (т, 1Н), 1,19 (ї,
У-7,08 Гц, ЗН).
РХМС: виявлена маса (М--1, 248,2)
Метод: А - 0,1 95 ТФА в Н2О, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4, бмм, 3,5 мкм), позитивний режим.
Зо ВІ (тіп): 2,61 9о за площею, 96,52 (тах), 96,55 (254 нм). 7.3 Етил 3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіперидин-З-карбоксилат: о) но о) всаищоча мо мо
Хлорид гептагідрат церію (85 мг) додали до розчину етил 2-оксо-1-фенілпіперидин-3- карбоксилату (280 мг) в ізопропіловому спирті (10 мл), і суміш обробляли кислородним газом впродовж 15 хвилин. Потім суміш збовтували в атмосфері О2 впродовж 12 год. Після завершення реакції суміш випарили у вакуумі та очистили хроматографією з одержанням 100 мг (34 95) вказаного продукту, а також аналогу хлору.
РХМС: виявлена маса (М-н1, 264)
Метод: А - 0,1 95 ТФА в Н2О, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,бмм.3,5од.), позитивний режим.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 |ч./млні 7,40-7,38 (т, 2Н), 7,28-7,24 (т, ЗН), 6,25 (5, 1Н), 4,18- 412 (т, 2Н), 3,69-3,66 (т, 2Н), 2,22 (т, 1Н), 1,99 (т, 2Н), 1,94-1,89 (т, 1Н), 1,21 (І, У-7,08 Гу,
ЗН). 7.4 3-Гідрокси-2-оксо-1-фенілпіперидин-3-карбонова кислота: но о но и; чав
М Ге) -- М (о);
ПОН.Н28О (32 мг) додали до розчину етил 3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіперидин-3- карбоксилату (100 мг) в ТГФ/НгО-8:2 (10 мл), і суміш збовтували впродовж 1 години. Після завершення реакції суміш нейтралізували із використанням 1,5Н розчину НСІ, висушили над сульфатом натрію, випарили у вакуумі з одержанням продукту у вигляді безбарвної твердої речовини з виходом 89 95 (80 мг). 7.5 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіперидин-3-карбоксамід ("Аб5"): но 9 но 9
СІ
--»е Н хе; хе;
Розчин З-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіперидин-З-карбонової кислоти (80 мг) і З-хлор-5- фторбензиламіну (65 мг) в дихлорметані (15 мл) збовтували з тріетиламіном (0,14 мл) і пропанфосфорним ангідридом (ТЗР; 0,33 г) спочатку при температурі 0 "С, потім при кімнатній температурі впродовж 1 години в атмосфері азоту. Після завершення реакції суміш розбавили дихлорметаном і промили 10 95 розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином Масі.
Фільтрування, випаровування та хроматографія дали продукт у вигляді безбарвної твердої речовини з виходом 12 95 (15 мг).
РХМС: виявлена маса (М--137 7,0).
Метод: А - 0,1 95 ТФА в Н2О, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 4,03 9о за площею, 92,24 (тах), 91,79 (220 нм).
ВЕРХ:
Метод: А: 0,1 95 ТФА в Н2О, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі, швидкість витрачання: 2,0 мл/хв.
Колонка: ХВгідде С8 (50 х 4,6) мм, 3,5 мкм.
Зо ВІ (тіп): 4,01 9о за площею, 94,30 (тах), 94,44 (220 нм).
Приклад 8
Одержання М-(3-фторбензил)-(5)-1-циклогексилметил-3-гідрокси-2-оксо-піперидин-3- карбоксаміду (А256") ії М-(3З-фторбензил)-(Н)-1-циклогексилметил-З3-гідрокси-2-оксопіперидин-3- карбоксаміду (А263") 8.1 1-Циклогексилметилпіперидин-2-он:
С -- СА, б-валеролактам (5 г) розчинили в сухому М, М-диметилформаміді (25 мл) і цей розчин додали при температурі 0 "С до суспензії гідриду натрію (2,42 г) в М, М-диметилформаміді (25 мл). Після збовтування при вказаній температурі впродовж 30 хвилин додали краплями бромметилциклогексан (11,60 г, 65,57 ммоль). Після цього партію збовтували при кімнатній температурі впродовж 8 годин, для обробки випарили до сухості в роторному випаровувачі.
Осад зняли з водою та екстрагували до виснаження етилацетатом. Органічні фази висушили над сульфатом натрію та випарили з одержанням вказаної у заголовку сполуки у вигляді блідо- коричневої рідини.
Вихід: 6,6 г (67 95);
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 |ч./млні 3,21-3,18 (т, 2Н), 3,10-3,08 (т, 2Н), 2,18 (І, У-6,00 Гу, 2Н), 1,72-1,54 (т, 11Н), 1,20-1,08 (т, 4Н), 0,89-0,80 (т, 2Н).
РХМС: виявлена маса (М--1, 196,2).
Метод: А - 0,1 95 ТФА в Н2О, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 3,91 95 за площею, 92,59 (ЕІ 50).
Етил 1-циклогексилметил-2-оксопіперидин-3-карбоксилат: (о) о нн ну»
М (е) М (е)
Бістриметилсиліламід літію (1М в ТГФ; 68 мл) додали краплями при температурі -782С в атмосфері азоту до розчину 1-циклогексилметилпіперидин-2-ону, одержаного вище (6,6 г), в
ТГФ (70 мл). Через одну годину додали краплями етил хлорформат (3,67 г) при вказаній температурі і, після завершення додавання, убрали охолоджувальну ванну. Для обробки до партії додали крижану воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Після промивання органічної фази 10 95 розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином МасСі суміш висушили над сульфатом натрію, відфільтрували та випарили. Осад хроматографували на силікагелі для одержання продукту у вигляді коричневої рідини.
Вихід: 5 г (55 95).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 |ч./млн) 4,08-4,03 (т, 2Н), 3,32-3,18 (т, ЗН), 3,04-3,00 (т, 1Н), 1,98-1,87 (т, 1Н), 1,68-1,56 (т, 9Н), 1,20-1,12 (т, 7Н), 0,87-0,84 (т, 2Н).
РХМС: виявлена маса (М--1, 268,2).
Метод: А - 0,1 95 ТФА в Н2О, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 4,41 95 за площею, 95,21 (тах), 93,63 (220 нм).
Етил 1-циклогексилметил-3-гідрокси-2-оксопіперидин-З-карбоксилат (о) (о) но ср аа них і
І. Ме) І. Ме)
Хлорид гептагідрат хлориду церію (0,697 г) додали до розчину етил 1-циклогексилметил-2- оксопіперидин-3-карбоксилату (2,5 г) в ізопропіловому спирті (20 мл), і суміш обробляли газом
О» впродовж 15 хв. Через 12 годин в атмосфері Ог2 всі летючі складники видалили, і осад очистили на силікагелі. 1-Циклогексилметил-З3-гідрокси-2-оксопіперидин-3-карбонова кислота ін іе) о іні) ГІ сет. Де -- -я хе; І Ше;
Одержаний вище складний ефір (700 мг) розчинили в ТГФ/НгО-16:4 (20 мл) і додали ІОН х
НгО (207 мг). Через одну годину всі летючі складники видалили у вакуумі, і суміш окислили із використанням 1,5Н НС. Водну фазу екстрагували етилацетатом, і органічну фазу висушили, як описано, для одержання вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої рідини (600 мг, 95 95) без додаткового очищення.
РХМС: виявлена маса (М-Н1, 256).
Метод: А - 0,1 95 ТФА в Н2О, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 6,00 95 за площею, 96,63 (ЕЇ 50).
М-(3-Фторбензил)-1-циклогексилметил-3-гідрокси-2-оксопіперидин-3-карбоксамід но о но о Е
Н
М (9) --1- М (9)
Тріетиламін (0,33 мл) і пропанфосфорний ангідрид (ТЗР-748 г) додали при температурі 0 "С до розчину 1-циклогексилметил-3-гідрокси-2-оксопіперидин-З-карбонової кислоти (200 мі) і
З-фторбензиламіну (116 мг) в дихлорметані (20 мл). Через одну годину перебування при кімнатній температурі суміш обробили, як описано. Оскільки частково спостерігали відновлення гідроксильної групи, партію повторно окислили із використанням терт-бутил гідропероксиду в терт-бутанолі.
Після звичайної обробки суміш очистили хиральною ВЕРХ.
Мобільна фаза: 0,1 95 ДЕА в суміші гексан/ізопропіловий спирт - 60:40
Колонка: СНІКАГ РАК АБ-Н (250 х 4,6)мм, 5 мкм.
Потік: 1,0 мл/хв.
КК (тіп): 5,1 та 10,3 95 за площею 53,43 та 46,56.
З-енантіомер одержали при виході З 95 ("А256").
РХМС: виявлена маса (М--1363,3).
Метод: А - 0,1 95 ТФА в Н2О, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 4,42 95 за площею, 95,85 (тах), 95,34 (220 нм).
ВЕРХ:
Метод: А: 0,1 95 ТФА в НО, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі, швидкість потоку: 2,0 мл/хв.
Колонка: ХВгідде С8 (50 х 4,6) мм, 3,5 мкм.
ВІ (тіп): 4,44 95 за площею, 95,49 (тах), 95,20 (220 нм).
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) б |ч./млні 8,40-8,39 (т, 1Н), 7,31 (1, 9-7,48 Гу, 1Н), 7,11 (т, 2Н), 7,05-7,00 (т, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,39-4,33 (т, 1Н), 4,26-4,20 (т, 1Н), 3,28-3,22 (т, ЗН), 3,04-3,01 (т, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 1,85-1,77 (т, ЗН), 1,63-1,62 (т, 6Н), 1,23-1,13 (т, ЗН), 0,89-0,83 (т, 2Н).
В-енантіомер одержали при виході 13 95 ("А263" з таблиці).
РХМС: виявлена маса (М--1363,3).
Метод: А - 0,1 95 ТФА в Н2О, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 4,45 95 за площею, 96,21 (тах), 96,17 (220 нм).
ВЕРХ:
Метод: А: 0,1 95 ТФА в НО, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі, швидкість потоку: 2,0 мл/хв.
КОЛОНКА: ХВгідде С8 (50 х 4,6) мм, 3,5 мкм.
ВІ (тіп): 4,44 95 за площею, 98,19 (тах), 97,90 (220 нм).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- б) 5 |ч, /млні 8,40-8,39 (т, 1Н), 7,31 (І, 97,48 Гц, 1Н), 7,11 (т, 2Н),
7,05-7,00 (т, 1Н), 6,08 (5, 1Н), 4,39-4,33 (т, 1Н), 4,26-4,20 (т, 1Н), 3,28-3,22 (т, ЗН), 3,04-3,01 (т, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 1,85-1,77 (т, ЗН), 1,63-1,62 (т, 6Н), 1,23-1,13 (т, ЗН), 0,89-0,83 (т, 2Н).
Приклад 9
Одержання (5)-3-(Е)-бут-2-еноїл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-ону ("А70") 9.1 (Є)-3-(1-Гідроксибут-2-ен-1-іл)-1-фенілпіролідин-2-он
Но а о-8'
М
- - -- -я- о о М ра з
Комерційно доступний 1-фенілпіролідин-2-он (483 мг) розчинили в ТГФ (10 мл) і додали краплями ГІНМО5 (3,6 мл, 1М в ТГФ) при температурі -78 "С. Через 30 хвилин додали краплями кротональдегід (252 мг) в ТГФ (5 мл), і після цього охолоджувальну ванну убрали. Партію обробили із використанням розчину МНаАСІ (5 мл) та екстрагували етилацетатом. Після висушування над сульфатом натрію продукт очистили на силікагелі для одержання безбарвної твердої речовини (66 90; 455 мг).
ІН ЯМР: 400 МГц, ДМеоеО-аб: б 7,61-7,68 (т, 2Н), 7,33-7,37 (т, 2Н), 7,11-7,14 (т, 1Н), 5,63- 5,65 (т, 1Н), 5,54-5,54 (т, 1Н), 5,03 (а, 9У-3,88 Н?7) та 4,96 (й, 9У-4,88 Гц, 1Н), 4,41 (її, ю-72,00 Гу, 1Н), 3,70-3,75 (т, 2Н), 2,60-2,80 (т, 1Н), 1,98-2,09 (т, 2Н), 1,61-1,67 (т, ЗН). 9.2 (Е)-3-(Бут-2-еноїл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он но а ва шо ло Десс-Мартин но і сь
Розчин (Е)-3-(1-гідроксибут-2-ен-1-іл)-1-фенілпіролідин-2-ону (226 мг) в дихлорметані (10 мл) ввели у реакцію з періодинаном Дессо-Мартина (850 мг) при температурі 0 "С. Після завершення реакції суміш піддали звичайній обробці та очищенню з одержанням продукту у вигляді безбарвної твердої речовини (75 95, 185 мг).
ІН ЯМР: 400 МГц, ДМСоО-ав: 5 |ч./млн) 7,66-7,69 (т, 2Н), 7,38-7,42 (т, 2Н), 7,16-7,19 (т, 1Н), 6,90-6,95 (т, 1Н), 6,79 (й, 9У-15,56 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 3,82-3,84 (т, 1Н), 3,71-3,74 (т, 1Н), 2,49- 2,53 (т, 1Н), 2,06-2,09 (т, 1Н), 1,90 (а, 9У-6,72 Гц, ЗН).
РХМС: (метод А) 246,0 (МН), КТ. 3,16 хв., 98,5 95 (тах), 96,8 Фо (254 нм).
ВЕРХ: (метод А) КТ 3,3 хв., 98,1 95 (тах), 95,9 9о (254 нм).
Відокремлення енантіомерів за допомогою хиральної ВЕРХ дало (5)-3-(Е)-бут-2-еноїл)-3- гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он.
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 |ч./млні 7,70 - 7,65 (т, 2Н), 7,43 - 7,37 (т, 2Н), 7,21 - 7,15 (т,
Коо) 1Н), 6,83 - 6,76 (т, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 3,84 (19, 9-9,2, 3,0 Гу, 1Н), 3,73 (аї, 9-96, 7,5 Гц, 1Н), 2,57 - 2,50 (т, 1Н), 2,13 - 2,03 (т, 1Н), 1,90 (аа, 9У-6,7, 1,5 Гц, ЗН).
Приклад 10
Одержання 3-(2-бензилакрилоїл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-ону (А89") 10.1 3-(2-Бензил-1-гідроксіаліл)-1-фенілпіролідин-2-он но о су ще цнМов й - - -- - 52 -ь
М с
Фу ТЕВ,-18 2
Реакцію проводили, як описано вище для кротональдегіду.
ІН ЯМР: 400 МГц, ДМоО-ав: 5 |Ч, /млн) 7,64-7,67 (т, 2Н), 7,12-7,39 (т, 1ОН), 5,23 (й, 9-3,56
Гу, 1Н), 5,13 (а, 9У-4,32 Гц, 1Н), 4,65 (а, 9-1,20 Гц, 1Н), 4,30-4,45 (т, 1Н), 3,72-7,75 (т, 2Н), 3,30- 3,50 (т, ЗН), 2,85-3,00 (т, 1Н), 1,80-2,20 (т, 2Н).
РХМС: (метод А) 308,2 (МН), КТ. 4,71 хв., 30,39 95 (тах) і 308,2 (М--Н), КТ. 4,96 хв., 42,73 95 (тах). 10.2 3-(2-Бензилакрилоїл)-1-фенілпіролідин-2-он де ваш цлсо Десс-Мартин но
Реакцію проводили аналогічно до описаної вище реакції де тут лише вже присутню гідроксильну групу окислили до кетону, а другу ОН функцію також одночасно не вводили, як вказано вище.
РХМС: (метод А) 306,2 (МАН), КТ. 4,98 хв., 80,6 Фо (тах), 91,59 Фо (254 нм).
ІН ЯМР: 400 МГц, ДМСоО- ав: б |Ч, /млні 7,60-7,62 (т, 2Н), 7,35-7,39 (т, 2Н), 7,25-7,29 (т, 2Н), 7,13-7,19 (т, 5Н), 6,46 (5, 1Н), 6,02 (в, 1Н), 4,67-4,71 (т, 1Н), 3,83 (І, 9У-6,96 Гу, 2Н), 3,58 (5, 2Н). 10.3 3-(2-Бензилакрилоїл)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он (6) (в)
Сесіх7 НО НО (6) МВ- 2 (6)
М о, М
Кисень додавали до розчину 3-(2-бензилакрилоїл)-1-фенілпіролідин-2-ону (400 мг") і Сесі»з х 7
НгО (37 мг) в 2-пропанолі (15 мл) впродовж 30 хвилин, і потім суміш збовтували впродовж 14 год. Після цього суміш піддали звичайній обробці та очищенню.
РХМС: (метод А) 322,0 (МН), КТ. 4,63 хв., 98,2 95 (тах), 98,9 Фо (254 нм).
ВЕРХ: (метод А) КТ 4,6 хв., 99,1 95 (тах), 99,6 9о (254 нм).
ІН ЯМР: 400 МГц, ДМСоО-ав: 5 |ч./млні) 7,65 (І, У-0,88 Гц, 2Н), 7,37-7,41 (т, 2Н), 7,24-7,28 (т, 2Н), 7,15-7,19 (т, 4Н), 6,79 (5, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 5,91 (а, 9У-1,00 Гц, 1Н), 3,81-3,82 (т, 1Н), 3,57- 3,59 (т, 1Н), 3,54 (5, 2Н), 3,34-3,35 (т, 1Н), 2,52-2,55 (т, 1Н), 2,13-2,16 (т, 1Н).
Приклад 11
Одержання 1-бензил-М-(З-хлор-5-фторбензил)-3-гідроксипіперидин-3-карбоксаміду ("АЗ01") 11.1 Терт-бутил З3-ціано-3-гідроксипіперидин-1-карбоксилат
ОН
О манво, з СМ
М КОМ м рос рос
Манзоз (3,8 г) додали до розчину терт-бутил 3-оксопіперидин-1-карбоксилату (5 г) у суміші вода / діетиловий ефір (50: 25 мл), і суміш збовтували впродовж 15 хв. Після цього додали КСМ
Зо (24 г). Після завершення реакції фази відокремили, і продукт виділили екстрагуванням та хроматографією для одержання 4,2 г (74 95) у вигляді оранжевої твердої речовини.
РХМС: (метод А) 100,2 (М.-Н), КТ 3,32 хв, 92,85 95 (тах);
І"Н ЯМР: 400 МГц, ДМСоСО-ав: 5 |ч./млн) 6,86 (5, 1Н), 4,01-4,09 (т, 1Н), 3,75 (в, 1Н), 2,76-2,90 (т, 2Н), 2,08 (й, 9У-12,24 Гц, 1Н), 1,30-1,50 (т, 2Н). 11.2 Метил 3-гідроксипіперидин-3-карбоксилат он он (о)
М 60 ес Її
І рос
Концентрований НС (20 мл) додали до розчину терт-бутил З3-ціано-3-гідроксипіперидин-1- карбоксилату (4,2 г) в Меон (40 мл), і суміш нагрівали зі зворотним холодильником. Після цього видалили воду у вакуумі, суміш нейтралізували із використанням насиченого розчину Мансо»з, екстрагували етилацетатом, висушили над Ма»50Ох і, після випаровування, осад ввели у реакцію без додаткового очищення.
РХМС: (метод А) 160,2 (МАН), КТ 0,52 хв., 14,78 95 (тах). 11.3 Метил 1-бензил-3-гідроксипіперидин-З-карбоксилат що г "т ооме дмФВОЄ 7 шк
Нн й ї ее ше «и
Сирий продукт з попередньої стадії суспендували у 40 мл ДМФ і додали стехіометричні кількості КаСОз і бензил броміду. Суміш нагрівали при температурі 80 "С впродовж 14 год., і після цього розчинник видалили у вакуумі Осад перенесли у воду та екстрагували етилацетатом. Поєднані органічні фази промили насиченим розчином Масі, висушили над
Маг5Ох і, після концентрування, очистили на силікагелі з одержанням 400 мг жовтої олії.
РХМС: (метод А) 150,0 (М--Н), КТ 1,84 хв., 26,66 95 (тах). 11.4 1-Бензил-3-гідроксипіперидин-3-карбонова кислота он он сОоМме сон
ЩІ ом 15 Ман С
М -- - - М с тео но 1095 розчин МаонН (2 мл) додали до розчину метил 1-бензил-3-гідроксипіперидин-3- карбоксилату (400 мг) у ТГФ: НО (10 мл, 1:1), і суміш збовтували при кімнатній температурі впродовж З год. Після цього суміш концентрували у вакуумі та нейтралізували із використанням 1,5Н розчину НОСІ. Осад суспендували у СНзОН: СНеСі» (111, 25 мл), і неорганічний осад відфільтрували. Повторне випаровування дало 200 мг безбарвної твердої речовини.
І"Н ЯМР: 400 МГц, ДМСоО-ав: б |ч./млні 13,31 (5, 1Н), 9,58 (5, 1Н), 7,45-7,57 (т, 5Н), 6,16 (в, 1Н), 4,38 (а, 9-10,80 Гц, 1Н), 4,17-4,22 (т, 1Н), 3,18-3,23 (т, 1Н), 2,98 (ай, 9У-11,56 Гц, 2Н), 2,04- 252,08 (т, 1Н), 1,60-1,90 (т, ЗН). 11.5 1-Бензил-М-(З-хлор-5-фторбензил)-3-гідроксипіперидин-3-карбоксамід он Е чн оно
Сон ? СїІ ун о С
М СІ М копи ле
Одержану вище кислоту ввели у реакцію з З-хлор-5--фторбензиламіном за умов, описаних для амідного зв'язування з ТЗР, і піддали звичайній обробці та очищенню.
Зо РХМС: (метод А) 378,0 (МАН), КТ 3,56 хв., 95,42 95 (тах).
Приклад 12
Одержання М-(З-хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гідрокси-2-оксо-1-фенілазепан-3-карбоксаміду (Абб") та М-(З-хлор-5-фторбензил)-(Н)-3-гідрокси-2-оксо-1-фенілазепан-3-карбоксаміду ("Аб7") 12.1 1-Фенілазепан-2-он: -- 0 о
Розчин є-капролактаму (1 г) у 1,4-діоксані (10 мл) запаяли у реакційній посудині з бромбензолом (1,66 г) і С52СОз (4,3 г). Суміш дегазували М» впродовж 15 хв. Потім додали ксантфос (0,307 г) і трис(ідибензиліденацетон)дипаладій (0) (0,243 г), і суміш нагрівали при температурі 100 С впродовж 12 год. Після завершення реакції нерозчинні складники відфільтрували, і розчинник видалили випаровуванням. Осад очистили хроматографією з одержанням 1,2 г (72 95) продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
РХМС: виявлена маса (М.--1, 190,0).
Метод: А - 0,1 95 ТФА у НО, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 3,09 9о за площею, 95,94 (тах), 97,13 (254 нм). 12.2 Етил 2-оксо-1-фенілазепан-3-карбоксилат: е) ол о) " о)
М М
Бістриметилсиліламід літію (1М в ТГФ; 13 мл) додали при температурі -78 "С до розчину 1-фенілазепан-2-ону (1,2 г) в ТГФ (20 мл). Через одну годину при вказаній температурі додали краплями етилхлорформат (0,65 г). Після цього суміш залишили збовтуватись при кімнатній температурі до завершення реакції. Після завершення реакції суміш обробили із використанням крижаної води та екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промили 1095 розчином бікарбонату натрію та насиченим розчином Масі. Після цього органічну фазу висушили над сульфатом натрію, відфільтрували та випарили. Очищення хроматографією дало 300 мг (19 Ов) продукту.
РХМС: виявлена маса (М--1, 262,2).
Метод: А - 0,1 95 ТФА в Н2О, В - 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 3,84 до за площею, 90,35 (тах), 86,73 (220 нм).
Зо 12.3 2-оксо-1-фенілазепан-3-карбонова кислота 9) 9) стос о) В-80-- о)
ПОН х НО (111 мг) додали до розчину етил 2-оксо-1-фенілазепан-3-карбоксилату (300 мг) в
ТГФ/НгО-8:2 (15 мл), і суміш збовтували впродовж 1 год. Після завершення реакції розчинник видалили у вакуумі, і суміш нейтралізували із використанням 1,5 Н розчину НСІ. Водний розчин екстрагували етилацетатом, і поєднані органічні фази висушили над сульфатом натрію, відфільтрували та випарили для одержання продукту з виходом 97 95 (250 мг).
РХМС: виявлена маса (М--1, 234,0).
Метод А: 0,1 95 ТФА у НгО, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 2,95 9о за площею, 97,57 (тах), 97,38 (220 нм).
ВЕРХ:
Метод А: 0,1 95 ТФА в НО, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі, швидкість потоку: 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6) мм, 3,5 мкм.
ВІ (тіп): 2,90 95 за площею, 99,67 (тах), 99,24 (254 нм).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |ч./млні 12,45 (5, 1Н), 7,39-7,35 (т, 2Н), 7,25-7,19 (т, ЗН), 3,98-3,87 (т, 2Н), 3,53-3,47 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 1,77-1,60 (т, 4Н). 12.4 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-2-оксо-1-фенілазепан-3-карбоксамід: о о сі он СО н ння
М М Е
Тріетиламін (0,74 мл) і пропанфосфорний ангідрид (ТЗР; 1,02 г) додали при температурі
ОС о одо розчину /2-оксо-1-фенілазепан-З-карбонової кислоти (250 мг) та З-хлор-5- фторбензиламіну (205 мг) в дихлорметані (15 мл). Після доведення реакції до завершення при кімнатній температурі суміш розбавили додатковою кількістю дихлорметану та промили 10 95 розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином Масі. Органічну фазу обробили звичайним способом, і осад очистили для одержання продукту у вигляді безбарвної твердої речовини з виходом 87 905 (350 мг).
РХМС: виявлена маса (М--1,375,2).
Метод А: 0,1 95 ТФА в НО, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 4,57 до за площею, 98,66 (тах), 97,22 (220 нм).
ВЕРХ:
Метод А: 0,1 95 ТФА в НО, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі, швидкість потоку: 2,0 мл/хв.
Колонка: ХВгідде С8 (50 х 4,6) мм, 3,5 мкм.
ВІ (тіп): 4,63 95 за площею, 97,55 (тах), 97,87 (220 нм). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |ч./млні 8,37-8,36 (т, 1Н), 7,40-7,36 (т, 2Н), 7,27-7,20 (т, 6Н), 444-438 (т, 1Н), 4,25-4,20 (т, 1Н), 3,92-3,83 (т, 2Н), 3,60-3,59 (т, 1Н), 2,03-2,01 (т, 1Н), 1,98-
Зо 1,95 (т, 1Н), 1,78-1,63 (т, 4Н). 12.5 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси-2-оксо-1-фенілазепан-3-карбоксамід (в) (ев)
Фе СІ но СІ
М М
Н і у, Фе Н | 7 нн ну»
Етоксид натрію (20 95 в етанолі) (0,91 мл) і терт-бутил гідропероксид (70 95 водний розчин; 0,37 мл) повільно додали при температурі 0 "С до розчину М-(З-хлор-5-фторбензил)-2-оксо-1- фенілазепан-3-карбоксаміду (350 мг) в терт-бутанолі (10 мл). Після завершення реакції суміш збовтували при температурі 75 "С впродовж 1 години і, після завершення, летючі складники видалили у вакуумі. Осад перенесли з водою та етилацетатом, органічну фазу обробили, як описано, і осад очистили хиральною ВЕРХ. "Абб":
РХМС: виявлена маса (М.--1, 391,0).
Метод А: 0,1 95 ТФА в НО, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 4,86 95 за площею, 98,24 (тах), 94,59 (254 нм).
Зо
ВЕРХ:
Метод А: 0,1 95 ТФА в НО, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі, швидкість потоку: 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6) мм, 3,5 мкм.
ВІ (тіп): 5,01 9о за площею, 99,39 (тах), 96,44 (254 нм).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б |ч./млні 8,62 (ї, 9У-6,2 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,13 (да, 99,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,37 (ад, 1Н), 4,27 (да, 1н), 3,95 (аа, у-14,5,9,0 Гц, 1Н), 3,77 (аа, У-14,8, 5,4 Гц, 1Н), 2,26 (т, 2Н), 1,82 (т, 4Н), 1,66 (т, 1Н). "Аб7":
РХМС: виявлена маса (М.--1, 391,0).
Метод А: 0,1 95 ТФА в НО, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі: витрачання - 2,0 мл/хв.
Колонка: Х Вгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм), позитивний режим.
ВІ (тіп): 4,86 95 за площею, 98,09 (тах), 95,22 (254 нм).
ВЕРХ:
Метод А: 0,1 95 ТФА в НО, В: 0,1 95 ТФА в ацетонітрилі, швидкість потоку - 2,0 мл/хв.
Колонка: ХВгідде С8 (50 х 4,6 мм, 3,5 мкм).
ВІ (тіп): 5,01 9о за площею, 99,15 (тах), 96,19 (254 нм).
І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б |ч./млні 8,62 (Її, 9-6,2 Гц, 1Н), 7,43 - 7,35 (т, 2Н), 7,30 - 7,23 (т, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 7,19 - 7,15 (т, 2Н), 7,13 (9, 9-9,7 Гц, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,37 (да, 9-15,9, 6,4
Гу, 1Н), 4,27 (да, 9-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 4,01 - 3,88 (т, 1Н), 3,78 (ад, 9У-14,7, 5,6 Гц, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 1,90 - 1,72 (т, 4Н), 1,66 (т, 1Н).
Наведені нижче сполуки одержали аналогічним чином.
Структурна формула / назва ІН ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-ав) ІМ-АНЯЇ б |ч./млні " (ДМСО-йдв ї- ТФА-а.) -к 500 МГц "д5б" но Ге) 3,73 475,3 век чу, Ще
У
(5)-3-(1,1-Діоксо-1Іб6-тіоморфолін-4- карбоніл)-3-гідрокси-1- фенілпіролідин-2-он "АБ57" но (є; 1,87 а М: (334,3) со М Й-/тон о (5)-3-Гідрокси-3-|4-(2- гідроксіетил)піперазин-1-карбоніл|-1- фенілпіролідин-2-он "АБВ" но о Н Га 1,87 океани вЕвна о
М-(3-Імідазол-1-ілпропіл)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-фенілпіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) "к 500 МГЦ "АБУ" Ге) | 1 82 но панові (292,31 о) Н о
М-(2-Диметиламіноетил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-фенілпіролідин-3- карбоксамід "дво" о Ге) 4,75 ся АД Іф (417,3) т, М іо) Н о
М-(2-(4-Феноксифеніл)етилі-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-фенілпіролідин-3- карбоксамід "дб1 " Го) 1 94 но / ІЗОб,ЗІ -, М о) ч-
М М- б
М-(2-Диметиламіноетил)метил)-(5)-
З-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіролідин-
З-карбоксамід "Аб2" Ге! 2,18 о 3 ІЗ48,ЗІ но ей о) Н Ге) о
М-(2-Морфолін-4-іл-2-оксоетил)-(5)-
З-гідрокси-2-оксо-1-фенілпіролідин-
З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "АбЗ" (о) 1,99 бе і (332,3)
Ге) м, о
М-(2-(1-Метилпіролідин-2-іл)етилі- (5)-3-гідрокси-2-оксо-1- фенілпіролідин-3-карбоксамід "Аба" (е) 1,86 дея | ІЗОБ,3) о щи о
М-(З-Диметиламінопропіл)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-фенілпіролідин-3- карбоксамід "Аб5" (в) 8,62 (ї, 9-6,2 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 4,01
ОН Е 7,26 (т, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 7,17 (т, ІЗ77
М 2Н), 7,13 (аа, 9У-9,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,85
Н (5, 1Н), 4,37 (ад, 1Н), 4,27 (да, тн),
М о 3,95 (аа, 9-14,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,77 (ад, 9-14,8, 5,4 Гц, 1Н), 2,26 (т, 2Н),
З СІ 1,82 (т, 4Н), 1,66 (т, 1Н)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-фенілпіперидин-3- карбоксамід "Абб" но о 8,62 (І, 9-6,2 Гц, 1Н), 7,43 - 7,35 (т, 5,01 о: СІ 2Н), 7,30 - 7,23 (т, 2Н), 7,22 (в, 1Н), ІЗО1)
М 7,19 -7,15 (т, 2Н), 7,13 (а, 9-9,7 Гц, «и-я 1Н), 5,85 (5, 1Н), 4,37 (да, 9У-15,9, 6,4
Гц, 1Н), 4,27 (аа, 9-15,8,6,0 Гц, 1Н),
Е 4,01 - 3,88 (т, 1Н), 3,78 (да, 9-14,7,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 5,6 Гц, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 1,90 - 1,72 гідрокси-2-оксо-1-фенілазепан-3- (т, 4Н), 1,66 (т, 1Н), карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "Аб7" но 9 11,11 (5, 1Н), 8,71 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 5,01 (9) СІ 7,84 - 7,74 (т, 1Н), 7,53 (а, 9-8,6 Гц, ІЗО1)
М 1Н), 7,38 - 7,29 (т, 1Н), 7,29 - 7,20 «А (т, ЗН), 7,12 (й, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,71 (5, 1Н), 6,40 (ада, 9У-2,9, 1,9, 0,8 Гу,
Е 1Н), 4,40 (аа, 9-15,8, 6,7 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(В)-3- 4,25 (дд, У-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,89 (ї, гідрокси-2-оксо-1-фенілазепан-3- У-6,8 Гц, 2Н), 2,64 - 2,56 (т, 1Н), карбоксамід 2,13 (т, 1), "АбВ" в) 10,44 (в, 1Н), 8,77 (5, 1Н), 8,20 (а, 413 но Е У-20,2 Гц, 2Н), 7,96 (да, У-22,7, 8,61. І4Ог)
Що Гц, ЗН), 7,79 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,58 (ад, 9-14,7, 7,5 Гц, 2Н), 7,42 (І, 9-7,9 м о Гц, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 7,27 (й, 4-9,0
СІ ГЦ, 1), 7,21 (5, 1Н), 7,11 (а, 9У-9,7
Гц, 1ТН), 6,83 (5, 1Н), 4,39 (а, 9У-14,9
МН Гц, 1Н), 4,26 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 3,95 -щ- (і, 9-6,7 Гц, 2Н), 2,69 - 2,57 (т, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-З-гідрокси- 222-210 (т, ТН), 1-1 Н-індол-6-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "Або" (9) 7,70 - 7,65 (т, 2Н), 7,43 - 7,37 (т, 3,63 но М Е 2Н), 7,21 - 7,15 (т, 1), 6,83 - 6,76 |525,21
Н (т, 1Н), 6,65 (в, 1Н), 3,84 (ід, У-9,2, мо 3,0 Гц, 1), 3,73 (а 9-96, 7,5 Гц,
СІ 1Н), 2,57 - 2,50 (т, 1Н), 2,13 - 2,03 (т, 1Н), 1,90 (ад, 9У-6,7, 1,5 Гц, ЗН), о) о) шож
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-(3- карбамоїлфенілкарбамоїл)феніл|-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А7О" 8,62 ( 9-6,2 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 3,26 7,26 (т, 2Н), 7,22 (5, 1Н), 7,17 (т, (2461 щи 7 М 2Н), 7,13 (да, 9У-9,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,85
Е (5, 1Н), 4,37 (ай, 1Н), 4,27 (аа, тн), о бно 3,95 (да, 9-14,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,77 (8)-3-(Е)-бут-2-еноїл)-З-гідрокси-1- Свт зв вв т Б (т, 29), фенілпіролідин-2-он " " Шо "
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМАНАЯЇ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "А71" АХ 8,78 (да, 9У-13,6, 6,5 Гц, 1Н), 7,70 (а, 4,04 ом но ів) 98,5 Гц, 2Н), 7,40 (ї, 9-8,0 Гц, 2Н), ІА
Се Е 7,27 (0, ю9-8,7 Гц, 1), 7,18 (да,
Н уУЕ13,1, 5,8 Гц, 2Н), 7,09 (й, 9-9,7 Гц,
І. Ме) йо 1Н), 6,87 (0, 9-3,9 Гц, 1), 4,39
СІ 4,27 (т, 1), 425 - 413 (т, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 3,86 (аа, 9У-9,5, 5,1 Гу, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 3,67 (т, 1Н), 3,41
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-8- - 3,33 (т, 1Н), 3,12 (т, 1Н), 2,93 (т, ацетил-4-гідрокси-3-оксо-2-феніл- 1Н), 2,75 (5, 1Н), 1,86 - 1,74 (т, 1Н), 2,8-діазаспіро|4.5|декан-4- 1,66 (т, 1Н), 1,57 - 1,18 (т, 5Н), карбоксамід "А72" оно 8,74 (Її, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 3,67 о о. М Е 7,74 (0, 9-81 Гц, 1), 7,48 (ї, 9-79 І4761
М Що Гц, 1Н), 7,27 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,21 сису (ад, 9-41 Гц, 2Н), 7,10 (а, 9-9,7 Гу, о. Ї, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 4,38 (да, 9-15,6, 6,7
Гц, 1Н), 4,24 (ай, 9У-15,6, 5,9 Гц, ІН
М-(3-Хлор-Б-фторбензил)(85)-3- |з 88 пкт ог, он) ЗІ (т, вну гідрокси-1-(3-(морфолін-4- 3,38 (т, 2Н), 2,65 - 2,55 (т, 1Н), карбоніл)феніл|-2-оксопіролідин-3-. 559. 25 08 (т 1н) ! ! ! карбоксамід І І І І "А7З" (в) 8,73 (Б 9-6,4 Гц, 1), 7,77 (Її, 9-21 3,96 но Е Гц, 1Н), 7,63 (49, 9-8,3, 1,3 Гц, 1Н)) ІА70)
М 7,44 (Її, 98,1 Гу, 1Н), 7,29 - 7,25 (т, мо 1Н), 7,24 (ад, 9-8,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,20
СІ (5, 1Н), 7,10 (9, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 4,37 (да, 9-15,7, 6,7 Гц, 1),
Фі р 4,25 (ад, 9У-15,7, 6,0 Гц, 1), 3,87
М (ад9, 9-8,8, 5,7 Гц, 2Н), 3,24 (5, ЗН), о 2,59 (аї, 9-11,8, 5,6 Гц, 1Н), 2,13 (а,
Ге) у12,9, 7,6 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-І3- (метансульфонілметиламін)феніл|- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А?7а" Е 8,74 (Її, 9-6,4 Гц, 1Н), 7,82 - 7,78 (т, 3,67 1Н), 7,73 (дай, 9-8,3, 2,3, 0,9 Гц, 1Н), І-76Ї о 7,48 (Ї, 9-7,9 ГЦ, 1), 7,27 (а, У-8,8, но М 2,2 Гц, 1), 7,23 - 7,19 (т, 2Н), 7,10 о н СІ (ад, 9-8,8 Гц, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 4,38 (да, 9У-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,24 (аа,
М уУЕ15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,88 (ай, 9-84, о Ф 5,7 Гц, 2Н), 3,61 (т, 7Н), 3,43 - 3,35 (т, 1Н), 2,64 - 2,55 (т, 1Н), 2,13 (дії, с" у12,9, 7,6 Гц, 1Н), 0-7
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1-ІЗ-«морфолін-4- карбоніл)феніл|-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "А75" Е 8,75 (Її, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,49 (а, 9-40 3,84
Гц, 1), 7,98 (ї, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,91 І4АбЇ (ад, 9-81, 1,4 Гц, 1), 7,60 (а, 9-7,8
Ге) Гц, 1), 7,47 (5 9-7,9 Гц, 1Н), 7,27 но У7Н сі (а, 9-8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 4,38 (ай, 9-15,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,25 ом (ад, 9-15,7, 6,1 Гц, 1Н), 3,89 (ї, 9У-6,9
Гц, 2Н), 2,91 - 2,77 (т, 1Н), 2,64 2,54 (т, 1Н), 2,14 (дї, 9-13,0, 7,7 Гу, о 1Н), 0,69 (Ід, 9-71, 4,7 Гц, 2Н), 0,59 суч - 0,53 (т, 2Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил) -(5)-1-(3-циклопропіл- карбамоїлфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А7б" Е 8,75 (Її, 9-6,3 Гц, 1Н), 8,66 (а, 9-7,5 4,07 но З до) Гц, 1), 8,00 (5, 1Н), 7,91 (4, 9-8,1 І460)
М Гц, 1), 7,64 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,48 ня (Б 9-7,9 Гц, 1Н), 7,27 (да, У-8,7, 2,1
М що ГЦ, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а, 9-95 є) Ф Гц, 1ТН), 6,80 (5, 1Н), 4,48 - 4,33 (т, 2Н), 4,25 (аа, 9-15,7, 6,0 Гц, 1),
Ф-ї 3,91 (ї, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,65 - 2,55 (Т,
Н 1Н), 2,27 - 1,98 (т, 5Н), 1,74 - 1,61
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3- (т, 2Н), циклобутилкарбамоїлфеніл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А77" Ге) Е 8,75 (Її, 9-6,4 Гц, 1Н), 7,88 (5, 1Н), 3,97 но 7,72 (аа, 9-8,2, 1,4 Гц, 1), 7,46 (4) 1460 21 о я М 9У-7,9 Гц, 1), 7,32 - 7,25 (т, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а, 9-96 Гц, 1),
М СІ 6,79 (5, 1Н), 4,38 (да, 9У-15,8, 6,7 Гу, о 1Н), 4,24 (аа, 9-15,8, 5,9 Гц, 1Н), 3,92 - 3,84 (т, 2Н), 3,46 (ї, 9У-6,8 Гц,
С 2Н), 3,37 (Її, 9-6,5 Гц, 2Н), 2,59 (а, 9-6,9, 5,7 Гц, 1), 2,13 (а 9-13,0,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 1,6 Гц, 1НУ, 1,91 - 1,74 (т, 4Н), гідрокси-2-оксо-1-|З-(піролідин-1- карбоніл)феніл|піролідин-3- карбоксамід
Зб
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "А7В" но (в) 10,48 (в, 1Н), 8,75 (і, 9У-6,4 Гц, 1Н), 3,39
Е 8,65 (5, 1Н), 8,09 (аї, 9-9,1, 5,8 Гц) |435,21 о М 2Н), 7,27 (9, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,20 (5,
М 1Н), 7,10 (а, 9-94 Гц, 1Н), 6,80 (5, св 1Н), 4,38 (ай, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), (в) СІ 4,24 (да, у-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,86 (ї,
М 9-6,1 Гц, 2Н), 2,65 - 2,56 (т, 1Н),
НМ 2,38 (а, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,21 - 2,07 (т, око 1Н), 1,06 (ї, 9-7,5 Гц, ЗН),,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(б-пропіоніламінпіридин-3- іл)упіролідин-3-карбоксамід "А79" но о 9,88 (5, 1Н), 8,73 (ї, 9У-6,4 Гу, 1Н), 3,94 во Р 7,70 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,37 - 7,30 (т, І47ОЇ о Н І І 2Н), 7,27 (Її, 9-8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,20
М (5, 1Н), 7,09 (а, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,05 шк Сі 7,00 (т, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 4,37 (49,
Ох: у-16,0, 6,8 Гц, 1Н), 4,24 (аа, 9У-15,9, -о 6,0 Гц, 1Н), 3,81 (да, 9-13,0, 5,7 Гц,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(3-. |2Н), 3,10 (а, 9-7,4 Гц, 2Н), 2,63 етансульфоніламінфеніл)-3- 2,53 (т, 1Н), 2,18 - 2,05 (т, 1Н), гідрокси-2-оксопіролідин-3- 1,18 (5 9-7,3 Гц, ЗН), карбоксамід "АВО" но 9 9,82 (5, 1Н), 8,73 (Її, У-6,4 Гу, 1Н), 4,05 о Е 7,73 (5, 1Н), 7,37 - 7,30 (т, 2Н), 7,29 І4821 о Н | І - 7,25 (т, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а,
М 99,6 Гц, 1), 7,06 - 7,02 (т, 1Н),
М Сі 6,79 (в, 1Н), 4,38 (ад, 9-15,8, 6,6 Гц,
Ох 1Н), 4,24 (аа, 9-15,7, 6,0 Гц, 1Н), «т о 3,82 (т, 2Н), 3,29 (т, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,19 - 2,05 (т, 1Н), 1,00 - 0,89
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(3- (т, 4Н), циклопропансульфоніламінфеніл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "АВІ" но о 8,60 (ї, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,36 - 7,29 (т, 4,55 2 Е 2Н), 7,26 (а, 9-7, Гц, 5Н), 7,16 (а) 391,21 со 9У-9,9 Гц, 1Н), 6,38 (5, 1Н), 4,59 (а, н 9У-15,1 Гц, 1Н), 4,47 (й, 9-15,1 Гу,
С 1Н), 4,40 (ай, 9-15,9, 7,0 Гц, 1),
СІ 4,24 (аа, 9-15,9, 5,7 Гц, 1Н), 3,28
М-(3-Хлор-Б-фторбензил)-(5)-1-. (515 (т, 2Н); 225 - 211 (т, ТН), бензил-3-гідрокси-2-оксопіперидин- | 199 (т, ЗН), 1,21 (т, 2Н),
З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "АВ2г" но (в) Е 8,75 (ї, 9У-6,4 Гу, 1Н), 8,49 (а, 9-40 3,84
М Гу, 1), 7,98 (5, 1Н), 7,94 - 7,87 (т, ІА) ою 1Н), 7,60 (а, 9-7,8 Гу, 1), 7,47 (ї, о М 9-7,9 Гц, 1Н), 7,27 (ді, У-8,8, 21 Гу,
СІ 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а, 9-94 Гу, -- 1Н), 6,80 (в, 1Н), 4,38 (аа, 9У-15,7, 6.7 що Гу, 1ТН), 4,25 (да, 9-15,7, 6,0 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-1-(3- 13,89 (І, 9-6,8 Гц, 2Н), 2,89 - 2,78 (т, циклопропілкарбамоїлфеніл) -3- 1Н), 2,64 - 2,55 (т, 1Н), 2,14 (дії, гідрокси-2-оксопіролідин-3- уУ-13,0, 7,6 Гу, 1н), 0,69 (а, 90-71, карбоксамід 4,7 Гц, 2Н), 0,60 - 0,50 (т, 2Н), "АВ8З" но 9 8,75 (Її, 9-6,4 Гц, 1), 7,88 (5, 1Н), 3,97
Е 17,76 - 7,69 (т, 1Н), 7,46 (і 9-7,9 Гц) 460,21 с 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,24 - 7,15 (т, о М 1Н), 7,10 (9, 90-9,2 Гц, 1Н), 6,79 (5, б СІ 1Н), 4,38 (аа, 9-15,7, 6,7 Гц, МН),
М 4,24 (аа, 2-15,8, 5,9 Гц, 1Н), 3,92
Ф 3,85 (т, 1Н), 3,46 (1, 9-6,8 Гу, 1Н), 3,37 (ї, У-6,5 Гц, 2Н), 2,64 - 2,55 (т,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- 1Н), 2,13 (ді, 9У-13,0, 7,8 Гц, 1Н), 1,92 гідрокси-2-оксо-1-|З-(піролідин-1- -1,74 (т, ЗН), карбоніл)феніл|піролідин-3- карбоксамід "АВа" но 9 9,88 (5, 1Н), 8,73 (Ії, 9-64 Гу, 1Н), 3,94 со Е 17,70 (в, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,27 (й, І470)
