BR112014024753B1 - Amidas cíclicas como inibidores de metap-2, seus usos, medicamentos, e kit - Google Patents

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Timo Heinrich
Frank Zenke
Mireille Krier
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Abstract

AMIDAS CÍCLICAS COMO INIBIDORES DE MetAP-2. A presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I), em que R1, R3, R5, R6, R7, R, X e Y têm os significados indicados na reivindicação 1, que são inibidores de metionina aminopeptidase e podem ser empregados para o tratamento de tumores.

Description

[001] A invenção se refere aos compostos da Fórmula I
Figure img0001
[002] em que
[003] R denota NR2R4, Alk, C(=CH2)[C(R4)2]nAr2, Het2, O[C(R4)2]nAr2 ou OA,
[004] X denota CO ou CH2,
[005] Y denota CO ou CH2,
[006] R1 denota H, [C(R4)2]nAr1, (CH2)nHet, (CH2)nCyc, [C(R4)2]nCOOH, [C(R4)2]nCONHAr1, [C(R4)2]nCONH2, [C(R4)2]nNHA, [C(R4)2]nNA2, O[C(R4)2]nAr1, [C(R4)2]nOR7, [C(R4)2]nCOO(CH2)nAr1, [C(R4)2]nCOOA, [C(R4)2]nCONH[C(R4)2]pCON(R4)2 ou [C(R4)2]nCONHCR4[(CH2)nN(R4)2]CON(R4)2,
[007] R2 denota H, [C(R4)2]nAr2, (CH2)nCOHet1, (CH2)nCOAr2, (CH2)mNA2 ou (CH2)nHet,
[008] R3 denota OH ou OCOA,
[009] R4 denota H ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,
[0010] R2 e R4 juntos também denotam alquileno tendo 2, 3, 4 ou 5 átomos de C, onde um grupo CH2 pode também ser substituído por N(CH2)mOH ou SO2,
[0011] R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, de notam H, F ou A,
[0012] R5 e R6 juntos também denotam alquileno tendo 2, 3, 4 ou 5 átomos de C, onde um um grupo CH2 pode também ser substituído por NCOA ou O,
[0013] R7 denota H ou A,
[0014] Ar1 denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por Hal, OH, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHSO2A, CONHCyc, NHSO2Cyc, CONHAr2, COHet1 e/ou NASO2A,
[0015] Ar2 denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por Hal, A, CONH2, e/ou OAr3,
[0016] Ar3 denota fenila que é não substituída ou monossub- stituída por NH2,
[0017] Het denota um heterociclo mono- ou bicíclico saturado, in- saturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos N, e/ou O e/ou S que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CONHNH2, CONHAr3, =O e/ou Ar3,
[0018] Het1 denota um heterociclo saturado monocíclico tendo 1 a 4 átomos N, e/ou O e/ou S que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por =O e/ou COOA,
[0019] Het2 denota isoindolila,
[0020] A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2, CONHA e/ou CONH2,
[0021] e/ou em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacen tes podem ser substituídos por O,
[0022] ou Cyc,
[0023] Alk denota alquenila tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C
[0024] Cyc denota alquila cíclica tendo 3 a 7 átomos de C que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por NHCOA, NHSO2, OH, OA, A, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH e/ou CONHA,
[0025] Hal denota F, Cl, Br ou I,
[0026] m denota 1, 2, 3 ou 4,
[0027] n denota 0, 1, 2, 3 ou 4,
[0028] p denota 1, 2 ou 3,
[0029] e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estere- oisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
[0030] A invenção foi com base no objeto de constatação de novos compostos tendo propriedades valiosas, em particular aquelas que podem ser usadas para a preparação de medicamentos.
[0031] Foi constatado que os compostos da Fórmula I e sais dos mesmos têm propriedades farmacológicas muito valiosas ao mesmo tempo em que sendo bem tolerados.
[0032] Em particular, eles exibem uma ação regulatória, modulató- ria e/ou de inibição sobre metal proteases, preferivelmente sobre meti- onina aminopeptidase (MetAP), particularmente sobre o subtipo MetAP-2.
[0033] Eles poden ser usados como medicamentos contra câncer, porém também como medicamentos que positivamente influenciar o metabolismo de gordura, porém também como medicamentos contra inflamação.
[0034] Foi constatado que o enantiômero S dos compostos de acordo com a invenção é significantemente mais ativo contra MetAP-2 do que a imagem de espelho (Enantiômero R).
[0035] Outras pirrolidinonas substituídas por hidroxila são conhe cidas de: [1] Zeitschrift für Naturforschung, B: Chemical Sciences (1994), 49(11), 1586-95; Analytica Chimica Acta (1987), 202, 167-74; Journal of Electroanalytical Chemistry e Interfacial Electro-chemistry (1988), 239(1-2), 161-73; Zeitschrift fuer Naturfor.Part B: Anorg. Chem. Org. Chem (1978), 33B(12), 1540-6; J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5556-62; J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5551-6.
[0036] O desenvolvimento de inibidores de MetAP-2 no tratamento de câncer é descrito por S.-Q. Yin et al. em Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 1021-1035.
[0037] O WO 01/79157 descreve substituídas hidrazidas e N-alcoxiamidas que têm atividade inibitória de MetAP-2 e podem ser usadas para a inibição de angiogênese, em particular para o tratamento de doenças, tais como, por exemplo, câncer, cujo desenvolvimento é dependente de angiogênese.
[0038] WO 02/081415 descreve inibidores de MetAP-2 que podem ser usados para o tratamento de câncer, hemangioma, retinopatia proliferativa, artrite reumatoide, neovascularização aterosclerótica, psoríase, neovascularização ocular e obesidade.
[0039] WO 2008/011114 descreve Compostos as angiogênese inhibitors e inibidores de MetAP-2 que podem ser usados para o tratamento de leucemia linfoide e linfoma.
[0040] A ação dos compostos de acordo com a invenção contra câncer situa-se, em particular, em sua ação contra angiogênese. A inibição de angiogênese foi provada ser útil em mais de 70 doenças, tais como, por exemplo, câncer ovariano (F. Spinella et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, S140), câncer de mama (A. Morabito et al. Crit. Rev. Oncol./Hematol. 2004, 49, 91), câncer da próstata (B. Nicholson et al. Cancer Metastas. Rev. 2001, 20, 297), cegueira diabética, psorí- ase e degeneração macular (E. Ng et al. Can. J. Oftalmol. 2005, 23, 3706).
[0041] As proteases regulam muitos diferentes processos celula res, particularmente a modulação de peptídeos e proteínas, particularmente, conversão de proteína, amadurecimento da proteína e pro- cessamento de peptídeo sinal, o esgotamento de proteínas anormais e a desativação/ativação de proteínas regulatórias. Em particular, a modificação amino-terminal de polipeptídeos nascente representa a modulação mais frequente. Aminoproteases são metaloproteases que clivam aminoácidos da terminação N desprotegida de peptídeos ou proteínas, que podem ser realizadas de uma maneira co- ou pós- translacional.
[0042] Metionina aminopeptidase (MetAP) cliva metionina terminal de peptídeos nascente, em particular, se o penúltimo aminoácido for pequeno e não alterado (por exemplo, Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Pro ou Cys).
[0043] Em muitos processos de doença, a angiogênese é ou cau salmente no centro da doença ou tem um efeito de agravamento sobre a progressão da doença. Em eventos de câncer, por exemplo, a an- giogênese resulta no aumento do tamanho do tumor e sendo capaz de entrar em outros órgãos. Outras doenças em que a angiogênese desempenha um importante papel são: psoríase, artrose, arterioesclero- se e doenças dos olhos, tais como, retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade, rubeosis iridis ou glaucoma neovascular, também em inflamações. Os compostos da Fórmula I nos quais esta invenção é baseada, composições que compreendem estes compostos, e os processos descritos podem desse modo ser empregados para o tratamento destas doenças.
[0044] Consequentemente, os compostos de acordo com a inven ção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são administrados para o tratamento de câncer, incluindo carcinomas sólidos, tais como, por exemplo, carcinomas (dos pulmões, pâncreas, tireoide, bexiga ou cólon), doenças mieloides (por exemplo, leucemia mieloide) ou adenomas (por exemplo, adenoma de cólon viloso).
[0045] Os tumores também incluem leucemia monocítica, carci noma cerebral, urogenital, do sistema linfático, do estômago, laríngeo e do pulmão, incluindo adenocarcinoma de pulmão e carcinona de pulmão de célula pequena, carcinoma pancreático e/ou carcinoma de mama.
[0046] A presente invenção, portanto, se refere a compostos de acordo com a invenção, como medicamentos e/ou compostos ativos de medicamento no tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e ao uso de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um produto farmacêutico para o tratamento e/ou profilaxia das referidas doenças e a um processo para o tratamento das referidas doenças, compreendendo a administração de um ou mais compostos de acordo com a invenção a um paciente em necessidade de tal administração.
[0047] Pode ser mostrado que os compostos de acordo com a in venção têm uma ação anticarcinogênica. Os compostos de acordo com a invenção são administrados a um paciente tendo a doença, por exemplo, para inibir o crescimento de tumor, para reduzir a inflamação associada com uma doença linfoproliferativa, para inibir rejeição a transplante ou dano neurológico, devido a reparo de tecido, etc. Os presentes compostos são adequados para os propósitos profiláticos ou terapêuticos. Como usado aqui, o termo "tratamento" é usado para referir-se tanto à prevenção de doenças quanto ao tratamento de condições pré-existentes. A prevenção de proliferação/vitalidade é obtida pela administração dos compostos de acordo com a invenção, antes do desenvolvimento de doença evidente, por exemplo, para prevenir o crescimento de tumor. Alternativamente, os compostos são usados para o tratamento de doenças progressivas estabilizando ou melhorando os sintomas clínicos do paciente.
[0048] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espé cie mamífera, por exemplo, uma espécie primata, particularmente hu- manos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para o tratamento de uma doença humana.
[0049] A suscetibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por teste in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é incubada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo que é suficiente para permitir os agentes ativos induzirem a morte celular ou inibir a proliferação celular, vitalidade ou migração celular, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. Teste in vitro pode ser realizado usando células cultivadas de uma amostra de biópsia. A quantidade de células restantes após o tratamento é em seguida determinada.
[0050] A dose varia, dependendo do compost específico usado, a doença específica, a condição do paciente, etc. Uma dose terapêutica é tipicamente suficiente consideravelmente para reduzir a população celular indesejada no tecido alvo, ao mesmo tempo em que a viabilidade do paciente é mantida. O tratamento é geralmente continuado até uma redução considerável ter ocorrido, por exemplo, uma redução de pelo menos cerca de 50% na carga celular, e pode ser continuado até essencialmente mais nenhuma célula indesejada ser detectada no corpo.
[0051] Foi constatado que os compostos de acordo com a inven ção causam a inibição específica de MetAP-2. Os compostos de acordo com a invenção preferivelmente exibem uma atividade biológica vantajosa que pode ser detectada nos testes descritos, por exemplo, aqui. Em tais testes, os compostos de acordo com a invenção exibem e causam um efeito de inibição, que é geralmente documentado pelos valores IC50 em uma faixa adequada, preferivelmente na faixa micro- molar e mais preferivelmente na faixa nanomolar.
[0052] Além disso, os compostos de acordo com a invenção po dem ser usados para obter efeitos aditivos ou sinérgicos em certas quimioterapias e radioterapias de câncer existentes e/ou para restaurar a eficácia de certas quimioterapias e radioterapias de câncer existentes.
[0053] Os compostos de acordo com a invenção podem também ser usados para o tratamento de obesidade. Henri R. Lijnen et al. in Obesidade, Vol.18 no.12, 2241-2246 (2010) descreve o uso de fuma- gilina, um inibidor de Met-AP2, na redução de tecido adiposo.
[0054] O uso de inibidores de Met-AP2 (Compostos do tipo fuma- gilina) para o tratamento de obesidade é também descrito no WO 2011/085201 A1.
[0055] Os compostos de acordo com a invenção podem também ser usados para o tratamento de malária. X. Chem et al. in Chemistry & Biology, Vol.16, 193-202 (2009) descreve o uso de fumagilina, um inibidor de Met-AP2, para o tratamento de malária.
[0056] Os compostos de acordo com a invenção podem também ser usados para o tratamento de hipertrofia da próstata benigna.
[0057] O uso de inibidores de Met-AP2 (Compostos do tipo fuma- gilina) para o tratamento de hipertrofia da próstata benigna é descrito no WO 2011/085198 A1.
[0058] Compostos da Fórmula I são também empregados para significar os hidratos e solvatos destes compostos, além de derivados farmaceuticamente utilizáveis.
[0059] A invenção também se refere às formas oticamente ativas (estereoisômeros), sais, os enantiômeros, os racematos, os diaste- reômeros e os hidratos e solvatos destes compostos. O termo solvatos dos compostos é empregado para significar aduções de moléculas solventes inertes sobre os compostos que se formam devido a sua forma atrativa mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou di- hidratos ou alcóxidos.
[0060] A invenção naturalmente também abrange os solvagtos dos sais dos compostos da Fórmula I, tais como, por exemplo, o hidrato de cloridrato.
[0061] Derivados farmaceuticamente utilizáveis são empregados para significar, por exemplo, os sais dos compostos, de acordo com a invenção e também os assim chamados compostos de profármaco.
[0062] Os derivados de profármaco são empregados para signifi car compostos da Fórmula I que foram modificados por meio de, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos efetivos de acordo com a invenção.
[0063] Estes também incluem derivados de polímero biodegradá vel dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
[0064] A expressão "quantidade efetiva" denota a quantidade de um medicamento ou de um composto ativo farmacêutico que causa em um tecido, sistema, animal ou humano, uma resposta biológica ou médica, que é procurada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico.
[0065] Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente efe tiva" denota uma quantidade que, comparada com um indivíduo cor-respondente que recebeu esta quantidade, tem a seguinte consequência:
[0066] tratamento melhorado, cicatrização, prevenção ou elimina ção da doença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou efeitos colaterais ou também a redução no avanço da doença, condição ou distúrbio.
[0067] A expressão "quantidade terapeuticamente efetiva" também abrange as quantidades que são efetivas para aumentar função fisio-lógica normal.
[0068] A invenção também se refere ao uso de misturas dos com postos da Fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na proporção 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
[0069] Estes são particularmente preferivelmente misturas de compostos estereoisoméricos.
[0070] A invenção se refere aos compostos da Fórmula I e sais dos mesmos e a um processo para a preparação de compostos da Fórmula I e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoi- sômeros dos mesmos, caracterizada pelo fato de que a) para a preparação de compostos da Fórmula I em que Y denota CO e R denota NR2R4,
[0071] um composto da Fórmula II
Figure img0002
[0072] em que X, R1, R3, R5, R6, R7 e p têm os significados indica- dos na reivindicação 1,
[0073] e L denota Cl, Br, I ou um grupo OH livre ou reativamente funcionalmente modificado,
[0074]
[0075] cação 1,
[0076] ou b) um composto da Fórmula IV
Figure img0003
[0077] em que R1, R5, R6, R7, R, X, Y e p têm os significados indi cados na reivindicação 1,
[0078] é oxidado,
[0079] ou c) para a preparação de compostos da Fórmula I em que
[0080] X e Y denotam CH2,
[0081] um composto da Fórmula I em que X e Y denotam CO,
[0082] é reduzido,
[0083] e/ou uma base ou um ácido da Fórmula I é convertido em um de seus sais.
[0084] Acima e abaixo, os radicais R1, R3, R5, R6, R7, R, X, Y e p têm os significados indicados no caso da Fórmula I, a menos que ex-pressamente indicado de outro modo.
[0085] A denota alquila, é não ramificada (linear) ou ramificada, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferivelmente denota metila, além disso, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec- butila ou terc-butila, além disso também pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1- , 2- , 3- ou 4-metilpentila, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-tri- metilpropila, também preferivelmente, por exemplo, triflúormetila.
[0086] A preferivelmente denota alquila não ramificada ou ramifi cada tendo 1 a 6 átomos de C, em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, e/ou em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por O.
[0087] A muito particularmente preferivelmente denota alquila tendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, triflúormetila, pentaflúoretila ou 1,1,1-triflúoretila.
[0088] Alquila cíclica preferivelmente denota ciclopropila, ciclobuti- la, ciclopentila, ciclo-hexila ou cicloeptila.
