EA026851B1 - Циклические амиды в качестве ингибиторов метар-2 - Google Patents

Циклические амиды в качестве ингибиторов метар-2 Download PDF

Info

Publication number
EA026851B1
EA026851B1 EA201401081A EA201401081A EA026851B1 EA 026851 B1 EA026851 B1 EA 026851B1 EA 201401081 A EA201401081 A EA 201401081A EA 201401081 A EA201401081 A EA 201401081A EA 026851 B1 EA026851 B1 EA 026851B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydroxy
chloro
carboxamide
fluorobenzyl
oxo
Prior art date
Application number
EA201401081A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201401081A1 (ru
Inventor
Тимо Генрих
Франк Ценке
Мирей Крир
Маня Фризе-Хамим
Джейяпракашнараянан Синисами
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of EA201401081A1 publication Critical patent/EA201401081A1/ru
Publication of EA026851B1 publication Critical patent/EA026851B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)в которой R, R, R, R, R, R, X и Y имеют значения, указанные в п.1, являются ингибиторами метионинаминопептидазы и могут применяться для лечения опухолей.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы I
в которой
К означает ΝΚ2Κ4, А1к, С(=СН2)[С(К4)2]пАг2, Не!2, О[С(К4)2]пАг2 или ОА,
X означает СО или СН2,
Υ означает СО или СН2,
К1 означает Н, [С(К4)2]пАг1, (СН2)пНе!, (СН2)пСус, [С(К4)2]пСООН, ^(Κ^,ΧΟΝΗΑγ1, [С(К4Ь]пСО^2, [С(К4)2]ηNНА, [С(К4Ь]п^2, О[С(К4)2]пАг1, [С(К4)2]пОК7, [С(К4)2]пСОО(СН2)пАг1, [С(К4)2]пСООА, [0(^)^0014^0(^)^00^^ или [С(К4)2]пСОNНСК4[(СН2)пN(К4)2]СОN(К4)2,
К2 означает Н, [С(К4)2]пАг2, (СН2)пСОНе!1, (СН2)пСОАг2, (СН2)1ЛА2 или (СН2)пНе!,
К3 означает ОН или ОСОА,
К4 означает Н или алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С,
К2 и К4 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где СН2 группа также может быть заменена на ЖСН2)тОН или 8О2,
К5, К6, каждый независимо друг от друга, означает Н, Р или А,
К5 и К6 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где СН2 группа также может быть заменена на NСОА или О,
К7 означает Н или А,
Аг1 означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством На1, ОН, ОА, ΟΟΝ^, ПАНА. Ο0ΝΑ2, 41180=0 СОМ1С\с. 14Н8О2Сус, (ΌΝΙΙΑγ. СОНе!1 и/или
ΝΑ8Ο2Α,
Аг2 означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством На1, А, ΟΟΝ^ и/или ОАг3,
Аг3 означает фенил, который незамещен или монозамещен посредством ΝΡ2,
Не! означает моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N и/или О, и/или 8, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством На1, А, ОА, ΟΝ, 411 = 4100 ΝΑ2, Ν02, ΟΝ, СООН, СООА, (СН2)пСО14Н2, (СН2)пС014НА, (Ο^^ΟΝΑ^ ΝΠ^Α, СОА, СНО, Не!1, 8О2А, 802ΝΠ2, 802ΝΠΑ, 802ΝΑ2, СОNНNН2, ΟΟΝΙΙΑιΑ =0 и/или Аг3,
Не!1 означает моноциклический насыщенный гетероцикл, содержащий 1-4 атома Ν и/или О, и/или 8, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством =О и/или СООА,
Не!2 означает изоиндолил,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Р, С1, Вг, ОН, СНО, СОА, СООА, ΟΝ, Ο0ΝΑ2, СОNНА и/или СО4Н2, и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные рядом, могут быть заменены на О, или Сус,
А1к означает алкенил, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством NНСОА, 4Н8О2, Он, ОА, А, 4Н2, NНА, ΝΑ2, СООА, СООН и/или СОNНА,
На1 означает Р, С1, Вг или I, т означает 1, 2, 3 или 4, п означает 0, 1, 2, 3 или 4, р означает 1, 2 или 3, и их фармацевтически применимым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
Объектом настоящего изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут применяться для получения лекарственных средств.
Было обнаружено, что соединения формулы I и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также хорошей переносимостью.
В частности, они демонстрируют регулирующее, модулирующее и/или ингибирующее действие на металлопротеазы, предпочтительно на метионинаминопептидазу (Ме!АР), особенно на подтип Ме!АР-2.
Они могут применяться в качестве лекарственных средств против рака, а также в качестве лекарственных средств, которые положительно влияют на жировой обмен, а также в качестве лекарственных средств против воспаления.
Было обнаружено, что 8-энантиомер соединений в соответствии с изобретением значительно более активен по отношению к Ме!АР-2, чем его зеркальное отображение (К-энантиомер).
- 1 026851
Другие гидроксилзамещенные пирролидиноны известны из
ΖβίΐδεΗτίίΐ ίϋτ №Щ.1гГог5с1шпд. В: СЬет1са1 8с1епсек (1994), 49(11), 1586-95;
Апа1уйса СЫтюа Ас1а (1987), 202, 167-74;
1оигиа1 οί Е1ес!тоапа1уйса1 СЬепиЧгу апб 1п1егГас1а1 Е1ес!тосЬет15!ту (1988), 239(1-2), 161-73;
Ζе^ΐ8сЬ^^й Гиег Ыа1игГог. Рай В: Апогд. СЬет. Огд. СЬет (1978), 33В(12), 1540-6;
1. СЬет. 8ос. (1965), (Ос1.), 5556-62;
1. СЬет. 8ос. (1965), (Ос!.), 5551-6.
Разработка ингибиторов Ме!АР-2 для лечения рака описывается 8.-0. Υίη и др. в Сштеп! МеЫс1па1 СЬет15!ту, 2012, 19, 1021-1035.
\УО 01/79157 описывает замещенные гидразиды и Ν-алкоксиамиды, которые обладают ингибирующей активностью в отношении Ме!АР-2 и могут применяться для ингибирования ангиогенеза, в частности, для лечения заболеваний, таких как, например, рак, развитие которого зависит от ангиогенеза.
\УО 02/081415 описывает ингибиторы Ме!АР-2, которые могут применяться для лечения рака, гемангиомы, пролиферативной ретинопатии, ревматоидного артрита, атеросклеротической неоваскуляризации, псориаза, неоваскуляризации глаза и ожирения.
\УО 2008/011114 описывает соединения в качестве ингибиторов ангиогенеза и ингибиторов Ме!АР2, которые могут применяться для лечения лимфоидного лейкоза и лимфомы.
Действие соединений в соответствии с изобретением против рака заключается, в частности, в их действии против ангиогенеза. Доказано, что ингибирование ангиогенеза полезно при более чем 70 заболеваниях, таких как, например, рак яичников (Р. 8рше11а и др. 1. Сагбюуакс. РЬагтасо1. 2004, 44, 8140), рак молочной железы (А. МотаЬйо и др. Сп1. Реу. Опсо1./Нета!о1. 2004, 49, 91), рак предстательной железы (В. №сЬокоп и др. Сапсег Ме!ак!ак. Реу. 2001, 20, 297), диабетическая слепота, псориаз и дегенерация желтого пятна (Е. Ν§ и др. Сап. 1. ОрЬ!Ьа1то1. 2005, 23, 3706).
Протеазы регулируют множество различных клеточных процессов, в частности, модуляцию пептидов и белков, в частности превращение белков, созревание белков и процессинг сигнальных белков, разрушение аномальных белков и деактивацию/активацию регуляторных белков. В частности, аминотерминальная модификация образующихся пептидов представляет собой наиболее часто встречающуюся модуляцию. Аминопротеазами являются металлопротеазы, которые отщепляют аминокислоты от незащищенных Ν-концов пептидов или белков, что может быть осуществлено либо со-, либо посттрансляционным способом.
Метионинаминопептидаза (Ме!АР) отщепляет терминальный метионин образующихся пептидов, в частности, если предпоследняя аминокислота является небольшой и незаряженной (например, О1у, А1а, 8ег, ТЬг, Уа1, Рго или Сук).
Во многих процессах заболевания ангиогенез либо является центральным фактором такого заболевания, либо оказывает усугубляющее влияние на развитие заболевания. В случаях рака, например, ангиогенез приводит к увеличению опухоли в размерах и возможности к проникновению в другие органы. Другими заболеваниями, при которых ангиогенез играет важную роль, являются псориаз, артроз, артериосклероз и глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением, покраснение радужной оболочки или неоваскулярная глаукома и, кроме того, воспаления. Соединения формулы I, на которых основано настоящее изобретение, композиции, которые содержат эти соединения, и описанные способы, таким образом, могут применяться для лечения этих заболеваний.
Соответственно, соединения в соответствии с изобретением или их фармацевтически приемлемые соли вводят для лечения рака, включая солидные карциномы, такие как, например, карциномы (легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или ободочной кишки), миелоидные заболевания (например, миелоидный лейкоз) или аденомы (например, ворсинчатая аденома ободочной кишки).
Опухоли, кроме того, включают моноцитарный лейкоз, опухоли мозга, мочеполовой системы, лимфатической системы, желудка, карциному гортани и легкого, включая аденокарциному легкого и мелкоклеточную карциному легкого, карциному поджелудочной железы и/или молочной железы.
Настоящее изобретение, следовательно, относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных соединений лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, к применению соединений в соответствии с изобретением для получения фармацевтических средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний и к способу лечения указанных заболеваний, включающему введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, нуждающемуся в таком введении.
Можно показать, что соединения в соответствии с изобретением обладают антиканцерогенным действием. Соединения в соответствии с изобретением вводят пациенту, страдающему заболеванием, например, для ингибирования роста опухоли, для уменьшения воспаления, связанного с лимфопролиферативным заболеванием, для ингибирования отторжения трансплантата или неврологического повреждения вследствие восстановления тканей и т.д. Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для профилактических или терапевтических целей. В данном контексте термин лечение используется в
- 2 026851 отношении как предотвращения заболеваний, так и лечения уже имеющихся состояний. Предотвращение пролиферации/жизнеспособности достигается путем введения соединений в соответствии с изобретением до развития заболевания с явной клинической картиной, например для предотвращения роста опухоли. Альтернативно, соединения применяются для лечения существующих заболеваний путем стабилизации или улучшения клинических симптомов у пациента.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы, собаки, кошки и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека. Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями в соответствии с изобретением может быть определена путем тестирования ίη-νίίτο. Как правило, культуру клеток инкубируют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение времени, которого достаточно для того, чтобы позволить активным агентам вызвать некроз клеток или ингибирование пролиферации клеток, жизнеспособности или миграции клеток, обычно в диапазоне приблизительно между одним часом и одной неделей. Тестирование ίη νίίτο может быть осуществлено с использованием культивируемых клеток из биопсийного образца. Затем определяют количество клеток, оставшихся после обработки.
Доза варьируется в зависимости от конкретно применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Терапевтической дозы обычно достаточно для уменьшения популяции нежелательных клеток в целевой ткани, в то время как жизнеспособность пациента сохраняется. Лечение, как правило, продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто значительного сокращения, например, по меньшей мере приблизительно 50% сокращения клеточной нагрузки, и может быть продолжено до тех пор, пока в организме, по существу, не будут обнаруживаться нежелательные клетки.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением вызывают специфичное ингибирование Мс1АР-2. Соединения в соответствии с изобретением предпочтительно демонстрируют выгодную биологическую активность, которую можно обнаружить в тестах, описанных, например, в данном документе. В таких тестах соединения в соответствии с изобретением демонстрируют и вызывают ингибирующее действие, которое обычно документируется посредством 1С50 значений в пригодном диапазоне, предпочтительно в микромолярном диапазоне и более предпочтительно в наномолярном диапазоне.
Кроме того, соединения в соответствии с изобретением могут применяться для достижения аддитивного или синергетического действия в определенных существующих методах химиотерапии и радиотерапии рака и/или для восстановления эффективности определенных существующих методов химиотерапии и радиотерапии рака.
Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения ожирения. Непп К. Ьупеп и др. в ОЬекЬу, т. 18 № 12, 2241-2246 (2010) описывают применение фумагиллина, ингибитора Мс1-АР2. для уменьшения жировой ткани.
Применение ингибиторов Ме1-АР2 (соединений типа фумагиллина) для лечения ожирения также описывается в \УО 2011/085201 А1.
Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения малярии. X. СЬет и др. в СЬет1к1гу & Вю1оду, т. 16, 193-202 (2009) описывают применение фумагиллина, ингибитора Ме1-АР2, для лечения малярии.
Соединения в соответствии с изобретением также могут применяться для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы.
Применение ингибиторов Ме1-АР2 (соединений типа фумагиллина) для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы описывается в \УО 2011/085198 А1.
Под соединениями формулы I также подразумевают гидраты и сольваты этих соединений и, кроме того, фармацевтически применимые производные.
Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), солям, энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Изобретение, естественно, также охватывает сольваты солей соединений формулы I, такие как, например, гидрат гидрохлорида.
Под фармацевтически применимыми производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые соединения - пролекарства.
Под производными - пролекарствами подразумевают соединения формулы I, которые являются модифицированными посредством, например, алкильной или ацильной групп, сахаров или олигопептидов, и которые быстро расщепляются в организме с образованием действенного соединения в соответствии с изобретением.
Это понятие также включает биоразлагаемые полимерные производные соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Ιηί. ί. РЬагт. 115, 61-67 (1995).
Выражение эффективное количество означает количество лекарственного средства или фарма- 3 026851 цевтического активного соединения, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремится получить или ожидает, например, исследователь или врач.
Кроме того, выражение терапевтически эффективное количество означает то количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества, имеет следующие последствия: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий или также уменьшение прогрессирования заболевания, состояния или расстройства.
Выражение терапевтически эффективное количество также охватывает количества, которые являются эффективными для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически применимых солей, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что
а) для получения соединений формулы I, в которой
Υ означает СО и К означает ΝΚ2Κ4, соединение формулы II
в которой X, К1, К3, К5, К6, К7 и р имеют значения, указанные в п.1, и Ь означает С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную функционально-модифицированную ОН группу, подвергают реакции с соединением формулы III
Κ2-ΝΗΚ? III, в которой К2 и К4 имеют значения, указанные в п.1, или
б) соединение формулы IV
в которой К1, К5, К6, К7, К, X, Υ и р имеют значения, указанные в п. 1, окисляют, или
в) для получения соединений формулы I, в которой X и Υ означают СН2, соединение формулы I, в которой X и Υ означают СО, восстанавливают, и/или основание или кислоту формулы I превращают в одну из его(ее) солей.
Выше и ниже радикалы К1, К3, К5, К6, К7, К, X, Υ и р имеют значения, указанные в случае формулы I, если точно не указано иное.
А означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С. А предпочтительно означает метил, более того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, более того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, предпочтительно, например, трифторметил.
А предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Р и/или С1, и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные рядом, могут быть заменены на О.
А особенно предпочтительно означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.
Циклический алкил предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
К предпочтительно означает ΝΕ/Β4. более того, А1к, С(=СН2)[С(К4)2]пАг2 или Не!2.
К особенно предпочтительно означает ХК2К4, более предпочтительно ХНСН2Ат2.
X предпочтительно означает СО, более того, СН2.
Υ предпочтительно означает СО, более того, СН2.
К1 предпочтительно означает [С(К4)2]пАг\ (СН2)пНе! или (СН2)пСус, более того, [С(К4)2]пСООН,
- 4 026851 [С(К4)2]пСОМНАг1, |С(Щ;|..СС)М1, |С(1П;|..\11Л или [С(К4)2]ПЫА2.
К4 предпочтительно означает Н, метил, этил или пропил, более предпочтительно Н или метил.
Аг1 означает, например, фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или пхлорфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-аминокарбонилфенил, кроме того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5трихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил или 2,5-дифтор-4-бромфенил.
Аг2 означает, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или ппропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или птрифторметилфенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-аминокарбонилфенил, кроме того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5трихлорфенил, п-йодфенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил или 2,5диметил-4-хлорфенил.
Аг2, более того, особенно предпочтительно означает фенил, который моно- или дизамещен посредством На1.
Независимо от дополнительных замещений Не! означает, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил,
2- , 4-, 5- или 6-пиримидинил, более того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол1- , -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-,
3- , 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-,
4- , 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-,
5- , 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил.
Г етероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированными.
Незамещенный Не! может таким образом также означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или 5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, кроме того, предпочтительно 2,3метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, более того, предпочтительно 2,3дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.
Не!, более того, предпочтительно означает пиразинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индазолил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, бензотиазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ь]1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, бензофуранил, азетидинил, 3-азабицикло [3.2.0]гексил, пирроло[2,3-Ь]пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидробензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиазинил или гексагидробензо-1,3-диоксолил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством На1, А, ОА, ΟΝ, ΝΗ2, ΝΗΑ, ΝΑ2, ΝΟ2, СИ, СООН, СООА, (СН2)пСОИН2, (СН2)пСОИНА, (СН2)пСОИА2, ИНСОА, СОА, СНО, Не!1, δΟ2Α, 8Ο2ΝΗ2, 8Ο;ΝΗΑ, 8Ο2ΝΑ2, ΓΟΝΗΝΗ;. СОИНАг3, =Ο и/или Аг3.
Не!1 предпочтительно означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2ил, 1,2,5-оксадиазинан-2-ил, -1,3-оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или ОА.
На1 предпочтительно означает Р, С1 или Вг, а также I, особенно предпочтительно Р или С1.
Для всего изобретения все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинако- 5 026851 выми или различными, то есть они независимы друг от друга.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.
Соответственно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть изображены с помощью следующих подформул 1а-1с, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы I, но в которых в Ш Не! означает пиразинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индазолил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, бензотиазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ъ]-1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Нбензо-1,4-оксазинил, бензофуранил, азетидинил, 3-азабицикло[3.2.0]гексил, пирроло[2,3-Ъ]пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидробензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиазинил или гексагидробензо-1,3-диоксолил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством На1, А, ОА, СЫ, ΝΗ2, ΝΗΑ, ΝΑ2, ΝΟ2, СЫ, СООН, СООА, (ΟΗ2)ηΟΟΝΗ2, (ΟΗ2)ηΟΟΝΗΑ, (ΟΗ^^ΝΑ^ ЯНСОА, СОА, СНО, Не!1, ЗО2А, ЗО^да, ЗО^А, 8О2ИА2, αΤΝΗΝΗ2, ίΌΝΗΑΓ1. =О и/или Аг3;
в Ш Не!1 означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или ОА;
в к К означает ΝΚ2Κ4, А1к, С(=СН2)[С(К4)2]пАг2, Не!2, ОЮ^ЦЦАг2 или ОА,
X означает СО или СН2,
Υ означает СО или СН2, означает Н, [С(К4)2]пАг1, (СН2)пНе!, (СН2)пСус, [С(К4)2]пСООН, |С(Н4)2|пСО\НЛг/ [С(К4)2]ηСΟNΗ2, [С(К4)2]ηNΗΑ, [С(К4)2]ηNΑ2, О[С(К4)2]пАг1, [С(К4)2]пОК7, [С(К4)2]пСОО(СН2)пАг1, [С(К4)2]пСООА, [С(К4)2]ηСΟNΗ[С(К4)2]ρСΟN(К4)2 или [С(К4)2]ηСΟNΗСК4[(СΗ2)ηN(К4)2]СΟN(К4)2,
К2 означает Н, [С(К4)2]пАг2, (СН2)пСОНе!1, (СН2)пСОАг2, (СНДЦ^ или (СН2)пНе!,
К3 означает ОН или ОСОА,
К4 означает Н или алкил, содержащий 1, 2, 3 или 4 атома С,
К2 и К4 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где СН2 группа также может быть заменена на К(СН2)тОН или ЗО2,
К5, К6, каждый независимо друг от друга, означает Н или А,
К5 и К6 вместе также означают алкилен, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов С, где СН2 группа также может быть заменена на NСΟΑ или О,
К7 означает Н или А,
Аг1 означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством На1, ОН, ОА, СОНН2, СОННА, СΟNΑ2, ННЗО2А, СОННСус, ННЗО2Сус, СОХНЛг, СОНе!1 и/или
К1 т§О2А,
Аг2 означает фенил, который незамещен или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещен посредством На1, А, ί'ΌΝΗ2 и/или ОАг3,
Аг3 означает фенил, который незамещен или монозамещен посредством ΝΗ2,
Не! означает пиразинил, пиразолил, бензимидазолил, пиридил, индолил, дигидроиндолил, бензофуранил, тетрагидропиранил, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индазолил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, бензотиазолил, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-пиридо[3,2-Ъ]-1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Нбензо-1,4-оксазинил, бензофуранил, азетидинил, 3-азабицикло[3.2.0]гексил, пирроло[2,3-Ъ]пиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 2,3-дигидро-бензоизотиазолил, 1,2,3,4-тетрагидробензотиазинил или гексагидробензо-1,3-диоксолил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством На1, А, ОА, СИ, ΝΗ2, NΗΑ, NΑ2, NΟ2, СИ, СООН, СООА, (СН^СОК^, (СН^СО^А, (СΗ2)ηСΟNΑ2, ЯНСОА, СОА, СНО, Не!1, 8О2А, ЗО^да, ЗО^ЛНА, ЗО2МА2, αΓΝΗΝ^ ίΌΝΗΛΐ\ =О и/или Аг3,
Не!1 означает пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиперазинил, морфолинил, пиримидинил, фурил, тиенил, имидазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазол, пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, тетрагидропиранил, 1,2-оксазинан-2-ил, 1,2,5оксадиазинан-2-ил, 1,3-оксазинан-3-ил или гексагидропиримидинил, каждый из которых незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством А и/или ОА,
Не!2 означает изоиндолил,
А означает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов С, в котором 1-7 атомов Н могут быть заменены на Р, С1, Вг, ОН, СНО, СОА, СООА, СМ, СОМА2, СОМНА и/или ΤΌΝΗ.,
- 6 026851 и/или в котором одна или две группы СН и/или СН2, не расположенные рядом, могут быть заменены на О, или Сус,
А1к означает алкенил, содержащий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С,
Сус означает циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С, который незамещен или моно-, ди- или тризамещен посредством ΝΗΟΘΑ, ΝΗ8Θ2, ОН, ОА, А, ΝΗ2, ΝΗΑ, ΝΑ2, СООА, СООН и/или ΟΘΝΗΑ,
На1 означает Р, С1, Вг или I, т означает 1, 2, 3 или 4, η означает 0, 1, 2, 3 или 4, р означает 1, 2 или 3;
и включают их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают методами, известными рег ке, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Ηοιιόοη\Усу1. МеШоДеп Дег огдатксЬеп СЬепие [Методы органической химии], Оеогд-ТЫете-Уег1ад, Штутгарт), более точно, при реакционных условиях, которые являются известными и пригодными для указанных реакций. Также в данном случае можно использовать варианты, которые известны рег ке, но которые не упомянуты здесь более подробно. Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы II с соединением формулы III.
Соединения формулы II и формулы III в общем известны. Однако, если они являются новыми, то они могут быть получены с помощью методов, известных рег ке.
В соединениях формулы II Ь предпочтительно означает С1, Вг, I или свободную или реакционноспособную модифицированную ОН группу, такую как, например, активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилокси, содержащий 1-6 атомов С (предпочтительно метилсульфонилокси или трифторметилсульфонилокси), или арилсульфонилокси, содержащий 6-10 атомов С (предпочтительно фенил- или п-толилсульфонилокси).
Реакцию успешно проводят предпочтительно в присутствии дегидратирующего агента, такого как, например, карбодиимид, такой как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид ('Ό0?0.Ί)„ 1,1'-карбонилдиимидазол или ^3-диметиламинопропил-№-этилкарбодиимид (ΌΑΡΕΟ) и, кроме того, ангидрид пропанфосфоновой кислоты ТЗР (ср. Αη^\ν. СЬет. 92, 129 (1980)), дифснилфосфорилазид или 2-этоксиэтоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин, необязательно в присутствии Ν-гидроксибензотриазола;
Реакцию осуществляют в инертном растворителе и обычно проводят в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как ΌΓΡΕΑ, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.
Также может быть полезным добавление гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла или другой соли слабых кислот и щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия.
В зависимости от применяемых условий время реакций находится в интервале между несколькими минутами и 14 днями, реакционная температура находится в интервале между приблизительно -15 и 150°, обычно между 40 и 130°, особенно предпочтительно между 60 и 110°С.
Пригодными инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Особое предпочтение отдают гликолевым простым эфирам, таким как монометиловый эфир этиленгликоля, ТГФ, дихлорметану и/или ДМФА.
Соединения формулы I, кроме того, предпочтительно могут быть получены путем окисления со- 7 026851 единений формулы IV.
Окисление предпочтительно осуществляют с использованием трет-бутилгидропероксида.
В зависимости от применяемых условий время реакций находится в интервале между несколькими минутами и 14 днями, реакционная температура находится в интервале между приблизительно -15 и 150°, обычно между 40 и 130°, особенно предпочтительно между 60 и 110°С.
Растворителем предпочтительно является вода, причем также полезно добавление гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла или другой соли слабых кислот и щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия.
Фармацевтические соли и другие формы
Указанные соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в своей конечной несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены из разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I получают, главным образом, с использованием традиционных способов. Если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, то одна из его пригодных солей может быть образована с помощью реакции соединения с пригодным основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например этилат калия и пропилат натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия и соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например галогеноводородами, такими как хлороводород, бромоводород или йодоводород, другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями такими как, сульфат, нитрат или фосфат и т.п.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваются только ими, ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваются только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые происходят от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваются только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Νэтилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как С£-С4-алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди-С1-С4-алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; Сю-С^-алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил-С1-С4-алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенэтилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваются только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидро- 8 026851 хлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободного основания для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуют с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободная кислота может быть регенерирована путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Свободные кислотные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным кислотным формам для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных солевых форм включают, но не ограничиваются только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете вышеописанного можно увидеть, что выражение фармацевтически приемлемая соль в контексте данной заявки подразумевает активное соединение, которое включает соединение формулы I в форме одной из его солей, особенно в том случае, если указанная солевая форма обеспечивает указанному активному соединению улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного соединения или любой другой солью указанного активного соединения, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного соединения может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному соединению, которым оно ранее не обладало, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного соединения в отношении его терапевтической активности в организме.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически применимые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
Фармацевтические составы могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного соединения на дозированную единицу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг соединения в соответствии с изобретением в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические составы могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного соединения на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую ей порцию активного соединения. Фармацевтические составы этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Фармацевтические составы могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например путем объединения активного соединения с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Таким образом, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы активный
- 9 026851 компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Дополнительно, при желании или необходимости, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или β-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, природных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваются только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами. Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичной спиртовой среды. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичной среде. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Составы для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также состав может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут пред- 10 026851 ставлять собой поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические составы, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для длительного тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активное соединение может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в РЬагшасеийса1 КекеагсЬ, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические соединения, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются составы в виде местной мази или крема. Для приготовления состава в виде мази активное соединение может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активное соединение может быть приготовлено с основой для крема типа масло-вводе или основой вода-в-масле.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активное соединение растворено или суспендировано в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Фармацевтические составы, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические составы, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические составы, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие составы для введения в виде назального спрея или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Фармацевтические составы, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Фармацевтические составы, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев. Фармацевтические составы, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых состав поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, составы также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, составы, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое требует лечения, и его тяжесть, природу состава и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Однако эффективное количество соединения в соответствии с изобретением для лечения неопластического роста, например карциномы ободочной кишки или молочной железы, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, где количество может вводиться в виде однократной дозы в день или обычно в виде ряда частичных доз (таких как, например, в виде двух, трех, четырех, пяти или шести) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением рег ке. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящей заявке.
- 11 026851
Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически применимые соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере одно дополнительное активное соединение лекарственного средства.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов:
(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически применимых солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и (б) эффективного количества дополнительного активного соединения лекарственного средства.
Комплект включает пригодные емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически применимых солей и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного соединения лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
Изобретение относится к соединениям формулы I по пп.1-5 и их фармацевтически применимым солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения опухолей, метастазов опухолей, пролиферативных заболеваний мезангиальных клеток, гемангиомы, пролиферативной ретинопатии, ревматоидного артрита, атеросклеротической неоваскуляризации, псориаза, неоваскуляризации глаза, остеопороза, диабета и ожирения, лимфоидного лейкоза, лимфомы, малярии и гипертрофии предстательной железы.
Изотопы.
Далее также предполагается, что соединение формулы I включает его изотопно-меченные формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или более атомов указанного соединения были замещены атомом или атомами, которые имеют атомную массу или атомное число, отличное от атомной массы или атомного числа упомянутого атома, которое обычно существует в природе. Примеры изотопов, которые являются легко доступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы I в соответствии с хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15ν, 18о, 17о, 31р, 32Р, 35§, 18Р и 36С! соответственно. Соединение формулы I, его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или более указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов, также составляют объем настоящего изобретения. Изотопно-меченное соединение формулы I может использоваться в ряде способов. Например, меченное изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С, будет полезным в анализах исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Такие радиоактивные изотопы, например тритий (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и высокой способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например дейтерия (2Н), в соединение формулы I будет обеспечивать терапевтические преимущества, основывающиеся на большей метаболической стабильности указанного соединения, меченного изотопами. Большая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полураспада ίη νίνο или снижении требуемой дозы, что при большинстве условий будет составлять предпочтительное воплощение настоящего изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I обычно получают путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в описании, относящемся к ним, в разделах, касающихся примеров и способов получения, описанных в данной заявке, путем замены немеченного изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченным изотопом.
Дейтерий (2Н) также может быть введен в соединение формулы I с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине замещения изотопного ядра, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования ковалентной связи после указанного изотопного замещения. Замещение тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующей стадии разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или поблизости участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Например, в случае, если дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором не происходит обмен, различия скорости км/кс=2-7 являются типичными. Такое отличие в скорости, которое успешно применяется к соединению формулы I, чувствительному к окислению, может в значительной степени влиять на профиль указанного соединения ίη νίνο и приводить к улучшению фармакокинетических свойств.
В процессе обнаружения и совершенствования терапевтических агентов специалист в данной области ищет пути оптимизации фармакокинетических параметров при сохранении желательных ίη νίΐτο свойств. Является рациональным предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями страдают неустойчивостью к окислительному метаболизму. Анализы ίη νίΐτο микро- 12 026851 сом печени, которые сейчас являются доступными, обеспечивают ценную информацию о процессе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы I с улучшенной стабильностью вплоть до резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительное улучшение фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть количественно выражено в величинах увеличения периода полураспада ίη νίνο (Т/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Стах), площадью под кривой ответа на определенную дозу (ЛИС) и Р; в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.
Приведенное далее предназначено для иллюстрации сказанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают как серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяются атомами дейтерия так, что некоторые, большинство или все указанные атомы водорода заменяются на атомы дейтерия. Определение периода полураспада обеспечивает подходящее и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким образом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть продлен вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.