Н 9У-8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,09
Н М йо) (т, 1Н), 7,03 (9, 9У-5,0, 2,2 Гц, 1Н), ог а в! сі 6,79 (в, 1Н), 4,37 (дд, 9-15,8, 6,7 Гу, -/3 1Н), 4,24 (аа, 0-15,8, 6,0 Гц, МН), о 3,82 (ад, 9-13,0, 5,6 Гц, 2Н), 3,10 (4,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-1-(3- |9-7,4 Гц, 2Н), 2,56 (ай, 9-13,0, 7,4 етансульфоніламінфеніл)-3- Гц, 1Н), 2,16 - 2,06 (т, 1Н), 1,18 (ї, гідрокси-2-оксопіролідин-3- 97,4 Гу, ЗН), карбоксамід "АВ85" но 9 9,82 (5, 1Н), 8,73 (Ії, 9-64 Гу, 1Н), 4,05 о ЕОО17,73 (в, 1Н), 7,33 (9, 9-5,1 Гц, 1Н), І4821 о Н 7,27 (0, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,20 (5, 1Н),
М - 7,10 (9, ю9-9,9 Гц, 1Н), 7,04 (аа,
М СІ 9У-7,1, 4,0 Гц, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 4,38 ох (да, 9-15,6, 6,7 Гц, 1Н), 4,24 (аа, счй (є) 9У-15,8, 5,9 Гц, 1Н), 3,82 (т, 2Н), 2,59 (т, 2Н), 2,13 (т, 1Н), 1,01 - 0,79 (т,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(А)-1-(3- АН), циклопропан-сульфоніламінфеніл)-
З-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) -к 500 МГц "АВб" (о); 8,60 (1, 9-61 Гц, 1Н), 7,36 - 7,29 (т, 4,55 но Е 2Н), 7,26 (9, 9У-7,7 Гц, 5Н), 7,16 (9) 391,2)
М 99,8 Гц, 1), 6,38 (5, 1Н), 4,59 (а, (е) Н 9у15,0 Гу, 1Н), 4,47 (а, 929-153 Гу,
М 1Н), 4,40 (да, 9-15,9, 6,6 Гц, 1),
СІ 4,24 (аа, 92-15,9, 5,6 Гц, 1Н), 3,28 3,14 (т, 2Н), 2,17 (аа, 9У-15,1, 10,1
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-1- Гц, 1Н), 1,83 (5, ЗН), бензил-3-гідрокси-2-оксопіперидин-
З-карбоксамід "АВ7" о) 8,74 (Ії, 9У-6,3 Гу, 1), 8,27 (5, 1Н), 3,82
М ого ЦЕ Е 7,90 (0, 9-1,8 Гу, 1), 7,61 (аа, І4271
М уУ-8,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,57 (а, 9У-8,9 Гу, 1Н), 7,27 (0, 9-8,68 Гц, 1Н), 7,22 (5, /Ї М й 1Н), 7,11 (9, 90-9,9 Гц, 1Н), 6,76 (5,
СІ 1Н), 4,39 (аа, 9-15,7, 6,6 Гц, 1),
М 4,25 (да, У-15,6, 6,0 Гц, 1Н), 3,93 (ї, н У-7,2 Гц, 2Н), 2,65 - 2,57 (т, ІН),
М-(З-Хлор-5-фторбензил)-1-(3-ціано- | 2,20 - 2,08 (т, 1Н), 1Н-індол-5-іл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "АВВ8" но о Е 8,75 (І, 9-6,3 Гу, 1), 8,50 (І, 9-5,5 3,16 оно) Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,93 (а, 9У-8,1 450
Н Гц, ТН), 7,65 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,48 ще 9 М І (, у-8,0 Гу, 1Н), 7,27 (а, 9-8,7 Гц, м) 1Н), 7,20 (в, 1Н), 7,10 (а, 9-91 Гу, н 1Н), 6,80 (5, 1Н), 4,73 (ї, 9-5,6 Гу,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 1Н), 4,38 (да, 9-15,6, 6,7 Гц, 1), гідрокси-1-І(3-(2- 4,25 (да, У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,90 (ї, гідроксіетилкарбамоїл) феніл/|-2-9-6,8 Гц, 2Н), 3,50 (ад, 9-61 Гц, 2Н), оксопіролідин-З-карбоксамід 2,60 (а 9У-11,8, 5,68 Гу, 1Н), 2,21 2,08 (т, 1Н), "АВУ" Ге! 4,63
ІЗ22І оно
С
3-(2-Бензилакрилоїл)-3-гідрокси-1- фенілпіролідин-2-он
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "АЗО" () Н Е 8,61 (а, 9-6,4 Гц, 1Н), 7,40 - 7,23 (т, 4,36 но М БН), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а, 9-84 Гц, ІЗО1) ої 7 1Н), 6,53 (а, 9-15,8 Гц, 1Н), 5,21 (аа, 4 - У-10,1, 7,1 Гц, 1Н), 4,37 (ай, У-15,8,
М 6,8 Гц, 1Н), 4,24 (ай, 2-15,8, 6,0 Гу,
СІ чн), 3,04 - 2,93 (т, 1Н), 2,45 - 2,36 (т, 1Н), 2,00 - 1,84 (т, 1Н), 1,50 (й,
У-7,2 Гу, 1Н), 1,45 (а, 9-7,2 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-фенетилпіролідин-
З-карбоксамід "АЯ1" Е 8,75 (І, 9У-6,4 Гц, 1Нн), 8,50 (ї, 9У-5,6 3,16 о Гу, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,96 - 7,88 (т, І450ОЇ но М 1Н), 7,65 (9, 9-7,8 Гу, 1), 7,48 (ї, о Н 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,27 (ад, У-8,8, 21 Гу,
СІ -
М 1Н), 7,20 (5, 1), 7,10 (а, 9-9,5 Гу, о 1Н), 6,80 (5, 1Н), 4,73 (Її 9У-5,6 Гу, но У 1Н), 4,38 (аа, 9-15,7, 6,8 Гц, МН), дк 4,25 (да, У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,90 (ї,
Н У-6,8 Гц, 2Н), 3,50 (4, 9-61 Гц, 2Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(В)-3- 2,65 - 2,56 (т, 1Н), 2,20 - 2,09 (т, гідрокси-1-І(3-(2- 1н), гідроксіетилкарбамоїл) фенілі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "Ад2г" о нН Е 8,61 (І, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,40 - 7,23 (т, 4,36 но М 9 БН), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а, 9-98 Гц, ІЗО1) в) 1Н), 6,51 (5, 1Н), 5,20 (а, 9-74 Гу, 1Н), 4,37 (аа, 9-15,8, 6,7 Гц, МН),
М СІ 4,24 (аа, 2-15,8, 6,0 Гу, 1Н), 3,40 3,33 (т, 1Н), 2,98 (4, 9У-8,8, 3,4 Гу, 1Н), 2,45 - 2,35 (т, 1Н), 1,96 - 1,83 (т, 1Н), 1,45 (а, 9-72 Гц, 2Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-2-оксо-1-фенетилпіролідин-
З-карбоксамід "А9З" Е 8,74 (ї, 9-6,4 Гц, 1), 7,73 (5, 2Н), 3,21 (с) 7,45 (а, 90-7,3 Гц, 1Н), 7,31 - 7,25 (т, І464) но М 1Н), 7,19 (а, 9-74 Гц, 2Н), 7,10 (а, о ж Нн 9-9,6 Гц, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 4,79 (ї, м сі 9-5,5 Гц, 1Н), 4,38 (да, 9-15,8, 6,7
Гу, 1ТН), 4,24 (аа, 9-15,8, 6,0 Гц, 1Н), но У (У 3,87 (т, 2Н), 3,61 (т, 1Н), 3,48 (т,
М м 2Н), 3,26 (т, 1Н), 2,95 (5, ЗН), 2,58 х (т, 1Н), 2,20 -2,07 (т, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-13-((2- гідроксіетил)уметилкарбамоїліфеніл)- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) 7- 50О МГц "Ада" Е 8,75 (І, 9У-6,4 Гц, 1Нн), 8,50 (ї, 9У-5,6 3,24 (о) Гу, 1Н), 8,01 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,95 І464 21 но зм 7,88 (т, 1Н), 7,63 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), о Ж Нн СІ 7,48 (, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9-8,7,
М 2,1 Гу, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 710 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 4,47 (ї, що У (У 9-5,2 Гц, 1Н), 4,38 (да, 9-15,8, 6,7 а жк Гу, 1ТН), 4,25 (да, 9У-15,8, 6,1 Гц, 1Н),
Н 3,90 (1 9-68 Гц, 2Н), 3,45 (аа,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 9-11,6, 6,2 Гц, 2Н), 3,30 - 3,26 (т, гідрокси-1-(3-(3- 1Н), 2,65 - 2,55 (т, 1Н), 2,22 - 2,09 гідроксипропілкарбамоїл)феніл|-2- |(т, 1Н), 1,72 -1,62 (т, 2Н), оксопіролідин-З-карбоксамід "АЗ5" о Е 8,75 (І, 9-6,4 Гц, 1Н), 7,81 - 7,77 (т, 4,15 но М 1Н), 7,69 (аа, У-8,3, 1,4 Гу, 1Н), 7,47 І474) о Н ( 9У-7,9 Гц, 1), 7,27 (а, 9-88, 21 о М Гц, 1), 7,20 (5, 1), 7,16 (а, 9-77 сі Гу, 1), 7,10 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,79 - (5, 1Н), 4,38 (аа, 9-15,8, 6,6 Гц, 1Н), с 4,24 (аа, 2-15,8, 6,0 Гу, 1Н), 3,94 3,83 (т, 2Н), 3,57 (т, 2Н), 3,26 (т,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 2Н), 2,64 - 2,55 (т, 1Н), 2,13 (й, гідрокси-2-оксо-1-|З-(піперидин-1- уУ13,0, 7,6 Гу, 1), 1,69 - 1,34 (т, карбоніл) феніл|піролідин-3-| 6Н), карбоксамід "АЗб" (о) 8,75 (І, 9-6,4 Гц, 1Н), 7,91 - 7,81 (т, 3,38
НО, 2Н), 7,71 (аа, У-8,6, 21 Гц, 1Н), 7,63 ІЗ о- Мн Е (5, 1Н), 7,27 (0, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,09 (0, 9-9,5 Гц, 1Н), 6,82 (5,
М 1Н), 4,38 (аа, 9-15,8, 6,7 Гц, МН), 4,24 (да, 90-15,8, 6,0 Гу, 1Н), 3,89 (т,
СІ 2Н), 3,40 - 3,33 (т, 2Н), 2,91 (ї
М 5-6,6 Гц, 2Н), 2,64 - 2,55 (т, 1Н),
Н о 2,14 (ах 9-13,0, 7,7 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-іл)піролідин-3- карбоксамід "АЗ7" он о 9,12 (а, 9-24 Гу, 1Н), 8,82 (ї, 9-64 3,84
Гу, 1Н), 8,38 (да, У-8,7, 2,6 Гц, 1Н), ІЗ8О)
С 8,10 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,28 (а, У-8,8 п ОН Гц, 1), 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 9-91
М Й Гу, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 4,37 (да, 9У-15,7,
Е 6,8 Гц, 1Н), 4,25 (ай, 9-15,7, 61 Гу,
Ки 1Н), 4,02 - 3,85 (т, 2Н), 2,66 - 2,58
М СІ (т, 1Н), 2,19 (дї, У-13,1, 7,7 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(6- ціанопіридин-3З-іл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "Зв но о 9,28 (а, 9-26 Гц, 1Н), 8,83 (а, 9-18 3,63 2 Е Гу, 1Н), 8,80 (а, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,61 ІЗ8ОЇ ай 8,55 (т, 1Н), 7,28 (1, 9-8,8, 21 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 9-9,5 Гу, ее; 1Н), 6,93 (5, 1Н), 4,37 (аа, 9-15,7, 5,9 д Сі Гу, 1ТН), 4,24 (аа, 9-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,94 (т, 2Н), 3,40 - 3,34 (т, 1Н) 2,62
Мах х (т, 13),2,27-212 (т, 1Н),
М
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(А)-1-(5- ціанопіридин-3-іл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "АЗ99" он 9,10 (а, 9-24 Гу, 1Н), 8,81 (ї, 5-63 444 о Гц, ТН), 8,44 (да, 9-8,6, 2,2 Гц, 1Н), ІЗ 7,97 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,28 (аї, 9-8,7,
М М 2,1 Гц, 1), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а, - он 99,6 Гц, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 4,38 (аа,
М у, Е 915,7, 6,8 Гц, 1Н), 4,25 (аа, 9У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 4,02 - 3,91 (т, 2Н), 3,40
Е СІ - 3,34 (т, 1Н), 2,65 - 2,55 (т, 1Н),
ЕЕ 2,20 (а, 9-13,2, 7,68 Гц, 2Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(6- трифторметилпіридин-3- іл)упіролідин-3-карбоксамід "АТО" но (в) 8,88 (й, 9-2,7 Гу, 1Н), 8,79 (, 5-64 3,35
Е Гу, 1Н), 8,59 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 7,28 І4З6)
Св (ді, 9-8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (9, 9-9,0 Гу, 1Н), 6,87 (5, 1Н), мо 4,38 (09, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,25 2 СІ (ад, 9-15,7, 6,1 Гц, 1Н), 3,94 (т, 2Н), 3,87 (в, ЗН), 2,69 (в, ЗН), 2,61 (т,
Ма, о 1Н), 221-211 (т, 1Н), о
Метил 5-ІЗ-(З-хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-2-метилнікотинат "АТО1" (9) 8,72 (ї, 9У-6,3 Гу, 1Н), 7,65 (а, У-7,7 4,92 що Е Гц, 2Н), 7,44 - 7,35 (т, 2Н), 7,27 (й, ІЗО1Ї
М 98,8, 2,1 ГЦ, 1), 7,20 (5, 1Н), 7,16
Ме! ( 9-7,4 Гу, 1Н), 7,09 (а, 9-90 Гц,
СІ 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,31 (аа, У-15,5, 6,5
ГЦ, 1Н), 4,22 (ай, 9-15,5,6,2 Гц, 1Н), 8 3,77 (0, 9-8,9 Гц, 1Н), 3,41 (а, 9У-8,9
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- Гц, 1Н), 1,06 (5, ЗНУ, 1,01 (5, ЗН), гідрокси-4,4-диметил-2-оксо-1- фенілпіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "АТО02" о Е 8,74 (ї, 9-6,4 Гц, 1), 7,73 (5, 2Н), 3,21
ЗО 7,45 (а, 90-7,2 Гц, 1Н), 7,31 - 7,25 (т, І464) (о) Н 1Н), 7,19 (а, 9-74 Гц, 2Н), 7,10 (а,
М СІ 99,7 Гу, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 4,79 (ї, но (о) 9-5,4 Гц, 1Н), 4,38 (да, 9-15,7, 6,7 в 5 ГЦ, 1Н), 4,24 (ай, 9-15,7,6,0 Гц, 1Н),
М 3,87 (т, 2Н), 3,62 (т, 1Н), 3,49 (т,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(В)-3- ов пп в 22ї Товт гідрокси-1-13-((2- гідроксіетил)уметилкарбамоїліфеніл)- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А103" о Е 8,75 (І, 9У-6,4 Гц, 1Нн), 8,50 (ї, 9У-5,6 3,24 о У я, Гц, 1Н), 8,02 (5, 1Н), 7,91 (а, 9-81 І4641 (в) Н Гц, 1н), 7,63 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,48 но М СІ (, у-8,0 Гу, 1), 7,27 (а, 9-88 Гц, о 1Н), 7,20 (5, 1), 7,10 (а, 9-9,2 Гу, -5-7 1Н), 6,80 (5, 1Н), 4,47 (її 9У-5,2 Гу,
Н 1Н), 4,38 (аа, 9-15,7, 6,7 Гц, МН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(В)-3- 4,25 (да, 915,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,90 (ї гідрокси- 1-(3-(3- у-6,8 Гц, 2Н), 3,45 (аа, 9-11,6, 62 гідроксипропілкарбамоїл) / феніл|-2- Гц, 2Н), 3,30 - 3,26 (т, 1Н), 2,64 оксопіролідин-3-карбоксамід 2.99 (т, 1Н), 224 - 2,09 (т, 1Н), 1,75- 1,59 (т, 2Н), "АтТо4" Ге) Е 8,75 (Її, 9-6,3 Гц, 1), 7,79 (5, 1Н), 4,15 но 7,69 (а, 9-81 Гу, 1Н), 7,47 (і, 9У-7,9 І4741
Ге) М Гц, 1Н), 7,27 (й, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1), 7,16 (а, 95-76 Гц, 1Н), 7,10 (о) М сі (0, 9-96 Гу, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 4,38 (да, 9-15,8, 6,8 ГЦ, 1), 4,24. (99,
М уУ-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,57 о; (т, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 2,64 - 2,53 (т, 1Н), 2,20 - 2,08 (т, 1Н), 1,70 - 1,37
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- (т, 6Н), гідрокси-2-оксо-1-|З-(піперидин-1- карбоніл)феніл|піролідин-3- карбоксамід "А1о5" (0) 8,75 (І, 9-6,4 Гц, 1Н), 7,91 - 7,81 (т, 3,38 но 2Н), 7,71 (аа, У-8,6, 21 Гц, 1Н), 7,63 ІЗ
МН Е (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,30 - 7,24 (т, 1Н), о; 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н),
М 6,82 (в, 1Н), 4,37 (аї, 9У-12,6, 6,3 Гц, 1Н), 4,24 (аа, 0-15,7, 6,1 Гу, МН), 3,89 (т, 2Н), 3,36 (4, 9У-6,8, 2,7 Гу, сі ЗН), 2,91 (її, 9-6,5 Гц, 2Н), 2,63 -2,53
М (т, 1), 2,21-2,07 (т, 1Н),
Но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-2-оксо-1-(1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А1То6" НО о 9,13 (5, 1Н), 8,83 (а, 9У-6,3 Гц, 1Н), 3,84 ї 8,38 (а, У-8,6 Гц, 1Н), 8,10 (а, У-8,6 ІЗ8О) ва Гу, 1), 7,28 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,20
М Н (5, 1Н), 7,09 (0, У-9,9 Гу, 1Н), 6,96 (5, ш- о Е 1Н), 4,37 (аа, 9-156, 6,5 Гц, МН),
М 4,25 (да, 9-15,6, 6,1 Гу, 1Н), 3,94 (т,
У сі 2Н), 2,71 - 2,59 (т, 1Н), 227-210 (т, 1Н),
Й
М
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(А)-1-(6- ціанопіридин-3З-іл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А107" (9) 9,28 (0, 9-26 Гц, 1Н), 8,82 (да, 3,79 но Е 9У-11,5, 4,1 Гц, 2Н), 8,58 (да, 9-25, ІЗ89)
М 1,8 Гц, 1), 7,28 (а, 9-8,7, 21 Гу, мо 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 9-88 Гу, 1Н), 6,94 (в, 1Н), 4,37 (да, 9-15,7, 6.7 - сі Гу, 1Н), 4,24 (да, 9-15,7, 5,9 Гц, 1Н),
По | 3,94 (т, 2Н), 2,65 - 2,58 (т, 1Н), с 2,25 -2,09 (т, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(5- ціанопіридин-3З-іл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "АТО8" он 9,10 (а, 9-2,5 Гу, 1Н), 8,82 (, 5-64 4,43 : о Гу, 1Н), 8,44 (да, 9У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), ІЗ ва 7,97 (а, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,28 (аї, 9-8,8,
М М 2,2 Гу, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 710 (а, шш- о Е 9-9,7 Гц, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 4,38 (ай,
М уУ-15,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,25 (ай, 9У-15,9, 6,1 Гу, 1Н), 4,04 - 3,91 (т, 2Н), 2,67
Е СІ -2,58 (т, 1Н), 2,20 (а 9-131, 7,7
ЕЕ Гц, тн),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-2-оксо-1-(6- трифторметилпіридин-3- іл)упіролідин-3-карбоксамід "А109" (в) 8,72 (ї, 9У-6,3 Гу, 1Н), 7,65 (а, У-7,8 4,92 но Е Гц, 2Н), 7,39 (її, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,31 ІЗО1)
М 7,23 (т, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,16 (ї,
Н 9-74 Гц, 1Нн), 7,09 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), м о 6,68 (5, 1Н), 4,31 (40, 9-15,5, 6,5 Гц,
СІ 1Н), 4,22 (аа, 0-15,5, 6,2 Гц, МН), 3,77 (0, 9-8,9 Гц, 1Н), 3,41 (а, 9У-8,9
Гу, 1Н), 1,06 (5, ЗН), 1,01 (5, ЗН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-4,4-диметил-2-оксо-1- фенілпіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб ж ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А110" 7,69-7,62 (т, 2Н), 7,43-7,36 (т, 2Н), 4,61 7,26 (97,3 Гц, 2Н), 7,22 -7,14 (т) 322,3)
АН), 6,79 (5, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 5,91 (а, о 9У-1,0 Гу, 1), 3,81 (4, У-9,2, 2,7 Гу, но" 1Н), 3,63 - 3,55 (т, 1Н), 3,54 (5, 2Н), 2,54 (т, 1Н), 2,14 (1, 9-13,0, 8,5 Гу, й ну (5)-3-(2-Бензилакрилоїл)-3-гідрокси- 1-фенілпіролідин-2-он "А111" 7,69 - 7,62 (т, 2Н), 7,43 - 7,36 (т, 4,61 2Н), 7,26 й, 9-7,3 Гц, 2Н), 722-712 ІЗ22,3) (т, 4Н), 6,79 (5, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 5,91 (а, 90-0,9 Гу, 1Н), 3,81 (14, 9-9,3, (о) 2,6 Гц, 1Н), 3,58 (т, 1Н), 3,54 (5, 2Н), но 2,57 -2,51 (т, 1Н), 2,14 (ді, 9У-19,0, о М 8,4 Гц, 1Н), (п)-3-(2-Бензилакрилоїл)-3-гідрокси- 1-фенілпіролідин-2-он "А112" о 8,73 (Її, 9-6,4 Гц, 1), 8,08 (5, 1Н), 44 ще Е 7,92 (в, 1Н), 7,73 (д, 929,0 Гц, 1Н)) (500)
М 7,57 (аа, 9-9,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (й,
М7Зо 9-8,7 Гц, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,11 (а, сі 9-9,4 Гц, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 6,70 (ї, 9-74 Гц, 1Н), 5,58 (й, 9-74 Гц, 2Н), в 4,39 (ай, 9-15,7, 6,6 Гц, 1Н), 4,26
Е Х (аа, 9-15,7, 5,9 Гу, 1Н), 3,92 (ї, 9-6,
М Гц, 2Н), 3,36 (т, 1Н), 2,66 - 2,56 (т,
У 1Н), 2,20 -2,08 (т, 1Н), но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(1-гідроксиметил-3-трифторметил- 1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А113" (о; 8,97 (ї, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,69 (а, 9У-7,9 4,19 0- но Е Гц, 2Н), 7,41 (ї, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,29 І4О5)
М 7,25 (т, 1Н), 7,25 (в, 1Н), 7,22 -7,15 м'Зо (т, 2Н), 7,06 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 4,95 (0, 9-6,1 Гц, 1Н), 4,48 (а, У-6,8 Гц,
Сі 1Н), 4,44 (а, 2-68 Гц, 1Н), 4,38 (й, 9-61 Гу, 1Н), 4,28 (т, 4Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-8-гідрокси- 7-оксо-6-феніл-2-окса-6- азаспіроІ(3.4октан-в-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "А114" но о 10,14 (в, 1Н), 8,74 (5, 1Н), 7,59 (аа, 3,68 о уУ-12,9, 1,9 Гу, 1), 7,34 - 7,24 (т, 450)
Мн 2Н), 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 9-94 Гу,
М Е 1Н), 6,78 (5, 1Н), 4,37 (а, 9У-15,6 Гу, 1Н), 4,23 (0, 9-15,6 Гц, 1Н), 3,81 (т, ув) 2Н), 2,93 (її, 9-74 Гц, 2Н), 263-252 ом (т, 1Н), 2,18 - 2,04 (т, 1Н),
Н є СІ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(8-фтор- 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А115" (о) 10,12 (5, 1Н), 8,72 (її, 9-64 Гц, 1ТН), 3,57 но 7,31 (в, 1Н), 7,27 (0, 9-8,7 Гц, 1) (432)
Те) Мн во1720 (в, 1Н), 7417 (в, 1Н), 715 - 711 (т, 1Н), 7,09 (0, 9У-9,7 Гц, 1Н), 6,75
Ге) М (в, 1Н), 4,37 (д9, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,24 (ад, 9-15,7, 5,9 Гц, 1Н), 3,78 т,
НМ СІ 2Н), 2,84 Й, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,60 -2,53 (т, 1Н), 2,46 - 2,38 (т, 2Н), 2,16
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2.05 (т, 19), 2-оксо-1-(1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-7-іл)піролідин-3- карбоксамід "А116" (о; 8,69 (Її, 9У-6,3 Гу, 1Н), 8,17 (а, 9У-2,6 2,83 ще Е Гу, 1), 7,71 (да, 9У-9,0, 2,7 Гц, 1) 393,21
М 7,27 (а, 9-8,8 ГЦ, 1), 7,20 (5, 1Н), мо 7,10 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,69 (5, 1Н),
СІ 6,52 (а, 9У-4,8 Гц, 1Н), 6,47 (а, У-9,0 2 Гц, 1Н), 4,38 (ай, 9У-15,8, 6,7 Гц, 1Н), є 4,24 (да, 9-15,8, 5,9 Гц, 1Н), 3,75 (ї, 9-6,7 Гц, 2Н), 2,75 (й, 9-49 Гц, ЗН),
Ан 2,63 - 2,52 (т, 1Н), 2,17 - 2,04 (т,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1н), 1-(6-метиламінпіридин-3-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А117" (в) 8,77 (Її, 9-6,3 Гц, 1), 7,95 (5, 2Н), 2,9 но Е 7,31 - 7,25 (т, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 ІЗ78І
М (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 4,38 (аа, 9-15,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,24 (да, мо уУ-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,87 (ї, 9-61 Гц,
С сі 2Н), 2,65 - 2,56 (т, 1Н), 2,33 (5, ЗН), 2,15 (дї, 9-13,1, 7,6 Гц, 1Н),
М.
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(5-метилпіридин-3-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А118" о) 8,69 (ї, 9-6,3 Гу, 1), 7,79 (а, У-21 3,06 но СІ Гу, 1ТН), 7,38 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,27 421)
М (0, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 м'Зо (9, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 4,38 (аа, 9-15,7, 6,9 Гц, МН), - Р 4,23 (да, 9-15,7, 61 Гц, 1Н), 417
М. | 4,04 (т, 2Н), 3,75 (1, 9-6,6 Гц, 2Н), о) 3,36 (т, 2Н), 2,62 - 2,52 (т, 1Н), нм. 2,08 (ї, 9-14,9, 7,6 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3,4- дигідро-2Н-піридоїЇ3,2-51|-1,4-оксазин- 7-іл)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А119" (в) 8,72 (а, 9У-24,7, 6,3 Гц, 1Н), 7,50 4,27 но Е 7,31 (т, 4Н), 7,31 - 7,17 (т, ЗН), ІЗ77
Що 7,11 (ад, 90-29,9, 9,3 Гц, 1Н), 6,73 (5, 1Н), 4,50 - 4,32 (т, 2Н), 432-419 мо (т, 1Н), 2,78 (ад, 9-13,2, 7,1 Гц, 1Н), сі 2,36 (аа, 9-13,2, 7,4 Гц, 1Н), 2,26 (да, 9-13,5, 6,4 Гц, 1Н), 1,75 (аа, 9-13,0, 6,9 Гу, 1Н), 1,13 (да, 9-62,
М- (3-Хлор-5-фторбензил)-3- 1,7 Гц, ЗН), гідрокси-5-метил-2-оксо-1- фенілпіролідин-3-карбоксамід "А120" | СІ 7,31 (1 Н, 5), 7,23 (2 Н, ай, у 11,9, 1,69
ІФ он 9,8), 7,13(2Н,1У 7,8),6,56(1 Н.І, У 335,0) 7,23,6,46(2 Н, а, У 8,1), 4,86 (2 Н, р,
У 166,8), 3,81 (2 Н, 5), 3,30 (З Н, т),
Е М З11(1Н,а,.210,0), 2001 Н, а, у 12,4, 8,6), 1,90 (1 Н, т), 3-(З-Хлор-5- фторбензиламін)метилі-1- фенілпіролідин-3-ол "А121" (в) "7,58(2Н,5), 747 (З Н, й, 9 2,3), 1,56
СІ М он 7290(2нН,а,».т10,6) 7т10(1 На, ІЗ63,0Ї
Н 9,2), 4,48 (2 Н, 5), 4,37 (2 Н, 5), 3,68
ТМ (2 Н, т), 3,42 (2 Н, т), 2,29(2 Н, т),
М об
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-бензил-
З-гідроксипіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) -- 500 МГц "А122" М о " 8,52 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 7,70 (а, 9-78 1,74 йо Гц, 1), 7,25 (дї, 9-8,8, 21 Гц, 1) 42611
ФІ 7,19 (в, 1Н), 7,11 - 7,05 (т, 1Н), 6,40
М (5, 1Н), 4,36 (аа, 9У-15,8, 6,8 Гц, 1Н),
СІ М 4,21 (да, 2-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,67 (т,
Ге) 1Н), 3,48 (т, 1Н), 3,38 - 3,30 (т, м-5 он 2Н), 2,50 (з, ЗН), 2,42 (т, 1Н), 1,91 но (т, 1Н), 1,88 - 1,79 (т, 2Н), 1,63
Е 1,50 (т, 4Н), 1,91 -1,17 (т, 2Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4- ацетиламінциклогексил)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А123" «Де 8,53 (І, У-6,4 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9-8,7, 1,81 2,1 Гц, 1), 7,20 (5, 1), 7,10 (а 462,01
Фі о 99,0 Гц, 1), 7,01 (а, 9-74 Гц, 1Н),
М" 6,42 (5, 1Н), 4,37 (дід, у-15,8, 6,8 Гц, сі 1Н), 4,23 (ай, 9-15,8, 5,9 Гц, 1Н), оно 4,16 (в, 1Н), 3,66 (т, 1Н), 3,58 (5,
М о ЗН), 3,11 (т, 1Н), 2,43 (т, 1Н), 2,03
Е - 1,86 (т, ЗН), 1,66 - 1,52 (т, 4Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- Та (т, 2н), 1-(4- метансульфоніламінциклогексил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А124" 8,51 (Її, 9-6,3 Гц, 1), 7,27 - 7,21 (т, 1,87
Но 1Н), 7,18 (5, 1Н), 7,09 (а, 9-93 Гці 476,01
З 1Н), 7,01 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,39 (5,
С (в) 1Н), 4,36 (аа, 9-15,8, 6,6 Гц, МН),
М 4,21 (аа, 2-15,9, 6,1 Гу, 1Н), 3,73 сі 3,59 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 2,97 (д, оно 9У-7,4 Гц, 2Н), 2,46 - 2,35 (т, 1Н),
М Ге 1,92 (т, ЗН), 1,65 - 1,48 (т, 4Н),
Е 1,36 (5, ЗН), 1,19 (ї, 9-7,3 Гц, ЗН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4- етансульфоніламінциклогексил) -3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А125" он " 8,57 (ї, 9У-6,3 Гц, 1Н), 8,50 (ї, У-6,4 1,75
СІ но гц, ІН), 7,28 - 7,23 (т, 2Н), 7,21) 401,0)
У-7,1 Гц, 2Н), 7,10 (ї, 9-98 Гц, 2Н),
Ме 4,41 - 4,33 (т, ЗН), 4,27 - 4,19 (т, 2Н), 3,98 (т, 4,2 Гц, 2Н), 3,90 (т,
Е М ОН 2Н), 3,49 - 3,43 (т, ЗН), 2,47 - 2,37
Н о); (т, 2Н), 2,02 - 1,88 (т, 2Н), 1,74 о 1,56 (т, 4Н), 1,56 - 1,47 (т, 2Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(15, 2А)1,46 - 1,39 (т, 2Н), 1,39 - 1,28 (т, 35)-2,3-дигідроксициклогексил)-3- 5Н), 1,26 -1,14 (т, 1Н), гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А126" (9) Н Е " 8,55 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 7,78 (а, 9-76 оно М Гу, 1), 7,27 (а, 9-8,7, 2,1 Гц, тн), 7,20 (85, 1Н), 7,11 (а, 5-96 Гц, 1Н),
М 4,44 - 4,31 (т, 1Н), 4,24 (аа, 9У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,83 - 3,71 (т, 1Н), 3,67 о; СІ 1- 3,60 (т, 1Н), 3,37 - 3,24 (т, 2Н), о. МН 2,48 - 2,39 (т, 1Н), 1,99 - 1,88 (т, ій 1Н), 1,80 - 1,77 (в, ЗН), 1,74 (т, 2Н), 1,51 (т, 1Н), 1,46 - 1,26 (т, ЗН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3- 1,15-0,95 (т, 1Н), ацетиламінциклогексил)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А127" о нн Е " 8,55 (Її, 9-64 Гу, 1Н), 8,36 (5, 1Н), оно М 7,27 (ді, 9У-8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а, 9У-9,7 Гц, 1Н), 4,37 (ай, ой -9 уУ-15,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,23 (ай, 9У-15,8, ем СІ 6,0 Гу, 1Н), 3,69 (т, 2Н), 3,38 - 3,24 ( (т, 4Н), 2,73 (т, 2Н), 2,63 (т, 1Н),
М 2,44 (т, 1Н), 2,05 - 1,97 (т, 2Н), 1,97 - 1,87 (т, 1Н), 1,69 - 1,56 (т, етиламінциклогенсил) З тідрокси2- 32), 101 (ТОН, 121-116 (т оксопіролідин-З-карбоксамід 2Н), 1,09 (6 9-7 Гу, ЗН), "А128" о) Н 8,53 (Ї, У-6,4 Гц, 1Н), 7,25 (а, У-8,8, оно М Е 2,1 Гу, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,09 (ї, 9-76
Гц, 2Н), 6,42 (5, 1Н), 4,35 (ад, 9-15,7,
М -0 6,7 Гц, 1Н), 4,24 (ай, 2-15,7, 6,0 Гу, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 3,37 - 3,91 (т,
ФІ, СІ 1Н), 5,25 (т, 2Н), 53,22 - 3,06 (т,
Ге) 1Н), 2,97 (а, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,42 (т, 287 МН 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,80 (т, ЗН), 1,52 о / (5, 1Н), 1,46 - 1,27 (т, ЗН), 1,23 1,14 (т, ЗН), 1,11 (5, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3- етансульфоніламінциклогексил)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А129" Ге) Н Е 8,49 (1, 9-6,2 Гц, 1Н), 7,23 (т, 2Н), оно М 7,09 (Ії 9-86 Гц, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 428 - 4,17 (т, 2Н), 4,17 - 4,05 (т, 1Н), 3,73 (т, ІН),
М 3,48 - 3,36 (т, 1Н), 3,36 - 3,21 (т,
СІ 2Н), 2,51 (т, 1Н), 2,04 - 1,87 (т, 2Н), 1,64 (т, 1Н), 1,59 - 1,47 (5, ЗН), 5-К 1,42 (т, 5Н), 1,25 (5, ЗН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(зав, 45, тавб5)-2,2- диметилгексагідробензо-1,3-діоксол- 4-іл)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А130" о) Н Е " 8,73 (Її, 9-64 Гц, 1Н), 8,26 (а, 9-14
МН, оно М Гц, 2Н), 8,16 (Її, 9-1,4 Гц, 1Н), 8,04 (5, 2Н), 7,50 (0, 9-26,6 Гц, 2Н), 7,29 г) й -5 7,23 (т, 1Н), 7,21 (в, 1Н), 7,11 (49, 95-9,6 Гц, 1Н), 6,80 (5, 1Н), 4,39 (аа, сі 9У-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,28 (ай, У-15,7, 6,1 Гц, 1), 3,95 (ай, У-14,8, 8,4 Гу, оп овн, 2Н), 2,89 - 2,58 (т, 1Н), 2,17. (4, 5-ІЗ-(3-Хлор-5- 9У-13,0, 7,5 Гц, 1Н), фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-ілІ|-ізофталамід "А131" Е 8,58 (аа, 9-12,2, 61 Гц, 1Н), 7,25 (а, 1,44 9У-8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,09 ІЗБб1
Н (0, 9-94 Гц, 1), 4,51 (ай, 9У-14,4, о. М сі 7,5 Гц, 1Н), 4,36 (аа, У-15,7, 6,7 Гц, но 1Н), 4,23 (аа, 0-156, 6,0 Гц, МН), о) 3,50 - 3,33 (т, 5Н), 3,16 - 2,99 (т,
М ЗН), 2,47 - 2,38 (т, 1Н), 2,13 - 1,82 ї (т, ЗН),
М
Н
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-2-оксо-П,Збіпіролідиніл-3- карбоксамід "А132" (о; Ге яра М
Н ве
СІ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А133" (9) 1,93 но М сі (420,1) --
Е
Н
М. (в)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(3-метилкарбамоїлфеніл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А134" (0) 1,99 іо) М СІ ЗА) вано
Е
І
Ах (о)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3- диметилкарбамоїлфеніл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А135" он 2,21 ї. Х ро (4071
З о ни 7о усе
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(4-метоксибензил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А136" ОН 2,21 її. Х Хе) 3771) о НМ усе
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-бензил-
З-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А137" оно 10,05 (в, 1Н), 7,99 (ї, 9-6,0 Гц, 1ТН), 2,03 7,48 (0, 9-2,2 Гц, 1), 7,42 (аа) (4461 о у-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (ді, У-8,9,22 в, ОН Гц, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 7,11 - 7,04 (т, (о; М 1Н), 6,86 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,54 (5, 1Н), 3,80 - 3,73 (т, 2Н), 3,45 - 3,30 - (т, 2Н), 2,88 (її, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,79 (ї, 9У-7,0 Гц, 2Н), 2,47 - 2,38 (т, ЗН), 2,10 -1,96 (т, 1Н),
СІ
М-(2-(3-Хлор-5-фторфеніл)етил|-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А138" о 2,06 но М СІ ІЗ94,0) 0 с " Е
М ре)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(6-метоксипіридин-З-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А139" он "10,50 (5, 1Н), 8,64 (да, 9-25, 0,8 1,99 о Гу, 1Н), 8,15 - 8,02 (т, ЗН), 7,23 (а 0 1435,01 ме М 9У-8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,16 (5, 1Н), 7,08
Х , в МН (ді, 9-12,8, 6,4 Гу, 1Н), 6,65 (5, 1Н), а о а 3,91 - 3,76 (т, 2Н), 3,44 - 3,36 (т,
Н 2Н), 2,80 (ї, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,49 - 2,43 (т, 1Н), 2,09 (в, ЗН),
Е
СІ
М-(2-(3-Хлор-5-фторфеніл)етилі-1-(6- ацетиламінпіридин-З-іл)-З-гідрокси- 2г-оксопіролідин-3-карбоксамід "АТО" он 2.25
М Х то ІЗ77,0 о НМ
Е " СІ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1- бензил-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А 4 " «он 2,23 ку ІЗ77,0) 5 о ни усе
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-1- бензил-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А142" о " 8,75 (Її, 9-64 Гц, 2Н), 8,06 (5, 1Н), 2,02 но М (9 7,28 (ді, 9У-8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,22 (55 477 1Н), 7,11 (9, 90-9,5 Гц, 1Н), 6,84 (5, м'Зо 1Н), 4,39 (аї, 9-18,6, 9,4 Гц, 1Н), 4,31 - 4,17 (т, ЗН), 4,01 (І, 9-5,0 Гц, 2Н), й Е 3,97 - 3,87 (т, 2Н), 2,69 - 2,58 (т,
М ру 1Н),2,24- 2,12 (т, 4Н),
С о
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(б-метил-6-(З-оксоморфолін-4-іл)- піридин-3-іл|-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А143" он 10,50 (5, 1Н), 8,64 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 2,03 о 8,17 (, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,13 -8,04 (т) (45111
М» сок 2Н), 7,67 (0, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,60 (ї,
Х , в Мн У-7,4 Гу, 1), 7,49 (а, 9-76 Гц, 1Н), (9) ом ї6 7,42 (Її, 9-7, Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н),
Нн 3,89 - 3,78 (т, 2Н), 3,44 - 3,31 (т,
Е 2Н), 2,94 (її, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,56 -2,52 (т, 1Н), 2,17 - 2,09 (т, 1Н), 2,09 (5,
ЕЕ ЗН),
М-(2-(2-Трифторметилфеніл)етилі|-1- (6-ацетиламінпіридин-3-іл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "Ат144" он 8,17 (І, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,06 - 8,03 (т, 1,98 о 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,96 - 7,90 (т, 1) (43611 о 7,72 - 7,65 (т, 2Н), 7,60 (ї, У-7,6 Гц,
МН 1н), 7,49 (90, 9-8,0 Гц, 2Н), 7,46 о 7,35 (т, 2Н), 6,62 (в, 1Н), 3,88 (т, 2Н), 3,38 (т, 2Н), 2,94 (І, 9-72 Гу, нм Е 2Н), 2,54 (т, 1), 210 (ак У-12,9, 7,9 Гц, 1Н),
ЕЕ
М-(2-(2-Трифторметилфеніл)етилі|-1- (З-карбамоїлфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "А145" (9) "8,32 - 8,24 (т, 1Н), 7,73 - 7,65 (т, 2,16 но Н 2Н), 7,44 - 7,37 (т, 2Н), 7,37 - 7,29 ІЗАЗ1)
М (т, 1Н), 7,25 - 7,15 (т, ЗН), 7,07 6,99 (т, 1Н), 6,69 (а, У-19,3 Гц, 1Н), іх МВ е) 5,01 - 4,91 (т, 1Н), 3,89 - 3,78 (т,
Фі Е 2Н), 2,66 - 2,57 (т, 1Н), 2,49 - 2,43 (т, 1Н), 2,17 - 2,05 (т, 1Н), 1,43 (й,
ЧУ-7,0 Гц, ЗН),
М-(1-(3-Фторфеніл)етилі|-3-гідрокси- 2-оксо-1-фенілпіролідин-3- карбоксамід "А146" о 2,11 но М СІ (460,11 ве -0
Е іо) І Н
М о х
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(2-метилкарбамоїлбензофуран-5- іл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А147" о) "11,76 (в, 1Н), 9,18 - 8,53 (т, 1Н), 2,07 но 7,90 (49, 9-6,3, 3,1 Гц, ЗН), 7,36 (430,0)
МН 7,29 (т, 1Н), 7,26 (а, 9-8,7 Гц, 1Н),
М 7,21 (85, 1Н), 7,11 (а, 9-9,5 Гц, 1Н),
Ге) Е 6,52 (й, 9-96 Гц, 1Н), 4,39 (да, 9У-15,6, 5,1 Гц, 1Н), 4,26 (ай, У-15,6,
НМ 4,2 Гц, 1), 3,89 (ї, 9-6,8 Гц, 2Н), р 2,66 - 2,57 (т, 1Н), 2,16 (її, 9У-19,0, о СІ 7,6 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід "А148" но о 8,52 (І, 9У-6,3 ГЦ, 1Н), 7,25 (а, У-8,8, 2,25 2,1 Гц, 71), 7,19 (5, 1), 7,09 (а |4АТМІ
МН у-8,9 Гц, 1Н), 6,40 (а, 9-45 Гц, 1Н), «М 4,36 (ай, 9-15,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,22 (о) Е (ай, 9У-15,8, 5,9 Гц, 1Н), 4,05 (ад, о У-7,1 Гц, 2Н), 3,76 - 3,62 (т, 1Н), 2,42 (дай, 9-11,9, 7,1, 4,5 Гц, 1Н), (в) СІ 2,25 (ада, 2-11,9, 8,5, 3,5 Гц, МН), ( 2,02 - 1,85 (т, ЗН), 1,71 - 1,933 (т, 6Н), 1,17 й. 9-71 Гу, ЗН),
Етил 4-ІІЗ3-(З-хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин- 1-ілі|- циклогексанкарбоксилат
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А 4" Он 2,08 ли (4461
М са
ОМ
Н і
СІ
М-(2-(3-Хлор-5-фторфеніл)етилі-(5)-
З-гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А150" 2,06 (в/н! й
Сон (446,1)
М
ОМ
Нн і сі
М-(2-(3-Хлор-5-фторфеніл)етил|-(Н)-
З-гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А151" о) 2,08 но М СІ (434,01 вано
Е о не (о)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(3-оксо-3,4-дигідро-2Н- бензо-1,4-оксазин-7-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А152" Ге) 2,02 но СК
МН
М Е є р (9) (9) (Фі он 4-ІЇЗ3-(3-Хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин- 1-іл|- циклогексанкарбонова кислота "А153" (0) 11,08 (а, 92-10, Гу, їн), 8,68 (ї, 2,19 но М СІ 9-6,3 Гц, 1Н), 7,78 (ад, 9У-3,4,2,5Гці (402,01 1Н), 7,54 (а, 9-8,6 Гц, 1), 7,35 7,33 (т, 1Н), 7,28 - 7,22 (т, ЗН),
Хе) 7,11 й, 9-7,5 Гц, 1), 6,70 (5, 1Н),
Е 6,46 - 6,38 (т, 1Н), 4,41 (да, 9-15,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 (ай, 2-15,8, 6,0 Гу,
НМ 1Н), 3,90 (її, 9-6,8 Гц, 2Н), 2,65 - 2,58 - (т, 1Н), 2,15 (ді, 9-13,0, 7,5 Гу, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(1 Н-індол-6-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А154" 0) Н 2,18
НО, М СІ 402,01 с
Е
НИ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1-(1 Н-індол-6-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А155" 2,04 ще (4351)
М СТ вода ом - (о)
Н
Е
СІ
М-(2-(3-Хлор-5-фторфеніл)етилі-(5)- 1-(6-ацетиламінпіридин-3-іл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А156" 2,06
ОНо 435
М
А (я о) ом н
Е
СІ
М-(2-(3-Хлор-5-фторфеніл)етил|-(Н)- 1-(6-ацетиламінпіридин-3-іл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А157" (о) 1,98 вн 42611
МН
М
Ге) Е (о) ; МН СІ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(4-метилкарбамоїлциклогексил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А158" о "710,16 - 9,99 (т, 1Н), 7,47 (й, 9-74 1,77 є Гц, 1), 7,37 (ада, 9У-23,0, 8,6, 1,94 41911
М М Гц, 1Н), 6,90 - 6,74 (т, 1Н), 3,90 о н о 3,77 (т, 1Н), 3,24 (а, 9-71 Гц, 1Н),
НМ 2,93 - 2,81 (т, 2Н), 2,47 - 2,39 (т, 2Н), 2,38 - 2,25 (т, 1Н), 122-110 о (т, тн),
М-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А159" он 2,13 де: голі 2. о НМ
І
Е
М-(2-(3-Хлор-5-фторфеніл)етил|-(Н)- 1-(3-карбамоїлфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А160" но (9) Н сі - а і одн - о
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1-(3- метансульфоніламінфеніл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А1 51 " Ге) 1 93 но М СІ (420,11 вану
Е
Н
М, о)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(З-метилкарбамоїлфеніл)- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А162" (о); 1,93 но, ДМ сі го 1) 0
Е
ЦІ
М. (о)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1-(З-метилкарбамоїлфеніл)- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А163" Е 2,22 460,11 (о)
Са, й СІ
М то
Фі зд
Н
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(3- циклобутилкарбамоїлфеніл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А164" но о 2уве а Е (460,11
М
(о) М Н І З (о) с СІ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(А)-1-(3- циклобутилкарбамоїлфеніл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А165" (о) 2,24 но Е (470,11
Ї М н мо - зош - сть о (о)
М- (З3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-І|3- (метансульфонілметиламін)феніл|- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А166" (в) 2,19 но І Е 470,01
М ї Я
Н мо
ФО й- сь о (о)
М- (3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1-І|3- (метансульфонілметиламін)феніл|- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А167" оно 2,14 (463,11 7 СІ у. / то ї,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-І(6-(З-оксоморфолін-4-іл)- піридин-3-іл|Іпіролідин-3-карбоксамід "А168" (о) 13,06 (5, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 8,01 (Її, 2,15 но М 9-5,9 Гц, 1), 7,89 (5, 1Н), 7,75 (аа) (417,01 9-9,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,55 (а, 9-9,0 Гу, 1Н), 7,23 (ді, 9-8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,17
М Ге! (5, 1Н), 7,09 (й, 9-9,4 Гу, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 3,94 - 3,84 (т, 2Н), 3,47 - 3,29
СІ (т, 2Н), 2,80 (ї, У-7,0 Гц, 2Н), 2,46 (ї,
Е 9-6,4 Гу, 1), 2,09 (а У-12,9, 7,7 р Гу, тн),
НМ.