[0089] R preferivelmente denota NR2R4, além disso Alk, C(=CH2)[C(R4)2]nAr2 ou Het2.
[0090] R particularmente preferivelmente denota NR2R4, muito par ticularmente preferivelmente NHCH2Ar2.
[0091] X preferivelmente denota CO, além disso CH2.
[0092] Y preferivelmente denota CO, além disso CH2.
[0093] R1 preferivelmente denota [C(R4)2]nAr1, (CH2)nHet ou (CH2)nCyc, além disso [C(R4)2]nCOOH, [C(R4)2]nCONHAr1, [C(R4)2]nCONH2, [C(R4)2]nNHA ou [C(R4)2]nNA2.
[0094] R4 preferivelmente denota H, metila, etila ou propila, muito particularmente preferivelmente H ou metila.
[0095] Ar1 denota, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-flúorfenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-aminocarbonilfenila, também pre-ferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diflúorfenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-di- bromofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, p-iodofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor-4-bromofenila ou 2,5-diflúor-4- bromofenila.
[0096] Ar2 denota, por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-triflúormetilfenila, o-, m- ou p-flúorfenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-aminocarbonilfenila, também preferivelmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diflúorfenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, p-iodofenila, 4-flúor-3-clorofenila, 2-flúor- 4-bromofenila, 2,5-diflúor-4-bromofenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.
[0097] Ar2 também particularmente preferivelmente denota fenila que é mono- ou dissubstituída por Hal.
[0098] Independente de outras substituições, Het denota, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, também preferivelmente 1,2,3- triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol- 2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-iso- indolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indazo- lila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz- 2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinnolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo- 1,4-oxazinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4- benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxa- diazol-5-ila.
[0099] Os radicais heterocíclicos podem também ser parcialmente ou totalmente hidrogenados.
[00100] Het não substituído pode desse modo também denotar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetra-hidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetra-hidro-2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetra-hidro-1-, -2- ou -4- imidazolila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetra-hidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetra- hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetra-hidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexa-hidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexa-hidro- 1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4-tetra- hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di- hidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 2,3- metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4- etilenodioxifenila, 3,4-(diflúormetilenodióxi)fenila, 2,3-di-hidro- benzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou also 3,4-di- hidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, também preferivelmente 2,3- di-hidrobenzofuranila ou 2,3-di-hidro-2-oxofuranila.
[00101] Het também preferivelmente denota pirazinila, pirazolila, benzimidazolila, piridila, indolila, di-hidroindolila, benzofuranila, tetra- hidropiranila, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetra-hidro- quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, indazolila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, benzotiazolila, piperidin-1-ila, pirroli- din-1-ila, 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazinila, 3,4-di-hidro-2H- benzo-1,4-oxazinila, benzofuranila, azetidinila, 3-azabiciclo[3.2.0]- hexila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro-1,8- naftiridinila, 2,3-di-hidrobenzoisotiazolila, 1,2,3,4-tetra- hidrobenzotiazinila ou hexa-hidro-benzo-1,3-dioxolila, cada dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CONHNH2, CONHAr3, =O e/ou Ar3.
[00102] Het1 preferivelmente denota piridazinila, pirazolila, piridila, piperazinila, morfolinila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadi- azol, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, tetra-hidropiranila, 1,2-oxazinan-2- ila, 1,2,5-oxadiazinan-2-ila, -1,3-oxazinan-3-ila ou hexa-hidro- pirimidinila, cada dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubs- tituído por A e/ou OA.
[00103] Hal preferivelmente denota F, Cl ou Br, porém também I, particularmente preferivelmente F ou Cl.
[00104] Em toda a invenção, todos os radicais que ocorrem mais de uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes um do outro.
[00105] Os compostos da Fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e podem, portanto, ocorrer em várias formas estereoisoméri- cas. A Fórmula I abrange todas estas formas.
[00106] Consequentemente, a invenção se refere, em particular, aos compostos da Fórmula I, em que pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas seguintes subFórmulas Ia a Ic, que conformam-se com a Fórmula I, e em que os radicais não designados em maiores detalhes têm o significado indicado para a Fórmula I, porém em que
[00107] em Ia Het denota pirazinila, pirazolila, benzimi- dazolila, piridila, indolila, di-hidroindolila, benzofuranila, tetra- hidropiranila, di-hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetra-hidro- quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, indazolila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, benzotiazolila, piperidin-1-ila, pirroli- din-1-ila, 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazinila, 3,4-di-hidro-2H- benzo-1,4-oxazinila, benzofuranila, azetidinila, 3-azabiciclo3.2.0]hexila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro-1,8-naftiridinila, 2,3-di-hidrobenzoisotiazolila, 1,2,3,4-tetra-hidrobenzotiazinila ou hexa- hidrobenzo-1,3-dioxolila, cada dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CONHNH2, CO- NHAr3, =O e/ou Ar3;
[00108] em Ib Het1 denota piridazinila, pirazolila, piridila, piperazinila, morfolinila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tia- diazole, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, tetra-hidropiranila, 1,2-oxazinan- 2-ila, 1,2,5-oxadiazinan-2-ila, 1,3-oxazinan-3-ila ou hexa- hidropirimidinila, cada dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por A e/ou OA;
[00109] em Ic R denota NR2R , Alk, C(=CH2)[C(R4)2]nAr2, Het2, O[C(R4)2]nAr2 ou OA,
[00110] X denota CO ou CH2,
[00111] Y denota CO ou CH2,
[00112] R1 denota H, [C(R4)2]nAr1, (CH2)nHet, (CH2)nCyc, [C(R4)2]nCOOH, [C(R4)2]nCONHAr1, [C(R4)2]nCONH2, [C(R4)2]nNHA, [C(R4)2]nNA2, O[C(R4)2]nAr1, [C(R4)2]nOR , [C(R4)2]nCOO(CH2)nAr1, [C(R4)2]nCOOA, [C(R4)2]nCONH[C(R4)2]pCON(R4)2 ou [C(R4)2]nCONHCR4[(CH2)nN(R4)2]CON(R4)2,
[00113] R2 denota H, [C(R4)2]nAr2, (CH2)nCOHet1, (CH2)nCOAr2, (CH2)mNA2 ou (CH2)nHet,
[00114] R3 denota OH ou OCOA,
[00115] R4 denota H ou alquila tendo 1, 2, 3 ou 4 átomos de C,
[00116] R2 e R4 juntos também denotam alquileno tendo 2, 3, 4 ou 5 átomos de C, onde um um grupo CH2 pode também ser substituído por N(CH2)mOH ou SO2,
[00117] R5, R6 cada qual, independentemente um do outro, denotam H ou A,
[00118] R5 e R6 juntos também denotam alquileno tendo 2, 3, 4 ou 5 átomos de C, onde um um grupo CH2 pode também ser substituído por NCOA ou O,
[00119] R7 denota H ou A,
[00120] Ar1 denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por Hal, OH, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHSO2A, CONHCyc, NHSO2Cyc, CONHAr2, COHet1 e/ou NASO2A,
[00121] Ar2 denota fenila que é não substituída ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituída por Hal, A, CONH2, e/ou OAr3,
[00122] Ar3 denota fenila que é não substituída ou monossubstituída por NH2,
[00123] Het denota pirazinila, pirazolila, benzimidazolila, piridila, indolila, di-hidroindolila, benzofuranila, tetra-hidropiranila, di- hidroquinolinila, di-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra- hidroisoquinolinila, indazolila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, benzotiazolila, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, 3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oxazinila, 3,4-di-hidro-2H-benzo-1,4- oxazinila, benzofuranila, azetidinila, 3-azabiciclo3.2.0]hexila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro-1,8-naftiridinila, 2,3-di-hidro-benzoisotiazolila, 1,2,3,4-tetra-hidrobenzotiazinila ou hexa- hidrobenzo-1,3-dioxolila, cada dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CONHNH2, CONHAr3, =O e/ou Ar3,
[00124] Het1 denota piridazinila, pirazolila, piridila, piperazinila, morfolinila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiazolila, triazolila, tetrazolila, tia- diazole, piperidin-1-ila, pirrolidin-1-ila, tetra-hidropiranila, 1,2-oxazinan- 2-ila, 1,2,5-oxadiazinan-2-ila, 1,3-oxazinan-3-ila ou hexa- hidropirimidinila, cada dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por A e/ou OA,
[00125] Het2 denota isoindolila,
[00126] A denota alquila não ramificada ou ramificada tendo 1-10 átomos de C, em que 1 a 7 átomos de H podem ser subs-tituídos por F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2, CONHA e/ou CONH2,
[00127] e/ou em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por O,
[00128] ou Cyc,
[00129] Alk denota alquenila tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C
[00130] Cyc denota alquila cíclica tendo 3 a 7 átomos de C que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por NHCOA, NHSO2, OH, OA, A, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH e/ou CONHA,
[00131] Hal denota F, Cl, Br ou I,
[00132] m denota 1, 2, 3 ou 4,
[00133] n denota 0, 1, 2, 3 ou 4,
[00134] m denota 1, 2, 3 ou 4, n denota 0, 1, 2, 3 ou 4, p denota 1, 2 ou 3;
[00135] e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estere- oisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
[00136] Os compostos da Fórmula I e também os materiais de partida para sua preparação são, além disso, preparados por métodos conhecidos de per si, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos padrões, tal como Houben-Weila, Metoden der organischen Chemie [Metods of Organic Chemistry], Georg-Tieme-Verlag, Stuttgart), para ser preciso sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Uso pode também ser feito aqui de variantes conhecidas de per si, que não são mencionadas aqui em maiores detalhes.
[00137] Compostos da Fórmula I podem preferivelmente ser obtidos por reação de compostos da Fórmula II com um composto da Fórmula III.
[00138] Os compostos da Fórmula II e da Fórmula III são geralmente conhecidos. Se eles forem novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos de per si.
[00139] Nos compostos da Fórmula II, L preferivelmente denota Cl, Br, I ou um grupo OH reativamente modificado, tais como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo 1 a 6 átomos de C (preferivelmente metilsulfonilóxi ou triflúormetilsulfonilóxi) ou arilsulfonilóxi tendo 6 a 10 átomos de C (preferivelmente, fenil- ou p-tolilsulfonilóxi).
[00140] A reação preferivelmente ocorre na presença de um agente de desidratação, tais como, por exemplo, uma carbodiimida, tal como N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida ("DCCI"), 1,1'-carbonildiimidazol ou N-3- dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida ("DAPECI"), além de anidrido propanofosfônico T3P (cf. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenilfosforil azida ou 2-etóxi-N-etoxicarbonil-1,2-di-hidroquinolina, opcionalmente na presença de N-hidroxibenzotriazol;
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[00141] A reação é realizada em um solvente inerte e é geralmente realizada na presence de um agente de ligação a ácido, preferivelmente uma base orgânica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piri- dina ou quinolina.
[00142] A adição de um hidróxido de metal de álcali ou alcalino terroso, carbonato ou bicarbonato ou outro sal de um ácido fraco dos metais de álcali ou alcalino terrosos, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, pode também ser favorável.
[00143] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação é entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação é entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre 40° e 130°, particularmente preferivelmente entre 60° e 110°C.
[00144] Solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbo- netos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc- butanol; éteres, tais como dietil éter, diisopropil éter, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, tais como monometil ou monoetil éter de etileno glicol, dimetil éter de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetil- acetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tal como acetonitrila; sulfóxidos, tal como sulfóxido de dimetila (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes.
[00145] Preferência particular é fornecida a glicol éteres, tais como monometil éter de etileno glicol, THF, diclorometano e/ou DMF.
[00146] Compostos da Fórmula I podem também preferivelmente ser obtidos oxidando compostos da Fórmula IV.
[00147] A oxidação é preferivelmente realizada usando hidroperóxi- do de terc-butila.
[00148] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação é entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação é entre cerca de -15° e 150°, normalmente entre 40° e 130°, particularmente preferivelmente entre 60° e 110°C.
[00149] O solvente é preferivelmente água, onde a adição de um hidróxido de metal alcalino terroso ou de álcali, carbonato ou bicarbonato ou outro sal de um ácido fraco dos metais alcalino terroso ou de álcali, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, é também favorável. Sais farmacêuticos e outras formas
[00150] Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser usados na sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de várias bases e ácidos orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos na técnica. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I são para a maior parte preparadas por métodos convencionais. Se o composto da Fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado reagindo o composto com uma base adequada para fornecer o correspondente sal de adição de base. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal de álcali, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal de álcali, por exemplo, etóxi- do de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio dos compostos da Fórmula I são igualmente incluídos. No caso de certos compostos da Fórmula I, sais de adição de ácido podem ser formados tratando estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e correspondentes sais dos mesmos, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e sulfonatos de alquila e monoarila, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e correspondentes sais dos mesmos, tais como acetato, triflúoracetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Conse-quentemente, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, ca- prilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di-hidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossul- fonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, gluco- eptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemi- ssulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, bromidrato, ioda- to, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lac- tobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, meta- nossulfonato, metilbenzoato, monoidrogenfosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, porém isto não representa uma restrição.
[00151] Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(III), ferro(II), lítio, magnésio, manganês(III), manganês(II), potássio, sódio e zinco, porém isto não se destina a representar uma restrição. Dos sais mencionados acima, a preferência é dada ao amônio; os sais de metal de álcali sódio e potássio, e os sais de metal alcalino terroso cálcio e magnésio. Os sais dos compostos da Fórmula I que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, também incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de permuta de íon básicas, por exemplo, argini- na, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietil- aminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hi- drabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D- glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, pro- caína, purinas, teobromo, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém isto não se destina a representar uma restrição.
[00152] Compostos da presente invenção que contêm grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados usando agentes, tais como, haletos de (C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1- C4)alquila, por exemplo, sulfato de dimetila, dietila e diamila; haletos de (C10-C18)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Ambos os compostos solúveis em água e óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.
[00153] Os sais farmacêuticos mencionados acima que são preferidos incluem acetato, triflúoracetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, man- delato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e tromet- amina, porém isto não se destina a representar uma restrição.
[00154] Os sais de adição de ácido de compostos básicos da Fórmula I são preparados trazendo a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada trazendo a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem em certo aspecto das correspondentes formas de sal das mesmas com respeito a certas propriedades físicas, tal como, solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, contudo, os sais de outro modo correspondem às respectivas formas de base livre dos mesmos.
[00155] Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos da Fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como, metais de álcali e metais alcalinos terrosos ou aminas orgânicas. Metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. Aminas orgânicas preferidas são N,N’- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodi- amina, N-metil-D-glucamina e procaína.
[00156] Os sais de adição de base de compostos acídicos de acordo com a invenção são preparados trazendo a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado trazendo a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certo aspecto das correspondentes formas de sal das mesmas com respeito a certas propriedades físicas, tal como, solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, contudo, os sais de outro modo correspondem às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.
[00157] Se um composto de acordo com a invenção contém mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também abrange sais múltiplos. As formas de sal múltiplo típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, porém isto não se destina a representar uma restrição.
[00158] Com relação ao que já foi referido, pode ser visto que a ex-pressão "sal farmaceuticamente aceitável" no presente contexto é em- pregada para significar um composto ativo que compreende um com-posto da Fórmula I na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal concede propriedades farmacocinéticas melhoradas sobre o composto ativo comparada com a forma livre do composto ativo ou qualquer outra forma de sal do composto ativo usada anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do composto ativo pode também fornecer este composto ativo para a primeira vez com uma desejada propriedade farmacocinética que não tinha anteriormente e pode ainda ter uma influência positiva sobre os farmacodinâmicos deste composto ativo com respeito a sua eficácia terapêutica no corpo.
[00159] A invenção, além disso, se refere a medicamentos compre-endendo pelo menos um composto da Fórmula I e/ou derivados far- maceuticamente utilizáveis, solvatos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
[00160] Formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade pré-determinada de composto ativo por unidade de dosagem. Uma tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, o método de administração e a idade, peso e condição do paciente, ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade pré-determinada de composto ativo por unidade de dosagem. Preferidas formulações de unidade de dosagem são aquelas que compreendem uma dose ou parte de dose diária, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um composto ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[00161] Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por meio de qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodos orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, na-sais, tópicos (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intra- dérmico). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combi-nando o composto ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
[00162] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos de espuma; ou emulsões líquidas óleo em água ou emulsões líquidas água em óleo.