Замещение водорода дейтерием в соединении формулы I может также использоваться для достижения благоприятного изменения профиля метаболитов исходного соединения как пути уменьшения или устранения нежелательных токсических метаболитов. Например, когда токсический метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи С-Н, то с достаточной вероятностью предполагается, что меченный дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит выработку нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении замещения водорода дейтерием, приведена, например, в работе Нап/Пк и др., 1. Огд. СЬет. 55, 3992-3997, 1990, Ке1Йег и др., 1. Огд. СЬет. 52, 3326-3334, 1987, РоДег. Λάν. Эгид Кев 14, 1-40, 1985, ОШейе и др., ВюсЬеткйу 33(10), 2927-2937, 1994, и 1агтап и др., Сагешодепе515 16(4), 683-688, 1993.
Применение
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве фармацевтически активных соединений для млекопитающих, в особенности для людей, для лечения и контроля заболеваний. Эти заболевания включают пролиферацию опухолевых клеток, патологическую неоваскуляризацию (или ангиогенез), которая способствует росту солидных опухолей, неоваскуляризацию глаза (диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, связанную со старением и т.п.) и воспаление (псориаз, ревматоидный артрит и т.п.) и пролиферативные заболевания мезангиальных клеток.
Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения развития опухолей, опухолевых заболеваний и/или метастазов опухолей.
Опухолевое заболевание предпочтительно выбирают из группы, включающей опухоль плоского эпителия, мочевого пузыря, желудка, почек, головы и шеи, пищевода, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, печени, головного мозга, предстательной железы, мочеполового тракта, лимфатической системы, желудка, гортани, легкого, кожи, моноцитарный лейкоз, аденокарциному легкого, мелкоклеточную карциному легкого, рак поджелудочной железы, глиобластому, карциному молочной железы, острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, ходжскинскую лимфому, неходжскинскую лимфому.
Также охватывается применение соединений по п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения остеопороза, диабета и ожирения.
Также охватывается применение соединений по п.1 в соответствии с изобретением и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания, в которое вовлечен ангиогенез.
Заболевание этого типа, в которое вовлечен ангиогенез, представляет собой заболевание глаз, такое как васкуляризация сетчатки, диабетическая ретинопатия, дегенерация желтого пятна, связанная со старением и т.п.
Ангиогенное заболевание предпочтительно выбирают из группы, включающей диабетическую ретинопатию, артрит, рак, псориаз, саркому Капоши, гемангиому, миокардиальный ангиогенез, неоваскуляризацию атеросклеротических бляшек, ангиогенные заболевания глаз, хороидальную неоваскуляризацию, ретролентальную фиброплазию, дегенерацию желтого пятна, отторжение трансплантированной роговицы, покраснение радужной оболочки, нейроглазную глаукому, синдром Остера-Веббера.
Пролиферативное заболевание мезангиальных клеток предпочтительно выбирают из группы, включающей гломерулонефрит, диабетическую нефропатию, злокачественный нефросклероз, синдром тромботической микроангиопатии, отторжение трансплантата, гломерулопатию.
Применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительных заболеваний
- 13 026851 также входит в объем настоящего изобретения. Примеры таких воспалительных заболеваний включают ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, отсроченную реакцию гиперчувствительности и т.п.
Воспалительные заболевания предпочтительно выбирают из группы, включающей воспалительное заболевание кишечника, артрит, атеросклероз, астму, аллергии, воспалительное заболевание почек, рассеянный склероз, хроническое обструктивное заболевание легких, воспалительные заболевания кожи, заболевания пародонта, псориаз, иммунное заболевание, стимулируемое Т-клетками.
Воспалительное заболевание кишечника предпочтительно выбирают из группы, включающей язвенный колит, болезнь Крона, неспецифический колит.
Иммунное заболевание, стимулируемое Т-клетками, предпочтительно выбирают из группы, включающей аллергический энцефаломиелит, аллергический неврит, отторжение трансплантата, реакцию трансплантат против хозяина, миокардит, тиреоидит, нефрит, системную красную волчанку, инсулинозависимый сахарный диабет.
Заболевание из группы артрита предпочтительно выбирают из ревматоидного артрита, остеоартрита, синдрома Каплана, синдрома Фелти, синдрома Шегрена, анкилозирующего спондилита, болезни Стилла, хондрокальциноза, метаболического артрита, ревматической атаки, болезни Рейтера, синдрома Уисслера.
Воспалительное заболевание почек предпочтительно выбирают из группы, включающей гломерулонефрит, поражение клубочков, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, волчаночный нефрит, синдром Гудпасчера, гранулематоз Вегенера, почечный васкулит, 1дА нефропатию, идиопатическую клубочковую болезнь.
Воспалительное заболевание кожи предпочтительно выбирают из группы, включающей псориаз, атопический дерматит, контактную чувствительность, акне.
Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания или состояния у млекопитающего, в котором, следуя указанному методу, терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и может быть определено специалистом в данной области техники без чрезмерных усилий.
Настоящее изобретение также охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения ретинальной васкуляризации.
Также охватывается применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства для лечения и/или борьбы с индуцированным опухолью заболеванием у млекопитающего, в котором, следуя указанному методу, терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество изменяется в зависимости от конкретного заболевания и может быть определено специалистом в данной области техники без чрезмерных усилий.
Раскрытые соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими терапевтическими средствами, включая противораковые агенты. Как используется в настоящем изобретении, термин противораковый агент относится к любому средству, которое вводят пациенту, страдающего раком с целью лечения рака. Соединения формулы I также могут вводиться вместе с другими хорошо известными терапевтическими средствами, которые выбирают ввиду их особой пригодности для состояния, подлежащего лечению.
Соединения согласно настоящему изобретению также пригодны для комбинации с известными противораковыми агентами. Эти известные противораковые агенты включают следующие: модуляторы эстрогенового рецептора, модуляторы андрогенового рецептора, модуляторы ретиноидного рецептора, цитотоксические агенты, антипролиферативные агенты, ингибиторы пренил-протеин-трансферазы, ингибиторы НМО-СоА редуктазы, ингибиторы ВИЧ протеазы, ингибиторы обратной транскриптазы и другие ингибиторы ангиогенеза. Соединения согласно настоящему изобретению особенно пригодны для введения одновременно с радиотерапией.
Выражение модуляторы эстрогенового рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание эстрогена с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов эстрогенового рецептора включают, но не ограничиваются только ими, тамоксифен, ралоксифен, идоксифен, ЬУ 353381, ЬУ 117081, торемифен, фулвестрант, 4-[7-(2,2-диметил-1-оксопропокси-4-метил2-[4-[2-(1 -пиперидинил)этокси] фенил] -2Н-1 -бензопиран-3 -ил] фенил 2,2-диметилпропаноат, 4,4'-дигидроксибензофенон-2,4-динитрофенилгидразон и 8Н646.
Выражение модуляторы андрогенового рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание андрогенов с рецептором, независимо от механизма. Примеры модуляторов андрогенового рецептора включают финастерид и другие ингибиторы 5а-редуктазы, нилутамид, флутамид, бикалутамид, лиарозол и абиратерон ацетат.
Выражение модуляторы ретиноидного рецептора относится к соединениям, которые препятствуют или ингибируют связывание ретиноидов с рецептором, независимо от механизма. Примеры таких
- 14 026851 модуляторов ретиноидного рецептора включают бексаротен, третиноин, 13-цис-ретиноевую кислоту, 9цис-ретиноевую кислоту, α-дифторметилорнитин, [6X23-7553, транс-Ж(4'-гидроксифенил)ретинамид и Ν-4-карбоксифенилретинамид.
Выражение цитотоксические агенты относится к соединениям, которые приводят к смерти клетки главным образом путем прямого действия на функционирование клетки, или ингибируют или препятствуют миозису клетки, включая алкилирующие агенты, факторы некроза опухоли, интеркалирующие агенты, ингибиторы микротубулина и ингибиторы топоизомеразы.
Примеры цитотоксических агентов включают, но не ограничиваются только ими, тирапазимин, сертенеф, кахектин, ифосфамид, тазонермин, лонидамин, карбоплатин, алтретамин, преднимустин, дибромдулцитол, ранимустин, фотемустин, недаплатин, оксалиплатин, темозоломид, гептаплатин, эстрамустин, импросульфан тозилат, трофосфамид, нимустин, диброспидиум хлорид, пумитепа, лобаплатин, сатраплатин, профиромицин, цисплатин, ирофулвен, дексифосфамид, цис-аминдихлор-(2метилпиридин)платину, бензилгуанин, глуфосфамид, 06X100, (транс,транс,транс)бис-мю-(гексан-1,6диамин)му-[диаминплатина(П)] бис[диамин(хлор)платина(П)] тетрахлорид, диаризидинилспермин, триоксид мышьяка, 1-(11-додециламино-10-гидроксиундецил)-3,7-диметилксантин, зорубицин, идарубицин, даунорубицин, бисантрен, митоксантрон, пирарубицин, пинафид, валрубицин, амрубицин, антинеопластон, 3'-деамино-3'-морфолино-13-деоксо-10-гидроксикарминомицин, аннамицин, галарубицин, элинафид, ΜΕΝ10755 и 4-деметокси-3-деамино-3-азиридинил-4-метилсульфонилдаунорубицин (см. \УО 00/50032).
Примеры ингибиторов микротрубулина включают паклитаксел, виндезин сульфат, 3',4'-дидегидро4'-деокси-8'-норвинкалеукобластин, доцетаксол, ризоксин, доластатин, мивобулин изетионат, ауристатин, цемадотин, КРК109881, ВМ8184476, винфлунин, криптофицин, 2,3,4,5,6-пентафтор-Ж(3-фтор-4метоксифенил)бензолсульфонамид, ангидровинбластин, ^^диметил-Ь-валил-Ь-валил-^метил-Ьвалил-Ь-пролил-Ь-пролин-трет-бутиламид, 40X258 и ВМ8188797.
Ингибиторами топоизомеразы являются, например, топотекан, гикаптамин, иринотекан, рубитекан, 6-этоксипропионил-3',4'-О-экзобензилиденчартреузин, 9-метокси-^Ждиметил-5-нитропиразоло[3,4,5к1]акридин-2-(6Н)пропанамин, 1-амино-9-этил-5-фтор-2,3-дигидро-9-гидрокси-4-метил-1Н,12Н-бензо[6е] пирано[3',4':Ь,7]индолизино[1,2Ь]хинолин-10,13(9Н,15Н)дион, луртотекан, 7-[2-(Жизопропиламино) этил]-(208)камптотецин, ΒΝΡ1350, ΒΝΡΠ100, ΒΝ80915, ΒΝ80942, этопозид фосфат, тенипозид, собузоксан, 2'-диметиламино-2'-деоксиэтопозид, 0Ь331, Ж[2-(диметиламино)этил]-9-гидрокси-5,6-диметил-6Нпиридо[4,3-Ь]карбазол-1-карбоксамид, азулакрин, (5а,5аВ,8аа,9Ь)-9-[2-[Ж[2-(диметиламино)этил]-Ж метиламино]этил]-5-[4-гидрокси-3,5-диметоксифенил]-5,5а,6,8,8а,9-гексогидрофуро(3',4':6,7)нафто(2,36)-1,3-диоксол-6-он, 2,3-(метилендиокси)-5 -метил-7-гидрокси-8-метоксибензо [с] фенантридиний, 6,9-бис [(2-аминоэтил)амино]бензо[д]изохинолин-5,10-дион, 5-(3-аминопропиламино)-7,10-дигидрокси-2-(2гидроксиэтиламинометил)-6Н-пиразоло [4,5,1 -6е]акридин-6-он, Ν-[1 -[2(диэтиламино)этиламино] -7 метокси-9-оксо-9Н-тиоксантен-4-илметил]формамид, Ж(2-(диметиламино)этил)акридин-4-карбоксамид, 6-[ [2-(диметиламино)этил] амино] -3 -гидрокси-7Н-индено [2,1 -с] хинолин-7-он и димесна.
Антипролиферативные агенты включают антисмысловые РНК и ДНК олигонуклеотиды, такие как 03139, ОЭЖ)98, КVАδΚКАδ, 0ΕΜ231 и INX3001, и антиметаболиты, такие как, например, эноцитабин, кармофур, тегафур, пентостатин, доксифлуридин, триметрексат, флударабин, капецитабин, галоцитабин, цитарабин окфосфат, гидрат фостеабина натрия, ралтитрексед, палтитрексид, эмитефур, тиазофурин, децитабин, нолатрексед, пеметрексед, нелзарабин, 2'-деокси-2'-метилиденцитидин, 2'-фторметилен2'-деоксицитидин, Ж[5-(2,3-дигидробензофурил)сульфонил]-№-(3,4-дихлорфенил)мочевина, Ν6-[4деокси-4-[№-[2(Е),4(Е)-тетрадекадиеноил]глициламино]-Ь-глицеро-В-Ь-манногептопиранозил]аденин, аплидин, эктеинасцидин, троксацитабин, 4-[2-амино-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-3Н-пиримидино[5,4-Ь]1,4-тиазин-6-ил-(8)-этил]-2,5-тиеноил-Ь-глутаминовая кислота, аминоптерин, 5-фторурацил, аланозин, сложный эфир 11-ацетил-8-(карбамоилоксиметил)-4-формил-6-метокси-14-окса-1,11-диазатетрацикло (7.4.1.0.0)тетрадека-2,4,6-триен-9-илуксусной кислоты, свайнсонин, лометрексол, дексразоксан, метиониназа, 2'-циано-2'-деокси-№-палмитоил-1-В-О-арабинофуранозилцитозин и тиосемикарбазон 3аминопиридин-2-карбоксальдегида. Антипролиферативные агенты также включают моноклональные антитела к факторам роста, отличающиеся от тех, которые перечислены для ингибиторов ангиогенеза, такие как трастузумаб, и подавляющие опухоли гены, такие как р53, которые могут быть доставлены с помощью переноса генов, опосредованного рекомбинантным вирусом (см., например, патент США № 6069134).
Доказательство действия фармакологических ингибиторов на пролиферацию/жизнеспособность опухолевых клеток в условиях ΐη νίίτο
1.0. Предпосылки.
В описании настоящего опыта описано ингибирование активными соединениями пролиферации опухолевых клеток/жизнеспособности опухолевых клеток.
Клетки высевают при пригодной плотности клеток в микротитровальные планшеты (96-луночный формат) и добавляют тестируемые вещества в виде серийных концентраций. После культивирования в течение четырех последующих дней в среде, содержащей сыворотку, пролиферация опухолевых кле- 15 026851 ток/жизнеспособность опухолевых клеток может быть определена с помощью тест-системы Α1;·ιπι;·π В1ие.
2.0. Экспериментальная методика.
2.1. Культура клеток.
Например, коммерчески доступные линии клеток карциномы ободочной кишки, линии клеток яичника, линии клеток предстательной железы или линии клеток молочной железы и т.п.
Клетки культивируют в среде. При интервалах в несколько дней клетки отсоединяют от чашек для культивирования с помощью раствора трипсина и высевают при подходящем разведении в свежую среду. Клетки культивируют при 37°С и 10% СО2.
2.2. Высевание клеток.
Определенное количество клеток (например, 2000 клеток) на культуру /лунку в объеме культуральной среды 180 мкл высевают в микротитровальные планшеты (культуральные планшеты на 96 лунок), используя многоканальную пипетку. После этого клетки культивируют в СО2 термостате (37°С и 10% СО2).
2.3. Добавление тестируемых веществ.
Тестируемые вещества растворяют, например, в ДМСО и после этого используют в соответствующей концентрации (если это является желательным, в серийных разведениях) в среде для культивирования клеток. Стадии разведения могут адаптироваться в зависимости от эффективности активных соединений и желательного диапазона концентрации. К тестируемым веществам добавляют среду для культивирования клеток в соответствующих концентрациях. Добавление тестируемых веществ к клеткам можно осуществлять в день высевания клеток. Для этого в каждом случае 20 мкл раствора вещества из планшета с предварительным разведением добавляют к культурам/лункам. Клетки культивируют дополнительно в течение 4 дней при 37°С и 10% СО2.
2.4. Измерение параметров цветной реакции.
В каждом случае добавляют 20 мкл реагента Α1;·ιιη;·ΐΓ В1ие на лунку и микротитровальные планшеты инкубируют, например, дополнительно в течение 7 ч в СО2 термостате (при 37°С и 10% СО2). Планшеты анализируют на планшет-ридере с флуоресцентным фильтром при длине волны 540 нм. Планшеты можно осторожно встряхивать непосредственно перед измерением.
3. Оценка.
Значение абсорбции контрольной среды (без использования клеток и тестируемых веществ) вычитают из всех других значений абсорбции. Контроли (клетки без тестируемого вещества) устанавливают равными 100%, и все другие значения абсорбции представляют относительно этих значений (например, в % от контроля).
Расчет
100 * (значение с клетками и тестируемым веществом - значение контрольной среды) (значение с клетками - значение контрольной среды)
Значения Κ.'50 (50% ингибирование) определяют с помощью статистических программ, таких как, например, К81.
Κ.'50 данные для соединений в соответствии с изобретением представлены в табл. 1.
Материал № заказа Производитель
Микротитровальные планшеты для культивирования клеток (планшет ΝιιηεΙοη ЗигГасе на 96 лунок) 167008 Νυηο
ОМЕМ Р04-03550 Ран Вю1есЬ
РВ8 (10х) Дульбекко 14200-067 СНЬсо
планшеты на 96 лунок (полипропилен) 267334 Липе
А1ашагВ1ие™ виго12в 8его1ес
РСЗ 1302 Рап Вю1есЬ ОтЬН
Трипсин/ΕϋΤΑ р-р 10х Ь2153 ВюсЬгот АО
75 ем2 культур, сосуды 353136 ВО Ра1соп
А2780 93112519 ЕСАСС
Со1о205 ССЬ222 АТСС
МСР7 НТВ22 АТСС
РСЗ СКЬ-1435 АТСС
- 16 026851
Определение ингибирования пролиферации ингибиторами метионинаминопептидазы 2 в ВгйБ тесте на пролиферацию (клеточный анализ)
Ингибирование пролиферации определяют путем включения бромдезоксиуридина (ВгбИ) в эндотелиальные клетки пупочной вены человека (НИУЕС, РготоСе11, С-12200). НИУЕС культивируют при 37°С и 5% СО2 в минимальной среде (РготоСе11, С-22200) с дополнительной смесью (РготоСе11, С39225). После отсоединения клеток при помощи трипсина/ΕΌΤΆ определяют число живых клеток и клетки высевают с плотностью 1000 клеток на лунку в общем объеме 175 мкл (лунки покрывают заранее либо дополненной культуральной средой в течение 1-2 ч при 37°С, либо 1,5% желатином в течение 0,5-2 ч при 37°С). После культивирования в течение 24 ч добавляют тестируемые вещества в различных концентрациях (например, в конечных концентрациях 30 мкМ - 0.03 нМ, шагами с 10-кратным разбавлением) и объемом 25 мкл. ДМСО-концентрацию поддерживают постоянной на уровне 0.3%. После культивирования в общей сложности в течение 48 или 72 ч добавляют 20 мкл бромдезоксиуридина (КосЬе, # 11647229001, разбавленный 1:1000 в культуральной среде, конечная концентрация 10 мкМ) и культивирование продолжают в течение дополнительных 20-24 ч. После инкубирования с тестируемыми веществами в общей сложности в течение 72 или 96 ч культуральную среду удаляют и осуществляют иммуногистохимическое определение для детектирования включения ВгйИ (ВгйИ ЕЬ1ЗА, КосЬе, # 11647229001). С этой целью клетки обрабатывают в течение 30 мин при комнатной температуре фиксатором и потом инкубируют с меченным пероксидазой анти-Вгйи антителом (разбавленным 1:100 в буфере для разведения антитела) в течение 60 мин при комнатной температуре. После трехкратного промывания ИРВЗ буфером 1-кратной концентрации (ОЛсо, # 14200), ферментативную реакцию инициируют в ТМВ субстратном растворе. Нарастание окрашивания останавливают через 15 мин путем добавления 25 мкл 1М раствора серной кислоты. Определение оптической плотности осуществляют в рамках 5 мин путем измерения при длине волны 450 нм. Используемые контроли представляют собой лунки, содержащие ДМСО-обработанные клетки (100% контроль) или пустые лунки (значение для холостой пробы). Чувствительность этого теста в отношении ингибиторов метионинаминопептидазы проверяют и подтверждают с использованием ингибитора - фумагиллина.
Измерение активности Ме1АР-2
Активность Ме1АР-2 определяют с помощью сочетания ферментативных реакций. В качестве субстрата используют трипептидМе1-Агд-8ег (МАЗ). Освобожденный метионин сперва превращается в Ме1,к и Н2О2 с помощью Ь-аминооксидазы (ААО). На второй стадии пероксидаза (РОЭ) с помощью Н2О2 катализирует окисление лейкокрасителя дианизидина до дианизидинаокс, увеличение содержания которого детектируют фотометрически при длине волны 450 нм.
Активность МеίΆР-2 может быть зарегистрирована непрерывно в виде кинетики. Реакционная схема иллюстрирует, что один моль дианизидинаокс образуется на моль метионина. Следовательно, активность фермента МеίΆР-2 может быть вычислена непосредственно в виде Δ абсорбции на единицу времени. Классификация активности МеίΆР-2 (моль Ме1/единица времени) возможна с помощью коэффициента затухания дианизидинаокс.
Изменение в затухании на единицу времени изображают графически и в визуально линейной области реакции осуществляют расчет наклона.
Активности соединений обобщены в табл. 1.
Измерение растворимости.
Определение путем измерения растворимости во встряхиваемой колбе.
Приготовление элюента:
Элюент А: 2 мл диэтиламина, для синтеза +
1000 мл метанола, ЫСЬговоЪ
Элюент Б:5 г ацетата аммония, для анализа + мл метанола, ЫСЬгозоК +
995 мл сверхчистой воды
Примеры растворителя:
буфер: 3.954 г моногидрата дигидрофосфата натрия + 6.024 г хлорида натрия + 950 мл сверхчистой воды, рН устанавливают с использованием 0.1М ЫаОН или 0.1М НС1.
Подготовка образцов:
образцы встряхивают при 37°С и 450 об/мин в течение 24 ч.
Примерно через 7 ч значение рН образцов проверяют и регулируют при необходимости.
Также проверяют, присутствует ли образец все еще в избытке.
Незадолго до окончания времени встряхивания 24 ч, вновь проверяют значение рН образцов и наличие осадка.
Блок сверхчистой воды: МйЬЦ дгаФепЬ МПЬроге, прибор: Р3РЫ37462Э.
- 17 026851
Встряхивающее устройство: ΤίΜίχ соп1го1. ВиЫег.
Инкубационный колпак: ТН 15 ВиЫег. рН метр: прибор 766 СаПтаИс Ктск: рН 1. рН электрод: 1иЬаЬ 423 Мей1ег.
ХИАД-МС (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)+. Рацемические конечные продукты соединений в соответствии с изобретением или рацемические промежуточные соединения могут быть легко разделены как в аналитическом, так и в препаративном масштабе с помощью хиральной ЖХВР или СКЖХ колонки.
ЖХМС:
метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин, колонка: X Впйде С8 (50x4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Время %Б
0 05
8.0 100
8.1 100
8,5 05
10 05
ЖХ-МС метод: (прибор: ЛдПеШ серии 1100).
Колонка: СЬготоШЪ §реей Коб КР18е-50-4.6.
Скорость потока: 2.4 мл/мин.
Растворитель А: вода + 0.05% НСООН.
Растворитель Б: ацетонитрил + 0.04% НСООН.
Длина волны: 220 нм.
Градиент: 0-2.8 мин: от 4% Б до 100% Б, 2.8-3.3 мин: 100% Б.
Метод: А- 10 мМ ЫН4НСО3, Б - АСЫ: поток - 1.0 мл/мин.
Колонка: X ВгЫде С8 (50x4.6 мм, 3.5 мк), отрицательный режим.
Время % Б
05
8.0 100
8.1 100
8.5 05
05
ЖХВР:
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50x4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Время % Б
5
8.0 100
8.1 100
8.5 5
5
Метод: изопропанол: поток - 0.8 мл/мин.
Время прогона: 20 мин.
Колонка: СЫга1рак АО.
Разделение энантиомеров:
Разделение на СЫга1се1 ОИ-Н с помощью смеси н-гептан/этанол = 70/30.
Вещество растворяют в 10 мл смеси н-гептан/ЕЮН = 1/1 и разделяют посредством колонки 5x25см СЫга1се1 ОИ с 20 мкм материалом при скорости потока смеси н-гептан/этанол = 70/30, равной 100 мл/мин.
Выше и ниже все температуры указаны в °С. В следующих примерах обычная обработка означает, что при необходимости добавляют воду, рН, при необходимости, устанавливают на значение между 2 и 10 в зависимости от строения конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации.
Т.пл.: температура плавления.
- 18 026851
Масс-спектрометрия (МС): ЭИ (ионизация электронным ударом) М+
ББА (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+
ЭРИ (электрораспылительная ионизация) (М+Н)+
ХИАД-МС (химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия) (М+Н)+. Схемы синтеза для получения соединений формулы I.
Пример 1. Получение ^(3-хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-5-метил-2-оксо-1-фенилпирролидин-3карбоксамида (А119)
Пример 2. Получение 3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-1-фенилпирролидин-3-ола (А120)
^(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоксамид (100 мг) растворяют в сухом ТГФ (2 мл) и по каплям добавляют комплекс боран/тетрагидрофуран (1.0М в ТГФ; 1 мл) при -78°С.
Смесь перемешивают при 60°С в течение дополнительных 5 ч и затем обрабатывают при 0°С путем добавления 3 мл метанола. После упаривания остаток очищают с помощью хроматографии, что дает 3[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-1-фенилпирролидин-3-ол (22 мг) в виде аморфного твердого вещества.
Пример 3. Получение ^(3-хлор-5-фторбензил)-1-бензил-3-гидроксипирролидин-3-карбоксамида (А121)
3.1. 1 мл доступного для приобретения 1-бензилпирролидин-3-она растворяют в 30 мл воды и 10 мл 1н. НС1. По каплям добавляют раствор 460 мг цианида натрия в 10 мл воды и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Продукт не выделяют и подвергают реакции непосредственно на следующей стадии.
Сырой продукт из предыдущей стадии растворяют в 50 мл 25%-й НС1 и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии, что дает 400 мг 1-бензил-3-гидроксипирролидин-3-карбоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества;
Ή (400 МГц, ДМСО-а6) δ [м.д.] 7.35 (5Н, т), 3.90 (2Н, 5), 3.06 (1Н, ά, 1=10.5), 2.99 (1Н, т), 2.87 (1Н, т), 2.75 (1Н, ά, 1=10.4), 2.25 (1Н, άΐ, 1=13.0, 7.7), 1.83(1Н, т).
3.2. 1-Бензил-3-гидроксипирролидин-3-карбоновую кислоту (100 мг) и 3-хлор-5-фторбензиламин (79 мг) растворяют в 1 мл сухого ДМСО и охлаждают до 0°С. Затем добавляют гексафторфосфат о-(7азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (206 мг) и 4-метилморфолин (0.124 мл). Партию перемешивают при 25°С в течение 2 ч и затем незамедлительно очищают с помощью хроматографии, что дает ^(3-хлор-5-фторбензил)-1-бензил-3-гидроксипирролидин-3-карбоксамид (37 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Пример 4. Получение ^[(3-хлор-5-фторфенил)метил]-4-фтор-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-3карбоксамида (Б1)
- 19 026851
С помощью известных способов и аналогичным образом можно подвергнуть реакции доступный для приобретения трет-бутил 3-фтор-4-оксопирролидин-1-карбоксилат (8ЬапдЬа1 АрВюРЬагта), что дает Б1.
Пример 5. Получение 3-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбрнил)-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-она (А267)
Раствор 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпирролидин-3-карбоновой кислоты (100 мг) и 2,3-дигидро-1Низоиндола (66 мг) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) охлаждают на ледяной бане. Добавляют гексафторфосфат о-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (206 мг) и 4-метилморфолин (0.1 мл) и смесь перемешивают при 25°С в течение 20 ч, что дает 3-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)-3-гидрокси1-фенилпирролидин-2-он (63 мг).
Пример 6. Получение 1-бензил-3-(1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)-3-гидроксипирролидин-2-она (А268)
1-Бензил-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоновую кислоту (100 мг) и 2,3-дигидро-1Н-изоиндол (62 мг) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и раствор охлаждают до 0°С. По каплям добавляют гексафторфосфат о-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,^№,№-тетраметилурония (194 мг) и 4-метилморфолин (0.1 мл) и партию перемешивают при 25°С в течение 20 ч, что дает 1-бензил-3-(1,3-дигидроизоиндол-2карбонил)-3-гидроксипирролидин-2-он (57 мг) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
Пример 7. Получение ^(3-хлор-5-фторбензил)-1-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксамида (А269)
^(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид (396 мг) растворяют в трет-бутаноле (5 мл), этилате натрия (20%-й раствор в этаноле, 0.6 мл) и третбутилгидропероксиде (70%-ный раствор в воде, 0.2 мл). Смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч и затем упаривают. После добавления равных частей воды и этилацетата продукт осаждается в виде бесцветного твердого вещества, что дает ^(3-хлор-5-фторбензил)-1-(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид (237 мг).
Пример 7. Получение ^(3-хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3карбоксамида (А65).
7.1. 1-Фенилпиперидин-2-он
δ-Валеролактам (2 г) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл), добавляют бромбензол (3.32 г) и карбонат цезия (13.2 г) и реакционный сосуд герметизируют. Затем через суспензию в течение 15 мин пропускают азот. Затем добавляют ксантфос (1.16 г) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (1.84 г), и смесь на- 20 026851 гревают при 100°С в течение 12 ч. После завершения реакции компоненты, которые нерастворимы при КТ, отфильтровывают и реакционный раствор упаривают. Полученный таким путем сырой продукт хроматографируют на силикагеле, что дает 1.3 г (37%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 7.38-7.34 (т, 2Н), 7.26-7.20 (т, 3Н), 3.58 (ΐ, I = 6.08 Гц, 2Н), 2.37 (ΐ, I = 6.12 Гц, 2Н), 1.87-1.80 (т, 4Н);
ЖХМС: найденная масса (М+1, 176.2);
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50x4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Κΐ (мин): 3.91 площадь,% 76.24 (макс), 74.74 (220 нм).
7.2. Этил 2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоксилат
Раствор 1-фенилпиперидин-2-она (1.3 г) в ТГФ (20 мл) депротонируют, используя бистриметилсилиламид лития (1М В ТГФ) (15 мл) при -78°С в атмосфере азота. Через 1 ч при указанной температуре по каплям добавляют этилхлорформиат (0.806 г) и охлаждающую баню удаляют. После завершения реакции смесь обрабатывают, используя воду со льдом, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 10%-м раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки и упаривания остаток хроматографируют на силикагеле, что дает 600 мг (32%) бледно-коричневой жидкости;
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 7.40-7.37 (т, 2Н), 7.27-7.23 (т, 3Н), 4.14-4.08 (т, 2Н), 3.673.60 (т, 2Н), 3.56-3.52 (т, 1Н), 2.12-2.11 (т, 1Н), 2.06-2.03 (т, 1Н), 1.94-1.90 (т, 1Н), 1.19 (ΐ, ΐ = 7.08 Гц, 3Н);
ЖХМС: найденная масса (М+1, 248.2).
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Κΐ (мин): 2.61 площадь,% 96.52 (макс), 96.55 (254 нм).