М- (2-(3-Хлор-5-фторфеніл)етилі|-3- гідрокси-1-(1 Н-індазол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А169" оно " 8,72 (Ії, 9-6,3 Гц, 1Н), 8,66 (5, 1Н), 2,28
Н 8,11 (5, 1), 7,83 (9, 9-7,8 Гц, 2) 1429,0І
М 7,51 (5 9-7,9 Гц, 2Н), 7,32 (Ії, 9-74 а Гу, 1), 7,27 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,22 т є) (5, 1Н), 7,11 (0, 9-9,5 Гу, 1Н), 6,76 (5, т 1Н), 4,39 (аа, 9-15,7, 6,7 Гц, МН),
М. 4,27 (аа, 9-15,7, 6,1 Гу, 1Н), 3,86 (Фі 3,74 (т, 2Н), 2,71 - 2,61 (т, 1Н),
Е |225-2и13(т,1н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(1-феніл-1 Н-піразол-4- іл)упіролідин-3-карбоксамід бо
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А170" (о/ хе) " 8,67 (Її, 9-64 Гу, 1Н), 8,06 (5, 1Н),
Н 7,70 (в, 1Н), 7,26 (аї, 9-8,7, 21 Гц,
М 1Н), 7,20 (в, 1Н), 7,09 (а, 9-9,0 Гу,
М 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,42 - 4,30 (т, 2Н), т (в) 4,28 - 4,16 (т, 1Н), 4,03 (т, 2Н),
М. с 3,73 - 3,62 (т, 2Н), 2,61 (ааа,
Оз 9-12,1, 7,6, 4,2 Гу, 1Н), 2,14 (ааа, о уУ-13,0, 8,5, 6,8 Гц, 1Н), 1,96 (т, 2Н),
І- Е 1,76 (т, 2Н), 1,41 (5, 9Н), терт-бутил 4-Т4-ЇЗ3-(З-хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-піразол-1-іл)- піперидин-1-карбоксилат "А171" о 3,39 но й о. Е (435,2)
Н
М
-х нм М
Ло
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(6- пропіоніламінпіридин-3-іл)піролідин-
З-карбоксамід "А172" но о
Н
М
-е
СІ гу
НМ м око
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-2-оксо-1-(6- пропіоніламінпіридин-3-іл)піролідин-
З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А173" но о 1,70 44911
М МН о СІ ух - М о, і (0)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(6-морфолін-4-ілпіридин-З-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А174" он 10,49 (в, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,17 - 7,85 1,77 о (т, ЗН), 7,91 (аа, 9-14,3, 7,6 Гц, 1Н)) 40111) с М 7,13 - 6,81 (т, ЗН), 6,61 (5, 1Н), 3,83
Х , в МН (ї, 9-67 Гц, 2Н), 3,43 - 3,30 (т, ЗН),
ОМ - о 2,78 й, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,08 (5, ЗН),
Н
Е
М-(2-(3-Фторфеніл)етилі|-1-(6- ацетиламінпіридин-З-іл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А175" он 10,49 (5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,12 - 8,03 1,75 о (т, ЗН), 7,26 (01, 9У-7,7,6,7 Гц, 258) І40111) с М 7,17 - 7,08 (т, 2Н), 6,60 (5, 1Н), 3,83
Х , ві і МН (т, 2Н), 3,39 (т, 1Н), 2,86 - 2,73 (т, ом - 2Н), 2,08 (в, ЗН),
Н
Е
М-(2-(2-Фторфеніл)етилі-1-(6- ацетиламінпіридин-З-іл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А176" он 10,50 (5, 1Н), 8,70 (ї, 9-6,2 Гц, 1Н), 1,75 о 8,64 (5, 1Н), 8,13 -8,01 (т, 2Н), 7,041. 40511
М (да, 9-19,0, 9,4 Гц, 1), 6,98 (а,
Х МОЗ МН -
Ї о 9У-7,5 Гц, 2Н), 6,76 (5, 1Н), 4,40 (аа, ох т ї-А 9У-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,26 (ай, У-15,8,
Н 5,9 Гц, 1), 3,87 ( 9У-6,7 Гц, 2Н),
Е 2,68 - 2,56 (т, 1Н), 2,21 - 211 (т, 1Н), 2,08 (5, ЗН),
Е
М-(3,5-Дифторбензил)-1-(6- ацетиламінпіридин-З-іл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "А177" он " 8,07 - 7,98 (т, ЗН), 7,94 (й, 9-81 1,80 о Гц, 1Н), 7,67 (Ї, 9-11,7 Гц, 1Н), 7,51 ІЗ86,11 о 7,44 (т, 1Н), 7,39 (в, 1Н), 7,32 (аа,
МН 9У-14,4, 7,6 Гц, 1Н), 7,12 - 6,95 (т, о ЗН), 3,88 (Ї, 9-6,7 Гц, 2Н), 3,32 - 3,08 (т, 2Н), 2,79 (ї, 9-7,2 Гц, 2Н), 247
Н.М о (т, 1Н), 2,09 (а, У-12,9, 7,9 Гц, 1Н),
Е
М-(2-(3-Фторфеніл)етилі|-1-(3- карбамоїлфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А178" он 8,70 (ї, 9-6,3 Гц, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 1,77 о 8,06 - 8,03 (т, 1Н), 8,01 (5, 1Н), 7,951 І39011
Со (да, 9-82, 1,4 Гу, 1Н), 7,68 (й, 9-78
МН ГЦ, 1), 7,48 (ї, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,38 (5, о ІН), 7,09. - 7,01 (т, 1Н), 6,99 (4, 9-6,6 Гц, 2Н), 6,78 (5, 1Н), 4,40 (аа, нм о Е уУ-15,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 (аа, 9У-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,91 (ї, 9-6,9 Гц, 2Н),
Е 2,66 - 2,57 (т, 1Н), 2,16 (аї, У-13,0,
М-(3,5-Дифторбензил)-1-(3- 7,5 Гц, 1Н), карбамоїлфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А179" он "8,15 (5, 1Н), 7,96 (ай, 9У-8,2, 1,4 Гц, 1,77 о; 1Н), 7,74 (а, 9-7,8 Гц, 1), 7,50 (| ІЗО0О11
Со 9-8,0 ГЦ, 1Н), 7,32 (ї, 9-76 Гц, 1Н),
МН 7,26 (ай, 9у-14,3, 6,6 Гц, 1), 7,12 (е); (аа, 9-14,9, 7,5 Гц, 2Н), 4,00 - 3,86 (т, 2Н), 3,48 (т, 1Н), 3,43 - 3,32 (т,
Ге! 1Н), 2,93 - 2,80 (т, 2Н), 2,54 (т,
Н.М 1Н), 2,17 (аї, 9-12,9, 8,1 ГЦ, 1Н),
Е
М-(2-(2-Фторфеніл)етилі|-1-(3- карбамоїлфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А180" но о 1,57
Н 436,11
М
М т о
СУ М сі
НИ Е
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(1-піперидин-4-іл-1 Н- піразол-4-іл)піролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А1Т81" Е 211 яв (4071)
СІ щі І) о от то" о
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(4-метоксибензил)-2- оксопіролідин-3-карбоксамід "А182" о он о 211 в (4071)
М М
Н шах -0 СІ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1-(4-метоксибензил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А183" но о 10,06 (5, 1Н), 7,96 (ї, 95,9 Гц, 1Н), 1,72 7,48 (в, 1Н), 7,43 (аа, 9-86, 2,3 Гц) 412.21
МН 1Н), 7,32 (аа, 9-14,3, 7,7 Гц, МН),
М 7,09 - 6,97 (т, ЗН), 6,86 (а, 9-8,6 Гц,
Ге! 1Н), 6,55 (5, 1Н), 3,81 - 3,73 (т, 2Н), 3,40 (аа, 9У-12,9, 6,7 Гц, 2Н), 2,88 (ї, 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,78 (І, 9-7,3 Гц, 2Н),
НМ 2,А8 - 2,39 (т, ЗН), 2,04 (4ї, 9-12,9, 7,8 Гц, 1Н), о Е
М-(2-(3-Фторфеніл)етилі|-3-гідрокси- 2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А184" но (в) ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,06 (5, 1,72 1Н), 8,02 (й, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,48 (51 |412,21
С 1Н), 7,43 (ад, 9-86, 2,3 Гц, 1Н), 7,27
М (аї, 9-7,7,6,7 Гц, 2Н), 7,18 - 7,08 (т, (є) 2Нн), 6,86 (а, 9-86 Гу, 1Н), 3,77 (ї, 9-6,8 Гц, 2Н), 3,26 (т, 2Н), 2,88 (ї,
НМ Е 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,84 - 2,72 (т, 2Н), 2,44 (т, ЗН), 2,10 - 1,97 (т, 1Н), о)
М-(2-(2-Фторфеніл)етилі|-3-гідрокси- 2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А185" оно) 10,06 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,65 (4, 9У-6,3 1,70
Гу, 1ТН), 7,48 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,431 41611
МН (а9, 9У-8,6, 2,3 Гц, 1), 7,05 (ааа,
М 9-13,2, 6,6, 3,1 Гц, 7), 6,99 (а,
Ге Е У-6,8 Гц, 2Н), 6,87 (а, 9-8,6 Гц, 1Н),
НМ 6,69 (5, 1Н), 4,40 (аа, 9-15,7, 6,6 Гц, 1Н), 4,26 (да, 9-15,8, 6,0 Гц, 1), о 3,81 (1, 9-6,8 Гу, 2Н), 2,88 (І, 9-7,5
Е Гц, 2Н), 2,62 - 2,54 (т, 1Н), 2,47
М-(3,5-Дифторбензил)-3-гідрокси-2- |2,39 (т, 2Н), 2,11 (дї, 9-13,0, 7,6 Гц, оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- 1Н), тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А186" оно 10,50 (5, 1Н), 8,65 (аа9, 9-5,6, 41 Гу, 1,80 2Н), 8,08 (9, 9-8,9 Гц, 2Н), 7,42 421,01
М МН сі 7,25 (т, 2Н), 7,21 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 4,45 (аа, 9-16,2, 5,7 Гц, т о се 1Н), 4,36 (да, 9-16,1, 5,3 Гц, 1Н), хх Й 3,88 (т, 2Н), 2,70 - 2,58 (т, 1Н),
У м 2,18 (а, 9-13,0, 7,6 Гу, 1Н), 2,08 (5, о н ЗН),
М-(2-Хлор-3-фторбензил)-1-(6- ацетиламінпіридин-З-іл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А187" оно " 9,89 (5, 1Н), 8,75 (Її, 9-6,3 Гц, 1), 2,18
Н 7,58 (90, 9У-7,7 Гу, 2), 7,28 (аа) 14200
М 9-12,9, 4,6 Гц, 2Н), 7,27 - 7,24 (т, (9) М 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,12 (а, 9-96 Гу, ху (9) 1Н), 7,06 (І, 9У-7,4 Гц, 1Н), 6,63 (5,
СУ СІ 1Н), 4,41 (аа, 00-156, 6,6 Гц, МН), 4,26 (аа, 9-15,6, 6,0 Гу, 1Н), 3,56
Е 3,43 (т, 2Н), 2,49 - 2,43 (т, ІН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 214 72,03 (т, тн), 2-оксо-1- фенілкарбамоїлметилпіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А188" (о) 10,49 (в, 1Н), 8,63 (ай, 9У-2,4, 1,0 Гу, 1,80 но ц 1Н), 8,13 - 8,05 (т, 2Н), 8,02 (9) 4191) 9-6,1 Гц, 1), 7,01 (аа 2-9,0, 6,7, 3,3 Гу, 1), 6,94 (аг 9-62, 31 Гц,
М Ге) 2Н), 6,62 (в, 1Н), 3,87 - 3,79 (т, 2Н), 3,44 - 3,31 (т, 2Н), 2,80 (ї, 9-7,0 Гу, - Е 2Н), 2,46 (т, 1Н), 2,08 (з, ЗН),
Ма Е ма о)
М-(2-(3,5-Дифторфеніл)етилі|-1-(6- ацетиламінпіридин-З-іл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А189" Ге) 1,94 но С (403,0) а зу
Е мо
НМ - СІ
М
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(1 Н-індазол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "дД1 90" Ге) 1,94 но 403,01
З МН
М Е
(о)
НМ СІ
М
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(А)-3- гідрокси-1-(1 Н-індазол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб ї- ТФА-а1) -к 500 МГц "А191" о нН 2,01 но ЗМ (417,0) сх й мае о) ї
М й
М М
М-(2-(3-Хлор-5-фторфеніл)етилі-(5)-
З-гідрокси-1-(1Н-індазол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "дД1 до" Ге! Н 2,01 но," (417) я сі ме с)
Й
Н
М-(2-(3-Хлор-5-фторфеніл)етил|-(Н)-
З-гідрокси-1-(1Н-індазол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А193" (о) сі " 8,66 (ї, 9У-6,3 Гц, 1Н), 8,05 (ї, 9У-1,8 1,82 но М Е Гу, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 7,97 - 7,91 (ту) (406,01 1Н), 7,68 (9, 9-7,8 Гу, 1), 7,48 (ї, 9-8,0 Гц, 1), 7,43 - 7,33 (т, 2Н),
М Ге) 7,32 - 7,25 (т, 1Н), 7,22 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,80 (в, 1Н), 4,45 (да, 9-16,2, 6,5
Гц, 1Н), 4,36 (аа, 9У-16,2,6,0 Гц, 1Н),
Те) 2,64 (а, 9-11,8, 5,7 Гц, 1Н), 2,38 (т, 2Н), 2,17 (аї, 2-13,0, 7,6 Гц, 1Н),
МН,
М-(2-Хлор-3-фторбензил)-1-(3- карбамоїлфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А194" (о; 2,17 но М сі (47411 ано
Е
(в) І Н
М о /
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2- етилкарбамоїлбензофуран-5-іл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А195" (о) 2,17
НО, М сі Ід741) че -
Е
(є) / Н
М
9)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-1-(2- етилкарбамоїлбензофуран-5-іл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А196" он "7,49 (й, 92,2 Гц, 1Н), 7,43 (аа, 1,87 о 9-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,35 (й У-10,91 432,01
М 5,5 Гц, 1Н), 7,29 (да, У-12,6, 4,7 Гц,
МН 1Н), 7,22 (а, 2-76 Гц, 1), 6,88 (й,
НМ о сі у-8,6 Гу, 1Н), 4,45 (а, 2-16,2 Гц, 1Н), 4,36 (а, 9-16,2 Гц, 1н), 3,87 - 3,74
Ге) (т, ЗН), 2,89 (ай, 9-9,5, 5,6 Гц, 2Н),
Е 2,63 - 2,54 (т, 1Н), 2,48 - 2,40 (т,
М-(2-Хлор-3-фторбензил)-3-гідрокси- гн),гла(аьог15,0, 7,6 гц, Ну, 2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А197" (о) 2,08 но М СІ (434,0) о
Е
(9) ну (9)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(3-оксо-3,4-дигідро- 2Н-бензо-1,4-оксазин-7-іл)піролідин-
З-карбоксамід "А198" (9) 2,08
НО, М СІ (434,0) що
Е
(в) ну (в)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(А)-3- гідрокси-2-оксо-1-(3-оксо-3,4-дигідро- 2Н-бензо-1,4-оксазин-7-іл)піролідин-
З-карбоксамід "А199" он "10,06 (5, 1Н), 7,99 (ї, 9-6,0 Гц, 1Н), о 7,48 (0, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,42 (да,
М у-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,03 (НН, 9-9,5, 2,3
МН ГЦ, ТН), 6,99 - 6,93 (т, 2Н), 6,86 (а,
НМ о 9-8,6 Гц, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 3,76 (аа, 9У-14,4, 8,5 Гц, 2Н), 3,44 - 3,36 (т, (о) 2Н), 2,88 (аа, 9-101, 4,9 Гц, 2Н),
Е 2,79 (ї, У-7,0 Гц, 2Н), 2,48 - 2,39 (т,
ЗН), 2,04 (аї, 9-12,8, 7,8 Гц, 1Н),
Е
М-(2-(3,5-Дифторфеніл)етил|-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А200" он "10,91 (5, 1Н), 8,65 (ї, 9-64 Гц, 1Н), о 7,57 (0, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,30 (аа,
Со 9У-8,7, 2,0 Гц, 1), 7,27 - 7,20 (т, --Г у, МН ЗН), 7,11 (ї, 9-11,6 ГЦ, 1Н), 6,64 (5,
М 1Н), 6,12 (в, 1Н), 4,40 (да, 9-15,7, 6,6 н Гу, 1ТН), 4,26 (аа, 9-15,7, 6,0 Гц, 1Н),
СІ 3,86 (аа, 9-14,7, 8,5 Гц, 2Н), 2,62 2,54 (т, 1Н), 2,37 (5, ЗН), 2,12 (ай,
Е уУ-12,9, 7,5 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(2-метил-1Н-індол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "АгО1" (о) " 8,04 (да, 9-12,8, 7,1 Гц, ЗН), 7,98 1,83 но М 7,92 (т, 1Н), 7,70 (її, У-10,4 Гц, 1н)) 40411 7,49 (Її, 9-7,9 Гц, 1), 7,40 (5, 1Н), 7,07 - 7,00 (т, 1Н), 6,97 (а, 9-68 Гц,
Ме) 2Н), 6,66 (з, 1Н), 3,88 (аа, 9У-7,3, 6,1
Е Гц, 2Н), 3,50 - 3,38 (т, ЗН), 2,80 (аа, 9У-16,6, 9,7 Гц, 2Н), 2,49 - 2,44 (т,
ОЕ 1Н), 2,10 (а, 9-12,9, 7,68 Гц, 1Н),
МН,
М-(2-(3,5-Дифторфеніл)етилі-1-(3- карбамоїлфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А202" (9) "7,20 (д, 9-1,2 Гц, 1), 7,09 (І, У-7,9 2,23 но М СІ Гц, 2Н), 4,47 (а, 9У-15,9 Гц, 1Н), 4,33 |44111 (0, 9-15,8 Гц, 1Н), 4,12 - 4,04 (т, ав) 2Н), 3,89 (аї, 9-11,7, 9,9 Гц, 1Н), 3,43 (а, 9-71 Гц, 2Н), 2,56 - 2,41 (т, 2Н),
Е 2,07 (т, 1Н), 2,00 - 1,82 (т, ЗН), о 1,69 (т, 1Н), 1,65 - 1,53 (т, ІН), 1,54 - 1,38 (т, 2Н), 1,32 - 1,23 (т, й 1Н), 1,21 4, 9-71 Гц, ЗН),
Етил 3-І3-(З-хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин- 1-ілі|- циклогексанкарбоксилат "А203" оно 1,70
Ге) ЇЗ45,01 мок,
М но о -
СІ
ІЗ-(З3-Хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-
З-гідрокси-2-оксопіролідин-1-іл|- оцтова кислота
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "Аг" о 214 то сі (474,0) мо -0
Е
Н.М Е () ЕЕ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3- карбамоїл-5-трифторметилфеніл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А205" оно " 8,71 (в, 1Н), 7,82 (а, 9-1,9 Гц, 1Н), 2,28 7,64 (аа, 9-9,0, 2,1 Гц, 1), 7,47 (а) 4741 о у Содо 9-9,0 Гу, 1Н), 7,26 (а, 9У-8,7, 21 Гу, б М (в) 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,16 (а, 9-0,5 Гу, / Н 1Н), 7,12 (а, 92-96 Гц, 1Н), 4,40 (а, сі 19215,7 Гц, 1Н), 4,35 (9, 9-71 Гу, 2Н), 4,27 (а, 9-15,7 Гц, 1Н), 3,90 (аа,
Е 9-14,6, 8,4 Гц, 2Н), 2,66 - 2,57 (т,
Етил 5-І3-(З-хлор-5- 1Н), 2,15 (ді, 9-12,9, 7,5 Гц, 1Н), 1,35 фторбензилкарбамоїл)-З-гідрокси-2- | (І, 9д-7,1 Гц, ЗН), оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- карбоксилат "А206" он 711,10 (5, 1Н), 8,61 (ї, 9-6,3 Гц, 1Н), 2,07 о 7,71 (в, 1Н), 7,43 - 7,37 (т, 2Н), 7,35 402,01 о (ді, 9-11,0, 4,2 Гц, 2Н), 7,32 - 727 то, о МН (т, 1Н), 7,25 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 6,70
НМ СІ (5, 1Н), 6,46 - 6,41 (т, 1Н), 4,46 (аа, пох 9У-16,2, 6,5 Гц, 1Н), 4,36 (ай, У-16,2, і, 6,0 Гу, 1Н), 3,94 - 3,83 (т, 2Н), 2,64 (т, 1), 221-212 (т, 1Н),
М-(2-Хлор-3-фторбензил)-3-гідрокси- 1-1 Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А207" он 711,12 (а, 90-37,6 Гц, 1Н), 7,98 (ї, 2,08 о 9-6,0 Гц, 1), 7,72 - 7,67 (т, 1) (40011
Со 7,43 - 7,37 (т, 2Н), 7,37 - 7,33 (т, що, 0 МН 1Н), 7,03 (й, 9-9,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,99
НМ 6,94 (т, 2Н), 6,52 (в, 1Н), 6,46 - 6,41 де (т, 1Н), 3,88 - 3,80 (т, 2Н), 3,44
Е 3,37 (т, 1Н), 3,37 - 3,31 (т, ІН), 2,80 (її, 9-7,0 Гц, 2Н), 2,48 - 2,44 (т, 1Н), 2,07 (аї, 9-12,8, 7,7 Гц, 1Н),
Е
М-(2-(3,5-Дифторфеніл)етил|-3- гідрокси-1-(1 Н-індол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "А208" он " 8,69 (ї, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,81 (а, 9-45 1,74
Ге) о Гц, 1), 7,26 (а, 9-8,8, 2,0 Гц, 1) 358,01 - Ж м ЦЕ Е 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 5-96 Гц, 1Н),
М о 6,55 (в, 1Н), 4,38 (да, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,25 (ай, 9-15,7, 6,0 Гц, 1), 3,47 - 3,35 (т, 2Н), 2,59 (а, У-4,6 Гу,
СІ ЗН), 2,43 (ааа, 9У-12,8, 7,5, 3,3 Гц, м-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- | 14); 2,11 - 1,97 (т, 1Н), 1-метилкарбамоїлметил-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А209" он 711,10 (5, 1Н), 8,65 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 2,00 о 7,72 - 7,68 (т, 1Н), 7,44 - 7,37 (т/ ІЗ86,11
Со 2Н), 7,36 (Ї, У-2,7 Гц, 1Н), 7,08 - 7,02 зв їн (т, 1Н), 7,02 - 6,95 (т, 2Н), 6,66 (в,
М 1Н), 6,47 - 6,39 (т, 1Н), 4,42 (да,
Н уУ-15,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,27 (аа, 9У-15,8,
Е 6,0 Гц, 1Н), 3,93 - 3,83 (т, 2Н), 2,62 (ада, 9У-12,0, 6,9, 4,8 Гц, 1Н), 2,14
Е (аї, 9-12,9, 7,5 Гц, 1Н),
М-(3,5-Дифторбензил)-3-гідрокси-1- (1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А210" он 11,08 (5, 1Н), 7,98 (аа, 9У-152,92 2,01 в) Гц, 1), 7,70 (5, 1Н), 7,43 - 7,37 (т) ІЗ8211
Со 2Н), 7,36 - 7,34 (т, 1Н), 7,30 (аа, 28 у МН 9-84, 6,7 Гц, 1Н), 7,28 - 7,22 (т,
М 1Н), 7,15 (а, 9-71 Гц, 1Н), 7,12 (даа, н 9У-4,5, 3,8, 1,2 Гц, 1н), 6,67 - 6,22 (т, 2Н), 3,90 - 3,77 (т, 2Н), 3,40 (т,
Е 1Н), 3,34 - 3,29 (т, 1Н), 2,86 - 2,76 (т, 2Н), 2,49 - 2,42 (т, 1Н), 2,07 (4,
М-(2-(2-Фторфеніл)етилі|-З-гідрокси- |9У-12,8, 7,9 Гц, 1Н), 1-1 Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "Аг11" оно "711,54 (5, 1Н), 8,67 (Ї, 9-64 Гц, 1Н), 1,91 7,94 (5, 1Н), 7,77 (ад, 9-2,0 Гц, 1Н)) 14450) чес 7,54 (да, 2-8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,42 (й,
Ге) 9-8,9 Гц, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,28 нм М 7,23 (т, 1Н), 7,22 (5, 1Н), 7,16 - 7,08 (т, 2Н), 6,67 (5, 1Н), 4,40 (аа, сі уУ-15,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 (аа, 9У-15,7,
Е 6,0 Гц, 1), 3,94 - 3,85 (т, 2Н), 2,61 5-І3-(3-Хлор-5- (аї, 9У-11,9, 5,8 Гц, 1), 2,14 (й, фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- |У712,9, 7,5 Гц, 1Н), оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А212" он 11,08 (5, 1Н), 7,94 (ї, 9-5,9 Гц, 1ТН), 2,01 о 7,70 (в, 1Н), 7,44 - 7,36 (т, 2Н), 7,33 ІЗВ2І о (0, 9-14,2, 5,2 Гц, 2Н), 7,11 - 6,95
ГО МН (т, ЗН), 6,50 (в, 1Н), 6,43 (в, 1Н),
М о 3,85 (т, 2Н), 3,46 - 3,29 (т, 2Н),
Н 2,79 (ї, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,49 - 2,37 (т,
Е 1Н), 2,07 (аї, 9-12,8, 7,9 Гц, 1Н),
М-(2-(3-Фторфеніл)етилі|-3-гідрокси- 1-1 Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А213" 2,18 (о) (о) а о- Е у
Терт-бутил 3-ІЗ-(З-хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-ілметил)І-азетидин- 1-карбоксилат "А214" (о; 10,51 (5, 1Н), 8,74 (ї, 9-6,3 Гц, 1ТН), 3,18 но СІ 8,40 (а, 9-2,5 Гц, 1Н), 7,94 (й, 9-21 І433)
Що Гу, 1), 7,27 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,20
М" со (5, 1Н), 7,10 (а, 9-91 Гу, 1Н), 6,79 (5,
Е 1Н), 4,38 (аа, 9-156, 6,5 Гц, МН), й | 4,24 (да, 9-15,7, 6,1 Гц, 1Н), 3,84 (ї,
Маю 9-5,9 Гц, 2Н), 2,90 (І, 9-7,6 Гц, 2Н), 2,63 - 2,55 (т, 1Н), 2,18 - 2,09 (т, нм Ін), (о;
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(7-оксо-5,6,7,8-тетрагідро- 1,8-нафтиридин-з3-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "А215" (9) 11,70 (5, 1Н), 8,74 (ї, 9-64 Гц, 1ТН), 32 но Е 8,49 (а, у-2,4 Гц, 1Н), 8,16 (9, 3-2,. М |4ОЗ)І
М Гц, 1Н), 7,53 - 7,48 (т, 1Н), 7,27 (й,
Мм7со 98,8, 2,0 ГЦ, 1), 7,22 (5, 1Н), 7,12
СІ (а, 9-96 Гц, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,46 й | (да, 9-3,3, 1,8 Гц, 7Н), 4,40 (аа,
Мах 9У-15,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,26 (ай, У-15,8, / 6,0 Гу, 1Н), 3,96 - 3,85 (т, 2Н), 2,68
М -2,57 (т, 1Н), 2,16 (їі, У-12,9, 7,5
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- Гц, 1), 2-оксо-1-(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід "А216" (о; 9,10 (9, 9-2,0 Гц, 1Н), 8,83 (5, 1Н), 2,89 но Е 8,79 (Її, 9-6,3 Гц, 1), 8,44 (5, 1Н), І4О71 ло 8,23 (в, 1Н), 7,67 (5, 1Н), 7,28 (й, мо 98,7 ГЦ, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а,
СІ 99,5 Гц, 1Н), 6,88 (5, 1Н), 4,38 (аа, о 9У-15,7, 6,6 Гц, 1Н), 4,25 (ай, У-15,6,
Ма. Ге) 6,0 Гц, 1Н), 3,94 (т, 2Н), 2,68 - 2,58 (т, 1), 223-213 (т, 1Н),
МН, 5-ІЗ-(3-Хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-нікотинамід "А217" оно " 8,69 (ї, 9-63 Гц, 1Н), 7,86 (а, 9-18 2,17
Гц, 1), 7,78 - 7,74 (т, 1Н), 7,50 (а (427,01 у, Содо 99,0 Гц, 1), 7,38 (а, 9-0,7 Гц, 1Н), --Г0Г Ге) 7,27 (0 9У-8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,22 (в,
М 1Н), 7,12 (9, 9-96 Гц, 1), 6,72 (5, 1Н), 4,40 (аа, 0-15,7, 6,7 Гц, МН),
Сі 4,26 (аа, 9-15,7, 6,0 Гу, 1Н), 3,96
Е 3,82 (т, 2Н), 2,66 - 2,57 (т, ІН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(2-ціано- 277 7 2:09 (т, 1Н), 1Н-індол-5-іл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А218" СІ " 8,60 (ї, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 1,39
Со 7,81 - 7,24 (т, 1), 7,23 - 7,18 (т, ІЗ56И1)
М 1Н), 7,10 (а, 9-9,0 Гц, 1Н), 4,38 (аа,
Х о НМ Е уУ-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,29 - 4,17 (т, 2Н), 3,88 - 3,73 (т, 5Н), 3,64 - 3,46
М (т, 1), 3,06 - 2,91 (т, ЗН), 2,48 2,40 (т, 1Н), 2,05 - 1,90 (т, 1Н),
М- (3-Хлор-5-фторбензил)-1- азетидин-3З-ілметил-З3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А219" СІ 2,25
Е 44811 но о
М
(р (в)
Е
Їх
М
Н
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(2-(5- фтор-1Н-індол-З-іл)етил|-З-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А220" ще СІ 1,86 385,1 че сх Щі
М
М Е
Що (0)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(тетрагідропіран-4- ілметил)піролідин-3-карбоксамід "д221 " Ге) М 1 087
Н І Е (43011 ом
Е
МН в)
М-(2-(3,5-Дифторфеніл)етилі-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А222" оно 2,07
ЧИН (427,0)
М
М Н Е
НМ
-- х СІ і: М
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(3- ціано-1Н-індол-5-іл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А223" о -М 1,88
У 430,1 нОо.: Е Мзо М) о Ф
Е
МН
(в)
М-(2-(3,5-Дифторфеніл)етилі-(Н)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А224" оно 2,07 о. СД (427,0)
М Е
М Н
НМ СІ і і: М
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(А)-1-(3- ціано-1Н-індол-5-іл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А225" СІ 1,89
ІЗ й
М чаї М о о НН
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-КА)-1-(тетрагідрофуран-2- ілуметиліІпіролідин-З-карбоксамід "А226" Е "12,01 (5, 1Н), 8,53 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 1,98 7,24 (а 9У-8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,18 (55 |427 21
Н 1Н), 7,10 - 7,06 (т, 1Н), 6,40 (в, 1Н), о. СІ 441-432 (т, 1Н), 4,23 (ад, У-15,8, 6,0 Гц, 1), 3,33 (ада, 9У-12,3, 8,6, но 5,3 ГЦ, 2Н), 3,19 (44, 9-13,4, 8,4 Гц, о ІН), 3,00 (ад, 9-13, 7,1 Гц, МН),
Ге) М 2,48 - 2,38 (т, 2Н), 1,95 (ада,
М - у-12,9, 8,5, 6,7 Гц, 1Н), 1,89 - 1,78 но (т, 2Н), 1,73 (дї, 9-16,1,6,2 Гу, 1Н), 4-І3-(3-Хлор-5- 1,54 - 1,38 (т, 4Н), 1,22 - 1,04 (т, фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- 2гН), оксопіролідин-1-ілметилі циклогексанкарбонова кислота
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) -- 500 МГц "А227" Е "11,94 (5, 1Н), 8,54 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 1,89 7,24 (а 9У-8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,18 (55 4271 1Н), 7,11 - 7,05 (т, 1Н), 6,41 (5, 1Н),
М СІ 4,37 (да, 9-15,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,22 о (да, 9-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,42 - 3,30 но (т, 2Н), 3,12 (ад, 9-13,4, 7,9 Гц, 1Н),
Ге! 2,98 (да, 9-13,4, 6,8 Гц, 1Н), 2,45
М (да, 9-11,6, 7,6, 3,68 Гц, 1Н), 2,10 (Н, о 9У-12,0, 3,4 Гц, 1Н), 2,01 - 1,91 (т,
М ІН), 1,91. - 1,78 (т, 2Н), 1,68 (4, но 9-12,5 Гц, 2Н), 1,57 (ада, 9-15,2, 4-ІЇЗ3-(3-Хлор-5- 7,6, 3,7 Гц, 1Н), 1,34 - 1,16 (т, 2Н), фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- | 1,00 - 0,79 (т, 2Н), оксопіролідин-1-ілметилі иклогексанкарбонова кислота "А228" Е " 8,60 (аг 912,7, 6,1 Гц, 1Н), 7,27 2,23 (ді, 9-8,8, 2,1 Гц, 1), 7,20 (5, 1) І412,0)
Н 7,10 (9, 9-96 Гу, 1Н), 6,47 (5, 1Н), о, 4,37 (аа, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,23
З СІ (да, о-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,58 (5, 1Н), о 3,55 - 3,48 (т, 2Н), 3,40 - 3,32 (т, 2Н), 3,27 (т, 1Н), 2,42 (ааа, 9-12,3,
М 7,1, 4,9 Гц, 1Н), 2,34 (т, 1Н), 1,99
Н 1,87 (т, ЗН), 1,39 (в, 9Н),
Н
Хо 0-4 (о)
Терт-бутил (15, 5К, 65)-6-І3-(З-хлор-
Б-фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-1-іл|-3- азабіцикло|3.1.О|гексан-3- карбоксилат "А229" Е " 8,56 (Її, 9-6,3 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 1,42 7,27 (ді, 9У-8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,20 (5) ІЗ68,01 їв Н 1Н), 7,10 (а, 9-93 Гц, 1Н), 4,37 (ай,
М уУ-15,7, 6,8 Гц, 1Н), 4,23 (ай, У-15,7, но СІ 5,9 Гц, 1Н), 3,30 - 3,23 (т, 2Н), 3,07 о (т, 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,66 - 2,61 (т,
М 1Н), 2,45 - 2,39 (т, 1Н), 1,98 - 1,89 2. (т, 1Н), 1,89 -1,78 (т, 2Н),
Н
М
Н
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(15, 5В, 65)-3-азабіцикло|3.1.0)гекс-б-ил-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМАНАЯ б |ч./млні "(ДМСО-аб ж ТФА-а1) я 500 МГц "Аг30" Е "7" 8,56 (6 9У-6,4 Гц, 1), 7,26 (й, 1,93 у-8,68, 2,1 Гц, 1), 7,18 (а, 9-80 Гці 1460,01
Н 1Н), 7,08 (0, 9-94 Гц, 1Н), 6,47 (5,
ОМ 1Н), 4,35 (ай, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), но СІ 422 (да, у-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,49 о 3,39 (т, 4Н), 3,09 (а, 9У-7,3 Гц, 2Н),
М 2,56 (Її, 9У-2,3 Гу, 1Н), 2,42 (аа,
Н У-12,4, 7,1, 4,9 Гц, 1Н), 2,05 - 2,01 (т, 1Н), 2,01 - 1,96 (т, 1Н), 1,92
Н (ада, 9У-17,4, 10,0, 5,5 Гц, 1Н), 1,18 чо, (і 9-7,3 Гц, 4Н),
З, геде;
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(15, 58, 65)-3-етансульфоніл-3- азабіциклоїЇ3.1.0)гекс-6-ил)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "Аг31" Е "7" 8,57 (Її, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,96 (5, 1Н), 1,75 7,31 -7,23 (т, 2Н), 7,19 (5, 1Н), 7,09). 141011 (є) М (і, 9-71 Гу, 1Н), 4,36 (да, У-15,7, 6,8 і Гц, 1Н), 4,28 - 4,19 (т, 2Н), 3,67