[00163] Desse modo, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável, tais como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados triturando o composto em um tamanho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico triturado de uma maneira similar, tais como, por exemplo, um carboidrato comestível, tais como, por exemplo, amido ou manitol. Um aromatizante, preservativo, dispersante e corante podem da mesma forma estar presentes.
[00164] Cápsulas são produzidas preparando uma mistura de pó como descrito acima e carregando as cápsulas de gelatina modeladas com ela. Deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pó antes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubilizante, tais como, por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode da mesma forma ser adicionado a fim de melhorar a disponibilidade do medicamento após a cápsula ser tomada.
[00165] Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes e desintegrantes bem como corantes podem da mesma forma ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha natural e sintética, tais como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegrantes incluem, sem ser restrito a isto, amido, metilcelulose, agar, bentonita, goma de xantana e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura de pó, por granulação ou compressão a seco da mistura, adicionando um lubrificante e um desintegrante e prensando toda a mistura para fornecer comprimidos. Uma mistura de pó é preparada misturando o composto triturado de uma maneira adequada com um diluente ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorvente, tais como, por exemplo, bentonita, cáulim ou fosfato de dicálcio. A mistura de pó pode ser granulada umedecendo-a com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou materiais de polímero e prensando-a através de uma peneira. Como uma alternativa para granulação, a mistura de pó pode ser passada por uma máquina de fabricação de comprimido, fornecendo caroços de forma não uniforme, que são quebrados para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados por adição de ácido es-teárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral a fim de prevenir a aderência aos moldes de modelagem fusão do comprimido. A mistura lubrificada é em seguida prensada para fornecer comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem também ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e em seguida prensados dire-tamente para fornecer comprimidos sem realizar a granulação ou etapas de compressão a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca consistindo em uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera pode estar presente. Os corantes podem ser adicionados a estes revestimentos a fim de serem capazes de diferenciar entre diferentes unidades de dosagem.
[00166] Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que uma quantidade fornecida compreenda uma quantidade pré-específica do composto. Xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto em uma solução aquosa com um sabor adequado, ao mesmo tempo que os elixires são preparados usando um veículo alcoólico não tóxico. Suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsifican- tes, tais como, por exemplo, álcoois de isoestearila etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, preservativos, aditivos de sabor, tal como, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similares, podem da mesma forma ser adicionados.
[00167] As formulações de unidade de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A for- mulação pode também ser preparada de tal maneira que a liberação seja prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, revestindo ou embutindo material particulado em polímeros, cera e similares.
[00168] Os compostos da Fórmula I e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos podem também ser adminis-trados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formadas de vários fosfolipídeos, tais como, por exemplo, colesterol, estearila- mina ou fosfatidilcolinas.
[00169] Os compostos da Fórmula I e os sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos podem também ser liberados usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acopladas. Os compostos podem também ser acoplados aos polímeros solúveis como veículos de medicamento alvejado. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, co- polímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidofenol, poliidroxietil- aspartamidofenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais de palmitoíla. Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para ativar a liberação controlada de um medicamento, por exemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, po- liortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e co- polímeros de bloco de hidrogel reticulados ou anfipáticos.
[00170] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato íntimo prolongado com a epiderme do receptor. Desse modo, por exemplo, o composto ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[00171] Compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
[00172] Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como unguento tópico ou creme. No caso de formulação para fornecer um unguento, o composto ativo pode ser empregado com uma base de creme parafínico ou miscível em água. Alternativamente, o composto ativo pode ser formulado para fornecer um creme com uma base em creme óleo em água ou uma base água em óleo.
[00173] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, em que o composto ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
[00174] Formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem losangos, pastilhas e antissépticos bucais.
[00175] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
[00176] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que a substância de veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 mícrons, que é administrado da maneira em que a inalação é feita, isto é, por rápida inalação por meio das passagens nasais de um recipiente contendo o pó mantido próximo ao nariz. As formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais como um líquido como substância de veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
[00177] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós ou névoas finamente particulados, que podem ser gerados por vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
[00178] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray.
[00179] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do paciente a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meio de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, frasconete e ampolas selados, e armazenadas em estado seco por congelamento (liofilizado), de modo que somente a adição do líquido de veículo estéril, por exemplo, água para os propósitos de injeção, imediatamente antes do uso seja ne-cessário. As soluções e suspensões de injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
[00180] Desnecessário será dizer que, além dos constituintes parti-cularmente mencionados acima, as formulações podem também com-preender outros agentes habituais na técnica com respeito ao tipo par-ticular de formulação; desse modo, por exemplo, as formulações que são adequadas para administração oral podem compreender aromati- zantes.
[00181] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I depende de um número de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição precisa que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é em última análise determinada pelo médico ou veterinário. Contudo, uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de desenvolvimento neoplásico, por exemplo, carcinoma de cólon ou mama, é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e particu-larmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é usualmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose única por dia ou usualmente em uma série de partes da dose (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade efetiva de um sal dos mesmos pode ser determinada como a fração da quantidade efetiva do composto de acordo com a invenção de per si. Pode-se supor que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.
[00182] A invenção, além disso, se refere a medicamentos compre-endendo pelo menos um composto da Fórmula I e/ou sais farmaceuti- camente utilizáveis e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as proporções, e pelo menos outro composto ativo de medicamento.
[00183] A invenção também se refere a um conjunto (kit) consistindo em pacotes separados de (a) uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I e/ou sais farmaceuticamente utilizáveis e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as proporções, e (b) uma quantidade efetiva de um outro composto ativo de medicamento.
[00184] O conjunto compreende recipientes adequados, tais como, caixas, garrafas individuais, sacos ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada contendo uma quan- tidade efetiva de um composto da Fórmula I e/ou sais farmaceutica- mente utilizáveis e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as proporções, e uma quantidade efetiva de outro composto ativo de medicamento em forma dissolvida ou liofilizada.
[00185] A invenção se refere aos compostos da Fórmula I de acordo com as reivindicações 1 a 5, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para uso para o tratamento de tumores, metástases de tumor, doenças proliferativas das células me- sangiais, hemangioma, retinopatia proliferativa, artrite reumatoide, ne- ovascularização aterosclerótica, psoríase, neovascularização ocular, osteoporose, diabetes e obesidade, leucemia linfoide, linfoma, malária e hipertrofia da próstata. Isótopos
[00186] Além disso pretende-se que um composto da Fórmula I inclua formas rotuladas por isótopo do mesmo. Uma forma rotulada por isótopo de um composto da Fórmula I é identical a este composto a parte do fato de que um ou mais átomos do composto foram substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do átomo que geralmente ocorre naturalmente. Exemplos de isótopos que são facilmente comercialmente disponíveis e que podem ser incorporados em um composto da Fórmula I por métodos bem conhecidos, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Um composto da Fórmula I, um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos dois que contenha um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos é pretendido que faça parte da presente invenção. Um composto rotulado por isótopo da Fórmula I pode ser usado de diversas maneiras benéficas. Por exemplo, um composto rotulado por isótopo da Fórmula I em que, por exemplo, um radioisóto- po, tal como 3H ou 14C, foi incorporado é adequado para medicamento e/ou ensaios de distribuição de tecido de substrato. Estes radio- isótopos, isto é, trítio (3H) e carbono-14 (14C), são particularmente pre-feridos devido a sua preparação simples e excelente detectabilidade. A incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo, deutério (2H), em um composto da Fórmula I tem vantagens terapêuticas devido a sua maior estabilidade metabólica de seu composto rotulado por isótopo. Maior estabilidade metabólica translada diretamente em uma meia- vida in vivo aumentada ou dosagens menores, que sob a maioria das circunstância representaria uma modalidade preferida da presente in-venção. Um composto rotulado por isótopo da Fórmula I pode geralmente ser preparado realizando os procedimentos descritos nos esquemas de síntese e a descrição relacionada, na parte de exemplo e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não rotulado por isótopo com um reagente rotulado por isótopo facilmente disponível.
[00187] A fim de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito de isótopo cinético primeiro, deutério (2H) pode também ser incorporado em um composto da Fórmula I. O efeito de isótopo cinético primário é uma mudança na taxa de uma reação química que resulta da permuta de núcleos isotópicos, que por sua vez é causada pela mudança em energia do estado básico necessária para formação de ligação covalente após sua permuta isotópica. Permuta de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma redução da energia de estado básico para uma ligação química e desse modo causa uma redução na taxa em rompimento da ligação limitante da taxa. Se o rompimento da ligação ocorrer em ou na circunvizinhança de uma região do ponto sela ao longo da coordenada de uma reação- de múltiplos produtos, as relações de distribuição de produto podem ser alteradas substancialmente. Para explanação: se deutério for ligado a um átomo de carbono em uma posição não permutável, diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Nesta taxa a diferença é bem sucedidamente aplicada a um composto da Fórmula I que é suscetível à oxidação, o perfil deste composto in vivo pode desse modo ser drasticamente modificado e resulta em propriedades farmacocinéticas melhoradas.
[00188] Quando constatando e desenvolvendo agentes terapêuticos, o versada na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéti- cos, ao mesmo tempo em que mantendo propriedades in vitro desejáveis. É razoável assumir que muitos compostos com perfis farmacoci- néticos ruins são suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Ensaios mi- crossômicos do fígado in vitro atualmente disponíveis fornecem infor-mação valiosa sobre o curso de metabolismo oxidativo deste tipo, que por sua vez permite o planejamento racional de compostos deuterados da Fórmula I com estabilidade melhorada através da resistência a tal metabolismo oxidativo. Melhoras significantes nos perfis farmacociné- ticos dos compostos da Fórmula I são desse modo obtidas e podem ser expressas quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (T/2), concentração em efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva dose resposta (AUC), e F; e em termos de depuração reduzida, dose e custos de materiais.
[00189] O seguinte é destinado a ilustrar o acima: um composto da Fórmula I que tem múltiplos sítios potenciais de ataque para o metabo-lismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílicos e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos em que várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídas por átomos de deutério, de modo que alguns, a maioria deles ou todos estes átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de deutério. Determinações de meia-vida pos-sibilitam favorável e precisa determinação da extensão na qual melhora na resistência ao metabolismo oxidativo foi melhorado. Deste modo, é determinado que a meia-vida do composto origem possa ser estendida em até 100% como o resultado de permuta de deutério- hidrogênio deste tipo.
[00190] Permuta de deutério-hidrogênio em um composto da Fórmula I pode também ser usada para obter uma modificação favorável do espectro metabólito do composto de partida a fim de diminuir ou eliminar metabólitos tóxicos indesejados. Por exemplo, se um metabolite tóxico surge através da clivagem de ligação de carbono-hidrogênio oxidativa (C-H), pode ser razoavelmente assumido que o análogo deu- terado diminuirá enormemente ou eliminará a produção do metabólito indesejado, mesmo se a oxidação particular não for uma etapa deter-minante da taxa. Outra informação sobre o estado da técnica com respeito à permuta de deutério-hidrogênio é dada, por exemplo em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, e Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993. USO
[00191] Os presentes compostos são adequados como compostos ativos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para humanos, no tratamento e controle de doenças. Estas doenças incluem a proliferação de células de tumor, neovascularização patológica (ou angiogê- nese), que promove o crescimento de tumores sólidos, neovasculari- zação no olho (retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similares) e inflamação (psoríase, artrite reumatoide e similares), e doenças proliferativas das células mesangiais.
[00192] A presente invenção abrange o uso dos compostos da Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de tumores, doenças de tumor e/ou metástases de tumor.
[00193] A doença de tumor é preferivelmente selecionada do grupo tumor do epitélio escamoso, da bexiga, do estômato, dos rins, de cabeça e pescoço, do esôfago, do cérvice, da tireoide, do intestino, do fígado, do cérebro da próstata, do trato urogenital, do sistema linfático, do estômago, da laringe, do pulmão, da pele, leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmão, carcinona de pulmão de célula pequena, câncer pancreático, glioblastoma, carcinoma de mama, leucemia mie- loide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfática aguda, leu-cemia linfática crônica, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin.
[00194] Igualmente abrangido é o uso dos compostos de acordo com a reivindicação 1, de acordo com a invenção e/ou sais fisiologi- camente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento de osteoporose, diabetes e obesidade.
[00195] É igualmente abrangido o uso dos compostos de acordo com a reivindicação 1, de acordo com a invenção e/ou sais fisiologi- camente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção da doença em que a angiogênese está envolvida.
[00196] A doença deste tipo em que a angiogênese está envolvida é uma doença do olho, tal como vascularização da retina, retinopatia diabética, degeneração macular induzida pela idade e similares.
[00197] A doença angiogênica é preferivelmente selecionada do grupo retinopatia diabética, artrite, câncer, psoríase, sarcoma de Kaposi, hemangioma, angiogênese miocardial, neovascularização de placa aterosclerótica, doenças do olho angiogênicas, neovasculariza- ção coroidal, fibroplasia retrolental, degeneração macular, rejeição a transplante corneal, rubeosis iridis, glaucoma neuroscular, síndrome Oster Webber.
[00198] A doença proliferativa das células mesangiais é preferivelmente selecionada do grupo glomerulonefrite, nefropatia diabética, ne- froesclarose maligna, síndrome de microangiopatia trombótica, rejeição a transplante, glomerulopatia.
[00199] O uso de compostos da Fórmula I e/ou sais fisiologicamen- te aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medi-camento para o tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias igualmente inclui-se no escopo da presente invenção. Exemplos de tais doenças inflamatórias incluem artrite reumatoide, psoríase, dermatite de contato, reação de hipersensibilidade retardada e similares.
[00200] A doença inflamatória é preferivelmente selecionada do grupo doença do intestino inflamatória, artrite, aterosclerose, asma, alergias, doenças dos rins inflamatórias, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças dos rins inflamatórias, doenças pardotais, psoríase, doença imune promovida por célula T.
[00201] A doença do intestino inflamatória é preferivelmente selecionada do grupo colite ulcerativa, doença de Crohn, colite não específica.
[00202] A doença imune promovida por célula T é preferivelmente selecionada do grupo encefalomielite alérgica, neurite alérgica, rejeição a transplante, reação do enxerto-versus-hospedeiro, miocardite, tireoidite, nefrite, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes melito insulino- dependente.
[00203] A doença artrite é preferivelmente selecionada do grupo artrite reumatoide, osteoartrite, síndrome de Caplan, síndrome de Felty, síndrome de Sjogren, espondilite ancilosante, doença de Still, condrocalcinose, artrite metabólica, febre reumática, doença de Reiter, síndrome de Wissler.
[00204] A doença dos rins inflamatória é preferivelmente selecionada do grupo glomerulonefrite, dano glomerular, síndrome nefrótica, ne- frite intersticial, nefrite de lúpus, síndrome de Goodpasture, granuloma- tose de Wegener, vasculite renal, refropatia IgA, doença glomerular idiopática.
[00205] A doença dos rins inflamatória é preferivelmente selecionada do grupo psoríase, dermatite atópica, sensibilidade ao contato, acne.
[00206] É igualmente abrangido o uso dos compostos da Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição em um mamífero, em que para este método uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a invenção é administrada a um mamífero doente em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada pela pessoa versada na técnica, sem esforço indevido.
[00207] A presente invenção também abrange o uso de compostos da Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de vascularização retinal.
[00208] É igualmente abrangido o uso dos compostos da Fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou combate de uma doença induzida por tumor em um mamífero, em que para este método uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a invenção é administrada a um mamífero doença em necessidade de tal tratamento. A quantidade terapêutica varia de acordo com a doença específica e pode ser determinada pela pessoa versada na técnica sem esforço indevido.
[00209] Os compostos descritos da Fórmula I podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo agentes anticâncer. Como usado aqui, o termo "agente anticâncer" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para os propósitos de tratar o câncer.
[00210] Os compostos da Fórmula I podem também ser administrados juntamente com outros agentes terapêuticos bem conhecidos que são selecionados quanto a sua adequabilidade particular para a condição que está sendo tratada.
[00211] Os presentes compostos são também adequados para combinação com agentes anticâncer conhecidos. Estes agentes anti- câncer conhecidos incluem os seguintes: moduladores do receptor de estrogênio, moduladores de receptor de androgênio, moduladores de receptor de retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores de prenil-proteína transferase, inibidores de HMG-CoA redu- tase, inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa e outros inibidores de angiogênese. Os presentes compostos são parti-cularmente adequados para administração ao mesmo tempo como ra-dioterapia.