7.3. Этил 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоксилат
Гептагидрат хлорида церия (85 мг) добавляют к раствору этил 2-оксо-1-фенилпиперидин-3карбоксилата (280 мг) в 1РА (10 мл) и смесь обрабатывают газообразным кислородом в течение 15 мин. Смесь затем перемешивают в атмосфере О2 в течение 12 ч. После завершения реакции смесь упаривают в вакууме и очищают с помощью хроматографии, что дает 100 мг (34%) указанного продукта, а также хлорсодержащий аналог;
ЖХМС: найденная масса (М+1, 264).
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 7.40-7.38 (т, 2Н), 7.28-7.24 (т, 3Н), 6.25 (к, 1Н), 4.18-4.12 (т, 2Н), 3.69-3.66 (т, 2Н), 2.22 (т, 1Н), 1.99 (т, 2Н), 1.94-1.89 (т, 1Н), 1.21 (ΐ, ΐ = 7.08 Гц, 3Н).
7.4. 3-Гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоновая кислота
ЫОН-Н2О (32 мг) добавляют к раствору этил 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоксилата (100 мг) в смеси ТГФ/Н2О = 8:2 (10 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции смесь нейтрализуют, используя 1.5н. раствор НС1, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества с выходом 89% (80 мг).
7.5. Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоксамид (А65)
- 21 026851
Раствор 3-гидрокси-2-оксо-1-фенилпиперидин-3-карбоновой кислоты (80 мг) и 3-хлор-5фторбензиламина (65 мг) в дихлорметане (15 мл) перемешивают с триэтиламином (0.14 мл) и пропанфосфорным ангидридом (Т3Р; 0.33 г) сначала при 0°С, затем при КТ в течение 1 ч в атмосфере азота. После завершения реакции смесь разбавляют дихлорметаном и промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором №С1. Фильтрование, упаривание и хроматография дают продукт в виде бесцветного твердого вещества с выходом 12% (15 мг);
ЖХМС: найденная масса (М+1,377.0).
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АС№ поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Κΐ (мин): 4.03 площадь,% 92.24 (макс), 91.79 (220 нм).
ЖХВР:
Метод: А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в АСЦ скорость потока:2.0 мл/мин.
Колонка: ХВпйде С8 (50 х 4.6) мм, 3.5 мкм.
Κΐ (мин): 4.01 площадь,% 94.30 (макс), 94.44 (220 нм).
Пример 8. Получение N-(3-фторбензил)-(8)-1-циклогексилметил-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3карбоксамида (А256) и N-(3-фторбензил)-(Κ)-1-циклогексилметил-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3карбоксамида (А263).
8.1. 1 -Циклогексилметилпиперидин-2-он
δ-Валеролактам (5 г) растворяют в сухом Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) и этот раствор добавляют при 0°С к суспензии гидрида натрия (2.42 г) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл). После перемешивания при указанной температуре в течение 30 мин по каплям добавляют бромметилциклогексан (11.60 г, 65.57 ммоль). Партию затем перемешивают при КТ в течение 8 ч и для выделения продукта упаривают досуха на роторном испарителе. Остаток вносят в воду и экстрагируют до истощения этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают, что дает указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневой жидкости.
Выход: 6.6 г (67%);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 3.21-3.18 (т, 2Н), 3.10-3.08 (т, 2Н), 2.18 (ΐ, 1 = 6.00 Гц, 2Н), 1.72-1.54 (т, 11Н), 1.20-1.08 (т, 4Н), 0.89-0.80 (т, 2Н).
ЖХМС: найденная масса (М+1, 196.2).
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АС№ поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Κΐ (мин): 3.91 площадь,% 92.59 (ΕΕ8Ό).
Этил 1 -циклогексилметил-2-оксопиперидин-3 -карбоксилат а- О бис-Триметилсилиламид лития (1М в ТГФ; 68 мл) добавляют по каплям при -78°С в атмосфере азота к раствору полученного выше 1-циклогексилметилпиперидин-2-она (6.6 г) в ТГФ (70 мл). Через 1 ч при указанной температуре по каплям добавляют этилхлорформиат (3.67 г) и после завершения добавления охлаждающую баню удаляют. Для выделения продукта к партии добавляют воду со льдом и смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органическую фазу промывают 10%-м раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором №С1, смесь сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле с получением продукта в виде коричневой жидкости.
Выход: 5 г (55%);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 4.08-4.03 (т, 2Н), 3.32-3.18 (т, 3Н), 3.04-3.00 (т, 1Н), 1.981.87 (т, 1Н), 1.68-1.56 (т, 9Н), 1.20-1.12 (т, 7Н), 0.87-0.84 (т, 2Н);
ЖХМС: найденная масса (М+1, 268.2).
- 22 026851
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АС№ поток - 2.0 мл/мин. Колонка: X Впйдс С8 (50 х 4.6 мм,3.5 мк), положительный режим.
Κΐ (мин): 4.41 площадь,% 95.21 (макс), 93.63 (220 нм).
Этил 1 -циклогексилметил-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксилат
Гептагидрат хлорида церия (0.697 г) добавляют к раствору этил 1-циклогексилметил-2оксопиперидин-3-карбоксилата (2.5 г) в ГРЛ (20 мл) и смесь обрабатывают газообразным О2 в течение 15 мин. После 12 ч выдерживания в атмосфере О2 все летучие компоненты удаляют и остаток очищают на силикагеле.
-Циклогексилметил-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоновая кислота
Полученный выше сложный эфир (700 мг) растворяют в смеси ТГФ/Н2О = 16:4 (20 мл) и добавляют ЫОН х Н2О (207 мг). Через 1 ч все летучие компоненты удаляют в вакууме и смесь подкисляют, используя 1.5н. НС1. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и органическую фазу сушат описанным путем, что дает указанное в заголовке соединение в виде желтой жидкости (600 мг, 95%) без дополнительной очистки;
ЖХМС: найденная масса (М+1, 256).
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АС№ поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Κΐ (мин): 6.00 площадь,% 96.63 (ЕЬЗЭ).
N-(3 -Фторбензил)-1 -циклогексилметил-3 -гидрокси-2-оксопиперидин-3 -карбоксамид
Триэтиламин (0.33 мл) и пропанфосфорный ангидрид (Т3Р - 748 г) добавляют при 0°С к раствору 1циклогексилметил-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3-карбоновой кислоты (200 мг) и 3-фторбензиламина (116 мг) в дихлорметане (20 мл). Через 1 ч при КТ смесь обрабатывают описанным путем. Так как частично наблюдают восстановление гидроксильной группы, партию повторно окисляют с помощью третбутилгидропероксида в трет-бутаноле.
После обычной обработки смесь очищают с помощью хиральной ЖХВР.
Подвижная фаза: 0.1% ΌΕΆ в смеси гексанЛРЛ = 60:40.
Колонка: СШКАЬРАК ΆΌ-Н (250 х 4.6) мм, 5 мкм.
Поток: 1.0мл/мин.
Κΐ (мин): 5.1 & 10.3 площадь, % 53.43 & 46.56. δ-энантиомер получают с выходом 3% (А256);
ЖХМС: найденная масса (М+1, 363.3).
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АС№ поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Κΐ (мин): 4.42 площадь, % 95.85 (макс), 95.34 (220 нм).
ЖХВР:
Метод: А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в ΆΟΝ, скорость потока: 2.0 мл/мин.
Колонка: ХВпйде С8 (50 х 4.6) мм, 3.5 мкм.
Κΐ (мин): 4.44 площадь, % 95.49 (макс), 95.20 (220 нм);
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 8.40-8.39 (т, 1Н), 7.31 (ΐ, ΐ = 7.48 Гц, 1Н), 7.11 (т, 2Н), 7.05- 23 026851
7.00 (т, 1Н), 6.08 (в, 1Н), 4.39-4.33 (т, 1Н), 4.26-4.20 (т, 1Н), 3.28-3.22 (т, 3Н), 3.04-3.01 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 1.85-1.77 (т, 3Н), 1.63-1.62 (т, 6Н), 1.23-1.13 (т, 3Н), 0.89-0.83 (т, 2Н).
К-энантиомер получают с выходом 13% (А263 из таблицы).
ЖХМС: найденная масса (М+1, 363.3).
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б - 0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Κΐ (мин): 4.45 площадь, % 96.21 (макс), 96.17 (220 нм).
ЖХВР:
Метод: А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в АСЫ, скорость потока: 2.0 мл/мин.
Колонка: ХВпйде С8 (50 х 4.6) мм, 3.5 мкм.
Κΐ (мин): 4.44 площадь, % 98.19 (макс), 97.90 (220 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ [м.д.] 8.40-8.39 (т, 1Н), 7.31 (ΐ, 1 = 7.48 Гц, 1Н), 7.11 (т, 2Н), 7.057.00 (т, 1Н), 6.08 (в, 1Н), 4.39-4.33 (т, 1Н), 4.26-4.20 (т, 1Н), 3.28-3.22 (т, 3Н), 3.04-3.01 (т, 1Н), 2.17 (т, 1Н), 1.85-1.77 (т, 3Н), 1.63-1.62 (т, 6Н), 1.23-1.13 (т, 3Н), 0.89-0.83 (т, 2Н).
Пример 9. Получение (8)-3-((Е)-бут-2-еноил)-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-она (А70).
9.1. (Е)-3-( 1-Г идроксибут-2 -ен-1 -ил)-1 -фенилпирролидин-2 -он
Доступный для приобретения 1-фенилпирролидин-2-он (483 мг) растворяют в ТГФ (10 мл) и по каплям добавляют Ь1НМО§ (3.6 мл, 1М в ТГФ) при -78°С. Спустя 30 мин по каплям добавляют кротоновый альдегид (252 мг) в ТГФ (5 мл) и охлаждающую баню затем удаляют. Партию обрабатывают, используя раствор ЫН4С1 (5 мл), и экстрагируют этилацетатом. После сушки над сульфатом натрия продукт очищают на силикагеле, что дает бесцветное твердое вещество. (66%; 455 мг).
Ή ЯМР: 400 МГц, ДМСО-й6: δ 7.61-7.68 (т, 2Н), 7.33-7.37 (т, 2Н), 7.11-7.14 (т, 1Н), 5.63-5.65 (т, 1Н), 5.54-5.54 (т, 1Н), 5.03 (ά, 1= 3.88 Гц) & 4.96 (ά, 1 = 4.88 Гц, 1Н), 4.41 (ΐ, 1= 72.00 Гц, 1Н), 3.70-3.75 (т, 2Н), 2.60-2.80 (т, 1Н), 1.98-2.09 (т, 2Н), 1.61-1.67 (т, 3Н).
9.2. (Е)-3 -(Бут-2-еноил)-3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
Раствор (Е)-3-(1-гидроксибут-2-ен-1-ил)-1-фенилпирролидин-2-она (226 мг) в дихлорметане (10 мл) подвергают реакции с перйодинаном Десса-Мартина (850 мг) при 0°С. После завершения реакции смесь подвергают обычной обработке и очистке с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества (75%, 185 мг);
Ή ЯМР: 400 МГц, ДМСОШ6: δ [м.д.] 7.66-7.69 (т, 2Н), 7.38-7.42 (т, 2Н), 7.16-7.19 (т, 1Н), 6.906.95 (т, 1Н), 6.79 (ά, 1 = 15.56 Гц, 1Н), 6.65 (в, 1Н), 3.82-3.84 (т, 1Н), 3.71-3.74 (т, 1Н), 2.49-2.53 (т, 1Н), 2.06-2.09 (т, 1Н), 1.90 (ά, 1 = 6.72 Гц, 3Н);
ЖХМС: (метод А) 246.0 (М+Н), КТ 3.16 мин, 98.5% (макс), 96.8% (254 нм).
ЖХВР: (метод А) КТ 3.3 мин, 98.1% (макс), 95.9% (254 нм).
Разделение энантиомеров с помощью хиральной ЖХВР дает (§)-3-((Е)-бут-2-еноил)-3-гидрокси-1фенилпирролидин-2-он.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОШ6) δ [м.д.] 7.70 - 7.65 (т, 2Н), 7.43 - 7.37 (т, 2Н), 7.21 - 7.15 (т, 1Н), 6.836.76 (т, 1Н), 6.65 (в, 1Н), 3.84 (ΐά, 1= 9.2, 3.0 Гц, 1Н), 3.73 (άΐ, 1= 9.6, 7.5 Гц, 1Н), 2.57-2.50 (т, 1Н), 2.132.03 (т, 1Н), 1.90(άά,1 = 6.7, 1.5 Гц, 3Н).
Пример 10. Получение 3-(2-бензилакрилоил)-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-она (А89).
10.1. 3-(2-Бензил-1-гидроксиаллил)-1-фенилпирролидин-2-он
- 24 026851
Реакцию проводят, как описано выше для кротонового альдегида.
1Н ЯМР: 400 МГц, ДМСО-й6: δ [м.д.] 7.64-7.67 (т, 2Н), 7.12-7.39 (т, 10Н), 5.23 (й, 1= 3.56 Гц, 1Н), 5.13 (й, 1= 4.32 Гц, 1Н), 4.65 (й, 1= 1.20 Гц, 1Н), 4.30-4.45 (т, 1Н), 3.72-7.75 (т, 2Н), 3.30-3.50 (т, 3Н), 2.85-3.00 (т, 1Н), 1.80-2.20 (т, 2Н);
ЖХМС: (метод А) 308.2 (М+Н), КТ 4.71 мин, 30.39% (макс) и 308.2 (М+Н), КТ 4.96 мин, 42.73% (макс).
10.2. 3-(2-Бензилакрилоил)-1-фенилпирролидин-2-он
Реакцию проводят аналогично реакции, описанной выше, за исключением что уже присутствующую гидроксильную группу окисляют до кетона, а вторую ОН функцию, как указано выше, при этом одновременно не вводят.
ЖХМС: (метод А) 306.2 (М+Н), КТ. 4.98 мин, 80.6% (макс), 91.59% (254 нм);
Ή ЯМР: 400 МГц, ДМСО-й6: δ [м.д.] 7.60-7.62 (т, 2Н), 7.35-7.39 (т, 2Н), 7.25-7.29 (т, 2Н), 7.137.19 (т, 5Н), 6.46 (к, 1Н), 6.02 (к, 1Н), 4.67-4.71 (т, 1Н), 3.83 (!, 1 = 6.96 Гц, 2Н), 3.58 (к, 2Н).
10.3. 3 -(2-Бензилакрилоил)-3 -гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он
Кислород добавляют к раствору 3-(2-бензилакрилоил)-1-фенилпирролидин-2-она (400 мг) и СеС13 х 7Н2О (37 мг) в 2-пропаноле (15 мл) в течение 30 мин и смесь затем перемешивают в течение 14 ч. Смесь затем подвергают обычной обработке и очистке.
ЖХМС: (метод А) 322.0 (М+Н), КТ. 4.63 мин, 98.2% (макс), 98.9% (254 нм);
ЖХВР: (метод А) КТ 4.6 мин, 99.1% (макс), 99.6% (254 нм);
Ή ЯМР: 400 МГц, ДМСО-й6: δ [м.д.] 7.65 (!, 1 = 0.88 Гц, 2Н), 7.37-7.41 (т, 2Н), 7.24-7.28 (т, 2Н), 7.15-7.19 (т, 4Н), 6.79 (к, 1Н), 6.66 (к, 1Н), 5.91 (й, 1= 1.00 Гц, 1Н), 3.81-3.82 (т, 1Н), 3.57-3.59 (т, 1Н), 3.54 (к, 2Н), 3.34-3.35 (т, 1Н), 2.52-2.55 (т, 1Н), 2.13-2.16 (т, 1Н).
Пример 11. Получение 1-бензил-Л-(3-хлор-5-фторбензил)-3-гидроксипиперидин-3-карбоксамида (А301).
11.1. трет-Бутил 3-циано-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
№-1Н8О3, (3.8 г) добавляют к раствору трет-бутил 3-оксопиперидин-1-карбоксилата (5 г) в смеси вода/диэтиловый эфир (50:25 мл), и смесь перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют ΚΟΝ (2.4 г). После завершения реакции фазы разделяют и продукт выделяют путем экстрагирования и хроматографии, что дает 4.2 г (74%) оранжевого твердого вещества;
ЖХМС: (метод А) 100.2 (М+Н), КТ. 3.32 мин, 92.85% (макс);
Ή ЯМР: 400 МГц, ДМСО-й6: δ [м.д.] 6.86 (к, 1Н), 4.01-4.09 (т, 1Н), 3.75 (к, 1Н), 2.76-2.90 (т, 2Н), 2.08 (й, 1= 12.24 Гц, 1Н), 1.30-1.50 (т, 2Н).
11.2. Метил 3-гидроксипиперидин-3-карбоксилат
- 25 026851
Концентрированную НС1 (20 мл) добавляют к раствору трет-бутил 3-циано-3-гидроксипиперидин1-карбоксилата (4.2 г) в МеОН (40 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником. Воду затем удаляют в вакууме, смесь нейтрализуют, используя насыщенный раствор ЫаНСОз, экстрагируют этилацетатом, сушат над Ыа2ЗО4 и после упаривания остаток подвергают реакции без дополнительной очистки.
ЖХМС: (метод А) 160.2 (М+Н), КТ. 0.52 мин, 14.78% (макс).
11.3. Метил 1-бензил-3-гидроксипиперидин-3-карбоксилат
Сырой продукт из предыдущей стадии суспендируют в 40 мл ДМФА и добавляют стехиометрические количества К2СО3 и бензилбромида. Смесь нагревают при 80°С в течение 14 ч и растворитель затем удаляют в вакууме. Остаток вносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором ЫаС1, сушат над Ыа2ЗО4 и после концентрирования очищают на силикагеле, что дает 400 мг желтого масла;
ЖХМС: (метод А) 150.0 (М+Н), КТ. 1.84 мин, 26.66% (макс).
11.4. 1-Бензил-3-гидроксипиперидин-3-карбоновая кислота
10% ЫаОН раствор (2 мл) добавляют к раствору метил 1-бензил-3-гидроксипиперидин-3карбоксилата (400 мг) в смеси ТГФ:Н2О (10 мл, 1:1) и смесь перемешивают при КТ в течение 3 ч. Смесь затем концентрируют в вакууме и нейтрализуют с использованием 1.5н. раствора НС1. Остаток суспендируют в смеси СН3ОН:СН2С12 (1:1, 25 мл) и неорганический остаток отфильтровывают. Повторное упаривание дает 200 мг бесцветного твердого вещества;
Ή ЯМР: 400 МГц, ДМСО-Д6 δ [м.д.] 13.31 (5, 1Н), 9.58 (5, 1Н), 7.45-7.57 (т, 5Н), 6.16 (5, 1Н), 4.38 (Д, 1 = 10.80 Гц, 1Н), 4.17-4.22 (т, 1Н), 3.18-3.23 (т, 1Н), 2.98 (Д, 1 = 11.56 Гц, 2Н), 2.04-2.08 (т, 1Н), 1.601.90 (т, 3Н).
11.5. 1 -Бензил-Ы-(3 -хлор-5-фторбензил)-3 -гидроксипиперидин-3 -карбоксамид
Кислоту, полученную выше, подвергают реакции с 3-хлор-5-фторбензиламином в условиях, описанных для сочетания амида с Т3Р, и продукт подвергают обычной обработке и очистке;
ЖХМС: (метод А) 378.0 (М+Н), КТ. 3.56 мин, 95.42% (макс).
Пример 12. Получение Ы-(3-хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилазепан-3карбоксамида (А66) и Ы-(3-хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенилазепан-3-карбоксамида (А67).
12.1. 1-Фенилазепан-2-он
Раствор е-капролактама (1 г) в 1,4-диоксане (10 мл) герметизируют в реакционном сосуде с бромбензолом (1.66 г) и С52СО3 (4.3 г). Смесь дегазируют с помощью Ν2 в течение 15 мин. Затем добавляют ксантфос (0.307 г) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.243 г), и смесь нагревают при 100°С в
- 26 026851 течение 12 ч. После завершения реакции нерастворимые компоненты отфильтровывают и растворитель удаляют путем упаривания. Остаток очищают с помощью хроматографии, что дает 1.2 г (72%) продукта в виде бледно-желтого твердого вещества;
ЖХМС: найденная масса (М+1, 190.0).
Метод: А-0.1% ТФУ в Н2О, Б-0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впкде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Εί (мин): 3.09 площадь,% 95.94 (макс), 97.13 (254 нм).
12.2. Этил 2-оксо-1-фенилазепан-3-карбоксилат
бис-Триметилсилиламид лития (1М в ТГФ; 13 мл) добавляют при -78°С к раствору 1-фенилазепан2-она (1.2 г) в ТГФ (20 мл). Через 1 ч при указанной температуре по каплям добавляют этилхлорформиат (0.65 г). Смесь затем оставляют перемешиваться при КТ до тех пор, пока реакция не завершится. После завершения реакции смесь обрабатывают, используя воду со льдом, и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают 10%-н раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором ЫаС1. Органическую фазу затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Очистка с помощью хроматографии дает 300 мг (19%) продукта;
ЖХМС: найденная масса (М+1, 262.2).
Метод: А - 0.1% ТФУ в Н2О, Б-0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впкде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мк), положительный режим.
Εί (мин): 3.84 площадь, % 90.35 (макс), 86.73 (220 нм).
12.3. 2-Оксо-1-фенилазепан-3-карбоновая кислота
ЫОН х Н2О (111 мг) добавляют к раствору этил 2-оксо-1-фенилазепан-3-карбоксилата (300 мг) в смеси ТГФ/Н2О = 8:2 (15 мл) и смесь перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции растворитель удаляют в вакууме и смесь нейтрализуют, используя 1.5н. раствор НС1. Водный раствор экстрагируют этилацетатом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают с получением продукта с выходом 97% (250 мг);
ЖХМС: найденная масса (М+1, 234.0).
Метод А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впкде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мкм), положительный режим.
Εί (мин): 2.95 площадь, % 97.57 (макс), 97.38 (220 нм);
ЖХВР:
Метод А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в АСЫ, скорость потока: 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впкде С8 (50 х 4.6) мм, 3.5 мкм.
Εί (мин): 2.90 площадь, % 99.67 (макс), 99.24 (254 нм).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-к6): δ [м.д.] 12.45 (к, 1Н), 7.39-7.35 (т, 2Н), 7.25-7.19 (т, 3Н), 3.98-3.87 (т, 2Н), 3.53-3.47 (т, 1Н), 2.00 (т, 1Н), 1.88 (т, 1Н), 1.77-1.60 (т, 4Н).
12.4. N-(3 -Хлор-5 -фторбензил) -2-оксо -1 -фенилазепан-3 -карбоксамид
Триэтиламин (0.74 мл) и пропанфосфорный ангидрид (Т3Р; 1.02 г) добавляют при 0°С к раствору 2оксо-1-фенилазепан-3-карбоновой кислоты (250 мг) и 3-хлор-5-фторбензиламина (205 мг) в дихлорметане (15 мл). Когда реакция доведена до завершения при КТ, смесь разбавляют дополнительным дихлорметаном и промывают 10 %-м раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором ЫаС1. Органическую фазу обрабатывают обычным образом и остаток очищают с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества с выходом 87% (350 мг);
- 27 026851
ЖХМС: найденная масса (М+1,375.2).
Метод А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X Впйде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мкм), положительный режим.
Κΐ (мин): 4.57 площадь, % 98.66 (макс), 97.22 (220 нм).
ЖХВР:
Метод А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в АСЫ, скорость потока: 2.0 мл/мин.
Колонка: УВ^де С8 (50 х 4.6) мм, 3.5 мкм.
Κΐ (мин): 4.63 площадь, % 97.55 (макс), 97.87 (220 нм);
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δ [м.д.] 8.37-8.36 (т, 1Н), 7.40-7.36 (т, 2Н), 7.27-7.20 (т, 6Н), 4.444.38 (т, 1Н), 4.25-4.20 (т, 1Н), 3.92-3.83 (т, 2Н), 3.60-3.59 (т, 1Н), 2.03-2.01 (т, 1Н), 1.98-1.95 (т, 1Н), 1.78-1.63 (т, 4Н).
12.5. Ы-(3 -Хлор-5 -фторбензил) -3 -гидрокси-2-оксо-1 -фенилазепан-3 -карбоксамид
Этилат натрия (20% в этаноле) (0.91 мл) и трет-бутилгидропероксид (70%-й водный раствор; 0.37 мл) медленно добавляют при 0°С к раствору Ы-(3-хлор-5-фторбензил)-2-оксо-1-фенилазепан-3карбоксамида (350 мг) в трет-бутаноле (10 мл). После завершения добавления смесь перемешивают при 75°С в течение 1 ч и после завершения летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток вносят в воду и этилацетат, органическую фазу обрабатывают описанным путем и остаток очищают с помощью хиральной ЖХВР.
А66:
ЖХМС: найденная масса (М+1, 391.0).
Метод А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в АСЫ: поток - 2.0 мл/мин.
Колонка: X ВгИде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мкм), положительный режим.
Κΐ (мин): 4.86 площадь, % 98.24 (макс), 94.59 (254 нм).
ЖХВР:
Метод А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в АСЫ, скорость потока: 2.0 мл/мин.
Колонка: X ВгЫде С8 (50 х 4.6) мм, 3.5 мкм.
Κΐ (мин): 5.01 площадь,% 99.39 (макс), 96.44 (254 нм);
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ [м.д.] 8.62 (ΐ, 1= 6.2 Гц, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 7.22 (5, 1Н), 7.17 (т, 2Н), 7.13 « 1= 9.3, 1.8 Гц, 1Н), 5.85 (5, 1Н), 4.37 (άά, 1Н), 4.27 (άά, 1Н), 3.95 (άά, 1= 14.5, 9.0 Гц, 1Н), 3.77 (άά, 1= 14.8, 5.4 Гц, 1Н), 2.26 (т, 2Н), 1.82 (т, 4Н), 1.66 (т, 1Н).
А67:
ЖХМС: найденная масса (М+1, 391.0).
Метод А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в АСЫ: поток- 2.0 мл/мин.
Колонка: X В1Ыде С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мкм), положительный режим.
Κΐ (мин): 4.86 площадь, % 98.09 (макс), 95.22 (254 нм).
ЖХВР:
Метод А: 0.1% ТФУ в Н2О, Б: 0.1% ТФУ в АСЫ, скорость потока -2.0 мл/мин.
Колонка: ЫВ^де С8 (50 х 4.6 мм, 3.5 мкм).
Κΐ (мин): 5.01 площадь, % 99.15 (макс), 96.19 (254 нм);
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά.) δ [м.д.] 8.62 (ΐ, 1 = 6.2 Гц, 1Н), 7.43 - 7.35 (т, 2Н), 7.30 - 7.23 (т, 2Н), 7.22 (5, 1Н), 7.19 - 7.15 (т, 2Н), 7.13 (ά, 1= 9.7 Гц, 1Н), 5.85 (5, 1Н), 4.37 (άά, 1 = 15.9, 6.4 Гц, 1Н), 4.27 (άά, 1=15.8, 6.0 Гц, 1Н), 4.01 - 3.88 (т, 1Н), 3.78 (άά, 1=14.7, 5.6 Гц, 1Н), 2.25 (т, 1Н), 1.90 - 1.72 (т, 4Н), 1.66 (т, 1Н).
Следующее соединения получают аналогично.
- 28 026851
№ Структура / название 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-<16) б [м.д,] * (дмсо-а6 + тфу-<1,) ·» 500 МГц ЖХ-МС; й; [М+Н+|
А5бн л 3.73 [475.3]
($)-3-(1,1 -диоксо- 1лямбда*6*τнοмορφοлнн-4-κаρбοκκл)-3гидрокси- 1-фениллирролиднн-2он
А57 ($)-3-Гидрокси-3-[4-(2гн дроксиэтил)пиперазин-1 карбонил]· 1 -фенилпирро лидин-2 он 1.87 [334.3]
А58 ό N-(3-Имидазол- 1-илпропил)-(5)З-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоксамид 1.87 [329.3]
А59 γχ, Н (Л N-(2-Диметилам иноэтил )-(8)-3ги дрокси-2-оксо-1 феннлпирролидин-3-карбоксамид 1.82 [292.3]
А60 ον?н 14-[2-(4-Феноксифенил)этил]-(5)З-гидрокси-2-оксо-1фенилпнрролидин-З-карбоксамкд 4.75 1417.3]
- 29 026851
Αόΐ НЧ У- / ό N-(2-Диметилам иноэтил)метил)(5)-3-гидроксн-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоксамид 1.94 [306.3]
Αό2 НС) оЗсй ь О Ы-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролиднн-3-карбоксамнд 2.18 [348.3]
Α63 Н(г Х.Н > УУ о Ν-[2-( 1 -Метилпирролидин-2ил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-З-карбоксамйд 1.99 [332.3]
Α64 но 1н 1 оЗсм—Ν- Ν—' О М-(3-Диметиламинопропил )-($)3 -гидрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3 -карбоксамид 1.86 [306.3]
ΟΗ° 8 62 (ί>6 2 Гц’ ,Η>- 7 39 <т> 1 к Η Η 2^,7.26(01,2^,7.22(5,1^7.17 Ν'^Ο (т,2Н), 7.13 (άό,7 = 9.3, 1.8 Гц, Ί λ ΙΗ), 5.85 (5, ΙΗ), 4.37 (<Ы, ΙΗ), 4.27 А®Ь κΛί Ы (<Μ> ΙΗ), 3.95(άά,7 = 14.5,9.0Гц, 1 |Ι 1 Η), 3.77 (ά<1, Д = 14.8, 5.4 Гц, ΙΗ), 2.26 (т, 2Η), 1.82 (т, 4Η), 1.66 (т, Ν-(3-Χπορ-5-φτορ6βΗ3ΐοι)-3гидрокси-2-оксо-1 фенилпиперидян-3-карбоксамид но 0 8.62 (ί, Д = 6.2 Гц, 1Н), 7.43 - 7.35 0 5 ί ___(т, 2Н), 7.30 - 7.23 (т, 2Н), 7.22 /=ч И |Г η (5, ι Н), 7.19 - 7.15 (т, 2Н), 7.13 (ά, % ) Н 7= 9.7 Гц, 1Н), 5-85(5, 1Н), 4.37 А66” Т (ύύ,7=15.9,6.4 Гц, 1Н), 4.27 (άά, р 7= 15.8,6.0 Гц, 1Н), 4.01-3.88 МЗ-Хлор-5-фторбензил)-(8)*3- (т, 1Н), 3.78 (аа, Д = 14.7, 5.6 Гц, гидрокси-2-оксо-1-фенил азедзн- 1н), 2.25 (т, 1Н), 1.90 - 1.72 (т, 3-карбоксамид 4Н), 1.66 (т, 1Н). но О 11.11(5, 1Н), 8.71(1, ./-6.4 Гц, 0 1 1 ...,^.01 1Н), 7.84 - 7,74 (т, 1Н), 7.53 (ά, 7 /=\ УхЦ И 1 ~ 8.6 гч> Ή), 738 - 729 (т. |Н)> 4 λ—ы , Н 7.29 7.20 (т, ЗН), 7.12 (ά. 7 = 9.7 А67 \ А Т Гц, 1Н), 6.71 (5, 1Н), 6,40 (άάά, 7р 2.9, 1.9, 0.8 Гц, 1Н), 4.40 (άά, 7 = М-(3-Хлор-5-фторбензцл)-(К)-3- 15.8, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (άά, 7= 15.8, гидрокси-2-оксо-1-фенцлазепаи- 6,0 Гц, 1Н), 3.89 (1,7-6.8 Гц, 2Н), 3-карбоксамид 2.64 - 2.56 (т, 1Н), 2.13 (т, 1Н). НО ϊ р 10.44 (з, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 8.20 (ά, 7 1—= 20.2 Гц, 2Н), 7.96 (άά, 7 = 22.7, 1___I Н || \ 8.6 Гц, ЗН), 7.79 (ά, 7= 7.7 Гц, 1Н), ТМ О ηφ 7.58 (άά, 7= 14.7, 7.5 Гц, 2Н), 7.42 X. С| (I, 7= 7.9 Гц, 111), 7.35 (5, 1Н), 7.27 А68” \ || (ά,7”9.0 Гц, 1Н), 7.21 (5, 1Н), 7.11 (ά,7= 9.7 Гц, 1Н), 6.83 (5, I 1Н), 4.39 (ά,7= 14.9 Гц, 1Н), 4.26 — (ά,7= 15.6 Гц, 1Н), 3.95(1,7=6.7 Ы-(3-Хлор-5-фторбенэил)-3- Гц> 2Н), 2.69 - 2.57 (т, 1Н), 2.22 - гидрокси-1-(1Н-индол-6-ил)-2- 2.10 (т, 1Н). 1 оксопйрролидин-З-карбоксамид ’ 4.01 [377] 5.01 [391] 5.01 [391] 4.13 [402]
- 30 026851
- 31 026851
А76 М-4 01 о-^ 14-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(3цикдобутилкарбамоилфенил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-Зкарбоксамид 8.75 (1, 7 = 6.3 Гц, IН), 8.66 (й, 7 = 7.5 Гц, 1Н), 8.00(5, 1Н), 7.91 (й, 7 = 8.1 Гц, 1Н), 7.64 (й, 7= 7.8 Гц, 1Н), 7.48 (1,7=7.9 Гц, 1Н), 7.27 (йй,7=8.7,2.1 Гц, 1Н),7.20 (5, 1Н), 7.10 (й, 7 = 9.5 Гц, 1Н), 6.80 (8, 1Н), 4.48 - 4.33 (ш, 2Н), 4.25 (йй,7= 15.7,6.0 Гц, 1Н),3.91 (1,7 = 6.9 Гц, 2Н), 2.65 - 2.55 (ш, 1Н), 2.27 - 1.98 (т, 5Н), 1.74 - 1.61 (т, 2Н). 4.07 [460]
\\ л Н Ν—' С1 8.75 (1,7=6.4 Гц, 1Н), 7.88(5, 1Н), 7.72 (йй, 7= 8.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.46 (1,7 = 7.9 Гц, 1Н), 7.32 - 7.25 (т, 2Н), 7.20 (5, 1Н), 7.10 (й,7= 9.6 Гц, 1Н), 6.79 (δ, 1Н), 4.38 (йй, 7 =
А77 15.8, 6.7 Гц, ΙΗ), 4.24 (йй,7= 15.8, 5.9 Гц, 1Н), 3.92 - 3.84 (т, 2Н), (460.2]
Ц-(3-Хлор-5-фторбензил )-(5)-3- 3.46 (1, 7= 6.8 Гц, 2Н), 3.37 (1,7 = 6.5 Гп, 2Н), 2.59 (Й1, 7= 6.9, 5.7 Гц,
гидрокси-2-оксо-1 -[3- 1Н), 2.13 (А, 7= 13.0, 7.6 Гц, 1Н),
(пирролидин-1- 1.91-1.74 (т,4Н).