Те) СІ 3,57 (т, 4Н), 3,34 - 3,26 (т, ЗН), 2,46 - 2,34 (т, 2Н), 2,08 - 2,05 (т,
М 1Н), 2,05 - 2,00 (т, 1Н), 2,00 - 1,92 2. (т, 2Н), 1,90 (в, ЗН), (в)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(15, 58, 65)-3-ацетил-3-азабіциклої|3.1.О|гекс- б-ил)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А232" Е " 8,69 (ї, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,59 (а, 9-78 1,78
Гу, 1Н), 7,52 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,28 ІЗ 1 7,22 (т, 2Н), 7,21 - 7,17 (т, 2Н),
Н СІ 7,12 - 7,07 (т, 1Н), 4,84 (й, 9-15,3
М Гу, 1Н), 4,67 (а, У-15,3 Гц, 1Н), 4,39 о (да, 9-15,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,25 (аа, но 9У-15,7, 6,1 Гу, 1Н), 3,71 (5, ЗН), 3,37
Ге) (т, 2Н), 3,26 - 3,17 (т, 2Н), 2,44
М (даа, 9У-12,0, 8,0, 3,8 Гц, 1Н), 2,00
Со (ада, 9-13,1, 8,7, 6,4 Гц, 1Н),
М
Х
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(1-метил-1Н-бензімідазол-2- ілметил)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А233" Е 9,29 (5, 1Н), 8,63 (а, У-6,1 Гц, 1Н), 1,40 7,27 (ді, 9У-8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,21 (55 ІЗБ5б
Н 1Н), 7,10 (9, 90-9,7 Гц, 1Н), 6,59 (5,
БМ с 1Н), 4,66 - 4,51 (т, 1Н), 4,37 (да, но 9У-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,24 (ай, У-15,7, сої, 6,0 Гц, 1Н), 4,10 (бг, 5, 1Н), 3,53
М 3,37 (т, ЗН), 3,25 - 3,11 (т, 4Н),
Є 2,49 - 2,41 (т, 1Н), 2,12 (т, ІН), в! 2,07 - 1,95 (т, 2Н),
М
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-П,Збіпіролідиніл-3- карбоксамід "А234" Е "10,07 (5, 1Н), 8,70 (Її, 9-6,3 Гц, 1Н), 1,93
Ге! 7,70 (да, 2-10,3, 7,3 Гц, 1Н), 7,48 (а) 450,01 в; Е 9-21 Гц, 1Н), 7,44 (ад, У-8,6, 2,4 Гу,
У Н 1Н), 7,40 (аа, 0-11,7, 8,6 Гц, МН), о СІ 6,87 (9, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,77 (5, 1Н),
М 4,40 (да, 9-16,2, 6,7 Гц, 1Н), 4,22 (да, 9-16,2, 5,8 Гц, 1Н), 3,88 - 3,72 (т, 2Н), 2,88 (Її, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,62 (ааа, 9У-12,4, 7,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,44
М (да, 9У-8,3, 6,8 Гц, 2), 2,12 (4, о Н уУ-13,0, 7,4 Гц, 1Н),
М-(2-Хлор-4,5-дифторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А235" СІ "10,06 (5, 1Н), 8,62 (Її, 9-6,2 Гц, 1Н), 1,92 о 7,54 (І, 9-8,0 Гц, 1), 7,50 - 7,45(т/) 14500 но М Е 2Н), 7,43 (ай, 9У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,86 вія. (а, 9-86 Гц, 1Н), 6,70 (5, 1Н), 4,37 (в) Е (да, 9-15,6, 6,5 Гц, 1Н), 4,25 (аа,
М 9У-15,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,87 - 3,74 (т, 2Н), 2,88 (ї, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,57 (ааа, 9У-11,8, 7,0, 4,7 Гц, 1Н), 2,44 (аа, 9У-8,3, 6,8 Гц, 2Н), 2,10 (а 9-12,9,
М 7,6 Гц, 1Н),
Н
(в)
М-(5-Хлор-2,4-дифторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А236" Е "10,06 (5, 1Н), 8,20 (І, 9-5,7 Гц, 1Н), 1,78
Ге) 7,47 (0, 9-21 Гц, 71), 7,41 (аа) (4341 но М Е 98,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,20 - 7,09 (т,
Н 2Н), 6,85 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,55 (5, о Е 1Н), 4,35 (аа, 9-14,5, 5,8 Гц, МН),
М 4,30 (аа, 9-14,5, 5,6 Гу, 1Н), 3,88 3,67 (т, 2Н), 2,88 (, 9-7,5 Гу, 2Н), 2,47 - 2,38 (т, 2Н), 2,05 (аї, У-12,8, 8,4 Гц, 1Н),
М
Ге! Нн
М-(2,4,6-Трифторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А237" СІ 2,31 427,01 он є! Е
М М
Н м
Е
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(2-(2,4-
Дифторфеніл)етил|-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) -к 500 МГц "А238" Е 1,90 о 445,01 но, М о СІ
М
В і,
МН, 5-(5)-3-(3-Хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-3- карбоксамід "А239" Ге! Е 2,19 но 416,01 ла:
М СІ
НМ -
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(2-метил-1 Н-індол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А240" Ге) Е 2,19 но | (416,1) вой
М СІ
НМ -
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1-(2-метил-1 Н-індол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "Агат" (9) "10,06 (5, 1Н), 8,54 (ї, 9-6,2 Гц, 1Н), 1,91 но, а: 7,48 (9, 9-22 Гц, 1), 7,43 (да) 492,0)
Ге) Н 9-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,39 - 7,34 (т, т Е 2Н), 7,25 (аа, У-8,3, 1,9 Гц, 1Н), 6,86 (0, 9-86 Гу, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,35 (да, 9-15,6, 6,4 Гц, 1Н), 4,29 (аа, 9У-15,6, 6,1 Гц, 1Н), 3,88 - 3,75 (т,
М 2Н), 2,88 (ї, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,56 (ааа, о нн 9-12,6, 6,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,44 (аа,
М-(4-Хлор-2-фторбензил)-(5)-3- у8,3, 6,8 Гц, 2Н), 2,10 (а, у-12,9, гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- т, гц, 1Н), тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А242" о) "10,07 (5, 1Н), 8,57 (Її, 9-6,3 Гц, 1Н), 1,88 но У М сі 7,АВ (9, 9-2,1 Гц, 1Н), 7,46 - 7,37 (т) І4321)
ЗН), 7,20 (4, 9-86, 2,6 Гц, 1Н), 6,86 о Е (0, 9-86 Гу, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,38
М (да, 9-15,9, 6,5 Гц, 1Н), 4,29 (аа, 9У-15,9, 6,0 Гц, 1Н), 3,90 - 3,63 (т, 2Н), 2,88 Й, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,67 -2,55 (т, 1Н), 2,44 (аа, 9-8,3, 6,8 Гц, 2Н),
НМ 2,19 -2,03 (т, 1Н),
Ф)
М-(2-Хлор-4-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А243" СІ 1,89
Е ІЗ но о за
М Н о (о)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-((5)-1-(тетрагідрофуран-2- ілуметиліІпіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "Ага" Е "10,06 (5, 1Н), 8,14 (Її, 955,5 Гц, 1Н), 1,85 (о; 7,47 (а, 9-20 Гу, 1), 7,42 (ада) 145001 но М щ-8,8, 6,8, 3,6 Гц, 2Н), 7,28 (Ід, о , Н 9-9,2, 4,3 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9-86 Гу,
СІ Е 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,51 (ад, 2У-14,3, 4,68
М Гу, 1Н), 4,44 (да, 9-14,6, 5,1 Гц, 1Н), 3,85 - 3,69 (т, 2Н), 2,88 (ї, 9-7,5 Гу, 2Н), 2,48 - 2,37 (т, 2Н), 2,06 (ад,
М уУ-12,8, 8,4 Гц, 1Н),
Ге) Н
М-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А245" Е "10,08 (5, 1Н), 8,64 (І, 9У-6,3 Гц, 1Н), 1,83 о 7,55- 7,49 (т, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,441 І43411
Но м Е (49, 9-8,6, 2,4 Гц, 1), 7,39 (ада, (в) н Е 9-11,2, 9,0, 7,2 Гц, 7Н), 6,88 (а,
М 9-8,6 Гу, 1Н), 6,72 (5, 1Н), 4,38 (ай, 9У-15,7, 6,5 Гц, 1Н), 4,26 (ай, У-15,7, 5,8 Гц, 1Н), 3,89 - 3,70 (т, 2Н), 2,89 (, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,67 - 2,56 (т, 1Н),
М 2,45 (да, У-8,3, 6,8 Гц, 2Н), 2,12 (й, он У-13,0, 7,5 ГЦ, 1Н),
М-(2,4,5-Трифторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А246" Е " 10,07 (5, 1Н), 8,32 (ї, 95,7 Гц, 1Н), 1,77 но о - 7,48 (9, 9-2,2 Гц, 1Н), 7,47 - 7,40 (т) |43411 2 М 2Н), 7,11 (ща, 9-9,2, 3,7, 2,1 Гц, 1Н), о Н 6,86 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,57 (5, 1Н),
Я Е Е 4,44 (да, 0-14,5, 5,8 Гц, 1Н), 4,38 (аа, 9-14,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,88 - 3,68 (т, 2Н), 2,89 (Її, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,46 (19, У-8,8, 5,6 Гц, 2Н), 2,15 - 1,97 (т,
М 1Н), о н
М-(2,3,6- Трифторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А247" о " 10,06 (5, 1Н), 8,61 (ї, 9У-6,4 Гц, 1Н), 1,89 но 7,48 (д, 2-24 Гц, 1Н), 7,48-7,45(т/ 4321) (о) М Е 1Н), 7,43 (аа, У-8,6, 2,4 Гу, 1Н), 7,36 -7,31 (т, 1Н), 7,29 - 7,25 (т, МН),
М сі 6,86 (а, 4-8,6 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 4,39 -4,28 (т, 1Н), 4,23 (аа, У-15,2, 6,1 Гу, 1Н), 3,84 - 3,72 (т, 2Н), 2,88
М (, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,60 - 2,51 (т, 1Н), о н 2,44 (да, У-8,3, 6,8 Гц, 2Н), 2,09 (а,
М-(3-Хлор-4-фторбензил)-(5)-3- У-12,9, 7,7 Гц, 1Н), гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А248" он 8,71 (, 9-6,3 Гц, 1), 7,33 (5, 1Н), 1,66 (о) о 7,26 (а, 9У-8,8, 21 Гц, 1н), 7,20 (а) (344,01
Хм ц Е 9У-11,4 Гц, 2Н), 7,08 (а, У-9,1 Гц, 1Н),
Н.М Ге! 6,57 (5, 1Н), 4,37 (ад, У-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,25 (аа, ю0-15,7, 6,0 Гц, МН), 3,89 (а, 9У-16,8 Гц, 1), 3,74 (а,
СІ 9У-16,8 Гу, 1), 3,42 (ааай, 9-14,9,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1- 10,9, 5,4 Гц, ЗН), 2,41 (ада, 9-13,0, карбамоїлметил-З3-гідрокси-2- 7т,2, 3,2 Гу, 1Н), 2,05 (аб, У-15,0, Ве оксопіролідин-3-карбоксамід Гц, тн), "А249" Е " 10,06 (в, 1Н), 8,33 - 8,16 (т, 1Н), 1,92 (о; 7,47 (0, 9-21 Гу, 71), 7,41 (аа) 450,01 но М 9-8,6, 2,4 Гц, 1), 7,37 - 7,25 (т, о) Н сі 2Н), 6,85 (0, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,55 (5,
Е 1Н), 4,36 (аа, 9-14,5, 5,8 Гц, МН),
М 4,31 (аа, 9-14,5, 5,5 Гц, 1Н), 3,85 3,70 (т, 2Н), 2,88 (, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,45 (ада, 9-15,1, 7,1, 4,4 Гц, ЗН),
М 2,05 (аї, У-12,9, 8,4 Гц, 1Н), о н
М-(4-Хлор-2,6-дифторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "А250" Е СІ " 10,06 (5, 1Н), 8,31 (ї, 9-5,7 Гц, 1Н), 1,88 (о; 7,57 (д, 9У-8,7, 5,7 Гц, 1Н), 7,47 (а) 45011 но М у-2,2 ГЦ, 1Н), 7,41 (аа, 9-86, 2,4 Гу,
Ге) Н 1Н), 7,14 (ід, 90-9,0, 1,5 Гц, 1Н), 6,85
Е (0, 9-86 Гу, 1Н), 6,55 (5, 1Н), 4,42
М (да, 9-14,5, 5,8 Гц, 1Н), 4,37 (аа, 9-14,5, 5,6 Гц, 1Н), 3,86 - 3,68 (т, 2Н), 2,88 (Її, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,45 (Ід, м 9-8,9, 5,6 Гц, 2Н), 2,16 - 1,97 (т, он 1Н),
М-(3-Хлор-2,6-дифторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А251" Е СІ " 10,06 (5, 1Н), 8,60 (ї, 9У-6,2 Гц, 1Н), 1,95 но і; - 7,48 (0, 9-2,2 Гц, 1), 7,43 (аа) 450,01 т М 9-8,6, 2,4 Гц, 1), 7,40 - 7,34 (т, о Е 1Н), 7,29 (ід, 9-8,8, 1,5 Гц, 1Н), 6,86
М (0, 9-86 Гу, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,38 (да, 9-15,4, 6,3 Гц, 1Н), 4,31 (аа, 9У-15,4, 6,0 Гц, 1Н), 3,88 - 3,69 (т, 2Н), 2,88 (ї, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,56 (ааа,
М 912,6, 6,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,44 (аа, о нн 9У-8,3, 6,8 Гц, 2Н), 2,10 (а 9-12,9,
М-(3-Хлор-2,4-дифторбензил)-(5)-3- | 7,6 Гц, 1Н), гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А252" но (о) 8,49 (І, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,12 - 6,93 (т, 3,93
Е ЗН), 6,14 (в, 1Н), 4,39 (да, 90-16,1, 7,11 ІЗ53,21
М Гц, 1Н), 4,20 (ай, 9-16,1, 5,7 Гц, 1Н),
СО 3,41 (аа, 0-13,1, 7,4 Гц, 1н), 3,25
Ме; (да, 9-13,1, 7,3 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1Н),
Е 2,12 (т, 1Н), 1,99 - 1,90 (т, 2Н), 1,85 - 1,75 (т, 4Н), 1,75 - 1,62 (т, гН),
М-(3,5-Дифторбензил)- 1- циклобутилметил-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А253" но о 8,52 (І, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,35 (т, ЗН), 4,23
Е 7,16 - 7,09 (т, ЗН), 7,07 - 6,98 (т, ІЗОЗІ
М 1Н), 6,37 (в, 1Н), 4,61 (а, 9-15,3 Гу, 1Н), 4,41 (а, 0-15,3 Гц, 1Н), 4,39 (ай, м о Ч-15,6, 6,9 Гц, 1Н), 4,26 (49, у-15,6,
Е 5,9 Гц, 1Н), 3,25 (т, 2Н), 224-212 (т, 1Н), 1,86 (т, ЗН),
Е
М- (3-Фторбензил)-1-(3,4- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "А254" (в) 8,51 (І, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,39 - 7,27 (т, 4,16 он Е 2Н), 7,15 (т, 4Н), 7,07 - 6,97 (т) (393)
М 1Н), 6,35 (в, 1Н), 4,69 (а, 9-15,7 Гу,
Н 1Н), 4,52 (й, 9-15,7 Гц, 1Н), 4,38 (аа,
М о 9У-15,6, 6,8 Гц, 1Н), 4,26 (ай, У-15,6, 5,9 Гц, 1Н), 2,18 (т, 1Н), 1,88 (т,
ЗН),
Е
Е
М-(3-Фторбензил)-(5)-1-(2,3- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А255" (о; 8,44 (1, 9-63 Гц, 1Н), 7,38 - 7,28 (т, 413 но ЗН), 7,22 - 7,08 (т, 4Н), 6,31 (5,1), ІЗОЗІ
М 4,68 (й, 9У-15,7 Гц, 1), 4,51 (а, м'Зо Е 9У-15,7 Гц, 1Н), 4,32 (да, У-15,2, 6,6
Гц, 1Н), 4,24 (ад, 9-15,2,6,0 Гц, 1Н), 2,22 - 2,15 (т, 1Н), 1,85 (т, ЗН), 1,23 (т, 2Н), 0,84 (т, 1Н),
Е
Е
М-(4-Фторбензил)-(5)-1-(2,3- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А256" (0) 8,40-8,39 (т, 1Н), 7,31 (1, 9У-7,48 Гц, 4,44 но Е 1Н), 7,11 (т, 2Н), 7,05-7,00 (т, 1Н)) ІЗ63,3)
М 6,08 (5, 1Н), 4,39-4,33 (т, 1Н), 4,26-
Н 4,20 (т, 1Н), 3,28-3,22 (т, ЗН), 3,04-
Хе) 3,01 (т, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 1,85-1,77 (т, ЗН), 1,63-1,62 (т, 6Н), 1,23-1,13 (т, ЗН), 0,89-0,83 (т, 2Н),
М-(3-Фторбензил)-(5)-1- циклогексилметил-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А257" о 8,45 (й 9-64 Гц, 1), 7,40 (а 4,19
ОН У-10,8, 8,5 Гц, 1), 7,31 (а 9-5,51 393,21
М 4,5 Гц, ЗН), 7,11 (да, 9-12,3, 5,5 Гу,
Н ЗН), 6,32 (в, 1Н), 4,61 (а, 9-15,3 Гу,
М (в) Е 1Н), 4,40 (а, У-15,3 Гц, 1Н), 4,33 (аа,
Е уУ-15,0, 6,7 Гц, 1Н), 4,24 (аа, 9У-15,2, 6,0 Гц, 1Н), 3,25 (ї, 9-8,7 Гц, 2Н), 2,15 (9, 9-8,5 Гц, 1Н), 1,84 (а, 9-32
Е Гц, ЗН),
М-(4-Фторбензил)-1-(3,4- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "А258" (в) 8,49 (їй 9-61 Гц, 1), 7,40 (а 3,45
Он Ч-10,7, 8,5 Гц, 1Н), 7,35 - 7,28 (т) ІЗВО)
МУ 1Н), 7,13 (5, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 6,12 (5,
М--с 1Н), 4,61 (а, 9-15,3 Гц, 1Н), 4,39 (а,
М (в) 915,3 Гц, 1Н), 4,28 (т, 2Н), 3,24 (й,
Е 95,2 Гц, 2Н), 2,35 (5, ЗН), 2,13 (т, 1Н), 1,90 - 1,78 (т, ЗН),
Е
М-(5-Метилізоксазол-З-ілметил)-1- (3,4-дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А259" о 8,53 (Її, 9-5,9 Гц, 1Н), 8,49 (а, 9-41 2,57 но М Гц, 1), 7,73 (9, д-7,7, 1,8 Гц, 1Н)) ІЗ76)
І 7,40 -- 7,29 (т, 2Н), 7,24 (9, 4-70, ро 5,3 Гц, 1Н), 7,21 - 7,11 (т, 2Н), 6,40
М ів; (5, 1Н), 4,69 (й, 9-15,7 Гц, 1Н), 4,52 (дО, 9-15,7 Гу, 1Н), 4,44 (да, 2-16,4, 6,2 ГЦ, 1Н), 4,35 (да, 9-16,4, 5,8 Гц, 1Н), 3,30 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,21
Е (т, 1Н), 1,89 (т, ЗН),
Е
М-(Піридин-2-ілметил)-(5)-1-(2,3- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А260" (в) 8,53 (Її, 9У-6,0 Гц, 1), 8,49 (ааа, 2,57 но М д-4,8, 1,7, 0,9 Гц, 1), 7,73 (4, ІЗ76,2) ; М ї У-7,7, 1,8 Гц, 1), 7,40 - 7,29 (т,
Н | ру 2Н), 7,24 (да, 9-7,0, 5,3 Гц, 1Н), 7,22
М (в) -710 (т, 2Н), 6,40 (5, 1Н), 4,69 (а, 915,6 Гц, 1Н), 4,52 (й, 9У-15,5 Гу, 1Н), 4,44 (да, 9-16,4, 6,2 Гц, 1Н), 4,35 (да, 9-16,4, 5,7 Гц, 1Н), 3,30 (т,
Е 1Н), 2,52 (т, 1Н), 229 - 2,16 (т,
Е 1Н), 1,90 (т, ЗН),
М-(Піридин-2-ілметил)-(Н)-1-(2,3- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А261" о 8,51 (Її, 9-6,2 Гц, 1Н), 7,33 (4, 9-81, 4,16 щи Е 6,3 Гц, 2Н), 7,15 (449, 9-24,5, 12,2). 393) во 84 гц, 4Н), 7,03 (, -91 Гц, 1Н), 6,35 (5, 1Н), 4,69 (а, 9-15,6 Гц, 1Н),
М (в) 4,52 (0, 9-15, Гц, 1), 4,38 (аа, 915,7, 6,8 Гц, 1Н), 4,25 (аа, 9У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,38 - 3,33 (т, 1Н), 2,52 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 1,88 (т, ЗН),
Е
Е
М-(3З-Фторбензил)-(Н)-1-(2,3- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А262" но о 8,45 (а, 9-63 Гц, 1Н), 7,38 - 7,28 (т, 413 а ЗН), 7,14 (аї, 2-17,8, 7,0 Гц, 4Н), 6,31 І393,21
СО (5, 1Н), 4,68 (й, 9-15,7 Гу, 1Н), 4,51 мо Е (0, 9-15,7 Гу, 1Н), 4,32 (да, 9У-151, 6,6 Гц, 1Н), 4,24 (ад, 2-151, 61 Гу, 1Н), 2,52 (т, 2Н), 223 - 211 (т, 1Н), 1,87 (т, ЗН),
Е
Е
М-(4-Фторбензил)-(Н)-1-(2,3- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А263" о б 8,40-8,39 (т, 1Н), 7,31 (1, 9-7,48 444 но Е Гу, 1), 7,11-7,11 (т, 2Н), 7,05-7,00і ІЗ63,3 ; лий (т, 1Н), 6,08 (в, 1Н), 4,39-4,33 (т, 1Н), 4,26-4,20 (т, 1Н), 3,28-3,22 (т,
М |в) ЗН), 3,04-3,01 (т, 1Н), 2,17-2,17 (т, 1Н), 1,85-1,77 (т, ЗН), 1,63-1,62 (т, 6Н), 1,23-1,13 (т, ЗН), 0,89-0,83 (т, 2Н),
М-(3-Фторбензил)-(Н)-1- циклогексилметил-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А264" в) Е " 10,07 (5, 1Н), 8,69 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 1,87 но 7,48 (0, 9-21 Гц, 1), 7,43 (аа) (14341 вх 9-8,6, 2,4 Гц, 1), 7,28 - 711 (т,
Н 2Н), 6,87 (0, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,70 (5,
М Е 1Н), 4,37 (аа, 9-15,7, 6,7 Гц, МН), 4,22 (аа, 9-15,7, 6,0 Гу, 1), 3,92 3,69 (т, 2Н), 2,88 (, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,62 - 2,55 (т, 1Н), 2,44 (да, 9-8,3,
М 6,8 Гц, 2), 2,10 (а 9-13,0, 7,5 Гу, ой тн)
М-(3,4,5-Трифторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)/піролідин-3- карбоксамід "А265" (в) " 10,07 (5, 1Н), 8,64 (ї, 9У-6,4 Гц, 1Н), 1,90 но М 7,51 ( 9-8,0 Гц, 1Н), 7,48 (9, 9-22. 432,0) о) Н СІ гц, їн), 7,43 (ай, У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 7,29 (аа, 9-10,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,14
М Е (да, 9-8,3, 1,3 Гц, 1Н), 6,86 (а, 9-86
Гу, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,36 (аа, 9У-15,5, 6,7 Гц, 1), 4,25 (ай, У-15,6, 61 Гу,
М 1Н), 3,85 - 3,69 (т, 2Н), 2,88 (ї, о Н 9У-7,5 Гц, 2Н), 2,57 (а 9У-11,8, 5,6
М-(4-Хлор-3-фторбензил)-(5)-3- Гц, 1Н), 2,44 (да, У-8,3, 6,8 Гц, 2Н), гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- 215-1,99 (т, 1Н), тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А266" Е "710,07 (5, 1Н), 8,68 (ї, У-6,2 Гц, 1Н), 1,83 о 7,47 (0 9У-7,0 Гу, 1Н), 7,43 (да, 2-86) 43411 но М 2,3 Гц, 1Н), 7,41 - 7,35 (т, 1Н), 7,10
Ге) Н - 6,97 (т, 1Н), 6,86 (а, 9-8,6 Гц, 1Н),
Е 6,72 (в, 1Н), 4,45 (ад, У-15,9, 6,6 Гц,
М Е 1Н), 4,32 (аа, 0-15,9, 5,8 Гц, МН), 3,92 - 3,67 (т, 2Н), 2,88 (І, 9-7,5 Гу, 2Н), 2,62 - 2,53 (т, 1Н), 2,46 - 2,37 (т, 2Н), 2,11 (ді, 2-13,0, 7,5 Гу, 1Н),
М о Н
М-(2,3,5- Трифторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А267" (е) ІН (300 МГц, ДМСО-адв/ТФА-а:) 7,75 2,04
СО он (2 Н, т), 7,30 (7 Н, т), 4,81(4 Н, т)/) І|ІЗ23З,0) 3,88 (2 Н, т), 2,81 (1 Н, ада, у 12,8, 6,5, 2,8), 2,251 Н, т), 3-(1,3-Дигідроізоіндол-2-карбоніл)-3- гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он "А268" (о) "77,33 (9 Н, т), 4,74 (6 Н, т), 3,48 (2 2,04 од Н, т), 2,75 (1 Н, т), 2,12 (1 Н, т), (337,0) су 1-Бензил-3-(1,3-дигідроізоіндол-2- карбоніл)-3-гідроксипіролідин-2-он "А269" | СІ "7,83 (2 Н, ад, у 6,2, 3,1), 7,58 (2 Н, 1,72 о аа, у 6,2, 3,2), 7 23(1Н, 5), 7,13(2 НІ 0 1417,0Ї на фа аї, У 16,1, 4,9), 5,06 (2 Н, в), 4,48 (1 н Н, а, 9У 15,6), 433 (1 Н, а, 7 15,6),
Е ом 3,65 (2 Н, т), 2,63 (1 Н, т), 2,25 (1
Н, т), що
С
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(1 Н- бензімідазол-2-ілметил)-З3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "А270" | СІ 8,65(1 Н, ї, У 6,3), 8,08 (1 Н, аа, У 2,16
Оо- 7 он 8,0, 0,6), 7,99(1 Н, а, у 7,6), 7,52 (1 14340)
М Н, т), 7,451 Н.Я, у 7,7, 1,2), 7,28
Се (1 Н, ада, у 12,3, 8,7, 4,9), 7,22 (1 Н,
Е ом 5), 7,12(1 Н, ад, у 9,6, 0,7), 6,64 (1 Н, 5), 4,88 (2 Н, 5), 4401 Н, аа, 215,7, и 6,7), 4,26 (1 Н, да, у 15,7, 6,0), 3,51 (- (2 Н, т), 2,54 (1 Н, т), 2,05 (1 Н, дії, У 13,1, 7,0),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1- бензотіазол-2-ілметил-З-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А271" | СІ ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-адв / ТФА- 1,67 о- он а)720(2Н, т), 7711 (1 На») 359,01
М 44:1(1Н,а,.15,7), 4281 На,
Се 15,7), 3,48 (2 Н, її, у 7,2), 3,42 (2 Н,
Е Гоа т), 2,48 (З Н, аї, У 7,3, 6,0), 2,01 (1 ув Н, т), но со 3-(3-(3-Хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|І-пропіонова кислота "А272" | СІ 79,10 (1 Н, 5), 7,67 (1 Н, 5), 7,29 (2 Н, 1,37 (в) т), 71001 На, .т10,0),483(1 На (ІЗ81,0) м- он У 15,8), 4,52 (1 Н, й, у 15,9), 4,44 (1
Н Н, а, У 15,8), 428(1 Н, а, у 15,8),
Е 3,78 (З Н, 5), 3,093 (2 Н, т), 249(1 Н, о М т), 2,101 Н, т),
М
«І
М
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(З-метил-ЗН-імідазол-4-ілметил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А273" Е "11,94 (5, 1Н), 8,54 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 1,89 7,24 (а 9-8,7, 2,1 Гц, 1), 7,18 (55 42711
Н 1Н), 7,11 - 7,06 (т, 1Н), 6,41 (5, 1Н), ом сі 4,37 (ай, 9-15,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,22 но (да, 9-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,41 - 3,30 се (т, 2Н), 3,12 (да, 9У-13,4, 7,9 Гц, 1Н), о М 2,98 (да, 9-13,4, 6,8 Гц, 1Н), 2,45 и (ада, 9У-11,6, 7,6, 3,8 Гц, 1Н), 2,10 (й, но 9У-12,0, 3,4 Гц, 7), 1,95 (ааа, 4-ІЇЗ3-(3-Хлор-5- уУ-12,9, 8,5, 6,7 Гц, 1Н), 1,91 - 1,78 фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- | (т, 2Н), 1,68 (а, у-12,5 Гц, 2Н), 1,57 оксопіролідин-1-ілметилі| (дда, 9У-15,2, 7,6, 3,7 Гу, 1Н), 1,24 циклогексанкарбонова кислота (дда, 9У-16,4, 13,0, 3,3 Гц, 2Н), 0,90 ан, 9У-13,0, 3,3 Но 2Н),
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "А274" Е 712,01 (5, 1Н), 8,53 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 1,98 7,24 (а 9-8,7, 2,1 Гц, 1), 7,18 (55 42711
Н 1Н), 7,09 - 7,04 (т, 1Н), 6,40 (5, 1Н),
ОМ СІ 4,36 (аа, 9-15,8, 6,6 Гц, 1Н), 4,23 но (ад, 9У-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,39 - 3,29 се (т, ЗН), 3,19 (аа, 9У-13,4, 8,4 Гц, 1Н), о М 3,00 (да, 9У-13,4, 7,1 Гц, 1Н), 2,47 и 2,37 (т, 2Н), 2,00 - 1,90 (т, 1Н), но 1,88 - 1,76 (т, 2Н), 1,73 (аї, У-16,1, 4-І3-(3-Хлор-5- 6,2 Гц, 1Н), 1,52 - 1,38 (т, 4Н), 1,23 фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- |-1,10 (т, 2Н), оксопіролідин-1- ілметиліІіциклогексанкарбонова кислота "А275" о н Е " 8,54 (Її, 9-64 Гц, 1Н), 8,17 (5, 1Н), 1,46 но М 7,26 (ді, 9-8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,19 (55 ІЗ96,11) о 1Н), 7,09 (а, 9-9,1 Гц, 1Н), 4,36 (аа,
Н М уУ-15,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,22 (аа, У-15,8,
Я СІ 6,0 Гц, 1), 3,28 - 3,21 (т, 2Н), 3,05
М (аа, 9У-8,9, 1,8 Гц, 2Н), 2,87 (а,
З Н уУ-14,1 Гц, 1Н), 2,44 - 2,34 (т, АН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(15, 58/29 - 2,27 (т, 2Н), 1,93 - 1,86 (т, 65)-3-етил-3-азабіцикло|3.1.0|гекс-6-|1Н), 1,81 - 1,74 (т, 2Н), 0,98 (ї, іл)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- У-7,2 Гц, ЗН), карбоксамід "А276" оно (о; Е " 8,63 (Її, 9-64 Гц, 1Н), 7,32 (а, У-1,8 1,84
Гц, 1), 7,26 (дї, 9-8,8, 2,1 Гц, 1) ІЗ81,11 зо) 7,20 (в, 1Н), 7,10 (да, 9-9,7, 0,7 Гц,
М 1Н), 6,56 (5, 1Н), 6,22 (й, 9-1,8 Гу, с СІ 1Н), 4,60 (й, 9-15,5 Гц, 1Н), 4,44 (а, --.М- уУ-15,5 Гц, 1Н), 4,38 (аа, У-15,7, 6,7
М ГЦ, 1Н), 4,24 (ай, 9-15,7,6,0 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- | 3.69 (5, ЗН), 3,27 - 3,16 (т, ЗН), 2,44 1-(2-метил-2Н-піразол-З-ілметил)-2- (дай, у-12,8, 7,6, 4,0 Гц, 1Н), 1,97 оксопіролідин-3-карбоксамід (ада, у-13,0, 8,6, 6,7 Гц, 1Н), "А277" о Е 12,66 (в, 1Н), 8,60 (ї, 9-6,0 Гц, 1Н), 1,78 оно 8,57 - 8,48 (т, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,641. ІЗ67,0)
М (5, 1Н), 7,33 - 7,24 (т, 2Н), 7.20 (а,
М Н 95,2 Гц, 1), 7,11 (а, 9-9,7 Гц, 2Н),
СІ 6,50 (5, 1Н), 6,13 (ад, 9-21 Гц, 1Н), їх 4,40 (5, 2Н), 4,34 (ад, 9-16,3, 6,4 Гу,
М 2Н), 4,24 (да, 9-15,8, 6,0 Гц, 1),
М 3,57 (5, 2Н), 2,43 (т, 1Н), 2,02 - 1,90
Н (т, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(1Н-піразол-3- ілметил)піролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "А278" Е " 8,53 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 7,58 (а, 9-43 1,80
Гц, 1), 7,24 (а, 9-8,7, 21 Гц, 1) 144011 о М 7,18 (5, 1Н), 7,08 (а, 9-91 Гц, 1Н), з Сі 16,40 (5, 1Н), 4,37 (ай, 9У-15,8, 6,8 Гц, о 1Н), 4,22 (аа, 9-15,8, 6,0 Гц, 1), (в) 3,39 - 3,29 (т, 2Н), 3,11 (ай, 9У-13,4, ул 7,9 Гц, 1Н), 2,98 (ай, 9У-13,3, 6,8 Гц, ще 1Н), 2,53 (й, 9-46 Гц, ЗН), 2,45 (даа,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- ст зн, вв іт, 4щ), Тег що | зв (т. 1-(8- . 1Н), 1,29 (т, 4Н), 0,96 - 0,77 (т, метилкарбамоїлциклогексилметил)- 2н) 2-оксопіролідин-3-карбоксамід " "А279" Е 8,62 (ї, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,15 (5, 1Н), 1,40 о) 7,58 (0, 9-11 Гц, 1), 7,26 (аї, 9У-8,83 1ІЗ67,0) оно 2,1 Гц, 1), 7,21 (5, 1), 7,11 (а,
М 99,7 ГЦ, 1Н), 6,96 (5, 1Н), 4,38 (аа,
М уУ-15,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,32 (5, 2Н), 4,25
СІ О(да, д-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,36. (99, до уУ-14,4, 8,2 Гц, 4Н), 2,43 (а, 9У-121,
М 5,7 Гц, 1Н), 1,94 (і, 9У-13,0, 7,4 Гц,
НнМ-ї 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(1Н-імідазол-4-ілметил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "А280" Ге Е " 8,59 ( 9-64 Гц, 1), 7,25 (а, 2,22 (9); 9-8,7,21 ГЦ, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,12 ІЗ9411
М 7,07 (т, 1Н), 6,48 (5, 1Н), 5,89 (а,
М 93,4 Гц, 1Н), 5,67 (ай, 9У-3,3, 0,6 Гц, -- СІ 1Н), 4,45 (0, 9-15,1 Гц, 1Н), 4,37 (аа,
М-- 915,8, 6,8 Гц, 1), 4,25 (а, 9У-15,1
М: Гц, 1Н), 4,23 (ай, 9-15,8, 5,2 Гц, 1Н), 3,57 (5, 1Н), 3,28 (й, 9-4,5 Гц, 5Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(1,5- 120 - 3,08 (т, 2Н), 2,44 - 2,36 (т,
Диметил-1Н-пірол-2-ілметил)-3- 1Н), 2.12 (5, ЗН), 1,91 (дай, У-181, гідрокси-2-оксопіролідин-3- 8,6, 6,4 Гц, 1Н), карбоксамід "А281" (о) Н Е " 8,58 (5 9-6,3 Гц, 1), 7,25 (а, 1,84 оно М 98,7, 2,1 ГЦ, 1Н), 7,19 (в, 1Н), 7,09І 143401 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,50 (а, 9-11 Гц,
М 1Н), 4,60 - 4,53 (т, 1Н), 4,36 (аа,
В, уУ-15,7, 6,8 Гц, 1Н), 4,26 - 4,20 (т, од СІ 1Н), 3,48 - 3,35 (т, 4Н), 3,26 (5, 2Н), ре 3,18 (ад, 9У-10,2, 6,0 Гц, 1Нн), 2,93 (а, 9У-4,2 Гц, ЗН), 2,47 - 2,40 (т, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 2,15 -1,83 (т, 6Н), гідрокси-1'-метансульфоніл-2- оксо|1,3біпіролідиніл-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "А282" оно Е 8,70 (1, 9У-6,3 Гц, 1Н), 7,93 (Її, У-5,5 1,65
Н Гу, тн), 7,27 (а 9-8,7, 2,1 Гц, 1) ІЗ88,01 о М М 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 5-96 Гц, 1Н),