[00212] "Moduladores do receptor de estrogênio" se refere a compostos que interferem com ou inibem a ligação de estrogênio ao receptor, independente do mecanismo. Exemplos de moduladores do receptor de estrogênio incluem, porém não estão limitados a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY 117081, toremifeno, fulvestrante, 2,2-dimetilpropanoato de 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropóxi-4-metil-2-[4-[2- (1-piperidinil)etóxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenila, 4,4'-di- hidroxibenzofenona-2,4-dinitrofenilhidrazona e SH646.
[00213] "Moduladores de receptor de androgênio" se refere a compostos que interferem com ou inibem a ligação de androgênios ao receptor, independente do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptor de androgênio incluem finasterida e outros inibidores de 5a- redutase, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol e acetato de abi- raterona.
[00214] "Moduladores de receptor de retinoide" se refere a compostos que interferem com ou inibem a ligação de retinoides ao receptor, independente do mecanismo. Exemplos de tais moduladores de receptor de retinoide incluem bexaroteno, tretinoína, ácido 13-cis-retinoico, ácido 9-cis-retinoico, a-diflúormetilornitina, ILX23-7553, trans-N-(4'- hidroxifenil)retinamida e N-4-carboxifenilretinamida.
[00215] "Agentes citotóxicos" se refere a compostos que resultam em morte celular primariamente através de ação direta sobre a função celular ou inibem ou interferem com a miose celular, incluindo agentes de alquilação, fatores de necrose de tumor, intercaladores, inibidores de microtubulina e inibidores de topoisomerase.
[00216] Exemplos de agentes citotóxicos incluem, porém não estão limitados a, tirapazimina, sertenefe, caquectina, ifosfamida, tasonermi- na, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, heptaplatina, estramustina, tosilato de improsulfano, trofosfamida, ni- mustina, cloreto de dibrospídio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2- metilpiridina)platina, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, tetracloreto de (trans,trans,trans)bis-mu-(hexano-1,6-diamina)-mu-[diamina- platina(II)]bis[diamina(cloro)platina(II)], diarisidinilspermina, trióxido ar-sênico, 1-(11-dodecilamino-10-hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zoru- bicina, idarubicina, daunorubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarubici- na, pinafida, valrubicina, anrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'- morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarubicina, elinafida, MEN10755 e 4-demetóxi-3-deamino-3-aziridinil-4- metilsulfonildaunorubicina (veja o WO 00/50032).
[00217] Exemplos de inibidores de microtubulina incluem paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-didesidro-4'-deóxi-8'-norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR109881, BMS184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentaflúor-N-(3-flúor-4-metoxifenil)benzenossulfonamida, anidrovinblastina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L- prolina-t-butilamida, TDX258 e BMS188797.
[00218] Inibidores de Topoisomerase são, por exemplo, topotecano, hicaptamina, irinotecano, rubitecano, 6-etoxipropionil-3',4'-O- exobenzilidenocartreusina, 9-metóxi-N,N-dimetil-5-nitropirazolo[3,4,5- kl]acridina-2-(6H)propanamina, 1-amino-9-etil-5-flúor-2,3-di-hidro-9- hidróxi-4-metil-1H,12H-benzo[de]- pirano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H,15H)-diona, lur- totecano, 7-[2-(N-isopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, fosfato de etoposídeo, teniposídeo, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'-deoxietoposídeo, GL331, N-[2-(dimetil- amino)etil]-9-hidróxi-5,6-dimetil-6H-pirido[4,3-b]carbazol-1-carbox- amida, asulacrina, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(dimetilamino)etil]-N- metilamino]etil]-5-[4-hidróxi-3,5-dimetoxifenil]-5,5a,6,8,8a,9-hexohidro- furo(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3-(metilenodióxi)-5-metil- 7-hidróxi-8-metoxibenzo[c]fenantridínio, 6,9-bis[(2-amino- etil)amino]benzo[g]isoquinolina-5,10-diona, 5-(3-aminopropilamino)- 7,10-di-hidróxi-2-(2-hidroxietilaminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin- 6-ona, N-[1-[2(dietilamino)etilamino]-7-metóxi-9-oxo-9H-tioxanten-4- ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina-4-carboxamida, 6-[[2-(dimetilamino)etil]amino]-3-hidróxi-7H-indeno[2,1-c]quinolin-7-ona e dimesna.
[00219] "Agentes antiproliferativos" incluem oligonucleotídeos DNA e RNA antissentido, tais como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 e INX3001 e antimetabólitos, tais como enocitabina, carmo- fur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, cape- citabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de sódio de fos- teabina, raltitrexed, paltitrexid, emitefur, tiazofurina, decitabina, nola- trexed, pemetrexed, nelzarabina, 2'-deóxi-2'-metilidenocitidina, 2'-flúor- metileno-2'-deoxicitidina, N-[5-(2,3-di-hidrobenzofuril)sulfonil]-N'-(3,4- diclorofenil)ureia, N6-[4-deóxi-4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicil- amino]-L-glicero-B-L-manoeptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinasci- dina, troxacitabina, ácido 4-[2-amino-4-oxo-4,6,7,8-tetra-hidro-3H- pirimidino[5,4-b]-1,4-tiazin-6-il-(S)etil]-2,5-tienoil-L-glutâmico, aminopte- rina, 5-flúoruracila, alanosina, éster de ácido 11-acetil-8- (carbamoiloximetil)-4-formil-6-metóxi-14-oxa-1,11-diazatetraciclo- (7.4.1.0.0)tetradeca-2,4,6-trien-9-ilacético, swainsonina, lometrexol, dexrazoxana, metioninase, 2'-ciano-2'-deóxi-N4-palmitoil-1-B-D- arabinofuranosil citosina e tiosemicarbazona de 3-aminopiridina- 2-carboxaldeído. "Agentes antiproliferativos" também incluem anticorpos monoclonais para fatores de crescimento exceto aqueles listados sob "inibidores de angiogênese", tais como trastuzumabe, e genes supressores de tumor, tais como p53, que podem ser liberados por meio de transferência de gene mediada por vírus recombinante (veja a Patente dos Estados Unidos No. 6.069.134, por exemplo).
[00220] Evidência da ação de inibidores farmacológicos sobre a proliferação/vitalidade de células de tumor in vitro. 1.0 Antecedente
[00221] Na presente descrição de experimento, a inibição de proliferação de célula de tumor / vitalidade de célula de tumor por compostos ativos é descrita.
[00222] As células são cultivadas em uma densidade celular adequada em placas de microtítulo (formato de 96 cavidades) e as substâncias de teste são adicionadas na forma de uma série de concentração. Após quarto outros dias de cultivo em meio contendo soro, a proli- feração de célula de tumor / vitalidade de célula de tumor pode ser de-terminada por meio de um sistema de teste Azul Alamar. 2.1. Procedimento Experimental 2.2. Cultura celular
[00223] Por exemplo, linhagens de célula de carcinoma de colon comercialmente disponíveis, linhagens de célula de ovário, linhagens de célula da próstata ou linhagens de célula da mama, etc. As células são cultivadas em meio. Em intervalos de diversos dias, as células são separadas dos pratos de cultura com o auxílio de solução de trip- sina e cultivadas em diluição adequada em meio fresco. As células são cultivadas a 37° Celsius e CO2a 10%. 2.3. Cultivo das células
[00224] Um número definido de células (por exemplo, 2000 células) por cultura/cavidade em um volume de 180 μl de meio de cultura foi cultivado em placas de microtítulo (placas de cultura celular de 96 cavidades) usando uma pipeta de múltiplos canais. As células são sub-sequentemente cultivadas em uma incubadora de CO2 (37°C e CO2 a 10%). 2.4. Adição das substâncias de teste
[00225] As substâncias de teste são dissolvidas, por exemplo, em DMSO e subsequentemente empregadas em concentração correspondente (se desejado em uma série de diluição) no meio de cultura celular. As etapas de diluição podem ser adaptadas dependendo da eficiência dos compostos ativos e a dispersão desejada das concentrações. O meio de cultura é adicionado às substâncias de teste em concentrações correspondentes. A adição das substâncias de teste às células pode ocorrer no mesmo dia do cultivo das células. Para esta finalidade, em cada caso 20 μl de solução de substância da placa de prediluição são adicionados às culturas/cavidades. As células são cultivadas por mais 4 dias a 37° Celsius e CO2 a 10%. 2.5. Medição da reação de cor
[00226] Em cada caso, 20 μl de reagent Azul Alamar são adicionados por cavidade, e as placas de microtítulo são incubadas, por exemplo, durante mais sete horas em uma incubadora de CO2 (a 37°C e CO2 a 10%). As placas são medidas em uma leitora com um filtro de fluorescência em um comprimento de onda de 540 nm. As placas podem ser agitadas suavemente imediatamente antes da medição. 3. Avaliação
[00227] O valor de absorvência do controle de meio (nenhuma célula e substâncias de teste usada) é subtraído de todos os outros valores de absorvência. Os controles (células sem substância de teste) são estabelecidos iguais a 100 por cento, e todos os outros valores de absorvência são estabelecidos com relação a eles (por exemplo, em % de controle): Cálculo: 100 * (valor com células e substância de teste - valor de controle de meio) (valor com células - valor de controle de meio)
[00228] Valores IC50 (50% de inibição) são determinados com o auxílio de programas estatísticos, tal como, por exemplo, RS1.
[00229] Os dados IC50 para os compostos, de acordo com a invenção, são mostrados na Tabela 1.
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Figure img0006
Determinação da inibição de proliferação por inibidores de metio- nina aminopeptidase 2 no teste de proliferação BrdU (ensaio celular)
[00230] A inibição de proliferação é determinado pela incorporação de bromodesoxiuridina (BrdU) em células endoteliais de veia umbilical humana (HUVECs, PromoCell, C-12200). As HUVECs são cultivadas a 37°C e CO2 a 5% em meio basal (PromoCell, C-22200) com mistura de suplemento (PromoCell, C-39225). Após remoção das células por meio de tripsina/EDTA, o número de células vivas é determinado, e as células são cultivadas em uma densidade de 1000 células por cavidade em um volume total de 175 μl (cavidades são revestidas antecida- damente com meio de cultura suplementado durante 1-2 horas a 37°C ou com 1,5% de gelatina durante 0,5 a 2 horas a 37°C). Após cultivo durante 24 horas, as substâncias de testes são adicionadas em várias concentrações (por exemplo, concentrações finais 30 μM a 0,03 nM em etapas de diluição de 10 vezes) e um volume de 25 μl. A concentração de DMSO é mantida constante a 0,3%. Após cultivo durante um total de 48 ou 72 horas, 20 μl de bromodesoxiuridina (Roche, # 11647229001 diluído 1:1000 em meio de cultura, concentração final 10 μM) são adicionados, e o cultivo é continuado durante mais 20 a 24 horas. Após incubação com substâncias de testes durante um total de 72 ou 96 horas, o meio de cultura é removido, e uma determinação imunoistoquímica é realizada para detecção de incorporação de BrdU (BrdU ELISA, Roche, # 11647229001). Para esta finalidade, as células são tratadas com um fixador durante 30 minutos em temperatura ambiente e subsequentemente incubadas com um anticorpo anti-BrdU rotulado por peroxidase (diluído 1:100 em tampão de diluição de anti-corpo) durante 60 minutos em temperatura ambiente. Após lavar três vezes com tampão DPBS concentrado uma vez (Gibco, # 14200), a reação enzimática é iniciada em solução de substrato de TMB. O de-senvolvimento de cor é interrompido após 15 minutos pela adição de 25 μl de uma solução de ácido sulfúrico a 1M. Uma determinação da densidade ótica é realizada dentro de 5 minutos por medição em um comprimento de onda de 450 nM. Os controles usados são cavidades contendo células tratadas com DMSO (100% de controle) ou cavidades vazias (valor em branco). A sensibilidade deste teste aos inibidores de metionina aminopeptidase é checada e confirmada usando o inibidor fumagilina. Medição de atividade de MetAP-2
[00231] A atividade de MetAP-2 é determinado por reações enzimá- ticas de acoplamento. O tripeptídeo Met-Arg-Ser (MAS) é empregado como substrato. A metionina liberada é primeiramente convertida em Metox e H2O2 por L-aminooxidase (AAO). Na segunda etapa, a peroxidase (POD) com o auxílio do H2O2 catalisa a oxidação do leucopig- mento dianisidina em dianisidinaox, o aumento do qual é detectado fo- tometricamente a 450 nm.
[00232] A atividade de MetAP-2 pode ser registrada continuamente como cinéticos. O esquema de reação ilustra que um mol de dianisidi- naox é formado por mol de metioneno. A atividade de enzima de MetAP-2 pode, portanto, ser calculada diretamente como a absorção por unidade de tempo Δ. A qualificação da atividade de MetAP-2 (mol de Met/unidade de tempo) é possível com o auxílio do coeficiente de extinção dianisidinaox.
[00233] A mudança em extinção por unidade de tempo é representada graficamente e um cálculo do declínio é realizado na região visualmente linear da reação.
[00234] As atividades dos compostos são sumariadas na Tabela 1. Medição da solubilidade Determinação por solubilidade do frasco de agitação
Figure img0007
Solvente de amostra:
[00235] Tampão: 3.954 g de monoidrato de di-hidrogeniofosfato de sódio + 6.024 g de cloreto de sódio + 950 mL de água ultrapura o pH é ajustado usando NaOH a 0,1 M ou HCl a 0,1 M. Preparação da amostra:
[00236] As amostras são agitadas a 37°C e 450 rpm durante 24 horas.
[00237] Após cerca de 7 horas, o pH das amostras é checado e ajustado se necessário.
[00238] É também checado se a amostras está ainda presente em excesso.
[00239] Exatamente antes do término do tempo de agitação de 24 horas, as amostras são novamente checadas quanto ao pH e um precipitado.
[00240] Unidade de água ultrapura: gradiente MilliQ, Millipore, ins-trumento: F3PN37462D
[00241] Agitadora: TiMix control, Bühler
[00242] Coifa de incubação: TH 15 Bühler
[00243] Medidor de pH: 766 Calimatic Knick instrument: pH 1
[00244] Eletrodo de pH : InLab 423 Mettler
[00245] APCI-MS (ionização química por pressão atmosférica - es- pectrometria de massa) (M+H)+.
[00246] Os produtos finais racêmicos dos compostos de acordo com a invenção ou os intermediários racêmicos podem ser separados simplesmente e tanto em uma escala analítica quanto também em uma preparativa por meio de uma coluna quiral HPLC ou SFC.
[00247] LCMS:
[00248] Método: A- 0,1% de TFA em H2O, B- 0,1% de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/minuto. Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3.5 u) + modo ve Tempo: % de B 0 05 8,0 100 8,1 100 8,5 05 10 05 $
[00249] Método LC-MS (instrumento: série Agilente 1100)
[00250] Coluna: Chromolit Speed Rod RP18e-50-4.6
[00251] Taxa de fluxo: 2,4 mL/min
[00252] Solvente A: água + 0,05% de HCOOH
[00253] Solvente B: acetonitrila + 0,04% de HCOOH
[00254] WL: 220 nm
[00255] Gradiente: 0-2,8 min: 4% de B a 100% de B, 2,8-3,3 min: 100% de B. $$
[00256] Método: A- 10 mM de NH4HCO3, B- ACN: fluxo - 1,0 mL/min. Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3.5u) - modo ve Tempo % de B 0 05 8,0 100 8,1 100 8,5 05 10 05
[00257] HPLC:
[00258] Método: A- 0,1% de TFA em H2O, B- 0,1% de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00259] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm.3.5u) + modo ve Tempo % de B 0 5 8,0 100 8,1 100 8,5 5 10 5 $$$
[00260] Método: isopropanol: fluxo - 0,8 mL/min.
[00261] Tempo de execução: 20 min
[00262] Coluna: Chiralpak AD 1) Separação de enantiômero:
[00263] Separação na Chiralcel OD-H com n-heptano/etanol = 70/30.
[00264] A substância é dissolvida em 10 mL de n-heptano/EtOH = 1/1 e separada por meio de coluna 5x25 cm Chiralcel OD com 20 μm de material em uma taxa de fluxo de 100 mL/min de n-heptano/etanol = 70/30.
[00265] Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. Nos seguintes exemplos, meio de "preparação convencional": água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada, e o produto final é cromatografado em sílica gel e/ou por cristalização.