карбонил )фенил]пирролидин-3-
карбоксамид
°ν^ ϋΖΓΎΡ 10.48 (5, 1Н), 8.75 (1, 7= 6.4 Гц,
1Н), 8.65 (5, ΙΗ), 8.09 (А,7= 9.1,
5.8 Гц, 2Н), 7.27 (й, 7= 8.7 Гц, 1Н),
А7Г О 01 7.20 (8, 1Н), 7.10 (0,7 = 9.4 Гц, 1Η),6.80(δ, 1Н), 4.38 (ЙЙ, 7= 15.7, 3.39
6.7 Гц, 1Н), 4.24 (йй, 7= 15.7,6.0 Гц, 1Н), 3.86(1,7=6.1 Гц, 2Н), 2.65 - 2.56 (т, 1Н), 2.38 (ч, 7 = 7.5 [435.2]
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3- Гц, 2Н), 2.21 -2.07 (го, 1Н), 1.06(1,
гидрокси-2-оксо-1-(6- 7=7.5 Гц, ЗН).
пропиониламинопиридин-3- ил)пирролидин-3-карбоксамид
НО Л Б 9.88(5, 1Н), 8.73 (1,7=6.4 Гц, 1Н),
7.70 (Й,7= 1.7 Гц, 1Н), 7.37-7.30
(го, 2Н), 7.27 (А, 7 = 8.8, 2.2 Гц, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.09 (й,7=8.9
А79 Гц, 1Н), 7.05 - 7.00 (т, 1Н), 6.79 (8, 1Н), 4.37 (йй, 7= 16.0, 6.8 Гц, 1Н), 4.24 (йй, 7= 15.9,6.0 Гц, 1Н), 3.94 [470]
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1 - 3.81 (йй, 7= 13.0, 5.7 Гц, 2Н), 3.10
(З-этансульфониламинофенил)-З- (ς, 7 = 7.4 Гц, 2Н), 2.63 - 2.53 (т,
гидрокси-2-оксопиррол идин-3- 1Н), 2.18-2.05 (го, 1Н), 1.18(1,7 =
карбоксамид 7.3 Гц, ЗН).
НО Я р 9.82 (δ, 1 Н), 8,73 (ί, 7 = 6.4 Гц, 1Н),
аа 7,73 (5, Ж), 7.37 - 7.30 (т. 2Н), 7.29 -7.25 (т. Ж), 7.20 (з, Ж),
7.10 (й, 7=9.6 Гц, Ж), 7.06 - 7.02
А80” V0 (т, 1Н), 6.79 (5, Ж), 4.38 (йй, 7 = 15.8, 6.6 Гц, 1Н), 4.24 (йй, 7 = 15.7, [482]
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1 - 6.0 Гц, 1 Н), 3.82 (т, 2Н), 3.29 (т,
(3- 1Н), 2.59 (т, 2Н), 2.19 - 2.05 (го,
циклопропансульфониламинофен Ж), 1.00 -0.89 (т,4Н).
ил)-3-гидрокси-2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
НО ? СМ-' т 8.60 (1, 7 = 6.3 Гц, 1Н), 7,36 - 7,29 (го, 2Н), 7.26 (й, 7 = 7.6 Ги, 5Н), 7.16 (й, 7= 9.9 Гц, 1Н), 6.38 (δ, 1Н), 4.59 (й, 7 = 15.1 Гц, 1Н), 4.47 4.55 [391.2]
А8Г (й, 7 = 15.1 Гц, 1Н), 4,40 (йй, 7 =
С1 15.9,7.0 Гц, 1Н), 4.24 (йй, 7= 15.9,
И-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1- 5.7 Гц, Ж), 3.28 - 3.15 (т, 2Н),
бензил-З-гидрокси-2- 2.25-2.11 (т, Ж), 1.83 (т, ЗН),
оксопиперидин-3-карбоксамид 1.21 (го, 2Н).
8.75 (1, 7 = 6.4 Гц, Ж), 8.49 (й, 7 =
НО, Π ,р 4.0 Гц, 1Н), 7.98 (в, 1Н), 7.94 - 7.87
О«3< Ν' 41 (т, 1Н), 7.60 (й,7=7.8 Гц, Ж),
7.47 (1, 7 = 7.9 Ги, 1Н), 7.27 (А, 7 =
А82 О N-4 8.8, 2.1 Ги, Ж), 7.20 (δ, 1Н), 7.10 (Й,7=9.4 Гц, Ж), 6.80 (з, Ж), 4.38 (йй, 7= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 3.84 [446]
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1(3-циклопропилкарбамоилфенил)- (йй,7= 15.7,6.0 Гц, 1Н), 3.89(1,7 = 6.8 Гц, 2Н), 2.89 - 2.78 (т, 1Н), 2.64 -2.55 (т, 1Н), 2.14 (А, 7 =
З-гидрокси-2-оксопирролидин-З- карбоксамид 13.0, 7.6 Гц, ΙΗ), 0.69 (1й, 7 = 7.1, 4.7 Гц, 2Н), 0.60 - 0.50 (т, 2Н).
но 9 Р °^ϊίΎΎ О Iх АА 8.75 (I, 7 = 6.4 Гц, 1Н), 7.88 (δ, 1Н), 7.76 - 7.69 (т, 1Н), 7.46 (1, 7 = 7.9 Ги, 1Н), 7.29 (т, 2Н), 7.24 - 7.15 (го, Ж), 7.10 (й, 7 = 9.2 Гц, Ж), 6.79 (5, 1 Н), 4.38 (йй, 7 = 1 5.7, 6.7
А83 Гц, 1Н), 4.24 (йй,7 = 15.8, 5.9 Гц, 1Н), 3.92 - 3.85 (го, 1Н), 3.46 (1, 7 = 6.8 Гц, 1Н), 3.37 (С, 7 = 6.5 Ги, 2Н), [460.2]
Ц-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-
гидрокси-2-оксо-1 -[3- 2.64 -2.55 (т, Ж), 2.13 (А, 7 =
(пирролидин-1- 13.0, 7.8 Гц, Ж), 1.92 - 1.74 (т,
карбонил)фенил]лирролидин-3- ЗН).
карбоксамид
- 32 026851
- 33 026851
А92 9\ н _7 Ν-7 С1 & 14-(3-Хлор-5-фторбензил)-(И)-3гидрокси-2-оксо-1 фенэтилпирролидин-3карбоксамид 8.61 (1,7 = 6.3 Гц, 1Н), 7.40-7.23 (т, 5Н), 7.20 (8, 1Н), 7.10 (ά, 7 = 9.8 Гц, 1Н), 6.51 (8, 1Н), 5.20 (ч,7 = 7.4 Гц, 1Н), 4.37 (44, 7= 15.8, 6.7 Гц, 1Н),4.24 (44,7 = 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.40-3.33 (т, 1Н), 2.98 (Ιά, 7 = 8.8, 3.4 Гц, 1Н), 2.45 - 2.35 (т, 1Н), 1.96- 1.83 (га, 1Н), 1.45 (ά,7 = 7.2 Гц, 2Н). 4.36 [391]
□ А Η<ν~Ν/Λ_( 0β!\Γ} 'С| 8.74 (1,7 « 6.4 Гц, 1Н), 7.73 (δ, 2Н), 7.45 (ά, 7=7.3 Гц, 1Н), 7.31-7.25
(т, 1Н), 7.19 (ά, 7= 7.4 Гц, 2Н),
о /—( 7.10 (ύ, 7=9.6 Гц, 1Н), 6.79 (δ,
А93 1Н), 4.79 (1,7=5.5 Гц, 1Н), 4.38 (44,7 = 15.8,6.7Гц, 1Н),4.24 (άά, 7= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.87 (га, 2Н), 3.21 [464]
Ν-(3-Χπορ-5-φτορ6βΗ3Μΐ)-(5)-3- 3.61 (т, 1Н), 3.48 (т, 2Н), 3.26 (га.
гидрокси-1 - {3-1(2- 1Н),2.95 (8, ЗН), 2.58 (т, 1Н), 2.20
гидроксиэтил)метилкарбамоил]фе -2.07 (га, 1Н).
нил}-2-оксопирролидин-3-
карбоксамид
о 8.75 (1,7= 6.4 Гц, 1Н), 8.50 (1, 7 = 5.6Гц, 1Н), 8.01 (4,7 = 1.7Гц, 1Н), 7.95 - 7.88 (т, 1Н), 7.63 (ά, 7= 7.8
Гц, ΙΗ), 7.48 (1,7= 7.9 Гц, 1Н), 7.27 (41, 7 = 8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.20
но (8, 1Н), 7.10 (ά, 7= 9.5 Гц, 1Н),
А94 4-** (V 6.80(8, 1Н),4.47 (1,7=5.2 Гц, 1Н), [464.2]
4.38 (άά,7= 15.8,6.7 Гц, 1Н),4.25
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-3гидрокси-1-[3-(3гидроксипропилкарбамоил)феыил ]-2-оксопирролидин-3карбоксамид (άά, 7= 15.8, 6.1 Гц, ΙΗ), 3.90 (1,7 = 6.8 Гц, 2Н), 3.45 (άά, 7=11.6, 6.2 Гц, 2Н), 3.30 - 3.26 (т, 1Н), 2.65 2.55 (т, 1Н), 2.22 - 2.09 (т, 1Н), 1.72- 1.62 (ш, 2Н).
А95 8.75 (1, 7 = 6.4 Гц, ΙΗ), 7.81 - 7.77 (га, 1Н), 7.69 (άά, 7= 8.3, 1.4 Гц, 1Н), 7.47 (1,7=7.9 Гц, 1Н), 7.27 (41, 7 = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7;20 (8, 1Н), 7.16 (ά, 7= 7.7 Гц, 1Н), 7.10 (ά, 7=9.7 Гц, 1Н), 6.79 (δ, 1Н), 4.15
4.38 (άά, 7= 15.8, 6.6 Гц, 1Н), 4.24 [474]
(άά, 7= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.94-
И-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3- 3.83 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 3.26 (т,
гидрокси-2-оксо-1 -[3-(пиперидин- 2Н), 2.64 - 2.55 (т, 1Н), 2.13 (41,7
1-карбонил)фенил]пирролидин-3- = 13.0, 7.6 Гц, 1Н), 1.69 - 1.34 (т,
карбоксамид 6Н).
но. 1
А96 А 8.75 (1,7 = 6.4 Гц, 1Н), 7.91 -7.81 (т, 2Н), 7.71 (άά, 7 = 8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.63 (8, 1Н), 7.27 (4,7= 8.7 Гц, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.09 (ά, 7 = 9.5 Гц, 1Н), 6.82 (δ, 1Н), 4.38 (44, 7 3.38
= 15.8, 6.7 Гц, 1Н),4.24 (44,7 = [432]
15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.89 (га, 2Н), 3.40
- 3.33 (т, 2Н), 2.91 (1, 7 = 6.6 Гц,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3- 2Н), 2.64-2.55 (т, 1Н), 2.14 (41, 7
гидрокси-2-оксо-1 -(1 -оксо1,2,3,4-тетрагидро изохинолин-6- = 13.0, 7.7 Гц, 1Н).
ил)пирролидин-3-карбоксамид
А ОНП СА 9.12 (4,7 = 2.4 Гц, 1Н), 8.82 (1,7 =
л/з ГА 6.4 Гц, 1Н), 8.38 (44,7 = 8.7, 2.6
мА ° Гц, ΙΗ), 8.10(4,7=8.7 Гц, 1Н),
у/ Л-Р 7.28 (4, 7= 8.8 Гц, 1Н), 7.20 (8, 3.84 [389]
А97 N С1 1Н), 7.09 (4,7= 9.1 Гц, ΙΗ), 6.96 (8, 1Н), 4.37 (44,7= 15.7, 6.8 Гц,
Ц-(3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-1(6-цианопиридин-З -ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З- 1Н),4.25 (44,7= 15.7, 6.1 Гц, 1Н), 4.02 - 3.85 (т, 2Н), 2.66 - 2.58 (т, 1Н), 2.19(41,7= 13.1,7.7 Гц, 1Н).
карбоксамид
НО, Ϊ
Г“^[ η^ΊΓ^Γ^ 9.28 (4,7 = 2,6 Гц, 1Н), 8.83 (4,7 = 1.8 Гц, 1Н), 8.80(4,7=6.4 Гц, 1Н),
N О у 8.61 -8.55 (га, ΙΗ), 7.28 (41,7 =
АА. С| 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 7.09
А98” (4,7= 9.5 Гц, 1Н), 6.93 (з, 1Н), 4.37(44,7 = 15.7, 6.9 Гц, 1Н),4.24 [389]
(44,7= 15.7, 6.0 Гц, 1Н),3.94 (т,
Ы-(3-Хлор-5-фторбензнл)-(К)-1 - 2Н), 3.40 - 3.34 (т, 1Н) 2.62 (т,
(5-цианопиридин-3-ил)-3- гидрокси-2-оксопирролидин-З- 1Н), 2.27-2.12 (т, 1Н).
карбоксамид
9.10 (4,7= 2.4 Гц, 1Н). 8.81 (1,7 = 6.3 Гц, 1Н), 8.44 (44,7 = 8.6, 2.2 Гц, 1Н), 7.97 (4,7=8.7 Гц, 1Н), 7.28 (41,7=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.20
А99 (5, 1Н), 7.10(4,7=9.6 Гц, ΙΗ), 4.44
С1 6.94 (з, 1Н), 4.38 (44,7= 15.7, 6.8 [432]
Р> Гц, 1Н), 4.25 (44,7= 15.7, 6.0 Гц,
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3- 1Н), 4.02 - 3.91 (т, 2Н), 3.40 - 3.34 (т, 1Н), 2.65 - 2.55 (т, 1Н), 2.20
гидрокси-2-оксо-1 -(6трифторметилпиридин-3- (41,7= 13.2, 7.8 Гц, 2Н).
ил)пирролидиы-3-карбоксамид
- 34 026851
ΑΙΟΟ” но ΐ? ρ όύο ' ' χ° Метил 5-[3-(3-хлор-5фторбекзилкарбамоил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-1 - ил1-2-метилникотннат 8.88 (ά, 7 = 2.7 Гц, 1Н), 8.79 (1,7 = 6.4Гц, 1Н),8.59 (<1,7 = 2.7 Гц, 1Н), 7.28 (01,7=8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (5, 1Н), 7.10(4,7 = 9.0 Гц, 1Н), 6.87(5, 1Н), 4.38 (44,7 = 15.7, 6.7 Гц, 1Н),4.25 (44,7= 15.7,6.1 Гц, 1Н), 3.94 (т, 2Н), 3.87 (8, ЗН), 2.69 (з, ЗН), 2.61 (т, 1Н), 2.21 -2.11 (т, 1Н). 3.35 [436]
\ НО. ϊ . . с 8.72 (1,7=6.3 Гц, 1Н), 7.65 (4,7 =
7.7 Гц, 2Н), 7.44 - 7.35 (т, 2Н),
7.27 (41,7= 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20
Λ 0 ά (5, 1Н), 7.16(1,7=7.4 Гц, 1Н), 7.09 4.92 [391]
Α101 О 1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3- (4, 7= 9.0 Гц, 1Н), 6.68 (8, 1Н), 4.31 (44, 7 = 15.5, 6.5 Гц, 1Н), 4.22 (44,7= 15.5,6.2 Гц, 1Н), 3.77 (4,7
= 8.9 Гц, 1Н), 3.41 (4, 7 = 8.9 Гц,
гидрокси-4,4-диметил-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-карбоксамид 1Н), 1.06 (5, ЗН), 1.01 (з,ЗН).
8.74 (1,7 = 6.4 Гц, 1Н), 7.73 (8, 2Н),
н V/ 7.45 (4, 7= 7.2 Гц, 1Н), 7.31 - 7.25
Л-/ С1 (т, 1Н), 7.19(4,7 = 7.4 Гц, 2Н),
Α102 но<ш 7.10 (4, 7= 9.7 Гц, 1Н), 6.79 (з, 1Н), 4.79 (1,7=5.4 Гц, 1Н), 4.38 3.21
Λ 14-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3- (44,7= 15.7,6.7 Гц, 1Н),4.24 (44, 7= 15.7,6.0 Гц, 1Н), 3.87 (т, 2Н), [464]
гидрокси-1-{3-[(2- 3.62 (т, 1Н), 3.49 (т, 2Н), 3.27 (т,
гидроксиэтил)метнлкарбамоил]фе 1Н), 2.95 (8, ЗН), 2.64 - 2.53 (т,
нил) -2-оксопирролидин-З- 1Н), 2.21-2.05 (т, 1Н).
карбоксамид
8.75 (1, 7= 6.4 Гц, 1Н), 8.50 (1,7 =
5.6 Гц, 1Н), 8.02 (8, 1Н), 7.91 (4,7
= 8.1 Гц, 1Н), 7.63 (4, 7= 7.8 Гц, 1Н), 7.48 (1,7 = 8.0 Гц, 1Н), 7.27 (4,
ИО η С| 7 = 8.8 Гц, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.10
'“Л (4,7=9.2 Гц, 1Н),6.80 (δ, 1Н),
Α103 4.47 (1,7 = 5.2 Гц, ΙΗ), 4.38 (44, 7 = [464]
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3- 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.25 (44, 7= 15.7, 6.0 Гц, 1Н),3.90(1,7=6.8Гц; 2Н),
гидроксипропилкарбамоил)фенил 3.45 (44, 7= 11.6, 6.2 Гц, 2Н), 3.30 - 3.26 (т, 1Н), 2.64 - 2.55 (т, 1Н),
]-2-оксопирролидин-3- карбоксамид 2.24-2.09 (т, 1Н), 1.75 - 1.59 (т, 2Н).
но 8.75 (1,7=6.3 Гц, 1Н), 7.79(8, 1Н), 7.69 (4,7=8.1 Гц, 1Н), 7.47 (1,7 =
Λ Ν—· С1 7.9 Гц, 1Н), 7.27 (4,7 = 8.7 Гц, 1Н),
°ν/=< 7.20 (8, 1Н), 7.16 (4,7 = 7.6 Гц,
Α104” 1Н), 7.10 (4, 7= 9.6 Гц, 1Н), 6.79 (δ, 1Н), 4.38 (44,7= 15.8, 6.8 Гц, 1Н), 4.24 (44, 7= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 4.15 [474]
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3- 3.88 (т, 2Н), 3.57 (т, 2Н), 3.26 (т.
гидрокси-2-оксо-1 -[3-(пиперидин- 2Н), 2.64 - 2.53 (т, 1Н), 2.20 - 2.08
1-карбонил)фенил]пирролидин-3- карбоксамид Н°Х р (т, 1Н), 1.70 - 1.37 (т, 6Н).
Α105 8.75 (1,7=6.4 Гц, 1Н), 7.91-7.81 (т, 2Н), 7.71 (44,7 = 8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.63 (4,7= 1.9 Гц, 1Н), 7.307.24 (т, 1Н), 7.20 (з, 1Н), 7.09 (4,7 = 9.9 Гц, 1Н), 6.82 (8, 1Н), 4.37 (41, 3.38
Гр С|
7= 12.6, 6.3 Гц, 1Н), 4.24 (44,7 = [432]
Ν-/ 15.7, 6.1 Гц, 1Н), 3.89 (т, 2Н), 3.36
Н О (14,7 = 6.8, 2.7 Гц, ЗН), 2.91 (1, 7 =
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3гидрокси-2-оксо-1 -(1 -оксо1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-бил )пирролидин-3-карбоксамид 6.5 Гц, 2Н), 2.63 - 2.53 (т, 1Н), 2.21-2.07 (т, 1Н).
Α106 9.13 (δ, 1Н), 8.83 (4,7=6.3 Гц, 1Н), 8.38 (4,7= 8.6 Гц, 1Н), 8.10 (4,7 = 8.6 Гц, 1Н), 7.28 (4,7 = 8.7 Гц, 1Н), 7.20(8, 1Н), 7.09 (4,7 = 3.84
г 9.9 Гц, 1Н), 6.96 (8, 1Н), 4.37 (44,7 [389]
= 15.6,6.5 Гц, 1Н), 4.25 (44,7 =
15.6, 6.1 Гц, 1Н), 3.94 (т, 2Н), 2.71
N-(3 -Хл ор-5 -фторбензил)-(К.)-1 (б-цианопиридин-З-ил)-Згидрокси-2-оксопирролидин-З- - 2.59 (т, 1Н), 2.27-2.10 (т, 1Н).
карбоксамид
НО. β ~ . с
9.28 (4, 7= 2.6 Гц, 1Н), 8.82 (44,7
Г ь = 11.5,4.1 Гц, 2Н), 8.58 (44,7 = 2.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.28 (41,7=8.7,
Α107 гЛ 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.09 (4, 7 3.79
N4X4^ = 8.8 Гц, 1Н), 6.94 (з, 1Н), 4.37 (44, [389]
7= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.24 (44,7 =
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-1 (5-цианопиридин-3-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З- 15.7, 5.9 Гц, 1Н), 3.94 (т, 2Н), 2.65 - 2.58 (ш, 1Н), 2.25 - 2.09 (т, 1Н).
_ карбоксамид
- 35 026851
А108 ОН η Ον $ ° > М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К.)-3гидрокси-2-оксо-1 -(6трифторметилпиридин-3ил)пирролидин-3-карбоксамид 9.10 (4, У = 2.5 Гц, 1Н), 8.82 (1, У = 6.4 Гц, ΙΗ), 8.44 (άά, 7= 8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.97 (Л, У= 8.7 Гц, 1Н), 7.28 (41, У = 8.8, 2.2 Ги, 1Н), 7.20 (5, 1Н), 7.10(4,У=9.7 Гц, ΙΗ), 6.95 (8, 1Н), 4.38 (44, У= 15.8, 6.8 Гц, 1Н), 4.25 (аа, У = 15.9,6.1 Гц, 1Н), 4.04 - 3.91 (га, 2Н), 2.67 - 2.58 (т, 1Н), 2.20 (41,У= 13.1, 7.7 Гц, 1Н). 4.43 [432]
'¥Μ'ίΐχΎΎΡ 8.72 (1, У= 6.3 Гц, 1Н), 7.65 (а, У = 7.8 Гц, 2Н), 7.39 (1, У = 8.0 Гц, 2Н),
7.31 - 7.23 (т, 1Н), 7.20(5, 1Н),
ми ι 7.16 (1, У = 7.4 Гц, 1Н), 7.09 (4, У = 4.92 [391]
А109 (Υ ώ 9.5 Гц, 1Н), 6.68 (5, 1Н), 4.31 (44, У
СЗ = 15.5, 6.5 Гц, 1Н), 4.22 (44, У = 15.5, 6.2 Гц, 1Н>, 3.77 (4, У = 8.9
Ы‘(3’Хлор-5-фторбензил)’(К)-3- Гц, 1Н), 3.41 (4,У=8.9Гц, 1Н>,
гидрокси-4,4-диметил-2-оксо-1фенилпирролидин-3 -карбоксамид 1.06 (5.3Н), 1.01 (5, ЗН).
7.69 - 7.62 (т, 2Н), 7.43 - 7.36 (т,
ηοΥλ 2Н), 7.26 (1, У = 7.3 Гц, 2Н), 7.22 -
„А > 7.14 (т, 4Н), 6.79 (з, 1Н), 6.66 ($,
А 110й ί 1Н), 5.91 (4,У = 1.0 Гц, 1Н), 3,81 [322-3]
(14, У = 9.2, 2.7 Гц, 1Н), 3,63 - 3.55
(га, 1Н), 3.54 (5, 2Н), 2.54 (т, 1Н), 2.14(41,У= 13.0,8.5 Гц, 1Н).
(5)-3-(2-Бензилакрилоил)-3гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-
он
\\ б)
о< 7.69 - 7.62 (т, 2Н), 7.43 - 7.36 (т,
Н°Т> 2Н), 7.26 (1,У= 7.3 Гц, 2Н), 7.22 7.12 (т, 4Н), 6.79 (δ, 1Н), 6.66 ($,
Α1ΙΓ О N 1Н), 5.91 (4,У=0.9 Гц, 1Н), 3.81 [322.3]
Λ (14, У = 9.3, 2.6 Гц, 1Н), 3.58 (т, 1Н), 3.54 (5, 2Н), 2.57 - 2.51 (ш,
О/ 1Н), 2.14 (41, У = 13.0, 8.4 Гц, 1Н).
(Я)-3-(2-Бензилакрилоил)-3гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-
он
но Д Λ А р
ι—Тв ^ιΓίΓ 8.73 (1, У=6.4 Гц, 1Н), 8,08 ($, 1Н),
7.92 (5, ΙΗ), 7.73 (4, У = 9.0 Гц, 1Н), 7.57 (44, У = 9.0, 2.0 Гц, 1Н),
„ η 7.27 (4, У = 8.7 Гц, 1Н), 7.22 (5,
1Н), 7.11 (4, У = 9.4 Гц, 1Н), 6.75
А112 <~€Г (я, 1Н>, 6.70(1, У =7.4 Гц, 1Н), 5.58 [500]
(4, У = 7.4 Гц, 2Н), 4.39 (44, У =
но 15.7, 6.6Гц, 1Н), 4.26(44,У = 15.7, 5.9 Гц, 1Н), 3.92 (1,У= 6.7 Гц, 2Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил)'3- 3.36 (т, 1Н), 2.66 - 2.56 (т, 1Н),
гидрокси-1-(1-гидроксиметил-3трифторметил-1 Н-нндол-5-ил)-2оксопирролидии-3-карбоксамид 2.20-2.08 (га, 1Н).
8.97 (ί, У = 6.3 Гц, 1Н), 7.69 (4, У »
иги ти Ύ 0 Т
7.9 Гц, 2Н), 7.41 (1, У = 7.9 Гц, 2Н),
7.29 - 7.25 (т, 1Н), 7.25 (δ, 1Н),
АИЗ ιΥι 0 7.22 - 7.15 (т, 2Н), 7.06 (4, У = 9.4 4.19
си Гц, 1Н), 4.95 (4, У-б.ГГц, 1Н), 4.48 (4, У = 6.8 Гц, 1Н), 4.44 (4, У = [405]
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-$- 6.8 Гц, 1Н), 4.38 (4, У =6.1 Гц, 1Н),
гидрокси-7-оксо-6-фенил-2-окса- 4.28 (т, 4Н).
б-азаспиро[3.4]октан-8-
карбоксамид
оН°Д
и Г 10.14 (δ, 1Н), 8.74 ($, 1Н), 7.59 (44,
лУ ν У = 12.9, 1.9 Гц, 1Н), 7.34-7.24 (т, 2Н), 7.20 (з, 1Н), 7.09 (4, У =
АИД XV г 9.4 Гц, 1Н), 6.78 (δ, 1Н), 4.37 (4, У 3.68
° Н } С| = 15.6 Гц, 1Н), 4.23 (4, У= 15.6 Гц, [450]
ТЧ-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(8фтор-2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-3- гидрокси-2-оксопирролидин-З- 1Н), 3.81 (т, 2Н), 2.93 (1, У = 7.4 Гц, 2Н), 2.63 -2.52 (т, 1Н), 2.18 2.04 (т, 1Н).
карбоксамид
10.12(8, 1Н), 8.72 (1, У =6.4 Гц, ΙΗ), 7.31 (з,1Н), 7.27 (4, У =8.7
А115 Гц, 1Н), 7.20(3, ΙΗ), 7.17(8, 1Н), 7.15-7.11 (т, 1Н), 7.09 (4,У=9.7 Гц, 1Н), 6.75 (з, 1Н), 4.37 (44, У = 3.57
15.7, 6.7 Ги, 1Н), 4.24 (44, У = 15.7, 5.9 Гц, 1Н), 3.78 га, 2Н), 2.84 (1, У = [432]
N-(3 -Хлор-5-фторбе нзил)· 3- 7.5 Гц, 2Н), 2.60 - 2.53 (т, 1Н),
гидрокси-2-оксо- 1-(1-оксо- 2.46 - 2.38 (га, 2Н), 2.16 - 2.05 (т,
1,2,3,4-тетрагидро изохинолин-7ил)пирролидин-3-карбоксамид 1Н).