ХМ о 6,61 (бг, 5, 1Н), 4,68 (Бг, 5, 1Н), 4,38
НМ сі (да, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,24 (аа, ч- ж уУ-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,86 (5, 2Н), 3,47 он - 341 (т, 1Н), 3,27 (бг, т, 2Н), 3,21
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- | -- 3,05 (т, 2Н), 2,43 (дад, У-12,7, 7,5, 1-К2-гідроксіетилкарбамоїл) метилі- 3,5 Гц, 1Н), 2,08 - 1,97 (т, 1Н), 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "А283" Ге! Е "10,07 (5, 1Н), 8,68 (ї, 9-6,3 Гц, 1Н), 1,87 но 7,49 - 7,45 (т, 2Н), 7,44 (аа, 9-86) 43211 есе) 2,4 Гц, 1Н), 7,19 (да, 9-9,8, 31 Гу, н 1Н), 7,14 (юд, 90-84, 3,1 Гц, 1Н), 6,87
М СІ (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 442 (да, 9-16,5, 6,7 Гц, 1Н), 4,26 (аа, 9-16,5, 5,8 Гц, 1Н), 3,88 - 3,75 (т, 2Н), 2,88 (Її, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,61 (а,
М 9-6,9, 5,8 Гц, 1Н), 2,44 (да, .-8,3, он 6,8 Гц, 2Н), 2,13 (йї, 9-13,0, 7,5 Гу,
М-(2-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 1Н), гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А284" (о) "10,06 (5, 1Н), 8,59 (ї, 9-62 Гц, 1Н), 1,85 но М 7,48 (0, 9-2,2 Гц, 1), 7,43 (аа) (14341
Ге! ; Н Е 9-8,6, 2,4 Гц, 1), 7,29 (да, 9-7,5,
Е Е 3,8 Гц, 1), 7,19 (4, 9-8,3, 2,1 Гу,
М 1Н), 6,86 (9, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,38 (аа, 9-15,5, 6,3 Гц, МН), 4,31 (аа, 9-15,4, 6,0 Гу, 1Н), 3,85 3,71 (т, 2Н), 2,88 (, 9-7,5 Гц, 2Н),
М 2,60 - 2,52 (т, 1Н), 2,44 (да, У-8,3, о 6,8 Гц, 2Н), 2,10 (а, 9-12,9, 7,6 Гу,
М-(2,3,4-Трифторбензил)-(5)-3- 1Н), гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А285" (о; "10,06 (5, 1Н), 8,57 (Ї, 9-6,3 Гц, 1Н), 1,78 но 7,48 (0, 9-2,2 Гц, 1), 7,43 (аа) (4161
З М 9-8,6, 2,4 Гц, 1), 7,36 - 7,23 (т, о 1Н), 7,21 - 7,09 (т, 2Н), 6,86 (9,
М Е Е 94-8,6 Гу, 1Н), 6,66 (5, 1Н), 4,42 (аа, 9У-15,5, 6,4 Гц, 1Н), 4,35 (ай, 9У-15,5, 6,0 Гц, 1Н), 3,87 - 3,75 (т, 2Н), 2,88 (Б 9-7,5 Гц, 2Н), 2,57 (ада, 9У-12,6, 7,0, 4,5 Гу, 1Н), 2,44 (да, У-8,3, 6,8
М Гц, 2Н), 2,10 (а, 2-12,9, 7,7 Гу, 1Н),
Ге! н
М-(2,3-Дифторбензил)-(5)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А286" 9) 11,24 (5, 1Н), 8,75 (ї, 9-64 Гц, 1ТН), 3,94 що Е 8,02 (й, 9-1,7 Гц, 71Н), 7,79 (да, 4521
М у-8,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9У-8,7, 21 о! Гц, 1), 7,20 (5, 1), 7,10 (а, 9-96
СІ Гу, 1Н), 7,04 (а, 9-86 Гц, 1Н), 6,79
Е (5, 1Н), 4,38 (аа, 9-15,8, 6,8 Гц, 1Н),
Е 4,24 (да, 9У-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,86 (ї,
М У-7,1 Гц, 2Н), 2,63 - 2,54 (т, 1Н), но 2,12 (ах, 9-12,9, 7,7 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(3,3- дифтор-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-
Б-іл)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А287" 8,50 (І, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,37 - 7,28 (т, 4,03 о; Е ЗН), 7,19 - 7,10 (т, 4Н), 7,03 (9, ІЗ7БІ
КГ У-8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 4,58
Н (0, 9-14,9 Гу, 1Н), 4,44 (а, 9-14,9 Гц,
М о 1Н), 4,38 (09, 9-15,6, 6,8 Гц, , 1Н), 4,26 (да, 9-15,6, 5,9 Гц, 1Н), 3,23 (т, "с 2Н), 2,16 (т, 1Н), 1,84 (т, ЗН),
Е
М-(3-Фторбензил)-1-(4-фторбензил)-
З-гідрокси-2-оксопіперидин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "А288" в) 11,24 (5, 1Н), 8,75 (ї, 9-6,3 Гц, 1ТН), 3,94 но Е 8,03 (5, 1), 7,80 (да, 9-86, 1,9 Гц) (45г)
ГО 1Н), 7,27 (ді, 90-8,68, 2,1 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1), 7,10 (а, 9-9,5 Гц, 1Н), 7,04 мо (й, 9-8, ГЦ, 1Н), 6,79 (5, 1Н), 4,38
СІ (да, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,24 (аа,
Е 9У-15,7, 6,1 Гц, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 2,62
Е -2,52 (т, 1Н), 2,12 (0 9-13,1, 7,6
М Гу, тн),
Но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-1-(3,3- дифтор-2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індол-
Б-іл)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "А289" Е "10,06 (5, 1Н), 8,11 (ї, 955,7 Гц, 1Н), 1,72 (0) 7,47 (0, 9-22 Гц, 1), 7,41 (аа) (4161 но у-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,38 (19, У-8,4,42 лу: Гц, 1Н), 7,12 - 7,00 (т, 2Н), 6,85 (4,
Е 9-8,6 Гу, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,42 (аа,
М 9У-14,4, 5,9 Гц, 1Н), 4,36 (ай, 9У-14 4, 5,6 Гц, 1Н), 3,84 - 3,70 (т, 2Н), 2,88 ( 9-7,5 Гц, 2Н), 2,44 (ай, 9-8,3, 6,8
Гц, 2Н), 2,12-2,01 (т, 1Н),
М о нн
М-(2,6-Дифторбензил)-(5)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "А290" Е " 8,62 (5 9У-6,3 Гц, 1), 7,26 (а, 1,77
Х 9У-8,8, 2,1 Гц, 1), 7,20 (5, 1Н), 7,09 ІЗ9811 (9) (І, 9-9,5 Гц, 1Н), 6,60 (в, 1Н), 4,72 (й,
М о оно 9-16,0 Гц, 1н), 4,62 (а, 9-16,0 Гу, м М СІ 1Н), 4,37 (аа, 9-15,8, 6,7 Гц, МН),
М 4,24 (аа, 9У-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,57 (5, 1Н), 3,49 - 3,36 (т, 2Н), 2,47 (в, ЗН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси-| 2,01 (да, у-13,3, 8,3, 6,2 Гц, 1Н), 1-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- ілметил)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "Аг291" Е 8,59 (Її, 9-51 Гу, 1), 7,26 (а, У-8,7 1,71
Гц, 1), 7,20 (5, 1), 7,10 (а, 92-9,7 ІЗ981)
Н Гу, 1ТН), 6,51 (да, 9У-5,3, 4,7 Гц, 1Н),
ОМ сі 4,60 - 4,43 (т, 1Н), 4,36 (ад, 9У-15,6, но 6,7 Гц, 1), 4,23 (ай, 2У-15,8, 6,0 Гу, с 1Н), 3,66 - 3,53 (т, 1Н), 3,53 - 3,42
М (т, 2Н), 3,42 - 3,33 (т, 2Н), 3,26 (т, 1Н), 2,44 (т, 1Н), 2,16 - 2,05 (т, 1Н), 2,05 - 1,96 (т, 2Н), 1,94 (в,
М 9-2,9 Гц, ЗН), 1,93 - 1,89 (т, 1Н), ох
М-(3-хлор-5-фторбензил)- (8)-1- ацетил-3-гідрокси-2- оксо|1,3біпіролідиніл-3-карбоксамід "А292" Е " 8,58 (5 9У-6,3 Гц, 1), 7,25 (а, 1,85 9У-8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,091 434,01
Н (0, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,50 (а, 9У-1,0 Гц, о М сі 1Н), 4,57 (р, 9-71 Гц, 1Н), 4,36 (аа, но уУ-15,7, 6,8 Гц, 1Н), 4,23 (ай, У-15,7, о 5,9 Гц, 1Н), 3,57 (5, ЗН), 3,48 - 3,35
М (т, 4Н), 3,30 - 3,29 (т, 1Н), 3,21 (т, ві 1Н), 2,93 (й, 9-4,2 Гц, ЗН), 2,49 2,40 (т, 1Н), 2,15 - 2,08 (т, 1Н),
М 2,01 (т, 1Н), 555 (о е;
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1'-метансульфоніл-2- оксо|1,3біпіролідиніл-3-карбоксамід "А293" Е "8,51 (5 9У-6,3 Гу, 1), 7,25 (а, 9У-8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,09 (9) (0, 9-96 Гу, 1Н), 6,39 (5, 1Н), 4,36
Ген о) М (да, 9-15,7, 6,8 Гц, 1Н), 4,22 (аа,
Н СІ 9У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,73 - 3,60 (т,
М 1Н), 3,39 - 3,32 (т, 1Н), 2,42 (да,
Яу 9У-7,4, 4,3 Гц, 1), 1,92 (Б 9У-14,8, 6,4 Гц, 1Н), 1,77 - 1,67 (т, 2Н), 1,61
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 7 1,41 (т, 4Н), 1,36 - 1,26 (т, 1Н), 1-(4-метилциклогексил)-2- 1,10 - 0,92 (т, 2Н), 0,87 (й, 9У-6,5 Гц, оксопіролідин-З-карбоксамід ЗН),
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "А294" о 8,47 (5 9У-6,2 Гц, 1), 7,34 (да, 3,39 9У-17,5, 9,2 Гц, 1Н), 7,22. - 7,10 (ті ІЗ8О21 стео- 2Н), 6,31 (в, 1Н), 6,10 (в, 1Н), 4,69 (4,
Мо Ше) 9-15,7 Гц, 1Н), 4,50 (а, 9-15,7 Гу, 1Н), 4,27 (9, 9-6,3 Гц, 2Н), 3,27 (5, 2Н), 2,34 (в, ЗН), 2,22 - 2,09 (т, 1Н), 1,94 - 1,80 (т, ЗН),
Е
Е
М-(5-Метилізоксазол-З-ілметил)-1- (2,3-дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А295" о 8,30 (І, 9-61 Гц, 1Н), 7,38 - 7,29 (т, 4,34 1Н), 7,20 - 7,06 (т, 6Н), 6,27 (5, 1Н) ІЗ89,21 се 4,69 (9, 9У-15,5 ГЦ, 1Н), 4,50. (4, мо 915,6 Гц, 1Н), 4,25 (Її, 9-5,7 Гц, 2Н), 3,36 (т, 1Н), 3,27 (т, 1Н), 2,26 (в,
ЗН), 2,16 (т, 1Н), 1,85 (т, ЗН),
Е
Е
М-(4-Метилбензил)-1-(2,3- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А296" но (о) Е 8,41 (1, 9-6,2 Гц, 1Н), 7,41 - 7,24 (т, 411
ЗН), 7,21 - 7,10 (т, 4Н), 6,36 (5, 1Н) І393,21
М 4,69 (а, 9У-15,7 Гц, 1), 4,52 (й,
Н 915,5 Гц, 1Н), 4,37 - 4,29 (т, 2Н), м о 3,33 (в, 1Н), 3,30 - 3,25 (т, 1Н), 2,19 (ад, 9-81 Гц, 1Н), 1,92 - 1,82 (т, ЗН),
Е
Е
М-(2-Фторбензил)-1-(2,3- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "А297" но о 8,61 (ї, 9-6,1 Гц, 1), 8,50 (5, 1Н), 2,97 8,44 (в, 1Н), 7,38 - 7,29 (т, 1Н), 7,23 ІЗО1) се - 7,08 (т, 2Н), 6,42 (5, 1Н), 4,69 (а, м7Зо МК, 9-15,6 Гц, 1Н), 4,51 (а, 9-15,6 Гу, 1Н), 4,46 (аа, 0-161, 6,1 Гц, МН), 4,35 (да, 9-161, 5,6 Гу, 1Н), 3,35 (т, 1Н), 3,30 - 3,25 (т, 1Н), 2,45 (в, ЗН),
Е 2,21 (т, 1Н), 1,88 (т, ЗН),
Е
М-(5-Метилпіразин-2-ілметил)-1-(2,3- дифторбензил)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 Мгц, ДМСО-4а6) ІМеН б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) -к 500 МГЦ "А298" он 8,77 (І, 9У-6,3 Гу, 1Н), 8,42 (аа, 9-4,9, 3,49 но 3-3 сі 1,0 гц, їн), 8,29 (94, 9-84 Гц, 1)) Зб) ол 7,86 (ада, уУ-8,6, 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,27 (а 9-8,7, 2,1 Гц, 1), 7,24
Ма М 7,17 (т, 2Н), 7,10 (д, 9-9,0 Гц, 1Н),
С Е 6,85 (5, 1Н), 4,38 (да, У-15,7, 6,7 ГЦ, - 1Н), 4,24 (да, 9-15,7, 6,0 Гц, 1),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 4,06 (да, У-10,6, 8,7, 3,9 ГЦ, 1Н), гідрокси-2-оксо-1-піридин-2- 3,94 (аб, 9-10,6, 7,6 Гц, 1Н), 2,61 ілпіролідин-З-карбоксамід я (т, 2Н), 212 (06, У-13,0, 8,6 Гу, "А299" о нн 8,77 (І, 9-64 Гу, 1Н), 8,42 (аа, 9-4,9, 3,49 но У сі 1,1 гц, їн), 8,29 (94, 9-8,5 Гц, 1Н)) ІЗб4) о 7,86 (ада, уУ-8,6, 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,27 (а, 9-8,8, 21 Гц, 1), 7,23
Ма М 7,16 (т, 2Н), 7,10 (9, 9-9,0 Гц, 1Н), 65 Е 6,85 (5, 1Н), 4,38 (ай, 9-15,7, 6,8 Гц, 2 ІН), 4,24 (да, д-15,7, 6,0 Гц, МН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(В)-3- 4,06 (да, у-10,6, 8,8, 3,9 Гц, 1Н), гідрокси-2-оксо-1-піридин-2- 3,94 (а 9-10,6, 7,6 Гц, 1Н), 2,56 ілпіролідин-З-карбоксамід (дад, 917,2, 8,5, 4,6 Гц, 1Нн), 212 а, 9У-13,0, 8,6 Гц, 1Н), "АЗОО" Е "721(2Н, т), 711 (1 Н, а, У 9.4), 1,60 449(1Н, а, 15,),427(1 Н, а, (358,0)
МН, СІ 115,8), 344 (4 Н, т), 2,47 (1 Н, а, У о 6,8, 5,7), 2,34 (2 Н, ї, 9 7,3), 2,00 (1 (0) Н Н, т),
М
Ок оно
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(2- карбамоїлетил)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "АЗОТ" оно 3,56 378,0 се | І
Н
М я Е
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-бензил-
З-гідроксипіперидин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "АЗОг" он
Е
М
С
М (о); о 3-(З-Хлор-5- фторбензиламін)метилі-З-гідрокси- 1- фенілпіперидин-2-он "АЗОЗ" | СІ в) од"
Н
Е ом
У 3 в)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3,4- дигідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "АЗО4" О он
Е
М й Суу в)
Е
М
Но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-5-фтор-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід нинюшНьННиНининининниИниннннннншшшнишишиш "Вт" Е Н "8,68 (1 9У-6,3 Гц, 1), 7,86 (а,
ДЙ--- 9-1,7 Гц, 1), 7,78 - 7,74 (т, 1Н), сі Н М Й 7,50 (а, 9-9,0 Гц, 1), 7,38 (а, 9-0, тво Гу, 1), 7,26 (а 9у-8,7, 21 Гц, 1Н), й Он Ге) 7,22 (85, 1Н), 7,12 (а, 5-96 Гц, 1Н), 6,72 (в, 1Н), 4,40 (аа, У-15,7, 6,7 Гц,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2- ІН), ов (во; 5 6,0 ГЦ, ІН оксопіролідин-З-карбоксамід 1Н 222..209 т 1) ' !
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "В2" СІ Е 10,15 (в, 1Н), 8,74 (в, 1Н), 7,60 (аа, її Ч-12,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,33 - 7,24 (т, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 9-94 Гу,
Е 1Н), 6,78 (5, 1Н), 4,37 (а, 9У-15,6 Гу,
М 1Н), 4,23 (0, 9-15,6 Гц, 1Н), 3,81 (т,
НМ 2Н), 2,93 (її, 9-74 Гц, 2Н), 2,63 -2,53 - о (т, 1Н), 2,18 - 2,04 (т, 1Н),
Ге! он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(8- фтор-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6-іл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "вЗ" Н " 10,06 (5, 1Н), 7,97 (і, 95,6 Гц, 1Н))) 1,82 (432.11 сі М шо 1748 (9, 0-22 Гц, 1Н), 7,42. (49,
Н М 98,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,38 (а, 2-8,1, 4,0
М Гц, 1), 7,33 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,25
Е ву 7,19 (т, 1Н), 6,85 (9, 9-8,6 Гц, 1Н), о он 6,58 (в, 1Н), 4,51 (дай, 9-14,2, 5,8,
М-(2-Хлор-6-фторбензил)- 1,2 Гц, 1), 4,44 (ада, 9-14,4, 5,4, (5)-3-гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо- 1,0 Гц, 1Нн), 3,84 - 3,73 (т, 2Н), 2,88 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6б- (Її, 9-7,5 Гу, 2Н), 2,44 (аа, У-8,3, 6,8 іл)піролідин-З-карбоксамід Гц, 2Н), 2,11-2,01 (т, 1Н), "Ва" СІ Н " 10,06 (5, 1Н), 8,61 (ї, 9-6,3 Гц, 1Н), 1,87 де; 7,49 (0, 9-2,2 Гц, 71), 7,44 (ай) 432,0)
ДУ 98,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,38 (да, 9У-6,5, ле 2,7 Гц, 1Н), 7,36 - 7,32 (т, 1Н), 7,24
Е у - 7,19 (т, 1Н), 6,86 (а, 9-86 Гц, 1Н), о он о 6,70 (в, 1Н), 4,39 (ад, У-15,8, 6,6 Гц,
М-(Б-Хлор-2-фторбензил)-(8)-3- 386. З (т, ОН) 291 25 (п. гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- 2н) 2 57 (ад, д-1 7 70 46 Гц, тетрапдрохнолін-б'іл)піролідин' 3 1Нн), 2,44 (а, 9-83, 68 Гц, 2н), 2711 карооксамід а, 9-12,9, 7,6 Гц, 1Н), "Вб" 1,81
Се ге Іл
Е у | М М оно Ге!
М-(2-(2-Фторфеніл)етил|-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ 1,82 же Ф уко 412)
М М
Е у | ( й оно о
М-(2-(3-Фторфеніл)етил|-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "7" Е Н 1,81 ев ІД16 1
ЦІ га н кА
Ге) Он о
М-(3,5-Дифторбензил)-(5)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "вв" Е Н 2,00
М
Го Он о
М- (3,5-Дифторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(1 Н-індол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід - М о 1,81 і 211 «і, ФІ Т
СІ У оно о
М-(2-Хлор-3-фторбензил)-(5)-1-(6- ацетиламінпіридин-З-іл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "вВ10" Н 2,01
Н М ІЗ821І
М М Й
Е ї оно о
М- (2-(3-Фторфеніл)етил|-(5)-3- гідрокси-1-(1 Н-індол-5-іл)-2- оксопіролідин-3З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "вВ11" (о) - що г г
І
Е Н
М МАМ оно о
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(1Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-5-іл)піролідин-3- карбоксамід "В12" | 2,43
Е о) 441,0 мно СС вяо
Ге! М
СІ но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-хлор- 2-метокси-5-метилфеніл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "В13" Е І 2,31 427,0
Год о в І Ї (в) М сі
СІ но 1-(-5-Хлор-2-метоксифеніл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбонова кислота З-хлор-5- фторбензиламід "в14" п 2,00
Е шо; оно о (5)-3-гідрокси-1-(1 Н-індол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбонова кислота 2-(2-фторфеніл)етилі|-амід "В15" М 1,88 сі У оно о
М-(2-Хлор-3-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "816" |) СІ 8,55 (І, 9-6,2 Гц, 1Н), 7,32 - 7,25 (т,
М БН), 7,25 - 7,19 (т, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 7,01 (0, 9-9,5 Гц, 1Н), 5,19 (5, 1Н),
М он 4,25 (0, 9-63 Гц, 2Н), 3,49 (а, 9-11,2
Н о Гц, 2Н), 2,58 (й, 9-10,7 Гц, 1Н), 2,41
Е (да, 9-23,0, 11,2 Гц, 2Н), 2,08 (5, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-бензил- )1,82 -- 1,68 (т, 2Н), 1,44 (ад, 9У-16,0,
З-гідроксипіперидин-З-карбоксамід |8,0 Гц, 2Н), "В17" СІ он 8,74 (Її, 9-6,4 Гц, 1), 7,84 (5, 1Н), 7,60 - 7,53 (т, 2Н), 7,27 (а, 9-8,7 Гц,
Вг 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 9-91 Гу,
Е М І й 1Н), 6,80 (5, 1Н), 5,51 (Її, 9-5,6 Гц, ї 1Н), 4,49 (а, 9-5,6 Гц, 2Н), 4,37 (ад,
Ге) оно 9У-15,6, 6,8 Гц, 1Н), 4,24 (ай, У-15,7, 6,0 Гц, 1), 3,85 (Її, 9-6,8 Гц, 2Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(4- бром-3-гідроксиметилфеніл)-3- 2,63 - 2,54 (т, 1Н), 2119 - 2,07 (т, гідрокси-2-оксопіролідин-3- 1н), карбоксамід "вВ18" 7,29 - 7,19 (т, 2Н), 7,14 (а, 9-10
СІ Гу, 1Н), 4,94 (5, 1Н), 3,77 - 3,61 (т, 2Н), 3,26 (ай, 9У-8,7, 4,3 Гц, 1Н), 3,21 о М (да, 9-91, 5,3 Гц, 2Н), 2,93 (аа,
Е М У-13,0, 6,7 Гц, 1Н), 2,74 - 2,68 (т, 1Н), 2,44 (а, 20-11,6 Гц, 1Н), 2,13 (5,
ГеГФ) 1Н), 2,00 (аа, 0-16,7, 6,2 Гц, МН), 3-((3-Хлор-5- 1,83 (а, 9-7,9 Гу, 1Н), 1,69 - 1,49 (т, фторбензиламін)метилі-1- 8Н), 1,10 (0, ю-8,6 Гц, ЗН), 0,95 циклогексилметил-3- 0,73 (т, 2Н), гідроксипіперидин-2-он "В19" 7,32 -7,17 (т, 7Н), 7,15 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 4,21 (5, 1Н), 3,71 (в, 2Н), 3,46 (а, сі 9-13,4 Гц, 1н), 3,37 (а, 9-13,4 Гу, 1Н), 2,40 (а, 9-10,6 Гц, 2Н), 2,09 (й,
М 95-9,7 Гц, 1Н), 2,02 (а, 9-9,8 Гц, 2Н), ) 1,66 - 1,49 (т, 2Н), 1,44 - 1,30 (т,
Е М 1Н), 1,25 (аа, У-15,0, 6,6 Гц, 1Н), он 1-Бензил-3-((З-хлор-5- фторбензиламін)метил|-піперидин-3- ол
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "в2о" 7,36 - 7,30 (т, 1Н), 7,29 - 7,24 (т,
АН), 7,23 - 7,18 (т, 1Н), 7,16 - 7,09 (т, 2Н), 7,06 - 6,98 (т, 1Н), 4,20 (а, 9-12,6 Гц, 1Н), 3,72 (5, 2Н), 3,46 (й,
М 9-13,4 Гц, 1н), 3,38 (а, 9-13,4 Гу,
С в 1Н), 2,52 (а, 9-74 Гц, 1Н), 2,35 (й,
Е М 9-28,1 Гц, 2Н), 2,11 (5, 1Н), 2,04 (а, он У-10,3 Гц, 1), 1,58 (Її, 9У-12,7 Гу, 1-Бензил-3-|(3- 2Н), 1,44 - 1,31 (т, 1Н), 1,26 (да, фторбензиламін)метилі|-піперидин-3- 719.1, 6,5 Гц, 1Н), ол "в21" 7,34 - 7,28 (т, ЗН), 7,26 (й, 9-3,9 Гц,
ЗН), 7,22 (аа, 9-136, 4,9 Гц, 2Н), 7,10 (ї, 9-8,9 Гц, 2Н), 4,19 (5, 1Н), 3,67 (в, 2Н), 3,45 (а, У-13,5 Гц, 1Н),
Е М 3,41 - 3,34 (т, 1Н), 2,59 - 2,51 (т,
Н 2Н), 2,38 (а, 9-10,7 Гц, 2Н), 2,11 (5,
М 1Н), 2,03 (а, 9-10,9 Гц, 1Н), 1,58 (5, он 2Н), 1,45 - 1,31 (т, 1Н), 1,29 -1,18 (8)-1-Бензил-3-((4- (т, 1Н), фторбензиламін)метил|-піперидин-3- ол "В22" Е і Е
О.М
СЛ в о
Е М. он (5)-1-(2,3-Дифторбензил)-3-((3- фторбензиламін)метилі-3- гідроксипіперидин-2-он "в23" Е
Ос о. М
Н
Е он (8)-1-(2,3-Дифторбензил)-3-|(3- фторбензиламін)метил|д-3- гідроксипіперидин-2-он
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "в24" М о "10,06 (5, 1Н), 8,60 (1, 9-63, МН), 1,77
Е ев 7,48 (а, 9-24, 1нН), 7,43 (аа, 9-86) 41611 2,5, 1), 7,21 (19, 9-92, 4,5, 1Н), а 7,18-7,06 (т, 2Н), 6,86 (4, 9-86, 1Н), о 6,70 (5, 1Н), 4,40 (аа, 9-15,9, 6,6, о он 1Н), 4,27 (да, 9-15,9, 5,9, 1Н), 3,81
М-(2,5-Дифторбензил)-(5)-3-гідрокси- (99, 9-7,6, 5,9, 2Н), 2,88 (ї, 9-75, 2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- 2Н), 2,59 (а, 9У-12,9, 5,8, 1Н), 2,48- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- 2.А1 (т, 2), 211 (059-129, 7,6, карбоксамід 1Н), "в25" М о "5 10,06 (5, 1Н), 8,58 (І, 9У-6,3, 1Н), 1,90 7,50-7,40 (т, ЗН), 7,31 (1, 95-64, 1Н)) 43211
Ху ве, 7,18 (Її, 9У-8,1, 1Н), 6,86 (4, 9-8,6,
СІ М 1Н), 6,67 (в, 1Н), 4,44-4,30 (т, 2Н),
Е А 3,84-3,75 (т, 2Н), 2,88 (ї, 9-7,5, 2Н), о он 2,60-2,54 (т, 1Н), 2,47-2,40 (т, 2Н),
М-(3-Хлор-2-фторбензил)-(5)-3- 2,14-2,07 (т, 1Н), гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "в26" Е их 8,73 (І, 9У-6,4, 1Н), 7,86 (аа, У-6,7, 2,39
Е Е Е 2,3, 1), 7,81-7,73 (т, 1Н), 7,60 (4 1449,0 9-10,4, 8,7, 1Н), 7,26 (а, 9У-8,7, 2,2, 1Н), 7,21 (в, 1Н), 7,13-7,08 (т, 1Н), сі Ге) 6,81 (5, 1Н), 4,41 (аа, 9У-15,7, 6,7, т Е 1Н), 4,27 (аа, 2-15,7, 6,0, 1Н), 3,92-
НМ 3,82 (т, 2Н), 2,65 (адаа, 9У-12,9, 7,0, 4,8, 1Н), 2,26-2,17 (т, 1Н), о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(2-Фтор-
Б-трифторметилфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "В27" Е "5 8,76 (ї, 9У-6,4, 1Н), 8,34 (й, 9У-2,7,
Е й 1Н), 7,91 (аа, 2-8,9, 2,7, 1Н), 7,78 (а,
СІ СІ 9У-8,9, 1Н), 7,29-7,25 (т, 1Н), 7,20 (в, 1Н), 7,14-7,09 (т, 1Н), 6,86 (в, 1Н), о) 4,38 (аа, 9-15,7, 6,7, 1Н), 4,30-4 24 "У- (т, 1), 3,93-3,87 (т, 1Н), 2,99-2,91 (т, 1Н), 2,65-2,57 (т, 1Н), 2,21-2,11 о он (т, 1Н), (тй ОМЕ-ЕЕ мегипгеїпідй!)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-Хлор-
З-трифторметилфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) -- 500 МГц "в28" МН, 8,76 (в, 1Н), 7,91 (аа, 9-6,3, 2,9 Гц,
Е о Е 1Н), 7,83 (ааа, 9У-9,0, 4,3, 3,1 Гц, 1Н), сі 7,76 (в, 1Н), 7,70 (в, 1Н), 7,37 - 7,30 (т, 1Н), 7,27 (0, 9-8,7 Гу, 1Н), 7,20 н о (5, 1Н), 7,09 (0, 9У-9,7 Гу, 1Н), 6,83 (5,
Ук 1Н), 4,37 (аа, 9-15,7, 6,2 Гц, МН), 4,24 (да, 9-15,6, 5,7 Гц, 1Н), 3,86 (ї, о он ЧУ-6,7 Гц, 2), 2,62 - 2,54 (т, 2Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3- 2,44 (5,1Н), 2,18-2,07 (т, 1Н), карбамоїл-4-фторфеніл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "в29" СІ 7,73 - 7,67 (т, 2Н), 7,38 (ї, У-8,0 Гц, 2Н), 7,26 - 7,20 (т, 2Н), 7,13 (да, о 9У-10,5, 4,2 Гц, 2Н), 5,51 (5, 1Н), 3,84
Е Н (о) М - 3,75 (т, 1Н), 3,70 (аа, У-15,4, 7,7
Дай, Гц, ЗН), 2,71 - 2,62 (т, 2Н), 2,41 (да, 9-12,7, 8,0, 4,9 Гц, 2Н), 2,02 он 1,92 (т, 1Н), 3-(З-Хлор-5- фторбензиламін)метилі-З-гідрокси- 1- фенілпіролідин-2-он "вЗо" СІ 7,33 - 7,12 (т, 8Н), 4,60 (5, 1Н), 3,73 (5, 2Н), 3,52 (1, 9-7,5 Гц, 2Н), 2,58 (да, 9-20,3, 8,68 Гц, 2Н), 2,46 (5, 2Н),
Е Н М 2,34 (0, 9-96 Гц, 7Н), 1,81 (а,
М 9-14,6, 7,5 Гц, 1Н), 1,70 - 1,53 (т, 1Н), он 1-Бензил-3-((З-хлор-5- фторбензиламін)метилі|піролідин-3- ол "вЗ1" 7,25 (аа, 92-10,3, 81, 4,2 Гц, 7Н), 7,17 (0, 9-9,5 Гц, 1Н), 5,13 (5, МН),
СІ 4,43 (0, 9-14,9 Гц, 1), 3,71 (аа, о. М 9У-27,5, 11,9 Гц, 2Н), 3,16 (ай, 9-7,0,
С 1) 4,6 Гц, 2Н), 2,80 (90, 9-11,4 Гц, 1Н),
М 2,24 (5, 1Н), 2,10 - 1,99 (т, 1Н), 1,93 й он - 1,80 (т, 1Н), 1,71 - 1,60 (т, 2Н), 1-Бензил-3-((З-хлор-5- фторбензиламін)метилі|-3- гідроксипіперидин-2-он "вЗ2" 7,39 - 7,33 (т, 2Н), 7,29 - 7,20 (т,
СІ БН), 7,18 (ад, 94-96 Гц, 1Н), 5,19 (5, 1Н), 3,77 (а, 9У-14,9 Гц, 1Н), 3,72 (й,
Е (о) М 9У-14,8 Гу, 1Н), 3,66 - 3,53 (т, 2Н), я 2,81 (д, у-11,8 Гц, їн), 2,54 (9, 9У-11,68 Гц, 1Н), 2,18 (а 9-13,0, 4/7 но Гц, 1Н), 2,10 - 1,95 (т, 1Н), 1,86 3-((3-Хлор-5- 1,70 (т, 2Н), фторбензиламін)метилі-З-гідрокси- 1- фенілпіперидин-2-он
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "вЗ33" СІ м " 8,73 (ї, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,55 (а, 9-1,9 1,64 - зу Гц, 1), 8,25 (90, 9-21 Гц, 1), 7,271. |41811
ДАДСЯВ (аї, 9-8,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,22 (5, 1Н), о М 7,12 (0, 9-9,6 Гц, 1Н), 6,80 (5, 1Н), оо 4,41 (да, 0-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,27
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- | (да, уУ-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 4,00 - 3,92 1-(2-метил-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин- | (т, 2Н), 2,68 - 2,60 (т, 1Н), 2,56 (5, б-іл)-2-оксопіролідин-З-карбоксамід | ЗН), 2,18 (аї, 9У-13,0, 7,5 Гц, 1Н), "вза" Е "5 10,07 (в, 1Н), 8,68 (1, 9-63, МН), 1,96
Н 7,53-7,45 (т, 2Н), 7,43 (аа, 9-86) 450,01 сі Су 2,5, 1Н), 7,17 (д9а, У-8,7, 5,2, 32,
М М 1Н), 6,86 (9, 5-8,6, 1Н), 6,72 (в, 1Н),
Е ще 4,44 (аа, 9У-16,0, 6,6, 1Н), 4,30 (аа, оно о 9-16,0, 5,9, 1Н), 3,87-3,75 (т, 2Н),
М-(3-Хлор-2,5-дифторбензил)-(5)-3- (2,88 (ї 9У-7,5, еН), 2,59 (аї, 9-12,3, гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- 9,9, 1Н), 2,47-2,40 (т, 2Н), 211 (й, тетрагідрохінолін-б-іл)піролідин-3- | 9-19,0, 7,6, 1Н), карбоксамід "В35" | СІ М " 8,77 - 8,69 (т, 1Н), 8,68 (а, 9У-2,3 1,70
М--Х Гц, 71), 8,55 (5, 1Н), 8,37 (а, 9-2,31.. І404,01
Кв Гц, 1Н), 7,26 (а, 9-8,7, 2,1 Гц, 1),
М оно ме 7,22 (85, 1Н), 7,12 (ад, 9-96 Гц, 1),
Е Н 4,41 (да, 90-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 о І (аа, 9-15,7, 6,0 Гц, 1), 3,97 (да,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- У-14,6, 8,3 Гц, 2Н), 2,710 - 2,61 (т, 1-(ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6-іл)-2- 1Н), 2,19 (а, уУ13,0, 7,5 Гу, 1н), оксопіролідин-З-карбоксамід "в36" сі Е " 8,89 (в, 1Н), 8,75 (І, 9-63 Гц, 1), 1,98 і іа 8,51 (а, 9-1,9 Гу, 1Н), 7,27 (а 9-8,7) |472,01
Н (7 пн Е 2,1 ГЦ, 1), 7,22 (5, 1Н), 7,11 (, 5-83
Е о, Х й ГЦ, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 4,40 (да, 9У-15,7, о оно 6,7 Гц, 1Н), 4,28 (аа, У-15,7, 6,0 Гц,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- | 1Н), 4,01 (5, 2Н), 2,70 - 2,62 (т, 1Н), 2-оксо-1-(2д-трифторметил-ЗН- 225-216 (т, 1Н), імідазо|4,5-б|піридин-б-іл)піролідин-
З-карбоксамід "В37" СІ де ни - з Хмн о оно
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(2-(1 Н-індол-З-іл)етил|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "838" | сі о й
Е НМ оно (с)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1-(2-(1 Н-індол-З-іл)етил|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "в39" Е Е «5 8,72 (1, 9-64, 1Н), 7,86 (аа, 9У-6,7, 2,39
Е 2,3, 1), 7,81-7,73 (т, 1Н), 7,60 (4 1449,0
Е 9-10,4, 8,7, 1Н), 7,26 (а, 9У-8,7, 2,2, та 1Н), 7,21 (в, 1Н), 7,13-7,08 (т, 1Н), о Е 6,81 (5, 1Н), 4,41 (аа, 9У-15,7, 6,7,
М 1Н), 4,27 (аа, 2-15,7, 6,0, 1Н), 3,92- сі на 3,82 (т, 2Н), 2,65 (да4, 4-12,9, 7,0,
ОН 4,8, 1Н), 2,25-2,17 (т, 1Н), (в)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2-
Фтор-б5-трифторметилфеніл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "в40" сі н о «5 11,74 (в, 1Н), 8,70 (1, 9-64, 1Н), 2,07 7,96-7,83 (т, ЗН), 7,39-7,29 (т, 1Н)) 430,01 ей ве 7,26 (41, 9-8,8, 2,2, 1Н), 7,23-7,17 (т,
Е М ІН), 7,17-7,05 (т, 1Н), 6,75 (5, 1Н),
А 6,57-6,45 (т, 1Н), 4,39 (аа, 9У-15,7, о он 6,7, 1Н), 426 (аа, 9-15,7, 6,0, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 3,95-3,84 (т, 2Н), 2,61 (95 9У-12,9, гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2- 5,6, 1Н), 2,15 (01, 9-12,9, 7,6, 1Н), дигідрохінолін-б-іл)піролідин-3- карбоксамід "ват" сі Н «5 11,75 (в, 1Н), 8,71 (1, 9-64, 1Н), 2,07
М. 2го 7,94-7,86 (т, ЗН), 7,33 (й, 9-96, 1Н)) 430,01 ав, 7,26 (а, 92-8,8, 2,2, 1Н), 7,23-7,19 (т,