[00266] P.f.: ponto de fusão
[00267] Espectrometria de massa (MS):
[00268] EI (ionização por impacto de elétron) M+
[00269] FAB (bombardeio de átomo rápido) (M+H)+
[00270] ESI (ionização por eletrovaporização) (M+H)+
[00271] APCI-MS (ionização química por pressão atmosférica - es- pectrometria de massa) (M+H)+.
[00272] Esquemas de síntese para a preparação de compostos da Fórmula I: Exemplo 1 Preparação de N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-5-metil-2-oxo-1-fenil- pirrolidina-3-carboxamida ("A119")
Figure img0008
Exemplo 2 Preparação de 3-[(3-cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-1-fenilpirrolidin-3-ol ("A120")
Figure img0009
[00273] N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3- carboxamida (100 mg) é dissolvido em THF seco (2 mL), e complexo de borano/tetra-hidrofurano (1,0 M em THF; 1 mL) é adicionado gota a gota a -78 °C.
[00274] A mistura é agitada a 60 °C durante mais cinco horas e em seguida preparada a 0 °C por adição de 3 mL de metanol. Após a eva-poração, o resíduo é purificado por cromatografia, fornecendo 3-[(3- cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-1-fenilpirrolidin-3-ol (22 mg) como sólido amorfo. Exemplo 3 Preparação de N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-1-benzil-3-hidroxipirrolidina-3- carboxamida ("A121")
Figure img0010
[00275] 3.1 1 mL de 1-benzilpirrolidin-3-ona comercialmente dispo nível são dissolvidos em 30 mL de água e 10 mL de HCl a 1 N. Uma solução de 460 mg de cianeto de sódio em 10 mL de água é adicionada gota a gota, e a mistura é agitada em TA durante uma hora. O produto não é isolado e é reagido diretamente na etapa seguinte.
[00276] O produto bruto da etapa anterior é dissolvido em 50 mL de 25 % de HCl e aquecido ao refluxo durante 2 h. Constituintes voláteis são removidos em vácuo, e o resíduo é purificado por cromatografia, fornecendo 400 mg de ácido 1-benzil-3-hidroxipirrolidina-3-carboxílico como sólido amorfo;
[00277] 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7,35 (5 H, m), 3,90 (2 H, s), 3,06 (1 H, d, J 10,5), 2,99 (1 H, m), 2,87 (1 H, m), 2,75 (1 H, d, J 10,4), 2,25 (1 H, dt, J 13,0, 7,7), 1,83 (1 H, m).
[00278] 3.2 Ácido 1-benzil-3-hidroxipirrolidina-3-carboxílico (100 mg) e 3-cloro-5-flúorbenzilamina (79 mg) são dissolvidos em um mililitro de DMSO seco e resfriados para 0 °C. Hexaflúorfosfato de o-(7- azabenzotrial-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (206 mg) e 4-metilmorfolina (0,124 mL) são em seguida adicionados. A batelada é agitada a 25 °C durante 2 horas e em seguida imediatamente purificada por cromatografia, fornecendo N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-1-benzil- 3-hidroxipirrolidina-3-carboxamida (37 mg) como sólido amorfo incolor. Exemplo 4 Preparação de N-[(3-cloro-5-flúorfenil)metil]-4-flúor-3-hidróxi-1-fenil- pirrolidina-3-carboxamida ("B1") OF
Figure img0011
[00279] 3-Flúor-4-oxopirrolidina-1-carboxilato de t-butila comercialmente disponível (Shanghai AQBioPharma) pode ser reagido por métodos conhecidos e de uma maneira análoga, fornecendo "B1". Exemplo 5 Preparação de 3-(1,3-di-hidroisoindol-2-carbonil)-3-hidróxi-1-fenil- pirrolidin-2-ona ("A267")
Figure img0012
[00280] Uma solução de ácido 3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3- carboxílico (100 mg) e 2,3-di-hidro-1H-isoindol (66 mg) em N,N- dimetilformamida (1 mL) é resfriada em um banho de gelo. Hexaflúor- fosfato de o-(7-azabenzotrial-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (206 mg) e 4-metilmorfolina (0,1 mL) são adicionados, e a mistura é agitada a 25 °C durante 20 h, fornecendo 3-(1,3-di-hidroisoindol-2-carbonil)-3- hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona (63 mg). Exemplo 6 Preparação de 1-benzil-3-(1,3-di-hidroisoindol-2-carbonil)-3-hidróxi- pirrolidin-2-ona ("A268") O
Figure img0013
[00281] Ácido 1-benzil-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico (100 mg) e 2,3-di-hidro-1H-isoindol (62 mg) são dissolvidos em N,N- dimetilformamida (1 mL), e a solução é resfriada para 0 °C. Hexaflúor- fosfato de o (7-azabenzotrial-1-il)-N,N,N’,N’-tetra-metilurônio (194 mg) e 4-metilmorfolina (0,1 mL) são adicionados gota a gota, e a batelada é agitada a 25 °C durante 20 horas, fornecendo 1-benzil-3-(1,3-di- hidroisoindol-2-carbonil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (57 mg) como sólido amorfo incolor. Exemplo 7 Preparação de N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-1-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida ("A269")
Figure img0014
[00282] N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida (396 mg) é dissolvido em terc-butanol (5 mL), etóxido de sódio (20 % de solução em etanol, 0,6 mL) e hidrope- róxido de terc-butila (70 % de solução em água, 0,2 mL). A mistura é agitada a 80 °C durante uma hora e em seguida evaporada. Após partes iguais de água e acetato de etila serem adicionadas, o produto pre- cipita-se como sólido incolor, fornecendo N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-1- (1H-benzimidazol-2-ilmetil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida (237 mg). Exemplo 7 Preparação de N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenil- piperidina-3-carboxamida ("A65")
[00283] 7.1 1-Fenilpiperidin-2-ona:
Figure img0015
[00284] δ-Valerolactam (2 g) é dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL), bromobenzeno (3,32 g) e carbonato de césio (13,2 g) são adicionados, e o vaso de reação é selado. Nitrogênio é subsequentemente passado através da suspensão durante 15 min. Xantphos (1,16 g) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (1,84 g) são em seguida adicio-nados, e a mistura é aquecida a 100 °C durante 12 h. Quando a reação for concluída, os constituintes que são insolúveis em TA são filtrados, e a solução de reação é evaporada. O produto bruto obtido desta maneira é cromatografado sobre sílica gel, fornecendo 1,3 g (37 %) do produto como sólido amarelo pálido;
[00285] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7,38-7,34 (m, 2H), 7.26- 7,20 (m, 3H), 3,58 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 6,12 Hz, 2H), 1,87-1,80 (m, 4H);
[00286] LCMS: massa encontrada (M+1, 176,2);
[00287] Método: A- 0,1 % de TFA em H2O, B- 0,1 % de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00288] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 μ) + modo ve
[00289] Tr (min) : 3,91 área% 76,24 (max), 74,74 (220 nm)
[00290] 7.2 2-Oxo-1-fenilpiperidina-3-carboxilato de etila:
Figure img0016
[00291] Uma solução de 1-fenilpiperidin-2-ona (1,3 g) em THF (20 mL) é desprotonada usando bistrimetilsililamida de lítio (1 M em THF) (15 mL) a -78 °C sob nitrogênio. Após uma hora, cloroformiato de etila (0,806 g) é adicionado gota a gota na temperatura indicada, e o banho de resfriamento é removido. Quando a reação for concluída, a mistura é preparada usando gelo-água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com 10 % de solução de bicarbonato de sódio e so-lução de cloreto de sódio saturada. Após secar e evaporar, o resíduo é cromatografado sobre sílica gel, fornecendo 600 mg (32 %) de um líquido marrom pálido;
[00292] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7,40-7,37 (m, 2H), 7.27- 7,23 (m, 3H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 1H), 2,12-2,11 (m, 1H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 1H), 1,19 (t, J = 7,08 Hz, 3H);
[00293] LCMS: massa encontrada (M+1, 248,2)
[00294] Método: A- 0,1 % de TFA em H2O, B- 0,1 % de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00295] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 μ) + modo ve
[00296] Tr (min) : 2,61 área% 96,52 ( max), 96,55 (254 nm)
[00297] 7.3 3-Hidróxi-2-oxo-1-fenilpiperidina-3-carboxilato de etila:
Figure img0017
[00298] Hepta-hidrato de cloreto de cério (85 mg) é adicionado a Uma solução de 2-oxo-1-fenilpiperidina-3-carboxilato de etila (280 mg) em IPA (10 mL), e a mistura é tratada com gás de oxigênio durante 15 min. A mistura é subsequentemente agitada sob uma atmosfera de O2 durante 12 h. Quando a reação for concluída, a mistura é evaporada em vácuo e purificada por cromatografia, fornecendo 100 mg (34 %) do produto mostrado e também o análogo de cloro;
[00299] LCMS: massa encontrada (M+1, 264)
[00300] Método: A- 0,1 % de TFA em H2O, B- 0,1 % de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00301] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 u) + modo ve
[00302] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7,40-7,38 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,69-3,66 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,08 Hz, 3H).
[00303] 7.4 Ácido 3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpiperidina-3-carboxílico:
Figure img0018
[00304] LiOH.H2O (32 mg) é adicionado a uma solução de 3-hidróxi- 2-oxo-1-fenilpiperidina-3-carboxilato de etila (100 mg) em THF/H2O = 8:2 (10 mL), e a mistura é agitada durante 1 h. Quando a reação for concluída, a mistura é neutralizada usando solução de HCl a 1,5 N, secada sobre sulfato de sódio, evaporada em vácuo, fornecendo o produto como sólido incolor com uma produção de 89 % (80 mg).
[00305] 7.5 N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1- fenilpiperidi- na-3-carboxamida ("A65"):
Figure img0019
[00306] Uma solução de ácido 3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpiperidina-3- carboxílico (80 mg) e 3-cloro-5-flúorbenzilamina (65 mg) em diclorome- tano (15 mL) é agitada com trietilamina (0,14 mL) e anidrido propano- fosfórico (T3P; 0,33 g) primeiramente a 0 °C, em seguida em TA du rante 1 h sob nitrogênio. Quando a reação for concluída, a mistura é diluída com diclorometano e lavada com 10 % solução de bicarbonato de sódio e solução de NaCl saturada. Filtração, evaporação e croma- tografia fornece o produto como sólido incolor com uma produção de 12 % (15 mg);
[00307] LCMS: massa encontrada (M+1,377,0)
[00308] Método: A- 0,1 % de TFA em H2O, B- 0,1 % de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00309] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 μ) + modo ve
[00310] Tr (min) : 4,03 área% 92,24 (max), 91,79 (220 nm)
[00311] HPLC:
[00312] Método: A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN, taxa de fluxo: 2,0 mL/min
[00313] COLUNA: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 μm
[00314] Tr (min) : 4,01 área% 94,30 (max), 94,44 (220 nm); Exemplo 8 Preparação de N-(3-flúorbenzil)-(S)-1-ciclo-hexilmetil-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida ("A256") e N-(3-flúorbenzil)-(R)-1-ciclo-hexil- metil-3-hidróxi-2-oxopiperidina-3-carboxamida ("A263")
[00315] 8.1 1-Ciclo-hexilmetilpiperidin-2-ona:
Figure img0020
[00316] δ-Valerolactam (5 g) é dissolvido em N,N-dimetilformamida seco (25 mL), e esta solução é adicionada a 0 °C à suspensão de hi- dreto de sódio (2,42 g) em N,N-dimetilformamida (25 mL). Após agitar na temperatura indicada durante 30 minutos, bromometilciclo-hexano (11,60 g, 65,57 mmol) é adicionado gota a gota. A batelada é subsequentemente agitada em TA durante 8 h e, durante a preparação, evaporada até a secura em um Rotavapor. O resíduo é apreendido com água e extraído à exaustão com acetato de etila. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas, fornecendo o composto do título como líquido marrom pálido;
[00317] Rendimento: 6,6 g (67 %);
[00318] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3,21-3,18 (m, 2H), 3,10-3,08 (m, 2H), 2,18 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 1,72-1,54 (m, 11H), 1,201,08 (m, 4H), 0,89-0,80 (m, 2H), .
[00319] LCMS: massa encontrada (M+1, 196,2)
[00320] Método: A- 0,1 % de TFA em H2O, B- 0,1 % de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00321] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 u) + modo ve
[00322] Tr (min) : 3,91 área% 92,59 (ELSD).
[00323] 1-Ciclo-hexilmetil-2-oxopiperidina-3-carboxilato de etila:
Figure img0021
[00324] Bistrimetilsililamida de lítio (1 M em THF; 68 mL) é adicionado gota a gota a -78 °C sob nitrogênio a uma solução do 1-ciclo- hexilmetilpiperidin-2-ona preparada acima (6,6 g) em THF (70 mL). Após uma hora, cloroformiato de etila (3,67 g) é adicionado gota a gota na temperatura indicada, e, quando a adição for concluída, o banho de resfriamento é removido. Durante a preparação, gelo-água é adicionado à batelada, e a mistura é extraída com acetato de etila. Após a fase orgânica ser lavada com 10 % de solução de bicarbonato de sódio e solução de NaCl saturada, a mistura é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre sílica gel, fornecendo o produto como líquido marrom.
[00325] Rendimento: 5 g (55 %);
[00326] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 4,08-4,03 (m, 2H), 3,32-3,18 (m, 3H), 3,04-3,00 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,68-1,56 (m, 9H), 1,20-1,12 (m, 7H), 0,87-0,84 (m, 2H);
[00327] LCMS: massa encontrada (M+1, 268,2)
[00328] Método: A- 0,1 % de TFA em H2O, B- 0,1 % de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00329] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 u) + modo ve
[00330] Tr (min) : 4,41 área% 95,21 ( max), 93,63 (220 nm) 1-Ciclo-hexilmetil-3-hidróxi-2-oxopiperidina-3-carboxilato de etila:
Figure img0022
[00331] Hepta-hidrato de cloreto de cério (0,697 g) é adicionado a uma solução de 1-ciclo-hexilmetil-2-oxopiperidina-3-carboxilato de etila (2,5 g) em IPA (20 mL), e a mistura é tratada com gás de O2 durante 15 min. Após 12 h sob uma atmosfera de O2, todos os constituintes voláteis são removidos, e o resíduo é purificado sobre sílica gel. Ácido 1-ciclo-hexilmetil-3-hidróxi-2-oxopiperidina-3-carboxílico
Figure img0023
[00332] O éster preparado acima (700 mg) é dissolvido em THF/H2O = 16:4 (20 mL), e LiOH x H2O (207 mg) é adicionado. Após uma hora, todos os constituintes voláteis são removidos em vácuo, e a mistura é acidificada usando HCl a 1,5 N. A fase aquosa é extraída com acetato de etila, e a fase orgânica é secada como descrito, fornecendo o composto do título como líquido amarelo (600 mg, 95 %) sem outra purificação;
[00333] LCMS: massa encontrada (M+1, 256)
[00334] Método: A- 0,1 % de TFA em H2O, B- 0,1 % de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00335] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 u) + modo ve
[00336] Tr (min) : 6,00 área% 96,63 (ELSD). N-(3-Flúorbenzil)-1-ciclo-hexilmetil-3-hidróxi-2-oxopiperidina-3-carbox- amida
Figure img0024
[00337] Trietilamina (0,33 mL) e anidrido propanofosfórico (T3P - 748 g) são adicionados a 0 °C a uma solução de ácido 1-ciclo- hexilmetil-3-hidróxi-2-oxopiperidina-3-carboxílico (200 mg) e 3-flúorbenzilamina (116 mg) em diclorometano (20 mL). Após uma hora em TA, a mistura é preparada como descrito. Visto que a redução do grupo hidroxila é parcialmente observada, a batelada é novamente oxidada usando hidroperóxido de terc-butila em terc-butanol.
[00338] Após preparação convencional, a mistura é purificada sobre HPLC quiral;
[00339] Fase móvel: 0,1 % de DEA em HEXANO/IPA = 60:40
[00340] Coluna: CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6) mm, 5 μm
[00341] FLUXO: 1,0 mL\min
[00342] Tr (min) : 5,1 & 10,3 área% 53,43 & 46,56
[00343] O enantiômero S é obtido em uma produção de 3 % ("A256");
[00344] LCMS: massa encontrada (M+1,363,3)
[00345] Método: A- 0,1 % de TFA em H2O, B- 0,1 % de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00346] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 μ) + modo ve
[00347] Tr (min) : 4,42 área% 95,85 (max), 95,34 (220 nm)
[00348] HPLC:
[00349] Método: A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN, taxa de fluxo: 2,0 mL/min
[00350] COLUNA: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 μm
[00351] Tr (min) : 4,44 área% 95,49 (max), 95,20 (220 nm);
[00352] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,40-8,39 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 3H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 3H), 1,63-1,62 (m, 6H), 1,23-1,13 (m, 3H), 0,89-0,83 (m, 2H).