- 36 026851
- 37 026851
А124 Ν<ίο дд οι.__ <1 н о р 14-(3-Хлор-5-фторбензнл)-1 -(4 этансульфониламино циклогексил )-3*гидрокси-2-оксопирролидин3-карбоксамид 8.51 (ί, 7=6.3 Гц, 1Н), 7.27-7.21 (т, 1Н), 7.18(5,1 Н), 7.09 (Д, 7 = 9.3 Гц, 1Н), 7.01 (Д,7=7.7 Гц, 1Н), 6.39 (8, 1Н),4.36 (ДД,7 = 15.8, 6.6 Гц, ΙΗ), 4.21 (ДД,7 = 15.9, 6.1 Ги, 1Н), 3.73 - 3.59 (т, 1Н), 3.06 (т, 1Н), 2.97 (ς, 7= 7.4 Гц, 2Н), 2.46 2.35 (го, ΙΗ), 1.92 (го, ЗН), 1.651.48 (т,4Н), 1.36 (з.ЗН), 1.19(1,7 = 7.3 Гц, ЗН). 1.87 [476.0]
с| мн р н νΐ?ο '* 8.57 (1, 7= 6.3 Гп, 1Н), 8.50 (1,7 - 6.4 Гц, 1Н), 7.28 - 7.23 (т, 2Н), 7.21 ((,7=7.1 Гц, 2Н), 7.10(1,7 = 9.8 Ги, 2Н), 4.41 - 4.33 (т, ЗН), 4.27 - 4.19 (т, 2Н), 3.98 (т, 4.2 Гц,
А125 2Н), 3.90 (т, 2Н), 3.49 - 3.43 (го, [401.0]
ЗН), 2.47 - 2.37 (т, 2Н), 2.02 - 1.88
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 - (ш, 2Н), 1.74 - 1.56 (т, 4Н), 1.56 -
((18,211,38)-2,3- 1.47 (го, 2Н), 1.46- 1.39(т, 2Н),
дигидроксициклогексил)-3- гидрокси-2-оксопирролидин-З- 1.39- 1.28 (го, 5Н), 1.26- 1.14 (т, 1Н).
карбоксамид
оно νκ /р “ 8.55 (1,7= 6.4 Гц, 1Н), 7.78 (Д, 7
= 7.6 Гц, 1Н), 7.27 (Д(, 7 = 8.7, 2.1
Сг1^ Ч Гц, 1Н), 7.20 (δ, 1Н), 7.11 (Д, 7 = 9.6 Гц, 1Н),4.44-4.31 (т, 1Н),
4.24 (ДД, 7= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.83
А126 °^ΝΗ -3.71 (т, 1Н), 3.67-3.60 (т, 1Н), 3.37 - 3.24 (го, 2Н), 2.48 - 2.39 (т, 1Н), 1.99- 1.88 (т, 1Н), 1.80-1.77
14-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(3- (з, ЗН), 1.74 (го, 2Н), 1.51 (го, 1Н),
ацетил аминоциклогексил )-3- 1.46- 1.26 (го, ЗН), 1.15-0.95 (т,
гидрокси-2-оксопирролидин-З- 1Н).
карбоксамид
“8.55 ((,7=6.4 Гц, 1Н), 8.36(5, 1Н), 7.27 (Д(, 7=8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (δ, 1Н), 7.10 (Д,7= 9.7 Гц, 1Н), 4.37 (ДД, 7= 15.8, 6.8 Гц, !Н), 4.23 (ДД, 7= 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.69
А127 (го, 2Н), 3.38 - 3.24 (т, 4Н), 2.73
н (го, 2Н), 2.63 (т, 1Н), 2.44 (го, 1Н),
М-(3-Хлор-5-фторбензил )-1-(4- 2.05 - 1.97 (т, 2Н), 1.97 - 1.87 (т,
этил аминоциклогексил )-3- 1Н), 1.69- 1.56 (т, ЗН), 1.51 (т,
гидрокси-2-оксопирролидин-З- 2Н), 1.31 - 1.16 (т, 2Н), 1.09 ((,7 =
карбоксамид 7.1 Гц, ЗН).
°ЧЧ/=<Р 8.53 ((,7=6.4 Гц, 1Н), 7.25 (Д(,7 =
γ-Ад дд 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.19 (δ, 1Н), 7.09 (1,7= 7.6 Гц, 2Н), 6.42 (δ, 1Н), 4.35
С! (ДД, 7= 15.7,6.7 Гц, 1Н), 4.24 (ДД,
0 Г 7= 15.7,6.0 Гц, 1Н), 3.75 (т, 1Н),
А 128 νΝΗ 3.37-3.31 (т, 1Н), 3.25 (го, 2Н),
3.22 - 3.06 (го, 1Н), 2.97 (я, 7 = 7.3 Гц, 2Н), 2.42 (го, 1Н), 1.92 (го, 1Н),
1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(3- этансульфониламиноциклогексил )-3-гидрокси-2-оксопирролидин- 1.80 (т, ЗН), 1.52(8, 1Н), 1.461.27 (го, ЗН), 1.23 - 1.14 (го, ЗН), 1.11 (8, 1Н).
3-карбоксамид
Ч н /
8.49 ((,7= 6.2 Гц, 1Н), 7.23 (го,
2Н), 7.09 ((,7= 8.6 Гц, 1Н), 6.41
ίί С| (го, 1Н), 4.36(го, 1Н), 4.28-4.17
То (го, 2Н), 4.17-4.05 (т, 1Н), 3.73
А129 ч (го, 1Н), 3.48 - 3.36 (т, 1Н), 3.36 - 3.21 (т, 2Н), 2.51 (т, 1Н), 2.04 1.87 (т, 2Н), 1.64 (т, 1Н), 1.59 -
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1- 1.47 (з, ЗН), 1.42 (го, 5Н), 1.25(8,
((ЗаК,48,7а8>2,2- ЗН).
диметилгексагидробензо-1,3диоксол-4-ил)-3-гидрокси-2-
оксопирролидин-3-карбоксамид
А130 ΝΗ, °Ώ/ Ч /=(Р ** 8.73 (ί, 7= 6.4 Гц, 1Н), 8.26 (Д, 7 = 1.4 Гц, 2Н), 8.16 ((, 7= 1.4 Гц, 1Н), 8.04 (з, 2Н), 7.50 (Д, 7= 26.6 Гц, 2Н), 7.29 - 7.23 (т, !Н), 7.21 (δ, 1Н), 7.11 (Д,7=9.6 Гц, 1Н),
6.80(3, 1Н), 4.39 (ДД, 7= 15.7, 6.7
νη2 Гц, 1Н), 4.28 (ДД, 7= 15.7, 6.1 Гц,
5-[3-(3-Хлор-5- 1Н), 3.95 (ДД, 7= 14.8, 8.4 Гц, 2Н),
фторбензилкарбамоил)-3- 2.69 - 2.58 (т, 1Н), 2.17 (Д(, 7 =
гидрокси-2-оксопирролидин-]- 13.0,7.5 Гц, 1Н).
ил!-изофталамид
- 38 026851
- 39 026851
А 139 'Я С1 Ы-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]I -(6-ацетиламинопиридин-З-ил)· З-гидрокси-2-оксопирролидин-Зкарбоксамид ”10.50 (5, 1Н), 8.64 (66,7 = 2.5, 0.8 Ги, 1Н), 8.15 - 8.02 (ш, ЗН), 7.23 (61,7=8.8,2.1 Гц, 1Н), 7.16 (5, 1Н), 7.08 (61,7= 12.8, 6.4 Гц, 1Н), 6.65 (δ, 1Н), 3.91 - 3.76 (т, 2Н), 3.44 - 3.36 (т, 2Н), 2.80 (1,7 = 6.9 Гц, 2Н), 2.49 - 2.43 (т, 1Н), 2.09 (5, ЗН). 1.99 [435.0]
А140 ό λ Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1бензил-З-гидрокси-2оксопирролидин-3 -карбоксамид 2.25 [377.0]
А141” ώ'.λ Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1 бензил-З-гидрокси-2оксопирролидин-3 -карбоксамид 2.23 [377.0]
Η°νΛ4] οι
А142 а. ' сУ Ц-(3-Хлор-5-фторбензил)-3- гидрокси-1-[5-метил-6-(3- оксоморфолин-4-ил)-пиридин-3- ил]-2-оксопирролидин-3- карбоксамид “ 8.75 (1,7 = 6.4 Гц, 2Н), 8.06 (δ, 1Н),7.28 (61,7=8.8,2.1 Гц, 1Н), 7.22 (δ, 1Н), 7.11 (6, 7= 9.5 Гц, 1Н), 6.84 (δ, 1Н), 4.39 (61,7= 18.6, 9.4 Гц, 1Н), 4.31 -4.17 (т, ЗН), 4.01 (1,7= 5.0 Гц, 2Н), 3.97-3.87 (ш, 2Н), 2.69 - 2.58 (т, 1Н), 2.24 2.12 (т, 4Н). 2.02 [477.1]
А143 пХ? <АА^ о < Ν-[2-(2- Трифторметилфенил)этил]-1 -(6ацетиламинопиридин-3-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-Зкарбоксамид 10.50 (8, 1Н), 8.64 (6,7= 1.6 Гц, 1Н), 8.17(1,7=6.0 Гц, 1Н), 8.13 8.04 (т, 2Н), 7.67 (6, 7= 7.9 Гц, 1Н), 7.60 (1,7= 7.4 Гц, 1Н), 7.49 (6, 7 = 7.6 Гц, 1Н), 7.42 (1,7 = 7.6 Гц, 1Н), 6.63 (з, 1Н), 3.89 - 3.78 (т, 2Н), 3.44 - 3.31 (т, 2Н), 2.94 (1,7 = 7.2 Гц, 2Н), 2.56-2.52 (т, 1Н), 2.17-2.09 (т, 1Н), 2.09 (з, ЗН). 2.03 [451.1]
А144 А145 υϊ г Ν-[2-(2- Трифторметилфеннл)этил]-1-(3- карбамоилфенил)-3-гидрокси-2- оксопирролидин-3-карбоксамид НО Η О р Ν-[ 1 -(3-Фторфенил)этил]-3гидрокси-2-оксо-1фенилпирролидин-3-карбоксамид но\.Н _гС1 8.17 (1,7= 6.0 Гц, 1Н), 8.06-8.03 (т, 1Н), 8.00 (8, 1Н), 7.96-7.90 (т, 1Н), 7.72 - 7.65 (т, 2Н), 7.60 (1, 7 = 7.6 Гц, 1Н), 7.49 (6,7 = 8.0 Гц, 2Н), 7.46 - 7.35 (т, 2Н), 6.62 (з, 1Н), 3.88 (т, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 2.94 (1,7 = 7.2 Гц, 2Н), 2.54 (т, 1Н), 2.10(61,7= 12.9, 7.9 Гц, 1Н). ” 8.32 - 8.24 (т, 1Н), 7.73 - 7.65 (т, 2Н), 7.44 - 7.37 (т, 2Н), 7.37 7.29 (т, 1Н), 7.25 - 7.15 (т, ЗН), 7.07 - 6.99 (т, 1Н), 6.69 (6,7 = 19.3 Гц, ΙΗ), 5.01-4.91 (т, 1Н), 3.89 - 3.78 (т, 2Н), 2.66 - 2.57 (т, 1Н), 2.49 - 2.43 (т, 1Н), 2.17 - 2.05 (т, 1Н), 1.43 (6,7=7.0 Гц, ЗН). 1.98 [436.1] 2.16 [343.1]
А146 У Ц-(3-Хлор-5-фторбензил)-3- гидрокси-1-(2- метилкарбамоилбензофуран-5- ил)-2-оксопирролидин-3- карбоксамид 2.11 [460.1]
- 40 026851
- 41 026851
А155 х 0 сАД 0 < V 2.04 [435.1]
С1 Ы-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил](δ)-1 -(6-ацетиламинопиридин-З ил)-3-гидροκси-2оксопирролидин-3-карбоксамид
А156 (+» 0 2.06 [435.1]
С1 М-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]- (К)-1-(6-ацетиламинопиридин-3- ил)-3-гидрокси-2- оксопирролидин-3-карбоксамид онР
А157 /ΝΗ ά Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3- гидрокси-1-(4- метилкарбамоилциклогексил)-2- оксопирролидин-3-карбоксамид 1.98 [426.1]
А158 „Допоз- Ы-(2-Оксо-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6-ил)-2-оксо- 1-(2-оксо-1,2,3,4- тетрагидрохинолин-6- ил)пирролидин-3-карбоксамид ** 10.16 - 9.99 (ш, 1Н), 7.47 (й, 7 = 7.4 Гц, 1Н), 7.37 (ййй, 7= 23.0, 8.6, 1.9Гц, 1Н), 6.90-6.74 (щ, 1Н), 3.90 - 3.77 (ш, 1Н), 3.24 (й, 7= 7.1 Гц, 1Н), 2.93-2.81 (т, 2Н), 2.472.39 (т, 2Н), 2.38 - 2.25 (т, 1Н), 1.22- 1.10 (т, 1Н). 1.77 [419.1]
1 кон ΓΥΝΥΤ° О ΗΝ.
А 159 НД Р М-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]- (К)-1-(3-карбамоилфенил)-3- гидрокси-2-оксопирролидин-З- карбоксамид 2.13 [420.1]
О но,Дн ^с.
А160 учэ 'А-/ ά ' Ц-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3- гидрокси-1-(3- метансульфониламинофенил)-2- оксопирролиднн-3-карбоксамид
н0<хМ! /С|
А161 Д ' О 14-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3гидрокси-1-(3метилкарбамоилфенил)-2- оксопирролидин-3-карбоксамид 1.93 [420.1]
- 42 026851
А 162 но, Λ-И /С| о 1Ч-(3-Хлор-5-фторбснзил)-(К)-3- гидрокси-1-(3- метилкарбамонлфенил)-2- оксопирролидин-3-карбоксамид 1.93 [420.1]
А163 4 Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1(3 -цикло бутилкарбам оилфеннл)З-гидрокси-2-оксопирролидик-З- карбоксамид 2.22 [460.1]
А 164” УН р 0 ]Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1 (3-циклобутилкарбамоилфенил)З-гидроксн-2-оксопнрролидин-Зкарбоксамид 2.22 [460.1]
Ά165 НО А I Ν-( 3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3гидрокси-1-[3- (метансульфонилметил ам ино)фен ил]-2-оксопирролидин-3карбоксамид 2.24 [470.1]
А 166” но Д Λ _ - ΓΎηΊΓί 4ΛοΗ Υ 5,- ' N-(3 -Хлор-5-фторбенаил)-(К)-3гидрокси-1-[3- (метансульфонилметиламино)фен ил]-2-оксопирролндин-3- карбоксамид 2.19 [470.0]
А167 Ср О? А Ъ1-(3-Хлор-5-фторбензил)-3гидрокси-2-оксо- 1 -(6-(3оксоморфолин-4-ил)-пириднн-3ил1пирролидин-3-карбоксамид 2.14 [463.1]
- 43 026851
- 44 026851
- 45 026851
А 183 /г Ы-[2-(3-Фторфенил)этил]-3гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пирролидин-3-карбоксамид 10.06 (5, 1Н), 7.96 (1,7 = 5.9 Гц, 1Н), 7.48 (δ, 1Н), 7.43 (бб, 7= 8.6, 2.3 Гц, 1Н), 7.32 (бб, 7 = 14.3, 7.7 Гц, 1Н), 7.09 - 6.97 (т, ЗН), 6.86 (6,7= 8.6 Гц, 1Н), 6.55 (5, 1Н), 3.81 - 3.73 (т, 2Н), 3.40 (бб, 7 = 12.9, 6.7 Гц, 2Н), 2.88 (1,7= 7.5 Гц, 2Н), 2.78 (1,7= 7.3 Гц, 2Н), 2.48 2.39 (т, ЗН), 2.04 (61,7 = 12.9, 7.8 Гц, 1Н). 1,72 [412.2]
А 184 Ν-[2-(2-Фторфенил )этил]-3гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пирролидин-3-карбоксамид ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10.06 (8, 1Н), 8.02 (1, 7= 5.8 Гц, 1Н), 7.48 (8, 1Н), 7.43 (66,7=8.6, 2.3 Гц, 1Н), 7.27 (61,7 = 7.7, 6.7 Гц, 2Н), 7.18 - 7.08 (го, 2Н), 6.86 (б, 7= 8.6 Гц, 1Н), 3.77 (1,7= 6.8 Гц, 2Н), 3.26 (т, 2Н), 2.88 (1,7= 7.5 Гц, 2Н), 2.84 - 2.72 (ш, 2Н), 2.44 (т, ЗН), 2.10- 1.97 (т, 1Н). 1.72 [412.2]
А185 „тУ ζ 14-(3,5-Дифторбензил)-3гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-бил)пирролидин-3-карбоксамид 10.06 (б, 7 = 6.0 Гц, 1Н), 8.65 (ς, 7 = 6.3 Гц, 1Н), 7.48 (б, 7 = 1.9 Гц, 1Н), 7.43 (бб, 7= 8.6, 2.3 Гц, 1Н), 7.05 (ббб, 7= 13.2,6.6,3.1 Гц, 1Н), 6.99 (б, 7 = 6.8 Гц, 2Н), 6.87 (б, 7 = 8.6 Гц, 1Н), 6.69 (δ, 1Н), 4.40 (бб, 7 = 15.7, 6.6 Гц, 1Н), 4.26 (бб, 7 = 15.8, 6.0 Гц, 1Н), 3.81 (1,7= 6.8 Гц, 2Н), 2.88 (1,7 = 7.5 Гц, 2Н), 2.62 2.54 (т, 1Н), 2.47 - 2.39 (ш, 2Н), 2.11 (61,7= 13.0, 7.6 Гц, 1Н). 1.70 [416.1]
А186 о н N-(2-Хлор-З-фторбензил )-1-(6ацетиламинопиридин-3-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-Зкарбоксамид 10.50 (δ, 1Н), 8.65 (бб,7= 5.6,4.1 Гц, 2Н), 8.08 (б, 7= 8.9 Гц, 2Н), 7.42 - 7.25 (го, 2Н), 7.21 (б, 7= 7.5 Ги, 1Н), 6.82(8, 1Н),4.45 (бб,7 = 16.2,5.7 Гц, 1Н), 4.36 (66,7= 16.1, 5.3 Гц, 1Н), 3.88 (т, 2Н), 2.70 2.58 (т, 1Н), 2.18(61,7= 13.0,7.6 Гц, 1Н), 2.08 (5, ЗН). 1.80 [421.0]
А 187 А188 Λ Р Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-3- гидрокси-2-оксо-1- фенилкарбамоилметилпирролиди н-3-карбоксамид р К ώ ΎΝΗ О Ы-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-1- (б-ацетиламинопиридин-З-ил)-З- гидрокси-2-оксопярролидин-З- карбоксамид “9.89 (δ, 1Н), 8.75 (1,7 = 6.3 Гц, 1Н), 7.58 (б, 7 = 7.7 Гц, 2Н), 7.28 (бб, 7 = 12.9, 4.6 Гц, 2Н), 7.27 7.24 (т, 1Н), 7.22 (8, 1Н), 7.12 (б, 7 = 9.6 Гц, 1Н), 7.06 (1,7= 7.4 Гц, 1Н), 6.63 (δ, 1Н),4.41 (бб,7= 15.6, 6.6Гц, 1Н), 4.26(66,7= 15.6, 6.0 Гц, 1Н), 3.56-3.43 (го, 2Н), 2.492.43 (т, 1Н),2.14-2.03 (т, 1Н). 10.49(8, 1Н), 8.63 (66,7 = 2.4, 1.0 Гц, 1Н), 8.13 - 8.05 (т, 2Н), 8.02 (6,7= 6.1 Гц, 1Н), 7.01 (661,7 = 9.0, 6.7, 3.3 Гц, 1Н), 6.94 (61, 7 = 6.2, 3.1 Гц, 2Н), 6.62 (δ, 1Н), 3.87 - 3.79 (т, 2Н), 3.44 - 3.31 (т, 2Н), 2.80 (1,7 = 7.0 Гц, 2Н), 2.46 (т, 1Н), 2.08 (5, ЗН). 2.18 [420.0] 1.80 [419.1]
А189 но. 1 /Т ιΗ 0Л° V Ην3 С1 гг Ы-(3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-3гидрокси-1-(1Н-индазол-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид 1.94 [403.0]
А190 н9 X сЛ/ ΗΝ^ С1 14-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3гидрокси-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид 1.94 [403.0]
- 46 026851
- 47 026851
- 48 026851
- 49 026851
- 50 026851
- 51 026851
- 52 026851
- 53 026851
- 54 026851
- 55 026851
- 56 026851
А259 Ρ Ы-(Пиридин-2-илметил)-(5)-1- (2,3-днфторбензил)-3-гидрокси-2- оксопиперидин-3-карбоксамид 8.53 (X,7 = 5.9 Гц, 1Н), 8.49 (й, 7 = 4.1 Гц, 1Н), 7.73 (1Й,7 = 7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.40 - 7.29 (ш, 2Н), 7.24 (йй, 7 = 7.0,5.3 Гц, 1Н), 7.21 - 7.11 (т, 2Н), 6.40 (δ, 1Н), 4.69 (й, 7 = 15.7 Гц, 1Н), 4.52 (й, 7 = 15.7 Гц, 1Н), 4.44(йй,7 = 16.4, 6.2 Гц, 1Н),4.35 (йй,7= 16.4, 5.8 Гц, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 2.52 (т, 1Н), 2.21 (т, 1Н), 1.89 (т, ЗН). 2.57 [376]
но П
Г 'Λ И| 8.53 (1,7=6.0 Гц, 1Н), 8.49(ййй,7
= 4.8, 1.7, 0.9 Гц, ΙΗ), 7.73 (<й,7 =
7.7, 1.8 Гц, 1Н), 7.40-7.29 (т, 2Н), 7.24 (йй, 7 = 7.0, 5.3 Гц, 1Н),
А260 7.22-7.10 (т, 2Н), 6.40 (δ, 1Н), 2.57
у 4.69 (й, 7 = 15.6 Гц, ΙΗ), 4.52 (й, 7 = 15.5 Гц, 1Н), 4.44 (йй, 7= 16.4, [376.2]
6.2 Гц, 1Н), 4.35 (йй, 7 = 16.4, 5.7
Гц, 1Н), 3.30 (т, 1Н), 2.52 (т, 1Н),
Ы-(Пиридин-2-нлметил)-(К)-1- (2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2- 2.29-2.16(т, 1Н), 1.90(т, ЗН).
оксопиперидин-3-карбоксамид
О
< у Ν 8.51 (1,7 = 6.2 Гц, 1Н), 7.33 (Й1, 7 =
8.1, 6.3 Гц, 2Н), 7.15 (ййй, 7 = 24.5,
N О 12.2, 8.4 Гц, 4Н), 7.03 (1, 7 = 9.1 Гц,
1Н), 6.35 (5, 1Н), 4.69 (й, 7 = 15.6
А261” Гц, 1Н), 4.52 (й, 7 = 15.6 Гц, 1Н), [393]
4.38 (йй, 7= 15.7, 6.8 Гц, 1Н), 4.25
Е т (йй, 7= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.38-
Р 3.33 (т, 1Н), 2.52 (т, 1Н), 2.19 (т,
Ы-(3-Фторбензил)-(К)-1 -(2,3дифторбензнл)-3-гидрокси-2оксопиперидин-3-карбоксамид 1Н), 1.88 (т, ЗН).
нд 5
8.45 (й, 7= 6.3 Гц, 1Н), 7.38 - 7.28
(т, ЗН), 7.14 (Й1,7= 17.8, 7.0 Гц, 4Н), 6.31 (8, 1Н), 4.68 (й, 7 = 15.7
А262 Гц, 1Н), 4.51 (й,7= 15.7 Гц, 1Н), 4.13
..Лк 4.32 (йй, 7= 15.1,6.6 Гц, 1Н),4.24 [393.2]
Р (йй, 7= 15.1,6.1 Гц, 1Н), 2.52 (т,
Р 2Н), 2.23 -2. И (то, 1Н), 1.87 (т,
Ы-(4-Фторбензил)-(К)-1 -(2,3дифторбензил)-3-гидроксн-2оксопиперидин-3-карбоксамид ЗН).
А263 О Ό Ы-(3-Фторбензил)-(К)-1 циклогексилметил-З-гидрокси-2оксопиперидин-3-карбоксамид δ 8.40-8.39 (гл, ΙΗ), 7.31 (ί, ί = 7.48 Гц, ΙΗ), 7.11-7.11 (ш,2Н), 7.057.00 (ш, ΙΗ), 6.08 (5, ΙΗ), 4.39-4.33 (ш, ΙΗ), 4.26-4.20 (ш, ΙΗ), 3.283.22 (ш, 3Η), 3.04-3.01 (ш, ΙΗ), 2.17-2.17 (т, ΙΗ), 1.85-1.77 (т, 3Η), 1.63-1.62 (т, 6Η), 1.23-1.13 (т, ЗН), 0.89-0.83 (т, 2Н). 4.44 [363.3]
θ Р НО ΐ
“ 10.07 (δ, ΙΗ), 8.69 (1, 7 = 6.4 Гц, 1 Η), 7.48 (й, 7 = 2.1 Гц, 1 Η), 7.43
А264 р С0 (йй, 7 = 8.6, 2.4 Гц, ΙΗ), 7.28 - 7.11 (т,2Н), 6.87 (й,7=8.6 Гц, 1Н), 6.70 (5, 1Н), 4.37 (йй, 7= 15.7, 6.7 1.87
Гц, 1Н), 4.22 (йй, 7 = 15.7, 6.0 Гц, [434.1]
Ли 1Н), 3.92 - 3.69 (т, 2Н), 2.88 (1,7 =
о н 7.5 Гц, 2Н), 2.62 - 2.55 (т, 1Н),
N-(3,4,5-Трифторбензил )-(5)-3- 2.44 (йй, 7 = 8.3, 6.8 Гц, 2Н), 2.10
гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо- 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пирролидин-3-карбоксамид (Й1,7 = 13.0, 7.5 Гц, 1Н).
А265 нд ΐ о^ЭСн Λγ-α Л ' ’* 10.07 (δ, 1Н), 8.64 (1, 7= 6.4 Гц, 1Н), 7.51 (X, 7 = 8.0 Гц, 1Н), 7.48 (й, 7 = 2.2 Гц, 1Н), 7.43 (йй,7=8.6, 2.4 Гц, 1Н), 7.29(йй,7= 10.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.14 (йй, 7 = 8.3, 1.3 Гц, 1Н), 6.86 (й, 7= 8.6 Гц, 1Н), 6.67 1.90
(5, 1Н),4.36 (йй,7= 15.5, 6.7 Гц, 1Н),4.25 (йй,7= 15.6, 6.1 Гц, 1Н), 3.85 - 3.69 (т, 2Н), 2.88 (1, 7 = 7.5 Гц, 2Н), 2.57 (ЙХ,7=11.8, 5.6 Гц, [432.0]
С>Н 14-(4-Хлор-3-фторбензил )-(8)-3-
гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо- 1Н), 2.44 (йй, 7= 8.3, 6.8 Гц, 2Н),
1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6- нл)пирролидин-3-карбоксамид 2.15-1.99 (т, 1Н).
Р на к. н *' 10.07 (δ, 1Н), 8.68 (1,7 = 6.2 Гц, 1Н), 7.47 (1,7= 7.0 Гц, 1Н), 7.43
Λ-/ ρ V (йй,7=8.6, 2.3 Гц, 1Н),7.41 -7.35
(т, 1Н), 7.10 - 6.97 (т, 1Н), 6.86
(й, 7 = 8.6 Гц, 1Н), 6.72 (δ, 1Н), 1.83 [434.1]
НА266 сР 4.45 (йй, 7= 15.9, 6.6 Гц, 1Н),4.32 (йй, 7 = 15.9, 5.8 Гц, 1Н), 3.92 -
>-Ν 3.67 (т, 2Н), 2.88 (1,7 = 7.5 Гц,
Ο η 2Н), 2.62 - 2.53 (т, 1Н), 2.46 - 2.37
М-(2,3,5-Трифторбензил)-(8)-3- (т, 2Н), 2.11 (ЙХ, 7=13.0, 7.5 Гц,
гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо- 1,2,3,4-тетрагидрохннолин-б- ил)пирролидин-3-карбоксамид 1Н).
- 57 026851
- 58 026851
- 59 026851
- 60 026851
- 61 026851
- 62 026851
- 63 026851
- 64 026851
- 65 026851
- 66 026851
- 67 026851
Б46 он^ 3-[(3,5- Дифторбензиламино)метил]-3гидрокси-1 -фенилпирролидин-2он 7.71 (6,7 = 1.0 Гц, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 7.41 - 7.33 (т, 2Н), 7.14 (1,7 = 7.4 Гц, 1Н), 7.08-6.96 (ш, ЗН), 5.52 (5, 1Н), 3.84-3.75 (т, 1Н), 3.72 (6, 7 = 7.5 Ги, 2Н), 3.70 - 3.64 (т, 1Н), 2.64 (ς, 7 = 12.0 Гц, 2Н), 2.41 (666,7= 12.9, 8.0,4,8 Гц, 2Н), 2.02-1.91 (т, 1Н).
Б47 ОН4'/ 3-<[2-(4- Фторфенил)этиламкно]метил] -3гидрокси-1-фенилпирролидин-2он 7.68 (6,7 = 7.8 Гц, 2Н), 7.38 (1, 7 = 8.0 Гц, 2Н), 7.17 (61, 7 = 15.1, 6.6 Гц, ЗН), 7.01 (1, 7 = 8.9 Гц, 2Н), 5.51 (з, 1Н), 3.75 (16,7 = 9.0, 4.6 Гц, 1Н), 3.66 (66,7= 15.2,8.5 Гц, 1Н), 2.82 - 2.69 (га, 4Н), 2.68 - 2.61 (т, 2Н), 2.35 (666,7 = 12,8, 7.9, 4.6 Гц, 1Н), 1.99-1.88 (т, 1Н).
Б48 3-[(3-Фторбензнламино)метил]-3- гидрокси-1-фенилпирролидин-2- он 7.73 - 7.65 (т, 2Н), 7.38 (1,7 = 8.0 Гц, 2Н), 7.20 - 7.11 (т, ЗН), 7.08 (6, 7 = 7.8 Гц, 2Н), 5.48 (5, 1Н), 3.81 - 3.73 (т, 1Н), 3.73 - 3.66 (т, 1Н), 3.64 (δ, 2Н), 2.64 (4,7=11.9 Гц, 2Н), 2.39 (666,7 = 12.7, 7.9, 4.8 Гц, 1Н), 1.99- 1.90 (т, 1Н).
”Б49 он 3-Г ндрокси-3-[(4метилбензиламино)метил]-1 фенил пирролидин-2-он 7.73 - 7.64 (т, 2Н), 7.38 (1,7 = 8.0 Гц, 2Н), 7.21-7.10 (т, ЗН), 7.08 (6,7=7.8 Гц, 2Н), 5.48 (δ, 1Н), 3.81 - 3.73 (т, 1Н), 3.73 - 3.66 (т, 1Н), 3.64 (8, 2Н), 2.67 (6, 7 = 11.9 Гц, 1Н), 2.62 (6,7=11.9 Гц, 1Н), 2.39 (666, 7= 12.7, 7.9, 4.8 Гц, 1Н), 2.25 (5, ЗН), 1.99 - 1.89 (т, 1Н).