Е М М 1Н), 7,16-7,05 (т, 1Н), 6,75 (в, 1Н), у о 6,56-6,48 (т, 1Н), 4,39 (аа, 9У-15,7, о он 6,7, 1Н), 426 (аа, 9-15,7, 6,0, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(В)-3- 3,95-3,84 (т, 2Н), 2,61 (95 9У-12,9, гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2- 5,7, 1Н), 2,15 (а, У-12,9, 7,6, 1Н), дигідрохінолін-б-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "В42" о) хх 8,72 (І, У-6,4, 1Н), 7,86 (аа, У-6,8, 2,39
НО, М сі 2,3, 1), 7,81-7,73 (т, 1Н), 7,61 (4 1449,0 ї 9-10,4, 8,7, 1Н), 7,26 (а, 9У-8,7, 2,2, 1Н), 7,21 (в, 1Н), 7,14-7,08 (т, 1Н), мо 6,81 (5, 1Н), 4,41 (аа, 9У-15,7, 6,7,
Е 1Н), 4,27 (аа, 2-15,7, 6,0, 1Н), 3,92-
Е 3,82 (т, 2Н), 2,65 (адаа, 9У-12,9, 7,0,
Е 4,8, 1Н), 2,26-2,17 (т, 1Н),
Ре
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-1-(2-
Фтор-б5-трифторметилфеніл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "в43" сі М 11,93 (5, 1Н), 8,73 (ї, 9-64 Гц, 1ТН), 7,99 (в, 1Н), 7,86 (5, 1Н), 7,54 (а,
Е І у4-8,6 Гц, 1Н), 7,49 (ад, У-8,9, 2,0 Гу, но т 1Н), 7,27 (а, 90-8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,21
У Е (5, 1Н), 7,11 (9, 9-96 Гу, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,39 (аа, 9-15,7, 6,7 Гц, МН), о он 4,25 (да, 9У-15,8, 5,9 Гц, 1Н), 3,90 (ї,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- у-6,8 Гц, 2Н), 2,64 - 2,56 (т, 1Н), 2-оксо-1-(З-трифторметил-1Н-індол- 219 7 2.08 (т, 1Н),
Б-іл)упіролідин-3-карбоксамід "в44" Е 7,30 - 7,17 (т, ЗН), 7,03 (ї, У-8,0 Гц, 2Н), 423 (5, 1Н), 3,72 (5, 1Н), 3,46 (а,
Е 9-13,4 Гц, 1Нн), 3,38 (а, 9-13,4 Гу, 1Н), 2,41 (а, 9-11,2 Гу, 1Н), 2,08 (й,
М М 9-22,0 Гу, 1Н), 2,03 (а, У-9,6 Гц, 1Н), о, 1,59 (в, 1Н), 1,37 (д, 4-91 Гц, 1Н), но 1,931 -1,19 (т, 1Н), 1-Бензил-3-|(3,5- дифторбензиламін)метилі- піперидин-3-ол "вВ45" 7,70 (, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,68 (а, 9У-1,0 е Гц, 1Н), 7,41 - 7,35 (т, 2Н), 7,35 7,29 (т, 2Н), 7,17 - 7,05 (т, ЗН), н Ум 5,БО (5, 1Н), 3,81 - 3,73 (т, 1Н), 3,73
ХУ - 3,61 (т, ЗН), 2,64 (д, 9-11,9 Гц, 2Н), 2,40 (адаа, 9-12,8, 8,0, 4,8 Гц, он 1Н), 1,95 (даа, 9У-13,0, 8,4, 61 Гу, 3-К4-Фторбензиламін)метил|-3- 1Н), гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "в46" Е 7,71 (0, 9-1,0 Гу, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 7,41 - 7,33 (т, 2Н), 7,14 (її, 9У-7,4 Гц, 1Н), 7,08 - 6,96 (т, ЗН), 5,52 (5, 1Н),
Е Н о М 3,84 - 3,75 (т, 1Н), 3,72 (а, 9-7,5 Гу,
М 2Н), 3,70 - 3,64 (т, 1Н), 2,64 (ад, ча, 9-12,0 Гц, 2), 2,41 (ааа, 9-12,9, он 8,0, 4,68 Гц, 2Н), 2,02 -1,91 (т, 1Н), 3-(3,5-Дифторбензиламін)метил|-3- гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он "В47" 7,68 (а, 9-7, Гц, 2Н), 7,38 (І, 9У-8,0
Гц, 2Н), 7,17 (а, У-15,1, 6,6 Гц, ЗН),
Р но 7,01 (її, 9-8,9 Гц, 2Н), 5,51 (5, 1Н),
М М 3,75 (4, У-9,0, 4,6 Гц, 1), 3,66 (аа, 9У-15,2, 8,5 Гц, 1Н), 2,82 - 2,69 (т,
ОН АН), 2,68 - 2,61 (т, 2Н), 2,35 (ада, 3-(2-(4-Фторфеніл)етиламін|метил)- (712,8, 7,9, 4,6 Гц, 1Н), 1,99 - 1,88
З-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он (т, 1Н), "ва48" 7,73 - 7,65 (т, 2Н), 7,38 (ї, У-8,0 Гц, 2Н), 7,20 - 7,11 (т, ЗН), 7,08 (а,
Е о 9У-7,8 Гц, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 3,81
Н М 3,73 (т, 1Н), 3,73 - 3,66 (т, ІН),
М 3,64 (5, 2Н), 2,64 (а, У-11,9 Гц, 2Н), х У 2,39 (дда, У-12,7, 7,9, 4,8 Гц, 1Н), он 1,99 -1,90 (т, 1Н), 3-(3З-Фторбензиламін)метил|-3- гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он "вВ49" 7,73 - 7,64 (т, 2Н), 7,38 (ї, У-8,0 Гц, 2Н), 7,21 - 7,10 (т, ЗН), 7,08 (а, 9У-7,8 Гц, 2Н), 5,48 (5, 1Н), 3,81
Н о М 3,73 (т, 1Н), 3,73 - 3,66 (т, ІН),
М 3,64 (5, 2Н), 2,67 (й, 9У-11,9 Гц, 1Н),
У 2,62 (а, 9-11,9 Гц, тн), 2,39 (ааа, он уУ-12,7, 7,9, 4,68 Гц, 1Н), 2,25 (5, ЗН),
З-Гідрокси-3-((4- 1,99 - 1,89 (т, 1Н), метилбензиламін)метилі|-1- фенілпіролідин-2-он "вБо" ів) 1,45 о МН (4351
КК З
КО о но
М-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)-3-гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6б- іл)упіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "вб1" о 7,49 - 7,29 (т, 5Н), 6,73 (й, 9-5,5 Гц, що 1н), 5,20 (а, 9У-10,3 Гц, 2Н), 3,72 о. М (даа, 9У-10,4, 8,5, 4,5 Гц, 1Н), 3,61 (а, 9-10,4, 7,5 Гц, 1Н), 2,47 - 2,37 о (т, 1Н), 2,05 (адда, уУ-13,4, 8,4, 7,0 дон Гц, 1Н), 1,46 (5, 9Н),
З-Бензил 1-терт-бутил 3-гідрокси-2- оксопіролідин-1,3-дикарбоксилат "Вб2" Е " 8,80 (ї, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,72 (а, 9-52 2,42 сі Е Гу, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 7,59 (да, 90-52 432,01
Н м-/ Е 1,0 Гц, 1), 7,27 (й, 9-8,68, 21 Гу,
Мо их Х, Й 1Н), 7,20 (в, 1Н), 7,13 - 7,07 (т, 1Н),
Е оно 6,94 (в, 1Н), 4,39 (ад, У-15,7, 6,7 Гц, о 1Н), 4,26 (аа, 90-15,7, 6,0 Гц, МН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 4,15 - 4,09 (т, 1Н), 3,98 (4ї, У-10,6, гідрокси-2-оксо-1-(4- 7,6 Гц, 1Н), 2,61 (ааа, У-12,9, 7,9, трифторметилпіридин-2- 3,8 Гц, 1), 2,18 (ада, О-131, 8,7, іл)піролідин-З-карбоксамід 7,3 гц, 1Н), "в53" Ге) 2,10
Я го о о о 1-Бензил З-ізопропіл З-гідрокси-2- оксопіролідин-1,3-дикарбоксилат "вБа" СІ
Н да
Е В но о (5)-1-Бензил-3-((З-хлор-5- фторбензиламін)метилі-3- гідроксипіперидин-2-он "в55" сі о
Е оно (Н)-1-Бензил-3-|(З-хлор-5- фторбензиламін)метилі|-3- гідроксипіперидин-2-он
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) "к 500 МГЦ "8567 | Н о 1,74 о; 40) (398,1)
Н о о он
М-(3-Фторбензил)-(5)-3-гідрокси-2- оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "в57" Н о 1,74 йо; дО ІЗОВ,1Ї
Н о г о он
М-(3-Фторбензил)-(Н)-З3-гідрокси-2- оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "858" СІ
М он (А)-3-(З-Хлор-5- фторбензиламін)метил|і-З-гідрокси-1- фенілпіролідин-2-он "в59" СІ й
Н
М он (5)-3-КЗ-Хлор-5- фторбензиламін)метил|і-З-гідрокси-1- фенілпіролідин-2-он "вбо" СІ
Н | М о оно "М
Е Н
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(1 Н-індазол-З3-ілметил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "вб1" Р ж 2,01 417,0 0 елахі Щі
М - М
НІ он
СІ о Ге)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1-(2-метил-1Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "вб2" Е 2,01 й (17,0) м-/ У -мн
Ми -м сі і, бно
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(2-метил-1Н-піроло|2,3-
Б|Іпіридин-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "63" СІ
Н ово
Е В но о (5)-3-КЗ-Хлор-5- фторбензиламін)метилі-1- циклогексилметил-3- гідроксипіперидин-2-он "64" СІ
СО до
Е М. ше М но о (А)-3-(З-Хлор-5- фторбензиламін)метилі-1- циклогексилметил-3- гідроксипіперидин-2-он "в65" СІ 2,43
Е 449,01 н М си 7 о ОНО є
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2- фтор-4-трифторметилфеніл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "вбб" СІ 8,65 (ї, 9-6,4 Гц, 1Н), 7,30 - 7,23 (т, 2,26 2Н), 7,21 (5, 1Н), 7,14 (0, 9-11,8 Гці ГТЗОБ
БИК 1Н), 7,10 (а, 9-10,6 Гц, 1Н), 7,06 (а,
Е А 98,1 ГЦ, 1), 6,71 (5, 1Н), 4,40 (аа, о ОНО г д-15,9, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 (да, у-15,8,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2- 6,0 Гу, 1Н), 3,84 - 3,64 (т, 2Н), 2,62 фтор-4-метилфеніл)-3-гідрокси-2- (дад, 9-11,8, 9,3, 5,8 Гу, 1Н), 2,33 (5, оксопіролідин-3-карбоксамід ЗН), 2,25 - 2,07 (т, 1Н), "вб7" Е 8,64 (ї, 9-6,1 Гц, 1), 7,80 (І, 9-91
СІ Е Е Гц, 2Н), 7,56 (Її, 9-9,1 Гц, 1), 7,25 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,11 -5 (0, 4-9,4 Гц, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,40
Го) (аа, 9-16,0, 6,8 Гц, 1Н), 4,23 (да, у Е уУ-15,9, 5,7 Гц, 1Н), 3,72 (й, 9-84 Гц, 1Н), 3,61 (а, 9-11,8 Гц, 1Н), 2,39 оно 2,27 (т, 1Н), 1,99 (т, ЗН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(2-фтор-
Б-трифторметилфеніл)-3-гідрокси-2- оксопіперидин-3-карбоксамід "вб8" СІ (е; 10,10 (5, 1Н), 7,25 (й, 9-10,4 Гц, 2Н),
Е 7,18 (а, 9-9,9 Гц, 1Н), 7,03 (5, 1Н),
МН 6,99 (а, У-8,4 Гц, 1Н), 6,81 (а, У-8,3
ГЦ, 1ТН), 5,15 (5, 1Н), 3,74 (а, 9-15,2 мн У Гц, 2Н), 3,53 (5, 2Н), 2,82 (да, У-19,6,
М 12,0 Гц, ЗН), 2,14 (а, 9-10,7 Гц, 1Н), но 1,99 (в, 2Н), 1,76 (5, 2Н), 1,22 (5, 2Н), 6-13-(3-Хлор-5- фторбензиламін)метилі-З-гідрокси-2- оксопіперидин-1-іл)-3,4-дигідро-1 Н- хінолін-2-он "вб9" СІ 10,06 (5, 1Н), 8,65 (ї, 9У-6,3 Гц, 1ТН), в 7,27 (й, 9-8,7 ГЦ, 1Н), 7,21 (5, 1Н), й о М 7,10 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 7,03 (5, 1Н), оду н 7,00 (а, 9-81 Гц, 1Н), 6,78 (а, У-8,0
ГЦ, 1Н), 6,56 (5, 1Н), 4,38 (да, 9У-15,4, о он 6,2 Гц, 2Н), 4,30 - 4,20 (т, 2Н), 3,23
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- | (ай, 9У-12,5, 5,4 Гц, 2Н), 2,80 (Її, У-7,5 2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- Гц, 2Н), 2,45 - 2,38 (т, ЗН), 2,00 тетрагідрохінолін-6- 1,90 (т, 1Н), ілметил)піролідин-3-карбоксамід "В70" (в) 1,87 сі Мн, (424,01 для
Мих
ООНО г
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(5- карбамоїл-2-фторфеніл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "ВвВ71" сі Н "10,60 (ад, 9У-21,8, 6,3 Гц, 2Н), 8,75 1,82
Моро - 8,62 (т, 1Н), 7,44 (І, 9-2,4 Гц, 13) І41911
Су МН 7,26 (аї, 9У-8,8, 21 Гц, 1Н), 7,21 (а, м Я м 9-44 Гц, 1), 7,14 - 7,05 (т, 2Н),
Ге! оно 6,91 (аа, 9-12,7, 9,9 Гц, 1Н), 6,68 (а, ноохлорвфторосниявна ООН о вИ и гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро- ц, ТН), 4,26 (00, У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 1Н-бензімідазол-5-іл)/піролідин-3- 3,87 - 377 (т, 2Н), 2,б2 - 2,54 (т, карбоксамід 1Н), 2,11 (ак, 9-12,9, 7,5 Гц, 1Н), "В72" Е Е 11,93 (5, 1Н), 8,73 (ї, 9-6,3 Гц, 1ТН), 2,41 сі Е 7,99 (0, 9-1,2 Гу, 1), 7,87 (5, 1) 47011 - Е 7,54 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,50 (да,
МН уУ-8,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,27 (й, У-8,8, 21 о Гц, 1), 7,22 (5, 1Н), 7,11 (а, 9-96
НМ ГЦ, 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,39 (да, 9У-15,8,
М 6,6 Гц, 1Н), 4,25 (да, 9-15,8, 5,9 Гц, (в; 1Н), 3,90 (її, 9-6,8 Гц, 2Н), 2,65-2,55 но (т, 1Н), 2,14 (ді, 9-12,9, 7,5 Гц, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(2--рифторметил-1 Н-індол-
Б-іл)упіролідин-3-карбоксамід "В73" СІ Н
М ук ЇЇ н еф Г Е є) Б о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-2-оксо-1-(З-трифторметил- 1Н-індол-5-іл)піролідин-3- карбоксамід "В74" (о М 11,93 (5, 1Н), 8,73 (ї, 9-6,3 Гц, 1ТН), 7,99 (0, 9-1,3 Гу, 1Н), 7,86 (в, 1Н), ве М й 7,54 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,50 (да,
М Е 9-8,9, 1,9 Гц, 1), 7,27 (да, 9-8,7, оо Е Е 2,1 Гц, 1), 7,22 (5, 1), 7,11 (а, о он 99,5 Гц, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 4,39 (аа,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 915,8, 6,7 Гц, 1Н), 4,25 (ай, У-15,7, гідрокси-2-оксо-1-(З-трифторметил- |6,0 Гц, 1Н), 3,90 ( 9-6,8 Гц, 2Н), 1Н-індол-5-іл)піролідин-3- 2,65 - 2,56 (т, 1Н), 2,14 (аї, У-12,9, карбоксамід 7,5 Гц, 1Н), "вВ75" М сі м-ї У - а
М оно
Е (в)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(1Н-піразолої3,4-
Б|Іпіридин-5-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "876" СІ -м Н
Н М Х М
ОА а,
Е но оо ГЕ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(2--рифторметил-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)піролідин-
З-карбоксамід "877" СІ 1 ,99 5.70 436,01
М КМ о оно
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3- дигідробензотіазол-б-іл)піролідин-3- карбоксамід "вВ78" Е но МН, 1,91
М 4451 / о)
СІ о
Ще у о он 5-(5)-3-(3-Хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- карбоксамід "вВ79" Е но МН, 1,91
М 4451 ! (в)
СІ о о он 5-КА)-3-(3-Хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "вво" Е 2,27
Н 0-7 474,01
СІ М р оно
Етил 5-(5)-3-(З-хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- карбоксилат "в81" 2,27 і Н о- 4741
М сі / 9 і)
О он
Етил 5-КА)-3-(З-хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- карбоксилат "вв2" Е 1,90
Моди (411,1)
Й
Я
СІ Ге)
М ни о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(1-(2-метоксиетил)-1Н-піразол-4- іл|-2-оксопіролідин-3-карбоксамід "в83" с -2М н 2,22 471
Е ій оно ЕЕ
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-трифторметил- 1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "вва" Е нон " 12,94 (5, 1Н), 11,78 (5, 1Н), 8,68 (Її, 1,99
М 9-6,4 Гц, 1Н), 7,81 (а, 90-1,9 Гц, 1) 446,01
ЇЇ О 1762 (ад, 9-9,0, 2,1 Гц, 1Н), 7,44 (а, сі о 9-9,0 Гу, 1Н), 7,26 (а, 9У-8,7, 21 Гу,
М 1Н), 7,22 (в, 1Н), 7,14- 710 (т, 1Н),
НИ 7,09 (0, 9-1,5 Гу, 1Н), 6,69 (5, 1Н),
У 4,40 (да, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 о он (аа, У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,89 (І, У-6,8 5-(5)-3-(3-Хлор-5- Гц, 2Н), 2,68 - 2,56 (т, 1Н), 2,14 (дії, фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- |У-12,9, 7,6 Гц, 1Н), оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- карбонова кислота "в85" Е нон "к ч, /млн - 12,95 (5, 1Н), 11,78 (5, 1,99
М 1Н), 8,68 (її, 9-64, 1Н), 7,680 (а (446,01
ЇЇ 9 1-20, 1н), 7,62 (ад, 2-90, 21, 1Н),
СІ (о) 7,44 (а, 9У-9,0, 1), 7,26 (ах о-8,8,
М 2,2, ЗН), 7,22 (в, 1Н), 7,14-710 (т,
НМ, 1Н), 7,09 (9, 9У-2,0, 1Н), 6,69 (5, 1Н), о Он 4,40 (аа, 9У-15,7, 6,8, 1Н), 4,27 (аа, 9-15,7, 6,0, 1Н), 3,92-3,85 (т, 2Н), 5-КА)-3-(3-Хлор-5- феорбензилкавбамоїл)-З-гідрокси-2- кош (т, НУ 214 (5 у-12,8, оксопіролідин-1-іл|-1 Н- індол-2- карбонова кислота "в86" Е Е 2,36 ц (470,0)
СІ д-
МН о)
НМ ув оо
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-трифторметил- 1Н-індол-5-іл)піролідин-3- карбоксамід "в87" Е 1,91 392,0
Жим 392,0) сі о у ну о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(1- ціанометил-1 Н-піразол-4-іл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 Мгц, ДМСО-4а6) ІМеН б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) -к 500 МГЦ "в88" Сі н 75 11,59-11,55 (т, 1Н), 8,71-8,64 (т, 2,04
Ст 1Н), 8,46 (і, 9-5,7, 1Н), 7,80-7,75 (т) 4731) н КІ Я нон), 752 (ад, 9-89, 2,0, 1Н), 7,42 (4, й в НО « 9-8,9, 1Н), 7,28-7,24 (т, 1Н), 7,22 (5, (е) 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 7,10-7,07 (т,
М-Етил-5-((В)-3-(3-хлор-5- 1Н), 6,68 (5, 1), 441 (да, 9-15,7, фторбензилкарбамоїл)-З3-гідрокси-2- 6,7, 1Н), 4,27 (да, .-15,8, 6,0, 1Н), оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- 3,93-3,86 (т, 2Н), 3,35-3,30 (т, 2Н), карбоксамід 2,65-2,58 (т, 1Н), 2,14 (аї, У-12,9, 7,6, 1Н), 1,15 й, 9-72, ЗН), "вв89" а М 75 11,57-11,53 (т, 1Н), 8,68 (І, 9У-6,4, 2,13
Арр-е 1Н), 8,22 (й, 2-7,8, 1Н), 7,79-7,76 (т) (4871)
М КІ МН 1Н), 7,51 (да, 2-8,9, 2,0, 1Н), 7,42 (а,
Й З УНо - 4-8,9, 1Н), 7,26 (0, У-8,7, 2.2, 1Н), (е) 7,2А4-7,21 (т, 1Н), 7,16-7,09 (т, 2Н),
М-Ізопропіл-5-((А)-3-(З-хлор-5- 6,68 (5, 1Н), 4,41 (аа, 9-15,7, 6,8, фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- | 1Н), 4,27 (ай, У-15,8, 6,0, 1Н), 4,17- оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- 4,07 (т, 9-6,7, 1Н), 3,93-3,86 (т, карбоксамід 2Н), 2,65-2,57 (т, 1), 2,14 (й, 9-12,8, 7,5, 1Н), 1,19 (а, У-6,6, 6Н), "во" сі о 511,55 (5, 1Н), 8,67 (ї, 3-6,4, 1), 2,04 фо, 7,79 (а, 9-2,0, 1Н), 7,54 (да, 9-8,95 473,1)
Ї я Н - м- 12, 1Н), 7,43 (9, 92-8,8, 1Н), 7,26 (Її,
Е М бло / У-8,8, 2,2, 1Н), 7,23-7,20 (т, 1Н), оон 7,15-7,09 (т, 1Н), 6,88 (9, 9-2,0, 1Н),
М, М-Диметил-5-|(В)-3-(З-хлор-5- 6,69 (5, 1Н), 4,40 (ад, У-15,7, 6,8, фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- 1Н), 4,27 (да, 9-15,7, 6,0, 1Н), 3,93 оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- 3,85 (т, 2Н), 3,28-2,93 (т, 6Н), 2,65- карбоксамід 2,57 (т, 1Н), 2,19-2,09 (т, 1Н), "вої" | сі о 10,09 (5, 1Н), 8,93 (її, 9У-6,2, 1Н)).21 7,А7 (а, 9)-2,5, 1Н), 7,39 (да, 9-8,6, (474,0) оо МН ов, їн), 7,26 (01, 9У-8,8, 2,2, 1Н),
М 7,19-7,16 (т, 1Н), 7,07-7,03 (т, 1Н),
Е Н М 6,87 (а, 9-8,6, 1Н), 4,42-4,26 (т, 2Н), о; 3,89-3,81 (т, 2Н), 2,92-2,85 (т, ЗН), еко 2,А47-2,42 (т, 2Н), 2,40-2,32 (т, 1Н), 3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоїл)- 2.19 (в, ЗН), 2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6-іл)піролідин-3-іл ацетат "в9г" СІ / М Н " 8,73 (ї, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,68 (а, 9-23 1,70
М ХМ Гу, тн), 8,55 (5, 1Н), 8,37 (9, 5-23. (404,0) ; ва Гц, 1Н), 7,26 (йї, У-8,7, 2,1 Гц, 1Н), м-45 о М 7,22 (в, 1Н), 7,12 (д, 9-96 Гц, 1Н),
Е Н о он 4,41 (да, 0-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 (да, 9-15,7, 6,0 Гц, 1), 3,97 (49,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- у-14,6, 8,3 Гц, 2Н), 2,70 - 2,60 (т, гідрокси-1-(ЗН-імідазо|4,5-р|піридин- 1Н), 2,19 (а, 9У-13,0, 7,5 Гц, 1Н), б-іл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 Мгц, ДМСО-4а6) ІМеН б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) -к 500 МГЦ "в93" М аа оах
НН он
Е (в)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(А)-3- гідрокси-1-(ЗН-імідазо|4,5-5|піридин- б-іл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід "вод" М о 11,57 (5, 1Н), 8,68 (Її, 9У-6,4, 1Н), 8,47 2,05 сі ДО (5 9-5,6, 1), 7,77 (а, 9-20, 1) (473
М мно 17,52 (а9, 9-8,9, 2,1, 1Н), 7,42 (а,
Н ( 9-8,9, 1Н), 7,26 (с, 9-8,7, 2,2, 1Н),
СА, 7,23 (в, 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 7,09
Р о (а, 4-2,0, 1Н), 6,68 (з, 1Н), 4,40 (94,
М-Етил-5-((5)-3-(3-хлор-5- У-15,8, 6,8, 1Н), 4,26 (49, уУ-15,8, фторбензилкарбамоїл)-З-гідрокси-2- | 6,0, 1Н), 3,93-3,85 (т, 2Н), 3,35-3,91 оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- (т, 2Н), 2,61 (059-122, 5,8, 1Н), карбоксамід 2,14 (а 0О-12,8, 7,5, 1Н), 1,15 (Її, 9-72, ЗН), "воБ" сі Н 11,56 (5, 1Н), 8,68, 94-64, 1), 7,794 .2,04
СІ (4, 9-2,0, 1Н), 7,54 (да, 9-8,9, 2,17) І473,1) в ? 1Н), 7,43 (й, 9-8,9, ІН), 7,26. (сЇ,
И- 19-87, 2,2, 1Н), 7,23-7,21 (т, 1Н), од оно 7,14-7,09 (т, 1Н), 6,90-6,87 (т, 1Н),
М, М-Диметил-5-І((5)-3-(З-хлор-5- 6,69 (85, 1Н), 4,40 (да, У-15,8, 6,7, фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- | 1Н), 4,26 (аа, У-15,7, 6,0, 1Н), 3,93- оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- 3,86 (т, 2Н), 3,30-2,98 (т, 6Н), 2,66- карбоксамід 2,56 (т, 1Н), 2,19-2,09 (т, 1Н), "в96" М о 77 11,60-11,57 (т, 1Н), 8,67 (І, 9-64, 1,97 сі ДгО-Я 1Н), 8,46-8,41 (т, 1Н), 7,78-7,76 (т, 459,0)
М м-н 1Н), 7,52 (да, 9У-8,9, 2,1, 1Н), 7,42 (а, дл / 9-8,9, 1Н), 7,26 (1, 9-8,7, 2,2, 1Н), "оно 7,23-7,21 (т, 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), о 7,06 (а, 9-20, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,40
М-Метил-5-((5)-3-(З-хлор-5- (да, 9-15,7, 6,8, ІН), 4,27 (ад, фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- )-15,8, 6,0, 1Н), 3,89 (ї, У-6,8, 2Н), оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- 2,81 (д, У-4,5, ЗН), 2,65-2,57 (т, 1Н), карбоксамід 2,17-2,10 (т, тн), "в9У7" сі Нн 77 11,56-11,53 (т, 1Н), 8,67 (І, 9-64, 2,14
Се 1), 8,21 (9, 9-7,8, 1), 7,78 (9) 487) н М 7 9-2,0, 1Н), 7,51 (да, 5-8,9, 21, 1Н),
М. и мно 17,44-7,40 (т, 1Н), 7,26 (4, 9-8,7, 2.2, од оно що 1Н), 7,23-7,22 (т, 1Н), 7,14-7,12 (т,
М-Ізопропіл-5-|(5)-3-(3-хлор-5- 1Н), 7,12-7,09 (т, 1Н), 6,67 (5, 1Н), фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- 4,40 (да, 9-15,7, 6,7, 1Н), 427 (да, оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- 9-15,8, 6,0, 1Н), 4,17-4,09 (т, 1Н), карбоксамід 3,92-3,86 (т, 2Н), 2,65-2,58 (т, 1Н), 2,18-2,10 (т, 1Н), 1,19 (а, 9-66, 6Н),
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) "к 500 МГЦ "в98" сі М о "5 10,07 (в, 1Н), 8,67 (1, 9-64, 1Н), 7,48 (9, 9-24, 1Н), 7,44 (да, 9-86, 2,5, 1Н), 7,26 (а, у-8,8, 2,2, 1Н),
М М 7,23-7,19 (т, 1Н), 7,13-7,07 (т, 1Н), о 6,86 (а, 2-8,6, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,39 о он (а9, 9У-15,7, 6,7, 1Н), 425 (да,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- У-15,7, 6,0, 1Н), 3,84-3,75 (т, 2Н), 2-оксо-1-(2-оксо-1,2,9,4- 2,88 (ї, 9-7,5, 2Н), 2,61-2,54 (т, 1Н), тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- 27-21 (т, 2Н), 214-206 (т, 1Н), карбоксамід "в99" Е о. 1,90 ри а и)
У
(о) (о; М ни о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(1-(2-метоксиетил)-1 Н- піразол-4-іл|-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "в100" Е 1,90
Моди ІТТ І
Й
СІ () у
М ни о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-1-(1-(2-метоксиетил)-1 Н- піразол-4-іл|-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "ВІ01" СІ 1,96 442,01
Н Ю
СА ОА Ь
Ї он, ни
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(4- сульфамоїлфеніл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "в102" сі Н хх 11,59 (в, 1Н), 8,67 (І, 9У-6,4, 1Н), 1,97
КІ 8,44 (д, 9-45, 1Н), 7,77 (9, 9-2,0, |4БОИІ
Е Н с 2 1Н), 7,52 (да, 9У-8,9, 2,1, 1Н), 7,42 (й, в /Н У-8,9, 1Н), 7,26 (аї, 9-8,8, 2,2, 1Н), о оно 7,22 (в, 1Н), 7,15-7,09 (т, 1Н), 7,08-
М-Метил-5-|(В)-3-(3-хлор-5- 7,03 (т, 1Н), 6,67 (в, 1Н), 4,40 (ад, фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- |4-15,7, 6,8, 1Н), 427 (аа, 9-15,7, оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- 6,0, 1Н), 3,93-3,84 (т, 2Н), 2,81 (9, карбоксамід У-4,5, ЗН), 2,65-2,57 (т, 1Н), 2,19- 2,09 (т, 1Н), "вВ103" Мн, 10,07 (в, 1Н), 7,48 (0, 9-24, 1Н), 1,18 о в, о 7,46-7,38 (т, 2Н), 7,31-7,27 (т, 1Н)) 29011 6,86 (а, 9-8,6, 1Н), 6,43 (5, 1Н), 3,83- но | х М 3,72 (т, 2Н), 2,88 (ї, У-7,5, 2Н), 2,56- 2,51 (т, 1Н), 2,47-2,40 (т, 2Н), 2,10- (5)-3-Гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо- 2,00 (т, 1Н), 1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6б- іл)упіролідин-3-карбоксамід "вВ104" сі ЕЕ 12,61 (в, 1Н), 8,78 (і, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,61 (а, 9-2,2 ГЦ, 1Н), 8,34 (5, 1Н),
Е Мн 8,21 (5, 1Н), 7,27 (а, 9-8,8 Гц, 1Н), 7 7,22 (85, 1Н), 7,11 (а, 9-96 Гц, 1), о їм 6,82 (в, 1Н), 4,39 (да, У-15,8, 6,7 Гц,
МН жк, 1Н), 4,26 (да, 9-15,8, 5,9 Гц, 1Н),
М 3,97 (да, 9-8,8, 5,4 Гц, 2Н), 2,68 о но 2,58 (т, 1Н), 223-211 (т, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(3-трифторметил-1 Н- піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл)піролідин-
З-карбоксамід "вВ105" оче 8,73 (Її, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,61 (5, 1Н),
Е сі 7,53 (949, 9-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,49 (й,
Н о уУ-2,5 Гц, 1Н), 7,26 (ай, 9-86, 3,8 Гц, о Мей во 2Н), 7,20 (5, 1Н), 7,09 (а, 9-96 Гц, мн. о (в) 1Н), 6,75 (5, 1Н), 4,37 (ай, 9У-15,8, 6,6 як ГЦ, 1Н), 4,24 (ай, 9-15,7, 5,9 Гц, 1Н),
Ге! 3,82 (Її, 9У-6,8 Гц, 2Н), 3,59 (5, ЗН), но 2,83 (і, 9У-7,68 Гц, 2Н), 2,63 - 2,53 (т,
Метил 3-(2-терт-4Н), 2,16 - 2,05 (т, 1Н), 1,44 (5, 9Н), бутоксикарбоніламін-5-(3-(З-хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іліІіфенілупропіонат
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "В106" | Р. СІ о оон 8,73 (ї, 9У-6,5 Гц, 1Н), 7,48 (а, 5-88
Гц, 1), 7,45 (5, 1Н), 7,34 (а, У-8,7 іо Н Гц, 1Н), 7,27 (й, 9-8,8 Гц, 1), 7,20
М Йо (5, 1Н), 7,10 (й, 99,5 Гц, 1Н), 6,77 (5,
МН о ВІЙ у 1Н), 4,37 (44, 9-15,8, 6,7 Гц, 1),
Ге) М о 4,24 (да, 9-15,8, 6,0 Гц, 1Н), 3,81 (ї, но 9-6,7 Гц, 2Н), 2,73 (Її, 9-7,3 Гц, 2Н),
І І 2,681 - 2,52 (т, 1Н), 2,38 (ї, 9-6,9 Гц, 3-2-Терт-бутоксикарбоніламін-5-(3- 2Н), 2,14 - 2,04 (т, 1Н), 1,44 (5, 9Н), (З-хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-1- іл|Іфенілупропіонова кислота "В107" НМ ри "5 8,77 - 8,68 (т, 1Н), 8,23 (І, 9У-1,8 1,96 ?Сву Гц, 1), 7,90 - 7,83 (т, 1Н), 7,67 442,01 о 7,57 (т, 2Н), 7,39 (5, 2Н), 7,26 (9, йо (9) 98,8, 2,1 ГЦ, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,10
М (ад, 9-9,0 Гц, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 4,38 б (аа, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 (да, бро де15,7, 8,1 Гц, 1Н), 3,89 (ай, у-14.2, в. в. в 18,1 Гц, 2Н), 2,62 (а, 9-11,8, 5,7 Гц, осо. фторбензил)-З-тідрокси-!. у 217 (ді, 2-13,0, 7,6 Гц, 1Н), сульфамоїлфеніл)піролідин-3- карбоксамід "в108" М о "5 8,68 (Її, 9У-6,4, 1Н), 8,56 (ї, 9-5,7, 1,69 г 1Н), 8,32-8,29 (т, 1Н), 7,78 (а,9-21 576,21 сі М МНН), 7,53 (да, У-8,9, 2,1, 1Н), 7,43 (а,
Н у У-8,9, 1Н), 7,26 (4ї, 9-8,7, 2,2, 1Н),
М "оно а 7,23-7,21 (т, 1Н), 7,14-7,10 (т, 2Н),
Е Ге) о-/7 6,70 (5, 1Н), 4,40 (аа, 9-15,8, 6,8, нт 1Н), 4,26 (да, 2-15,8, 6,0, 1Н), 3,93-
НА 3,85 (т, 2Н), 3,60-3,54 (т, 6Н), 3,49
І й І (Ї, У-5,5, 2Н), 3,48-3,43 (т, 2Н), 2,81
М-(12-(2-(2-Амінетокси)-етоксЦетил))- (Ї, 9-5,4, 2Н), 2,65-2,58 (т, 1Н), 2,18- 5-(5)-3-(З-хлор-5- 2,10(т,1н), фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- карбоксамід "вВ109" СІ 10,24 (5, 1Н), 8,71 (ї, 9-6,5 Гц, 1Н),
Н 7,27 (а, 9-8,8 ГЦ, 1), 7,20 (5, 1Н),
Е М. 2го 7,18 (а, 9-81 Гц, 1), 7,10 (а, 9-95
Е Фі Гц, 1ТН), 6,75 (5, 1Н), 6,72 (а, 9-11,5
М Гц, 1Н), 4,39 (ай, У-15,8, 6,8 Гц, 1Н),
НМ 4,24 (да, 9-15,7, 5,8 Гц, 1Н), 3,70 оно (ад, 9-12,9, 5,5 Гц, 2Н), 2,85 (ї, 9-7,5 о Гц, 2Н), 2,59 (й, 9-46 Гц, 1Н), 2,45
М-(З-Хлор-5-фторбензил)-1-(7-фтор- | (а, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,15 (аа, 9У-13,7, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- 6,5 Гц, 1Нн), іл)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "ВТО" | Е дух 2,07
МН 400,11 о о но
М-(2-(3,5-Дифторфеніл)етилі-(5)-3- гідрокси-1-(1 Н-індол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "ВНУТ Е - 2,07
МН 400,11 0.