[00353] O enantiômero R é obtido em uma produção de 13 % ("A263" de tabela)
[00354] LCMS: massa encontrada (M+1,363,3)
[00355] Método: A- 0,1 % de TFA em H2O, B- 0,1 % de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00356] COLUNA: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 μ) + modo ve
[00357] Tr (min) : 4,45 área% 96,21 (max), 96,17 (220 nm)
[00358] HPLC:
[00359] Método: A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN, taxa de fluxo: 2,0 mL/min
[00360] COLUNA: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 μm
[00361] Tr (min) : 4,44 área% 98,19 (max), 97,90 (220 nm)
[00362] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,40-8,39 (m, 1H), 7,31 (t, J = 7,48 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 3H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,85-1,77 (m, 3H), 1,63-1,62 (m, 6H), 1,23-1,13 (m, 3H), 0,89-0,83 (m, 2H). Exemplo 9 Preparação de (S)-3-((E)-but-2-enoil)-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona ("A70")
[00363] 9.1 (E)-3-(1-Hidroxibut-2-en-1-il)-1-fenilpirrolidin-2-ona
Figure img0025
[00364] 1-Fenilpirrolidin-2-ona comercialmente disponível (483 mg) é dissolvido em THF (10 mL), e LiHMDS (3,6 mL, 1 M em THF) é adi-cionado gota a gota a -78 °C. Após 30 minutos, crotonaldeído (252 mg) em THF (5 mL) é adicionado gota a gota, e o banho de resfriamento é subsequentemente removido. A batelada é preparada usando solução de NH4Cl (5 mL) e extraída com acetato de etila. Após secar sobre sulfato de sódio, o produto é purificado sobre sílica gel, fornecendo um sólido incolor. (66 %; 455 mg).
[00365] 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ 7,61-7,68 (m, 2H), 7,33 7,37 (m, 2H), 7,11-7,14 (m, 1H), 5,63-5,65 (m, 1H), 5,54-5,54 (m, 1H), 5,03 (d, J = 3,88 Hz) & 4,96 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 72,00 Hz, 1H), 3,70-3,75 (m, 2H), 2,60-2,80 (m, 1H), 1,98-2,09 (m, 2H), 1,61-1,67 (m, 3H).
[00366] 9,2 (E)-3-(But-2-enoil)-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona
Figure img0026
[00367] Uma solução de (E)-3-(1-hidroxibut-2-en-1-il)-1- fenilpirrolidin-2-ona (226 mg) em diclorometano (10 mL) é reagida com periodinano Dess-Martin (850 mg) a 0 °C. Quando a reação for concluída, a mistura é submetida à preparação convencional e purificação, fornecendo o produto como sólido incolor (75 %, 185 mg);
[00368] 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7,66-7,69 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,16-7,19 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 6,79 (d, J = 15,56 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,82-3,84 (m, 1H), 3,71-3,74 (m, 1H), 2,49- 2,53 (m, 1H), 2,06-2,09 (m, 1H), 1,90 (d, J = 6,72 Hz, 3H); LCMS: (método A) 246,0 (M+H), TA. 3,16 min, 98,5 % (max), 96,8 % (254 nm).
[00369] HPLC: (método A) TA 3,3 min, 98,1 % (max), 95,9 % (254 nm).
[00370] Separação de enantiômero por meio de HPLC quiral fornece (S)-3-((E)-but-2-enoil)-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona:
[00371] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,84 (td, J = 9,2, 3,0 Hz, 1H), 3,73 (dt, J = 9,6, 7,5 Hz, 1H), 2,57 - 2,50 (m, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 3H). Exemplo 10 Preparação de 3-(2-benzilacriloil)-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona ("A89")
[00372] 10.1 - 3-(2-Benzil-1-hidroxiallil)-1-fenilpirrolidin-2-ona
Figure img0027
[00373] A reação é realizada como descrito acima para crotonaldeí- do.
[00374] 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7,64-7,67 (m, 2H), 7,12-7,39 (m, 10H), 5,23 (d, J = 3,56 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 4,32 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 4,30-4,45 (m, 1H), 3,72-7,75 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 3H), 2,85-3,00 (m, 1H), 1,80-2,20 (m, 2H);
[00375] LCMS: (método A) 308,2 (M+H), TA. 4,71 min, 30,39 % (max) e 308,2 (M+H), TA. 4,96 min, 42,73 % (max).
[00376] 10.2 - 3-(2-Benzilacriloil)-1-fenilpirrolidin-2-ona
Figure img0028
[00377] A reação é realizada analogamente à reação descrita aci- ma, onde aqui somente o grupo hidroxila já presente é oxidado para o cetona, e a segunda função OH não é, como acima, também simulta-neamente introduzida.
[00378] LCMS: (método A) 306,2 (M+H), TA. 4,98 min, 80,6 % (max), 91,59 % (254 nm);
[00379] 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7,60-7,62 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 5H), 6,46 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,67-4,71 (m, 1H), 3,83 (t, J = 6,96 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H).
[00380] 10.3 3-(2-Benzilacriloil)-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona
Figure img0029
[00381] Oxigênio é adicionado a uma solução de 3-(2-benzilacriloil)- 1-fenilpirrolidin-2-ona (400 mg) e CeCl3 x 7 H2O (37 mg) em 2-propanol (15 mL) durante 30 min, e a mistura é em seguida agitada durante 14 h. A mistura é subsequentemente submetida à preparação convencional e purificação.
[00382] LCMS: (método A) 322,0 (M+H), TA. 4,63 min, 98,2 % (max), 98,9 % (254 nm);
[00383] HPLC: (método A) TA 4,6 min, 99,1 % (max), 99,6 % (254 nm);
[00384] 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7,65 (t, J = 0,88 Hz, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,91 (d, J = 1,00 Hz, 1H), 3,81-3,82 (m, 1H), 3,573,59 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,34-3,35 (m, 1H), 2,52-2,55 (m, 1H), 2,132,16 (m, 1H). Exemplo 11 Preparação de 1-benzil-N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-3-hidroxipiperidina-3- carboxamida ("A301")
[00385] 11.1 3-Ciano-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0030
[00386] NaHSO3 (3,8 g) é adicionado a uma solução de 3- oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (5 g) em água / dietil éter (50 : 25 mL), e a mistura é agitada durante 15 min. KCN (2,4 g) é subse-quentemente adicionado. Quando a reação for concluída, as fases são separadas, e o produto é isolado por extração e cromatografia, forne-cendo 4,2 g (74 %) de um sólido laranja;
[00387] LCMS: (método A) 100,2 (M+H), TA. 3,32 min, 92,85 % (max);
[00388] 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 6,86 (s, 1H), 4,01 4,09 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 2,76-2,90 (m, 2H), 2,08 (d, J = 12,24 Hz, 1H), 1,30-1,50 (m, 2H).
[00389] 11.2 3-Hidroxipiperidina-3-carboxilato de metila
Figure img0031
[00390] HCl concentrado (20 mL) é adicionado a uma solução de 3-ciano-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (4,2 g) em MeOH (40 mL), e a mistura é aquecida ao refluxo. A água é subse-quentemente removida em vácuo, a mistura é neutralizada usando so-lução de NaHCO3 saturada, extraída com acetato de etila, secada sobre Na2SO4, e, após a evaporação, o resíduo é reagido sem outra puri-ficação.
[00391] LCMS: (método A) 160,2 (M+H), TA. 0,52 min, 14,78 % (max).
[00392] 11.3 1-Benzil-3-hidroxipiperidina-3-carboxilato de metila
Figure img0032
[00393] O produto bruto da etapa anterior é suspenso em 40 mL de DMF, e quantidades estequiométricas de K2CO3 e brometo de benzila são adicionadas. A mistura é aquecida a 80 °C durante 14 h, e o solvente é subsequentemente removido em vácuo. O resíduo é apreendido em água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com solução de NaCl saturada, secadas sobre Na2SO4 e, após concentração, purificadas sobre sílica gel, fornecendo 400 mg de um óleo amarelo;
[00394] LCMS: (método A) 150,0 (M+H), TA. 1,84 min, 26,66 % (max).
[00395] 11.4 Ácido 1-benzil-3-hidroxipiperidina-3-carboxílico
Figure img0033
[00396] Solução de NaOH a 10 % (2 mL) é adicionada a uma solução de 1-benzil-3-hidroxipiperidina-3-carboxilato de metila (400 mg) em THF : H2O (10 mL, 1:1), e a mistura é agitada em TA durante 3 h. A mistura é subsequentemente concentrada em vácuo e neutralizada usando solução de HCl a 1,5 N. O resíduo é suspenso em CH3OH : CH2Cl2 (1:1, 25 mL), e o resíduo inorgânico é filtrado. Re-evaporação fornece 200 mg de um sólido incolor;
[00397] 1H RMN: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 13,31 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 7,45-7,57 (m, 5H), 6,16 (s, 1H), 4,38 (d, J = 10,80 Hz, 1H), 4,17-4,22 (m, 1H), 3,18-3,23 (m, 1H), 2,98 (d, J = 11,56 Hz, 2H), 2,042,08 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 3H).
[00398] 11.5 1-Benzil-N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-3-hidroxipiperidina-3- carboxamida
Figure img0034
[00399] O ácido preparado acima é reagido com 3-cloro-5- flúorbenzilamina sob as condições descritas para acoplamento de amida ao T3P e submetido à preparação convencional e purificação;
[00400] LCMS: (método A) 378,0 (M+H), TA. 3,56 min, 95,42 % (max). Exemplo 12 Preparação de N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenil- azepane-3-carboxamida ("A66") e de N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3- hidróxi-2-oxo-1-fenilazepano-3-carboxamida ("A67")
[00401] 12.1 1-Fenilazepan-2-ona:
Figure img0035
[00402] Uma solução de ε-caprolactam (1 g) em 1,4-dioxano (10 mL) é selada em um vaso de reação com bromobenzeno (1,66 g) e Cs2CO3 (4,3 g). A mistura é desgaseificada com N2 durante 15 min. Xanthphos (0,307 g) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (0,243 g) são em seguida adicionados, e a mistura é aquecida a 100 °C durante 12 h. Quando a reação for concluída, os constituintes insolúveis são filtrados, e o solvente é removido por evaporação. O resíduo é purificado por cromatografia, fornecendo 1,2 g (72 %) do produto como sólido amarelo pálido;
[00403] LCMS: massa encontrada (M+1, 190,0)
[00404] Método: A-0,1 % de TFA em H2O, B-0,1 % de TFA em ACN: fluxo-2,0 mL/min.
[00405] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 μ) + modo ve
[00406] Tr (min) : 3,09 área% 95,94 (max), 97,13 (254 nm)
[00407] 12.2 2-Oxo-1-fenilazepano-3-carboxilato de etila:
Figure img0036
[00408] Bistrimetilsililamida de lítio (1 M em THF; 13 mL) é adicionado a -78 °C a uma solução de 1-fenilazepan-2-ona (1,2 g) em THF (20 mL). Após uma hora na temperatura indicada, cloroformiato de eti- la (0,65 g) é adicionado gota a gota. A mistura é subsequentemente deixada agitar em TA até a reação ser concluída. Quando a reação for concluída, a mistura é preparada usando gelo-água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com 10 % de solução de bicarbonato de sódio e solução de NaCl saturada. A fase orgânica é subsequentemente secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia fornece 300 mg (19 %) do produto;
[00409] LCMS: massa encontrada (M+1, 262,2)
[00410] Método: A- 0,1 % de TFA em H2O, B-0,1 % de TFA em ACN: fluxo-2,0 mL/min.
[00411] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5 μ) + modo ve
[00412] Tr (min) : 3,84 área% 90,35 (max), 86,73 (220 nm).
[00413] 12.3 Ácido 2-oxo-1-fenilazepano-3-carboxílico
Figure img0037
[00414] LiOH x H2O (111 mg) é adicionado a uma solução de 2-oxo- 1-fenilazepano-3-carboxilato de etila (300 mg) em THF/H2O = 8:2 (15 mL), e a mistura é agitada durante 1 h. Quando a reação for concluída, o solvente é removido em vácuo, e a mistura é neutralizada usando solução de HCl a 1,5 N. A solução aquosa é extraída com acetato de etila, e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas, fornecendo o produto com uma produção de 97 % (250 mg);
[00415] LCMS: massa encontrada (M+1, 234,0)
[00416] Método A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN: fluxo-2,0 mL/min.
[00417] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm) + modo ve
[00418] Tr (min) : 2,95 área% 97,57 (max), 97,38 (220 nm);
[00419] HPLC:
[00420] Método A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN, taxa de fluxo: 2,0mL/min
[00421] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 μm
[00422] Tr (min) : 2,90 área% 99,67 (max), 99,24 (254 nm)
[00423] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]12,45 (s, 1H), 7,39 7,35 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 3,98-3,87 (m, 2H), 3,53-3,47 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,77-1,60 (m, 4H).
[00424] 12.4 N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-2-oxo-1-fenilazepano-3- car- boxamida:
Figure img0038
[00425] Trietilamina (0,74 mL) e anidrido propanofosfórico (T3P; 1,02 g) são adicionados a 0 °C a uma solução de ácido 2-oxo-1- fenilazepano-3-carboxílico (250 mg) e 3-cloro-5-flúorbenzilamina (205 mg) em diclorometano (15 mL). Quando a reação foi levada à conclusão em TA, a mistura é diluída com mais diclorometano e lavada com 10 % de solução de bicarbonato de sódio e solução de NaCl saturada. A fase orgânica é tratada de uma maneira habitual, e o resíduo é purificado, fornecendo o produto como sólido incolor em uma produção de 87 % (350 mg);
[00426] LCMS: massa encontrada (M+1,375,2)
[00427] Método A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN: fluxo-2,0 mL/min.
[00428] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5μm) + modo ve
[00429] Tr (min) : 4,57 área% 98,66 (max), 97,22 (220 nm)
[00430] HPLC:
[00431] Método A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN, taxa de fluxo: 2,0 mL/min
[00432] Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 μm
[00433] Tr (min) : 4,63 área% 97,55 (max), 97,87 (220 nm);
[00434] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8,37-8,36 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,27-7,20 (m, 6H), 4,44-4,38 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 2H), 3,60-3,59 (m, 1H), 2,03-2,01 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,78-1,63 (m, 4H).
[00435] 12.5 N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1- fenilazepa- no-3-carboxamida
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[00436] Etóxido de sódio (20 % em etanol) (0,91 mL) e hidroperóxi- do de terc-butila (70 % de solução aquosa; 0,37 mL) são lentamente adicionados a 0 °C a uma solução de N-(3-cloro-5-flúorbenzil)-2-oxo-1- fenilazepano-3-carboxamida (350 mg) em terc-butanol (10 mL). Quando a adição for concluída, a mistura é agitada a 75 °C durante 1 h e, após a conclusão, os constituintes voláteis são removidos em vácuo. O resíduo é apreendido com água e acetato de etila, a fase orgânica é tratada como descrito, e o resíduo é purificado sobre HPLC quiral.
[00437] "A66":
[00438] LCMS: massa encontrada (M+1, 391,0)
[00439] Método A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN: fluxo - 2,0 mL/min.
[00440] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5μm) + modo ve
[00441] Tr (min) : 4,86 área% 98,24 (max), 94,59 (254nm)
[00442] HPLC:
[00443] Método A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN, taxa de fluxo: 2,0 mL/min
[00444] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 μm
[00445] Tr (min) : 5,01 área% 99,39 (max), 96,44 (254 nm);
[00446] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,62 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 9,3, 1,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,37 (dd, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,95 (dd, J = 14,5, 9,0 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 14,8, 5,4 Hz, 1H), 2,26 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,66 (m, 1H).
[00447] "A67":
[00448] LCMS: massa encontrada (M+1, 391,0)
[00449] Método A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN: fluxo- 2,0 mL/min.