Б50 Ν-(2-οκεο-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)-3 гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинол ин-6- ил)пирролидин-3-карбоксамид 1.45 [435.1]
Б51” 3-Бензил 1-тре/и-бутил 3гидрокси-2-оксопирролидин-1,3дикарбоксилат 7.49 - 7.29 (т, 5Н), 6.73 (6,7 = 5.5 Гц, 1Н), 5.20 (6,7= 10.3 Гц, 2Н), 3.72 (666,7= 10.4, 8.5, 4.5 Гц, 1Н), 3.61 (61,7= 10.4, 7.5 Гц, 1Н),2.47 -2.37 (т, 1Н), 2.05 (666,7= 13.4, 8.4,7.0 Гц, 1Н), 1.46 (δ, 9Н).
Б52 Р Тон'о Ы-(3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-3гидрокси-2-оксо-1 -(4трифторметилпиридин-2ил)пирролидин-3-карбоксамид 1 Ч Т\ ” 8.80 (1,7= 6.4 Гц, 1Н), 8.72 (6,7 = 5.2 Гц, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 7.59 (66, 7=5.2, 1.0 Гц, ΙΗ), 7.27(61,7 = 8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20 (8, 1Н), 7.13 7.07 (т, 1Н), 6.94 (8, 1Н), 4.39 (66, 7= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.26 (66, 7 = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 4.15 - 4.09 (т, ΙΗ), 3.98 (61, 7= 10.6, 7.6 Гц, ΙΗ), 2.61 (666,7= 12.9, 7.9, 3.8 Гц, 1Н), 2.18(666,7= 13.1, 8.7, 7.3 Гц, 1Н). 2.42 [432.0]
Б53 ЛоЪО Н°У уо 1-Бензил 3-изопропил 3гидрокси-2-оксопирролидин-1,3дикарбоксилат 2.10 [322.0]
Б54 н гЧ ι^Ίι Р НО ΐ
(3)-1-Бензил-3-[(3-хлор-5- фторбензиламино)метил]-3- гидроксипиперидин-2-он
Б55
(К.)-1-Бензил-3-[(3-хлор-5- фторбензиламино)метил]-3- гидроксипиперидин-2-он
- 68 026851
Б56 •-о · «У о ОН4/ 1Ч-(3-Фторбензил)-(5)-3гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо1,2,3,4-гетрагидрохинолин-бил)пирролидин-3-карбоксамид 1,74 [398.1]
Б57 нА Ы-(3-Фторбензил)-(К)-3гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6ил)пирролидин-3-карбоксамид 1.74 [398.1]
Б58 2 Р он (К)-3-[(3-Хлор-5- фторбензиламино)метил]-3- гидрокси-1-фенилпирролидин-2- он
Б59 он (8)-3-[(3-Хлор-5фторбензкламино)метил]-3гидрокси- 1-фенилпирролидин-2он
Б60 |= ° И 14-(3-Хлор-5-фторбензил )-(5)-3гидрокси-1 -(1 Н-индазол-3илметил)-2-оксопирролидин-3карбоксамид
Б61 Р_ СГ Ν Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3гидрокси-1 -(2-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид 2.01 [417.0]
Б62 Р 01 Ν Ы-(3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-3гидрокси-1 -(2-метил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид 2.01 [4.17.0]
Б63 р но В (8)-3-[(3-Хлор-5фторбензиламино)метил]-1 циклогексилметил-3гидроксипиперидин-2-он
Б64 (К)-3-[(3-Хлор-5фторбензиламино)метил]-1 циклогексилметил-3гидроксипиперидин-2-он
Б65 Ы-(3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-1- (2-фтор-4-трифторметилфенил)-3- гидрокси-2-оксопирролидин-З- карбоксамид 2.43 [449.0]
- 69 026851
”Б66 а онь р Ь4-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1 (2-фтор-4-метилфенил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-Зкарбоксамид 8.65 (1, 7 = 6.4 Гц, 1Н), 7.30 - 7.23 (т,2Н), 7.21 (5, 1Н), 7.14(6,7 = 11.8Гц, 1Н), 7.10(6,7 = 10.6 Гц, 1Н), 7.06 (6,7 = 8.1 Гц, 1Н), 6.71 (δ, 1Н), 4.40 (66,7= 15.9, 6.7 Гц, 1Н), 4.27 (66,7= 15.8,6.0 Гц, 1Н), 3.84 - 3.64 (т, 2Н), 2.62 (666, 7 = 11.8, 9.3, 5.8 Гц, 1Н),2.33 (δ, ЗН), 2.25-2.07 (т, 1Н). 2.26 [395.1]
Б67” & 1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(2фтор-5-трифторметилфенил)-3гидрокси-2-оксопиперидин-Зкарбоксамид 8.64 (»,7=6.1 Гц, 1Н), 7.80 ((,7 = 9.1 Гц, 2Н), 7.56 (»,7=9.1 Гц, 1Н), 7.25 (6,7=8.7 Гц, 1Н), 7.21 (5, 1Н), 7.11 (6,7= 9.4 Гц, ΙΗ), 6.56 (δ, 1Н), 4.40 (66, 7= 16.0, 6.8 Гц, 1Н), 4.23 (66,7= 15.9,5.7 Гц, 1Н), 3.72 (6,7= 8.4 Гц, 1Н), 3.61 (6,7 = 11.8 Гц, 1Н), 2.39-2.27 (т, ΙΗ), 1.99 (т, ЗН).
Б68 .С1 о '44 НоЧЧ 6-{3-[(3-Хлор-5фторбензиламино)метил}-3гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил}3.4-дигидро-1 Н-хинолин-2-он 10.10 (δ, 1Н), 7.25 (6,7= 10.4 Гц, 2Н), 7.18 (6,7=9.9 Гц, 1Н), 7.03 (δ, 1Н), 6,99 (6,7 = 8.4 Гц, 1Н), 6.81 (6,7=8.3 Гц, 1Н), 5.15 (δ, 1Н),3.74 (Ч, 7= 15.2 Гц, 2Н), 3.53 (δ, 2Н), 2.82 (66,7= 19.6, 12.0 Гц, ЗН),2.14(6,7= 10.7 Гц, 1Н), 1.99 (δ, 2Н), 1.76 (δ, 2Н), 1.22 (δ, 2Н).
Б69 14-(3-Хлор-5-фторбензил)-3гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6илметил)пирролидин-3карбоксамид 10.06 (δ, 1Н), 8.65 (»,7=6.3 Гц, 1Н), 7.27 (6, 7= 8.7 Гц, 1Н), 7.21 (δ, 1Н), 7,10(6,7=9.7 Гц, 1Н), 7.03 (δ, 1Н), 7.00 (6, 7 = 8.1 Гц, 1Н), 6.78 (6, 7= 8.0 Гц, 1Н), 6.56 (δ, 1Н), 4.38 (66,7= 15.4, 6.2 Гц, 2Н), 4.30 - 4.20 (т, 2Н), 3.23 (66, 7 = 12.5, 5.4 Гц, 2Н), 2.80 (1, 7 = 7.5 Гц, 2Н), 2.45 - 2.38 (т, ЗН), 2.00 1.90 (т, 1Н).
Б7О а Α θΗ0 г 14-(3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-1 (5-карбамоил-2-фторфенил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-Зкарбоксамид 1.87 [424.0]
НБ71 Б72 Б73 о 14-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3гидрокси-2-оксо· 1 -(2-оксо-2,3дигидро-1 Н-бензимидазол-5ил)пирролидин-3-карбоксамид ч ч НО Vх Ц-(3-Хлор-5-фторбензил)-3гидрокси-2-оксо-1 -(2трифторметил-1 Н-индол-5ил)пирролидин-3-карбоксамид ЙОН ° Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К.)-3гидрокси-2-оксо-1-(3трифторметил-1 Н-индол-5- ил)пирролидин-3-карбоксамид 10.60 (66,7= 21.8, 6.3 Гц,2Н), 8.75 - 8.62 (т, 1Н), 7.44 (», 7 = 2.4 Гц, 1Н), 7.26 (61,7=8.8,2.1 Гц, 1Н), 7.21 (6,7 = 4.4 Гц, 1Н), 7.14 7.05 (т, 2Н), 6.91 (66,7 = 12.7, 9.9 Гц, 1Н), 6.68 (6,7 = 3.7 Гц, 1Н), 4.39 (66,7= 15.7, 6.7Гц, 1Н),4.26 (66,7= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.873.77 (т, 2Н), 2.62 - 2.54 (т, 1Н), 2.11 (6», 7= 12.9, 7.5Гц, 1Н). 11.93 (δ, 1Н), 8.73 (1,7= 6.3 Гц, 1Н), 7.99 (6, 7= 1.2 Гц, ΙΗ), 7.87 (δ, 1Н), 7.54 (6,7=8.8 Гц, 1Н), 7.50(66,7=8.9, 1.9 Гц, 1Н), 7.27 (61,7=8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (δ, 1Н), 7.11 (6, 7=9.6 Ги, 1Н), 6.75 (δ, 1Н), 4.39 (66, 7= 15.8, 6.6 Гц, 1Н), 4.25 (66,7= 15.8,5.9 Гц, 1Н), 3.90 (1,7= 6.8 Гц, 2Н), 2.65 - 2.55 (т, 1Н), 2.14 (6», 7= 12.9, 7.5 Гц, 1Н). 1.82 [419.1] 2.41 [470.1]
Б74 •и 14-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3гидрокси-2-оксо-1 -(3трифторметил-1 Н-индол-5- ил)пирролидин-3-карбоксамид 11.93 (δ, 1Н), 8.73 (»,7=6.3 Гц, 1Н), 7.99 (6,7= 1.3 Ги, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.54(6,7=8.8 Гц, 1Н), 7.50(66,7=8.9, 1.9 Гц, 1Н), 7.27 (66,7=8.7, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (δ, 1Н), 7.11 (6,7= 9.5 Гц, 1Н), 6.74 (δ, 1Н), 4.39 (66,7= 15.8,6.7 Гц, 1Н), 4.25 (66,7= 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.90 (», 7= 6.8 Гц, 2Н), 2.65 - 2.56 (т, 1Н), 2.14(61,7= 12.9, 7.5 Гц, 1Н).
Б75 С|н оЧ? Р Н О°Н К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3гидрокси-2-оксо-1 -(1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-5ил)пирролидин-3-карбоксамид
- 70 026851
Б76 )Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-3гидрокси-2-оксо-1 -(2трифторметил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)пирролидин-3карбоксамид
Б77 14-(3-Хлор-5-фторбензил)-(3)-3гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-2,3дигидробензотиазол-6ил)пирролидин-3-карбоксамид 1.99 [436.0]
Б78” Р Н У”, Α, 5-[(8)-3-(3-Хлор-5фторбензилкарбамоил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-1ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид 1.91 [445.1]
Б79 / н рн, 5-[(К)-3-(3-Хлор-5- фторбензилкарбамоил)-3- гидрокси-2-оксопирролидин-1 ил1-1 Н-индол-2-карбоксамид 1.91 [445.1]
Б80 А Этил 5-[(3)-3-(3-хлор-5фторбензилкарбамоил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-1 · ил1-1Н-индол-2-карбоксилат 2.27 [474.0]
“Б81 Аз 0 он Этил 5-[(К)-3-(3-хлор-5фторбензилкарбамоил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-1ил1-1 Н-индол-2-карбоксилат Р 2.27 [474.1]
Б82 ХХ А М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3гидрокси-1 -[ 1 -(2-метоксиэтил)1 Н-пиразол-4-ил]-2оксопирролидин-3-карбоксамид 1.90 [4Н.1]
Б83” Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3гидрокси-2-оксо-1 -(2трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)пирролидин-3-карбоксамид 2.22 [471.0]
Б84 Р н ?Н Λ НУ/О δ он 5-[(5)-3-(3-Хлор-5- фторбензилкарбамоил)-3- гидрокси-2-оксопирролидин-1 ил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота “ 12.94(5, 1Н), 11.78 (δ, 1Н), 8.68 (1,7=6.4 Гц, 1Н), 7.81 (6,7 = 1.9 Гц, 1Н),7.62 (66,7=9.0,2.1 Гц, 1Н), 7.44 (6, 7= 9.0 Гц, 1Н), 7.26 (61,7=8.7,2.1 Гц, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 7.14-7.10 (т, 1Н), 7.09 (6,7 = 1.5 Гц, 1Н), 6.69 (5, 1Н), 4.40 (66, 7= 15.7, 6.7 Гц, 1Н), 4.27 (66,7 = 15.7, 6.0 Гц, 1Н), 3.89 (1, 7= 6.8 Гц, 2Н), 2.68 - 2.56 (ш, ΙΗ), 2.14 (61, 7 = 12.9, 7.6 Гц, 1Н). 1.99 [446.0]
- 71 026851
Б85 5-[(К)-3-(3-Хлор-5фторбензилкарбамоил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-1ил]-1Н- индол-2-карбоновая кислота ** м.д. = 12.95 (8, 1Н), 11.78 (8, 1Н), 8.68 ((, 1=6.4, 1Н), 7.80 (й, >2.0, 1Н), 7.62 (йй, >9.0, 2.1, 1Н), 7.44 (й, 3=9.0, 1Н), 7.26 (Й1, >8.8, 2.2, 1Н), 7.22 (δ, 1Н), 7.14-7.10 (т, 1Н), 7.09 (й, 1=2.0, 1Н). 6.69 (з, 1Н), 4.40 (йй, >15.7, 6.8, 1Н), 4.27 (йй,>15.7, 6.0, 1Н), 3.92-3.85 (т, 2Н), 2.65 -2.57 (т, 1Н), 2.14 (Й1, >12.8, 7.6, ΙΗ). 1.99 [446.0]
С/
Б86 2.36 [470.0]
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3гидрокси-2-оксо-1-(2трифторметил-1 Н-индол-5ил)пирролидин-3-карбоксамид
Б87 1.91 [392.0]
о он
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(1цианометил-1 Н-пиразол-4-ил)-3ГИДрОКСИ-2-ОКСО1ПфрОЛИДИН-3-
карбоксамид ·* 11.59 - 11.55 (т, 1Н), 8.71 -8.64 (т, 1Н), 8.46 (ί, >5.7, 1Н), 7.80 7.75 (т, 1Н), 7.52 (йй, >8.9, 2.0,
1Н), 7.42 (й, >8.9, 1Н), 7.28 - 7.24 (т, ΙΗ), 7.22 (8, 1Н), 7.14 - 7.10 (т,
Б88 1Н), 7.10 - 7.07 (т, 1Н), 6.68 (δ, [473.1]
Ц-Этил-5-[(К)-3-(3-хлор-5- 1Н), 4.41 (йй, >15.7, 6.7, 1Н),4.27
фторбензилкарбамоил)-3- (йй, > 15.8, 6.0, 1Н), 3.93 - 3.86 (т,
гидрокси-2-оксопирролидин-1 - 2Н), 3.35 - 3.30 (т, 2Н), 2.65 - 2.58
ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид (т, 1Н), 2.14 (Й1, >12.9, 7.6, 1Н),
1.15 (1, >7.2, ЗН).
Г ои° ** 11.57 - 11.53 (т, 1Н), 8.68 (1, >6.4, 1Н), 8.22 (й, >7.8, 1Н), 7.79 - 7.76 (т, 1Н), 7.51 (йй, >8.9, 2.0, 1Н), 7.42 (й, 1=8.9, 1Н), 7.26 (Й1, 1=8.7, 2.2, 1Н), 7.24 - 7.21 (т, 1Н), 2 13
Б89 7.16 - 7.09 (т, 2Н), 6.68 (δ, 1Н), [487.1]
М-Изопропил-5-[(К)-3-(3-хлор-5- 4.41 (йй, >15.7, 6.8, 1Н), 4.27 (йй,
фторбензилкарбамоил)-3- >15.8, 6.0, 1Н), 4.17 - 4.07 (т,
гидрокси-2-оксопирролидин-]- 1=6.7, ΙΗ), 3.93 - 3.86 (т, 2Н), 2.65
ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид - 2.57 (т, 1Н), 2.14 (Й1, >12.8, 7.5,
1Н), 1.19 (й, >6.6, 6Н).
_ Н ** 11.55(8, 1Н), 8.67 (1,1=6.4, 1Н),
7.79 (й, >2.0, 1Н), 7.54 (йй, >8.9,
А н 2.1, 1Н), 7.43 (й, >8.8, 1Н), 7.26
(Й1,1=8.8, 2.2, 1Н), 7.23 - 7.20 (т,
”Б90 V Ъно 1Н), 7.15 - 7.09 (т, 1Н), 6.88 (й, 2.04
Ы,14-Диметил-5-[(К.)-3-(3-хлор-5- >2.0, 1Н), 6.69 (8, 1Н), 4.40 (йй, >15.7, 6.8, 1Н), 4.27 (йй, >15.7, [473.1]
фторбензилкарбамоил)-3- 6.0, 1Н), 3.93 - 3.85 (т, 2Н), 3.28 -
гидрокси-2-оксопирролидин-1 - 2.93 (т, 6Н), 2.65 - 2.57 (т, 1Н),
ил]· 1 Н-индол-2-карбоксамид 2.19-2.09 (го, 1Н).
а
Б91 -ίГ р а ** 10.09(8, 1Н), 8.93 (1, >6.2, 1Н), 7.47 (й, >2.5, 1Н), 7.39 (йй, >8.6, 2.5, 1Н), 7.26 (й<, >8.8, 2.2, 1Н), 7.19 - 7.16 (го, 1Н), 7.07 - 7.03 (т, 2.11
1Н), 6.87 (й, >8.6, 1Н), 4.42 - 4.26 [474.0]
3-(3-Хлор-5- (го, 2Н), 3.89 - 3.81 (т, 2Н), 2.92 -
фторбензилкарбамоил)-2-оксо-1- 2.85 (т, ЗН), 2.47 - 2.42 (т, 2Н),
(2-оксо-1,2,3,4- 2.40 - 2.32 (т, 1Н), 2.19 (8, ЗН).
тетрагидрохинолин-6- ил)пирролидин-3-ил-ацетат
Оку ** 8.73 (1,7=6.4 Гц, 1Н), 8.68 (й,7 = 2.3 Гц, 1Н), 8.55 (δ, ΙΗ), 8.37 (й, 3 - 2.3 Гц, 1Н), 7.26 (й(, 4 = 8.7, 2.1
Гц, 1Н), 7.22 (δ, 1Н), 7.12(й,7 =
Б92 9.6 Гц, 1Н), 4.41 (йй, 7= 15.7, 6.7 [404.0]
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3- Гц, 1Н), 4.27 (йй,7= 15.7, 6.0 Гц,
гидрокси-1-(ЗН- 1Н), 3.97 (йй,7= 14.6, 8.3 Гц, 2Н),
имидазо[4,5-Ь] пиридин-6-ил )-2- 2.70 - 2.60 (т, 1Н), 2.19 (Й1, 7 =
оксопирролидин-3-карбоксамид
С1 АиАм \_ Ζ Ν—ν /~Ν
Б93
Ц-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-
гидрокси-1-(ЗН-
имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2- оксопирролидин-3-карбоксамид
- 72 026851
- 73 026851
- 74 026851
- 75 026851
- 76 026851
- 77 026851
- 78 026851
- 79 026851
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(3)-1(2,2-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро2лямбда*б*-бензо[с]тиазин-б-ил)· 3-гидрокси-2-оксо-1-(2сульфамоил-1 Н-индол-5ил)пирролидин-3-карбоксамид
Н-(3-Хлор-5-фторбенэ ил )-(§)-1 [((К)- 1-диметилкарбамоил-2метилпропилкарбамоил)метил]-3гидрокси-2-оксо-1 -(2сульфамоил-1 Н-индол-5ил)пирролидин-3-карбоксамид
N - (3 -Хл ορ-5-φτο рбе нз и л)-(8)-1 [((8)-3-амнно-1метил карбамоилпропилкарбамоил )метил]-3-гидрокси-2-оксо-1-(2сульфамоил-1 Н-индол-5ил)пирролидин-3-карбоксамид
Ν-(3-Γ идрокси-2-оксо-1 фенилпирролидин-3-ил)бензамид
- 80 026851
Ингибирование Ме!ЛР-2 1С50 соединений формулы I в соответствии с изобретением
Соединение № 1С$о фермента Соединение № 1С?о фермента
А56 В
А57 В
А58 В
А59 В
А60 в
А6Г* в А71 В
А62 в А72 А
А63 в А73 А
А64 в А74 В
А65 А А75 А
А66 Б А76” А
А67 в А77 А
А68 А А78 А
А69 А А79 А
”А70 В А80‘* А
А81 А А91 В
А82 Б А92 Б
А83” В А93” Б
А84 Б ”А94'· А
А85 В А95 А
А86” В А96” А
А87 А А97” А
А88 А А98 В
А89 В А99 А
А90 А А100 А
А101 В АН Г В
А102 Б А112 А
А103” Б А113 В
А 104” В А114” А
А105 В А115 А
А106 в А116 А
А 107” Б А117 А
А108 в -А118 А
А 109 в А119 Б
”А110 в А120*' В
А121 Б А131 В
А122” Б А132 Б
А123 Б А133” А
А124 Б А134 А
А125 Б А135 А
А126 Б А136 А
А127 Б ΑΙ37 А
ΑΙ28 Б А138 А
А129 Б А139 А
А130 Б А 140 А
А14Г В Α15Γ А
А142 А А152 Б
А 143” А А153 А
А144 А А154 В
А145 Б А155 А
А146 А А156 В
А147 А А157 Б
А148 Б А158 В
А149 А А159 Б
”А150 В А 160 В
А161 А А171 А
А162 В А172 Б
А163 А А173 А
А 164 В А174 А
А165 А А175 А
А 166” Б А176 А
А167 А А177 А
А168 А А178 А
А169 А А 179 А
А170 А А 180 А
А181 А А191 А
А 182” В А192 Б
А 183 А А193 А
А 184 А А194 А
А185 А А195 В
А 186” А А196 А
А 187” Б А 197 А.
А188 А А 198 В
А189” А А 199 А
А 190” Б А200 А
А201” А А211 А
А202” Б А212 А
А203 В А213 Б
А204 Б А214 А
А205 А А215 А
А206 А А216 А
А207 А А217 А
А208 Б А218 В
А209 А А219 А
А210 А А220 Б
А221 А А231 Б
А222 А А232 Б
А223 В А233 В
А224 Б А234 А
А225 Б А235 А
А226 Б А236 А
А227 Б А237 Б
А228 Б А238 А
А229 В А239 А
А230 Б А240 Б
А241 А А25Г А
А242 А А252 Б
А243 А253 Б
А244 А А254 А
А245 А А255 Б
А246 А А256 А
А247 А А257 Б
А248 Б А258 В
А249 А А259 В
А250” А А260 В
А261 В А271 В
А262” В А272 Б
А263 В А273 Б
А264 А А274 Б
А265 Б А275 В
А266 А А276 Б
А267 Б А277 А
А268 В А278 А
А269 Б А279 Б
А270 А А280 Б
А281 Б А291 Б
А282 Б А292 Б
А283 А А293 А
А284 А А294 |
А285 А А295
А286 А А296
А287 А297
А288 В А298
А289 А А299
А290 Б АЗОО Б
•’БГ' А БИ А
Б2 А Б12 Б
БЗ А Б13 Б
Б4 А Б14 А
Б5 А Б15 А
Бб А Б16 Б
Б7 А Б17 А
Б8 А Б18 А
Б9 А Б 19 В
Б 10 А Б20 В
Б21 В Б31 А
Б22 А Б32 А
Б23 Б БЗЗ А
Б24 А Б34 А
Б25 А Б35 А
Б26 А Б36 Б
Б27 А „БЗ?.. А
”Б28 А Б38 Б
Б29 А Б39 А
БЗО В Б40 А
Б41 Б Б51 В
Б42 Б Б52 А
Б43 А Б53 В
Б44 В Б54 А
Б45 Б Б55 Б
Б46 А Б56 А
Б47 Б Б57 В
Б48 Б Б58 Б
Б49 А Б59 А
Б50 В БбО А
Б61 Б Б71 А
Б62 А Б72 А
Б63 А ”Б73” В
Б64 В Б74 А
Б65 А Б75 А
Б66 А Б76 А
Б67 Б Б77 А
Б68 Б | ,’Б78 А
Б69 А | Б79 Б
- 82 026851
1С5о: 10 нМ-1 мкМ = А мкМ - 10 мкМ = Б >10 мкМ = В
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам.
Пример А. Флаконы для инъекций.
Значение рН раствора 100 г активного соединения формулы I и 5 г Ыа2НРО4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на 6.5, используя 2н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного соединения.
Пример Б. Суппозитории.
Смесь 20 г активного соединения формулы I расплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в пресс-формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного соединения.
Пример В. Раствор.
Раствор приготавливают из 1 г активного соединения формулы I, 9.38 г ЫаН2РО4 · 2Н2О, 28.48 г Ыа2НРО4 · 12Н2О и 0.1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают на 6.8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример Г. Мазь.
500 мг активного соединения формулы I смешивают с 99.5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д. Таблетки.
Смесь 1 кг активного соединения формулы I, 4 кг лактозы, 1.2 кг картофельного крахмала, 0.2 кг талька и 0.1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного соединения.
Пример Е. Драже.
Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж. Капсулы.
кг активного соединения формулы I помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного соединения.
Пример З. Ампулы.
Раствор 1 кг активного соединения формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.

Claims (2)

1. Соединения, выбранные из группы
- 83 026851
Соединение № А56
А57
А58
А59
А60 ’ΆόΙ”
А62
А63
А64
Аб?7'
А 66 А67
Αό8
Αό9 ТГА71) ’Ά7Γ
А72 ”А73
А741*
А751* Т'А76”
А77
А 78
А79~
А80
А8Г
АЗг
АЗЗ __Название_ (5)-3-( I, I -Диоксо-1 лямбда*6*-тиоморфолин-4-карбонил)-3-гидрокси-1 ........фенилпирролидин-2-он __ (5)-3 - Гидрокси-3-[4-(2-гидроксиэтил)п иперазин-1-карбо нил]-1________фенилпирролидин-2-он.........
N-(3-Им и дазол-1 -ил пропил )-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3__карбоксамид_
М-(2-Диметиламиноэтил)-(5 )-3-ги дроке и-2-оксо-1 -фен ил пиррол идин-3 ____карбоксам ид___
N -|2-(4-Фе нокс ифенил)этил]-(5)-3-гмдрокси-2-оксо-1 -фен ил пиррол иди н-3___карбоксам ид___
N-(2-Диметилам и ноэтил)метил)-(5 )-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенил пиррол идин-3 _карбоксамид_____________
Н-(2-Морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-($)-3-гидрокси-2-оксо-1-фенил пиррол и дин-3______карбоксамид..__. .....
Ν-[2-( I -Метил пиррол иди н-2-ил)этил]-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 _фен ил пиррол идин-3-карбо ксам ид_
М-{3-Диметиламинопропил)-($)-3-гидроксн-2’Оксо- Ьфенил пирролидин*3..........карбоксамид___
N-(3-Хлор-5-фторбензнл)-3-ги дроке н-2-оксо-1 -фенил пипер идин-3-карбоксам ид
N - (3-X лор-5-фторбенз ил)-(5 )-3 - гндрокси-2-о ксо-1-фен ил азепан-3-карбоксам ид Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фен ил азе пан-3-кар бокс амид
Ы-(3-Хлор-5-фторбеизил)-3-гидрокси-1-( I Н-индол-6-ил)-2-оксопирролидин-3__карбоксамид.......