О он
М-(2-(3,5-Дифторфеніл)етилі-(Н)-3- гідрокси-1-(1 Н-індол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "В112" М о хх 11,65-11,59 (т, 1Н), 8,68 (ї, 9У-6,4, 2,01 сі дю 1), 7,79 (а, 9-2,0, 1), 7,55 (аа) (51511
М М 9У-8,9, 2,1, 1Н), 7,43 (а, 9-8,9, 1Н),
ОА В; 7,27 (ді, 9-8,8, 2,2, 1Н), 7,24-7,21 (т,
Е оно 1Н), 7,14-7,09 (т, 1Н), 6,84-6,81 (т, о 1Н), 6,69 (5, 1Н), 4,40 (да, 9-15,7,
М-(З-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 6,8, 1Н), 427 (49, У-15,8, 6,0, 1Н), гідрокси-1-(2-(морфолін-4-карбоніл)- 3,91-3,85 (т, 2Н), 3,76 (5, 4Н), 3,69- 1Н-індол-5-іл|-2-оксопіролідин-3- 3,63 (т, АН), 2,65-2,58 (т, 1Н), 2,18- карбоксамід 2.10 (т, тн), "В113" М о хх 12,17-11,24 (т, 1Н), 8,69 (ї, 9У-6,4, 1,63 вод: 1Н), 8,62 (ї, 9-5,6, 1Н), 8,36 (85, 1Н)) 53211 а М мно 17,79 (а, 9-2,0, 1Н), 7,53 (аа, 4-8,9,
Н у 2,1, 1Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,26 (а, гл, 9У-8,7, 2,3, 1Н), 7,24-7,21 (т, 1Н),
Е Ге! с/х 7,14-7,10 (т, 2Н), 7,01-6,42 (т, 1Н), ном 4,АЗ (44, 9-15,8, 6,8, 1Н), 4,27 (да,
М-(2-(2-Амінетокси)етилі/-5-І(5)-3-(3- |9-15,8, 6,0, 1Н), 3,93-3,86 (т, 2Н), хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-3- | 3,60-3,56 (т, 4Н), 3,51-3,47 (т, 2Н), гідрокси-2-оксопіролідин-1-іл|-1Н- |2,93-2,88 (т, 2Н), 2,65-2,57 (т, 1Н), індол-г-карбоксамід 2,15 (аї, У-12,8, 7,6, 1Н), "В114" М о хх 11,61 (5, 1Н), 8,68 (Її, 9-64, 1Н), 2,06 сі вод 7,80 (9, 9-2,0, 1), 7,56 (да, 9У-8,95 14851)
М іму 2,1, 1Н), 7,44 (й, 2-8,9, 1Н), 7,27 (дї, н У-8,8, 2,2, 1Н), 7,24-7,21 (т, 1Н),
ХА 7,14-7,10 (т, 1Н), 6,81 (а, 9-1,7, 1Н),
Е (е) 6,69 (5, 1Н), 4,58-4,46 (т, 2Н), 4,40
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2- (аа, 9-15,7, 6,8, 1Н), 4,27 (да, (азетидин-1-карбоніл)-1 Н-індол-5-ілІ|-|У-15,8, 6,0, 1Н), 4,15-4,03 (т, 2Н),
З-гідрокси-2-оксопіролідин-3- 3,91-3,86 (т, 2Н), 2,65-2,58 (т, 1Н), карбоксамід 2,39-2,31 (т, 2Н), 2,18-2,10 (т, 1Н),
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "ВІ157 І Н.М 8,75 (ї, 9-6,4 Гц, 1Н), 7,93 - 7,87 (т, 1,95
МН о 20 2Н), 7,86 - 7,81 (т, 2Н), 7,30 (а (442,01 о да хо 9У-11,8 Гц, 2), 7,27 (й 9-88, 22 но М Гц, 1), 7,21 (5, 1), 7,10 (а, 9-97 сі ГЦ, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 4,39 (44, У-15,8,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-З-гідрокси-|6,7 Гц, 1Н), 4,26 (да, 9У-15,7, 6,0 Гу, г-оксо-1-(4- 1Н), 3,96 - 3,85 (т, 2Н), 2,61 (ааа, сульфамоїлфеніл)піролідин-3- У-11,8, 6,9, 4,7 Гу, 1Н), 2,16. (й, карбоксамід у-13,0, 7,6 Гц, 1Н), "В116" Е т
М ІЗО2,ОЇ й М хе - у У, (о) ша, о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(1- ціанометил-1 Н-піразол-4-іл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "В117" Е 1,91
М ІЗО2,ОЇ - сі у, вах (9) ну о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(А)-1-(1- ціанометил-1 Н-піразол-4-іл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "В118" | г 8,76 (Її, 9-6,3 Гц, 1Н), 7,89 (5, 4Н), 2,01 7,27 (й, 9-88, 2,1 Гц, 1), 7,20 (55 14840)
МН 1Н), 7,10 (а, 9-96 Гц, 1Н), 6,90 (5, (в) о но 1Н), 4,38 (ай, 9-15,6, 6,7 Гц, 1Н), сі но М КК 4,26 (ай, 9У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,97
З 3,84 (т, 2Н), 2,60 (даа, 4-11,9, 7,3, о 4,4 Гц, 1Н), 2,18 (й, 9-12,9, 7,7 Гу,
М-(З-Хлор-5-фторбензил)-1-(4- 1Н), 1,86 (4, 9-8,5 Гц, ЗН), ацетилсульфамоїлфеніл)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "В119" Е хх 8,67 (І, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 1,72
М 7,67 (5, 1Н), 7,42 (в, 1Н), 7,26 (а АТО с 7 туго 98,7, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (5, 2Н), 7,10 о д- МН (й, 9-9,5 Гц, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,75 (5,
М 2 2Н), 4,38 (аа, 9-15,7, 6,7 Гц, МН), ну 4,25 (да, У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,77 о он 3,64 (т, 2Н), 2,67 - 2,57 (т, ІН),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(1-. | 2515 (дад, 95131, 8,5, 6,7 Гц, 1Н), карбамоїлметил-1Н-піразол-4-іл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "вВ120" 8,62 (І, 9-6,2 Гц, 1Н), 7,39 - 7,24 (т,
СІ 6Н), 7,20 (5, 1Н), 7,10 (а, 9-9,7 Гц, 1Н), 6,54 (0, 90-15,9 Гу, 1Н), 5,29
Е Ге! 5,14 (т, 1Н), 4,36 (ад, 9У-15,7, 6,7 Гц,
М М 1Н), 4,23 (аа, 90-15,8, 5,9 Гц, МН), 3,36 (аа, 9-12,8, 4,0 Гц, 1Н), 2,99 о он (аа, 9-16,0, 7,7 Гц, 1Н), 2,46 - 2,35 . (т, 1Н), 1,92 (даа, 9-28,5, 141, 74
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- - 2-оксо-1-(1-фенілетил)піролідин-3- Гц, ТА), ти (аа, 9-15,9, 7,1 Гу, ЗН), карбоксамід "В121" М о "511,59 (в, 1Н), 8,67 (ї, 9У-6,4 Гц, 1Н), 1,88 сі дю 8,45 (, 9-5,7 Гу, 1Нн), 7,78 (а, 9У-1,99. І48911
М Мн Гц, 1), 7,52 (да, 9У-8,9, 2,1 Гц, 1Н), рови ХК он 7,42 (а, 9-8,9 Гу, 1Н), 7,26 (аї, 9У-8,7, оно 2,1 Гц, 1), 7,22 (5, 1Н), 7,12 (аа,
І о 95,2, 3,6 Гц, 2Н), 6,68 (5, 1Н), 4,74
М-(2-гідроксіетил)-5-((5)-3-(З-хлор-5- (в, 1н), 4,41 (аа, у15,7, 6,8 Гц, 1н), фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- 427 (да, уУ15,7, 6,0 Гу, 1н), 3,93 оксопіролідин-1-іл)-1 Н-індол-2- 3,84 (т, 2Н), 3,53 (а, уЕЗ,8 Гц, 2Н), карбоксамід 3,36 (д, 5-61 Гц, 2Н), 2,67 - 2,56 (т, 1Н), 2,14 (ах, 9-12,9, 7,5 Гц, 1Н), "вВ122" СІ "511,59 (в, 1Н), 8,67 (ї, 9У-6,4 Гц, 1Н), 1,64 8,13 (5, 1Н), 7,78 (а, 9-1,9 Гц, 1) 152821
Р 7,54 (ад, 90-8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,42 (й,
М М н 9-8,9 Гц, 1), 7,29 - 7,23 (т, 1Н),
С ; М 7,22 (85, 1Н), 7,12 (а, 5-96 Гц, 1Н), о оно Са) 6,79 (й, 9-1,6 Гц, 71Н), 440 (аа,
М 9У-15,7, 6,8 Гц, 1Н), 4,27 (ай, У-15,7,
С ) 6,0 Гц, 1), 3,88 (аї, 9-93, 5,7 Гу,
М 2Н), 2,62 (аї, 9-12,0, 5,7 Гц, 1Н), 2,44 - 2,35 (т, 4Н), 2,23 (в, ЗН), 2,19
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 2,08 (т, 1Н), гідрокси-1-(2-(4-метилпіперазин-1- карбоніл)-1Н-індол-5-ілі|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) як 500 МГц "вВ123" СІ «5 11,63-11,59 (т, 1Н), 8,67 (І, 9-64, 2,34 1Н), 7,60 (а, 9-20, 1Н), 7,55 (ааД558,0-514,9 й Н 9-8,9, 2,1, 1Н), 7,43 (9, 9У-8,9, 1Н),
МГ " М 7,26 (а, 9-8,7, 2,2, 1Н), 7,23-7,21 (т,
К он Жоо 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 6,85-6,82 (т, 1Н), 6,68 (5, 1Н), 4,40 (аа, 9-15,7,
С 6,8, 1Н), 427 (аа, 9-15,8, 6,0, 1),
М 3,92-3,86 (т, 2Н), 3,74 (в, АН), 3,47-
АХА 3,40 (т, 4Н), 2,65-2,58 (т, 1Н), 2,18- о Ж 2,11 (т, 1Н), 1,43 (5, 9Н),
Терт-бутил 4-15-(5)-3-(З-хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- карбоніл)-піперазин-1-карбоксилат "В124" СІ 10,34 (5, 1Н), 8,69 (ї, 9У-6,3 Гц, 1ТН),
М Ге! 7,27 (ді, 9У-8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,15 (, У-8,3 Гц, 1Н), 7,10 (а,
Е г 99,7 ГЦ, 1Н), 6,74 (5, 1Н), 6,71 (а,
М 9-8,5 Гц, 1Н), 4,39 (да, 9-15,9, 6,6
Нм о Гц, 1), 4,24 (44, У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), о он 3,69 (аа, 9У-12,1, 5,5 Гц, 2Н), 2,89 (ї,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(5-фтор- и Й цу де в) й те сх 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- де? 97 5 Гц 1н) ' 7 ' іл)-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- ШИ ' ' карбоксамід "В125" Е о Г.В 418,01
МН
СІ
(о; "-3 о он
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро-1 Н- індол-5-іл)/піролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "вВ126" СІ "511,61 (5, 1Н), 8,69 (ї, 9У-6,4 Гц, 1Н), 1,64
Е 8,20 (5, 1Н), 7,680 (а, 9-1,8 Гц, 1) 151421 7,55 (ад, 9-8,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,44 (а,
Н 9-8,9 Гц, 1Н), 7,28 (а, 9У-8,7, 2,0 Гу,
М 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,13 (а, 9-96 Гу,
ХК 1Н), 6,81 (а, 9-1,5 Гц, 1Н), 4,42 (аа, о но МН 9У-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,28 (ай, У-15,7, о - 6,0 Гу, 1Н), 3,96 - 3,84 (т, 2Н), 3,70
О (т, 4Н), 2,85 (т, 4Н), 2,63 (аї,
М 9-12,3, 5,7 Гц, 1Н), 2,16 (ак, 9-12,9,
С В, 7,8 Гц, 1Н),
М
Н
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-(піперазин-1- карбоніл)-1Н-індол-5-іл|піролідин-3- карбоксамід "В127" сі дх Н о сі о
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-хлор-2- оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-6б-іл)піролідин-3- карбоксамід "ВТ28" сі 2,20 у (470,0) н
Е що о бно о-579
М- /
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(3- диметилсульфамоїлфеніл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) -к 500 МГц "8129" | сі Е "5 11,72 (в, 1Н), 9,69 (5, 1Н), 8,68 (ї, 2,06 9-6,4, 1Н), 7,84 (а, 9-2,0, 1Н), 7,58 53611 (аа, 9У-8,9, 2,1, 1Н), 7,46 (а, 9-89, 1Н), 7,38-7,33 (т, 1Н), 7,27 (й, нм о Н У-8,7, 2,2, 1Н), 7,24-7,22 (т, 1Н), с 7,22-7,18 (т, 1Н), 7,15-7,10 (т, 1Н), но 2 7,01-6,96 (т, 1Н), 6,80 (аа, 9-81,
М 1,4, 1Н), 6,69 (5, 1Н), 6,62 (ід, 9У-7,5, в; 1,4, 1Н), 4,93 (в, 2Н), 4,41 (аа, нм 9-15,7, 6,68, 1), 4,27 (аа, 9-15,8,
М-2-Амінфенілу5-(5) 3З-хлорб- тв, 8, 1Н) 2М5 (9,28, 75, фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- 1н) оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- ' карбоксамід "ВІЗ0" (е)
МН о МН но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-індол-5-іл)піролідин-3- карбоксамід "ВІЗІ" 1 Е (9)
Гу о с й сі и но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигідро- 1Н-індол-5-іл)піролідин-3- карбоксамід "вВ132" СІ 11,71 (5, 1Н), 8,82 (І, 9У-5,6, 1Н), 8,70 1,59
Е (5 9-64, 1Н), 8,30 (5, 2Н), 7,80 (а (4,881) у-2,0, 1Н), 7,54 (аа, 2-8,9, 21, 1Н),
Н 7,44 (а, 9-8,9, 1), 7,27 (ах О-8,8,
М 2,2, 1Н), 7,24-7,21 (т, 1Н), 7,15-7,09 -і Ге) (т, 2Н), 4,41 (да, 2-15,8, 6,8, 1Н), от», 4,26 (ад, 2-15,8, 6,0, 1Н), 3,94-3,85 но М (т, 2Н), 3,47 (а, 9-61, 2Н), 2,93 (ї,
МН 93-6,3, 2Н), 2,61 (аї, 9-12,8, 5,7, 1Н), - о 2,14 (ах 9-12,9, 7,5, 1Н), нм. МН,
М-(2-Аміноетил)-5-|(5)-3-(З-хлор-5- фторбензилкарбамоїл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-1-іл|-1 Н-індол-2- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб6) ІМ-АНЯІ б |ч./млні "(ДМСО-авб ї- ТФА-а1) як 500 МГц "В133"| СІ Е "5 12,95 (в, 1Н), 12,01 (5, 1Н), 8,69 (ї, 1,97 9-6,4, 1Н), 7,82 (а, 9У-2,0, 1Н), 7,714 (5181) р 7,54 (т, 2Н), 7,53 (аа, 9-88, 21, 1Н), 7,46 (а, 9-8,8, 1Н), 7,27 (а,
НМ 9У-8,8, 22, 1), 7,25-7,19 (т, 4Н), 4, о 7,16-7,11 (т, 1Н), 6,87-6,52 (т, 1Н), то Н 4,42 (аа, 9У-15,8, 6,8, 1Н), 4,28 (аа,
М М у-15,8, 6,0, 1Н), 3,94-3,89 (т, 2Н), - М 2,67-2,60 (т, 1Н), 2,16 (а 9-12,8, -3 7,6, тн),
М
Н
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2- (ІН-бензоіїмідазол-2-іл)-1Н-індол-5- іл|-3-гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "вВ134" Е "5 11,62 (в, 1Н), 9,77 (в, 1Н), 8,67 (ї, 1,82 сі 9-6,4, 1Н), 7,76 (а, 9У-2,0, 1), 7,541 |46011 н Н «МН (аа, 9У-8,9, 2,1, 1Н), 7,42 (а, 92-89, о / вод: 2 1), 7,26 (а, 9-8,7, 2,2, 1Н), 7,24-
НМ 4 о 7,21 (т, 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 7,10-
КЗ 7,07 (т, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 4,51 (в, оно 2Н), 4,40 (аа, 9-15,7, 6,7, 1Н), 4,27
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2- (99, У-15,7, 6,0, 1Н), 3,92-3,86 (т, гідразинокарбоніл-1 Н-індол-Б-іл)-3- |2Н), 265-2,57 (т, 1Н), 2,14 (й гідрокси-2-оксопіролідин-3- У-12,8, 7,6, 1Н), карбоксамід "В135" | СІ Е "5 12,34 (5, 1Н), 8,69 (1, 9-64, 1Н), 2,21 7,88 (а, 9У-2,0, 1), 7,70 (аа, 9-9,0) 48411 2,1, 1Н), 7,50 (а, 9У-9,0, 1Н), 7,38 (в, 1Н), 7,26 (а, 9У-8,8, 2,2, 1Н), 7,24-
Їх! о 7,21 (т, 1Н), 7,14-7,10 (т, 1Н), 6,72
А, Н (5, 18), 4,40 (да, у-15,7, 6,7, ІН), о М М 4,27 (49, 9-15,7, 6,0, 1Н), 3,94-3,88 я с, (т, 2Н), 2,62 (0, 9У-12,8, 5,8, 1Н), о т 2,44 (5, ЗН), 2,16 (аї, 9-12,7, 7,5, Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(2-(З-метил-1,2,4- оксадіазол-5-іл)-1 Н-індол-5-іл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "В136" СІ
Е с -9
М-о о :- но є)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1- бензилокси-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "В137" СІ ЦІ 8,56 (І, 9-64, 1Н), 8,00 (в, 1Н), 7,26 2,717
М (т, 2Н), 7,20 (в, 1Н), 7,09 (т, 1Н)) (287,0)
Н Ге! 6,39 (в, 1Н), 4,36 (аа, 9У-15,7, 6,7,
М он 1Н), 4,21 (аа, 0-15,7, 6,0, 1Н), 3,21
Е о (т, 2Н), 2,47 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "В138" СІ
Н
М | Мм-О о оно
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(В)-1- бензилокси-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "В139" | сі
Е
ЕЕ
МН о Ан о, Ф Її но їй
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(З-трифторметил- 1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "ВІ407 | В ;СІ Е
Е
Е Гі мно 1 хи М оком го
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Н)-3- гідрокси-2-оксо-1-(З-трифторметил- 1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід "вВІ41" СІ о 2,06 з 456,0
ОД 7
М Е НМ о оно
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-1-(4- метилсульфамоїлфеніл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "В142" СІ о "5 8,76 (І, 9У-6,4 Гц, 1Н), 8,09 (ї, У-6,3 2,86
Аудіо Гц, 1Н), 7,97 - 7,89 (т, 2Н), 7,89 532
Фе во; НА 7,80 (т, 2Н), 7,32. - 7,21 (т, 7Н), он 7,15- 7,08 (т, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 4,40 оо (аа, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 (аа, уУ-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 3,97 (а, 9-6,3 Гу, 2Н), 3,95 - 3,90 (т, 2Н), 2,63 (ааа,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(4- |0)-12,7, 6,9, 4,7 Гц, 1), 2,18 (а, бензилсульфамоїлфеніл)-3-гідрокси-| У-13,0, 7,7 Гц, 1Н), 2-оксопіролідин-3-карбоксамід "В143" сі о "5 8,78 (І, 9-6,4 Гц, 1Н), 8,04 - 7,99 2,63
Ії (т, 2Н), 7,92 - 7,88 (т, 2Н), 7,42 546 21 сло 7,35 (т, 2Н), 7,32 (да, 9-74, 3,9 Гц,
Е : М, ЗН), 7,29 (дай, У-8,8, 3,6, 2,0 Гц, 1Н),
Годо) 7,22 (в, 1Н), 7,14 - 710 (т, 1Н), 6,87 (5, 1Н), 4,41 (аа, 2-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,27 (аа, 9У-15,7, 6,0 Гц, 1Н), 4,12 (5,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-4- |2Н), 4,00 - 3,91 (т, 2Н), 2,68 - 2,59 (бензилметилсульфамоїл)феніл|-3- |(т, 1Н), 2,53 (0, У-5,8 Гц, ЗН), 2,20 гідрокси-2-оксопіролідин-3- (аї, 9-13,0, 7,8 Гц, 1Н), карбоксамід "В1447 | Є ш- 2,24 сі з,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 1-(1-метил-1Н-індол-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) -к 500 МГц "В145" Е 8,63 - 8,54 (т, 1Н), 7,26 (а, 9-8,7, іні) 2,2 ГЦ, 1), 7,21 (5, 1Н), 7,17 - 7,05 р. (т, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 5,96 (ї, 9-7
М Гц, 1Н), 4,62 (да, 9-10,2, 7,0 Гц, 2Н),
СІ ні у. 4,37 (аа, 9-15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,23 он о (да, 9-15,8, 5,9 Гц, 1Н), 3,50 - 3,36 о (т, 2Н), 2,56-2,39 (т, 2Н), 2,06
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- 1,88 (т, тн), гідрокси-1-гідроксиметил-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "вВ146" Е 8,66 - 8,48 (т, 1Н), 7,25 (а, 9У-8,7, но 2,0 Гц, 1), 7,21 (5, 1Н), 7,10 (а, р. 99,2 Гц, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 5,96 (ї,
М 9У7,0 Гц, 1Н), 4,62 (да, 9У-10,2, 71
СІ НМ Гц, 2Н), 4,37 (аа, 9-15,7,6,7 Гц, 1Н), оно 4,23 (аа, 9-15,7, 6,0 Гу, 1Н), 3,50
Ге! 3,36 (т, 2Н), 2,48 (ааа, 2-12,8, 5,8,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(В)-3- 3,4 Гц, 2Н), 2,06 - 1,86 (т, 1Н), гідрокси-1-гідроксиметил-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "В147" сі СІ ч-чЕ он М 2,131 оо І437,0-439,01
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(3- хлор-1Н-піроло|2,3-В|піридин-5-іл)-3- гідрокси-2-оксопіролідин-3- карбоксамід в148 сі Е Е
В
М- ЕЕ
МН
НМ о)
Ку 2,093 471 11 но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гідрокси- 2-оксо-1-(2--рифторметил-1 Н- бензімідазол-5-іл)піролідин-3- карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-авб я ТФА-а1) "к 500 МГЦ "В149" СІ 9, мн,
ЗУ
;со у "т
НМ
Ге) он (о)
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-сульфамоїл-1 Н- індол-5-іл)/піролідин-3-карбоксамід "В150" СІ о. ;о
Е 5,
МН мн У
Кк о но (35)-М-(3-Хлор-5-фторфеніл)метилі- 1-(2,2-діоксо-1,3-дигідро-2,1- бензотіазол-5-іл)-3-гідрокси-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "Ві 5 " СІ о
Е 5-0
МН мн. 9
КЗ о но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2,2- діоксо-1,2,3,4-тетрагідро- глямбда"6"-бензоїс|гіазин-б-іл)-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-сульфамоїл-1 Н- індол-5-іл)піролідин-3-карбоксамід "В152" СІ р
Е тм
Н о М о чн 33 мк о но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-((А)- 1-диметилкарбамоїл-2- метилпропілкарбамоїл)метил|-3- гідрокси-2-оксо-1-(2-сульфамоїл-1 Н- індол-5-іл)/піролідин-3-карбоксамід
Продовження
Структурна формула / назва 1Н ЯМР РХ-МС; к.т.; (400 МГц, ДМСО-аб) ІМ-АН- б |ч./млні "(ДМСО-аб - ТФА-а1) "к 500 МГЦ "В153"
СІ нм
Е ож но Е мо В У
УК Мн, о но
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-((5)-
З-амін-1-метилкарбамоїлпропіл карбамоїл)метил|-З-гідрокси-2-оксо- 1--2-сульфамоїл-1 Н-індол-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід "вВ154" ро 7; оно
М-(3-Гідрокси-2-оксо-1- фенілпіролідин-3-іл)/бензамід
Таблиця 1
Інгібування МегАР-2
ІСво сполук формули І за винаходом
Фермент ІСво Фермент ІСво
ТАБВИС 1
АБІС
АБІС ІС
АБУ СІ
АбОЇ 111 1Є С
БЕН: ТАННЯ Б ННЯ ОН нию";ннкишишнннининннннншнинишишиши
ТАВАСІВ 77777777 ГАЯМ7777777С ІВ
БЕН ННЯ БУ: є ННЯ: УНН
БЕ: ГНН: ТОНН БУ: ННЯ ОН
Продовження таблиці 1 ню""ннифВининнн нини нини
ТАТО2И11111С1ІВ 77777777 ГАМ? ФА СС
ТАТОЗИ СІВ 77777777 ГАМУ" С 77777777
АТО 11ІВ 77777777 ГАМ 7 ФА С
ТАТО 711 |ЇЄ 77777711 ГАМ ІВ н:нииИирс інши нини
БУР БИННННННН С: НОЯ БУ ЕХ БОНН КН
БУР ВН С: ПОН Б.Я ТОНН
БУР ЕНН С: НОЯ Б Ус ННЯ ОН
БУ РН С: НОЯ БЕ" ННЯ ОН
БУВ С: ОН Б Ус ННЯ ОН
БУВ С: ОН БОНН ОН
БУ РАННЯ С: НОЯ БЕН ОН
БУ ННЯ С: ОН Б Ус ННЯ ОН
БУРЯ С: ОН Б УСЕ ННЯ ОН
БУТ Г- ННЯ Б УКР ННЯ ОН нюнеьеишжршжшеИИинннннннннннннишинишишиши
ТАТЯаТ СТА 77777711 АТ ІВ
ТАТЯВТ СІВ 77777771 ГАТТ ФА
ТАТЯ 1111 ТА 77777711 ГАТТ ІВ
ТАТЯВ СІВ 77777777 ГАТВИС17777 С
ТАТЯЯ СТА 77777777 ГАТОИ7 С ІВ н"нїнинНиншяаяаяаи нжжяжяшяшяшяшШшнши нн ПІ
ТАТваи 111 |ЇЄ 77771111 ГАТТ ІВ
АТв6Т7777111СІВ 77777777 ГАТУЄЄ С ФА н;"ниеаЖиитижининнннннннннн шини
ТАТА 111 |ЇЄ 77777171 ГАТТ ІВ
Продовження таблиці 1
ТАТ! СІВ 77777771 ГАУСА СС
ТАТЯС 77711С1ІВ 77777777 ГАТТ ФА СС нию";ннНіиж ИИНИиИНИнинНниннинннннинишишишш
А2Оги1111С1СІВ 77777711 ГАС ДА
А2ОВИ 111 |ЇЄ 77777171 АРІЯ ІВ
АгОДИ11С1СІВ 77777771 ГАМИ ФА
АгОВ СІВ 77777777 АРІЯ |ЇС 77777777
Аг 111111 ТА 77777711 Агат ІВ нию";ниИнршкЯЯИТННИиИнНнНнинннннн шини
БУТ тя Ух БО ЗОН
Агар ТА 77777711 ГАС ІВ
АгаДт11С1СІВ 77777711 ГАС ФА
АгаВи СІВ 77777771 ГАС ФА
А2а6Т777711111С1СІВ 77777771 АІС ФА
Ага СІВ 77777711 ГАЗИ ІВ
А22ВИ11С1СІВ 77777771 ГАЗІ С ФА
А230И1111111С1ІВ 77777771 ГАЯЮТ 77 ІВ нию":нквКининннниИниннинннн нишишишиши
АРдат СТА 77777711 Аг ІВ
БУТ ку ПО БУ: К ХО ЗОН
АДЯВИ СТА 77777711 ГА2БИ/ ІВ
ТА2ЯТТ СТА 77777711 ГАЙ ІВ
А2ЯВ СІВ 77777777 Аг СС нию";ншнея«нинининининншининннншнинишишиши
А2ваи 11 |ЇЄ 77771111 Аг ІВ
А2бУ3И СС 77711111 Аг ІВ
АДвАТ СТА 77777771 ГА ІВ
А2ВОИ СІВ 77777771 Аг ССС
А2В6Т7711СТА 77777777 ГА2ІЄЄ 7 ІВ
А26ИТ11С1СІВ 77777711 ГАС ДА
А2ВЯ СІВ 77777771 Аг ІВ
ТА27ОЙ 1111111 ТА 77777711 АВТ ІВ ниюн";нивииИининишинннннниншиншишишиші
ТА2ВІТ11С1ІВ 77777771 Аг ІВ
А2ВаИ СІВ 77777771 Аг ІВ
АгВАТ СТА 77777777 ГА ЇЇ
Продовження таблиці 1
БУ ЕНН Є УНН БУ. ННЯ КОН
БЕ ВН ЄМО БУ. ННЯ КОН
БАНЯ ПОН БУС КОН
БУ ЕНН С ННЯ БУ ННЯ КОН
БЕН Є УОНННННННННННННННЯ БУ: ННЯ НО
БУС С: ННЯ БУТ т ННЯ Є: ТОНН ви 72222 1А 2 2 2 2 2 2 6 6 ЛВ 07070707 в 2222 1А 2 2 263 7707018 707070
БЕН ЕНН Бе ННЯ Є: ТОНН
БТ ВН ЕНН Б: ННЯ КОН
БЕР ЕНН С: ННЯ Б: ННЯ ОН
БЕРН Є УНН Б: ННЯ Є: ТОНН
БЕР ННЯ Є ННЯ Б: ННЯ Є: ТОНН вит 2 2 2 2 5 8 2 25 ПВБИ 73707016
БЕРН С: ННЯ Б: ННЯ ОН
БЕН Є: ЗОН Б: ННЯ Є: ТОНН ват 2 2 2 18 2525-7853
БТ ННЯ КУН Б: ННЯ Є: ТОНН сви 72222182 ВИ 777 Щ1А 77707 свбл 72222318 227278 77 ЩА 772707
ТЕ ННЯ Є: ЗОН Бе ННЯ ОН
ТЕС ВАННЯ ЕНН Бе ННЯ Є: ТОНН
БТ: ННЯ КОНЯ Б: ННЯ Є: ТОНН
БТ: ЕНН Є ОН Б: ННЯ Є: ТОНН
Продовження таблиці 1
БЕХ БОНН ОН Б ЕЕ ННЯ: УНН
БЕ ННЯ: ТАННЯ 6 ННЯ ЧОН
БЕХ Р ПНЯ ПОЛЯ Б ЕНН ННЯ
Б: ХЕ: о ПО ОТ ЕЕ НЯ Ко У вія 111ССТА 111111
ІСво: 10 нМ-1 мкМеА 1 мкМ-10 мкм: В » 10 мкіМ-С
Наведені далі приклади стосуються лікарських засобів.
Приклад А: Пробірки для ін'єкцій
Розчин 100 г активної сполуки формули ! і 5 г динатрій гідрогенфосфату в З л бідистильованої води довели до рівня рн 6,5 із використанням 2Н соляної кислоти, стерильно відфільтрували, перенесли в пробірки для ін'єкцій, ліофілізували за стерильних умов та запаяли за стерильних умов. Кожна пробірка для ін'єкцій містила 5 мг активної сполуки.
Приклад В: Супозиторії
Суміш 20 г активної сполуки формули І зі 100 г соєвого лецитину і 1400 г масла какао розплавили, вилили у форми та залишили охолоджуватись. Кожний супозиторій містив 20 мг активної сполуки.
Приклад С: Розчин
Розчин одержали з 1 г активної сполуки формули І, 9,38 г МаНегРОх : 2 НО, 28,48 г МагНРО» : 12 НО і 0,1 г бензалконію хлориду в 940 мл бідистильованої води. Рівень рН врегулювали до 6,8, розчин довели до 1 л і стерилізували випромінюванням. Цей розчин може бути використаний у вигляді очних крапель.
Приклад 0: Мазь 500 мг активної сполуки формули І змішали з 99,5 г вазеліну в асептичних умовах.
Приклад Е: Таблетки
Суміш 1 кг активної сполуки формули І, 4 кг лактози, 1,2 кг картопляного крохмалю, 0,2 кг тальку і 0,1 кг стеарату магнію спресували звичайним способом для одержання таблеток таким чином, щоб кожна таблетка містила 10 мг активної сполуки.
Приклад Е: Драже
Таблетки спресували аналогічно до Прикладу Е і після цього покрили традиційним способом покриттям із цукрози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканту та барвника.
Зо Приклад 0: Капсули 2 кг активної сполуки формули І! ввели у тверді желатинові капсули традиційним способом так, щоб кожна капсула містила 20 мг активної сполуки.
Приклад Н: Ампули
Розчин 1 кг активної сполуки формули І в 60 л бідистильованої води стерильно відфільтрували, перенесли в ампули, ліофілізували в стерильних умовах та запаяли в стерильних умовах.
Кожна ампула містила 10 мг активної сполуки.

Claims (1)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполуки формули І в в в ро. ; М в-ж7тх о тв! Кк Щ в якій А позначає МАВ", АІК, СІ-СН2С(А)2ІнАх, Нег, ОІС(А)2| па? або ОА, Х позначає СО або СН», У позначає СО або СН», В' позначає НН, (С(ВУгнА", (СНег)Неї, (СНег)рСус, |ІС(ВОгіСООнН, (С(ВОгСОМНАГ, ІС(ВОгІНСОМН», ІС(А2еМНА, ІС(АВг|аМАг», ОІС(ВУанАг, (С(АО2гЮВ САУ СОО(СНег)вАг, ІС(АУгнСООА, ІС(АгіСОМНІС(АУгІСОМ(В)2 або (С(ВУ)2СОМнНОВ-(СНг)оМ(8)2СОМ(А», В: позначає Н, ІС(В")2ІА, (СнгзаСОНеїгГ, (СНг)СОАг, (СНг)пт МА» або (СНг)аНеї, ВЗ позначає ОН або ОСОА, В" позначає Н або алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, В? ї В" разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група СН2 також може бути заміщена МЩ(СНг)тОН або 50», В», А? кожний, незалежно один від одного, позначає Н, Е або А, В» ії НЄ разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група СН2о також може бути заміщена МСОА або 0, В" позначає Н або А, Аг позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним Наї, ОН, ОА, СОМН:, СОМНА, СОМА», МНБЗОгА, СОМНСус, МНЗО»Сус, СОМНА!", СОНег! та/або МАБОЗА, А? позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним НаїЇ, А, СОМН» та/або ОАг, Аз позначає феніл, який є незаміщеним або однозаміщеним МН», Неї позначає моно- або біциклічний насичений, ненасичений чи ароматичний гетероцикл, що має 1-4 М- та/або С-, та/або 5-атоми, які є незаміщеними або моно-, ди- чи тризаміщеними Наї, А, ОА, СМ, МНг, МНА, МА», МО», СМ, СООН, СООА, (СНгзаСОМнН», (СНгзаСОМНА, (СНео)СОМА», МНСОА, СОА, СНО, Неї", 5О2А, 502МН»г, 5О2МНА, 502МА», СОМНМН», СОМНАГгР, -О та/або Аг, Нег позначає моноциклічний насичений гетероцикл, що має 1-4 М- та/або С-, та/або 5-атоми, що є незаміщеними або моно-, ди- чи тризаміщеними -О0 та/або СООА, Неї? позначає ізоїндоліл, А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, де від 1 до 7 атомів Н можуть бути заміщені Е, СІ, Вг, ОН, СНО, СОА, СООА, СМ, СОМА», СОМНА та/або СОМН», та/або де одна або дві несуміжні групи СН та/або СНо можуть бути заміщені О або Сус, АЇК позначає алкеніл, що має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, Сус позначає циклічний алкіл, що має від З до 7 атомів вуглецю, які є незаміщеними або моно-, ди- чи тризаміщеними МНОСОА, МНБЗО», ОН, ОА, А, МН», МНА, МА», СООА, СООН та/або СОМНА, На! позначає Е, СІ, Вг або І, т позначає 1, 2, З або 4, п позначає 0, 1, 2, З або 4, р позначає 1, 2 або 3, та їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоізомери, у тому числі їх суміші в усіх співвідношеннях.
2. Сполуки за п. 1, де Неї позначає піразиніл, піразоліл, бензімідазоліл, піридил, індоліл, дигідроіндоліл, бензофураніл, тетрагідропіраніл, дигідрохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індазоліл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензотіазоліл, піперидин-і-іл, піролідин-і-іл, 3,4-дигідро-2Н-піридоїЇ3,2-51-1,4- оксазиніл, 3,4-дигідро-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, бензофураніл, азетидиніл, 3- азабіцикло|/3.2.ФІгексил, піроло|2,3-б|Іпіридиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-1,8-нафтиридиніл,
2,3-дигідробензоїзотіазоліл, 1,2,3,4-тетрагідробензотіазиніл або гексагідробензо-1,3-діоксоліл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним Наї, А, ОА, СМ, МН», МНА, МА», МО», СМ, СООН, СООА, (СНгазСОМнН», (СНг)СОМнНА, (СНг)оСОМА», МНОСОА, СОА, СНО, Неї, ЗОгА, 502МН:, 5О2МНА, 502МА», СОМНМН»:, СОМНА!", -О та/або Аг, та їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоізомери, у тому числі їх суміші в усіх співвідношеннях.
З. Сполуки за п. 1 або 2, де Неї" позначає піридазиніл, піразоліл, піридил, піперазиніл, морфолініл, піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіадіазол, піперидин-1-іл, піролідин-1-іл, тетрагідропіраніл, 1,2- оксазинан-2-іл, 1,2,5-оксадіазинан-2-іл, 1,3-оксазинан-3-іл або гексагідропіримідиніл, КОЖНИЙ З яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним А та/або ОА, та їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоізомери, у тому числі їх суміші в усіх співвідношеннях.
4. Сполуки за п. 1, де: А позначає МА2НВ", АІК, С(-СНгС(В)гІнАг, Неїг, ОІС(А)2|пАг? або ОА, Х позначає СО або СН», У позначає СО або СН», А позначає НН, (|ІС(ВУ2мА", (СНг)аНеї, (СНг)Сус, |ІС(ВОгСООНн, (С(АОУгСОМНАГ, ІС(АОгеСОМН», (С(ВОгеМНА, |С(АгІоМА», ОІС(АгАи, (С(8У2юВ, САС ОО(СНег) Аг, ІС(АУгнСООА, ІС(АУгіСОМНІС(АОгІрСОМ (В) або (С(АгіСОМнНОеВ(СНг)оМ(8)2СОМ(А», В: позначає Н, ІС(В")2ІА, (СнгзаСОНеїгГ, (СНг)СОАг, (СНг)пт МА» або (СНг)аНеї, ВЗ позначає ОН або ОСОА, В? позначає Н або алкіл, що має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю, В2 ії В" разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група СН2о також може бути заміщена М(СНг)тОН або 50», В», А? кожний, незалежно один від одного, позначає Н, Е або А, В» ії НЄ разом також позначають алкілен, що має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, де група СН2о також може бути заміщена МСОА або 0, В" позначає Н або А, Аг позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- чи пентазаміщеним Наї, ОН, ОА, СОМН:, СОМНА, СОМА», МНООгА, СОМНСус, МНОО»Сус, СОМНА!:", СОНег та/або Ко) МАБОЗА, АІ? позначає феніл, який є незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра- чи пентазаміщеним Наї, А, СОМН» та/або ОАг, Аз позначає феніл, який є незаміщеним або монозаміщеним МН», Неї позначає піразиніл, піразоліл, бензімідазоліл, піридил, індоліл, дигідроіндоліл, бензофураніл, тетрагідропіраніл, дигідрохінолініл, дигідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, індазоліл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензотіазоліл, піперидин-1-іл, піролідин-і-іл, 3,4-дигідро-2Н-піридо|3,2-5|-1,4-оксазиніл, 3,4- дигідро-2Н-бензо-1,4-оксазиніл, бензофураніл, азетидиніл, 3-азабіциклоїЇ3.2.О)гексил, піроло|2,3- БІпіридиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-1,8-нафтиридиніл, 2,3-дигідробензоізотіазоліл, 1,2,3,4-тетрагідробензотіазиніл або гексагідробензо-1,3-діоксоліл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- чи тризаміщеним Наї, А, ОА, СМ, МН, МНА, МА», МО», СМ, СООН, СООА, (СнгСОМнН», (СНг)"СОМНА, (СНг)0СОМА», МНООА, СОА, СНО, Нег, 5О2гА, 5О2МН», 5О2МНА, ЗО2МА», СОМНМН», СОМНАг, -О та/або Аг, Неї! позначає піридазиніл, піразоліл, піридил, піперазиніл, морфолініл, піримідиніл, фурил, тієніл, імідазоліл, піроліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, тіадіазол, піперидин-і-іл, піролідин-1-іл, тетрагідропіраніл, 1,2-оксазинан-2-іл, 1,2,5- оксадіазинан-2-іл, 1,3-оксазинан-3-іл або гексагідропіримідиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним А та/або ОА, Неї? позначає ізоіндоліл, А позначає нерозгалужений або розгалужений алкіл, що має від 1 до 10 атомів вуглецю, де 1-7 атомів Н можуть бути заміщені Е, СІ, Вг, ОН, СНО, СОА, СООА, СМ, СОМА», СОМНА та/або СОМН;», та/або де одна або дві несуміжні групи СН та/або СН» можуть бути заміщені О або Сус, АЇК позначає алкені, що має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, Сус позначає циклічний алкіл, що має 3-7 атомів вуглецю, які є незаміщеними або моно-, ди- чи тризаміщеними МНОСОА, МН5ЗО», ОН, ОА, А, МН», МНА, МА», СООСА, СООН та/або СОМНА, На! позначає Е, СІ, Вг або І, т позначає 1, 2, З або 4, п позначає 0, 1, 2, З або 4, р позначає 1, 2 або 3,
та їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоізомери, у тому числі їх суміші в усіх співвідношеннях.
5. Сполуки за п. 1, які вибирають із групи, що складається з: "дбО" 000 М-(2-(4-феноксифеніл)етил|-(5)-3-гідроксі-2-оксо-1-фенілпіролідин-3-карбоксамід твг, 00 М морфолінснілтоксовтил) (8) Зтідроксі оноксо -фенілпіролідин-3- карбоксамід табу ОО -метилпіролідин-2-іл)етиліІ-(5)-3-гідроксі-2-оксо-1-фенілпіролідин-3- карбоксамід "дб8" 000 М-(З-хлор-5-фторбензил)-3-гідроксі-1-(1Н-індол-б-іл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід пава" 0 хлор в фторовнаилу -І3-(З-карбамоїлфенілкарбамоїл)феніл|-З3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід таті, 000 Мобклорев фторбвнаит) (ВУ В яцетиля підрокоїЗ-оксо 2 феніл а В. діазаспіро(4.5|декан-4-карбоксамід тт" 000 Мооклорв фторбвнаит) (УЗ ідрокси -ІЗ-(морфолін-4-карбоніл)феніл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід ТАТУ 000 Моб клор в фторбвнзилу відрокси -(З--метансульфонілметиламін)феніл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАта" 000 Мооклорв фторбвнзит) (НУ тідрокси -І(З-(морфолін-4-карбоніл)феніл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтв' 000 Моклорев фторбвнаит І -(З-циклопропілкарбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтв' 000 Моб хлор в фторбвнзит -(З-циклобутилкарбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тати 000 оо хлор з фторбензилу (5 З ідроксї йоксо -ІЗ-(піролідин- 1- карбоніл)феніл|піролідин-3-карбоксамід тАтв' 000 Дохлор в фторбензил) З'тідрокоі о оксо- -(б-пропіоніламінпіридин-З3-іл)піролідин- -карбоксамід тАте 000 Лу хлор в фторбензит (ВУ -(З-етансульфоніламінфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-3З-карбоксамід тво" 00 ЛУ хлор в фторбензит (ВУ -(З-циклопропансульфоніламінфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАва" 00 ахлорев фторбензит) (Б) -(З-циклопропілкарбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАв3' 00 Мбхлор з фторбенаилу (Но гідрокс я оксон -ІЗ-(піролідин-1- карбоніл)феніл|піролідин-3-карбоксамід тва" 00 ру хлор в фторбенаилу (ВУ -(З-етансульфоніламінфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тав" 00 хлор в фторбенаилу (ВУ -(З-циклопропансульфоніламінфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід Ав 00 Лухлор в'фтороензилу -(З-ціано-1Н-індол-5-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тАве" 00 ЛУ хлор в фторбензих) (БУ тідрокси -ІЗ-(2-гідроксіетилкарбамоїл)феніл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тет" 000 ру хлор в фторбензилу (НУ З тідрокси -ІЗ-(2-гідроксіетилкарбамоїл)феніл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тез 00 М хлор в фтороензилу (В) Зтідвокси -3-(2- гідроксіетил)уметилкарбамоїлі|феніл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід пед" 00 ЛУ хлор в фторбензих) (БУ тідрокси -ІЗ-(З-гідроксипропілкарбамоїл)фенілі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід теє 0 М'Уклов в фторбенаил (5) пдроко т оксо -ІЗ-(піперидин-1- карбоніл)феніл|піролідин-3-карбоксамід теє 00 клор ев фторбензил (9) З ідроког о око -(1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- б-іл)упіролідин-3-карбоксамід тет, 00 Мбхлор в'фторбензил) (5)7 -(вб-ціанопіридин-3-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тав 00 Муклор в фторбензил) (НУ -(5-ціанопіридин-З-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тва" 00 Мклор в'фторбенаит 5) З ідроког о око -(б-трифторметилпіридин-3- іл)упіролідин-3-карбоксамід
ТАТОо" 0 Метит ТВ Я хлор'в-фторбензилкарбамоїл) З ідрокої 2-оксопіролідин"! -іл|-2- метилнікотинат татот" 00 Мбхлор в'фторбензил) (5) ідрокси- як ди метил-2-оксо-1-фенілпіролідин-3- карбоксамід татог" 00 Мбуклор в фторбенаиті (в) тідроксия -3-(2- гідроксіетил)уметилкарбамоїлі|феніл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід татоз 00 Мклорв фторбвнаил (НУ З тідрокси -ІЗ-(З-гідроксипропілкарбамоїл)фенілі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтоди 00 Му хлов в фторбенаил) (В) З ідроксї дтоксо -ІЗ-(піперидин-1- карбоніл)феніл|піролідин-3-карбоксамід татов 00 клор ев фторбензил (НУ З тідрокої 2токсо -(1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- б-іл)упіролідин-3-карбоксамід татоє 0 Мбуклор в фторбензил) (НУ -(вб-ціанопіридин-З-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тато 00 Моухлор в'фторбензил) (5)7 -(5-ціанопіридин-3-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід татов 0 Мклор в'фторбенаит ТВ) З тідрокої 2токсо -(б-трифторметилпіридин-3- іл)упіролідин-3-карбоксамід тАтое" 0 М'бхлор в'фторбензилу (НУ З тідрокси 4 -диметилнооксо- -фенілпіролідин-3- карбоксамід тата" 00 хлор Б фторбензнл) З ідрокси -(1-гідроксиметил-З-трифторметил-1Н-індол- б-іл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід тАті3" 00 е(бхлорБ'фторбензил) В'тідроксі 7-оксо-б-феніл-? окса-б-азаспіроїв локтан' в. карбоксамід тата" 00 оклор в фторбенанк -(8-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-3-гідроксі- 2-оксопіролідин-З-карбоксамід тАтІБ' 00 оклор в'фторовнаит) Зчідроко о осо -(1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- 7- іл)упіролідин-3-карбоксамід татів" 00 вклор в'фторбензил) З ідрокси -(б-метиламінпіридин-3-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід птАтіт" 00 реовклор в'фторбензил) З ідрокси -(б-метилпіридин-3-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід татів" 00 клор в фторовнант -(3,4-дигідро-2Н-піридої3,2-5І-1,4-оксазин-7-іл)-3-гідроксі- 2-оксопіролідин-З-карбоксамід
"д120" 00 ІЗ-(З-хлор-5-фторбензиламін)метилі-1-фенілпіролідин-3-ол тАта 00 Мвклор в'фторбензил) -(4-ацетиламінциклогексил)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тАт2ви 00 Мо хлор в фторбвнзилу З ідрокси -(д-метансульфоніламінциклогексил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
ТАтоди 00 М оклор в фторбвнзил -(д-етансульфоніламінциклогексил)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
АТБ 00 Мо хлор в фторбвнзил -(15,28,35)-2,3-дигідроксициклогексил)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтав 00 Мклор в фторбензил -(З-ацетиламінциклогексил)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тАтоти 00 вклор в'фторбензилу -(4-етиламінциклогексил)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тАтов 00 Мо клор в фторбвнзил -(З-етансульфоніламінциклогексил)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтгви 00 хлор в фторбенаил -(Зав,45,7а5)-2,2-диметилгексагідробензо-1,3-діоксол- 4-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3-карбоксамід
"д130" 000 Б-І3-(З-хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-1-ілІ-ізофталамід
"АТ31" 000 М-(З-хлор-5-фторбензил)-(В)-3-гідроксі-2-оксо-11,3|біпіролідиніл-3-карбоксамід тАтза" 00 Мвклор в'фтордвнзит) (НУ З підрокої?-оксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід тдтза" 0 МЕ(ухлор в'фторбензил) З тідрокси" -(З-метилкарбамоїлфеніл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Тіз" 00 Доктор в фторбензилу -(З-диметилкарбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин- З-карбоксамід тАтзБ 00 Мклор Б'фторбензил) З ідрокси -(д-метоксибензил)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід птАтз 00 хлор в фторфенілетилі Зтідроксі о-оксо- -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін- б-іл)упіролідин-3-карбоксамід ттзви 00 Мклор в'фторбензил) З ідрокси -(б-метоксипіридин-3-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тАтзе" 00 Ме хлор в фторфенігетилі! -(б-ацетиламінпіридин-3З-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Аїда" 00 М хлор в фтовбензил З пдрокси -(б-метил-6-(3-оксоморфолін-4-іл)-піридин-3- іл|-2-оксопіролідин-3З-карбоксамід тАтази 00 Ме трифторметипфенілетилі -(б-ацетиламінпіридин-З-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід птатади 0 рифторметилфеніліетилі" -(З-карбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин- З-карбоксамід
"д145"7 0000 М-1-(З-фторфеніл)етил|-3-гідроксі-2-оксо-1-фенілпіролідин-3-карбоксамід тАтав 00 М охлор в фторбвнзилу З ідрокси -(2-метилкарбамоїлбензофуран-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтат" 00 Моклор в'фтордвнзит) Зчідроко о осо -(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід тАтав 00 тили хлор о фторбензилкарбамоїл) З тідроксі 2-оксопіролідин" - іл|циклогексанкарбоксилат тАтави 00 хлор ве фторфенігдетині (5) Зтідроко ягоксон -(2-оксо-1,2,3,4-
етрагідрохінолін-б-іл)піролідин-3-карбоксамід АТО 00 хлор в фторфенікетиті (8) З пдроко я осо -(2-оксо-1,2,3,4- етрагідрохінолін-б-іл)піролідин-3-карбоксамід
АТБ" 00 хлор'вфтовбензих) Зп ідрокотноксо -(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо-1,4- оксазин-7-іл)упіролідин-3-карбоксамід тАтво" 00 хлор в-фторбензилкарбамоїл) З ідроксї 2 оксопіролідин" -іл|- циклогексанкарбонова кислота тата" 00 Мклор в'фторбензил) (5) З ідрокоі -(Н-індол-б-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тата" 00 Мвклор в'фторбензил) (Б) З тідрокої -(Н-індол-б-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід дів 00 хлор в фторфенітдетилі (837 -(б-ацетиламінпіридин-3-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід дів" 0 хлор в фторфенітдетилі (В) -(б-ацетиламінпіридин-3З-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
АТБ" 00 М охлор в фторбвнзилу З ідрокси -(4-метилкарбамоїлциклогексил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід іл)упіролідин-3-карбоксамід діва" 0 МТ хлор в фторфенітдетилі (В) -(З-карбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтво 00 М охлор в фтороензил) (НУО ідрокси -(З-метансульфоніламінфеніл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтвт 00 Моохлор в фторовнзил) (В) З тідроксин -(З-метилкарбамоїлфеніл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтва 00 М о охлор в фтороензил) (УЗ ідрокси -(З-метилкарбамоїлфеніл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід татв" 00 хлор в фторбензит) (5) -(З-циклобутилкарбамоїлфеніл)-З-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтва 00 бхлор в'фторовнзиг) (НІ -(З-циклобутилкарбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтвБ 0 М охлор в фторовнзил) (В) З тідроксин -І(З--" метансульфонілметиламін)феніл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтвв 0 М охлор в фтороензил) (НУО ідрокси -І(З-"метансульфонілметиламін)фенілі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтвт" 00 Моклор в'фторовнзит) З ідроко о оксо -(6-(З-оксоморфолін-4-іл)-піридин-3- іл|Іпіролідин-3-карбоксамід татвв 0 хлор в-фторфеніл)етилі З тідрокоі -(ІН-індазол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід татве 0 ЛЕСУхлор в-фтороензил) З'тідрокої о оксо- -(1-феніл-1Н-піразол-4-іл)піролідин-3- карбоксамід ерт-бутил-4-(4-І3-(З-хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-3-гідроксі-2-оксо-піролідин- 1- іл|-піразол-1-іл)У-піперидин-1-карбоксилат тати" 00 Дроухлор в фтордбензилу (5) З тідрокої боксо -(б-пропіоніламінпіридин-3- іл)упіролідин-3-карбоксамід тАтта 00 До хлор в фтордбензилу (НУ Зтідрокої 2 оксон -(б-пропіоніламінпіридин-3- іл)упіролідин-3-карбоксамід тАття 00 у хлор в фторбензил) З тідроксин -(вб-морфолін-4-ілпіридин-3-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Атлас фторфенілетилі -(б-ацетиламінпіридин-3-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід дів 00 ее фтовфенілетилій -(б-ацетиламінпіридин-З-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід птАттв 00 ЕСВ о дифторбензил) -(б-ацетиламінпіридин-3-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Ат вросо фтовфенілетилі" -(З-карбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід дів 00 ЕОУ о дифторбензил) -(З-карбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід татта ОАЕ оотовфенілетилі" -(З-карбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