[00450] Coluna: X Bridge C8 (50 x 4,6 mm,3,5μm) + modo ve
[00451] Tr (min) : 4,86 área% 98,09 (max), 95,22 (254nm)
[00452] HPLC:
[00453] Método A: 0,1 % de TFA em H2O, B: 0,1 % de TFA em ACN, taxa de fluxo -2,0 mL/min
[00454] Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm)
[00455] Tr (min) : 5,01 área% 99,15 (max), 96,19 (254 nm);
[00456] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8,62 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 7,13 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 15,9, 6,4 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 15,8, 6,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 14,7, 5,6 Hz, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,90 - 1,72 (m, 4H), 1,66 (m, 1H).
[00457] Os seguintes compostos são obtidos analogamente
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IC5o: 10 nM - 1 μM = A 1 μM - 10 μM = B > 10 μM = C
[00458] Os seguintes exemplos se referem aos medicamentos: Exemplo A: Frasconetes de injeção
[00459] Uma solução de 100 g de um composto ativo da Fórmula I e 5 g de hidrogenfosfato de dissódio em 3 l de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido hidroclórico a 2 N, filtrada estéril, transferida em frasconetes de injeção, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de composto ativo.
Exemplo B: Supositórios
[00460] Uma mistura de 20 g de um composto ativo da Fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é derretida, vertida em moldes e deixada resfriar. Cada supositório contém 20 mg de composto ativo.
Exemplo C: Solução
[00461] Uma solução é preparada de 1 g de um composto ativo da Fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é preparada até 1 l e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios.
Exemplo D: Unguento
[00462] 500 mg de um composto ativo da Fórmula I são misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
[00463] Uma mistura de 1 kg de composto ativo da Fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de es- tearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para fornecer comprimidos de uma tal maneira que cada comprimido contenha 10 mg de composto ativo.
Exemplo F: Drágeas
[00464] Os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
Exemplo G: Cápsulas
[00465] 2 kg de composto ativo da Fórmula I são introduzidos em cápsulas de gelatina duras de uma maneira convencional de uma tal maneira que cada cápsula contenha 20 mg do composto ativo.
Exemplo H: Ampolas
[00466] Uma solução de 1 kg de composto ativo da Fórmula I em 60 l de água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampolas, liofi- lizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de composto ativo.

Claims (6)

1. Compostos, caracterizados pelo fato de que são selecio-nados do grupo: "A56" (S)-3-(1,1-Dioxo-1l6-tiomorfolina-4-carbonil)-3-hidróxi-1- fenilpirrolidin-2-ona "A57" (S)-3-Hidróxi-3-[4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carbonil]-1-fenil- pirrolidin-2-ona "A58" N-(3-Imidazol-1-il-propil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenil- pirrolidina-3-carboxamida "A59" N-(2-Dimetilaminoetil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina- 3-carboxamida "A60" N-[2-(4-Fenoxifenil)etil]-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina- 3-carboxamida "A61" N-(2-Dimetilaminoetil)metil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenil- pirrolidina-3-carboxamida "A62" N-(2-Morfolin-4-il-2-oxoetil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenil- pirrolidina-3-carboxamida "A63" N-[2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil]-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenil- pirrolidina-3-carboxamida "A64" N-(3-Dimetilaminopropil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenil- pirrolidina-3-carboxamida "A65" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpiperidina-3- carboxamida "A66" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenilazepano- 3-carboxamida "A67" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenilazepano- 3-carboxamida "A68" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(1H-indol-6-il)-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A69" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-[3-(3-carbamoilfenilcarbamoil)- fenil]-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A70" (S)-3-((E)-But-2-enoil)-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona "A71" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-8-acetil-4-hidróxi-3-oxo-2-fenil- 2,8-diazaspiro[4,5]decano-4-carboxamida "A72" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-[3-(morfolina-4- carbonil)fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A73" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-[3-(metanossulfonil- metilamino)fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A74" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-[3-(morfolina-4- carbonil)fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A75" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(3-ciclopropilcarbamoilfenil)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A76" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(3-ciclobutilcarbamoilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A77" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-[3-(pirrolidina- 1-carbonil)fenil]pirrolidina-3-carboxamida "A78" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(6- propionilaminopiridin-3-il)pirrolidina-3-carboxamida "A79" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(3-etanossulfonilaminofenil)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A80" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(3- ciclopropanossulfonilaminofenil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3- carboxamida "A81" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-benzil-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A82" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(3-ciclopropilcarbamoilfenil)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A83" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-[3-(pirrolidina- 1-carbonil)fenil]pirrolidina-3-carboxamida "A84" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(3-etanossulfonilaminofenil)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A85" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(3- ciclopropanossulfonilaminofenil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3- carboxamida "A86" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-benzil-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A87" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A88" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-[3-(2-hidroxi- etilcarbamoil)fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A89" 3-(2-Benzilacriloil)-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona "A90" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenetil- pirrolidina-3-carboxamida "A91" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-[3-(2-hidroxi- etilcarbamoil)fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A92" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenetil- pirrolidina-3-carboxamida "A93" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-{3-[(2-hidroxi- etil)metilcarbamoil]fenil}-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A94" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-[3-(3-hidroxi- propilcarbamoil)fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A95" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-[3-(piperidin- 1-carbonil)fenil]pirrolidina-3-carboxamida "A96" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A97" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(6-cianopiridin-3-il)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A98" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(5-cianopiridin-3-il)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A99" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(6- triflúormetilpiridin-3-il)pirrolidina-3-carboxamida "A100" 5-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-2-metilnicotinato de metila "A101" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-oxo-1- fenilpirrolidina-3-carboxamida "A102" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-{3-[(2-hidroxi- etil)metilcarbamoil]fenil}-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A103" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-[3-(3-hidroxi- propilcarbamoil)fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A104" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-[3-(piperidin- 1-carbonil)fenil]pirrolidina-3-carboxamida "A105" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(1-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A106" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(6-cianopiridin-3-il)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A107" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(5-cianopiridin-3-il)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A108" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(6- triflúormetilpiridin-3-il)pirrolidina-3-carboxamida "A109" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-4,4-dimetil-2-oxo-1- fenilpirrolidina-3-carboxamida "A110" (S)-3-(2-Benzilacriloil)-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona "A111" (R)-3-(2-Benzilacriloil)-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona "A112" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(1-hidroximetil-3- triflúormetil-1H-indol-5-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A113" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-8-hidróxi-7-oxo-6-fenil-2-oxa-6-aza- spiro[3.4]octano-8-carboxamida "A114" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(8-flúor-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A115" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(1-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-7-il)pirrolidina-3-carboxamida "A116" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(6-metilaminopiridin-3- il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A117" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(5-metilpiridin-3-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A118" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(3,4-Di-hidro-2H-pirido[3,2-b]-1,4- oxazin-7-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A119" N-( 3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-5-metil-2-oxo-1-fenil- pirrolidina-3-carboxamida "A120" 3-[(3-Cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-1-fenilpirrolidin-3-ol "A121" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-benzil-3-hidróxipirrolidina-3- carboxamida "A122" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(4-acetilaminociclo-hexil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A123" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(4- metanossulfonilaminociclo-hexil)-2-oxopirrolidina-3- carboxamida "A124" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(4-etanossulfonilaminociclo- hexil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A125" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-((1S,2R,3S)-2,3-di-hidroxiciclo- hexil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A126" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(3-acetilaminociclo-hexil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A127" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(4-etilaminociclo-hexil)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A128" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(3-etanossulfonilaminociclo- hexil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A129" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-((3aR,4S,7aS)-2,2-dimetil-hexa- hidrobenzo-1,3-dioxol-4-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3- carboxamida "A130" 5-[3-(3-Cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-isoftalamida "A131" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo- [1,3']bipirrolidinil-3-carboxamida "A132" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A133" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(3-metilcarbamoilfenil)- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A134" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(3-Dimetilcarbamoilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A135" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A136" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-benzil-3-hidróxi-2-oxopirrolidina- 3-carboxamida "A137" N-[2-(3-Cloro-5-flúorfenil)etil]-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A138" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(6-metoxipiridin-3-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A139" N-[2-(3-Cloro-5-flúorfenil)etil]-1-(6-acetilaminopiridin-3-il)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A140" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-benzil-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A141" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-benzil-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A142" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-[5-metil-6-(3-oxo- morfolin-4-il)-piridin-3-il]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A143" N-[2-(2-Triflúormetilfenil)etil]-1-(6-acetilaminopiridin-3-il)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A144" N-[2-(2-Triflúormetilfenil)etil]-1-(3-carbamoilfenil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A145" N-[1-(3-Flúorfenil)etil]-3-hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidina-3- carboxamida "A146" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(2-metilcarbamoil- benzofuran-5-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A147" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A148" 4-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-ciclo-hexanocarboxilato de etila "A149" N-[2-(3-Cloro-5-flúorfenil)etil]-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A150" N-[2-(3-Cloro-5-flúorfenil)etil]-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A151" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo-1,4-oxazin-7-il)pirrolidina-3-carboxamida "A152" Ácido 4-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-ciclo-hexanocarboxílico "A153" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-(1H-indol-6-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A154" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-(1H-indol-6-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A155" N-[2-(3-Cloro-5-flúorfenil)etil]-(S)-1-(6-acetilaminopiridin-3-il)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A156" N-[2-(3-Cloro-5-flúorfenil)etil]-(R)-1-(6-acetilaminopiridin-3- il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A157" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(4-metilcarbamoilciclo- hexil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A158" N-(2-Oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A159" N-[2-(3-Cloro-5-flúorfenil)etil]-(R)-1-(3-carbamoilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A160" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-(3- metanossulfonilaminofenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A161" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-(3-metilcarbamoil- fenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A162" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-(3-metilcarbamoil- fenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A163" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(3-ciclobutilcarbamoilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A164" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(3-ciclobutilcarbamoilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A165" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-[3-(metanossulfonil- metilamino)fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A166" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-[3-(metanossulfonil- metilamino)fenil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A167" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-[6-(3-oxomorfolin- 4-il)-piridin-3-il]pirrolidina-3-carboxamida "A168" N-([2-(3-Cloro-5-flúorfenil)etil]-3-hidróxi-1-(1H-indazol-5-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A169" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(1-fenil-1H- pirazol-4-il)pirrolidina-3-carboxamida "A170" 4-{4-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-pirazol-1-il}-piperidina-1-carboxilato de terc- Butila "A171" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(6- propionilaminopiridin-3-il)pirrolidina-3-carboxamida "A172" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(6- propionilaminopiridin-3-il)pirrolidina-3-carboxamida "A173" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(6-morfolin-4-ilpiridin-3- il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A174" N-[2-(3-Flúorfenil)etil]-1-(6-acetilaminopiridin-3-il)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A175" N-[2-(2-Flúorfenil)etil]-1-(6-acetilaminopiridin-3-il)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A176" N-(3,5-Diflúorbenzil)-1-(6-acetilaminopiridin-3-il)-3-hidróxi-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A177" N-[2-(3-Flúorfenil)etil]-1-(3-carbamoilfenil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A178" N-(3,5-Diflúorbenzil)-1-(3-carbamoilfenil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A179" N-[2-(2-Flúorfenil)etil]-1-(3-carbamoilfenil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A180" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(1-piperidin-4-il- 1H-pirazol-4-il)pirrolidina-3-carboxamida "A181" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A182" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-(4-metoxibenzil)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A183" N-[2-(3-Flúorfenil)etil]-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A184" N-[2-(2-Flúorfenil)etil]-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A185" N-(3,5-Diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A186" N-(2-Cloro-3-flúorbenzil)-1-(6-acetilaminopiridin-3-il)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A187" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-fenil- carbamoilmetilpirrolidina-3-carboxamida "A188" N-[2-(3,5-Diflúorfenil)etil]-1-(6-acetilaminopiridin-3-il)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A189" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-(1H-indazol-5-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A190" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-(1H-indazol-5-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A191" N-[2-(3-Cloro-5-flúorfenil)etil]-(S)-3-hidróxi-1-(1H-indazol-5- il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A192" N-[2-(3-Cloro-5-flúorfenil)etil]-(R)-3-hidróxi-1-(1H-indazol-5- il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A193" N-(2-Cloro-3-flúorbenzil)-1-(3-carbamoilfenil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A194" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(2-etilcarbamoilbenzofuran-5- il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A195" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(2-etilcarbamoilbenzofuran-5- il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A196" N-(2-Cloro-3-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A197" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo-1,4-oxazin-7-il)pirrolidina-3-carboxamida "A198" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo-1,4-oxazin-7-il)pirrolidina-3-carboxamida "A199" N-[2-(3,5-Diflúorfenil)etil]-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A200" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(2-metil-1H-indol-5-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A201" N-[2-(3,5-Diflúorfenil)etil]-1-(3-carbamoilfenil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A202" 3-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-ciclo-hexanocarboxilato de etila "A203" Ácido [3-(3-Cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-acético "A204" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(3-carbamoil-5-triflúormetilfenil)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A205" 5-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxilato de etila "A206" N-(2-Cloro-3-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(1H-indol-5-il)-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A207" N-[2-(3,5-Diflúorfenil)etil]-3-hidróxi-1-(1H-indol-5-il)-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A208" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-metilcarbamoilmetil-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A209" N-(3,5-Diflúorbenzil)-3-hidróxi-1-(1H-indol-5-il)-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A210" N-[2-(2-Flúorfenil)etil]-3-hidróxi-1-(1H-indol-5-il)-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A211" 5-[3-(3-Cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "A212" N-[2-(3-Flúorfenil)etil]-3-hidróxi-1-(1H-indol-5-il)-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A213" 3-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-ilmetil]-azetidina-1-carboxilato de terc-butila "A214" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(7-oxo-5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-3-il)pirrolidina-3-carboxamida "A215" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "A216" 5-[3-(3-Cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-nicotinamida "A217" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(2-ciano-1H-indol-5-il)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A218" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-azetidin-3-ilmetil-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A219" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-[2-(5-flúor-1H-indol-3-il)etil]-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A220" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(tetra-hidropiran- 4-ilmetil)pirrolidina-3-carboxamida "A221" N-[2-(3,5-Diflúorfenil)etil]-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A222" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A223" N-[2-(3,5-Diflúorfenil)etil]-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A224" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(3-ciano-1H-indol-5-il)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A225" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-[(R)-1-(tetra- hidrofuran-2-il)metil]pirrolidina-3-carboxamida "A226" Ácido 4-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-ilmetil]ciclo-hexanocarboxílico "A227" Ácido 4-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-ilmetil]ciclo-hexanocarboxílico "A228" (1S,5R,6S)-6-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidin-1-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila "A229" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(1S,5R,6S)-3-azabiciclo- [3.1.0]hex-6-il-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A230" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-((1S,5R,6S)-3-etanossulfonil-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3- carboxamida "A231" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-((1S,5R,6S)-3-acetil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3- carboxamida "A232" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(1-metil-1H- benzimidazol-2-ilmetil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A233" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo- [1,3']bipirrolidinil-3-carboxamida "A234" N-(2-Cloro-4,5-diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A235" N-(5-Cloro-2,4-diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A236" N-(2,4,6-Triflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A237" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-[2-(2,4-Diflúorfenil)etil]-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A238" 5-[(S)-3-(3-Cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-1H-indol-3-carboxamida "A239" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-(2-metil-1H-indol-5- il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A240" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-(2-metil-1H-indol-5- il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A241" N-(4-Cloro-2-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A242" N-(2-Cloro-4-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A243" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-[(S)-1-(tetra- hidrofuran-2-il)metil]pirrolidina-3-carboxamida "A244" N-(2-Cloro-3,6-diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A245" N-(2,4,5-Triflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A246" N-(2,3,6-Triflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A247" N-(3-Cloro-4-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A248" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-carbamoilmetil-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A249" N-(4-Cloro-2,6-diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A250" N-(3-Cloro-2,6-diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A251" N-(3-Cloro-2,4-diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A252" N-(3,5-Diflúorbenzil)-1-ciclobutilmetil-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A253" N-(3-Flúorbenzil)-1-(3,4-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A254" N-(3-Flúorbenzil)-(S)-1-(2,3-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A255" N-(4-Flúorbenzil)-(S)-1-(2,3-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A256" N-(3-Flúorbenzil)-(S)-1-ciclo-hexilmetil-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A257" N-(4-Flúorbenzil)-1-(3,4-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A258" N-(5-Metilisoxazol-3-ilmetil)-1-(3,4-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2- oxopiperidina-3-carboxamida "A259" N-(Piridin-2-ilmetil)-(S)-1-(2,3-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A260" N-(Piridin-2-ilmetil)-(R)-1-(2,3-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A261" N-(3-Flúorbenzil)-(R)-1-(2,3-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A262" N-(4-Flúorbenzil)-(R)-1-(2,3-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A263" N-(3-Flúorbenzil)-(R)-1-ciclo-hexilmetil-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A264" N-(3,4,5-Triflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A265" N-(4-Cloro-3-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A266" N-(2,3,5-Triflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A267" 3-(1,3-Di-hidroisoindol-2-carbonil)-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin- 2-ona "A268" 1-Benzil-3-(1,3-di-hidroisoindol-2-carbonil)-3-hidroxi- pirrolidin-2-ona "A269" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(1H-benzimidazol-2-ilmetil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A270" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-benzotiazol-2-ilmetil-3-hidróxi-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A271" Ácido 3-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-propiônico "A272" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(3-metil-3H-imidazol-4- ilmetil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A273" Ácido 4-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-ilmetil]ciclo-hexanocarboxílico "A274" Ácido 4-[3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-ilmetil]ciclo-hexanocarboxílico "A275" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-((1S,5R,6S)-3-etil-3-aza- biciclo[3.1.0]hex-6-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3- carboxamida "A276" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(2-metil-2H-pirazol-3- ilmetil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A277" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(1H-pirazol-3- ilmetil)pirrolidina-3-carboxamida "A278" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(4-metilcarbamoilciclo- hexilmetil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A279" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(1H-imidazol-4-ilmetil)- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A280" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(1,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A281" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1'-metanossulfonil-2- oxo[1,3']bipirrolidinil-3-carboxamida "A282" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-[(2-hidroxi- etilcarbamoil)metil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A283" N-(2-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A284" N-(2,3,4-Triflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A285" N-(2,3-Diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A286" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(3,3-diflúor-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indol-5-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A287" N-(3-Flúorbenzil)-1-(4-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxopiperidina- 3-carboxamida "A288" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(3,3-diflúor-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indol-5-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A289" N-(2,6-Diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A290" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-ilmetil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "A291" N-(3-cloro-5-flúorbenzil-)(R)-1'-acetil-3-hidróxi-2-oxo- [1,3']bipirrolidinil-3-carboxamida "A292" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1'-metanossulfonil-2- oxo[1,3']bipirrolidinil-3-carboxamida "A293" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(4-metilciclo-hexil)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "A294" N-(5-Metilisoxazol-3-ilmetil)-1-(2,3-Diflúorbenzil)-3-hidróxi-2- oxopiperidina-3-carboxamida "A295" N-(4-Metilbenzil)-1-(2,3-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A296" N-(2-Flúorbenzil)-1-(2,3-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo- piperidina-3-carboxamida "A297" N-(5-Metilpirazin-2-ilmetil)-1-(2,3-diflúorbenzil)-3-hidróxi-2- oxopiperidina-3-carboxamida "A298" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-piridin-2-il- pirrolidina-3-carboxamida "A299" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-piridin-2-il- pirrolidina-3-carboxamida "A300" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(2-carbamoiletil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "A301" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-benzil-3-hidroxipiperidina-3- carboxamida "A302" 3-[(3-Cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-3-hidróxi-1-fenil- piperidin-2-ona "A303" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3,4-di-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "A304" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-5-flúor-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B1" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(2-ciano-1H-indol-5-il)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B2" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(8-flúor-2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B3" N-(2-Cloro-6-flúorbenzil)- (S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)- pirrolidina-3-carboxamida "B4" N-(5-Cloro-2-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B5" N-[2-(2-Flúorfenil)etil]-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B6" N-[2-(3-Flúorfenil)etil]-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B7" N-(3,5-Diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B8" N-( 3,5-Diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-(1H-indol-5-il)-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "B9" N-(2-Cloro-3-flúorbenzil)-(S)-1-(6-acetilaminopiridin-3-il)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B10" N-( [2-(3-Flúorfenil)etil]-(S)-3-hidróxi-1-(1H-indol-5-il)-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "B11" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B12" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(4-cloro-2-metóxi-5-metilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B13" 3-cloro-5-flúorbenzilamida de ácido 1-(5-Cloro-2-metoxi- fenil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxílico "B14" (S)-3-hidróxi-1-(1H-indol-5-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxílico acid [2-(2-flúorfenil)etil]-amida "B15" N-(2-Cloro-3-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B16" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-benzil-3-hidroxipiperidina-3- carboxamida "B17" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(4-bromo-3-hidroximetilfenil)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B18" 3-[(3-Cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-1-ciclo-hexilmetil-3- hidroxipiperidin-2-ona "B19" 1-Benzil-3-[(3-cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-piperidin-3-ol "B20" 1-Benzil-3-[(3-flúorbenzilamino)metil]-piperidin-3-ol "B21" (S)-1-Benzil-3-[(4-flúorbenzilamino)metil]-piperidin-3-ol "B22" (S)-1-(2,3-Diflúorbenzil)-3-[(3-flúorbenzilamino)metil]-3- hidroxipiperidin-2-ona "B23" (R)-1-(2,3-Diflúorbenzil)-3-[(3-flúorbenzilamino)metil]-3- hidroxipiperidin-2-ona "B24" N-(2,5-Diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B25" N-(3-Cloro-2-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B26" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(2-Flúor-5-triflúormetilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B27" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(4-Cloro-3-triflúormetilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B28" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(3-carbamoil-4-flúorfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B29" 3-[(3-Cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-3-hidróxi-1-fenil- pirrolidin-2-ona "B30" 1-Benzil-3-[(3-cloro-5-flúorbenzilamino)metil]pirrolidin-3-ol "B31" 1-Benzil-3-[(3-cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-3-hidroxi- piperidin-2-ona "B32" 3-[(3-Cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-3-hidróxi-1-fenil- piperidin-2-ona "B33" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(2-metil-3H-imidazo[4,5- b]piridin-6-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B34" N-(3-Cloro-2,5-diflúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B35" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(3H-imidazo[4,5-b]- piridin-6-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B36" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-triflúormetil- 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B37" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-[2-(1H-indol-3-il)- etil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B38" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-[2-(1H-indol-3-il)- etil]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B39" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(2-Flúor-5-triflúormetilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B40" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B41" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B42" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(2-Flúor-5-triflúormetilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B43" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(3-triflúormetil- 1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B44" 1-Benzil-3-[(3,5-diflúorbenzilamino)metil]-piperidin-3-ol "B45" 3-[(4-Flúorbenzilamino)metil]-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona "B46" 3-[(3,5-Diflúorbenzilamino)metil]-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2- ona "B47" 3-{[2-(4-Flúorfenil)etilamino]metil}-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin- 2-ona "B48" 3-[(3-Flúorbenzilamino)metil]-3-hidróxi-1-fenilpirrolidin-2-ona "B49" 3-Hidróxi-3-[(4-metilbenzilamino)metil]-1-fenilpirrolidin-2-ona "B50" N-(2-Oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)-3-hidróxi-2-oxo-1- (2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3- carboxamida "B51" 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-1,3-dicarboxilato de 3-Benzil 1- terc-butila "B52" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(4- triflúormetilpiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxamida "B53" 3-isopropil 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-1,3-dicarboxilato de 1- Benzila "B54" (S)-1-Benzil-3-[(3-cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-3-hidroxi- piperidin-2-ona "B55" (R)-1-Benzil-3-[(3-cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-3-hidroxi- piperidin-2-ona "B56" N-(3-Flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B57" N-(3-Flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetra- hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B58" (R)-3-[(3-Cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-3-hidróxi-1-fenil- pirrolidin-2-ona "B59" (S)-3-[(3-Cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-3-hidróxi-1-fenil- pirrolidin-2-ona "B60" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-(1H-indazol-3- ilmetil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B61" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-(2-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B62" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-(2-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B63" (S)-3-[(3-Cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-1-ciclo-hexilmetil-3- hidroxipiperidin-2-ona "B64" (R)-3-[(3-Cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-1-ciclo-hexilmetil-3- hidroxipiperidin-2-ona "B65" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(2-flúor-4-triflúormetilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B66" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(2-flúor-4-metilfenil)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B67" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(2-flúor-5-triflúormetilfenil)-3- hidróxi-2-oxopiperidina-3-carboxamida "B68" 6-{3-[(3-Cloro-5-flúorbenzilamino)metil]-3-hidróxi-2-oxo- piperidin-1-il}-3,4-di-hidro-1H-quinolin-2-ona "B69" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-ilmetil)pirrolidina-3-carboxamida "B70" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(5-carbamoil-2-flúorfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B71" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-di- hidro-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B72" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-triflúormetil- 1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B73" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(3-triflúor- metil-1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B74" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(3-triflúor- metil-1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B75" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B76" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-triflúormetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B77" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-di- hidrobenzotiazol-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B78" 5-[(S)-3-(3-Cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B79" 5-[(R)-3-(3-Cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B80" 5-[(S)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxilato de etila "B81" 5-[(R)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxilato de etila "B82" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-[1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B83" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2- triflúormetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirrolidina-3- carboxamida "B84" Ácido 5-[(S)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxílico "B85" Ácido 5-[(R)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidin-1-il]-1H- indol-2-carboxílico "B86" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2- triflúormetil-1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B87" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(1-cianometil-1H-pirazol-4-il)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B88" N-Etil-5-[(R)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B89" N-Isopropil-5-[(R)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B90" N,N-Dimetil-5-[(R)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B91" acetato de 3-(3-Cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-2-oxo-1-(2- oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidin-3-ila "B92" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-(3H-imidazo- [4,5-b]piridin-6-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B93" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-(3H-imidazo- [4,5-b]piridin-6-il)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B94" N-Etil-5-[(S)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B95" N,N-Dimetil-5-[(S)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B96" N-Metil-5-[(S)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B97" N-Isopropil-5-[(S)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B98" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B99" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-[1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B100" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-[1-(2-metoxietil)-1H- pirazol-4-il]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B101" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(4-sulfamoil- fenil)pirrolidina-3-carboxamida "B102" N-Metil-5-[(R)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2- oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B103" (S)-3-Hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)- pirrolidina-3-carboxamida "B104" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(3-triflúormetil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B105" 3-{2-terc-butoxicarbonilamino-5-[3-(3-cloro-5- flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]- fenil}propionato de metila "B106" Ácido 3-{2-terc-butoxicarbonilamino-5-[3-(3-cloro-5- flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]- fenil}propiônico "B107" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(3-sulfamoilfenil)- pirrolidina-3-carboxamida "B108" N-({2-[2-(2-Aminoetóxi)-etóxi]etil})-5-[(S)-3-(3-cloro-5- flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-1H-indol- 2-carboxamida "B109" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(7-flúor-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B110" N-[2-(3,5-Diflúorfenil)etil]-(S)-3-hidróxi-1-(1H-indol-5-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida
Figure img0170
N-[2-(3,5-Diflúorfenil)etil]-(R)-3-hidróxi-1-(1H-indol-5-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "B112" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-[2-(morfolina-4- carbonil)-1H-indol-5-il]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B113" N-[2-(2-Aminoetóxi)etil]-5-[(S)-3-(3-cloro-5- flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-1H-indol- 2-carboxamida "B114" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-[2-(azetidina-1-carbonil)-1H- indol-5-il]-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B115" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(4-sulfamoilfenil)- pirrolidina-3-carboxamida "B116" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(1-cianometil-1H-pirazol-4-il)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B117" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-(1-cianometil-1H-pirazol-4-il)- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B118" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(4-acetilsulfamoilfenil)-3-hidróxi- 2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B119" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(1-carbamoilmetil-1H-pirazol- 4-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B120" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(1-feniletil)- pirrolidina-3-carboxamida "B121" N-(2-hidroxietil)-5-[(S)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B122" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-[2-(4-metilpiperazin- 1-carbonil)-1H-indol-5-il]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B123" 4-{5-[(S)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carbonil}-piperazina-1-carboxilato de terc-butila "B124" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-1-(5-flúor-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidro- quinolin-6-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B125" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B126" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-[2-(piperazin- 1-carbonil)-1H-indol-5-il]pirrolidina-3-carboxamida "B127" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-cloro-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4- tetra-hidroquinolin-6-il)pirrolidina-3-carboxamida "B128" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(3-dimetilsulfamoilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B129" N-(2-Aminofenil)-5-[(S)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B130" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B131" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B132" N-(2-Aminoetil)-5-[(S)-3-(3-cloro-5-flúorbenzilcarbamoil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidin-1-il]-1H-indol-2-carboxamida "B133" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-[2-(1H-benzoimidazol-2-il)- 1H-indol-5-il]-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B134" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(2-hydrazinocarbonil-1H- indol-5-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B135" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-[2-(3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il)-1H-indol-5-il]-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B136" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-benzilóxi-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "B137" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3- carboxamida "B138" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-1-benzilóxi-3-hidróxi-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "B139" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(3-triflúor- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B140" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-2-oxo-1-(3- triflúormetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)pirrolidina-3- carboxamida "B141" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-(4-metilsulfamoil- fenil)-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B142" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(4-benzilsulfamoilfenil)-3- hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B143" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-[4-(benzilmetilsulfamoil)fenil]- 3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B144" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-1-(1-metil-1H-indol-5-il)-2- oxopirrolidina-3-carboxamida "B145" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-1-hidroximetil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "B146" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(R)-3-hidróxi-1-hidroximetil-2-oxo- pirrolidina-3-carboxamida "B147" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(3-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-5-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3-carboxamida "B148" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-triflúormetil- 1H-benzimidazol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B149" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-sulfamoil- 1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B150" (3S)-N-[(3-Cloro-5-flúorfenil)metil]-1-(2,2-dioxo-1,3-di-hidro- 2,1-benzotiazol-5-il)-3-hidróxi-2-oxopirrolidina-3- carboxamida "B151" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-(2,2-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidro- 2lambda*6*-benzo[c]tiazin-6-il)-3-hidróxi-2-oxo-1-(2- sulfamoil-1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B152" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-[((R)-1-dimetilcarbamoil-2- metilpropilcarbamoil)metil]-3-hidróxi-2-oxo-1-(2-sulfamoil- 1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B153" N-(3-Cloro-5-flúorbenzil)-(S)-1-[((S)-3-amino-1- metilcarbamoilpropilcarbamoil)metil]-3-hidróxi-2-oxo-1-(2- sulfamoil-1H-indol-5-il)pirrolidina-3-carboxamida "B154" N-(3-Hidróxi-2-oxo-1-fenilpirrolidin-3-il)benzamida e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estere- oisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções.
2. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que compre-endem pelo menos um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes.
3. Uso dos compostos, como definidos na reivindicação 1, e sais farmaceuticamente utilizáveis, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, ca-racterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de tumores, metástases de tumor, doenças proliferati- vas das células mesangiais, hemangioma, retinopatia proliferativa, artrite reumatoide, neovascularização aterosclerótica, psoríase, neovas- cularização ocular, osteoporose, diabetes e obesidade, leucemia lin- foide, linfoma, malária e hipertrofia da próstata.
4. Uso dos compostos, como definidos na reivindicação 1, e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de tumores, sendo que uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito composto é utilizada em combinação com um composto do grupo (1) modulador de receptor de estrogênio, (2) modulador de receptor de androgênio, (3) modulador de receptor de retinoide, (4) agente citotó- xico, (5) agente antiproliferativo, (6) inibidor de prenil-proteína transfe-rase, (7) inibidor de HMG-CoA redutase, (8) inibidor de HIV protease, (9) inibidor de transcriptase reversa e (10) outros inibidores de angio- gênese.
5. Uso dos compostos, como definidos na reivindicação 1, e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de tumores, sendo que uma quantidade terapeuticamente eficaz do dito composto é utilizada em combinação com radioterapia e um composto do grupo (1) modulador de receptor de estrogênio, (2) modulador de receptor de androgênio, (3) modulador de receptor de retinoide, (4) agente citotóxico, (5) agente antiproliferativo, (6) inibidor de prenil- proteína transferase, (7) inibidor de HMG-CoA redutase, (8) inibidor de HIV protease, (9) inibidor de transcriptase reversa e (10) outros inibido-res de angiogênese.
6. Kit, caracterizado pelo fato de que consiste em pacotes separados de: (a) uma quantidade eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1, e/ou sais farmaceuticamente utilizáveis e estereoi- sômeros do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as pro-porções, e (b) uma quantidade eficaz de um outro composto ativo de medicamento.
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