Ь1-(3-Хлор’5-фторбензил)-1 -[3-(3-карбамоилфеннлкарбамоил)фенил]-3___ гидрокси-2-оксопирролиднн-З-карбоксамид__ __(5)-3-((Е)-Бут-2-енонл)-3-гид рокси-1-фен ил пирролидин-2-он_
ГИЗ-Хлор-5-фторбензил)-($)-8-аиетил~4’Гидрокси-3-оксо-2-фениЛ’-2.8__диазаспиро[4.5 ]декан-4-карбоксам ид__
М-(3-Хлор-5-фторбензил )-(5)-3 - ги дро кс и-1-[3-( морфолин-4-карбо нил )фенил]-2___ оксопиррол идин-3/ карбо ксам ид_______
N-(3-Хлор-5-фторбензил)-3 -гидрокси-1-[3(мета неуд ьфон ил метиламино)фен ил ]-2-оксо пиррол идин-З-карбоксам ид И-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гмдрокси-1 -[3-(морфолин-4-карбонил)фенил]-2оксолирролидин-3-карбоксамид_
М-(3-Хлор-5-фторбенз ил )-(5)-1 -(3 -цикл о пропил карбамоил фен ил )-3-ги дроке и-2_оксопиррол иди н-3-карбо ксам ид__
Г<-(3-Хлор-5-фторбензил)‘]-(3-11ИКлобутилкарбамоилфенил)-3-сидрокси-2_оксопиррол иди н-3-карбоксамид_
К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[3-( пиррол идин-1 _ карбонил)фенил]пиррол идин-3-карбоксамнд___
1^-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(б-пропиониламинопиридин-3__ил)пиррол идин-3-карбо ксам ид___
Н-(3-Хлор-5-фторбекз ил )-(5)-1 -(3-этансульфониламинофенил)-3-гидрокси-2оксопиррол идин-3-карб о к с а м и д
1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1 -(3-ци кл опро пансульфон ил аминофен ил )-3__гидрокси-2-оксо пиррол идин-3-карбоксам ид__
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1 -бензил-З-гидрокси-2-оксопилеридин-З_____карбоксамид........_
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-5-(3-йиклопрог1илкарбамоилфенил)-3-гидрокси-2___оксопиррол идин-3-карбоксам ид___ ?Ч-(3-Хлор-5-фторбензнл)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[3-(пирролидин-1 карбон ил )фен ил] пиррол идин-3-карбоксамид
- 84 026851
А84 Х1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-]-(3-этансульфониламинофенил)-3-гидрокси-2- оксопирролидин-3-карбоксамид А85 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)- 1 -(З-циклопропансульфониламинофенил)-Зги дроке и-2-оксоп иррол идин-3-карбоксамид А86 >1-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Р)-1 -бензил-З-гидрокси-2-оксопиперидин-Зкарбоксамид А87 N-(3-Хлор-5-фторбенз ил )-1 -(3-циано-1 Н-индол-5-ил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксамид А88 №-(3-Хлор-5-фторбензил)-($)-3-гидрокси-1-[3-(2- гидроксиэтилкарбамоил)фенил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид А89 3-(2-Бензилакрилоил)-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он МО N-{3-Хл ор-5-фторбен зил )-(5)-3 -ги дроке и-2-оксо-1 -фенэтилпирролидин-3 карбоксамид Α9Ι Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(Р.)-3-гидрокси-1 -[3-(2гидрокс иэтил карбамоил )фенил]-2-оксо пиррол иди н-З’карбоксам ид Α92 Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-{Е<)-3-гидрокси-2-оксо-1 -фенэтилпирролидин-3 карбоксамид Α93 ЬА(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-1идрокси-1-{3-[(2гидроксиэтил)метил карбамоил ]фенил} -2-оксоп иррол иди н-3-карбоксам ид Α94 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1-[3-(3гидроксипропилкарбамоил )фенил!-2-оксоп иррол иди н-3-карбоксам ид Α95 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1-[3-(пиперидин-1- карбонил)фенил]пирролидин-3-карбоксамид Α96 М-(3-Хлор-5-фторбензил)~($)-3-гидроксн-2-оксо- 3 -(1 -оксо-1,2,3,4тетрагидро изох и ноли н-6-ил) пиррол и дин-3-карбоксамид Α97·· М-(3-Хлор-5-фторбензил )-($)- 1 -(б-циано пирид ин-3 «ил )-3-гидро кси-2оксопирролидин-3-карбоксам ид Α98 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)- 1-(5-цианоп ириди н-3-ил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксам ид Α99 N-(3-Хлор-5-фторбе нз ил)-($)-3-гидрокси-2-о ксо- Нб-трифторметил пиридин-3·ил )п иррол идин-3-карбоксамид Α100 Метил 5-[3-(3-хл ор-5 - фторбе нз ил карбамоил )-3-гид рокси-2-оксопир рол и дин-1ил]-2-метилникоти нат ΑΙΟΙ Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксо-1фенил пиррол иди Η-З- карбоксамид А 102 К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-{3-[(2гидро ксиэтид)метпл карбамоил] фенил} -2-оксо пиррол иди н-3-карбоксам ид “А 103 N-(3-Хл ор-5-фторбензи л )-(К)-3-гидрокси-1 -[3-(3г идроксипро пил карбамоил )фен ил Ι-2-оксо пиррол идин-3-карбоксамид А 104 N-(3-Хлор-5-фторбензил)-( К )-3-гидрокси-2-оксо- 1-[3-(пи перидии-1 карбо н ил) фенил ] п ир рол иди и-3-карбоксамид А 105 ТЧ-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидроксн-2-оксо-1-( 1 -оксо-1,2,3,4тетрагид роизохинол и н-6-ил)пиррол идин-3-карбоксам ид А106 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)·1 -(6-цианоп приди н-3-ил)-3-ги дроке и-2оксопирролидин-З-карбоксам ид А 107 Ν-(3-Χ лор-5-фторбензил )-(5)-1 -(5-цианоп ирнд ин-3 -ил )-3-ги дро кс и-2океопиррол ндин-3-карбоксамид А 108 М-(3’Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(6-трифторметилпиридин-3ил)п иррол идин-3-карбоксамид А 109 14-{3-Хлор-5-фторбензил)-{К)-3-гидрокси-4,4-диметил-2-оксо-1 фен ил пиррол идин-3-карбоксамид А1 10” (8)-3-(2-Бензилакрилоил)-3-гидрокси-1-фенилпирролидин-2-он Д[11” (К)-3-(2-Бензилакрилоил)-3-гидрокси-1-фен ил пиррол иди н-2-о и А112 Т4-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(1-гидроксиметил-З'Трифторметил-1Ниндол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид ΑΙ13 1^-(3-Хлор-5-фторбензил)-8-гидрокси-7-оксо-6-фенил-2-окса-6- азаспиро[3.4]октан-8-карбоксамид
- 85 026851
ΑΙ 14 N-(3-Хлор-5-фторбенз ил)-1 -(8-фтор-2-охсо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид ΑΙ 15 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)пирролидин-3-карбоксамид ΑΙ 16 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-]-(€-метиламинопиридин-3-ил)-2оксопиррол идин-3-карбоксамид ΑΙ 17 N-(3-Х л ор-5-фторбензил)-3-ги дроке и-1 -(5-метил пи ридин-3-ил)-2оксопирроли дин-3-карбоксамид ΑΙ 18 N-(3-Хлор-5-фторбенз ил)-1 -(3,4-ди гидро-2 Н-п иридо[3,2-Ь] -1,4-оксазин-7-ил)-3гидрокси-2-оксопиррол идин-3-карбоксам ид ΑΙ 19 Ν-( 3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-5-метил-2-оксо-1 -фенилпирролидин-3карбоксамид ΑΙ20 3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-1 -фенилпирролидин-3-ол ΑΙ2Ι N >(3-Хлор-5-фторбенз ил)-1-бенз ил-3-гидрокси пиррол идин-3-карбоксамид ΑΙ22 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-ацетиламиноциклогексил)-3-гидрокси-2оксопиррол и дин-3-карбо ксам ид ΑΙ23 Ы-(3-Хлор-5’фторбензил )-3-гидрокси-1 -{4-метансульфон илам и ноциклогекс ил ί2 -оксопиррол идин-3 -карбоксамид ΑΙ24 М-(3-Хлор-5-фторбекзил)-1-(4-этансудьфонлламиноцн клогексил)-3-шдрокси-2оксопиррол идин-3-карбоксамид ΑΙ25 N-(3-Хлор-5-фторбенз ил)-1 -((13,2К,35)-2,3-д и гидрокси цн клогексил)'3гидрокси-2-оксопиррол идин-3-карбоксамид А 126” М-(3‘Хлор-5-фторбензил)-1-(3-ацетилам и нс ци клогексил )’3-гидрокси-2оксопиррол и дин-3-карбо ксам ид ΑΙ27 М-(3-Хлор-5-фторбензнд)-1 -(4-этиламиноциклогексил)-3-гидрокси-2* оксопиррол иди н-3-карбо ксам ид Α128 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 - (3-этансул ьф он илам и иоциклогексил )-3-гидр оке и-2оксопиррол иди н-З-карбоксам ид Α129 ]Х-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -((ЗаК,45,7а5)-2,2-диметилгексагидробензо-1,3диоксол-4-ил)-3-гидрокси-2-оксопиррол иди н-З-карбоксам ид ΑΙ30 5-р-(3-Хлор-5-фторбензил карбамоил )-3-гидрокси-2-оксопиррол ид ин- ] -ил]изофталамид ’Ά 131 Ы-(3'Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-[1,3’]би пиррол иди иил-3карбоксамид ΑΙ32 Т4-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохиноли н-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид ΑΙ33 Н-(3-Хлор-5-фгорбензил)-3-гидрокси-1 -(3-метил карбамоил фен ил )-2оксопиррол идин-3-карбо ксам ид ΑΙ34 N-(3-Хлор-5-фторбенз ил)-1 -(3-д и метил кар ба м оил фе н ил )-3-гидрокси-2оксопиррол идин-3-карбоксамид А 135 М-(3”Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(4-метоксибеизил)-2-оксо пиррол идин3-карбоксамид ΑΙ36 ЬЦЗ-Хлор-З-фторбензил)· 1 -бе нзил-З-гидрокси-2-оксопиррОл иди н-Зкарбоксам ид ΑΙ37 1Ч-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинол нн-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид ΑΙ38 Ν-(3-Χπ ор-5-фторбензил)-3-ги дроке и-1 -(6-метокси пиридин-3-ил )-2оксо пиррол иди н-З-карбоксам ид А 139 1Ч-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-1 - (6-а цетилам ино пи ридин-3-ил )-3-ги дро кси*2' оксопиррол иди н-З-карбоксам ид А14СГ Ν-( 3-Хлор-5-фторбензил)-(5) -1 - бе нзил-З-гидрокси-2-оксопиррол ид и н-Зкарбоксам ид Α14Ι Т4-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-бензил-3-гид рокси-2-оксопиррол ид ин-3 карбоксамид ΑΙ42 ^(3-Хлор'5-фторбензил)’3-гидрокси-1 •[5-метил-б-(3-оксоморфолин-4-ил)· пиридин-3-ил}-2-оксопирролидин-3-карбоксамид ΑΙ43 М-[2-(2-Трифторметилфенил)этил]-1 -(б-ацетиламинопиридин-З-ил)-З-гидрокси2-оксопиррол иди н-З-карбоксам ид
- 86 026851
А 144 Ν-[2-(2-Τ рифторметилфенил)этил]-1 -(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксамид А 145 N-[1 -(3-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1-фен ил пиррол иди н-3карбоксамид А 146 ЬМЗ-Хлор-З’фторбензилНЗ-гидрокси-1 -(2-метилкарбамоилбензофуран-5-ил)’2’ оксопиррол иди и-3-карбоксамид А 147 М-(3-Хлор-5-фторбензнл)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2-дигндрохинолин-6- ил)иирролидин-3-карбокеамид А 148 Этил 4-[3-(3-хлор-5’фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 ил ]-циклогексанкарбоксилат А 149 Ν-[2-(3-X л ор-5-фторфен ил )этил]-(5)-3’Ги дроке и-2-ο ксо-] -(2-о ксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3’карбоксамид А 150 Т^-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6’Ил)пиррол идин-3 -карбоксамид А 151 1^-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо1,4-оксазин-7-ил)пирролидин-3-карбоксам ид А 152 4-[3-(З-Хлор-5-фторбензил карбамоил)-?-г идро кси-2-оксо пиррол идин-1-ил]ииклогексанкарбоновая кислота ΑΙ53 И-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-6-ил)-2-оксопирролидин3-карбоксамид А 154 1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гндрокси-1 -(1 Н-индол-б-ил)-2-оксопирролидин3-карбоксамид А 155 N-[2-(3-Хлор-5-фторфе и ил)этил]-(8)-1 -(6-ацетила миноп и ридин-3-ил )-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид А 156 N-[2-(?-Хлор-5-фторфен ил )этил]-( К)-1-(6-ацетилам и нопиридии-3-ил)-3гидрокси-2-оксопиррол иди н-3-карбоксамид А 157 ЬИЗ-Хлор-б-фторбензил)-?-гидрокси-1 -(4-метилкарбамоилциклогексил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид А 158 Ы-(2-Оксо- 112,3,4’Тетрагидрохинолин-6-и.1)-2-оксо-1 *(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинол и н-6-ил)пиррол идин-3-карбоксамид А 159 М-(2-(3-Хл ор-5-фторфенил)этил]-( К)-1 -(3-карбамоил фени л)-3-гидрокси-2· оксопиррол идин-3-карбоксамид А 160 М-(3~Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрок<;и-1-(3-метансульфониламинофеннл)-2- оксопирролидин-3-карбоксамид А 161 У1-(3-Хлор-5-фп?рбензил)-(8)-3-гидрок<и-1-( 3-метил карбамоил фен ид)-2оксопиррол и дин-З’карбоксамид А 162 (4-(3-Хлор-5-фторбенаил)-(К)-3-гидрокои-1-(3-метилкарбам(1илфенил)-2- оксолирролидин-3-карбоксамид А 163 N-{3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-1 -(3-циклобутилкарбамоилфенил)-3-гидрокси-2оксопиррол идин-3-карбоксамид А 164 14-(3-Хлор-5-фт0рбензил)-(К)-1-(3-циклобутилкарбамоилфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксамид А 165” Ν-( 3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-?-гидрокси-1-[3(метансул ьфон ил метилам и но)фен ил 1-2-оксопиррол идин-3-карбо ксам ид А 166 Ν-( 3-Хлор-5-фторбензнл)-(К)-3-гидрокси-1-[3(метансул ьфон ил метилам и но)фен ил 1-2-оксопиррол идин-3-карбоксамид А 167 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[6-(3-оксоморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]пирролидин-3-карбоксамид А 168 Ν-( [2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил |-3-гидрокси-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2оксопиррол идин-3-карбоксамид А 169” Ъ]-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1 -фенил-1 Н-пиразол-4ил )пирролидин-3-карбоксамид А 170 треш-Бутил 4 (4-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-?-гидрокси-2оксопирролндин-1 -ил 1-пиразол-1-ил)-пиперидин-ϊ-карбоксилат А 171 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-?-гидрокси-2-оксо- ?-(6-пропно нилам ино пиридин3-ил)пиррол идин-3-карбоксамид А 172 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(6-пропиониламинопиридин3-ил)пиррол иди н-3-карбоксамид
- 87 026851
А 173
А 174
А175
А176
ΑΙ77
А178
А 179
А!80
А 181
А) 82
А183
А] 84
А185
А 186
А 187” ”А188
А189
А 190
А 191
А 192 Т,А193 ”А194
ΑΙ95
А196
ΑΙ97
А198
А199
А200'
Α20Ι
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси*1 '(0-морфолин-4-илпиридин-3-ил)-2_оксопиррол и дин-3-карбоксамид_
Ы-[2-{3-Фторфенил)этил]-1 -(6-аиетиламинопиридин-3-ил)-3-гидрокси-2___оксопиррол и дин-3-карбоксамид....... ..............
Ы-[2-(2-Фторфенил)этил]-1 -(6-ацетилам и но пиридин-3-ил)-3-гидрокси-2___оксопирролидин-3-карбоксамид__
М-(3,5-Дифторбензил)-Ь(6--аиетилам и нопнридин-3-ил)-3* гидро кси-2__оксопиррол и дин-3-карбоксамид ..................
^-[2-(3-Фторфенил)этил]- 1-(3-карбамоилфен ил )-3-гидро кси-2-оксопиррол иди н_3-карбоксамид___
N-(3,5-Д ифторбенз ил)-ΐ-(3-карбамоил фенил)-3-ги дро кси-2-оксо пиррол ид и н-3................карбоксамид__ ?<-[2-(2-Фторфенил).этил1-1-(3-карбамоил фен ил )-3-г и дро кс и-2-оксо пиррол идин _3-карбоксамид__
М-(3-Хлор-5’фторбензил)-3-гидрокси-2’Оксо-]-(] -пипер ндин-4-ил-1 Н-пиразол__4-ил)п и рролидин-3-карбоксамид__
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-($)-3-гидрокси-1-(4-метоксибензил)-2__оксопирролидин-3-карбоксамид__
Т<-(3-Хлор-5-фторбензил)-{К)-3-гидрокси-1 -(4-метокспбензил)-2___оксопирролидин-З-карбоксамид _
М-[2-(3-Фторфенил)этил1‘3-гидрокси-2'ОКСО· I ’(2-оксо-1,2,3,4__тетрагидрохинолин-6-нл)пирролидин-3-карбоксам ид__
М-[2-(2-Фторфенил )этил]-3'гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2.3,4________тетрагидрохинолин-б-ил)пирролидин-3-карбоксам ид_ ?<-(3,5-Дифт0рбензил)-3-гидрохси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрох и ноли н___ _ 6-ид)п и рролидин-3-карбоксамид___
Ν-(2-Χηορ-3-фтор бензил)-1 -(б-ацетиламинопириди и-3-ил)-3-гидрокси-2__оксопиррол иди н-3-карбоксамид___
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1__фен ил карбамоил метил пиррол идин-3-карбоксамид_
М-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-1 -(6-ацетилам ином иридин-3-ил)-3-гидрокси-2_ оксопиррол иди н-3-карбоксамид _
Ы-(3-Хлор-5-фторбенз ил )“($)-3-гидрокси-1-( I Н-индазол-5-ил)-2________ _ оксолирролидин-3-карбоксамид_
К-(3-Хлор-5-фторбензид)-(К)-3-гидрокси-1-( 1 Н-индазол-5-ид)-2__оксопиррол идин-3-карбоксамид___ ?ч-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этил]-(5)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индазол-5-ил)-2............... оксопиррол иди н-3-карбоксамид_
К-[2-(3-Хлор-5-фторфенил)этилЗ-(К)-3-гидрокси-1-(1 Н-индазол-5-ил)-2_ ________ оксопиррол идин-3-карбо ксам ид_
М-(2-Хлор-3-фторбеизил)-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин__3-карбоксамид_
К-(3-Хлор-5-фторбензил )-(5)-1 -<2-этилкарбамоилбензофуран-5-ил)-3-гидрокси__2-оксопиррол иди н-3-карбоксамид ..........
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-{ К)-Н 2-этил карбамоил бензофуран-5-ил)-3-ги дро кси____2-оксопирролид ин'3-карбоксамид__
М-(2-Хлор-3-фторбензил)«3-гидрохСИ-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4__тетра гидрохинон и н-б-ил)лиррол иди н-3-карбоксам ид_
Ν-Ι 3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3-оксо-3,4-ди гидро-2 Н___бензо-1,4-оксазин-7-ил)пиррол ид ин-3-карбоксам ид_
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -{З-оксо-3,4-д и гидро-2 Н__бензо- 1;4-оксазин-7-ил)пиррол ид ин-3-карбоксам ид_
М-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4_ тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид_
N-(3-Хлор-5-фторбенз ил )-3-ги дроке и-1 -(2-метил -1 Н-индол-5-ил}-2___оксопирролидин-3-карбоксамид_
М-[2-(3.5'Дифторфенил)этил]-1-(3-карбамоилфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксамид
- 88 026851
А204г' ”А205
А206 ’ТА207 ”А208
А209
А210
А212”
А213
А214
Α2Ι5
А216”
А217
А218” “А219
А220 ’Ά221
А222
А223
А224
А225”
А226·*
А227
А228”
А229
А230
N-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(3-карбамоил-5-трифторметилфенил)-3-гидро кси-2___оксо пиррол и ди н-3-карбо к сам ид_
Этил 5-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил )‘3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 __ил]-1 Н-индол-2-карбоксилат_
М-(2-Хлор-3-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(I Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3__карбоксамид__
Ν·[2·(3» 5-Д ифторфени л )зтил]-3-гидрокси-1-( 1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин..........3-карбоксамид __
Ν-( 3-Хл ор-5 - фторбе нз ил )-3-гидро кси-1 - мет ил карбамоил мстил-2___оксо пиррол и дин-3-карбоксамид_
М-(3,5-Дифторбензил)-3-гидрокси-1 -(1 Н-индол-5-ил)-2-оксо пиррол иди н-3_____карбоксамид___
14-[2-(2-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-1-( 1 Н-индол-5-ил)-2-оксопирродидин-3______карбоксамид____
5-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3’Гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]-1Н__индол-2-карбоксамид___
Ы-[2-(3-Фторфенил)этил]-3-гидрокси-1-( I Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3____карбоксамид_____ /ире/й-Бутнл 3-[3-(3-хлор-5-фторбензи л карбамоил )-3-гидрокси-2_оксопиррол идин-1 - ил метил]-азетндин-1 - карбоксилат__
14-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидро кси-2-оксо-1 -(7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,8. ...... нафтиридин-3-ил)пирролидин-3*карбоксамид___
14-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1Н-пиррол о[2,3-Ь]пиридин-5_ил)лирролидин-3-карбо ксам ид___
5-[3-(3-Хлор-5-фторбензнлкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 - ил]______никотинамид__
1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -{2-циано·I Н-индол-5*ил)-3-гидрокси-2_____оксопирролидин-3-карбоксамид _
Ν-( З-Хлор-5-фторбензил)- 1-азетидин-3-илметил-3-гидрокси-2____оксопиррол иди н-3-карбо ксам нд_
Ν-(3-Χπορ-5-φτο рбензил)-1-[2-(5-фтор-1 Н-ин дол-3-ил )этил]-3-гидрокси-2.. _оксопирролидин-3-карбоксамнд..........
N-(3-X л ор-5-фторбензил)-3-ги дроке и-2-оксо- 1-(тетрагидроп иран-4_ ил метил)пиррол идин-3-карбоксамид_
N-[2-(3,5-Д ифгорфен ил )этил ]-(8)-3-ги дрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3.4_тетра гидрохинон и н-6-ил (пиррол иди н-3-карбо ксам ид_ ]Ч-(3-Хлор-5-фторбензил )-(5)-1 -(3-ииано-1 Н-индол-5-ил)-3-гидрокси-2__оксопиррол идин-3-карбоксам ид_
М-[2-(3,5-Днфторфенил)этил]-( К)-3-ги дроке и-2-оксо-1 -(2-оксо-1.2,3,4_тетра гидрохинон и н-б-ил (пиррол ид и н-3-карбоксам нд_
М-(3-Хлор-5-фторбензлд)-(К)-1 -(3-циано- I Н-нндол-5-ил)-3-гидрокси-2_оксопиррол иди н-3-карбоксамид_
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-[(К(- 1-(тетрагидрофуран-2___ил)метил] пиррол иди н-3-карбоксамид_
4-[3-(3-Хлор-5-фторбензил карбамоил )-3-гидрокси-2-оксопиррол идин-1 __илметил]циклогекеанкарбоновая кислота__
4-[3-(3-Хлор’5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопиррол идин-1 ___ илметил]циклогексанкарбоновая кислота__ мр^/и-Бутил (15,5Г<,65)-6-[3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопиррол идин-1-ил ]-3-азаб и ц и кло [3. к 0 ] ге к с а н - 3 - к ар б о к с и л ат
N-(3-Хлор-5-фторбенз ил (-1 - (I 8,5К,65)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил-3__гидрокси-2-океопиррол и дин-3-карбоксамид__
Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -{(15,5К,68)-3-этансул ьфонил-3азабицикло[3.1.0] гекс-6-ил )-3-гидрокси-2-оксо пиррол идин-3-карбо ксам ид
- 89 026851
Α23Ι М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -((15.5 К,65)-3-ацетил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-б-ил)З-гидрокси-2-оксопи ррол идин-3-карбоксамид А232 1Ч(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(4-метил-! Н-бензимидазол-2-илметил)2-оксоп и ррол идин-3-карбоксамид А233 Х-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-окео-[1,3']бипирролилинил-3карбоксамид -Д234 М-(2-Хлор-4,5-дифторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-б-ил)пирролидин-3-карбоксамид А235 М-(5-Хлор-2,4-дифторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-б-ил)пирролидин-3-карбоксамид ”Α23ό К-(2,4,6-Трифторбензил)-(5)-3-гндрокси-2-оксо- 1-(2-оксо-1,2,3,4’ тетра гндрох инод и н-6-ил) пиррол иди н-3-карбоксам ид А237 Ы-(3-Хл ор-5-фторбензил)-1-[2-(2.4-дифторфенил)этил]-3-ги дроке и-2оксопирролидин-3-карбоксамид А238 5-[(5)-3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]1 Н-индол-З-карбоксамид А239 К-(3-Хлор-5-фторбензил)-($)-3-гидрокси-1 -(2-метил-1 Н-индол-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид А240 Ь|-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-] -(2-метил-1 Н-индол-5-нл)-2оксопирролидин-З-карбоксамид А241 М-(4-Хлор-2-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрох и нол ин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид А242” М-(2-Хлор-4-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2*оксо-1,2,3,4тетрагидрох и нол и н-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид А243 Ν-(3-Χ л ор-5-фторбензи.л)-3-ги дроке и-2-оксо-1-[($)-1 -(тетраги дрофу ран-2ил)метил! пиррол идин-3 -карбоксамид А244 М-(2-Хлор-3,6-дифторбензил)-($)-3-гидрокси-2'Окео-1-(2-оксо-1,2.3,4тетраглдрохи нол и н-6-ил)пиррол идин-3-карбоксамид А245 М-(2,4,5-Трифторбензил)-($)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4· тетрагидрох и нол и н-6-ил)пиррол идин-3-карбо ксам ид А246 М-(2,3,6-Трифторбензил)-(£)-3-1 идрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксам ид А247 М-(3-Хлор-4-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-(,2,3,4- тетрагидрохинолин-б-ил)пирролидин-3-карбоксамид А248 N-(3-X л ор-5-фторбензил )- 1 -карбамоил метил-3 -гидрокси-2-оксопиррол ид ин-3 карбоксамид А249 >1-(4-Хлор-2,6-дифторбензил )-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохиноли н-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид А25О N-(3-Х дор-2,6-д ифторбензил )-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1.2,3,4тетрагидрохииолии-б-ил)яирролидин-3-карбоксамид А251 М-(3-Хлор-2,4-дифторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пирролилин-3-карбоксамид А252” Ν-( 3,5-Д ифторбен зил)-1 -ииклобутил метил-3-ги дроке и-2-оксопипер идин-3 карбоксамид А253 Х1-(3-Фторбензил)-1 -(3,4-дифторбеизил)-3-гидрокси-2-оксопипери дин-3карбоксамид А254 Ы-(3-Фторбе нзил )-($)- ]-(2.3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксоп и пери дик-3 карбоксамид А255 К -(4-Фторбензил )-(5)-1 -(2,3-д и фторбенз ил )-3-гидрокси-2-оксоп и пер идин-3карбоксамид А256 N-(З-Фторбензил )-(5)-1 - циклогекс ил метил-3-гидрокси-2-оксопиперид и н-3карбоксамид А257 Т4-(4-Фторбензил)-1 -(3,4-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3карбоксамид ’Ά258 N-(5-Метил изоксазол-3-илметил)-1 -(3,4-дифторбензил)-3-гидрокси-2оксо пи пер идин-3-карбоксамид А259 'М-(Пиридин-2-илметил'1-(8)-]-(2,3-дифторбепзил)-3-гидрокси-2оксо пипер идин-3-карбоксамид
- 90 026851
Α260 Ъ1-(Пиридин-2-ил метил)-(К)-1 -<2.3-днфторбе нзил )-3-гидрокс и-2оксопипериди н-3-карбоксамид Α26Ι ’’ М-(3-Фторбензил)-(К)-1 -(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3карбоксамид Α262 1^-(4-Фторбензил)-(К)-1 -{2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3карбоксамид А26Г N-(З-Фторбенз ил)-(К.)-1-ни клогексил метил-3-гидрокси-2-оксо пиперидин-3 карбоксамид Α264 N-(3,4> 5-Трифтор бензил )-(5)-3-гидрокси-2-оксо- 1-(2-о ксо-1 >2,3,4тетра гидрохинон ин-6-ил) пиррол и дин-3-карбоксам ид Α265 Ν-(4-Χ л ор-3-фторбе нзил )-(5)-3-ги дрокси-2-оксо-] -(2-оксо-1 >2,3,4тетрагидрохинон ин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид ”Α2όό М-(2,3,5-Трифторбензил)-($)-3-гидрокси-2-оксо-1 -{2-оксо-1,2.3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксам ид Λ267 3-( 1,3-Ди гидроизоиндол-2-карбонил)-3-гидрокси-1 -фенил пиррол иди н-2-он Α268” ]-Бензил-3-( 1,3-дигидроизоиндол-2-карбонил)-3-гидроксипирролидин-2-он ’Ά269 N-(3-Хлор-5-фторбензил )-1-(1 Н-бензимидазол-2-илметил)-3-гидрокси-2оксопи ррол идин-3-карбоксамид Α270 1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -бензотиазол-2-илметил-3-гидрокси-2оксопиррол идин-3-карбоксамид Α271 3-[3-(3-Хлор-5-фторбе нзил карбамоил )-3-ги дро кси-2-ο ксо пиррол ид и н-1 -ил }пропионоеая кислота Α272 N-(3-Хлор-5-фторбенз ил )-3-гидрокс и-1-(3-метил-3 Н-имидазол-4-ил мет ил )-2оксопирролидин-З-карбоксамид Α273 4-[3’(3-Хлор-5-ф‘торбензилкарбамоил)-3Гидрокси-2-оксолирролидин-1ил метил1циклогексанкарбоновая кислота Α274 4-[3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1илметил]циклогексанкарбоновая кислота Α275 М’(3’Хлор-5-фторбензил)> 1 -((15,5К,65)-3-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид Α276 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(2-метил-2Н-пиразол-3-илметил)-2оксопиррол идин-3-карбоксамид Α277'' М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокс и-2'Оксо-1-(1 Н-пиразол-3илметил)пиррол иди н-3-карбоксамид Α278 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(4-метил карбамоил циклоге ксилметил)2-оксопиррол иди н-3-кар боксам ид Α279 Х-(3-Хлор-5-фторбензил)-5-гидрокси-1-(1 Н-имидазол-4-нлметил )-2оксопирролидин-З-карбоксамид Α280 Т^-(3*Хлор-5-фторбензил)-1 -(1,5-диметил-1 Н-пиррол-2-илметил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксамид Α281 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-Г-метансульфон ил-2оксо[ 1,3']бип и ррол ид и нил-3-карбо ксам ид Α282’· М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -[(2-гидроксиэтил карбамоил )метил]-2о ксоп и ррол иди н-3-карбоксамид Α283 Т4-(2-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-б-ил)пирролидин-3-карбоксамид Α284” М-(2,3,4-Трифторбензил)-(5)-3-1идрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3.4тетрагидрохинолик-6-ил)пиррол иди н-3-карбоксамид Α285” Т1-(2,3-Дифторбекзил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4тетрагн дрох и нол и κ-6-и л) пиррол иди н-3-карбоксамид Α286 Ν-(3-Χ л ор-5-фторбензил)-(5)-1 -(3,3-д ифтор-2оксо-2,3-лиги дро-1 Н-нндол-5ил)-3-гидрокси-2-оксопиррол ид и н-3-карбоксамид Α287” N-(3-Фторбензил)-1 -{4-фторбе нзил )-3-гидрокс и-2-ο ксо пи пер иди н-3 карбоксамид Α288 Ы-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1 -(3,3-дифтор-2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5ил)’3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид Α289 М-(2,6-Дифторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохи нол и н-6-ил)пиррол идин-3-карбоксамид
- 91 026851
А290
А29Г
А292
А293
А294
А295”
А296
А297
А298
А299
АЗОО
АЗО1 Б,и
Б2
БЗ
Б4
Б5
Бб
Б7 “Б8
Б9”
Б 10
БН
Б12 ”Б 13
Б 14
Б 15 Б~1б;Г
Б17
Б18
1Ч*(3-Хлор-5*фторбе нзил )-3-ги дроке и-1-(5-метил-1,3,4-оксад иазол-2-ил метил)..... .2-оксопирролидин-З-карбоксамид___
М-(3-хлор-5-фторбензил-)(К)-1 ‘-ацетил-З-гидрокси-2__оксо[1 }3']би пиррол идинил-З-карбоксам ид_
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокеи-Г-метансульфонил-2_оксо[ 1 }3']бипирролидинил-3-карбоксамид___
1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1 -(4-метилииклогексил)-2___оксопирролидин-3-карбоксам ид_
А-(5-Метилизоксазо.п-3-илметил)-1 -(2.3-днфторбензил)-3-гидрокс|[-2__оксопиперидин-3-карбоксам ид___
М-(4-Метилбензил)-]-(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперидин-3_____ карбоксамид _
М-(2-Фторбензил)-1 -(2,3-дифторбензил)-3-гидрокси-2-оксопиперндин-3___карбоксамид___
N-(5-Метил п ирази н-2-ил метил)-1-(2,3-дифторбе нзил )-3-гидро кси-2___оксопиперидин-3-карбоксам ид_ №-(3-Хл ор-5-фторбензил)-(8)-3-ги дроке и-2-оксо- 1-пиридин-2-и л пиррол идин-3 _карбоксамид__
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксО' 1 -пиридин-2-илпирролидин-З___карбоксамид__
Т4-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -{2-карбамоил этил)-3-гидрокси-2-оксопиррол иди н_3-карбоксамид_
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -бензил-З-гидроксипиперидин-З-карбоксам ид
М-(3-Хлор-5-фторбензил)-($)-]-(2-диано-1 Н-индол-5-ил)-3-гидрокси-2_оксопиррол иди н-3-карбоксам ид___
1^-(3-Хдор-5-фторбензил)-($)-1 -(8-фтор-2-оксо-1,2,ЗЛ-тетрагидрохинолин-б__ил)-3-гидрокси-2-оксо пиррол иди н-3-ьарбоксам ид ......
М-(2-Хлор-0-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2.3,4_тетрагидрохннолин-6-ил)пиррод идин-3-карбоксамид_
М-(5-Хлор-2-фторбензил)Ч$)-3-гидрокси-2-оксо-)-(2-оксо-1,2,3,4__тетрагидрохинол ин-6-ил)п пррод идин-З-карбоксами д_
М-[2-(2-Фторфенил)этил]-(5)-3-гидрокси-2-оксо- 1-(2-оксо-1,2,3,4_ __тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид ......