ТАТО 0 хлор в фторзензит) В'тідрокої о оксон -(1-піперидин-4-іл-1Н-піразол-4- іл)упіролідин-3-карбоксамід тів" 00 хлор в'фторбензилу (ВУ З тідрокси" -(д-метоксибензил)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід татва" 00 хлор в'фторбензилу (НУ З тідрокси- -(д-метоксибензил)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тАтез 00 фторфенілдетилі Зчідроксі отоксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід птатва 00 фторфенілдетилі Зчідроксі отоксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід
АТБ 0 едифторовнаил) Зтідроко 2токсо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід ттвв" 0 ехлор у фтороензилу -(б-ацетиламінпіридин-3-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тів" 00 хлор в'фторбензил) З'тідрокоі о оксо- -фенілкарбамоїлметилпіролідин-3- карбоксамід тля 0 дифторфенілетилі -(б-ацетиламінпіридин-З-іл)-З-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід татве 0 СУ хлор в-фторбензилу (5) З тідрокої -(ІН-індазол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тато 0 МЕСУхлор в'фтороензил) (В) З ідроко -(ІН-індазол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід татети 00 ЕТ хлор в-фторфеніліетилі (8) З тідрокої -(ІН-індазол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід птдтаг 00 Ме хлор в фторфеніліетилі (Н) З ідрокої -«(1Н-індазол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тАтез" 0 Мбехлор ву фторбензил -(З-карбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тАтед 00 Лу хлор в фторбензит (ВУ -(2д-етилкарбамоїлбензофуран-5-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід ттев 00 ру хлор 5 фторбенаилу (В) -(2д-етилкарбамоїлбензофуран-5-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тАтев" 0 еСехлор в фторзензит) В'тідрокої о оксон -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід палет" 00 ру хлор в фторбензит) (В) З тідрокоїбоксо -(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо-1,4- оксазин-7-іл)піролідин-3-карбоксамід татев 00 хлор в фторбензиту (В) З гідрокоі о оксон -(3-оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо-1,4- оксазин-7-іл)піролідин-3-карбоксамід тАтев" 0 дифторфенілетилі З ідроког о оксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід поро" 0 МЕСУхлор в'фторбензил) Зтідрокси- -(2-метил-1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тот 00 МЕТ дифторфенілетилі" -(З-карбамоїлфеніл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід торг" 00 тил (я клор в фторбензилкарбамоїл) З ідрокої -оксопіролідин" - іл|Іциклогексанкарбоксилат тагод" 00 хлор в фторовнзиг -(З-карбамоїл-5-трифторметилфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Агов 0 тив В хлор в 'фторбензилкарбамоїл) З тідрокс 2-оксопіролідин- -ілІТН- індол-2-карбоксилат
"д206" 000 М-(2-хлор-3-фторбензил)-3-гідроксі-1-(1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід
Агов дифторфенілетилі З тідрокої -(Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід карбоксамід
"д209" М-(3,5-дифторбензил)-3-гідроксі-1-(1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід
"д210" 00000 М-2-(2-фторфеніл)етилі-З-гідроксі-1-(1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід тої" 00 клор в-фторбензилкарбамоїл) З тідроксї 2-оксопіролідин" -іл|-!Н-індол-2- карбоксамід
"д2127М-2-(3-фторфеніл)етилі-З-гідроксі-1-(1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід ерт-бутил-3-І3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин- 1- ілметиліазетидин-1-карбоксилат тата 00 Мо хлор в фторбензил З тідрокю токоон -(7-оксо-5,6,7,8-тетрагідро-1,8- нафтиридин-3-іл)/піролідин-3-карбоксамід тАгіБ 0 лор' в фторбензит) Втідрокоі огоксон -«1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід тАоіт" 00 хлор в фтороензилу -(2-ціано-1Н-індол-5-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід карбоксамід Агтя" 00 М влор в форелі -(2-(5-фтор-1Н-індол-З-іл)етилі-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід того 00 сор в'фторбензил) Зтідроксі огоксон -(тетрагідропіран-4-ілметил)піролідин- З-карбоксамід Арт" 00 МТВ Б дифтовфеніетилі (8) З пдроко токсо -(2-оксо-1,2,3,4- етрагідрохінолін-б-іл)піролідин-3-карбоксамід тагга" 00 Сухлор в'фторбензилу (В) -(З-ціано-1Н-індол-5-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід агави 00 ПЕР Б'дифторфенідети (НІ З пдрокоїп'оксо -(2-оксо-1,2,3,4- етрагідрохінолін-б-іл)/піролідин-3-карбоксамід год" 00 М хлор в'фторбензилу (В) -(З-ціано-1Н-індол-5-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід Агов 0 хлор в'фторбензиг) З підроксі о оксон -(В)-1-(тетрагідрофуран-2- ілуметиліІпіролідин-З-карбоксамід гово хлор в фторбензилкарбамо я Знідрокої 2 оксопіролідин" - ілметилІциклогексанкарбонова кислота пгт" 00 КІВ о клор в фторбвнзилкарбамо я) Знідрокої 2 оксопіролідин" - ілметилІциклогексанкарбонова кислота ерт-бутил(15,58,65)-6-І3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-1-іл|-3-азабіциклоїЇ3.1.О|гексан-3-карбоксилат таггв 00 ЛУ хлор В фторбензи -(15,58,65)-3-азабіциклої3.1.0|гекс-б-ил-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід таозо 00 хлор в фторбензит -(15,58,65)-3-етансульфоніл-3-азабіциклої3.1.0Ігекс-6- ил)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3-карбоксамід позі 00 хлор в фторбеноит -(15,58,65)-3-ацетил-3-азабіциклої|3.1.0|гекс-б-ил)-3- гідроксі-2-оксопіролідин-З-карбоксамід поза 00 У хлор в фторбензил) З тідроксин -(1-метил-1Н-бензімідазол-2-ілметил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід поза" 00 хлореьв дифторбензит) (5) арок поко -(2-оксо-1,2,3,4- етрагідрохінолін-б-іл)/піролідин-3-карбоксамід тозв 0 хлор дифторбензит) (5) арок поко -(2-оксо-1,2,3,4- етрагідрохінолін-б-іл)/піролідин-3-карбоксамід дози 0 Мелвб трифторбензил) (Б) З тідрокоі 2 око -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-З3-карбоксамід позу 00 еббхлор в'фторбензилу -(2-(2,4-дифторфеніл)етил|-З-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тозви 0) В хлор' в фторбензилкарбамоїл) З тідроксі 2 оксопіролідин-" -іл|-1Н-індол- З-карбоксамід озер верторбензил) (5) З тідроксин -(2д-метил-1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин- З-карбоксамід подо 00 осюр вефторбензил) (В) З ідрокси -(2д-метил-1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин- З-карбоксамід Аді" 00 Море фторрензи) (5) Зтідрокоі о оксо- -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід ага" 00 Мболюря фторрензи) (5) Зтідрокоі о оксо- -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід "газ" 0 а хлор в'фторбензил) З тідрокоі огоксон -(5)-1-(тетрагідрофуран-2- ілуметиліІпіролідин-3-карбоксамід птАгдди 00 Мор в дефторовнаит) (В) З тідрокон я оксо -(2-оксо-1,2,3,4- етрагідрохінолін-б-іл)піролідин-3-карбоксамід пАгдБ 00 трифторбензиму (Б) З тідрокої2оксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід агави 006 трифторбензит (5) З тідроког 2оксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід таодт" 00 Мболюря фторрензи) (5) Зтідрокоі о оксо- -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід карбоксамід тАгдя 00 Мехюрт в дефторовнаит) (В) З тідрокон я оксо -(2-оксо-1,2,3,4- етрагідрохінолін-б-іл)піролідин-3-карбоксамід дово 00ОМвсюрт в дефторовнаит) (В) З тідрокон я оксо -(2-оксо-1,2,3,4- етрагідрохінолін-б-іл)піролідин-3-карбоксамід дові" 00 Мою едофторовнаит) (В) З тідрокон я оксо -(2-оксо-1,2,3,4- етрагідрохінолін-б-іл)піролідин-3-карбоксамід "д253" 000 М-(З-фторбензил)-1-(3,4-дифторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3-карбоксамід пад" 0 фФторбензилу (ВУ -(2,3-дифторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3- карбоксамід дови 0 фторбензилу (8) -(2,3-дифторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3- карбоксамід тов" 0 МВ метилізоксазолЗіпметилу -(3,4-дифторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3- карбоксамід дове" 00 М іридин оілметил (В) -(2,3-дифторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3- карбоксамід птаово 00 іридин оілметилу (НУ, б'дифтороензил) Зчідрокор 2 оксопіперидин' З. карбоксамід тав 00 фторбензил) (НУ -(2,3-дифторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3- карбоксамід пава 00 ефторбензил) (В -(2,3-дифторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3- карбоксамід това 0 Кв трифторбвнаил) (8) 9 ідрокої й око -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід товв 0 М еклор фторбенаит 5) З ідроког о око -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід птдовв" 0 М трифторбенаил) (8) 9 ідрокої й око -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід пове" 0 клор в фторбензил) -«(1Н-бензімідазол-2-ілметил)-3-гідроксі-2-оксопіролідин- З-карбоксамід карбоксамід таті" 00 хлор' б фторбензилкарбамоїл) З тідроксі 2 оксопіролідин" -ілІ-пропіонова кислота тота" 00 хлор фторбензигу Зтідрокси -(З-метил-ЗН-імідазол-4-ілметил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тата" 00 (РТВ хлор в'фтороензилкарбамоїт) Зтідрокоі 2 оксопіролідин" - ілметилІциклогексанкарбонова кислота тата 00 (ів хлор в фторсензилкарбамоїт) Зтідрокоі 2 оксопіролідин" - ілметилІциклогексанкарбонова кислота таотв 0 хлор в фторбенаилу -(15,58,65)-3-етил-3-азабіцикло!/3.1.0|геко-б-ил)-3- гідроксі-2-оксопіролідин-З-карбоксамід "Аотв 0 М охлор в фФторбензил) З тідроксин -(д-метил-2Н-піразол-3-ілметил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
Ат 00 ооо хлор в'фторбензил) Зтідроксі огоксо- -«(1Н-піразол-З-ілметил)-піролідин-3- карбоксамід
"отв 0 охлор в фФторбензил) З тідроксин -(4-метилкарбамоїлциклогексилметил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тдоте 00 вхлор'в'фторбензил) З ідрокоі -(1Н-імідазол-4-ілметил)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
Агво 0 М олор в форелі -(1,5-диметил-1Н-пірол-2-ілметил)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тові" 00 осюр верторбензил) (5) З тідроксин "-"метансульфоніл-2-оксо|1,3біпіролідиніл- З-карбоксамід ово" 00 охлор в фторбензил) З тідрокси- -К2-гідроксіетилкарбамоїл)метилі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід повз 0 Мслор в фторренаил) (5) Зтідрокоі о оксон -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід тагвд 00, трифторбензим (Б) З тідроког 2оксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід товв 0 дифторбензил) (В) Зтідрокоі 2 око -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід тдовв 0 Я хлор в фторбензил) (5) -(3,3-дифтор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3- гідроксі-2-оксопіролідин-3-карбоксамід
"д287" М-(З-фторбензил)-1-(4-фторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3-карбоксамід тдгвв 0 Мт хлор в фФторбенаит (НУ -(3,3-дифтор-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5-іл)-3- гідроксі-2-оксопіролідин-3-карбоксамід дове 06 дифторбензил) (В) Зтідроко отоксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід
"Агео" 0/9 хлор в фФторбензил) З тідрокси- -(Б-метил-1,3,4-оксадіазол-2-ілметил)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тдгет" 00 вхлор в'фторбензил) (Н)7 "--ацетил-3-гідроксі-2-оксо|1,3біпіролідиніл-3- карбоксамід тгег" 00 осюр вефторбензил) (В) З ідрокси "-"метансульфоніл-2-оксо|1,3біпіролідиніл- З-карбоксамід тАгез" 0 (в хлор Б'фтороензил) З'тідрокси- -(4-метилциклогексил)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тАгеди 00 мегилівоксазол З ілметил) -(2,3-дифторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3- карбоксамід
"д296" 000 М-(2-фторбензил)-1-(2,3-дифторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3-карбоксамід пдгет" 00 мегилпіразинойлметилу -(2,3-дифторбензил)-3-гідроксі-2-оксопіперидин-3- карбоксамід тгев" 0 (в хлор в'фторбензил) (5) Зтідрокоі о оксо- -піридин-2-ілпіролідин-3- карбоксамід тагев" 0 хлор в-фторбензил) (Н) З тідрокс 2гоксон -піридин-2-ілпіролідин-3- карбоксамід тАЗОо" 0 М (хлор в'фторбензилу -(2-карбамоїлетил)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
"А3З02" ІЗ-((З-хлор-5-фторбензиламін)метил|-3-гідрокси-1-фенілпіперидин-2-он тАЗОЗ" 0 Мотор в'фторренаил) Зисдигідрокої 2 оксо- -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід
ТАзод" 00 Мовхлюр' в фтороензит) з'ртор а парковок -(2-оксо-1,2,3,4-
етрагідрохінолін-б-іл)піролідин-3-карбоксамід ти оохлор в'фторбензил) (837 -(2-ціано-1Н-індол-5-іл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід тако в фторбенаит (В -(8-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-3- гідроксі-2-оксопіролідин-3-карбоксамід таб Молхлорв фторбенаил) (5) Зтідрокої о оксон -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)у-піролідин-3-карбоксамід таб обо фторрензим) (5) Зтідрокоі о оксо- -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід
5000 фторфенігдетилі (5) З тідрокої отоксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід є фторфенігетилі (5) З тідроко, отоксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід ло те дифторбензил) (В) Зтідрокс отоксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід
"8" 000 М-(3З,5-дифторбензил)-(5)-3-гідроксі-1-(1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3-карбоксамід
Же 0 М охлор з фторбенаил) (В) -(б-ацетиламінпіридин-З-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тоб фторфеніліетилі (5) З ідрокої -«(1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід ти" Моболюрв'фторрензи) (5) Зтідрокоі о оксо- -«(1Н-піроло|2,3-б|піридин-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід
520000 охлор в форелі -(4-хлор-2-метокси-5-метилфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід 5-фторбензиламід
СУК -(Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3-карбонової Кислоти (2-(2- фторфеніл)етиліІамід тиБ 000 Мор фторренаи) (5) Зтідрокоі о оксон -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід вит охлор в фтороенаил (В) -(4-бром-3-гідроксиметилфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
5)-1-(2,3-дифторбензил)-3-((3-фторбензиламін)метилі|-З-гідроксипіперидин-2-он
В)-1-(2,3-дифторбензил)-3-((3-фторбензиламін)метил!-3-гідроксипіперидин-2-он о 000 Ме дифторбенаил (В) Зтідроко отоксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід
"тоб 000 Моболюрефторренаим) (5) Зтідрокоі о оксон -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід
"тов Мклор ев фтороензил -(2д-фтор-5-трифторметилфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід чоло Мохлорев фтороензил -(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
"тов М'бхлор в'фторбензил) -(З-карбамоїл-4-фторфеніл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
-(З-хлор-5-фторбензиламін)метилі|-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он
-(З-хлор-5-фторбензиламін)метилі-3-гідрокси-1-фенілпіперидин-2-он
"їз" 00 Мхлорев фторбензилу отідрокси -(2д-метил-ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
"з 000 Мо клор я в'дифторовнаил) (5) З тідрокоагоксон -(2-оксо-1,2,3,4-
етрагідрохінолін-б-іл)/піролідин-3-карбоксамід
"зб 00 ло хлор в фторбензилу З тідроксі -(ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-б6-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
"їз 000 хлор в фторбензит) Зтідвоког а оксо -(д-трифторметил-ЗН-імідазо|4,5- рІпіридин-б-іл)піролідин-3-карбоксамід
"тал Мебухлор в'фторбензил) (5) З ідрокоі -(2-(Н-індол-З-іл)етил|-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
"їзв' 00 М'хлор в'фторбензил) (НУ З тідрокої -(2-(1Н-індол-3-іл)етил|-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
"Ж5зеб 00 хлор ев фторбвнаил І -(2д-фтор-5-трифторметилфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "тло 00 ребухлор в'фторбензит Т5) З підрокої?-оксо -(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б- іл)упіролідин-3-карбоксамід та ребхлор в'фторбензиту (НУ З тідроксї отоксо -(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-б- іл)упіролідин-3-карбоксамід тла 000 М хлор в фторбвнаил (НУ -(2д-фтор-5-трифторметилфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "таз" 000 ребхлор в'фторбензилу Зтідрокої 2оксо -(З-трифторметил-1Н-індол-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід -КА-фторбензиламін)метил|-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он -(3,5-дифторбензиламін)метил|-З-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он -ЦЧ2-(4-фторфеніл)етиламін|метил)-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он -(З-фторбензиламін)метил|-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он етрагідрохінолін-б-іл)/піролідин-3-карбоксамід ви ото фтором (Б) чідроко доню -(А-трифторметилпіридин-2- іл)упіролідин-3-карбоксамід "вв 00 фторовнзил) (5) З підрокої о оксон -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід "Бл 00 Мсфторовнзил) (В) дрон о осо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід В)-3-(З-хлор-5-фторбензиламін)метил|-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он 5)-3-(3З-хлор-5-фторбензиламін)метил|-3-гідрокси-1-фенілпіролідин-2-он тво 00 хлор в'фторбензил) (5) З гідрокоі -«(1Н-індазол-З-ілметил)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід "єї 00 М хлор в фторовнзил) (НУ З тідрокси -(2-метил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід Ева" 00 хлор в фторбвнаиг) (В) З тідрокси -(2-метил-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тє3б 008 хлор'5-фторбензиламіюметилі" -циклогексилметил-3-гідроксипіперидин- -он тв хлор фторбензиламінметилі" -циклогексилметил-3-гідроксипіперидин- -он же5 0 хлор в фтовбензил) (В) -(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід теє 00 Мебхло в'фторбензил) (5) -(2-фтор-4-метилфеніл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-3- карбоксамід же 00 р клор ев фторбензилу -(2д-фтор-5-трифторметилфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіперидин-3-карбоксамід веб хлор в фторбензиламін)метилі З ідрокої 7 оксопіперидин" -іл)-3,4-дигідро- 1Н-хінолін-2-он "веб 0 кло в 'фторбензиг) З ідрокогоксо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- ілметил)піролідин-З-карбоксамід тоб Мохлор в фторбвнаил І -(Б-карбамоїл-2-фторфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "тт фоухлор в'фторбензиг) (5) З парокоегоксо -(2-оксо-2,3-дигідро-1Н- бензімідазол-5-іл)/піролідин-3-карбоксамід "872000 бослор в'фторбензил) Втідроксі 2 оксо -(д-трифторметил-1Н-індол-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід "73000 бло в'фторбенаит) (НУ З тідрокс 2гоксо -(З-трифторметил-1Н-індол-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід
"та? 000 бло в'фторбензит Т5) З підрокої?-оксо -(З-трифторметил-1Н-індол-Б- іл)упіролідин-3-карбоксамід
"тб 00 ребухлор в'фторбензит Т5) З підрокої й оксо -«1Н-піразоло|3,4-бІпіридин-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід тв 000 р хлов в фторбензил) З ідвокс осо -(д-трифторметил-1Н-піроло|2,3- р|піридин-5-іл)піролідин-3-карбоксамід
"тло хлор в'фторбензит Т5У З підрокої?-оксо -(2-оксо-2,3-дигідробензотіазол-б- іл)упіролідин-3-карбоксамід
"те В хлор 5 фторбензилкарбамоїлу З тідроксі 2-оксопіролідин" -ілЛІ-1Н-індол- 2-карбоксамід
"тер хлор в-фторбензилкарбамоїл) З ідроког 2 оксопіролідини! -іл|-1Н-індол- 2-карбоксамід во 000 рт У хлор' в фторбензилкарбамоїл) З'тідроксі 2 оксопіролідин -іЛІ-ТН- індол-2-карбоксилат твір) В (3 хлор в фторбензилкарбамоїл) З ідрокої 2 оксопіролідини! -ілІ-ТН- індол-2-карбоксилат
"ва 00 ло хлор' в фторбвназилу З тідроксин -П-(2-метоксіетил)-1Н-піразол-4-іл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
"тез хлор в фторбензиг) (8) З Паро око -(д-трифторметил-1Н-піроло|(2,3- р|піридин-5-іл)піролідин-3-карбоксамід
"вив хлор в фторбензилкарбамоїл) З підрокої ?-оксопіролідин" -ілЛІ-1Н-індол- 2-карбонова кислота жвеб 00) У хлор' в фторбензилкарбамоїлу Зтідроксі 2 оксопіролідин" -іл|-1Н-індол- 2-карбонова кислота
"ев 00 М еклор в'фторовнзит) (5) З тідрокої о оксон -(д-трифторметил-1Н-індол-Б- іл)упіролідин-3-карбоксамід жвло00Мохлор в фторбвнзил -(1-ціанометил-1Н-піразол-4-іл)-З-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід веб 000 еетил ТОВ В (В хлор'5-фторбензилкарбамоїлу З тідроксї 2-оксопіролідин" -ілІТН- індол-2-карбоксамід веб 00 оопролот На хлор в-фторбензилкарбамоїл) З тідрокої 7-оксопіроліди н-1- іл|-1 Н-індол-2-карбоксамід жео 00 ди метил-5-|(В)-3-(3З-хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин-1- іл|-1 Н-індол-2-карбоксамід
"Щеї" 00 бхлор'в-фторсензилкарбамоїл) 2 оксо- -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)піролідин-3-ілу ацетат его 000 Мохлор в фторбензил) (5) З гідроко -(ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-б6-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тез 00 ру хлоре в фторбвнзит) (НУ Зтідроксі -(ЗН-імідазо|4,5-5|піридин-6-іл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід теє 000 етно клор'в-фторбензилкарбамоїл) З ідрокої 2-оксопіролідин! -іл|-ТН- індол-2-карбоксамід
СД метил-5-І|(5)-3-(З-хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин- 1- іл|-1 Н-індол-2-карбоксамід ев 000 ето В) (В хлор' б фторбензилкарбамоїл) З'тідроксі 2 оксопіролідин -іл|- 1Н-індол-2-карбоксамід ел Моопролот в В) 8 хлор'в фторбензилкарбамоїл) З-гідроксі 2 оксопіроліди н-1- іл|-1 Н-індол-2-карбоксамід ев 00 М еклор в'фторовнзит) Зчідроко о осо -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід жееб 00 охлор в фторовнзил) (В) З тідроксин -П-(2-метоксіетил)-1Н-піразол-4-іл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
"то" 00 М охлор в фтороензил) (НУО ідрокси -П-(2-метоксіетил)-1Н-піразол-4-іл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
«тот Мовхлор в'фторбензил) (5) З гідрокоі 2 оксо- -(4-сульфамоїлфеніл)піролідин-3- карбоксамід
«ттоа" 00 рвтил в КН) о (У хлор'в-фторобензилкарбамоїл) З'тідроксі 2 оксопіролідин -іл|- 1Н-індол-2-карбоксамід
"тов" 005 тідрокеі о оксон -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6-іл)-піролідин-3- карбоксамід "то" 00 дб хлор в фторбенонл) З гідро агоксон -(З-трифторметил-1Н-піроло|2,3- рІпіридин-5-іл)піролідин-3-карбоксамід "тоб" 00 Метил торт бутоксикартоніламін ТВ хлор'в-фторбензилкарбамоїл) З; гідроксі-2-оксопіролідин-1-ілІіфенілупропіонат -2-терт-бутоксикарбоніламін-5-(3-(З-хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-1-іліфенілупропіонова кислота "тло 00 еохпор в'фторбензил) З'тідрокої о оксо- -(З-сульфамоїлфеніл)-піролідин-3- карбоксамід "тов 00ЛС Ето амінетокодетокоївтикі вв) з (я хлор в'фторбензилкарбамоїл) З; гідроксі-2-оксопіролідин-1-ілІ|-1Н-індол-2-карбоксамід тов" 00 дхлор в фторівна -(7-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-3-гідроксі- -оксопіролідин-3-карбоксамід титоб00ее дифторфенілетилі (5) З'гідроксі -«(1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід Е т МН ще "В111" Е М о но М-(2-(3,5-дифторфеніл)етилі-(Н)-3-гідроксі-1-(1 Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід иа 00 о хлор в фторбензих) (ВУЗ тідрокси -(2-(морфолін-4-карбоніл)-1Н-індол-5-іл|-2- оксопіролідин-З-карбоксамід из" амінетокодетиті 55) (з хлор вфторбензилкарбамоїл) З ідроког 2: оксопіролідин-1-іл|-1Н-індол-2-карбоксамід таб оо хлор в фторовнзит (ВУ -(2-(азетидин-1-карбоніл)-1Н-індол-5-іл|-З-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "тлі 00 еохлор в'фторбензил) З'тідрокої о оксо- -(4-сульфамоїлфеніл)-піролідин-3- карбоксамід тиі6' 00 лу хлор в фторбвнзит (ВУ -(1-ціанометил-1Н-піразол-4-іл)-З3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід видко хлор в фторбенаил (НІ -(1-ціанометил-1Н-піразол-4-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тлі 00 осюр в фторбензилу -(4-ацетилсульфамоїлфеніл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин- -карбоксамід тите" 00 лУ хлор в фторбвнзит (ВУ -(1-карбамоїлметил-1Н-піразол-4-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід "8120" М-(З-хлор-5-фторбензил)-3-гідроксі-2-оксо-1-(1-фенілетил)піролідин-3-карбоксамід та ідроксієтил в 5У З хлор в фторбензилкарбамоїл) З тідроко 2. оксопіролідин-1-іл|-1Н-індол-2-карбоксамід "їт22 00 хлор о фторбензил) (УЗ підроксии -(2-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-1Н- індол-5-іліІ-2-оксопіролідин-3-карбоксамід ерт-бутил-4-(5-|(5)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоїл)-3-гідроксі-2-оксопіролідин- 1-іл|-АН-індол-2-карбоніл)-піперазин-1-карбоксилат іга 00 хлор в фторівна -(Б-фтор-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-б-іл)-3-гідроксі- -оксопіролідин-3-карбоксамід "тав" 00 б хлор в фторденаил) В'тідрокої о оксо- -(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід "тає" 00 р тхлор в фтороенаил) (ВУ Зтідрокоі огоксон -(2-(піперазин-1-карбоніл)-1Н-індол- о-іл|піролідин-3-карбоксамід
"тати 00 хлор в фторденаил) В'хлор'а оксон -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохінолін-6- іл)упіролідин-3-карбоксамід
"тав 00 МУ хлор в фторбензил) (ВУ -(З-диметилсульфамоїлфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
"тав 00 леоамінфенілу в) з хлор 5 фторбензилкарбамоїл) Зтідроксі 2. оксопіролідин-1-іл|-1Н-індол-2-карбоксамід
"из" 00 ребхлор'в фторбенаи) (В) Зтідроксі огоксон -(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід из" 00 хлор в фторрензиг) (НУ З ідрокоі осо -(2-оксо-2,3-дигідро-1Н-індол-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід
"тиза, 00 ресаміновтилу вв) о(9'хлор 5 фторбензилкарбамоїлу Зтідроксі о. оксопіролідин-1-іл|-1Н-індол-2-карбоксамід из" 00 МУ хлор в фторбензит (ВУ -(2-( Н-бензоімідазол-2-іл)-1Н-індол-5-іл-З3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід виз оо хлор в фторбвнзит (ВУ -(2-гідразинокарбоніл-1Н-індол-5-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
"избб 00 хлор фторбензил) (З) підроксни -(2-(З-метил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)-1Н- індол-5-ілІ-2-оксопіролідин-3-карбоксамід
"из" 00 ребхлор тфторбеноил) (В) З ідроксіаоксо -(З-трифторметил-1Н-піроло|2,3- Б|Іпіридин-5-іл)піролідин-3-карбоксамід
"жило" ребхлор в'фторбензилу (НВ підроко о оксон -(З-трифторметил-1Н-піроло|2,3- Б|Іпіридин-5-іл)піролідин-3-карбоксамід
"тіао00 ох хлор в фторбензих) (БУ тідрокси -(4-метилсульфамоїлфеніл)-2- оксопіролідин-З-карбоксамід тида 00 Ду хлор в фторбензит (ВУ -(4-бензилсульфамоїлфеніл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
"таз 00 ру хлор в фторбензит (ВУ -(4-(бензилметилсульфамоїл)феніл|-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
"тиад 00 хлор в'фторбензил) Зтідрокси- -(1-метил-1Н-індол-5-іл)-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
"чив 00 хлор в'фторбензилу (ВУ З тідрокси -гідроксиметил-2-оксопіролідин-3- карбоксамід
"тає" 00 Мбухлор в'фторбензилу (НУ Зтідрокси- -гідроксиметил-2-оксопіролідин-3- карбоксамід виє хлор в фторбензил) (ВУ -(З-хлор-1Н-піроло|2,3-б|піридин-5-іл)-3-гідроксі-2- оксопіролідин-З-карбоксамід
"лав 0 (ТО хлор в фторзензих) В'тідрокої о оксон -(д-трифторметил-1Н-бензімідазол-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід
"тло 00 М хлор в'фторбензит) (5) Зтідрокої 2 оксо -(д-сульфамоїл-1Н-індол-5- іл)упіролідин-З3-карбоксамід тиво 0 КОУМ КО хлор в фторфеніметилі -(2,2-діоксо-1,3-дигідро-2,1-бензотіазол-5-іл)- З-гідроксі-2-оксопіролідин-3-карбоксамід зів роорітамнвтя, ярок -(2,2-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-2лямда"67-
"В151" бензо|с)гіазин-6-іл)-3-гідроксі-2-оксо-1-(2-сульфамоїл-1Н-індол-5-іл)піролідин-3- карбоксамід зів Мепитроплкароаної листи -І(8)-1-диметилкарбамоїл-2-
"В152" метилпропілкарбамоїл)метил|-3-гідроксі-2-оксо-1-(2-сульфамоїл-1Н-індол-5- іл)упіролідин-3-карбоксамід зів Мепилароано тропікаровмо уриетитіо
"В153" метилкарбамоїлпропілкарбамоїл)метилі|-3-гідроксі-2-оксо-1-(2-сульфамоїл-1Н- індол-5-іл)/піролідин-3-карбоксамід та їх фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоізомери, у тому числі їх суміші в усіх співвідношеннях.
6. Спосіб одержання сполук формули І за пп. 1-5 та їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, який відрізняється тим, що: а) для одержання сполук формули І, в якій У позначає СО і А позначає МВВ", сполуку формули І! в в в
І. М о тв о Кк ІЇ, в якій Х, В", ВУ, В», Не, В" та р мають значення, вказані у п. 1, а Ї позначає СІ, Вг, І або вільну чи реактивно функціонально-модифіковану групу ОН, вводять у реакцію зі сполукою формули ПІ В2-МНАХ, ПІ в якій В: і В" мають значення, вказані у п. 1, або р) сполуку формули ІМ що в? в рах М мові ів х ем в якій А", Р», Ве, В", НВ, Х, У і р мають значення, вказані у п. 1, окислюють, або с) для одержання сполук формули І, в якій Х і М позначають СН»е, відновлюють сполуку формули Ї, в якій Х і М позначають СО, та/або основу або кислоту формули І перетворюють на одну з її солей.
7. Лікарські засоби, які містять щонайменше одну сполуку формули І за пп. 1-5 та/або її фармацевтично прийнятні солі, таутомери і стереоїзомери, у тому числі їх суміші в усіх співвідношеннях, і необов'язково наповнювачі та/або допоміжні речовини.
8. Застосування сполук формули І за пп. 1-5 та їх фармацевтично прийнятних солей, таутомерів і стереоізомерів, у тому числі їх сумішей в усіх співвідношеннях, для лікування пухлин, пухлинних метастазів, проліферативних захворювань мезангіальних клітин, гемангіоми, проліферативної ретинопатії, ревматоїдного артриту, атеросклеротичної неоваскуляризації, псоріазу, очної неоваскуляризації, остеопорозу, діабету та ожиріння, лімфоїдної лейкемії, Зо лімфоми, малярії та гіпертрофії передміхурової залози.
9. Застосування сполуки за п. 8 для лікування пухлин, де пухлинну хворобу вибирають із групи пухлин сквамозного епітелію, сечового міхура, шлунка, нирок, голови та шиї, стравоходу, шийки матки, щитоподібної залози, кишечнику, печінки, мозку, передміхурової залози, сечостатевого тракту, лімфатичної системи, гортані, легенів, шкіри, моноцитарної лейкемії, аденокарциноми легенів, дрібноклітинного раку легенів, раку підшлункової залози, гліобластоми, раку молочної залози, гострої мієлоїдної лейкемії, хронічної мієлоїдної лейкемії, гострої лімфатичної лейкемії, хронічної лімфатичної лейкемії, лімфоми Ходжкіна, неходжкінської лімфоми.
10. Застосування сполук формули | за пп. 1-5 та/або їх фізіологічно прийнятних солей для лікування пухлин, де терапевтично ефективну кількість сполуки формули І вводять у поєднанні зі сполукою із групи 1) модулятора естрогенового рецептора, 2) модулятора андрогенового рецептора, 3) модулятора ретиноїдного рецептора, 4) цитотоксичного агента, 5) антипроліферативного агента, 6) інгібітора трансферази преніл-білок, 7) інгібітора редуктази ГМГ-КоА, 8) інгібітора ВІЛ-протеази, 9) інгібітора зворотної транскриптази та 10) інших інгібіторів ангіогенезу.
11. Застосування сполук формули І за пп. 1-5 та/або їх фізіологічно прийнятних солей для лікування пухлин, де терапевтично ефективну кількість сполуки формули І вводять у поєднанні з радіотерапією та сполукою із групи, до якої входять: 1) модулятор естрогенового рецептора, 2) модулятор андрогенового рецептора, 3) модулятор ретиноїдного рецептора, 4) цитотоксичний агент, 5) антипроліферативний агент, б) інгібітор трансферази преніл-білок, 7) інгібітор редуктази ГМГ-КоА, 8) інгібітор ВІЛ-протеази, 9) інгібітор зворотної транскриптази та 10) інші інгібітори ангіогенезу.
UAA201411743A 2012-04-04 2013-03-21 ЦИКЛІЧНІ АМІДИ ЯК ІНГІБІТОРИ MetАP-2 UA112684C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102012006884A DE102012006884A1 (de) 2012-04-04 2012-04-04 Cyclische Amide als MetAP-2 Inhibitoren
PCT/EP2013/000867 WO2013149704A1 (de) 2012-04-04 2013-03-21 Cyclische amide als metap-2 inhibitoren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112684C2 true UA112684C2 (uk) 2016-10-10

Family

ID=47915149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201411743A UA112684C2 (uk) 2012-04-04 2013-03-21 ЦИКЛІЧНІ АМІДИ ЯК ІНГІБІТОРИ MetАP-2

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10093623B2 (uk)
EP (1) EP2834221B1 (uk)
JP (2) JP6273258B2 (uk)
KR (1) KR102079923B1 (uk)
CN (1) CN104245675B (uk)
AR (1) AR090602A1 (uk)
AU (1) AU2013243020B2 (uk)
BR (1) BR112014024753B1 (uk)
CA (1) CA2869337C (uk)
CL (1) CL2014002640A1 (uk)
DE (1) DE102012006884A1 (uk)
DK (1) DK2834221T3 (uk)
EA (1) EA026851B1 (uk)
ES (1) ES2587953T3 (uk)
HR (1) HRP20161032T1 (uk)
HU (1) HUE030400T2 (uk)
IL (1) IL234953A (uk)
MX (1) MX354569B (uk)
MY (1) MY176680A (uk)
NZ (1) NZ630196A (uk)
PE (1) PE20142452A1 (uk)
PH (1) PH12014501964B1 (uk)
PL (1) PL2834221T3 (uk)
PT (1) PT2834221T (uk)
RS (1) RS55063B1 (uk)
SG (1) SG11201406059PA (uk)
SI (1) SI2834221T1 (uk)
UA (1) UA112684C2 (uk)
WO (1) WO2013149704A1 (uk)
ZA (1) ZA201408021B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2015037716A1 (ja) * 2013-09-12 2017-03-02 住友化学株式会社 含窒素飽和複素環化合物
WO2015130958A1 (en) * 2014-02-26 2015-09-03 Howard University 5-oxopyrrolidine derivatives as hiv integrase inhibitors
EP3110794A1 (en) 2014-02-27 2017-01-04 Merck Patent GmbH Heterocyclic compounds as nav channel inhibitors and uses thereof
SG11201700832YA (en) * 2014-08-04 2017-03-30 Merck Patent Gmbh Pyrrolidinone derivatives as metap-2 inhibitors
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
RU2708461C2 (ru) * 2015-02-15 2019-12-09 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Конъюгат лиганда с цитотоксическим лекарственным средством, способ его получения и применение
WO2017084096A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Eli Lilly And Company Pyrrolidinone compounds
WO2017005069A1 (en) * 2015-07-08 2017-01-12 Eli Lilly And Company Pyrrolidinone compounds
WO2018098781A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Eli Lilly And Company Pyrrolidinone compounds
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
EP3750885A4 (en) * 2018-02-06 2021-10-27 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. COMPOUND PRESENTING AN INHIBITORING ACTIVITY OF BET, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USE
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
JP2021534123A (ja) * 2018-08-09 2021-12-09 ヴァロ アーリー ディスカバリー， インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ阻害剤としてのカルボキサミド
JP7309336B2 (ja) 2018-09-25 2023-07-18 シャープ株式会社 発電システム
CN110963957B (zh) * 2018-09-28 2021-10-22 深圳恩多凯医药科技有限公司 N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途
US20220062258A1 (en) * 2019-01-22 2022-03-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclic derivatives
KR102281485B1 (ko) 2019-06-19 2021-07-28 주식회사 오쎄인 시안화아크릴레이트의 점도 변화에 따른 물성변화를 통한 골대체용 복합재료의 제조방법 및 그것의 조성물
CA3145579A1 (en) * 2019-07-03 2021-01-07 Merck Patent Gmbh Process for manufacturing (s)-3-hydroxy-1-(1h-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid 3,5-difluoro-benzylamide
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
CN112480100B (zh) * 2019-09-11 2022-10-14 康威(广州)生物科技有限公司 吡咯烷酮衍生物
JP2023533015A (ja) 2020-07-09 2023-08-01 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング メチオニンアミノペプチダーゼ２阻害剤とｖｅｇｆｒ／ｖｅｇｆ阻害剤の組み合わせ（がん治療薬の組み合わせ）
CN111728969B (zh) * 2020-08-25 2021-03-19 广州市万千粉丝化妆品有限公司 抗衰老抗氧化的化合物在制备药物或者抗衰老化妆品中的用途
AR124876A1 (es) * 2021-02-16 2023-05-17 Fmc Corp Herbicidas de tipo haloalquilsulfonanilida sustituida
EP4313944A1 (en) * 2021-03-28 2024-02-07 Canwell Biotech Limited Metap-2 inhibitors, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
WO2023144053A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclic derivatives

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4508724A (en) 1984-02-03 1985-04-02 A. H. Robins Company, Inc. Aryloxymethylpyrrolidinols and piperidinols having antidepressant, antiarrhythmic or hypotensive activity
JPS63208590A (ja) 1987-02-24 1988-08-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヘテロ環式スピロ化合物及びその製造法
US5173484A (en) 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
DE3814517A1 (de) 1988-02-05 1989-08-17 Bayer Ag Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
AU777760B2 (en) 1999-05-25 2004-10-28 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US20080234247A1 (en) 1999-05-25 2008-09-25 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
PE20011222A1 (es) 2000-04-14 2001-12-07 Abbott Lab Hidrazidas y alcoxiamidas inhibidoras de la angiogenesis
WO2001092226A1 (en) 2000-05-25 2001-12-06 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
US20070161570A1 (en) 2000-11-01 2007-07-12 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof
AU2002306907A1 (en) 2001-04-03 2002-10-21 Smithkline Beecham Corporation Method for inhibiting metap2
CA2443108A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co. Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
JP4398866B2 (ja) 2002-10-18 2010-01-13 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア １−フェニルピロリジン−２−オン−３−カルボキサミド
US7691850B2 (en) 2004-06-15 2010-04-06 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
US20070123508A1 (en) * 2005-05-27 2007-05-31 Roger Olsson PAR2-modulating compounds and their use
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
EP2521719B1 (en) 2010-01-08 2015-07-29 Zafgen, Inc. Fumagillol type compounds and methods of making and using same
WO2011085198A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Zafgen Corporation Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph)
WO2012033956A1 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
DE102010048374A1 (de) * 2010-10-13 2012-04-19 Merck Patent Gmbh Pyrrolidinone als MetAP-2 Inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
CA2869337C (en) 2020-06-30
WO2013149704A1 (de) 2013-10-10
SI2834221T1 (sl) 2016-10-28
EA026851B1 (ru) 2017-05-31
BR112014024753A2 (uk) 2017-06-20
PE20142452A1 (es) 2015-01-28
KR20150004820A (ko) 2015-01-13
ES2587953T3 (es) 2016-10-27
MX354569B (es) 2018-03-12
US20150031670A1 (en) 2015-01-29
BR112014024753B1 (pt) 2022-04-26
MY176680A (en) 2020-08-19
DK2834221T3 (en) 2016-08-15
AR090602A1 (es) 2014-11-26
AU2013243020B2 (en) 2017-02-23
EA201401081A1 (ru) 2015-02-27
JP2015512426A (ja) 2015-04-27
ZA201408021B (en) 2015-12-23
HRP20161032T1 (hr) 2016-10-21
CL2014002640A1 (es) 2015-01-16
US10093623B2 (en) 2018-10-09
PL2834221T3 (pl) 2016-10-31
JP2017149724A (ja) 2017-08-31
CA2869337A1 (en) 2013-10-10
IL234953A (en) 2016-06-30
MX2014011906A (es) 2014-11-12
KR102079923B1 (ko) 2020-02-21
PH12014501964A1 (en) 2014-11-17
RS55063B1 (sr) 2016-12-30
HUE030400T2 (en) 2017-05-29
PT2834221T (pt) 2016-08-31
JP6438514B2 (ja) 2018-12-12
EP2834221B1 (de) 2016-05-25
CN104245675B (zh) 2017-10-13
PH12014501964B1 (en) 2014-11-17
DE102012006884A1 (de) 2013-10-10
SG11201406059PA (en) 2014-11-27
CN104245675A (zh) 2014-12-24
NZ630196A (en) 2016-05-27
AU2013243020A1 (en) 2014-11-20
EP2834221A1 (de) 2015-02-11
JP6273258B2 (ja) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112684C2 (uk) ЦИКЛІЧНІ АМІДИ ЯК ІНГІБІТОРИ MetАP-2
AU2011316199B2 (en) Pyrrolidinones as MetAP2 inhibitors
US7514447B2 (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
AU2011232058A1 (en) Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors
IL179042A (en) Amido compounds and their use as a pharmaceutical preparation
JP6931003B2 (ja) キノリン−２−オン誘導体
AU2010341229A1 (en) Sphingosine kinase inhibitors
AU2010333338A1 (en) Sphingosine kinase inhibitors
CA3110251A1 (en) Substituted-pyridinyl compounds and uses thereof
TW202330537A (zh) Wee1抑制劑及其製備和用途