М-[2-(3-Фторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-2-оксо-]-(2-оксо-1,2.3,4__тетрагидрохинол ин-6-ил)пиррол илин-3-карбоксамид_
N-(3,5-Д ифторбензил )-(8)-3-гидро кси-2-ο ксо-1 -<2-оксо-1,2,3,4___тетрагидрохинол и н-6-ил)пирролидин-3-карбоксам ид _
Ν-( 3,5-Дифторбензил )-(3)-3-гидрокси-1 -(I Н-иидол-5-ил)-2-оксопирролидин-3___карбоксам ид___
М-(2-Хлор-3-фторбензил}-(5)-1 -(6-ацетилам и но лирид ин-3-ил)-3-гидрокси-2__о ксоп и рролидин-З-карбоксам ид___
Ν-{ [2-(3-Фторфенил)этил]-(8)-3-гидроксн-1 -(] Н-индол-5-ил)-2__оксопирролидин-3-карбоксамид _ _
1Ч-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1-(1 Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин_ 5-ил )п и ррол иди я-3-карбоксам ид___
Ы-(3-Хлор-5-фторбен:и1Л)-1-(4-хлор-2-метокси-5-мегилфенил)-3-гидрокси-2_оксо пиррол ид ин-3-карбоксам ид_
З-Хлор-5-фторбензиламид ]-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-гидрокси-2___оксо пиррол иди н-3-карбоновой кислоты_ [2-(2-Фторфенил)этил]-амид (8)-3-гидрокси-1-(1 Н-индол-5-ил)-2___оксопирролидин-3-карбоновой кислоты_
М-(2-Хлор-3-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4_тетрагидрохинолин-б-ил)пирролидин-3-карбоксамид ......
__1^-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -бензил-З-гидроксипиперидин-З-карбоксамид
1Ч-(3-Хлор-5-фторбе нзил )-(8)-1 -(4-бром-З-гидроксиметилфен ил )-3- гидро кси-2__оксо пиррол ид ин-3-карбоксам ид__
3-[(3-Хлор-5-фторбенз илам и но)метил ]-1-циклогексил метил-3гидроксипиперидин-2-он
- 92 026851
Б19 1-Бензил-34(3*хлор-5“фторбензиламин0)метил]-пиперидин3-ол Б20 1 -Бензил-3-[(3-фторбензиламино)метил]-пиперидин-3-ол Б21 (5)-1 -Бензил-34(4-фторбензиламино)метил1-пиперидин-3“Ол Б22 (8)- 1-(2,3-Дифторбеизил)-3-[(3-фторбензил ам и но)метил]-3-гидрокси пи пери дин2-он Б23 (К)-1-(2,3-Дифторбензил)-3-[(3-фторбензиламино)метил]-3- гидроксипиперидин-2-он Б24” №-(2,5-Дифторбензил)-($)-3-гидрокси-2-<>ксо-1 -(2-оксо-!.2.3,4тетрагидрохинолин-6-ил)пирролидин-3-карбоксамид Б25 М-(3-Хлор-2-фторбензил)“($)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2!3,4тетрагидрохи нол и и-6-и л )пирролиди п-3-карбоксамид Б26 Т^-(3-Хлор-5-фторбензил)- 1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2оксо пиррол идин-3-карбоксамид Б27 Ь1-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(4-хлор-3-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксамид Б28 ЪЗ-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(3-карбамоил-4-фторфенил)-3-гидрокси-2оксо пиррол иди н-3-карбоксам ид Б29 3-[(3-Хлор-5-фторбензил амино)метил 1-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он БЗО 1 -Бензил-3-[{3-хлор-5-фторбензиламино)метил]пирролидин-3-ол Б31 1 -Бензил-3 4(3‘Хлор-5-фторбензиламино)метил 1-3-гидрокси пиперид и н-2-он Б32 3-[(3-Хлор-5-фторбензиламиио)метил 1-3-гидрокси-1 -фенилпиперидин-2-он БЗЗ N-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(2-метил-3 Н-им и дазо[4,5-Ь] пиридин-бил )-2-оксопиррол и дин-3-карбоксам ид Б34 Н-(3-Хлор-2,5-дифторбензил)-(5)-3-гндрокси-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4тетрагндрохинолин-6-ид)пирролидин-3-карбоксамид Б35 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидроксн-1 -(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2оксо пиррол иди н-3-карбоксам ид Б36 ЬЗ-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-трифторметил-ЗНимидазо[4,5-Ъ1пиридин-6-ил)пиррол идин-З-карбоксамид Б37 ^(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-! -[2-(1 Н-индол-3-ил)зтил 1-2оксопиррол идин-3-карбоксамид Б38 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1 -[2-( 1 Н-индол-3-ил)этил]-2оксопирролидин-3-карбоксамид Б39 N-(3-Хлор-5-фторбензил )-(5)- 1-(2-фтор-5-тр ифторметил фенил )-3-гидрокси-2* оксопиррол и дин-3-карбоксам ид Б40 N-(3-Хлор-5-фторбе нзил )-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-0 ксо-1,2-дигидрохинол и нб-ил)пирролидин-3-карбоксамид Б4Г М(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2“ОКС0“]’(2’Оксо-1,2-ди гидрохинолин6-ил)пиррол идин-3 -карбоксамид Б42 №-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2оксопиррол идин-3-карбоксамид Б43 N-(3-Хлор-5-фторбе нзил )-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3-трифторметил-1Н-индол-бил )лиррол иди н-3-карбоксам ид Б44 1-Бензил-3-[(3,5-д ифторбензилам и но)метил]-пиперид ин-3-ол Б45 3-[(4-Фторбензиламино)метил1-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он Б46 3-[(3,5-Дифторбензиламино)метил1-3-гидрокси-1 -фен ил пиррол иди н-2-он Б47 3-{[2-(4-Фторфе н ил )этилам и но] м етил ]-3-гидрокси-1-фен ил пиррол ид ин-2-он Б48 3-[(3-Фторбензилам и но)метил!-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он Б49 3-Г идрокси-3-Г(4-метилбензиламино)метил1-1 -фенилпирролидин-2-он ’Б50 N-(2-Оксо-1,2,3,4-тетрагидрох и нол ин-6-ил)-3-г идро кси-2-оксо -1 -(2-окео1,2.3,4-тетрзгидрох и нол и н-б-ил)пиррол идин-3-карбоксамид Б51 3-Бе нзил I -трет-бутил З-гидрокси-2-оксо пиррол ид ин-1,3-д и карбоксилат Б52 N-(3-Хлор-5-фторбензил )-(5)-3-гидрокс н-2-оксо- 1-(4-трифторметилпиридин-2ил)пирролидин-3-карбоксамид Б53 1 -Бензил 3-изопропил 3-ги дроке и-2-оксоп и ррол и дин-1,3-дикарбоксил ат Б54 (5)-1 -Бензил-3-((3-хлор-5-фторбенз ил амино)метил]-3-гидроксип и пери д и н-2-он
- 93 026851
655 (Я)-1 -Бензил-3-[(3-хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидроксилиперидин-2-он Б56 М-(3-Фторбензил)-(8)*3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-] ,2>3,4-тетрагидрохинол и кб-ил)пирролидин-3-карбоксамид Б57 №-(3-Фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинб-нл)пиррол идин-3-карбоксамид Б58 (К)-3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-3-гидрокси-1 -фенилпирролидин-2-он Б59 (8)-3-[(3-Хлор-5-фторбенз илам ино)метил 1-3-гидро кси-1 -фен ил пиррол идин-2-он Б60 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-($)-3-гидрокси-1 -(1Н-индазол-3'Илметил)-2оксо пиррол идин-3-карбоксам ид Б61 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1 -(2-м етил-1 Н-пирродо[2,3Ь]пиридин-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид Б62 Ы-(3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-3-гидрокси-1 -(2-метил-1 Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)*2-оксопирролидин-3-карбоксамид БбЗ (5)-3-[(3-Хлор-5-фторбензнламино)метил]-] -циклогексил метил-3гидроксипиперидин-2-он Б64 (К)-3-[(3-Хлор-5-фторбензиламино)метил]-1 -циклогекснлметил-3гидроксипиперидин-2-ои Б65 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(3)-1-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2- оксопирролидин-З-карбоксамид Б66 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2-фтор-4-метилфенил)-3-гидрокси-2оксопиррол идин-3-карбоксамид Б67 М-(3-Хлор-5-фторбензил>]-(2-фтор-5-трифторметилфенил)-3-гидрокси-2оксоп и периди н-3-карбоксамид Б68 6-{3-[(3-Хлор-5-фторбензилам ино)метил]-3-гидрокси-2-оксопиперидин-1 - ил) 3,4-Дигидро-1 Н-хинолин-2-он Б69 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-]-(2-оксо-1,2,ЗЛ- тетрагидрохинолин-б-илметил)пирролидин-3-карбоксамид Б70 N-(З-Хлор-5-фторбензил )-(8)-1 -(5-карбамоил-2-фторфенил )-3-ιή дроке и-2оксопиррол идин-3-карбоксамид Б71 ]^-{3-Хлор-5-фторбензи.л)-(5)-3-гндрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигидро-Ж- бензимидазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид Б72 N-(3-Хл ор-5-фторбензил)-3-ги дроке и-2-оксо-1 -(2-трифтор метил-1 Н-индол-5ил)пиррол ид ин-3-карбоксамид Б7Г К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3-трифтор метил·-1 Н-индол5-ил) пиррол ид и н-3-карбоксамид Б74 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(З-трифторметил-1 Н-индол5-ил)пирролидин-3-карбоксам ид Б75 М-(3-Хлор-5-фторбензил )-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(I Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин5-ил)пирролидин-3-карбоксам ид Б76'1 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-трифторметил-1 Нп ирроло[2,3-Ь}пирид и н-5-ид)пиррол ид и н-3-карбоксамид Б77’ К-(3’Хлор“5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3д и гидробе нзотиазол-6-ил)п и ррол иди н-3-карбоксамид Б78 5-[(5)-3-(3-Х лор-5-фторбензнлкарбамоил)-3-ги дроке и-2-оксопирролидин-1 -ил]1 Н-индол-2-карбоксамид ’’Б79 5-[(К)-3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксо пиррол ид ин-1 -ил]1 Н-индол’2-карбоксамид Б80 Этил 5-[(5)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-ги.дрокси-2-оксопирролидин]-ил] -1 Н-индол-2-карбоксилат Б81 Этил 5-[(К.)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидик] -ил1-1 Н-индол-2-карбоксилат ’Έ82 N-(3-Хлор-5-фтор бенз ил)-3-гидрокси-1 -[ 1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2оксопирролидин-З-карбоксамид Б8Г М-(3-Хлор-5-фторбензил )-(5)-3-гидро кси-2-оксо- 1-(2-трифторметил-1 Нпирроло| 2,3-Ь) лиридин-5-ил)пиррол идин-3-карбоксам кд ”Б84 5-[(5)-3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]1 Н-индол-2-карбоновая кислота
- 94 026851
Б85 5-[( К)-3-(3-Хлор-5-фторбензил карбамоил )-3-гидрокси-2-оксоп иррол идин-1 - ил ]1 Н-индол-2-карбоновая кислота Б86 К-(3'Хлор-5-фторбе1пил)-[5)-3-п1дро1(Си-2-оксо-1 -(2-трифторметил-1 Н-индол5-ил)пирролидин-3-карбоксамид Б87 М-(З-Хлор-З-фторбензил)-1 -(I -цианометил-1 Н-п иразол-4-ил)-3-гидрокс и-2оксопирролидин-3-карбоксамид Б88 Ы-Этил-5-[(К)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксо пиррол идин-1-ил]-] Н-индо л-2-карбоксамид Б89 Н-Изопропил-5’[(Ю’3-(3-хлор-5-фторбензнл карбамоил)-3-гидрокси-2оксо пиррол идин-1 - ил]-] Н-индо л-2-карбоксамид Б90 Н,М-Диметил-5-[(Ю“3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксолирролидинЧ-ил]-] Н-индол-2-карбоксамид Б91 3-(3-Хлор-5-фторбензилкарбамоил)-2-оксо-!-(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинол и н-6-ил)п иррол идин-3-ил-ацетат Б92 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -(ЗН-имидазо[4,3-Ь]пиридин-б-ил)-2оксоп иррол иди н-3-карбоксам ид Б93 Г<-(3-Хлор-5-фторбензил)-{К)-3-гидрокси-] -{ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-ил)-2оксоп иррол иди н-3-карбоксам ид Б94 \-Этил-5-[(Ь)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)‘3-гкдрокси-2оксопиррол идин-1 -ил] -1 Н-индол-2-карбоксамид Б95 КМ-Диметил-5-[(5)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-кзрбоксамид Б96 Т^-Метил-5*[(5)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидроксн-2оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид Б97 1Ч-Изопропил-5-[(5)-3-(3-хлор-5-фторбензЕ1Лкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид Б98 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-1 »2,3,4тетрагидрохи нол и н-6-ил)п иррол иди н-3-карбоксамид Б99 Ь]-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-3-гидрокси-1 -[ !-(2-метоксиэтил)-] Н-пиразол-4ил]-2-оксопирролидин-3-карбоксами д Б100 N-(3-X л ор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1 -[1 -(2-метоксиэтил )-1 Н-пиразол-4ил]-2-оксо пиррол ид ин-3-карбоксамид Б 101 ТЧ-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо- ί -(4сульфамоил фенил) пиррол идин-3-карбоксам ид Б 102 К-Метил-5-[(Я)-3-(3-хл0р-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-1 - ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид Б103” (З)-З-Г идрокси-2-оксо*1 -(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро хинолин-6* ил )пирролидин3-карбоксамид БЮ4” М-(3*Хлор-5’фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(3-трифторметнл*1 Нпирроло[2,3-Ь]пириднн-5-ил) пиррол идин-3-карбоксамид БЮ5” Метил 3-{2-#?/?елл-бутоксикарбониламино-5-[3-(3-хлор-5фторбензил карбамоил )-3-гид рокси-2-оксопиррол ид и н-1-ил]фен ил ' пропионат Б106” 3- {2-л7ре/я-Бутоксикарбониламино-5-(3*(3-хлор“5’фторбензил карбамоил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-1 - ил]фенил< пропионовая кислота Б107 Ь1-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -<3сул ьфамоилфен ил )п иррол идин-3-карбоксамид Б108 14-({2-[2-{2-Аминоэтокси)-этокси]этил})-5-[(5)-3-(3-хлор-5фторбе нзил карбамоил )-3-гидрокси-2-оксопиррол идин-1 -ил]-1 Н-индол-2карбоксамид Б 1 09 Ы-(3-Хлор-5-фторбеизил)- ]-(7-фтор-2-оксо-1,2.3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3гидрокси-2-оксопиррол идин-3-карбоксам ид БИО Т4-[2-(3,5-Дифторфенил)этил]-(8)-3-гидрокси-]-( 1 Н-индол-5-ил )-2оксопирролидин-3-карбоксамид
- 95 026851
Б1 11 Л ч 5 2 ΗΝ 0 1н К-[2-(3,5-Дифторфенил)этнл]-(К)-3-гидрокси-1 -{1 Н-индол-5-ил)-2оксо пиррол иди н-3-карбоксамид Б1,, ЬМЗ-Хлор-5-фторбензил)-($}-3-гидрокси-1-[2-(морфолин-4-карбонил)-1 Ниндол-5-ил1-2-оксопиррол и дин-3-карбоксамид ”Б113 М-[2-(2-Аминоэтокси)этил]-5-[(5)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил]-1 Н-индол-2-карбоксамид Έ1 14 М-(3-Хлор-5*фторбензил)-(5)-1 -[2-{азетидин-1 - карбонил)-! Н-индол-5-ил]-3гидрокси-2-оксо пиррол идин-3-карбоксамид Б1 1 5 Г4-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(4сульфамоилфенил)пирролидин-3-карбоксам ид Б116 Т4-(3-Хлор-5-фторбензил)-($)-1-(1 -цианометил-1 Н-пиразол-4-ил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксамид Б117 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-1 -(1*цнанометил-1 Н-лиразол-4’Ил)-3-гидроксн-2оксоп иррол ид ин-3-карбоксам ид Б118 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-1-(4-ацетилсульфамоилфенил)-3-гидрокси-2- оксопирролидин-3-карбоксамид Б 119 Б1-(3-Хлор-5-фторбензил )-(5)-1 -{1-карбамоилметил-1Н-лиразол-4-нл)-3гидрокси-2-оксоп иррол иди н-3-карбоксам ид Б120 ТЧ-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(1-фенил этил)п иррол ил ин-3 карбоксамид Б121 Ъ1-(2-гидроксиэтил)-5-[($)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-1 -ил!-1 Н-индол-2-карбоксамид Б122 N-(З-Хлор-5-фторбе из ил)-(5)-3-гидрокси- 1-[2-(4-метил пиперазин-1 -карбон ил)1 Н-индол-5-ил]-2-оксопиррол идин-3-карбоксамид Б 123 трет-Бути л 4-{5-[(5)-3-(3-хлор-5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2оксопирролидин- 1-ил|-1 Н-индол-2-карбонил} -пиперазин- 1-карбоксилат Б124 Х-(3-Хлор-5-фторбензил)-1 -(5-фто р-2-оксо-1,2.3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-3гидрокси-2-океолирролидин-З-карбоксамид Б125 М-{3-Хлор-5-фторбензил)-3-гндрокси-2-оксо-1-(2-оксо-2,3-дигидро-1 Н-индол-5ил)пирролидин-3-карбоксамид Б126 М-(3-Хлор-5-фторбензил)~(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -[2-(липеразин-1 -карбонил )1 Н-индол-5-ил]пирролидин-3-карбоксамид Б127 М-(3-Хлор-5-фторбензнл)-3-хлор-2-оксо-1-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6- ил)пнрролидин-3-карбоксамид Б128 N-(3-Хлор-5-фторбенз ил )-($)· 1 •(3’Днметилсульфамоилфенил)-3-гидрокси-2оксопирролидин-3-карбоксамид Б129'г N-(2-Аминофенил )-5-[(5)-3-(3-хлор-5-фторбензил карбамоил )-3-гидрокси-2оксолирролидин-1*ил]-1 Н-иидол-2-карбоксамид Б130 Т4-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо-1 -(2-оксо-2,3-диги дро-114ин дол-5-кл)пиррол идин-3-карбоксамид Б 131 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси*2-окс0’1 -(2-оксО’2,3-дигидро-] Ниндол-5~ил)пирролидин-3-карбоксамид Б 132 ТМ-(2-Аминоэтил)-5-[{5)-3-(3-хлор'5-фторбензилкарбамоил)-3-гидрокси-2о ксоп иррол иди н-Ι- ил ]-1 Н-ин дол-2-карбоксамид Б 133 N-(3-Хлор-5-фторбензил)-($)-1-[2-( 1 Н-бензоимидазол-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-3гидрокси-2-оксоп иррол иди н-3-карбоксам ид Б134 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(2-гндразинокарбонил'1Н*индол-5-ил)-3гидрокси-2-оксоп иррол иди н-3-карбоксам ид ”Б135” Ы-(3’Хлор-5-фторбензил )-(5)-3-гидрокси- 1-[2-{3-метил-1,2,4*оксадиазол-5-ил)1 Н-и ндол-5-ил 1-2-оксо пиррол иди н-3-карбоксамид Б 136 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(8)-1-бензилокси-3-гидрокси-2-оксо пирролидин-3карбоксамид Б 137 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид Б 13 8 ]Ч-(3-Хлор-5-фт0рбензил)-(К)-1-бензилокси-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3- карбоксамид Б 13 9 Г<-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-2-оксо- 1-(3-трифторметил-1Нпирроло[2,3-Ыпиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид Б140* М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-2-оксо-1-(3-трифторметил-1Н- пирроло[2.3-Ыпиридин-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид Б 141 К-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси-1-(4-метилсульфамоилфенил)-2- оксопирролидин-3-карбоксамид Б142 Г4-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-1-(4-бензилсульфамоилфенил)-3-гидрокси-2- оксопирролидин-3-карбоксамид Б143” 14-(3-Хлор-5-фтор5ензил)-(5)-1-[4-(бензилметилсульфамоил)фенил]-3-гидрокси- 2-оксопирролндин-З-карбоксамид Б144 Г<-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-1-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-2оксопирролидин-3-карбоксамид Б145 М-(3-Хлор-5-фторбензил)-(5)-3-гидрокси- 1-гидроксиметил-2-оксопирролидин3-карбоксамид Б146 Х-(3-Хлор-5-фторбензил)-(К)-3-гидрокси-1-гидроксиметил-2-оксопирролидин- 3-карбоксямид Б147” Н-(3-Хлор-5-фторбензил)-($)-1-(3-хлор-1Н-пирроло(2,3-Ъ]пиридин-5-ил)-3- гидрокси-2-оксопирролидин-З-карбоксамид Б148 Х-(3-Хлор-5-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1-(2-трифторметил-1Н- бензимидазол-5-ил)пирролидин-3-карбоксамид
- 96 026851 и их фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
2. Лекарственное средство для лечения заболеваний, в которых задействовано ингибирование метионинаминопептидазы, содержащее по меньшей мере одно соединение формулы I по п.1 и/или его фармацевтически применимые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
EA201401081A 2012-04-04 2013-03-21 Циклические амиды в качестве ингибиторов метар-2 EA026851B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102012006884A DE102012006884A1 (de) 2012-04-04 2012-04-04 Cyclische Amide als MetAP-2 Inhibitoren
PCT/EP2013/000867 WO2013149704A1 (de) 2012-04-04 2013-03-21 Cyclische amide als metap-2 inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201401081A1 EA201401081A1 (ru) 2015-02-27
EA026851B1 true EA026851B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=47915149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401081A EA026851B1 (ru) 2012-04-04 2013-03-21 Циклические амиды в качестве ингибиторов метар-2

Country Status (30)

Country Link
US (1) US10093623B2 (ru)
EP (1) EP2834221B1 (ru)
JP (2) JP6273258B2 (ru)
KR (1) KR102079923B1 (ru)
CN (1) CN104245675B (ru)
AR (1) AR090602A1 (ru)
AU (1) AU2013243020B2 (ru)
BR (1) BR112014024753B1 (ru)
CA (1) CA2869337C (ru)
CL (1) CL2014002640A1 (ru)
DE (1) DE102012006884A1 (ru)
DK (1) DK2834221T3 (ru)
EA (1) EA026851B1 (ru)
ES (1) ES2587953T3 (ru)
HR (1) HRP20161032T1 (ru)
HU (1) HUE030400T2 (ru)
IL (1) IL234953A (ru)
MX (1) MX354569B (ru)
MY (1) MY176680A (ru)
NZ (1) NZ630196A (ru)
PE (1) PE20142452A1 (ru)
PH (1) PH12014501964B1 (ru)
PL (1) PL2834221T3 (ru)
PT (1) PT2834221T (ru)
RS (1) RS55063B1 (ru)
SG (1) SG11201406059PA (ru)
SI (1) SI2834221T1 (ru)
UA (1) UA112684C2 (ru)
WO (1) WO2013149704A1 (ru)
ZA (1) ZA201408021B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2015037716A1 (ja) * 2013-09-12 2017-03-02 住友化学株式会社 含窒素飽和複素環化合物
WO2015130958A1 (en) * 2014-02-26 2015-09-03 Howard University 5-oxopyrrolidine derivatives as hiv integrase inhibitors
JP6577479B2 (ja) * 2014-02-27 2019-09-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｎａｖ チャンネル阻害剤としてのヘテロ環化合物及びその使用
LT3177603T (lt) * 2014-08-04 2019-02-11 Merck Patent Gmbh Pirolidono dariniai kaip metap-2 inhibitoriai
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
WO2016127790A1 (zh) * 2015-02-15 2016-08-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 配体-细胞毒性药物偶联物、其制备方法及其应用
WO2017005069A1 (en) * 2015-07-08 2017-01-12 Eli Lilly And Company Pyrrolidinone compounds
WO2017084096A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Eli Lilly And Company Pyrrolidinone compounds
WO2018098781A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Eli Lilly And Company Pyrrolidinone compounds
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
JP2021512960A (ja) * 2018-02-06 2021-05-20 シャンハイ ハイファ ファーマシューティカル カンパニー，リミティッド Ｂｅｔ阻害活性を有する化合物並びにその製造方法及び使用
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
BR112021002408A2 (pt) * 2018-08-09 2021-05-04 Valo Early Discovery, Inc. carboxamidas como inibidores da protease específica de ubiquitina
JP7309336B2 (ja) 2018-09-25 2023-07-18 シャープ株式会社 発電システム
CN110963957B (zh) * 2018-09-28 2021-10-22 深圳恩多凯医药科技有限公司 N-芳香酰胺类化合物及其制备方法和用途
ES2934986T3 (es) * 2019-01-22 2023-02-28 Merck Patent Gmbh Derivados heterocíclicos
KR102281485B1 (ko) 2019-06-19 2021-07-28 주식회사 오쎄인 시안화아크릴레이트의 점도 변화에 따른 물성변화를 통한 골대체용 복합재료의 제조방법 및 그것의 조성물
JP2022538364A (ja) * 2019-07-03 2022-09-01 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング （ｓ）－３－ヒドロキシ－１－（１ｈ－インドール－５－イル）－２－オキソ－ピロリジン－３－カルボン酸３，５－ジフルオロ－ベンジルアミドを製造するためのプロセス
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
CN112480100B (zh) * 2019-09-11 2022-10-14 康威(广州)生物科技有限公司 吡咯烷酮衍生物
WO2022008469A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Merck Patent Gmbh Combination of a methionine aminopeptidase 2 inhibitor and vegfr/vegf inhibitor
CN111728969B (zh) * 2020-08-25 2021-03-19 广州市万千粉丝化妆品有限公司 抗衰老抗氧化的化合物在制备药物或者抗衰老化妆品中的用途
WO2022177892A1 (en) * 2021-02-16 2022-08-25 Fmc Corporation Herbicidal cyclic amides n-substituted with a haloalkylsulfonylanilide group
CA3213624A1 (en) * 2021-03-28 2022-10-06 Canwell Biotech Limited Metap-2 inhibitors, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof
WO2023144053A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Merck Patent Gmbh Heterocyclic derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010003475A2 (de) * 2008-06-10 2010-01-14 Merck Patent Gmbh Neue pyrrolidinderivate als metap-2 inhibitoren
WO2012033956A1 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4508724A (en) 1984-02-03 1985-04-02 A. H. Robins Company, Inc. Aryloxymethylpyrrolidinols and piperidinols having antidepressant, antiarrhythmic or hypotensive activity
JPS63208590A (ja) 1987-02-24 1988-08-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ヘテロ環式スピロ化合物及びその製造法
US5173484A (en) * 1988-02-05 1992-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them
DE3814517A1 (de) 1988-02-05 1989-08-17 Bayer Ag Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe
US5747469A (en) 1991-03-06 1998-05-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions comprising DNA damaging agents and p53
GB9904387D0 (en) 1999-02-25 1999-04-21 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour synergistic composition
US6645980B1 (en) 2000-05-25 2003-11-11 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
EP1187810A2 (en) 1999-05-25 2002-03-20 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US20080234247A1 (en) 1999-05-25 2008-09-25 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
PE20011222A1 (es) 2000-04-14 2001-12-07 Abbott Lab Hidrazidas y alcoxiamidas inhibidoras de la angiogenesis
US20070161570A1 (en) 2000-11-01 2007-07-12 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methionine aminopeptidase-2 inhibitors and methods of use thereof
WO2002080928A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
WO2002081415A2 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Smithkline Beecham Corporation Method for inhibiting metap2
JP4398866B2 (ja) 2002-10-18 2010-01-13 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア １−フェニルピロリジン−２−オン−３−カルボキサミド
EP1796466A4 (en) 2004-06-15 2009-09-02 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
US20070123508A1 (en) * 2005-05-27 2007-05-31 Roger Olsson PAR2-modulating compounds and their use
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
EP2521719B1 (en) 2010-01-08 2015-07-29 Zafgen, Inc. Fumagillol type compounds and methods of making and using same
WO2011085198A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Zafgen Corporation Metap-2 inhibitor for use in treating benign prostatic hypertrophy (bph)
DE102010048374A1 (de) * 2010-10-13 2012-04-19 Merck Patent Gmbh Pyrrolidinone als MetAP-2 Inhibitoren

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010003475A2 (de) * 2008-06-10 2010-01-14 Merck Patent Gmbh Neue pyrrolidinderivate als metap-2 inhibitoren
WO2012033956A1 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. I. MOSKALENKO, S. L. BELOPUKHOV, A. A. IVLEV, V. I. BOEV: "General procedure for the synthesis of spirocyclic 3-hydroxy- and 3-oxotetrahydrofurans containing carbo- and heterocyclic fragments", RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., CONSULTANTS BUREAU., US, vol. 47, no. 7, 1 July 2011 (2011-07-01), US, pages 1091 - 1096, XP002697587, ISSN: 1070-4280, DOI: 10.1134/S1070428011070207 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2869337A1 (en) 2013-10-10
CL2014002640A1 (es) 2015-01-16
CN104245675B (zh) 2017-10-13
JP2015512426A (ja) 2015-04-27
PH12014501964A1 (en) 2014-11-17
HUE030400T2 (en) 2017-05-29
MY176680A (en) 2020-08-19
CN104245675A (zh) 2014-12-24
ES2587953T3 (es) 2016-10-27
PT2834221T (pt) 2016-08-31
US20150031670A1 (en) 2015-01-29
SG11201406059PA (en) 2014-11-27
IL234953A (en) 2016-06-30
PE20142452A1 (es) 2015-01-28
WO2013149704A1 (de) 2013-10-10
AU2013243020A1 (en) 2014-11-20
JP2017149724A (ja) 2017-08-31
KR102079923B1 (ko) 2020-02-21
JP6438514B2 (ja) 2018-12-12
MX354569B (es) 2018-03-12
SI2834221T1 (sl) 2016-10-28
HRP20161032T1 (hr) 2016-10-21
BR112014024753B1 (pt) 2022-04-26
CA2869337C (en) 2020-06-30
ZA201408021B (en) 2015-12-23
DK2834221T3 (en) 2016-08-15
JP6273258B2 (ja) 2018-01-31
PL2834221T3 (pl) 2016-10-31
NZ630196A (en) 2016-05-27
KR20150004820A (ko) 2015-01-13
EA201401081A1 (ru) 2015-02-27
EP2834221A1 (de) 2015-02-11
UA112684C2 (uk) 2016-10-10
MX2014011906A (es) 2014-11-12
DE102012006884A1 (de) 2013-10-10
PH12014501964B1 (en) 2014-11-17
RS55063B1 (sr) 2016-12-30
US10093623B2 (en) 2018-10-09
BR112014024753A2 (ru) 2017-06-20
EP2834221B1 (de) 2016-05-25
AR090602A1 (es) 2014-11-26
AU2013243020B2 (en) 2017-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026851B1 (ru) Циклические амиды в качестве ингибиторов метар-2
AU2011316199B2 (en) Pyrrolidinones as MetAP2 inhibitors
US9126927B2 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2006281700B2 (en) 1-acyldihydropyrazol derivatives
DE60017179T2 (de) Tyrosin kinaseinhibitoren
CA2701568C (en) Imidazole derivatives
KR101782668B1 (ko) 인산화 효소 억제제와 이를 이용한 종양을 치료하는 방법.
EA016782B1 (ru) Производные пиридазинона
WO2011006569A1 (de) Heterocyclische verbindungen als autotaxin-inhibitoren
US11420944B2 (en) Voltage-dependent t-type calcium channel blocker

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM