BR112021002408A2 - carboxamidas como inibidores da protease específica de ubiquitina - Google Patents

carboxamidas como inibidores da protease específica de ubiquitina Download PDF

Info

Publication number
BR112021002408A2
BR112021002408A2 BR112021002408-5A BR112021002408A BR112021002408A2 BR 112021002408 A2 BR112021002408 A2 BR 112021002408A2 BR 112021002408 A BR112021002408 A BR 112021002408A BR 112021002408 A2 BR112021002408 A2 BR 112021002408A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
amino
carboxamide
pyridine
methylthieno
tetrahydroquinolin
Prior art date
Application number
BR112021002408-5A
Other languages
English (en)
Inventor
David J. Guerin
Pui Yee Ng
Zhongguo Wang
Tatiana Shelekhin
Justin Caravella
Mary-Margaret Zablocki
Jennifer R. Downing
Hongbin Li
Stephanos Ioannidis
Original Assignee
Valo Early Discovery, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2018/046061 external-priority patent/WO2019032863A1/en
Application filed by Valo Early Discovery, Inc. filed Critical Valo Early Discovery, Inc.
Publication of BR112021002408A2 publication Critical patent/BR112021002408A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

“carboxamidas como inibidores da protease específica de ubiquitina”. a presente invenção refere-se a moduladores, tal como inibidores, de pelo menos uma via escolhida de usp28 e usp25, composições farmacêuticas compreendendo os inibidores e métodos de uso dos inibidores. os moduladores, tal como inibidores, de pelo menos uma via escolhida de usp28 e usp25 podem ser úteis no tratamento de câncer, dentre outras doenças.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção para “CARBOXAMIDAS COMO INIBIDORES DA PROTEASE ESPECÍFICA DE UBIQUITINA”.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Internacional PCT PCT / US2018 / 046061, depositado em 9 de agosto de 2018; ao Pedido Provisório U.S. 62 / 716.744, depositado em 9 de agosto de 2018; ao Pedido Provisório U.S. 62 / 788.204, depositado em 4 de janeiro de 2019; e ao Pedido Provisório U.S. 62 / 805.118, depositado em 13 de fevereiro de 2019; o conteúdo de cada um dos quais é incorporado por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO
[002] A presente invenção é direcionada a moduladores de pelo menos uma via escolhida de protease específica de ubiquitina 28 (USP28) e / ou protease específica de ubiquitina 25 (USP25) útil no tratamento de doenças ou distúrbios associados a pelo menos uma via escolhida de USP28 e enzimas USP25. Especificamente, a invenção se refere a entidades químicas e composições que inibem pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25, métodos de tratamento de doenças ou distúrbios associados a pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25 e métodos de síntese desses compostos.
ANTECEDENTES
[003] USP28 e USP25 são isopeptidases de cisteína da subfamília USP de DUBs contendo três domínios distintos: um domínio do tipo UBA N-terminal; um par de motivos de interação com ubiquitina (UIM) e um domínio USP que se prevê ter a dobra conservada da subfamília USP (Nijman et al., Cell 2005, 123, 773-786; Komander et al., Mol. Cell Bio. 2009, 10, 550-563). USP28 e USP25 exercem sua função regulando a estabilidade de uma infinidade de proteínas celulares. A USP28 foi caracterizada como um fator promotor de tumor e descobriu-se que estabiliza muitas oncoproteínas. A USP25 foi caracterizada como um fator promotor de tumor e como um regulador das respostas celulares relacionadas a doenças autoimunes, inflamação e doenças infecciosas (como vírus e bactérias).
[004] Amplificação, deleções e mutações de USP28 foram identificadas em vários tipos de câncer, incluindo câncer de mama, AML, câncer de ovário e câncer colorretal. (cbioportal; http://www.cbioportal.org; Diefenbacher et al., J. of Clin. Investi. 2014, 124, 3407-3418; Popov et al., Nat. Cell. Biol. 2007, 9, 729-731). Além disso, a superexpressão de USP28 foi correlacionada com mau prognóstico em pacientes com glioblastoma, carcinoma de células não pequenas do pulmão e câncer de bexiga, sugerindo que USP28 desempenha um papel importante na tumorigênese desses tipos de tumor. (Wang et al. Exp. Biol. Med. 2016, 255-264; Zhang et al. J. Cell. Mol. Med. 2015, 19, 799-805; Guo et al., Tumor Bio. 2014, 35, 4017- 4022).
[005] Uma triagem de shRNA em grande escala também identificou um papel de USP28 no controle da estabilidade da proteína MYC. (Popov, Nat. Cell. Biol., 765-774). MYC é um regulador mestre da transcrição de genes envolvidos no crescimento, proliferação e apoptose celular e é essencial para o início e a manutenção do tumor em muitos tipos de tumor. (Meyer et al., Nat. Rev. Cancer 2008, 8, 976- 990; Conacci-Sorrell et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2014, 4, 1-24; Huang et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2013; Roussel et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2013; Gabay et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2014; Schmitz et al., Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2014). Além disso, MYC é o oncogene mais frequentemente amplificado no câncer humano, com alterações em muitos tipos de tumor, incluindo mama, pulmão e próstata. (Beroukhim et al., Nature 2010, 463, 899-905). Foi demonstrado que o knockdown do gene
USP28 leva a uma diminuição da proteína MYC e a uma inibição associada do crescimento em um painel de linhagens de células de câncer humano in vitro. (Popov, Nat. Cell Biol., 765-774).
[006] Também foi relatado que o USP28 é necessário para conferir estabilidade à proteína LSD1 (desmetilase 1 específica de lisina). (Wu et al., Cell Rep. 2013, 5, 224-236). LSD1 é uma histona desmetilase que se complexifica com muitas proteínas parceiras para controlar a pluripotência e diferenciação celular. (Metzger et al. Nature 2005, 437, 436-439; Toffolo et al, J. Neurochem. 2014 128, 603-616, 2014; Periz et al., PloS Biology 2015). Foi demonstrado que o knockdown de USP28 em células tumorais leva à desestabilização da proteína LSD1, à supressão de características similares às células-tronco cancerígenas (CSC) in vitro e à inibição do crescimento tumoral in vivo. (Wu, Cell Rep., 224-236). Inibidores de pequenas moléculas de LSD1 mostraram atividade antitumoral em modelos de AML e sarcoma de Ewing. (Sankar et al., “Reversible LSD1 inhibition interferes with global EWS/ETS transcriptional activity and impedes Ewing sarcoma tumor growth” Clin Cancer Res. 2014 4584-4597; Schenk et al., Nat. Med. 2012, 18, 605- 611). Assim, a inibição de USP28 representa uma abordagem alternativa para direcionar LSD1 nestes tipos de tumor.
[007] A inibição de USP28 também demonstrou reduzir os níveis de NICD1 e levar à inibição da atividade da via NOTCH. (Diefenbacher et al.). A sinalização NOTCH controla diversas decisões de diferenciação celular e conduz a tumorigênese em certos tipos de tumor. NOTCH1 é um oncogene de células T potente, com > 50% dos casos de leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) portando mutações ativadoras em NOTCH1. (Weng et al. Science 2004, 306, 269-271). Níveis aumentados de proteína NOTCH1 também foram associados à progressão da doença no câncer de cólon. (Meng et al., Cancer Res. 2009, 69, 573-582). Os rearranjos de NOTCH1 levam à ativação da via constitutiva e levam à tumorigênese em muitos tipos de câncer, incluindo o câncer de mama triplo-negativo. (Stoeck et al., Cancer Discov. 2014, 4, 1154-1167).
[008] Outros substratos relatados de USP28 incluem c-Jun, Ciclina E, HIF-1α, Claspin, 53BP1 e Mdc1, muitos dos quais desempenham papéis importantes na tumorigênese em humanos. (Diefenbacher et al.; Flügel et al. Blood 2012, 119, 1292-1301; Zhang et al., “A role for the deubiquitinating enzyme USP28 in control of the DNA-damage response” Cell 2006, 126, 529-542). Curiosamente, muitos substratos USP28 são reconhecidos por FBW7, a subunidade de reconhecimento de substrato de SCF (FBW7) E3 ubiquitina ligase. (Diefenbacher et al.). O FBW7 reconhece substratos USP28 de uma maneira dependente da fosforilação e os direciona para ubiquitinação, levando à sua degradação proteassômica. Os papéis antagonistas de USP28 e FBW7 em seus substratos de oncoproteína compartilhados indicam a natureza intrincada do controle de estabilidade da proteína e podem fornecer oportunidades terapêuticas adicionais para o tratamento do câncer.
[009] Camundongos com um nocaute da linhagem germinativa de USP28 demonstraram ser viáveis e férteis, confirmando que a atividade de USP28 não é necessária para o desenvolvimento normal e função reprodutiva. (Knobel et al., Molecular and Cellular Biology 2014, 34, 2062-2074). O nocaute condicional de USP28 no intestino de camundongo levou à redução de oncoproteínas, incluindo c-Myc, NOTCH ativo (NICD1) e c-JUN, que foi associado à diminuição da proliferação de células intestinais e intensificação da diferenciação. Mais importante, a tumorigênese intestinal induzida pela mutação APC foi efetivamente bloqueada com depleção aguda de USP28, sugerindo que USP28 poderia ser um alvo atraente para reduzir a carga tumoral e melhorar a sobrevida para cânceres intestinais. (Diefenbacher et al.).
[010] Em resumo, USP28 e USP25 desempenham papéis importantes na promoção da tumorigênese em células e na modulação das respostas imunes. Seu papel principal é na desubiquitinação e estabilização de diversas oncoproteínas e drivers epigenéticos e proteínas imunomodulatórias, entre outros fatores celulares, que são necessários para as respostas imunológicas e iniciação e crescimento tumoral em humanos. A inibição de USP28 e / ou USP25 com inibidores de moléculas pequenas, portanto, pode ser desenvolvida para uso médico, como para o tratamento de câncer, como câncer de pulmão. Por esta razão, permanece uma necessidade considerável de novos e potentes inibidores de pequenas moléculas de USP28 e / ou USP25.
SUMÁRIO
[011] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I): (I),
[012] ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[013] Y é escolhido de C(R3) e N;
[014] R' é escolhido de H e CH3;
[015] R1 é escolhido de heteroaris de 6-11 membros opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e/ou R6;
[016] R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N e heterociclis de 4-12 membros ligados a C, em que os heterociclis são opcionalmente substituídos por um ou mais R5, e adicionalmente em que qualquer grupo R2 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[017] cada R3 (se presente) é independentemente escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, –OH, –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6)
alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7;
[018] R4 é escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, halogênio, -OH, -CN, e ainda em que qualquer grupo R4 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[019] cada R5 (se presente) é independentemente escolhido dos grupos –OH, –NH2, NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, -NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[020] cada R6 (se presente) é escolhido de grupos –NH(C1- C6)alquil-aris, –NH(C1-C6)alquil-heteroaris, –NH(C1-C6)alquil-ciclila, e –NH(C1-C6)alquil-heterociclila, em que cada um dos grupos R6 groups são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de –OH, –NH, halogênios, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalquila, e ainda em que qualquer grupo R6 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[021] cada R7 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, –C(O)- cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, -C(O)-cicloalquila,
heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e –OH; e
[022] n é 0, 1, 2 ou 3,
[023] desde que o composto não esteja presente na Tabela C da FIGURA 1.
[024] Os compostos de Fórmula (I) podem ser um composto, ou formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[025] Y é escolhido de C(R3) e N;
[026] R' é escolhido de H e CH3;
[027] R1 é escolhido de heteroaris de 8-11 membros opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e R6;
[028] R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N, opcionalmente substituídos por um ou mais R5;
[029] R3 é independentemente escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, halogênio, –OH, –CN, em que cada um de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de deutério, halogênio, (C1-C6) alcóxi, –NH2, e –OH;
[030] cada R4 é escolhido de H, deutério, (C1-C4) alquila, halogênio, -OH, -CN, e ainda em que qualquer grupo R4 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[031] cada R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1- C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de halogênio, (C1-C6) alcóxi, -NH2, e – OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[032] cada R6 (se presente) é escolhido de –N(C1-C6)alquil-aris, – N(C1-C6)alquil-heteroaris, e –N(C1-C6)grupos alquil-heterociclila, em que os grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos dos grupos –OH, –NH, halogênio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi e (C1-C6) haloalquila, e ainda em que qualquer grupo R6 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído com deutério; e
[033] n é 0, 1, 2 ou 3,
[034] desde que o composto não esteja presente na Tabela C da FIGURA 1.
[035] Em outro aspecto, o composto pode ser um composto de Fórmula (VI) (VI),
[036] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[037] em que:
[038] X é escolhido de C(R)(R’’) e O;
[039] cada um de Y1, Y2, e Y3 é escolhido independentemente de C(R3) e N;
[040] R’ é escolhido de H, deutério e –CH3;
[041] cada um de R e R’’ é independentemente escolhido de H, halogênio, –OH, –CN, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais Ri, R e R'' juntamente com o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil espirocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Ri, em que qualquer grupo R, R'' ou Ri sendo ou contendo hidrogênio pode ter independentemente um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[042] cada Ri é independentemente escolhido de halogênio, -OH, e CH3;
[043] R1 é escolhido de heteroaris fundidos e não fundidos de 6-12 membros opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e/ou R6, e ainda em que qualquer grupo R1 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[044] R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N, heterociclis de 4-12 membros ligados a C e um heterociclil de 4-12 membros ligado a –O–, em que os heterociclis de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais R5 (que podem ser iguais ou diferentes de um ou mais R5 de R1), e ainda em que qualquer hidrogênio em um grupo R2 pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[045] cada R3 é independentemente escolhido de grupos H, (C1- C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, -OH, –CN, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7;
[046] R4 é escolhido de grupos H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, –OH, –CN, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada um de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais R5, e ainda em que qualquer grupo R4 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituídos por deutério;
[047] cada R5 é independentemente escolhido de grupo –OH, – NH2, amido-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, amido-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 group contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[048] cada R6 é independentemente escolhido de grupos -amino alquil-aris, -amino alquil-heteroaris, -amino alquil-ciclila e -amino alquil- heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de grupos –OH, – NH, halogênio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalquila, e ainda em que qualquer grupo R6 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[049] cada R7 é independentemente escolhido de grupos –OH, – NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, –C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, -C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, e –OH; e
[050] n é 0, 1, 2 ou 3,
[051] desde que o composto não esteja presente na Tabela C.
[052] Em outro aspecto, o composto pode ser um composto de Fórmula (II)
(II),
[053] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[054] cada um de X, R1, R2,, R3, R7 são como definidos na Fórmula (VI);
[055] R4 é escolhido de H, (C1-C6) alquila, halogênio, e –OH;
[056] cada R5 é independentemente escolhido de grupos –OH, – NH2, –NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, –NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, –NH2, e –OH; e
[057] cada R6 é independentemente escolhido de grupos –NH(C1- C6)alquil-aris, –NH(C1-C6)alquil-heteroaris, –NH(C1-C6)alquil-ciclila, e –NH(C1-C6)alquil-heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de grupos –OH, –NH, halogênios, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1- C6) haloalquila,
[058] desde que o composto não esteja presente na Tabela C.
[059] Em outro aspecto, o composto pode ser um composto de Fórmula (II)
(II),
[060] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[061] cada um de X, R1, R2, R3, R7 são como definidos na Fórmula (VI);
[062] R4 é escolhido de H, (C1-C6) alquila, halogênio, e -OH;
[063] cada R5 é independentemente escolhido de grupos –OH, – NH2, –NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, –NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, –NH2, e –OH; e
[064] cada R6 é independentemente escolhido de grupos –NH(C1- C6)alquil-aris, –NH(C1-C6)alquil-heteroaris, –NH(C1-C6)alquil-ciclila, e –NH(C1-C6)alquil-heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de grupos –OH, –NH, halogênio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalquil,
[065] em que o composto não está presente na Tabela C.
[066] Em outro aspecto, o composto pode ser um composto de Fórmula (IIaa)
(IIaa) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[067] R1 é escolhido de heteroaris de 8-9 membros substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e R6, em que cada R5 e R6 são independentemente como definidos na Fórmula (II); R2 é escolhido de heterociclis de 6-12 membros ligados a N ou heterociclis de 6-12 membros ligados a C opcionalmente substituídos por um ou mais R5, em que R5 é como definido na Fórmula (II); e
[068] R3 é independentemente escolhido de H, (C1-C6) alquila, halogênio, e –CN, em que os grupos (C1-C6) alquila são opcionalmente substituídos por R7 em que cada R7 é independentemente como definido na Fórmula (VI),
[069] em que o composto não está presente na Tabela C da FIGURA 1.
[070] Em outro aspecto, o composto pode ser um composto da reivindicação 1, de Fórmula (IIb'): (IIb’)
[071] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[072] R' é escolhido de H e CH3;
[073] R1 é escolhido de heteroaris de 8-9 membros substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e R6, em que cada R5e/ou R6(se presente) são independentemente como definidos na Fórmula (VI);
[074] R2 é escolhido a partir de heterociclis de 6-12 membros ligados a N ou heterociclis de 6-12 membros ligados a C opcionalmente substituídos por um ou mais R5, em que cada R5 é independentemente como definido na Fórmula (VI); e
[075] R3 é independentemente escolhido de H, (C1-C6) alquila, halogênio, e –CN, em que os grupos (C1-C6) alquila são opcionalmente substituídos por R7 em que cada R7 é independentemente como definido na Fórmula (VI), e
[076] em que o composto não está presente na Tabela C.
[077] Em outro aspecto, o composto pode ser um composto de qualquer uma das Fórmulas (VI), (II), (IIaa) e (IIb'), em que R1, opcionalmente substituído por R5 e/ou R6, é escolhido da Tabela A , em que o composto não está presente na Tabela C.
[078] Em outro aspecto, o composto pode ser um composto de qualquer uma das Fórmulas (VI), (II), (IIaa) e (IIb'), em que R2, opcionalmente substituído por R5, é escolhido da Tabela B, em que o composto não está presente na Tabela C.
[079] Em outro aspecto, o composto pode ser um composto do Exemplo 2-38, 3-17, 3-18, 10-15, 10-16, 14-15, 14-16, 14-17, 14-18, 14- 19, 14-20, 14-21, 14-22, 14-23, 14-24, 22-5, 22-6, 23-1, 23-2, 24-1, 24- 2, 25, 26- 1, 26-2; 27-1, 27-2, 28-1, 28-2, 29-1, 29-2, 30-1, 30-2, 31-1, 31-2, 31-3, 31-4, 32- 1, 32-2, 33-3, 33-4, 34, 35, Tabela 21 e Tabela 25, desde que o composto não esteja presente na Tabela C.
[080] Objetos e vantagens adicionais serão apresentados em parte na descrição que se segue, e em parte serão óbvios a partir da descrição, ou podem ser aprendidos pela prática. Os objetos e as vantagens serão realizadas e atingidas por meio dos elementos e combinações particularmente apontadas nas reivindicações anexas.
[081] Deve ser entendido que a descrição geral anterior e a descrição detalhada a seguir são exemplificativas e explicativas apenas e não são restritivas da invenção das reivindicações.
DESENHOS
[082] A fim de que a invenção possa ser bem compreendida, serão agora descritas várias formas da mesma, dadas a título de exemplo, sendo feita referência aos desenhos anexos, nos quais:
[083] a FIGURA 1 é a Tabela C, que representa as estruturas de vários compostos; e
[084] a FIGURA 2 é uma representação gráfica de um estudo de xenoenxerto que ilustra o efeito dos compostos da presente invenção no tamanho do tumor.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[085] Os compostos úteis para inibir USP 28 e / ou USP25 são no presente documento descritos, incluindo compostos Inibidor USP25, compostos Inibidor USP28 e compostos Inibidor USP28 / 25 como no presente documento definidos. Os compostos Inibidor USP28 / 25, Inibidor USP28 e / ou Inibidor USP25 podem ser um composto descrito neste documento, incluindo um composto de Fórmula (I), um composto de Fórmula (II), um composto de Fórmula (III), um composto de Fórmula (IV), um composto de Fórmula (V), um composto de Fórmula (VI) e / ou um composto de Fórmula (VII). Essas entidades químicas podem não incluir os compostos ilustrados na Tabela C.
[086] O termo composto "Inibidor USP28", como utilizado neste documento, refere-se a um composto no presente documento descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I), um composto de Fórmula (II), um composto de Fórmula (III), um composto de Fórmula (IV), um composto de Fórmula (V), um composto de Fórmula (VI) e / ou um composto de Fórmula (VII)) tendo um IC50 de 2 micromolar ou menos no Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP28 como descrito no Exemplo A-1 (a) e / ou o Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP28 como descrito no Exemplo A-1 (b) no presente documento. Por exemplo, o Inibidor USP28 pode ser um composto de uma fórmula descrita neste documento tendo um valor IC50 de até 2 micromolar usando o Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP28 como descrito no Exemplo A-1 (a), incluindo valores IC50 variando de 0,001 - 2 micromolar, preferencialmente 0,001-0,2 micromolar, e mais preferencialmente 0,001-0,05 micromolar. O Inibidor USP28 pode ser um composto de uma fórmula descrita neste documento tendo um valor IC50 de até 2 micromolar usando o Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP28 como descrito no Exemplo A-1 (b), incluindo os valores IC50 variando de 0,001 - 2 micromolar, preferencialmente 0,001-0,2 micromolar, mais preferencialmente de 0,001-0,05 micromolar. O Inibidor USP28 pode ser um composto de uma fórmula descrita neste documento tendo valores IC50 de até 2 micromolar usando o Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP28 como descrito no Exemplo A-1 (a) e o Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP28 como descrito no Exemplo A-1 (b), incluindo valores IC50 de 0,001-2 micromolar, preferencialmente 0,001-0,2 micromolar, mais preferencialmente 0,001- 0,05 micromolar para ambos os ensaios.
[087] O termo "Inibidor USP25", como utilizado neste documento, refere-se a um composto no presente documento descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I), um composto de Fórmula (II), um composto de Fórmula (III), um composto de Fórmula (IV), um composto de Fórmula (V), um composto de Fórmula (VI) e / ou um composto de Fórmula (VII)) tendo um IC50 de 2 micromolar ou menos no Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP25 como descrito no Exemplo A-2 no presente documento. Por exemplo, o Inibidor USP25 pode ser um composto de uma fórmula descrita neste documento tendo um valor IC50 de até 2 micromolar usando o Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP25 como descrito no Exemplo A-2, incluindo valores IC50 variando de 0,001 - 2 micromolar, preferencialmente 0,001-0,2 micromolar, mais preferencialmente 0,001-0,05 micromolar. O Inibidor USP25 pode ser um composto de uma fórmula descrita neste documento tendo um valor IC50 de até 2 micromolar usando o Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP25 como descrito no Exemplo A-2, incluindo os valores IC50variando de 0,001 - 2 micromolar, preferencialmente 0,001-0,2 micromolar, mais preferencialmente 0,001-0,05 micromolar. O Inibidor USP25 pode ser um composto de uma fórmula descrita neste documento tendo valores IC50 de até 2 micromolar usando o Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP25 como descrito no Exemplo A-2 e o Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP25 como descrito no Exemplo A-2, incluindo valores IC50 variando de 0,001-2 micromolar, preferencialmente 0,001-0,2 micromolar, mais preferencialmente 0,001- 0,05 micromolar para ambos os ensaios.
[088] O termo "Inibidor USP28 / 25", como utilizado neste documento, refere-se a um composto no presente documento descrito (por exemplo, um composto de Fórmula (I), um composto de Fórmula (II), um composto de Fórmula (III), um composto de Fórmula (IV ), um composto de Fórmula (V), um composto de Fórmula (VI) e / ou um composto de Fórmula (VII)) que é um Inibidor USP28 ou um Inibidor USP25 ou ambos um Inibidor USP28 e Inibidor USP25, como definido neste documento.
[089] Opcionalmente, qualquer um ou mais átomos de hidrogênio em um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), um composto de Fórmula (III), um composto de Fórmula (IV), um composto de Fórmula (V), um composto de Fórmula (VI) e / ou um composto de Fórmula (VII)) podem ser substituídos independentemente por deutério ou outro isótopo de hidrogênio.
[090] Em um primeiro aspecto da invenção, as entidades químicas são escolhidas a partir de compostos de Fórmula (I):
(I),
[091] e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró- fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos, são descritos em que X, Y, R1, R2, R3, R4, e n são como no presente documento descritos acima.
[092] Os detalhes da iinvenção estão estabelecidos na descrição acompanhante abaixo. Embora os métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos neste documento possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outras características, outros objetos e outras vantagens da invenção estarão evidentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário. A menos que definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente compreendido por um versado na técnica ao qual pertence esta invenção. Todas as patentes e publicações citadas nesta especificação são incorporadas neste documento por referência em suas totalidades.
[093] Os artigos "um" e "uma" são usados nesta invenção para se referir a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.
[094] O termo "e/ou" é usado nesta invenção para significar "e" ou "ou" a menos que indicado de outra forma.
[095] O termo “opcionalmente substituído” é entendido como significando que uma determinada fração química (por exemplo, um grupo alquil) pode (mas não é requerido para) ser ligado a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquil que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia de alquil totalmente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). Alternativamente, o mesmo grupo alquil opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, em qualquer ponto ao longo da cadeia, o grupo pode ser ligado a um átomo halogênio, um grupo hidroxila ou qualquer outro substituinte descrito neste documento. Sendo assim, o termo “opcionalmente substituído” significa que um determinado grupo químico tem o potencial para conter outros grupos funcionais, porém, não possui necessariamente outros grupos funcionais. Substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos incluem, sem limitação, halogênio, oxo, – OH, –CN, –COOH, –CH2CN, –O-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, –O-(C2-C6) alquenila, –O- (C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, –OH, – OP(O)(OH)2, –OC(O)(C1-C6) alquila, –C(O)(C1-C6) alquila, – OC(O)O(C1-C6) alquila, –NH2, –NH((C1-C6) alquila), –N((C1-C6) alquil)2, –NHC(O)(C1-C6) alquila, –C(O)NH(C1-C6) alquila, –S(O)2(C1-C6) alquila, –S(O)NH(C1-C6) alquila, e –S(O)N((C1-C6) alquil)2. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. "Opcionalmente substituído", como utilizado neste documento, também se refere a substituído ou não substituído, cujo significado é descrito abaixo.
[096] Como usado neste documento, o termo "substituído" significa que o grupo ou fração especificado carrega um ou mais substituintes adequados, em que os substituintes podem se conectar ao grupo ou fração especificado em uma ou mais posições. Por exemplo, um aril substituído por um cicloalquil pode indicar que o cicloalquil se conecta a um átomo do aril com uma ligação ou por fusão com o arila e compartilhando dois ou mais átomos comuns.
[097] Como utilizado neste documento, o termo "substituído" significa que o grupo especificado não porta substituintes.
[098] A menos que definido especificamente de outra forma, o termo "arila” refere-se a grupos de hidrocarbonetos aromáticos cíclicos que têm 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, tais como fenila, bifenila ou naftila. Onde contendo dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo aril podem ser unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila), ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo aril pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Substituintes exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, -H, halogênio, –O-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, –O-(C2- C6) alquenila, –O-(C2-C6) alquinila, (C2-C6) alquenila, (C2-C6) alquinila, – OH, –OP(O)(OH)2, –OC(O)(C1-C6) alquila, –C(O)(C1-C6) alquila, – OC(O)O(C1-C6) alquila, –NH2, –NH((C1-C6) alquila), –N((C1-C6) alquil)2, –S(O)2-(C1-C6) alquila, –S(O)NH(C1-C6) alquila, e –S(O)N((C1-C6) alquil)2. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Além disso, ao conter dois anéis fundidos, os grupos aril definidos neste documento podem ter um anel não saturado ou parcialmente saturado fundido com um anel totalmente saturado. Sistemas de anel exemplificativos destes grupos aril incluem, mas não estão limitados a, fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fenantrenila, indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila, tetra- hidrobenzoanulenila e similares.
[099] A menos que definido especificamente de outra forma, "heteroarila” significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos no anel ou um radical aromático policíclico, contendo um ou mais heteroátomos no anel selecionados de N, O e S, os átomos restantes no anel sendo C. Heteroaril como no presente documento definido também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado de N, O e S.
O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente com um ou mais substituintes no presente documento descritos.
Exemplos incluem, mas não estão limitados a, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiazolila, tiazolil , benzimidazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4- c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3- b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di- hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, di- hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6-naftiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinila, tieno[2,3- b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3- a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidinila, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naftiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, benzo[1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3- b]piridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3- di-hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pirazol[1,5- b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4- d]tiazolila, imidazo [2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, tieno[2,3-d]tiazol, 1a,2,3,7b-tetra-hidro-1H-ciclopropa[c][1,8]naftiridina, 3H-indolila e derivados dos mesmos.
Além disso, os termos "heteroarila”
e "heteroar-", como utilizado neste documento, também incluem grupos em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Exemplos não limitativos incluem indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotiazina, 3,4-di-hidro- 1H-isoquinolinila, 2,3-di-hidrobenzofurano, indolinila, indolila, isoindolila e di-hidrobenzoxanil.
[100] Halogênio ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[101] Alquil refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo (C1-C6) alquil incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, isopentila, neopentila, e iso-hexila.
[102] "Alcoxi" refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo 1-12 átomos de carbono contendo um terminal "O" na cadeia, por exemplo, –O (alquila). Exemplos de grupos alcoxi incluem, sem limitação, grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t- butoxi ou pentoxi. O termo "alquileno" ou "alquilenila” refere-se a um radical alquil divalente. Qualquer um dos grupos alquil monovalentes acima mencionados pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogênio do alquila. Como no presente documento definido, o alquileno também pode ser um C0-C6 alquileno. Um alquileno pode ainda ser um C0-C4 alquileno. Grupos alquileno típicos incluem, mas não estão limitados a, –CH2–, –CH(CH3)–, –C(CH3)2–, –CH2CH2–, – CH2CH(CH3) –, –CH2C(CH3)2–, –CH2CH2CH2–, –CH2CH2CH2CH2–, e similares.
[103] "Cicloalquila” ou "carbociclila” significa anéis de carbono saturados monocíclicos ou policíclicos contendo de 3-18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclo- octanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila ou biciclo[2.2.2]octenila e derivados dos mesmos. Um C3-C8 cicloalquil é um grupo cicloalquil contendo entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquil pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou em ponte (por exemplo, norbornano).
[104] Anéis monocíclicos ou policíclicos de "heterociclila” ou "heterocicloalquila” contendo carbono e heteroátomos retirados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e em que não há elétrons π deslocalizados (aromaticidade) compartilhados entre todo o carbono ou heteroátomos do anel. A estrutura do anel heterocicloalquil pode ser substituída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem ser eles mesmos opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis heterociclil incluem, mas não estão limitados a, oxetanila, azetadinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra- hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil S-óxido, tiomorfolinil S-dióxido, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazolidinonila e homotropanila. Como utilizado neste documento, "heterociclila” e "heterocicloalquila” também inclui sistemas de anel em ponte e espirocíclicos em que pelo menos um átomo é um heteroátomo. Um anel heterocíclico como um substituinte pode se ligar por meio de um heteroátomo de anel (por exemplo, "ligado a N") ou por meio de um carbono do anel (por exemplo, "ligado a C").
[105] O termo "hidroxialquila” significa um grupo alquil como definido acima, em que o grupo alquil é substituído por um ou mais grupos OH. Exemplos de grupos hidroxialquil incluem HO-CH2-, HO-CH2-CH2- e CH3-CH(OH)-.
[106] O termo "haloalquila”, como usado neste documento, refere- se a um grupo alquila, como definido neste documento, que é substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclorometila, etc.
[107] O termo "haloalcoxi", como usado neste documento, refere-se a um grupo alcóxi, como definido neste documento, que é substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquil incluem, mas não estão limitados a, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorometóxi, etc.
[108] O termo "ciano", como utilizado neste documento, significa um substituinte com um átomo de carbono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, por exemplo, C≡N.
[109] O termo “solvato” se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não se limitam a, água, MeOH, EtOH e AcOH. Solvatos em que água é a molécula do solvente são tipicamente mencionados como hidratos. Hidratos incluem composições contendo quantidades estequiométricas de água, bem como composições contendo quantidades variáveis de água.
[110] O termo “isômero” se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode ser em constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros). No que se refere a estereoisômeros, os compostos de Fórmula (I) podem ter um ou mais átomo de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, mistura racêmicas e enantiômeros ou diastômeros individuais.
[111] A invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto descrito e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[112] O termo “tratar” em relação a um indivíduo, refere-se a melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio do indivíduo. Tratar incluir curar, melhorar ou pelo menos, parcialmente atenuar o distúrbio.
[113] O termo “distúrbio” é usado na presente invenção para significar, e é utilizado alternadamente com os termos doença, condição ou enfermidade, a menos que indicado de outra forma.
[114] O termo "administrar", "administrando" ou "administração" como usado nesta invenção refere-se a administrar diretamente um composto descrito ou sal farmaceuticamente aceitável do composto descrito ou uma composição a um indivíduo, ou administrar um derivado pró-fármaco ou análogo do composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição para o indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente do composto ativo dentro do corpo do indivíduo.
[115] O termo “pró-fármaco", como usado nesta invenção, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para um composto descrito.
[116] O termo "câncer" inclui, mas não está limitado a, os seguintes cânceres: câncer de bexiga, câncer de mama (por exemplo, carcinoma ductal), câncer cervical (por exemplo: carcinoma de células escamosas), câncer colorretal (por exemplo, adenocarcinoma), câncer de esôfago (por exemplo, carcinoma de células escamosas), câncer gástrico (por exemplo: adenocarcinoma, meduloblastoma, câncer de cólon, coriocarcinoma, carcinoma de células escamosas), câncer de cabeça e pescoço, câncer hematológico (por exemplo, anemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda de células B, linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de células B, linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica crônica, leucemia eosinofílica crônica / síndrome hipereosinofílica, leucemia mieloide crônica, linfoma de Hodgkin, linfoma de células do manto, mieloma múltiplo, câncer linfoblástico agudo de células T, (por exemplo, adenocarcinoma bronquioloalveolar, mesotelioma, carcinoma mucoepidermoide, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas), câncer de fígado (por exemplo, hepato carcinoma celular), linfoma, câncer neurológico (por exemplo, glioblastoma, neuroblastoma, neuroglioma), ovariano (por exemplo, adenocarcinoma), câncer pancreático (por exemplo, carcinoma ductal), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células renais), carcinoma renal de células claras), sarcoma (por exemplo, condrossarcoma, sarcoma de Ewings, fibrossarcoma, sarcoma multipotencial, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial), câncer de pele (por exemplo,. melanoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de células escamosas), câncer de tireoide (por exemplo, carcinoma medular) e câncer uterino.
[117] A presente invenção se refere a entidades químicas escolhidas de compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos, capazes de inibir pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados com modulação de pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25. A invenção se refere ainda a entidades químicas escolhidas a partir de compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró- fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos, que são úteis para inibir pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25.
[118] Em qualquer uma das modalidades no presente documento descritas, o câncer pode ser qualquer câncer em qualquer órgão, por exemplo, um câncer é selecionado do grupo que consiste em glioma,
carcinoma de tireoide, carcinoma de mama, carcinoma de células pequenas do pulmão, carcinoma de células não pequenas, carcinoma gástrico, carcinoma do cólon, carcinoma estromal gastrointestinal, carcinoma pancreático, carcinoma do ducto biliar, carcinoma do CNS, carcinoma do ovário, carcinoma endometrial, carcinoma da próstata, carcinoma renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia, mieloma múltiplo, mesotelioma e melanoma e combinações dos mesmos.
[119] A presente invenção se refere a entidades químicas escolhidas de compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos, capazes de inibir pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados com modulação de pelo menos uma via escolhida de enzima USP28 e/ou USP25. A presente invenção se refere ainda a entidades químicas escolhidas a partir de compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos, que são úteis para inibir pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25.
[120] Em uma modalidade, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (II): (II),
[121] em que X, Y, R1, R2, R3, R4, são como no presente documento descritos acima, e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[122] Em outra modalidade, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (III): (III),
[123] em que X, Y, R1, R2, R3, R4, e n são como no presente documento descritos acima, e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[124] Em outra modalidade, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (IV): (IV)
[125] em que X, Y, R1, R2, R3, R4, e n são como no presente documento descritos acima, e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[126] Em outra modalidade, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (V): (V),
[127] em que X, Y, R1, R2, R3, R4, e n são como no presente documento descritos acima, e sais, hidratos, solvatos, pró-fármacos,
estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[128] Em algumas modalidades, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (VI): (VI),
[129] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[130] em que:
[131] X é escolhido de C(R)(R’’) e O;
[132] cada um de Y1, Y2, e Y3 é escolhido independentemente de C(R3) e N;
[133] R’ é escolhido de H, deutério e CH3;
[134] cada um de R e R'' é independentemente escolhido de H, halogênio, –OH, –CN, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais Ri,
[135] ou R e R'' juntamente com o carbono ao qual estão ligados formam um ciclopropil espirocíclico opcionalmente substituído por um ou mais Ri, em que qualquer grupo R, R'' ou Ri sendo ou contendo hidrogênio pode ter, independentemente, um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[136] cada Ri é independentemente escolhido de halogênio, –OH, e CH3;
[137] R1 é escolhido de heteroaris fundidos e não fundidos de 6- 12 membros opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e/ou R6, e ainda em que qualquer grupo R1 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[138] R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N,
heterociclis de 4-12 membros ligados a C e um ligante O ligado a um heterociclil de 4-12 membros, em que os heterociclis de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais R5 (que podem ser iguais ou diferentes de um ou mais R5 de R1), e ainda em que qualquer hidrogênio em um grupo R2 pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[139] cada R3 é independentemente escolhido de grupos H, (C1- C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, –OH, –CN, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; R4 é escolhido de grupos H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, –OH, –CN, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada um de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais R5, e ainda em que qualquer grupo R4 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituídos por deutério;
[140] cada R5 é independentemente escolhido de grupos –OH, – NH2, amido-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, amido-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[141] cada R6 é independentemente escolhido de grupos -amino alquil-aris, -amino alquil-heteroaris, -amino alquil-ciclila e -amino alquil- heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de grupos –OH, – NH, halogênio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalquila, e ainda em que qualquer grupo R6 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[142] cada R7 é independentemente escolhido de grupos –OH, – NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, –C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalkyl, (C1-C6)haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, -C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, e –OH;
[143] e
[144] n é 0, 1, 2 ou 3.
[145] O composto de Fórmula (VI) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[146] em que:
[147] X é escolhido de C(R)(R’’) e O;
[148] cada um de Y1, Y2, e Y3 é escolhido independentemente de C(R3) e N;
[149] R' é escolhido de H, e CH3;
[150] cada um de R e R'' é independentemente escolhido de H, halogênios,–OH, –CN, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais Ri,
[151] ou R e R'' juntamente com o carbono ao qual estão ligados formam um cicloalquil espirocíclico (por exemplo, ciclopropil espirocíclico) opcionalmente substituído por um ou mais Ri, em que qualquer R, R'';
[152] cada Ri é independentemente escolhido de halogênio, –OH, e CH3;
[153] R1 é escolhido de um heteroaril fundido ou não fundido (por exemplo, heteroaris fundidos ou não fundidos de 6-12 membros) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e/ou R6 (por exemplo, um heteroaril não fundido de 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais R6);
[154] R2 é escolhido de heterociclis ligados a N (por exemplo, heterociclis de 4-12 membros), heterociclis ligados a C (por exemplo, heterociclis de 4-12 membros) e heterociclis de O-ligante (por exemplo, heterociclis de 4-12 membros, tais como ), em que qualquer um dos heterociclis ligados a -N, ligados a -C ou ligados a O (por exemplo, 4-12 membros) é opcionalmente substituído por um ou mais R5 (que podem ser iguais ou diferentes de um ou mais R5 de R1);
[155] cada R3 é independentemente escolhido de grupos H, (C1- C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, –OH, –CN, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7;
[156] R4 é escolhido de grupos H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, –OH, –CN, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que cada um de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, (C3-C8) cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais R5;
[157] cada R5 é independentemente escolhido de grupos –OH, –
NH2, amido-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, amido-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, -NH2, e –OH;
[158] cada R6 é independentemente escolhido de grupos -amino alquil-aris, -amino alquil-heteroaris, -amino alquil-ciclila e -amino alquil- heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de grupos –OH, – NH, halogênio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalquil;
[159] cada R7 é independentemente escolhido de grupos –OH, – NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, -C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, -C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, e –OH; e
[160] n é 0, 1, 2 ou 3.
[161] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) e / ou Fórmula (VI) acima inclui X (se presente) como CH2 (por exemplo, R e R'' são ambos hidrogênio na Fórmula (VI)). Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V) e / ou Fórmula (VI) acima inclui X (se presente) como O.
[162] Em outra modalidade, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (VI) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[163] X é escolhido de C(R)(R’’) e O;
[164] cada um de Y1, Y2, e Y3 é escolhido independentemente de C(R3) e N;
[165] R' é escolhido de H e CH3;
[166] cada um de R e R'' é independentemente escolhido de H, halogênio, –OH, –CN, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais Ri;
[167] cada Ri é independentemente escolhido de halogênio, –OH, e CH3;
[168] R1 é escolhido de heteroaris fundidos e não fundidos de 6- 12 membros opcionalmente substituídos por um ou mais R5, em que um heteroaril não fundido de 6 membros é substituído por um ou mais R6;
[169] R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N e ligados a C, em que os heterociclis de 4-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais R5 (que podem ser iguais ou diferentes de um ou mais R5 de R1);
[170] cada R3 é independentemente escolhido de H, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, – OH, e –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, e (C1-C6) haloalcoxi são opcionalmente substituídos por um ou mais R7;
[171] R4 é escolhido de H, (C1-C6) alquila, halogênio, –OH, e – CN, em que os (C1-C6) alquis são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi e –OH;
[172] cada R5 é independentemente escolhido de grupos –OH, – NH2, -NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6)
haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que alquis são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, –NH2, e –OH;
[173] cada R6 é independentemente escolhido de grupos –NH(C1- C6)alquil-aris, –NH(C1-C6)alquil-heteroaris, –NH(C1-C6)alquil-ciclila e - NH(C1-C6)alquil-heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de grupos –OH, –NH, halogênios, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1- C6) haloalquil;
[174] cada R7 é independentemente escolhido de grupos –OH, – NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, -C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquila, em que os grupos (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, - C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi e –OH; e
[175] n é 0, 1, 2 ou 3.
[176] Em outra modalidade, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (VII): (VII),
[177] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[178] Y é escolhido de C(R3) e N;
[179] R’ é escolhido de H, deutério e CH3;
[180] R1 é escolhido de heteroaris de 6-11 membros opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e/ou R6;
[181] R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N e heterociclis de 4-12 membros ligados a C, em que os heterociclis são opcionalmente substituídos por um ou mais R5, e adicionalmente em que qualquer grupo R2 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[182] cada R3 (se presente) é independentemente escolhido de grupos H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalkoxy, halogen, –OH, –CN, em que cada um de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7;
[183] R4 é escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, halogênio, - OH, -CN, e ainda em que qualquer grupo R4 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[184] cada R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, –NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, –NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[185] cada R6 (se presente) é escolhido de grupos –NH(C1- C6)alquil-aris, –NH(C1-C6)alquil-heteroaris, –NH(C1-C6)alquil- heterociclila, e –NH(C1-C6)alquil-heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de grupos –OH, –NH, halogênios, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalquila, e ainda em que qualquer grupo R6 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituídos por deutério;
[186] cada R7 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, –C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, -C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e –OH; e
[187] n é 0, 1, 2 ou 3.
[188] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (VII) são escolhidos de compostos de Fórmula (VII'): (VII’)
[189] em que Y é escolhido de C(R3) e N; R3 é independentemente escolhido de hidrogênio e halogênio; R4 é escolhido de H, deutério, (C1- C6) alquila, halogênio, -OH, -CN, e ainda em que qualquer grupo R4 group contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; B é escolhido de uma ligação, N ou C(Rb’); Z é escolhido de N, S, C(Rz’); em que Rb’ e Rz’ são, cada um, independentemente escolhidos de H e R5’; R5’ cada um é escolhido independentemente de grupos –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, e halogênio, R2 é escolhido de heterociclis mono- ou bicíclicos de 5-8 membros ligados a N substituídos por um a três R5; cada R5 é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcoxi (C1-C6) haloalquila, N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de -NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquil alquis são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênios substituídos por deutério; e n é escolhido de 0, 1 ou 2.
[190] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (VII), escolhidos de compostos de Fórmula (VII''): (VII’’) em que
[191] Y é escolhido de C(R3) e N; R3 é independentemente escolhido de hidrogênio e halogênio; R4 é escolhido de H, deutério, (C1- C6) alquila, halogênio, –OH, –CN, e ainda em que qualquer R4 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; M é escolhido de N e C(Rm); P é escolhido de N e C(Rp); Q é escolhido de N(Rq’), S, ou C(Rq); em que Rm, Rp, e Rq’, e Rq são, cada um, independentemente escolhidos de hidrogênio e Rs; cada Rs, que, quando presente, pode ser ligado a qualquer porção do sistema de anel fundido, é independentemente escolhido de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-
C6) haloalquila e halogênio; s é escolhido de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; R2 é escolhido de heterociclis mono- ou bicíclicos de 5-8 membros ligados a N substituídos por um a três R5; cada R5 é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, –N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C (O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, –N(CO)CH3, –(C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O -heterocicloalquil alquis são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênios substituídos por deutério; e n é escolhido de 0, 1 ou 2.
[192] A presente invenção também fornece compostos de Fórmula (VII'''): (VII’’’), ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é , e R2, é escolhido de ,e .
[193] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (VIII): (VIII),
[194] ou formas farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, em que: X é escolhido de C(R)(R") e O; Y1 é escolhido de C(R3’) e N; Y2 é escolhido de C(R3’’) e N; em que Y1 é C(R3’) quando Y2 é N, ou Y2 é C(R3’’) quando Y1 é N; cada um de R, R ’e R’’ é escolhido de H e deutério; R1 é preferencialmente escolhido de heteroaris fundidos de 8- 10 membros compreendendo um ou mais átomos de N e opcionalmente substituído por um ou mais substituintes escolhidos de halogênio (de preferência F ou Cl), (C1-C4) alquil (de preferência metila ou etila), (C3) cicloalquil (ciclopropila ou ciclopropil fundido), ou uma amina selecionada do grupo –NH2, –NHR10 ou NR10R10´, onde R10 e R10´ são, cada um, independentemente (C1-C4) alquil (preferivelmente, metil); R2 é preferencialmente escolhido de uma fração de heterocicloalquil N-ligado monocíclico ou bicíclico de 5-8 membros opcionalmente em ponte e opcionalmente substituído por um ou mais R5, e opcionalmente substituído por uma ou mais aminas selecionadas do grupo NH2, NHR11 ou NR11R11´, onde R11 e R11´ são, cada um, independentemente (C1-C4) alquil (de preferência metila), e em que o R2 a fração de heterocicloalquil N-ligada monocíclica ou bicíclica de 5- 8 membros compreende preferencialmente pelo menos 2 heteroátomos de nitrogênio ou 1 heteroátomo de nitrogênio e pelo menos uma substituição de amina;R3, R3’, e R3’’ são, cada um, independentemente escolhidos de H, (C1-C6) alquil (de preferência metila), halogênio (de preferência -F ou -Cl), e –CN;R4 é escolhido de H, (C1-C6) alquil (de preferência metila), halogênio e ainda em que qualquer grupo R4 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[195] cada R5 é independentemente escolhido de grupo –OH, – NH2, amido-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2,
amido-(C1-C6) alquila, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 group contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[196] cada R6 é independentemente escolhido de grupos -amino alquil-aris, -amino alquil-heteroaris, -amino alquil-ciclila e -amino alquil- heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de grupos –OH, – NH, halogênios, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalquila, e ainda em que qualquer grupo R6 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério;
[197] desde que os compostos de Fórmula (VIII) não sejam escolhidos dos compostos da Tabela C encontrados na Figura 1.
[198] Em algumas modalidades, os substituintes da Fórmula (VIII) são definidos como na Fórmula (VI).
[199] Em algumas modalidades, os grupos R1 e R2 de Fórmula (VIII) são selecionados das Tabelas A e B, respectivamente.
[200] Em algumas modalidades da Fórmula (VIII), os compostos podem ser escolhidos a partir de compostos da Fórmula (I'): (VIII’)
[201] e formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[202] X é escolhido de C(R)(R'') e O; cada um de R e R'' é independentemente escolhido de H, halogênio, –OH, –CN, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais Ri; cada Ri é independentemente escolhido de halogênio, –OH, e –CH3; Y1 é escolhido de C(R3’) e N; Y2 é escolhido de C(R3’’) e N; R3, R3’, e R3’’ são, cada um, independentemente escolhidos de H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, –OH, –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; R4 é escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, halogênio, -OH, -CN, e ainda em que qualquer grupo R4 group contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério, B é escolhido de uma ligação, N ou C(Rb’); Z é escolhido de N, S, C(Rz’), em que Rb’ e Rz’ são, cada um, independentemente escolhidos de H e R5’;
[203] R5’ cada um é escolhido independentemente de –NH2, (C1- C6) alquila, (C1-C6) haloalquila e halogênio, R2 é escolhido de heterociclis mono- ou bicíclicos de 5-8 membros ligados a N substituídos por um a três R5;
[204] cada R5 é escolhido independentemente de –OH, –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, N(CO)CH3, (C1- C6) grupos haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e - C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de-NH2, (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquil alquis são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênios substituídos por deutério; e
[205] desde que os compostos de Fórmula (VIII') não sejam escolhidos dos compostos da Tabela C encontrados na FIGURA 1.
[206] De preferência, R2 na Fórmula (VIII’) é um heterocicloalquil N-ligado monocíclico ou bicíclico de 5-8 membros, heteroarila ou fração de heterocicloalquil-heteroaril fundido que contém um segundo heteroátomo de nitrogênio ou é substituído por uma fração de amina selecionada do grupo –NH2, –NHR11 ou –NR11R11´, onde R11 e R11´ são, cada um, independentemente (C1-C4) alquil (preferivelmente metila). A fração R2 compreende preferencialmente pelo menos 2 heteroátomos de nitrogênio ou 1 heteroátomo de nitrogênio e pelo menos uma substituição de amina. R2 pode ser uma estrutura ciclo-heteroalquil monocíclica ou bicíclica (por exemplo, em ponte, fundida ou espirocíclica). R2 pode ser uma fração de heterocicloalquil N-ligada monocíclica de 5, 6 ou 7 membros ligada a N que contém pelo menos dois átomos de nitrogênio. Em qualquer caso, R2 pode ser ainda opcionalmente substituído por porções adicionais, como indicado acima.
[207] Em algumas modalidades da Fórmula (VIII), os compostos podem ser escolhidos a partir de compostos da Fórmula (VIII''): (VIII’’)
[208] e formas farmaceuticamente aceitáveis, em que X é escolhido de C(R)(R'') e O;
[209] cada um de R e R'' é independentemente escolhido de H, halogênio, –OH, –CN, C1-C6 alquil opcionalmente substituído por um ou mais Ri; cada Ri é independentemente escolhido de halogênio, -OH e CH3; Y1 é escolhido de C(R3’) e N; Y2 é escolhido de C(R3’’) e N;
[210] R3, R3’, e R3’’ são, cada um, independentemente escolhidos de H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, –OH, –CN, em que cada um de (C1-C6) alquila e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7;
[211] cada R4 é escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, halogênio, -OH, -CN, e ainda em que qualquer grupo R4 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério,
[212] M é escolhido de N e C(Rm); P é escolhido de N e C(Rp); Q é escolhido de N(Rq’), S, ou C(Rq);
[213] em que Rm, Rp, e Rq’, e Rq são, cada um, independentemente escolhidos de hidrogênio Rs;
[214] cada Rs, que, quando presente, pode ser anexado a qualquer porção do sistema de anel fundido, é independentemente escolhido de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6)
[215] i é escolhido de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
[216] R2 é escolhido de heterociclis de 5-8 membros mono ou bicílicos ligados a N substituídos por um a três R5;
[217] cada R5 é escolhido independentemente de grupos –OH, – NH2, (C1-C6) aquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C (O)- heterocicloalquila, em que cada um de -NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquil alquilos são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênios substituídos por deutério;
[218] desde que os compostos de Fórmula (VIII'') não sejam escolhidos dos compostos da Tabela C encontrados na FIGURA 1.
[219] De preferência, R2 na Fórmula (VIIII’’) é um heterocicloalquil
N-ligado monocíclico ou bicíclico de 5-8 membros, heteroarila ou fração de heterocicloalquil-heteroaril fundido que contém um segundo heteroátomo de nitrogênio ou é substituído por uma fração de amina selecionada do grupo–NH2, –NHR11 ou –NR11R11´, onde R11 e R11´ são, cada um, independentemente (C1-C4) alquil (preferivelmente metila). A fração R2 compreende preferencialmente pelo menos 2 heteroátomos de nitrogênio ou 1 heteroátomo de nitrogênio e pelo menos uma substituição de amina. R2 pode ser uma estrutura ciclo-heteroalquil monocíclica ou bicíclica (por exemplo, em ponte, fundida ou espirocíclica). R2 pode ser uma fração de heterocicloalquil N-ligada monocíclica de 5, 6 ou 7 membros ligada a N que contém pelo menos dois átomos de nitrogênio. Em qualquer caso, R2 pode ser ainda opcionalmente substituído por porções adicionais, como indicado acima.
[220] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (VIII) podem ser escolhidos de compostos de Fórmula (IX): (IX),
[221] e formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Y1, Y2, R’, R1, R2, R3, R3’, R3’’, R4, R5, R6, e R7 são todos como definidos para a Fórmula (VIII), e desde que os compostos de Fórmula (II) não sejam escolhidos dos compostos da Tabela C encontrados na FIGURA1.
[222] Em algumas modalidades de Fórmula (IX), Y1 é escolhido de C(R3’) e N; Y2 é escolhido de C(R3’’) e n; R' é escolhido de H e deutério; R1 é escolhido de heteroaris de 6-11 membros opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5e/ou R6; R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N e heterociclis de 4-12 membros ligados a C, em que os heterociclis são opcionalmente substituídos por um ou mais R5, e ainda em que qualquer grupo R2 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; R3, R3’, e R3’’ são, cada um, independentemente escolhidos de H, deutério, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, –OH, –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila, e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; cada R4 é escolhido de H e deutério; cada R5 (se presente) é independentemente escolhidos dos grupos –OH, –NH2, NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1- C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C (O) -heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, –NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; cada R6 (se presente) é independentemente escolhidos dos grupos –NH(C1-C6)alquil-aris, –NH(C1-C6)alquil-heteroaris, –NH(C1- C6)alquil-heterociclila, e –NH(C1-C6)alquil-heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos a partir de –OH, –NH, halogênio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalquila, e ainda em que qualquer R6 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; e cada R7 (se presente) é independentemente escolhidos dos grupos –OH, –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, –C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2,
(C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, -C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e –OH.
[223] Em algumas modalidades da Fórmula (IX), Y1 é escolhido de C(R3’); Y2 é escolhido de C(R3’’); R' é escolhido de H e deutério; R1 é escolhido a partir dos grupos da Tabela A; R2 é escolhido a partir dos grupos da Tabela B; R3 é escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, (C1- C6) haloalquila, halogênio e –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila, e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; R3’ é escolhido de H, deutério e halogênio; R3’’ é escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio e –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila, e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; R4 é hidrogênio.
[224] De preferência, R1 na Fórmula (IX) é um grupo heteroaril bicíclico fundido de 8, 9 ou 10 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio, e opcionalmente substituído por (C1-C4) alquila, halogênio (de preferência Cl ou F) ou uma amina (por exemplo –NH2, ou uma amina secundária ou terciária substituída por uma ou mais frações alquila ou haloalquila). Preferencialmente, R1 é selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , , , , ,
N S
S , , H2N * , , e .
[225] Alternativamente, R1 na Fórmula (IX) pode ser um grupo heteroaril de 5-6 membros fundido a um grupo heterocicloalquila ou cicloalquil de 3-6 membros, que pode ser substituído por um grupo heterocicloalquila ou cicloalquil de 3-6 membros fundido ou espirocíclico (por exemplo, preferencialmente um grupo heteroaril de 6 membros fundido a uma porção heterocicloalquil de 6 membros que é opcionalmente substituído por uma fração espirocíclica ou ciclobutil fundida). Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em: , ,e .
[226] De preferência, R2 na Fórmula (IX) é um heterocicloalquil N- ligado monocíclico ou bicíclico de 5-8 membros, heteroarila ou fração de heterocicloalquil-heteroaril fundido que contém um segundo heteroátomo de nitrogênio ou é substituído por uma fração de amina selecionada do grupo NH2, NHR11 ou NR11R11´, onde R11 e R11´ são, cada um, independentemente (C1-C4) alquil (preferivelmente metila). A fração R2 compreende preferencialmente pelo menos 2 heteroátomos de nitrogênio ou 1 heteroátomo de nitrogênio e pelo menos uma substituição de amina. R2 pode ser uma estrutura ciclo-heteroalquil monocíclica ou bicíclica (por exemplo, em ponte, fundida ou espirocíclica). R2 pode ser uma fração de heterocicloalquil N-ligada monocíclica de 5, 6 ou 7 membros ligada a N que contém pelo menos dois átomos de nitrogênio. Em qualquer caso, R2 pode ser ainda opcionalmente substituído por porções adicionais, como indicado acima.
[227] Em algumas modalidades da Fórmula (IX), os compostos podem ser escolhidos a partir de compostos da Fórmula (IX'): (IX’) e formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Y1 é escolhido de C(R3’) e N; Y2 é escolhido de C(R3’’) e N; R3, R3’, e R3’’’ são, cada um, independentemente escolhidos de grupo H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, –OH, –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; B é escolhido de uma ligação, N ou C(Rb’); Z é escolhido de N, S, C(Rz’) em que Rb’ e Rz’ são, cada um, independentemente escolhidos de H e R5’; R5’ cada um é escolhido independentemente de grupos –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, e halogênio; R2 é escolhido de heterociclis mono- ou bicíclicos de 5-8 membros ligados a N substituídos com um a três R5; cada R5 é independentemente escolhido dos grupos –OH, –NH2, (C1- C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, –N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquila, em que cada um de -NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila,
heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquil alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R 5 group contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênios substituídos por deutério; e desde que os compostos de Fórmula (IX') não sejam escolhidos dos compostos da Tabela C encontrados na FIGURA 1.
[228] De preferência, R2 na Fórmula (IX') é um heterocicloalquil N- ligado monocíclico ou bicíclico de 5-8 membros, heteroarila ou fração de heterocicloalquil-heteroaril fundido que contém um segundo heteroátomo de nitrogênio ou é substituído por uma fração de amina selecionada do grupo –NH2, –NHR11 ou –NR11R11´, onde R11 e R11´ são, cada um, independentemente (C1-C4) alquil (preferivelmente metila). A fração R2 compreende preferencialmente pelo menos 2 heteroátomos de nitrogênio ou 1 heteroátomo de nitrogênio e pelo menos uma substituição de amina. R2 pode ser uma estrutura ciclo-heteroalquil monocíclica ou bicíclica (por exemplo, em ponte, fundida ou espirocíclica). R2 pode ser uma fração de heterocicloalquil N-ligada monocíclica de 5, 6 ou 7 membros ligada a N que contém pelo menos dois átomos de nitrogênio. Em qualquer caso, R2 pode ser ainda opcionalmente substituído por porções adicionais, como indicado acima.
[229] Em algumas modalidades da Fórmula (II), os compostos podem ser escolhidos a partir de compostos da Fórmula (IX''): (IX’’)
e formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que Y1 é escolhido de C(R3’) e N; Y2 é escolhido C(R3’’) e N; R3, R3’, e R3’’ são cada um independentemente escolhidos de grupos H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, –OH, –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; M é escolhido de N e C(Rm); P é escolhido de N e C(Rp); Q é escolhido de N(Rq’), S, ou C(Rq); em que Rm, Rp, e Rq’, e Rq são, cada um, independentemente escolhidos a partir de hidrogênio e Rs; cada Rs, que, quando presente, pode ser anexado a qualquer porção do sistema de anel fundido, é independentemente escolhido de –NH2, (C1- C6) alquila, (C1-C6) haloalquila e halogênio; i é escolhido de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; R2 é escolhido de heterociclis mono- ou bicíclicos de 5-8 membros ligados a N substituídos por um a três R5; cada R5 é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, –N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, –N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O-)heterocicloalquil alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R 5 group contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênios substituídos por deutério; e desde que os compostos de Fórmula (IX'') não sejam escolhidos a partir dos compostos da Tabela C encontrados na FIGURA 1
[230] De preferência, R2 na Fórmula (IX’’) é um heterocicloalquil N- ligado monocíclico ou bicíclico de 5-8 membros, heteroarila ou fração de heterocicloalquil-heteroaril fundido que contém um segundo heteroátomo de nitrogênio ou é substituído por uma fração de amina selecionada do grupo –NH2, –NHR11 ou –NR11R11´, onde R11 e R11´ são,
cada um, independentemente (C1-C4) alquil (preferivelmente metila). A fração R2 compreende preferencialmente pelo menos 2 heteroátomos de nitrogênio ou 1 heteroátomo de nitrogênio e pelo menos uma substituição de amina. R2 pode ser uma estrutura ciclo-heteroalquil monocíclica ou bicíclica (por exemplo, em ponte, fundida ou espirocíclica). R2 pode ser uma fração de heterocicloalquil N-ligada monocíclica de 5, 6 ou 7 membros ligada a N que contém pelo menos dois átomos de nitrogênio. Em qualquer caso, R2 pode ser ainda opcionalmente substituído por porções adicionais, como indicado acima.
[231] Em algumas modalidades da Fórmula (IX), os compostos podem ser escolhidos a partir de compostos da Fórmula (IX’’’): (IX’’’), ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é , e R2 é escolhido de ,e .
[232] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (VIII) podem ser escolhidos de compostos de Fórmula (X): (X), ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Y1, Y2, R’, R1, R2, R3, R3’, R3’’, R4, R5, R6, e R7 são todos como definidos para a
Fórmula (VIII), e desde que os compostos de Fórmula (X) não sejam um composto da Tabela C da FIGURA1.
[233] De preferência, R1 na Fórmula (X) é um grupo heteroaril bicíclico fundido de 8, 9 ou 10 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio e um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio, e opcionalmente substituído por (C1-C4) alquila, halogênio (de preferência Cl ou F) ou uma amina (por exemplo NH2, ou uma amina secundária ou terciária substituída por uma ou mais frações alquila ou haloalquila). De preferência, R1 na Fórmula (III) é selecionado a partir do grupo que consiste em: , , , , , , , , , ,
N S
S , , H2N * , , e .
[234] Alternativamente, R1 na Fórmula (X) pode ser um grupo heteroaril de 5-6 membros fundido a um grupo heterocicloalquila ou cicloalquil de 3-6 membros, que pode ser substituído por um grupo heterocicloalquila ou cicloalquil de 3-6 membros fundido ou espirocíclico (por exemplo, preferencialmente um grupo heteroaril de 6 membros fundido a uma porção heterocicloalquil de 6 membros que é opcionalmente substituído por uma fração espirocíclica ou ciclobutil fundida). Em algumas modalidades, R1 é selecionado do grupo que consiste em: , ,e .
[235] De preferência, R2 na Fórmula (X) é um heterocicloalquil N- ligado monocíclico ou bicíclico de 5-8 membros, heteroarila ou fração de heterocicloalquil-heteroaril fundido que contém um segundo heteroátomo de nitrogênio ou é substituído por uma fração de amina selecionada do grupo –NH2, –NHR11 ou –NR11R11´, onde R11 e R11´ são, cada um, independentemente (C1-C4) alquil (preferivelmente metila). A fração R2 compreende preferencialmente pelo menos 2 heteroátomos de nitrogênio ou 1 heteroátomo de nitrogênio e pelo menos uma substituição de amina. R2 pode ser uma estrutura ciclo-heteroalquil monocíclica ou bicíclica (por exemplo, em ponte, fundida ou espirocíclica). R2 pode ser uma fração de heterocicloalquil N-ligada monocíclica de 5, 6 ou 7 membros ligada a N que contém pelo menos dois átomos de nitrogênio. Em qualquer caso, R2 pode ser ainda opcionalmente substituído por porções adicionais, como indicado acima.
[236] Em algumas modalidades da Fórmula (X), Y1 é escolhido de C(R3’) e N; Y2 é escolhido de C(R3’’) e N; R' é escolhido de H e deutério; R1 é escolhido de heteroarils de 6-11 membros opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e/ou R6; R2 é escolhido de heterociclilos de 4-12 membros ligados a N e heterociclis de 4-12 membros ligados a C, em que os heterociclis são opcionalmente substituídos por um ou mais R5, e ainda em que qualquer grupo R2 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; R3, R3’, e R3’’ são, cada um, independentemente escolhidos de grupos H, deutério, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, –OH,
–CN, em que cada um dos (C1-C6) alquila, e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; R4 é escolhido de H e deutério; cada R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, –NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, –NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; cada R6 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –NH(C1-C6)alquil-aris, – NH(C1-C6)alquil-heteroaris, –NH(C1-C6)alquil-heterociclil –NH(C1- C6)alquil-heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de grupos –OH, –NH, halogênio, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e (C1-C6) haloalquila, e ainda em que qualquer grupo R6 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; cada R7 (se presente) é independentemente escolhido a partir de –OH, –NH2, (C1- C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, –C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquila, em que cada um dos –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, - C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi e –OH; e desde que os compostos de Fórmula (X) não sejam escolhidos dos compostos da Tabela C encontrados na FIGURA 1
[237] Em algumas modalidades da Fórmula (X), Y1 é escolhido de
C(R3’); Y2 é escolhido de C(R3’’); R' é escolhido de H e deutério; R1 é escolhido a partir dos grupos da Tabela A; R2 é escolhido a partir dos grupos da Tabela B; R3 é escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, (C1- C6) haloalquila, halogênio e –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila, e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; R3’ é escolhido de H, deutério e halogênio; R3’’ é escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio e –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila, e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; R4 é hidrogênio; e desde que os compostos de Fórmula (X) não sejam escolhidos dos compostos da Tabela C encontrados na FIGURA 1
[238] Em algumas modalidades da Fórmula (X), os compostos podem ser escolhidos a partir de compostos da Fórmula (X'): (X’)
[239] e formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[240] Y1 é escolhido de C(R3’) e N; Y2 é escolhido de C(R3’’) e N;
[241] R3, R3’, e R3’’ são, cada um, independentemente escolhidos de H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, –OH, –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7;
[242] B é escolhido de uma ligação, N ou C(Rb’); Z é escolhido de N, S, C(Rz’) em que Rb’ e Rz’ são, cada um, independentemente escolhidos de H e R5’;
[243] R5’ cada um é escolhido independentemente de grupos – NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, e halogênio;
[244] R2 é escolhido de heterociclis de 5-8 membros mono ou bicílicos ligados a N substituídos por um a três R5;
[245] cada R5 é independentemente escolhido de grupos –OH, – NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, –N(CO)CH3, –(C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquil alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênios substituídos por deutério; e
[246] desde que os compostos de Fórmula (X’) não sejam escolhidos dos compostos da Tabela C encontrados na FIGURA 1.
[247] De preferência, R2 na Fórmula (X') é um heterocicloalquil N- ligado monocíclico ou bicíclico de 5-8 membros, heteroarila ou fração de heterocicloalquil-heteroaril fundido que contém um segundo heteroátomo de nitrogênio ou é substituído por uma fração de amina selecionada do grupo –NH2, –NHR11 ou –NR11R11´, onde R11 e R11´ são, cada um, independentemente (C1-C4) alquil (preferivelmente metila). A fração R2 compreende preferencialmente pelo menos 2 heteroátomos de nitrogênio ou 1 heteroátomo de nitrogênio e pelo menos uma substituição de amina. R2 pode ser uma estrutura ciclo-heteroalquil monocíclica ou bicíclica (por exemplo, em ponte, fundida ou espirocíclica). R2 pode ser uma fração de heterocicloalquil N-ligada monocíclica de 5, 6 ou 7 membros ligada a N que contém pelo menos dois átomos de nitrogênio. Em qualquer caso, R2 pode ser ainda opcionalmente substituído por porções adicionais, como indicado acima.
[248] Em algumas modalidades da Fórmula (X), os compostos podem ser escolhidos a partir de compostos da Fórmula (X''): (X’’)
[249] e formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que
[250] Y1 é escolhido de C(R3’); Y2 é escolhido de C(R3’’);
[251] R3, R3’, e R3’’ são, cada um, independentemente escolhidos de H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalquila, halogênio, –OH, –CN, em que cada um dos grupos (C1-C6) alquila e (C1-C6) haloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais R7;
[252] M é escolhido de N e C (Rm);
[253] P é escolhido de N e C(Rp);
[254] Q é escolhido de N(Rq’), S, ou C(Rq);
[255] em que Rm, Rp, e Rq', e Rq são, cada um, independentemente escolhidos de hidrogênio e Rs;
[256] cada Rs, que, quando presente, pode ser anexado a qualquer porção do sistema de anel fundido, é independentemente escolhido de –NH2, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) haloalquila e halogênio;
[257] i é escolhido de 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
[258] R2 é escolhido de heterociclis de 5-8 membros mono ou bicílicos ligados a N substituídos por um a três R5;
[259] cada R5 é independentemente escolhido de grupos –OH, – NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, –N(CO)CH3, –(C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-
heterocicloalquila, em que cada um de–NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, –N(CO)CH3, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquil alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênios substituídos por deutério;
[260] desde que os compostos de Fórmula (X") não sejam escolhidos dos compostos da Tabela C encontrados na FIGURA 1.
[261] De preferência, R2 na Fórmula (X'') é um heterocicloalquil N- ligado monocíclico ou bicíclico de 5-8 membros, heteroarila ou fração de heterocicloalquil-heteroaril fundido que contém um segundo heteroátomo de nitrogênio ou é substituído por uma fração de amina selecionada do grupo –NH2, NHR11 ou NR11R11´, onde R11 e R11´ são, cada um, independentemente (C1-C4) alquil (preferivelmente metila). A fração R2 compreende preferencialmente pelo menos 2 heteroátomos de nitrogênio ou 1 heteroátomo de nitrogênio e pelo menos uma substituição de amina. R2 pode ser uma estrutura ciclo-heteroalquil monocíclica ou bicíclica (por exemplo, em ponte, fundida ou espirocíclica). R2 pode ser uma fração de heterocicloalquil N-ligada monocíclica de 5, 6 ou 7 membros ligada a N que contém pelo menos dois átomos de nitrogênio. Em qualquer caso, R2 pode ser ainda opcionalmente substituído por porções adicionais, como indicado acima.
[262] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, X é CH2. Em outras modalidades, X é O.
[263] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é escolhido de heteroaris de 6-12 membros opcionalmente substituídos por um ou mais R5. Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1 é escolhido de heteroaris de 6 membros substituídos por um ou mais
R6. Em algumas modalidades das Fórmulas acima, qualquer grupo R 1 ou substituinte opcional contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério.
[264] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 é escolhido de heterociclis de 4-10 membros ligados a N opcionalmente substituídos por um ou mais R5, e em que um membro de enxofre dos heterociclis pode ser S(O) ou S(O)2. Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 é escolhido de heterociclis de 4-10 membros ligados a C opcionalmente substituídos por um ou mais R5, e em que um membro de enxofre dos heterociclis pode ser S(O) ou S(O)2. Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2 é escolhido de O ligado a uma entidade heterocíclica que é opcionalmente substituída por um ou mais R5, e em que um membro de enxofre dos heterociclis pode ser S(O) ou S(O)2. Em algumas modalidades das Fórmulas acima, qualquer grupo R2 ou substituinte opcional contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério.
[265] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R3 é independentemente escolhido de H, (C1-C6) alquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio e –CN.
[266] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R4 é escolhido de H e (C1-C6) alquis. Em algumas modalidades das Fórmulas acima, um ou mais hidrogênio de R4 podem ser substituídos por deutério.
[267] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, n é 0, 1 ou
2. Em outra modalidade, n é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, n é 1, 2 ou 3. Em outra modalidade, n é 1 ou 2. Em outra modalidade, n é 2 ou
3. Em outra modalidade, n é 0. Em outra modalidade, n é 1. Em outra modalidade, n é 2. Em outra modalidade, n é 3.
[268] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R1, opcionalmente substituído por R5 e/ou R6, é escolhido dos grupos da
Tabela A e / ou Tabela A-2. De preferência, um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI) e / ou Fórmula (VII) compreende R1 (sozinho ou substituído por um de mais R5 e/ou R6) que é selecionado dos grupos na Tabela A e / ou Tabela A-2 abaixo. Tabela A:
N S
S H2N *
Tabela A-2:
[269] Em algumas modalidades das Fórmulas acima, R2, opcionalmente substituído por R5, é escolhido dos grupos da Tabela B e / ou Tabela B-2 abaixo. De preferência, um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI) e / ou
Fórmula (VII) pode compreender R2 (sozinho ou substituído por um de mais R5 e/ou R6, que podem ser iguais ou diferentes) que é selecionado dos grupos na Tabela B e / ou Tabela B-2 abaixo. Tabela B NH2
O D DD N *
NH2
O N *
NH2
O O N *
Tabela B-2 NH2
O D DD N *
NH2
O N *
NH2
O O N *
[270] De preferência, um composto de Fórmula (I), Fórmula (I'), Fórmula (I''), Fórmula (I'''), Fórmula (II), Fórmula (III), Fórmula (IV), Fórmula (V), Fórmula (VI) e / ou Fórmula (VII) pode compreender R1 (sozinho ou substituído por um de mais R5 e/ou R6, que podem ser iguais ou diferentes) que é selecionado dos grupos na Tabela A e / ou Tabela A-2 acima, e R2 (sozinho ou substituído por um de mais R5 e/ou R6, que podem ser iguais ou diferentes) que é selecionado dos grupos na Tabela B e / ou Tabela B-2 acima.
[271] Em algumas modalidades, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (IIa): (IIa),
[272] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são como definidos na Fórmula (I) e / ou a partir de compostos de Fórmula (IIaa):
(IIaa),
[273] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1, R2, R3, R5, R6, R7 e n são como definidos na Fórmula (I).
[274] Em algumas modalidades, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (IIb): (IIb’),
[275] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[276] em que R’, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são, cada um, independentemente, como definido a Fórmula (VI).
[277] Em algumas modalidades, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (IIaa): (IIaa),
[278] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[279] em que
[280] R1 é escolhido de heteroaris de 8-9 membros substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e R6;
[281] R2 é escolhido de heterociclis de 6-12 membros ligados a N ou heterociclis de 6-12 membros ligados a C, em que os heterociclis de 6-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais R5;
[282] R3 é independentemente escolhido de H, (C1-C6) alquila,
halogênio e –CN; e
[283] em que R5, R6, R7 e n são, cada um, independentemente, como definido na Fórmula (I).
[284] Em modalidades preferidas de Fórmula (IIaa), R1, opcionalmente substituído por R5 e/ou R6, é escolhido de , ,e ;e
[285] R2, opcionalmente substituído por R5, é escolhido de , , , , , , , , ,e .
[286] Em algumas modalidades, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (IIb'): (IIb’),
[287] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[288] em que R' é escolhido de H e CH3;
[289] R1 é escolhido de heteroaris de 8-9 membros substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e R6;
[290] R2 é escolhido de heterociclis de 6-12 membros ligados a N ou heterociclis de 6-12 membros ligados a C, em que os heterociclis de 6-12 membros são opcionalmente substituídos por um ou mais R5;
[291] R3 é independentemente escolhido de H e halogênio; e
[292] R5, R6, R7 e n são, cada um, independentemente, como definido na Fórmula (VI).
[293] Em modalidades preferidas de Fórmula (IIb'), R1, opcionalmente substituído por R5 e/ou R6, é escolhido de , ,e ;e
[294] R2, opcionalmente substituído por R5, é escolhido de , , , , , , , , , ,e .
[295] Em algumas modalidades, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (IIIa): (IIIa),
[296] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[297] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são independentemente, como definido na Fórmula (I); e / ou dos compostos de Fórmula (IIIb): (IIIb),
[298] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[299] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são, cada um, independentemente, como definido na Fórmula (I).
[300] Em algumas modalidades, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (IIIaa): R2 N
O N R1 H (IIIaa),
[301] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[302] R1 escolhido de heteroaris de 8-11 membros opcionalmente substituídos por um ou mais R5;
[303] R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N e heterociclis de 4-12 membros ligados a C, opcionalmente substituídos por um ou mais R5;
[304] cada R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos–OH, –NH2, NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1- C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, -NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, -NH2, e –OH; e
[305] n é 0, 1, 2 ou 3.
[306] Em modalidades preferidas de Fórmula (IIIaa), R1 é escolhido de
[307] em que B é escolhido de uma ligação ou C;
[308] Z é escolhido de N, S, C(Rii);
[309] Rii é escolhido de H, CH3 e R5;
[310] R2 é escolhido de heterociclis de 5-8 membros ligados a N substituídos por um a três R5;
[311] cada R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1- C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, –NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, -NH2, e –OH; e
[312] n é 0, 1, 2 ou 3.
[313] Em outras modalidades preferidas de Fórmula (IIIaa), R1, opcionalmente substituído por R5, é escolhido de , , , , ,
N S
S e H2N *; e
[314] R2, opcionalmente substituído por R5 é escolhido de , , , , , , , , , , ,
, , , , , ¸ , , , , , NH2
O O
N , ,e *.
[315] Em algumas modalidades, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (IVa): (IVa),
[316] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[317] em que R1, R2, R4, R5, R6, R7 e n são, cada um, independentemente, como definido na Fórmula (I).
[318] Em algumas modalidades, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (Va): (Va),
[319] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[320] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são, cada um, independentemente, como definido na Fórmula (I).
[321] Em algumas modalidades, a entidade química é escolhida a partir de compostos de Fórmula (Vaa): R2
O N N R1 H (Vaa),
[322] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[323] em que R1 é escolhido de heteroaris de 8 membros substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e R6; R2 é escolhido de heterociclis de 5 membros ligados a N; e R5, R6, R7 e n são cada um independentemente como definido na Fórmula (I).
[324] Em outras modalidades preferidas de Fórmula (Vaa), R1 substituído por R5 é escolhido de , e R2 é escolhido de .
[325] Em algumas modalidades, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (VIIa'): (VIIa’),
[326] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R’, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n são, cada um, independentemente, como definido a Fórmula (VI).
[327] Em pelo menos uma modalidade, as entidades químicas são escolhidas de compostos de Fórmula (VIIaa):
(VIIaa)
[328] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[329] R1 escolhido de heteroaris de 8-9 membros opcionalmente substituídos por um ou mais R5;
[330] R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N, opcionalmente substituídos por um ou mais R5;
[331] cada R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos–OH, –NH2, NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1- C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, -NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, -NH2, e –OH; e
[332] n é 0, 1, 2 ou 3.
[333] Em modalidades preferidas de Fórmula (VIIaa), R1 é escolhido de
[334] em que B é escolhido de uma ligação ou C;
[335] Z é escolhido de N, S, C(Rii);
[336] Rii é escolhido de H, CH3 e R5;
[337] R2 é escolhido de heterociclis de 5-8 membros ligados a N substituídos por um a três R5;
[338] cada R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-
C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, -NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1- C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e -C(O)-heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, -NH2, e –OH; e n é 0, 1, 2 ou 3.
[339] Em outras modalidades preferidas de Fórmula (VIIaa), R1, opcionalmente substituído por R5, é escolhido de , , , , ,
N S
S e H2N *; e
[340] R2, opcionalmente substituído por R5 é escolhido de , , , , , , , , , , , , , , , , ¸ , , , , ,
NH2
O O
N , ,e *.
[341] De preferência, o composto é um composto de Fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IIa), (IIaa), (IIb'), (IIIa), (IIIb), (IIIaa), (IVa), (Va), (Vaa), (VIIa') ou Fórmula (VIIaa) que é Inibidor USP28, um Inibidor USP25 e / ou um Inibidor USP 28/25 como definido no presente documento.
[342] Em outra modalidade da invenção, os compostos de Fórmula (I) são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são o (S)-enantiômero. Em outras modalidades, os compostos são o (R)- enantiômero. Em ainda outras modalidades, os compostos de Fórmula (I) podem ser (+) ou (-) enantiômeros.
[343] Deve ser entendido que todas as formas isoméricas estão incluídas na presente invenção, incluindo misturas dos mesmos. Se o composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contém um cicloalquil dissubstituído, o substituinte cicloalquil pode ter uma configuração cis ou trans . Todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas.
[344] Os compostos da invenção e sais, hidratos, solvatos, estereoisômeros e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou iminoéter). Todas essas formas tautoméricas são contempladas neste documento como parte da presente invenção.
[345] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, bem como misturas dos mesmos, incluindo misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. Por exemplo, se um composto da invenção incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como as misturas, são abrangidas pelo escopo da invenção. Cada composto no presente documento descrito inclui todos os enantiômeros que estão em conformidade com a estrutura geral do composto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[346] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico- químicas por métodos bem conhecidos dos versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionada. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da invenção podem ser atropisômeros (por exemplo, biaris substituídos) e são considerados como parte desta invenção. Os enantiômeros também podem ser separados utilizando uma coluna de HPLC quiral.
[347] Também é possível que os compostos da invenção possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas essas formas estão incluídas no escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na invenção.
[348] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aqueles que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do escopo desta invenção, assim como os isômeros posicionais (tal como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto de Fórmula (I) incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como as misturas, são abrangidas pelo escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas na invenção.) Os estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, estar substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R como definido pelas Recomendações IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "pró-fármaco" e similares, destina-se a se aplicar igualmente ao sal, solvato, éster e pró-fármaco de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou pró- fármacos dos compostos no presente documento descritos.
[349] Os compostos descritos neste documento podem formar sais que também estão dentro do escopo desta invenção.
[350] A presente invenção se refere a compostos que são moduladores de pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são inibidores de pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25.
[351] A presente invenção é direcionada a entidades químicas escolhidas de compostos como no presente documento descritos e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas compreendendo pelo menos uma entidade química escolhida a partir de compostos como no presente documento descritos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[352] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à modulação de USP28. O método compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 de uma quantidade eficaz das composições e entidades químicas de Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[353] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à inibição de USP28. O método compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 de uma quantidade eficaz das composições e entidades químicas de Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[354] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de inibir USP28. O método envolve administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma entidade química de Fórmula (I).
[355] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à modulação de USP25. O método compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP25 de uma quantidade eficaz das composições e entidades químicas de Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[356] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à inibição de USP25. O método compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP25 de uma quantidade eficaz das composições e entidades químicas de Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[357] Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de inibir USP25. O método envolve administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma entidade química de Fórmula (I).
[358] Outro aspecto da invenção se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à modulação de USP28. O método compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 de uma quantidade eficaz das composições e entidades químicas de Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer. Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à inibição de USP28. O método compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 de uma quantidade eficaz das composições e entidades químicas de Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer. O método pode compreender administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 e / ou USP25 uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um Inibidor USP28, Inibidor USP25 e / ou Inibidor USP28 / 25, como descrito neste documento. Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada a um método de inibição de pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25. O método envolve administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma entidade química de Fórmula (I). O método pode compreender administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 e / ou USP25 uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um Inibidor USP28, Inibidor USP25 e / ou Inibidor USP28 / 25, como descrito no presente documento.
[359] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio em um paciente associado à inibição de USP28, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma entidade química da Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer. O método pode compreender administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 e / ou USP25 uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um Inibidor USP28, Inibidor USP25 e / ou Inibidor USP28 / 25, como descrito no presente documento.
[360] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio em um paciente associado à inibição de USP25, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma entidade química da Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer. O método pode compreender administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 e / ou
USP25 uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um Inibidor USP28, Inibidor USP25 e / ou Inibidor USP28 / 25, como descrito no presente documento.
[361] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio em um paciente associado à inibição de pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma entidade química da Fórmula (I). Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer. O método pode compreender administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 e / ou USP25 uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um Inibidor USP28, Inibidor USP25 e / ou Inibidor USP28 / 25, como descrito no presente documento.
[362] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação do câncer. O método compreende administrar a um paciente em necessidade de tratamento para câncer uma quantidade eficaz de uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis. O método pode compreender administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 e / ou USP25 uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um Inibidor USP28, Inibidor USP25 e / ou Inibidor USP28 / 25, como descrito no presente documento.
[363] Outro aspecto da presente invenção se refere a uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, para uso em um método de tratamento,
prevenção, inibição ou eliminação de um doença ou distúrbio associado à inibição de USP28. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer. O método pode compreender administrar a um paciente em necessidade de tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação de USP28 e / ou USP25 uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um Inibidor USP28, Inibidor USP25 e / ou Inibidor USP28 / 25, como descrito no presente documento.
[364] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, para uso em um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à inibição de USP25. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[365] Outro aspecto da presente invenção se refere a uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, para uso em um método de tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de um doença ou distúrbio associado à inibição de pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[366] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, para uso em um método para tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de câncer.
[367] Outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I), e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir, ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à inibição de USP28. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[368] Outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de um doença ou distúrbio associado à inibição de pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é câncer.
[369] Em outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de um medicamento para tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de câncer.
[370] Em outras modalidades, a presente invenção se refere ao uso de um inibidor de USP28 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado ao câncer.
[371] A presente invenção também se refere ao uso de um inibidor de USP28 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condição mediada por USP28, em que o medicamento compreende uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I), e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também se refere ao uso de um inibidor de USP28 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condição mediada por USP28, em que o medicamento compreende uma entidade química escolhida de compostos de Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IIa), (IIaa), (IIb '), (IIIa), (IIIb), (IIIaa), (IVa), (Va), (Vaa), (VIIa ') ou Fórmula (VIIaa) que é Inibidor USP28, um Inibidor USP25 e / ou um Inibidor USP 28/25 como definido neste documento.
[372] A presente invenção também se refere ao uso de um inibidor de USP25 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condição mediada por USP25, em que o medicamento compreende uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I), e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também se refere ao uso de um inibidor de USP25 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou condição mediada por USP25, em que o medicamento compreende uma entidade química escolhida de compostos de Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IIa), (IIaa), (IIb '), (IIIa), (IIIb), (IIIaa), (IVa), (Va), (Vaa), (VIIa ') ou Fórmula (VIIaa) que é Inibidor USP28, um Inibidor USP25 e / ou um Inibidor USP 28/25 como definido neste documento.
[373] Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou condição mediada por pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25, em que o medicamento compreende uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Esses mecanismos demonstraram ser úteis no tratamento de câncer, como câncer de pulmão e câncer cerebral.
[374] Em algumas modalidades, o paciente é selecionado para tratamento com base na amplificação do gene e / ou expressão elevada do tumor de USP28, MYC, LSD1, NICD1 e / ou expressão reduzida de
FBXW7 em relação à expressão correspondente ao tecido.
[375] Em algumas modalidades, o paciente é selecionado para tratamento com base na amplificação do gene e / ou expressão elevada do tumor de USP28, USP25, MYC, LSD1, NICD1 e / ou expressão reduzida de FBXW7 em relação à expressão correspondente ao tecido.
[376] Em algumas modalidades, a administração de um composto de Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável induz uma mudança no ciclo celular, viabilidade celular, apoptose celular ou diferenciação.
[377] Por exemplo, a mudança no ciclo celular ou viabilidade ou diferenciação celular pode ser indicada por níveis diminuídos de tumor de MYC, LSD1, NICD1, PIM1, CDK1, POLA2, HEY1 e / ou CCND1 e / ou níveis aumentados de CD86, p21 , LGALS4 e / ou DLL1.
[378] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir ainda um excipiente, diluente ou tensoativo. Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem uma entidade química escolhida de compostos de Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IIa), (IIaa) , (IIb '), (IIIa), (IIIb), (IIIaa), (IVa), (Va), (Vaa), (VIIa') ou Fórmula (VIIaa) que é Inibidor USP28, um Inibidor USP25 e / ou um Inibidor USP 28/25 como definido neste documento.
[379] Em uma modalidade, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de USP28, incluindo câncer, compreendendo administrar a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio uma entidade química de Fórmula (I). Os métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de USP28, incluindo câncer, podem compreender administrar a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio de uma entidade química de Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IIa), (IIaa), (IIb'), (IIIa), (IIIb), (IIIaa), (IVa), (Va), (Vaa), (VIIa') ou Fórmula (VIIaa) que é Inibidor USP28, um Inibidor USP25 e / ou um Inibidor USP 28/25 como definido neste documento.
[380] Em outra modalidade, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de USP25, incluindo câncer, compreendendo administrar a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio de uma entidade química de Fórmula (I). Os métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de USP25, incluindo câncer, podem compreender administrar a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio de uma entidade química de Fórmulas (II), (III), (IV), ( V), (VI), (VII), (IIa), (IIaa), (IIb '), (IIIa), (IIIb), (IIIaa), (IVa), (Va), (Vaa), (VIIa') ou Fórmula (VIIaa) que é Inibidor USP28, um Inibidor USP25 e / ou um Inibidor USP 28/25 como definido neste documento.
[381] Em outra modalidade, são fornecidos métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25, incluindo câncer, compreendendo administrar a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio uma entidade química de Fórmula (I). Os métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25 incluindo câncer, também podem compreender administrar a um paciente que sofre de pelo menos uma das referidas doenças ou distúrbio de uma entidade química de Fórmulas (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (IIa), (IIaa), (IIb'), (IIIa),
(IIIb), (IIIaa), (IVa), (Va), (Vaa), (VIIa') ou Fórmula (VIIaa) que é Inibidor USP28, um Inibidor USP25 e / ou um Inibidor USP 28/25 como definido neste documento.
[382] Um uso terapêutico dos compostos ou composições da presente invenção que inibem USP28 é fornecer tratamento a pacientes ou indivíduos que sofrem de câncer.
[383] Outro uso terapêutico dos compostos ou composições da presente invenção que inibem USP25 é fornecer tratamento a pacientes ou indivíduos que sofrem de câncer.
[384] Outro uso terapêutico dos compostos ou composições da presente invenção que inibem pelo menos uma via escolhida de USP28 e USP25 é fornecer tratamento a pacientes ou indivíduos que sofrem de câncer.
[385] Os compostos da invenção podem ser administrados em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em indivíduos.
[386] A administração dos compostos descritos pode ser realizadas através de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos.
[387] Outro aspecto da invenção é direcionado a composições farmacêuticas que compreendem uma entidade química escolhida de compostos de Fórmula (I) e sais, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceuticamente aceitável pode incluir ainda um excipiente, diluente ou tensoativo.
[388] O regime de dosagem utilizando os compostos descritos é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto descrito particular que foi utilizado.
Um médico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, contrariar ou parar o progresso da condição.
[389] Exemplos não limitativos de compostos de acordo com as Fórmulas (I) - (VII) da invenção incluem aqueles das Tabelas 9-25 abaixo. Método de sintetização dos compostos
[390] Os compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas para um versado na técnica da síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser feitos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. As vias sintéticas adequadas são descritas nos Esquemas no presente documento fornecidos. Os compostos descritos no presente documento podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica como determinado em parte pelos seguintes esquemas sintéticos. Nos esquemas descritos no presente documento, é bem compreendido que grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são usados quando necessário de acordo com os princípios gerais ou química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em uma fase conveniente da síntese composta usando métodos que são aparentes para os versados na técnica. Os processos de seleção, bem como as condições de reação e a ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação de compostos descritos neste documento (incluindo, por exemplo, compostos de Fórmula (I)).
[391] Os compostos descritos neste documento podem ser feitos a partir de matérias-primas disponíveis comercialmente ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
Os versados na técnica reconhecerão se existe um estereocentro nos compostos no presente documento descritos. Consequentemente, a presente invenção inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a menos que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas também os enantiômeros e / ou diastereômeros individuais. Quando um composto é desejado como um único enantiômero ou diastereômero, ele pode ser obtido por síntese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida pode ser afetada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
[392] A título de exemplo, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados utilizando os métodos descritos abaixo juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica ou variações dos mesmos como apreciados pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, mas não se limitam aos métodos descritos abaixo. Os procedimentos gerais para preparar compostos da presente invenção são descritos no Esquema Geral 1. Um intermediário bicíclico adequadamente substituído e protegido 1 pode ser reagido com um intermediário de amina protegida adequadamente substituído 2 sob protocolos de acoplamento de carbono-nitrogênio catalisado por paládio usando um complexo de paládio apropriado, ligando e base (como, mas não limitado a: pré- catalisador de paládio de 3a geração RuPhos e carbonato de césio) em um solvente adequado, como tolueno, a uma temperatura apropriada (como 100 oC) para gerar o intermediário 3. O grupo protetor 1 (PG1; tipicamente um grupo Cbz) pode ser removido sob condições de desproteção adequadas (tais como, mas não se limitando a: hidrogênio (gás), com paládio sobre carbono em um solvente apropriado, como metanol, etanol ou acetato de etil) para se obter a amina intermediária
4. A amina adequadamente substituída intermediária 4 pode ser reagida com um ácido carboxílico adequadamente substituído sob condições de acoplamento de amida (tais como, mas não se limitando a: os reagentes de acoplamento EDC e HOBt com uma base apropriada como Et3N ou DIEA em um solvente como DMF ou DMA ) para fornecer o penúltimo intermediário de amida 5. O grupo de proteção 2 (PG2; tipicamente um grupo boc) pode ser removido sob condições apropriadas, como TFA em um solvente, como DCM ou HCl, em um solvente, como MeOH ou dioxano, para se obter os compostos finais 6. Os compostos finais podem ser purificados tipicamente por HPLC preparativa e isolados como a base livre. No caso em que são formadas misturas de enantiômeros e / ou diastereômeros, os estereoisômeros individuais podem ser purificados em um estágio apropriado, em muitos casos por HPLC quiral. Esquema Geral 1 Acoplamento C-N catalisado por Pd Desproteção de PG1 Formação de amida Desproteção de PG2 Métodos gerais para a preparação de intermediários selecionados
[393] Os procedimentos gerais para preparar intermediários da presente invenção são descritos no Esquema Geral de Intermediários
1. Um grupo de saída apropriadamente substituído contendo material de partida 1 (LG1; tipicamente um brometo) pode ser reagido com o auxiliar quiral litiado 2 (formado pela reação de 2 com uma base forte, como nBuLi) em um solvente apropriado, como THF em baixa temperatura (tipicamente -78 oC) para gerar o intermediário 3. A hidrólise para remover o auxiliar sob condições como HCl aquoso em um solvente como acetonitrila, seguida por redução (tipicamente usando NaBH4 em um solvente como MeOH) pode fornecer o amino álcool 4. O aminoálcool 4 pode ser ciclizado usando uma base forte como NaH em um solvente como DMSO em baixa temperatura (tipicamente -70 oC) para produzir o Intermediário 4. A adição de um grupo protetor apropriado (PG1; tipicamente um grupo CBz) ao intermediário correspondente pode resultar em um intermediário 5bicíclico substituído. Esquema Geral Intermediário 1.
Alquilação diastereosseletiva Hidrólise, então, Ciclização, então, Redução adição de Grupo de Proteção 1
[394] Os procedimentos gerais para preparar intermediários da presente invenção são descritos no Esquema Geral de Intermediários
2. Uma cetona 1 apropriadamente substituída pode ser reagida sob condições de aminação redutiva (tipicamente com acetato de amônio como a fonte de amina, NaBH3CN como o redutor e um solvente como MeOH) para se obter a amina intermediária 2. A amina 2 é então protegida (PG1; tipicamente um grupo CBz) para se obter o intermediário 3 apropriadamente substituído. Esquema Geral Intermediário 2. Adição Aminação deGrupo de Redutora Proteção 1
[395] Os procedimentos gerais para preparar intermediários da presente invenção são descritos no Esquema Geral de Intermediários
3. O cloreto de ácido 1 pode ser reagido sob uma adição de etileno promovida por ácido de lewis (tipicamente usando AlCl3 e gás etileno em um solvente como DCM) para se obter a cetona 2. A cetona 2 pode então ser convertida em uma oxima e então reduzida (usando cloridrato de O-Metil-hidroxilamina, piridina e EtOH para formar a oxima; redução usando gás hidrogênio, Ni Raney em solvente EtOH) ou reagida sob condições de aminação redutiva (tipicamente com acetato de amônio como a fonte de amina NaBH3CN como o redutor e um solvente como MeOH) para proporcionar amina 3. A amina 3 pode ser então protegida (PG1; tipicamente um grupo CBz) para se obter o intermediário 4opcionalmente substituído. Esquema Geral Intermediário 3. Adição de Etileno Promovida por Ácido Lewis Formação de oxima, então, redução Ou aminação redutora Adição de Grupo de Proteção 1
[396] Os procedimentos gerais para preparar intermediários da presente invenção são descritos no Esquema Geral de Intermediários
4. A 2-Piridona 2 pode ser obtida pela adição de Michael de enamino cetona (tipicamente gerada in situ por tratamento de uma ciclo-hexano- 1,4-diona mono-protegida, como 1 om amônia em metanol) com éster propinoico. A piridona 2 pode ser convertida para incorporar um grupo de saída (LG; tipicamente um grupo triflato que pode ser obtido por tratamento com anidrido triflico na presença de uma base, tal como trietilamina). Após a remoção do grupo protetor de cetona, a cetona 4 pode então ser reagida sob condições de aminação redutiva (tipicamente com acetato de amônio como a fonte de amina, NaBH3CN como o redutor e um solvente como MeOH) para produzir a amina 5. A amina 5 pode ser então protegida (PG1; tipicamente um grupo Cbz) para se obter o intermediário 6apropriadamente substituído. Esquema Geral Intermediário 4. Formação de anel Conversão para piridona Grupo de Saída Remoção de grupo de Aminação proteção de cetona redutora Adição de Grupo de Proteção 1
[397] Os procedimentos gerais para preparar intermediários da presente invenção são descritos no Esquema Geral de Intermediários
5. A cetona 1 pode ser condensada com dimetil-formamida dimetil acetal em um solvente (como tolueno) para fornecer enamino cetona 2. A cetona 2 pode ser tratada com quinidina e uma base (como etóxido de sódio) para fornecer pirimidin-2-amina 3. A pirimidin-2-amina 3 pode ser convertida para incorporar um grupo de saída (LG; tipicamente um grupo cloreto que pode ser obtido por tratamento com CuCl2 e nitrito de terc-butil) para se obter o intermediário 4apropriadamente substituído. Esquema Geral Intermediário 5. Condensação com DMF-dimetil acetal Formação de Conversão para anel pirimidina Grupo de Saída
[398] Os procedimentos gerais para preparar intermediários da presente invenção são descritos no Esquema Geral de Intermediários
6. Um intermediário 1 apropriadamente substituído pode ser reagido com um éster 2 borônico apropriadamente substituído (ou ácido borônico) sob condições de formação de ligação carbono-carbono catalisadas por paládio (usando um catalisador de paládio apropriado, tal como complexo de diclorometano Pd(dppf)Cl2 ) em um solvente tal como mistura de 1,4-dioxano / água e uma base, como carbonato de potássio, a uma temperatura de 100 oC) para se obter o intermediário 3acoplado. A ligação dupla de olefina presente no intermediário 3 pode então ser funcionalizada usando métodos padrão, tais como, mas não se limitando a: redução da olefina e epoxidação seguida pela redução do epóxido resultante para produzir um intermediário 4apropriadamente substituído. Esquema Geral Intermediário 6.
Acoplamento C-C catalisado por Pd Funcionalização de olefina
[399] Os procedimentos gerais para preparar intermediários da presente invenção são descritos no Esquema Geral de Intermediário 7. Um intermediário 1 apropriadamente substituído pode ser reagido sob condições de formação de éster borônico catalisado por paládio (usando um catalisador de paládio, como o complexo Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 e uma fonte de éster borônico, como Bis(pinacolato)diboro em um solvente como dioxano em uma temperatura como 80 oC) para gerar o éster borônico 2. O éster borônico 2 pode ser reagido na presença de um oxidante adequado (como o complexo de ureia-peróxido de hidrogênio em um solvente como o MeOH) para se obter o fenol intermediário 3. O intermediário fenol pode então ser alquilado com um eletrófilo adequado (por exemplo, usando condições do tipo Mitsonobu: como DIAD com PPh3 ) para se obter o intermediário 4apropriadamente substituído. Esquema Geral Intermediário 7. Formação de Éster Boroônico catalisada por Pd Conversão Éster Borônico Alquilação para fenol de fenol
EXEMPLOS
[400] A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos e esquemas de síntese seguintes, que não devem ser interpretados como limitando a invenção presente em escopo ou espírito aos procedimentos específicos descritos neste documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar determinadas modalidades e que não se pretende nenhuma limitação do escopo desta invenção por meio deste. Deve ser entendido ainda que é possível ter recursos em diversas outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos, o que pode sugerir os mesmos aos versados na técnica, sem se desviar do espírito da presente invenção e/ou do escopo das reivindicações anexas. Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação
[401] Salvo indicação em contrário, os reagentes e solventes foram usados como recebidos de fornecedores comerciais. Salvo indicação em contrário, as reações foram conduzidas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. Os espectros de ressonância magnética nuclear de prótons (NMR) foram obtidos em espectrômetros Bruker ou Varian a 300 ou 400 MHz. Os espectros são dados em ppm (δ) e as constantes de acoplamento, J, são relatadas em Hertz. Tetrametilsilano (TMS) foi usado como um padrão interno. Os dados espectrais de pureza e massa foram medidos usando um dos dois métodos a seguir. Método 1: Sistema de cromatografia líquida de ultra desempenho Waters Acquity i-class (UPLC) com detector de arranjo de foto diodo Acquity, detector de dispersão de luz evaporativa Acquity (ELSD) e espectrômetro de massa Waters ZQ. Os dados foram adquiridos usando o software Waters MassLynx 4.1 e pureza caracterizada por comprimento de onda UV de 220 nm, detecção de dispersão de luz evaporativa (ELSD) e íon positivo por eletropulverização (ESI). (Coluna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm 2,1 x 50 mm; Taxa de fluxo 0,6 mL /
min; Solvente A (95/5 / 0,1%: Formato de amônio 10 mM / Acetonitrila / Ácido fórmico), Solvente B (95/5/0,09 %: Acetonitrila / Água / Ácido Fórmico); gradiente: 5-100% B de 0 a 2 min, manter 100% B a 2,2 min e 5% B a 2,21 min). Método 2: SHIMADZU LCMS consistindo em um detector UFLC 20-AD e LCMS 2020 MS. (Coluna: Shim-pack XR-ODS, 2,2 µm, 3,0 x 50 mm; Solvente: (acetonitrila / água, contendo 0,05% NH4HCO3)). As purificações preparatórias por HPLC foram conduzidas como designado abaixo com uma taxa de fluxo de 20 mL / min e detecção por comprimento de onda de UV 220 nm e 254 nm, a menos que indicado de outra forma.
A configuração absoluta dos enantiômeros separados dos compostos nos exemplos no presente documento descritos foi ocasionalmente determinada.
Em todos os outros casos, a configuração absoluta dos enantiômeros separados não foi determinada e, nesses casos, a configuração dos materiais resolvidos foi arbitrariamente designada como R ou S em cada caso.
As abreviações usadas nos exemplos a seguir e em outra parte neste documento são: Abrev Nome ACN acetonitrila atm atmosferas Boc t-butoxicarbonil BOP (benzotriazol-1-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato CbzCl cloroformato de benzil CDCl3 clorofórmio deuterado CH2Cl2 cloreto de metileno, diclorometano CO (g) gás monóxido de carbono Cs2CO3 carbonato de césio DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeco-7-eno DCM cloreto de metileno, diclorometano DIEA di-isopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido
Abrev Nome DPPA difenilfosforil azida EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida ESI ionização por eletropulverização Et2O Éter dietílico Et3N trietilamina EtOAc acetato de etil EtOH etanol h horas H2O água 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido
HATU hexafluorofosfato HBTU N,N,N′,N′-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)urônio hexafluorofosfato HCl ácido clorídrico HMTA hexametilenotetramina HOBt hidroxibenzotriazol IPA isopropanol K2CO3 carbonato de potássio LDA di-isopropilamida de lítio m-CPBA ácido 3-cloroperbenzoico MeOH metanol MgSO4 sulfato de magnésio min minutos MS espectrometria de massa MsCl cloreto de metanossulfonil MTBE metil terc-butil éter Na2CO3 carbonato de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NaH hidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato De Sódio NaOH hidróxido de sódio NBS N-bromosuccinimida NH2OH-HCl cloridrato de hidroxilamina NH4Cl cloreto de amônio NH4HCO3 bicarbonato de amônio NH4OH hidróxido de amônia NMP N-metil-2-pirrolidona NMR ressonância magnética nuclear
Abrev Nome Pd2(dba)3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) Pd(dppf)Cl2- Aduto de [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-DCM CH2Cl2 Pd/C paládio sobre carbono Pd (OAc)2 paládio(II) acetato pet. éter éter de petróleo prep-HPLC cromatografia preparatória líquida de alta pressão prep-TLC cromatografia preparatória em camada fina PTSA ácido p-toluenossulfônico RT tempo de retenção RuPhos 2-diciclo-hexilfosfino-2′,6′-di-isopropoxibifenil RuPhos Pd (2-Diciclo-hexilfosfino-2′,6′-di-isopropóxi-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1 G3 ′-bifenil)]paládio(II) metanossulfonato SFC cromatografia de fluido supercrítico TBS terc-butil(dimetil)silil t-BuOH terc-butanol t-BuOK terc-butóxido de potássio t-BuXPhos metanossulfonato (2-di-t-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'- Pd G4 metilamino-1,1'-bifenil-2-il)paládio (II) aduto DCM TEDA trietilenodiamina TFA ácido trifluoroacético TFAA anidrido trifluoroacético
THF THF XPhos Pd (2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino- G3 1,1′-bifenil)]paládio(II) metanossulfonato
PREPARAÇÕES DE INTERMEDIÁRIOS Intermediários 1, 2 e 3. Benzil (7-bromocroman-3-il)carbamato, Benzil (R)-(7-bromocroman-3-il)carbamato e Benzil (S)-(7- bromocroman-3-il)carbamato tolueno, refluxo Etapa 1 Etapa 2 Separação quiral Intermediário 2 Etapa 3 Etapa 4 Intermediário 1 Intermediário 3 Etapa 1. 7-bromo-3-nitro-2H-cromeno
[402] Uma mistura de 4-bromo-2-hidroxibenzaldeído (21,6 g, 108 mmol), 1,3-di-hidro-2-benzofuran-1,3-diona (32 g, 216 mmol) e dibutilamina (7,0 g, 54 mmol) em tolueno (800 mL) foi aquecida em refluxo sob uma atmosfera de N2. 2-Nitroetan-1-amina (50 g, 550 mmol) foi adicionada em porções ao longo de 2 h. A mistura foi agitada em refluxo durante a noite usando um aparelho Dean-Stark. Após esfriamento à temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados. Oito lotes foram assim executados em paralelo e o filtrado dos oito lotes foram combinados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (2 L) e lavado com NaOH 1 N (2 L). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:6 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou 7-bromo-3-nitro-2H-cromeno como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 256, 258 [M+H]+. Etapa 2. 7-Bromocroman-3-amina
[403] A uma solução de 7-bromo-3-nitro-2H-cromeno (27 g, 106 mmol) em THF (300 mL) foram adicionados BH3 (1M em THF, 600 mL, 600 mmol) e NaBH4 (201 mg, 5,3 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 65°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi então extinta pela adição de 600 mL de MeOH e agitada durante 8 h a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Gradiente: 0% a 50% B ao longo de 40 min) para fornecer 7-bromocroman-3- amina como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 228, 230 [M+H]+. Etapa 3. Benzil (7-bromocroman-3-il)carbamato (Intermediário 1)
[404] Uma solução de K2CO3 (19,3 g, 140 mmol) em água (150 mL) foi adicionada a uma solução de 7-bromocroman-3-amina (16,0 g, 70,1 mmol) em EtOAc (300 mL). Cloroformato de benzil (17,8 g, 104 mmol) foi adicionado a -10°C e a mistura de reação foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foi coletada, seca sobre Na2SO4anidro, filtrada,e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com 1:1 EtOAc/éter de petróleo (200 mL) para dar benzil-(7-bromocroman- 3-il)carbamato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 362, 364 [M+H]+. Etapa 4. Benzil (R)-(7-bromocroman-3-il)carbamato (Intermediário 2) e Benzil (S)-(7-bromocroman-3-il)carbamato (Intermediário 3)
[405] O racemato benzil (7-bromocroman-3-il)carbamato (12,5 g, 34,6 mmol) foi separado por SFC (Coluna: ChiralArt Amylose-SA, 2x25 cm, 5 μm; Fase móvel A: CO2, 80%, B: EtOH , 20%; Taxa de fluxo: 40 mL / min) para se obter os compostos do título como se segue: benzil (R)-(7-bromocroman-3-il)carbamato (isômero de primeira eluição, RT = 7,98 min) como um sólido branco e benzil (S)- (7-bromocroman-3- il)carbamato (segundo isômero de eluição, RT = 9,21 min) como um sólido branco. Isômero de primeira eluição: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7,35- 7,32 (m, 5H), 7,03-7,01 (m, 2H), 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,22-5,10 (m, 3H), 4,25 (s, 1 H), 4,17-4,09 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 16,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 16,8 Hz, 1H). MS: (ESI, m/z): 362, 364 [M+H]+.
Segundo isômero de eluição: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7,35- 7,32 (m, 5H), 7,03-7,01 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,22-5,07 (m, 3H), 4,25 (s, 1 H), 4,18-4,09 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 16,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 16,80 Hz, 1H). MS: (ESI, m/z): 362, 364 [M+H]+. Intermediário 4-1. terc-Butil 4-(3-amino-8-fluorocroman-7- il)piperazina-1-carboxilato Etapa 2 Etapa 1 Anidrido ftálico Borano-THF, Tolueno, 100ºC Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. 3,4-Difluoro-2-hidroxibenzaldeído
[406] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi adicionado 2,3- difluorofenol (10,0 g, 75,33 mmol), ACN (200 mL), HCHO (23,06 g, 738 mmol), Et3N (21,0 mL, 146 mmol), e MgCl2 (14,6 g, 150,28 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 60°C. A mistura de reação foi resfriada a 26°C, depois foi diluída com 200 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel com acetato de etil/éter de petróleo (1:4) para fornecer 3,4-difluoro-2-hidroxibenzaldeído como um óleo amarelo claro. Etapa 2. terc-Butil 4-(2-fluoro-4-formil-3-hidroxifenil)piperazina-1- carboxilato
[407] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi adicionado 3,4-difluoro-2-hidroxibenzaldeído (5 g, 31,63 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (5,9 g, 31,68 mmol), DMSO (100 mL), e DIEA (6,1 g, 47,20 mmol). A solução resultante foi agitada durante 6 h a 120°C. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de 100 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3x100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel com acetato de etil/éter de pet. (0-30%) para proporcionar terc-butil 4-(2-fluoro-4-formil-3-hidroxifenil)piperazina-1-carboxilato como um óleo amarelo. Etapa 3. terc-Butil 4-(8-fluoro-3-nitro-2H-cromen-7-il)piperazina-1- carboxilato
[408] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi adicionado terc-butil 4-(2-fluoro-4-formil-3-hidroxifenil)piperazina-1-carboxilato (185 mg, 0,48 mmol), 1,3-di-hidro-2- benzofuran-1,3-diona (166 mg, 1,06 mmol, 95%), 2-nitroetan-1-ol (104 mg, 1,08 mmol), dibutilamina (37 mg, 0,27 mmol) e tolueno (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 8 h a 100°C em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida foi extinta pela adição de 5 mL de água e extraída com DCM (3x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (3x10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel com acetato de etil / éter de petróleo (1:3) para proporcionar terc-butil 4-(8-fluoro-3- nitro-2H-cromen-7-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido vermelho. Etapa 4. terc-Butil 4-(3-amino-8-fluorocroman-7-il)piperazina-1- carboxilato
[409] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 100 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionado terc-butil 4-(8-fluoro-3-nitro-2H-cromen-7-il)piperazina-1-
carboxilato (150 mg, 0,39 mmol) e THF (20 mL). Complexo de Borano- THF (4 mL, 4 mmol) foi adicionado gota a gota com agitação a 0°C. A esta mistura de reação foi adicionado NaBH4 (73 mg, 1,93 mmol). A solução resultante foi agitada por 12 h a 65oC, depois foi extinta pela adição de metanol (20 mL) e concentrada sob vácuo para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel com acetato de etil / éter de petróleo (0-100%) para proporcionar 4-(3-amino-8-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il)piperazina-1-carboxilato como óleo amarelo.
[410] O seguinte intermediário na Tabela 1 foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Intermediário 4-1. Tabela 1:
LRMS Número Estrutura e Nome do Composto m/z intermediário [M+H]+ 4-21 352 terc-Butil 4-(3-amino-6-fluorocroman-7- il)piperazina-1-carboxilato 1 Notas sobre procedimentos: A Etapa 1 não foi necessária. Intermediário 5-1. Benzil (R)-(7-bromo-5-fluorocroman-3- il)carbamato Método 1.
refluxo Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1. 5-Bromo-2-(bromometil)-1,3-difluorobenzeno
[411] Uma mistura de HBr 48% (130 mL, 1149 mmol) e (4-bromo- 2,6-difluorofenil)metanol (40 g, 179 mmol) foi aquecida a refluxo durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em 80 mL de água e foi extraída com hexanos (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer 5-bromo-2-(bromometil)-1,3- difluorobenzeno. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 6,94-7,22 (m, 2H), 4,46 (s, 2H). Etapa 2. (2R,5S)-2-(4-bromo-2,6-difluorobenzil)-5-isopropil-3,6- dimetóxi-2,5-di-hidropirazina
[412] Uma solução de nBuLi (6,78 mL, 10,86 mmol, 1,6 M) em hexanos foi adicionada gota a gota a uma solução de (S)-2-isopropil- 3,6-dimetóxi-2,5-di-hidropirazina (2,0 g, 10,86 mmol) em 20 mL de THF a -78°C. Após agitação durante 30 min a -78°C, uma solução de 5- bromo-2-(bromometil)-1,3-difluorobenzeno (3,10 g, 10,86 mmol) em 10 mL de THF foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 3 h. Em seguida, foram adicionados 20 mL de solução de NH4Cl saturada. Depois que a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente, 150 mL de água foram adicionados e a mistura foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0 a 15% de EtOAc / Hexanos) gerou (2R, 5S)- 2-(4-bromo-2,6-difluorobenzil)-5-isopropil-3,6-dimetóxi-2,5-di- hidropirazina. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7,03 (d, J = 7,04 Hz, 2H), 4,14-4,32 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,13-3,33 (m, 1H), 2,79-2,93 (m, 1H), 2,13-2,33 (m, 1H), 1,00 (d, J = 7,04 Hz, 3H), 0,64 (d, J = 7,04 Hz, 3H). MS: (ESI, m/z): 389, 391 [M+H]+. Etapa 3. Metil (R)-2-amino-3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)propanoato
[413] Uma solução de (2R,5S)-2-(4-bromo-2,6-difluorobenzil)-5- isopropil-3,6-dimetóxi-2,5-di-hidropirazina (3,1 g, 8,02 mmol) em acetonitrila (60 mL) foi tratado com HCl (53,5 ml, 16,04 mmol, 0,3 N). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 60 min. A reação foi tornada básica com solução de NaHCO3 sat. aq. e a mistura foi extraída com CH2Cl2 três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 0 a 100% de EtOAc / Hexanos) proporcionou metil (R)-2-amino-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propanoato. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7,07 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 3,54-3,80 (m, 4H), 3,01-3,24 (m, 1H), 2,93 (s, 1H), 1,62 (br s, 2H). MS: (ESI, m/z): 294, 296 [M+H]+. Etapa 4. (R)-2-amino-3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)propan-1-ol
[414] A uma solução de metil (R)-2-amino-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propanoato (2,3 g, 7,85 mmol) em MeOH (70 mL) à temperatura ambiente foi adicionado NaBH4 (1,043 g, 27,57 mmol) em porções. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água e o MeOH foi removido sob pressão reduzida. A mistura aquosa foi extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar (R)-2-amino-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propan-1-ol. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7,08 (d, J = 6,74 Hz, 2H), 3,54-3,72 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 10,55, 7,62 Hz, 1H), 3,09 ( s Ir, 1H), 2,51-2,86 (m, 2H), 1,74 (br s, 3H). MS: (ESI, m/z): 266, 268 [M+H]+. Etapa 5. (R)-7-bromo-5-fluorocroman-3-amina
[415] A uma mistura de (R)-2-amino-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propan-1-ol (500 mg, 1,88 mmol) em DMSO (3 mL) à temperatura ambiente foi adicionado NaH (113 mg, 2,82 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois a 70°C durante 30 min, e mantida em agitação a 50°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, 30 mL de água e a mistura foram extraídas com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar (R)-7-bromo-5-fluorocroman-3-amina em bruto. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 6,61-6,92 (m, 2H), 4,01- 4,32 (m, 1H), 3,67-3,88 (m, 1H), 3,35 (ddt, J = 7,00, 3,19, 1,80, 1,80 Hz, 1H), 2,79-3,03 (m, 1H), 2,46 (br d, J = 6,74 Hz, 1H), 1,40-1,89 (m,2H). MS: (ESI, m/z): 246, 248 [M+H]+. Etapa 6. Benzil (R)-(7-bromo-5-fluorocroman-3-il)carbamato
[416] A uma solução de (R)-7-bromo-5-fluorocroman-3-amina (467 mg, 1,90 mmol) e solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL) em MeOH (20 mL) a 0°C foi adicionado benzil cloroformato (0,405 mL, 2,85 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada durante a noite, permitindo que a temperatura aquecesse até a temperaturaambiente. Foram adicionados 20 mL de água e a mistura foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 7% a 60% de EtOAc /
Hexanos) proporcionou (R)-(7-bromo-5-fluorocroman-3-il)carbamato de benzila. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm)): 7,34 (s, 5 H), 6,65-6,97 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,90-5,08 (m, 1H), 4,26 (br s, 1H), 3,97-4,21 (m, 3H ), 2,89 (m, 1H), 2,78 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 380, 382 [M+H]+. Intermediário 5-1. Benzil (R)-(7-bromo-5-fluorocroman-3- il)carbamato Método 2.
L-acilase Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7 Etapa 8 Etapa 1. Dietil 2-acetamido-2-(4-bromo-2,6-difluorobenzil)malonato
[417] A uma solução agitada de 2-acetamidomalonato de dietil (59,2 g, 0,273 mol) em DMF (500 mL) foi adicionado t-BuOK (33,1 g, 0,295 mol) em porções à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e 5-bromo-2- (bromometil)-1,3- difluorobenzeno (65,0 g, 0,227 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Água (2000 mL) foi adicionada lentamente e a mistura foi agitada durante 1 h. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com água (3 x 250 mL) e seco sob vácuo para dar dietil 2-acetamido-2-(4-bromo-2,6- difluorobenzil)malonato como um sólido esbranquiçado. Etapa 2. Ácido 2-acetamido-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propanoico
[418] A uma solução agitada de dietil 2-acetamido-2-(4-bromo-2,6-
difluorobenzil)malonato (80 g, 0,189 mol) em etanol (500 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (30 g, 0,758 mol) em água (500 mL). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 5 h e depois resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 5-6 com HCl aquoso 2N e aquecida em refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e ajustada a pH = 8-9 com NaOH aquoso a 10%. A mistura resultante foi lavada com MTBE (300 mL) e a fase aquosa foi ajustada para pH 2-3 com HCl aquoso 2N e depois extraída com EtOAc (500 mL × 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (300 mL), secos sobre Na2SO4anidro, filtrados, e concentrados à secura. O resíduo foi tratado com uma mistura de EtOAc (100 mL) e éter de petróleo (150 mL) sob agitação durante 1 h. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo para dar ácido 2-acetamido-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propanoico como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 12,86 (br s, 1H), 8,31 (br s, 1H), 7,43 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,08-2,87 (m, 2H), 1,77 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 322, 324 [M+H]+. Etapa 3. Ácido (R)-2-acetamido-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propanoico
[419] A uma suspensão de ácido 2-acetamido-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propanoico (55 g, 0,171 mol) em água destilada (1,1 L) foi adicionado NaOH aquoso a 10% gota a gota para ajustar o pH a 8,5. A mistura foi aquecida a 35-38 °C e L-acilase (11,0 g) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 48 h enquanto se mantinha o pH a 8,5 com NaOH aquoso a 10%. A mistura foi ajustada para pH 4-5 com HCl aquoso 2N e carvão ativado (2 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C durante 2 h e depois resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH 9,5-10 com NaOH aquoso a 10% e filtrada. O filtrado foi ajustado para pH 2-3 com HCl aquoso 2N e depois extraído com EtOAc (400 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com HCl aquoso 0,5 N (200 mL x 2) e salmoura (200 mL), secos sobre Na2SO4anidro, filtrados e concentrados à secura. O resíduo foi tratado com uma mistura de EtOAc (60 mL) e éter de petróleo (80 mL) sob agitação durante 1 h. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e lavado com éter de petróleo e seco sob vácuo para dar ácido (R)-2-acetamido-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propanoico como um sólido branco. Etapa 4. Cloridrato de ácido (R)-2-amino-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propanoico
[420] Uma mistura de ácido (R)-2-acetamido-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propanoico (26 g, 80,7 mmol) em HCl aquoso 6N (260 mL) foi aquecida sob refluxo durante 5 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi seco sob vácuo a 50°C para fornecer cloridrato de ácido (R)- 2-amino-3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)propanoico bruto como um sólido branco. Etapa 5. (R)-Metil 2-amino-3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)propanoato
[421] A uma solução de cloridrato de ácido (R)-2-amino-3-(4- bromo-2,6-difluorofenil)propanoico (25,4 g, 80,7 mmol) em MeOH (125 mL) foi adicionado MeOH / HCl (8M, 125 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e concentrada até a secura. O resíduo foi suspenso em Na2CO3 aquoso a 5% (250 mL) e depois extraído com EtOAc (250 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4anidro, filtrados, e concentrados para dar (R)-metil 2-amino-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propanoato como um óleo. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7,08 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,09-2,87 (m, 2H), 1,55 (br s, 2H). MS: (ESI, m/z): 294, 296 [M+H]+. Etapa 6. (R)-2-Amino-3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)propan-1-ol
[422] A uma solução agitada de (R)-metil 2-amino-3-(4-bromo-2,6-
difluorofenil)propanoato (23,5 g, 79,9 mmol) em MeOH (500 mL) foi adicionado NaBH4 (6,08 g, 159,9 mmol) em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e NaBH4 (1,52 g, 39,9 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água (500 mL) e o MeOH foi removido por evaporação sob vácuo. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (250 mL x 3) e os extratos combinados foram secos sobre Na2SO4anidro, filtrados e concentrados para proporcionar (R)-2-amino- 3-(4-bromo-2,6-difluorofenil)propan-1-ol como um sólido branco bruto. MS: (ESI, m/z): 266, 268 [M+H]+. Etapa 7. (R)-7-Bromo-5-fluorocroman-3-amina
[423] A uma solução agitada de (R)-2-amino-3-(4-bromo-2,6- difluorofenil)propan-1-ol (18,5 g, 69,5 mmol) em DMSO (100 mL) foi adicionado NaH (60%) em óleo mineral, 4,17 g) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 35°C durante 3 h e água gelada (500 mL) foi adicionada cuidadosamente para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (300 mL x 3) e os extratos combinados foram lavados com salmoura (200 mL), secos sobre Na2SO4anidro, filtrados e concentrados para dar (R)-7-bromo-5- fluorocroman-3-amina bruto. MS: (ESI, m/z): 246, 248 [M+H]+. Etapa 8. Benzil (R)-(7-bromo-5-fluorocroman-3-il)carbamato
[424] A uma mistura agitada de (R)-7-bromo-5-fluorocroman-3- amina (17 g, 69,5 mmol) e NaHCO3 aquoso saturado (200 mL) em MeOH (400 mL) foi adicionado cloroformato de benzil (17,7 g, 104,2 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois diluída com água (500 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (300 mL x 2) e os extratos combinados foram lavados com água (200 mL), secos sobre Na2SO4anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para dar benzil (R)-(7-bromo-5-
fluorocroman-3-il)carbamato. MS: (ESI, m/z): 380, 382 [M+H]+.
[425] O seguinte intermediário na Tabela 2 pode ser preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares ao Método 2 do Intermediário 5-1. Tabela 2:
LRMS Número intermediário Estrutura e Nome do Composto m/z [M+H]+ 5-21 248, 250 7-bromo-5-fluorocroman-4,4-d2-3-amina 1 Notas sobre procedimentos: As Etapas 3 e 8 não foram realizadas. Na Etapa 1, 5-bromo-2-(bromometil-d2)-1,3-difluorobenzeno foi preparado a partir de metil 4-bromo-2,6-difluorobenzoato em duas etapas: Metanol (0,806 ml, 19,92 mmol) foi cuidadosamente adicionado gota a gota a uma solução em agitação de metil 4-bromo-2,6- difluorobenzoato (5 g, 19,92 mmol), tetra-hidroborato-d4 de sódio (0,834 g, 19,92 mmol) em THF (15 mL). A reação foi então deixada a agitar a 70°C durante 2 h. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e 10 mL de NH4Cl sat. aq. foi adicionado. A reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 2 h. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com 2 x 15 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer (4-bromo-2,6- difluorofenil)metan-d2-ol.
[426] Uma solução de (4-bromo-2,6-difluorofenil)metan-d2-ol (3,00 g, 13,33 mmol) e PBr3 (14,21 mL, 14,21 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada a 40°C durante 30 min. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de água (7,5 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar um óleo amarelo pálido em bruto. O óleo foi purificado por cromatografia de fase normal usando Biotage (KP-SIL 50g, 2% EtOAc / hexanos até 25% EtOAc / hexanos. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para proporcionar 5-bromo-2-(bromometil- d2)-1,3-difluorobenzeno. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 1,54 (s, 1H) 4,46 (br d, J = 3,8 Hz, 1H) 7,05-7,21 (m, 2H). Intermediário 6. terc-Butil (R)-4-(3-amino-8-bromo-5-fluorocroman- 7-il)piperazina-1-carboxilato e Intermediário 7-1. terc-Butil (R)-4-(3-amino-6-ciano-5- fluorocroman-7-il)piperazina-1-carboxilato Etapa 1 Primeiro isômero de eluição Intermediário 6 Estes regioisômeros foram separados por cromatografia e transportados independentemente para os compostos finais (apenas um representativo é mostrado no presente documento) Segundo isômero de eluição Etapa 2 Etapa 3 Intermediário 7-1 Etapa 1: terc-Butil (R)-4-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-8-bromo-5- fluorocroman-7-il)piperazina-1-carboxilato e terc-butil (R)-4-(3- ((benzilóxi)carbonil)amino)-6-bromo-5-fluorocroman-7- il)piperazina-1-carboxilato
[427] Em um frasco de 20 mL, foi adicionado terc-butil 4-[(3R)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7- il]piperazina-1-carboxilato (570 mg, 1,17 mmol), THF (10 mL) e NBS (314 mg, 1,76 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C, em seguida foi extinta pela adição de água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 µm, 19x150 mm; Fase móvel A: água (0,05% TFA), B: ACN; Gradiente: 45% B aumentado a 70% B dentro de 15 min). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para gerar terc-butil 4-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-8-bromo-5-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-7-il]piperazina-1-carboxilato (pico 1) (Intermediário 6) como um sólido esbranquiçado e terc-butil 4-[(3R)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-6-bromo-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]piperazina-1-carboxilato (pico 2) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z): 564, 566 [M+H]+. Esses dois compostos foram conduzidos independentemente nas etapas de síntese subsequentes. Etapa 2: terc-Butil 4-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-6-ciano-5- fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]piperazina -1-carboxilato
[428] Em um tubo vedado de 10 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionado terc-butil 4-[(3R)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-6-bromo-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]piperazina-1-carboxilato (80 mg, 0,14 mmol), Zn(CN)2 (13 mg, 0,11 mmol), Pd(PPh3)4 (8 mg, 0,01 mmol), PPh3 (7 mg, 0,03 mmol), e NMP (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 120 °C. Após o resfriamento a 25 °C, a reação foi extinta pela adição de 10 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3 x 20 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: 0,1% TFA em H2O, B: ACN; Taxa de fluxo: 50 mL/min; Gradiente: 0% B aumentando para 80% B dentro de 30 min). As frações coletadas foram concentradas sob vácuo para proporcionar terc-butil 4-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-6-ciano-5- fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-7-il]piperazina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z): 511 [M+H]+. Etapa 3: terc-Butil 4-[(3R)-3-amino-6-ciano-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-7-il]piperazina-1-carboxilato
[429] Em um frasco de fundo redondo de 25 mL purgado e mantido com nitrogênio, foi colocado terc-butil 4-[(3R)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-6-ciano-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]piperazina-1-carboxilato (40 mg, 0,08 mmol), acetato de etil (4 mL), e paládio 10% sobre carbono (40 mg,). A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram removidos por filtração através de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar terc-butil 4-[(3R)-3-amino-6- ciano-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-7-il]piperazina-1- carboxilato (Intermediário 7-1) como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 377 [M+H]+. O seguinte intermediário na Tabela 3 pode ser preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Intermediário 7-1. Tabela 3:
LRMS Número Estrutura e Nome do Composto m/z intermediário [M+H]+ 7-2 377 terc-butil (R)-4-(3-amino-8-ciano-5-fluorocroman-7- il)piperazina-1-carboxilato Intermediário 8. Benzil (6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato;
Intermediário 9. Benzil (S)-(6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato e Intermediário 10. Benzil (R)-(6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato Etapa 1 Etapa 2 Intermediário 8 Separação quiral Etapa 3 Intermediário 9 Intermediário 10 Etapa 1. 6-bromo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina
[430] Uma solução de 6-bromo-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (5 g, 22,21 mmol) NH4OAc (13,8 g, 179 mmol), e NaBH3CN (1,68 g, 26,67 mmol) em MeOH (250 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada com solução de HCl 2N para pH 4-5 e foi concentrada sob vácuo. A solução residual foi lavada com CH2Cl2 (200 mL x 2). A camada aquosa foi basificada com solução de NaOH 1N para pH 10, em seguida extraída com CH2Cl2 (200 mL x 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar 6-bromo-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-amina como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 226, 228 [M+H]+. Etapa 2. Benzil (6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)carbamato (Intermediário 8).
[431] Uma solução de 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- amina (1,8 g, 7,96 mmol), cloroformato de benzil (1,6 g, 9,55 mmol) e Cs2CO3 (3 g, 21,71 mmol) em THF (20 mL) e água (20 mL) foi agitada a 60°C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com gradiente de 1:100 a 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou benzil (6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)carbamato (Intermediário 8) como um sólido. MS: (ESI, m/z): 360, 362 [M+H]+. Etapa 3. Benzil (S)-(6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato (Intermediário 9) e Benzil (R)-(6-bromo-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen 2-il)carbamato (Intermediário 10)
[432] O racemato benzil (6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato foi separado por SFC (Coluna: Chiralpak IA-SFC-03, 5x25 cm, 5 μm; Fase móvel A: CO2, B: MeOH; Taxa de fluxo: 170 mL / min) para proporcionar os compostos do título como se segue: benzil (S)-(6- bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)carbamato (primeiro isômero de eluição, RT = 6,54 min) como um sólido branco e benzil (R)-(6-bromo- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)carbamato (segundo isômero de eluição, RT = 9,06 min) como um sólido branco. Primeiro isômero de eluição: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7,30-7,21 (m, 5H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,85-6,83 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,70 (br, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,01-2,96 (dd, J = 4,00 Hz, 16,00 Hz, 2H), 2,79-2,75 (m, 2H), 2,53-2,47 ( m, 1H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,68-1,66 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 360, 362 [M+H]+. Segundo isômero de eluição: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7,30-7,23 (m, 5H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,84-6,82 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,70 (br, 1H), 4,06-3,95 (m, 1H), 3,01-2,96 (dd, J = 4,00 Hz, 16,0 Hz, 2H), 2,79-2,75 (m, 2H), 2,51- 2,47 (m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,68-1,66 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 360, 362 [M+H]+. Intermediário 11-1. Benzil (6-bromo-8-fluro-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)carbamato; Piridina Gás etileno Etapa 1 Etapa 3 Etapa 2 Ni Raney H2 (balão) Etapa 4 Etapa 5
Etapa 1. Cloreto de 2-(4-Bromo-2-fluorofenil)acetil
[433] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com ácido 2- (4-bromo-2-fluorofenil)acético (10 g, 42,05 mmol), DCM (50 mL) e cloreto de tionil (6,3 mL, 85,11 mmol). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 40°C. Após resfriamento a 25°C, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para proporcionar cloreto de 2-(4-bromo-2- fluorofenil)acetil como um óleo castanho. Etapa 2. 6-Bromo-8-fluoro-3,4-dihidronaftalen-2(1H)-ona
[434] Um frasco de fundo redondo de 500 mL foi carregado com cloreto de 2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetil (5,0 g, 18,49 mmol) e DCM (100 mL). AlCl3 (7,15 g, 53,09 mmol) foi então adicionado em porções a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 10 min a 0 °C, em seguida, um fluxo suave de gásetileno foi borbulhado na mistura de reação durante 5 h a 0 °C. A mistura reaccional foi vertida em gelo e foi adicionado ácido clorídrico (5 mL) concentrado. A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 50 mL), as camadas orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para se obter um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil / éter de petróleo (1:2) para proporcionar 6- bromo-8-fluoro-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona como um sólido marrom. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2,49 (t, J=8,0Hz, 2H), 3,08 (t, J=8,0 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 7,40-7,42 ( m, 2H). Etapa 3. (2E)-6-Bromo-8-fluoro-N-metóxi-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-imina
[435] Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 6-bromo-8-fluoro-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (4,2 g, 16,07 mmol), o sal de HCl de O-metil-hidroxilamina (2,16 g, 25,60 mmol), etanol (50 mL) e piridina (5 mL, 61,50 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 80°C em um banho de óleo, depois foi resfriada a 25°C. Após o resfriamento, amistura resultante foi concentrada sob vácuo para proporcionar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil / éter de petróleo (1:2) para proporcionar (2E)-6-bromo-8-fluoro-N-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-imina como um sólido marrom. MS: (ESI, m/z) 272, 274 [M+H]+. Etapa 4. 6-Bromo-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-amina
[436] Um frasco de fundo redondo de 250 mL que foi purgado com nitrogênio foi carregado com (2E)-6-bromo-8-fluoro-N-metóxi-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-imina (3,5 g, 11,58 mmol, 90%), etanol (50 mL) e Ni Raney (2,0 g, 23,11 mmol). A este hidrogênio (g) foi introduzido. A mistura resultante foi agitada durante 48 h a 25°C. Os sólidos foram removidos por filtração sobre Celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com DCM / metanol (10:1) para proporcionar 6-bromo-8-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-amina como um sólido castanho. MS: (ESI, m/z): 244, 246 [M+H]+. Etapa 5. Benzil (6-bromo-8-fluro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato;
[437] Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 6-bromo-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (930 mg, 3,43 mmol), acetato de etil (15 mL), água (15 mL), carbonato de potássio (1,58 g, 11,32 mmol) e cloroformato de benzil (780 mg, 4,53 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 60 °C em um banho de óleo. Após resfriamento a 25°C, a reação foi diluída com água (30 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 40 mL), as camadas orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etil / éter de petróleo (1:5) para proporcioar benzil (6-bromo-8-fluoro-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il) carbamato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 378, 380 [M+H]+.
[438] O seguinte intermediário na Tabela 4 foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Intermediário 11-1. Tabela 4:
LRMS Número Estrutura e Nome do Composto m/z intermediário [M+H]+ 11-21 374, 376 benzil (S)-(6-bromo-7-metil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato 11-31 374, 376 benzil (R)-(6-bromo-7-metil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato 11-41 374, 376 benzil (S)-(6-bromo-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato 11-51 374, 376 benzil (R)-(6-bromo-5-metil-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato 1 Notas sobre procedimento: Na Etapa 2, uma mistura de regioisômeros 6-bromo-7-metil-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona e 6- bromo-5-metil-3,4-di-hidronaftalen-2(1H)-ona (3:1, respectivamente) foram gerados. A mistura foi realizada na Etapa 5. Os regioisômeros e enantiômeros foram separados por SFC usando a coluna quiral Phenomenex Lux 5μm Cellulose-3 e fase móvel de 50% de CO2/IPA (2 mM NH3-MeOH) para fornecer Intermediários 11-4 como o primeiro isômero de eluição, Intermediário 11-2 como o segundo isômero de eluição, Intermediário 11-5 como o terceiro isômero de eluição, e Intermediário 11-3 como o quarto isômero de eluição. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente. Intermediário 12. terc-Butil 4-(3-aminocroman-7-il)piperazina-1- carboxilato Tolueno, 100ºC Etapa 2 Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 1. 7-bromo-2H-cromeno-3-carbonitrila
[439] Uma solução de 4-bromo-2-hidroxibenzaldeído (10 g, 47,26 mmol) e trietilenodiamina (1,12 g, 9,49 mmol) em acrilonitrila (16 mL) foi agitada durante 24 h a 80 °C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta com NaOH 1 N (400 mL). A solução resultante foi extraída com EtOAc (300 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo / EtOAc 20:1-9:1) para dar 7-bromo-2H- cromeno-3-carbonitrila como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 236, 238 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil 4-(3-ciano-2H-cromen-7-il)piperazina-1- carboxilato
[440] Uma mistura de 7-bromo-2H-cromeno-3-carbonitrila (1 g, 3,81 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (950 mg, 4,85 mmol), Pd(dppf)Cl2 (327 mg, 0,42 mmol), XPhos (191 mg, 0,38 mmol) e Cs2CO 3 (3,9 g, 11,37 mmol) em tolueno (20 mL) foi agitado durante 18 h em 100 °C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de 30 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo / EtOAc 9:1-4:1) para dar 0,7 g de terc-butil 4-(3-ciano-2H-cromen-7- il)piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 342 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil 4-(3-carbamoil-2H-cromen-7-il)piperazina-1- carboxilato
[441] Uma solução de terc-butil 4-(3-ciano-2H-cromen-7- il)piperazina-1-carboxilato (500 mg, 1,32 mmol), 30% de peróxido de hidrogênio (0,2 mL, 2,58 mmol) e carbonato de potássio (304 mg, 2,09 mmol) em uma mistura de DMSO (2 mL) e etanol (10 mL) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de 50 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo / EtOAc 10:1- 3:1) para dar terc-butil 4-(3-carbamoil-2H-cromen-7-il)piperazina-1- carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 360 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil 4-(3-carbamoilcroman-7-il)piperazina-1- carboxilato
[442] Uma mistura de terc-butil 4-(3-carbamoil-2H-cromen-7- il)piperazina-1-carboxilato (700 mg, 1,95 mmol) e Pd / C (100 mg, 10%) em THF (50 mL) foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram removidos e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com EtOAc) para dar terc-butil 4-(3- carbamoilcroman-7-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 362 [M+H]+. Etapa 5. terc-Butil 4-(3-aminocroman-7-il)piperazina-1-carboxilato
[443] A uma solução de agitação de (diacetóxi-iodo)benzeno (468 mg, 1,45 mmol) em uma mistura de DMF (3,88 mL) e água (3,88 mL) foi adicionado terc-butil 4-(3-carbamoilcroman-7-il)piperazina-1-carboxilato (350 mg, 0,97 mmol). A solução resultante foi agitada por 18 h emtemperatura ambiente. (Diacetóxi-iodo) benzeno adicional (936 mg, 2,90 mmol) foi adicionado em duas porções ao longo de 24 h. A solução resultante foi diluída com 20 mL de água e foi extraída com EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: SunFire Prep C18, 19x150 mm; Fase móvel A: água (0,05% NH4HCO3), B: ACN; Gradiente: 15% B a 70% B em 15 min) para proporcionar terc-butil 4-(3-aminocroman-7- il)piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 334 [M+H]+. Intermediário 13. terc-Butil 3-(3-aminocroman-7-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato Etapa 1 Etapa 2 tolueno, 120ºC Etapa 4 Etapa 3 Etapa 1. 7-clorocroman-3-amina
[444] Uma solução de 7-clorocroman-3-ona (700 mg, 3,83 mmol) e NH4OAc (2,37 g, 30,75 mmol) em MeOH (35 mL) foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A isto foi adicionado NaBH3CN (364 mg, 5,79 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 14 h à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 50 mL de água. O valor de pH da mistura foi ajustado para 5 com HCl 1N. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (20 mL x 2). O valor de pH da camada aquosa foi ajustado para 10 com solução de NaOH 1M. A solução resultante foi extraída com CH2Cl2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar 7-clorocroman-3- amina como um óleo amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 184 [M+H]+. Etapa 2. Benzil (7-clorocroman-3-il)carbamato
[445] Uma mistura de 7-clorocroman-3-amina (350 mg, 1,91 mmol), carbonato de potássio (786,6 mg, 5,69 mmol) e cloroformato de benzil (390 mg, 2,29 mmol) em uma mistura de EtOAc (15 mL) e água ( 15 mL) foi agitado durante 3 h a 60°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em 10 mL de água e foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 7:1 éter de petróleo / EtOAc) para proporcionar benzil (7- clorocroman-3-il)carbamato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 318 [M+H]+. Step 3. terc-Butil 3-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[446] Em um tubo vedado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio foi colocado benzil (7-clorocroman-3- il)carbamato (95 mg, 0,26 mmol), terc-butil 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (70 mg, 0,33 mmol), Cs2CO 3 (294 mg, 0,90 mmol), tolueno (5 mL) e RuPhos Pd G3 (25,1 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi tratada com radiação de micro-ondas durante 5 h a 120°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi então vertida em 10 mL de água. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (10 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 2:1 éter de petróleo / EtOAc) para proporcionar terc-butil 3-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como óleo amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 494 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil 3-(3-aminocroman-7-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[447] Uma mistura de terc-butil 3-(3- (((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano- 8-carboxilato (300 mg, 0,60 mmol) e Pd/C (60 mg, 10%) em MeOH (25 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado para dar terc-butil 3-(3-aminocroman-7-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 360 [M+H]+. Intermediário 14-1. terc-Butil 3-(3-aminocroman-7-il)-3,9- diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato Tolueno, 100ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1. terc-Butil 3-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)-3,9- diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato
[448] Uma mistura de benzil-(7-bromocroman-3-il)carbamato, Intermediário 1, (400 mg, 1,07 mmol), terc-butil 3,9- diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato (300 mg, 1,31 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (90 mg, 0,11 mmol), Xphos (52 mg, 0,11 mmol) e Cs2CO3 (722 mg, 2,22 mmol) em tolueno (6 mL) foi agitada a 100°C durante 14 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, foi adicionada água e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (70 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A purificação por prep-TLC (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 3-(3- (((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano- 9-carboxilato como um sólido amarelo pálido. MS: (ESI, m/z): 508 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil 3-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)-3,9- diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato
[449] Uma mistura de terc-butil 3-(3- (((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano- 9-carboxilato (120 mg, 0,22 mmol) e Pd / C (60 mg, 10%) em MeOH (5 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir terc-butil 3-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)croman- 7-il)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato como óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 374 [M+H]+.
[450] O seguinte intermediário na Tabela 5 foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Intermediário 14-1. Tabela 5: LRMSm/z Número intermediário Estrutura e Nome [M+H]+ 14-2 362 terc-butil 4-(3-aminocroman-7-il)- 2,3-dimetilpiperazina-1-carboxilato 1 Notas sobre procedimentos: Na Etapa 1, RuPhos Pd G3 / RuPhos foi usado como o sistema de catalisador / ligando.
Intermediário 15-1. terc-Butil 3-(3-amino-5-fluorocroman-7-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Catalisador Grubbs 2ª Ger Etapa 4 Etapa 5 1) 18-coroa-6 Etapa 6 Etapa 7 Etapa 1. 2,4-Difluoro-6-hidroxibenzaldeído
[451] Uma solução de 3,5-difluorofenol (10 g, 73 mmol), paraformaldeído (23 g, 728 mmol), Et3N (21 mL), e MgCl2 (14,6 g, 153,34 mmol) em ACN (200 mL) foi agitada durante 14 h a 60°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de água (100 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com gradiente de EtOAc / éter de petróleo de 1:10 a 1:1) proporcionou 2,4-difluoro-6-hidroxibenzaldeído como um sólido amarelo pálido. MS: (ESI, m/z): 159 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil 3-(3-fluoro-4-formil-5-hidroxifenil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[452] Uma solução de 2,4-difluoro-6-hidroxibenzaldeído (600 mg, 3,80 mmol), terc-butil 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (800 mg, 3,75 mmol) e DIEA (700 mg, 5,42 mmol) em DMSO (10 mL) foi agitada durante 2 h a 100°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de água (10 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:4 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 3-(3- fluoro-4-formil-5-hidroxifenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 351 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil 3-(3-(alilóxi)-5-fluoro-4-formilfenil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[453] Uma solução de terc-butil 3-(3-fluoro-4-formil-5-hidroxifenil)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,4 g, 3,60 mmol), carbonato de potássio (3 g, 21,71 mmol) e brometo de alil (500 mg, 4,13 mmol) em DMF (20 mL) foi agitado durante 2 h a 100°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de água (20 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 3-(3-(alilóxi)-5-fluoro-4-formilfenil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 392 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil 3-(3-(alilóxi)-5-fluoro-4-vinilfenil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[454] A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (3,3 g, 8,86 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado hidreto de sódio (178 mg, 4,45 mmol, 60% de dispersão em óleo) em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 4 h à temperatura ambiente. Seguiu-se a adição gota a gota de uma solução de terc-Butil 3-(3-(alilóxi)-5-fluoro-4- formilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,2 g , 2,77 mmol) em THF (20 mL) e a agitação continuou durante 3 h a 30°C. A reação foi extinta pela adição de água (60 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com gradiente de 1:6 a 1:1 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 3-(3-(alilóxi)-5-fluoro-4- vinilfenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 389 [M+H]+. Etapa 5. terc-Butil 3-(5-fluoro-2H-cromen-7-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[455] Uma solução de terc-butil 3-(3-(alilóxi)-5-fluoro-4-vinilfenil)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (800 mg, 2,06 mmol) e Grubbs Catalyst™ 2a Ger (48 mg, 0,05 mmol) em DCM (10 mL) foi agitado durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 3-(5-fluoro-2H- cromen-7-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 361 [M+H]+. Etapa 6. terc-Butil 3-(5-fluoro-3-nitro-2H-cromen-7-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[456] Uma solução de KNO2 (945 mg, 11,10 mmol) e 18-coroa-6 (2,2 g, 8,32 mmol) em THF (20 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida, I2 (2,3 g, 9,06 mmol) foi adicionado e a agitação continuou durante 1 h. Finalmente, uma solução de terc-butil 3-(5-fluoro- 2H-cromen-7-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1 g, 2,77 mmol) e piridina (110 mg, 1,39 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada à solução e a agitação foi continuada durante 14 h. A reação foi extinta pela adição de água (20 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:6 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 3-(5-fluoro-3-nitro-2H-cromen-7-il)-
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 406 [M+H]+. Etapa 7. terc-Butil 3-(3-amino-5-fluorocroman-7-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[457] Uma solução de terc-butil 3-(5-fluoro-3-nitro-2H-cromen-7- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (120 mg, 0,30 mmol), BH3-THF (1 M, 20 mL, 20,0 mmol) e NaBH4 (116 mg, 3,07 mmol) em THF (20 mL) foi agitado durante 14 h a 65°C. Em seguida, foi adicionado metanol (20 mL) e a agitação continuou durante 4 h a 85°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água com NH4HCO3 10 mM, B: ACN; Taxa de fluxo: 50 mL / min; Gradiente: 0% a 50% B ao longo de 40 min) deu terc-butil 3-(3-amino-5-fluorocroman-7-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 378 [M+H]+.
[458] Os seguintes intermediários na Tabela 6 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Intermediário 15-1. Tabela 6: LRMSm/ Número Estrutura e Nome z intermediário [M+H]+ 15-21 418 terc-butil 4-(3-amino-6-(trifluorometóxi)croman-7- il)piperazina-1-carboxilato 15-3 352 terc-butil 4-(3-amino-5-fluorocroman-7-il)piperazina-1- carboxilato
LRMSm/ Número Estrutura e Nome z intermediário [M+H]+ 15-4 364 terc-butil 3-(3-amino-5-fluorocroman-7-il)-3,6- diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato 1 Notas sobre os procedimentos: Etapa 6: a nitração foi conduzida por sonicação com uma solução de terc-butil 4-[6-(trifluorometóxi)-2H- cromen-7-il]piperazina-1-carboxilato (800 mg, 2,00 mmol), ACN (2,2 g, 4,00 mmol), NaNO2 (1,4 g, 20,29 mmol) e ácido acético (1,44 g, 23,98 mmol) em clorofórmio (40 mL) durante 6 h a 50°C. A reação foi extinta com solução de NaHCO3 sat. aq. (40 mL) e um processamento extrativo foi realizado com EtOAc. Intermediário 16. Ácido 3-amino-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxílico Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1. 2-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinonitrila
[459] Uma mistura de 2,6-dicloro-5-fluoropiridina-3-carbonitrila (5 g, 26,18 mmol), ácido metilborônico (1,58 g, 26,36 mmol),Na2CO3 (8,33 g, 78,54 mmol), e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (958 mg, 1,31 mmol) em DMF (40 mL) e água (20 mL) foi agitado durante 3 h a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente,a mistura de reação foi diluída com 50 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou 2-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinonitrila como um sólido rosa. MS: (ESI, m/z): 171 [M+H]+. Etapa 2. Metil 3-amino-5-fluoro-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxilato
[460] Uma solução de 2-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinonitrila (1,40 g, 8,21 mmol), KOH (1,38 g, 24,63 mmol) e 2-mercaptoacetato de metil (1,74 g, 16,42 mmol) em DMF (20 mL) e água (20 mL) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com solução de HCl 1N. Os sólidos foram coletados por filtração para proporcionar metil 3-amino-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 241 [M+H]+ . Etapa 3. Ácido 3-amino-5-fluoro-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxílico
[461] Uma solução de metil 3-amino-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxilato (200 mg, 0,83 mmol) e NaOH (66 mg, 1,66 mmol) em MeOH (2 mL) e água (1 mL) foi agitada durante 1 h a 60°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 20 mL de água. O valor de pH da mistura foi ajustado para 5 com solução de HCl 1N. Os sólidos foram coletados por filtração para dar ácido 3-amino-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 227 [M+H]+. Intermediário 17. Ácido 3-amino-5-fluorotieno[2,3-b]piridina-2- carboxílico dioxano Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1. Metil 3-amino-5-fluorotieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato
[462] Sódio (230 mg, 10,00 mmol) foi adicionado a MeOH (20 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada durante 30 min a 0°C até o sódio ser consumido. À mistura de reação foi adicionado 2-cloro-5- fluoronicotinonitrila (900 mg, 5,75 mmol) e 2-mercaptoacetato de metil (1,8 mL, 14,98 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi extinta pela adição de 50 mL de água e foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou metil 3-amino-5- fluorotieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 227 [M+H]+. Etapa 2. Ácido 3-Amino-5-fluorotieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[463] Uma solução de metil 3-amino-5-fluorotieno[2,3-b]piridina-2- carboxilato (1 g, 3,76 mmol) e LiOH (100 mg, 3,97 mmol) em água (10 mL) e dioxano (10 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi diluída com 20 mL de água e foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). O valor de pH da camada aquosa foi ajustado para 6 com solução de HCl 6N. Os sólidos foram coletados por filtração para proporcionar ácido 3-amino-5-fluorotieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 213 [M+H]+. Intermediário 18. ácido 3-amino-6-fluorotieno[2,3-b]piridina-2- carboxílico
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. 2,6-Difluoronicotinonitrila
[464] Uma mistura de 2,6-dicloronicotinonitrila (6,92 g, 40,00 mmol) e KF (6,98 g, 120,14 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada durante a noite a 90°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de 100 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou 2,6-difluoronicotinonitrila como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 141 [M+H]+. Etapa 2. Benzil 2-((3-ciano-6-fluoropiridin-2-il)tio)acetato
[465] A uma mistura de 2,6-difluoronicotinonitrila (1 g, 6,42 mmol) e NaOAc (878 mg, 10,70 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado benzil 2-mercaptoacetato (1,17 g, 6,42 mmol) a -70°C. A solução resultante foi aquecida à temperatura ambiente lentamente e depois agitada durante 30 min. A reação foi extinta pela adição de 20 mL de água. A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 2:25 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou benzil 2-((3- ciano-6-fluoropiridin-2-il)tio)acetato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 303[M+H]+. Etapa 3. Benzil 3-amino-6-fluorotieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato
[466] Uma solução de benzil 2-((3-ciano-6-fluoropiridin-2- il)tio)acetato (120 mg, 0,40 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota a -50°C a uma solução de DBU (120 mg, 0,79 mmol) em THF (3 mL). A mistura foi então aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou benzil 3-amino-6-fluorotieno[2,3-b]piridina-2- carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 303 [M+H]+. Etapa 4. ácido 3-amino-6-fluorotieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[467] Uma mistura de benzil 3-amino-6-fluorotieno[2,3-b]piridina- 2-carboxilato (89 mg, 0,29 mmol) e Pd / C (20 mg, 10%) em EtOAc (15 mL) foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar ácido 3-amino-6- fluorotieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 213 [M+H]+. Intermediário 19. 3-Amino-6-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1. 2-cloro-6-metoxinicotinonitrila
[468] Sódio (1,5 g, 65,22 mmol) foi adicionado a MeOH (25 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente até o sódio ser consumido. À mistura de reação foi adicionado 2,6-dicloronicotinonitrila (5 g, 28,90 mmol) ao longo de 5 min, mantendo a temperatura de reação abaixo de 10°C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / hexanos) proporcionou 2-cloro-6-metoxinicotinonitrila como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 169 [M+H]+. Etapa 2. Metil 3-amino-6-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato
[469] A uma solução de 2-cloro-6-metoxinicotinonitrila (3,9 g, 23,13 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado KOH (5,2 g) a 0°C ao longo de 5 min, seguido pela adição de 2-mercaptoacetato de metil (2,46 g, 23,18 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 0°C. A reação foi extinta pela adição de 20 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com EtOAc / hexanos 1:10 a 1:1) proporcionou metil 3-amino-6-metoxitieno[2,3- b]piridina-2-carboxilato como um sólido amarelo claro. 1H NMR (DMSO- d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 (br, 2H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 239 [M+H]+. Etapa 3. 3-Amino-6-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[470] Uma solução de metil 3-amino-6-metoxitieno [2,3-b] piridina- 2-carboxilato (110 mg, 0,46 mmol) e LiOH (100 mg, 4,18 mmol) em THF (4 mL) e água (1,5 mL) ) foi agitada durante 2 h a 60°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 2 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com HCl 1N. Os sólidos foram coletados por filtração para proporcionar ácido 3-amino-6- metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 225 [M+H]+. Intermediário 20. 3-Amino-5-fluoro-6-metoxitieno[2,3-b]piridina-2- carboxílico
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1. 2-Cloro-5-fluoro-6-metoxinicotinonitrila
[471] Uma mistura de 2,6-dicloro-5-fluoropiridina-3-carbonitrila (3,0 g, 15,71 mmol) e MeONa (1,28 g, 23,70 mmol) em MeOH (30 mL) foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou 2-cloro-5-fluoro- 6-metoxinicotinonitrila como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 187, 189 [M+H]+. Etapa 2. Metil 3-amino-5-fluoro-6-metoxitieno[2,3-b]piridina-2- carboxilato
[472] Uma solução de 2-cloro-5-fluoro-6-metoxinicotinonitrila (1,90 g, 10,22 mmol) metil 2-mercaptoacetato (1,3 g, 12,26 mmol) e DBU (7,2 g, 47,29 mmol) em THF (30 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de 50 mL de água e foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou metil 3-amino-5-fluoro-6- metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 257 [M+H]+. Etapa 3. 3-Amino-5-fluoro-6-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[473] Uma mistura de metil 3-amino-5-fluoro-6-metoxitieno[2,3- b]piridina-2-carboxilato (500 mg, 1,95 mmol) e LiOH (236 mg, 9,85 mmol) em THF (8 mL) e água (8 mL) foi agitada durante a noite a 60°C.
Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob vácuo. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 7 com HCl 3N. Os sólidos foram coletados por filtração para proporcionar ácido 3-amino- 5-fluoro-6-metoxitieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 243 [M+H]+. Intermediário 21. 3-Amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1. Metil 3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato
[474] A uma solução de 2-cloro-4,6-dimetilnicotinonitrila (2.000 g, 12,00 mmol) e DBU (5,00 g, 32,84 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado metil 2-sulfanilacetato (1,019 g, 9,60 mmol) gota a gota com agitação a -50°C. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi vertida em água (50 mL) e os sólidos foram recolhidos por filtração para dar metil 3-amino-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 237 [M+H]+. Etapa 2. ácido 3-Amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[475] A uma solução de metil 3-amino-4,6-dimetiltieno [2,3- b]piridina-2-carboxilato (300 mg, 1,27 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (254 mg, 6,35 mmol) em água (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 70°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob vácuo. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 6 com HCl 3N. Os sólidos foram coletados por filtração para proporcionar ácido 3-amino-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 223 [M+H]+. Intermediário 22. Ácido 3-Amino-6-metil-4-(trifluorometil)tieno[2,3- b]piridina-2-carboxílico
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1. 6-Metil-2-tioxo-4-(trifluorometil)-1,2-di-hidropiridina-3- carbonitrila
[476] Uma solução de 2-cianoetanotioamida (2 g, 19,97 mmo) 1,1,1-trifluoropentano-2,4-diona (3 g, 19,47 mmol) e trietilamina (0,1 mL) em etanol (20 mL) foi agitada durante 1 h a 90°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, os sólidos foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para proporcionar 6-metil-2-tioxo-4- (trifluorometil)-1,2-di-hidropiridina-3-carbonitrila como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 219 [M+H]+. Etapa 2. Etil 3-amino-6-metil-4-(trifluorometil)tieno[2,3-b]piridina-2- carboxilato
[477] Uma solução de 6-metil-2-tioxo-4-(trifluorometil)-1,2-di- hidropiridina-3-carbonitrila (800 mg, 3,67 mmol), 2-bromoacetato de etil (609 mg, 3,65 mmol) e NaOEt (297 mg, 4,37 mmol) em etanol (20 mL) foi agitada durante a noite a 80 C. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com 30 mL de água e foi extraído com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 a 1:1 de EtOAc / éter de petróleo) proporcionou etil 3-amino-6-metil-4- (trifluorometil)tieno [2,3-b]piridina-2-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 305 [M+H]+. Etapa 3. Ácido 3-Amino-6-metil-4-(trifluorometil)tieno[2,3- b]piridina-2-carboxílico
[478] Uma solução de etil 3-amino-6-metil-4- (trifluorometil)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato (1,0 g, 3,29 mmol) e hidróxido de sódio (470 mg, 11,75 mmol) em água (2 mL) e metanol (10 mL) foi agitado durante 2 h a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 10 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 3 com HCl 3N. Os sólidos foram coletados por filtração para dar ácido 3-amino-6-metil-4- (trifluorometil)tieno[2,3- b]piridina-2-carboxílico como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 277 [M+H]+. Intermediário 23. Metil 6-amino-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- carboxilato e Intermediário 24. Ácido 6-amino-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- carboxílico tolueno, 40ºC Etapa 1 Etapa 2 Intermediário 23 Etapa 3 Intermediário 24 Etapa 1. 4-cloro-2-metiltiazol-5-carbonitrila
[479] Uma mistura de 2,4-diclorotiazol-5-carbonitrila (1,00 g, 5,59 mmol), dimetilzinco (1M em Et2O) (8,8 mL, 8,80 mmol), e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2 (911 mg, 1,12 mmol) em tolueno (30 mL) foi agitado durante 4 h a 40°C. A reação foi extinta pela adição de 20 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou 4-cloro-2- metiltiazol-5-carbonitrila como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 159 [M+H]+.
Etapa 2. Metil 6-amino-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5-carboxilato
[480] A uma solução de 4-cloro-2-metiltiazol-5-carbonitrila (550 mg, 3,47 mmol) e DBU (1,06 g, 6,94 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada uma solução de 2-mercaptoacetato de metil (443 mg, 4,17 mmol) em THF (2 mL) gota a gota com agitação a -40°C. A solução resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente com agitação durante a noite. A reação foi extinta com 20 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1: 7 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou metil 6-amino- 2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de metil como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 229 [M+H]+. Etapa 3. Ácido 6-amino-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5-carboxílico
[481] A uma solução de metil 6-amino-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- carboxilato (174 mg, 0,76 mmol) em ACN (11 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (100 mg, 4,18 mmol) em água (5 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 30°C, depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 1 mL de água. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 7 com solução HCl 1N. Os sólidos foram recolhidos por filtração para dar ácido 6-amino-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- carboxílico como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 214 [M+H]+. Intermediário 25. Ácido 1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxílico
[482] A uma solução de metil 1H-pirrolo [2,3-b] piridina-5- carboxilato (3 g, 17,03 mmol) em DMF (80 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2,04 g, 51,09 mmol, 60% de dispersão em óleo) em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0°C. Em seguida,
iodoetano (5,32 g, 34,06 mmol) foi adicionado a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 10 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com 10 mL de água. Após agitação durante 30 min, o valor de pH da solução foi ajustado para 7 ~ 8 com HCl 3N. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (6 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar ácido 1-etil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico como um sólido amarelo (bruto, 90% de pureza). MS: (ESI, m/z): 191 [M+H]+. Intermediário 26. Ácido 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxílico Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1. 3-cloro-7-etil-7H-pirrolo [2,3-c]piridazina
[483] A uma solução de 3-cloro-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (700 mg, 4,56 mmol) em DMF (17 mL) foi adicionado NaH (365 mg, 9,12 mmol, dispersão de 60% em óleo) em porções a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a 0°C. Em seguida, iodoetano (856 mg, 5,49 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de 40 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por prep-TLC (eluindo com 1:1 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou 3-cloro-7-etil- 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 182, 183 [M+H]+.
Etapa 2. Metil 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxilato
[484] Em um reator de tanque de pressão de 30 mL, uma solução de 3-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (300 mg, 1,65 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (121 mg, 0,15 mmol), e Et3N (0,69 mL, 4,96 mmol) em MeOH (15 mL) foi agitada por 48 h a 120 °C sob 50 atm de CO (g). Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 20 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por prep-TLC (eluindo com 1:1 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou metil 7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 206 [M+H]+ . Etapa 3. Ácido 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxílico
[485] Uma mistura de metil 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxilato (238 mg, 1,04 mmol) e hidróxido de sódio (206 mg, 5,20 mmol) em THF (10 mL) e água ( 10 mL foi agitada durante 18 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 10 mL de água. O valor de pH da mistura foi ajustado para 5 com HCl 2N. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar ácido 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxílico como um sólido amarelo claro (bruto). MS: (ESI, m/z): 192 [M+H]+. Intermediário 27. 3-Amino-6-metilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxílico Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1. Etil 3-amino-6-metilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxilato
[486] Uma solução de 2-cloro-6-metilnicotinonitrila (5 g, 32,77 mmol), 2-hidroxiacetato de etil (3,36 g, 32,28 mmol) e Cs2CO3 (32,2 g, 98,83 mmol) em NMP (80 mL) foi agitada durante a noite a 75°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi vertida em 100 mL de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) proporcionou etil 3-amino-6- metilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxilato como um sólido rosa. MS: (ESI, m/z): 221 [M+H]+. Etapa 2. 3-Amino-6-metilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxílico
[487] A uma solução de etil 3-amino-6-metilfuro[2,3-b]piridina-2- carboxilato (110 mg, 0,53 mmol) em metanol (1 mL) e THF (1 mL) foi adicionada uma solução de LiOH ( 24 mg, 1,00 mmol) em água (0,5 mL) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com HCl 1N. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (0,1% de ácido fórmico), B: ACN; Taxa de fluxo: 50 mL / min; Gradiente: 0% B a 100% B em 30 min) proporcionou ácido 3- amino-6-metilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxílico como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 193 [M+H]+. Intermediário 28. Ácido 8-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridina-3-carboxílico
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1. Metil 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxilato
[488] Em um reator de tanque de pressão de 30 mL, uma mistura de terc-butil 6-bromo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato (300 mg, 0,86 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (90 mg, 0,11 mmol), e Et3N (1 mL) iem MeOH (5 mL) foi agitado durante 48 h a 120 C sob 5 atm de CO (g). Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e foi extraído com EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 EtOAc / éter de petróleo) para proporcionar 0,15 g de metil 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3- carboxilato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 193 [M+H]+. Etapa 2. 1-(terc-Butil) 6-metil 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1,6(2H)- dicarboxilato
[489] Uma solução de metil 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina-3- carboxilato (110 mg, 0,52 mmol), DMAP (126 mg, 1,03 mmol) e (Boc)2O (227 mg, 1,04 mmol) em DMF (5mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de 5 mL de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:8 EtOAc / éter de petróleo) para proporcionar 1-(terc- butil) 6-metil 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1,6(2H)-dicarboxilato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 293 [M+H]+.
Etapa 3. Ácido 8-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridina-3-carboxílico
[490] Uma solução de 1-(terc-butil) 6-metil 3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1,6 (2H)-dicarboxilato (280 mg, 0,86 mmol) e LiOH (81 mg, 3,38 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel A: água (0,05% de ácido fórmico), B: ACN; Gradiente: 0% B a 60% B em 40 min) para proporcionar ácido 8-(terc- butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-3-carboxílico como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 279 [M+H]+. Intermediário 29. Ácido 2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- [1,8]naftiridina]-6'-carboxílico Etapa 1 Etapa 2 Tolueno, 100ºC Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1. 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridina
[491] A uma solução de 6-bromo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-2(1H)- ona (5,0 g, 21,80 mmol) e NaBH4 (4,18 g, 110,49 mmol) em THF (140 mL) foi adicionado BF3-Et2O (20 mL, 157,83 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. Foi adicionada solução de HCl 1 N (100 mL) e a mistura de reação foi agitada por mais 16 h à temperatura ambiente. O valor de pH da mistura foi então ajustado para 8 com solução de NaHCO3 aq. sat. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidro- 1,8-naftiridina como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 213, 215 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil 6-bromo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato
[492] A uma mistura de hidreto de sódio (1,41 g, 58,76 mmol, 60% de dispersão em óleo) em THF (100 mL) foi adicionada uma solução de 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-naftiridina (5,0 g, 22,53 mmol) em THF (100 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 30 min a 0°C. À mistura foi então adicionada uma solução de (Boc)2O (10,15 g, 46,51 mmol) em THF (50 mL). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 16 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de água (150 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 150 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 6-bromo-3,4-di-hidro- 1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 313, 315 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil 6-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato
[493] A uma solução de terc-butil 6-bromo-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxilato (2,0 g, 6,13 mmol) e NaH2PO4 (1,92 g, 16,00 mmol) em terc-butanol (20 mL) e água (15 mL) foi adicionada uma solução de NaMnO4-H2O (6,13 g, 38,31 mmol) em água (5 mL) gota a gota a 50 C. A mistura de reação foi agitada durante 3 h a 50 C. Após o resfriamento à temperatura ambiente, Na2SO3 foi adicionado e a mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi diluído com 50 mL de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 6-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 327, 329 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil 6-bromo-4-metileno-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxilato
[494] Uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (3,29 g, 9,21 mmol) e t-BuOK (1M em THF) (9,2 mL, 9,02 mmol) em tolueno (30 mL) foi agitada durante 1 h a 100°C. À mistura de reação foi adicionada uma solução de terc-butil 6-bromo-4-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato (1,5 g, 4,40 mmol) em tolueno (5 mL). A solução resultante durou 1 h a 100°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3x50 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com gradiente 1:100 a 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 6-bromo-4-metileno-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 325, 327 [M+H]+. Etapa 5. terc-Butil 6'-bromo-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano- 1,4'-[1,8]naftiridina]-1'-carboxilato
[495] A uma solução de hidróxido de potássio (4,8 g, 85,55 mmol) em água (7,2 mL) foi adicionada uma solução de 2-nitrosopropanamida (3,76 g, 36,83 mmol) Et2O (30 mL) A solução resultante foi agitada durante 1 h a 0°C. A fase orgânica foi separada para se obter a solução de Et2O. A uma solução de terc-butil 6-bromo-4-metileno-3,4-di-hidro- 1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxilato (400 mg, 1,18 mmol) em THF (30 mL)
foi adicionada a solução de diazometano a 0°C, seguido pela adição de uma mistura de Pd (OAc)2 (28 mg, 0,12 mmol) em THF (3 mL). A mistura de reação foi agitada durante 3 h adicionais à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 6'-bromo-2',3'-di-hidro-1'H- espiro[ciclopropano-1,4'-[1,8]naftiridina]-1'-carboxilato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 339, 341 [M+H]+. Etapa 6. Ácido 2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- [1,8]naftiridina]-6'-carboxílico
[496] Em um reator de tanque de pressão de 30 mL equipado com uma barra de agitação magnética, foi colocada uma mistura de terc-butil 6'-bromo-2',3'-di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[1,8]naftiridina]-1'- carboxilato (140 mg, 0,40 mmol), acetato de sódio tri-hidratado (167 mg, 1,23 mmol) e Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (65 mg, 0,08 mmol) em DMF (6 mL) e água (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 16 h a 120°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono a 50 atm. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de 20 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água, B: ACN; Gradiente: 0% B a 10% B em 10 min) proporcionou 2',3'- di-hidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-[1,8]naftiridina]-6'-carboxílico como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 205 [M+H]+. Intermediário 30. Ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-1a, 2,3,7b-tetra- hidro-1H-ciclopropa[c][1,8]naftiridina-6-carboxílico
Etapa 1 Etapa 2 Catalisador Grubbs 2ª Ger Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1. 2-(Alilamino)-5-bromonicotinaldeído
[497] Em dois tubos vedados paralelos de 30 ml, cada um foi colocado 5-bromo-2-fluoronicotinaldeído (1,83 g, 9,0 mmol), alilamina (1,03 g, 18,0 mmol) e etanol (15 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a solução resultante foi vertida em 30 mL de ácido clorídrico (1 N) e a mistura resultante foi agitada durante 10 min e depois extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 de EtOAc / éter de petróleo) proporcionou 2-(alilamino)-5- bromonicotinaldeído como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 241, 243 [M+H]+. Etapa 2. N-alil-5-bromo-3-vinilpiridin-2-amina
[498] Uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (6,22 g, 17,42 mmol) e terc-butóxido de potássio (1,96 g, 17,42 mmol) em THF (30 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de 2-(alilamino)-5-bromonicotinaldeído (2,10 g, 87,1 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota à temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de 20 mL de água e foi extraída com DCM (3 x 40). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:20 de EtOAc / éter de petróleo) proporcionou N-alil-5-bromo-3-vinilpiridin-2-amina como um líquido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 239, 241 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil alil(5-bromo-3-vinilpiridin-2-il)carbamato
[499] Uma solução de N-alil-5-bromo-3-vinilpiridin-2-amina (590 mg, 2,47 mmol), di-terc-butil dicarbonato (1,62 g, 7,40 mmol), trietilamina (749 mg, 7,40 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (90 mg, 0,74 mmol) em THF (15 mL) foi agitada durante a noite a 70°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de 50 mL de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:30 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil alil(5-bromo-3-vinilpiridin-2- il)carbamato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 339, 341 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil 6-bromo-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato
[500] Uma solução de terc-butil alil(5-bromo-3-vinilpiridin-2- il)carbamato (600 mg, 1,77 mmol) e dicloro[1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2- imidazolidinilideno](benzilideno) (triciclo-hexilfosfina)rutênio (II) (Grubbs Catalyst ™2nd Gen) (75 mg, 0,09 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:20 de EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 6-bromo-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 311, 313 [M+H]+.
Etapa 5. terc-Butil 6-bromo-1,1a,2,7b-tetra-hidro-3H- ciclopropa[c][1,8]naftiridina-3-carboxilato
[501] A uma solução de hidróxido de potássio (5,68 g, 101,24 mmol) em água (8 mL) foi adicionada uma solução de 1-metil-1- nitrosoureia (2,98 g, 28,92 mmol) em Et2O (40 mL) gota a gota a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h a 0°C. Em seguida, a fase orgânica foi separada para obter a solução de diazometano em Et2O. A uma solução de terc-butil 6-bromo-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato (450 mg, 1,45 mmol) em THF (15 mL) foi adicionada a solução de diazometano em Et2O (40 mL), seguido pela adição de uma solução de Pd(OAc)2 (32 mg, 0,14 mmol) em THF (7 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com gradiente de 1:50 a 1:20 de EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 6-bromo-1,1a, 2,7b- tetra-hidro-3H-ciclopropa[c][1,8]naftiridina-3-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 325, 327 [M+H]+. Etapa 6. Ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-1a, 2,3,7b-tetra-hidro-1H- ciclopropa[c][1,8]naftiridina-6-carboxílico
[502] Em um reator de tanque de pressão de 30 mL, foi colocado terc-butil 6-bromo-1,1a, 2,7b-tetra-hidro-3H-ciclopropa[c][1,8]naftiridina-3- carboxilato (200 mg, 0,62 mmol ), Pd(dppf)Cl2 (90 mg, 0,12 mmol), NaOAc (151 mg, 1,85 mmol), DMF (4,5 mL) e água (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada durante 18 h a 120°C sob 50 atm de CO (g). Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 10 mL de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel A: água (0,1% de ácido fórmico), B: ACN; taxa de fluxo: 50 mL / min; Gradiente: 0% B a 100% B em 30 min) proporcionou ácido 3-(terc-butoxicarbonil)-1a, 2,3,7b-tetra- hidro-1H-ciclopropa[c][1,8]naftiridina-6-carboxílico como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 291 [M+H]+. Intermediário 31. Ácido 6-(benzilamino)nicotínico Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1. Metil 6-(benzilamino) nicotinato
[503] Uma mistura de metil 6-fluoropiridina-3-carboxilato (1 g, 6,12 mmol), fenilmetanamina (1,38 g, 12,88 mmol) e carbonato de potássio (2,67 g, 19,32 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 2 h em 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de 20 mL de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3:10 EtOAc: éter de petróleo) proporcionou metil 6-(benzilamino)nicotinato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 243 [M+H]+. Etapa 2. Ácido 6-(benzilamino)nicotínico
[504] Uma mistura de metil 6-(benzilamino)nicotinato (500 mg, 1,86 mmol), metanol (20 mL), água (2 mL) e NaOH (165 mg, 4,13 mmol) foi agitada durante 3 h a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com ácido clorídrico (6 N). Os sólidos foram recolhidos por filtração para proporcionar ácido 6-(benzilamino)nicotínico como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 229 [M+H]+. Intermediário 32. terc-Butil 9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
Etapa 2 Etapa 1 Etapa 1: terc-Butil 7-benzil-9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
[505] Uma solução de terc-butil 7-benzil-9-oxo-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato (5 g, 14,94 mmol) e DAST (12,2 g, 75,69 mmol) em CH2Cl2 (80 mL) foi agitado durante 16 h à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de 50 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 . A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 5:1 éter de petróleo / EtOAc) proporcionou 700 mg de terc-butil 7-benzil-9,9- difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 353 [M+H]+. Etapa2: terc-Butil 9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3- carboxilato
[506] Uma mistura de terc-butil 7-benzil-9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato (460 mg, 1,24 mmol) e Pd/C (50 mg, 10%) em EtOAc (20 mL) foi agitado a 50 °C durante 2 h sob uma atmosfera de hidrogênio. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por pré-HPLC (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19x250 mm; Fase móvel A: água (NH4HCO310 mM), B: ACN; Gradiente: 20% B a 45% B em 7min) para obter terc-butil 9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 263 [M+H]+. Intermediário 33. 5-Benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonano
Ni Raney Etapa 1 Etapa 2 Reagente de Lawesson Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 1. Metil 2-(3-(nitrometil)oxetan-3-ilamino)acetato
[507] A uma solução de oxetan-3-ona (5 g, 69,38 mmol), nitrometano (5,93 g, 97,15 mmol) e Et3N (2,1 g, 13,28 mmol) em DCM (70 mL) foi adicionada uma solução de MsCl (10 g , 87,30 mmol) em DCM (70 mL) a -80°C. A agitação continuou a -80°C por mais 90 min. Separadamente, uma solução de cloridrato de éster etílico de glicina (19,4 g, 139 mmol) e Et3N (21 g, 139 mmol) em DCM (300 mL) foi deixada reagir, com agitação, durante 10 min à temperatura ambiente. A solução resultante foi adicionada à primeira mistura de reação a -80°C em porções. Após a adição, a mistura de reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de 100 mL de água e foi extraída com 2 x 300 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19x150 mm, 5 μm; Fase móvel A: água (NH4HCO310 mM), B: ACN; Gradiente: 10% B a 50% B em 30 min) resultou em metil 2-(3-(nitrometil)oxetan-3-ilamino)acetato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 205 [M+H]+. Etapa 2. 2-Oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-ona
[508] Uma suspensão de metil 2-(3-(nitrometil)oxetan-3- ilamino)acetato (8,5 g, 41,63 mmol) e Raney Ni (2 g) em MeOH (50 mL) foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram removidos e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD,
19x150 mm, 5 μm; Fase móvel A: água (NH4HCO310 mM), B: ACN; Gradiente: 10% B a 80% B em 30 min) proporcionou 2-oxa-5,8- diazaspiro[3.5]nonan-7-ona como um sólido vermelho. MS: (ESI, m/z): 143 [M+H]+. Etapa 3. 5-Benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-ona
[509] Uma mistura de 2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-ona (4 g, 28,14 mmol), (bromometil)benzeno (12 g, 70,16 mmol), Na2CO3 (20,9 g, 197,18 mmol), e NaI (10,5 g, 70,05 mmol) em acetonitrila (200 mL) foi agitada durante 3 h a 80°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (200 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 MeOH/CH2Cl2) proporcionou 5-benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7-ona como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 233 [M+H]+. Etapa 4. 5-Benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonano-7-tiona
[510] Uma solução de 5-benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonan-7- ona (2,9 g, 11,86 mmol) e 2,4-bis(4-metoxifenil)-2,4-ditioxo-1,3,2,4- ditiadifosfetano (reagente de Lawesson) (2,44 g, 6,03 mmol) em THF (150 mL) foi agitado durante 16 h à temperatura ambiente e depois agitado durante mais 3 h a 65°C. A mistura de reação foi então vertida em água (100 mL) e foi extraída com DCM (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou 5- benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonano-7-tiona como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 249 [M+H]+. Etapa 5. 5-Benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonano
[511] Uma solução de 5-benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonano-
7-tiona (300 mg, 1,15 mmol) e boro-hidreto de sódio (412 mg, 11,19 mmol) em THF (15 mL) e MeOH ( 30 mL) foi agitado durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com água (15 mL) e foi agitada por mais 14 h em temperatura ambiente. A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19x150 mm, 5 μm; Fase móvel A: água (NH4HCO310 mM), B: ACN; Gradiente: 10% B a 75% B em 30 min) proporcionou 5-benzil-2-oxa-5,8- diazaspiro[3.5]nonano como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 219 [M+H]+. Intermediário 34. terc-Butil 2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonano-8- carboxilato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1. terc-Butil 5-benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonano-8- carboxilato
[512] Uma solução de 5-benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3,5]nonano, Intermediário 31, (200 mg, 0,82 mmol), (Boc)2O (200 mg, 0,92 mmol), Et3N (185 mg, 1,83 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (11 mg, 0,09 mmol) em DCM (4mL) foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de água (20 mL) e foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:4 EtOAc / éter de petróleo ) proporcionou terc-butil 5-benzil-2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonano-8- carboxilato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 319 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil 2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonano-8-carboxilato
[513] Uma mistura de terc-butil 5-benzil-2-oxa-5,8- diazaspiro[3.5]nonano-8-carboxilato (190 mg, 0,60 mmol) e Pd / C (20 mg, 10%) em EtOAc (10 mL ) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar terc-butil 2-oxa-5,8-diazaspiro[3.5]nonano-8- carboxilato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 229 [M+H]+. Intermediário 35. terc-Butil N-(4-metoxipirrolidin-3-il)carbamato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 1. Benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
[514] Uma solução de benzil 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato (5 g, 22,81 mmol), NaN3 (3 g, 46,15 mmol), NH4Cl (1,23 g, 22,99 mmol) em MeOH (60 mL) e água (10 mL) foi agitada durante 16 h a 65°C. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o valor de pH foi ajustado para 7-8 com NaOH aq. 0,5N. A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 263 [M+H]+. Etapa 2. Benzil 3-azido-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato
[515] A uma solução de benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato (4 g, 15,25 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado NaH (1,2 g, 60% de dispersão em óleo) a <10°C. A solução resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. Iodometano (2,8 mL, 44,98 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por mais 1 h. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL). A mistura foi extraída com Et2O (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1: 1 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou benzil 3-azido-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 277 [M+H]+. Etapa 3. Benzil 3-amino-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato
[516] Uma solução de benzil 3-azido-4-metoxipirrolidina-1- carboxilato (2 g, 7,24 mmol)e PPh3 (2,1 g, 8,01 mmol) em THF (50 mL) e água (5 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, depois por mais 5 h a 50°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo. A purificação por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19x50 mm, 5 μm; Fase móvel A: água ( NH4HCO310 mM), B: ACN; Gradiente: 10% B a 80% B em 30 min) proporcionou benzil 3-amino-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 251 [M+H]+. Etapa 4. Benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metoxipirrolidina- 1-carboxilato
[517] Uma solução de benzil 3-amino-4-metoxipirrolidina-1- carboxilato (600 mg, 2,40 mmol), Et3N (457 mg, 4,52 mmol) e (Boc)2O (786 mg, 3,60 mmol) em THF (12 mL) e água (12 mL) foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 EtOAc / éter de petróleo) para dar benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)- 4-metoxipirrolidina-1-carboxilato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 351 [M+H]+. Etapa 5. terc-Butil N-(4-metoxipirrolidin-3-il)carbamato
[518] Uma mistura de benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- metoxipirrolidina-1-carboxilato (200 mg, 0,57 mmol) e Pd/C (200 mg, 10%) em EtOAc (10 mL) foi agitada por 3 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e lavados com EtOAc (3x10mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil N-(4-metoxipirrolidin-3-il)carbamato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 217 [M+H]+. Intermediário 36. terc-butil ((3S,4S)-4-metoxipirrolidin-3- il)carbamato Catalisador de cromo de Jacobsen Intermediário 35, Etapas 2-5 Etapa 1 Etapa 1. Benzil (3S,4S)-3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
[519] A uma mistura de benzil 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato (10 g, 44,70 mmol) e (1R,2R)-(-)-[1,2-ciclo-hexanediamino- N N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilideno)]cromo (III) cloreto (catalisador de cromo de Jacobsen) (682 mg, 1,08 mmol) foi adicionado azidotrimetilsilano (6,52 g, 56,59 mmol) a 30°C. A mistura de reação foi agitada durante 16 h a 30°C. Metanol (30 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram adicionados. A solução resultante foi agitada a 30°C durante 3 h, depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 100 mL de água e foi extraído com acetato de etil (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:2 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou benzil (3S, 4S)-3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de como um óleo amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 263 [M+H]+. Etapa 2. Benzil (3S,4S)-3-azido-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato
[520] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Intermediário 35, Etapa 2, partindo de benzil (3S,4S)- 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato. MS: (ESI, m/z): 277 [M+H]+. Etapa 3. Benzil (3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato
[521] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Intermediário 35, Etapa 3, partindo de benzil (3S,4S)-
3-azido-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato. MS: (ESI, m/z): 251 [M+H]+. Etapa 4. Benzil (3S,4S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- metoxipirrolidina-1-carboxilato
[522] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Intermediário 35, Etapa 4, partindo de benzil (3S,4S)- 3-amino-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato. MS: (ESI, m/z): 351 [M+H]+. Etapa 5. terc-butil ((3S,4S)-4-metoxipirrolidin-3-il)carbamato
[523] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Intermediário 35, Etapa 5, partindo de benzil (3S,4S)- 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato. MS: (ESI, m/z): 217 [M+H]+. Intermediário 37. terc-Butil 3-(trifluorometil)piperidin-3-ilcarbamato Etapa 1 Etapa 2 tolueno, 90ºC tolueno Etapa 4 Etapa 3 Etapa 1. 1-Benzil 3-metil 3-(trifluorometil)piperidina-1,3- dicarboxilato
[524] A uma solução de 1-benzil 3-metil piperidina-1,3- dicarboxilato (2,0 g, 7,14 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado LDA (2,0 M em THF) (10,8 mL, 21,66 mmol) gota a gota a -78°C. Após a solução ter sido agitada durante 30 min a -78°C, S-(trifluorometil)dibenzotiofênio trifluorometanossulfonato (4,35 g, 10,81 mmol) foi adicionado. Após a adição, a solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por mais 2 h a -40°C. A reação foi então extinta pela adição de 30 mL de uma solução aquosa de NH4Cl saturada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:4 EtOAc / éter de petróleo ) proporcionou 1-benzil 3-metil 3- (trifluorometil)piperidina-1,3-dicarboxilato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 346 [M+H]+. Etapa 2. Ácido 1-((benzilóxi)carbonil)-3-(trifluorometil)piperidina-3- carboxílico
[525] Uma solução de 1-benzil 3-metil 3-(trifluorometil)piperidina- 1,3-dicarboxilato (310 mg, 0,83 mmol) em MeOH (10 mL) e NaOH 1 N (2,7 mL, 2,70 mmol) foi agitada durante 2 h a 50°C e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 5 mL de água. O valor de pH da solução foi ajustado para 3-4 com HCl 6N. Os sólidos foram recolhidos por filtração para dar ácido 1-((benzilóxi)carbonil)-3- (trifluorometil)piperidina-3-carboxílico como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 332 [M+H]+. Etapa 3. Benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (trifluorometil)piperidina-1-carboxilato
[526] Uma solução de ácido 1-((benzilóxi)carbonil)-3- (trifluorometil)piperidina-3-carboxílico (250 mg, 0,76 mmol), Et3N (229 mg, 2,26 mmol) e DPPA (415 mg, 1,51 mmol) em tolueno (8 mL) foi agitado durante 2 h a 90°C. Adicionou-se terc-butanol (279 mg, 3,76 mmol) e agitou-se a mistura de reação durante mais 16 h a 90°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta pela adição de água (20 mL) e foi extraída com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 a 1:3 de EtOAc / éter de petróleo) proporcionou benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (trifluorometil)piperidina-1-carboxilato como um sólido amarelo. MS:
(ESI, m/z): 403 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil (3-(trifluorometil)piperidin-3-il)carbamato
[527] Uma mistura de benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-3- (trifluorometil)piperidina-1-carboxilato (90 mg, 0,21 mmol) e Pd / C (10 mg, 10%) em EtOAc (5 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil (3- (trifluorometil)piperidin-3-il)carbamato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 269 [M+H]+ . Intermediário 38. terc-Butil (4-(trifluorometóxi)pirrolidin-3- il)carbamato Etapa 1 Etapa 2 Selectfluor, AgOTf, KF, 2-Fluoropiridina Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. Benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
[528] Uma solução de benzil 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carboxilato (5 g, 22,81 mmol), NaN3 (3 g, 46,15 mmol), NH4Cl (1,23 g, 22,99 mmol) em MeOH (60 mL) e água (10 mL) foi agitada durante 16 h a 65°C. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o valor de pH foi ajustado para 7-8 com NaOH aq. 0,5N. A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 263 [M+H]+. Etapa 2. Benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-hidroxipirrolidina- 1-carboxilato
[529] Uma solução de benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato (6 g, 22,88 mmol), 1 N NaOH (46 mL, 46 mmol), PMe3 (1M em THF) (70 mL, 70 mmol), e (Boc)2O (15,0 g, 68,73 mmol) em THF (228 mL) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com 50 mL de água e foi extraída com CH2Cl2 (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Taxa de fluxo: 50 mL / min; Gradiente: 0% B a 70% B em 40 min) gerou benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)- 4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 337 [M+H]+. Etapa 3. Benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- (trifluorometóxi)pirrolidina-1-carboxilato
[530] Uma solução de benzil 3-((tert-butoxicarbonil)amino)-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato (1 g, 2,97 mmol), Selectfluor® (5,26 g, 14,85 mmol), AgOTf (7,6 g, 29,7 mmol), KF (1,72 g, 29,61 mmol), 2- fluoropiridina (2,88 g, 29,66 mmol) e TMS-CF3 (4,22 g, 29,68 mmol) em EtOAc (14 mL) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados com CH2Cl2 (3 x 50 mL). O filtrado combinado foi concentrado sob vácuo e purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Taxa de fluxo: 50 mL / min; Gradiente: 0% B a 80 % B em 40 min) para dar benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- (trifluorometóxi)pirrolidina-1-carboxilato como óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 405 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil (4-(trifluorometóxi)pirrolidin-3-il)carbamato
[531] Uma mistura de benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- trifluorometóxi)pirrolidina-1-carboxilato (190 mg, 0,47 mmol) e Pd/C (20 mg, 10%) em EtOAc (10 mL) foi agitada por 2 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil(4-
(trifluorometóxi)pirrolidin-3-il)carbamato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 271 [M+H]+. Intermediário 39.4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidina Etapa 1 Etapa 2 Etapa 1. 1-Benzil-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidina
[532] Uma solução de 1-benzilpiperidin-4-ol (1 g, 5,23 mmol), imidazol (712 mg, 10,46 mmol) e cloreto de terc-butildimetilsilil (867 mg, 5,75 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente e depois diluída com 20 mL de água. A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou 1-benzil-4-(terc- butildimetilsililóxi)piperidina como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 306 [M+H]+. Etapa 2. 4-(terc-Butildimetilsililóxi)piperidina
[533] Uma mistura de 1-benzil-4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidina (500 mg, 1,64 mmol) e Pd / C (50 mg, 10%) em EtOAc (20 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar 4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidina como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 216 [M+H]+. Intermediário 40. 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-metilpiperidina
[534] Uma solução de 3-metilpiperidin-3-ol (500 mg, 3,91 mmol), cloreto de terc-butildimetilsilil (497 mg, 3,30 mmol) e Et3N (837 mg, 8,27 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada durante 24 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de 50 mL de água. A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com gradiente de EtOAc / éter de petróleo de 1:20 a 1:5) proporcionou 3-((terc-butildimetilsilil)óxi)-3-metilpiperidina como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 230 [M+H]+. Intermediário 41. terc-Butil 7-hidróxi-5-oxa-2-azaspiro[3.4]octano- 2-carboxilato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. terc-Butil 3-(2-etóxi-2-oxoetilideno)azetidina-1-carboxilato
[535] A uma solução de etil 2-(dietoxifosforil)acetato (26,2 g, 116,86 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado NaH (4,68 g, 117,01 mmol, 60% de dispersão em óleo) em porções a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. À mistura de reação foi adicionado terc-butil 3-oxoazetidina-1-carboxilato (10 g, 58,41 mmol) com agitação a 0°C. A solução resultante foi agitada durante umadicional de 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de 30 mL de uma mistura de água / gelo. A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 3-(2-etoxi -2- oxoetilideno)azetidina-1-carboxilato como óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 242 [M+H]+.
Etapa 2: 2-(terc-Butil) 8-etil 7-oxo-5-oxa-2-azaspiro[3.4]octano-2,8- dicarboxilato
[536] A uma solução de NaH (1,2 g, 30,00 mmol, 60% de dispersão em óleo) em Et2O (20 mL) foi adicionado metil 2-hidroxiacetato (2,69 g, 29,86 mmol) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 20 mL de DMSO e terc-butil 3-(2-etóxi-2- oxoetilideno)azetidina-1-carboxilato (6 g, 24,87 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 4-5 com ácido clorídrico (1 N). A mistura resultante foi extraída com Et2O (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com gradiente de 1:10 a 1:5 de EtOAc / éter de petróleo) proporcionou 2-(terc-butil) 8-etil 7-oxo-5-oxa-2-azaspiro[3.4]octano-2,8- dicarboxilato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 300 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil 7-oxo-5-oxa-2-azaspiro [3.4] octano-2- carboxilato
[537] Uma solução de 2-(terc-butil) 8-etil 7-oxo-5-oxa-2- azaspiro[3,4]octano-2,8-dicarboxilato (4 g, 13,4 mmol) e NaCl (1,33 g, 22,76 mmol) em DMSO / água (10:1, 20 mL) foi agitada durante 2 h a 120°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta com 20 mL de água. A mistura resultante foi extraída com Et2O (4 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 7-oxo-5-oxa-2-azaspiro[3.4]octano-2-carboxilato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 228 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil 7-hidróxi-5-oxa-2-azaspiro [3.4] octano-2- carboxilato
[538] A uma solução de terc-butil 7-oxo-5-oxa-2- azaspiro[3.4]octano-2-carboxilato (1,1 g, 4,84 mmol) em THF (8 mL) foi adicionado NaH (276 mg, 7,49 mmol) em porções a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A reação foi extinta com 50 mL de uma mistura de água / gelo. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; fase móvel A: água (0,5% TFA), B: ACN; Gradiente: 0% a 50% B ao longo de 35 min) proporcionou terc-butil 7- hidróxi-5-oxa-2-azaspiro[3.4]octano-2-carboxilato como óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 230 [M+H]+. Intermediário 42. Benzil (R)-(7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirano[3,2- c]piridin-3-il)carbamato Etapa 1 Etapa3 Etapa 2 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7 Etapa 1. (4,6-Dicloropiridin-3-il)metanol
[539] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado 4,6-dicloronicotinaldeído (8 g, 43,18 mmol) e etanol (200 mL). NaBH4 (5,2 g, 141,21 mmol) foi adicionado em porções a 0°C. Em seguida, a solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A reação foi então extinta pela adição de água (200 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 300 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 acetato de etil / éter de petróleo) para dar ((4,6-dicloropiridin-3- il)metanol como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 178,180 [M+H]+. Etapa 2. 5-(bromometil)-2,4-dicloropiridina
[540] Em um frasco de fundo redondo de 3 tubuladuras de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (4,6-dicloropiridin-3-il)metanol (5 g, 26,68 mmol), DCM (100 mL) e PBr3 (7,7 g, 28,45 mmol). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 40°C em um banho de óleo. Após resfriamento a 25°C, a reação foi então extinta pela adição de água (120 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 150 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:30 acetato de etil / éter de petróleo) para dar 5- (bromometil)-2,4-dicloropiridina como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 240, 242, 244 [M+H]+. Etapa 3. (2R,5S)-2-((4,6-Dicloropiridin-3-il)metil)-5-isopropil-3,6- dimetóxi-2,5-di-hidropirazina
[541] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S)-3,6-dimetóxi-2-(propan-2-il)-2,5-di-hidropirazina (3 g, 15,47 mmol) e THF (200 mL). Uma solução de n-BuLi em n-hexano (2,5 M) (9,8 mL, 24,5 mmol) foi adicionada a -80°C em um banho de nitrogênio líquido. A solução resultante foi agitada durante 30 min a -80°C em um banho de nitrogênio líquido. Em seguida, foi adicionada uma solução de 5- (bromometil)-2,4-dicloropiridina (4,7 g, 18,53 mmol) em THF (10mL). A solução resultante foi deixada reagir, com agitação, por mais 1 h enquanto a temperatura era mantida a -80°C em um banho de nitrogênio líquido. A reação foi então extinta pela adição de 120 mL de cloreto de amônio (sat. aq.). A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 150 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar (2R,5S)-2-[(4,6-dicloropiridin-3- il)metil]-3,6- dimetóxi-5-(propan-2-il)-2,5-di-hidropirazina como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 344, 346 [M+H]+. Etapa 4. Metil (2R)-2-amino-3-(4,6-dicloropiridin-3-il)propanoato
[542] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado (2R,5S)-2-[(4,6-dicloropiridin-3-il)metil]-3,6-dimetóxi-5-(propan-2-il)-2,5- di-hidropirazina (3,5 g, 9,66 mmol), ácido clorídrico (0,3 M) (70 mL) e ACN (80 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A reação foi então extinta pela adição de 100 mL de bicarbonato de sódio (sat. aq.). A mistura resultante foi extraída com 2 x 150 mL de DCM e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar metil (2R)-2-amino- 3-(4,6-dicloropiridin-3-il)propanoato como óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 249, 251 [M+H]+. Etapa 5. (2R)-2-Amino-3-(4,6-dicloropiridin-3-il)propan-1-ol
[543] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado metil (2R)-2-amino-3-(4,6-dicloropiridin-3-il)propanoato (1,5 g, 5,72 mmol) e metanol (50 mL). NaBH4 (690 mg, 18,24 mmol) foi adicionado em porções a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25°C. A reação foi então extinta pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 metanol / DCM) para proporcionar (2R)-2- amino-3-(4,6-dicloropiridin-3-il)propan-1-ol como um sólido branco. MS:
(ESI, m/z): 221, 223 [M+H]+. Etapa 6. (R)-7-Cloro-3,4-di-hidro-2H-pirano[3,2-c]piridin-3-amina
[544] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2R)-2-amino-3- (4,6-dicloropiridin-3-il)propan-1-ol (1 g , 4,30 mmo), hidreto de sódio (271 mg, 6,78 mmol, 60%) e DMSO (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 50°C em um banho de óleo. Após resfriamento a 25°C, a reação foi então extinta pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (0,1% de ácido fórmico), B: ACN; Taxa de fluxo: 50 mL / min; Gradiente: 0% B a 30% B em 30 min). A fração recolhida foi concentrada sob vácuo para dar (R)-7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirano[3,2-c]piridin-3- amina como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 185, 187 [M+H]+. Etapa 7. Benzil (R)-(7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirano[3,2-c]piridin-3- il)carbamato
[545] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado (R)-7- cloro-3,4-di-hidro-2H-pirano[3,2-c]piridin-3-amina (500 mg, 2,57 mmol, acetato de etil (15 mL, 153,23 mmol), água (15 mL), cloroformato de benzil (558 mg, 3,27 mmol) e carbonato de potássio (751 mg, 5,43 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi extraída com 3 x 20 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar benzil (R)-(7-cloro-3,4-di-hidro-2H- pirano[3,2-c]piridina-3-il)carbamato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 319, 321 [M+H]+.
Intermediário 43. Benzil (R)-(7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-3-il)carbamato Etapa 3 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1. 3-(Bromometil)-2,6-dicloropiridina
[546] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 500 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2,6-dicloropiridin-3-il) metanol (10 g, 56,17 mmol), DCM (200 mL) e PBr3 (15,3 g, 56,52 mmol). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 40°C em um banho de óleo. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 com NH4HCO3 (sat. aq.). A mistura resultante foi extraída com 3 x 200 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 a 1:5 de acetato de etil / éter de petróleo) para dar 3-(bromometil)-2,6- dicloropiridina como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 240, 242, 244 [M+H]+. Etapa 2. (2R,5S)-2-((2,6-Dicloropiridin-3-il)metil)-5-isopropil-3,6- dimetóxi-2,5-di-hidropirazina
[547] Em dois frascos de fundo redondo 3 gargalos de 250 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocado (2S)-3,6-dimetóxi-2-(propan-2-il)-2,5-di-hidropirazina (2 g, 10,86 mmol) e THF (15 mL). Seguiu-se a adição de butil-lítio (2,5 M) (6,5 mL, 16,25 mmol) a -78°C. A solução resultante foi agitada durante 30 min. A isto foi adicionado 3-(bromometil)-2,6-dicloropiridina (2,62 g, 10,88 mmol). A solução resultante foi agitada durante mais 1 h a -78°C. A reação foi então extinta pela adição de 5 mL de NH4HCO3 (saturado) e a mistura foi diluída com 10 mL de H2O. A mistura resultante de dois lotes foi combinada e extraída com 3 x 50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1/5 de acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar (2R,5S)-2-((2,6-dicloropiridin-3-il)metil)-5- isopropil-3,6-dimetóxi-2,5-di-hidropirazina como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 344, 346 [M+H]+. Etapa 3. Metil (R)-2-amino-3-(2,6-dicloropiridin-3-il)propanoato
[548] Em um frasco de fundo redondo de 500 mL, foi colocado (2R, 5S)-2-((2,6-dicloropiridin-3-il)metil)-5-isopropil-3,6-dimetóxi-2,5-di- hidropirazina (5,4 g, 16,35 mmol), acetonitrila (100 mL) e ácido clorídrico (0,3 N) (157 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 24°C. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com 3x100 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 a 1:1 acetato de etil / éter de petróleo) para fornecer metil (R)-2-amino-3-(2,6- dicloropiridin-3-il)propanoato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 249, 251 [M+H]+. Etapa 4. (R)-2-Amino-3-(2,6-dicloropiridin-3-il)propan-1-ol
[549] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, foi colocado metil (R)-2-amino-3-(2,6-dicloropiridin-3-il)propanoato (3,2 g, 12,85 mmol), metanol (15 mL), THF (60 mL) e NaBH4 (1,46 g, 39,65 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 24°C. A reação foi então extinta pela adição de 5 mL de água. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com 50 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3 x 50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo.
O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:20 metanol / DCM) para proporcionar (R)-2-amino-3-(2,6- dicloropiridin-3-il)propan-1-ol como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 221, 223 [M+H]+. Etapa 5. (R)-7-Cloro-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-3-amina
[550] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL equipado com um frasco de hidrogênio, foi colocado (R)-2-amino-3-(2,6-dicloropiridin-3- il)propan-1-ol (2,6 g, 11,76 mmol) e DMSO (30 mL). Seguiu-se a adição de hidreto de sódio (706 mg, 29,42 mmol, 60%) a 0°C. A solução resultante foi agitada a 24°C durante 30 min e depois agitada durante a noite a 50°C. Após resfriamento a 25°C, a reação foi então extinta pela adição de 60 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3 x 60 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Taxa de fluxo: 50 mL / min; Gradiente: 0% B a 30% B em 30 min). A fração recolhida foi concentrada sob vácuo para dar (R)-7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-3-amina como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 185, 187 [M+H]+. Etapa 6. Benzil (R)-(7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-3- il)carbamato
[551] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, foi colocado (R)- 7-cloro-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-3-amina (1,3 g, 6,34 mmol), etil acetato (15 mL), água (10 mL), carbonato de potássio (1,95 g, 14,11 mmol) e cloroformato de benzil (1,44 g, 8,44 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A reação foi então extinta pela adição de 30 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3x30 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por recristalização de éter. de petróleo. Os sólidos foram recolhidos por filtração para dar benzil (R)-(7-cloro-3,4-di-hidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)carbamato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 319, 321 [M+H]+.
[552] Intermediário 44. terc-Butil 4-[(3R)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- fluoropiperidina-1-carboxilato CH3MgBr, BH3, NaBH4 O THF, -78°C O THF, 65°C O Br Br Br O2N O2N H2N Step 11 Etapa Step 2 Etapa 2 CbzCl, K2CO3
O EtOAc/H2O Cbz Br
N Step 3 H Etapa 3 Etapa 1. 7-bromo-4-metil-3-nitro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano
[553] A uma solução de 7-bromo-3-nitro-2H-cromeno (2,2 g, 8,59 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado CH3MgBr (1 M em THF) (13 mL, 13,00 mmol) a -78°C. A solução resultante foi agitada durante 20 min a -78°C. A reação foi então extinta pela adição de 20 mL de solução de NH4Cl aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída com 3 x 50 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com éter de petróleo / acetato de etil 3:1) para proporcionar 7-bromo-4-metil-3- nitro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano como um óleo amarelo. GCMS: (ESI, m/z): 271, 273 [M+H]+. Etapa 2. 7-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-amina
[554] A uma solução de BH3-THF (1M) (40 mL, 40,00 mmol) e NaBH4 (1,26 g, 33,30 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado 7-bromo-4- metil-3-nitro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano (900 mg, 3,31 mmol). A mistura resultante foi agitada num tubo vedado durante 16 h a 75 ° C. Em seguida, foi adicionado metanol (40 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 6 h a 80 ° C. Após resfriamento a 25°C, o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com 50 mL de gelo/água. A mistura resultante foi extraída com 3 x 50 de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase inversa (Coluna: C18 sílica gel; Fase móvel A: água (0,05% TFA), B: ACN; Gradiente: 0% B a 40% acima de 45 min) para proporcionar 7-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- amina como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 242, 244 [M+H]+. Etapa 3. Benzil N-(7-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- il) carbamato
[555] Uma solução de 7-bromo-4-metil-3,4-di-hidro- 2H-1- benzopiran-3-amina (500 mg, 2,07 mmol) e CbzCl (423 mg, 2,48 mmol) em acetato de etil (8 mL) e uma solução de carbonato de potássio (567 mg, 4,10 mmol) em água (8 mL) foi agitada durante 1 h a 25°C. A solução resultante foi diluída com 20 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3 x 20 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3:1 éter de petróleo / acetato de etil) para proporcionar benzil N-(7-bromo-4-metil-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- il)carbamato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 376, 378 [M+H]+. Intermediário 45. terc-Butil 6-((tert-butildimetilsilil)óxi)-1,4- diazepano-1-carboxilato tolueno imidazol Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
Etapa 1. 1,4-Dibenzil-1,4-diazepan-6-ol
[556] Uma solução de 1,3-dibromopropan-2-ol (12,37 g, 56,77 mmol), benzil(2- (benzilamino)etil)amina (13,56 g, 56,42 mmol) e Et3N (17,17 g, 169,68 mmol) em tolueno (50 mL) foi agitada durante 48 h a 120 C. Após resfriamento a 25 C, a reação foi então extinta pela adição de 100 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 2 x 100 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:2 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar 1,4-dibenzil-1,4- diazepan-6-ol como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 297 [M+H]+. Etapa 2. 1,4-Dibenzil-6-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1,4-diazepano
[557] Uma solução de 1,4-dibenzil-1,4-diazepan-6-ol (2,0 g, 6,61 mmol), imidazol (900 mg, 13,22 mmol) e TBS-Cl (1,2 g, 7,96 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 16 h a 25°C. A reação foi então extinta pela adição de 50 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 2 x 50 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar 1,4-dibenzil-6-((terc- butildimetilsilil)óxi)-1,4-diazepano como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 411 [M+H]+. Etapa 3. 6-((terc-Butildimetilsilil)óxi)-1,4-diazepano
[558] Uma mistura de 1,4-dibenzil-6-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1,4- diazepano (1,5 g, 3,47 mmol) e Pd(OH)2 sobre carbono (20 mg, 10%) em acetato de etil (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 28 h a 20°C. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 6-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1,4- diazepano como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 231 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil 6-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1,4-diazepano-1-
carboxilato
[559] Uma solução de 6-((terc-butildimetilsilil)óxi)-1,4-diazepano (1,2 g, 4,95 mmol), Boc2O (700 mg, 3,21 mmol) e trietilamina (500 mg, 4,94 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada durante 2 h a -40°C em um banho de gelo seco / etanol e agitada por mais 1 h a 20°C. A reação foi então extinta pela adição de 40 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 2 x 40 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 metanol/DCM) para proporcionar terc-butil 6-((terc-butildimetilsilil) óxi)-1,4-diazepano-1-carboxilato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 331 [M+H]+. Intermediário 46. terc-Butil 6-((tert-butildimetilsilil)óxi)-1,4- diazepano-1-carboxilato
[560] A uma solução de terc-butil 2-(hidroximetil)piperazina-1- carboxilato (1 g, 4,39 mmol) e trietilamina (1,53 mL, 10,98 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado terc-butil (cloro) dimetilsilano (693 mg, 4,60 mmol). A solução resultante foi agitada durante a noite a 20 °C. A reação foi então extinta pela adição de 20 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3 x 20 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 20:1 etil DCM/metanol) para proporcionar terc- butil 6-((tert-butildimetilsilil)óxi)-1,4-diazepano-1-carboxilato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 331 [M+H]+. Intermediário 47-1. Benzil N-[2-[(trifluorometano)sulfoniloxi]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato Intermediário 47-2. Benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)-
5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il] carbamato Intermediário 47-3. Benzil N-[(6R)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato Método 1. Separação quiral Etapa 1 Etapa 2 acetona Etapa 4 Etapa 3 Separação quiral Etapa 5 Intermediário 47-1 Etapa 6 Intermediário 47-2 Intermediário 47-3 Etapa 1. 7',8'-Di-hidro-5'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-2'-ol
[561] Uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-ona (50,0 g, 320 mmol), etil prop-2-inoato (68 mL, 672 mmol) e uma solução de NH3 em MeOH (230 mL, 7M) em isopropanol (1,3 L) foi agitada durante 14 h a 130°C. A mistura de reação foi resfriada a 20°C. O solvente foi removido sob vácuo. Os sólidos foram recolhidos por filtração. A torta foi lavada com 2 x 30 mL de éter de petróleo e seca sob vácuo para dar 7', 8'-di- hidro-5'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-2'-ol como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z): 208 [M+H]+. Etapa 2. 7',8'-Di-hidro-5'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-2'-il trifluorometanossulfonato
[562] A uma solução de 7',8'-di-hidro-5'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'- quinolina]-2'-ol (24,0 g, 116 mmol) e trietilamina (64,4 mL, 464 mmol) em DCM (500 mL) foi adicionada uma solução de anidrido trifluorometanossulfônico (58,4 mL, 347 mmol) em DCM (100 mL) a 10°C. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 20°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3:1 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar 7',8'-di-hidro-5'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-2'-il trifluorometanossulfonato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 340 [M+H]+. Etapa 3. 6-Oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il trifluorometanossulfonato
[563] Uma solução de trifluorometanossulfonato de 7',8'-di-hidro- 5'H-espiro[1,3-dioxolano-2,6'-quinolina]-2'-il (35,0 g, 103 mmol) e ácido clorídrico (206 mL, 1N) em acetona (300 mL) foi agitada durante 1 h a 75°C. A mistura foi resfriada a 20°C. A acetona foi concentrada sob vácuo. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 7-8 com NaHCO3 (sat., aq.). A mistura resultante foi extraída com 3 x 100 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por recristalização com 100 mL da mistura solvente de acetato de etila e pet. éter (10:1) para dar 6-oxo-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il trifluorometanossulfonato como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z): 296 [M+H]+. Etapa 4. 6-Amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il trifluorometanossulfonato
[564] Uma mistura de trifluorometanossulfonato de 6-oxo-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-2-il (16,0 g, 54,2 mmol) e NH4OAc (50,1 g, 650 mmol) em metanol (250 mL) foi agitada durante 1 h em 20 °C. NaBH3CN (4,10 g, 65,2 mmol) foi adicionado em porções a 10 °C. A mistura resultante foi deixada reagir por 13 h em 20 °C. A reação foi então extinta pela adição de 50 mL de água / gelo. O solvente foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com 100 mL de ácido clorídrico (1N). A mistura resultante foi extraída com 2 x 100 mL de DCM. O valor de pH da fase aquosa foi ajustado para 10 com Na2CO3 (sat., aq.). A fase aquosa foi extraída com 4 x 100 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il trifluorometanossulfonato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 297 [M+H]+. Etapa 5. Benzil N-[2-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato
[565] Uma mistura de 6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il trifluorometanossulfonato (12,0 g, 40,5 mmol), carbonato de potássio (14,0 g, 101 mmol) e CbzCl (7,4 mL, 52,8 mmol) em acetato de etil (100 mL) foi agitada durante 2 h a 20°C. A reação foi então extinta pela adição de 100 mL de água / gelo. A mistura foi extraída com 3 x 100 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por recristalização com 80 mL da mistura solvente de acetato de etila e éter de petróleo (10:1) para dar benzil N-[2- [(trifluorometano)sulfoniloxi]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. Etapa 6. Benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato e benzil N-[(6R)-2- (trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]carbamato
[566] O racemato benzil N-[2-(trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-1) (7,00 g, 16,3 mmol) foi separado por SFC (Coluna: Chiralpak AD -H SFC, 5 x 25 cm, 5 µm; Fase móvel, A: CO2: 55% e B: MeOH: 45%; Taxa de fluxo: 150 mL/min). O primeiro isômero de eluição (RT = 4,23 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar benzil N-[(6S)-2- (trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-2) como um sólido esbranquiçado. E o segundo isômero de eluição (RT = 5,16 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar benzil N-[(6R)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-3) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z) para ambos os isômeros: 431 [M+H]+. Intermediário 47-2. Benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il] carbamato Método 2. Resolução quiral Etapa 1 Etapa 2 Intermediário 47-2 Etapa 1. (S)-6-Amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il trifluorometanossulfonato
[567] Uma solução de 6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il trifluorometanossulfonato (183 g, 525,65 mmol) e ácido L-(-)- mandélico (39,99 g, 262,83 mmol) em EtOH (1830 mL) foi agitada a 70 C por 2 h. A mistura foi deixada resfriar até 25 C lentamente e agitada durante a noite. O precipitado que se formou foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para proporcionar o sal quiral como um sólido branco . O sal foi dissolvido em H2O (350 mL) e o valor de pH da fase aquosa foi ajustado para 12 - 14 com NaOH (1 N, aq). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para proporcionar a base livre da amina quiral (S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il trifluorometanossulfonato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 297 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 mHz) δ(ppm): 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,14- 3,11 (m, 1H), 2,97- 2,81 (m, 3H), 2,54-2,52 (m, 1H), 2,61-2,58 (m, 2H), 1,64-1,59 (m, 1H). Etapa 2. Benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il] carbamato
[568] A uma solução de (S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il trifluorometanossulfonato (48,0 g, 162,02 mmol) e K2CO3 (55,98 g, 405,04 mmol) em EtOAc (480 mL) foi adicionado CbzCl gota a-gota CbzCl (35,93 g, 210,62 mmol, 29,94 mL) em 0°C. A mistura foi agitada a 20°C durante 30 min. A reação foi então extinta por água / gelo (150 mL). A mistura foi extraída com acetato de etil (350 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo cru foi triturado com éter de petróleo (200 mL) a 20°C. O precipitado resultante foi recolhido por filtração e seco sob vácuo para proporcionar benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato como um sólido rosa pálido. MS (ESI, m/z): 431 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 mHz) δ(ppm): 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 6H), 5,04 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 16,8 Hz, 4,8 Hz, 1H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,76-2,72 (m, 1H), 2,02- 2,00 (m, 1H), 1,83 -1,75 (m, 1H).
[569] O seguinte intermediário na Tabela 7 foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Intermediário 47-1. Tabela 7:
LRMS Número Estrutura e Nome m/z intermediário [M+H]+ 47-41 457 benzil N-[2'-(trifluorometanossulfonilóxi)-6',7'-di-hidro-5'H- espiro[ciclopropano-1,8'-quinolin]-6'-il]carbamato 1 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, a cetona usada foi 6,9- dioxadispiro [2.1.45.33]dodecan-12-ona, que foi preparada pelo seguinte método: (2-cloroetil)dimetilsulfônio iodeto (88,0 g, 347 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8- ona (60,0 g, 384 mmol) e t-BuOK (88,0 g, 784 mmol) em t-BuOH (1,50 L) ao longo de 4 h. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C.
Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (400 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 400 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa para proporcionar 6,9-dioxadispiro[2.1.45.33]dodecan-12-ona como um óleo amarelo pálido. MS (ESI, m/z): 183 [M+H]+. Intermediário 48-1. cis-terc-Butil N-[4-(metoximetil)pirrolidin-3- il]carbamato; Intermediário 48-2. terc-Butil N-[(3R,4R)-4-(metoximetil)pirrolidin-3- il]carbamato e Intermediário 48-3. Benzil (3R,4R)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]- 4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato separação
SFC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 4 2 isômero eluído 1º isômero eluído Intermediário 48-3 Etapa 3 Intermediário 48-1 Intermediário 48-2 Etapa 1. cis-Benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato
[570] Uma solução de cis-benzil 3-amino-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (2,00 g, 7,99 mmol), Et3N (2,13 mL, 23,7 mmol) e (Boc)2O (2,20 g, 10,1 mmol) em THF (40 mL) e água (20 mL) foi agitada por 2 h a 20 °C. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para dar cis-benzil 3-[[(tert-butóxi)carbonil]amino]-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z): 351 [M+H]+. Etapa 2. cis-Benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato
[571] Uma solução de trimetiloxônio tetrafluoroborato (1,50 g, 10,4 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada a uma solução em agitação de 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno (2,20 g, 10,3 mmol) e cis-benzil 3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (2,20 g, 6,09 mmol) em DCM (100 mL). A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 40°C. O pH da mistura foi ajustado para 4-6 com HCl (3N, aq.). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etil / éter de petróleo 1:1) para proporcionar cisbenzil 3- [[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 365 [M+H]+. Etapa 3. cis-terc-Butil N-[4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato
[572] Uma mistura de cis-benil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato (1,00 g, 2,74 mmol) e paládio sobre carbono (1,00 g, 10%) em acetato de etil (50 mL) foi agitada durante 1 h a 20°C sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar cis-terc- butil N-[4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (Intermediário 48-1) como óleo amarelo (bruto). MS (ESI, m/z): 231 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil N-[(3R,4R)-4-(metoximetil)pirrolidin-3- il]carbamato
[573] O racemato cis-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato foi separado em seus enantiômeros por SFC (coluna: Chiralpak IA-SFC, 5 x 25 cm, 5 µm; Fase móvel, A: CO2: 70% e B: MeOH (contendo NH3 2 mM em MeOH): 30%; Taxa de fluxo: 150 mL / min). O primeiro isômero de eluição (RT = 3,91 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar benzil (3S,4S)-3- [[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato como um sólido amarelo. O segundo isômero de eluição (RT = 5,04 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar benzil (3R,4R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato (Intermediário 48-3) como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 365 [M+H]+.
[574] Uma mistura de benzil (3R,4R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato (Intermediário 48-3) (0,800 g, 2,20 mmol) e paládio em carbono (0,800 g, 10%) em acetato de etil (30 mL) foi agitado durante 1 h a 25°C sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil N-[(3R,4R)-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (Intermediário 48-2) como um óleo amarelo (bruto). MS (ESI, m/z): 231 [M+H]+. Intermediário 48-3. Benzil (3R,4R)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]- 4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato Método 2.
Ácido fórmico tolueno tolueno Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
1. xileno Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Separação
SFC Etapa 7 Etapa 8 1º isômero eluído 2º isômero eluído Intermediário 48-3 Etapa 1. Benzil N-(2,2-dimetoxietil)carbamato
[575] Uma solução de 2,2-dimetoxietan-1-amina (1600 g, 15,22 mol) em tolueno (8 L), foi adicionada a uma solução de NaOH (858 g, 21,45 mol) em água (4,42 L). Seguiu-se a adição de CbzCl (2598 g, 15,23 mol) gota a gota com agitação a <20 oC. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A camada orgânica foi separada e lavada com 3x5 L de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para proporcionar benzil N-(2,2-dimetoxietil)carbamato como um sólido branco. Etapa 2. Benzil N-(2,2-dimetoxietil)-N-(prop-2-en-1-il)carbamato
[576] A uma solução de benzil N-(2,2-dimetoxietil)carbamato (1700 g, 7,10 mol), KOH (1755 g, 31,28 mol) e cloreto de benziltrietilamônio (32,37g, 142,1 mmol) em tolueno (7,82 L) foi adicionado 3-bromoprop- 1-eno (1117,4 g, 9,24 mol) gota a gota com agitação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. Dois lotes foram executados em paralelo. A reação foi então extinta pela adição de 10 L de água. A solução resultante foi extraída com 2x7 L de tolueno e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 2x10 L de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter benzil N- (2,2-dimetoxietil)-N-(prop-2-en-1-il)carbamato como óleo amarelo pálido. Etapa 3. Benzil N-(2-oxoetil)-N-(prop-2-en-1-il)carbamato
[577] Uma solução de benzil N-(2,2-dimetoxietil)-N-(prop-2-en-1- il)carbamato (3900 g, 13,96 mol) em ácido fórmico a 88% (5460 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente . A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 20 L de acetato de etila, lavado com 4x10 L de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter benzil N- (2-oxoetil)-N-(prop-2-en-1-il)carbamato como óleo marrom.
Etapa 4. Benzil N-[2-(hidróxi-imino)etil]-N-(prop-2-en-1- il)carbamato
[578] A uma solução de benzil N-(2-oxoetil)-N-(prop-2-en-1- il)carbamato (1700 g, 7,29 mol) e NH2OH-HCl (638 g, 9,18 mol) em ACN (9,52 L) foi adicionada uma solução de NaOAc (669 g, 8,16 mol) em H2O (4,96 L). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. Dois lotes foram executados em paralelo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e extraída com 3x10 L de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas. A fase orgânica foi lavada com 3x5 L de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:9 EtOAc / éter de petróleo) para proporcionar benzil N-[2-(hidróxi-imino)etil]-N-(prop-2-en-1- il)carbamato como óleo incolor. Etapa 5. cis-Benzil 3-amino-4-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato
[579] Uma solução de benzil N-[2-(hidróxi-imino)etil]-N-(prop-2-en- 1-il)carbamato (1200 g, 4,83 mol) e xileno (6 L) foi agitado durante a noite em 130 oC. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. HOAc (6 L) foi adicionado à mistura. Em seguida, Zn (1200 g, 18,35 mol) foi adicionado à mistura a 15 oC. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente em banho-maria. Dois lotes foram executados em paralelo. Os lotes foram combinados e filtrados. A torta filtrada foi lavada com xileno. O filtrado combinado foi diluído com 20 L de água. A mistura foi extraída com xileno (4x5 L). A fase aquosa estava concentrada sob vácuo. O valor do pH do resíduo foi ajustado para 9- 10 com carbonato de sódio saturado. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi extraído com 5 L de THF e concentrado sob vácuo para proporcionar cis-benzil 3-amino-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato como óleo marrom.
Etapa 6. cis-Benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato
[580] A uma solução de cis-benzil 3-amino-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (900 g, 3,60 mol) e trietilamina (728 g, 7,19 mol) em metanol (9 L) foi adicionado di-terc-butil dicarbonato (863 g, 3,95 mol) gota a gota com agitação a temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 2:3 EtOAc / éter de petróleo) para proporcionar cis-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato como um sólido branco. Etapa 7. cis-Benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato
[581] A uma mistura de cis-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato (600 g, 1,71 mol) e 2,6-di-terc- butil-4-metilpiridina (1406 g, 6,85 mol) em DCM (12 L) foi adicionado tetrafluoroborato de trimetiloxônio (506,5 g, 3,42 mol). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3:7 EtOAc / éter de petróleo) para proporcionar cis-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato como um sólido branco. Etapa 8. Benzil (3R,4R)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato
[582] O racemato cis-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato foi separado em seus enantiômeros por SFC (coluna: Lux 5 µm Amilose-1, 5x25 cm, 5 µm; Fase móvel A: CO2: 50%, e B: MeOH: 50%; Taxa de fluxo: 160 mL/min). O primeiro isômero de eluição (RT = 4,2 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar benzil (3S,4S)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 387 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7,31-7,44 (m, 5H), 5,14-5,36 (m, 3H), 4,28 (s, 1H), 3,46-3,70 (m, 4H), 3,32-3,46 (m, 5H), 2,54 (s, 1H), 1,47 (s, 9H).
[583] O segundo isômero de eluição (RT = 5,7 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar benzil (3R,4R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato (Intermediário 48-3) como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 387 [M+Na]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7,33-7,40 (m, 5H), 5,09- 5,40 (m, 3H), 4,28 (s, 1H), 3,46-3,73 (m, 4H), 3,32-3,46 (m, 5H), 2,53- 5,55 (m, 1H), 1,46 (s, 9H). Intermediário 49. terc-Butil ((3S,4S)-4-(metóxi-d3)pirrolidin-3- il)carbamato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. Benzil (3S,4S)-3-azido-4-(metóxi-d3)pirrolidina-1- carboxilato
[584] A uma solução de benzil (3S, 4S)-3-azido-4-hidroxipirrolidina- 1-carboxilato (202,7 mg, 0,773 mmol) em DMF anidro (5 mL) foi adicionado NaH (dispersão de 60% em óleo mineral, 37,1 mg, 0,927 mmol). A reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, foi adicionado iodometano-d3 (0,058 mL, 0,927 mmol) e a reação foi agitada a 22°C durante 6 h. A reação foi diluída com 5 mL de EtOAc e lavada com 2 x 3mL de H2O. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4anidro, filtrada, e concentrada para proporcionar benzil (3S,4S)-3-azido-4-(metóxi-d3)pirrolidina-1- carboxilato bruto como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 280 [M+H]+. Etapa 2. Benzil (3S,4S)-3-amino-4-(metóxi-d3)pirrolidina-1- carboxilato
[585] Uma solução de benzil (3S,4S)-3-azido-4-(metóxi- d3)pirrolidina-1-carboxilato (215,8 mg, 0,773 mmol) e trifenilfosfina (223 mg, 0,850 mmol) em THF (1,405 mL) e água (0,14 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A reação foi então aquecida a 50°C durante 5 h. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: Waters XBridge Prep C18 OBD 5 µm, 19x50 mm; gradiente de Fase Móvel 0% a 35% ACN, 0,1% de ácido fórmico ao longo de 8 min; Taxa de fluxo: 23 mL / min) para proporcionar benzil (3S,4S)-3-amino-4- (metóxi-d3)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 254 [M+H]+. Etapa 3. Benzil (3S,4S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metóxi- d3)pirrolidina-1-carboxilato
[586] Uma solução de benzil (3S,4S)-3-amino-4-(metóxi- d3)pirrolidina-1-carboxilato (217 mg, 0,858 mmol), Et3N (225 µl, 1,61 mmol), e Boc2O (0,299 mL, 1,29 mmol) em THF (1,43 mL) e água (1,43 mL) foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com 2 x 30 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidro, filtradas, e concentradas sob vácuo para proporcionar benzil (3S,4S)-3-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-(metóxi-d3)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 354 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil ((3S,4S)-4-(metóxi-d3)pirrolidin-3-il)carbamato
[587] Uma mistura de benzil 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- metoxipirrolidina-1-carboxilato (200 mg, 0,57 mmol) e Pd/C (200 mg,
10%) em EtOAc (10 mL) foi agitada por 3 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e lavados com 3 x 10 mL de EtOAc. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar terc-butil N-(4-metoxipirrolidin-3-il)carbamato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 220 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 8,04-8,26 (m, 1H), 4,41-4,86 (m, 1H), 3,93-4,22 (m, 1H), 3,09- 3,92 (m, 3H), 1,46 (s, 9H). Intermediário 50. Benzil N-(7-cloro-6,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il)carbamato tolueno, 125ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. 4-Cloro-3,5-difluoro-2-hidroxibenzaldeído
[588] Uma solução de 3-cloro-2,4-difluorofenol (4,00 g, 23,6 mmol) e HMTA (6,60 g, 47,2 mmol) em TFA (60 mL) foi agitada durante 3h a 100 ° C. Após resfriamento a 0 °C, H2SO4 (10 mL) conc. e H2O (50 mL) foram adicionados à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2h a 20 °C e depois diluída com H2O (40 mL). O valor de pH da mistura foi ajustado para 7-8 com dibutilamina. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1: 5 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar 4- cloro-3,5-difluoro-2-hidroxibenzaldeído como um sólido esbranquiçado. GCMS (ESI, m/z): 192,194 [M+H]+.
Etapa 2. 7-cloro-6,8-difluoro-3-nitro-2H-cromeno
[589] 2-Nitroetan-1-ol (3,72 mL, 51,9 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de 4-cloro-3,5-difluoro-2-hidroxibenzaldeído (1,50 g, 7,77 mmol), dibutilamina (0,659 mL, 3,89 mmol) e anidrido ftálico (2,20 g, 14,8 mmol) em tolueno (80 mL) por meio de uma bomba de injeção com a taxa de fluxo de 0,5 mL / h em 125 °C. A solução resultante foi submetida a refluxo por 16h em 125 °C. Após resfriamento a 20 °C, amistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 acetato de etil / éter de petróleo) para dar 7-cloro-6,8-difluoro-3-nitro-2H-cromeno como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 248, 250 [M+H]+. Etapa 3. 7-Cloro-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-amina
[590] Uma mistura de 7-cloro-6,8-difluoro-3-nitro-2H-cromeno (1,30 g, 5,25 mmol), BH3 (40 mL, 1M em THF), e NaBH4 (399 mg, 10,5 mmol) foi agitada durante 16h em 65 °C. MeOH (80 mL) foi adicionado à mistura lentamente a <10 °C. A solução resultante foi agitada por 8h em 80 °C. Após resfriamento a 20 °C, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (5% a 75% em 20 min)) para proporcionar 7-cloro-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-amina como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z): 220, 222 [M+H]+. Etapa 4. Benzil N-(7-cloro-6,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il)carbamato
[591] CbzCl (0,500 mL, 3,55 mmol) foi adicionado a uma mistura de 7-cloro-6,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-amina (650 mg, 2,96 mmol) e carbonato de potássio (822 mg, 5,92 mmol) em acetato de etil (20 mL) e água (20 mL) a <10 °C. A solução resultante foi então agitada durante 1h a 25 °C e diluída com água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar benzil N-(7-cloro-6,8-difluoro-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopirano-3-il)carbamato como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z): 354, 356 [M+H]+. Intermediário 51-1. terc-Butil N-[(3R,4S)-4-(difluorometil)pirrolidin- 3-il] carbamato Intermediário 51-2. terc-Butil N-[(3S,4R)-4-(difluorometil)pirrolidin- 3-il]carbamato tolueno Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 separação
SFC Etapa 7 Etapa 8 Etapa 9 Etapa 9 Intermediário 51-2 Intermediário 51-1 Etapa 1. etil 4,4-difluoro-3-hidroxibutanoato
[592] NaBH4 (34,2 g, 902 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etil (100 g, 602 mmol) em tolueno (1 L) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2h a 0 °C, e depois aquecida até 25 °C e agitada por 16h. A reação foi extinta com água (400 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (2 x 1 L). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para se proporcionar etil 4,4-difluoro-3-hidroxibutanoato como um óleo amarelo claro. GCMS
(ESI, m/z): 168 [M+H]+. Etapa 2. Etil (2E)-4,4-difluorobut-2-enoato
[593] A uma solução de etil 4,4-difluoro-3-hidroxibutanoato(40,0 g, 238 mmol) e Et3N (99,0 mL 712 mmol) em DCM (300 mL) foi adicionado MsCl (28,0 mL, 244 mmol) gota a gota a 0°C. A mistura resultante foi aquecida a 25°C e agitada durante 16 h. A reação foi extinta com água (500 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (500 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar etil (2E)- 4,4-difluorobut-2-enoato como um óleo verde amarelo. GCMS (ESI, m/z): 150 [M+H]+. Etapa 3. trans-Etil 1-benzil-4-(difluorometil) pirrolidina-3- carboxilato
[594] A uma solução em agitação de etil (2E)-4,4-difluorobut-2- enoato (12,0 g, 79,9 mmol) e benzil (metoximetil)[(trimetilsilil)metil]amina (30,7 mL, 120 mmol) em DCM (250 mL) foi adicionada uma solução de TFA (0,59 mL, 5,21 mmol) em DCM(20 mL) gota a gota ao longo de 2 min a 0 °C. A mistura resultante foi aquecida a 25 C e foi agitada durante 14h. A reação foi extinta pela adição de água (500 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de bicarbonato de sódio (sat., 300 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 a 1:5 acetato de etil / éter de petróleo). A fração recolhida foi concentrada sob vácuo para proporcionar transetil 1-benzil-4-(difluorometil)pirrolidina-3- carboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 284 [M+H]+. Etapa 4. trans-Etil 4-(difluorometil) pirrolidina-3-carboxilato
[595] Uma mistura de trans-etil-1-benzil-4-(difluorometil) pirrolidina- 3-carboxilato (5,50 g, 19,4 mmol) e Pd(OH)2/C (2,00 g, 10%) em MeOH (30 mL) foi agitada durante 2h em 25 °C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados para fora e a torta de filtração foi lavada com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar trans-etil 4-(difluorometil)pirrolidina-3- carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 194 [M+H]+. Etapa 5. trans-Benzil 3-(difluorometil)-4- [etoxi(hidróxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato
[596] CbzCl (4,05 g, 23,741 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de trans-etil 4-(difluorometil)pirrolidina-3-carboxilato (3,90 g, 19,8 mmol) e K2CO3 (8,20 g, 59,3 mmol) em H2O (20 mL) e acetato de etil (40 mL) a 0 C. A mistura resultante foi agitada por 1 h em 25 °C. A reação foi extinta pela adição de água (100 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, C18 sílica gel; Fase móvel, A: água (contendo 0,1% de TFA) e B: ACN (0% a 60% em 30 min)) para proporcionar trans-benzil 3- (difluorometil)-4-[etoxi(hidróxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 328 [M+H]+. Etapa 6. ácido trans-1-[(Benzilóxi)carbonil]-4- (difluorometil)pirrolidina-3-carboxílico
[597] A uma solução em agitação de trans-benzil 3-(difluorometil)-4- [etoxi(hidróxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato (6,00 g, 18,0 mmol) em THF (80 mL) e MeOH (20 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (4,30 g, 180 mmol) em água (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. O solvente foi removido sob vácuo. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 5-6 com NH4Cl (sat. aq.). A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de bicarbonato de sódio (sat., 50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 0,1% de TFA) e B: ACN (0% a 60% em 30 min)) para proporcionar ácido trans-1- [(benzilóxi)carbonil]-4-(difluorometil)pirrolidina-3-carboxílico como um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 300 [M+H]+. Etapa 7. trans-Benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (difluorometil)pirrolidina-1-carboxilato
[598] A uma solução em agitação de ácido trans-1- [(benzilóxi)carbonil]-4-(difluorometil)pirrolidina-3-carboxílico (4,00 g, 13,1 mmol) em t-BuOH (100 mL) foram adicionados Et3N (2,73 mL, 19,6 mmol) e DPPA (4,33 g, 15,7 mmol) gota a gota a 0°C. Após a adição,a mistura resultante foi agitada durante 2 h a 80°C. A mistura foi deixada resfriar até 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash reversa (coluna, C18 sílica gel; Fase móvel, A: água (contendo 0,1% de TFA) e B: ACN (0% a 100% em 40 min)) para proporcionar o produto desejado. Foi ainda purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 2:5 THF / éter de petróleo) para proporcionar trans-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (difluorometil)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 371 [M+H]+. Etapa 8. terc-Butil N-[(3S,4R)-4-(difluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato e terc-butil N-[(3R,4S)-4-(difluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato
[599] trans-Benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (difluorometil)pirrolidina-1-carboxilato (1,70 g, 4,58 mmol) foi separado por SFC (Coluna: Chiralpak AD-H SFC, 5x25 cm, 5 µm; Fase móvel, A: CO2 :70% e B: MeOH (contendo 2 mM NH3-MeOH): 30%; Taxa de fluxo: 180 mL / min) para obter o primeiro isômero eluído (RT = 4,23 min) como um sólido branco, a estereoquímica arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3R,4S)-4-(difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato; e o segundo isômero eluído (RT = 6,14 min) como um sólido branco, a estereoquímica arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3S, 4R)- 4-(difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato. MS (ESI, m/z): 371 [M+H]+. Etapa 9. terc-Butil N-[(3S,4R)-4-(difluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato e terc-Butil N-[(3R,4S)-4-(difluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato
[600] Uma mistura de benzil (3S,4R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(difluorometil)pirrolidina-1-carboxilato (650 mg, 1,76 mmol e Pd/C (450 mg, 10%) em acetato de etil (14 mL) foi agitada durante 3 h a 25°C sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil N-[(3S,4R)-4- (difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato como um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 237 [M+H]+.
[601] terc-Butil N-[(3R,4S)-4-(difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato foi obtido de forma similar a partir de benzil (3R,4S)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4- (difluorometil)pirrolidina-1-carboxilato. MS (ESI, m/z): 237 [M+H]+. Intermediário 52-1. terc-Butil 4-[(6S)-6-amino-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]piperazina-1-carboxilato HCl, Dioxano, 100ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 5 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 6 Etapa 7 Etapa 1. Benzil N-benzil-N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato
[602] NaH (260 mg, 6,50 mmol, 60%) foi adicionado emuma solução em agitação de benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-2) (1,00 g, 2,23 mmol) em DMF (5 mL) em porções a 0 C. A mistura resultante foi agitada durante 30 min a 0 C. À mistura acima foi adicionado brometo de benzil (795 mg, 4,56 mmol) gota a gota ao longo de 30 min a 0 C. A mistura resultante foi agitada em 26 °C por 1 h. A reação foi extinta pela adição de água (30 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (5% a 80% em 30 min)). A fração recolhida foi concentrada para dar benzil N-benzil-N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato como um sólido marrom. MS (ESI, m/z): 521 [M+H]+. Etapa 2. Benzil N-benzil-N-[(6S)-2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 6-il]carbamato
[603] Uma solução de benzil N-benzil-N-[(6S)-2- (trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (925 mg, 1,69 mmol) e uma solução de HCl (1 mL, 4 M em dioxano) em dioxano (3 mL) foi agitada durante 15 min a 100°C. A mistura foi deixada resfriar até 25°C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (5% a 80% em 30 min)). A fração recolhida foi concentrada para dar benzil N-benzil-N-[(6S)-2- cloro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato como um óleo marrom. MS (ESI, m/z): 407, 409 [M+H]+. Etapa 3. (6S)-6-[Benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-2-cloro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-1-io-1-olato
[604] Uma solução de benzil N-benzil-N-[(6S)-2-cloro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato (632 mg, 1,49 mmol) e m-CPBA (1,31 g, 7,46 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada durante 16 h a 25°C. A reação foi extinta pela adição de Na2SO3 (sat. aq., 30 mL) e NaHCO3 (sat. aq., 30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar (6S)-6-[benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-2- cloro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-1-io-1-olato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 423, 425 [M+H]+. Etapa 4. (6S)-6-[Benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-2-[4-[(terc- butóxi)carbonil]piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-1-io-1-olato
[605] Uma solução de (6S)-6-[benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-2- cloro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-1-io-1-olato (470 mg, 1,06 mmol), terc- butil piperazina-1-carboxilato (1,04 g, 5,58 mmol) e DIEA (0,990 mL, 5,57 mmol) em t-BuOH (5 mL) foi agitada durante 10 h a 90°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (5% a 80% em 30 min)). A fração coletada foi concentrada para dar (6S)-6- [benzilóxi)carbonil]amino]-2-[4-[(terc-butóxi)carbonil]piperazin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-1-io-1-olato como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 573 [M+H]+. Etapa 5. Sal de TFA de (6S)-6-[benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-2- [4-[(terc-butóxi)carbonil]piperazin-1-il]-N,N,N-trimetil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-4-amínio
[606] Uma solução de (6S)-6-[benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-2-[4- [(terc-butóxi)carbonil]piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-1-ium-1- olato (460 mg, 0,760 mmol) em DCM (9 mL) foi tratada com uma solução de trimetilamina (3,63 mL, 1M em THF) a 0°C, seguido pela adição de Tf2O (0,365 mL, 2,13 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura resultando foi agitada por 1h a 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (5% a 80% em 30 min)). A fração coletada foi concentrada para produzir o sal de TFA de (6S)-6-[benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-2-[4-[(terc- butóxi)carbonil]piperazin-1-il]-N,N,N-trimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 4-amíni como um sólido castanho claro. MS (ESI, m/z): 615 [M+H]+. Etapa 6. terc-Butil 4-[(6S)-6-[benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-4- fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]piperazina-1-carboxilato
[607] Uma solução do sal de TFA de (6S)-6- [benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-2-[4-[(terc-butóxi)carbonil]piperazin-1- il]-N,N,N-trimetil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-4-amínio (230 mg, 0,300 mmol) e uma solução de TBAF (3,30 mL, 1M em THF) em DMF (5 mL) foi agitada durante 2 h a 90°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / L de NH4HCO3) e B: ACN (5% a 80% em 30 min)). A fração coletada foi concentrada para dar terc-Butil 4-[(6S)-6- [benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]piperazina-1-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 575 [M+H]+. Etapa 7. terc-Butil 4-[(6S)-6-amino-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]piperazina-1-carboxilato
[608] Uma mistura de terc-Butil 4-[(6S)-6- [benzil[(benzilóxi)carbonil]amino]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]piperazina-1-carboxilato (100 mg, 0,170 mmol) e paládio sobre carbono (100 mg, 10%) em acetato de etil (5 mL) foi agitado durante 3 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados para fora e a torta de filtração foi lavada com acetato de etil (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar terc- butil 4 - [(6S) -6-amino-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]piperazina-1-carboxilato como um marrom claro sólido. MS (ESI, m/z): 351 [M+H]+.
[609] O seguinte intermediário na Tabela 8 foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Intermediário 52-1. Tabela 8
LRMS Número intermediário Estrutura e Nome do Composto m/z [M+H]+ 52-2 377 terc-butil 3-[(6S)-6-amino-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-2-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato Intermediário 53. trans-terc-Butil N-[4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]- N-metilcarbamato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 6 Etapa 5 Etapa 7 Etapa 8 Etapa 1. Etil (2E)-4-metoxibut-2-enoato
[610] Uma mistura de etil (2E)-4-bromobut-2-enoato (33,0 g, 171 mmol), Ag2O (39,6 g, 171 mmol) e MeOH (100 mL) foi agitada por 12 h a 25 °C sem luz. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 75% em 20 min)). A fração recolhida foi concentrada sob vácuo para dar etil (2E)-4-metoxibut-2-enoato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 145 [M+H]+. Etapa 2. trans-Etil 1-benzil-4-(metoximetil)pirrolidina-3-carboxilato
[611] Uma solução de TFA (0,480 mL, 4,20 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada a uma solução em agitação de etil (2E)-4-metoxibut-2- enoato (9,30 g, 64,5 mmol) e benzil(metoximetil)[(trimetilsilil)metil]amina (22,9 g, 96,7 mmol) em DCM (400 mL) a <10 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2h a 25 °C. A reação foi extinta pela adição de NH4HCO3 (sat. aq., 150 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar trans-etil 1-benzil-4- (metoximetil)pirrolidina-3-carboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 278 [M+H]+. Etapa 3. trans-Etil 4-(metoximetil)pirrolidina-3-carboxilato
[612] Uma mistura de trans-etil 1-benzil-4-(metoximetil)pirrolidina-3- carboxilato (14,0 g, 50,4 mmol), Pd (OH)2/C (8,43 g, 10%) e MeOH (200 mL) foi agitada por 1 h a 25 °C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar trans-etil 4-(metoximetil)pirrolidina-3-carboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 188 [M+H]+. Etapa 4. trans-1-Benzil 3-etil 4-(metoximetil)pirrolidina-1,3- dicarboxilato
[613] CbzCl (9,01 mL, 64,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de trans-etil 4-(metoximetil)pirrolidina-3-carboxilato (8,00 g, 42,7 mmol) e
K2CO3(14,7 g, 106 mmol) em acetato de etil (100 mL) e H2O (100 mL) a 0 °C. Amistura foi agitada por 1 h a 25 °C. A mistura foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etila / éter de petróleo 1:3) para proporcionar trans1-benzil 3- etil 4- (metoximetil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 322 [M+H]+. Etapa 5. ácido trans-1-[(Benzilóxi)carbonil]-4- (metoximetil)pirrolidina-3-carboxílico
[614] Uma solução de trans-1-benzil 3-etil 4-(metoximetil)pirrolidina- 1,3-dicarboxilato (5,00 g, 15,6 mmol) e NaOH (3,11 g, 77,7 mmol) em H2O (40 mL), THF (40 mL) e MeOH (40 mL) foi agitada durante 2 h a 25°C. O solvente foi removido sob vácuo. O valor de pH do resíduo foi ajustado para pH 6 com ácido clorídrico (3N). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar ácido trans-1-[(benzilóxi)carbonil]-4- (metoximetil)pirrolidina-3-carboxílico como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 294 [M+H]+. Etapa 6. trans-Benzil 3[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato
[615] Uma solução de ácido trans-1-[(benzilóxi)carbonil]-4- (metoximetil)pirrolidina-3-carboxílico (3,00 g, 10,2 mmol), DPPA (3,38 g, 12,3 mmol) e Et3N (4,25 mL, 30,6 mmol) em t-BuOH (60 mL) foi agitada durante 3 h a 80 C. A mistura foi resfriada a 25 °C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 75% em 20 min)). A fração recolhida foi concentrada sob vácuo para dar um produto em bruto. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 THF / éter de petróleo) para proporcionar trans-benzil 3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 365 [M+H]+. Etapa 7. trans-terc-Butil N-[1-benzil-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]- N-metilcarbamato
[616] NaH (59,0 mg, 1,48 mmol, 60%) foi adicionado a uma solução de trans-terc-butil N-[1-benzil-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (350 mg, 0,983 mmol) em DMF (4 mL) a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 30 min em 0 °C. Então CH3I (0,018 mL, 0,281 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2 h adicionais a 25 C. A reação foi extinta com água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar transterc-butil N-[1-benzil-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-N- metilcarbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 379 [M+H]+. Etapa 8. trans-terc-Butil N-[4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-N- metilcarbamato
[617] Uma mistura de trans-terc-butil N-[1-benzil-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato (330 mg, 0,828 mmol) e paládio sobre carbono (300 mg, 10%) em acetato de etil (10 mL) foi agitado durante 3 h a 25 C sob atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar trans-terc-Butil N-[4-(metoximetil)pirrolidin- 3-il]-N-metilcarbamato como um óleoincolor. MS (ESI, m/z): 245 [M+H]+. Intermediário 54. cis-terc-Butil N-[4-(fluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7 Etapa 8 Etapa 1. 1-Benzil-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
[618] NaBH4 (24,0 g, 634 mmol) foi adicionado a uma solução de metil 1-benzil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato (50,0 g, 214 mmol) em etanol (800 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 25°C. A reação foi extinta com água (50 mL). A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (200 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 10:1 diclorometano / metanol) para dar 1-benzil- 4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona como um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 206 [M+H]+. Etapa 2. 1-Benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-2-ona
[619] DAST (32,2 mL, 244 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-benzil-4- (hidroximetil) pirrolidin-2-ona (20,0 g, 97,5 mmol) em DCM (300 mL) a -78 C. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25 C. A reação foi vertida em águagelada (200 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: coluna C18; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 50% em 45 min)) para dar 1-benzil-4- (fluorometil)pirrolidin-2-ona como óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 208 [M+H]+. Etapa 3. trans-1-Benzil-4-(fluorometil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona
[620] Uma solução de LDA (24,0 mL, 2M em THF) foi adicionada a uma solução de 1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-2-ona (5,00 g, 23,6 mmol) em THF (100 mL) a -78°C . A solução resultante foi agitada durante 1 h a -78°C. Em seguida, O2 foi introduzido. A solução resultante foi agitada durante 3 h a -78°C. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL). O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi extraído com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 0,1% de TFA) e B: ACN (0% a 60% em 30 min)) para proporcionar trans-1-benzil-4-(fluorometil)-3- hidroxipirrolidin-2-ona como um óleo marrom. MS (ESI, m/z): 224 [M+H]+. Etapa 4. trans-1-Benzil-4-(fluorometil)-2-oxopirrolidin-3-il
[621] MsCl (2,75 mL, 35,5 mmol) foi adicionado auma solução em agitação de trans-1-benzil-4-(fluorometil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (5,40 g, 23,7 mmol) e Et3N (6,59 mL, 47,4 mmol) em DCM (70 mL) a 0 C. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25 °C. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4anidro, filtradas concentradas sob pressão reduzida para proporcionar trans-1-benzil-4-(fluorometil)-2-oxopirrolidin-3-il metanossulfonato como um óleo marrom. MS (ESI, m/z): 302 [M+H]+. Etapa 5. cis-3-Azido-1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-2-ona
[622] Uma mistura de trans-1-benzil-4-(fluorometil)-2-oxopirrolidin-
3-il metanossulfonato (6,00 g, 19,5 mmol) e NaN3 (3,81 g, 58,6 mmol) em DMF (150 mL) foi agitada durante 1 h a 100 C. A mistura foi deixada resfriar até 25 C. A reação foi extinta pela adição de água (500 mL) a 25°C. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar cis- 3-azido-1-benzil-4- (fluorometil)pirrolidin-2-ona como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 249 [M+H]+. Etapa 6. cis-terc-Butil N-[1-benzil-4-(fluorometil)-2-oxopirrolidin-3- il]carbamato
[623] Uma mistura de 3-azido-1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-2-ona (4,00 g, 15,8 mmol), Paládio sobre carbono (4,00 g, 10%) e di-terc-butil dicarbonato (6,89 g, 31,6 mmol) em EtOH (100 mL) foi agitada por 3 h a 25 °C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo para proporcionar cis-terc-butil N-[1-benzil-4-(fluorometil)-2- oxopirrolidin-3-il]carbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 323 [M+H]+. Etapa 7. cis-terc-Butil N-[1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato
[624] Uma solução de BH3 (30 mL, 1M em THF) foi adicionada a uma solução em agitação de cis-terc-butil N-[1-benzil-4-(fluorometil)-2- oxopirrolidin-3-il]carbamato (2,40 g, 7,30 mmol) em THF (60 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Em seguida, EtOH (60 mL), H2O (15 mL) e Et3N (15 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 80°C. A mistura resultante foi resfriada a 25 °C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: Coluna C18; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 100% em 30 min)) para proporcionar cis-terc-butil N-[1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 309 [M+H]+. Etapa 8. cis-terc-Butil N-[4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato
[625] Uma mistura de terc-butil N-[1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin- 3-il]carbamato (450 mg, 1,43 mmol) e Pd(OH)2/C (450 mg, 10%) em acetato de etil (10 mL) foi agitada durante 2 h a 25 °C sob atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura resultante filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar cis-terc-butil N-[4- (ffluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato como um óleo marrom. MS (ESI, m/z): 219 [M+H]+. Intermediário 55. trans-terc-Butil N-[4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-3- il]carbamato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. trans-Benzil 3-azido-4-(2-metoxietóxi) pirrolidina-1- carboxilato
[626] NaH (1,91 g, 47,7 mmol, 60%) foi adicionado a uma solução de agitação de trans-benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (5,00 g, 19,1 mmol) em DMF (70 mL) a <10 °C. A solução resultante foi agitada durante 30 min a <10 °C. Depois, 1-bromo-2-metoxietano (7,95 g, 57,2 mmol) foi adicionado à mistura a <10°C. A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 26 °C. A reação foi então extinta pela adição de água / gelo (70 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa
(Coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (10% a 75% em 25 min)). A fração recolhida foi concentrada sob vácuo para dar trans-benzil 3-azido-4-(2-metoxietóxi)pirrolidina-1- carboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 321 [M+H]+. Etapa 2. trans-Benzil 3-amino-4-(2-metoxietóxi)pirrolidina-1- carboxilato
[627] Uma mistura de trans-benzil 3-azido-4-(2- metoxietóxi)pirrolidina-1-carboxilato (5,60 g, 17,4 mmol) e PtO2 (2,00 g, 8,80 mmol) em acetato de etil (100 mL) foi agitado durante 1 h em 26 °C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar trans-benzil 3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo preto. MS (ESI, m/z): 295 [M+H]+. Etapa 3. trans-Benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-(2- metoxietóxi)pirrolidina-1-carboxilato
[628] (Boc)2O (5.45 g, 25,0 mmol) foi adicionado a uma solução de trans-benzil 3-amino-4-(2--metoxietóxi) pirrolidina-1-carboxilato (5,00 g, 17,0 mmol) e Et3N (7,08 mL, 70,0 mmol) em THF (70 mL) e H2O (70 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 26 °C. O THF foi removido sob vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etil (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e o filtrado concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar transbenzil 3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(2-metoxietóxi)pirrolidina-1-carboxilato como óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 395 [M+H]+. Etapa 4. trans-terc-Butil N-[4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-3- il]carbamato
[629] Uma mistura de trans-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (2-metoxietóxi)pirrolidina-1-carboxilato (1,60 g, 4,06 mmol) e paládio sobre carbono (1,60 g, 10%) em acetato de etil (30 mL) foi agitada durante 2h a 26 ° C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar trans-terc- butil N-[4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-3-il]carbamato como um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z): 261 [M+H]+. Intermediário 56. terc-Butil N-[(3S,4S)-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-3- il]carbamato Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. Benzil (3S,4S)-3-azido-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidina-1- carboxilato
[630] Hidreto de sódio (688 mg, 17,2 mmol, 60%) foi adicionado a uma solução em agitação de benzil (3S, 4S)-3-azido-4-hidroxipirrolidina- 1-carboxilato (3,00 g, 11,44 mmol), 2-bromopropano (10,7 mL, 113 mmol) e KI (3,80 g, 2,89 mmol), em DMF (100 mL) a 0 °C. Asolução resultante foi agitada por 3 h a 50 °C. Após resfriamento a 25 °C, a reação foi extinta pela adição de H2O/gelo (100 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna, sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de ácido fórmico) e B: ACN (0% a 80% em 40 min)). A fração recolhida foi concentrada sob vácuo para dar benzil (3S,4S)-3-azido-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato como óleo incolor. MS (ESI, m/z): 305 [M+H]+. Etapa 2. Benzil (3S,4S)-3-amino-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidina-1- carboxilato
[631] Uma mistura de benzil (3S,4S)-3-azido-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato (220 mg, 0,72 mmol) e PtO2 (33,0 mg, 0,150 mmol) em acetato de etil (10 mL) foi agitada durante 2 h a 25 °C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar benzil (3S,4S)-3-amino-4- (propan-2-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato como um óleo marrom. MS (ESI, m/z): 279 [M+H]+. Etapa 3. Benzil (3S,4S)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-(propan- 2-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato
[632] Uma solução de benzil (3S,4S)-3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato (200 mg, 0,720 mmol), Et3N (0,190 mL, 1,35 mmol) e (Boc)2O (236 mg, 1,08 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL) foi agitada durante 30 min a 25 °C. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etil / éter de petróleo) para dar benzil (3S,4S)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (propan-2-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato como óleo incolor. MS (ESI, m/z): 379 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil N-[(3S,4S)-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-3- il]carbamato
[633] Uma mistura de benzil (3S,4S)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidina-1-carboxilato (250 mg, 0,660 mmol) e Paládio sobre carbono (250 mg, 10%) em acetato de etil (5 mL) foi agitada durante 2 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil N-[(3S,4S)-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido marrom. MS (ESI, m/z): 245 [M+H]+. Intermediário 57. Benzil N-(2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6- il)carbamato tolueno Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
Etapa 1. Benzil N-[(3Z)-3-[(dimetilamino)metilideno]-4-oxociclo- hexil]carbamato
[634] Uma solução de benzil N-(4-oxociclo-hexil)carbamato (10,0 g, 40,4 mmol) e (dimetoximetil) dimetilamina (4,80 g, 40,4 mmol) em tolueno (20 mL) foi agitada durante 16 h a 100 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar benzil N-[(3Z)-3- [(dimetilamino)metilideno]-4-oxociclo-hexil]carbamato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 303 [M+H]+. Etapa 2. Benzil N-(2-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6- il)carbamato
[635] Uma solução de cloridrato de guanidina (3,45 g, 36,1 mmol) e etóxido de sódio (2,47 g, 36,3 mmol) em etanol (150 mL) foi agitada durante 30 min a 23°C. Benzil N-[(3Z)-3-[(dimetilamino)metilideno]-4- oxociclo-hexil]carbamato (11 g, 21,8 mmol, pureza: 60%) foi então adicionada. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 MeOH/ DCM) para dar benzil N-(2-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il)carbamato como um sólido branco. S (ESI, m/z): 299 [M+H]+. Etapa 3. Benzil N-(2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6- il)carbamato
[636] Uma mistura de benzil N-(2-amino-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-6-il)carbamato (1,85 g, 6,20 mmol), t-BuNO2 (3,72 mL, 31,0 mmol) e CuCl2 (4,14 g, 30,8 mmol) em ACN (40 mL) foi agitado durante 20 min a 60 C. A mistura de reação foi resfriada a 25 °C e foi adicionado éter dietílico (20 mL). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de NH4HCO3) e B: ACN (5% a 80% em 30 min)) para proporcionar benzil N-(2-cloro-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-
il)carbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 318, 320 [M+H]+. Intermediário 58. terc-Butil 4-(7-amino-5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolin-3-il)piperazina-1-carboxilato Etapa 1 Etapa 2 ácido fórmico, Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 tolueno, 95ºC Etapa 6 Etapa 7 DPPA, Et3N, Tolueno, 70º Etapa 8 Etapa 9 Etapa 10 Etapa 1. RuCl-(S,S)-Ts-DPEN(hexametilbenzeno)
[637] Uma solução de N-[(1S,2S)-2-amino-1,2-difeniletil]-4- metilbenzeno-1-sulfonamida (S,S-Ts-DPEN) (1,09 g, 3,00 mmol), Et3N (0,90 mL, 6,47 mmol), e [RuCl2(hexametilbenzeno)]2 (1,00 g, 1,50 mmol) em DCM (40 mL) foi agitado durante 5 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 MeOH / DCM) para proporcionar RuCl- (S,S)-Ts-DPEN (hexametilbenzeno) como um sólido vermelho. Etapa 2. RuCl-(S,S)-Ts-DPEN-OTf(hexametilbenzeno)
[638] Uma solução de RuCl-(S,S)-Ts-DPEN(hexametilbenzeno) (1,95 g, 2,99 mmol) e trifluorometanossulfonato de prata (0,800 g, 3,17 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada durante 6 h a 25°C. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar RuCl- (S,S)-Ts-DPEN-OTf(hexametilbenzeno)como um sólido marrom. Etapa 3. Etil 6-cloro-4-metilpiridina-3-carboxilato
[639] Ácido sulfúrico (15,6 mL, 306 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 6-cloro-4-metilpiridina-3-carboxílico (10,0 g, 58,3 mmol) em EtOH (250 mL). A solução resultante foi agitada durante 48 h a 25°C. Uma solução saturada de NaHCO3 em água (500 mL) foi adicionada à reação. Em seguida, o EtOH foi evaporado. O resíduo foi extraído com DCM (2 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:15 acetato de etil / éter de petróleo) para dar etil 6-cloro- 4-metilpiridina-3-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 200, 202 [M+H]+. Etapa 4. Metil 3-cloro-8-hidróxi-5,6-di-hidroisoquinolina-7- carboxilato
[640] Uma solução de LDA (12,5 mL, 2 M em THF) foi adicionada a uma solução de etil 6-cloro-4-metilpiridina-3-carboxilato (2,00 g, 10,0 mmol) em THF (100 mL) a -78°C. A solução resultante foi agitada durante 1 h a -78°C. Em seguida, metil prop-2-enoato (2,25 mL, 24,9 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 1 h a -78°C. A reação foi então extinta com água (50 mL). O THF foi removido in vacuo. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 acetato de etil / éter de petróleo) para dar metil 3-cloro-8-hidróxi-5,6-di-hidroisoquinolina-7- carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 240, 242 [M+H]+. Etapa 5. Metil 3-cloro-8-hidróxi-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina-7- carboxilato
[641] Et3N (7,62 mL, 54,8 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido fórmico (1,89 mL, 50,1 mmol) em MeOH (90 mL) a 0°C. Em seguida, metil 3-cloro-8-hidróxi-5,6-di-hidroisoquinolina-7-carboxilato
(3,00 g, 12,5 mmol) e RuCl-(S,S)-Ts-DPEN-OTf(hexametilbenzeno) (82 mg, 0,099 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25°C. A reação foi então vertida em água (200 mL). O solvente foi removido in vacuo. A camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 150 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:5 acetato de etil / éter de petróleo) para dar metil 3-cloro-8-hidróxi-5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolina-7-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 242, 244 [M+H]+. Etapa 6. Metil 3-[4-[(tert-butóxi)carbonil]piperazin-1-il]-5,6-di- hidroisoquinolina-7-carboxilato
[642] Uma mistura de metil 3-cloro-8-hidróxi-5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolina-7-carboxilato (0,500 g, 2,07 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (0,750 g, 4,03 mmol), RuPhos Pd G3 (100 mg, 0,120 mmol), RuPhos (62,0 mg, 0,140 mmol) e Cs2CO3 (2,00 g, 6,16 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada durante 16 h a 95 °C. Quatro lotes desta reação foram montados em paralelo. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os quatro lotes de mistura de reação foram vertidos em água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de acil (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:4 acetato de etil / éter de petróleo) para gerar metil 3-[4-[(tert- butóxi)carbonil]piperazin-1-il]-5,6-di-hidroisoquinolina 7-carboxilato como um sólido branco). MS (ESI, m/z): 374 [M+H]+. Etapa 7. Metil 3-[4-[(tert-butóxi)carbonil]piperazin-1-il]-5,6-di- hidroisoquinolina-7-carboxilato
[643] Uma mistura de metil 3-[4-[(terc-butóxi)carbonil]piperazin-1-il]- 5,6-di-hidroisoquinolina-7-carboxilato (550 mg, 1,47 mmol) e paládio sobre carbono (500 mg, 10% ) em acetato de etil (20 mL) foi agitada durante 3 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar metil 3-[4- [(terc-butóxi)carbonil]piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina-7- carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 376 [M+H]+. Etapa 8. Ácido 3-[4-[(terc-Butóxi)carbonil]piperazin-1-il] -5,6,7,8- tetra-hidroisoquinolina-7-carboxílico
[644] Uma solução de LiOH (200 mg, 8,35 mmol) em água (20 mL) foi adicionada a uma solução de metil 3-[4-[(tert- butóxi)carbonil]piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina-7- carboxilato (500 mg, 1,33 mmol) em THF (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: X Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 um; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (0% a 30% em 25 min)). A fração recolhida foi concentrada sob vácuo para dar ácido 3-[4-[(terc- butóxi)carbonil]piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina-7- carboxílico como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 362 [M+H]+. Etapa 9. terc-Butil 4-(7-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolin-3-il)piperazina-1-carboxilato
[645] Uma solução de ácido 3-[4-[(terc-butóxi)carbonil]piperazin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolina-7-carboxílico (400 mg, 1,11 mmol), DPPA (476 mL, 2,20 mmol) e Et3N (0,460 mL, 3,72 mmol) em tolueno (6 mL) foi agitado durante 2 h a 25°C e depois 2 h a 70°C. Depois, benzil álcool (1,14 mL, 11,0 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 70°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi então vertida em água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de acil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo) para dar terc-butil 4-(7-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,6,7,8- tetra-hidroisoquinolina-3-il)piperazina-1-carboxilato como óleo incolor. MS (ESI, m/z): 467 [M+H]+. Etapa 10. terc-Butil 4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahidroisoquinolin-3-il) piperazina-1-carboxilato
[646] Uma mistura de terc-butil 4-(7-[[(benzilóxi)carbonil]amino]- 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-3-il)piperazina-1-carboxilato (200 mg, 0,430 mmol) e K3PO4 (228, 1,07 mmol) em DMA (5 mL) foi agitado durante 1 h a 90°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: X Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 um; Fase Móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (10% a 50% em 30 min)). A fração recolhida foi concentrada sob vácuo para dar terc-butil 4-(7- amino-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-3-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 333 [M+H]+. Intermediário 59. terc-Butil N-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9- il]carbamato tolueno, 110ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. 7-Benzil 9-(2-hidroxietil) 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonano- 7,9-dicarboxilato
[647] Uma mistura de 1-benzil 3-etil 4-oxopirrolidina-1,3- dicarboxilato (5,00 g, 17,2 mmol), etano-1,2-diol (3,20 g, 51,5 mmol) e PTSA (296 mg, 1,72 mmol) em tolueno (100 mL) foi agitada durante 3 h a 110°C com um tubo Dean-Stark. A mistura foi arrefecida até 27 °C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 55% em 20 min)) para proporcionar 7- benzil 9-(2-hidroxietil) 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonano-7,9- dicarboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 352 [M+H]+. Etapa 2. Ácido 7-[(benzilóxi)carbonil]-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonano-9-carboxílico
[648] Uma mistura de 7-benzil 9-(2-hidroxietil) 1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonano-7,9-dicarboxilato (2,80 g, 7,96 mmol) e hidróxido de sódio (199 mg, 4,98 mmol) em MeOH (40 mL), THF (40 mL) e H2O (40 mL) foram agitados durante 2h a 28°C. THF e MeOH foram removidos sob vácuo. A mistura resultante foi acidificada a pH 7-8 com HCl (1M) e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 30% em 20 min)) para proporcionar ácido 7-[(benzilóxi)carbonil] -1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonano-9-carboxílico como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 308 [M+H]+. Etapa 3. Benzil 9-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonano-7-carboxilato
[649] DPPA (632 mg, 2,30 mmol) foi adicionado a uma solução de agitação de ácido 7-[(benzilóxi)carbonil]-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonano-9-carboxílico (600 mg, 1,91 mmol) e Et3N (0,398 mL, 2,87 mmol) em t-BuOH (10 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 90°C. A mistura foi deixada resfriar. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: H2O (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 60% ao longo de 30 min)) para proporcionar benzil 9-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonano-7-carboxilato como um óleo amarelo. MS
(ESI, m/z): 379 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil N-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9- il]carbamato
[650] Uma mistura de benzil 9-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonano-7-carboxilato (200 mg, 0,518 mmol) e Pd / C (200 mg, 10%) em EtOAc (5 mL) foi agitada durante 2 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada e a torta de filtração foi lavada com acetato de etil (3 x 5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar terc-butil N- [1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato como um marrom. MS (ESI, m/z): 245 [M+H]+. EXEMPLOS SINTÉTICOS DE COMPOSTOS DA FÓRMULA (I): Exemplo 1-1. (R)-3-Amino-6-metil-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- il)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 1-2. (S)-3-Amino-6-metil-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- il)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Etapa 1 Etapa 3 Separação quiral Etapa 2 Etapa 4 Etapa 1. terc-Butil 4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)croman-7-il)piperazina-1-carboxilato
[651] Uma solução de terc-butil 4-(3-aminocroman-7-il)piperazina-1- carboxilato, Intermediário 12, (130 mg, 0,27 mmol), EDCI (81 mg, 0,42 mmol), HOBt (57 mg, 0,42 mmol), DIEA (108 mg, 0,84 mmol), ácido 3-
amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (58 mg, 0,28 mmol) em DMF (5 mL) foi agitado durante 18 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com 20 mL de água e foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por HPLC preparativa (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19x50 mm, 5 μm; Fase móvel A: água (10 mM NH4HCO3), B: ACN; Gradiente: 40% B a 60% B em 13 min) proporcionou terc-butil 4-(3-(3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)croman-7- il)piperazina-1-carboxilato. Etapa 2. terc-Butil (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)croman-7-il)piperazina-1-carboxilato e terc-Butil (S)- 4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)croman-7- il)piperazina-1-carboxilato
[652] A mistura racêmica de terc-butil 4-(3-(3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)croman-7-il)piperazina-1- carboxilato foi separada por HPLC quiral ( Coluna: Lux celulose-4, 0,46x5 cm, 3 μm; Fase móvel: hexanos (0,1% Et2NH):EtOH = 60:40 em 6 min) para proporcionar os compostos do título como segue: terc-butil (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)croman-7- il)piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo (isômero de primeira eluição, RT = 3,87 min, estereoquímica assumido) e terc-butil (S)-4-(3- (3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)croman-7- il)piperazina-1-carboxilato como um amarelo sólido (segundo isômero de eluição, RT = 4,74 min, estereoquímica assumida). Etapa 3. (R)-3-Amino-6-metil-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- il)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[653] Uma solução de (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamido)croman-7-il)piperazina-1-carboxilato (6 mg, 0,01 mmol ) e TFA (0,5 mL) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19x50 mm, 5 μm; Fase móvel A: água (10 mM NH4HCO3), B: ACN; Gradiente: 5% B a 30% B em 13 min) para dar (R)-3-amino-6-metil-N-(7-(piperazin-1- il)croman-3-il)tieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida como um sólido amarelo. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8.18 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 -6,56 (m, 1H), 6,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,40-4,47 (m, 1H), 4,21-4,24 (m, 1H), 3,88-3,93 (m, 1H), 3,07-3,12 (m, 4H), 2,95-3,02 (m, 5H) , 2,82-2,88 (m, 1H), 2,62 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 424 [M+H]+. Etapa 4. (S)-3-Amino-6-metil-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- il)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[654] Um procedimento similar à Etapa 3 foi aplicado a (S)-4-(3-(3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)croman-7- il)piperazina-1-carboxilato (8 mg, 0,02 mmol) para proporcionar (S)-3- amino-6-metil-N-(7-(piperazin-1-il) roman-3-il)tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido branco. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,18 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 -6,58 (m, 1H), 6,41(d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,39-4,86 (m, 1H), 4,22-4,25 (m, 1H), 3,88-3,96 (m, 1H), 3,04-3,10 (m, 5H), 2,89-3,02 (m, 4H) , 2,81-2,87 (m, 1H), 2,63 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
[655] Os seguintes exemplos na Tabela 9 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação dos Exemplos 1-1 e 1-2. Tabela 9:
LRMSm Número do Estrutura e Nome do Composto /z 1H NMR Exemplo [M+H]+ (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 6,33 (dd, J = 2,4, 12,6 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,40-4,20 (m, 1H), 4,43-4,36 1-3715 448 (m, 1H), 4,25-4,21 (m, 1H), 3,93- (R)-6-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 3,86 (m, 1H), 3,12-3,10 (m, 4H), il)croman-3-il)-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- 3,03-2,96 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), carboxamida 2,75-2,66 (m, 1H).
(CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 6,34 (dd, J = 2,4, 12,6 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,40-4,20 (m, 1H), 4,43-4,36 1-3815 448 (m, 1H), 4,25-4,21 (m, 1H), 3,93- (S)-6-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 3,86 (m, 1H), 3,12-3,10 (m, 4H), il)croman-3-il)-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- 3,03-2,96 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), carboxamida 2,75-2,66 (m, 1H).
(CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 6,22 (dd, J = 2,4, 12,9 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,40-4,37 (m, 1H), 4,23-4,18 1-3916 474 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,64- N-((3R)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 3,62 (m, 2H), 3,42-3,31 (m, 2H), 5-fluorocroman-3-il)-6-amino-2- 3,11-2,65 (m, 7H), 1,87-1,85 (m, metiltieno[2,3-d]tiazol-5-carboxamida 4H).
(CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 6,21 (dd, J = 2,4, 12,9 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,40-4,37 (m, 1H), 4,23-4,18 1-4016 474 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,64- N-((3S)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 3,62 (m, 2H), 3,32-3,31 (m, 2H), 5-fluorocroman-3-il)-6-amino-2- 3,11-2,65 (m, 7H), 1,87-1,85 (m, metiltieno[2,3-d]tiazol-5-carboxamida 4H).
(DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H). 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (br s, 1-4117 454 2H), 6,13 (dd, J = 2,1, 12,9 Hz, 1H), N-((3S)-7-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3- 5,96 (s, 1H), 4,34-4,25 (m, 1H), il)-5-fluorocroman-3-il)-3-amino-6- 4,19-4,15 (m, 1H), 3,87-3,81 (m,
LRMSm Número do Estrutura e Nome do Composto /z 1H NMR Exemplo [M+H]+ metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,41-3,32 (m, 4H), 2,90-2,73 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,69 (br s, 1H), 1,50-1,45 (m, 1H).
(CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H). 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,45-4,40 (m, 1H), 1-4217 454 4,25-4,21 (m, 1H), 3,95-3,87 (m, N-((3R)-7-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3- 3H), 3,55-3,49 (m, 4H), 3,01-2,96 il)-5-fluorocroman-3-il)-3-amino-6- (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,65 (s, metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3H), 1,68-1,67 (m, 1H).
15 Notas sobre os procedimentos: Na etapa 1, a amina Intermediário 15-3 e o ácido carboxílico Intermediário 24 foram usados. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando coluna quiral Chiral Art Cellulose-SB e fase móvel 10% IPA / MTBE para fornecer o precursor do Exemplo 1-37 como o primeiro isômero de eluição e o precursor do Exemplo 1-38 como o segundo isômero de eluição. 16 Notas sobre os procedimentos: Na etapa 1, o ácido carboxílico Intermediário 24 foi usado. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando coluna quiral Chiralpak ID-2 e fase móvel 40% EtOH / hexanos para fornecer o precursor do Exemplo 1-39 como o primeiro isômero de eluição e o precursor do Exemplo 1-40 como o segundo isômero de eluição. 17 Notas sobre os procedimentos: Na etapa 1, a amina Intermediário 15- 3 foi usada. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando coluna quiral Chiralpak IG e fase móvel 50% EtOH / hexanos para fornecer o precursor do Exemplo 1-41 como o primeiro isômero de eluição e o precursor do Exemplo 1-42 como o segundo isômero de eluição. Exemplo 2-1. 3-Amino-N-((3R)-7-(9,9-difluoro-3,7-
diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida tolueno Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. terc-Butil 7-((R)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)- 9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
[656] Uma mistura de benzil (R)-(7-bromocroman-3-il)carbamato, Intermediário 2, (400 mg, 1,08 mmol), terc-butil 9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato, Intermediário 32, (288 mg, 1,06 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (90 mg, 0,11 mmol), Xphos (105 mg, 0,22 mmol), e Cs2CO3 (1,076 g, 3,30 mmol) em tolueno (40 mL) foi agitado durante 16 h a 100 C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi extinta com água (40 mL) e extraída com EtOAc (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:4 EtOAc / éter de petróleo) para dar terc-butil 7-((R)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)-9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 544 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil 7-((R)-3-aminocroman-7-il)-9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
[657] Uma mistura de terc-butil 7-((R)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)-9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3 -carboxilato (110 mg, 0,19 mmol) e Pd / C
(20 mg, 10%) em EtOAc (10 mL) foi agitado durante 2 h a 30°C sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar terc-butil 7-((R)-3- aminocroman-7-il)-9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3- carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 410 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil 7-((R)-3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)croman-7-il)-9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato
[658] Uma solução de terc-butil 7-((R)-3-aminocroman-7-il)-9,9- difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato (70 mg, 0,16 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (43 mg, 0,20 mmol), HOBt (45 mg, 0,33 mmol), EDCI (65 mg, 0,34 mmol) e DIEA (66 mg, 0,51 mmol) em DMF (15 mL) foi agitado durante 16 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de 25 mL de água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 7-((R)-3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)croman-7-il)-9,9-difluoro-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonano-3- carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 600 [M+H]+. Etapa 4. 3-Amino-N-((3R)-7-(9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
[659] Uma solução de terc-butil 7-((R)-3-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)croman-7-il)-9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonano-3-carboxilato (50 mg, 0,08 mmol) e TFA (1 mL) em CH2Cl2 (3 mL) foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em NH3 (7M em MeOH) (5 mL) e agitada durante 1 h. A mistura foi concentrada e o produto em bruto foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19x250 mm, 5 μm; Fase móvel A: água (10 mM NH4HCO3), B: ACN; Gradiente: 30% B a 50% B em 7 min) para proporcionar 3-amino-N - ((3R)-7-(9,9-difluoro-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido amarelo. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,41-4,48 (m, 1H), 4,21-4,25 (m, 1H), 3,82-3,96 (m, 3H), 3,35-3,37 (m, 2H), 3,13-3,19 (m, 4H), 2,80-2,98 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,15-2,18 (m, 2H). MS: (ESI, m/z): 500 [M+H]+.
[660] Os seguintes exemplos na Tabela 10 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Exemplo 2-1. Tabela 10: Número LRMSm do Estrutura e Nome do Composto /z 1H NMR Exemplo [M+H]+ (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 8,46 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,43- 4,40 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 4H), 3,18- 2-3427 437 (S)-7-amino-3-metil-N-(7-metil-6- 3,10 (m, 5H), 2,97-2,84 (m, 3H), 2,73- (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 2,63 (m, 5H), 2,31-2,10 (m, 5H), 1,95- 2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 1,85 (m, 1H). (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 8,47 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,42- 4,40 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 4H), 3,18- 2-3527 437 (R)-7-amino-3-metil-N-(7-metil-6- 3,10 (m, 5H), 2,98-2,84 (m, 3H), 2,74- (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 2,63 (m, 5H), 2,29-2,10 (m, 5H), 1,94- 2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 1,85 (m, 1H) (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,58 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,28-4,18 (m, 1H), 2-3627 437 3,09-3,00 (m, 5H), 2,95-2,75 (m, 7H), (S)-7-amino-3-metil-N-(5-metil-6- 2,69 (s, 3H), 2,25-2,19 (m, 4H),1,92- (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1,79 (m, 1H).
Número LRMSm do Estrutura e Nome do Composto /z 1H NMR Exemplo [M+H]+ 2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
(CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,59 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,28-4,18 (m, 1H), 2-3727 437 3,12-3,00 (m, 5H), 2,99-2,79 (m, 7H), (R)-7-amino-3-metil-N-(5-metil-6- 2,76 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 4H),1,92- (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1,79 (m, 1H). 2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
2-3828 457 Não determinado 3-amino-N-((R)-7-((3S,4S)-3-amino-4- (metóxi-d3)pirrolidin-1-il)croman-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 27 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, os brometos Intermediários 11-2 a 11-5 foram usados.
Pd2(dba)3/Xphos foi usado como o sistema catalisador / ligando. 28 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, a amina Intermediário 49 foi usada.
Na reação de acoplamento, Xphos Pd G3 foi usado como o sistema de catalisador,Cs2CO3 como a base, e 1,4-dioxano como o solvente.
Na Etapa 3, o acoplamento da amida foi realizado com HATU and Et3N em DMA a 50°C.
Na Etapa 4, a desproteção boc foi realizada com HCl em dioxano / EtOAc.
Exemplo 3-1. 3-Amino-N-((R)-7-((3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 3-2. 3-Amino-N-((R)-7-((3R,4R)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Método 1.
mistura de isômero trans tolueno Etapa 1 Etapa 2 Etapa 4 Etapa 3 Separação quiral Etapa 5 Etapa 1. Benzil ((3R)-7-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4- metoxipirrolidin-1-il)croman-3-il)carbamato
[661] Uma mistura de benzil (R)-(7-bromocroman-3-il)carbamato, Intermediário 2, (170 mg, 0,47 mmol), terc-butil N-(4-metoxipirrolidin-3- il)carbamato, Intermediário 35, (100 mg, 0,46 mmol), RuPhos Pd G3 (38 mg, 0,05 mmol), RuPhos (23 mg, 0,05 mmol) e Cs2CO3 (300 mg, 0,92 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitado durante 2 h a 95°C. Após resfriamento até à temperatura ambiente, a reação foi vertida em água (20 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por coluna de sílica gel (eluindo com 1:1 EtOAc / éter de petróleo) gerou benzil ((3R)- 7-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-metoxipirrolidin-1-il)croman-3- il)carbamato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 498 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil (1-((R)-3-aminocroman-7-il)-4-metoxipirrolidin-3- il)carbamato
[662] Uma mistura de benzil ((3R)-7-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)- 4-metoxipirrolidin-1-il)croman-3-il)carbamato (80 mg, 0,16 mmol) e Pd / C ( 80 mg, 10%) em EtOAc (5 mL) foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e lavados com EtOAc (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar terc-butil (1-((R)-3-aminocroman-7-il)-4- metoxipirrolidin-3-il)carbamato como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 364 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil (1-((R)-3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)croman-7-il)-4-metoxipirrolidina-3-il)carbamato
[663] Uma solução de terc-butil (1-((R)-3-aminocroman-7-il)-4- metoxipirrolidin-3-il)carbamato (40 mg, 0,11 mmol), ácido 3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (23 mg, 0,11 mmol), Et3N (39 mg, 0,39 mmol) e HBTU (50 mg, 0,13 mmol) em DMA (2 mL) foi agitado durante 30 min à temperatura ambiente. A purificação por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Gradiente: 10% a 80% B ao longo de 10 min) proporcionou terc-butil (1-((R)-3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)croman-7-il)-4-metoxipirrolidin-3-il)carbamato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 554 [M+H]+. Etapa 4. 3-Amino-N-((3R)-7-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[664] Uma solução de terc-butil (1-((R)-3-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)chroman-7-il)-4-metoxipirrolidina-3- il)carbamato (45 mg, 0,08 mmol) e TFA (1 mL) em CH2Cl2 (3 mL) foi agitado durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (NH4HCO3) 10 mM), B: ACN; Gradiente: 10% a 80% B ao longo de 10 min) para proporcionar 3-amino-N-((3R)-7-(3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um óleo incolor. MS: (ESI, m/z): 454 [M+H]+. Etapa 5. Amino-N-((R)-7-((3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e 3-
Amino-N-((R)-7-((3R,4R)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il)croman-3- il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[665] A mistura racêmica de 3-amino-N-((3R)-7-(3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida (35 mg, 0,077 mmol) foi separada por HPLC quiral (Coluna: Chiralpak IE, 2x25 cm, 5 μm; Fase móvel: 50% EtOH / MTBE (0,1% Et2NH) por 28 min; Taxa de fluxo: 16 mL / min ) para produzir os compostos do título como segue: Amino-N-((R)-7-((3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il)croman-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido amarelo (primeiro isômero de eluição, RT = 13,5 min). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 7,49 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12-6,08 (br s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,79 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,91-2,82 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,12-1,96 (m, 2H). MS: (ESI, m/z): 454 [M+H]+; e amino-N-((R)-7-((3R,4R)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il)croman-3-il)- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido amarelo (segundo isômero de eluição, RT = 20,2 min). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H). 7,49 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11-6,08 (br s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,79 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,51-3,46 ( m, 1H), 3,42-3,32 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,12-1,96 (m, 2H).MS: (ESI, m/z): 454 [M+H]+. Exemplo 3-1. 3-Amino-N-((R)-7-((3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Método 2.
[666] Amino-N-((R)-7-((3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-
il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida também pode ser preparada a partir de terc-butil ((3S,4S)-4-metoxipirrolidin-3- il)carbamato, Intermediário 36, usando procedimentos similares ao Método 1, sem a necessidade da separação quiral da Etapa 5.
[667] Os exemplos a seguir na Tabela 11 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares ao Método 1 para a preparação dos Exemplos 3-1 e 3-2. Tabela 11: LRMSm/ Exemplo Estrutura e Nome do Composto z 1H NMR Número [M+H]+ (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (br 3-178 460 s, 2H), 6,80 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-6,8-difluoro-7-(piperazin- 4,43-4,29 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 1-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 3,90-3,85 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 6H), metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 2,78-2,76 (m, 4H), 2,58 (s, 3H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3-188 460 4,36-4,28 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 3-amino-N-[(3S)-6,8-difluoro-7-(piperazin- 3,91-3,86 (m, 1H), 3,09-3,03 ( m, 1-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,84-2,82 (m, metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4H), 2,58 (s, 3H). 8 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, o brometo Intermediário 50 foi usado. A reação de acoplamento foi realizada usando o pré-catalisador tBuXphos Pd G3 e a base de fosfazeno P2-Et em DMSO a 25°C. Na Etapa 5, a separação quiral foi realizada com a coluna quiral Chiralpak IC e fase móvel 50% EtOH/hexanos (0,1% Et2NH). Exemplo 6-1. Ácido (R)-1-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)croman-7-il)piperidina-4-carboxílico tolueno,90ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. Etil (R)-1-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7- il)piperidina-4-carboxilato
[668] Uma mistura de benzil (R)-(7-bromocroman-3-il)carbamato, Intermediário 2, (200 mg, 0,52 mmol), etil piperidina-4-carboxilato (130 mg, 0,79 mmol), RuPhos Pd G3 (44 mg , 0,05 mmol), RuPhos (24 mg, 0,05 mmol) e Cs2CO3 (513 mg, 1,57 mmol) em tolueno (30 mL) foi agitado durante 2 h a 90°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação por coluna de sílica gel (eluindo com 1:1 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou (R)-1-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7- il)piperidina-4-carboxilato de etil como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 439 [M+H]+. Etapa 2. Etil (R)-1-(3-aminocroman-7-il)piperidina-4-carboxilato
[669] Uma mistura de etil (R)-1-(3- (((benzilóxi)carbonil)amino)croman-7-il)piperidina-4-carboxilato (180 mg, 0,32 mmol) e Pd/C (50 mg, 10%) em EtOAc (5 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar etil (R)-1-(3-aminocroman-7-il)piperidina-4-carboxilato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 305 [M+H]+. Etapa 3. Etil (R)-1-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-
carboxamido)croman-7-il)piperidina-4-carboxilato
[670] Uma solução de etil (R)-1-(3-aminocroman-7-il)piperidina-4- carboxilato (110 mg, 0,33 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxílico (107 mg, 0,49 mmol), Et3N (99 mg, 0,98 mmol) e HBTU (185 mg, 0,49 mmol) em DMA (5mL) foi agitado durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi, então, extinta pela adição de 5 mL de água. A mistura resultante foi extraída EtOAc (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por coluna de sílica gel (eluindo com 1:1 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou (R)-1-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)cromano-7-il)piperidina-4-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 495 [M+H]+. Etapa 4. Ácido (R)-1-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)croman-7-il)piperidina-4-carboxílico
[671] Uma mistura de etil (R)-1-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)croman-7-il)piperidina-4-carboxilato (40 mg, 0,07 mmol) e LiOH (1,6 mg, 0,07 mmol) em THF (2 mL) e água (0,5 mL) foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e o pH foi ajustado para 4 com HCl 3N aq. A mistura resultante foi lavada com DCM (3 x 10 mL). A purificação por HPLC prep (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 19x150 mm, 5μm; Fase móvel A: Água ( NH4HCO3) 10 mM), B: ACN; Gradiente: 5% B a 65% B em 7min) proporcionou ácido (R)-1-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)croman-7- il)piperidina-4-carboxílico como um sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,4Hz, 1H). 7,53 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz , 1H), 6,32 (s, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,80 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,57-3,52 (m, 2H), 2,86-2,82 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 2H),
2,58 (s, 3H), 2,50-2,28 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 2H). MS: (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
[672] Os seguintes exemplos na Tabela 13 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Exemplo 6-1. Tabela 13: Número LRMSm/ de Estrutura e Nome do Composto z 1H NMR exemplo [M+H]+ (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,64 (s, 1H), 7,81(d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91- 6,85 (m, 3H), 6,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 3,89- 6-42 438 ácido (S)-1-(6-(7-amino-3-metiltieno[2,3- 3,81 (m, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), b]pirazina-6-carboxamido)-5,6,7,8-tetra- 3,29-3,24 (m, 1H), 2,89-2,68 (m, 4H), hidronaftalen-2-il)azetidina-3-carboxílico 2,65 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,81- 1,70 (m, 3H). 2 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, o brometo Intermediário 9 foi utilizado. Exemplo 7-1. (R)-3-amino-N-(7-(4-hidroxipiperidin-1-il)croman-3-il)- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida tolueno, 100ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 HCl, dioxano Etapa 4 Etapa 1. Benzil (R)-(7-(4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1- il)croman-3-il)carbamato
[673] Uma mistura de benzil (R)-(7-bromocroman-3-il)carbamato,
Intermediário 2, (200 mg, 0,55 mmol), 4-(tert- butildimetilsililóxi)piperidina, Intermediário 39, (142 mg, 0,66 mmol), RuPhos Pd G3 (46 mg, 0,05 mmol), RuPhos (26 mg, 0,06 mmol) e Cs2CO3 (539 mg, 1,65 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitado durante 3 h a 100°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação por coluna de sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou benzil (R)-(7-(4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)croman-3- il)carbamato como um amarelo sólido. MS: (ESI, m/z): 497 [M+H]+. Etapa 2. (R)-7-(4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)croman-3- amina
[674] Uma mistura de benzil (R)-(7-(4-(terc- butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)croman-3-il)carbamato (170 mg, 0,34 mmol) e Pd / C (170 mg, 10%) em EtOAc (6 mL) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo paraproporcionar (R)-7-(4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)croman-3-amina como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 363 [M+H]+. Etapa 3. (R)-3-amino-N-(7-(4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1- il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[675] Uma solução de (R)-7-(4-(terc-butildimetilsililóxi)piperidin-1- il)croman-3-amina (100 mg, 0,28 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxílico (63 mg, 0,30 mmol), Et3N (84 mg, 0,83 mmol) e HBTU (157 mg, 0,41 mmol) em DMA (5mL) foi agitado durante 30 min à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de 10 mL de água. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 15 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por coluna de sílica gel (eluindo com 1:1 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou (R)-3-amino-N-(7-(4-(terc-
butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 553 [M+H]+. Etapa 4. (R)-3-amino-N-(7-(4-hidroxipiperidin-1-il)croman-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[676] Uma solução de (R)-3-amino-N-(7-(4-(terc- butildimetilsililóxi)piperidin-1-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida (30 mg, 0,05 mmol) e HCl (4N em dioxano) (1 mL) em CH2Cl2 (3 mL) foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente. O pH foi ajustado para 8 com NaHCO3sat. aq. Purificação por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 30x150 mm, 5μm; Fase móvel A: Água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL / min; Gradiente: 15% B a 50% B em 7min) proporcionou (R)-3-amino-N-(7-(4- hidroxipiperidin-1-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido branco. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,91 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,65 (br s, 1H), 4,29-4,26 ( m, 1H), 4,17-4,13 (m, 1H), 3,80 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 2H), 2,87-2,73 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,48-1,43 (m, 2H). MS: (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
[677] Os seguintes exemplos na Tabela 14 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Exemplo 7-1. Tabela 14: Número LRMSm/ de Estrutura e Nome do Composto z 1H NMR exemplo [M+H]+ (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 6,94-6,84 7-42 453 (m, 3H), 6,71-6,49 (m, 2H), 5,14-5,07 7-amino-N-((S)-6-((R)-6-hidróxi-1,4- (m, 1H), 4,14-3,95 (m, 2H), 3,66-3,58 diazepan-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- (m, 2H), 3,42-3,16 (m, 3H), 3,00-2,70
Número LRMSm/ de Estrutura e Nome do Composto z 1H NMR exemplo [M+H]+ 2-il)-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- (m, 8H), 2,63 (s, 3H), 1,98 -1,89 (m, carboxamida 1H), 1,80-1,67 (m, 1H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 3H), 6,58-6,48 (m, 2H), 5,12-5,05 7-52 7-amino-N-((R)-6-((R)-6-hidróxi-1,4- 453 (m, 1H), 4,14-3,92 (m, 2H), 3,69-3,42 diazepan-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- (m, 4H), 2,98-2,70 (m, 9H), 2,63 (s, 2-il)-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 3H), 1,95-1,89 (m, 1H), 1,79 -1,65 carboxamida (m, 1H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,91- 6,86 (m, 3H), 6,59-6,50 (m, 2H), 7-62 7-amino-N-((S)-6-((S)-6-hidróxi-1,4- 453 5,19-5,12 (m, 1H), 4,17-3,98 (m, 2H), diazepan-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 3,69-3,23 (m, 5H), 3,02-2,72 (m, 8H) 2-il)-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 2,65 (s, 3H), 1,96-1,75 (m, 1H), 1,24- carboxamida 1,16 (m, 1H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,91- 6,87 (m, 3H), 6,61-6,52 (m, 2H), 7-72 7-amino-N-((R)-6-((S)-6-hidróxi-1,4- 453 5,33-5,28 (m, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), diazepan-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 3,70-3,29 (m, 5H) , 3,09-2,72 (m, 2-il)-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 8H), 2,65 (s, 3H), 1,96-1,74 (m, 1H), carboxamida 1,23-1,16 (m, 1H). (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,80- 6,73 (m, 2H), 4,28-4,20 (m, 1H), 7-83 3-amino-N-((S)-6-((S)-3- 452 3,59-3,46 (m, 5H), 3,14-2,91 (m, 5H), (hidroximetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 2,80-2,63 (m, 5H) , 2,48-2,40 (m, hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3- 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H). (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 7-93 452 1H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80- 3-amino-N-((S)-6-((R)-3- 6,73 (m, 2H), 4,28-4,17 (m, 1H), (hidroximetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 3,62-3,47 (m, 4H), 3,18-3,12 (m, 1H),
Número LRMSm/ de Estrutura e Nome do Composto z 1H NMR exemplo [M+H]+ hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3- 3,08-2,86 (m, 5H), 2,82-2,69 (m, 2H) b]piridina-2-carboxamida , 2,64 (s, 3H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 1H).
(CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80- 6,73 (m, 2H), 4,27-4,21 (m, 1H), 7-103 3-amino-N-((R)-6-((S)-3- 452 3,60-3,47 (m, 4H), 3,10-2,91 (m, 6H), (hidroximetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 2,80-2,64 (m, 5H), 2,47-2,41 (m, 1H) hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3- , 2,18-2,09 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H). (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,80- 6,73 (m, 2H), 4,28-4,18 (m, 1H), 7-113 3-amino-N-((R)-6-((R)-3- 452 3,59-3,46 (m, 4H), 3,10-2,92 (m, 6H), (hidroximetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 2,80-2,63 (m, 5H) , 2,46-2,43 (m, hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3- 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,87-1,76 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H). 2
[678] Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, o brometo racêmico Intermediário 8, a amina Intermediário 45, e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2/Xphos como o sistema catalisador / ligando foram usados. A amidação foi realizada com EDCI, HOBt e DIEA em DMF. Seguindo a Etapa 4, o racemato foi separado por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IA e fase móvel 90% MeOH / DCM (0,1% Et2NH) para fornecer uma primeira amostra eluída que era uma mistura de 2 isômeros; Exemplo 7-5 como a segunda amostra eluída (estereoquímica assumida) e Exemplo 7-7 como a terceira amostra eluída (estereoquímica assumida). A mistura de 2 isômeros foi ainda separada por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IC e fase móvel 30% EtOH / MTBE (0,1% Et2NH) para fornecer o Exemplo 7-4 como o primeiro isômero eluído e Exemplo 7-6 como o segundo isômero
(estereoquímica assumida). 3
[679] Notas sobre procedimentos: Na Etapa 1, o brometo racêmico Intermediário 8, a amina Intermediário 46, e Pd(dppf)Cl2- CH2Cl2/Xphos como o sistema catalisador / ligando foram usados. A amidação foi realizada com EDCI, HOBt e DIEA em DMF. Seguindo a Etapa 4, o racemato foi separado por HPLC quiral usando a coluna quiral EnantioCel-C1 e fase móvel 25% EtOH / hexanos (0,1% Et2NH) para fornecer uma primeira amostra eluída 1 que era uma mistura de dois isômeros e uma segunda amostra eluída 2 que era uma mistura de dois isômeros. Cada uma das duas amostras foi ainda separada por SFC usando a coluna quiral EnantioPak A1-5 e fase móvel 50% CO2/MeOH (0,1% iPrNH2) para fornecer a partir da amostra 1, Exemplo 7-8 como o primeiro isômero eluído e Exemplo 7-9 como o segundo isômero eluído; e da amostra 2, Exemplo 7-10 como o primeiro isômero eluído e Exemplo 7-11 como o segundo isômero eluído (estereoquímica assumida). Exemplo 10-1. (R)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1-il)croman-3- il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida tolueno, 95ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. terc-Butil (R)-4-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-5- fluorocroman-7-il) piperazina-1-carboxilato
[680] Uma mistura de benzil (R)-(7-bromo-5-fluorocroman-3- il)carbamato, Intermediário 5-1, (500 mg, 1,32 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (294 mg, 1,58 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (106 mg, 0,13 mmol), Xphos (63 mg, 0,13 mmol) e Cs2CO3 (1,3 g, 3,99 mmol) em tolueno (15 mL) foi agitado em um tubo vedado a 95 C durante a noite. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) para dar terc-butil (R)-4-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 5-fluorocroman-7-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 486 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil (R)-4-(3-amino-5-fluorocroman-7-il)piperazina-1- carboxilato
[681] Uma mistura de terc-butil (R)-4-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 5-fluorocroman-7-il)piperazina-1-carboxilato (4,9 g, 10,10 mmol) e Pd / C (0,5 g, 10%) em EtOAc (100 mL) foi agitado durante 1 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar (R)-4-(3-amino- 5-fluorocroman-7-il)piperazina-1-carboxilato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 352 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)-5-fluorocroman-7-il)piperazina-1-carboxilato
[682] Uma solução de terc-butil (R)-4-(3-amino-5-fluorocroman-7- il)piperazina-1-carboxilato (3,5 g, 9,96 mmol), ácido 3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (2,5 g, 12,01 mmol), Et3N (3,0 g, 29,65 mmol) e HBTU (4,5 g, 11,87 mmol) em DMA (30 mL) foi agitado durante 30 min à temperatura ambiente. A reação foi extinta pela adição de 60 mL de água. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (50 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (NH4HCO3) 10 mM), B: ACN; Gradiente: 0% a 100% B ao longo de 30 min; Taxa de fluxo: 90 mL / min) proporcionou terc-butil (R)-4-(3-
(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-5-fluorocroman-7- il)piperazina-1-carboxilato como um esbranquiçado sólido. MS: (ESI, m/z): 542 [M+H]+. Etapa 4. (R)-3-Amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1-il)croman-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[683] Uma solução de terc-butil (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)-5-fluorocroman-7-il)piperazina-1-carboxilato (30 mg, 0,05 mmol) e TFA (1 mL) em CH2Cl2 (2 mL) foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O produto em bruto foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19x50 mm, 5 μm; Fase móvel A: água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Gradiente: 25% B a 75% B em 7 min) para proporcionar (R)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1-il)croman-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido amarelo. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 9 MHz, 1H), 7,58 (d, J = 9 MHz, 1H), 7,31 (d, J = 6 MHz, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,40-4,20 (m, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,01-2,97 (m, 4H), 2,80-2,74 (m, 6H), 2,58 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 442 [M+H]+.
[684] Os seguintes exemplos na Tabela 15 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Exemplo 10-1. Tabela 15: Número de LRMSm/z Estrutura e Nome do Composto 1H NMR exemplo [M+H]+ (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 9 MHz, 1H), 7,58 (d, J = 9 MHz, 1H), 7,31 (d, J = 6 MHz, 1H), 10-52,3 442 7,22 (s, 2H), 6,43-6,40 (m, 1H), (S)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 6,17 (s, 1H), 4,40-4,20 (m, 1h), il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,19-4,12 (m, 1H), 3,89-3,82 (m,
Número de LRMSm/z Estrutura e Nome do Composto 1H NMR exemplo [M+H]+ carboxamida 1H), 3,32 (s, 1H), 3,01-2,97 (m, 4H), 2,80-2,74 (m, 6H), 2,58 (s, 3H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H). 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,46 (dd, J =2,0, 12,8 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,32-4,27 (m, 1H), 10-62 484 N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- 4,20-4,15 (m, 1H), 3,86 (t, J = 10,0 diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5- Hz, 1H), 3,79-3,77 (m, 2H), 3,68- fluorocroman-3-il)-3-amino-6- 3,65 (m, 2H), 3,12-3,00 (m, 6H), metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 2,91-2,67 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,01 (br s, 1H). (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 7,05 (s, 1H), 6,15 (d, J = 12,6Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,48-4,37 (m, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 10-72,4,5 468 1H), 3,85-3,83 (m, 2H), 3,52-3,48 N-((3R)-7-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3- (m, 4H), 3,12-2,93 (m, 1H), 2,79 (s, il)-5-fluorocroman-3-il)-3-amino-4,6- 3H), 2,77-2,55 (m, 2H), 1,67-1,64 dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97 (br s, 2H), 6,14 (dd, J = 2,0, 12,8 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 4,35- 3,26 (m, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 10-82,5 455 3,87 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,67-3,66 N-((3R)-7-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3- (m, 2H), 3,41-3,31 (m, 4H), 2,92- il)-5-fluorocroman-3-il)-7-amino-3- 2,86 (m, 1H), 2,79-2,68 (m, 1H), metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 2,66 (s, 3H), 2,50 -2,49 (m, 1H), 1,46-1,45 (m, 1H).
(CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 7,04 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 2,4, 12.4 Hz, 10-94,5 456 1H), 6,25 (s, 1H), 4,45-4,4,40 (m, 1H), 4,32-4,10 (m, 1H), 3,94-3,90 (R)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 4H), 3,01-
Número de LRMSm/z Estrutura e Nome do Composto 1H NMR exemplo [M+H]+ il)croman-3-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- 2,95 (m, 5H), 2,78 (s, 3H), 2,76- b]piridina-2-carboxamida 2,74 (m, 1H), 2,50 (s,3H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,66 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,2Hz, 1H), 6,70 (br s, 2H), 6,38 (dd, J = 2,4, 12,8 Hz , 1H), 6,17 (s, 1H), 4,34- 10-105 443 4,25 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), (R)-7-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 3,89-3,84 (m, 1H), 3,00-2,98 (m, il)croman-3-il)-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 4H), 2,91-2,85 (m, 6H), 2,79 (s, 6-carboxamida 3H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H). 7,46 (br s, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 2,1, 12,9 Hz, 1H), 10-116 458 6,17 (s, 1H), 4,30-4,21 (m, 1H), (R)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 4,19-4,16 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), il)croman-3-il)-6-metoxitieno[2,3-b]piridina- 3,83 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,02-2,98 2-carboxamida (m, 4H), 2,90-2,68 (m, 6H).
(DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,67 (s, 1H), 7,85 (br s, 1H), 7,00 (br s, 2H), 6,46 (dd, J = 2,1, 12,9 Hz, 1H), 10-122 485 6,23 (s, 1H), 4,34-4,28 (m, 1H), N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- 4,28-4,15 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5- 1H), 3,74-3,65 (m, 4H), 3,10-2,70 fluorocroman-3-il)-7-amino-3- (m, 9H), 2,70-2,55 (s, 3H). metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 7,62 (br s, 1H). 7,04 (s, 1H), 6,87 (br s, 2H), 6,45 (dd, J = 2,0, 12,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 10-132,4 498 4,19-4,16 (m, 1H), 3,86 (t, J = 10,0 N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- Hz, 1H), 3,74-3,72 (m, 2H), 3,68- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5- 3,65 (m, 2H), 3,13-2,95 (m, 6H), fluorocroman-3-il)-3-amino-4,6- 2,90-2,85 (m, 1H), 2,79-2,66 (m, dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 2,62 (s, 3H), 2,53 (s, 3H).
Número de LRMSm/z Estrutura e Nome do Composto 1H NMR exemplo [M+H]+
(DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 7,97(d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 6,68 (br s, 2H), 6,38 (d, J = 10-145,7 510 11,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,32- (R)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 4,16 (m, 2H), 3,90-3,84 (m, 1H), il)croman-3-il)-6-metil-4- 3,09-2,70 (m, 10H), 2,50 (s, 3H), (trifluorometil)tieno[2,3-b]piridina-2- 2,30-2,27 (m, 1H). carboxamida (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (br s, 2H), 6,40-6,37 (m , 1H), 6,17 (s, 1H), 4,57-4,53 (m, 10-152,5,8 456 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 4,18-4,13 3-amino-N-[(3R)-5-fluoro-7-(piperazin-1-il)- (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,00-2,98 (m 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-N,6- , 4H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,85-2,84 dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 4H), 2,57 (s, 3H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8, 31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (br s, 2H), 6,41- 6,37 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,57- 10-162,3,5,8 456 4,55 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 3-amino-N-[(3S)-5-fluoro-7-(piperazin-1-il)- 4,18-4,13 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-N,6- 3,00-2,84 (m, 7H), 2,79-2,77 (m, dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4H), 2,57 (s, 3H). 2 Notas sobre procedimentos: Na Etapa 1, RuPhos Pd G3 / RuPhos foi usado como o sistema de catalisador / ligando. 3 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, foi usado benzil (S)-(7- bromo-5-fluorocroman-3-il)carbamato. 4 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 3, o ácido carboxílico Intermediário 21 foi usado. 5 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 4, o produto em bruto foi tratado com NH3 em MeOH para proporcionar a base livre antes da purificação por HPLC prep.
Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 3, o ácido carboxílico Intermediário 19 foi usado. 7 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 3, o ácido carboxílico Intermediário 22 foi usado. 8 Notas sobre os procedimentos: Antes da desproteção de Cbz (Etapa 2), o carbamato foi metilado por tratamento com NaH (2 eq.) e MeI (1,5 eq.) em DMF a 25°C. A reação foi extinta com água e um processamento extrativo com EtOAc foi realizado, seguido por purificação por cromatografia em sílica gel, para proporcionar o correspondente terc-butil 4-(3-[[(benzilóxi)carbonil(metil)amino]-5- fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il)piperazina-1-carboxilato. MS (ESI, m/z): 500 [M+H]+. Exemplo 11-1. N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida e Exemplo 11-2. N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida Método 1.
tolueno Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 5 Separação quiral Etapa 4 Etapa 6
Etapa 1. terc-Butil 3-(6-(((benzilóxi)carbonil)amino)-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[685] Uma mistura de benzil (6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il)carbamato, Intermediário 8, (2 g, 5,55 mmol), terc-butil 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,171 g, 5,52 mmol), Pd(dppf)Cl2 (404,96 mg, 0,55 mmol), Xphos (527 mg, 1,11 mmol), Cs2CO3 (5,3 g, 16,28 mmol) em tolueno (40 mL) foi agitado durante a noite a 100°C. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com gradiente de 1:100 a 2: 5 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 3-(6-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 492 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil 3-(6-amino-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[686] Uma mistura de terc-butil 3-(6-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato (1,4 g, 2,85 mmol) e Pd / C (1,4 g, 13,16 mmol) em etanol (30 mL) foi agitado durante 1 h à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram removidos e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 MeOH /CH2Cl2) proporcionou terc-butil 3-(6-amino- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 358 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil 3-(6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[687] Uma mistura de ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxílico (175 mg, 0,84 mmol), terc-butil 3-(6-amino-5,6,7,8-tetra- hidronaftaleno-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (300 mg,
0,84 mmol), EDCI (193 mg, 1,01 mmol), HOBt (136 mg, 1,01 mmol), DIEA (325 mg, 2,52 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada durante 18 h a 20°C. A mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e foi extraída com acetato de etil (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. A purificação por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 EtOAc / éter de petróleo) proporcionou terc-butil 3-(6-(3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato. MS: (ESI, m/z): 548 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil 3-((S)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-Butil 3-((R)-6-(3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[688] A mistura racêmica de terc-butil 3-(6-(3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato foi separado por HPLC quiral (Coluna: (R,R)-WHELK-O1-Kromasila, 0,5x25 cm, 5 μm; Fase móvel: MeOH; Detector: UV 190 a 500 nm) para proporcionar os compostos do título como se segue: terc-butil 3-((S)-6-(3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido branco (isômero de primeira eluição, RT = 15,5 min) e terc-butil 3-((R)-6-(3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido branco (segundo isômero de eluição, RT = 20,4 min). Etapa 5. N-((2S)-6-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
[689] Uma solução de terc-butil 3-((S)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (70 mg, 0,13 mmol) e TFA (7 mL) em DCM (28 mL) foi agitado durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 5 mL de DCM. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com NH3 (solução em MeOH). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Purificação por HPLC prep (Coluna: XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 19x150 mm, 5 μm; Fase móvel A: água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Gradiente: 5% B a 52% B ao longo de 8 min) proporcionou N-((2S)-6- (3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,24-4,23 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 2H), 3,02-2,68 (m , 6H), 2,64 (s, 3H), 2,14-2,08 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 5H). MS: (ESI, m/z): 449 [M+H]+. Etapa 6. N-((2R)-6-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
[690] Uma solução de terc-butil 3-((R)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (70 mg, 0,13 mmol) e TFA (7 mL) em DCM (28 mL) foi agitado durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. A solução resultante foi diluída com 5 mL de DCM. O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com NH3 (7M em MeOH). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Purificação por HPLC prep (Coluna: XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 19x150 mm, 5 μm; Fase móvel A: água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Gradiente: 5% B a 52% B ao longo de 8 min) proporcionou N-((2R)-6-
(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,45-3,39 (m, 3H), 3,00-2,71 (m, 6H), 2,64 (s, 3H), 2,12-2,09 (m, 1H), 1,91-1,75 (m, 5H). MS: (ESI, m/z): 449 [M+H]+. Exemplo 11-1. N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida Método 2.
[691] N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida também pode ser preparada de acordo com o Método 1, partindo de benzil (S)-(6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)carbamato, Intermediário 9, e ignorando a Etapa 4 da separação quiral. Exemplo 11-2. N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida Método 2.
[692] N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida também pode ser preparada de acordo com o Método 1, partindo de benzil (R)-(6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)carbamato, Intermediário 10, e ignorando a Etapa 4 da separação quiral.
[693] Os seguintes exemplos na Tabela 16 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares ao Método 1 (ou Método 2 onde indicado) para a preparação dos Exemplos 11-1 e 11-2. Tabela 16
LRMS Número do Estrutura e Nome do Composto m/z 1H NMR Exemplo [M+H]+ (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,22 (d, J = 12,0Hz, 1H), 7,32(d, J = 8,4Hz, 1H), 7,09(d, J = 9Hz, 1H), 6,63(dd, J = 2,4, 8,4Hz, 1H), 6,44 (s, 11-157 438 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 4,26-4,13 3-amino-6-metil-N-((3R,4R)-4-metil-7- (m, 2H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,16- (piperazin-1-il)croman-3-il)tieno[2,3- 3,08 (m, 4H), 3,02-2,65 (m, 4H), b]piridina-2-carboxamida 2,65 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H). (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,22 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,4, 8,4Hz, 1H), 6,42 11-167 438 (s, 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,16- 3-amino-6-metil-N-((3R,4S)-4-metil-7- 4,10 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), (piperazin-1-il)croman-3-il)tieno[2,3- 3,13-3,08 (m, 4H), 3,02-2,94 (m, b]piridina-2-carboxamida 5H), 2,65 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H) (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,22(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,4, 8,4Hz, 1H), 6,42 (s, 11-177 438 1H), 4,24-4,20 (m, 1H), 4,16-4,10 3-amino-6-metil-N-((3S,4R)-4-metil-7- (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,13- (piperazin-1-il)croman-3-il)tieno[2,3- 3,08 (m, 4H), 3,02-2,94 (m, 4H), b]piridina-2-carboxamida 2,65 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H). (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,22 (d, J = 12,0Hz, 1H), 7,32(d, J = 8,4Hz, 1H), 7,09(d, J = 9Hz, 1H), 6,63(dd, J = 2,4, 8,4Hz, 1H), 6,44 (s, 11-187 438 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 4,26-4,13 3-amino-6-metil-N-((3S,4S)-4-metil-7- (m, 2H), 3,31-3,23 (m, 1H), 3,16- (piperazin-1-il)croman-3-il)tieno[2,3- 3,08 (m, 4H), 3,02-2,65 (m, 4H), b]piridina-2-carboxamida 2,65 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
LRMS Número do Estrutura e Nome do Composto m/z 1H NMR Exemplo [M+H]+ (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,56 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79-6,72 (m, 2H), 4,27-4,23 (m, 11-198 423 (S)-7-amino-3-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- 1H), 3,13- 2,74 (m, 12H), 2,67 (s, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- 3H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,86-1,76 b]pirazina-6-carboxamida (m, 1H).
(CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,57 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,80-6,73 (m, 2H), 4,28-4,23 (m, 11-208 423 (R)-7-amino-3-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- 1H), 3,13- 2,74 (m, 12H), 2,68 (s, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- 3H), 2,14-2,11 (m, 1H), 1,87-1,75 b]pirazina-6-carboxamida (m, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,29 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72- 11-219 422 (S)-3-amino-6-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- 6,70 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,13-4,09 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- (m, 1H), 2,98-2,96 (m, 4H), 2,87- b]piridina-2-carboxamida 2,67 (m, 8H), 2,58 (s, 3H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,30 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 11-229 422 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), (R)-3-amino-6-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- 4,13-4,07 (m, 1H), 2,98-2,96 (m, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- 4H), 2,83-2,74 (m, 8H), 2,58 (s, 3H), b]piridina-2-carboxamida 1,98-1,95 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H). (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,51 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,90 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11-2310 431 6,75 -6,67 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 4,59-4,54 (m, 2H), 4,41-4,36 (m, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-7-etil-7H- 1H), 3,62 (s, 2H), 3,46-3,43 (m, 2H), pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida 3,13 -3,07 (m, 1H), 2,95-2,80 (m,
LRMS Número do Estrutura e Nome do Composto m/z 1H NMR Exemplo [M+H]+ 5H), 2,19-2,16 (m, 1H), 2,00-1,84 (m, 5H), 1,56-1,53 (m, 3H).
(CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,51 (s, 1H), 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75-6,61 (m, 3H) , 4,59-4,54 (m, 2H), 4,41- 11-2410 431 4,39 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,46-3,43 N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,96- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-7-etil-7H- 2,80 (m, 5H), 2,19-2,17 (m, 1H), pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida 1,99-1,84 (m, 5H), 1,56-1,53 (m, 3H).
(CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,57 (s, 1H), 6,95 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,26- 11-2511 7-amino-3-metil-N-((S)-6-((S)-3- 437 4,21 (m, 1H), 3,56-3,41 (m, 3H), (metilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 3,13-3,08 (m, 2H), 3,08-2,68 (m, hidronaftalen-2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- 4H), 2,69 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,36- carboxamida 2,30 (m, 1H), 2,18-1,48 (m, 3H).
(CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,57 (s, 1H), 6,95 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,48 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,26- 4,21 (m, 1H), 3,76-3,74 (m, 1H), 11-2611 7-amino-3-metil-N-((R)-6-((S)-3- 437 3,54-3,41 (m, 2H), 3,37-3,34 (m, (metilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 1H), 3,29-3,27 (m, 1H), 3,03-2,90 hidronaftalen-2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- (m, 3H), 2,81-2,67 (m, 7H), 2,44- carboxamida 2,41 (m, 1H), 2,15-2,11 (m, 2H), 1,87-1,83 (m, 1H). (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,58 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,42 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,28- 4,23 (m, 1H), 3,51-3,43 (m, 1H), 11-2712 7-amino-3-metil-N-((S)-6-((R)-3- 437 3,41-3,33 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, (metilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 3,01-2,86 hidronaftalen-2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- (m, 3H), 2,79-2,70 (m, 1H), 2,69 (s, carboxamida 3H), 2,44 (s, 3H), 2,31-2,25 (m, 1H),
LRMS Número do Estrutura e Nome do Composto m/z 1H NMR Exemplo [M+H]+ 2,17-2,11 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 2H).
(CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,58 (s, 1H), 6,92 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,42 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,32- 4,26 (m, 1H), 3,51-3,45 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 11-2812 7-amino-3-metil-N-((R)-6-((R)-3- 437 1H), 3,11-3,08 (m, 1H), 3,01-2,86 (metilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetra- (m, 3H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,69 (s, hidronaftalen-2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- 3H), 2,45 (s, 3H), 2,29-2,25 (m, 1H), carboxamida 2,14-2,11 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 2H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,37-6,34 (br s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,25-4,23 (m, 1H), 4,19-4,06 (m, 11-2913 N-((S)-6-((1S,4S)-2,5-diaza- 435 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,46-3,44 biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,2,3,4-tetra- (m, 1H), 2,97 -2,71 (m, 7H), 2,68 (s, hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[3,2- 3H), 2,20 (br s, 1H), 2,02-1,92 (m, b]pirazina-6-carboxamida 1H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,65-1,52 (m, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,37-6,34 (br s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,25-4,23 (m, 1H), 4,19-4,05 (m, 11-3013 N-((R)-6-((1S,4S)-2,5- 435 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,49-3,42 diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,2,3,4-tetra- (m, 1H), 2,99-2,71 (m, 7H), 2,65 (s, hidronaftalen-2-il)-7- amino-3-metiltieno[2,3- 3H), 2,20 (br s, 1H), 2,01-1,92 (m, b]pirazina-6-carboxamida 1H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H). 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 11-3114 435 6,93 (s, 2H) 6,85 (d, J = 8,40 Hz, N-((S)-6-((1R,4R)-2,5-diaza- 1H), 6,37-6,34 (m, 1H), 6,26 (d, J =
LRMS Número do Estrutura e Nome do Composto m/z 1H NMR Exemplo [M+H]+ biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,2,3,4-tetra- 2,0 Hz, 1H) , 4,24 (s, 1H), 4,13-4,10 hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[3,2- (m, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,47-3,45 (m, b]pirazina-6-carboxamida 1H), 2,86-2,71 (m, 7H), 2,68-2,65 (m, 4H) , 1,98-1,95 (m, 1H), 1,75- 1,73 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H). 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H) 6,85 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,37-6,35 (m, 1H), 6,26 (d, J = 11-3214 N-((R)-6-((1R,4R)-2,5- 435 1,6 Hz, 1H) , 4,24 (s, 1H), 4,13-4,10 diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,2,3,4-tetra- (m, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,47-3,45 (m, hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- 1H), 2,86-2,71 (m, 7H), 2,68-2,65 b]pirazina-6-carboxamida (m, 4H) , 1,98-1,95 (m, 1H), 1,76- 1,72 (m, 2H), 1,62-1,60 (m, 1H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 11-3315 428 8,1 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,10-4,00 (S)-6-amino-2-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- (m, 1H), 2,95-2,93 (m, 4H), 2,80- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- 2,63 (m, 12H), 1,94-1,91 (m, 1H), d]tiazol-5-carboxamida 1,74 -1,69 (m, 1H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 11-3415 428 8,7 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,10-4,00 (R)-6-amino-2-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- (m, 1H), 2,95-2,94 (m, 4H), 2,85- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- 2,63 (m, 12H), 1,95-1,91 (m, 1H), d]tiazol-5-carboxamida 1,76 -1,67 (m, 1H). (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,65- 8,43 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,42-6,40 (m, 2H), 11-3516 434 N-((2S)-6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)- 4,34 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,35-4,15 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- (m, 1H), 3,75 (d, J=13,2Hz, 2H), metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3,19 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,10-2,86 (m, 4H), 2,85-2,68 (m, 1H), 2,64 (s,
LRMS Número do Estrutura e Nome do Composto m/z 1H NMR Exemplo [M+H]+ 3H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,94-1,75 (m, 2H).
(CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,51(s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz , 1H), 6,48-6,40 (m, 2H), 4,34 (d, J = 11-3616 434 6,0 Hz, 2H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,75 N-((2R)-6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)- (d, J = 13,2Hz, 2H), 3,19 (d, J=12,9 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- Hz, 2H), 3,17-2,76 (m, 5H), 2,64 (s, metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,94-1,79 (m, 2H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,5Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,58-6,50 (m, 2H), 4,19- 11-3717 441 4,03 (m, 1H), 3,03-2,73 (m, 11H), (R)-7-amino-N-(8-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 2,65 (s, 3H), 2,61-2,55 (m, 1H), 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- 2,04-1,96 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 1H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,95 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,58-6,50 (m, 2H), 11-3817 441 4,12- 4,11 (m, 1H) 3,02-2,72 (m, (S)-7-amino-N-(8-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 11H), 2,65 (s, 3H), 2,57-2,56 (m, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- 1H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,81-1,69 metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (m, 1H).
(CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70-6,64 (m, 2H), 4,30- 11-3918 482 4,28 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,75 (d, J N-((2S)-6-(9-oxa-3,7- = 11,7 Hz, 2H), 3,21-2,97 (m, 9H), diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-8-fluoro-1,2,3,4- 2,67-2,56 (m, 4H), 2,15-2,06 (m, tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- 1H), 1,93-1,83 (m, 1H). metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
LRMS Número do Estrutura e Nome do Composto m/z 1H NMR Exemplo [M+H]+ (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,20 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66-6,62 (m, 2H), 4,30- 11-4018 482 4,28 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,72 (d, J N-((2R)-6-(9-oxa-3,7- = 12,3 Hz, 2H), 3,30-2,95 (m, 9H), diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-8-fluoro-1,2,3,4- 2,64-2,56 (m, 4H), 2,15-2,06 (m, tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- 1H), 1,93 -1,83 (m, 1H). metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 7
[694] Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, o brometo Intermediário 44 e Ruphos Pd G3 como o catalisador foram usados. Na Etapa 4, os 4 enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Celulose SB e um gradiente de eluente de 0% a 5% de EtOH / MTBE (0,1% Et2NH). A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[695] 8 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 4, os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak ID e fase móvel MeOH. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[696] 9 Notas sobre os procedimentos: Os enantiômeros foram separados após a desprotecção de Boc em vez de na Etapa 4, por HPLC quiral usando a coluna quiral Phenomenex Lux 5µm Celulose-4 e fase móvel 50% EtOH / hexanos. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[697] 10 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 3, o ácido carboxílico Intermediário 26 foi usado. Na Etapa 4, os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Phenomenex Lux 5µm Celulose-4 e fase móvel 50% EtOH / hexanos. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[698] 11 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, foi usado terc-
butil N-metil-N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato. Na Etapa 4, os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IA e fase móvel 35% EtOH / hexanos. A estereoquímica na tetra-hidronaftaleno amida foi atribuída arbitrariamente.
[699] 12 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, foi usado terc- butil N-metil-N-[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato. Na Etapa 4, os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral (R,R)-Whelk-O1-Kromasila e fase móvel 30% DCM / EtOH. A estereoquímica na tetra-hidronaftaleno amida foi atribuída arbitrariamente.
[700] 13 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, foram usados terc-butil (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato e Ruphos Pd G3 como catalisador. Na Etapa 4, os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak ID e um gradiente de eluente de 60% a 65% de MeOH / DCM. A estereoquímica na tetra- hidronaftaleno amida foi atribuída arbitrariamente.
[701] 14 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, foram usados terc-butil (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato e Ruphos Pd G3 como catalisador. Na Etapa 4, os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak AD-H- SL001 e fase móvel 40% IPA / hexanos (0,1% Et2NH). A estereoquímica na tetra-hidronaftaleno amida foi atribuída arbitrariamente.
[702] 15 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 3, o ácido carboxílico Intermediário 24 foi usado. Na Etapa 4, os enantiômeros foram separados por SFC usando a coluna quiral Phenomenex Lux 5µm Celulose-4 e fase móvel 60% EtOH / hexanos. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[703] 16 Notas sobre procedimentos: Exemplo 11 Método 2 foi usado. Na Etapa 1, Ruphos Pd G3 foi usado como o catalisador.
[704] 17 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, o brometo Intermediário 11-1 foi usado. Na Etapa 4, os enantiômeros foram separados por SFC usando a coluna quiral Phenomenex Lux 5µm Celulose-4 e fase móvel 50% de CO2/EtOH:ACN (1:1). A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[705] 18 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, o brometo Intermediário 11-1 e Ruphos Pd G3 como o catalisador foram usados. Na Etapa 4, os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Phenomenex Lux 5µm Celulose-4 e fase móvel 50% EtOH / hexanos. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente. Exemplo 14-1. N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-ciano- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida; Exemplo 14-2. N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-ciano- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida; Exemplo 14-3. N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-ciano- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida e Exemplo 14-4. N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-ciano- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida
Etapa 1 mistura Etapa 2 Etapa 3 mistura mistura Etapa 4 Coluna quiral Coluna quiral 1º isômero de eluição Segundo isômero de eluição 1º isômero de eluição Segundo isômero de eluição 1º isômero de eluição Segundo isômero de eluição Etapa 5 Etapa 1. Mistura de terc-butil 3-(6-(((benzilóxi)carbonil)amino)-1- bromo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato racêmico e terc-butil 3-(6- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3-bromo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato racêmico
[706] Em um frasco de fundo redondo de 250 mL foi adicionado terc- butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,2 g, 2,44 mmol) e DCM (96 mL). Seguiu-se a adição de uma solução de NBS (478 mg, 2,69 mmol) em DCM (24 mL) gota a gota com agitação a 0 °C. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 20 °C, em seguida foi extinta pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etil / éter de petróleo (PE / EA =100:1 a 5:1) para proporcionar uma mistura de terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]- 3-bromo-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano- 8-carboxilato e terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-1-bromo- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 572 [M+H]+. Etapa 2. Mistura de terc-butil racêmico 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-3-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-1-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[707] Em um tubo vedado de 20 mL purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma mistura de terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-3-bromo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-1-bromo-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (460 mg, 0,81 mmol), Zn(CN)2 (93 mg, 0,80 mmol,), Pd(PPh3)4 (93 mg, 0,08 mmol) e N,N- dimetilformamida (9 mL). A mistura resultante foi irradiada com micro- ondas durante 1 h a 120 °C. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e extinta pela adição de 20 mL de água. A solução resultante foi extraída com acetato de etil (3x15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para proporcionar um resíduo que foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com 100:1 a 2:1 acetato de etil / pet. éter para proporcionar uma mistura de terc-butil 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-3-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-1-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como óleo amarelo. MS: (ESI,
m/z): 517 [M+H]+. Etapa 3. Mistura de terc-butil 3-(6-amino-3-ciano-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato racêmico e terc-butil 3-(6-amino-1-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato racêmico
[708] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL purgado e mantido com nitrogênio, foi adicionada uma mistura de terc-butil 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-3-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-1-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (300 mg, 0,58 mmol), etanol (20 mL) e Paládio sobre carbono (300 mg). A suspensão resultante foi agitada durante 1 h a 20 °C sob atmosfera de hidrogênio . Os sólidos foram removidos por filtração sobre celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar um resíduo bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel e eluído com DCM / metanol (DCM / MeOH = 10:1) para proporcionar uma mistura de terc-butil 3-(6-amino-3-ciano- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato e terc-butil 3-(6-amino-1-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 383 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil 3-((R)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)-1-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (Pico A, enantiômero 1); terc-butil 3-((S)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)- 1-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato (Pico A, enantiômero 2); terc-butil 3-((R)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)- 3-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano- 8-carboxilato (Pico B, enantiômero 1);
terc-butil 3-((S)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)- 3-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano- 8-carboxilato (Pico B, enantiômero 2);
[709] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foi colocada a mistura de terc-butil 3-(6-amino-1-ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-(6-amino-3- ciano-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano- 8- carboxilato (150 mg, 0,39 mmol), EDCI (90 mg, 0,47 mmol), HOBt (63 mg, 0,47 mmol), DIEA (152 mg, 1,18 mmol), N,N-dimetilformamida (10 mL), e ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (98 mg, 0,47 mmol). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 20 °C, em seguida foi extinta pela adição de 20 mL de água. Os sólidos foram coletados por filtração e os sólidos foram purificados por HPLC prep (Coluna: XBridge BEH C18 OBD, 5 μm, 19  150 mm; Fase móvel: água (10 mM NH4HCO3), ACN (55% ACN até 70% por 7 min)).
[710] Esta mistura foi então purificada por HPLC quiral (Coluna: Chiralpak OD-H, 5 μm, 20  250 mm; Fase móvel A: hexanos, B: EtOH, 50% B). Isto resultou em um pico de regioisômero único A: (RT=8,45 min) e pico de regioisômero único B: (RT=12,91 min).
[711] O pico A foi ainda purificado por HPLC quiral (Coluna: Chiralpak IC, 5 μm, 20  250 mm; Fase móvel A: hexanos, B: EtOH, 50% B). Isto resultou no pico A, enantiômero 1: (RT=15,55 min) como um sólido amarelo e pico A, enantiômero 2: (RT=21,10 min) como um sólido amarelo. A estereoquímica dos enantiômeros de Pico A separados foi atribuída arbitrariamente. MS (para ambos os enantiômeros): (ESI, m/z): 573 [M+H]+.
[712] O pico B foi ainda purificado por HPLC quiral (Coluna: Chiralpak IB, 5 μm, 20  250 mm; Fase móvel A: hexanos, B: EtOH, 50% B). Isto resultou no pico B, enantiômero 1: (RT =7,65 min) como um sólido amarelo e pico B, enantiômero 2: (RT =9,22 min) como um sólido amarelo. A estereoquímica dos enantiômeros de Pico B separados foi atribuída arbitrariamente. MS (para ambos os enantiômeros): (ESI, m/z): 573 [M+H]+. Etapa 5. N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-ciano-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-ciano-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-ciano-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7-ciano-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida Procedimento e espectros representativos para o primeiro isômero:
[713] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi adicionado terc- butil 3-[(6R)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-1-ciano- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato (30 mg, 0,05 mmol), DCM (5 mL) e TFA (1 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 20 °C, em seguida, foi concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto que foi diluído com 5 mL de DCM. O pH da solução foi ajustado para 8 com NH3 em MeOH (7 M), em seguida, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo a um resíduo que foi purificada por HPLC-prep (Coluna: XBridge BEH C18 OBD Coluna Prep, 130 Å, 5 μm, 19  150 mm; Fase móvel: água (10 mmol NH4HCO3), ACN (35% ACN até 56% por 7 min)) para proporcionar N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2. 1]octan-3-il)-5-ciano-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ(ppm): 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29-7,30 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,21-4,24 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 2,91-3,19 (m, 5H), 2,79-2,80 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,18-2,20 (m, 3H), 1,79-1,94 (m, 3H). MS: (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
[714] Os seguintes exemplos na Tabela 18 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Exemplo 14-1. Tabela 18 Número LRMS 1 do Estrutura e Nome do Composto m/z H NMR Exemplo [M+H]+ (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,54 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,28-4,18 (m, N-((2R)-6-(3,8- 1H), 3,61-3,51 (m, 2H),3,35- 14-5 474 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5- 3,31 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, ciano-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 5H), 2,83-2,69 (m, 1H), 2,65 il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- (s, 3H), 2,17-2,09 (m, 3H), b]pirazina-6-carboxamida 1,98-1,70 (m, 3H).
(CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,55 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27-4,19 (m, 1H), 3,61- 14-6 N-((2S)-6-(3,8- 474 3,59 (m, 2H), 3,33-3,31 (m, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5- 2H), 3,18-2,88 (m, 5H), 2,83- ciano-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 2,74 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- 2,25-2,12 (m, 3H), 1,92-1,75 b]pirazina-6-carboxamida (m, 3H). (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,58 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 14-7 N-((2R)-6-(3,8- 474 1H), 4,35-4,18 (m, 1H), 3,62- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7- 3,59 (m, 2H), 3,35-3,32 (m, ciano-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 2H), 3,15-2,96 (m, 5H), 2,86- il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- 2,77 (m, 1H), 2,68 (s, 3H),
Número LRMS 1 do Estrutura e Nome do Composto m/z H NMR + Exemplo [M+H] b]pirazina-6-carboxamida 2,28-2,18 (m, 3H), 1,96-1,82 (m, 3H).
(CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,54 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28-4,17 (m, N-((2S)-6-(3,8- 1H), 3,53-3,49 (m, 2H), 3,28- 14-8 474 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7- 3,23 (m, 2H), 3,06-2,92 (m, ciano-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 5H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,64 il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 3H), b]pirazina-6-carboxamida 1,89-1,75 (m, 3H). DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,86 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 14-91,2 (R)-3-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6- 465 4,15 (s, 1H), 3,06-2,87 (m, (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 11H), 2,67-2,58 (m, 4H), hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3- 2,08-1,81 (m, 2H), 1,23 (s, b]piridina-2-carboxamida 1H), 1,16-1,12 (m, 1H), 0,86 (s, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,87 (d, J = 11,2 Hz, 14-101,2 (S)-3-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6- 465 1H), 4,15 (s, 1H), 3,07-2,82 (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- (m, 11H), 2,78-2,58 (m, 4H), hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3- 2,11-1,80 (m, 2H), 1,23 (s, b]piridina-2-carboxamida 1H), 1,17-1,13 (m, 1H), 0,86 (s, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 6,95 (br s, 2H), 6,88 14-111,3 466 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,30- (R)-7-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6- 4,10 (m, 1H), 3,10-2,80 (m, (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 11H), 2,62-2,55 (m, 4H),
Número LRMS 1 do Estrutura e Nome do Composto m/z H NMR + Exemplo [M+H] hidronaftalen-2-il)-3-metiltieno[2,3- 2,15-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 b]pirazina-6-carboxamida (m, 1H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 6,94 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,30- 14-121,3 (S)-7-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6- 466 4,10 (m, 1H), 3,10-2,80 (m, (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 11H), 2,62-2,55 (m, 4H), hidronaftalen-2-il)-3-metiltieno[2,3- 2,15-2,00 (m, 1H), 1,90-1,75 b]pirazina-6-carboxamida (m, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 7,58 (br s, 1H), 7,10 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 14-131,4 (R)-6-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6- 471 3,04-3,01 (m, 11H), 2,84 (s, (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 3H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,04- hidronaftalen-2-il)-2-metiltieno[2,3- 2,03 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, d]tiazol-5-carboxamida 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 7,58 (br s, 1H), 7,10 (br s, 2H), 6,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 14-141,4 (S)-6-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6- 471 3,04-3,01 (m, 11H), 2,84 (s, (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 3H), 2,67-2,55 (m, 1H), 2,04- hidronaftalen-2-il)-2-metiltieno[2,3- 2,03 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, d]tiazol-5-carboxamida 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3-amino-N-[(2S)-5-ciano-8-fluoro-6- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 14-151,5 507 {9-oxa-3,7- (br s, 2H), 6,95 (d, J = 11,6 diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- Hz, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- 3,71-3,69 (m, 2H), 3,56-3,53 metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 2H), 3,33-3,30 ( m, 2H),
Número LRMS 1 do Estrutura e Nome do Composto m/z H NMR + Exemplo [M+H] carboxamida 3,15-2,95 (m, 7H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,09- 2,05 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (br s, 2H), 6,95 (d, J = 11,6 3-amino-N-[(2R)-5-ciano-8-fluoro-6- Hz, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 14-161,5 {9-oxa-3,7- 507 3,71-3,69 (m, 2H), 3,53-3,50 diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- (m, 2H), 3,31-3,27 ( m, 2H), 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- 3,16-2,95 (m, 7H), 2,67-2,60 metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,08- carboxamida 2,05 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (br s, 2H), 6,78 (d, J = 12,0 1,6 3-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- 14-17 491 Hz, 1H), 4,15-4,14 (m, 1H), diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8- 3,44-3,42 (m, 2H), 3,33-3,25 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- (m, 2H), 3,05-2,82 ( m, 5H), il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2,61-2,55 (m, 4H), 2,07-2,03 carboxamida; (m, 1H), 1,94-1,75 (m, 3H), 1,66-1,63 (m, 2H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 3-amino-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8- 14-181,6 491 (br s, 2H), 6,78 (d, J = 11,7 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8- Hz, 1H), 4,15-4,14 (m, 1H), fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 3,45-3,43 (m, 2H), 3,33-3,25 il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 2H), 3,05-2,82 (m, 5H), carboxamida 2,61-2,55 (m, 4H), 2,37 (br s,
Número LRMS 1 do Estrutura e Nome do Composto m/z H NMR + Exemplo [M+H] 1H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,94- 1,75 (m, 3H), 1,66-1,63 (m, 2H).
(DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 6,94 (br s, 2H), 6,79 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,18- 1,7 7-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- 14-19 492 4,14 (m, 1H), 3,46-3,44 (m, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8- 2H), 3,32-3,23 (m, 2H), 3,05- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 2,82 (m, 6H), 2,65 (s, 3H), il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 2,64-2,56 (m, 1H), 2,08-1,82 carboxamida (m, 4H), 1,66-1,64 (m, 2H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 6,94 (br s, 2H), 6,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,18- 1,7 7-amino-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8- 14-20 492 4,15 (m, 1H), 3,44-3,42 (m, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8- 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 3,05- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 2,82 (m, 6H), 2,65 (s, 3H), il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 2,64 -2,56 (m, 1H), 2,08-1,82 carboxamida (m, 4H), 1,68-1,64 (m, 2H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 7,57 (br s, 1H), 7,11 (br s, 2H), 6,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,11 (br s, 1H), 6-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- 3,45-3,43 (m, 2H), 3,27-3,22 14-211,8 497 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8- (m, 2H), 3,04-2,82 (m, 5H), fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 2,79 (s, 3H), 2,61-2,52 (m, il]-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- 1H), 2,05-1,96 (m, 1H) , carboxamida 1,94-1,86 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,66-1,63 (m, 2H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 7,59 (br s, 1H), 7,11 14-221,8 497 (br s, 2H), 6,79 (d, J = 12,0 6-amino-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8- Hz, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H),
Número LRMS 1 do Estrutura e Nome do Composto m/z H NMR + Exemplo [M+H] diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8- 3,45-3,44 (m, 2H), 3,27-3,22 fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- (m, 2H), 3,03-2,84 (m, 5H), il]-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- 2,79 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, carboxamida 1H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,93- 1,90 (m, 2H) ), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 2H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,48 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 14- 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3- 3,84-3,81 (m, 1H), 3,73-3,65 495 1,9,10 23 amino-4-metoxipirrolidin-1-il]-5- (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 1H), ciano-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 3,38-3,32 (m, 1H), 3,30 (s, hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- 3H), 3,27-3,23 (m, 1H) ), b]piridina-2-carboxamida 3,05-3,00 (m, 1H), 2,92-2,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,55- 2,51 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,85-1,73 (m , 2H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,48 (d, J = 12,8Hz, 1H), 4,14-4,08 (m, 14- 3-amino-N-[(2R)-6-[(3S,4S)-3- 495 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,73-
241.9,10 amino-4-metoxipirrolidin-1-il]-5- 3,66 (m, 2H), 3,45-3,42 ( m, ciano-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,30 hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- (s, 3H), 3,27-3,23 (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 3,05-2,75 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,07-2,01 ( m, 1H), 1,85-1,73 (m, 2H). 1
[715] Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, apenas um regioisômero de bromação foi observado, terc-butil 4-(6- (((benzilóxi)carbonil)amino)-1-bromo-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-
hidronaftalen-2-il)piperazina-1-carboxilato.
[716] 2 Notas sobre os procedimentos: A separação quiral dos enantiômeros foi realizada após a Etapa 5 em vez da Etapa 4, usando a coluna quiral Chiralpak IA e fase móvel de EtOH 50% / hexanos (0,1% Et2NH). A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[717] 3 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 4, a reação de acoplamento da amida foi realizada com HBTU e Et3N em DMA. A separação quiral dos enantiômeros foi realizada após a Etapa 5 em vez da Etapa 4, usando a coluna quiral Chiralpak IE e Fase móvel 20% IPA/MTBE (0,1% Et2NH). A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[718] 4 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 4, o ácido carboxílico o Intermediário 24 foi usado. A reação de acoplamento de amida foi realizada com HBTU e Et3N em DMA. A separação quiral dos enantiômeros foi realizada após a Etapa 5 em vez da Etapa 4, usando a coluna quiral Chiralpak IA e Fase Móvel 40% EtOH / hexanos-DCM (5:1) (0,1% de Et2NH). A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[719] 5 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 4, a reação de acoplamento da amida foi realizada com HBTU e Et3N em DMA. A separação quiral dos enantiômeros foi realizada após a Etapa 5 em vez de na Etapa 4, usando a coluna quiral Chiralpak IG e fase móvel 30% EtOH / MTBE (contendo 8 mM NH3 em MeOH). A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[720] 6 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 4, a reação de acoplamento da amida foi realizada com HBTU e Et3N em DMA. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IC e Fase móvel 15% EtOH / MTBE. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[721] 7 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 4, a reação de acoplamento da amida foi realizada com HBTU e Et3N em DMA. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IG e Fase móvel 30% EtOH / MTBE. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[722] 8 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 4, o ácido carboxílico o Intermediário 24 foi usado. A reação de acoplamento de amida foi realizada com HBTU e Et3N em DMA. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IG e Fase móvel 30% EtOH / MTBE. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[723] 9 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 2, a cianação foi alcançada na presença de Zn (2 eq), Zn(CN)2 (10 eq), Pd(P(t-Bu)3)2 (0,5 eq) e 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (1 eq) em DMA, com aquecimento a 97 °C por 2 h.
[724] 10 Notas sobre os procedimentos: . Na Etapa 4, a reação de acoplamento de amida foi realizada com HBTU e Et3N em DMA. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak ID-2 e Fase móvel 15% EtOH / MTBE (0,1% Et2NH). A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente. Exemplo 21-1. N-((2R)-6-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida
Etapa 1 mistura Etapa 3 Etapa 2 mistura mistura Estes regioisômeros e enantiômeros foram separados por cromatografia e transportados independentemente para os compostos finais (apenas um representativo mostrado no presente documento) Etapa 4 Etapa 1. Mistura de terc-butil 3-(6-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3- fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-(6- (((benzilóxi)carbonil)amino)-1-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[725] Uma solução de terc-butil 3-(6-(((benzilóxi)carbonil)amino)- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato (800 mg, 1,63 mmol) e Selectfluor (634 mg, 1,79 mmol) em ACN (16 mL) foi agitado durante 18 h a 20 ° C. A reação foi extinta pela adição de 30 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3x10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1% - 50% de EtOAC / éter de petróleo) para proporcionar uma mistura dos regioisômeros terc-butil 3-(6-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato e terc-butil 3-(6-(((benzilóxi)carbonil)amino)-1-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 510 [M+H]+. Etapa 2. Mistura de terc-butil 3-(6-amino-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-(6-amino-1-fluor-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[726] Uma pasta da mistura de terc-butil 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-1-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (508 mg, 1,00 mmol) e paládio sobre carbono (100 mg, 10%) em acetato de etil (100 mL) foi agitado durante 1 h a 20 °C sob uma atmosfera de hidrogênio . Os sólidos foram filtrados. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1% -50% MeOH / DCM) para se proporcionar uma mistura dos regioisômeros terc-butil 3-(6-amino-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-(6-amino-1-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 376 [M+H]+. Etapa 3. Mistura de terc-butil 3-(6-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)-1-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-(6-(3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-3-fluoro -5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[727] Uma solução da mistura de terc-butil 3-(6-amino-1-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato e terc-butil 3-(6-amino-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (150 mg, 0,40 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (99 mg, 479,45 mmol), EDCI (92 mg, 0,48 mmol), HOBt (65 mg, 0,48 mmol), e DIEA
(155 mg, 1,20 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 2 h a 20 °C. A reação foi extinta pela adição de 20 mL de água. Os sólidos foram coletados por filtração e o produto bruto foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge BEH C18 OBD, 130 Å, 5 μm, 19  150 mm; Fase móvel A: água (10 mM NH4HCO3), B: ACN (60% ACN a 80% ao longo de 7 min)) para proporcionar uma mistura dos compostos do título.
[728] Separação quiral. A mistura de regioisômeros e enantiômeros foi parcialmente separada por HPLC quiral (coluna: Chiralpak IA, 250 x 20 mm, 5 um; Fluxo: 15 mL / min; Fase móvel 10% MeOH / MTBE; Comprimento de onda: de 190 nm a 500 nm) para proporcionar uma mistura de terc-butil 3-((R)-6-(3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido )-1-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc- butil 3-((R)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-3- fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato (Pico 1: RT = 7,37 min; estereoquímica atribuída arbitrariamente); terc-butil 3-((S)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamido)-1-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido branco (Pico 2: RT = 7,69 min; estereoquímica atribuída arbitrariamente); e terc-butil 3- ((S)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-3-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato como um sólido branco (Pico 3 : RT = 13,70 min; estereoquímica atribuída arbitrariamente).
[729] O pico 1 foi ainda purificado por HPLC quiral (coluna: Phenomenex Lux 5u Celulose-4, AXIA Packed, 250 x 21,5 mm, 5 um; Fluxo: 18 mL / min, Fase móvel: MeOH; Comprimento de onda: de 190 nm a 500 nm) para proporcionar terc-butil 3-((R)-6-(3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido) -1-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido branco (RT = 13,56 min; estereoquímica atribuída arbitrariamente)eterc-butil 3-((R)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamido)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido branco (RT = 17,31 min; estereoquímica arbitrariamente atribuída). MS para todos os 4 isômeros: (ESI, m/z): 566 [M+H]+. Etapa 4. N-((2R)-6-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida
[730] Uma solução de terc-butil 3-((R)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)-3-fluoro-5,6,7,8 -tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (25 mg, 0,04 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (5 mL) foi agitado durante 1 h a 20 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com 5mL de DCM. O pH da solução foi ajustado para 8 com NH3.em MeOH (7 M). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 130 Å, 5 μm, 19  150 mm; Fase móvel: água (10 mM NH4HCO3), ACN (25% ACN até 55% por 7 min)) para proporcionar N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ(ppm): 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80- 6,76 (m, 2H), 4,25-4,17 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 2H), 3,16-3,14 (m, 2H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,92-2,90 (m, 2H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 1H), 2,04-2,02 (m, 2H), 1,87-1,82 (m, 3H). MS: (ESI, m/z): 466 [M+H]+.
[731] Os três primeiros exemplos na Tabela 19 foram preparados a partir dos três isômeros restantes isolados na Etapa 3 usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação do Exemplo 21-1. O resto dos exemplos na Tabela
19 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação dos Exemplos 21-1 a 21-4. Tabela 19: Número LRMSm/ do Estrutura e Nome do Composto z 1H NMR Exemplo [M+H]+ (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84-6,75 (m, 2H), 4,25-4,16 (m, 21-2 N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- 466 1H), 3,66-3,62 (s, 2H), 3,21-3,18 (m, il)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)- 2H), 3,05-2,95 (m, 4H), 2,82-2,75 (m, 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2H), 2,64 (s, 3H), 2,18-2,07 (m, 3H), carboxamida 1,91-1,81 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 1H).
(CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75-6,65 (m, 2H), 4,22-4,20 (m, 21-3 N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- 466 1H), 3,52-3,49 (m, 2H), 3,16-3,13 (m, il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)- 2H), 3,03-2,70 (m, 6H), 2,64 (s, 3H), 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2,14-1,96 (m, 3H), 1,88-1,73 (m, 3H). carboxamida (CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,67 (m, 2H), 4,25-4,17 (m, 21-4 N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- 466 1H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,21-3,18 (m, il)-7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)- 2H), 3,03-2,72 (m, 6H), 2,64 (s, 3H), 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2,11-2,05 (m, 3H), 1,90-1,79 ( m, carboxamida 3H).
(CD3OD, 400 MHz) δ (ppm): 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 1H), 6,94-6,78 (m, 2H), 4,32-4,19 (m, 1H), 21-51 440 (R)-3-amino-N-(5-fluro-6-(piperazin-1-il)- 3,09-2,94 (m, 10H), 2,85-2,70 (m, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- 2H), 2,64 (s, 3H), 2,25-2,13 (m, 1H), metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1,82-1,75 (m, 1H).
Número LRMSm/ do Estrutura e Nome do Composto z 1H NMR Exemplo [M+H]+ (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8.19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 4,33-4,19 (m, 1H), 21-61 440 (S)-3-amino-N-(5-fluro-6-(piperazin-1-il)- 3,00 (s, 10H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,64 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,83-1,75 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 1H).
(CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 6,82-6,73 (m, 2H), 4,29-4,18 (m, 1H), 21-71 440 (R)-3-amino-N-(7-fluro-6-(piperazin-1-il)- 3,04-2,93 (m, 9H), 2,94-2,85 (m, 2H), 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- 2,85-2,67 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,18- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 2,09 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H).
(CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8.19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 1H), 6,90-6,80 (m, 2H), 4,33-4,19 (m, 1H), 21-81 440 (S)-3-amino-N-(7-fluro-6-(piperazin-1-il)- 3,00 (s, 10H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,64 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,83-1,75 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 1H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,64 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78- 6,94 (m, 3H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 21-92 441 (R)-7-amino-N-(5-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 4,12 (s, 1H), 2,6-2,96 (m, 16H), 1,98 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,67-1,82 (m, metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 1H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 6,90 (s, 2H), 21-102 441 6,83 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,11 ( s, (S)-7-amino-N-(5-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 1H), 2,75-2,88 (m, 13H), 2,63 (s, 3H), 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- 1,69-2,01 (m, 2H). metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,63 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 21-112 441 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,11 (R)-7-amino-N-(7-fluoro-6-(piperazin-1-il)- (s, 1H), 2,88 (s, 10H), 2,66-2,83 (m,
Número LRMSm/ do Estrutura e Nome do Composto z 1H NMR Exemplo [M+H]+ 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- 1H), 2,63 (s, 5H), 2,01 (s, 1H), 1,70- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 1,72 (m, 1H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,64 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77- 21-122 441 6,91 (m, 4H), 4,10 (br s, 1H), 2,64 - (S)-7-amino-N-(7-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 2,95 (m, 16H), 2,63 (s, 5H), 2,01 (br 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- s, 1H), 1,65-1,81 (m, 1H). metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 1
[732] Notas sobre os procedimentos: A mistura de regioisômeros e enantiômeros foi parcialmente separada por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak-AD-H-SL002 e fase móvel 50% EtOH / hexanos para fornecer o precursor do Exemplo 21-7 como a primeira amostra eluída, o precursor do Exemplo 21-8 como a segunda amostra eluída e uma mistura de dois picos como a terceira amostra eluída. A mistura foi ainda separada por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak-IC e fase móvel 30% IPA / MTBE para fornecer o precursor do Exemplo 21- 5 como a primeira amostra eluída e o precursor do Exemplo 21-6 como a segunda amostra eluída. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[733] 2 Notas sobre os procedimentos: A mistura de regioisômeros e enantiômeros foram parcialmente separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak-IA e fase móvel EtOH para fornecer o precursor do Exemplo 21-9 como a primeira amostra eluída, uma mistura de dois picos como o segunda amostra eluída e o precursor do Exemplo 21-12 como a terceira amostra eluída. A mistura foi ainda separada por HPLC quiral usando a coluna quiral (R,R)-Whelk-O1- Kromasila e fase móvel 10% EtOH / MTBE para fornecer o precursor do Exemplo 21-10 como a primeira amostra eluída e o precursor do Exemplo 21-11 como a segunda amostra eluída. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
Exemplo 22-1. (S)-3-Amino-N-(5,8-difluro-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 22-2. (R)-3-amino-N-(5,8-difluro-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Separação Etapa 5 quiral Etapa 4 Etapa 6 Etapa 1. terc-Butil 4-(6-(benziloxicarbonilamino)-1,4-difluoro- 5,6,7, 8- tetra-hidronaftalen-2-il)piperazina-1-carboxilato
[734] A uma solução de terc-butil 4-(6-(benziloxicarbonilamino)-4- fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)piperazina-1-carboxilato (3,00 g, 6,20 mmol) em 1:1 DCM / MeOH (100 mL) foi adicionado Selectfluor (2,20 g, 6,20 mmol) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante a noite a 20°C. Duas porções adicionais de Selectfluor (1,1 g, 3,1 mmol) foram adicionadas a 0°C e agitadas durante 4 h a 20°C. A mistura de reação foi então vertida em 80 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3 x 100 mL de DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3:1 éter de petróleo / acetato de etil) para proporcionar terc-butil 4-(6-(benziloxicarbonilamino)-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-
hidronaftaleno-2-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 502 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil 4-(6-amino-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronafta -len-2-il)piperazina-1-carboxilato
[735] Uma solução de terc-butil 4-(6-(benziloxicarbonilamino)-1,4- difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)piperazina-1-carboxilato (530 mg, 1,06 mmol) e paládio em carbono (100 mg, 10%) em acetato de etil (10 mL) foi agitada durante 2 h a 20°C sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar terc-butil 4-(6-amino-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 368 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil 4-(6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)piperazina-1-carboxilato
[736] Uma solução de terc-butil 4-(6-amino-1,4-difluoro-5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-il)piperazina-1-carboxilato (360 mg, 0,74 mmol, 75% pureza), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (188 mg, 0,90 mmol), HBTU (343 mg, 0,90 mmol) e Et3N (0,31 mL, 2,26 mmol) em DMA (5 mL) foi agitada durante 30 min a 20 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: C18 sílica gel; Fase móvel A: água (0,05% ácido fórmico), B: ACN (0% ACN até 80% em 30 min)). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para proporcionar terc-butil 4-(6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)piperazina-1- carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 558 [M+H]+. Etapa 4. Separação quiral.
[737] O racemato terc-butil 4-(6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamido)-1,4- difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)piperazina- 1-carboxilato (250 mg) foi separado por HPLC quiral (Coluna: ChiralArt
Cellulose-SB,2x25 cm, 5 µm; Fase móvel: 30% EtOH / hexanos durante 13 min). O primeiro isômero de eluição (RT = 9,05 min) foi concentrado sob vácuo para proporcionar (S)-terc-butil 4-(6-(3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo (estereoquímica atribuída arbitrariamente). O segundo isômero de eluição (RT = 10,15 min) foi concentrado sob vácuo para gerar (R)-terc- butil 4-(6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-1,4- difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo (estereoquímica atribuída arbitrariamente). MS para ambos os isômeros: (ESI, m/z): 558 [M+H]+. Etapa 5. (S)-3-Amino-N-(5,8-difluro-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[738] Uma solução de (S)-terc-butil 4-(6-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)piperazina-1-carboxilato (60 mg, 0,11 mmol) e ácido trifluoroacético (1 mL) em DCM (3 mL) foi agitada durante 1 h a 20°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm, 5 µm; Fase móvel A: água (0,05% NH4OH), B: ACN (15% ACN até 50% em 7 min)). A fração coletada foi liofilizada para proporcionar (S)-3-amino-N-(5,8-difluoro-6- (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3- 1 b]piridina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado. H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ(ppm): 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 4,25-4,17 ( m, 1H), 3,14-2,97 (m, 10H), 2,82- 2,70 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 4H), 1,89-1,74 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 458 [M+H]+. Etapa 6. (R)-3-amino-N-(5,8-difluro-6-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[739] Uma solução de (R)-terc-butil 4-(6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-
b]piridina-2-carboxamido)-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2- il)piperazina-1-carboxilato (90 mg, 0,16 mmol) e ácido trifluoroacético (1,5 mL) em DCM (4 mL) foi agitada durante 1 h em 20 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (coluna, XBridge Prep OBD C18, 30x150 mm, 5 µm; fase móvel A: água (0,05% NH4OH), B: ACN (15% ACN até 50% em 7 min)). A fração coletada foi liofilizada para proporcionar (R)-3-amino-N-(5,8-difluoro-6- (piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3- 1 b]piridina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado. H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H), 6,70-6,68 (m, 1H), 4,13-4,04 (m, 1H), 2,92-2,81 (m, 10H), 2,73-2,55 (m, 5H), 2,06 -1,97 (m, 1H), 1,78- 1,68 (m, 1H). MS: (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
[740] Os seguintes exemplos na Tabela 20 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação dos Exemplos 22-1 e 22-2. Tabela 20: Número do LRMSm/z Estrutura e Nome do Composto 1H NMR Exemplo [M+H]+ (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (br s, 2H), 6,78-6,75 (m, 1H), 4,20- 22-31 500 4,00 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,27-3,08 (m, N-((2S)-6-(9-oxa-3,7- 4H), 3,01-2,82 (m, 4H), 2,80-2,60 diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5,8-difluoro- (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,10-1,97 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 1H). metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Número do LRMSm/z Estrutura e Nome do Composto 1H NMR Exemplo [M+H]+ (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (br s, 2H), 6,78-6,75 (m, 1H), 4,20- 22-41 500 4,00 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,27-3,08 (m, N-((2R)-6-(9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5,8-difluoro- 4H), 3,01- 2,82 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,10-1,98 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- (m, 1H), 1,88-1,62 (m, 1H). metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,61-6,57 (m, 22-52 484 1H), 4,09-4,07 (m, 1H), 3,40-3,98 3-amino-N-[(2S)-6-{3,8- (m, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,95- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,8-difluoro- 2,62 (m, 5H ), 2,59-2,57 (m, 4H), 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- 2,37-2,30 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 1,80-1,61 (m, 5H). (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,61-6,57 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 1H), 3,40-3,98 22-62 484 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,96- 3-amino-N-[(2R)-6-{3,8- 2,87 (m, 2H ), 2,81-2,75 (m, 2H), diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,8-difluoro- 2,70-2,61 (m, 1H), 2,59-2,57 (m, 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- 4H), 2,34-2,32 (m, 1H), 2,04-1,97 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,76- 1,68 (m, 1H), 1,67-1,61 (m, 2H). 1
[741] Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 4, os estereoisômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IG e fase móvel 15% EtOH / MTBE. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente.
[742] 2 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 4, os estereoisômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiral Art Cellulose-SB e fase móvel 10% EtOH / MTBE. A estereoquímica dos enantiômeros separados foi atribuída arbitrariamente. Exemplo 23-1. 7-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida Método 1.
tolueno, 95ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. Benzil N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]- 4-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato
[743] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-2) (500 mg, 1,16 mmol), terc-butil N-[(3S,4S)-4-metoxipirrolidin-3-il]carbamato (300 mg, 1,39 mmol), RuPhos Pd G3 (195 mg, 0,230 mmol), RuPhos (108 mg, 0,230 mmol), e Cs2CO3 (1,14 g, 3,49 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada durante 3 h a 95 °C. Após resfriamento a 20°C, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 5:2 éter/acetato de etil) para dar benzil N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato como um sólido marrom. MS (ESI, m/z): 497 [M+H]+. Etapa 2. terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-Amino-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4-metoxipirrolidin-3-il]carbamato
[744] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato (450 mg, 0,910 mmol) e Paládio sobre carbono (450 mg, 10%) em acetato de etil (10 mL) foi agitado por 3 h em 20 °C sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil N- [(3S,4S)-1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- metoxipirrolidin-3-il]carbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 362 [M+H]+. Step 3. terc-butil N-[(3S,4S)-1-(6-[7-Amino-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il)-4- metoxipirrolidin-3-il]carbamato
[745] Trietilamina (0,400 mL, 2,92 mmol) e HBTU (377 mg, 0,990 mmol) foram adicionados a uma solução em agitação solution de terc- butil N-[(3S,4S)-1-(6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il)-4- metoxipirrolidin-3-il]carbamato (300 mg, 0,830 mmol) e ácido 7-amino- 3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxílico (174 mg, 0,830 mmol) em DMA (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 20 °C.A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (0% a 70% B ao longo de 30 min)). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para dar terc- butil N-[(3S,4S)-1-(6-[7-amino-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6-amido]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il)-4-metoxipirrolidin-3-il]carbamato como um sólido verde. MS (ESI, m/z): 554 [M+H]+. Etapa 4. 7-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida
[746] Uma solução de terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-[7-amino-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- metoxipirrolidin-3-il]carbamatoe (300 mg, 0,470 mmol) e TFA (3 mL) em
DCM (10 mL) foi agitada durante 30 min a 20 °C edepois concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de NH3 em MeOH (15 mL, 7M) por 1 h a 20 °C. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 µm; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (20% a 42% B ao longo de 7 min) para proporcionar 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 454 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28-4,12 (m, 1H), 3,62- 3,59 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2 H), 3,36-3,33 (m, 4H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, 4 H), 2,66 (s, 3 H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,90-1,83 ( m, 1H), 1,79 (br s, 2H). Exemplo 23-1. 7-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida e Exemplo 23-2. 7-Amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida Método 2.
Separação Primeiro isômero de eluição quiral Segundo isômero de eluição
[747] 7-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6-
carboxamida também foi obtida a partir do racemato benzil N-[2- (trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-1) e seguindo procedimentos similares ao Método 1. Os enantiômeros do racemato 7-amino-N-[2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IE e o sistema de eluente 50% EtOH / MTBE (contendo NH3 2 mM em MeOH) para proporcionar 7-amino-N-[(6S)-2- [(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida como um sólido amarelo como o primeiro isômero eluído e 7-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino- 4-metoxipirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida como um sólido amarelo como o segundo isômero eluído. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (br, 2H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,20-4,11 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,15-3,13 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,05- 1,98 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
[748] Os seguintes exemplos na Tabela 21 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares ao Método 1 (ou Método 2 onde indicado) para a preparação dos Exemplos 23-1. Tabela 21:
LRM Número Sm/z do Estrutura e Nome do Composto 1H NMR [M+H Exemplo ]+ (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 23-31 467 1H), 7,04 (s, 1H), 6,81 (br s, 2H ), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 3,61-3,63 (m, 2H), 3,43-3,33 (m, 3H),
LRM Número Sm/z do Estrutura e Nome do Composto 1H NMR [M+H Exemplo ]+ 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,30 (s, 3H), 3,13- 3,11 (m, 1H), 2,81- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 2,69 (m, 7H), 2,58 (s, 3H), 1,99-1,72 hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- (m, 3H). b]piridina-2-carboxamida (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 3H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 23-42 453 4,16-4,07 (m, 1H), 3,62-3,58 (m, 2H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,47-3,41 (m, 2H), 3,29 (s , 3H), 3,12 metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,82-2,68 (m, 4H), hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2,59 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,82- 2-carboxamida 1,74 (m, 2H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,18 (m, 3H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 23-52 453 4,14-4,07 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,44-3,42 (m, 2H), 3,29 (s , 3H), 3,13 metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2,58 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,82- 2-carboxamida 1,74 (m, 2H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H ), 6,63- 23-6 424 6,57 (m, 1H), 4,18-4,14 (m, 1H), 3,41- 3,33 (m, 3H), 2,86-2,70 (m, 9H), 2,56 7-amino-3-metil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)- (s, 3H), 2,04-2,01 (m , 1H), 1,92-1,82 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- (m, 1H). b]pirazina-6-carboxamida (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 23-73 423 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18-4,16 (m, 1H),
LRM Número Sm/z do Estrutura e Nome do Composto 1H NMR [M+H Exemplo ]+ 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)- 3,34-3,32 (m, 4H), 2,94- 2,68 (m, 8H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- 2,58 (s, 3H), 2,08-1,90 (m, 1H), 1,88- b]piridina-2-carboxamida 1,80 (m, 1H).
(DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,58 23-83 423 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18-4,16 (m, 1H), 3-amino-6-metil-N-[(6R)-2-(piperazin-1-il)- 3,34-3,32 (m, 4H), 2,94- 2,68 (m, 8H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- 2,58 (s, 3H), 2,08-1,90 (m, 1H), 1,88- b]piridina-2-carboxamida 1,80 (m, 1H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (br s, 2H), 6,58 (d, J = 8,4 23-94 429 Hz, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,41-3,32 3-amino-6-metil-N-[(6R)-2-(piperazin-1-il)- (m, 4H), 2,79-2,68 (m, 11H), 2,00-1,97 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 1H). b]piridina-2-carboxamida DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,40 23-10 435 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-{3,6- 3,67-3,66 (m, 2H), 3,57 -3,50 (m, 4H), diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}-5,6,7,8-tetra- 3,40-3,33 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 4H), hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2,59 (s, 3H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,89- 2-carboxamida 1,84 (m, 1H), 1,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H ), 6,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 23-11 436 7-amino-N-[(6S)-2-{3,6- 3,68-3,66 (m, 2H), 3,60-3,51 (m, 4H), diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}-5,6,7,8-tetra- 3,33-3,20 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 4H), hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 2,66 (s, 3H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,90- 6-carboxamida 1,87 (m, 1H), 1,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
LRM Número Sm/z do Estrutura e Nome do Composto 1H NMR [M+H Exemplo ]+
(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 3H), 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 23-12 449 4,14 (br s, 1H), 3,77-3,75 (m, 2H), 3,47 3-amino-N-[(6S)-2-{3,8- (s, 2H), 2,82-2,68 (m, 6H), 2,59 (s, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6,7,8-tetra- 3H), 2,02-1,83 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4H). 2-carboxamida
DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,65 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (br s, 2H ), 6,47- 23-13 450 6,42 (m, 1H), 4,16 (br s, 1H), 3,77-3,73 7-amino-N-[(6S)-2-{3,8- (m, 2H), 2,85-2,66 (m, 6H), 2,58 (s, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6,7,8-tetra- 3H), 2,41 (s, 1H) , 2,03-1,81 (m, 2H), hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 1,67-1,54 (m, 4H). 6-carboxamida
(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,82 (br, 2H) , 6,58 23-141 437 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 3-amino-4,6-dimetil-N-[(6S)-2-(piperazin-1- 3,41-3,33 (m, 6H), 2,82-2,73 (m, 12H), il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- 2,00-1,99 (m, 1H), 1,88 -1,83 (m, 1H). b]piridina-2-carboxamida (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,59 23-155 437 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14-4,00 (m, 3H), 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2-[(3S)-3- 2,94-2,91 (m, 1H), 2,84-2,65 (m, 6H), metilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- 2,63-2,60 (m, 4H), 2,26-2,20 (m, 1H), hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2- 1,99-2,03 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 1H), carboxamida 1,03-1,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
LRM Número Sm/z do Estrutura e Nome do Composto 1H NMR [M+H Exemplo ]+ (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,59 23-166 437 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13-4,00 (m, 3H), 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2-[(3R)-3- 2,94-2,61 (m, 7H), 2,59 (s, 3H), 2,26- metilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- 2,20 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,02 hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2- (d, J = 6,4 Hz, 3H). carboxamida (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,48 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,22- 23-177 441
4.12 (m, 1H), 3,36-3,20 (m, 4H), 2,90- 3-amino-N-[(6S)-4-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 2,84 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 6H), 2,59- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 2,54 (m, 4H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,92- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1,83 (m, 1H).
(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,33 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,16- 23-188 467 4,14 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,48- N-((6S)-2-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 3,46 (m, 2H), 2,89-2,74 (m, 5H), 2,59- 4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-3- 2,53 (m, 4H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,75- amino- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1,63 (m, 4 H). carboxamida 1
[749] Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 3, o ácido carboxílico Intermediário 21 foi usado.
[750] 2 Notas sobre os procedimentos: Seguindo o Método 2, os estereoisômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IE e o gradiente de eluente 30% a 35% EtOH / MTBE (contendo NH3 2 mM em MeOH).
[751] 3 Notas sobre os procedimentos: Seguindo o Método 2, os estereoisômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak ID-3 e fase móvel 30% EtOH / (hexanos: DCM = 3:1, contendo 0,1% DIEA).
[752] 4 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 3, o ácido carboxílico Intermediário 24 foi usado.
[753] 5 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, terc-butil (2S)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato foi utilizado.
[754] 6 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, terc-butil (2R)- 2-metilpiperazina-1-carboxilato foi utilizado.
[755] 7 Notas sobre os procedimentos: Ignorando a Etapa 1 e a Etapa 2, a amina Intermediário 52-1 foi usada na Etapa 3.
[756] 8 Notas sobre os procedimentos: Ignorando a Etapa 1 e a Etapa 2, a amina Intermediário 52-2 foi usada na Etapa 3. Exemplo 24-1. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Método 1.
tolueno, 90ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. Benzil N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato
[757] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2- (trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-2) (800 mg, 1,85 mmol), terc-butil N-[(3R,4R)-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (Intermediário 48-2) (513 mg, 2,23 mmol), RuPhos Pd G3 (155 mg, 0,186 mmol), RuPhos (86,7 mg,
0,186 mmol) e Cs2CO3 (1,21 g, 3,71 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitado durante 3 h a 90°C. Após resfriamento a 25°C, os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:2 acetato de etil / éter de petróleo) para produzir benzil N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 511 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato
[758] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato (550 mg, 1,07 mmol) e paládio sobre carbono (80 mg, 10%) em acetato de etil (5 mL) foi agitado durante 1 h a 25°C sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil N-[1- [(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin- 3-il]carbamato como um sólido branco (bruto). MS (ESI, m/z): 377 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- methylthieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato
[759] Et3N (0,50 mL, 3,58 mmol) e HBTU (453 mg, 1,19 mmol) foram adicionados a uma solução em agitação de terc-butil N-[(3R,4R)- 1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (450 mg, 1,19 mmol) e ácido 3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (248 mg, 1,19 mmol) em DMA (4 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (15%
a 90% ao longo de 25 min)). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para dar terc-butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 567 [M+H]+. Etapa 4. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[760] Uma solução de terc-butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (450 mg, 0,794 mmol) e TFA (3 mL) em DCM (12 mL) foi agitado durante 1 h a 25°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de NH3 em MeOH (2 mL, 7 M). A mistura resultante foi agitada durante 10 min e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 30 x 150 mm, 5 µm; Fase móvel A: água (NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (27% a 37% ao longo de 7 min); Taxa de fluxo : 60 mL / min). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino- N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 467 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,19-7,17 (m, 3H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,52-3,35 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 3,25-3,15 (m, 2H), 2,81-2,64 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,91 -1,80 (m, 1H), 1,61 (br s, 2H). Exemplo 24-1. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 24-2. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-
(metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Método 2.
separação quiral
[761] 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida também foi obtido a partir do cis racemato terc-butil N-[4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (Intermediário 48-1) e seguintes procedimentos similares ao Método 1. Os enantiômeros do cis racemato terc-butil N-[1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (produto da Etapa 3) foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IA e fase móvel, 50% A: hexanos: DCM = 3:1 e 50% B: EtOH (contendo 0,1% de Et2NH) para fornecer terc-butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido branco como o primeiro isômero eluído (RT = 9,3 min) e terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6- [3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido branco como o segundo isômero eluído (RT = 11,3 min).
[762] 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida foi obtida a partir da conversão de terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-
amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3- il]carbamato seguindo procedimentos similares ao Método 1, Etapa 4. 1 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,16 (m, 3H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,50-3,39 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,21-3,17 (m, 2H), 2,81-2,64 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 1H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,55 (br s, 2H). MS (ESI, m/z): 467 [M+H]+. Exemplo 25. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida tolueno, 95ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 4 Etapa 3 Etapa 1. Benzil N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]- 4-(difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8 -tetra-hidroquinolin-6- il]carbamato
[763] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-2) (480 mg, 1,09 mmol), terc-butil N-[(3S,4R)-4-(difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato (Intermediário 51-2) (284 mg, 1,20 mmol), RuPhos (51,0 mg, 0,109 mmol), RuPhos Pd G3 (91,0 mg, 0,109 mmol) e Cs2CO3 (890 mg, 2,73 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitado durante 4 h a 95°C. Depois de resfriado a 25°C, os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo) para produzir benzil N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- [[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-(difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 517 [M+H]+. Etapa 2. terc-butil N-[(3S,4R)-1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4-(difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato
[764] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il]carbamato (350 mg, 0,664 mmol) e Pd / C (350 mg, 10%) em acetato de etil (10 mL) foi agitada a 2 h a 25 °C sob atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e a torta de filtro foi lavado com acetato de etil (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar terc-butil N- [(3S,4R)-1 - [(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido marrom. MS (ESI, m/z): 383 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil N-[(3S,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- methylthieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]-4-(difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato
[765] Uma solução de terc-butil N-[(3S,4R)-1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato (240 mg, 0,615 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxílico (141 mg, 0,677 mmol), Et3N (0,260 mL, 1,85 mmol) e HBTU ( 280 mg, 0,738 mmol) em DMA (5mL) foi agitado durante 6 h a 25°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 0,1% de TFA) e B: ACN (0% a 60% em 30 min)) para proporcionar terc-butil N-[(3S,4R)-1-[(6S)-6-[3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]-4-(difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 573 [M+H]+.
Etapa 4. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[766] A uma solução em agitação de terc-butil N-[(3S,4R)-1-[(6S)-6- [3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4-(difluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato (300 mg, 0,513 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado TFA (5 mL) gota a gota a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 40 min a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com NH3 (15 mL, 7 M em MeOH). A solução foi agitada durante 30 min a 25°C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (coluna: XBridge Prep Phenyl OBD, 19 x 150 mm, 5 µm; fase móvel, A: água (NH4HCO3) 10 mM) e B: ACN (20% a 37% em 8 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min). A fração do produto foi liofilizada para proporcionar 3-amino-N-[(6S)-2- [(3S,4R)-3-amino-4-(difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8 -tetra- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 473 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,34-6,05 (m, 2H), 3,68-3,57 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,39- 3,77 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,08-1,91 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 3H). Exemplo 26-1. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 26-2. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida tolueno, 95ºC Etapa 1 Etapa 2 Separação quiral Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1. trans-Benzil N-[(6S)-2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino]- 4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]carbamato
[767] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-2) (200 mg, 0,446 mmol), trans-terc-butil N-[4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-N- metilcarbamato (Intermediário 53) (121 mg, 0,446 mmol), RuPhos (42,0 mg, 0,090 mmol), RuPhos Pd G3 (38,0 mg, 0,045 mmol) e Cs2CO3 (291 mg, 0,893 mmol) em tolueno (4 mL) foi agitada durante 3 h a 90°C. Os sólidos foram filtrados para fora. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar trans-benzil N-[(6S)-2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil](metil)amino]-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 525 [M+H]+. Etapa 2. trans-terc-Butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato
[768] Uma mistura de trans-benzil N-[(6S)-2-(3-[[(terc- butóxi)carbonil](metil)amino]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato (180 mg, 0,326 mmol) e paládio sobre carbono(180 mg, 10%) em acetato de etil (10 mL) foi agitada durante 3 h a 25 C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar trans-terc-butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 391 [M+H]+. Etapa 3. trans-terc-Butil N-[1-[(6S)-6-[3-amino-6-methylthieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato
[769] HBTU (122 mg, 0,322 mmol) foi adicionado a uma solução de agitação de trans-terc-butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato (70,0 mg, 0,179 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridine-2- carboxílico (39,0 mg, 0,189 mmol) e Et3N (0,075 mL, 0,537 mmol) em DMA (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. A mistura resultante foi purificada por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol / NH4HCO3) e B: ACN (5% a 80% em 30 min)). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para dar trans-terc-butil N-[1-[(6S)-6-[3-amino- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 581 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil N-[(3R,4S)-1-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato e terc-butil N- [(3S,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil) pirrolidin-3-il]-N- metilcarbamato
[770] trans-tert-Butil N-[1-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-
(metoximetil)pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato (40,0 mg, 0,0690 mmol) foi separado por HPLC quiral (Coluna: Chiralpak IA, 2 x 25 cm, 5 µm; Fase móvel, A: hexanos:DCM=3:1 (contendo 0,1% Et2NH) e B: EtOH (manter 30% em 30 min); Taxa de fluxo: 12 mL/min). O primeiro isômero de eluição (RT=11,8 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido amarelo, estereoquímica na pirrolidina arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3S,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato. Osegundo isômero de eluição (RT=21,4 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido amarelo, estereoquímica na pirrolidina arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3R,4S)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato. MS (ESI, m/z): 581 [M+H]+. Etapa 5. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[771] Uma solução de terc-butil N-[(3S,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil) pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato (11,0 mg, 0,0190 mmol) e TFA (0,500 mL) em DCM (1,50 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de NH3 (2,00 mL,7 M em MeOH). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 25°C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 5 µm, 19 x 150 mm; Fase móvel A: água (NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (0% a 55% em 7 min); Fluxo taxa: 25 mL / min). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-
metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 481 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,17(m, 3H), 6,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,54- 3,50 (m, 1H), 3,46-3,27 (m, 8H), 3,17-3,10 (m, 5H), 2,55 (s, 3H), 2,35- 2,30 (m, 4H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H). Etapa 6. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[772] Uma solução de terc-butil N-[(3R,4S)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil) pirrolidin-3-il]-N-metilcarbamato (13,0 mg, 0,022 mmol) e TFA (0,500 mL) em DCM (1,50 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de NH3 (2,00 mL, 7 M em MeOH). A solução resultante solução foi agitada durante 30 min a 25°C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 5 µm, 19 x 150 mm; Fase móvel, A: água (10 mM NH4HCO3) e B: ACN (20% a 45% em 7 min); Taxa de fluxo: 25 mL/min). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- (metoximetil)-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 481 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,17 (m, 3H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,55- 3,51 (m, 1H), 3,46-3,27 ( m, 5H), 3,16-3,10 (m, 2H), 3,02-3,00 (m, 1H), 2,76-2,72 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,34-2,32 (m, 4H), 2,02- 1,97 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H). Exemplo 27-1. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-
metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 27-2. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida tolueno, 95ºC Etapa 1 Etapa 2 Separação quiral Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1. cis-Benzil N-[(6S)-2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]carbamato
[773] Uma mistura de cis-terc-butil N-[4-(fluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato (Intermediário 54) (150 mg, 0,687 mmol), benzil N-[(6S)- 2-(trifluorometanossulfonilóxi)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-2) (150 mg, 0,342 mmol), RuPhos (16,0 mg, 0,034 mmol), RuPhos Pd G3 (29,0mg, 0,035 mmol) e Cs2CO3 (278 mg, 0,853 mmol) em tolueno (5 mL) foi agitada por 2 h a 95 °C. Após resfriada para 25 °C, os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo) para produzir cisbenzil N-[(6S)-2-(3- [[(tterc-butóxi)carbonil]amino]-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 499 [M+H]+. Etapa 2. cis- terc-Butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4- (fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato
[774] Uma mistura de cis-benzil N-[(6S)-2-(3-[[(terc-
butóxi)carbonil]amino]-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il] carbamato (130 mg, 0,256 mmol) e Paládio sobre carbono (130 mg, 10%) em acetato de etil (5 mL) foi agitada durante 2 h em 25 °C sob atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar cis-terc-butil N-[1 -[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido marrom. MS (ESI, m/z): 365 [M+H]+. Etapa 3. cis-terc-Butil N-[1-[(6S)-6-[3-amino-6-methylthieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato
[775] HBTU (92,0 mg, 0,243 mmol) foi adicionado a uma solução de cis-terc-butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]-4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato (75,0 mg, 0,202 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (45,0 mg, 0,216 mmol) e Et3N (0,084 mL, 0,603 mmol) em DMA (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (Coluna: C18 sílica gel; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 100% em 30 min)) para proporcionar cis-terc-butil N-[1-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 555 [M+H]+. Etapa 4. tert-Butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il]-4- (fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato e terc-Butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)- 6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato
[776] cis-terc-Butil N-[1-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(fluorometil)pirrolidin-3-
il]carbamato (70,0 mg, 0,124 mmol) foi separada por HPLC quiral (Coluna: Chiralpak IG, 20 x 250 mm, 5 µm; Fase móvel, A: hexanos:DCM=3:1(contendo 0,1% Et2NH) e B: IPA (manter 30% em 16 min)). O primeiro isômero de eluição (RT=10,09 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar um sólido branco, estereoquímica na pirrolidina arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)- 6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato. O segundo isômero de eluição (RT=13,22 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para produzir um sólido branco, estereoquímica na pirrolidina arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-[3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]-4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato. MS (ESI, m/z): 555 [M+H]+. Etapa 5. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[777] Uma solução de terc-butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (fluorometil) pirrolidin-3-il]carbamato ((15,0 mg, 0,027 mmol) e TFA (0,5 mL) em DCM (1,5 mL) foi agitada durante 25 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de NH3 (1,0 mL, 7M em MeOH). A solução resultante foi agitada durante 30 min e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: Coluna XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm 5 um; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (20% a 45% em 7 min)). A fração coletada foi liofilizada para proporcionar 3-amino-N-[(6S)-2- [(3R,4R)-3-amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 455 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81-4,47 (m, 2H), 4,11- 4,09 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,54-3,46 (m, 2H), 3,33-3,28 (m, 1H), 3,20- 3,18 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,90-1,66 (m, 2H). Etapa 6. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[778] Uma solução de terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (fluorometil) pirrolidin-3-il]carbamato ((15,0 mg, 0,027 mmol) e TFA (0,5 mL) em DCM (1,5 mL) foi agitada durante 25 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. NH3 (1,0 mL, 7M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 30 min e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: Coluna XBridge Prep OBD C18, 30x150mm 5um; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (20% a 45% em 7 min)). A fração coletadafoi liofilizada para proporcionar 3-amino-N-[(6S)- 2-[(3S,4S)-3-amino-4-(difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8 -tetra- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 455 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81-4,47 (m, 2H), 4,12-4,09 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,53-3,47 (m, 2H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,21-3,18 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H ), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,90-1,66 (m, 2H). Exemplo 28-1. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 28-2. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-
metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida tolueno, 100ºC Etapa 1 Etapa 2 Separação quiral Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1. trans-Benzil N-[(6S)-2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (2-metoxietóxi)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]carbamato
[779] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-2) (200 mg, 0,465 mmol), trans-terc-butil N-[4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-3- il]carbamato (Intermediário 55) (157 mg, 0,603 mmol), RuPhos Pd G3 (38,9 mg, 0,046 mmol), RuPhos (22,0 mg, 0,047 mmol) e Cs2CO3 (454 mg, 1,39 mmol) em tolueno (4 mL) foi agitada durante 3 h em 100 °C. Após resfriamento a 26 °C, os sólidos foram filtrados . Ofiltrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo) para dar trans-benzil N-[(6S)-2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 541 [M+H]+. Etapa 2. trans-terc-Butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-3-il]carbamato
[780] Uma mistura de trans-benzil N-[(6S)-2-(3-[[(tert- butóxi)carbonil]amino]-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato (140 mg, 0,259 mmol) e Paládio sobre carbono ( 70,0 mg, 10%) em acetato de etil (10 mL) foi agitada durante 3 h a 26 °C sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar trans-terc-butil N- [1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(2- methoxyethoxy)pyrrolidin-3-il]carbamato como um sólido preto. MS (ESI, m/z): 407 [M+H]+. Etapa 3. trans-terc-Butil N-[1-[(6S)-6-[3-amino-6-methylthieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-3-il]carbamato
[781] HBTU (112 mg, 0,295 mmol) foi adicionado a uma solução de trans-terc-butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-3-il]carbamato (100 mg, 0,246 mmol), Et3N (0,103 mL, 0,741 mmol) e ácido 3-amino-6-metiltieno [2,3-b] piridina-2- carboxílico (61,0 mg, 0,293 mmol) em DMA (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 26 °C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (20% a 85% em 25 min)). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para dar trans-terc-butil N-[1-[(6S)-6-[3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 597 [M+H]+. Etapa 4. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,S-3-amino-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida e 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[782] trans-terc-Butil N-[1-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-3-il]carbamato (120 mg, 0,201 mmol) foi separado por HPLC quiral (Coluna: Chiralpak IG, 2 x 25 cm, 5 µm; Fase móvel, A:
hexanos : DCM=3:1 (0,1% Et2NH) e B: EtOH (manter 40% em 20 min)). O primeiro isômero de eluição (RT=12,26 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido amarelo, estereoquímica na pirrolidina arbitrariamente designada como 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)- 3-amino-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida. Osegundo isômero de eluição (RT=17,55 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido amarelo, estereoquímica na pirrolidina arbitrariamente designada como 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida. MS (ESI, m/z): 597 [M+H]+. Etapa 5. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[783] Uma solução de terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-3-il]carbamato (27,0 mg, 0,047 mmol) e TFA (1,00 mL) em DCM (3 mL) foi agitada durante 30 min a 26 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de NH3 (2,00 mL, 7M em MeOH). A solução resultante foi agitada durante 30 min e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep OBD C18, 19 x 150 mm, 5 µm, 13 nm; Fase móvel, A: água (10 mM NH4HCO3) e B: ACN (18% a 40% em 8 min), taxa de fluxo: 60 mL / min). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 497 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14-4,10
(m, 1H), 3,75-3,74 (m 1H), 3,64-3,55 (m, 3H), 3,49-3,31 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,82-2,72 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,03-1,82 (m, 4H). Etapa 6. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[784] Uma solução de terc-butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-3-il]carbamato (26,0 mg, 0,045 mmol) e TFA (1,00 mL) em DCM (3 mL) foi agitada durante 30 min a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. NH3 (2,00 mL, 7M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 30 min e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: X Bridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm, 5 µm; Fase mmóvel, A: água (10 mM NH4HCO3) e B: ACN (18% a 40% em 8 mi), Taxa de fluxo: 60 mL / min). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino-N-[(6S)- 2-[(3R,4R)-3-amino-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 497 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,75-3,74 (m 1H), 3,63-3.59 (m, 3H), 3,48-3,33 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01-1,82 (m, 4H). Exemplo 29-1. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(9S)-9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 29-2. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(9R)-9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida tolueno, 95ºC Etapa 1 Etapa 2 Separaçã o química Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1. Benzil N-[(6S)-2-(9-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]carbamato
[785] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-2) (180 mg, 0,410 mmol), terc-butil N-[1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9- il]carbamato (Intermediário 59) (150 mg, 0,614 mmol), RuPhos (19,0 mg, 0,041 mmol), RuPhos Pd G3 (34,0 mg, 0,041 mmol) e Cs2CO3 (334 mg, 1,025 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada durante 3 h a 95°C. A mistura foi deixada resfriar até 25°C, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etil / éter de petróleo 1:1) para gerar benzil N- [(6S)-2-(9-[[(tert-butóxi)carbonil]amino]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan- 7-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 525 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil N-[7-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9-il]carbamato
[786] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2-(9-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (180 mg, 0,336 mmol) e Pd/C (180 mg, 10%) em acetato de etil (5 mL) foi agitado durante 2 h a 25°C. A mistura resultante foi filtrada e a torta de filtração foi lavada com acetato de etil (3 x 5 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar terc-butil N-[7-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato como um sólido marrom. MS (ESI, m/z): 391 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil N-[7-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato
[787] HBTU (114 mg, 0,301 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil N-[7-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-1,4-dioxa- 7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (100 mg, 0,251 mmol), ácido 3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (57,0 mg, 0,274 mmol) e Et3N (0,104 mL, 0,751 mmol) em DMA (3 mL). A reação foi agitada durante 3 h a 25°C. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,1% de TFA) e B: ACN (0% a 60% em 30 min)) para proporcionar terc-butil N- [7-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 581 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil N-[(9S)-7-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato e terc-Butil N-[(9R)-7-[(6S)-6-[3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9-il]carbamato
[788] terc-Butil N-[7-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan- 9-il]carbamato (100 mg, 0,169 mmol) foi separado por HPLC quiral (coluna: Chiralpak IF, 2 x 25 cm, 5 µm; fase móvel, A: MTBE (0,1% Et2NH) e B: EtOH (manter 30% em 24 min); Taxa de fluxo: 12 mL / min). O primeiro isômero de eluição (RT = 15,97 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para produzir um sólido amarelo, estereoquímica na pirrolidina arbitrariamente designada como terc-butil N-[(9S)-7-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-2-il]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9-il]carbamato. MS (ESI, m/z): 581 [M+H]+.
[789] O segundo isômero de eluição (RT = 20,62 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar um sólido amarelo, estereoquímica na pirrolidina arbitrariamente designada como terc-butil N-[(9R)-7-[(6S)- 6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9-il]carbamato. MS (ESI, m/z): 581 [M+H]+. Etapa 5. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(9S)-9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[790] Uma solução de terc-butil N-[(9S)-7-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (40 mg, 0,068 mmol) e TFA (0,50 mL) em DCM (1,5 mL) foi agitado durante 30 min a 25°C. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. NH3 (2,0 mL, 7 M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 30 min a 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: X Bridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 µm; Fase móvel, A: água 0,05% NH4HCO3) e B: ACN (20% a 35% em 7 min)). A fração coletada foi liofilizada para proporcionar 3- amino-N-[(6S)-2-[(9S)-9-amino-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 481 [M+H]+. 1H- NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 6,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,06-6,02 (m, 2H), 5,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 4H), 3,82-3,69 (m, 2H), 3,53-3,50 (m ,
2H), 3,24-3,20 (m, 1H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 4H), 2,26-2,23 (m, 1H), 1,98 -1,91 (m, 1H). Etapa 6. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(9R)-9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[791] Uma solução de terc-butil N-[(9R)-7-[(6S)-6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (40,0 mg, 0,068 mmol) e TFA (0,50 mL) em DCM (1,5 mL) foi agitado durante 30 min a 25°C. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. NH3 (2,0 mL, 7 M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 30 min a 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 µm; Fase móvel, A: água (0,05% NH4HCO3) e B: ACN (20% a 35% em 7 min)). A fração coletada foi liofilizada para proporcionar 3- amino-N-[(6S)-2-[(9R)-9-amino-1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 481 [M+H]+. 1H- NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06-6,00 (m, 2H), 5,53 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 4H), 3,82-3,67 (m, 2H), 3,53-3,501 (m , 2H), 3,27-3,22 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 4H), 2,24-2,20 (m, 1H), 1,93 -1,87 (m, 1H). Exemplo 30-1. 3-Amino-N-[(6S)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 30-2. 3-Amino-N-[(6R)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida tolueno, 95ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Separação quiral Etapa 5 Step 1. terc-Butil 4-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il)piperazina-1-carboxilato
[792] Uma mistura de benzil N-[2-[(trifluorometano)sulfoniloxi]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-1) (400 mg, 0,930 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (208 mg, 1,12 mol), RuPhos (87,0 mg, 0,190 mmol), RuPhos Pd G3 (76,0 mg, 0,090 mmol) e Cs2CO3 (758 mg, 2,33 mmol) em tolueno (15 mL) foi agitada durante 3 h a 95°C. Após resfriamento a 25°C, o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etil / éter de petróleo 1: 3) para proporcionar terc-butil 4-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 467 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil 4-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-2-il)piperazina-1-carboxilato
[793] Uma solução de SelectFluor (683 mg, 1,93 mmol) em ACN (10 mL) foi adicionada a uma solução em agitação de terc-butil 4-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-2-il)piperazina- 1-carboxilato (600 mg, 1,29 mmol) em DCM (30 mL) e MeOH (30 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a -20°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 µm, 19 x 150 mm; Fase móvel, A:
água (0,05% TFA) e B: ACN (55% a 85% em 7 min)). A fração recolhida foi concentrada sob vácuo para dar terc-butil 4-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il)piperazina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z):485 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil 4-(6-amino-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il)piperazina-1-carboxilato
[794] Uma mistura de terc-butil 4-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-3- fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il)piperazina-1-carboxilato (70,0 mg, 0,140 mmol ) e paládio sobre carbono (70,0 mg, 10%) em acetato de etil (5 mL) foi agitado durante 1 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil 4-(6-amino-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il)piperazina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z): 351 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil 4-(6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il)piperazina-1- carboxilato
[795] HBTU (58,0 mg, 0,150 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-(6-amino-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il)piperazina-1- carboxilato (45,0 mg, 0,130 mmol ), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxílico (32,0 mg, 0,150 mmol) e Et3N (54,0 μL, 0,390 mmol) em DMA (2mL). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura foi purificada por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmoL/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 85% em 25 min)). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para dar terc-butil 4-(6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il)piperazina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z): 541 [M+H]+.
Etapa 5. 3-Amino-N-[(6S)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e 3- Amino-N-[(6R)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[796] Uma solução de terc-butil 4-[3-amino-6-(3-amino-6-metil-1- benzotiofeno-2-amido)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]piperazina-1- carboxilato (40,0 mg, 0,070 mmol) e TFA (1,00 mL) em DCM (3 mL) foi agitada durante 1 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo para dar sal de TFA de 3-amino-N-[3-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido amarelo. Os enantiômeros foram separados por HPLC quiral (Coluna: Chiralpak IC, 2 x 25 cm, 5 µm; Fase móvel, A: Hex (0,2% Et2NH) e B: EtOH (manter 50% em 20 min); Taxa de fluxo: 15 mL / min). O primeiro isômero de eluição (RT = 11,3 min) foi concentrado sob vácuo e então liofilizado para se obter um sólido esbranquiçado, estereoquímica arbitrariamente designada como 3- amino-N-[(6S)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida. MS (ESI, m/z): 441 [M+H]+. 1 H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,16 (s l, 2H), 4,14 (s l, 1H), 3,25- 3,21 (m, 4H), 2,83-2,72 (m, 8H), 2,58 (s, 3H), 1,98-1,86 (m, 2H).
[797] O segundo isômero de eluição (RT = 16,9 min) foi concentrado sob vácuo e, em seguida, liofilizado com ACN e água para se obter um sólido esbranquiçado, estereoquímica arbitrariamente designada como 3-amino-N-[(6R)-3-fluoro-2- (piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida. MS (ESI, m/z): 441 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32-7,21 (m, 2H), 7,16 (s l, 2H), 4,15 (s l, 1H), 3,22-3,20 (m, 4H), 2,83-2,72 (m, 8H), 2,58 (s, 3H), 2,07-1,83 (m, 2H). Exemplo 31-1. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(propan-2-
ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 31-2. 3-Amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Etapa 1 Etapa 2 Separação quiral Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1. Benzil N-[2-[(3S,4S)-3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6- il]carbamato
[798] Uma solução de benzil N-(2-cloro-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-6-il)carbamato (Intermediário 57) (300 mg, 0,944 mmol), terc-butil N-[(3S,4S)-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato (Intermediário 56) (276 mg, 1,133 mmol) e DIEA (0,312 mL, 1,89 mmol) em DMA (10 mL) foi submetida a micro-ondas durante 1 h a 150 °C. Após resfriamento a 25 °C, o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 70% em 20 min)). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para gerar benzil N-[2-[(3S,4S)-3- [[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-6-il]carbamato como um sólido marrom. MS (ESI, m/z): 526 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil N-[(3S,4S)-1-(6-amino-5,6,7,8-tetra-
hidroquinazolin-2-il)-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato
[799] Uma mistura de benzil N-[2-[(3S,4S)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-6-il]carbamato (300 mg, 0,542 mmol) e paládio sobre carbono (300 mg, 10%) em acetato de etil (20 mL) foi agitada durante 2 h a 20 ° C sob atmosfera de hidrogênio (balão). A mistura resultante foi filtrada e a torta de filtração foi lavada com acetato de etil (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar terc-butil N-[(3S,4S)-1- (6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin- 3-il]carbamato como um sólido castanho. MS (ESI, m/z): 392 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil N-[(3S,4S)-1-[6-[3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il]-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato
[800] HBTU (140 mg, 0,370 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil N-[(3S,4S)-1-(6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-4- (propan-2-ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato (100 mg, 0,230 mmol), Et3N (0,096 mL, 0,690 mmol) e ácido 3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxílico (Intermediário 21) (70,0 mg, 0,300 mmol) em DMA (3mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25 °C. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (10% a 60% em 30 min)). A fração coletada foi concentrada para dar terc-butil N- [(3S,4S)-1-[6-[3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8- tetra-hidroquinazolin-2-il]-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 596 [M+H]+. Etapa 4. terc-Butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-[3-amino-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2- il]-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato e terc-Butil N-[(3S,4S)- 1-[(6R)-6-[3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8- tetra-hidroquinazolin-2-il]-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidina-3-
il]carbamato
[801] terc-Butil N-[(3S,4S)-1-[6-[3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il]-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato (65,0 mg, 0,109 mmol) foi separado por HPLC quiral (coluna: Chiralpak IA, 2 x 25 cm, 5 µm; Fase móvel, A: hexanos:DCM=3:1 e B: EtOH (manter 50% em 19 min); Taxa de fluxo: 16 mL / min). O primeiro isômero de eluição (RT = 11,42 min) foi coletado e concentrado para dar um sólido branco, estereoquímica da amida arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6- [3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-2-il]-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato. O segundo isômero de eluição (RT = 15,96 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido branco, estereoquímica da amida arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6R)-6-[3- amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-2-il]-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin- 3-il]carbamato. MS (ESI, m/z): 596 [M+H]+. Etapa 5. 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[802] Uma solução de terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-[3-amino-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il]-4- (propan-2-ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato (28,0 mg, 0,05 mmol) e TFA (0,5 mL) em DCM (1,5 mL) foi agitada por 30 min a 25 ° C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Oresíduo foi tratado com uma solução de NH3 (1,0 mL, 7M em MeOH). A solução resultante foi agitada durante 30 min e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 30 x150 mm, 5 µm; Fase móvel A: água (10 mM NH4HCO3) e B: ACN (25% a 45% em 7 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-4,6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 496 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (br s, 2H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,71-3,70 (m, 2 H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 5H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,82- 2,62 (m, 7H), 2,01-1,98 (m, 1 H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,74 (br s, 2H), 1,12- 1,08 (m, 6H). Etapa 6. 3-Amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[803] Uma solução de terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6R)-6-[3-amino-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il]-4- (propan-2-ilóxi)pirrolidin-3-il]carbamato (27,0 mg, 0,05 mmol) e TFA (0,5 mL) em DCM (1,5 mL) foi agitada por 30 min a 25 °C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. NH3 (1,0 mL, 7 M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 30 min e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 30 x150 mm, 5 µm; Fase móvel A: água (10 mM NH4HCO3) e B: ACN (25% a 50% em 7 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino-N- [(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-6-il]-4,6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 496 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,07 (s, 1H),7,65 (br s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,83 (br s, 2H), 4,16-4,13 (m, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,72-3,71 (m, 2 H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 5H), 3,26-3,23 (m, 1H), 2,83-2,62 (m, 7H), 2,01-1,99 (m, 1 H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,74 (br s, 2H), 1,12-1,08 (m, 6H).
[804] Os seguintes exemplos na Tabela 22 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação dos Exemplos 31-1 e 31-2. Tabela 22: Número LRMS do Estrutura e Nome do Composto m/z 1H NMR Exemplo [M+H]+ (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,58-6,51 (m, 1H), 4,33-4,27 31-31 449 (m, 1H), 3,44-3,27 (m, 4H), 2,88- 3-amino-6-metil-N-[(6'S)-2'-(piperazin-1-il)- 2,82 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 4H), 2,59 6',7'-di-hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,8'- (s, 3H), 2,39 (br s, 1H), 2,29-2,22 (m, quinolina]-6'-il]tieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 1,53-1,45 (m, 2H), 0,92-0,86 carboxamida (m, 1H), 0,71-0,69 (m, 2H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32- 31-41 449 4,28 (m, 1H), 3,43-3,28 (m, 4H), 3-amino-6-metil-N-[(6'R)-2'-(piperazin-1-il)- 2,88-2,82 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 6',7'-di-hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,8'- 4H), 2,59 (s, 3H), 2,39 -2,34 (m, 1H), quinolina]-6'-il]tieno[2,3-b]piridina-2- 2,29-2,22 (m, 1H), 1,53-1,40 (m, carboxamida 2H), 0,92-0,86 (m, 1H), 0,71-0,69 (m, 2H). 1 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, o triflato Intermediário 47-4 foi usado.
Na Etapa 4, os enantiômeros foram separados por HPLC quiral usando a coluna Chiralpak IC e Fase móvel 10% EtOH / MTBE (contendo 10 mmol / L NH3 em MeOH) para fornecer o precursor do Exemplo 31-3 como o primeiro isômero eluído (estereoquímica atribuído arbitrariamente); e o precursor do Exemplo 31-4 como o segundo isômero eluído (estereoquímica atribuída arbitrariamente). Exemplo 32-1. 3-Amino-6-metil-N-[(7S)-3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Exemplo 32-2. 3-Amino-6-metil-N-[(7R)-3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-
tetra-hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida NH2
O Boc
N NH Boc N S OH
N N N HBTU, Et3N, DMA H2N O TFA, CH2Cl2 H2N O
N N N N Step 2 N N Step 1 H H H2N Etapa 1 S Etapa 2 S
N N Separação NH NH chiral quiral N N H2N O H2N O separation N + N
N N
H H Step 3 S S Etapa 3
N N Etapa 1. terc-Butil 4-(7-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-3-il)piperazina-1-carboxilato
[805] HBTU (70,0 mg, 0,180 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil 4-(7-amino-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-3-il)piperazina-1- carboxilato (Intermediário 58) (30 mg , 0,090 mmol), ácido 3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (20,0 mg, 0,100 mmol) e Et3N (0,038 mL, 0,270 mmol) em DMA (2mL). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura foi purificada por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: X Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 um; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (10% a 80% in 30 min)). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para dar terc-butil 4-(7-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]- 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-3-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 523 [M+H]+. Etapa 2. 3-Amino-6-metil-N-[3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[806] Uma solução de terc-butil 4-(7-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-3-il)piperazina-1 - carboxilato (35,0 mg, 0,070 mmol) e TFA (0,50 mL) em DCM (1,50 mL) foi agitado durante 30 min a 25°C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Em seguida, foi adicionada uma solução de NH3 (2 mL, 7M em metanol). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 25°C. A solução resultante foi concentrada sob vácuo para dar 3-amino-6-metil-
N-[3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 423 [M+H]+. Etapa 3. 3-Amino-6-metil-N-[(7S)-3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e 3- Amino-6-metil-N-[(7R)-3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[807] O racemato 3-amino-6-metil-N-[3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (25,0 mg, 0,059 mmol) foi separado em seus enantiômeros por HPLC quiral (coluna: Chiralpak IG, 2 x 25 cm, 5 um; fase móvel, A: MTBE (contendo 0,1% de Et2NH) e B: etanol (manter 50% em 20 min)). O primeiro isômero de eluição (RT = 12,37 min) foi concentrado sob vácuo e então liofilizado para dar um sólido branco, estereoquímica arbitrariamente designada como 3-amino-6-metil-N-[(7S)-3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida. MS (ESI, m/z): 423 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,25-4,23 (m, 1 H), 3,49-3,43 (m, 4 H), 3,06-2,98 (m, 1 H), 2,97-2,92 (m, 6 H), 2,82-2,69 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 2,15-2,13 (m, 1 H), 1,89-1,81 (m, 1H). O segundo isômero de eluição (RT = 17,03 min) foi concentrado sob vácuo e então liofilizado para dar um sólido branco, estereoquímica arbitrariamente designada como 3-amino-6-metil-N-[(7R)-3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida. MS (ESI, m/z): 423 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ(ppm): 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H) , 4,25-4,23 (m, 1 H), 3,49-3,43 (m, 4 H), 3,15-2,98 (m, 1 H), 2,97-2,93 (m, 6 H), 2,82- 2,72 (m, 1 H) , 2,76 (s, 3 H), 2,15-2,13 (m, 1 H), 1,89-1,81 (m, 1H). Exemplo 33-1. (R)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1-il)croman-3- il-4,4-d2)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Exemplo 33-2. (S)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1-il)croman-3-il- 4,4-d2)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Etapa 1 Etapa 2 Separação quiral Etapa 3 Etapa 1. 3-Amino-N-(7-bromo-5-fluorocroman-3-il-4,4-d2)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[808] Uma solução de 7-bromo-5-fluorocroman-4,4-d2-3-amina (Intermediário 5-2) (340 mg, 1,370 mmol), ácido 3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (342 mg, 1,645 mmol), Et3N (0,287 mL, 2,056 mmol) e HBTU (624 mg, 1,645 mmol) em DMA (5mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 4 h. O volume da reação foi reduzido pela metade sob pressão reduzida. EtOAc (5 mL) e H2O (3 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 2% a 100% de EtOAc / hexanos). As frações desejadas foram combinadas e concentradas para proporcionar 3- amino-N-(7-bromo-5-fluorocroman-3-il-4,4-d2)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 438 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ(ppm): 7,61-7,83 (m, 1H), 7,03-7,13 (m, 1H), 6,69-6,90 (m, 2H), 6,00 (br s, 2H), 5,59 ( br d, J = 6,7 Hz, 1H), 4,47-4,82 (m, 1H), 3,95-4,29 (m, 3H), 2,85-2,86 (m, 1H), 2,67-2,79 (m, 3H), 2,59 (d , J = 3,2 Hz, 3H). Etapa 2. terc-Butil 4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)-5-fluorocroman-7-il-4,4-d2)piperazina-1-carboxilato
[809] Uma solução de 3-amino-N-(7-bromo-5-fluorocroman-3-il-4,4- d2)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (150 mg, 0,342 mmol) foi combinada com terc-butil piperazina-1-carboxilato (127 mg, 0,684 mmol) em DMA anidro (3,42 mL). Uma solução 1M em THF de LiHMDS (3,42 mL, 3,42 mmol) foi adicionada e a reação foi lavada com N2 durante 20 min. Pd-PEPPSI-IPent (34,2 mg, 0,034 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 60°C durante 16 h. A reação foi diluída com 10 mL de EtOAc e lavada com 3 mL de H2O. A camada orgânica foi separada, seca Na2SO4anidro, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 5% a 80% de EtOAc / hexanos). As frações desejadas foram combinadas e concentradas para gerar terc-butil 4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)-5-fluorocroman-7-il-4,4-d2)piperazina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 544 [M+H]+. Etapa 3. 3-Amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1-il)croman-3-il-4,4-d2)- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[810] HCl (4M em 1,4-dioxano, 0,276 mL, 1,104 mmol) foi adicionado a uma suspensão de terc-butil 4-(3-(3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)-5-fluorocroman-7-il-4,4- d2)piperazina-1-carboxilato em EtOAc (1 mL). A reação foi agitada a 22°C durante 16 h. A reação foi concentrada até à secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC quiral usando coluna quiral Chiralpak IA (Fase Móvel A: hexanos (0,1% Et2NH), e B: EtOH (0,1% Et2NH); 50% B) para fornecer o Pico 1 cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como (R)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1-il)croman-3-il- 4,4-d2)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida e Pico 2 cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como (S)-3-amino-N-(5- fluoro-7-(piperazin-1-il)croman-3-il-4,4-d2)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida. MS: (ESI, m/z): 444 [M+H]+.
[811] Os seguintes exemplos na Tabela 23 foram preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares aos usados para a preparação dos Exemplos 33-1 e 33-2. Tabela 23:
LRMSm/ Número do Estrutura e Nome do Composto z 1H NMR Exemplo [M+H]+ (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09-6,06 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,29- 33-31 450 4,26 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(1R,6S)-3,8- 3,82-3,75 (m, 2H), 3,65-3,45 (m, 2H), diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il]-3,4-di-hidro- 3,32-3,18 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 2,89-2,82 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,44- b]piridina-2-carboxamida 2,38 (m, 1H), 1,92-1,88 (m, 1H), 1,80-1,63 (m, 1H). (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10-6,07 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,27- 33-41 450 4,25 (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(1S,6R)-3,8- 3,82-3,77 (m, 2H), 3,65-3,47 (m, 2H), diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il]-3,4-di-hidro- 3,32-3,30 (m, 1H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 2,91-2,84 (m, 4H), 2,59 ( s, 3H), 2,45- b]piridina-2-carboxamida 2,40 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H). 1 Notas sobre os procedimentos: Na Etapa 1, 7-bromocroman-3-amina foi usada como o parceiro de acoplamento de amina para produzir o racemato 3-amino-N-(7-bromocroman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida.
Os enantiômeros foram separados por SFC usando a coluna quiral ChiralArt Amylose-SA e Fase móvel, A: CO2, 65% e B: EtOH:DCM = 1:1 para proporcionar (R)-3-amino-N-(7-bromocromano-3- il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como o primeiro isômero eluído e (S)-3-amino-N-(7-bromocroman-3-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida como o segundo isômero eluído.
Na Etapa 2, cis-terc-butil 3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano-3-carboxilato foi usado como o parceiro de acoplamento de amina para proporcionar cis-terc-butil 8-
[(3R)-3-[3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octano-3-carboxilato. Os isômeros cis foram separados por HPLC quiral usando a coluna quiral Chiralpak IE e fase móvel 10% EtOH / MTBE (0,1% Et2NH) para fornecer o precursor do Exemplo 33-3 como o primeiro isômero eluído (estereoquímica arbitrariamente atribuída) e o precursor para Exemplo 33-4 como o segundo isômero eluído (estereoquímica atribuída arbitrariamente). Na Etapa 3, a desproteção de boc foi realizada por tratamento com TFA em DCM. Exemplo 34. 3-Amino-N-[(3R)-7-(4-ciano-1,1-dioxo-1λ6-tian-4-il)- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida Etapa 1 Etapa 2 Oxona, 2-butanona, 40ºC Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 1. Benzil N-[(3R)-7-(4-hidroxitian-4-il)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]carbamato
[812] n-BuLi (4,40 mL, 2,5 M em n-hexano) foi adicionado a uma solução de benzil (R)-(7-bromocroman-3-il)carbamato (Intermediário 2) (800 mg, 2,16 mmol) em THF (20 mL) a -78 °C. A solução resultante foi agitada por 30 min a -78 °C. Depois, uma solução de tian-4-ona (1,28 g, 11,0 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada a -78 °C. A solução resultante foi agitada durante 1 h a -78 °C. A reação foi então extinta com água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:2 acetato de etil / éter de petróleo) para dar benzil N-[(3R)-7-(4-hidroxitian-4-il)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]carbamato como um sólido amarelo claro. MS: (ESI, m/z): 400 [M+H]+. Etapa 2. Benzil N-[(3R)-7-(4-cianotian-4-il)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]carbamato
[813] Uma solução de TMSCN (120 mg, 1,21 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada a uma mistura de InBr3 (11,0 mg, 0,030 mmol) e DCM (1 mL). Em seguida, uma solução de benzil N-[(3R)-7-(4-hidroxitian-4-il)- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]carbamato (120 mg, 0,300 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada por 30 min. A mistura resultante foi agitada durante 30 min a 29 °C. Três lotes foram executados em paralelo e combinados para resfriamento com água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (3 x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para dar benzil N- [(3R)-7-(4-cianotian-4-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]carbamato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 409 [M+H]+. Etapa 3. Benzil N-[(3R)-7-(4-ciano-1,1-dioxo-1λ6-tian-4-il)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]carbamato
[814] Uma mistura de benzil N-[(3R)-7-(4-cianotian-4-il)-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-3-il]carbamato (160 mg, 0,390 mmol) e oxona (650 mg, 3,87 mmol) em 2-butanona (10 mL) foi agitada durante 12 h a 40 °C. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo) para dar benzil N-[(3R)-7-(4- ciano-1,1-dioxo-1λ6-tian-4 -il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- il]carbamato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 441 [M+H]+. Etapa 4. 4-[(3R)-3-Amino-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-1,1- dioxo-1λ6-tiano-4-carbonitrila
[815] Uma mistura de benzil N-[(3R)-7-(4-ciano-1,1-dioxo-1λ6-tian- 4-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-3-il]carbamato (80,0 mg, 0,180 mmol) e paládio sobre carbono (80,0 mg, 10%) em acetato de etil (10 mL) foi agitado durante 1 h a 29 °C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar 4-[(3R)-3-amino-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-1,1- dioxo-1λ6-tiano-4-carbonitrila como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 307 [M+H]+. Etapa 5. 3-Amino-N-[(3R)-7-(4-ciano-1,1-dioxo-1λ6-tian-4-il)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[816] HBTU (68,0 mg, 0,180 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-[(3R)-3-amino-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-1,1-dioxo-1λ6-tiano- 4-carbonitrila (50,0 mg, 0,160 mmol), Et3N (0,067 mL, 0,480 mmol) e ácido 3-amino-6-metiltieno [2,3-b] piridina-2-carboxílico (34,0 mg, 0,160 mmol) em DMA (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 29 ° C.A mistura foi purificada por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 µm; Fase móvel, A: água (NH4HCO3) 10 mM) e B: ACN (30% a 60% em 7 min)). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino-N-[(3R)-7-(4-ciano-1,1-dioxo-1λ6-tian-4-il)-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido amarelo claro. MS (ESI, m/z): 497 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): ( 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,24-7,22 (m, 3H), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,37-4,32 (m, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 3,93 -3,88 (m, 1H), 3,42-3,27 (m, 4H),3,01-2,99 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 7H).
Exemplo 35. 3-Amino-6-metil-N-[(3R)-5,6,8-trifluoro-7-(piperazin-1-il)- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7 Etapa 8 Etapa 9 Etapa 1. Benzil 4-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-formilfenil)piperazina-1- carboxilato
[817] Uma solução de 2,3,4,5,6-pentafluorobenzaldeído (10,0 g, 51,0 mmol), benzil piperazina-1-carboxilato (11,2 g, 50,8 mmol) e DIEA (15,9 mL, 95,9 mmol) em DMF (50 mL) foi agitado durante 12 h a 60°C. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL) e extraída com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (6 x 100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etil / éter de petróleo 1:5) para dar benzil 4-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-formilfenil)piperazina-1-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 397 [M+H]+. Etapa 2. Benzil 4-[2,3,5,6-tetrafluoro-4-(hidroximetil)fenil]piperazina-1- carboxilato
[818] A uma solução de benzil 4-(2,3,5,6-tetrafluoro-4- formilfenil)piperazina-1-carboxilato (4,00 g, 10,1 mmol) em metanol (40 mL) foi adicionado NaBH4 (950 mg, 25,1 mmol) a <10°C. A solução resultante foi agitada durante 2h a 25°C. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar 4-[2,3,5,6-tetrafluoro-4- (hidroximetil)fenil]piperazina-1-carboxilato como um sólido branco. MS: (ESI, m/z): 399 [M+H]+. Etapa 3. Benzil 4-[4-(bromometil)-2,3,5,6-tetrafluorofenil]piperazina-1- carboxilato
[819] Uma solução de benzil 4-[2,3,5,6-tetrafluoro-4- (hidroximetil)fenil]piperazina-1-carboxilato (5,70 g, 14,3 mmol) e PBr 3 (3,85 g, 14,2 mmol) em DCM (40 mL) foi agitado durante 2 h a 25°C. A reação foi então extinta pela adição de água (40 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar benzil 4- [4-(bromometil)-2,3,5,6-tetrafluorofenil]piperazina-1-carboxilato como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 461, 463 [M+H]+. Etapa 4. Benzil 4-(4-[[(2R,5S)-3,6-dimetóxi-5-(propan-2-il)-2,5- dihidropirazin-2-il]metil]-2,3,5,6 -tetrafluorofenil)piperazina-1- carboxilato
[820] A uma solução de (2S)-3,6-dimetóxi-2-(propan-2-il)-2,5-di- hidropirazina (1,84 g, 9,99 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado n-BuLi (6,0 mL), 2,5 M em n-hexano) a -78°C. A solução resultante foi agitada durante 30 min a -78°C. A isto foi adicionado benzil 4-[4-(bromometil)- 2,3,5,6-tetrafluorofenil]piperazina-1-carboxilato (4,60 g, 9,97 mmol) a - 78°C. A solução resultante foi agitada durante 2h a -78°C. A reação foi então extinta pela adição de NH4Cl (sat., aq.) (40 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a
75% em 30 min) para dar benzil 4-(4-[[(2R,5S)-3,6-dimetóxi-5-(propan- 2-il)-2,5-di-hidropirazin-2-il]metil]-2,3,5,6-tetrafluorofenil)piperazina-1- carboxilato como óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 565 [M+H]+. Etapa 5. Benzil 4-[4-[(2R)-2-amino-3-metóxi-3-oxopropil]-2,3,5,6- tetrafluorofenil]piperazina-1-carboxilato
[821] Ácido clorídrico (100 mL, 0,3N) foi adicionado a uma solução em agitação de benzil 4-(4-[[(2R,5S)-3,6-dimetóxi-5-(propan-2-il)-2,5- di-hidropirazin-2-il]metil]-2,3,5,6-tetrafluorofenil)piperazina-1- carboxilato (5,86 g, 10,3 mmol) em ACN (100 mL) a <10°C. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. O solvente foi removido sob vácuo. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 9-10 com NaHCO3 (sat. aq.). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar benzil 4-[4-[(2R)-2-amino-3-metóxi-3-oxopropil]- 2,3,5,6-tetrafluorofenil] piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo. MS (ESI, m/z): 470 [M+H]+. Etapa 6. Benzil 4-[4-[(2R)-2-amino-3-hidroxipropil]-2,3,5,6- tetrafluorofenil]piperazina-1-carboxilato
[822] Em uma solução de benzil 4-[4-[(2R)-2-amino-3-metóxi-3- oxopropil]-2,3,5,6-tetrafluorofenil]piperazina-1-carboxilato (3,83 g, 8,16 mmol) em metanol (10 mL) e THF (40 mL) foi adicionado NaBH4 (900 mg, 23,7 mmol) a <10°C. A solução resultante foi agitada durante 3h a 25°C. O solvente foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 80% em 30 min)) para fornecer benzil
4-[4-[(2R)-2-amino-3-hidroxipropil]-2,3,5,6-tetrafluorofenil]piperazina-1- carboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 442 [M+H]+. Etapa 7. Benzil 4-[(3R)-3-amino-5,6,8-trifluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]piperazina-1-carboxilato
[823] Hidreto de sódio (34,0 mg, 1,42 mmol, 60%) foi adicionado a uma solução em agitação de benzil 4-[4-[(2R)-2-amino-3-hidroxipropil]- 2,3,5,6-tetrafluorofenil]piperazina -1-carboxilato (400 mg, 0,910 mmol) em DMSO (10 mL). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 25°C e depois 2h a 70°C. Após resfriamento a 25°C, a reação foi extinta pela adição de água (40 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (20% a 70% em 30 min)) para dar benzil 4-[(3R)-3-amino-5,6,8-trifluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 7-il]piperazina-1-carboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 422 [M+H]+. Etapa 8. Benzil 4-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-5,6,8-trifluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]piperazina- 1-carboxilato
[824] A uma solução de benzil 4-[(3R)-3-amino-5,6,8-trifluoro-3,4- dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]piperazina-1-carboxilato (70,0 mg, 0,170 mmol) e ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (41,5 mg, 0,200 mmol) em DMA (2 mL) foi adicionado Et3N (0,068 mL, 0,49 mmol) e HBTU (75,0 mg, 0,200 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 80% em 30 min)) para fornecer benzil 4- [(3R)-3- [3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,8-trifluoro-3,4-di-
hidro-2H-1-benzopiran-7-il]piperazina-1-carboxilato como um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 612 [M+H]+. Etapa 9. 3-Amino-6-metil-N-[(3R)-5,6,8-trifluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[825] A uma solução de benzil 4-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido] -5,6,8-trifluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7- il]piperazina-1-carboxilato (50,0 mg, 0,080 mmol) em CH3COOH (1,5 mL) foi adicionado ácido bromídrico (1,5 mL, 48%). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 50°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (25% a 65% B em 8min)). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino-6-metil-N-[(3R)-5,6,8-trifluoro-7- (piperazin- 1-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 478 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,25 (br s, 2H), 4,36-4,30 (m, 1H), 4,26-4,23 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,04-2,94 (m, 5H), 2,90-2,84 (m , 1H), 2,79-2,77 (m, 4H), 2,58 (s, 3H). Exemplo 288. 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida abs NH2
O
HN NH O Br Boc abs abs H3C N S OH 3rd RuPhos-Pd, Cs2CO3 O NH NH N Pd/C, H2, EA O N Cbz abs RuPhos, toluene tolueno Boc HBTU, TEA, DMA Boc N abs abs Step 3 H Step 1 Cbz Step 2 N H2 N Etapa 1 H Etapa 2 Etapa 3 abs abs O N NH O N NH2 H2 N O Boc H2N O abs abs N TFA, DCM N
H H
S S Step 4
N N H3C H3C Etapa 4 Etapa 1. Benzil N-[(3R)-7-[(3R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3-il]carbamato
[826] Uma mistura de benzil N-[(3R)-7-bromo-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]carbamato (150 mg, 0,400 mmol), terc-butil N-[(3R)- pirrolidin-3-il]carbamato (94,0 mg, 0,500 mmol), Cs2CO3 (274 mg, 0,840 mmol), RuPhos (40,0 mg, 0,090 mmol) e pré-catalisador RuPhos de 3 geração (35,0 mg, 0,040 mmol) em tolueno (4 mL) foi agitado durante 3 h a 90°C. Após resfriamento a 25°C, os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para gerar benzil N-[(3R)-7-[(3R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- il]carbamato como um sólido amarelo (145 mg, 75%). LCMS (ES, m/z): 468 [M+H]+. Etapa 2. Terc-butil N-[(3R)-1-[(3R)-3-amino-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]pirrolidin-3-il]carbamato
[827] Uma mistura de benzil N-[(3R)-7-[(3R)-3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-3- il]carbamato (145 mg, 0,300 mmol) e Pd / C (100 mg, 10%) em EA (6 mL) foi agitado durante 3 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar terc-butil N-[(3R)-1- [(3R)-3-amino-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-7-il]pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido castanho claro (95,0 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 334 [M+H]+. Etapa 3. Terc-butil N-[(3R)-1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]pirrolidin-3- il]carbamato
[828] HBTU (154 mg, 0,400 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil N-[(3R)-1-[(3R)-3-amino-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7- il]pirrolidin-3-il]carbamato (90,0 mg, 0,260 mmol), ácido 3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (84,0 mg, 0,400 mmol) e TEA (0,150 mL, 1,07 mmol) em DMA (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 25°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (5% a 80% em 30 min); Detector: UV 254/220 nm). A fração coletada foi concentrada para dar terc-butil N- [(3R)-1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-7-il]pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido amarelo (85,0 mg, 61%). LCMS (ES, m/z): 524 [M+H]+. Etapa 4. 3-Amino-N-[(3R)-7-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[829] Uma solução de terc-butil N-[(3R)-1-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7- il]pirrolidin-3-il]carbamato (42,0 mg, 0,080 mmol) e TFA (0,500 mL) em DCM (1,50 mL) foram agitados durante 25 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Uma solução de NH3 (1,00 mL, 7M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 30 x 150 mm, 5 um; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (25% a 55% em 7 min); Detector: UV 254 nm). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido amarelo (20,0 mg, 60%). 1H-NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 ( br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 4,16-4,12 ( m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,55-3,53 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,89- 2,80 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 424 [M+H]+. Exemplo 400. N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-(metoximetil)pirrolidin- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-
5-carboxamida e Exemplo 401. N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(metoximetil)pirrolidin- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-carboxamida tolueno, 90ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Separação quiral Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 1. cis-Benzil N-[(6S)-2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato
[830] Uma solução de benzil N-[(6S)-2-(trifluorometanossulfonilóxi)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (Intermediário 47-2) (300 mg, 0,690 mmol), cis-terc-butil N-[4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (192 mg, 0,825 mmol) (Intermediário 48-1), Cs2CO3 (454 mg, 1,38 mmol), RuPhos (65,0 mg, 0,138 mmol) e RuPhos Pd G3 (58,0 mg, 0,069 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada durante 3 h a 90 °C. Após resfriamento à temperatura ambiente (~ 23°C), os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 µm; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (50% a 70% B ao longo de 30 min) para proporcionar cis-benzil N-[(6S)- 2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato como um óleo incolor. MS (ESI, m/z): 511 [M+H]+. Etapa 2. cis-terc-Butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato
[831] Uma mistura de cis-benzil N-[(6S)-2-(3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]carbamato (240 mg, 0,465 mmol) e paládio sobre carbono (240 mg, 10%) em acetato de etil (15 mL) foi agitado durante 16 h a 25 °C sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados e a torta de filtro foi lavado com MeOH (3 x 10 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar cis-terc-butil N-[1-[(6S)-6-amino- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido vermelho (bruto). MS (ESI, m/z): 377 [M+H]+. Etapa 3. cis-terc-Butil N-[1-[(6S)-6-[1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin- 3-il]carbamato
[832] HBTU (176 mg, 0,459 mmol) foi adicionado a uma solução de agitação de cis-terc-butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (160 mg, 0,421 mmol), ácido 1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxílico (Intermediário 25) (80,0 mg, 0,417 mmol) e Et3N (0,180 mL, 1,76 mmol) em DMA (4 mL). A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25°C. A mistura resultante foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 µm; fase móvel, A: água (contendo NH4HCO3 10 mM) e B: ACN (50% a 70% B ao longo de 20 min)). A fração coletada foi concentrada sob vácuo em cis-terc-butil N- [1-[(6S)-6-[1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-amido]-5,6,7,8-tetra-
hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato. Etapa 4. terc-Butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-[1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina- 5-amido]-5,6, 7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3- il]carbamato e terc-Butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-[1-etil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato
[833] O racemato cis-terc-butil N-[1-[(6S)-6-[1-etil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato foi separado por HPLC quiral (Coluna: Chiralpak IF, 2 x 25 cm, 5 µm; Fase móvel, A: hexanos: DCM = 3: 1 (contendo 0,1% de Et2NH) e B: EtOH (manter 30% em 13 min); taxa de fluxo: 30 mL / min). O primeiro isômero de eluição (RT = 8,4 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido branco, estereoquímica na pirrolidina arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-[1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-amido]-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato. O segundo isômero de eluição (RT = 10,2 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido branco, estereoquímica na pirrolidina arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-[1-etil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato. MS (ESI, m/z): 549 [M+H]+. Etapa 5. N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida
[834] Uma solução de terc-butil N-[(3R,4R)-1-[(6S)-6-[1-etil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (60,0 mg, 0,108 mmol) e TFA (1,00 mL) em DCM (3 mL) foi agitado durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de NH3 (3,00 mL, 7 M em MeOH) gota a gota a 25°C. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos adicionais a 25°C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 µm, 19 x 150 mm; Fase móvel A: água (NH4HCO310 mM) B: ACN (30% a 50% em 10 min)). A fração coletada foi liofilizada para dar N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 449 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,77 (s, 1H), 8,47-8,45 (m, 2H), 7,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36-4,30 (m, 2H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,60-3,33 (m , 5H), 3,28 (s, 3H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,10- 2,05 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,59 (br s, 2H), 1,41-1,38 (m, 4H). Etapa 6. N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- carboxamida
[835] Uma solução de terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(6S)-6-[1-etil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (metoximetil)pirrolidin-3-il]carbamato (60,0 mg, 0,108 mmol) e TFA (1,00 mL) em DCM (10 mL) foi agitado durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de NH3 (3,00 mL, 7 M em MeOH) gota a gota a 25°C. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos adicionais a 25°C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep C18 OBD, 5 µm, 19 x 150 mm; Fase móvel A: água (NH4HCO310 mM) B: ACN (30% a 50% em 10 min)). A fração coletada foi liofilizada para dar N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida como um sólido branco. MS (ESI, m/z): 449 [M+H]+. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,77 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 8,47-8,45 (m, 2H), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36-4,30 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,60-3,35 (m, 5H), 3,28 (s, 3H), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,78-2,77 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 1H ), 2,41-2,37 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,55 (br s, 2H), 1,41-1,38 (m, 3H). Exemplo 424. 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Etapa 1 Etapa 2 Etapa 4 Etapa 3 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7 Etapa 8 tolueno Etapa 9 Etapa 10 Etapa 11
QUIRAL Etapa 12 Etapa 13 Segundo isômero de eluição Etapa 1. 1-Benzil-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
[836] NaBH4 (24,0 g, 634 mmol) foi adicionado a uma solução de metil 1-benzil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato (50,0 g, 214 mmol) em etanol (800 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 4 h a 25°C. A reação foi extinta com água (50 mL). A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (200 mL). A mistura de resultante foi extraída com diclorometano (3 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 10:1 diclorometano / metanol) para dar 1-benzil-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona como óleo branco (35,0 g, 76%). LCMS (ES, m/z): 206[M+H]+. Etapa 2. 1-Benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-2-ona
[837] DAST (32,2 mL, 244 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-benzil-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (20,0 g, 97,5 mmol) em DCM (300 mL) a -78°C. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25°C. A reação foi vertida em água gelada (200 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: coluna C18; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: CH3CN (0% a 50% em 45 min); Detector: 254/220 nm) para dar 1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-2-ona como óleo amarelo (12,0 g, 53%). LCMS (ES, m/z): 208 [M+H]+. Etapa 3. Trans-1-benzil-4-(fluorometil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona
[838] Uma solução de LDA (24,0 mL, 2 M em THF) foi adicionada a uma solução de 1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-2-ona (5,00 g, 23,6 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) a -78°C . A solução resultante foi agitada durante 1 h a -78°C. Em seguida, o O2 foi introduzido. A solução resultante foi agitada durante 3 h a -78°C. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL). O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi extraído com CH2Cl2 (3 x 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,1% de TFA) e B: ACN (0% a 60% em 30 min); Detector: UV 220 nm e 254 nm) para se obter trans-1-benzil-4-(fluorometil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona como um óleo marrom (3,00 g, 56%). LCMS (ES, m/z): 224 [M+H]+. Etapa 4. Trans-1-benzil-4-(fluorometil)-2-oxopirrolidin-3-il metanossulfonato
[839] MsCl (2,75 mL, 35,5 mmol) foi adicionado a uma solução de agitação de trans-1-benzil-4-(fluorometil)-3-hidroxipirrolidin-2-ona (5,40 g, 23,7 mmol) e TEA (6,59 mL, 47,4 mmol) em DCM (70 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A reação foi extinta pela adição de água (50 mL) a 0°C. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar trans-1-benzil-4- (fluorometil)-2-oxopirrolidin-3-il como um óleo marrom (6,00 g, em bruto). LCMS (ES, m/z): 302 [M+H]+. Etapa 5. Cis-3-azido-1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-2-ona
[840] Uma mistura de trans-1-benzil-4-(fluorometil)-2-oxopirrolidin- 3-il metanossulfonato (6,00 g, 19,5 mmol) e NaN3 (3,81 g, 58,6 mmol) em DMF (150 mL) foi agitada durante 1h a 100 C. A mistura foi deixada resfriar até 25 C. A reação foi extinta pela adição de água (500 mL) a 25°C. A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL), secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar cis- 3-azido-1-benzil-4- (fluorometil)pirrolidin-2-ona como um óleo amarelo. (4,20 g, 85%). LCMS (ES, m/z): 249 [M+H]+. Etapa 6. Cos-terc-butil N-[1-benzil-4-(fluorometil)-2-oxopirrolidin-3- il]carbamato
[841] Uma mistura de 3-azido-1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-2-ona (4,00 g, 15,8 mmol), Paládio sobre carbono (4,00 g, 10%) e di-terc-butil dicarbonato (6,89 g, 31,6 mmol) em EtOH (100 mL) foi agitada durante 3 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:1 acetato de etil / éter de petróleo para proporcionar cis-terc-butil N-[1-benzil-4-(fluorometil)-2- oxopirrolidin-3-il]carbamato como um sólido branco (2,40 g, 46%).
LCMS (ES, m/z): 323 [M+H]+. Etapa 7. Cis-terc-butil N-[1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato
[842] Uma solução de BH3 (30 mL, 1M em THF) foi adicionada a uma solução em agitação de cis-terc-butil N-[1-benzil-4-(fluorometil)-2- oxopirrolidin-3-il]carbamato (2,40 g, 7,30 mmol) em THF (60 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Em seguida EtOH (60 mL), H2O (15 mL) e TEA (15 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 80°C. A mistura resultante foi resfriada a 25°C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: Coluna C18; Fase móvel, A: água (contendo 10mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 100% em 30 min); Detector: UV220 nm e 200 nm) para produzir cis-terc-butil N- [1-benzil-4- (fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato como um sólido branco (1,00 g, 44%). LCMS (ES, m/z): 309 [M+H]+. Etapa 8. Cis-terc-butil N-[4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato
[843] Uma mistura de terc-butil N- [1-benzil-4-(fluorometil)pirrolidin- 3-il]carbamato (450 mg, 1,43 mmol) e Pd (OH)2 em carbono (450 mg, 20%) em acetato de etil (10 mL) foi agitada durante 2 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar cis-terc-butil N-[4- (ffluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato como um óleo marrom (300 mg, bruto). LCMS (ES, m/z): 219 [M+H]+. Etapa 9. Cis-benzil N-[(3R)-7-(3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-3- il]carbamato
[844] Uma mistura de terc-butil N-[4-(fluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato (133 mg, 0,349 mmol), cis-benzil N-[(3R)-7-bromo-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]carbamato (76,1 mg, 0,331 mmol), Cs2CO3
(227 mg, 0,698 mmol), RuPhos (32,6 mg, 0,070 mmol) e pré-catalisador RuPhos de 3ª geração (29,2 mg, 0,035 mmol) em tolueno (3 mL) foi agitada durante 6 h a 100°C. Após resfriamento a 25°C, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etil / éter de petróleo 1: 2) para gerar cis-benzil N-[(3R)-7-(3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]carbamato como um sólido esbranquiçado (120 mg, 65%). LCMS (ES, m/z): 500[M+H]+. Etapa 10. Cis-terc-butil N-[1-[(3R)-3-amino-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-4-(fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato
[845] Uma mistura de cis-benzil N-[(3R)-7-(3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]carbamato (155 mg, 0,295 mmol) e paládio sobre carbono (160 mg, 10%) em acetato de etil (15 mL) foi agitada durante 2 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar cis-terc-butil N-[1-[(3R)-3- amino-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(fluorometil)pirrolidina-3- il]carbamato como um sólido esbranquiçado (100 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 366 [M+H]+. Etapa 11.Cis-terc-butil N-[1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- (fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato
[846] HBTU (156 mg, 0,410 mmol) foi adicionado a uma solução de cis-terc-butil N-[1-[(3R)-3-amino-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- (fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato (100 mg, 0,274 mmol), ácido 3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (51,3 mg, 0,246 mmol) e TEA ( 0,114 mL, 0,821 mmol) em DMA (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo
10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 60% em 30 min); Detector: UV 220 nm). As frações coletadas foram concentradas sob vácuo para dar cis-terc-butil N-[1- [(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(fluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato como um sólido amarelo (95,0 mg, 59%). LCMS (ES, m/z): 556 [M+H]+. Etapa 12. terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- (fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato
[847] Cis-terc-butil N-[1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-7-il]-4-(fluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato (95,0 mg, 0,171 mmol) foi separado por Chiral-Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IG, 2 x 250 mm, 5 um; Fase móvel, A: MTBE (contendo 0,1% de IPA) e B: IPA (retenção de 30% em 16 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 220/254 nm). O primeiro isômero de eluição (RT1= 11,150 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido amarelo cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3R,4R)-1-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- (fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato. O segundo isômero de eluição (RT2 = 14,269 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido amarelo cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4-(fluorometil)pirrolidin-3- il]carbamato. LCMS (ES, m/z): 556 [M+H]+. Etapa 13. 3-Amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[848] Uma solução de terc-butil N-[(3S,4S)-1-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4-
(fluorometil)pirrolidin-3-il]carbamato (30,0 mg, 0,051 mmol) e TFA (1,00 mL) em DCM (3,00 mL) foi agitado durante 30 min a 25°C.
A mistura resultante foi concentrada sob vácuo.
Uma solução de NH3 (2,00 mL, 7 M em MeOH) foi adicionada ao resíduo.
A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25°C e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC Prep (coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (30% a 50% em 7 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min; Detector: 254 nm). As frações coletadas foram liofilizadas para proporcionar 3-amino-N-[(3R)- 7-[(3S,4S)-3-amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado (12,5 mg, 51%).1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 ( br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,81-4,46 (m, 2H), 4,29-4,23 ( m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,81- 3,76 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 1H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,59-2,57 (m, 4H), 1,86 (br s, 2H). LCMS (ES, m/z): 456 [M+H]+. Exemplo 439. 3-amino-N-[(3R)-7-[(5R,9R)-9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 7 tolueno Etapa 8 Etapa 9 Etapa 10 Separação quiral Etapa 11 Etapa 12 Primeiro isômero de eluição Etapa 1. Etil 2-[(3Z)-oxolan-3-ilideno]acetato
[849] A uma solução agitada de etil 2-(dietoxifosforil)acetato (26,0 g, 110 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado NaH (2,60 g, 60%) em porções a 0°C. A reação foi agitada durante 1,5 h a 0°C. Em seguida, foi adicionada uma solução de oxolan-3-ona (5,00 g, 55,2 mmol) em THF. A reação foi agitada durante 12 h a 25°C.A reação foi extinta com água (300 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 200 mL), secas sobre Na2SO4anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para dar etil 2-[(3Z)-oxolan-3-ilideno]acetato como um óleo esbranquiçado (6,00 g, 66%) . LCMS (ES, m/z): 157 [M+H]+. Etapa 2. Etil 7-benzil-2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonano-9-carboxilato
[850] TFA (104 mg, 0,912 mmol) foi adicionado a uma solução de etil 2-[(3Z)-oxolan-3-ilideno]acetato (5,00 g, 30,4 mmol) e benzil(metoximetil)[(trimetilsilil)metil]amina (11,1 g, 45,6 mmol) em tolueno (10 mL). A reação foi agitada durante 1,5 h a 60°C. A mistura resultante foi resfriada a 25°C e depois vertida em NaHCO3 (1 x 20 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 50 mL), secas sobre Na2SO4 anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 THF / éter de petróleo) para se obter etil 7-benzil-2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano-9-carboxilato como um óleo esbranquiçado (3,00 g, 30%). LCMS (ES, m/z): 290 [M+H]+. Etapa 3. Etil 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonano-9-carboxilato
[851] Uma mistura de etil 7-benzil-2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano-9- carboxilato (3,00 g, 9,85 mmol) e Pd (OH)2/C (2,38 g, 20%) em MeOH (30 mL ) foi agitada durante 3,5 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão).A mistura resultante foi filtrada, a torta de filtro foi lavado com MeOH (1 x 30 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar etil 2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano-9-carboxilato como um óleo amarelo (1,90 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 200 [M+H]+. Etapa 4. 7-benzil 9-etil 2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano-7,9- dicarboxilato
[852] CbzCl (4,00 ml, 28,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de etil 2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano-9-carboxilato (3,91 g, 18,6 mmol) e K2CO3 (5,21 g, 37,3 mmol) em EA (20,0 mL) e H2O (15,0 mL) a 0 °C .A reação foi agitada durante 3h a 25°C. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 40 mL), secas sobre Na2SO4anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: C18 sílica gel; Fase móvel, A: água (contendo 10mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 60% em 30 min); Detector: UV 220 nm e 254 nm). A fração recolhida foi concentrada para dar 7-benzil 9-etil 2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonano-7,9-dicarboxilato como um óleo amarelo marrom
(3,60 g, 55%). LCMS (ES, m/z):334 [M+H]+. Step 5. ácido 7-[(benzilóxi)carbonil]-2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano- 9-carboxílico
[853] LiOH (1,28 g, 0,053 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-benzil 9-etil 2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano-7,9-dicarboxilato (3,70 g, 10,5 mmol) em THF (10 mL) e H2O (10 mL). A reação foi agitada durante 2 h a 25°C. O THF foi evaporado sob vácuo. A mistura resultante foi acidificada a pH 4 com HCl (1 mol / L). A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 40 mL), secas sobre Na2SO4anidro. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar ácido 7-[(benzilóxi)carbonil]-2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano-9-carboxílico como um óleo amarelo (2,80 g, 83%). LCMS (ES, m/z): 306 [M+H]+. Etapa 6. Benzil 9-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonano-7-carboxilato
[854] A uma solução agitada de ácido 7-[(benzilóxi)carbonil]-2- oxa-7-azaspiro[4,4]nonano-9-carboxílico (3,00 g, 9,33 mmol) em t- BuOH (10 mL) foi adicionado TEA (2,60 ml, 18,7 mmol) e DPPA (3,08 g, 11,2 mmol). A reação foi agitada durante 2 h a 90°C. A mistura foi resfriada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: C18 sílica gel; Fase móvel, A: água (contendo 10mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 60% em 30 min); Detector: UV 220 nm). As frações coletadas foram concentradas para dar benzil 9-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano- 7-carboxilato como um solo esbranquiçado (1,40 g, 38%). LCMS (ES, m/z): 377 [M+H]+. Etapa 7. Terc-butil N-[2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato
[855] Uma mistura de benzil 9-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-2-oxa- 7-azaspiro[4,4]nonano-7-carboxilato (1,40 g, 3,53 mmol) e paládio sobre carbono (1,40 g, 10% ) em acetato de etil (50 mL) foi agitada durante 2 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil N-[2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato como um óleo esbranquiçado (755 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 243 [M+H]+. Etapa 8. Benzil N-[(3R)-7-(9-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- il]carbamato
[856] Uma mistura de benzil N-[(3R)-7-bromo-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il] carbamato (400 mg, 1,10 mmol), terc-butil N[2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (300 mg, 1,24 mmol), pré-catalisador RuPhos de 3ª geração (92,4 mg, 0,110 mmol), RuPhos (51,5 mg, 0,110 mmol) e Cs2CO3 (1,08 g, 3,31 mmol) em tolueno (8 mL) foi agitado durante 3 h em 95 oC. A mistura foi resfriada. Os sólidos foram removidos e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para dar benzil N-[(3R)-7-(9-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-2-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-3-il]carbamato como um sólido esbranquiçado (350 mg, 61%). LCMS (ES, m/z): 524 [M+H]+. Etapa 9. Terc-butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]-4-(fluorometil)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamato
[857] Uma mistura de benzil N-[(6S)-2-(4-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-3-(fluorometil)-3-metilpirrolidin-1-il)-5,6,7,8 - tetra-hidroquinolin-6-il]carbamato (350 mg, 0,683 mmol) e paládio sobre carbono (190 mg, 10%) em EA (8 mL) foi agitado durante 16 h a 28 oC sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil N-[1-[(6S)-6-amino- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(fluorometil)-4-metilpirrolidin-3- il]carbamato como óleo amarelo (250 mg, 93%). LCMS (ES, m/z): 390 [M+H]+.
Etapa 10. Terc-butil N-[1-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4-(fluorometil)- 4-metilpirrolidin-3-il]carbamato
[858] HBTU (300 mg, 0,791 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil N-[1-[(6S)-6-amino-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2-il]-4- (fluorometil)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamato (250 mg, 0,661 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (151 mg, 0,725 mmol) e TEA (0,280 mL, 2,72 mmol) em DMA (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 28 oC. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (10% a 70% em 25 min); Detector: UV 220/254 nm) para proporcionar terc-butil N-[1-[(6S)-6-[3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-2- il]-4-(fluorometil)-4-metilpirrolidin-3-il]carbamato como um solo amarelo (260 mg, 69%). LCMS (ES, m/z): 580 [M+H]+. Etapa 11. Terc-butil N-[(5R,9R)-7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il] -2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato
[859] O terc-butil N-[7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b] piridina- 2-amido] -3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-7-il]-2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (260 mg, 0,431 mmol) foi separado por Chiral-Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IF, 2 x 25 cm, 5 um ; Fase móvel, A: Hex: DCM (3: 1) (contendo 10 mM NH3-MEOH)--HPLC e B: EtOH--HPLC (manter 50% em 20 min); Taxa de fluxo: 15 mL / min; Detector : UV 254/220 nm). O terceiro isômero de eluição (RT3 = 11,68 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar um sólido amarelo cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil N- [(5S,9S)-7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9 - il]carbamato. O quarto isômero de eluição (RT4 = 13.805 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar um sólido amarelo cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil N- [(5R,9S)-7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9 - il]carbamato. E a mistura A (mistura do primeiro isômero e do segundo isômero de eluição) foi separada por Chiral-Prep-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 um; Fase Móvel, A: Hex: DCM (3:1) (contendo 0,2% de IPA)--HPLC e B: MeOH:DCM (1:1)--HPLC (manter 60% em 20 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: UV 254/220 nm).O primeiro isômero de eluição (RT1 = 8,3 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar um sólido amarelo cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil N- [(5R,9R)-7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9 - il]carbamato. O segundo isômero de eluição (RT2 = 15 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar um sólido amarelo cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil N- [(5S,9R)-7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9 - il]carbamato. LCMS (ES, m/z): 580 [M+H]+. Etapa 12. 3-amino-N-[(3R)-7-[(5R,9R)-9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[860] Uma solução de terc-butil N-[(5R,9R)-7-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-2- oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (34,0 mg, 0,059 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (3 mL) foi agitado durante 0,5 h a 25 oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. NH3 (7M em MeOH, 2 mL) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC
(Coluna: X Select CSH Prep C18 OBD Coluna 19 x 150 mm 5 um; Fase móvel A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (20% a 45% em 8 min), taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector UV 254 nm). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino-N-[(3R)-7-[(5R,9R)-9-amino-2- oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco (14,0 mg, 50%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H),7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,27-4,24 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,81-3,77 (m, 3H), 3,55 (d, J = 8,4Hz, 1H), 3,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2,10-2,06 (m, 1H), 1,72 (br s, 2H), 1,61-1,57 (m, 1H). LCMS (ES, m/z): 480 [M+H]+. Exemplo 525. (R)-3-Amino-6-metil-N-(7-(piperazin-1-il)-3,4-di-hidro- 2H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida tolueno, 100ºC Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. terc-Butil (R)-4-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4-di- hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-il)piperazina-1-carboxilato
[861] Uma solução de benzil (R)-(7-cloro-3,4-di-hidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)carbamato (Intermediário 43) (200 mg, 0,56 mmol), terc-butil piperazina-1-carboxilato (140 mg, 0,75 mmol), RuPhos Pd G3 (52 mg, 0,06 mmol), RuPhos (59 mg, 0,13 mmol) e Cs2CO3 (618 mg, 1,90 mmol) em tolueno (5 mL) foi agitado por 3 h a 100°C. Após resfriamento a 25°C, a reação foi então extinta pela adição de 10 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3 x 10 mL de acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para dar terc-butil (R)-4-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4-di- hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 469 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil (R)-4-(3-amino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-7-il)piperazina-1 -carboxilato
[862] Suspensão de C A de terc-butil (R)-4-(3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7- il)piperazina-1-carboxilato (270 mg, 0,52 mmol) e Paládio sobre carbono (30 mg, 10%) em acetato de etil (20 mL) foi agitado durante 4 h a 25°C. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo em terc- butil (R)-4-(3-amino-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-il)piperazina- 1-carboxilato como um óleo marrom. MS: (ESI, m/z): 335 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-il)piperazina- 1-carboxilato
[863] Uma solução de terc-butil (R)-4-(3-amino-3,4-di-hidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-7-il)piperazina-1-carboxilato (50 mg, 0,13 mmol ), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (34 mg, 0,16 mmol), HBTU (62 mg, 0,16 mmol) e Et3N (45 mg, 0,44 mmol) em DMA (3mL) foi agitado durante 30 min a 25°C. A reação foi então extinta pela adição de 10 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3 x 10 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (0,1% de ácido fórmico), B: ACN; Taxa de fluxo: 50 mL / min; Gradiente: 0% aumentando para 100% B em 40 min). A fração coletada foi concentrada sob vácuo. A fração coletada foi concentrada sob vácuo para dar terc-butil (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-
il)piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 525 [M+H]+. Etapa 4. (R)-3-Amino-6-metil-N-(7-(piperazin-1-il)-3,4-di-hidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[864] Uma solução de terc-butil (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7- il)piperazina-1-carboxilato (30 mg, 0,05 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (3 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 250 mm, 10 µm; Fase móvel A: Água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Gradiente: 20% B a 38% B em 8 min). A fração coletada foi liofilizada para dar (R)-3-amino-6-metil-N-(7- (piperazin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)tieno[2,3- 1 b]piridina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,22 (br s, 2H ), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33-4,20 (m, 2H), 3,99-3,94 (m, 1H), 3,49-3,31 (m, 5H), 2,89-2,74 (m, 6H), 2,59 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 425 [M+H]+. Exemplo 526 (R)-3-Amino-N-(6-fluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4-di-hidro- 2H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- Etapa 1 Etapa 2 carboxamida Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1. terc-Butil (R)-4-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-il)piperazina-1-carboxilato
[865] A uma solução de terc-butil (R)-4-(3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-
il)piperazina-1-carboxilato (580 mg, 1,24 mmol) em DCM (25 mL) e MeOH (25 mL) foi adicionado Selectfluor (441 mg, 1,24 mmol) a -20°C. A mistura resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (30 mL). A mistura de resultante foi extraída com DCM (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10-1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar terc-butil (R)-4-(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-6-fluoro-3,4- di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido esbranquiçado. MS: (ESI, m/z): 487 [M+H]+. Etapa 2. terc-Butil (R)-4-(3-amino-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-7-il)piperazina-1-carboxilato
[866] Uma suspensão de terc-butil (R)-4-(3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-7-il)piperazina-1-carboxilato (150 mg, 0,31 mmol) e Paládio sobre carbono (20 mg, 10%) em acetato de etil (5 mL) foi agitada durante 2 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil (R)-4- (3-amino-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7-il)piperazina-1- carboxilato como um óleo amarelo. MS: (ESI, m/z): 353 [M+H]+. Etapa 3. terc-Butil (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido)-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-7- il)piperazina-1-carboxilato
[867] Uma solução de terc-butil (R)-4-(3-amino-6-fluoro-3,4-di-hidro- 2H-pirano[2,3-b]piridin-7-il)piperazina-1-carboxilato (90 mg, 190 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (56,0 mg, 270 mmol), HBTU (107 mg, 0,28 mmol) e Et3N (77 mg, 0,76 mmol ) em DMA (4mL) foi agitada durante 1 h a 25°C. A reação foi extinta com água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel A: água (0,1% TFA), B: ACN; Taxa de fluxo: 50 mL / min; Gradiente: 0% B a 70% B em 40 min). As frações coletadas foram concentradas sob vácuo para proporcionar terc-butil (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin- 7-il)piperazina-1-carboxilato como um sólido amarelo. MS: (ESI, m/z): 543 [M+H]+. Etapa 4. (R)-3-Amino-N-(6-fluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4-di-hidro-2H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[868] Uma solução de terc-butil (R)-4-(3-(3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamido)-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin- 7-il)piperazina-1-carboxilato (100 mg, 0,18 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (3 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Uma solução de NH3 em metanol (7 M) (5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (Coluna: XBridge Prep OBD C18, 30 x 150 mm 5 µm; Fase móvel A: Água (NH4HCO3 10 mM), B: ACN; Taxa de fluxo: 60 mL / min; Gradiente: 20% B a 45% B em 7 min) para proporcionar (R)-3- amino-N-(6-fluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin- 3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,21 (br s, 2H), 4,33-4,19 (m, 2H), 4,01-3,95 (m, 1H), 3,23-3,20 (m, 4H), 2,89-2,73 (m, 6H), 2,58 (s, 3H). MS: (ESI, m/z): 443 [M+H]+. Exemplo 601. 6-amino-N-[(3R)-7-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]- 5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
O N Boc Cbz N HN N Boc N abs
H selectfluor, MeOH F O 3rd RuPhos-Pd, RuPhos, O N Boc F Pd/C,H2,EA Cbz Br Cs2CO3 , toluene Cbz N DCM, ACN F
N abs tolueno N abs O Step 3 H Step 1 H Step 2 N Boc Cbz N F Etapa 1 F Etapa 2 N
H abs Etapa 3
F MIX
MISTURA F NH2 O F O NH2 O O N Boc NH2 O N Boc N
NH abs N O N S abs H2N S S abs N
N S H F S H N
F N S OH N F TFA,DCM F HBTU,TEA,DMA F Step 5 NH2 O O NH2 O O N Boc Step 4 O N Boc N
NH abs N N S abs H2N S abs N Etapa 5 S
N
H MIX Etapa 4 N
S H F MIX N F F F F
MISTURA MISTURA Etapa 1: Terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato
[869] Uma mistura de benzil N-[(3R)-7-bromo-5-fluoro-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-3-il]carbamato (500 mg, 1,32 mmol), terc-butil 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (364 mg, 1,71 mmol), Cs2CO 3 (1,30 g, 3,99 mmol), RuPhos (123 mg, 0,260 mmol), pré-catalisador RuPhos de 3ª geração (110 mg, 0,130 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitado durante 3 h a 100°C (a reação foi preparada em 3 lotes em paralelo). A mistura de reação foi resfriada. Todas as misturas foram combinadas. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etil / éter de petróleo 1:3) para proporcionar terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido amarelo claro (1,20 g, 60%). LCMS (ES, m/z): 512 [M+H]+. Etapa 2. A mistura de terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]- 5,6-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-[(3R)-3 - [[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[870] Selectfluor (727 mg, 2,05 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5-fluoro-3,4-di-hidro-
2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (700 mg, 1,37 mmol) em uma solução mista de ACN (35 mL), metanol (35 mL) e diclorometano (35 mL) a -20°C. A solução resultante foi agitada durante 1 h a -20°C, depois aquecida a 28°C lentamente e agitada durante 10 h a 28°C. A reação foi então extinta com água (20 mL). A camada orgânica foi evaporada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para se obter a mistura de terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,6 - difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-[(3R)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um amarelo claro sólido (270 mg, 37%). LCMS (ES, m/z): 530 [M+H]+. Etapa 3. A mistura de terc-butil 3-[(3R)-3-amino-5,6-difluoro-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato e terc-butil 3-[(3R)-3-amino-5,8-difluoro-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[871] Uma mistura de paládio sobre carbono (220 mg, 10%), terc- butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,6-difluoro-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc- butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5,8 -difluoro-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (260 mg, 0,490 mmol) em acetato de etil (20 mL) foi agitada durante 1,5 h a 28°C. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar a mistura de terc-butil 3-[(3R)-3-amino-5,6-difluoro-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc- butil 3-[(3R)-3-amino-5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido amarelo (160 mg, 82%). LCMS (ES, m/z): 396 [M+H]+. Etapa 4. A mistura de terc-butil 3-[(3R)-3-[6-amino-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-amido]-5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7- il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-[(3R)-3- [6-amino-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-amido]-5,6-difluoro-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato
[872] HBTU (84 mg, 0,222 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 6-amino-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxílico (43,0 mg, 0,202 mmol), TEA (0,084 mL, 0,606 mmol) e a mistura de terc-butil 3- [(3R)-3-amino-5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-[(3R)-3-amino-5,6- difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (80,0 mg, 0,202 mmol) em DMA (2,50 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 h 29°C. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,5% de TFA) e B: ACN (0 a 100% em 40 min); Detector, UV 220 nm). A fração de coleta foi concentrada sob vácuo para proporcionar a mistura de terc-butil 3-[(3R)-3 [6-amino-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-amido]-5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-[(3R)-3-[6-amino-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-amido]-5,6-difluoro- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato como um sólido amarelo (70,0 mg, 55%). LCMS (ES, m/z): 592 [M+H]+. Etapa 5. 6-amino-N-[(3R)-7-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-5,8- difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
[873] Uma solução de TFA (1,00 mL) e a mistura de terc-butil 3- [(3R)-3-[6-amino-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-amido]-5,8-difluoro-3,4-
di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato e terc-butil 3-[(3R)-3-[6-amino-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol- 5-amido]-5,6-difluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (60,0 mg, 0,101 mmol) em DCM (3 mL) foi agitada durante 0,5 h a 27°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5um, 19 x 150 mm; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de NH4HCO3) e B: ACN (20% a 55% em 12 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 220 nm; Detector, UV 220 nm). O primeiro isômero de eluição (Rt1= 9,92 min) foi coletado e liofilizado para proporcionar 6-amino-N-[(3R)-7-[3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3-il]-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida como um sólido branco (6,20 mg, 13% ) 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ (ppm): 7,57 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,36-6,30 (m, 1H), 4,29-4,22 (m , 2H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,95--2,87 (m, 1H), 2,80- 2,72 (m, 6H), 1,79-1,64 (m, 4H). LCMS (ES, m/z): 492 [M+H]+. Exemplo 602. N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5-ciano-8- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida Br HN N Boc N Boc NBS, THF N Boc Zn(CN) 2 , Pd(PPh 3)4 Cbz N Br Cbz N DMF, MW N Cbz H Step 1 N Step 2 N Step 3
H H F Etapa 1 F Etapa 2 F Etapa 3 NH 2
O
CN N Boc CN CN S NH 2 O N Boc N Pd/C,H 2,EA N Boc N OH Cbz N HBTU, TEA,DMA N
N N H Step 4 H2 N Step 5 S H
F N F
F Etapa 4 Etapa 5 NH 2 O CN CN N Boc NH 2 O NH
CHIRAL HPLC N N TFA,DCM
N H N Etapa 7 Step 6 S S H Step 7
N F N F first eluting isomer Primeiro isômero de eluição Primeiro isômero first eluting de eluição isomer Etapa 6 Etapa 1. Terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-4-fluoro-
5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8 - carboxilato
[874] Uma mistura de benzil N-(6-bromo-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)carbamato (500 mg, 1,32 mmol), terc-butil 3,8- diazabiciclo [3.2.1]octano-8-carboxilato (337 mg, 1,59 mmol), RuPhos (124 mg, 0,270 mmol), pré-catalisador RuPhos de 3ª geração (110 mg, 0,130 mmol) e Cs2CO3 (1,30 g, 3,99 mmol) em tolueno (10 mL) foi agitada durante 3 h a 100°C (3 lotes em paralelo). Após resfriamento à temperatura ambiente (20°C), a solução de mistura de 3 lotes foi combinada. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para dar terc-butil 3- (6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido amarelo claro (1,35 g, 67%). LCMS (ES, m/z): 510[M+H]+. Etapa 2. Terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-1-bromo-4- fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8 -carboxilato
[875] Em uma solução de terc-butil 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,10 g, 2,16 mmol) em tetra- hidrofurano (50 mL) foi adicionado NBS (460 mg, 2,58 mmol) a -10°C. A solução resultante foi agitada durante 2 h a -10°C sob nenhuma condição de luz. A reação foi então vertida em água (50 mL). O solvente foi removido sob vácuo. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1/2 acetato de etil / éter de petróleo) para dar terc-butil 3- (6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]1-bromo-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-
hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido branco (1,10 g, 82%). LCMS (ES, m/z): 588, 590[M+H]+. Etapa 3. Terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-1-ciano-4- fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8 -carboxilato
[876] Uma mistura de terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-1- bromo-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,00 g, 1,70 mmol), Zn(CN) 2 (1,00 g, 8,51 mmol) e Pd(PPh3)4 (393 mg, 0,340 mmol) em NMP (20 mL) foi irradiado com micro-ondas durante 2,5 h a 120°C. Após resfriamento até a temperatura ambiente (20°C), a reação foi então vertida em água (60 mL). A mistura de resultante foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas foram lavadas com água (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluindo com 1/4 acetato de etil / éter de petróleo) para dar terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]1-ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido branco (600 mg, 63%). LCMS (ES, m/z): 535[M+H]+. Etapa 4. Terc-butil 3-(6-amino-1-ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8 -carboxilato
[877] Uma mistura de terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-1- ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (400 mg, 0,750 mmol) e Paládio sobre carbono (400 mg, 10%) em acetato de etil (20 mL) foi agitado durante 1 h a 20°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil 3-(6- amino-1-ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como óleo amarelo claro （200 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 401[M+H]+.
Etapa 5. Terc-butil 3-(6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-1-ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[878] Em uma solução de terc-butil 3-(6-amino-1-ciano-4-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato (75,0 mg, 0,190 mmol) e ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxílico (47,0 mg, 0,220 mmol) em DMA (2,5 mL) foi adicionado TEA (0,092 mL, 0,660 mmol) e HBTU (107 mg, 0,280 mmol). A solução resultante foi agitada durante 3 h a 20°C. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (0% a 70% em 30 min); Taxa de fluxo: 60 mL / min; Detector: UV 254/220 nm) para dar terc-butil 3-(6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-1- ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido amarelo (80,0 mg, 72%). LCMS (ES, m/z): 591[M+H]+. Etapa 6. Terc-butil 3-((S)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamido]-1-ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[879] Terc-butil 3-(6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-1- ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (80,0 mg, 0,135 mmol) foi separado via Chiral-HPLC (Coluna: CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel, A: MTBE e B: EtOH (retenção de 15% em 13 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 220 nm). O primeiro isômero de eluição (RT1 = 6,944 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido branco cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil 3-((S)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)- 1-ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato. O segundo isômero de eluição
(RT2 = 8,717 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para dar um sólido branco cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil 3-((R)-6-(3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamido)- 1-ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato. LCMS (ES, m/z): 591[M+H]+. Etapa 7. 3-Amino-N-[(2S)-5-ciano-6-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- il]-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
[880] Uma solução de terc-butil 3-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-1-ciano-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (35,0 mg, 0,060 mmol) e TFA (1 mL) em diclorometano (3 mL) foi agitado durante 20 min a 20°C. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com 2 mL de uma solução de NH3 (7 M) em MeOH. A solução resultante foi agitada durante 30 min a 26°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado via Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel, A: água ((10mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (30% a 60% em 7 min ); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 220 nm). A fração coletada foi liofilizada para dar 3- amino-N-[(2S)-5-ciano-6-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-8-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido branco (10,0 mg, 34%). 1H-NMR (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H ), 7,18 (br s, 2H), 6,78 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,15- 4,14 (m, 1H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,05 -2,82 (m, 5H), 2,61-2,55 (m, 4H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,94-1,75 (m, 3H), 1,66-1,63 (m, 2H). LCMS (ES, m/z): 491[M+H]+. Exemplo 603. 3-Amino-N-[(2S)-6-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]- 5,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Etapa 7 Etapa 5 Etapa 6 Etapa 8
HPLC QUIRAL Etapa 9 Etapa 10 Primeiro isômero de eluição Etapa 5. Terc-butil 3-(6-(((benzilóxi)carbonil]amino)-4-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato
[881] Uma mistura de benzil N-(6-bromo-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il)carbamato (1,50 g, 3,97 mmol), terc-butil 3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (1,01g, 4,78 mmol), tolueno (30 mL), Cs2CO3 (3,90 g, 12,0 mmol), RuPhos (342 mg, 0,81 mmol), pré- catalisador RuPhos de 3ª geração (330 mg, 0,39 mmol) foi agitada durante 3 h a 100°C em um banho de óleo. Após resfriamento a 25°C, a reação foi então extinta pela adição de água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para dar terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-4-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato como um sólido amarelo claro (1,35 g, 67%). LCMS: (ES, m/z): 510 [M+H]+ . Etapa 6. Terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-1,4-difluoro- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8 - carboxilato
[882] Selectfluor (521 mg, 1,47 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução em agitação de terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]- 4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato (500 mg, 0,980 mmol) em uma mistura de metanol (25 mL) e diclorometano (25 mL) a -20°C. A solução resultante foi então agitada durante 10 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 3:17 acetato de etil / éter de petróleo) para dar terc-butil 3-(6- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-1,4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido branco (180 mg, 35%). LCMS (ES, m/z): 528 [M+H]+. Etapa 7. Terc-butil 3-(6-amino-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8 -carboxilato
[883] Uma mistura de terc-butil 3-(6-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-1,4- difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato (150 mg, 0,28 mmol), paládio sobre carbono (110 mg, 10%) e acetato de etil (8 mL) foi agitado durante 1 h a 25°C por natureza sob atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil 3-(6-amino-1,4-difluoro- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano -8- carboxilato como óleo amarelo (100 mg, 89%). LCMS (ES, m/z): 394 [M+H]+. Etapa 8. Terc-butil 3-(6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[884] Uma solução de terc-butil 3-(6-amino-1,4-difluoro-5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (100 mg, 0,250 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxílico (56,0 mg, 0,270 mmol), TEA (0,1 mL, 0,76 mmol), HBTU (106 mg, 0,28 mmol) em DMA (3 mL) foi agitada durante 2 h a 25°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna, sílica gel C18; fase móvel, A: H2O (contendo 0,5% de TFA) e B: ACN (0 a 100% em 40 min); Detector, UV 220 nm). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para dar terc-butil 3-(6-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-
hidronaftalen-2-il)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido amarelo (100 mg, 67%). LCMS (ES, m/z): 584 [M+H]+. Etapa 9. Terc-butil 3-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-1,4-difluoro- 5,6,7,8-tetra-hidronaftalen 2-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato e terc-butil 3-[(6R)-6-[3- amino-6-metiltien[2,3-b]piridina-2-amido]-1,4-difluoro- 5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[885] Terc-butil 3-(6-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]- 1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (80,0 mg, 0,137 mmol) foi separado por Chiral-Prep-HPLC (Coluna: CHIRAL ART Celulose-SB, 2 x 25 cm, 5um; Fase móvel A : MTBE, Fase móvel B: EtOH (manter 10% B em 10 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 254/220 nm; RT1: 7,015 min; RT2: 8,508 min). O primeiro isômero de eluição (RT1 = 7,015 min) foi concentrado sob vácuo para dar um óleo amarelo cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil 3-[(6S)-6- [3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra- hidronaftalen-2-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato. E o segundo isômero de eluição (RT2 = 8,508 min) foi concentrado sob vácuo para dar um óleo amarelo cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil 3-[(6R)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato. LCMS (ES, m/z): 584 [M+H]+. Etapa 10. 3-Amino-N-[(2S)-6-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]-octan-3-il]-5,8- difluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida
[886] Uma solução de terc-butil 3-[(6S)-6-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-1,4-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (35,0 mg, 0,060 mmol), ácido trifluoroacético (1 mL) em diclorometano (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Coluna, Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5um; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de NH4HCO3 e B: ACN (25% a 50% em 12 min); Detector, UV 220 nm). A fração do produto foi concentrada e liofilizada para dar 3- amino-N-[(2S)-6-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-5,8-difluoro-1,2,3,4- tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido esbranquiçado (19,1 mg, 66%). LCMS (ES, m/z): 484 [M+H]+. 1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 7,17 (br s, 2H), 6,61-6,57 (m, 1H), 4,09-4,07 (m, 1H), 3,40-3,98 (m, 2H), 3,08-3,03 (m, 2H), 2,95-2,62 ( m, 5H), 2,59-2,57 (m, 4H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,80- 1,61 (m, 5H). Etapa 1. Cis-terc-butil 1-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5- fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-octa-hidropirrolo[2,3- c]pirrol-5-carboxilato
[887] Uma solução de benzil N-[(3R)-7-bromo-5-fluoro-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-3-il]carbamato (1,00 g, 2,53 mmol), terc-butil octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-carboxilato (614 mg, 2,78 mmol), BTMG (1,73 g, 10,100 mmol), pré-catalisador t-BuXPhos de 3ª Geração (602 mg, 0,757 mmol) e cis-terc-butil hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5(1H)- carboxilato (644 mg, 3,04 mmol) em DMSO (30 mL) foi agitado durante 1 h a 25°C. A reação foi então extinta pela adição de água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:2 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar cis- terc-butil 1-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-7-il]-octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-carboxilato como um sólido amarelo (1,00g, 74%). LCMS (ES, m/z): 512 [M+H]+. Etapa 2.Cis-terc-butil 1-[(3R)-3-amino]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-carboxilato
[888] Uma mistura de cis-terc-butil 1-[(3R)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-carboxilato (1,00 g, 1,88 mmol) e Paládio sobre carbono (1,10 g, 10%) em acetato de etil (30 mL) foi agitada durante 2 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para proporcionar cis- terc-butil 1-[(3R)-3-amino-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-carboxilato como um sólido amarelo claro (750 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 378 [M+H]+. Etapa 3. Cis-terc-butil 1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-carboxilato
[889] Uma solução de cis-terc-butil 1-[(3R)-3-amino-5-fluoro-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-octahidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-carboxilato (720 mg, 1,72 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxílico (357 mg, 1,72 mmol), HBTU (1,02 g, 2,58 mmol) e TEA ( 0,953 mL, 6,87 mmol) em DMA (5 mL) foi agitada durante 1 h a 25°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (5% a 80% em 30 min); Detector: UV 254/220 nm). A fração coletada foi concentrada para dar cis-terc-butil 1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-carboxilato como um sólido amarelo claro (700 mg, 69%). LCMS (ES, m/z): 568 [M+H]+. Etapa 4. Terc-butil (3aR,6aR)-1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrole-5-carboxilato e terc-butil (3aS, 6aS)-
1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrole-5- carboxilato
[890] Cis-terc-butil 1-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-octa-hidropirrolo[2,3- c]pirrol-5-carboxilato (700 mg, 1,18 mmol) foi separado via Chiral-Prep- HPLC (Coluna: Chiralpak IC, 2 x 25 cm, 5 um; Móvel Fase, A: MTBE (contendo 10mM NH3-MeOH) e B: EtOH (manter 30% em 12 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; Detector: 254/220 nm; RT1: 6,456 min; RT2: 9,216 min) . O primeiro isômero de eluição (RT1: 6,456 min) foi coletado e concentrado para gerar um sólido amarelo claro cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil (3aS,6aS)-1-[(3R)-3-[3- amino-6 -metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrole-5-carboxilato e o segundo isômero de eluição (RT2: 9,216 min) foi coletado e concentrado para gerar um sólido amarelo claro cuja estereoquímica foi arbitrariamente designada como terc-butil (3aR,6aR)-1-[(3R)-3-[3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-carboxilato. LCMS (ES, m/z): 568 [M+H]+.
[891] Etapa 5. 3-Amino-N-((R)-5-fluoro-7-((3aS, 6aS)-hexa- hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)-il)croman-3-il)-6- metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
[892] Uma solução de terc-butil (3aS,6aS)-1-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-carboxilato (250 mg, 0,418 mmol) e ácido trifluoroacético (5 mL) em diclorometano (6 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma solução de NH3 (10 mL, 7M em metanol). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 25°C e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (coluna, coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 µm; fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (20% até 50% em 7 min); Detector, UV 254/220 nm). A fração coletada foi liofilizada para dar N- [(3R)-7-[(3aS,6aS)-octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il]-5-fluoro-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida como um sólido amarelo claro (95,0 mg, 48%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 ( br s, 2H), 5,99 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 2H) ), 3,43- 3,41 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,88-2,63 (m, 7H), 2,59 (s, 3H), 2,05- 2,01 (m, 1H), 1,76-1,71 (m , 1H). LCMS (ES, m/z): 468 [M+H]+. Exemplo 606. 5-cloro-N-[(3R)-8-ciano-7-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-7-etil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida O Cl O Cl O NCS, DCM NaOH, THF, H2O
O O OH N N Step 1 N N Step 2 N N
N N N Etapa 1 Etapa 2 HN N Boc O Br Cbz 3rd t-BuXPhos-Pd O O abs Br BTMG, 3º DMSO Cbz N Boc NBS, THF Cbz N Boc N abs N abs N
H N N Step 3 H Step 4 H F Etapa 3 Etapa 4
F F N Cl
N O Pd[P(t-Bu)3]2 N OH Zn, Zn(CN)2, DMA,
CN CN N N
O O Cbz N Boc Pd/C, H2, EA N Boc HBTU, TEA, DMA abs N abs N N H 2N Step 5 H Step 6 Step 7 Etapa 5 Etapa 6 F Etapa 7
F Cl CN Cl
O O CN N Boc TFA, DCM O O NH abs N N N abs N Step 8 N N
N N H
N N H Etapa 8
F F Etapa 1. 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxilato
[893] Uma solução de metil 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxilato (1,20 g, 5,84 mmol) e NCS (3,12 g, 23,3 mmol) em DCM (30 mL) foi agitada durante 18 h a 25°C. A solução resultante foi diluída com água (50 mL), extraída com DCM (3 x 30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:10 MeOH / DCM) para dar metil 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxilato como um sólido amarelo (1,30 g, 88%). LCMS (ES, m/z): 240, 242 [M+H]+. Etapa 2. ácido 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxílico
[894] NaOH (1,08 g, 27,1 mmol) foi adicionado a uma solução de metil 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxilato (1,30 g, 5,42 mmol) em THF (20 mL) e H2O (20 mL) a <10°C. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25°C. O THF foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com água (20 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 6 com HCl (1 M) e a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% B a 80% B em 30 min); Detector: UV 254/220 nm) para proporcionar ácido 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxílico como um sólido amarelo (440 mg, 34%).LCMS (ES, m/z): 256, 258 [M+H]+. Etapa 3. Terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato
[895] Uma solução de BTMG (362 mg, 2,10 mmol) em DMSO (2 mL) foi adicionada a uma solução de benzil N-[(3R)-7-bromo-5-fluoro-3,4-di- hidro-2H-1-benzopirano-3-il]carbamato (500 mg, 1,05 mmol), terc-butil 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (336 mg, 1,57 mmol) e pré- catalisador t-BuXPhos de 3ª geração (84,0 mg, 0,105 mmol) em DMSO (8 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 20°C. A reação foi extinta com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas foram lavadas com água (3 x 45 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro,
filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etil / éter de petróleo 1:3) para proporcionar terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5- fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano- 8-carboxilato como um sólido amarelo (460 mg, 81%). LCMS (ES, m/z): 512 [M+H]+. Etapa 4. Terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-8-bromo- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[896] NBS (160 mg, 0,899 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (460 mg, 0,899 mmol) em THF (20 mL) a 0°C no escuro. A solução resultante foi agitada durante 2 h a 0°C. A reação foi, então, extinta pela adição de água (20 mL). A mistura de resultante foi extraída com EA (3 x 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etil / éter de petróleo 1:3) para dar terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]- 8-bromo-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido esbranquiçado (230 mg, 41%). LCMS (ES, m/z): 590, 592 [M+H]+. Etapa 5. Terc-butil 3-[(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-8-ciano-5- fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[897] Uma mistura de terc-butil 3-[(3R)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-8-bromo-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il] ( 230 mg, 0,390 mmol), 4-terc-butil-2-(4-terc-butilpiridin- 2-il)piridina (104 mg, 0,390 mmol ), Pd(t-Bu3P)2 (99,5 mg, 0,195 mmol), Zn (50,9 mg, 0,779 mmol) e
Zn(CN)2 (457 mg, 3,89 mmol) em DMA (6 mL) foi agitada por 1 h a 100 °C . A mistura foi deixada resfriar até 25°C. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 80% em 30 min); Detector: UV 254/220 nm) para gerar terc-butil 3-[(3R)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-8-ciano-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido branco (155 mg, 70%). LCMS (ES, m/z): 537 [M+H]+. Etapa 6. Terc-butil 3-[(3R)-3-amino-8-ciano-5-fluoro-3,4-di-hidro- 2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[898] Uma mistura de terc-butil 3-[(3R)-3- [[(benzilóxi)carbonil]amino]-8-ciano-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (155 mg, 0,289 mmol) e Pd / C (150 mg, 10%) em EA (15 mL) foi agitado durante 16 h a 24°C sob um atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado concentrado sob vácuo para dar terc-butil 3-[(3R)-3- amino-8-ciano-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato como um sólido incolor (110 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 403 [M+H]+. Etapa 7. Terc-butil 3-[(3R)-3-[5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-amido]-8-ciano-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
[899] HBTU (118 mg, 0,313 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil 3-[(3R)-3-amino-8-ciano-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopirano-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (105 mg, 0,261 mmol), ácido 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxílico (70,6 mg, 0,313 mmol) e TEA (0,110 mL, 0,780 mmol) em DMA (4 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 80% em 30 min); Detector: UV 254/220 nm) para gerar terc-butil 3-[(3R)- 3-[5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-amido]-8-ciano-5-fluoro- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato como um sólido amarelo (120 mg, 72%). LCMS (ES, m / z): 610,612 [M + H]+. Etapa 8. 5-Cloro-N-[(3R)-8-ciano-7-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-7-etil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
[900] Uma solução de terc-butil 3-[(3R)-3-[5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-amido]-8-ciano-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (60,0 mg, 0,098 mmol) e TFA (1,00 mL) em DCM (3 mL) foi agitado durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Uma solução de NH3 (2,00 mL, 7M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC Prep (Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 µm; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (23% a 38% em 8 min): Detector, UV 220/254 nm). A fração coletada foi liofilizada para dar 5-cloro-N-[(3R)-8- ciano-7-[3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida como um sólido branco (19,8 mg, 39%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 9,19 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,55-4,50 (m, 3H), 4,41-4,38 (m, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 3,46-3,44 (m, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 4H) , 1,90-1,89 (m, 2H), 1,65-1,63 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 3H). LCMS (ES, m/z): 510,512 [M+H]+. Exemplo 611-1. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5R)-4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Exemplo 611-2. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5S)-4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Oxidação Swern Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Intermediário 2 Catalisador Etapa 6 Etapa 7 Etapa 8 de Grubbs Etapa 5 Etapa 9 Etapa 10 Etapa 12 primeiro isômero de eluição do primeiro isôrmero de Quiral Etapa 11 segundo isôermo de eluição do segundo isôrmero de eluição de Etapa 13 Etapa 1. Trans-Benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
[901] Uma solução de NaN3 (17,4 g, 267 mmol) em água (58 mL) foi adicionada a uma solução de benzil 6-oxa-3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3-carboxilato (29,0 g, 133 mmol) e NH4Cl (7,15 g, 134 mmol) em metanol (348 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 60°C. Após resfriamento a 25°C, o valor do pH foi ajustado para 7-8 com NaOH (1M). A solução resultante foi então extinta pela adição de água (100 mL). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano (2 x 150 mL). A camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar trans-benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato como óleo amarelo claro (35,0 g, em bruto). LCMS (ES, m/z): 263 [M+H]+. Etapa 2. Trans-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato
[902] Uma mistura de trans-benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato (35,0 g, 133 mmol) e PtO2 (10,0 g, 44,1 mmol) em acetato de etil (2,00 L) foi agitada durante 16 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar trans-benzil 3-amino-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato como um óleo amarelo claro (30,0 g, em bruto). Trans-benzil 3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (30,0 g, 127 mmol) foi dissolvido em THF (500 mL) e H2O (500 mL). Em seguida, TEA (53,0 mL, 381 mmol) e (Boc)2O (33,3 g, 152 mmol) foram adicionados sob 5°C. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25°C. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etil (3 x 300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi lavado com acetato de etil / éter de petróleo (1:10) para dar trans-benzil 3- [[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato como sólido (35,0 g, 82% ) LCMS: (ES, m/z): 337 [M+H]+. Etapa 3. Benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-oxopirrolidina-1- carboxilato
[903] DMSO (15,0 mL, 339 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloreto oxálico (7,55 mL, 89,2 mmol) em THF anidro (120 mL) a -78°C. Após agitação durante 15 minutos a -78°C, uma solução de trans-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (30,0 g, 89,2 mmol) em THF anidro (600 mL) foi adicionada a -78 °C, que foi seguido pela adição de TEA (37,2 mL, 268 mmol) a -78 °C. A reação foi agitada durante 30 minutos a -60 °C. A mistura de reação foi extinta com H2O (50 mL). A camada orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 30 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1/10 de acetato de etil / éter de petróleo) para dar benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-oxopirrolidina-1-carboxilato como um sólido amarelo claro (21,0 g, 67%). LCMS (ES, m/z): 335[M+H]+. Etapa 4. Benzil 4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-3-hidróxi-3-(prop-2- en-1-il)pirrolidina-1-carboxilato
[904] Bromo(prop-2-en-1-il)magnésio (59,8 mL, 1M em THF) foi adicionado a uma solução de benzil 3-[[(tert-butóxi)carbonil]amino]-4- oxopirrolidina-1-carboxilato (10,0 g, 29,9 mmol) em THF (100 mL) a - 78°C. A solução resultante foi agitada durante 2h de -78°C a 10°C. A solução resultante foi extinta com água (100 mL), extraída com EA (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 200 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para dar benzil 4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]- 3-hidróxi-3-(prop-2-en-1-il)pirrolidina-1-carboxilato como óleo amarelo claro (11,0 g, 87%). LCMS (ES, m/z): 377[M+H]+. Etapa 5. Benzil 3-[(2E)-4-bromobut-2-en-1-il]-4-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
[905] Grubbs 2nd (1,24 g, 1,46 mmol) foi adicionado a uma solução de benzil 4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-3-hidróxi-3-(prop-2-en-1- il)pirrolidina-1-carboxilato (11,0 g, 29,2 mmol) e 3-bromoprop-1-eno (14,1 g, 116 mmol) em DCM (200 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: CH3CN(0% a 70% em 30 min); Detector: 220/254 nm) para dar benzil 3-[(2E)-4- bromobut-2-en-1-il]-4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-3-hidroxipirrolidina- 1-carboxilato como um sólido esbranquiçado (6,80 g, 47%). LCMS (ES, m/z): 469,471[M+H]+.
Etapa 6. Cis-benzil 4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-6-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-8-eno-2-carboxilato
[906] t-BuOK (20,8 mL, 1 M em THF) foi adicionado a uma solução de benzil 3-[(2Z)-4-bromobut-2-en-1-il]-4-[[(tert-butóxi)carbonil]amino]- 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (4,90 g, 10,4 mmol) em DMSO (40,0 mL) a 25°C. A solução resultante foi agitada durante 1 h a 25°C. A reação foi extinta com gelo / água (10 mL). A solução resultante foi extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica foi concentrada e, em seguida, foi purificada por meio de cromatografia de fase reversa (Coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 0,5% de TFA) e B: CH3CN (0% a 70% em 45 min); Detector: 200 / 210 nm) para dar cis- benzil 4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-6-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-8-eno- 2-carboxilato como óleo amarelo (550 mg, 12 %). (A configuração foi assumida como cis). LCMS (ES, m/z): 389[M+H]+. Etapa 7. Cis-terc-butil N-[6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-4- il]carbamato
[907] Uma mistura de cis-benzil 4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-6- oxa-2-azaspiro[4.5]dec-8-eno-2-carboxilato (550 mg, 1,41 mmol) e Pd(OH)2/C (300 mg, 20%) em MeOH (20 mL) foi agitada durante 2h a 35°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar cis-terc-butil N-[6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato como óleo esbranquiçado (350 mg, 88%). LCMS (ES, m/z): 389[M+H]+. Etapa 8. Cis-benzil N-[(3R)-7-[4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-6-oxa- 2-azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- il]carbamato
[908] Uma mistura de benzil N-[(3R)-7-bromo-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]carbamato (200 mg, 0,552 mmol), cis-terc-butil N-[6- oxa-2-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato (155 mg, 0,607 mmol), pré- catalisador RuPhos de 3ª geração (46,2 mg, 0,055 mmol), RuPhos (51,5 mg, 0,110 mmol) e Cs2CO3 (539mg, 1,65 mmol) em tolueno (10,0 mL) foi agitada durante 3 h a 95°C. A mistura foi resfriada. Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com acetato de etil / éter de petróleo 1:2) para gerar cis-benzil N-[(3R)-7-[4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-3-il]carbamato como um sólido amarelo (110 mg, 35%). LCMS (ES, m/z): 538[M+H]+. Etapa 9. Cis-terc-butil N-[2-[(3R)-3-amino-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato
[909] Uma mistura de cis-benzil N-[(3R)-7-[4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H- 1-benzopiran-3-il]carbamato (110 mg, 0,205 mmol) e Pd/C (100 mg, 10%) em EA (10,0 mL) foi agitado durante 16 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão) . Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar cis-terc-butil N-[2-[(3R)-3-amino-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-6-oxa-2-azaspiro[4,5]decan-4-il]carbamato como um sólido branco (70,0 mg, 80%). LCMS (ES, m/z): 404[M+H]+. Etapa 10. Cis-terc-butil N-[2-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-7-il]-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato
[910] HBTU (78,9 mg, 0,208 mmol) foi adicionado a uma solução de cis-terc-butil N-[2-[(3R)-3-amino-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-6- oxa-2-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato (70,0 mg, 0,173 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (43,3 mg, 0,208 mmol) e TEA (0,070 mL, 0,504 mmol) em DMA (3 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 80% em 30 min); Detector: UV 254/220 nm) para proporcionar cis-terc-butil N-[2-[(3R)-3-[3-amino-6-
metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-6- oxa-2-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato como um sólido amarelo (70,0 mg, 64%). LCMS (ES, m/z): 594[M+H]+. Etapa 11. Terc-butil N-[(4S,5R)-2-[(3R) 3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato e terc-butil N-[(4R,5S)-2-[(3R)-3- [3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato
[911] Um Terc-butil N-[2-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-7-il]-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato (70,0 mg, 0,118 mmol) foi separado via Chiral-Prep-HPLC com as seguintes condições (Coluna: CHIRALPAK IA, 2 x 25 cm , 5um; Fase móvel, A: HEX: DCM = 3:1 (contendo 0,2% de IPA) e B: EtOH (manter 50% em 16 min); Taxa de fluxo: 16 mL / min; Detector, UV 254 / 220nm). O primeiro isômero de eluição (RT1 = 8,989 nm) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar terc-butil N-[(4S,5R)-2-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato como um sólido amarelo ( 25,0 mg, 33%); O segundo isômero de eluição (RT2 = 14,735 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar terc-butil N-[(4R,5S)-2-[(3R)-3-[3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato como um sólido amarelo (20,0 mg, 27%). LCMS (ES, m/z): 594[M+H]+. Etapa 12. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5R)-4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[912] Uma solução de terc-butil N-[(4S,5R)-2-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-6- oxa-2-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato (25,0 mg, 0,042 mmol) e TFA
(0,500 mL) em DCM (1,50 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. NH3 (2,00 mL, 7 M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25°C e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado via Prep-HPLC (Coluna, Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 30 x 150 mm 5um; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de NH4HCO3) e B: ACN (30% a 55% em 7 min); Detector , UV 220/254 nm). A fração coletada foi liofilizada para proporcionar 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5R)-4- amino-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco (9,3 mg, 43%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): LCMS (ES, m/z): 494[M+H]+ Etapa 13. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5S)-4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[913] Uma solução de terc-butil N-[(4R,5S)-2-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-6- oxa-2-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato (20,0 mg, 0,034 mmol) e TFA (0,500 mL) em DCM (1,50 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A solução resultante foi concentrada sob vácuo. NH3 (2,00 mL, 7 M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25°C e depois foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado via Prep-HPLC (Coluna, Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 30 x 150 mm 5um; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% de NH4HCO3) e B: ACN (30% a 55% em 7 min); Detector , UV 220/254 nm). A fração coletada foi liofilizada para proporcionar 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5S)-4- amino-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco (10,2 mg, 60%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,21 (s, 2H),
6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,29-4,26 (m, 1H), 4,16 -4,12 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 2H), 3,60- 3,58 (m, 1H), 3,37-3,35 (m, 1H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,85-2,81 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,58-1,43 (m, 6H). LCMS (ES, m/z): 494[M+H]+. Exemplo 612-1. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5R,9S)-9-amino-4-metil-1- oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Exemplo 612-2. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5R,9S)-9-amino-4-metil-1- oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Exemplo 612-3. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5S,9R)-9-amino-4-metil-1- oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Exemplo 612-4. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5S,9R)-9-amino-4-metil-1- oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Oxidação Swern 0,25 em THF Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 tolueno Etapa 5 Etapa 6 Etapa Etapa 8 7
HPLC QUIRAL Etapa 9 Etapa 10 Etapa 11 1º isôrmero de eluição terceiro isôrmero de eluição quarto isôrmero de eluição Etapa 12 Etapa 13 Etapa 14 Etapa 15 do 1º isôrmero de eluição do 2º isôrmero de eluição de do 3º isôrmero de eluição de do 4º isôrmero de eluição de segundo isôrmero de eluição de
Etapa 1. Trans-Benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
[914] Uma solução de NaN3 (17,4 g, 267 mmol) em água (58 mL) foi adicionada a uma solução de benzil 6-oxa-3-azabiciclo [3.1.0] hexano- 3-carboxilato (29,0 g, 133 mmol) e NH4Cl (7,15 g, 134 mmol) em metanol (348 mL). A solução resultante foi agitada durante 16 h a 60°C. Após resfriamento a 25°C, o valor do pH foi ajustado para 7-8 com NaOH (1M). A solução resultante foi então diluída com água (100 mL). O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi extraído com diclorometano (2 x 150 mL). A camada orgânica foi combinada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar trans-benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato como óleo amarelo claro (35,0 g, em bruto). LCMS (ES, m/z): 263 [M+H]+. Etapa 2. Trans-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato
[915] Uma mistura de trans-benzil 3-azido-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato (35,0 g, 133 mmol) e PtO2 (10,0 g, 44,1 mmol) em acetato de etil (2,00 L) foi agitada durante 16 h a 25°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar trans-benzil 3-amino-4-hidroxipirrolidina-1- carboxilato como um óleo amarelo claro (30,0 g, em bruto). Trans-benzil 3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (30,0 g, 127 mmol) foi dissolvido em THF (500 mL) e H2O (500 mL). Em seguida, TEA (53,0 mL, 381 mmol) e (Boc)2O (33,3 g, 152 mmol) foram adicionados sob 5°C. A solução resultante foi agitada durante 16 h a 25°C. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etil (3 x 300 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi lavado com acetato de etil / éter de petróleo (1:10) para dar trans-benzil 3- [[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato como sólido (35,0 g, 82% ) LCMS: (ES, m/z): 337 [M+H]+.
Etapa 3. Benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-oxopirrolidina-1- carboxilato
[916] DMSO (15,0 mL, 339 mmol) foi adicionado a uma solução de dicloreto oxálico (7,55 mL, 89,2 mmol) em THF anidro (120 mL) a -78°C. Após agitação durante 15 minutos a -78°C, uma solução de trans-benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (30,0 g, 89,2 mmol) em THF anidro (600 mL) foi adicionada a -78°C, o que foi seguido pela adição de TEA (37,2 mL, 268 mmol) a -78°C. A reação foi agitada durante 30 minutos a -60°C. A reação foi extinta com H2O (50 mL). A camada orgânica foi coletada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etil (2 x 30 mL). Os orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1/10 de acetato de etil / éter de petróleo) para dar benzil 3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]- 4-oxopirrolidina-1-carboxilato como um sólido amarelo claro (21,0 g, 67%). LCMS (ES, m/z): 335[M+H]+. Etapa 4. Benzil 3-(but-3-en-2-il)-4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-3- hidroxipirrolidina-1-carboxilato
[917] Uma solução de (but-3-en-2-il)(cloro) magnésio (46,6 mL, 0,25 M em THF) foi adicionada a uma solução em agitação de benzil 3-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4 -oxopirrolidina-1-carboxilato (1,50 g, 4,48 mmol) em THF (40 mL) a -78°C. A temperatura foi aumentada para - 10°C naturalmente. A reação foi então extinta por NH4Cl (40 mL, sat.). A mistura resultante foi extraída com acetato de etil (3 x 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (5% a 30% em 20 min); Detector: UV 254/220 nm) para proporcionar benzil 3-(but-3-en-2-il)-4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-3- hidroxipirrolidina-1-carboxilato (1,10 g, 60%). LCMS (ES, m/z):
391[M+H]+. Etapa 5. Benzil 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidróxi-3-(4- hidroxibutan-2-il)pirrolidina-1-carboxilato
[918] Uma solução de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (30,7 mL, 0,5 M em THF) foi adicionada a uma solução de benzil 3-(but-3-en-2-il)-4- [(terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (600 mg, 1,53 mmol) em THF (40 mL) a 0°C. Após a mistura ser agitada durante 15 horas a 21°C, H2O2 (20 mL, 30%) e NaOAc (20 mL, sat.) foram adicionados à solução a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 20°C. A reação foi extinta com MeOH a 0°C e a solução foi agitada durante 2 horas a 21°C. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etil (10 mL), lavado com água (2 x 5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; fase móvel, A: água (contendo 0,05% de TFA) e B: ACN (20% a 85% em 20 min); Detector: 220/254 nm) para produzir benzil 4-[(terc- butoxicarbonil)amino]-3-hidróxi-3-(4-hidroxibutan-2-il)pirrolidina-1- carboxilato como óleo amarelo (500 mg, 76%). LCMS (ES, m/z): 409[M+H]+. Etapa 6. Benzil 9-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonano-7-carboxilato
[919] Uma solução de benzil 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3- hidróxi-3-(4-hidroxibutan-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (440 mg, 1,08 mmol), Et3N (0,450 mL, 3,23 mmol ) e MsCl (172 mg, 1,51 mmol) em DCM (4 mL) foi agitado durante 1h a 20°C e agitado durante 1h a 60°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (Coluna: C18 sílica gel; Fase móvel, A: água (contendo 0,05% NH4HCO3) e B: ACN (15% a 80% em 20 min); Detector: UV 254/220 nm). A fração coletada foi concentrada sob vácuo para dar benzil 9-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonano-7-carboxilato como um sólido amarelo (400 mg, 54%). LCMS (ES, m/z): 391[M+H]+. Etapa 7. Terc-butil N-[4-metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9- il]carbamato
[920] Uma mistura de benzil 9-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-metil- 1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonano-7-carboxilato (550 mg, 1,41 mmol), Pd / C (400 mg, 10%) e EA (15 mL) foi agitada durante 3h a 28°C sob atmosfera de hidrogênio (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil N-[4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato como um sólido amarelo (200 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 257[M+H]+. Etapa 8. Benzil N-[(3R)-7-(9-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-metil-1- oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- il]carbamato
[921] Uma mistura de benzil N-[(3R)-7-bromo-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]carbamato (200 mg, 0,621 mmol), terc-butil N-[4-metil-1- oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (142 mg, 0,621 mmol), pré- catalisador RuPhos de 3ª geração (46,2 mg, 0,062 mmol), RuPhos (51,2 mg, 0,110 mmol), Cs2CO3(539 mg , 1,66 mmol) e tolueno (7mL) foi agitado durante 3 h a 95°C. Depois de resfriado a 28°C, os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluindo com 1:3 acetato de etil / éter de petróleo) para proporcionar benzil N-[(3R)-7-(9-[[(terc- butóxi)carbonil]amino]-4-metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]carbamato como um sólido amarelo (110 mg, 33%). LCMS (ES, m/z): 538[M+H]+. Etapa 9. Terc-butil N-[7-[(3R)-3-amino-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-4-metil-1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9-il]carbamato
[922] Uma mistura de benzil N-[(3R)-7-(9-[[(terc-
butóxi)carbonil]amino]-4-metil-1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]carbamato (110 mg, 0,205 mmol) e Pd / C (110 mg, 10%) em EA (5mL) foi agitada durante 1 h a 28°C sob hidrogênio atmosfera (balão). Os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar terc-butil N-[7-[(3R)-3-amino-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4-metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9- il]carbamato como óleo amarelo (100 mg, em bruto). LCMS (ES, m/z): 404[M+H]+. Etapa10. Terc-butil N-[7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4-metil-1-oxa- 7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato
[923] HBTU (112 mg, 0,297 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil N-[7-[(3R) -3-amino-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (100 mg, 0,248 mmol), ácido 3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico (51,6 mg , 0,248 mmol) e TEA (0,100 mL, 0,987 mmol) em DMA (2 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 25°C. A mistura resultante foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna: sílica gel C18; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (5% a 80% em 30 min); Detector: UV 254/220 nm). A fração coletada foi concentrada para proporcionar terc-butil N-[7-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato como um sólido amarelo (100 mg, 65%). LCMS (ES, m/z): 594[M+H]+. Etapa 11. Terc-butil N-[(4S,5R,9S)-7-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7- il]-4-metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il] carbamato, terc-butil N- [(4S,5S,9R)-7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato, terc-butil N-[(4R,5R,9S)-7-[(3R)-
3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-4-metil-1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9-il]carbamato e terc-butil N-[(4R,5S,9R)-7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4-metil-1- oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato
[924] Terc-butil N-[7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopirano-7-il]-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (100 mg, 0,168 mmol) foi separado por Chiral-Prep-HPLC (Coluna: Chiralpak IA, 2 x 25 cm, 5 um; Fase móvel, A: HEX: DCM = 3:1 (contendo 0,2% de IPA) e B: IPA: DCM = 1:1 (retenção de 60% em 16 min); Taxa de fluxo: 20 mL / min; 220 / 254 nm). O primeiro isômero de eluição (RT1: 5,379 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar terc-butil N-[(4S,5R,9S)-7-[(3R)-3-[3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-4-metil-1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9-il]carbamato como um sólido amarelo (15,0 mg, 14%). O segundo isômero de eluição (RT2: 7,043 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar terc- butil N-[(4S,5S,9R)-7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-9-il]carbamato como um sólido amarelo (15,0 mg, 14%). O terceiro isômero de eluição (RT3:9,337 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar terc-butil N-[(4R,5R,9S)-7-[(3R)-3-[3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-7-il]-4-metil-1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-9-il]carbamato como um sólido amarelo (15,0 mg, 14%). O quarto isômero de eluição (RT4: 14,107 min) foi coletado e concentrado sob vácuo para gerar terc- butil N-[(4R,5S,9R)-7-[(3R)-3-[3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amido]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-9-il]carbamato como um sólido amarelo (15,0 mg, 14%). LCMS (ES, m/z): 594[M+H]+.
Etapa 12. 3-Amino-N-[(3R)-7-[(4S,5R,9S)-9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[925] Uma solução de terc-butil N-[(4S,5R,9S)-7-[(3R)-3- [3-amino- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (11,0 mg, 0,019 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (2 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Uma solução de NH3 (2,00 mL, 7M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado via Prep-HPLC (Coluna: Coluna XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; Fase Móvel, A: água (contendo 10mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (30% a 50% em 8 min ); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: 220 nm). A fração coletada foi liofilizada para dar 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5R,9S)-9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco (7,20 mg, 76%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 ( br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,16-4,13 ( m, 1H), 3,86-3,72 (m, 3H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,30-2,24 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,93 (br s, 2H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz , 3H). LCMS (ES, m/z): 494[M+H]+. Etapa 13. 3-Amino-N-[(3R)-7-[(4R,5R,9S)-9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[926] Uma solução de terc-butil N-[(4R,5R,9S)-7-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (12,0 mg, 0,020 mmol)
e TFA (1,00 mL) em DCM (3 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Uma solução de NH3 (2 mL, 7M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-Prep (Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (30% a 50% em 8 min ); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: 220 nm). A fração coletada foi liofilizada para dar 3- amino-N-[(3R)-7-[(4R,5R,9S)-9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco (8,10 mg, 78%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 ( br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,05-6,03 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,15- 4,12 (m, 1H) ), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H), 1,50 (br s, 2H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 494[M+H]+. Etapa 14. 3-Amino-N-[(3R)-7-[(4S,5S,9R)-9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[927] Uma solução de terc-butil N-[(4S,5S,9R)-7-[(3R)-3- [3-amino- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (10,0 mg, 0,017 mmol) e TFA (1 mL) em DCM (2 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Uma solução de NH3 (1,00 mL, 7M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-Prep (Coluna: Coluna XBridge Prep C18
OBD, 19 x 150 mm 5 um; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (30% a 50% em 8 min ); Taxa de fluxo: 60 mL / min; Detector: 220 nm). A fração coletada foi liofilizada para dar 3- amino-N-[(3R)-7-[(4S,5S,9R)-9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco (7,30 mg, 84%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 ( br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08-6,06 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,31-4,20 (m, 1H), 4,15- 4,12 (m, 1H) ), 3,83-3,72 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 2H), 3,06-3,04 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 3H), 2,59 (s , 3H), 2,28-2,22 (m, 1H), 2,20-2,11 (m, 1H), 1,63-1,58 (m, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 494[M+H]+. Etapa 15. 3-Amino-N-[(3R)-7-[(4R,5S,9R)-9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
[928] Uma solução de terc-butil N-[(4R,5S,9R)-7-[(3R)-3-[3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-amido]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-7-il]-4- metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-9-il]carbamato (12,0 mg, 0,020 mmol) e TFA (1,00 mL) em DCM (2 mL) foi agitada durante 30 min a 25°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. Uma solução de NH3 (1,00 mL, 7M em MeOH) foi adicionada ao resíduo. A solução resultante foi agitada durante 0,5 h a 25°C e depois concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC-Prep (Coluna: Coluna XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um; Fase móvel, A: água (contendo 10 mmol/L NH4HCO3) e B: ACN (30% a 50% em 8 min ); Taxa de fluxo: 25 mL / min; Detector: 220 nm). A fração coletada foi liofilizada para dar 3- amino-N-[(3R)-7-[(4R,5S,9R)-9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida como um sólido branco (7,60 mg, 73%). 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (br s 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,05-6,03 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,15-4,12 (m , 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,10 -3,08 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 1H) , 1,51 (s l, 2H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 494[M+H]+. Exemplo A-1 (a): Ensaio Bioquímico: Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para Atividade USP28.
[929] O ensaio foi realizado em um volume final de 9 µL em tampão de ensaio contendo 20 mM Tris-HCl (pH 8,0, (1M Tris-HCl, solução pH 8,0; Corning 46-031-CM)), 3 mM BME (2-Mercaptoetanol; Sigma 63689- 25ML-F), 0,03% BGG (0,22 µM filtrado, Sigma, G7516-25G) e 0,01% Triton X-100 (Sigma, T9284-10L). Quantidades de nanolitros de diluição em série de 10 pontos e 3 vezes em DMSO foram pré-dispensadas em 1536 placas de ensaio (Corning, #3724BC) para uma concentração de teste final de 25 µM a 1,3 nM, dose superior à menor, respectivamente. Enzima USP28, construto de mamífero USP28-FL marcada com His (expressão de proteína e procedimento de purificação descrito abaixo). Os tempos de concentração e incubação foram otimizados para o sinal máximo de fundo, mantendo as condições de velocidade inicial em uma concentração de substrato fixa. A concentração final da enzima no ensaio foi de 75 pM. A concentração final do substrato (Ub-Rh110; Ubiquitina-rodamina 110, UbiQ-126) foi de 25 nM com [Ub-Rh110] <Km. 3 µL de enzima 2x foram adicionados às placas de ensaio (pré- estampadas com composto) pré-incubadas com USP25 por 30 minutos e, em seguida, 3 µL de 2 x Ub-Rh110 foram adicionados às placas de ensaio. As placas foram incubadas por 45 minutos à temperatura ambiente antes da adição de 3 µL de solução de parada (concentração final de ácido cítrico 10 mM (Sigma, 251275-500G)). A fluorescência foi lida no Envision (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm; Perkin Elmer) ou no PheraSTAR (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm; BMG Labtech). Procedimento para a expressão e purificação de proteína para construto de USP28-FL mamífero marcado com His
[930] A expressão de USP28 (1-1077)-TEV-6*His (vetor pTT5) foi realizada em células Expi293f (sequência derivada de uniprot ID: Q96RU2-1). As células foram ressuspensas em tampão de lise B 50mM Bicina, pH 8,0, 20mM NaCl, 5% glicerol, 0,1% CHAPS, 5mM β-ME, 1mM PMSF, 1ug / ml Leupeptina, 1ug / ml Pepstatina) e lisadas por sonicação. O material insolúvel foi removido por centrifugação e o sobrenadante foi carregado em uma coluna Ni-NTA (GE Healthcare) equilibrada com Ni Tampão A (50mM Bicina, pH 8,0, 20mM NaCl, 5% glicerol, 0,1% CHAPS, 5mM β-ME.) e lavado com Tampão A de Ni + imidazol 20 mM até A280 atingir a linha de base. A proteína foi eluída com Tampão B de Ni (Bicina 50mM, pH 8,0, NaCl 20mM, glicerol 5%, CHAPS 0,1%, β-ME 5mM, imidazol 300mM). A proteína foi ainda purificada usando uma coluna SuperdexTM 200 10/300 GL (GE Healthcare) equilibrada com Bicina 50mM, pH 8,0, NaCl 20mM, glicerol 5%, CHAPS 0,1%, β-ME 5mM. A proteína foi concentrada a 2,5mg ml-1, congelada rapidamente em N2 líquido e armazenada a -80°C. Exemplo A-1 (b): Ensaio Bioquímico: Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para Atividade USP28.
[931] Cada ensaio foi realizado em um volume final de 20 µL em tampão de ensaio contendo 20 mM de Tris-HCl (pH 8,0, (1M Tris-HCl, solução de pH 8,0; Corning 46-031-CM)), 2 mM de CaCl2 (1M de cloreto de cálcio solução; Sigma #21114) BME 2 mM (2-Mercaptoetanol; Sigma 63689-25ML-F), 0,01% de Prionex (0,22 µM filtrado, Sigma #G-0411) e 0,01% de Triton X-100. Soluções de compostos de estoque foram armazenadas a-20 oC como 10 mM em DMSO. Até 1 mês antes do ensaio, os compostos de teste 2 mM foram pré-dispensados em placas de ensaio (Preto, baixo volume; Corning #3820) e congelados a -20 oC. As placas de ensaio pré-ensaiadas foram deixadas atingir a temperatura ambiente no dia do ensaio. Para a triagem, 100 nL de 2 mM foram pré- dispensados para uma concentração final de triagem de 10 µM (DMSO(fc) = 0,5%). O construto de enzima (USP28, construto USP28 (USP28-5(1-1077)-TEV-6*His; LifeSensors) e os tempos de incubação foram otimizados para o sinal máximo de fundo, mantendo as condições de velocidade inicial em uma concentração de substrato fixa. A concentração final da enzima no ensaio foi de 400 pM. A concentração final do substrato (Ub-Rh110; Ubiquitina-rodamina 110, R&D Systems #U-555) foi de 25 nM com [Ub-Rh110] <Km. 10 µL de 2x enzima foram adicionados às placas de ensaio (pré-estampadas com composto) simultaneamente com 2 x Ub-Rh110 ou pré-incubadas com USP28 40 minutos antes da adição de 10 µL de 2 x Ub-Rh110 às placas de compostos. As placas foram incubadas empilhadas por 90 minutos em temperatura ambiente antes da fluorescência ser lida no Envision (Excitação em 485 nm e Emissão em 535 nm; Perkin Elmer) ou no PheraSTAR (Excitação em 485 nm e Emissão em 535 nm; BMG Labtech).
[932] Para estudos de acompanhamento, cada ensaio foi realizado em um volume final de 15 µL em tampão de ensaio contendo Tris-HCl 20 mM (pH 8,0, (Tris-HCl 1M, solução de pH 8,0; Corning 46-031-CM)), 3mM BME (2-Mercaptoetanol; Sigma 63689-25ML-F), 0,03% de BGG (0,22 µM filtrado, Sigma, G7516-25G) e 0,01% de Triton X-100 (Sigma, T9284-10L). Quantidades de nanolitro de uma diluição em série de 8 ou 10 pontos, 3 vezes em DMSO foram pré-dispensadas em placas de ensaio (Perkin Elmer, ProxiPlate-384 F Plus, #) para uma concentração de teste final de 25 µM a 11nM ou 25 µM a 1,3 nM, respectivamente.
EnzimaUSP 28, construto USP28 (USP28-5(1-1077)-TEV-6*His; LifeSensors) e os tempos de incubação foram otimizados para o sinal máximo de fundo, mantendo as condições de velocidade inicial em uma concentração de substrato fixa. A concentração final da enzima no ensaio foi de 75 pM. A concentração final do substrato (Ub-Rh110; Ubiquitina-rodamina 110, R&D Systems # U-555) foi de 25 nM com [Ub- Rh110] <Km. 5 µL de enzima 2x foram adicionados às placas de ensaio (pré-estampadas com composto) pré-incubadas com USP28 por 30 minutos e, em seguida, 5 µL de 2 x Ub-Rh110 foram adicionados às placas de ensaio. As placas foram incubadas empilhadas durante 20 minutos à temperatura ambiente antes de serem adicionados 5 µL de solução de interrupção (concentração final de ácido cítrico 10 mM (Sigma, 251275-500G)). A fluorescência foi lida no Envision (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm; Perkin Elmer) ou no PheraSTAR (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm; BMG Labtech). Exemplo A-2: Estudos de xenoenxerto in vivo.
[933] Os camundongos foram injetados por via subcutânea no flanco com células eosinófilas humanas EOL-1 (DSMZ no. ACC 386) (NCI). As injeções com células (círculos, FIGURA 2A) e apenas com veículo (triângulos, FIGURA 2B) foram monitoradas, e quando os tumores atingiram um tamanho crítico (por exemplo, cerca de 1000 mm3), os camundongos foram randomizados em grupos de tratamento, incluindo controle de veículo e grupos de padrão de referência. Os grupos, como mostrado na FIGURA 2B são os seguintes: Grupo 1, veículo administrado por via oral em dias alternados; Grupo 2, primeiro composto de teste ((S)-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1-il)croman-3-il)- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida) a 120 mg / kg, administrada por via oral em dias alternados; Grupo 3, primeiro composto de teste a 80 mg / kg, administrado por via oral em dias alternados; Grupo 4, primeiro composto de teste a 80 mg / kg, administrado por via subcutânea duas vezes por dia, em dias alternados a partir de então; Grupo 5, primeiro composto de teste a 60 mg / kg, administrado por via subcutânea duas vezes por dia durante quatro dias consecutivos, sem administração durante três dias. Na FIGURA 2C, Grupo 6 representa a administração oral de veículo em dias alternados; Grupo 7, primeiro composto de teste a 50 mg / kg, administrado por via subcutânea duas vezes por dia durante cinco dias consecutivos e, em seguida, não administrado por dois dias; Grupo 8, segundo composto de teste (7- amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida) a 40 mg / kg, administrado por via oral duas vezes por dia; e Grupo 9, segundo composto de teste a 60 mg / kg, administrado por via oral duas vezes por dia. Os camundongos foram pesados e os tumores medidos usando compassos de calibre vernier nos dias indicados. O volume do tumor foi calculado de acordo com a fórmula (comprimento×largura2)/2. A administração dos compostos de teste mostrou abrandamento do crescimento do tumor ao longo do tempo. Exemplo A-3: Ensaio Bioquímico: Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para Atividade USP25.
[934] O ensaio foi realizado em um volume final de 9 µL em tampão de ensaio contendo 20 mM Tris-HCl (pH 8,0, (1M Tris-HCl, solução pH 8,0; Corning 46-031-CM)), 3 mM BME (2-Mercaptoetanol; Sigma 63689- 25ML-F), 0,03% BGG (0,22 µM filtrado, Sigma, G7516-25G) e 0,01% Triton X-100 (Sigma, T9284-10L). Quantidades de nanolitros de diluição em série de 10 pontos e 3 vezes em DMSO foram pré-dispensadas em 1536 placas de ensaio (Corning, #3724BC) para uma concentração de teste final de 25 µM a 1,3 nM, dose superior à menor, respectivamente. Enzima USP25, construçã USP25-His6, (Boston Biochem E-546). Os tempos de concentração e incubação foram otimizados para o sinal máximo de fundo, mantendo as condições de velocidade inicial em uma concentração de substrato fixa. A concentração final da enzima no ensaio foi de 75 pM. A concentração final do substrato (Ub-Rh110; Ubiquitina-rodamina 110, R&D Systems #U-555) foi de 25 nM com [Ub- Rh110] <Km. 3 µL de enzima 2x foram adicionados às placas de ensaio (pré-estampadas com composto) pré-incubadas com USP25 por 30 minutos e, em seguida, 3 µL de 2 x Ub-Rh110 foram adicionados às placas de ensaio. As placas foram incubadas por 45 minutos à temperatura ambiente antes da adição de 3 µL de solução de parada (concentração final de ácido cítrico 10 mM (Sigma, 251275-500G)). A fluorescência foi lida no Envision (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm; Perkin Elmer) ou no PheraSTAR (Excitação a 485 nm e Emissão a 535 nm; BMG Labtech).
[935] Para os formatos de ensaio do Exemplo A-1 (a), A-1 (b) e A-2, os dados foram relatados como porcentagem de inibição em comparação com os poços de controle com base na seguinte equação: %inh = 1-((FLU - AveLow) / (AveHigh – AveLow)) onde FLU = Fluorescência média, AveLow = Fluorescência média de controle sem enzima (n=16), e AveHigh= Fluorescência média de controle de DMSO (n = 16). Os valores de IC50 foram determinados por ajuste de curva do algoritmo de ajuste logístico de 4 parâmetros padrão incluído no pacote de software Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Os dados são ajustados usando o algoritmo de Levenburg Marquardt.
[936] A atividade dos compostos nos ensaios bioquímicos de IC50 (faixas de IC50 ) de acordo com a presente invenção são relatados na Tabela 24 abaixo de acordo com o seguinte: “+”:> 2 µM; “++”: 0,2-2 µM; “+++”: 0,05-0,2 µM; “++++”: 0,001-0,05 µM. TABELA 24:
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (R)-6-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 1-37 il)croman-3-il)-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- ver acima ver acima + + + carboxamida (S)-6-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 1-38 il)croman-3-il)-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- ver acima ver acima ++++ ++ ++ carboxamida N-((3R)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5- 1-39 fluorocroman-3-il)-6-amino-2-metiltieno[2,3- ver acima ver acima ++++ ++ ++ d]tiazol-5-carboxamida N-((3S)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5- 1-40 fluorocroman-3-il)-6-amino-2-metiltieno[2,3- ver acima ver acima ++ + + d]tiazol-5-carboxamida N-((3S)-7-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)- 1-41 5-fluorocroman-3-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3- ver acima ver acima ++++ +++ +++ b]piridina-2-carboxamida N-((3R)-7-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)- 1-42 5-fluorocroman-3-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3- ver acima ver acima ++ + + b]piridina-2-carboxamida (S)-7-amino-3-metil-N-(7-metil-6-(piperazin-1- 2-34 il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- ver acima ver acima +++ ++ + b]pirazina-6-carboxamida (R)-7-amino-3-metil-N-(7-metil-6-(piperazin-1- 2-35 il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- ver acima ver acima + + + b]pirazina-6-carboxamida (S)-7-amino-3-metil-N-(5-metil-6-(piperazin-1- 2-36 il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- ver acima ver acima ++ + + b]pirazina-6-carboxamida (R)-7-amino-3-metil-N-(5-metil-6-(piperazin-1- 2-37 il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- ver acima ver acima ++++ +++ ++ b]pirazina-6-carboxamida 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- (2H3)metoxipirrolidin-1-il]-3,4-dihidro-2H-1- 2-38 ver acima ver acima +++ ++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 3-amino-N-[(3R)-6,8-difluoro-7-(piperazin-1- 3-17 il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- ver acima ver acima ++++ +++ metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(3S)-6,8-difluoro-7-(piperazin-1- 3-18 il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- ver acima ver acima ++ + metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida ácido (S)-1-(6-(7-amino-3-metiltieno[2,3- 6-4 b]pirazina-6-carboxamido)-5,6,7,8-tetra- ver acima ver acima ++ + + hidronaftalen-2-il)azetidina-3-carboxílico 7-amino-N-((S)-6-((R)-6-hidróxi-1,4-diazepan- 7-4 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima +++ ++ ++ metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 7-amino-N-((R)-6-((R)-6-hidróxi-1,4-diazepan- 7-5 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima +++ ++ ++ metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 7-amino-N-((S)-6-((S)-6-hidróxi-1,4-diazepan- 7-6 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima ++ ++ + metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 7-amino-N-((R)-6-((S)-6-hidróxi-1,4-diazepan- 7-7 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima ++ + + metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 3-amino-N-((S)-6-((S)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 7-8 ver acima ver acima ++ + + hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-((S)-6-((R)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 7-9 ver acima ver acima ++ + + hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-((R)-6-((S)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 7-10 ver acima ver acima +++ ++ ++ hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-((R)-6-((R)-3- (hidroximetil)piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetra- 7-11 ver acima ver acima +++ ++ ++ hidronaftalen-2-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida (S)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 10-5 il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- ver acima ver acima ++ + + carboxamida N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-fluorocroman- 10-6 ver acima ver acima ++++ ++++ +++ 3-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida N-((3R)-7-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)- 10-7 5-fluorocroman-3-il)-3-amino-4,6- ver acima ver acima ++++ +++ +++ dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida N-((3R)-7-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)- 10-8 5-fluorocroman-3-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- ver acima ver acima ++++ +++ +++ b]pirazina-6-carboxamida (R)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 10-9 il)croman-3-il)-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina- ver acima ver acima ++++ +++ +++ 2-carboxamida (R)-7-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 10- il)croman-3-il)-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- ver acima ver acima ++++ +++ +++ 10 carboxamida (R)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 10- il)croman-3-il)-6-metoxitieno[2,3-b]piridina-2- ver acima ver acima ++++ ++ +++ 11 carboxamida N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- 10- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-fluorocroman- ver acima ver acima ++++ ++++ ++++ 12 3-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- 10- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5-fluorocroman- ver acima ver acima ++++ ++++ ++++ 13 3-il)-3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida (R)-3-amino-N-(5-fluoro-7-(piperazin-1- 10- il)croman-3-il)-6-metil-4- ver acima ver acima ++++ ++ +++ 14 (trifluorometil)tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 3-amino-N-[(3R)-5-fluoro-7-(piperazin-1-il)- 10- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-N,6- ver acima ver acima + + 15 dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(3S)-5-fluoro-7-(piperazin-1-il)- 10- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-N,6- ver acima ver acima + 16 dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-6-metil-N-((3R,4R)-4-metil-7- 11- (piperazin-1-il)croman-3-il)tieno[2,3-b]piridina- ver acima ver acima + + + 15 2-carboxamida 3-amino-6-metil-N-((3R,4S)-4-metil-7- 11- (piperazin-1-il)croman-3-il)tieno[2,3-b]piridina- ver acima ver acima + + + 16 2-carboxamida 3-amino-6-metil-N-((3S,4S)-4-metil-7- 11- (piperazin-1-il)croman-3-il)tieno[2,3-b]piridina- ver acima ver acima + + + 17 2-carboxamida 3-amino-6-metil-N-((3S,4R)-4-metil-7- 11- (piperazin-1-il)croman-3-il)tieno[2,3-b]piridina- ver acima ver acima ++ + + 18 2-carboxamida (S)-7-amino-3-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- ver acima ver acima ++ ++ 19 b]pirazina-6-carboxamida (R)-7-amino-3-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- ver acima ver acima ++ + + 20 b]pirazina-6-carboxamida (S)-3-amino-6-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- ver acima ver acima ++ ++ + 21 b]piridina-2-carboxamida (R)-3-amino-6-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- ver acima ver acima +++ ++ ++ 22 b]piridina-2-carboxamida N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-7-etil-7H- ver acima ver acima ++ + + 23 pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-7-etil-7H- ver acima ver acima ++ + + 24 pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida 7-amino-3-metil-N-((S)-6-((S)-3- 11- (metilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetra- ver acima ver acima +++ ++ ++ 25 hidronaftalen-2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 7-amino-3-metil-N-((R)-6-((S)-3- 11- (metilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetra- ver acima ver acima + + + 26 hidronaftalen-2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida 7-amino-3-metil-N-((S)-6-((R)-3- 11- (metilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetra- ver acima ver acima +++ ++ ++ 27 hidronaftalen-2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida 7-amino-3-metil-N-((R)-6-((R)-3- 11- (metilamino)pirrolidin-1-il)-1,2,3,4-tetra- ver acima ver acima ++ + + 28 hidronaftalen-2-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida N-((S)-6-((1S,4S)-2,5- 11- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,2,3,4-tetra- ver acima ver acima +++ ++ ++ 29 hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida N-((R)-6-((1S,4S)-2,5- 11- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,2,3,4-tetra- ver acima ver acima ++ ++ ++ 30 hidronaftalen-2-il)-7- amino-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida N-((S)-6-((1R,4R)-2,5- 11- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,2,3,4-tetra- ver acima ver acima +++ ++ ++ 31 hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida N-((R)-6-((1R,4R)-2,5- 11- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1,2,3,4-tetra- ver acima ver acima ++ ++ ++ 32 hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida (S)-6-amino-2-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- ver acima ver acima ++ + + 33 d]tiazol-5-carboxamida (R)-6-amino-2-metil-N-(6-(piperazin-1-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)tieno[2,3- ver acima ver acima +++ ++ + 34 d]tiazol-5-carboxamida N-((2S)-6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- ver acima ver acima ++++ ++ ++ 35 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida N-((2R)-6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- ver acima ver acima ++ ++ ++ 36 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (R)-7-amino-N-(8-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima ++ + + 37 metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (S)-7-amino-N-(8-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 11- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima +++ +++ ++ 38 metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 N-((2S)-6-(9-oxa-3,7- 11- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-8-fluoro-1,2,3,4- ver acima ver acima ++ ++ + 39 tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida N-((2R)-6-(9-oxa-3,7- 11- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-8-fluoro-1,2,3,4- ver acima ver acima ++++ +++ 40 tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5- ciano-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-7- 14-5 ver acima ver acima ++++ +++ +++ amino-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5- ciano-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-7- 14-6 ver acima ver acima ++ + + amino-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7- ciano-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-7- 14-7 ver acima ver acima ++ ++ + amino-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7- ciano-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-7- 14-8 ver acima ver acima ++++ ++++ +++ amino-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida (R)-3-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6-(piperazin- 14-9 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- ver acima ver acima ++ + + metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (S)-3-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6-(piperazin- 14- 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- ver acima ver acima ++++ +++ ++ 10 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (R)-7-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6-(piperazin- 14- 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima ++++ ++ 11 metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (S)-7-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6-(piperazin- 14- 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima ++ + 12 metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (R)-6-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6-(piperazin- 14- 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-2- ver acima ver acima ++ + 13 metiltieno[2,3-d]tiazol-5-carboxamida (S)-6-amino-N-(5-ciano-8-fluoro-6-(piperazin- 14- 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-2- ver acima ver acima ++++ ++ 14 metiltieno[2,3-d]tiazol-5-carboxamida 3-amino-N-[(2S)-5-ciano-8-fluoro-6-{9-oxa- 14- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-1,2,3,4- ver acima ver acima ++++ ++++ 15 tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 3-amino-N-[(2R)-5-ciano-8-fluoro-6-{9-oxa- 14- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-1,2,3,4- ver acima ver acima +++ ++ 16 tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- 14- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- ver acima ver acima ++++ ++++ 17 tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida; 3-amino-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8- 14- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- ver acima ver acima +++ + 18 tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 7-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- 14- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- ver acima ver acima ++++ +++ 19 tetra-hidronaftalen-2-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida 7-amino-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8- 14- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- ver acima ver acima ++ + 20 tetra-hidronaftalen-2-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida 6-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- 14- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- ver acima ver acima ++++ +++ 21 tetra-hidronaftalen-2-il]-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida 6-amino-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8- 14- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- ver acima ver acima ++ + 22 tetra-hidronaftalen-2-il]-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 14- metoxipirrolidin-1-il]-5-ciano-8-fluoro-1,2,3,4- ver acima ver acima ++++ ++ 23 tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(2R)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 14- metoxipirrolidin-1-il]-5-ciano-8-fluoro-1,2,3,4- ver acima ver acima ++ + 24 tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- 21-1 ver acima ver acima +++ ++ + amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- 21-2 ver acima ver acima ++++ ++ ++ amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida N-((2R)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- 21-3 ver acima ver acima ++++ ++++ +++ amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 N-((2S)-6-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-7- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- 21-4 ver acima ver acima ++ ++ + amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida (R)-3-amino-N-(5-fluro-6-(piperazin-1-il)- 21-5 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- ver acima ver acima ++++ ++++ +++ metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (S)-3-amino-N-(5-fluro-6-(piperazin-1-il)- 21-6 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- ver acima ver acima ++ ++ + metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (R)-3-amino-N-(7-fluro-6-(piperazin-1-il)- 21-7 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- ver acima ver acima +++ +++ ++ metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (S)-3-amino-N-(7-fluro-6-(piperazin-1-il)- 21-8 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- ver acima ver acima ++ + + metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (S)-7-amino-N-(5-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 21-9 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima +++ ++ ++ metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (R)-7-amino-N-(5-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 21- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima + + + 10 metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (S)-7-amino-N-(7-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 21- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima ++ ++ + 11 metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (R)-7-amino-N-(7-fluoro-6-(piperazin-1-il)- 21- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- ver acima ver acima ++++ ++++ ++ 12 metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (S)-3-amino-N-(5,8-difluro-6-(piperazin-1-il)- 22-1 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- ver acima ver acima ++ ++ + metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (R)-3-amino-N-(5,8-difluro-6-(piperazin-1-il)- 22-2 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-6- ver acima ver acima ++++ +++ +++ metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida N-((2S)-6-(9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5,8-difluoro- 22-3 ver acima ver acima ++ + 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida N-((2R)-6-(9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5,8-difluoro- 22-4 ver acima ver acima ++++ ++++ 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(2S)-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,8-difluoro- 22-5 ver acima ver acima ++++ ++++ 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 3-amino-N-[(2R)-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,8-difluoro- 22-6 ver acima ver acima ++ + 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 23-1 ver acima ver acima ++ + hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 6-carboxamida 7-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 23-2 ver acima ver acima + + hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 6-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 23-3 ver acima ver acima +++ + hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 23-4 ver acima ver acima +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 23-5 ver acima ver acima ++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 7-amino-3-metil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)- 23-6 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- ver acima ver acima +++ ++ b]pirazina-6-carboxamida 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)- 23-7 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- ver acima ver acima ++++ ++ b]piridina-2-carboxamida 3-amino-6-metil-N-[(6R)-2-(piperazin-1-il)- 23-8 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- ver acima ver acima +++ + b]piridina-2-carboxamida 6-amino-2-metil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)- 23-9 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- ver acima ver acima +++ + d][1,3]tiazol-5-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-{3,6- 23- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}-5,6,7,8-tetra- ver acima ver acima +++ ++ 10 hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 7-amino-N-[(6S)-2-{3,6- 23- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il}-5,6,7,8-tetra- ver acima ver acima ++ ++ 11 hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 6-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-{3,8- 23- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6,7,8-tetra- ver acima ver acima ++++ ++ 12 hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 7-amino-N-[(6S)-2-{3,8- 23- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6,7,8-tetra- ver acima ver acima ++++ ++ 13 hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 6-carboxamida 3-amino-4,6-dimetil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)- 23- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- ver acima ver acima ++++ ++ 14 b]piridina-2-carboxamida 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2-[(3S)-3- 23- metilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- ver acima ver acima ++++ ++ 15 6-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2-[(3R)-3- 23- metilpiperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- ver acima ver acima ++++ ++ 16 6-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-4-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 23- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- ver acima ver acima ++++ ++ 17 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-{3,8- 23- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-4-fluoro-5,6,7,8- ver acima ver acima ++++ ++ 18 tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 24-1 ver acima ver acima +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 24-2 ver acima ver acima +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 25 ver acima ver acima +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 26-1 ver acima ver acima +++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 26-2 ver acima ver acima +++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 27-1 ver acima ver acima +++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 27-2 ver acima ver acima +++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 28-1 ver acima ver acima ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 28-2 ver acima ver acima ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(9S)-9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 29-1 ver acima ver acima ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(9R)-9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 29-2 ver acima ver acima ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 30-1 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- ver acima ver acima ++++ ++ metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(6R)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 30-2 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- ver acima ver acima ++ + metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 31-1 ver acima ver acima +++ hidroquinazolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 31-2 ver acima ver acima + hidroquinazolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 3-amino-6-metil-N-[(6'S)-2'-(piperazin-1-il)- 6',7'-di-hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,8'- 31-3 ver acima ver acima +++ + quinolina]-6'-il]tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 3-amino-6-metil-N-[(6'R)-2'-(piperazin-1-il)- 6',7'-di-hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,8'- 31-4 ver acima ver acima ++++ ++ quinolina]-6'-il]tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 3-amino-6-metil-N-[(7S)-3-(piperazin-1-il)- 32-1 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3- ver acima ver acima +++ b]piridina-2-carboxamida 3-amino-6-metil-N-[(7R)-3-(piperazin-1-il)- 32-2 5,6,7,8-tetra-hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3- ver acima ver acima ++ b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(3R)-5-fluoro-7-(piperazin-1-il)- 33-1 3,4-di-hidro(4,4-²Hâ‚‚)-2H-1-benzopiran-3-il]- ver acima ver acima ++++ ++ 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 3-amino-N-[(3S)-5-fluoro-7-(piperazin-1-il)- 33-2 3,4-di-hidro(4,4-²Hâ‚‚)-2H-1-benzopiran-3-il]- ver acima ver acima ++ + 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(3R)-7-[(1R,6S)-3,8- diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il]-3,4-di-hidro-2H- 33-3 ver acima ver acima ++++ +++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(3R)-7-[(1S,6R)-3,8- diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il]-3,4-di-hidro-2H- 33-4 ver acima ver acima ++++ ++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 3-amino-N-[(3R)-7-(4-ciano-1,1-dioxo-1λ6- 34 tian-4-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- ver acima ver acima ++++ ++++ metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-6-metil-N-[(3R)-5,6,8-trifluoro-7- 35 (piperazin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- ver acima ver acima ++++ +++ 3-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,68 (s, 1H), 7,83- 7,81 (br s, 1H), 6,95- 6,91 (m, 3H), 6,52 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,32 (s, (R)-7-amino-2-etil-N-(7-(piperazin-1- 1H), 4,35- 36 il)croman-3-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- 439 4,26 (m, ++ ++ ++ carboxamida 1H), 4,19- 4,16 (m, 1H), 3,85- 3,80 (m, 1H), 3,46- 3,33 (m, 1H), 3,03- 3,01 ( m, 4H), 2,98- 2,94 (m, 2H), 2,93- 2,87 (m, 6H), 1,37- 1,35 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,68 (s, 1H), 7,83- 7,81 (br s, 1H), 6,94- 6,91 (m, 3H), 6,51 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), (S)-7-amino-2-etil-N-(7-(piperazin-1- 6,30 (s, 37 il)croman-3-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- 439 1H), 4,35- + + + carboxamida 4,26 (m, 1H), 4,19- 4,15 (m, 1H), 3,85- 3,80 (m, 1H), 3,44- 3,33 (m, 1H), 3,03- 2,93 ( m, 6H), 2,88- 2,81 (m, 6H), 1,37- 1,35 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (CD2Cl2, 300 MHz) δ (ppm): 8,66-8,71 (m, 1 H), 8,29-8,33 (m, 1 H), 7,86 (t, J = 60 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 3,81 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 3,81, 0,59 Hz, 1 H), (R)-1-(difluorometil)-N-(7-(piperazin-1- 6,52 (dd, 38 il)croman-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- 428 J = 8,50, ++ + + carboxamida 2,64 Hz, 1 H), 6,46 (br d, J = 7,62 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 4,60- 4,68 (m, 1 H), 4,16- 4,28 (m, 2 H), 3,10- 3,20 (m, 2 H), 3,02- 3,08 (m, 3 H), 2,92- 2,99 (m, 3 H), 2,77- 2,86 (m, 2 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (CD2Cl2, 300 MHz) δ (ppm): 8,69 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 2,05 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 60 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 3,81 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,50 Hz, 1 H), 6,72 (dd, J = 4,10, 0,59 Hz, 1 H), (S)-1-(difluorometil)-N-(7-(piperazin-1- 6,52 (dd, 39 il)croman-3-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- 428 + + + J = 8,35, carboxamida 2,49 Hz, 1 H), 6,46 (br d, J = 7,92 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 2,64 Hz, 1 H), 4,59- 4,69 (m, 1 H), 4,15- 4,29 (m, 2 H), 3,10- 3,21 (m, 2 H), 3,02- 3,09 (m, 3 H), 2,92- 3,00 (m, 3 H), 2,76- 2,87 (m, 2 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 300 MHz) δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 6,80 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,57-4,43 (m, 2H), N-((3R)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- 4,25-4,21 40 fluorocroman-3-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- 469 (m, 1H), ++++ +++ +++ b]pirazina-6-carboxamida 3,96-3,89 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 2H), 3,26-3,25 (m, 1H), 3,07-2,83 (m, 4H), 2,67 ( s, 3H), 2,13- 2,09 (m, 1H), 1,97- 1,94 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 300 MHz) δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 6,80 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,57-4,43 (m, 2H), N-((3S)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- 4,25-4,20 41 fluorocroman-3-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- 469 (m, 1H), ++ + + b]pirazina-6-carboxamida 3,96-3,89 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 2H), 3,26-3,25 (m, 1H), 3,03-2,83 (m, 4H), 2,67 ( s, 3H), 2,13- 2,09 (m, 2H), 1,96- 1,93 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 300 MHz) δ (ppm): 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 3-amino-N-((S)-7-((3aS,6aS)-hexa- 1H), 4,48- 42 hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)croman-3-il)- 450 ++ ++ 4,37 (m, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,24- 4,21 (m, 1H), 3,92- 3,87 (m, 1H), 3,63- 3,45 (m, 2H), 3,41- 3,35 (m, 2H), 3,14- 3,08 (m, 2H), 3,02- 2,78 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,46-2,38 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 300 MHz) δ (ppm): 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,9 (s, 3-amino-N-((R)-7-((3aR,6aR)-hexa- 1H), 4,38- 43 hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)croman-3-il)- 450 ++ + + 4,27 (m, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,16- 4,08 (m, 1H), 3,81- 3,78 (m, 1H), 3,38- 3,33 (m, 2H), 3,28- 3,24 (m, 2H), 3,02- 2,97 (m, 2H), 2,92- 2,68 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,38-2,27 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 300 MHz) δ (ppm): 820 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 3-amino-N-((S)-7-((3aR,6aR)-hexa- 1H), 4,48- 44 hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)croman-3-il)- 450 + + + 4,37 (m, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,24- 4,21 (m, 1H), 3,92- 3,87 (m, 1H), 3,63- 3,45 (m, 2H), 3,41- 3,35 (m, 2H), 3,14- 3,08 (m, 2H), 3,02- 2,78 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,48-2,38 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 7,40 (br s, 1H), 7,11 (br s, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), (R)-6-amino-2-ciclopropil-N-(7-(piperazin-1- 6,29 (s, 45 il)croman-3-il)tieno[2,3-d]tiazol-5- 456 1H), 4,24- +++ ++ ++ carboxamida 4,11 (m, 2H), 3,77 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,00-2,97 (m, 4H), 2,84-2,82 (m, 6H) , 2,54-2,51 (m, 1H), 1,23-1,18 (m, 3H), 1,11-1,09 (m, 2H). (MeOH- d4, 300 MHz) δ (ppm): 6,80 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), N-((3S)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- 4,44-4,35 46 fluorocroman-3-il)-6-amino-2-metiltieno[2,3- 474 ( m, 1H), ++++ ++ ++ d]tiazol-5-carboxamida 4,23-4,19 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,31-3,29 (m, 2H), 3,08-2,78 (m, 7H), 2,17-2,15 (m, 2H), 2,09-1,91 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 300 MHz) δ (ppm): 6,75 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,41-4,34 (m, 1H), N-((3R)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- 4,21-4,17 47 fluorocroman-3-il)-6-amino-2-metiltieno[2,3- 474 ( m, 1H), ++ + + d]tiazol-5-carboxamida 3,90-3,84 (m, 1H), 3,54-3,51 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,99-2,84 (m, 7H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H). (DMSO- d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,4Hz, 1H). 7,60 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), (R)-3-amino-N-(5-cloro-7-(piperazin-1- 6,64 (s, 48 il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 458, 460 1H), 6,33 ++++ +++ +++ carboxamida (s, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H) , 4,17-4,14 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 5H), 2,97-2,74 (m, 6H), 2,58 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,7Hz, 1H). 7,60 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), (S)-3-amino-N-(5-cloro-7-(piperazin-1- 6,64 (s, 49 il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 458, 460 1H), 6,34 ++ + + carboxamida (s, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H) , 4,17-4,14 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 5H), 2,97-2,74 (m, 6H), 2,58 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (s, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,23- N-((3R)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- 4,21 (m, 50 il)croman-3-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- 420 1H), 4,14- +++ ++ ++ naftiridina-3-carboxamida 4,11 (m, 1H), 3,74 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,45-3,32 (m, 2H), 3,33-3,31 (m, 4H), 2,87-2,73 (m, 2H), 2,67-2,65 (m, 4H), 2,42-2,28 (br s, 1H), 1,78 -1,77 (m, 2H), 1,65-1,63 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,48 (s, 1H), 8,33 (br s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,39 (dd , J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,18 N-((3R)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3- (s, 1H), 51 il)croman-3-il)-3,4-di-hidro-2H-pirano [2,3- 421 ++ + + 4,34-4,13 b]piridina-6-carboxamida (m, 4H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,48-3,46 (m, 2H), 3,32-3,29 (m , 2H), 2,94-2,74 (m, 5H), 2,69-2,66 (m, 2H), 1,97-1,90 (m, 2H), 1,67-1,65 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,50 (s, 1H), 8,04 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,61 (br s , 1H), 7,32- (R)-6-(benzilamino)-N-(7-(piperazin-1- 52 444 7,20 (m, ++ + ++ il)croman-3-il)nicotinamida 5H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53-6,47 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,23- 4,12 (m, 2H), 3,79-3,72 (m, 1H), 2,97-2,73 (m, 10H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,45 (s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 -7,18 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,4 6-(((S)-1-feniletil)amino)-N-((R)-7-(piperazin- 53 458 Hz, 1H), + + + 1-il)croman-3-il)nicotinamida 6,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,17-5,03 (m, 1H), 4,28- 4,11 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 1H), 2,97-2,73 (m, 10H), 1,43 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,44 (s, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,37-7,18 (m, 5H), 6,90 (d, J 6-(((R)-1-feniletil)amino)-N-((R)-7-(piperazin- 54 458 = 8,7 Hz, + + + 1-il)croman-3-il)nicotinamida 1H), 6,49- 6,46 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 5,15-5,01 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 2H), 3,76-3,69 (m, 1H), 2,84-2,74 (m, 10H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H). (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, (R)-3-amino-N-(5,8-difluoro-7-(piperazin-1- 1H), 7,24 55 il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 460 ++++ ++++ +++ (br s, 2H), carboxamida 6,49-6,38 (m, 1H), 4,43-4,09 (m, 2H), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,01-2,69 (m, 10H), 2,58 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 7,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), (R)-6-amino-N-(5,8-difluoro-7-(piperazin-1- 6,46-6,42 56 il)croman-3-il)-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- 466 ++++ +++ ++ (m, 1H), carboxamida 4,30-4,24 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,32- 2,33 (m, 10H), 2,08 (s, 3H). (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,84 (s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (dd , J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,32 (R)-7-hidróxi-N-((R)-7-(piperazin-1-il)croman- (s, 1H), 57 3-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3- 395 5,50 (d, J + + + carboxamida = 5,6 Hz, 1H), 4,98- 4,96 (m, 1H), 4,29- 4,27 (m, 1H), 4,20- 4,17 (m, 1H), 3,86- 3,83 (m, 1H), 3,03- 2,75 (m, 12H), 2,49-2,33 (m, 2H), 1,86-1,84 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,84 (s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (dd , J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,32 (S)-7-hidróxi-N-((R)-7-(piperazin-1-il)croman- (s, 1H), 58 3-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3- 395 5,50 (d, J ++ + + carboxamida = 5,6 Hz, 1H), 4,98- 4,96 (m, 1H), 4,29- 4,27 (m, 1H), 4,20- 4,17 (m, 1H), 3,86- 3,83 (m, 1H), 3,03- 2,75 (m, 12H), 2,49-2,33 (m, 2H), 1,86-1,84 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,76 (s, 1H), 8,52- 8,40 (m, 2H), 7,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 5H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), (R)-1-benzil-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3-il)- 59 468 6,51 (dd, ++++ +++ ++++ 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,52 (s, 2H ), 4,40-4,25 (m, 1H), 4,24-4,15 (m, 1H), 3,84 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,98- 2,87 (m, 5H), 2,84- 2,73 (m, 5H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,66 (s, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,01 (br s, 2H), 6,56 (d, J = 9,3 (R)-7-amino-N-(8-ciano-5-fluoro-7-(piperazin- Hz, 1H), 60 1-il)croman-3-il)-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 468 +++ ++ ++ 4,39- 4,35 carboxamida (m, 2H), 4,17-4,09 (m, 1H), 3,06-2,92 (m, 5H), 2,83-2,74 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 2,27 (br s, 1H). (DMSO- d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,4Hz, 1H). 7,62 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), (R)-3-amino-N-(5,6-difluoro-7-(piperazin-1- 6,27 (d, J 61 il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 460 = 5,6 Hz, ++++ +++ +++ carboxamida 1H), 4,34- 4,27 (m, 1H), 4,18 -4,14 (m, 1H), 3,88 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,93- 2,81 (m, 10H), 2,58 (s, 3H), 2,41 (br s, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,32 (d, J = 8,4Hz, 1H). 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 6,70 (s, 3-amino-N-((R)-7-((3S,4R)-3-hidroxipiperidin- 1H), 4,36- 62 4-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 439 ++++ ++++ ++++ 4,30 (m, carboxamida 1H), 4,29- 4,24 (m, 1H), 4,22- 4,16 (m, 1H), 3,82 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,62- 3,58 (m, 1H), 3,02- 2,85 (m, 4H), 2,74- 2,55 (m, 7H), 2,01- 1,89 (m, 1H), 1,38- 1,34 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,32 (d, J = 8,0Hz, 1H). 7,55 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 6,70 (s, 3-amino-N-((R)-7-((3R,4S)-3-hidroxipiperidin- 1H), 4,36- 63 4-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 439 ++++ +++ +++ 4,30 (m, carboxamida 1H), 4,29- 4,24 (m, 1H), 4,22- 4,16 (m, 1H), 3,82 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,62- 3,58 (m, 1H), 3,02- 2,85 (m, 4H), 2,74- 2,55 (m, 7H), 2,02- 1,88 (m, 1H), 1,38- 1,35 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,32 (d, J = 8,4Hz, 1H). 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 3-amino-N-((R)-7-((3R,4R)-3-hidroxipiperidin- 6,64 (s, 64 4-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 439 1H), 4,37- ++++ +++ carboxamida 4,28 (m, 1H), 4,19- 4,17 (m, 1H), 3,82 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,43- 3,37 (m, 1H), 3,05- 2,84 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,50-2,21 (m, 4H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,32 (d, J = 8,4Hz, 1H). 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 3-amino-N-((R)-7-((3S,4S)-3-hidroxipiperidin- 6,64 (s, 65 4-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 439 1H), 4,35- ++++ +++ carboxamida 4,29 (m, 1H), 4,19- 4,17 (m, 1H), 3,82 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,43- 3,37 (m, 1H), 3,05- 2,84 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,50-2,21 (m, 4H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 7,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,27-6,24 (R)-6-amino-N-(5,6-difluoro-7-(piperazin-1- (m, 1H), 66 il)croman-3-il)-2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- 466 ++++ ++ 4,27-4,15 carboxamida (m, 1H), 4,13-4,12 (m, 1H), 3,89-3,82 (m, 1H), 2,96-2,87 (m, 5H), 2,82-2,73 (m, 8H). (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,66 (s, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,01 (br s, 2H), 6,37 (R)-7-amino-N-(6-ciano-5-fluoro-7-(piperazin- (s, 1H), 67 1-il)croman-3-il)-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 468 ++++ +++ 4,31-4,27 carboxamida (m, 2H ), 4,10-4,07 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 5H), 2,85-2,83 (m, 5H), 2,65 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 300 MHz) δ(ppm): 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,45-6,32 (R)-3-amino-N-(5,8-difluoro-7-(piperazin-1- (m, 1H), 68 il)croman-3-il)-6-metilfuro[2,3-b]piridina-2- 444 4,63-4,40 ++ + carboxamida (m, 1H), 3,38-3,29 (m, 1H), 4,12-3,96 (m, 1H), 3,15-2,94 (m, 9H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,61 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,33- 3-amino-N-((R)-7-((R)-3,3-difluoropiperidin-4- 4,25 (m, 69 il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 459 ++++ +++ 1H), 4,21- carboxamida 4,14 (m, 1H), 3,85 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,13-3,02 (m, 2H), 3,02-2,92 ( m, 4H), 2,91-2,74 (m, 1H), 2,62-2,60 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,49 (br s, 1H), 1,93-1,74 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 7,03 (d, J = 6,8 Hz, 1H) 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,32- 3-amino-N-((R)-7-((S)-3,3-difluoropiperidin-4- 4,25 (m, 70 il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 459 ++++ ++++ 1H), 4,21- carboxamida 4,17 (m, 1H) , 3,85 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,13-3,02 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 4H), 2,91-2,73 (m, 1H), 2,62-2,60 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,49 (br s, 1H), 1,94-1,74 (m, 1H), 1,74-1,69 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,84- 7,82 (m, 2H), 6,99 (br s, 2H), 6,14 (s, (R)-7-amino-3-metil-N-(7-(piperazin-1-il)-3,4- 1H), 4,29- 71 di-hidro-2H-pirano[3,2-c]piridin-3-il)tieno[2,3- 426 +++ ++ 4,21 (m, b]pirazina-6-carboxamida 2H), 3,94- 3,88 (m, 1H), 3,32- 3,27 (m, 4H), 2,85- 2,82 (m, 2H), 2,76- 2,70 (m, 4H), 2,65 (s, 3H). (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,19 (br s, 2H), (R)-3-amino-5-fluoro-6-metil-N-(7-(piperazin- 6,14 (s, 72 1-il)-3,4-di-hidro-2H-pirano[3,2-c]piridin-3- 443 1H), 4,30- ++++ ++ il)tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,19 (m, 2H), 3,93- 3,86 (m, 1H), 3,31- 3,27 (m, 4H), 2,84- 2,81 (m, 2H), 2,79- 2,73 (m, 4H), 2,56- 2,51 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 6,38- 6,35 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,25-4,18 (m, 1H), (7S)-N-((3R)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 4,13-4,10 73 3-il)croman-3-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro- 434 + + (m, 1H), 1,8-naftiridina-3-carboxamida 3,76-3,71 (m, 1H), 3,47 (s , 3H), 3,34- 3,28 (m, 2H), 2,87- 2,73 (m, 2H), 2,69- 2,65 (m, 4H), 1,88- 1,84 (m, 1H), 1,66- 1,64 (m, 4H), 1,45 -1,36 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz , 1H), 6,38- 6,35 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), (7R)-N-((3R)-7-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 4,13-4,10 74 3-il)croman-3-il)-7-metil-5,6,7,8-tetra-hidro- 434 +++ ++ (m, 1H), 1,8-naftiridina-3-carboxamida 3,76-3,71 (m, 1H), 3,47 (s , 3H), 3,34- 3,22 (m, 2H), 2,87- 2,73 (m, 2H), 2,68- 2,65 (m, 4H), 1,89- 1,84 (m, 1H), 1,66- 1,64 (m, 4H), 1,45 -1,36 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,23 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,50-4,49 N-((R)-7-((1S,4S)-2,5- (m, 1H), diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-3,4-di-hidro-2H- 75 451 4,27-4,19 ++++ ++++ pirano[3,2-c]piridina-3-il)-3-amino-6- (m, 2H), metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3,88 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,46- 3,35 ( m, 1H), 3,33- 3,28 (m, 1H), 3,19- 2,91 (m, 3H), 2,88- 2,74 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,94-1,72 (m, 3H), 1,72- 1,59 (m, 1 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,23 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,50-4,49 N-((R)-7-((1R,4R)-2,5- (m, 1H), diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)-3,4-di-hidro-2H- 76 451 4,27-4,18 ++++ +++ pirano[3,2-c]piridina-3-il)-3-amino-6- (m, 2H), metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3,88 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,46- 3,34 ( m, 1H), 3,33- 3,27 (m, 1H), 3,19- 2,91 (m, 3H), 2,88- 2,74 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,94-1,72 (m, 3H), 1,72- 1,58 (m, 1 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 300 MHz) δ (ppm): 8,57 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,52-4,45 (m, 1H), 4,40-4,37 (m, 1H), N-((3R)-7-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)- 4,18-4,16 77 8-ciano-5-fluorocroman-3-il)-7-amino-3- 480 (m , 1H), +++ ++ metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 3,95-3,92 (m, 2H), 3,84-3,79 (m, 4H), 3,13-2,96 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,70 (d , J = 9,2 Hz, 1H). (DMSO- d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,4Hz, 1H). 7,67 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- 6,52-6,46 diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5,8- (m, 1H), 78 502 ++++ ++++ difluorocroman-3-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3- 4,33-4,27 b]piridina-2-carboxamida (m, 2H), 4,00-3,94 ( m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 3H), 3,23-3,10 (m, 4H), 2,99-2,79 (m, 4H), 2,58 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,4Hz, 1H). 7,62 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 6,31-6,28 N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- (m, 1H), diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-5,6- 4,33-4,28 79 502 ++++ ++++ difluorocroman-3-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,20-4,15 ( m, 1H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,66-3,65 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 3H), 3,20-3,09 (m, 4H), 2,98-2,73 (m, 4H), 2,58 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ， 7,23 (br s, 2H), 7,05 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,80 3-amino-N-((R)-7-((3R,4R)-3-fluoropiperidin- (d, J = 8,0 80 4-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 441 Hz, 1H), ++++ +++ carboxamida 6,70 (s, 1H), 4,70- 4,57 (m, 1H), 4,33- 4,29 (m, 1H ), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,84 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,32- 2,62 (m, 7H), 2,58 (s, 3H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,56- 1,52 (m, 1 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ， 7,22 (br s, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J 3-amino-N-((R)-7-((3S,4S)-3-fluoropiperidin- = 8,0 Hz, 81 4-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 441 1H), 6,71 ++++ +++ carboxamida (s, 1H), 4,70-4,57 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H ), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,84 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,32- 2,61 (m, 7H), 2,58 (s, 3H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,56- 1,52 (m, 1 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ， 7,23 (br s, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,60- 3-amino-N-((R)-7-((3S,4R)-3-fluoropiperidin- 4,57 (m, 82 4-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 441 1H), 4,34- ++++ ++++ carboxamida 4,30 (m, 1H), 4,20 -4,17 (m, 1H), 3,84 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,27- 3,24 (m, H), 2,98- 2,86 (m, 3H), 2,69- 2,61 (m, 1H), 2,58 (s , 3H), 2,50-2,43 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ， 7,23 (br s, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,60- 3-amino-N-((R)-7-((3R,4S)-3-fluoropiperidin- 4,57 (m, 83 4-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 441 1H), 4,34- ++++ +++ carboxamida 4,30 (m, 1H), 4,20 -4,17 (m, 1H), 3,84 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,27- 3,24 (m, H), 2,98- 2,86 (m, 3H), 2,69- 2,61 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,50-2,43 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 9,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 6,76- 6,71 (m, 2H), 4,66 (br s, 1H), 4,58-4,42 (m, 3H), 4,47-4,30 (m, 1H), N-((R)-5,8-difluoro-7-((3R,4S)-3- 4,22-4,16 84 hidroxipiperidin-4-il)croman-3-il)-7-etil-7H- 458 ++ + (m, 1H), pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida 3,68-3,67 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 4H ), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,78-2,58 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,40- 1,30 (m, 1H), 1,38- 1,35 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 9,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 6,76- 6,70 (m, 2H), 5,31 (br s, 1H), 4,55-4,47 (m, 3H), 4,35-4,33 N-((R)-5,8-difluoro-7-((3S,4R)-3- (m, 1H), 85 hidroxipiperidin-4-il)croman-3-il)-7-etil-7H- 458 ++ + 4,23-4,17 pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida (m, 1H), 3,90-3,89 (m, 1H), 3,22-3,17 (m, 2H ), 3,15-2,91 (m, 5H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,56-1,55 (m, 1H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28- 1,24 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,15 (dd, J = 2,4, 12,4 Hz, 1H), 4,30- 4,24 (m, 2H), 3,95- 3-amino-N-((R)-7-((3R,4R)-3-amino-4- 3,90 (m, 86 metoxipirrolidin-1-il)-5,8-difluorocroman-3-il)- 490 1H), 3,67- ++++ ++ 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3,61 (m, 2H), 3,52- 3,50 (m, 1H), 3,41- 3,40 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,25-3,22 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,78-2,74 ( m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,48- 2,18 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 6,15 (dd, J = 2,4, 12,4 Hz, 1H), 4,30- 4,24 (m, 2H), 3,95- 3-amino-N-((R)-7-((3S,4S)-3-amino-4- 3,90 (m, 87 metoxipirrolidin-1-il)-5,8-difluorocroman-3-il)- 490 1H), 3,67- ++++ ++ 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3,61 (m, 2H), 3,52- 3,50 (m, 1H), 3,41- 3,40 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,25-3,22 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,78-2,74 ( m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,48- 2,18 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,83 (br s, 1H), 7,80- 7,56 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (br s, 2H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- 1H), 6,37 diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)croman-3-il)-3- 88 516 (s, 1H), ++++ ++++ amino-4-(difluorometil)-6-metiltieno[2,3- 4,38-4,25 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 4,20-4,12 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,74-3,60 (m, 4H), 3,12-3,03 (m, 2H), 3,01-2,91 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,65 (s, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,17 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,36-6,30 (1aS,7bR)-N-((3R)-7-(3,8- (m, 1H) , diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5,8- 4,40-4,22 89 468 ++++ +++ difluorocroman-3-il)-1a, 2,3,7b-tetra-hidro-1H- (m, 2H), ciclopropa[c][1,8]naftiridina-6-carboxamida 3,98-3,90 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 2H), 3,00-2,72 (m, 4H), 2,00-1,60 ( m, 6H), 0,96-0,94 (m, 2H). (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,26 (s, 1H), 8,18- 8,16 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,40- 6,30 (m, (1aR,7bS)-N-((3R)-7-(3,8- 1H), 4,40- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-5,8- 90 468 4,22 (m, ++ ++ difluorocroman-3-il)-1a, 2,3,7b-tetra-hidro-1H- 2H), 3,98- ciclopropa[c][1,8]naftiridina-6-carboxamida 3,90 (m, 1H), 3,60- 3,49 (m, 4H), 3,11- 3,07 (m, 2H), 3,00- 2,72 (m, 4H), 2,00- 1,60 (m, 6H), 0,96- 0,94 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,28- 6,21 (m, 1H), 4,36- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,20 (m, metoxipirrolidin-1-il]-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 2H), 91 472 +++ ++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,913,82 2-carboxamida (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 2H) , 3,54-3,45 (m, 1H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,20- 3,18 (m, 1H), 3,02- 2,95 (m, 1H), 2,89 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2,05- 1,95 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,25- 6,21 (m, 1H), 4,37- 4,20 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 2H), 3,86- metoxipirrolidin-1-il]-8-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 92 472 3,81 (m, ++++ ++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 1H), 3,67- 2-carboxamida 3,56 (m, 2H) , 3,58-3,41 (m, 3H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 3H), 3,21-3,18 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,90-2,85 ( m, 2H), 2,60-2,55 (s, 3H), 1,85-1,60 (s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,82 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 8,0 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- Hz, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 4,29-4,25 93 472 +++ ++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 4,14-4,11 (m, 1H), 3,82-3,77 (m , 1H), 3,64-3,60 (m, 2H), 3,50-3,43 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,20- 3,17 (m, 1H), 3,04- 3,02 (m, 1H), 2,90- 2,80 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,82 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,0 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- Hz, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-6-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 4,29-4,25 94 472 ++++ ++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 4,14-4,11 (m, 1H), 3,80-3,75 (m , 1H), 3,62-3,61 (m, 2H), 3,48-3,45 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,20- 3,17 (m, 1H), 2,97- 2,95 (m, 1H), 2,84- 2,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 6,47 (d, J = 12,0 Hz, 3-amino-N-[(3R)-8-ciano-7-{3,8- 1H), 4,34- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- 95 493 4,32 (m, ++++ ++ hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3- 2H), 4,09- b]piridina-2-carboxamida 4,08 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 2,89-2,87 (m, 3H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,89- 1,86 (m, 2H), 1,65- 1,63 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (br s, 2H), 6,65 (d, J 3-amino-N-[(3R)-8-ciano-5-fluoro-7-{9-oxa- = 11,6 Hz, 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-3,4-di-hidro- 96 509 1H), 4,39- ++++ +++ 2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 4,37 (m, b]piridina-2-carboxamida 2H), 4,16- 4,11 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H), 3,18-2,94 (m, 5H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,60 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,99 (br s, 2H), 6,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H ), 4,33-4,29 (m, 1H), 7-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 4,17-4,14 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6-difluoro-3,4- (m, 1H), 97 487 ++++ ++++ di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-3- 3,92-3,87 metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,09-3,06 (m, 2H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,79- 1,78 (m, 2H), 1,67- 1,66 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 7,57 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,36-6,30 (m, 1H), 4,29-4,22 6-amino-N-[(3R)-7-{3,8- (m, 2H) , diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,8-difluoro-3,4- 98 492 3,95-3,88 ++++ +++ di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-2- (m, 1H), metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida 3,38-3,34 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 2H), 2,95-- 2,87 (m, 1H), 2,80- 2,72 (m, 6H), 1,79- 1,64 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 9,18 (s, 1H), 8,32- 8,30 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19- 7,12 (m, 1H), 6,95- 3-amino-N-[(2S)-5-fluoro-6-{9-oxa-3,7- 6,89 (m, diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-1,2,3,4-tetra- 2H), 4,15- 99 482 ++++ ++++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,11 (m, 2-carboxamida 1H), 3,50- 3,36 (m, 6H), 3,26- 3,18 (m, 2H), 2,99- 2,94 (m, 2H), 2,86- 2,82 (m, 1H), 2,79- 2,67 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 9,16 (s, 1H), 8,32- 8,30 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23- 7,10 (m, 1H), 6,97- 3-amino-N-[(2R)-5-fluoro-6-{9-oxa-3,7- 6,89 (m, diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-1,2,3,4-tetra- 2H), 4,16- 100 482 +++ + hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,10 (m, 2-carboxamida 1H), 3,48- 3,35 (m, 6H), 3,26- 3,18 (m, 2H), 2,99- 2,95 (m, 2H), 2,86- 2,82 (m, 1H), 2,79- 2,66 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,08-2,04 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,31 (s, J = 8,00 Hz, 1H), 7,17 (br, 1H), 6,93 (d, J = 16,6 Hz, 3-amino-N-[(2S)-7-fluoro-6-{9-oxa-3,7- 1H), 6,70 diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-1,2,3,4-tetra- 101 482 (d, J = ++++ ++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 16,6 Hz, 2-carboxamida 1H), 4,13- 4,09 (m, 1H), 3,70- 3,62 (m, 2H), 3,58- 3,51 (m, 1H), 3,23- 3,09 (m, 5H), 3,08- 2,78 (m, 7H), 2,57 (s, 3H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,89-1,68 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz) 7,31 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,18 3-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{9-oxa-3,7- (br s, 2H), diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-1,2,3,4-tetra- 7,04 (d, J 102 489 ++++ +++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- = 8,40 Hz, 2-carboxamida 1H), 4,19- 4,09 (m, 1H), 3,70- 3,65 (m, 2H), 3,54- 3,43 ( m, 2H), 3,29- 3,20 (m, 2H), 3,08- 2,70 (m, 9H), 2,58 (s, 3H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,89-1,70 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47- 3-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 6,43 (m, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-3,4-di- 1H), 4,37- 103 468 ++++ +++ hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3- 4,23 (m, b]piridina-2-carboxamida 2H), 3,91- 3,85 (m, 1H), 3,33- 3,20 (m, 2H), 3,02- 3,01 (m, 2H), 2,93- 2,91 (m, 2H), 2,81- 2,79 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,81-1,79 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 4,27-4,23 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-6-fluoro-3,4-di- 104 468 (m, 1H), ++++ ++++ hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3- 4,15-4,11 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,83-3,76 (m , 1H), 3,38-3,33 (m, 3H), 3,07-2,93 (m, 2H), 2,86-2,64 (m, 2H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,87- 1,71 (m, 2H), 1,65- 1,60 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,87 (d, J 3-amino-N-[(3R)-8-fluoro-7-{9-oxa-3,7- = 8,4 Hz, diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-3,4-di-hidro-2H- 105 484 1H), 6,60- ++++ ++++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 6,55 (m, 2-carboxamida 1H), 4,37- 4,26 (m, 2H), 3,90- 3,88 (m, 1H), 3,53- 3,51 (m, 2H) , 3,32-3,10 (m, 6H), 2,99-2,95 (m, 4H), 2,55 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,96 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,43 3-amino-N-[(3R)-6-fluoro-7-{9-oxa-3,7- (d, J = 7,6 diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-3,4-di-hidro-2H- 106 484 Hz, 1H), ++++ +++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,30-4,22 2-carboxamida (m, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,85-3,82 (m , 1H), 3,66-3,64 (m, 2H), 3,40-3,37 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 4H), 2,98-2,89 (m, 4H), 2,58 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,67 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,00 (br s, 2H), 6,37- 6,31 (m, 1H), 4,40 -4,24 (m, 7-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 2H), 4,00- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,8-difluoro-3,4- 107 487 3,94 (m, ++++ ++++ di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-3- 1H), 3,40- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 3,33 (m, 2H), 3,08- 3,05 (m, 2H), 2,99- 2,91 (m, 1H), 2,84- 2,73 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,66-1,65 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27- 4,24 (m , 6-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 1H), 4,15- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6-difluoro-3,4- 108 492 4,12 (m, ++++ +++ di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-2- 1H), 3,87- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida 3,81 (m, 1H), 3,39- 3,33 (m, 2H), 3,08- 3,05 (m, 1H), 2,94- 2,87 (m, 1H), 2,79 -2,72 (m, 6H), 1,79- 1,65 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz) 7,17 (br s, 2H), 3-amino-N-[(2S)-7-ciano-6-{9-oxa-3,7- 6,96 (s, diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-1,2,3,4-tetra- 109 489 1H), 4,19- ++++ ++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,09 (m, 2-carboxamida 1H), 3,70- 3,65 (m, 2H), 3,51- 3,48 (m, 2H), 3,29- 3,19 (m , 2H), 3,18- 2,65 (m, 9H), 2,58 (s, 3H), 1,99 -1,90 (m, 1H), 1,89-1,70 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(1S,4S)-2,5- 6,21-6,15 diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5,8-difluoro-3,4- (m, 1H), 110 472 ++++ +++ di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 4,26-4,23 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 3H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,01-2,72 (m, 5H ), 2,58 (s, 3H), 1,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 6,20-6,15 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(1R,4R)-2,5- 4,31-4,23 diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5,8-difluoro-3,4- (m, 3H), 111 472 ++++ +++ di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 3,92-3,87 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 3,00- 2,97 (m, 1H), 2,91-2,77 (m, 4H), 2,58-2,55 (s, 3H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,62-1,55 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 6,13 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,49 3-amino-N-[(3R)-7-[(1S,4S)-2,5- (s, 1H), diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-5,6-difluoro-3,4- 112 472 4,28-4,15 ++++ ++ di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- (m, 3H), metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3,89-3,84 (m, 1H), 3,67-3,65 (m, 2H), 3,23-3,14 (m, 1H), 2,99-2,74 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,14 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,23 (br s , 2H), 3-amino-N-[(3R)-7-{9,9-difluoro-3,7- 6,44 (d, J diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-2H,3H,4H- 113 501 = 8,4 Hz, ++++ ++ pirano[2,3-b ]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- 1H), 4,29- b]piridina-2-carboxamida 4,23 (m, 4H), 4,02- 3,98 (m, 1H), 3,19- 3,14 (m, 4H), 2,98- 2,85 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,16-2,14 (m, 2H), 1,85 (br s, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 3-amino-N-[(3R)-7-{9,9-difluoro-3,7- 7,24 (br s, diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-2H,3H,4H- 114 501 2H), 6,22 ++++ pirano[3,2-c]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- (s, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,31-4,21 (m, 4H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 4H), 2,97-2,80 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,14- 2,10 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,33- 4,31 (m, 1H), 4,15- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,12 (m, etoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 115 468 1H ), ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,80-3,77 carboxamida (m, 1H), 3,76-3,74 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 3H), 3,38- 3,3,37 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,13-3,11 (m, 1H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,81 (br s, 2H), 1,12 (d, J = 8,4 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,32- 6,29 (m, 1H), 6,22 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- (d, J = 2,0 metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- Hz, 1H), 116 452 +++ ++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,14-4,08 2-carboxamida (m, 1H), 3,64-3,62 (m , 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 2 H), 3,30 (s, 3H), 3,13- 3,10 (m, 1H), 2,91- 2,71 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,66 (s, 1H), 7,75 (br s, 1H), 6,97 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,13- 6,09 (m, 1H), 5,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,32- 7-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,25 (m, metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 117 455 1H), 4,19- ++++ ++ benzopiran-3-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 4,13 (m, carboxamida 1H), 3,84- 3,81 (m, 1H), 3,64- 3,62 ( m, 1H), 3,49- 3,37 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,72 (br s , 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,40 (br s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,87-6,85 (m, 1H), 6,10-6,08 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,25- 4,22 (m, 6-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 4,12- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,10 (m 118 460 +++ ++ benzopiran-3-il]-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol- 1H), 3,77- 5-carboxamida 3,73 (m, 1H), 3,63- 3,61 (m, 1H), 3,49- 3,40 (m, 3H), 3,29 (s , 3H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,80-2,78 (m, 5H), 1,77 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54- 6,50 (m, 1H), 6,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,32-4,28 metoxipiperidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (m, 1H), 119 468 +++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,18 -4,15 carboxamida (m, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,23- 3,21 (m, 1H), 3,02- 2,98 (m, 1H) , 2,88-2,75 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,12- 2,08 (m, 1H), 2,08- 2,02 (m, 1H), 1,42- 1,32 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51- 6,48 (m, 1H), 6,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,28-4,26 metoxipiperidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 120 468 (m, 1H), ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,16 -4,13 carboxamida (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,95- 2,83 (m, 3H), 2,72- 2,65 (m, 2H) , 2,58 (s, 3H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,75-1,55 (br s, 2H), 1,33-1,30 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,12- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- 6,07 (m, metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 121 454 1H), 5,89 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (s, 1H), carboxamida 4,30-4,23 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,81 -3,73 (m, 2H), 3,49-3,48 (m, 1H), 3,30-3,28 (m, 6H), 2,85-2,81 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,26 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H ), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- 6,07 (m, metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 122 454 1H), 5,89 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (s, 1H), carboxamida 4,29-4,28 (m, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,81- 3,74 (m, 2H), 3,51-3,48 (m, 1H), 3,30-3,27 (m, 6H), 2,85-2,81 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,24 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 -7,20 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67- 3-amino-6-metil-N-[(3R)-7-[(1s,3S)-3- 6,65 (m, 123 aminociclobutil]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 409 ++++ ++ 1H), 4,33- 3-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,25 (m, 1H), 4,20- 4,17 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,86- 3,81 (m, 1H), 3,55- 3,52 (m, 1H), 3,49- 3,44 (m, 1H), 2,98- 2,89 (m, 2H), 2,58- 2,53 (s, 3H), 2,30- 2,20 (m, 2H), 2,18- 2,07 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 -6,76 (m, 1H), 6,69- 6,68 (s, 3-amino-6-metil-N-[(3R)-7-[(1r,3r)-3- 1H), 4,33- 124 aminociclobutil]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 409 4,25 (m, ++++ ++ 3-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,18- 4,16 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,86- 3,81 (m, 1H), 3,29 -3,21 (m, 1H), 2,95- 2,88 (m, 3H), 2,57- 2,55 (s, 3H), 2,54- 2,52 (m, 2H), 1,78- 1,76 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 H, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 7,02 (d, J 3-amino-6-metil-N-[(3R)-7-{3-oxa-9- = 8,0 Hz, azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il}-3,4-di-hidro-2H-1- 125 465 1H), 6,78 ++++ +++ benzopirano-3-il]tieno[2,3-b]piridina-2- (d, J = 8,0 carboxamida Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,33- 4,17 (m, 2H), 3,86- 3,75 (m, 6H), 2,99- 2,83 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,43 (br s, 1H), 1,87- 1,81 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 3-amino-N-[(3R)-6-ciano-7-{3,8- 6,29 (s, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- 1H), 4,30- 126 493 ++++ ++++ hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3- 4,25 (m, b]piridina-2-carboxamida 2H), 4,06- 4,01 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,33-3,28 (m, 2H), 2,96- 2,67 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 1,88- 1,87 (m, 2H), 1,67- 1,65 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (br s, 2H), 6,43 (s, 3-amino-N-[(3R)-6-ciano-5-fluoro-7-{9-oxa- 1H), 4,34- 3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-3,4-di-hidro- 4,28 (m, 127 509 ++++ +++ 2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 2H), 4,10- b]piridina-2-carboxamida 4,05 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,29- 3,26 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,04-2,94 (m, 3H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,58 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55- 6,53 (m, 1H), 6,35 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-4-amino-3- (d, J = 2,0 metoxipiperidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 128 468 Hz, 1H), ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,28 (br s, carboxamida 1H), 4,17- 4,13 (m, 1H), 3,86- 3,77 (m, 2H), 3,53- 3,50 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,89-2,83 (m, 3H), 2,67-2,55 (m, 6H), 2,38 -2,35 (m, 1H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,38-1,29 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55- 6,53 (m, 1H), 6,35 (d, J = 2,4 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-4-amino-3- Hz, 1H), metoxipiperidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 129 468 4,30-4,26 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 4,17-4,13 (m , 1H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,54-3,51 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,90- 2,84 (m, 3H), 2,66- 2,53 (m, 6H), 2,37- 2,32 (m, 1H), 1,79- 1,68 (m, 2H), 1,36- 1,32 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 6,32 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,24 7-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- (s, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- 4,16-4,11 130 453 +++ ++ hidronaftalen-2-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- (m, 1H), 6-carboxamida 3,65-3,63 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,14- 3,11 (m, 1H), 2,92- 2,79 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 3H), 1,79-1,73 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,09 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,37- 6,29 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin- 4,52 (dd, 131 1-il]-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-7-etil-7H- 435 J = 14,4, + + pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida 7,2 Hz, 2H), 4,33- 4,27 (m, 1H), 3,64- 3,63 (m, 1H), 3,54- 3,50 (m, 1H), 3,37- 3,33 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,15-3,13 (m, 1H), 2,95-2,79 (m, 5H), 2,01-1,86 (m, 2H), 1,48 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,77 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,34-6,32 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,33 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin- 4,16-4,12 132 1-il]-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-1-etil-1H- 434 (m, 1H), ++ + pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida 3,65-3,64 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,15- 3,12 (m, 1H), 2,95- 2,90 (m, 2H), 2,90- 2,81 (m, 2H), 2,2,78- 2,71 (m, 1H), 2,10- 2,01 (m, 1H), 1,92 (br s, 2H), 1,83-1,67 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,12- 4,04 (m, 6-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 3,64- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- 133 458 3,62 (m, +++ + hidronaftalen-2-il]-2-metiltieno[2,3- 1H), 3,53- d][1,3]tiazol-5-carboxamida 3,50 (m, 1H), 3,48- 3,32 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 6H), 2,72-2,68 (m, 1H), 1,96-1,94 (m , 1H), 1,85-1,65 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (br s, 2H), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 2H), 6,32 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 6,22 metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- (s, 1H), 134 468 ++ + hidronaftalen-2-il]-6-metoxitieno[2,3- 4,14-4,06 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,65- 3,63 ( m, 1H), 3,52- 3,47 (m, 1H), 3,42- 3,35 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,93-2,69 (m, 5H), 2,01- 1,91 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 6,23 metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- (s, 1H), 135 486 ++ + hidronaftalen-2-il]-5-fluoro-6-metoxitieno[2,3- 4,09-4,03 b]piridina-2-carboxamida (m, 4H), 3,65-3,63 (m, 1H), 3,53-3,52 ( m, 1H), 3,48-3,42 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,14- 3,11 (m, 1H), 2,92- 2,71 (m, 5H), 2,01- 1,95 (m, 1H), 1,85- 1,68 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,14 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,09 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- (s, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 136 470 4,14-4,08 + + hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,63-3,61 (m, 1H), 3,54-3,41 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,17- 3,12 (m, 1H), 3,95- 3,79 (m, 4H), 2,59- 2,52 (m, 4H), 2,00- 1,95 (m, 1H), 1,81- 1,69 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,14 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,09 3-amino-N-[(2R)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- (s, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 4,14-4,08 137 470 +++ + hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,63-3,61 (m, 1H), 3,54-3,41 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,17- 3,12 (m, 1H), 3,95- 3,79 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,57-2,51 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,53 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 2H), 4,33- N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin- 4,25 (m, 138 1-il]-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-7- 453 + + 1H), 3,65- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida 3,63 (m, 1H), 3,55- 3,45 (m, 1H), 3,42- 3,40 (m, 1H), 3,35- 3,32 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,98-2,80 (m, 4H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,13-1,85 (m, 2H), 1,72 (br s, 2H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,10 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,53 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, N-[(2R)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 2H), 4,33- metoxipirrolidin-1-il]-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 4,25 (m, 139 453 + + hidronaftalen-2-il]-7-etil-7H-pirrolo[2,3- 1H), 3,65- c]piridazina-3-carboxamida 3,63 (m, 1H), 3,55- 3,45 (m, 1H), 3,42- 3,40 (m, 1H), 3,35- 3,32 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,16-3,14 (m, 1H), 2,98-2,80 (m, 4H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,13-1,85 (m, 2H), 1,71 (br s, 2H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 5,91 (s, ciclopropoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 4,30- 140 480 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,26 (m, carboxamida 1H), 4,16- 4,12 (m, 1H ), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,45-3,37 (m, 3H), 3,15-3,13 (m, 1H), 2,89-2,82 (m, 3H), 2,59 (s , 3H), 1,80 (br s, 2H), 0,52-0,47 (m, 4 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,28 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- (br s, 1H), ciclobutoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 141 494 4,15-4,13 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- ( m, 1H), carboxamida 4,07-4,03 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,49- 3,46 (m, 1H), 3,37- 3,35 (m, 2H), 3,04 ( d, J = 8,0 Hz,, 1H), 2,89-2,82 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,18- 2,08 (m, 2H), 1,87- 1,40 (m, 6H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20- 7,16 (m , 3H), 6,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,72-3,70 142 etoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 467 (m, 1H), ++ + 6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3,64-3,61 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 4H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,05- 1,97 (m, 1H), 1,87- 1,67 (m , 3H), 1,12 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,30- 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4R)-3-amino-4- 6,28 (m, metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- 1H), 6,21 143 452 ++++ ++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (s, 1H), 2-carboxamida 4,12-4,09 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,35 3,25 (m, 6H), 2,86-2,68 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 1,98- 1,95 (m, 1H), 1,77- 1,71 (m , 1H), 1,57 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,30- 3-amino-N-[(2S)-6-[(3R,4S)-3-amino-4- 6,28 (m, metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- 144 452 1H), 6,21 +++ ++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (s, 1H), 2-carboxamida 4,12-4,09 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,35 3,25 (m, 6H), 2,86-2,68 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 1,98- 1,95 (m, 1H), 1,77- 1,57 (m , 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 5,94 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,28-4,24 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- (m, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 145 472 4,18-4,16 ++++ ++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,86-3,81 (m, 1H), 3,74 -3,73 (m, 1H), 3,50-3,47 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,28- 3,22 (m, 3H), 2,87- 2,83 (m, 2H), 2,75- 2,71 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,66 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 5,94 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- 4,29-4,26 metoxipirrolidin-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H- 146 472 (m, 1H), ++++ ++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,17-4,15 2-carboxamida (m, 1H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,74 -3,73 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,34-3,22 (m, 6H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,59 (s, 3H) , 1,66 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 6,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 7-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- 4,29-4,21 metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 147 455 (m, 1H), +++ ++ benzopiran-3-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 4,17-4,14 carboxamida (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,75- 3,73 (m, 1H), 3,51-3,46 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,27- 3,26 (m, 3H), 2,86- 2,82 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,75 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 6,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,29-4,21 7-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- (m, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 148 455 4,17-4,14 ++++ ++ benzopiran-3-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- (m, 1H), carboxamida 3,83-3,78 (m, 1H), 3,75-3,73 (m, 1H), 3,49-3,48 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,32- 3,27 (m, 1H), 3,27- 3,24 (m, 2H), 2,85- 2,82 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,70 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,39 (br s, 1H), 7,12 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,88 6-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- (s, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,26-4,22 149 460 ++++ ++ benzopiran-3-il]-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol- (m, 1H), 5-carboxamida 4,13-4,10 (m, 1H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,50-3,46 (m, 1H), 3,33-3,31 (m, 3H), 3,29-3,27 (m, 3H), 2,86-2,79 (m, 6H), 1,75 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,39 (br s, 1H), 7,12 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,87 6-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- (s, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,26-4,22 150 460 +++ ++ benzopiran-3-il]-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol- (m, 1H), 5-carboxamida 4,13-4,10 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,50-3,46 (m, 1H), 3,33-3,31 ( m, 3H), 3,29-3,27 (m, 3H), 2,83-2,79 (m, 6H), 1,60 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,87 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- 1H), 4,27- etoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 151 468 4,25 (m, ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2H), 4,13- carboxamida 4,11 (m, 1H), 3,85- 3,77 (m, 2H), 3,49- 3,42 (m , 3H), 3,38- 3,28 (m, 2H), 3,21- 3,18 (m, 1H), 2,85- 2,81 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,14-1,12 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,87 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- 1H), 4,26 etoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 152 468 (br s, 2H), ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,14-4,11 carboxamida (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 2H), 3,46-3,44 (m, 2H), 3,35-3,28 (m, 2H), 3,21-3,19 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,15- 1,12 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), N-[(3R)-7-[(4aS,7aR)-octa-hidropirrolo[3,4- 4,30-4,26 b]morfolin-6-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 153 466 (m, 1H), +++ ++ 3-il]-3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,15-4,13 carboxamida (m, 1H) ), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,49-3,37 (m, 3H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,15 -3,11 (m, 2H), 2,96-2,82 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,55- 2,50 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,90 (s, N-[(3R)-7-[(4aR,7aS)-octa-hidropirrolo[3,4- 1H), 4,30- b]morfolin-6-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 154 466 4,26 (m, +++ ++ 3-il]-3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,15- carboxamida 4,13 (m, 1H ), 3,97-3,95 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,49-3,37 (m, 3H), 3,15 -3,10 (m, 2H), 2,95-2,82 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,55- 2,51 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,22-8,41 (m, 2H), 7,52 (br d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,10- 7,26 (m, 2H), 6,74- 7,10 (m, 2H), 6,40- 3-amino-N-[(3R)-7-[(2S)-2- 6,73 (m, (metoximetil)piperazin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 6,33 155 468 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (s, 1H), carboxamida 6,20-6,30 (m, 1H), 4,27 (br d, J = 7,92 Hz, 1H), 4,10-4,21 (m, 1H), 3,61-3,97 (m, 3H), 3,27-3,43 (m, 1H), 3,02-3,22 (m, 4H), 2,65-3,01 (m, 5H), 2,56- 2,60 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,26-8,48 (m, 1H), 8,13-8,25 (m, 4H), 7,53 (br d, J = 7,62 Hz, 1H), 7,16-7,51 (m, 4H), 6,85-7,16 (m, 1H), 6,43-6,70 (m, 1H), 6,29-6,41 3-amino-N-[(3R)-7-[(2R)-2- (m, 1H), (metoximetil)piperazin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 156 468 4,29 (br s, +++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,04- carboxamida 4,24 (m, 2H), 3,76- 4,01 (m, 3H), 3,51- 3,75 (m, 2H), 3,28- 3,50 (m, 3H), 2,94- 3,21 (m, 6H), 2,79- 2,94 (m, 3H), 2,57- 2,74 (m, 5H), 2,43- 2,48 (m, 1H), 1,31- 1,46 (m, 1H). 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R)-3- 1H NMR (metoximetil)piperazin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 157 468 não ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- obtido. carboxamida 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S)-3- 1H NMR (metoximetil)piperazin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 158 468 não +++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- obtido. carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,65 (br s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,88 (br s, 2H), 6,28 3-amino-N-[(3R)-5,6-difluoro-7-(piperazin-1- (s, 1H), 159 il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4,6- 474 4,36-4,28 + + dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 1H ), 4,18-4,16 (m, 1H), 3,91-3,86 (m, 1H), 2,95-2,79 (m, 10H), 2,73 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,66 (br s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,88 (br s, 2H), 6,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3S)-5,6-difluoro-7-(piperazin-1- 4,35- 4,25 160 il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4,6- 474 ++++ ++ (m, 1H), dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,18-4,16 (m, 1H), 3,90-3,86 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 5H), 2,85-2,78 (m, 5H), 2,73 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10- 6,07 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,16-4,13 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 161 468 (m, 1H), ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,81 -3,77 carboxamida (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,25- 3,21 (m, 1H), 3,09- 3,05 (m, 1H) , 2,96-2,93 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,52- 2,41 (m, 1H), 1,53 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09- 6,07 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,15-4,12 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 162 468 (m, 1H), ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,82 -3,77 carboxamida (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,25- 3,21 (m, 1H), 3,09- 3,05 (m, 1H), 2,96- 2,93 (m, 1H), 2,85- 2,81 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,52-2,41 (m, 1H), 1,53 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H ), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10-6,07 (m, 1H), 5,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,29- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- 4,25 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 4,15- 163 468 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,12 (m, carboxamida 1H), 3,81- 3,76 (m, 1H), 3,51- 3,48 (m, 1H), 3,43- 3,40 (m, 2H), 3,39- 3,30 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,23-3,18 ( m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,19- 2,13 (m, 1H), 1,86 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H ), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10-6,07 (m, 1H), 5,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,30- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- 4,25 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 4,15- 164 468 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,12 (m, carboxamida 1H), 3,81- 3,76 (m, 1H), 3,51- 3,48 (m, 1H), 3,43- 3,39 (m, 2H), 3,35- 3,30 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,23-3,17 ( m, 1H), 3,00-2,96 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,18- 2,13 (m, 1H), 1,84 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)-octa-hidropirrolo[2,3- 5,95 (s, c]pirrol-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- 165 450 1H), 4,32- ++++ +++ il]-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,29 (m, carboxamida 1H), 4,16- 4,13 (m , 1H), 3,89- 3,85 (m, 1H), 3,77- 3,82 (m, 1H), 3,40- 3,32 (m, 1H), 3,05- 3,03 (m, 1H), 2,86- 2,64 (m, 7H), 2,59 (s, 3H), 2,04-2,02 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16- 6,13 (m, 1H), 5,95 N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)-octa-hidropirrolo[2,3- (d, J = 2,4 c]pirrol-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- Hz, 1H), 166 450 ++++ +++ il]-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,29-4,27 carboxamida (m, 1H), 4,16- 4,13 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,38-3,36 (m, 1H), 3,05-3,03 (m, 1H), 2,86-2,64 (m, 7H ), 2,59 (s, 3H), 2,08- 2,03 (m, 1H), 1,75- 1,72 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 300 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38- 6,12 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 2H), 5,94 (difluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (s, 1H), 167 474 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,28-4,26 carboxamida (m, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,44-3,25 (m, 3H), 3,03-3,00 (m, 1H), 2,90-2,86 (m, 2H), 2,72- 2,68 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,20 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,38- 6,12 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 2H), 5,93 (difluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (s, 1H), 168 474 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,28-4,26 carboxamida (m, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,44-3,27 (m, 3H), 3,03-3,00 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 2H), 2,72- 2,68 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,80 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 3-amino-N-[(3R)-5-fluoro-7-(piperazin-1-il)- 13,6 Hz, 169 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 426 ++ + 1H), 6,27- metilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxamida 6,13 (m, 3H), 4,35- 4,25 (m, 1H), 4,19- 4,17 (m, 1H), 3,93- 3,88 (m, 1H), 3,07- 2,91 (m, 4H), 2,89- 2,78 (m, 6H), 2,54 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,25 -6,20 (m, 3H), 6,05 3-amino-N-[(3R)-7-{3,8- (s, 1H), diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- 170 452 4,28 (br s, ++ + hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-6-metilfuro[2,3- 1H), 4,18- b]piridina-2-carboxamida 4,12 (m, 1H), 3,92- 3,90 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,32- 3,29 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,70-2,68 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,65 (s, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 3-amino-N-[(2S)-6-{3,8- 6,11 (br s, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-1,2,3,4-tetra- 171 432 2H), 4,18- + + hidronaftalen-2-il]-6-metilfuro[2,3-b]piridina-2- 4,05 (m, carboxamida 1H), 3,52- 3,51 (m, 2H ), 3,32-3,31 (m, 2H), 2,85-2,78 (m, 4H), 2,70-2,67 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,02- 1,90 (m, 1H), 1,85- 1,75 (m , 1H), 1,69- 1,66 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,36- 6,34 (m , 1H), 6,20 (br s, 2H), 4,33-4,27 (m, 1H), 4,26 (d, J 3-amino-N-[(3R)-7-{3,8- = 10,4 Hz, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,8-difluoro-3,4- 172 470 1H), 4,02- ++ + di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-6- 3,97 (m, metilfuro[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,39- 3,32 (s, 2H) , 3,09-3,06 (m, 2H), 2,93-2,86 (m, 2H), 2,84-2,78 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,34- 2,33 (m, 1H), 1,81- 1,78 (m, 2H), 1,65- 1,64 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 4H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33- 3-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 4,24 (m, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-2H,3H,4H- 173 451 1H), 4,22- +++ ++ pirano[2,3-b ]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- 4,19 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,98- 3,93 (m, 1H), 3,70- 3,66 (m, 1H), 3,47- 3,45 (m, 2H), 2,88- 2,76 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,51-2,42 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,66 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,00 (br s, 2H), 6,20 (d, J = 12,8 Hz, 1H ), 4,35-4,33 (m, 2H), 4,08-4,03 7-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- (m, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-8-ciano-5-fluoro-3,4-di- 3,83-3,79 174 498 ++ + hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-3-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]pirazina-6-carboxamida 3,71-3,64 (m, 2H), 3,47-3,46 (m, 1H), 3,40-3,37 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,24- 3,22 (m, 1H), 2,90- 2,84 (m, 1H), 2,76- 2,70 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,75 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 6,18 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,34- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,31 (m, metoxipirrolidin-1-il]-8-ciano-5-fluoro-3,4-di- 2H), 4,06- 175 497 +++ + hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 4,01 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,82- 3,80 (m, 1H) 3,70- 3,64 (m , 2H), 3,47- 3,37 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,24-3,21 (m, 1H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,59 (s , 3H), 1,78 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,66 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,99 (br s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,32- 4,24 (m, 2H), 3,95- 7-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,90 (m, metoxipirrolidin-1-il]-6-ciano-3,4-di-hidro-2H- 1H), 3,80- 176 480 ++++ +++ 1-benzopiran-3-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 3,76 (m, 6-carboxamida 1H), 3,66- 3,63 (m, 2H), 3,46- 3,45 (m, 1H), 3,37- 3,34 (m , 1H), 3,32 (s, 3H), 3,19-3,16 (m, 1H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,78 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (br s 1H), 7,33-7,31 (m, 2H), 7,22 (br s, 2H), 6,10 (s, 2H), 4,32-4,22 (m, 2H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,92-3,88 metoxipirrolidin-1-il]-6-ciano-3,4-di-hidro-2H- 177 479 (m, 1H), ++++ +++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,79-3,76 2-carboxamida (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 2H), 3,45 (s, 1H), 3,37 -3,33 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,18-3,16 (m, 1H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,77 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 -7,13 (m, 3H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,14-4,08 (m, 1H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,73-3,71 metoxipirrolidin-1-il]-5-ciano-1,2,3,4-tetra- 178 477 (m, 1H), ++++ ++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,65-3,64 2-carboxamida (m, 1H), 3,46-3,45 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,22- 3,20 (m, 1H), 3,05- 2,97 (m, 1H), 2,88 -2,84 (m, 2H), 2,78- 2,68 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,85-1,74 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,32-4,27 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- (m, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-2H,3H,4H-pirano[3,2- 179 455 4,25-4,19 ++++ c]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 3,91-3,86 (m, 1H), 3,61- 3,55 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,11- 3,08 (m, 1H), 2,85- 2,81 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,74-1,71 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,32-4,23 (m, 1H), 4,22-4,20 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,91-3,89 etoxipirrolidin-1-il]-2H,3H,4H-pirano[3,2- (m, 1H), 180 469 ++++ c]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,71- 3,69 carboxamida (m, 1H), (s, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,49- 3,32 (m, 1H), 3,31- 3,27 (m, 1H) ), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,74- 1,69 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,66 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (br s, 2H ), 6,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,32-4,28 metoxipirrolidin-1-il]-2H,3H,4H-pirano[2,3- (m, 1H), 181 456 ++ + b]piridin-3-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 4,24-4,21 carboxamida (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,32-3,29 (m, 4H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,77 (brs, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,66 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (br, 2H) , 6,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32- 4,26 (m, 1H), 4,24- 4,21 (m, 7-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 4,00- etoxipirrolidin-1-il]-2H,3H,4H-pirano[2,3- 3,95 (m, 182 470 ++ + b]piridin-3-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 1H), 3,72- carboxamida 3,70 (m, 1H), 3,61 -3,57 (m, 1H), 3,54- 3,52 (m, 2H), 3,51- 3,41 (m, 2H), 3,29- 3,26 (m, 1H), 3,10- 3,08 (m, 1H), 2,85- 2,83 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,79 (brs, 2H), 1,15- 1,08 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16- 7,12 (m , 3H), 4,15- 4,12 (m, 1H), 3,80- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,77 (m, metoxipirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- 1H), 3,66- 183 471 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,58 (m, 2-carboxamida 2H), 3,48- 3,45 (m, 1H), 3,40- 3,39 (m, 1H), 3,32 -3,26 (m, 4H), 2,84- 2,66 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,74 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52- N-[(3R)-7-[(4aR,7aS)-octa-hidropirrolo[3,4- 6,49 (m, b]morfolin-4-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 184 466 1H), 6,29 ++++ +++ 3-il]-3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (s, 1H), carboxamida 4,29 (br s, 1H), 4,17- 4,14 (m, 1H) , 3,97-3,90 (m, 3H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,56-3,53 (m, 1H), 3,22-3,11 (m, 2H), 2,90-2,73 (m, 5H), 2,59 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,51- N-[(3R)-7-[(4aS,7aR)-octa-hidropirrolo[3,4- 6,49 (m, b]morfolin-4-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 185 466 1H), 6,30 ++++ +++ 3-il]-3- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (s, 1H), carboxamida 4,31-4,27 (br s, 1H), 4,17-4,15 (m, 1H), 3,97-3,91 (m, 2H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,59-3,54 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 2H), 2,91-2,78 (m, 5H), 2,59 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,17 (br s, 2H), 4,16- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,11 (m, metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 186 454 1H), 3,69- + hidroquinazolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 3,62 (m, b]piridina-2-carboxamida 2H), 3,53- 3,43 (m, 3H), 3,29- 3,27 (m, 4H), 2,84- 2,73 ( m, 3H), 2,68- 2,59 (m, 4H), 2,01- 1,98 (m, 1H), 1,90- 1,80 (m, 1H), 1,73 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,17 (br s, 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 2H), 4,15- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 4,11 (m, 187 454 ++ hidroquinazolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 1H), 3,69- b]piridina-2-carboxamida 3,62 (m, 2H), 3,54- 3,43 (m, 3H), 3,29- 3,27 (m, 4H), 2,84- 2,73 ( m, 3H), 2,68- 2,59 (m, 4H), 2,01- 1,98 (m, 1H), 1,90- 1,73 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,11- N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin- 4,03 (m, 1-il]-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]- 188 434 1H), 3,64- ++ + 5H,6H,6aH,7H,7aH-ciclopropa[c]1,8- 3,62 (m, naftiridina-2-carboxamida 1H), 3,53- 3,49 (m , 1H), 3,41- 3,35 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,92-2,79 (m, 3H), 2,67-2,64 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,82-1,64 (m, 4H), 0,97-0,93 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,53 (s, 1H), 6,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,11- (6aS, 7aR)-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,03 (m, metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- 189 434 1H), 3,65- ++ + hidronaftalen-2-il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- 3,63 (m, ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2-carboxamida 1H), 3,52- 3,49 (m , 1H), 3,42- 3,34 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 4H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 4H), 1,74-1,64 (m, 4H), 0,96-0,91 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,53 (s, 1H), 6,31 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,23 (s, (6aR, 7aS)-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 4,11- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- 4,03 (m, 190 434 + + hidronaftalen-2-il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- 1H), 3,65- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2-carboxamida 3,63 (m, 1H), 3,52- 3,49 (m, 1H), 3,42- 3,34 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 4H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,04 -1,93 (m, 4H), 1,74-1,64 (m, 4H), 0,96-0,92 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,10 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,55 (s, 1 H), 6,42 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,36 (br s, 1 H), 4,13- 4,07 (m, (6aS, 7aR)-N-[(2S)-6-{3,8- 1H), 3,48- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- 191 448 3,46 (m, + + tetra-hidronaftalen-2-il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- 2H), 3,39- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2-carboxamida 3,37 (m, 4H), 2,94- 2,89 (m, 1H), 2,82- 2,76 (m, 2H), 2,73- 2,68 (m, 2H), 2,50- 2,35 (m, 1H), 1,98- 1,95 (m, 2H), 1,76- 1,62 (m, 6H), 0,96- 0,91 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,55 (s, 1 H), 6,42 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,36 (br s, 1 H), 4,13- 4,07 (m, 1H), 3,48- (6aR,7aS)-N-[(2S)-6-{3,8- 3,46 (m, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- 192 448 2H), 3,39- +++ +++ tetra-hidronaftalen-2-il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- 3,37 (m, ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2-carboxamida 2H), 3,33- 3,20 (m, 2H), 2,94- 2,89 (m, 1H), 2,82- 2,76 (m, 2H), 2,73- 2,68 (m, 2H), 2,50- 2,35 (m, 1H), 1,98- 1,95 (m, 2H), 1,76- 1,62 (m , 6H), 0,97- 0,91 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,54 (s, 1 H), 6,42 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 6,36 (br s, 1 H), 4,13- 4,07 (m, 1H), 3,48- (6aS, 7aR)-N-[(2R)-6-{3,8- 3,43 (m, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- 193 448 2H), 3,41- ++ + tetra-hidronaftalen-2-il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- 3,38 (m, ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2-carboxamida 2H), 3,34- 3,32 (m, 2H), 2,94- 2,89 (m, 1H), 2,81- 2,75 (m, 2H), 2,71- 2,64 (m, 2H), 2,50- 2,33 (m, 1H), 1,98- 1,92 (m, 2H), 1,74- 1,66 (m, 6H), 0,97- 0,90 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,55 (s, 1 H), 6,42 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 6,37 (br s, 1 H), 4,13- 4,07 (m, 1H), 3,48- (6aR,7aS)-N-[(2R)-6-{3,8- 3,46 (m, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- 194 448 2H), 3,39- ++ ++ tetra-hidronaftalen-2-il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- 3,37 (m, ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2-carboxamida 2H), 3,33- 3,20 (m, 2H), 2,94- 2,89 (m, 1H), 2,82- 2,76 (m, 2H), 2,73- 2,68 (m, 2H), 2,50- 2,35 (m, 1H), 1,98- 1,93 (m, 2H), 1,76- 1,63 (m , 6H), 0,96- 0,90 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,28 (s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,56 (br s, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,45-3,43 (6aS, 7aR)-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- (m, 2H), diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- 195 473 3,38-3,37 ++++ +++ tetra-hidronaftalen-2-il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- (m, 2H), ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2-carboxamida 3,26-3,23 (m, 2H), 3,03-2,88 (m, 5H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,05-2,03 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,28 (s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,56 (br s, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3,45-3,43 (m, 2H), (6aR,7aS)-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- 3,38-3,37 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- 196 473 (m, 2H), + + tetra-hidronaftalen-2-il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- 3,26-3,23 ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2-carboxamida (m, 2H), 3,03-2,88 (m, 5H), 2,68 (br s, 1H), 2,57- 2,51 (m, 1H), 2,07- 2,03 (m, 1H), 1,98- 1,90 (m, 3H), 1,81- 1,72 (m, 2H), 1,66- 1,64 (m, 2H), 0,95- 0,91 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,79 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,57 (br s, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,45-3,43 (6aS, 7aR)-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8- (m, 2H), diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- 197 473 3,38-3,37 + + tetra-hidronaftalen-2-il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- (m, 2H), ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2-carboxamida 3,26-3,23 (m, 2H), 3,03-2,88 (m, 5H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,05-2,03 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 3H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 2H), 0,95-0,85 (m , 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,28 (s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,56 (br s, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,46-3,43 (6aR,7aS)-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8- (m, 2H), diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- 198 473 3,39-3,37 ++ ++ tetra-hidronaftalen-2-il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- (m, 2H), ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2-carboxamida 3,27-3,24 (m, 2H), 3,05-2,89 (m, 5H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,05-2,03 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,79-1,76 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,66 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,99 (br s, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,32-4,24 (m, 2H), 4,04-3,99 (m, 1H), 7-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,81-3,78 metoxipirrolidin-1-il]-6-ciano-5-fluoro-3,4-di- 199 498 (m, 1H), ++++ +++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-3-metiltieno[2,3- 3,65 (br s, b]pirazina-6-carboxamida 2H), 3,47 (s, 1H), 3,40-3,37 (m, 1H), 3,33 ( s, 3H), 3,23- 3,20 (m, 1H), 2,95- 2,91 (m, 1H), 2,79- 2,73 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,90-1,79 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,33- 4,24 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 2H), 4,02- metoxipirrolidin-1-il]-6-ciano-5-fluoro-3,4-di- 3,99 (m, 200 497 ++++ +++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 1H), 3,81- b]piridina-2-carboxamida 3,78 (m, 1H), 3,66- 3,64 (m, 2H), 3,48- 3,37 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,23-3,21 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,87- 1,75 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,13-4,08 (m, 1H), 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,83-3,79 metoxipirrolidin-1-il]-7-ciano-1,2,3,4-tetra- 201 477 (m, 1H), ++++ ++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,70-3,66 2-carboxamida (m, 2H), 3,47- 3,46 (m, 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,19- 3,17 (m, 1H), 2,91- 2,82 (m, 3H), 2,72- 2,66 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 8,4 Hz, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 5,90 (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H- 202 482 (s, 1H), ++++ ++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,31-4,24 2-carboxamida (m, 1H), 4,15- 4,13 (m, 1H), 3,79-3,70 (m, 3H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 3H), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 3H ), 2,59 (s, 3H), 1,69 (br s, 2H), 1,13-1,08 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (br s, 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,08 (m, metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 3,62- 203 471 +++ + hidroquinolin-6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- 3,59 (m, b]piridina-2-carboxamida 2H), 3,48- 3,43 (m, 2H), 3,36- 3,35 ( m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,01- 1,99 (m, 1H), 1,90- 1,80 ( m, 1H), 1,70 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 3-amino-5-fluoro-6-metil-N-[(6S)-2-(piperazin- (br s, 2H), 204 1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- 441 6,59 (d, J ++++ ++ b]piridina-2-carboxamida = 8,8 Hz, 1H), 4,15- 4,11 (m, 1H), 3,34- 3,31 (m, 4H), 2,84- 2,68 (m, 8H), 2,56 (s, 3H), 2,07-1,98 (m, 1H), 1,90-1,85 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 3-amino-6-metil-N-[(6S,8S)-8-metil-2- 2H), 6,59 205 (piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 437 ++ + (d, J = 8,0 il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Hz, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 4H), 2,84- 2,73 (m, 7H), 2,60 (s, 3H), 2,17- 2,11 (m, 1H), 1,64- 1,55 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 3-amino-6-metil-N-[(6R,8S)-8-metil-2- 2H), 6,59 206 (piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 437 +++ + (d, J = 8,0 il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Hz, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 3,34-3,32 (m, 4H), 2,93- 2,65 (m, 7H), 2,59 (s, 3H), 2,09- 2,02 (m, 1H), 1,79- 1,76 (m, 1H), 1,34 (d, J = 4,4 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 3-amino-6-metil-N-[(6S,8R)-8-metil-2- 2H), 6,59 207 (piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 437 ++ + (d, J = 8,0 il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Hz, 1H), 4,32 (br s, 1H), 3,34- 3,32 (m, 4H), 2,92- 2,69 (m, 7H), 2,59 (s, 3H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,79-1,76 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 3-amino-6-metil-N-[(6R,8R)-8-metil-2- 2H), 6,58 208 (piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 437 ++++ ++ (d, J = 8,8 il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida Hz, 1H), 4,17-4,14 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 4H), 2,86- 2,72 (m, 7H), 2,59 (s, 3H), 2,13- 2,11 (m, 1H), 1,63- 1,54 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,4 3-amino-6-metil-N-[(3R)-7-{3-oxa-7,9- Hz, 1H), diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-il}-3,4-di-hidro-2H- 209 466 6,27 (s, ++++ ++++ 1-benzopirano-3-il]tieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,33- carboxamida 4,29 (m, 1H), 4,17- 4,13 (m, 1H ), 4,02-3,98 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 3H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,02-2,98 (m, 4H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,59 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 -7,16 (m, 3H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-4-amino-3- 3,59-3,55 metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 1H), 210 467 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,47-3,44 2-carboxamida (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,20-3,17 (s, 3H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 4H), 2,61-2,58 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 1H) , 1,89-1,82 (m, 1H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,25 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 -7,16 (m, 3H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-4-amino-3- 3,58-3,54 metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 1H), 211 467 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,49-3,46 2-carboxamida (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,20-3,16 (s, 3H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,81-2,67 (m, 4H), 2,59-2,55 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 1H) , 1,89-1,86 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,25 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12- 6,10 (m, 1H), 5,93 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (s, 1H), (metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 212 468 4,30-4,26 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 4,15-4,12 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,16- 3,11 (m, 2H), 2,99- 2,96 (m, 1H), 2,89- 2,81 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,86 (br s, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-acetamido-4- 6,16-6,13 metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (m, 1H), 213 496 +++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 5,96 (s, carboxamida 1H), 4,27 (br s, 2H), 4,16-4,13 (m, 1H), 3,92-3,77 (m, 2H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,16- 3,14 (m, 1H), 3,05- 3,02 (m, 1H), 2,90- 2,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,82 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,83 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R)-4-amino-3,3- 1H), 4,28- dimetilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,26 (m, 214 452 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,15- carboxamida 1,13 (m, 1H) ), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 3H), 2,54 (s , 3H), 1,55 (br s , 2H), 1,05 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,85 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S)-4-amino-3,3- 1H), 4,28- dimetilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 215 452 4,26 (m, ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,14- carboxamida 4,12 (m, 1H), 3,80- 3,75 (m, 1H), 3,39- 3,32 (m, 1H), 3,09- 3,01 (m, 2H), 2,94- 2,91 (m, 1H), 2,88- 2,76 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,55 (br s, 2H), 1,05 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 -7,16 (m, N-[(6S)-2-[(3aS,6aS)-octa-hidropirrolo[2,3- 3H), 6,27 c]pirrol-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- (d, J = 8,4 216 449 ++++ ++ amino- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- Hz, 1H), carboxamida 4,16-4,12 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,90-2,63 (m, 9H), 2,58 (s, 3H), 2,05- 1,98 (m, 2H), 1,90- 1,69 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 N-[(6S)-2-[(3aR,6aR)-octa-hidropirrolo[2,3- -7,16 (m, c]pirrol-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- 3H), 6,27 217 449 ++++ +++ amino- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (d, J = 8,8 carboxamida Hz, 1H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,50-3,36 (m, 3H), 2,90-2,63 (m, 9H), 2,59 (s , 3H), 2,05- 1,99 (m, 2H), 1,88- 1,71 (m, 2H). (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (br s, 2H N-[(6S)-2-[(3aS,6aS)-octa-hidropirrolo[2,3- ), 6,27 (d, c]pirrol-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- 218 463 J = 8,4 +++ ++ amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- Hz, 1H), carboxamida 4,14-4,13 (m, 2H), 3,51-3,32 (m, 3H), 2,90-2,63 (m, 12H), 2,51 (s, 3H), 2,03- 1,98 (m, 2H), 1,87- 1,69 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (br s, 2H ), 6,26 (d, N-[(6S)-2-[(3aR,6aR)-octa-hidropirrolo[2,3- J = 8,4 c]pirrol-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- 219 463 Hz, 1H), ++++ +++ amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,14-4,12 carboxamida (m, 2H), 3,50-3,41 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 2H), 2,91-2,62 (m, 12H), 2,51 (s, 3H), 2,05- 1,99 (m, 2H), 1,90- 1,69 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 5,99 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,81 N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)-octa-hidropirrolo[2,3- (s, 1H), c]pirrol-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 4,31-4,24 220 468 ++++ +++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,18-4,15 (m, 1H), 3,89-3,81 (m, 2H), 3,43 -3,41 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,88-2,63 (m, 7H), 2,59 (s, 3H), 2,05- 2,01 (m, 1H), 1,76- 1,71 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,01-5,98 (m, 1H), 5,82 (s, N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)-octa-hidropirrolo[2,3- 1H), 4,31- c]pirrol-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 221 468 4,24 (m, ++++ ++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 1H), 4,18- b]piridina-2-carboxamida 4,16 (m, 1H), 3,91- 3,82 (m, 2H), 3,39- 3,35 ( m, 1H), 3,11- 3,05 (m, 1H), 2,88- 2,64 (m, 7H), 2,60 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,60 (br s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,87 (br s, 2H), 5,99 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 5,81 ( s, 1H), 4,30-4,26 N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)-octa-hidropirrolo[2,3- (m, 1H), c]pirrol-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 222 482 4,17-4,15 ++++ +++ benzopiran-3-il]-3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 3,91-3,81 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,88-2,63 (m, 10H), 2,57 (s, 3H), 2,08- 1,99 (m, 1H), 1,78- 1,70 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,61 (br s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,87 (br s, 2H), 5,99 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,81 ( s, 1H), 4,29-4,25 N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)-octa-hidropirrolo[2,3- (m, 1H), c]pirrol-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 223 482 4,17-4,15 ++++ +++ benzopiran-3-il]-3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 3,90-3,81 (m, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,88-2,64 (m, 10H), 2,55 (s, 3H), 2,06- 2,01 (m, 1H), 1,78- 1,70 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,28- 4,26 (m, 1H), 4,14- 4,12 (m, N-[(3R)-7-[(3aR,7aS)-octa-hidro-1H- 1H), 3,80- pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 224 464 3,75 (m, ++++ +++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 1H), 3,60- b]piridina-2-carboxamida 3,55 (m, 1H), 3,28- 3,23 (m, 1H), 3,14- 3,06 (m, 2H), 2,83- 2,80 (m, 2H), 2,71- 2,66 (m, 1H), 2,58- 2,54 (m, 4H), 2,34- 2,28 (m, 1H), 2,25- 2,19 (m, 1H), 2,17- 2,07 (m, 1H), 1,85- 1,75 (m, 2H) , 1,61-1,58 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,28- 4,25 (m, 1H), 4,14- N-[(3R)-7-[(3aS,7aR)-octa-hidro-1H- 4,12 (m, pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 225 464 1H) ), ++++ ++++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 3,80-3,75 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 2H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 4H), 2,32-2,28 (m, 1H), 2,25-2,07 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,54 (br s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 3H), 6,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,31-4,28 (m, 1H), 4,16-4,12 N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)-octa-hidropirrolo[2,3- (m, 1H), c]pirrol-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- 226 464 3,89-3,82 ++++ +++ il]-3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 3,80-3,77 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H) , 3,08-3,02 (m, 1H), 2,90-2,77 (m, 8H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,51 (m, 3H), 2,06- 2,00 (m, 1H), 1,78- 1,69 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,55 (br s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 3H), 6,18-6,15 (m, 1H), 5,99-5,98 ( m, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 4,16-4,13 N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)-octa-hidropirrolo[2,3- (m, 1H), c]pirrol-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- 227 464 4,02-3,97 ++++ +++ il]-3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 3,83-3,80 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,99-2,81 (m, 6H), 2,73-2,70 (m, 3H), 2,51 (m, 3H), 2,09- 2,02 (m, 1H), 1,86- 1,79 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 6,49 (d, J = 11,6 Hz, (6aS, 7aR)-N-[(3R)-8-ciano-7-{3,8- 1H), 4,35- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- 4,31 (m, 228 hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- 475 ++ ++ 2H), 4,15- 5H,6H,6aH,7H,7aH-ciclopropa[c]1,8- 4,10 (m, naftiridina-2-carboxamida 1H), 3,45- 3,42 (m, 2H), 3,39- 3,27 ( m, 4H), 2,98- 2,88 (m, 3H), 2,75- 2,69 (m, 1H), 1,99- 1,85 (m, 3H), 1,77- 1,64 (m, 2H), 0,96- 0,90 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 6,49 (d, J = 12,0 Hz, (6aR,7aS)-N-[(3R)-8-ciano-7-{3,8- 1H), 4,35- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- 4,30 (m, 229 hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- 475 ++ + 2H), 4,15- 5H,6H,6aH,7H,7aH-ciclopropa[c]1,8- 4,10 (m, naftiridina-2-carboxamida 1H), 3,44- 3,42 (m, 2H), 3,38- 3,26 ( m, 4H), 2,97- 2,88 (m, 3H), 2,74- 2,68 (m, 1H), 1,98- 1,87 (m, 3H), 1,76- 1,64 (m, 2H), 0,96- 0,90 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,73 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,88 (br s, 2H), 6,48 (d, J = 11,6 Hz, 1H ), 4,39-4,32 3-amino-N-[(3R)-8-ciano-7-{3,8- (m, 2H), diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- 230 507 4,11-4,06 ++++ ++ hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-4,6- (m, 1H), dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3,46-3,44 (m, 2H), 3,31-3,27 (m, 5H), 2,94-2,88 (m, 3H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,92- 1,85 (m, 2H), 1,68- 1,65 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,31- 4,22 (m, 1H), 4,15- N-[(3R)-7-[(3aR, 6R,7aR)-6-amino-octa-hidro- 4,12 (m, 1H-indol-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- 1H), 3,89- 231 478 ++++ ++++ il]-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,87 (m, carboxamida 1H), 3,81- 3,76 (m, 1H), 3,32- 3,25 (m, 1H), 3,13- 3,11 (m, 1H), 2,95- 2,89 (m, 1H) , 2,85-2,77 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,22- 2,19 (m, 1H), 2,03- 1,95 (m, 1H), 1,90- 1,55 (m, 6H), 1,50- 1,36 (m, 2H), 1,26- 1,18 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,31- N-[(3R)-7-[(3aR,6S,7aR)-6-amino-octa-hidro- 4,23 (m, 1H-indol-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- 1H), 4,15- 232 478 ++++ +++ il]-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,12 (m, carboxamida 1H), 3,91- 3,68 (m, 2H), 3,22- 3,17 (m, 2H), 2,84- 2,82 (m, 2H), 2,68- 2,59 (m, 4H), 2,30- 2,17 (m, 1H) , 2,09-1,94 (m, 2H), 1,86-1,67 (m, 3H), 1,60-1,53 (m, 1H), 1,21-1,16 (m, 1H), 0,84-0,74 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,31- 4,23 (m, N-[(3R)-7-[(3aS,6R,7aS)-6-amino-octa-hidro- 1H), 4,15- 1H-indol-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- 4,12 (m, 233 478 ++++ ++++ il]-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 3,91- carboxamida 3,68 (m, 2H), 3,22- 3,17 (m, 2H), 2,84- 2,82 (m, 2H), 2,68- 2,59 (m, 4H), 2,30- 2,17 (m, 1H), 2,12- 2,08 (m, 1H), 2,04- 1,96 (m, 1H), 1,89- 1,67 (m, 4H), 1,60- 1,56 (m, 1H), 1,24- 1,19 (m, 1H), 0,87- 0,77 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,31- 4,22 (m, 1H), 4,16- N-[(3R)-7-[(3aS,6S,7aS)-6-amino-octa-hidro- 4,12 (m, 1H-indol-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- 234 478 1H), 3,89- ++++ +++ il]-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,87 (m, carboxamida 1H), 3,81- 3,76 (m, 1H), 3,32- 3,25 (m, 1H), 3,13- 3,11 (m, 1H), 2,93- 2,88 (m, 1H), 2,84- 2,78 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,22-2,19 (m, 1H), 2,03-1,96 (m, 1H), 1,90-1,55 (m, 5H), 1,51-1,37 (m, 2H), 1,24-1,18 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,92 (s, N-[(3R)-7-[(3aS,7aR)-octa-hidro-1H- 1H), 4,27 pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 235 464 (br s, 1H), ++++ +++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 4,14-4,12 b]piridina-2-carboxamida (m , 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,94-2,75 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,43- 2,33 (m, 1H), 2,25- 2,16 (m, 2H), 1,90- 1,82 (m, 2H), 1,19- 1,10 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), N-[(3R)-7-[(3aR,7aS)-octa-hidro-1H- 5,92 (s, pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 236 464 1H), 4,27 ++++ +++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- (br s, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,14-4,12 (m , 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,93-2,80 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,41- 2,15 (m, 3H), 1,93- 1,81 (m, 2H), 1,18- 1,09 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 8,4, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,27- 4,25 (m, 1H), 4,16- N-[(3R)-7-[(4aR,7aR)-4,4-difluoro-octa-hidro- 4,13 (m, 1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 237 500 1H) , ++++ ++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 3,82-3,77 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 2H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,97-2,90 (m, 1H), 2,86-2,82 ( m, 2H), 2,79-2,74 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,40- 2,25 (m, 1H), 2,06- 1,81 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,28- 4,26 (m, N-[(3R)-7-[(4aS,7aS)-4,4-difluoro-octa-hidro- 1H), 4,16- 1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,14 (m, 238 500 ++++ ++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 1H), 3,81- b]piridina-2-carboxamida 3,76 (m, 1H), 3,45- 3,40 (m, 2H), 3,39- 3,28 (m, 1H), 3,11- 3,08 (m, 1H), 2,97- 2,90 (m, 1H), 2,86- 2,80 (m, 2H), 2,78- 2,72 (m, 1H), 2,67- 2,64 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,08-1,87 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19- 7,16 (m , 3H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,69-3,65 metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 1H), 239 467 ++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,48-3,46 2-carboxamida (m, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 3H), 3,19-3,17 (m, 2H), 2,81-2,67 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01- 1,98 (m, 1H), 1,89- 1,79 (m , 1H), 1,68 (br s, 2H), 1,17 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19- 7,16 (m , 3H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- 3,68-3,64 metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 1H), 240 467 ++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,48-3,46 2-carboxamida (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 3H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,81-2,67 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01- 1,98 (m, 1H), 1,95- 1,88 (m , 1H), 1,73 (br s, 2H), 1,17 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (br s, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,34-4,25 (m, 2H), 3-amino-N-[(3R)-6-ciano-7-{3,8- 4,06-4,01 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- 241 507 (m, 1H), ++++ ++++ hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-4,6- 3,48-3,46 dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 2H), 3,35-3,28 (m, 5H), 2,96-2,88 (m, 3H), 2,82-2,76 (m, 1H) , 2,73 (s, 3H), 1,90- 1,85 (m, 2H), 1,68- 1,67 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 6,36-6,30 N-[(3R)-7-[(4aR,7aR)-octa-hidro-1H- (m, 1H), pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,32-4,28 242 464 ++++ +++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,16-4,11 (m, 2H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,28-3,10 (m, 2H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,88-2,75 (m, 4H), 2,64-2,55 (m, 4H), 2,27-2,07 (m, 1H ), 1,78-1,60 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,59-6,51 N-[(3R)-7-[(4aS,7aS)-octa-hidro-1H- (m, 1H), pirrolo[3,4-b]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 6,37-6,30 243 464 ++++ ++++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,36-4,14 (m, 3H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,32- 2,95 (m, 3H), 2,88-2,68 (m, 4H), 2,63-2,51 (m, 4H), 2,30-2,03 (m, 1H), 1,77-1,60 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(2R,5R)-5-amino-2- 1H), 4,47- (trifluorometil)piperidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 244 506 4,38 (m, ++++ ++++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2H), 4,27- carboxamida 4,25 (m, 1H), 3,96- 3,91 (m, 1H), 3,62- 3,60 (m , 1H), 3,03- 2,84 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,15-2,12 (m, 1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(2S,5S)-5-amino-2- 1H), 4,96- (trifluorometil)piperidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 245 506 4,40 (m, ++++ +++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2H), 4,27- carboxamida 4,24 (m, 1H), 3,97- 3,92 (m, 1H), 3,63- 3,60 (m , 1H), 3,03- 2,81 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,15-2,12 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,48- 4,46 (m, 2H), 4,27- 3-amino-N-[(3R)-7-[(2R,5S)-5-amino-2- 4,25 (m, (trifluorometil)piperidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 246 506 1H), 3,97- ++++ ++++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,93 (m, carboxamida 1H), 3,45- 3,37 (m , 2H), 3,18 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,33- 2,26 (m, 1H), 2,06- 1,99 (m, 1H), 1,92- 1,89 (m, 1H), 1,67- 1,62 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,52- 4,45 (m, 2H), 4,28- 3-amino-N-[(3R)-7-[(2S,5R)-5-amino-2- 4,25 (m, (trifluorometil)piperidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 247 506 1H), 3,96- ++++ +++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,91 (m, carboxamida 1H), 3,50- 3,38 (m , 2H), 3,28- 3,24 (m, 1H), 3,04- 2,99 (m, 1H), 2,91- 2,85 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,98-1,91 (m, 1H), 1,74-1,66 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20- 6,18 (m, 1H), 6,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), N-[(3R)-7-[(3aS)-3a-amino-octa- 4,16-4,13 hidrociclopenta[c]pirrol-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 248 464 (m , 1H), ++++ ++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 3,82-3,77 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,17-3,15 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,86 -2,83 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,42- 2,41 (m, 1H), 2,02- 1,98 (m, 1H), 1,82- 1,68 (m, 5H), 1,50- 1,45 (m, 1H) .
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22- 6,19 (m, 1H), 6,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,30-4,27 N-[(3R)-7-[(3aR)-3a-amino-octa- (m, 1H), hidrociclopenta[c]pirrol-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 249 464 4,16-4,13 ++++ +++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- (m , 1H), b]piridina-2-carboxamida 3,82-3,77 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 2H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,86-2,83 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,50- 2,44 (m, 1H), 1,99- 1,98 (m, 1H), 1,86- 1,68 (m, 4H), 1,46- 1,45 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 5,94-5,91 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,27- 4,21 (m, 1H), 4,17- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,14 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5-fluoro-3,4-di- 250 486 1H), 3,85- ++++ ++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 3,80 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,59- 3,55 ( m, 2H), 3,40- 3,20 (m, 6H), 3,09- 3,05 (m, 1H), 2,97- 2,94 (m, 1H), 2,83- 2,81 (m, 1H), 2,75- 2,68 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,43-2,41 (m, 1H), 1,90 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 5,95-5,91 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,28- 4,21 (m, 1H), 4,17- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,14 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5-fluoro-3,4-di- 251 486 1H), 3,85- ++++ +++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 3,81 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,59- 3,55 (m, 2H), 3,41- 3,21 (m, 6H), 3,10- 3,05 (m, 1H), 2,98- 2,95 (m, 1H), 2,83- 2,82 (m, 1H), 2,75- 2,69 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,11 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,19 (s, 3-amino-N-[(2S)-6-[(3R,4R)-3-amino-4- 1H), 4,13- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- 4,07 (m, 252 466 +++ ++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 1H), 3,60 2-carboxamida -3,54 (m, 2H), 3,41- 3,31 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,26-3,22 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,97-2,94 (m, 1H) , 2,80-2,72 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 2,50- 2,41 (m, 1H), 1,98- 1,94 (m, 1H), 1,79- 1,62 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,20 (s, 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 4,13- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- 4,07 (m, 253 466 ++++ ++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 1H), 3,61 2-carboxamida -3,55 (m, 2H), 3,41- 3,33 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,25-3,23 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 1H) , 2,81-2,72 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,50- 2,41 (m, 1H), 1,98- 1,94 (m, 1H), 1,79- 1,62 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 -7,14 (m, 3 H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- 4,12 (br s, 254 etoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 467 +++ + 1H), 3,84 6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (s, 1H), 3,60-3,42 (m, 6H), 3,03-2,98 (m , 1H), 2,78-2,67 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,01- 1,97 (m, 1H), 1,89- 1,80 (m, 1H), 1,62 (br s, 2H), 1,17-1,12 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 -7,14 (m, 3 H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- 4,12 (br s, 255 etoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 467 +++ + 1H), 3,84 6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (s, 1H), 3,60-3,43 (m, 6H), 2,99-2,97 (m , 1H), 2,77-2,67 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,01- 1,98 (m, 1H), 1,87- 1,82 (m, 1H), 1,62 (br s, 2H), 1,16-1,13 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S)-4-amino-3,3- (d, J = 6,4 difluoropirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- Hz, 1H), 256 460 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 5,99 (s, carboxamida 1H), 4,29- 4,27 (m, 1H), 4,17- 4,14 (m, 1H ), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 4H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,93 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R)-4-amino-3,3- (d, J = 8,0 difluoropirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- Hz, 1H), 257 460 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 5,99 (s, carboxamida 1H), 4,29- 4,27 (m, 1H), 4,18- 4,15 (m, 1H), 3,84- 3,81 (m, 1H), 3,69- 3,58 (m, 4H), 2,97- 2,95 (m, 1H), 2,87- 2,85 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,94 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(8R)-8-amino-2-oxa-6- 5,91 (s, azaspiro[3.4]octan-6-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 4,83- 258 466 ++++ ++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,81 (m, carboxamida 1H), 4,48- 4,37 (m, 3H), 4,31- 4,21 (m, 1H), 4,16- 4,13 (m, 1H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,56- 3,43 (m, 3H), 3,34- 3,32 (m, 1H), 2,89- 2,79 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,18 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(8S)-8-amino-2-oxa-6- 5,91 (s, azaspiro[3.4]octan-6-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 4,82- 259 466 ++++ ++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,81 (m, carboxamida 1H), 4,47- 4,37 (m, 3H), 4,28- 4,25 (m, 1H), 4,15- 4,13 (m, 1H), 3,81- 3,77 (m, 1H), 3,56- 3,43 (m, 3H), 3,34- 3,32 (m, 1H), 2,87- 2,83 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,11 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,32- 3-amino-N-[(3R)-7-[(2S,4R)-4-amino-2- 4,25 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 260 468 1H), 4,16- ++++ ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,13 (m, carboxamida 1H) ), 3,82-3,77 (m, 2H), 3,62-3,52 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,38-3,20 (m, 5H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,10- 1,90 (m, 3H), 1,73- 1,65 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,17- 6,14 (m, 1H), 5,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,30-4,25 3-amino-N-[(3R)-7-[(2R,4S)-4-amino-2- (m, 1H), (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 261 468 4,15-4,12 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m , 1H), carboxamida 3,82-3,77 (m, 2H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,38-3,35 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,23- 3,19 (m, 1H), 2,86- 2,81 (m, 2H), 2,65- 2,51 (m, 4H), 2,06- 2,01 (m, 1H), 1,73- 1,64 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,19- 6,17 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(2R,4R)-4-amino-2- 4,28-4,25 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (m, 1H), 262 468 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,15-4,12 carboxamida (m, 1H), 3,82 -3,75 (m, 2H), 3,53-3,51 (m, 3H), 3,27-3,24 (m, 4H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,58 (s, 3H) , 2,20-2,17 (m, 1H), 2,10-1,90 (br s, 1H), 1,74-1,69 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(2S,4S)-4-amino-2- 6,02 (s, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 4,32- 263 468 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,21 (m, carboxamida 1H), 4,16- 4,13 (m, 1H), 3,81- 3,76 (m, 2H), 3,52- 3,48 (m, 3H), 3,32- 3,25 (m, 4H), 3,05- 3,03 (m, 1H), 2,89- 2,78 (m, 2H), 2,59 (s , 3H), 2,23-2,16 (m, 2H), 1,73-1,70 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 6,32 (s, (6aS, 7aR)-N-[(3R)-6-ciano-7-{3,8- 1H), 4,31- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- 4,24 (m, 264 hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- 475 2H), 4,10- ++++ ++++ 5H,6H,6aH,7H,7aH-ciclopropa[c]1,8- 4,06 (m, naftiridina-2-carboxamida 1H), 3,63- 3,60 (m 2H), 3,38- 3,30 (m, 4H), 3,00 -2,68 (m, 3H), 2,77- 2,68 (m, 1H), 1,98- 1,91 (m, 3H), 1,76- 1,67 (m, 3H), 0,96- 0,90 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (br s, 1H), 6,28 (s, (6aR,7aS)-N-[(3R)-6-ciano-7-{3,8- 1H), 4,29- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- 4,23 (m, 265 hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- 475 2H), 4,10- +++ ++ 5H,6H,6aH,7H,7aH-ciclopropa[c]1,8- 4,05 (m, naftiridina-2-carboxamida 1H), 3,46- 3,42 (m, 2H), 3,38- 3,26 (m, 4H), 2,99- 2,87 (m, 3H), 2,76- 2,70 (m, 1H), 1,96- 1,85 (m, 3H), 1,74- 1,63 (m, 3H), 0,96- 0,90 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 6,28 (d, J = 8,4 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-acetamido-4- Hz, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 266 496 4,26 (br s, ++ + hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 1H), 4,15 6-carboxamida (br s, 1H), 3,81-3,80 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,39-3,28 (m, 5 H), 2,86-2,70 (m, 4 H), 2,66 (s, 3 H), 2,04- 2,00 (m, 1 H), 1,90- 1,83 (m, 1H), 1,82 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,20 (s, 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4R)-3-amino-4- 1H), 4,14- 267 etoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 466 +++ ++ 4,07 (m, 2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,87 -3,85 (m, 1H), 3,60- 3,47 (m, 3H), 3,38- 3,33 (m, 2H), 3,24- 3,21 (m, 1H), 2,89- 2,72 (m, 5H), 2,59 (s, 3H) , 1,97-1,95 (m, 1H), 1,77 (br s, 2H), 1,74- 1,68 (m, 1H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,20 (s, 3-amino-N-[(2S)-6-[(3R,4S)-3-amino-4- 1H), 4,13- 268 etoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 466 +++ + 4,07 (m, 2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,86 -3,85 (m, 1H), 3,60- 3,47 (m, 3H), 3,38- 3,33 (m, 2H), 3,24- 3,21 (m, 1H), 2,88- 2,68 (m, 5H), 2,59 (s, 3H) , 1,97-1,95 (m, 1H), 1,76-1,74 (m, 1H), 1,58 (br s, 2H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20- 7,16 (m , 3H), 6,21 (d, J = 8,4 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- Hz, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 4,15-4,11 269 453 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,73-3,72 (m, 1H), 3,53-3,33 (m, 7H), 3,00-2,94 (m, 1H ), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,02- 1,98 (m, 1H), 1,90- 1,82 (m, 1H), 1,62 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20- 7,16 (m , 3H), 6,21 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- (d, J = 8,8 metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 270 453 Hz, 1H), +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,16-4,11 2-carboxamida (m, 1H), 3,75-3,74 (m, 1H), 3,52-3,34 (m, 7H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,08- 1,79 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 4,12 (br s, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,77-3,69 (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 3H), 271 482 + hidroquinazolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 3,56-3,52 b]piridina-2-carboxamida (m, 1 H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,25 -3,22 (m, 1H), 2,84-2,64 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,04- 1,98 (m, 1 H), 1,88- 1,83 (m, 1H), 1,68 (br s, 2H ), 1,11- 1,10 (m, 6H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 2H), 4,12 (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (br, 1H), 272 482 ++ hidroquinazolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 3,79-3,70 b]piridina-2-carboxamida (m, 3H), 3,57-3,53 (m, 1 H), 3,37-3,32 (m, 2H), 3,25- 3,22 (m, 1H), 2,84-2,61 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01- 1,83 (m, 4H), 1,12- 1,08 (m, 6H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,07 (s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,83 (br s, 2H), 4,15-4,12 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (m, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 3,69-3,61 273 468 + hidroquinazolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- (m, 2H), b]piridina-2-carboxamida 3,54-3,43 (m, 3H), 3,29-3,27 (m, 5H), 2,83-2,62 (m, 7H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 2H). (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,06 (s, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (br s, 2H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,69-3,61 metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 2H), 274 468 ++ hidroquinazolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 3,54-3,42 b]piridina-2-carboxamida (m, 3H), 3,29-3,26 (m, 5H), 2,83-2,72 (m, 6H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94-6,86 (m, 2H), 6,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,27 (br s, 1H), 4,15- 4,12 (m, 1H), 3,81- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 3,78 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 3,62- 275 482 ++++ ++ benzopiran-3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 3,49 (m, b]piridina-2-carboxamida 2H), 3,40- 3,33 (m , 2H), 3,28 (s, 3H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,73 (s , 3H), 2,51 (s, 3H), 2,44-2,37 (m, 1H), 1,53 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,86 (s, 3H), 6,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,27 (br s, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,81-3,76 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- (m, 1H), (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 276 482 3,60-3,50 ++++ +++ benzopiran-3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- (m, 2H), b]piridina-2-carboxamida 3,40-3,33 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,25- 3,21 (m, 1H), 3,09- 3,04 (m, 1H), 2,98- 2,93 (m, 1H), 2,89- 2,77 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,46- 2,42 (m, 1H), 1,54 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,66 (br s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,87 (br s, 2H), 6,10- 6,06 (m, 1H), 4,29- 4,26 (m , 2H), 3,93- 3,91 (m, 1H), 3,55- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 3,50 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,8-difluoro-3,4-di- 277 518 5H), 3,32- ++++ ++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4,6- 3,27 (m, dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4H), 3,12- 3,08 (m, 1H), 2,89- 2,87 (m, 1H), 2,79 -2,62 (m, 4H), 2,54- 2,52 (m, 3H), 2,38- 2,36 (m, 1H), 2,15- 2,07 (m, 1H), 1,88- 1,70 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,65 (br s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,87 (br s, 2H), 6,10- 6,06 (m, 1H), 4,29- 4,24 (m , 2H), 3,93- 3,89 (m, 1H), 3,58- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,49 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,8-difluoro-3,4-di- 278 518 3H), 3,40- ++++ +++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-4,6- 3,36 (m, dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 2H), 3,29- 3,23 (m, 4H), 3,08- 3,06 (m, 1H), 2,89 -2,87 (m, 1H), 2,79- 2,67 (m, 4H), 2,54- 2,52 (m, 3H), 2,39- 2,33 (m, 1H), 1,88- 1,70 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18- 4,14 (m, 1H), 3,59- 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-4-amino-3- 3,55 (m, metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 3,50- 279 468 ++ + hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 3,47 (m, 6-carboxamida 1H), 3,32- 3,29 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,03- 2,00 (m, 1H), 1,89- 1,83 (m, 1H), 1,65 (br s, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,19 ( d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17- 4,13 (m, 1H), 3,60- 7-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-4-amino-3- 3,56 (m, metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 3,47- 280 468 ++ + hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 3,45 (m, 6-carboxamida 1H), 3,32- 3,29 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,07-3,03 (m, 1H), 2,84-2,68 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,03- 2,00 (m, 1H), 1,88- 1,83 (m, 1H), 1,61 (br s, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-4-amino-3- 5,87 (s, metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 281 468 1H), 4,30- ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,26 (m, carboxamida 1H), 4,15- 4,13 (m, 1H), 3,81- 3,76 (m, 1H), 3,47- 3,43 (m, 1H), 3,32- 3,24 (m, 2H), 3,17- 3,15 (m, 4H), 2,89- 2,78 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,63 (br s, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08- 6,05 (m, 1H), 5,87 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-4-amino-3- (s, 1H), metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 282 468 4,30-4,26 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 4,15-4,12 (m, 1H), 3,81 -3,76 (m, 1H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,17-3,15 (m, 4H), 2,89-2,77 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,58 (br s, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(2S,3R,4S)-4-amino-3- 5,95 (s, metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 283 468 1H), 4,31- ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,26 (m, carboxamida 1H), 4,16- 4,12 (m, 1H), 3,81- 3,77 (m, 1H), 3,66- 3,61 (m, 1H), 3,37- 3,32 (m, 6H), 3,09- 3,05 (m, 1H), 2,89- 2,78 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,83 (br s, 2H), 1,29 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(2R,3S,4R)-4-amino-3- 5,95 (s, metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 284 468 1H), 4,30- ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,26 (m, carboxamida 1H), 4,16- 4,13 (m, 1H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,66- 3,61 (m, 1H), 3,42- 3,32 (m, 6H), 3,09- 3,06 (m, 1H), 2,90- 2,78 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H), 1,88 (br s, 2H), 1,29 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20- 7,15 (m , 3H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,62-3,58 ciclobutoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 285 493 (m, 1H), +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,50-3,46 2-carboxamida (m, 1H ), 3,30-3,28 (m, 2H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,23- 2,16 (m, 2H), 2,02- 1,99 (m , 1H), 1,90- 1,82 (m, 3H), 1,65- 1,55 (m, 1H), 1,51- 1,41 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,86 (br s, 2H), 6,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,30- 4,26 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 4,22- metoxipirrolidin-1-il]-2H,3H,4H-pirano[2,3- 286 469 4,19 (m, +++ + b]piridin-3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 3,97- carboxamida 3,92 (m, 1H), 3,62- 3,55 (m, 2H), 3,42- 3,40 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,30-3,29 (m, 4H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,68 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 -7,15 (m, 3H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,71-3,69 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- (m, 1H), (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- 3,62-3,59 287 483 ++ + pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 3,50-3,45 (m, 1H), 3,30-3,28 (m, 2H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,21- 2,17 (m, 2H), 2,07 -1,95 (m, 1H), 1,90- 1,82 (m, 4H), 1,68- 1,60 (m, 1H), 1,51- 1,44 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,90 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R)-3-aminopirrolidin-1- 1H), 4,30- 288 il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 424 ++++ ++ 4,26 (m, metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,16- 4,12 (m, 1H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,55- 3,53 (m, 1H), 3,30- 3,25 (m, 2H), 3,19- 3,13 (m, 1H), 2,89- 2,80 (m, 3H), 2,59 (s , 3H), 2,10-1,90 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,24- 6,21 (m, N-[(3R)-7-[(3aR,6aS)-3a-metóxi-octa- 1H), 6,05 hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (s, 1H), 289 480 ++++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 4,32-4,28 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 1H), 3,82 -3,77 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,43-3,23 (m, 6H), 2,98-2,83 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,04- 2,00 (m, 1H), 1,85- 1,81 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,24- 6,21 (m, N-[(3R)-7-[(3aS,6aR)-3a-metóxi-octa- 1H), 6,05 hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (s, 1H), 290 480 ++++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 4,32-4,28 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 3,82 -3,77 (m, 1H), 3,62-3,61 (m, 1H), 3,44-3,23 (m, 6H), 3,00-2,83 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,03- 2,00 (m, 1H) , 1,84-1,81 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27- 6,25 (m, 1H), 6,07 N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)-3a-metóxi-octa- (s, 1H), hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 291 480 4,29 (br s, ++++ ++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 1H), 4,16- b]piridina-2-carboxamida 4,14 (m, 1H) , 3,83-3,78 (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 2H), 3,22-3,20 (m, 4H), 3,14-3,10 (m, 1H), 3,02-2,93 (m, 1H), 2,92-2,80 ( m, 4H), 2,68-2,63 (m, 2H), 2,59 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27- 6,25 (m, N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)-3a-metóxi-octa- 1H), 6,07 hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 292 480 (s, 1H), ++++ ++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 4,28 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,16- 4,13 (m, 1H), 3,82- 3,78 (m, 1H), 3,52- 3,44 (m, 2H), 3,22- 3,20 (m, 4H), 3,14- 3,09 (m, 1H), 3,01- 2,98 (m, 1H), 2,94- 2,80 (s , 4H), 2,68- 2,58 (m, 5H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (br s, 1H), 6,82 (br s, 2H), 6,28 (d, J = 8,4 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-acetamido-4- Hz, 1H), metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 4,28-4,24 293 509 +++ + hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,15-4,11 (m, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 2H), 3,39-3,27 (m, 5H), 2,83-2,73 (m, 7H), 2,51 (s, 3H), 2,02- 1,91 (m, 1H), 1,88- 1,82 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20- 6,13 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- 2H), 5,94 (difluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (d, J = 2,4 294 474 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- Hz, 1H), carboxamida 4,30-4,26 (m, 1H), 4,16-4,13 (m , 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,88 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- 6,04 (m, (difluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 2H), 5,94 295 474 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (d, J = 2,0 carboxamida Hz, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 4,16-4,13 (m , 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,51-3,32 (m, 4H), 3,24-3,20 (m, 1H), 2,90-2,83 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,91 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,24 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 3,69- 296 481 +++ + hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 3,55 (m, b]piridina-2-carboxamida 5H), 3,43- 3,34 (m, 5H), 2,97- 2,92 (m, 3H), 2,81- 2,61 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,99-1,90 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,30- 4,24 (m, 1H), 3,69- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,63 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 3H), 3,60- 297 481 ++++ ++ hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 3,55 (m, b]piridina-2-carboxamida 2H), 3,43- 3,35 (m, 5H), 2,97- 2,92 (m, 3H), 2,81- 2,72 (m, 4H), 2,66- 2,61 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 7-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- 1H), 4,16- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 4,11 (m, 298 468 ++ + hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 1H), 3,60- 6-carboxamida 3,37 (m, 5H), 3,28 (s, 3H), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,83-2,72 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,42- 2,38 (m, 1H), 2,02- 1,87 (m, 2H), 1,58 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 4,16- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 4,14 (m, 299 468 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 1H), 3,60- 6-carboxamida 3,37 (m, 5H), 3,28 (s, 3H), 3,21-3,16 (m, 2H), 2,83-2,72 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,43- 2,38 (m, 1H), 2,02- 1,80 (m, 2H), 1,56 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,29 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- -4,24 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- 300 485 1H), 3,86- ++ + tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 3,64 (m, b]piridina-2-carboxamida 7H), 3,42 (s, 3H), 2,98-2,87 (m, 3H), 2,80-2,67 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,20 -2,14 (m, 1H), 1,98- 1,90 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 -7,10 (m, 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3H), 4,15- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- 301 485 4,13 (m, + + tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 1H), 3,67- b]piridina-2-carboxamida 3,52 (m, 4H), 3,42- 3,36 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,84-2,73 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,40- 2,33 (m. 1H), 2,00- 1,72 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 -7,10 (m, 3-amino-N-[(6R)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- 3H), 4,15- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- 302 485 4,12 (m, +++ ++ tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 1H), 3,65- b]piridina-2-carboxamida 3,52 (m, 4H), 3,41- 3,35 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,83-2,73 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,40- 2,33 (m. 1H), 2,03- 1,72 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 -7,10 (m, 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3H), 4,15- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- 303 485 4,12 (m, ++ + tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 1H), 3,66- b]piridina-2-carboxamida 3,54 (m, 4H), 3,42- 3,35 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,83-2,72 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,40- 2,34 (m. 1H), 2,00- 1,84 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20- 6,18 (m, N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)-octa-hidropirrolo[3,4- 1H), 6,00 b]pirrol-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- (s, 1H), 304 450 ++++ ++ il]-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,30-4,25 carboxamida (m, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,81 -3,76 (m, 2H), 3,28-3,26 (m, 2H), 3,01-2,93 (m, 2H), 2,86-2,79 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 1,85- 1,80 (m, 1H), 1,58- 1,56 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 6,8 N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)-octa-hidropirrolo[3,4- Hz, 1H), b]pirrol-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- 6,00 (s, 305 450 ++++ +++ il]-3-amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,29- carboxamida 4,25 (m, 1H), 4,15- 4,13 (m, 1H), 3,83- 3,76 (m, 2H), 3,29- 3,26 (m, 2H), 3,02- 2,93 (m, 2H), 2,86- 2,79 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 1,86-1,80 (m , 1H), 1,59-1,56 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13- 6,10 (m, 1H), 5,93 3-amino-N-[(3R)-7-{2,6-diazaspiro[3.4]octan- (s, 1H), 306 6-il}-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 450 ++++ ++ 4,32-4,23 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,81 -3,76 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 3H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,12- 2,08 (s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 ( s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,27- 3-amino-N-[(3R)-7-[(5S,9S)-9-amino-1-oxa-7- 4,25 (m, azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 4,15- 307 480 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,13 (m , carboxamida 1H), 3,81- 3,72 (m, 3H), 3,43- 3,40 (m, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,92-2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,22- 2,15 (m, 1H), 1,92- 1,85 (m, 2H), 1,70- 1,63 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 ( s, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,27- 3-amino-N-[(3R)-7-[(5R,9R)-9-amino-1-oxa-7- 4,25 (m, azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 4,15- 308 480 +++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,12 (m , carboxamida 1H), 3,81- 3,72 (m, 3H), 3,43- 3,40 (m, 1H), 3,19 (s, 1H), 3,09 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,92-2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,22- 2,15 (m, 1H), 1,92- 1,85 (m, 2H), 1,70- 1,63 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 ( s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06- 6,04 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(5S,9R)-9-amino-1-oxa-7- 1H), 5,85 azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (d, J = 1,6 309 480 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- Hz, 1H), carboxamida 4,27-4,25 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 3H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 3H), 2,82-2,77 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,98 -1,89 (m, 4H), 2,56 (br, s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 ( s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06- 6,03 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(5R,9S)-9-amino-1-oxa-7- 1H), 5,85 azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 310 480 (s, 1H), ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,29-4,27 carboxamida (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H) , 3,85-3,76 (m, 3H), 3,39-3,32 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 3H), 2,85-2,77 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,98- 1,89 (m, 4H), 2,56 (br, s, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20- 7,13 (m , 3H), 6,24 (d, J = 7,6 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-metóxi-4- Hz, 1H), (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 4,15-4,12 311 467 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,79-3,75 (m, 1H), 3,55-3,22 (m, 7H), 3,15-3,13 (m, 1H) ), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,01-1,90 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,36 (br s, 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,44- 4,39 (m, 1H), 3,88- 3,74 (m, 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-metóxi-4- 3H), 3,51- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 3,45 (m, 312 481 +++ + hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 1H), 3,44 b]piridina-2-carboxamida (s, 3H), 3,37-3,30 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,70- 2,63 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,25- 2,23 (m, 1H), 1,94- 1,90 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,30- 4,26 (m, 1H), 4,15- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,13 (m, (etoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H ), 313 482 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,81-3,76 carboxamida (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,52-3,50 (m, 1H), 3,46-3,35 (m, 4H), 3,25-3,21 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,45- 2,38 (m, 1H), 1,60 (br s, 2H), 1,15- 1,11 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,30- 4,26 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 4,15- (etoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,13 (m, 314 482 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H ), carboxamida 3,82-3,77 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 2H), 3,47-3,35 (m, 4H), 3,25-3,21 (m, 1H), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,96-2,94 (m, 1H), 2,89-2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,44- 2,39 (m, 1H), 1,79 (br s, 2H), 1,15-1,11 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,05 (br s, 2H), 5,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,42 (m, metoxipiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 4,31- 315 467 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,23 (m, 2-carboxamida 2H), 3,49 (s, 3H), 3,13-3,08 (m, 2H) , 2,98-2,89 (m, 4H), 2,77-2,61 (m, 5H), 2,26-2,14 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,84 (br s, 2H), 1,55- 1,46 (m , 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06 (br s, 2H), 5,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,46- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,41 (m, metoxipiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 4,31- 316 467 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,23 (m, 2-carboxamida 2H), 3,45 (s, 3H), 3,13-3,04 (m, 2H) , 2,99-2,89 (m, 4H), 2,74-2,64 (m, 5H), 2,23-2,15 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,69 (br s, 2H), 1,54- 1,46 (m , 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,34 (br s, 2H), 5,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,62-4,58 metoxipiperidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (m, 1H), 317 482 ++++ ++ benzopiran-3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 4,23-4,15 b]piridina-2-carboxamida (m, 2H), 3,67-3,60 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,15- 3,09 (m, 1H), 3,03- 2,91 (m, 2H), 2,83- 2,78 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,63-2,43 (m, 4H), 2,18-2,14 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,34 (br s, 2H), 5,71- 5,69 (m, 1H), 4,62- 4,58 (m, 1H), 4,23- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,15 (m, metoxipiperidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 318 482 2H), 3,68- ++++ ++ benzopiran-3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 3,59 (m, b]piridina-2-carboxamida 2H), 3,44 (s, 3H), 3,15-3,09 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 2H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,65- 2,61 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,61-1,58 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,78 (br s, 1H), 6,91 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,31 ( d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,13-4,09 7-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- (m, 1H), (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- 319 481 3,81-3,80 +++ + hidronaftalen-2-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- (m, 1H), 6-carboxamida 3,77-3,70 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 2H), 3,03-3,01 (m, 1H), 2,90-2,69 (m, 5H), 2,65 (s, 3H), 2,04- 1,73 (m, 4H), 1,13- 1,11 (m, 6H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19- 7,15 (m , 3H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,79-3,63 (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 320 481 (m, 3H), +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,51-3,47 2-carboxamida (m, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H) ), 3,22-3,19 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01- 1,99 (m, 1H), 1,90- 1,75 (m , 3H), 1,13- 1,07 (m, 6H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19- 7,15 (m , 3H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13-4,12 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- 3,95-3,92 (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 1H), 321 481 ++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,75-3,70 2-carboxamida (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 3H ), 3,36-3,30 (m, 1H), 3,01-2,98 (m, 1H), 2,78-2,68 (m, 4 H), 2,59 (s, 3H), 2,01- 1,98 (m, 1H), 1,88- 1,80 ( m, 1 H), 1,65 (br s, 2H), 1,16-1,11 (m, 6 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 -7,15 (m, 3H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,12 (br s, 1H), 3,94- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- 3,93 (m, (propan-2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 322 481 1H), 3,76- ++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,70 (m, 2-carboxamida 1H), 3,50- 3,42 ( m, 3H), 3,37- 3,30 (m, 1H), 3,00- 2,96 (m, 1H), 2,82- 2,68 (m, 4 H), 2,59 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,89 -1,84 (m, 1 H), 1,65 (br s, 2H), 1,18- 1,12 (m, 6 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,52 (br s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,88-6,82 (m, 3H), 6,09-6,06 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,30- 4,27 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- 1H), 4,15- etoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,12 (m, 323 482 ++++ +++ benzopiran-3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 1H), 3,86- b]piridina-2-carboxamida 3,76 (m, 2H), 3,60- 3,47 (m, 3H), 3,36- 3,30 (m, 5H), 3,23- 3,19 (m, 1H), 2,89- 2,79 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,82 (br s, 2H), 1,17- 1,13 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,51 (br s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,88-6,82 (m, 3H), 6,08-6,06 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,30- 4,26 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- 1H), 4,15- etoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,12 (m, 324 482 +++ ++ benzopiran-3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 1H), 3,85- b]piridina-2-carboxamida 3,77 (m, 2H), 3,62- 3,45 (m, 3H), 3,36- 3,32 (m, 5H), 3,23- 3,19 (m, 1H), 2,89- 2,78 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 162 (br s, 2H), 1,17- 1,13 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 -7,20 (m, 3H), 5,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-4-amino-3- 4,21-4,19 metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- 325 469 (m, 1H), +++ + pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- 3,94 (t, J b]piridina-2-carboxamida = 10 Hz, 1H), 3,55- 3,51 (m, 1H), 3,44- 3,41 (m, 1H), 3,31- 3,25 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,66 (br s, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 -7,22 (m, 3H), 5,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27-4,22 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-4-amino-3- 4,21-4,19 metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- 326 469 (m, 1H), +++ + pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- 3,94 (t, J b]piridina-2-carboxamida = 10 Hz, 1H), 3,55- 3,51 (m, 1H), 3,44- 3,41 (m, 1H), 3,31- 3,25 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,66 (br s, 2H), 1,23 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19- 7,16 (m , 3H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- 3,63-3,55 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 2H), 327 467 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,52-3,48 2-carboxamida (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,27- 3,17 (m, 1H), 3,15- 3,08 (m, 1H), 2,99- 2,95 (m, 1H), 2,80- 2,67 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 1H ), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19- 7,15 (m , 3H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13-4,10 (m, 1H), 3,64-3,57 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (m, 2H), (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 3,51-3,45 328 467 ++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,34-3,23 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,20- 3,12 (m, 1H), 3,10- 3,08 (m, 1H), 2,99- 2,97 (m, 1H), 2,81- 2,67 (m, 4H), 2,58 (s, 3H ), 2,20-2,15 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 1H), 1,86-1,79 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22- 7,16 (m , N-[(6S)-2-[(4aS,7aS)-4,4-difluoro-octa-hidro- 3H), 6,25 1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-5,6,7,8-tetra- 329 499 (d, J = 8,4 +++ ++ hidroquinolina -6-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- Hz, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,17-4,13 (m, 1H), 3,58-3,33 (m, 5H), 2,98-2,94 (m, 1H), 2,82-2,65 (m, 6H ), 2,59 (s, 3H), 2,08- 1,85 (m, 4 H). (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22- 7,16 (m , N-[(6S)-2-[(4aR,7aR)-4,4-difluoro-octa-hidro- 2H), 6,25 1H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-5,6,7,8-tetra- 330 499 (d, J = 8,4 +++ + hidroquinolina -6-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- Hz, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,17-4,13 (m, 1H), 3,58-3,33 (m, 5H), 2,98-2,94 (m, 1H), 2,82-2,65 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,08- 1,85 (m, 4 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18- 7,16 (m , 3H), 6,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,14-4,11 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-hidróxi-3-metil- (m, 1H), 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 331 467 3,60-3,53 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,29-3,24 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,68 (br s, 1H), 1,21 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18- 7,16 (m , 3H), 6,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,13-4,12 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-hidróxi-3-metil- (m, 1H), 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 332 467 3,61-3,57 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,30-3,23 (m, 2H), 3,15-3,12 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,81-2,67 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,70 (br s, 1H), 1,21 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(2S,3S,4S)-3-amino-4- 5,93 (s, metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 4,33- 333 468 ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,24 (m, carboxamida 1H), 4,16- 4,13 (m, 1H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,59- 3,57 (m, 1H), 3,47- 3,28 (m, 5H), 3,17- 3,16 (m, 1H), 2,89- 2,78 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,08 (br s, 2H), 1,20- 1,18 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H ), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 6,8 3-amino-N-[(3R)-7-[(2S,3S,4R)-4-amino-3- Hz, 1H), metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 5,93 (s, 334 468 ++++ ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,30- carboxamida 4,26 (m, 1H), 4,15- 4,13 (m, 1H) , 4,04-3,97 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,46-3,30 (m, 6H), 2,90-2,68 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,79 (br s, 2H), 0,99-0,96 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H ), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(2R,3R,4R)-3-amino-4- 1H), 4,30- metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 335 468 4,26 (m, ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,15- carboxamida 4,13 (m, 1H) , 3,82-3,77 (m, 1H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,47-3,31 (m, 6H), 3,17-3,15 (m, 1H), 2,90-2,77 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,71 (brs, 2H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H ), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,15- 3-amino-N-[(3R)-7-[(2R,3R,4S)-4-amino-3- 6,12 (m, metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 5,92 336 468 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (s, 1H), carboxamida 4,30-4,26 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 4,04- 4,00 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 6H), 2,85-2,72 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 0,99- 0,96 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(8R)-8-amino-5-oxa-2- 5,86 (s, azaspiro[3.4]octan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 337 466 1H), 4,30- ++++ ++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,26 (m, carboxamida 1H), 4,16- 4,09 (m, 2H), 3,87- 3,69 (m, 4H), 3,53- 3,48 (m, 2H), 3,32- 3,30 (m, 1H), 2,90- 2,79 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,10- 2,01 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(8S)-8-amino-5-oxa-2- 5,86 (s, azaspiro[3.4]octan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 338 466 1H), 4,30- +++ ++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,26 (m, carboxamida 1H), 4,16- 4,09 (m, 2H), 3,87- 3,69 (m, 4H), 3,53- 3,48 (m, 2H), 3,32- 3,30 (m, 1H), 2,90- 2,79 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,10- 2,01 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 2H), 1,66-1,60 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,8R)-8-amino-1-oxa-6- 1H), 4,44- azaspiro[3.4]octan-6-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 339 466 4,34 (m, ++++ ++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2H), 4,29- carboxamida 4,25 (m, 1H), 4,15- 4,12 (m, 1H), 3,80- 3,75 (m, 1H), 3,59- 3,56 (m, 1H), 3,40- 3,38 (m, 1H), 3,23- 3,20 (m, 1H), 2,89- 2,81 (m, 2 H), 2,79- 2,67 (m, 2 H), 2,63- 2,56 (m, 5H), 1,95 (brs, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H ), 6,87 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,42- 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,8S)-8-amino-1-oxa-6- 4,36 (m, azaspiro[3.4]octan-6-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 340 466 2H), 4,27- ++++ ++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,25 (m, carboxamida 1H) , 4,15-4,12 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 2 H), 2,74-2,67 (m, 2 H), 2,63-2,56 (m, 5H), 2,12 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,32 ( d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28-4,25 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-4-amino-3- 3,88-3,84 (metoximetil)-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 341 481 (m, 1H), +++ ++ tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 3,64-3,60 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,42-3,37 (m, 6H), 3,36-3,33 ( m, 2H), 2,98-2,90 (m, 3H), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,19- 2,16 (m, 1H), 1,97- 1,91 (m, 1H), 1,15 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19- 7,16 (m, 3H), 6,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28-4,23 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-4-amino-3- (m, 1H), (metoximetil)-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 342 481 3,65- 3,57 +++ ++ tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 3,46-3,43 (m, 1H), 3,32-3,27 (m, 5H), 3,20-3,15 (m, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,77-2,71 (m, 4H ), 2,59 (s, 3H), 2,09- 1,98 (m, 2H), 1,95- 1,79 (m, 2H), 1,04 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18- 7,14 (m, 3H), 6,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,62-3,58 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-4-amino-3- (m, 1H), (metoximetil)-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 343 481 3,47-3,45 +++ ++ tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 3,36-3,27 ( m, 5H), 3,18-3,14 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 1H), 3,02-2,99 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 5H), 2,51 (s, 3H), 2,05- 1,98 (m, 1H), 1,88- 1,82 (m, 1H), 1,70- 1,68 (m, 1H), 1,04 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18- 7,14 (m, 3H), 6,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-4-amino-3- 4,14-4,12 (metoximetil)-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 344 481 (m, 1H), +++ ++ tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 3,62-3,58 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 4H), 3,25-3,22 ( m, 4H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,81-2,67 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01- 1,98 (m, 1H), 1,88- 1,76 (m, 3H), 0,93 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,26 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (d, J = 8,4 (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 345 473 Hz, 2H), +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,14-4,11 2-carboxamida (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 3H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,83-2,67 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 2,02- 1,90 (m, 2H), 1,87- 1,82 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 6,26 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (d, J = 7,6 (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 346 473 Hz, 2H), +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,15-4,12 2-carboxamida (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 3H), 3,29-3,23 (m, 1H), 2,81-2,67 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 1,98- 1,90 (m, 1H), 1,87- 1,82 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (br s, 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- 2H), 6,34- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 347 473 6,05 (m, +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2H), 4,16- 2-carboxamida 4,12 (m, 1H), 3,67- 3,30 (m, 4H), 3,05- 3,01 (m, 1H) , 2,83-2,73 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,50- 2,43 (m, 1H), 2,02- 1,81 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,86 (br s, 2H ), 6,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,28-4,26 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,21-4,18 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- (m, 1H), 348 483 +++ + pirano[2,3-b]piridin-3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 3,94 (t, J b]piridina-2-carboxamida = 10,0 Hz, 1H), 3,59- 3,51 (m, 2H), 3,48- 3,37 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,69 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,86 (br s, 2H ), 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,28-4,26 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,21-4,18 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- (m, 1H), 349 483 +++ ++ pirano[2,3-b]piridin-3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 3,94 (t, J b]piridina-2-carboxamida = 9,6 Hz, 1H), 3,59- 3,51 (m, 2H), 3,48- 3,37 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,45-2,38 (m, 1H), 1,69 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10- 6,08 (m, 1H), 5,89 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-hidróxi-4- (s, 1H), (metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 350 454 5,06-5,05 +++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 4,29-4,23 (m, 1H), 4,15 -4,12 (m, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,01-2,96 (m, 3H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61- 6,59 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,16-5,12 3-amino-N-[(3R)-7-[(7R)-7-amino-2-oxa-5- (m, 2H), azaspiro[3.4]octan-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 351 466 4,65-4,63 ++++ ++++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 4,56 -4,54 (m, 1H), 4,33-4,28 (m, 1H), 4,17-4,15 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 2H), 2,93-2,81 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,35- 2,30 (m, 1H), 2,20- 2,16 (m, 1H), 1,69 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,15- 3-amino-N-[(3R)-7-[(7S)-7-amino-2-oxa-5- 5,13 (m, azaspiro[3.4]octan-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 2H), 4,65- 352 466 ++++ +++ benzopirano-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,63 (m, carboxamida 1H ), 4,56-4,54 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 1H), 4,18-4,16 (m, 1H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,40-3,37 (m, 2H), 2,93-2,83 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,34- 2,30 (m, 1H), 2,21- 2,17 (m, 1H), 1,75 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,76 (s, 1H), 8,47- 8,44 (m, 2H), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36- 4,30 (m, 2 N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin- H), 4,17 353 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H- 435 (br s, 1H), ++ + pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida 3,62-3,59 (m, 2H), 3,48-3,41 (m, 2H), 3,37-3,30 (m, 4H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,81-2,78 (m, 2H), 2,72 -2,65 (m, 1H), 2,10-2,06 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,41-1,38 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 7,61 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,82 (br s, 2H), 6,45 (d, J 3-amino-N-[(6S)-2-{3,8- = 8,8 Hz, diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6,7,8-tetra- 1H), 4,17- 354 463 ++++ ++ hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 4,13 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,77- 3,73 (m, 2H), 3,48- 3,47 (m, 2H), 2,82- 2,68 (m, 10H), 2,49 (s, 3H), 2,00- 1,80 (m, 2 H), 1,66- 1,58 (m, 4 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 9,14 (br s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,38- 6,34 (m, 1H), 4,55- 4,50 (m, 3H), 4,31- 4,26 (m, 5-cloro-N-[(3R)-7-{3,8- 1H), 4,20- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,8-difluoro-3,4- 355 503 4,15 (m, +++ ++ di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-7-etil-7H- 1H), 3,42- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida 3,40 (m, 2H), 3,08- 3,04 (m, 2H), 3,02- 2,99 (m, 2H), 2,82- 2,80 (m, 2H), 1,81- 1,74 (m, 2H), 1,67- 1,66 (m, 2H), 1,50- 1,47 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 9,19 (br s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,50 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,55-4,50 (m, 3H), 5-cloro-N-[(3R)-8-ciano-7-{3,8- 4,41-4,38 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- 356 510 (m, 1H), ++ ++ hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-7-etil-7H- 4,31-4,27 pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida (m, 1H), 3,46-3,44 (m, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 2,98-2,89 (m, 4H) , 1,90-1,89 (m, 2H), 1,65-1,63 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22- 7,17 (m , 3H), 6,24 (d, J = 8,4 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4-(1,1- Hz, 1H), difluoroetóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 4,69-4,65 357 503 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 4,15-4,13 (m, 1H), 3,60-3,49 (m, 4H), 3,00-2,94 (m, 1H) ), 2,78-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,02- 1,95 (m, 1H), 1,85- 1,78 (m, 4H), 1,70 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22- 7,17 (m , 3H), 6,24 (d, J = 8,4 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4-(1,1- Hz, 1H), difluoroetóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 358 503 4,69-4,64 ++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 4,15-4,12 (m, 1H), 3,62-3,51 (m, 4H), 3,00-2,94 (m, 1H) ), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01- 1,98 (m, 1H), 1,87- 1,78 (m, 6H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49- 7,22 (m, 1H), 7,05 ( d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,57 (6aS, 7aR)-N-[(2S)-6-{3,8- (s, 1H), diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-(difluorometil)- 4,18-4,10 359 8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]- 498 + + (br s, 1H), 5H,6H,6aH,7H,7aH-ciclopropa[c]1,8- 3,59-3,50 naftiridina-2-carboxamida (m, 5H), 3,24-3,16 (m, 1H), 3,07-2,86 (m , 4H), 2,67-2,58 (m, 3H), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 4H), 0,96-0,90 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,50- 7,22 (m, 1H), 7,05 ( d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,57 (6aR,7aS)-N-[(2S)-6-{3,8- (s, 1H), diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-(difluorometil)- 4,18-4,10 360 8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]- 498 ++++ ++ (br s, 1H), 5H,6H,6aH,7H,7aH-ciclopropa[c]1,8- 3,50-3,40 naftiridina-2-carboxamida (m, 5H), 3,21-3,16 (m, 1H), 3,07-2,88 (m , 4H), 2,68-2,58 (m, 3H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 4H), 0,96-0,90 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,18 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,50- 7,22 (m, 1H), 7,05 ( d, J = 11,2 Hz, (6aS, 7aR)-N-[(2R)-6-{3,8- 1H), 6,59 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-(difluorometil)- (s, 1H), 361 8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]- 498 + + 4,18-4,10 5H,6H,6aH,7H,7aH-ciclopropa[c]1,8- (br s, 1H), naftiridina-2-carboxamida 3,55-3,35 (m, 5H), 3,23-3,16 (m, 1H), 3,07-2,88 (m , 4H), 2,68-2,58 (m, 3H), 2,10-1,88 (m, 4H), 1,82-1,71 (m, 4H), 0,95-0,92 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (m, 1H), 8,19 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49- 7,22 (m, 1H), 7,05 ( d, J = 11,2 Hz, (6aR,7aS)-N-[(2R)-6-{3,8- 1H), 6,58 diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-(difluorometil)- (s, 1H), 362 8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]- 498 ++ ++ 4,18-4,10 5H,6H,6aH,7H,7aH-ciclopropa[c]1,8- (br s, 1H), naftiridina-2-carboxamida 3,53-3,43 (m, 5H), 3,21-3,17 (m, 1H), 3,07-2,90 (m , 4H), 2,65-2,62 (m, 3H), 2,04-1,88 (m, 4H), 1,76-1,71 (m, 4H), 0,96-0,92 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,31 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- (d, J = 8,4 (trifluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 363 491 Hz, 1H), +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,15-4,12 2-carboxamida (m, 1H), 3,77-3,67 (m, 3H), 3,49-3,45 (m , 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,83-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,17- 1,80 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,31 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (d, J = 8,4 (trifluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 364 491 Hz, 1H), +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,16-4,12 2-carboxamida (m, 1H), 3,77-3,65 (m, 3H), 3,48-3,43 (m , 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,84-2,70 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,08- 1,83 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,23 ( d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82- 4,80 (m, 1 7-amino-N-[(6S)-2-[(8R)-8-amino-2-oxa-6- H), 4,47- azaspiro[3.4]octan-6-il]-5,6,7,8-tetra- 365 466 4,38 (m, ++++ ++ hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 3H), 4,16- 6-carboxamida 4,14 (m, 1H), 3,73- 3,69 (m, 1H), 3,63- 3,60 (m, 1H), 3,50- 3,42 (m, 2H), 3,06- 3,03 (m, 1H), 2,84- 2,73 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,03-1,83 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92 (br s, 2H), 6,23 ( d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82- 4,80 (m, 1 7-amino-N-[(6S)-2-[(8S)-8-amino-2-oxa-6- H), 4,47- azaspiro[3.4]octan-6-il]-5,6,7,8-tetra- 366 466 4,38 (m, ++ + hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 3H), 4,16- 6-carboxamida 4,14 (m, 1H), 3,73- 3,70 (m, 1H), 3,63- 3,61 (m, 1H), 3,50- 3,42 (m, 2H), 3,06- 3,03 (m, 1H), 2,84- 2,73 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,05-1,83 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,18 (br s, 2H), 6,64 (d, J = 8,4 3-amino-N-[(6S)-2-[(1R,5S)-9,9-difluoro-2,7- Hz, 1H), diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 4,43-4,32 367 499 ++++ +++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 2H), 2-carboxamida 4,18-4,12 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 4H), 2,86-2,80 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,42- 2,40 (m, 1H), 2,08- 2,00 (m, 2H), 1,89- 1,86 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 7,18 (br s, 2H), 6,64 (d, J = 8,8 3-amino-N-[(6S)-2-[(1S,5R)-9,9-difluoro-2,7- Hz, 1H), diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 4,38-4,35 368 499 ++++ +++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 2H), 2-carboxamida 4,18-4,13 (m, 1H), 3,19-3,14 (m, 4H), 2,82-2,74 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,42- 2,39 (m, 1H), 2,08- 2,00 (m, 2H), 1,89- 1,81 (m, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,30- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S)-3-aminopirrolidin-1- 4,27 (m, 369 il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 424 ++++ +++ 1H), 4,15- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,13 (m, 1H ), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 3H), 2,59 (s , 3H), 2,08- 2,01 (m, 1H), 1,86 (br s, 2H), 1,71-1,68 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,77 (s, 1H), 8,47- 8,45 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 ( s, 1H), 6,32-6,07 (m, 2H), 4,36-4,30 (m, 2H), 4,23-4,17 (m, 1H), N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- 3,66-3,58 (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 370 455 (m, 2H), ++ ++ hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- 3,51-3,42 b]piridina-5-carboxamida (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,82-2,79 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,50-2,46 (m , 1H), 2,08-1,93 (m, 3H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,77 (s, 1H), 8,47- 8,45 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 ( s, 1H), 6,31-6,10 (m, 2H), 4,36-4,30 (m, 2H), 4,23-4,17 N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (m, 1H), (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 371 455 3,69-3,60 ++ + hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- (m, 2H), b]piridina-5-carboxamida 3,51-3,49 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,81-2,79 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 1H), 2,52-2,50 (m, 1H), 2,06-1,85 (m, 4H), 1,41-1,38 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32-8,29 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H) ， 6,36- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-(difluorometil)- 4-acetamidopirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 6,07 (m, 372 515 2H), 4,45- +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 4,41 (m, 1H), 4,16- 4,10 (m, 1H), 3,73- 3,63 (m, 2H), 3,43- 3,38 (m, 1H), 3,21- 3,17 (m, 1H), 2,83- 2,69 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,90-1,85 (m , 4H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,01 (dd, J = 8,4, 2,4 3-amino-N-[(3R)-7-[3-amino-3- Hz, 1H), (metoximetil)azetidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 5,84 (s, 373 454 ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,32- carboxamida 4,25 (m, 1H), 4,15- 4,12 (m , 1H), 3,81- 3,76 (m, 1H), 3,72- 3,70 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,38-3,36 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,90- 2,80 (m , 2H), 2,52 (s, 3H), 2,17 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,17 (br s , 2H), 6,67 (d, J 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S)-3- = 8,4 Hz, (difluorometil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H) ， 374 473 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 6,20-5,91 2-carboxamida (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,95-3,92 (m, 1H), 3,14-3,04 (m, 2H) ), 2,86-2,69 (m, 7H), 2,59 (s, 3H), 2,02- 1,99 (m, 1H), 1,91- 1,84 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,17 (br s , 2H), 6,65 (d, J 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R)-3- = 8,4 Hz, (difluorometil)piperazin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 6,12- 375 473 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 5,84 (m, 2-carboxamida 1H), 4,16- 4,12 (m, 2H), 3,90- 3,87 (m, 1H), 3,00- 2,97 (m, 2H ), 2,85-2,61 (m, 7H), 2,59 (s, 3H), 2,02- 1,99 (m, 1H), 1,91- 1,80 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 -7,17 (m, 3H), 6,32- 6,17 (m, 2H), 4,17- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-(difluorometil)- 4,10 (m, 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 376 487 1H), 3,64- +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,61 (m, 2-carboxamida 1H), 3,55- 3,53 (m, 1H), 3,46- 3,43 (m, 1H), 3,26- 3,18 (m, 2H), 2,83- 2,70 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,10- 1,99 (m, 2H), 1,90- 1,80 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 -7,17 (m, 3H), 6,32- 6,18 (m, 2H), 4,17- 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-(difluorometil)- 4,10 (m, 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 377 487 1H), 3,66- +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,62 (m, 2-carboxamida 1H), 3,59- 3,54 (m, 1H), 3,45- 3,41 (m, 1H), 3,27- 3,16 (m, 2H), 2,83- 2,69 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,10- 1,99 (m, 2H), 1,90- 1,80 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 2H), 7,23 (br s , 2H), 6,34-6,05 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- (m, 2H), (difluorometil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- 4,30-4,20 378 475 +++ pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- (m, 2H), b]piridina-2-carboxamida 3,98-3,93 (m, 1H), 3,64-3,46 (m, 3H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,02 -2,98 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,51- 2,44 (m, 1H), 1,86 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,23 (m, 4H), 6,34-6,05 ( m, 2H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- 4,30-4,20 (difluorometil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- (m, 2H), 379 475 ++ pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- 3,98-3,93 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,64-3,47 (m, 3H), 3,37-3,34 (m, 1H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,51- 2,44 (m, 1H), 1,86 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- 7,18 (br s, (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 2H), 6,34- 380 474 +++ + hidroquinazolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 6,06 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,15- 4,10 (m, 1H), 3,79- 3,67 (m, 2H), 3,52- 3,46 (m, 2H), 3,17- 3,13 (m, 1H), 2,84- 2,62 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,00-1,83 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- 7,18 (br s, (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 2H), 6,34- 381 474 ++ + hidroquinazolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 6,06 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,15- 4,10 (m, 1H), 3,79- 3,67 (m, 2H), 3,52- 3,47 (m, 2H), 3,16- 3,12 (m, 1H), 2,84- 2,62 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,00-1,83 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- 7,18 (br s, (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 2H), 6,34- 382 474 ++ + hidroquinazolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 6,05 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,14- 4,10 (m, 1H), 3,80- 3,67 (m, 2H), 3,52- 3,45 (m, 2H), 3,16- 3,12 (m, 1H), 2,85- 2,62 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01-1,83 (m, 4H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6R)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- 7,18 (br s, (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 2H), 6,35- 383 474 + + hidroquinazolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 6,06 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,13- 4,10 (m, 1H), 3,80- 3,67 (m, 2H), 3,52- 3,47 (m, 2H), 3,17- 3,13 (m, 1H), 2,85- 2,62 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01-1,81 (m, 4H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 -7,17 (m, 3H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- 4,65-4,46 (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 2H), 384 455 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,14-4,11 2-carboxamida (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 2H), 3,30-3,18 (m, 2H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,33- 2,25 (m, 2H), 2,01- 1,99 (m, 1H), 1,87 -1,82 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 -7,17 (m, 3H), 6,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- 4,67-4,47 (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 2H), 385 455 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,13-4,12 2-carboxamida (m, 1H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 2H), 3,04-3,00 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,33- 2,28 (m, 2H), 2,01- 1,99 (m, 1H), 1,87- 1,82 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 -7,17 (m, 3H), 6,20 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R)-3-amino-3- (d, J = 8,4 (hidroximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- Hz, 1H), 386 453 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,84-4,83 2-carboxamida (m, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,46-3,37 (m, 3H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 1,98- 1,77 (m, 5H), 1,70- 1,63 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 -7,17 (m, 3H), 6,20 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S)-3-amino-3- (d, J = 8,4 (hidroximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- Hz, 1H), 387 453 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,85-4,83 2-carboxamida (m, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 3H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 1,98- 1,82 (m, 5H), 1,70- 1,63 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,61 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R)-3-amino-3- (d, J = 8,0 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- Hz, 1H), 388 467 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,15-4,11 2-carboxamida (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,70- 3,60 (m, 3H), 2,90- 2,74 (m, 4H), 2,60- 2,50 (m, 5H), 2,27- 2,22 (m, 4H), 2,06- 1,99 (m, 1H), 1,91- 1,84 (m, 2H) , 1,61-1,57 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (br s, 2H), 6,61 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S)-3-amino-3- (d, J = 8,0 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- Hz, 1H), 389 467 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,16-4,08 2-carboxamida (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 2H), 3,70 -3,60 (m, 3H), 2,91-2,74 (m, 4H), 2,59-2,51 (m, 5H), 2,26-2,22 (m, 4H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,61-1,57 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19- 7,16 (m , 3H), 6,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(5S,9S)-9-amino-1-oxa-7- 3,79-3,70 azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 390 479 (m, 2H), ++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,54-3,50 2-carboxamida (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 1H) ), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 2H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,21- 2,14 (m, 1H), 2,01- 1,82 (m , 5H), 1,72- 1,65 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19- 7,16 (m , 3H), 6,18 (d, J = 8,4 3-amino-N-[(6S)-2-[(5S,9R)-9-amino-1-oxa-7- Hz, 1H), azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 391 479 4,16-4,12 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,86-3,80 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,28-3,21 (m, 2H) ), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (m, 3H), 2,00- 1,80 (m, 8H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19- 7,16 (m , 3H), 6,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,77-3,72 3-amino-N-[(6S)-2-[(5R,9R)-9-amino-1-oxa-7- (m, 2H), azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 392 479 3,53-3,49 ++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,44-3,41 (m, 1H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (m, 3H), 2,21- 2,15 (m, 2H), 2,01- 1,98 (m , 1H), 1,92- 1,82 (m, 3H), 1,72- 1,68 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19- 7,16 (m , 3H), 6,18 (d, J = 8,4 3-amino-N-[(6S)-2-[(5R,9S)-9-amino-1-oxa-7- Hz, 1H), azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 393 479 4,14-4,11 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,82-3,78 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,77-2,71 (m, 4H), 2,59 (m, 3H), 1,98- 1,86 (m, 8H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, N-[(6S)-2-[(3aR,6aS)-3a-amino-hexa-hidro- 2H), 6,28 1H-furo[3,4-c]pirrol-5-il]-5,6,7,8-tetra- (d, J = 8,4 394 465 +++ + hidroquinolin-6-il]-3-amino- 6-metiltieno[2,3- Hz, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,14-4,08 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,66 -3,55 (m, 5H), 3,30-3,24 (m, 3H), 2,88-2,69 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01- 1,99 (m, 1H), 1,91- 1,80 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, N-[(6S)-2-[(3aS,6aR)-3a-amino-hexa-hidro- 2H), 6,28 1H-furo[3,4-c]pirrol-5-il]-5,6,7,8-tetra- (d, J = 8,4 395 465 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-3-amino- 6-metiltieno[2,3- Hz, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,14-4,08 (m, 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,66 -3,54 (m, 5H), 3,31-3,23 (m, 3H), 2,84-2,69 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,09- 1,94 (m, 3H), 1,91- 1,80 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 -7,17 (m, 3H), 6,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2-[(1R,5S,9r)-9- 4,29-4,22 amino-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1] onan-7-il]- (m, 2H), 396 479 +++ ++ 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- 4,19-4,06 b]piridina-2-carboxamida (m, 3H), 3,51 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,14- 3,05 (m, 3H), 2,83- 2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,17 (br s, 2H), 2,01- 1,99 (m, 1H), 1,89- 1,82 (m, 1H) , 1,61-1,59 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 -7,17 (m, 3H), 6,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2-[(1R,5S,9s)-9- 4,16-4,03 amino-3-oxa-7-azabiciclo[3.3.1] onan-7-il]- 397 479 (m, 1H), +++ ++ 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- 3,92-3,87 b]piridina-2-carboxamida (m, 4H), 3,60-3,57 (m, 2H), 3,34-3,33 (m, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,83- 2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,76-1,74 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 -7,17 (m, 3-amino-N-[(6S)-2-[(7R)-7-amino-5-oxa-2- 3H), 6,20 azaspiro[3.4]octan-2-il]-5,6,7,8-tetra- (d, J = 8,4 398 465 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- Hz, 1H), 2-carboxamida 4,14-4,07 (m, 1H), 3,99-3,81 (m, 4H), 3,52-3,40 (m, 3H), 2,82-2,69 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,25- 2,20 (m, 1H), 1,98- 1,79 (m, 4H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (br s, 2H), 6,20 3-amino-N-[(6S)-2-[(7S)-7-amino-5-oxa-2- (d, J = 8,0 azaspiro[3.4]octan-2-il]-5,6,7,8-tetra- 399 465 Hz, 1H), ++++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,18-4,09 2-carboxamida (m, 1H), 4,02-4,00 (m, 1H), 3,91 -3,81 (m, 4H), 3,53-3,40 (m, 2H), 2,82-2,69 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,24- 2,20 (m, 1H), 1,98- 1,80 (m, 3H) , 1,70 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,77 (s, 1H), 8,47- 8,45 (m, 2H), 7,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36- 4,30 (m, 2H), 4,22- N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,17 (m, (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 400 449 1H), 3,60- ++ + hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- 3,33 (m , b]piridina-5-carboxamida 5H), 3,28 (s, 3H), 3,23-3,18 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,59 (br s, 2H), 1,41- 1,38 (m, 4H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47- 8,45 (m, 2H), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36- 4,30 (m, N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 2H), 4,18- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 4,13 (m, 401 449 ++ + hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- 1H), 3,60- b]piridina-5-carboxamida 3,35 (m, 5H), 3,28 (s, 3H), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,78-2,77 (m, 2H), 2,71-2,67 (m, 1H ), 2,41-2,37 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,55 (br s, 2H), 1,41- 1,38 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,47- 8,45 (m, 2H), 7,69 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36- 1-etil-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-metóxi-4- 4,30 (m, (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 2H), 4,22- 402 449 ++ + hidroquinolin-6-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- 4,18 (m, carboxamida 1H), 3,78- 3,77 (m, 1H), 3,54- 3,22 (m, 7H), 3,13- 3,11 (m, 1H), 2,88- 2,87 (m, 1H), 2,81- 2,78 (m, 2H), 2,72- 2,68 (m , 1H), 2,32 (s, 3H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,41-1,38 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,77 (s, 1H), 8,47- 8,45 (m, 2H), 7,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, N-[(6S)-2-[(8R)-8-amino-2-oxa-6- 1H), 4,81 azaspiro[3.4]octan-6-il]-5,6,7,8-tetra- (d, J = 6,0 403 447 + hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- Hz, 1H), b]piridina-5-carboxamida 4,47-4,30 (m, 5H), 4,22- 4,13 (m, 1H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,48-3,36 (m, 3H), 3,06-3,04 (m, 1H), 2,92-2,73 (m, 4H), 2,08-2,02 (m, 2H ), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,76 (s, 1H), 8,47- 8,45 (m, 2H), 7,68 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, N-[(6S)-2-[(8S)-8-amino-2-oxa-6- 1H), 4,81 azaspiro[3.4]octan-6-il]-5,6,7,8-tetra- (d, J = 6,0 404 447 ++ + hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- Hz, 1H), b]piridina-5-carboxamida 4,48-4,30 (m, 5H), 4,22- 4,13 (m, 1H), 3,73-3,57 (m, 2H), 3,50-3,37 (m, 3H), 3,06-3,04 (m, 1H), 2,92-2,68 (m, 4H), 2,08-2,02 (m, 2H ), 1,88-1,82 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 -7,16 (m, 3H), 6,23 3-amino-N-[(6S)-2-[(4R,5S)-4-amino-1-oxa-7- (d, J = 8,4 azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- Hz, 1H), 405 479 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,15-4,09 2-carboxamida (m, 1H), 3,85-3,49 (m, 4H), 3,30-3,28 (m, 3H), 2,77-2,70 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,23- 2,15 (m, 2H), 2,08- 1,84 (m, 5H), 1,76- 1,68 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 -7,17 (m, 3H), 6,23 3-amino-N-[(6S)-2-[(4S,5R)-4-amino-1-oxa-7- (d, J = 8,4 azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- Hz, 1H), 406 479 ++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,15-4,09 2-carboxamida (m, 1H), 3,83-3,47 (m, 4H), 3,31-3,22 (m, 3H), 2,81-2,69 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,23- 2,17 (m, 2H), 2,01- 1,81 (m, 5H), 1,73- 1,68 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 -7,17 (m, 3H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18-4,09 3-amino-N-[(6S)-2-[(4S,5S)-4-amino-1-oxa-7- (m, 1H), azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 3,82-3,79 407 479 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,71-3,66 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 4H), 2,80-2,64 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,20- 2,07 (m, 3H), 2,03- 1,97 (m, 1H), 1,89 -1,76 (m, 3H), 1,70- 1,62 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 -7,17 (m, 3H), 6,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18-4,09 3-amino-N-[(6S)-2-[(4R,5R)-4-amino-1-oxa-7- (m, 1H), azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 3,84-3,79 408 479 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,71-3,66 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 4H), 2,76-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,18- 2,07 (m, 2H), 2,03- 1,98 (m, 2H), 1,86 -1,76 (m, 2H), 1,70- 1,64 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 -7,17 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,92 (s, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5S)-4-amino-1-oxa-7- 4,28-4,26 azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (m, 1H), 409 480 ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,15- 4,13 carboxamida (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 3H), 3,54-3,52 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 3H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,86-2,83 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,19- 2,12 (m, 1H), 2,03- 1,96 (m, 1H), 1,86- 1,82 (m, 1H), 1,70- 1,64 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,91 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5R)-4-amino-1-oxa-7- 1H), 4,28- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 410 480 4,26 (m, ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,15- carboxamida 4,13 (m, 1H), 3,84- 3,78 (m, 2H), 3,69- 3,67 (m, 1H), 3,27- 3,21 (m, 3H), 3,05- 3,02 (m, 1H), 2,89- 2,83 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H), 2,17-2,12 (m, 2H), 1,93-1,79 (m, 3H), 1,70-1,63 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11- 6,08 (m, 1H), 5,90 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5S)-4-amino-1-oxa-7- (s, 1H), azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 411 480 4,31-4,23 ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 4,15-4,12 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 2H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,41-3,20 (m, 3H), 3,04-3,02 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,58 ( s, 3H), 2,17- 2,11 (m, 2H), 1,81- 1,63 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,24 -6,22 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,46-4,44 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 4,05-3,95 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5R)-4-amino-1-oxa-7- (m, 1H), azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 3,94-3,90 412 480 benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 2H) , carboxamida 3,61 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,54- 3,52 (m, 1H), 3,41- 3,33 (m, 2H), 3,24 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,97- 2,95 (m, 1H), 2,88- 2,86 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 6,46 (d, J = 14,8 Hz, 3-amino-N-[(3R)-5-fluoro-7-[(1R)-1-metil-9- 1H), 6,24 oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il]-3,4-di- 413 498 (s, 1H), ++++ ++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 4,32-4,28 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,79 -3,63 (m, 3H), 3,00-2,85 (m, 5H), 2,79-2,61 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (br s, 2H), 6,46 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,24 3-amino-N-[(3R)-5-fluoro-7-[(1S)-1-metil-9- (s, 1H), oxa-3,7-diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il]-3,4-di- 414 498 4,29-4,27 +++ ++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,20-4,17 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 1H), 3,78 -3,64 (m, 3H), 3,00-2,85 (m, 5H), 2,79-2,61 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,20- 2,10 (m, 1H), 0,99 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H ), 6,03 (d, J = 6,4 Hz, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 1H), 4,30- metoxipirrolidin-1-il]-5,6-difluoro-3,4-di-hidro- 4,26 (m, 415 490 ++++ ++ 2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 1H), 4,17- b]piridina-2-carboxamida 4,15 (m, 1H), 3,88- 3,83 (m, 2H), 3,77- 3,73 (m, 1H), 3,68- 3,57 (m, 2H), 3,32- 3,20 (m, 5H), 2,81- 2,78 (m, 1H), 2,72- 2,66 (m, 1H), 2,59 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H ), 5,97 (d, J = 7,6 Hz, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 4,30- metoxipirrolidin-1-il]-5,6-difluoro-3,4-di-hidro- 4,26 (m, 416 490 ++++ ++ 2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 1H), 4,16- b]piridina-2-carboxamida 4,14 (m, 1H), 3,87- 3,82 (m, 1H), 3,72- 3,67 (m, 2H), 3,57- 3,53 (m, 2H), 3,42- 3,15 (m, 5H), 2,81- 2,78 (m, 1H), 2,72- 2,66 (m, 1H), 2,59 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (br, 2H), 3-amino-N-[(2S)-7,8-difluoro-6-(piperazin-1- 6,59 (d, J 417 il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- 458 = 7,6 Hz, ++ + metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,17- 4,11 (m, 1H), 3,00- 2,75 (m, 11H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,43 (s, 3H) 2,41 (br s, 1H) 1,98-1,96 (m, 1H), 1,81-1,71 (s, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (br, 2H), 3-amino-N-[(2R)-7,8-difluoro-6-(piperazin-1- 6,59 (d, J 418 il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- 458 +++ ++ = 7,6 Hz, metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,17- 4,11 (m, 1H), 3,00- 2,75 (m, 11H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,59 (s, 3H) 1,98- 1,96 (m, 1H), 1,81- 1,71 (s, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(2R,3R)-3-amino-2- 4,16-4,10 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 1H), 419 467 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,81-3,78 2-carboxamida (m, 1H), 3,52-3,40 (m , 4H), 3,34 (s, 3H), 3,28- 3,22 (m, 1H), 2,82- 2,73 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,15-2,10 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(2S,3S)-3-amino-2- 4,18-4,12 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 1H), 420 467 ++++ +++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,81-3,77 2-carboxamida (m, 1H), 3,50-3,40 (m , 4H), 3,28 (s, 3H), 3,23- 3,21 (m, 1H), 2,83- 2,71 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,15-2,10 (m, 1H), 2,06-2,02 (m , 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,68-1,65 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,76 (s, 1H), 8,46- 8,45 (m, 2H), 7,68 (br s, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 14,4, 3,2 N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- Hz, 2H), (trifluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 421 473 4,22-4,18 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- (m, 1H), b]piridina-5-carboxamida 3,77-3,67 ( m, 3H), 3,49-3,45 (m, 1H), 3,11-3,07 (m, 1H), 3,06-2,89 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,12-1,98 (m, 3H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,39 (t, J = 8,4 Hz, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,76 (s, 1H), 8,46- 8,45 (m, 2H), 7,68 (br s, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 14,4, 3,2 N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- Hz, 2H), (trifluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 422 473 4,22-4,18 ++ + hidroquinolin-6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- (m, 1H), b]piridina-5-carboxamida 3,77-3,68 ( m, 3H), 3,47-3,43 (m, 1H), 3,11-3,07 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,72-2,70 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,96-1,82 (m, 3H), 1,39 (t, J = 8,4 Hz, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,80- 4,45 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 2H), 4,27- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 423 456 4,21 (m, ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H ), carboxamida 4,15-4,10 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 1H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,59-2,57 (m, 4H), 1,89 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,81- 4,46 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 2H), 4,29- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 424 456 4,23 (m, ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H ), carboxamida 4,15-4,12 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,61-3,60 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,97-2,95 (m, 1H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,59-2,57 (m, 4H), 1,86 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H ), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,98 N-[(3R)-7-[(3aS,6R,6aS)-6-amino-hexa-hidro- (s, 1H), 2H-furo[3,2-b]pirrol-4-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 425 466 4,36-4,25 ++++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- (m, 2H), b]piridina-2-carboxamida 4,16-4,15 (m, 2H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,86-2,83 (m, 3H), 2,59 ( s, 3H), 2,08- 2,02 (m, 1H), 1,88- 1,84 (m, 1H), 1,80 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,18 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,98 (s, N-[(3R)-7-[(3aR,6S,6aR)-6-amino-hexa-hidro- 1H), 4,36- 2H-furo[3,2-b]pirrol-4-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 426 466 4,25 (m, ++++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 2H), 4,16- b]piridina-2-carboxamida 4,13 (m, 2H), 3,83- 3,78 (m, 1H), 3,74- 3,70 (m, 1H), 3,61- 3,57 (m, 1H), 3,04- 3,01 (m, 1H), 2,87- 2,82 (m, 3H), 2,59 ( s, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,76 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17-4,10 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-4-amino-3- (m, 1H), metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 3,78-3,75 427 467 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,52-3,48 (m , 1H), 3,17-3,13 (m, 4H), 3,09-3,06 (m, 1H), 2,99-2,95 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,03- 2,00 (m, 1H), 1,92- 1,84 (m, 1H), 1,61 (br s, 2H), 1,25 (s, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17-4,10 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-4-amino-3- (m, 1H), metóxi-3-metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 3,80-3,77 428 467 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 3,53-3,49 (m , 1H), 3,18-3,14 (m, 4H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,03- 2,00 (m, 1H), 1,92- 1,84 (m, 1H), 1,61 (br s, 2H), 1,25 (s, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,17 (br s, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-{7-amino-3,3-dioxo-3λ⁶-tia- 5,31-5,25 9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il}-5,6,7,8 -tetra- (m, 2H), 429 527 ++++ +++ hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,19-4,12 2-carboxamida (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 3H), 3,11-3,06 (m, 2H), 2,88- 2,63 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,27- 2,18 (m, 2H), 2,05- 1,99 (m, 1H), 1,93- 1,86 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16-4,10 3-amino-N-[(6S)-2-[(5S,9R)-9-amino-2-oxa-7- (m, 1H), azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 3,81-3,75 430 479 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 2H), 2-carboxamida 3,56-3,45 (m , 4H), 3,34-3,23 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,18- 2,14 (m, 1H), 2,03- 1,96 (m, 1H), 1,86- 1,78 (m, 1H), 1,72 (br s, 2H), 1,58-1,54 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16-4,10 3-amino-N-[(6S)-2-[(5R,9S)-9-amino-2-oxa-7- (m, 1H), azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 3,81-3,75 431 479 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 2H), 2-carboxamida 3,56-3,45 (m , 4H), 3,34-3,23 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,18- 2,14 (m, 1H), 2,03- 1,96 (m, 1H), 1,87- 1,80 (m, 1H), 1,71 (br s, 2H), 1,61-1,57 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,32- 4,26 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(5S,9S)-9-amino-2-oxa-7- 1H), 4,16- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,13 (m , 432 480 ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 3,81- carboxamida 3,77 (m, 3H), 3,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,43- 3,40 (m, 1H), 3,34- 3,30 ( m, 2H), 3,17- 3,15 (m, 1H), 3,03- 3,01 (m, 1H), 2,89- 2,81 (m, 2H), 2,59 (m, 3H), 2,21-2,17 (m, 1H), 1,68- 1,61 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,31- 4,27 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(5R,9S)-9-amino-2-oxa-7- 1H), 4,15- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 433 480 4,12 (m, ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H ), 3,93 carboxamida (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,81-3,73 (m, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,34-3,25 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,92-2,81 (m, 1H), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,88- 1,83 (m, 1H), 1,74- 1,68 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,15 (br s, 2H), 6,31 (d, J = 8,4 N-[(6S)-2-[(3aR,6aS)-3a-metóxi-octa- Hz, 1H), hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-il]-5,6,7,8-tetra- 434 479 4,14-4,08 +++ + hidroquinolin-6-il]-3-amino- 6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 3,65-3,53 (m, 3H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 5H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,82-2,69 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,04- 1,99 (m, 2H), 1,90- 1,82 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,29 (d, J = 8, 4 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,15 (br s, 2H), 6,31 (d, J = 8,4 N-[(6S)-2-[(3aS,6aR)-3a-metóxi-octa- Hz, 1H), hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-il]-5,6,7,8-tetra- 435 479 4,14-4,08 +++ ++ hidroquinolin-6-il]-3-amino- 6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 3,65-3,53 (m, 3H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 5H), 2,99-2,91 (m, 2H) , 2,82-2,69 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,04- 1,99 (m, 2H), 1,90- 1,82 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H) , 6,35 (s, 1H), 4,81-4,61 (m, 3H), 3-amino-N-[(2S)-6-[(3R,4R)-3-amino-4- 4,26-4,21 (fluorometil)pirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- (m, 1H), 436 454 ++++ hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,81-3,79 2-carboxamida (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 3H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,24-3,21 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 3H), 2,79-2,73 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,14- 2,11 (m, 1H), 1,89- 1,81 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (br s, 2H), 6,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(5R,9R)-9-amino-2-oxa-7- 3,93 (d, J azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 437 479 = 8,8 Hz, +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 1H), 3,83- 2-carboxamida 3,75 (m, 2H), 3,54- 3,51 (m, 1H), 3,49- 3,42 (m, 2H), 3,34- 3,26 (m, 2H), 3,12- 3,10 (m, 1H), 2,81- 2,70 (m, 4H ), 2,59 (s, 3H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (br s, 2H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,93 (d, J 3-amino-N-[(6S)-2-[(5S,9S)-9-amino-2-oxa-7- = 8,8 Hz, azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 438 479 1H), 3,81- +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3,73 (m, 2-carboxamida 2H), 3,58- 3,55 (m, 1H), 3,53- 3,50 (m, 1H), 3,48- 3,41 (m, 1H), 3,30- 3,27 (m, 2H), 3,12- 3,10 (m, 1H), 2,81- 2,70 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,27- 4,24 (m, 1H), 4,15- 4,12 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(5R,9R)-9-amino-2-oxa-7- 1H ), azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 439 480 3,81-3,77 ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 3H), carboxamida 3,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,10- 2,06 (m, 1H), 1,72 (br s, 2H), 1,61-1,57 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,28- 4,24 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(5S,9R)-9-amino-2-oxa-7- 1H), 4,16- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 440 480 4,13 (m, benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H) ), carboxamida 3,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82- 3,71 (m, 3H), 3,44- 3,40 (m, 2H), 3,33- 3,27 (m, 2H), 3,12- 3,10 (m, 1H), 2,93- 2,89 (m, 1H), 2,85- 2,78 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,91-1,85 (m, 3H), 1,74-1,71 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,17 (br s, 2H), 6,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-(flurometil)-4- 4,76-4,61 (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (m, 1H), 441 469 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,53-4,37 2-carboxamida (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,53-3,51 (m, 1H), 3,44-3,42 (m, 2H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,88-1,82 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,16 (br s, 2H), 6,26 (d, J = 8,4 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-(flurometil)-4- Hz, 1H), (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 4,76-4,61 442 469 +++ + hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 4,53-4,37 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 1H), 3,51-3,48 (m, 2H), 3,38-3,21 (m, 2H), 2,82-2,75 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,78- 4,60 (m, 1H), 4,52- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-(fluorometil)-4- 4,36 (m, (metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1H ), 443 470 benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,32-4,25 carboxamida (m, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,40-3,37 (m, 3H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,08-3,06 (m, 1H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,83 (br s, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 8,4,2,4 Hz, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,75- 4,61 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-(fluorometil)-4- 1H), 4,51- (metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,36 (m , 444 470 benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 4,32- carboxamida 4,25 (m, 1H), 4,15- 4,13 (m, 1H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,40- 3,37 (m, 3H), 3,23- 3,21 (m, 1H), 3,08 -3,06 (m, 1H), 2,87- 2,83 (m, 2H), 2,78- 2,69 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,91- 1,84 (m, 1H), 1,82 (br s, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,17 (br s, 3-amino-N-[(6R)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- 2H), 4,80- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 445 456 4,47 (m, ++ + hidroquinazolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 2H), 4,14- b]piridina-2-carboxamida 4,08 (m, 1H), 3,61- 3,57 (m, 5H), 2,84- 2,64 (m, 4H), 2,60- 2,57 (m, 4H), 2,04- 1,98 (m, 1H), 1,91- 1,84 (m, 1H), 1,72 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H ), 7,17 (br s, 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- 2H), 4,80- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 446 456 4,47 (m, ++ + hidroquinazolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 2H), 4,12- b]piridina-2-carboxamida 4,10 (m, 1H), 3,61- 3,57 (m, 5H), 2,84- 2,64 (m, 4H), 2,60- 2,57 ( m, 4H), 2,04- 1,98 (m, 1H), 1,91- 1,84 (m, 1H), 1,75 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 6,25 (s, (fluorometil)pirrolidin-1-il]-1,2,3,4-tetra- 447 454 1H), 4,80- hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 4,52 (m, 2-carboxamida 2H), 4,13- 4,07 (m, 1H ), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 3H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,86-2,68 (m, 6H), 2,59-2,57 (m, 4H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H) Síntese de N-((2S)-6-(9-oxa-3,7- formato diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-1,2,3,4-tetra- de 448 465 ++++ ++ ++ hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- biblioteca, b]pirazina-6-carboxamida 1H NMR não obtido.
Síntese de N-((2S)-6-(9-oxa-3,7- formato diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-1,2,3,4-tetra- de 449 464 ++ hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3- biblioteca, b]piridina-2-carboxamida 1H NMR não obtido.
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 Síntese de N-((2R)-6-(9-oxa-3,7- formato diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-1,2,3,4-tetra- de 450 465 ++ + + hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- biblioteca, b]pirazina-6-carboxamida 1H NMR não obtido.
Síntese de N-((2R)-6-(9-oxa-3,7- formato diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)-1,2,3,4-tetra- de 451 464 +++ ++ ++ hidronaftalen-2-il)-3-amino-6-metiltieno[2,3- biblioteca, b]piridina-2-carboxamida 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-N-(6-(1,4-diazepan-1-il)-1,2,3,4-tetra- de 452 hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- 437 ++ + + biblioteca, b]pirazina-6-carboxamida 1H NMR não obtido.
Síntese de formato 7-amino-N-((R)-6-((S)-6-fluoro-1,4-diazepan- de 453 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- 455 +++ ++ ++ biblioteca, metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (S)-7-amino-N-(6-(6,6-difluoro-1,4-diazepan- de 454 1-il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)-3- 473 +++ biblioteca, metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (S)-N-(6-(1,4-diazepan-1-il)-1,2,3,4-tetra- de 455 hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- 437 +++ ++ ++ biblioteca, b]pirazina-6-carboxamida 1H NMR não obtido.
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 Síntese de N-((2S)-6-(3-oxa-7,9- formato diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)-1,2,3,4-tetra- de 456 465 +++ ++ + hidronaftalen-2-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- biblioteca, b]pirazina-6-carboxamida 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-7-bromo-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- de 457 457 ++ il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-7-metil-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- de 458 392 ++++ ++ il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-1-acetil-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3-il)- de 459 435 + + + 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6-carboxamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- de 460 378 + + + il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-5-metóxi-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- de 461 408 + + il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 Síntese de formato (R)-6-cloro-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- de 462 412 + + + il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-5,7-dimetil-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- de 463 407 + + + il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-6-cloro-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- de 464 413 + + il)imidazo[1,2-b]piridazina-2-carboxamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-5-metil-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- de 465 392 + + il)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- de 466 379 + + il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-6-((3-clorobenzil)amino)-N-(7-(piperazin- de 467 477 ++ ++ 1-il)croman-3-il)nicotinamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 Síntese de formato (R)-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3-il)-6- de 468 445 ++ + + ((piridin-3-ilmetil)amino)nicotinamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3-il)-6-((3- de 469 512 +++ ++ +++ (trifluorometil)benzil)amino)nicotinamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3-il)-6- de 470 445 + + + ((piridin-2-ilmetil)amino)nicotinamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-6-(((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- de 471 il)metil)amino)-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- 502 ++ + ++ biblioteca, il)nicotinamida 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-6-(((2,3-di-hidrobenzofuran-5- de 472 il)metil)amino)-N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- 486 ++ ++ ++ biblioteca, il)nicotinamida 1H NMR não obtido.
Síntese de formato (R)-6-((3-acetamidobenzil)amino)-N-(7- de 473 501 + + + (piperazin-1-il)croman-3-il)nicotinamida biblioteca, 1H NMR não obtido.
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 Síntese de formato 7-etil-N-[(3R)-7-(piperazin-1-il)-3,4-di-hidro- de 474 2H-1-benzopiran-3-il]pirazolo[1,5-a]piridina-3- 406 ++++ ++ biblioteca, carboxamida 1H NMR não obtido. Síntese de formato 7-(hidroximetil)-N-[(3R)-7-(piperazin-1-il)-3,4- de 475 di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]pirazolo[1,5- 408 ++ + biblioteca, a]piridina-3-carboxamida 1H NMR não obtido.
Consulte Consulte 525 +++ ++ acima. acima. (R)-3-amino-6-metil-N-(7-(piperazin-1-il)-3,4- di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)tieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida Consulte Consulte 526 +++ ++ acima. acima. (R)-3-amino-N-(6-fluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4- di-hidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ (ppm): 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 2H), 6,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,81-4,60 (m, 2H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,50-4,40 539 457 (m, 1H), +++ 4,15-4,05 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- (m, 1H), (fluorometil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- 3,75-3,70 pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- (m, 1H), b]piridina-2-carboxamida 3,70-3,60 ( m, 1H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,65 (s, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,35-7,20 (m, 4H), 6,02 (d, J = 8,4 Hz ), 4,82-4,45 (m, 2H), 4,30-4,15 (m, 2H), 540 457 +++ 4,01-3,90 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 3,60-3,50 (fluorometil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- (m, 1H), pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 3,40-3,39 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,61-2,51 (m, 4H), 1,92 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,33-7,23 (m, 4H), 6,02 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 4,65- 4,51 (m, 2H), 4,47- 4,20 (m, 2H), 3,97- 541 457 ++ 3,92 (m, 1H), 3,63- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- 3,57 (m, (fluorometil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- 2H), 3 ..29-2,19 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H),
3..17-3,14 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,31- 2,24 (m, 1H), 2,07 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,33-7,23 (m, 4H), 6,02 (d, J = 8,0 Hz , 1H), 4,65- 4,51 (m, 2H), 4,47- 4,20 (m, 542 457 2H), 3,97- +++ 3,92 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- 1H), 3,63- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- 3,57 (m, pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- 2H), 3 b]piridina-2-carboxamida ..29-2,19 (m, 1H),
3..17-3,14 (m, 1H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,83-2,78 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,33- 2,23 (m, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 4H), 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35- 543 483 4,22 (m, ++ 2H), 4,01- 3-amino-N-[(3R)-7-[(9S)-9-amino-1,4-dioxa-7- 3,95 (m, azaspiro[4,4]nonan-7-il]-2H,3H,4H-pirano[2,3- 5H), 3,55- b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,45 (m, carboxamida 2H), 3,30- 3,28 (m, 2H), 3,07- 2,98 (m, 1H), 2,84- 2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,62 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,22 (m, 4H), 6,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,35- 544 483 4,22 (m, ++ 2H), 4,04- 3-amino-N-[(3R)-7-[(9R)-9-amino-1,4-dioxa-7- 3,90 (m, azaspiro[4,4]nonan-7-il]-2H,3H,4H-pirano[2,3- 5H), 3,58- b]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,45 (m, carboxamida 2H), 3,30- 3,27 (m, 2H), 3,03- 2,97 (m, 1H), 2,84- 2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,62 (br s, 2H) 6-amino-N-[(3R)-7-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,8-difluoro-3,4- Consulte Consulte 601 ++++ +++ di-hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-2- acima. acima. metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida 3-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4- Consulte Consulte 602 ++++ ++++ tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- acima. acima. b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(2S)-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,8-difluoro- Consulte Consulte 603 ++++ ++++ 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- acima. acima. metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-((R)-5-fluoro-7-((3aS,6aS)- hexa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-1(2H)- Consulte Consulte 604 ++++ +++ il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3- acima. acima. b]piridina-2-carboxamida 5-cloro-N-[(3R)-8-ciano-7-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5-fluoro-3,4-di- Consulte Consulte 606 ++ ++ hidro-2H-1-benzopirano-3-il]-7-etil- acima. acima. 7Hpirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5R)-4-amino-6-oxa-2- 611- azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- Consulte Consulte ++++ 1 benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- acima. acima. carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5S)-4-amino-6-oxa-2- 611- azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- Consulte Consulte ++++ 2 benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- acima. acima. carboxamida 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5R,9S)-9-amino-4- 612- metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di- Consulte Consulte ++++ 1 hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- acima. acima. b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5R,9S)-9-amino-4- 612- metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di- Consulte Consulte ++++ 2 hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- acima. acima. b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5S,9R)-9-amino-4- 612- metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di- Consulte Consulte ++++ 3 hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- acima. acima. b]piridina-2-carboxamida 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5S,9R)-9-amino-4- 612- metil-1-oxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di- Consulte Consulte ++++ 4 hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- acima. acima. b]piridina-2-carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10- 6,07 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,31-4,21 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S,5S)-4-amino-6-oxa-2- (m, 1H), azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,15-4,12 652 494 ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 3,81-3,76 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,56-3,54 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 3H), 2,91-2,81 (m, 3H), 2,59 (s, 3H ), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,60-1,53 (m, 4H), 1,48-1,47 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09- 6,07 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,31-4,21 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R,5R)-4-amino-6-oxa-2- (m, 1H), azaspiro[4.5]decan-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,15-4,12 653 494 ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (m, 1H), carboxamida 3,81-3,76 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,55-3,54 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 3H), 2,91-2,81 (m, 3H), 2,59 (s, 3H ), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,59-1,51 (m, 4H), 1,48-1,47 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)-3,3-difluoro-octa- 8,4, 2,0 hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 654 486 Hz, 1H), ++++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 6,08 (s, b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,40- 4,20 (m, 1H), 4,20- 4,05 (m, 2H), 3,82- 3,80 (m, 1H), 3,49- 3,45 (m, 1H), 3,22- 3,20 (m, 5H), 3,16- 3,14 (m, 1H), 2,87- 2,85 (m, 2H), 2,59 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (br s, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = N-[(3R)-7-[(6aR)-3,3-difluoro-octa- 8,4, 2,0 hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 655 486 Hz, 1H), ++++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 6,08 (s, b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,30- 4,26 (m, 1H),.17 - 4,09 (m, 2H), 3,82- 3,80 (m, 1H), 3,48- 3,45 (m, 1H), 3,34- 3,17 (m, 5H), 3,15- 3,02 (m, 1H), 2,87- 2,84 (m, 2H ), 2,59 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,28- 4,24 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(5S,9R)-9-amino-2-oxa-7- 1H), 4,16- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 656 480 4,13 (m, ++++ ++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 3,93 carboxamida (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,82-3,71 (m, 3H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,33-3,27 (m, 2H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,85-2,78 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,91- 1,85 (m, 3H), 1,74- 1,71 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,30 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,8Hz, 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 6,25 (fluorometil)pirrolidin-1-il]-1,2,3,4- 657 454 (s, 1H), +++ ++ tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- 4,80-4,52 b]piridina-2-carboxamida (m, 2H), 4,13-4,07 (m, 1H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,27-3,22 ( m, 3H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,86-2,68 (m, 6H), 2,59-2,57 (m, 4H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,82-1,71 (m, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 8,0 Hz, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-4-amino-3- 1H), 5,91 (fluorometil)-3-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro- (s, 1H), 658 470 ++++ +++ 2H-1-benzopiran-3-il]-6- 4,43-4,41 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 4,31-4,25 (m, 2H), 4,16-4,13 (m, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 1H), 3,13-3,11 (m, 2H), 2,86-2,83 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,06 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11-6,08 (m , 1H), 5,89 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-4-amino-3- 1H), 4,54- (fluorometil)-3-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro- 4,52 (m, 659 470 ++++ +++ 2H-1-benzopiran-3-il]-6- 1H), 4,42- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,40 (m, 1H), 4,30- 4,26 (m, 1H), 4,16- 4,13 (m, 1H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,52- 3,48 (m, 1H), 3,23- 3,21 (m, 2H), 3,03- 2,94 (m, 2H), 2,86- 2,82 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,12 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,09-6,06 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,41- 4,40 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-4-amino-3- 1H), 4,29- (fluorometil)-3-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro- 660 470 4,25 (m, ++++ ++++ 2H-1-benzopiran-3-il]-6- 2H), 4,15- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,13 (m, 1H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,46- 3,42 (m, 1H), 3,30- 3,28 (m, 1H), 3,22- 3,19 (m, 1H), 3,06- 3,04 (m, 1H), 2,94- 2,90 (m, 1H), 2,85- 2,82 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,72 (br s, 2H), 0,99 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10-6,07 (m, 1H), 5,87 (s, 1H), 4,52- 4,50 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-4-amino-3- 1H), 4,40- (fluorometil)-3-metilpirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro- 661 470 4,38 (m, ++++ +++ 2H-1-benzopiran-3-il]-6- 1H), 4,29- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,27 (m, 1H), 4,16- 4,12 (m, 1H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,49- 3,45 (m, 1H), 3,33- 3,31 (m, 1H), 3,26- 3,23 (m, 1H), 2,96- 2,91 (m, 2H), 2,85- 2,82 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,72 (br s, 2H), 1,12 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-(fluorometil)-4- 1H), 6,15 (metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (d, J = 7,6 662 470 ++++ ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- Hz, 1H), carboxamida 6,14 (s, 1H), 4,59- 4,13 (m, 4H), 3,81- 3,77 (m, 1H), 3,50 -3,41 (m, 2H), 3,08- 2,82 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,45-2,39 (m, 1H), 2,32 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,15 (dd, d, J = 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-(fluorometil)-4- 8,4,2,4 (metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 663 470 Hz, 1H), ++++ +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6,14 (s, carboxamida 1H) , 4,59-4,13 (m, 4H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,50-3,41 (m, 2H), 3,08-2,82 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,45- 2,39 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (br s, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (br s, 1H), 6,06 (br s, 2H), 5,95- 5,89 (m, 2 H), 5,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,62-4,61 (m, 1H), 4,20- 4,18 (m, 2H), 3,89- 3-amino-N-[(3R)-7-[(1S,6R)-3,8- 3,87 (m, diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il]-5-fluoro-3,4-di- 664 468 1H), 3,71- ++++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 3,68 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,57-3,55 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 1H), 3,04-2,95 (m, 2H), 2,84-2,80 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,63- 2,56 (m, 2H), 2,11- 2,07 (m, 1H), 1,81- 1,78 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (br s, 1H), 6,06 (br s, 2H), 5,95- 5,90 (m, 2H), 5,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,63-4,61 (m, 1H), 4,49- 4,48 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(1R,6S)-3,8- 2H), 3,90- diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il]-5-fluoro-3,4-di- 3,88 (m, 665 468 ++++ +++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 1H), 3,71- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 3,68 (m, 1H), 3,57- 3,55 (m, 1H), 3,34- 3,31 (m, 1H), 3,16- 3,12 (m, 1H), 3,05- 2,95 (m, 2H), 2,84- 2,78 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,11-2,07 (m, 1H), 1,81-1,78 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,30- N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)-3a-metoxiocta- 4,26 (m, hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 666 480 1H), 4,15- ++++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 4,12 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,81- 3,76 (m, 1H), 3,50- 3,47 (m, 1H), 3,37- 3,35 (m, 1H), 3,24- 3,11 (m, 6H), 3,03- 2,95 (m, 2H), 2,85- 2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,18 (br s, 1H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,09 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,30- N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)-3a-metoxiocta- 4,26 (m, hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 667 480 1H), 4,15- ++++ benzopiran-3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 4,12 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,50- 3,47 (m, 1H), 3,37- 3,35 (m, 1H), 3,24- 3,11 (m, 6H), 3,03- 2,95 (m, 2H), 2,85- 2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,20 (br s, 1H), 2,04-1,99 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,13- 6,10 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,32- 4,23 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-(etilamino)-4- 3,81-3,76 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 668 496 (m, 1H), ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,47-3,43 carboxamida (m, 2H), 3,36-3,34 (m, 1H), 3,32- 3,29 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,99-2,96 (m, 1H), 2,94-2,90 (m, 1H), 2,85-2,82 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 5H), 2,31-2,29 (m, 1H), 1,76 (br s, 1H), 1,04- 1,00 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,13-6,10 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,32- 4,24 (m, 1H), 4,15- 4,12 (m, 1H) , 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-(etilamino)-4- 3,81-3,76 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 669 496 (m, 1H), benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,47-3,43 carboxamida (m, 2H), 3,36-3,34 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,09- 3,05 (m, 1H), 3,00- 2,98 (m, 1H), 2,96- 2,90 (m, 1H), 2,85- 2,82 (m, 2H), 2,59- 2,50 (m, 5H), 2,31- 2,29 (m, 1H), 1,76 ( br s, 1H), 1,04- 1,00 (m, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,13- 6,11 (m, 1H), 5,92 (s, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-(metoximetil)-4- 4,30- 4,21 [(²H₃)metilamino]pirrolidin-1-il]-3,4- 670 485 (m, 1H), ++++ di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 4,15-4,11 metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,34-3,29 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,01- 2,89 (m, 3H), 2,84- 2,82 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,94- 1,87 (m, 1 H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,13 -6,11 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3- 1H), 5,92 (metoximetil)-4- (s, 1H), 671 [(²H₃)metilamino]pirrolidin-1-il]-3,4- 485 4,30-4,21 ++++ di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- (m, 1H), metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,15-4,11 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 2H), 3,34-3,29 ( m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,01- 2,89 (m, 3H), 2,84- 2,82 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,94-1,87 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 5,90 (s, [(trifluorometóxi)metil]pirrolidin-1-il]-3,4-di- 1H), 4,41- 672 522 ++++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 4,38 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,35- 4,23 (m, 1H), 4,17- 4,11 (m, 2H), 3,81- 3,77 (m, 1H), 3,63- 3,59 (m, 1H), 3,43- 3,29 (m, 2H), 3,19- 3,13 (m, 1H), 3,02- 2,97 (m, 1H), 2,89- 2,79 (m, 2H), 2,59- 2,55 (m, 4H ), 2,10 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12- 6,09 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,40- 4,36 [(trifluorometóxi)metil]pirrolidin-1-il]-3,4-di- 673 522 (m, 1H), ++++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3- 4,31-4,23 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 4,15- 4,11 (m, 2H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,62- 3,60 (m, 1H), 3,43- 3,30 (m, 2H), 3,17- 3,13 (m, 1H), 3,01- 2,98 (m, 1H), 2,86- 2,79 (m, 2H), 2,59- 2,55 (m, 4H), 1,92 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 11,13 (br s, 1H), 8,31-8,32 (m, 1H), 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15- 7,12 (m, 1H) , 7,07-7,8 (m, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 4-(metilamino)-N-[(3R)-7-(piperazin-1-il)-3,4- 1H), 6,61- 674 di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1Hpirrolo[3,2- 407 ++ 6,60 (m, c]piridina-7-carboxamida 1H), 6,52 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,36-4,32 (m, 1H), 4,25-4,21 (m, 1H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,04-3,01 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,91- 2,83 (m, 6H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 11,39 (br s, 1H), 8,34-8,33 (m, 1H), 8,18 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,18- 7,16 (m, 1H), 6,94 3-cloro-4-(metilamino)-N-[(3R)-7- (d, J = 8,4 675 (piperazin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 441, 443 Hz, 1H), ++ 3-il]-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-7-carboxamida 6,52-6,48 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,35- 4,30 (m, 1H), 4,25- 4,21 (m, 1H), 3,83- 3,78 (m, 1H), 3,01- 2,96 (m, 7H ), 2,91-2,51 (m, 6H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 11,52 (br s, 1H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53- 4-etóxi-N-[(3R)-7-(piperazin-1-il)-3,4- 6,50 (m, 676 di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1Hpirrolo[3,2- 422 ++ 2H), 6,32 c]piridina-7-carboxamida (s, 1H), 4,53-4,50 (m, 2H ), 4,48-4,35 (m, 1H), 4,26-4,23 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 2,99-2,90 (m, 5H), 2,88- 2,812 (m, 1H), 2,81- 2,79 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (MeOH- d4, 400 MHz) δ(ppm): 7,97 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 5-(metilamino)-N-[(3R)-7-(piperazin-1-il)-3,4- 4,25-4,22 677 di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,2,3,4-tetra- 423 (m, 1H), ++ hidro-1,6-naftiridina-8-carboxamida 3,95-3,90 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 2H), 3,12 -3,08 (m, 4H), 3,02-2,98 (m, 5 H), 2,92 (s, 3H), 2,86- 2,80 (m, 1H), 2,39- 2,36 (m, 2H), 1,95- 1,92 (m, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (CD3OD- d4, 400 MHz) δ (ppm): 7,97 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,40-4,38 (m, 1H), 4,32- 5-etóxi-N-[(3R)-7-(piperazin-1-il)-3,4- 4,23 (m, 678 di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-1,2,3,4- 438 ++++ 3H), 3,96- tetra-hidro-1,6-naftiridina-8-carboxamida 3,91 (m, 1H), 3,35- 3,33 (m, 2H), 3,13- 3,11 (m, 4H), 3,02- 2,99 (m, 5 H), 2,86- 2,80 (m, 1H), 2,60 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11- 6,08 (m, 1H), 5,90 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3- (s, 1H), (metoximetil)-4-(metilamino)pirrolidin-1- 679 482 4,32- 4,19 ++++ il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- (m, 1H), metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,15-4,12 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,32-3,21 (m, 7H), 3,16-3,12 (m, 1H) ), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,89-2,74 (m, 2H), 2,61-2,56 (m, 4H), 2,31 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,11- 6,08 (m, 1H), 5,89 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3- (s, 1H), (metoximetil)-4-(metilamino)pirrolidin-1- 4,31- 4,25 680 482 ++++ il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- (m, 1H), metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,14-4,11 (m, 1H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,54-3,52 (m, 1H), 3,34-3,21 (m, 8H), 3,18-3,11 (m, 1H) ), 3,09-3,05 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,75 (br s, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,09- 6,06 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(9S)-9-amino-1,4-dioxa-7- 1H), 5,89 azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- (s, 1H), 681 482 ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,31- 4,23 carboxamida (m, 1H), 4,16-4,13 (m, 1H), 4,04-3,93 (m, 4H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 2H ), 3,23-3,21 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,62 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (br s, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09-6,07 (m, 1H), 3-amino-N-[(3R)-7-[(9R)-9-amino-1,4-dioxa-7- 5,89 (s, azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 682 482 1H), 4,31- +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,23 (m, carboxamida 1H), 4,16- 4,13 (m, 1H), 4,04- 3,93 (m, 4H), 3,82- 3,77 (m, 1H), 3,45- 3,41 (m, 1H), 3,35- 3,32 (m, 2H), 3,23- 3,21 (m, 1H), 2,90- 2,82 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,90 (br s, 2H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 5,94-5,51 (m, 1H), 5,75 (s, 3-amino-N-[(3R)-7-[(5R)-1,7- 1H), 4,34- diazaspiro[4.4]nonan-7-il]-5-fluoro-3,4- 4,19 (m, 683 482 ++++ di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 1H), 4,18- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 4,11 (m , 1H), 3,87- 3,69 (m, 1H), 3,32- 3,19 (m, 2H), 3,18- 3,03 (m, 2H), 2,91- 2,78 (m, 3H), 2,68- 2,66 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 5,94-5,91 (m, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,31- 3-amino-N-[(3R)-7-[(5S)-1,7- 4,21 (m, diazaspiro[4.4]nonan-7-il]-5-fluoro-3,4- 684 482 1H), 4,17- ++++ di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 4,15 (m , metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 2H), 3,13-3,04 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 3H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,90- 1,86 (m, 2H), 1,76- 1,62 (m, 4H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52- 6,49 (m, 1H), 6,39 3-amino-N-[(3R)-7-{[(3S)-4,4- (s, 1H), difluoropirrolidin-3-il]metoxi}-3,4-di-hidro-2H- 685 475 4,32- 4,29 ++++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 4,20-4,17 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,26-3,13 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 3H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,59 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,52- 6,49 (m, 1H), 6,40 3-amino-N-[(3R)-7-{[(3R)-4,4- (s, 1H), difluoropirrolidin-3-il]metoxi}-3,4-di-hidro-2H- 686 475 4,31- 4,28 ++++ 1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (m, 1H), 2-carboxamida 4,20-4,17 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,26-3,16 (m, 2H), 3,07-3,00 (m, 1H), 2,91-2,87 (m, 3H), 2,79-2,68 (m, 2H), 2,59 (s, 3H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,51- 6,48 (m, 3-amino-6-metil-N-[(3R)-7-{[(3S,4S)-4- 1H), 6,39 (trifluorometil)pirrolidin-3-il]metoxi}-3,4-di- (s, 1H), 687 507 ++++ hidro-2H-1-benzopirano-3-il]tieno[2,3- 4,31-4,28 b]piridina-2-carboxamida (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 3,93-3,91 (m, 2H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 1H), 2,96-2,89 (m, 3H), 2,83-2,69 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,52-2,47 (m,2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50- 3-amino-6-metil-N-[(3R)-7-{[(3R,4R)-4- 6,48 (m, (trifluorometil)pirrolidin-3-il]metoxi}-3,4-di- 1H), 6,39 688 507 ++++ hidro-2H-1-benzopirano-3-il]tieno[2,3- (s, 1H), b]piridina-2-carboxamida 4,35-4,28 (m, 1H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,95-3,91 (m, 2H), 3,86-3,81 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,95-2,89 (m, 3H), 2,82-2,67 (m, 4H), 2,59-2,51 (m, 4H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,22-6,18 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,27- 4,26 (m, 1H), 4,17- 4,14 (m, 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- 1H), 3,86- metoxiazepan-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 3,81 (m, 689 500 ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 3,49- carboxamida 3,41 (m, 2H ), 3,26-3,24 (m, 4H), 3,14-3,05 (m, 2H), 2,97-2,94 (m, 1H), 2,83-2,81 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,94- 1,89 (m, 1H), 1,76- 1,73 (m, 3H), 1,27- 1,24 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,22-6,18 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,28- 4,27 (m, 1H), 4,18- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,15 (m, metoxiazepan-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 690 500 1H), 3,86- ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,81 (m, carboxamida 1H), 3,48- 3,41 (m, 2H), 3,26- 3,24 (m, 4H), 3,14- 3,05 (m, 2H), 2,97- 2,94 (m, 1H), 2,83- 2,81 (m, 1H), 2,75- 2,68 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,96-1,73 (m, 5H), 1,27-1,24 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,25-6,21 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,27- 4,26 (m, 1H), 4,17- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4S)-3-amino-4- 4,14 (m, metoxiazepan-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 691 500 1H), 3,86- +++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,81 (m, carboxamida 1H), 3,37- 3,32 (m, 1H), 3,27- 3,26 (m, 4H), 3,15- 3,02 (m, 2H), 2,90- 2,82 (m, 2H), 2,75- 2,68 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,93-1,88 (m , 2H), 1,71-1,62 (m, 3H), 1,26-1,24 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (br s, 2H), 6,24-6,21 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,27- 4,26 (m, 1H), 4,17- 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4R)-3-amino-4- 4,14 (m, metoxiazepan-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 1H), 3,86- 692 500 ++++ benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,81 (m, carboxamida 1H), 3,37- 3,32 (m, 1H), 3,27- 3,26 (m, 4H), 3,15- 3,02 (m, 2H), 2,90- 2,82 (m, 2H), 2,75- 2,68 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,93-1,88 (m , 2H), 1,72- 1,62 (m, 3H), 1,25- 1,22 (m, 1H).
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 9,36 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,43 (br s, 2H), 5,98- 5,94 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 5-amino-N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 4,18-4,15 metoxipirrolidin-1-il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H- (m, 1H), 693 473 ++ 1-benzopiran-3-il]-2-metiltieno[2,3- 3,85 -3,80 d]pirimidina-6-carboxamida (m, 1H), 3,63-3,62 (m, 1H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,36-3,29 (m, 4H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,91-2,83 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 4H), 1,87 (br s, 2H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 9,36 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,43 (br s, 2H), 5,94- 5,91 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,85 -3,80 5-amino-N-[(3R)-7-[(3R,4R)-3-amino-4- (m, 1H), (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5-fluoro-3,4-di- 694 487 3,59-3,55 ++ hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-2-metiltieno[2,3- (m, 2H), d]pirimidina-6-carboxamida 3,40-3,29 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,25- 3,21 (m, 1H), 3,09- 3,05 (m, 1H), 2,96- 2,93 (m, 1H), 2,88- 2,82 (m, 1H), 2,74- 2,68 (m, 4H), 2,46- 2,39 (m, 1H), 1,50 (br s, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm): 9,36 (s, 1H), 7,73 (br s, 1H), 7,43 (br s, 2H), 5,99- 5,95 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 5-amino-N-[(3R)-5-fluoro-7-[(3R,4S)-3- 4,18-4,15 (metoximetil)-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4- (m, 1H), 695 501 ++ di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-2- 3,85 -3,81 metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 2H), 3,36-3,27 (m, 5H), 3,00-2,92 (m, 3H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 4H), 2,33-2,28 (m, 4H), 1,85 (br s, 1H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-1(b) A-3 (DMSO- d6, 400 MHz) δ(ppm): 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,95 (s, N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- 1H), 4,54- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 4,47 (m, 696 471, 473 ++ benzopiran-3-il]-5-cloro-7-etil-7Hpirrolo[2,3- 3H), 4,20- c]piridazina-3-carboxamida 4,17 (m, 1H), 4,08 -4,04 (m, 1H), 3,63- 3,62 (m, 1H), 3,53- 3,48 (m, 1H), 3,42- 3,30 (m, 5H), 3,14- 3,11 (m, 1H), 2,98- 2,89 (m, 3H), 1,81 (br s, 2H), 1,50-1,46 (m, 3H) 6-{[(2,4-diclorofenil)metil]amino}-N-[(3R)-7- 697 (piperazin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 513 ++++ ++++ 3-il]piridina-3-carboxamida 6-{[(1H-indazol-7-il)metil]amino}-N-[(3R)-7- 698 (piperazin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 484 ++ ++ 3-il]piridina-3-carboxamida 6-{[(2,3-diclorofenil)metil]amino}-N-[(3R)-7- 699 (piperazin-1-il)-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 513 ++++ ++++ 3-il]piridina-3-carboxamida N-[(3R)-7-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 701 benzopiran-3-il]-7-etil-5-fluoro--7Hpirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida 3-amino-N-[7-(3-amino-4 metoxipirrolidin-1-il)- 702 4,4-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 447 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 517 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-(1,1-difluoro-2- (ppm): metoxetil)pirrolidin-1-iI]- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), carboxamida 7,17 (brs, 2H), 6,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,75- 3,54 (m, 3H), 3,43-3,39 (m, 4 H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,78-2,60 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,03- 1,85 (m, 3H) 448 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 511 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ amino-4-{[(2S)-1- (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, metoxipropan-2-il]oxi}pirrolidin- 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20- 6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 7,16 (m, 3H), 6,22 (d, J = 8,4 2-carboxamida Hz, 1H) , 4,13-4,10 (m, 1H), 3,85-3,83 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1 H), 3,50-3,46 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 7H), 3,11- 3,08 (m, 1H), 2,82-2,68 (m ,4H), 2,59 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,90- 1,79 (m, 1H), 1,69 (brs, 2 H), 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H) 449 3-amino-N-[(6S)-2-[(4R,5S)-4- 493 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ amino-6-oxa-2- (ppm): 8,29 (d, J = 8,0 Hz, azaspiro[4.5]decan-2-il]- 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,15 (m, 3H), 6,23 (d, J = 8,4 carboxamida Hz, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,73- 3,70 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,31- 3,06 (m, 2H), 2,96- 2,91 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,03-1,98 (m, 1H), 1,91-1,68 (m, 3H), 1,63-1,41 (m, 6H)
450 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3- 437 (DMSO-d6, 400 MHz)  + + amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- (ppm): 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 6-metilfuro[2,3-b]piridina-2- (brs, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), carboxamida 6,23 (d, J = 8,8 HZ, 1H), 6,11 (brs, 2H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,46-3,30 (m, 5H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,03-1,60 (m, 3H) 451 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 437 (DMSO-d6, 400 MHz)  + + amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- (ppm): 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 6-metilfuro[2,3-b]piridina-2- (brs, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), carboxamida 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,12 (brs, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,62-3,61 (m, 2H), 3,48-3,43
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,82-2,76 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,84-1,78 (brs, 2H) 452 3-amino-N-[(6S)-2-[(2S,4R)-4- 451 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ ++ amino-2-etilpirrolidin-1-iI]- (ppm): 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 1H), 7,58 (brs, 1H), 7,31 (d, J 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- = 8,4 Hz, 1H), 7,18- 7,16 (m, carboxamida 3H), 6,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 2,99- 2,95 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,59- 2,56 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 3H), 1,53- 1,46 (m, 2H), 0,85-0,82 (m, 3H) 453 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 473 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-(fluorometil)pirrolidin- (ppm): 8,29 (d, J = 10,0 Hz, 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,19 (d, 6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (brs, b]piridina-2-carboxamida 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,67-4,49 (m, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,61- 3,50 (m, 3H), 3,30-3,28 (m, 1H), 3,20-3,17 (m, 1H), 2,78-2,71 (m, 4H), 2,68-2,54 (m, 4H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,79- 1,54 (brs, 2H) 454 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 473 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ ++ amino-4-(fluorometil)pirrolidin- (ppm): 8,30 (d, J = 10,4 Hz, 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 1H), 7,68 (br s, 1H), 7,20 (d, 6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (brs, b]piridina-2-carboxamida 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,68-4,50 (m, 2H), 4,14-4,06 (m, 1H), 3,61-3,47 (m, 3H), 3,31- 3,27 (m, 1H), 3,21-3,18 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 4H), 2,72-2,57 (m, 4H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,78-1,59 (brs, 2H) 455 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 456 (DMSO-d6, 400 MHz)  + amino-4-(fluorometil)pirrolidin- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 (brs, hidroquinazolin-6-il]-6- 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,17 (brs, 2H), 4,80-4,47 (m, carboxamida 2H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,62- 3,58 (m, 3H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,84-2,67 (m, 4H), 2,65- 2,58 (m, 4H), 2,00-1,83 (m, 3H) 456 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 456 (DMSO-d6, 400 MHz)  + amino-4-(fluorometil)pirrolidin- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 8,07 (s, 1H), 7,63 (brs,
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 hidroquinazolin-6-il]-6- 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,17 (brs, 2H), 4,80-4,47 (m, carboxamida 2H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,61- 3,56 (m, 3H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,84-2,73 (m, 3H), 2,67- 2,59 (m, 5H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,88- 1,82 (m, 1H), 1,76 (brs, 2H) 457 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 511 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-(2- (ppm): 7,61 (brs, 1H), 7,19 (d, metoxietóxi)pirrolidin-1-iI]- J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 6,89-6,78 (m, 2H), 6,22 (d, J 4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina- = 8,0 Hz, 1H), 4,20-4,10 (m, 2-carboxamida 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,65- 3,55 (m, 3H), 3,50-3,42 (m, 4H), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,25- 3,20 (m, 3H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,85- 2,70 (m, 7H), 2,51- 2,50 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,95-1,71 458 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 511 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-(2- (ppm): metoxietóxi)pirrolidin-1-iI]- 7,61 (brs, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,82- 4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina- 6,81 (m, 2H), 6,23 (d, J = 8,0 2-carboxamida Hz, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 3H), 3,50-3,40 (m, 4H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 3H), 3,19-3,04 (m, 1H), 2,90- 2,65 (m, 7H), 2,50 (m, 3H), 2,10- 1,90 (m, 1H), 1,90- 1,60 (m, 3H) 459 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S)-3- 473 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-3- (ppm): (difluorometil)pirrolidin-1-il]- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), carboxamida 7,17 (brs, 2H), 6,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 16,8 Hz, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,52- 3,48 (m, 3H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 3H), 1,82-1,77 (m, 1H) 460 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R)-3- 473 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-3- (ppm): (difluorometil)pirrolidin-1-il]- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), carboxamida 7,17 (brs, 2H), 6,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 16,8 Hz, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,52- 3,45 (m, 3H), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,10-1,99 (m, 2H),
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 1,92-1,84 (m, 3H), 1,82-1,77 (m, 1H) 461 N-[(6S)-2-[(3aS,6aS)-3,3- 485 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ difluoro-octa-hidropirrolo[3,4- (ppm): b]pirrol-5-il]-5,6,7,8-tetra- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 hidroquinolin-6-il]-3-amino-6- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, carboxamida 1H),7,17 (brs, 2H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19-4,07 (m, 2H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,40- 3,38 (m, 3H), 3,20-2,95 (m, 3H), 2,80-2,76 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 1H) 462 N-[(6S)-2-[(3aR,6aR)-3,3- 485 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ difluoro-octa-hidropirrolo[3,4- (ppm): b]pirrol-5-il]-5,6,7,8-tetra- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 hidroquinolin-6-il]-3-amino-6- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, carboxamida 1H),7,17 (brs, 2H), 6,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19-4,07 (m, 2H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,40- 3,38 (m, 3H), 3,20-2,95 (m, 3H), 2,80-2,76 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 1H) 463 3-amino-N-[(6S)-2-[(1 R,6S)- 463 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ 3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8- (ppm): 7,30 (d, J = 8,4 Hz, il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 1H), 7,07 (s, 1H), 6,33 (d, J = il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 8,4 Hz, 1H), 4,28-4,19 (m, b]piridina-2-carboxamida 2H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,70- 3,67 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 1 H), 3,20-3,18 (m, 1H), 3,07- 2,90 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,78-2,68(m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,17-2,15 (m, 2H), 1,95- 1,88 (m, 2H) 464 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 456 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ amino-4-(fluorometil)pirrolidin- (ppm): 1-il]-5,6,7,8-tetra- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 hidroquinazolin-6-il]-6- (s, 1H), 7,63 (brs, 1H), 7,31 metiltieno[2,3-b]piridina-2- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, carboxamida 2H), 4,64-4,45 (m, 2H), 4,12- 4,08 (m, 1H), 3,78- 3,72 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 3H), 3,11- 3,07 (m, 1H), 2,84-2,73 (m, 3H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 1H) 465 3-amino-N-[(6R)-2-[(3R,4S)-3- 456 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-(fluorometil)pirrolidin- (ppm): 1-il]-5,6,7,8-tetra- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 hidroquinazolin-6-il]-6- (s, 1H), 7,63 (brs, 1H), 7,31 metiltieno[2,3-b]piridina-2- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, carboxamida 2H), 4,64-4,45 (m, 2H), 4,12- 4,08 (m, 1H), 3,76- 3,74 (m,
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 2H), 3,34-3,25 (m, 3H), 3,11- 3,09 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 2H), 2,67- 2,61 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 3H) 466 3-amino-N-[(6S)-2-[(1 S,6R)- 463 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ 3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan-8- (ppm): 7,30 (d, J = 8,4 Hz, il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 1H), 7,07 (s, 1H), 6,33 (d, J = il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 8,4 Hz, 1H), 4,30-4,20 (m, b]piridina-2-carboxamida 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,89- 3,85 (m, 1H), 3,70-3,68 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 1 H), 3,19- 3,16 (m, 1H), 3,05-2,89 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,77- 2,67(m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,18-2,15 (m, 2H), 1,97-1,83 (m, 2H) 467 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 456 (DMSO-d6, 400 MHz)  + amino-4-(fluorometil)pirrolidin- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (brs, hidroquinazolin-6-il]-6- 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,17 (brs, 2H), 4,64-4,45 (m, carboxamida 2H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,79- 3,71 (m, 2H), 3,34-3,24 (m, 3H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,84- 2,73 (m, 3H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,32-2,18 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H) 468 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4R)-3- 456 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ amino-4-(fluorometil)pirrolidin- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1-il]-5,6,7,8-tetra- 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (brs, hidroquinazolin-6-il]-6- 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,17 (brs, 2H), 4,64-4,45 (m, carboxamida 2H), 4,12-4,08 (m, 1H), 3,77- 3,74 (m, 2H), 3,34-3,25 (m, 3H), 3,11-3,08 (m, 1H), 2,80- 2,72 (m, 3H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,38-2,21 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H) 469 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-4- 469 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ ++ amino-3-(fluorometil)-3- (ppm): metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 tetra-hidroquinolin-6-il]-6- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,20- 7,17 (m, 3H), 6,21 carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55-4,48 (m, 1H), 4,48-4,36 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,71-3,61 (m 1H), 3,54-3,51 (m 1H), 3,34- 3,26 (m, 1H), 3,18-3,09 (m, 2H), 2,82- 2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,08- 1,75 (m, 4H), 1,09 (s, 3H) 470 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-4- 469 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ ++ amino-3-(fluorometil)-3- (ppm):
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 tetra-hidroquinolin-6-il]-6- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,20- 7,17 (m, 3H), 6,21 carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,43-4,40 (m, 1H), 4,40-4,27 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,66-3,60 (m 1H), 3,34-3,28 (m 3H), 3,05- 3,01 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 1H), 1,66 (brs, 2H), 0,98 (s, 3H) 471 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-4- 469 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ ++ amino-3-(fluorometil)-3- (ppm): metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 tetra-hidroquinolin-6-il]-6- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,20- 7,17 (m, 3H), 6,21 carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42-4,40 (m, 1H), 4,40-4,28 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,65-3,60 (m 1H), 3,34-3,28 (m 3H), 3,06- 3,01 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,95-1,78 (m, 1H), 1,66 (brs, 2H), 0,97 (s, 3H) 472 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-4- 469 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ ++ amino-3-(fluorometil)-3- (ppm): metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 tetra-hidroquinolin-6-il]-6- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,20- 7,17 (m, 3H), 6,21 carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,52-4,49 (m, 1H), 4,49-4,38 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,64-3,62 (m 1H), 3,56-3,53 (m 1H), 3,24- 3,22 (m, 1H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,78- 2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,08- 1,98 (m, 1H), 1,98-1,75 (m, 1H), 1,66 (brs, 2H), 1,09 (s, 3H) 473 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 469 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ ++ (fluorometil)-4- (ppm): (metilamino)pirrolidin-1-il]- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), carboxamida 7,16 (brs, 2H), 6,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,59-4,42 (m, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,68- 3,55 (m, 2H), 3,26-3,06 (m, 3H), 2,80-2,72 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H) 474 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 469 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ ++ (fluorometil)-4- (ppm): (metilamino)pirrolidin-1-il]- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), carboxamida 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 (brs, 2H), 6,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,59-4,42 (m, 2H), 4,15- 4,10 (m, 1H), 3,68-3,55 (m, 2H), 3,26-3,06 (m, 3H), 2,80- 2,72 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,90- 1,78 (m, 1H) 475 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 473 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-(fluorometil)pirrolidin- (ppm): 8,29 (d, J = 6,4 Hz, 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 1H), 7,67 (brs, 1H), 7,20 (d, J 6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (br, s2H), b]piridina-2-carboxamida 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,65- 4,46 (m, 2H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,34- 3,18 (m, 2H), 3,02-2,98 (m, 1H), 2,78- 2,68 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,35- 2,16 (m, 1H), 2,05-1,70 (m, 4H) 476 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 495 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ + (etilamino)-4- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, (metoximetil)pirrolidin-1-il]- 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,16 (m, 3H), 6,24 (d, J = 8,4 carboxamida Hz, 1H) , 4,13-4,10 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,47-3,44 (m, 1 H), 3,34-3,27 (m, 4H), 3,14-3,07 (m, 3H), 2,81- 2,69 (m ,4H), 2,59-2,50 (m, 5H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 3H) 477 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 495 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ + (etilamino)-4- (ppm): (metoximetil)pirrolidin-1-il]- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- = 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, carboxamida 3H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,13-4,09 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,46-3,44 (m, 1 H), 3,33-3,27 (m, 4H), 3,16-3,08 (m, 3H), 2,78- 2,72 (m ,4H), 2,59-2,50 (m, 5H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H), 1,04-1,00 (m, 3H) 478 3-amino-N-[(6S)-2-[(2R,3R)-3- 473 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ + amino-2- (ppm): (difluorometil)pirrolidin-1-il]- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), carboxamida 7,17 (brs, 2H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 18,0 Hz, 1H), 4,16-4,13 (m, 1H), 4,09- 4,02 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,46-3,43 (m, 2H), 2,85-
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 2,67 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,76-1,72 (m, 3H) 479 3-amino-N-[(6S)-2-[(2S,3S)-3- 473 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ +++ amino-2- (ppm): (difluorometil)pirrolidin-1-il]- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), carboxamida 7,17 (brs, 2H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 18,0 Hz, 1H), 4,15-4,14 (m, 1H), 4,09- 4,02 (m, 1H), 3,70-3,69 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 2H), 2,86- 2,71 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 3H) 480 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 517 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-(1,1-difluoro-2- (ppm): metoxietil)pirrolidin-1-iI]- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), carboxamida 7,16 (brs, 2H), 6,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,13-4,11 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,75- 3,54 (m, 3H), 3,45-3,35 (m, 4 H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,78-2,60 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,03- 1,85 (m, 3H) 481 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 511 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-[(2S)-2- (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, metoxipropoxi]pirrolidin-1-il]- 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,17 (m, 3H), 6,23 (d, J = 8,4 carboxamida Hz, 1H) , 4,14-4,10 (m, 1H), 3,74-3,73 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 5 H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,80- 2,68 (m ,4H), 2,59 (s, 3H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,87- 1,82(m, 1H), 1,68 (brs, 2 H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H) 482 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 511 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-[(2R)-2- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, metoxipropoxi]pirrolidin-1-il]- 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,17 (m, 3H), 6,23 (d, J = 8,8 carboxamida Hz, 1H) , 4,14-4,10 (m, 1H), 3,74-3,73 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,49-3,38 (m, 5 H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,80- 2,68 (m ,4H), 2,59 (s, 3H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,87- 1,82(m, 1H), 1,68 (brs, 2 H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H) 483 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 511 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 amino-4-{[(2R)-1- (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, metoxipropan-2-il]oxi}pirrolidin- 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20- 6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 7,17 (m, 3H), 6,21 (d, J = 8,4 2-carboxamida Hz, 1H) , 4,13-4,10 (m, 1H), 3,85-3,84 (m, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 3,65-3,61 (m, 1 H), 3,49-3,46 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 7H), 3,12- 3,09 (m, 1H), 2,78-2,72 (m ,4H), 2,59 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,90- 1,79 (m, 1H), 1,70 (brs, 2 H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H) 484 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 521 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ amino-4- (ppm): [(trifluorometóxi)metiI]pirrolidin- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J 6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 2-carboxamida Hz, 1H), 7,17 (brs, 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 2,83- 2,69 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,58- 2,50 (m, 1H), 2,01- 1,94 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H) 485 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 521 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4- (ppm): [(trifluorometóxi)metiI]pirrolidin- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J 6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 2-carboxamida Hz, 1H), 7,17 (brs, 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,55-3,50 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 2,84- 2,69 (m, 4H), 2,59-2,50 (m, 4H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,92-1,68 (m, 3H) 486 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 484 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ (metoximetil)-4- (ppm): [(2H3)metilamino]pirrolidin-1-il]- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- = 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, carboxamida 3H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,13-4,08 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 3,46-3,26 (m, 5 H), 3,17-3,13 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,81- 2,71 (m ,4H), 2,59 (s, 3H), 2,38- 2,33 (m, 1H), 2,01- 1,97(m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H) 487 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 484 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ (metoximetil)-4- (ppm): [(2H3)metilamino]pirrolidin-1-il]- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- = 8,4 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, carboxamida 3H), 6,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,13-4,08 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,55-3,51 (m, 1H), 3,46-3,26 (m, 5 H), 3,17-3,13 (m, 2H), 3,07-3,04 (m, 1H), 2,81- 2,71 (m ,4H), 2,59 (s, 3H), 2,33- 2,28 (m, 1H), 2,01- 1,97(m, 1H), 1,87-1,79 (m, 1H) 488 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 481 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ (metoximetil)-4- (ppm): 8,31 (d, J = 8,0Hz, (metilamino)pirrolidin-1-il]- 1H), 7,57 (d, J =8,0 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,17 (brs, carboxamida 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,16-4,09 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,39-3,35 (m, 2H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,28- 3,22 (m, 5H), 2,82-2,64 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04- 1,96 (m, 1H), 1,90-1,64 (m, 3H) 489 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 481 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ (metoximetil)-4- (ppm): (metilamino)pirrolidin-1-il]- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- = 8,4 Hz, 1H), 7,19-7,17 (m, carboxamida 3H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 2H), 3,26-3,22 (m, 5H), 2,79- 2,70 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,52- 2,50 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,03- 1,95 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,70 (brs, 1H) 490 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 468 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ metóxi-4-(metilamino)pirrolidin- (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,82 (d, J 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- Hz, 1H), 6,93 (brs, 2H), 6,24 6-carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17-4,13 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 3,40-3,37 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,24-3,22 (m, 1H), 3,12-3,11 (m, 1H), 2,84- 2,72 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,90-1,83 (m, 2H) 491 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 454 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,82 (d, J 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- Hz, 1H), 6,92 (brs, 2H), 6,21 carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,17-4,11
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 (m, 1H), 3,73-3,72 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 4H), 3,01-2,96 (m, 1H), 2,84-2,69 (m ,4H), 2,65 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,60 (brs, 2H) 492 7-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 454 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,82 (d, J 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- Hz, 1H), 6,93 (brs, 2H), 6,22 carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,17-4,11 (m, 1H), 3,73-3,72 (m, 1H), 3,53-3,39 (m, 4H),2,97-2,92 (m, 1H), 2,79-2,72 (m ,4H), 2,66 (s, 3H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,65 (brs, 2H) 493 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 481 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ amino-4-metoxiazepan-1-il]- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20- carboxamida 7,16 (m, 3H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,26- 3,05 (m, 4H), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01-1,73 (m, 5H), 1,30- 1,24(m, 1H) 494 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 481 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++++ amino-4-metoxiazepan-1-il]- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20- carboxamida 7,15 (m, 3H), 6,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,90-3,86 (m, 1H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,24- 3,05 (m, 4H), 2,80-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,01-1,74 (m, 5H), 1,31- 1,24(m, 1H) 495 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 481 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-metoxiazepan-1-il]- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20- carboxamida 7,15 (m, 3H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,27-3,22 (m, 5H), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,92- 1,83 (m, 3H), 1,62-1,56 (m, 1H), 1,30-1,23 (m, 1H) 496 7-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 468 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ metóxi-4-(metilamino)pirrolidin- (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,81 (d, J 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- = 7,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- Hz, 1H), 6,92 (brs, 2H), 6-carboxamida 6,23(d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17- 4,11 (m, 1H), 3,95-3,94 (m,
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 1H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,42- 3,38 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,05- 3,01(m, 1H), 2,81-2,73 (m ,4H), 2,66 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,92- 1,82 (m, 1H), 1,63 (brs, 1H) 497 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 468 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ metóxi-4-(metilamino)pirrolidin- (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,82 (d, J 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- = 8,0Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- Hz, 1H), 6,92 (brs, 2H), 6,23 6-carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,95-3,94 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,23- 3,19 (m, 1H), 3,04-2,99(m, 1H), 2,84-2,73 (m ,4H), 2,66 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,04- 1,98 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,61 (brs, 1H) 498 7-amino-N-[(6S)-2-[(9S)-9- 482 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ amino-1,4-dioxa-7- (ppm): 8,66 (s, 1H), 7,81 (d, J azaspiro[4.4]nonan-7-il]- = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- Hz, 1H), 6,92 (brs, 2H), 6,22 3-metiltieno[2,3-bjpirazina-6- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17-4,15 carboxamida (m, 1H), 4,03-3,94 (m, 4H), 3,60-3,50 (m, 2H), 3,35-3,33 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,85- 2,72 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,05- 1,98 (m, 1H), 1,93- 1,87 (m, 1H), 1,60 (brs, 2H) 499 7-amino-N-[(6S)-2-[(9R)-9- 482 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ amino-1,4-dioxa-7- (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,81 (d, J azaspiro[4.4]nonan-7-il]- = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- Hz, 1H), 6,92 (brs, 2H), 6,22 3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,17-4,10 carboxamida (m, 1H), 4,04-3,94 (m, 4H), 3,61-3,51 (m, 2H), 3,35-3,33 (m, 2H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,84- 2,73 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,05- 1,98 (m, 1H), 1,91- 1,83 (m, 1H), 1,60 (brs, 2H) 500 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 453 (DMSO-d6, 400 MHz)  + amino-4-(metoximetil)pirrolidin- (ppm): 9,14 (s, 1H), 8,50 (d, J 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- = 5,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,6 6-il]tieno[2,3-c]piridina-2- Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, carboxamida 1H), 7,21-7,14 (m, 3H), 6,24- 6,19 (m, 1H), 4,22-4,10 (m, 1H), 3,59-3,18 (m, 10H), 2,83- 2,68 (m, 4H), 2,45-2,34 (m, 1H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H) 501 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 481 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ amino-4-metoxiazepan-1-il]- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20- carboxamida 7,15 (m, 3H), 6,50 (d, J = 8,4
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 5H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,01- 1,98 (m, 1H), 1,94-1,79 (m, 3H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,30- 1,22 (m, 1H) 502 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2- 507 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ [(4S,5R)-4-(metilamino)-6-oxa- (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 2-azaspiro[4.5]decan-2-il]- 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 il]tieno[2,3-b]piridina-2- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (brs, carboxamida 2H), 6,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,68-3,53 (m, 3H), 3,23 (d, J = 11,2 Hz, 1H),3,13-3,09 (m, 1H), 2,96- 2,93 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1 H),1,87- 1,81 (m, 2H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,61-1,46 (m, 4H) 503 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2- 507 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ [(4R,5S)-4-(metilamino)-6-oxa- (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 2-azaspiro[4.5]decan-2-il]- 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 il]tieno[2,3-b]piridina-2- (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,16 (brs, carboxamida 2H), 6,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,79 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,68-3,55 (m, 3H), 3,22 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,10-3,06 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1 H),1,87-1,79 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,61-1,44 (m, 5H) 504 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 439 (DMSO-d6, 400 MHz)  + amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- (ppm): 9,14 (s, 1H), 8,50 (d, J 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- = 5,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,2 il]tieno[2,3-c]piridina-2- Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, carboxamida 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (brs, 2H), 6,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,62-3,60 (m, 2H), 3,44-3,43 (m, 2H), 3,35-3,30 (m, 4H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 4H), 2,02- 1,97 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 2H) 505 3-amino-N-[(6S)-2-[(5R)-1,7- 463 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ diazaspiro[4.4]nonan-7-il]- (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 carboxamida (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (brs, 2H), 6,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,42-3,38
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,88-2,68 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,40-2,10 (br, 1H), 2,04- 1,99 (m, 1H),1,93-1,81 (m, 3H), 1,79-1,59 (m, 4H) 506 3-amino-N-[(6S)-2-[(5S)-1,7- 463 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ diazaspiro[4.4]nonan-7-il]- (ppm): 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 2H), 3,32-3,26 (m, 2H), 2,87-2,72 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,40-2,10 (br s, 1H), 2,04-1,96 (m, 1 H),1,91-1,81 (m, 3H), 1,79-1,58 (m, 4H) 507 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 473 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ ++ amino-4-(fluorometil)pirrolidin- (ppm): 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- (brs, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, b]piridina-2-carboxamida 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (brs, 2H), 6,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13-4,11 (m, 1H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,75- 3,54 (m, 3H), 3,43-3,39 (m, 4 H), 3,05-3,01 (m, 1H), 2,78-2,60 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,03- 1,85 (m, 3H) 508 3-amino-N-[(6S)-2-[(4S,5R)-4- 493 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-6-oxa-2- (ppm): 8,29 (d, J = 8,0 Hz, azaspiro[4.5]decan-2-il]- 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,15 (m, 3H), 6,23 (d, J = 8,4 carboxamida Hz, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,73- 3,69 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 2H), 3,32- 3,06 (m, 2H), 2,97- 2,92 (m, 1H), 2,82-2,70 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,03-1,97 (m, 1H), 1,91-1,68 (m, 3H), 1,61-1,41 (m, 6H) 509 3-amino-N-[(6S)-2- 493 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ [(4S,5R,9S)-9-amino-4-metil-1- (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il]- 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,16 (m, 3H), 6,20 (d, J = 8,4 carboxamida Hz, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,61-3,57 (m, 1H), 3,38-3,22 (m, 3H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,82- 2,78 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,31- 2,25 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,02- 1,98 (m, 1H), 1,91-1,79 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H)
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 510 3-amino-N-[(6S)-2- 493 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ [(4R,5R,9S)-9-amino-4-metil-1- (ppm): oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il]- 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- = 8,4 Hz, 1H), 7,19-7,15 (m, carboxamida 3H), 6,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,39-3,27 (m, 3H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 2H), 1,88- 1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 511 3-amino-N-[(6S)-2- 493 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ [(4S,5S,9R)-9-amino-4-metil-1- (ppm): 8,31 (d, J = 8,4 Hz, oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il]- 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,15 (m, 3H), 6,17 (d, J = 8,4 carboxamida Hz, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,39-3,27 (m, 3H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,22- 2,14 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 512 3-amino-N-[(6S)-2- 493 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ [(4R,5S,9R)-9-amino-4-metil-1- (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, oxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il]- 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 7,15 (m, 3H), 6,21 (d, J = 8,4 carboxamida Hz, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,84-3,82 (m, 1H), 3,74-3,58 (m, 1H), 3,61-3,58 (m, 1H), 3,38-3,22 (m, 3H), 2,94-2,88 (m, 1H), 2,82- 2,78 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,32- 2,25 (m, 1H), 2,21-2,12 (m, 1H), 2,02- 1,97 (m, 1H), 1,91-1,79 (m, 1H), 1,65-1,59 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H) 513 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 485 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4-(metoximetil)pirrolidin- (ppm): 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 8,29 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,65 6-il]-5- fluoro-6-metiltieno[2,3- (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J b]piridina-2-carboxamida = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (brs, 2H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15- 4,09 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,49-3,37 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,26-3,17 (m, 2H), 2,82-2,67 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,02- 1,98 (m, 1H),1,89-1,79 (m, 1H), 1,55 (br s, 2H) 514 3-amino-5-fluoro-N-[(6S)-2- 499 (DMSO-d6, 400 MHz) 
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 [(3R,4S)-3-(metoximetil)-4- (ppm): (metilamino)pirrolidin-1-il]- 8,29 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,65 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (brs, 2H), carboxamida 6,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15- 4,09 (m, 1H), 3,62-3,59 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,46- 3,42 (m, 1H), 3,33-3,26 (m, 4H), 3,18-3,09 (m, 2H), 3,00- 2,98 (m, 1H), 2,81-2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,34-2,31 (m, 4H), 2,02-1,98 (m, 1 H),1,91-1,79 (m, 1H) 515 3-amino-5-fluoro-N-[(6S)-2- 499 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ [(3S,4R)-3-(metoximetil)-4- (ppm): 8,29 (d, J = 10,0 Hz, (metilamino)pirrolidin-1-il]- 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- (brs, 2H), 6,24 (d, J = 8,4 Hz, carboxamida 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,64- 3,60 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,33- 3,27 (m, 4H), 3,17-3,08 (m, 2H), 3,00- 2,97 (m, 1H), 2,81- 2,68 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,34-2,31 (m, 4H), 2,02-1,79 (m, 3H) 516 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 503 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4- (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, [(difluorometóxi)metiI]pirrolidin- 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2-carboxamida 2H), 6,90-6,52 (m, 1H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18-4,09 (m, 2H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,58-3,47 (m, 3H), 3,33-3,20 (m, 2H), 2,81- 2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,50- 2,47 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,91- 1,79 (m, 1H), 1,60 (brs, 2H) 517 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 503 (DMSO-d6, 400 MHz)  +++ amino-4- (ppm): 8,31 (d, J = 8,0 Hz, [(difluorometóxi)metiI]pirrolidin- 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (br s, 2-carboxamida 2H), 6,90-6,52 (m, 1H), 6,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18-4,09 (m, 2H), 3,93-3,89 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 3H), 3,31-3,21 (m, 2H), 2,81- 2,68 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,50- 2,46 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 1H), 1,91- 1,65 (m, 3H) 518 3-amino-N-[(6S)-2-[(5S)-5- 473 ++++ amino-3,3-difluoropiperidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
Ex. # Nome Químico MS m/z 1H NMR USP28 USP25 [M+H]+ A-1(a) A-2 519 3-amino-N-[(6S)-2-[(5R)-5- 473 ++++ amino-3,3-difluoropiperidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 520 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 468 (DMSO-d6, 400 MHz)  ++ amino-4-etoxipirrolidin-1-il]- (ppm): 8,65 (s, 1H), 7,82 (d, J 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- Hz, 1H),6,92 (brs, 2H), 6,23 carboxamida (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17-4,11 (m, 1H), 3,71-3,70 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,54-3,46 (m, 3H), 3,40-3,39 (m, 1H), 3,32- 3,29 (m, 1H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,84-2,68 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,03-1,97 (m, 1 H),1,88-1,77 (m, 3H), 1,13- 1,09 (m, 3H) 521 N-[(6S)-2-[(3aS,7aR)-octa- 463 hidro-1H-pirrolo[3,2-c]pyridin- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 6-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 522 N-[(6S)-2-[(3aR,7aS)-octa- 463 hidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 523 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R)-3- 473 amino-4,4-difluoropiperidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 524 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S)-3- 473 amino-4,4-difluoropiperidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
TABELA 25: 890/1163
37. (S)-7-amino-2-etil-N-(7-(piperazin- 38. (R)-1-(difluorometil)-N-(7-
36. (R)-7-amino-2-etil-N-(7-(piperazin- 1-il)croman-3-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- (piperazin-1-il)croman-3-il)-1H- 1-il)croman-3-il)tieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida carboxamida
39. (S)-1-(difluorometil)-N-(7- 40. N-((3R)-7-(3,8- 41. N-((3S)-7-(3,8- (piperazin-1-il)croman-3-il)-1H- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-6- pirrolo[2,3-b]piridina-5-carboxamida fluorocroman-3-il)-7-amino-3- fluorocroman-3-il)-7-amino-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida carboxamida
42. 3-amino-N-((S)-7- 43. 3-amino-N-((R)-7- 44. 3-amino-N-((S)-7- ((3aS,6aS)-hexa- ((3aR,6aR)-hexa- ((3aR,6aR)-hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)croman-3-il)-6- il)croman-3-il)-6- il)croman-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
45. (R)-6-amino-2-ciclopropil- 46. N-((3S)-7-(3,8- 47. N-((3R)-7-(3,8- N-(7-(piperazin-1-il)croman-3- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- il)tieno[2,3-d]tiazol-5- 6-fluorocroman-3-il)-6-amino- 6-fluorocroman-3-il)-6-amino- carboxamida 2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- 2-metiltieno[2,3-d]tiazol-5- carboxamida carboxamida
48. (R)-3-amino-N-(5-cloro-7- 49. (S)-3-amino-N-(5-cloro-7- 50. N-((3R)-7-(3,8- (piperazin-1-il)croman-3-il)-6- (piperazin-1-il)croman-3-il)-6- diazabiciclo[3.2.1]octan-3- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- il)croman-3-il)-5,6,7,8-tetra- carboxamida carboxamida hidro-1,8-naftiridina-3- carboxamida
51. N-((3R)-7-(3,8- 52. (R)-6-(benzilamino)-N-(7- 53. 6-(((S)-1-feniletil)amino)- diazabiciclo[3.2.1]octan-3- (piperazin-1-il)croman-3- N-((R)-7-(piperazin-1- il)croman-3-il)-3,4-di-hidro-2H- il)nicotinamida il)croman-3-il)nicotinamida pirano [2,3-b]piridina-6- carboxamida
54. 6-(((R)-1-feniletil)amino)- 55. (R)-3-amino-N-(5,8- 56. (R)-6-amino-N-(5,8- N-((R)-7-(piperazin-1- difluoro-7-(piperazin-1- difluoro-7-(piperazin-1- il)croman-3-il)nicotinamida il)croman-3-il)-6- il)croman-3-il)-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-d]tiazol-5- carboxamida carboxamida
57. (R)-7-hidróxi-N-((R)-7- 58. (S)-7-hidróxi-N-((R)-7- 59. (R)-1-benzil-N-(7- (piperazin-1-il)croman-3-il)- (piperazin-1-il)croman-3-il)- (piperazin-1-il)croman-3-il)- 6,7-di-hidro-5H- 6,7-di-hidro-5H- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- ciclopenta[b]piridina-3- ciclopenta[b]piridina-3- carboxamida carboxamida carboxamida
60. (R)-7-amino-N-(8-ciano-5- 61. (R)-3-amino-N-(5,6- 62. 3-amino-N-((R)-7- fluoro-7-(piperazin-1- difluoro-7-(piperazin-1- ((3S,4R)-3-hidroxipiperidin-4- il)croman-3-il)-3- il)croman-3-il)-6- il)croman-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
63. 3-amino-N-((R)-7- 64. 3-amino-N-((R)-7- 65. 3-amino-N-((R)-7- ((3R,4S)-3-hidroxipiperidin-4- ((3R,4R)-3-hidroxipiperidin-4- ((3S,4S)-3-hidroxipiperidin-4- il)croman-3-il)-6- il)croman-3-il)-6- il)croman-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
66. (R)-6-amino-N-(5,6- 67. (R)-7-amino-N-(6-ciano-5- 68. (R)-3-amino-N-(5,8- difluoro-7-(piperazin-1- fluoro-7-(piperazin-1- difluoro-7-(piperazin-1- il)croman-3-il)-2- il)croman-3-il)-3- il)croman-3-il)-6-metilfuro[2,3- metiltieno[2,3-d]tiazol-5- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- b]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
69. 3-amino-N-((R)-7-((R)-3,3- 70. 3-amino-N-((R)-7-((S)-3,3- 71. (R)-7-amino-3-metil-N-(7- difluoropiperidin-4-il)croman- difluoropiperidin-4-il)croman- (piperazin-1-il)-3,4-di-hidro- 3-il)-6-metiltieno[2,3- 3-il)-6-metiltieno[2,3- 2H-pirano[3,2-c]piridin-3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida il)tieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida
72. (R)-3-amino-5-fluoro-6- 73. (7S)-N-((3R)-7-(3,8- 74. (7R)-N-((3R)-7-(3,8- metil-N-(7-(piperazin-1-il)-3,4- diazabiciclo[3.2.1]octan-3- diazabiciclo[3.2.1]octan-3- di-hidro-2H-pirano[3,2- il)croman-3-il)-7-metil-5,6,7,8- il)croman-3-il)-7-metil-5,6,7,8- c]piridin-3-il)tieno[2,3- tetra-hidro-1,8-naftiridina-3- tetra-hidro-1,8-naftiridina-3- b]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
76. N-((R)-7-((1R,4R)-2,5- 77. N-((3R)-7-(3,6-
75. N-((R)-7-((1S,4S)-2,5- 903/1163 diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)- diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)- diazabiciclo[2.2.2]octan-2-il)- 3,4-di-hidro-2H-pirano[3,2- 8-ciano-5-fluorocroman-3-il)- 3,4-di-hidro-2H-pirano[3,2- c]piridina-3-il)-3-amino-6- 7-amino-3-metiltieno[2,3- c]piridina-3-il)-3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]pirazina-6-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
78. N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- 79. N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- 80. 3-amino-N-((R)-7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)- ((3R,4R)-3-fluoropiperidin-4- 5,8-difluorocroman-3-il)-3- 5,6-difluorocroman-3-il)-3- il)croman-3-il)-6- amino-6-metiltieno[2,3- amino-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida carboxamida
81. 3-amino-N-((R)-7- 82. 3-amino-N-((R)-7- 83. 3-amino-N-((R)-7- ((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4- ((3S,4R)-3-fluoropiperidin-4- ((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4- il)croman-3-il)-6- il)croman-3-il)-6- il)croman-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
84. N-((R)-5,8-difluoro-7- 85. N-((R)-5,8-difluoro-7- 86. 3-amino-N-((R)-7- ((3R,4S)-3-hidroxipiperidin-4- ((3S,4R)-3-hidroxipiperidin-4- ((3R,4R)-3-amino-4- il)croman-3-il)-7-etil-7H- il)croman-3-il)-7-etil-7H- metoxipirrolidin-1-il)-5,8- pirrolo[2,3-c]piridazina-3- pirrolo[2,3-c]piridazina-3- difluorocroman-3-il)-6- carboxamida carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
87. 3-amino-N-((R)-7- 88. N-((3R)-7-(9-oxa-3,7- ((3S,4S)-3-amino-4- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-
89. (1aS,7bR)-N-((3R)-7-(3,8- metoxipirrolidin-1-il)-5,8- il)croman-3-il)-3-amino-4- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- difluorocroman-3-il)-6- (difluorometil)-6- 5,8-difluorocroman-3-il)-1a, metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2,3,7b-tetra-hidro-1H- carboxamida carboxamida ciclopropa[c][1,8]naftiridina-6- carboxamida
91. 3-amino-N-[(3R)-7- 92. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4-
90. (1aR,7bS)-N-((3R)-7-(3,8- metoxipirrolidin-1-il]-8-fluoro- metoxipirrolidin-1-il]-8-fluoro- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 5,8-difluorocroman-3-il)-1a, 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 2,3,7b-tetra-hidro-1H- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida ciclopropa[c][1,8]naftiridina-6- carboxamida
93. 3-amino-N-[(3R)-7- 94. 3-amino-N-[(3R)-7- 95. 3-amino-N-[(3R)-8-ciano- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- 7-{3,8- metoxipirrolidin-1-il]-6-fluoro- metoxipirrolidin-1-il]-6-fluoro- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- benzopirano-3-il]-6- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
96. 3-amino-N-[(3R)-8-ciano- 97. 7-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 98. 6-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 5-fluoro-7-{9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- 5,6-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- benzopirano-3-il]-3- benzopirano-3-il]-2- 3-il]-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- b]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
99. 3-amino-N-[(2S)-5-fluoro- 100. 3-amino-N-[(2R)-5-fluoro- 101. 3-amino-N-[(2S)-7-fluoro- 6-{9-oxa-3,7- 6-{9-oxa-3,7- 6-{9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 2-carboxamida 2-carboxamida
102. 3-amino-N-[(2S)-5-ciano- 103. 3-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 104. 3-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 6-{9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- 8-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 6-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- benzopirano-3-il]-6- benzopirano-3-il]-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2-carboxamida carboxamida carboxamida
105. 3-amino-N-[(3R)-8-fluoro- 106. 3-amino-N-[(3R)-6-fluoro- 107. 7-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 7-{9-oxa-3,7- 7-{9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- 5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- benzopirano-3-il]-3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida carboxamida
108. 6-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 109. 3-amino-N-[(2S)-7-ciano- 110. 3-amino-N-[(3R)-7- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 6-{9-oxa-3,7- [(1S,4S)-2,5- 5,6-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]- benzopirano-3-il]-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- benzopiran-3-il]-6- carboxamida 2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
111. 3-amino-N-[(3R)-7- 112. 3-amino-N-[(3R)-7- [(1R,4R)-2,5- [(1S,4S)-2,5- 113. 3-amino-N-[(3R)-7-{9,9-
diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]- diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]- difluoro-3,7- 5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 5,6-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b benzopiran-3-il]-6- benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- ]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3-
carboxamida carboxamida b]piridina-2-carboxamida
115. 3-amino-N-[(3R)-7- 116. 3-amino-N-[(2S)-6-
114. 3-amino-N-[(3R)-7-{9,9- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- difluoro-3,7- etoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- tetra-hidronaftalen-2-il]-6- 2H,3H,4H-pirano[3,2-c]piridin- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3-il]-6-metiltieno[2,3- carboxamida carboxamida b]piridina-2-carboxamida
117. 7-amino-N-[(3R)-7- 118. 6-amino-N-[(3R)-7- 119. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- metoxipiperidin-1-il]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-3- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-2- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
120. 3-amino-N-[(3R)-7- 121. 3-amino-N-[(3R)-7- 122. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- [(3R,4S)-3-amino-4- metoxipiperidin-1-il]-3,4-di- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
123. 3-amino-6-metil-N-[(3R)- 124. 3-amino-6-metil-N-[(3R)- 125. 3-amino-6-metil-N-[(3R)- 7-[(1s,3S)-3-aminociclobutil]- 7-[(1r,3r)-3-aminociclobutil]- 7-{3-oxa-9- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- azabiciclo[3.3.1]nonan-7-il}- 3-il]tieno[2,3-b]piridina-2- 3-il]tieno[2,3-b]piridina-2- 3,4-di-hidro-2H-1- carboxamida carboxamida benzopirano-3-il]tieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
126. 3-amino-N-[(3R)-6-ciano- 127. 3-amino-N-[(3R)-6-ciano- 128. 3-amino-N-[(3R)-7- 7-{3,8- 5-fluoro-7-{9-oxa-3,7- [(3S,4S)-4-amino-3- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}- metoxipiperidin-1-il]-3,4-di- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- benzopirano-3-il]-6- 3-il]-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
129. 3-amino-N-[(3R)-7- 130. 7-amino-N-[(2S)-6- 131. N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3- [(3R,4R)-4-amino-3- [(3S,4S)-3-amino-4- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- metoxipiperidin-1-il]-3,4-di- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- tetra-hidronaftalen-2-il]-3- il]-7-etil-7H-pirrolo[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- c]piridazina-3-carboxamida carboxamida carboxamida
132. N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3- 133. 6-amino-N-[(2S)-6- 134. 3-amino-N-[(2S)-6- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- tetra-hidronaftalen-2-il]-2- tetra-hidronaftalen-2-il]-6- b]piridina-5-carboxamida metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- metoxitieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
135. 3-amino-N-[(2S)-6- 136. 3-amino-N-[(2S)-6- 137. 3-amino-N-[(2R)-6- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- metoxipirrolidin-1-il]-8-fluoro- metoxipirrolidin-1-il]-8-fluoro- tetra-hidronaftalen-2-il]-5- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- fluoro-6-metoxitieno[2,3- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- b]piridina-2-carboxamida 2-carboxamida 2-carboxamida
138. N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3- 139. N-[(2R)-6-[(3S,4S)-3- 140. 3-amino-N-[(3R)-7- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- [(3S,4S)-3-amino-4- 8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 8-fluoro-1,2,3,4-tetra- ciclopropoxipirrolidin-1-il]-3,4- hidronaftalen-2-il]-7-etil-7H- hidronaftalen-2-il]-7-etil-7H- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- pirrolo[2,3-c]piridazina-3- pirrolo[2,3-c]piridazina-3- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
141. 3-amino-N-[(3R)-7- 142. 3-amino-N-[(6S)-2- 143. 3-amino-N-[(2S)-6- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- ciclobutoxipirrolidin-1-il]-3,4- etoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- tetra-hidronaftalen-2-il]-6- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
144. 3-amino-N-[(2S)-6- 145. 3-amino-N-[(3R)-7- 146. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3R,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- [(3R,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- metoxipirrolidin-1-il]-5-fluoro- metoxipirrolidin-1-il]-5-fluoro- tetra-hidronaftalen-2-il]-6- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
147. 7-amino-N-[(3R)-7- 148. 7-amino-N-[(3R)-7- 149. 6-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4R)-3-amino-4- [(3R,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-3- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-3- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-2- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- carboxamida carboxamida carboxamida
150. 6-amino-N-[(3R)-7- 151. 3-amino-N-[(3R)-7- 152. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3R,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- [(3R,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- etoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- etoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-2- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
153. N-[(3R)-7-[(4aS,7aR)- 154. N-[(3R)-7-[(4aR,7aS)- 155. 3-amino-N-[(3R)-7-[(2S)- octa-hidropirrolo[3,4- octa-hidropirrolo[3,4- 2-(metoximetil)piperazin-1-il]- b]morfolin-6-il]-3,4-di-hidro- b]morfolin-6-il]-3,4-di-hidro- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2H-1-benzopiran-3-il]-3- 2H-1-benzopiran-3-il]-3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- amino-6-metiltieno[2,3- amino-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
156. 3-amino-N-[(3R)-7-[(2R)- 157. 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R)- 158. 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S)- 2-(metoximetil)piperazin-1-il]- 3-(metoximetil)piperazin-1-il]- 3-(metoximetil)piperazin-1-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
159. 3-amino-N-[(3R)-5,6- 160. 3-amino-N-[(3S)-5,6- 161. 3-amino-N-[(3R)-7- difluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4- difluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4- [(3R,4R)-3-amino-4- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- 4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina- 4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 2-carboxamida 2-carboxamida 3-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
162. 3-amino-N-[(3R)-7- 163. 3-amino-N-[(3R)-7- 164. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- [(3R,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
165. N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)- 166. N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)- 167. 3-amino-N-[(3R)-7- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- [(3R,4R)-3-amino-4- il]-3,4-di-hidro-2H-1- il]-3,4-di-hidro-2H-1- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- benzopiran-3-il]-3-amino-6- benzopiran-3-il]-3-amino-6- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3-il]-6-metiltieno[2,3- carboxamida carboxamida b]piridina-2-carboxamida
168. 3-amino-N-[(3R)-7- 169. 3-amino-N-[(3R)-5-fluoro- 170. 3-amino-N-[(3R)-7-{3,8- [(3S,4S)-3-amino-4- 7-(piperazin-1-il)-3,4-di-hidro- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- 2H-1-benzopiran-3-il]-6- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- metilfuro[2,3-b]piridina-2- benzopirano-3-il]-6- 3-il]-6-metiltieno[2,3- carboxamida metilfuro[2,3-b]piridina-2- b]piridina-2-carboxamida carboxamida
171. 3-amino-N-[(2S)-6-{3,8- 172. 3-amino-N-[(3R)-7-{3,8- 173. 3-amino-N-[(3R)-7-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b il]-6-metilfuro[2,3-b]piridina-2- benzopirano-3-il]-6- ]piridin-3-il]-6-metiltieno[2,3- carboxamida metilfuro[2,3-b]piridina-2- b]piridina-2-carboxamida carboxamida
174. 7-amino-N-[(3R)-7- 175. 3-amino-N-[(3R)-7- 176. 7-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-8-ciano- metoxipirrolidin-1-il]-8-ciano- metoxipirrolidin-1-il]-6-ciano- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- benzopiran-3-il]-3- benzopiran-3-il]-6- 3-il]-3-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]pirazina-6-carboxamida carboxamida carboxamida
177. 3-amino-N-[(3R)-7- 178. 3-amino-N-[(2S)-6- 179. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-6-ciano- metoxipirrolidin-1-il]-5-ciano- metoxipirrolidin-1-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 2H,3H,4H-pirano[3,2-c]piridin- 3-il]-6-metiltieno[2,3- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
180. 3-amino-N-[(3R)-7- 181. 7-amino-N-[(3R)-7- 182. 7-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- etoxipirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- metoxipirrolidin-1-il]- etoxipirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- pirano[3,2-c]piridin-3-il]-6- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin- pirano[2,3-b]piridin-3-il]-3- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3-il]-3-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida b]pirazina-6-carboxamida carboxamida
183. 3-amino-N-[(6S)-2- 184. N-[(3R)-7-[(4aR,7aS)- 185. N-[(3R)-7-[(4aS,7aR)- [(3S,4S)-3-amino-4- octa-hidropirrolo[3,4- octa-hidropirrolo[3,4- metoxipirrolidin-1-il]-3-fluoro- b]morfolin-4-il]-3,4-di-hidro- b]morfolin-4-il]-3,4-di-hidro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 2H-1-benzopiran-3-il]-3- 2H-1-benzopiran-3-il]-3- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- amino-6-metiltieno[2,3- amino-6-metiltieno[2,3- 2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
186. 3-amino-N-[(6S)-2- 187. 3-amino-N-[(6R)-2- 188. N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- tetra-hidroquinazolin-6-il]-6- tetra-hidroquinazolin-6-il]-6- il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
189. (6aS, 7aR)-N-[(2S)-6- 190. (6aR, 7aS)-N-[(2S)-6- 191. (6aS, 7aR)-N-[(2S)-6- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- {3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- metoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- 3-il}-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- tetra-hidronaftalen-2-il]- tetra-hidronaftalen-2-il]- hidronaftalen-2-il]- 5H,6H,6aH,7H,7aH- 5H,6H,6aH,7H,7aH- 5H,6H,6aH,7H,7aH- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
192. (6aR,7aS)-N-[(2S)-6- 193. (6aS, 7aR)-N-[(2R)-6- 194. (6aR,7aS)-N-[(2R)-6- {3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- {3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- {3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 3-il}-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 3-il}-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 3-il}-8-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il]- hidronaftalen-2-il]- hidronaftalen-2-il]- 5H,6H,6aH,7H,7aH- 5H,6H,6aH,7H,7aH- 5H,6H,6aH,7H,7aH- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
195. (6aS, 7aR)-N-[(2S)-5- 196. (6aR,7aS)-N-[(2S)-5- 197. (6aS, 7aR)-N-[(2R)-5- ciano-6-{3,8- ciano-6-{3,8- ciano-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 8-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidronaftalen-2-il]- hidronaftalen-2-il]- hidronaftalen-2-il]- 5H,6H,6aH,7H,7aH- 5H,6H,6aH,7H,7aH- 5H,6H,6aH,7H,7aH- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
198. (6aR,7aS)-N-[(2R)-5- 199. 7-amino-N-[(3R)-7- 200. 3-amino-N-[(3R)-7- ciano-6-{3,8- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- metoxipirrolidin-1-il]-6-ciano- metoxipirrolidin-1-il]-6-ciano- 8-fluoro-1,2,3,4-tetra- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- hidronaftalen-2-il]- benzopiran-3-il]-3- benzopiran-3-il]-6- 5H,6H,6aH,7H,7aH- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
201. 3-amino-N-[(2S)-6- 202. 3-amino-N-[(3R)-7- 203. 3-amino-N-[(6S)-2- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4-(propan- [(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-7-ciano- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-3,4-di- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- tetra-hidroquinolin-6-il]-5- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- metiltieno[2,3-b]piridina-2- fluoro-6-metiltieno[2,3- 2-carboxamida carboxamida b]piridina-2-carboxamida
204. 3-amino-5-fluoro-6-metil- 205. 3-amino-6-metil-N- 206. 3-amino-6-metil-N- N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)- [(6S,8S)-8-metil-2-(piperazin- [(6R,8S)-8-metil-2-(piperazin- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 1-il)-5,6,7,8-tetra- 1-il)-5,6,7,8-tetra- il]tieno[2,3-b]piridina-2- hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
207. 3-amino-6-metil-N- 208. 3-amino-6-metil-N- [(6S,8R)-8-metil-2-(piperazin- [(6R,8R)-8-metil-2-(piperazin- 209. 3-amino-6-metil-N-[(3R)- 1-il)-5,6,7,8-tetra- 1-il)-5,6,7,8-tetra- 7-{3-oxa-7,9- hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-il}- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida 3,4-di-hidro-2H-1- benzopirano-3-il]tieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
O O N N NH2 N N NH2 H2N O H2N O
N N H H S S
N N 948/1163
212. 3-amino-N-[(3R)-7-
210. 3-amino-N-[(6S)-2- 211. 3-amino-N-[(6S)-2- [(3S,4S)-3-metóxi-4- [(3S,4S)-4-amino-3-metóxi-3- [(3R,4R)-4-amino-3-metóxi-3- (metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
213. 3-amino-N-[(3R)-7- 214. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R)- 215. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S)- [(3S,4S)-3-acetamido-4- 4-amino-3,3-dimetilpirrolidin- 4-amino-3,3-dimetilpirrolidin- metoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- 1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- benzopiran-3-il]-6- benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
216. N-[(6S)-2-[(3aS,6aS)- 217. N-[(6S)-2-[(3aR,6aR)- 218. N-[(6S)-2-[(3aS,6aS)- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 6-il]-3-amino- 6-metiltieno[2,3- 6-il]-3-amino- 6-metiltieno[2,3- 6-il]-3-amino-4,6- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
219. N-[(6S)-2-[(3aR,6aR)- 220. N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)- 221. N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 6-il]-3-amino-4,6- benzopiran-3-il]-3-amino-6- benzopiran-3-il]-3-amino-6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
222. N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)- 223. N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)- 224. N-[(3R)-7-[(3aR,7aS)- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- octa-hidro-1H-pirrolo[2,3- il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- il]-5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- c]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H- benzopiran-3-il]-3-amino-4,6- benzopiran-3-il]-3-amino-4,6- 1-benzopiran-3-il]-3-amino-6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
226. N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)- 227. N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)- 953/1163
225. N-[(3R)-7-[(3aS,7aR)- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1- octa-hidro-1H-pirrolo[2,3- il]-3,4-di-hidro-2H-1- il]-3,4-di-hidro-2H-1- c]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H- benzopiran-3-il]-3-amino-4,6- benzopiran-3-il]-3-amino-4,6- 1-benzopiran-3-il]-3-amino-6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
228. (6aS, 7aR)-N-[(3R)-8- 229. (6aR,7aS)-N-[(3R)-8- 230. 3-amino-N-[(3R)-8-ciano- ciano-7-{3,8- ciano-7-{3,8- 7-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- benzopiran-3-il]- benzopiran-3-il]- benzopirano-3-il]-4,6- 5H,6H,6aH,7H,7aH- 5H,6H,6aH,7H,7aH- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
231. N-[(3R)-7-[(3aR, 232. N-[(3R)-7-[(3aR,6S,7aR)- 233. N-[(3R)-7-[(3aS,6R,7aS)- 6R,7aR)-6-amino-octa-hidro- 6-amino-octa-hidro-1H-indol- 6-amino-octa-hidro-1H-indol- 1H-indol-1-il]-3,4-di-hidro-2H- 1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1-benzopiran-3-il]-3-amino-6- benzopiran-3-il]-3-amino-6- benzopiran-3-il]-3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
234. N-[(3R)-7-[(3aS,6S,7aS)- 235. N-[(3R)-7-[(3aS,7aR)- 236. N-[(3R)-7-[(3aR,7aS)- 6-amino-octa-hidro-1H-indol- octa-hidro-1H-pirrolo[3,2- octa-hidro-1H-pirrolo[3,2- 1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- c]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H- c]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H- benzopiran-3-il]-3-amino-6- 1-benzopiran-3-il]-3-amino-6- 1-benzopiran-3-il]-3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
237. N-[(3R)-7-[(4aR,7aR)- 238. N-[(3R)-7-[(4aS,7aS)- 239. 3-amino-N-[(6S)-2- 4,4-difluoro-octa-hidro-1H- 4,4-difluoro-octa-hidro-1H- [(3S,4S)-3-amino-4-metóxi-3- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-3,4-di- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]-3,4-di- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-3- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-3- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- amino-6-metiltieno[2,3- amino-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida carboxamida
240. 3-amino-N-[(6S)-2- 241. 3-amino-N-[(3R)-6-ciano- 242. N-[(3R)-7-[(4aR,7aR)- [(3R,4R)-3-amino-4-metóxi-3- 7-{3,8- octa-hidro-1H-pirrolo[3,4- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- b]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 1-benzopiran-3-il]-3-amino-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- benzopirano-3-il]-4,6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
243. N-[(3R)-7-[(4aS,7aS)- 244. 3-amino-N-[(3R)-7- 245. 3-amino-N-[(3R)-7- octa-hidro-1H-pirrolo[3,4- [(2R,5R)-5-amino-2- [(2S,5S)-5-amino-2- b]piridin-1-il]-3,4-di-hidro-2H- (trifluorometil)piperidin-1-il]- (trifluorometil)piperidin-1-il]- 1-benzopiran-3-il]-3-amino-6- 3,4-di-hidro-2H-1- 3,4-di-hidro-2H-1- metiltieno[2,3-b]piridina-2- benzopirano-3-il]-6- benzopirano-3-il]-6- carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
246. 3-amino-N-[(3R)-7- 247. 3-amino-N-[(3R)-7- 248. N-[(3R)-7-[(3aS)-3a- [(2R,5S)-5-amino-2- [(2S,5R)-5-amino-2- amino-octa- (trifluorometil)piperidin-1-il]- (trifluorometil)piperidin-1-il]- hidrociclopenta[c]pirrol-2-il]- 3,4-di-hidro-2H-1- 3,4-di-hidro-2H-1- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- benzopirano-3-il]-6- benzopirano-3-il]-6- 3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
249. N-[(3R)-7-[(3aR)-3a- 250. 3-amino-N-[(3R)-7- 251. 3-amino-N-[(3R)-7- amino-octa- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- hidrociclopenta[c]pirrol-2-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 3-il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- benzopiran-3-il]-6- benzopiran-3-il]-6- b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
252. 3-amino-N-[(2S)-6- 253. 3-amino-N-[(2S)-6- 254. 3-amino-N-[(6S)-2- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- etoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2-carboxamida 2-carboxamida carboxamida
255. 3-amino-N-[(6S)-2- 256. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4S)- 257. 3-amino-N-[(3R)-7-[(4R)- [(3R,4S)-3-amino-4- 4-amino-3,3-difluoropirrolidin- 4-amino-3,3-difluoropirrolidin- etoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- benzopiran-3-il]-6- benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
258. 3-amino-N-[(3R)-7-[(8R)- 259. 3-amino-N-[(3R)-7-[(8S)- 260. 3-amino-N-[(3R)-7- 8-amino-2-oxa-6- 8-amino-2-oxa-6- [(2S,4R)-4-amino-2- azaspiro[3.4]octan-6-il]-3,4-di- azaspiro[3.4]octan-6-il]-3,4-di- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- hidro-2H-1-benzopirano-3-il]- hidro-2H-1-benzopirano-3-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3-il]-6-metiltieno[2,3- carboxamida carboxamida b]piridina-2-carboxamida
261. 3-amino-N-[(3R)-7- 262. 3-amino-N-[(3R)-7- 263. 3-amino-N-[(3R)-7- [(2R,4S)-4-amino-2- [(2R,4R)-4-amino-2- [(2S,4S)-4-amino-2- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
264. (6aS, 7aR)-N-[(3R)-6- 265. (6aR,7aS)-N-[(3R)-6- 266. 7-amino-N-[(6S)-2- ciano-7-{3,8- ciano-7-{3,8- [(3S,4S)-3-acetamido-4- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- tetra-hidroquinolin-6-il]-3- benzopiran-3-il]- benzopiran-3-il]- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- 5H,6H,6aH,7H,7aH- 5H,6H,6aH,7H,7aH- carboxamida ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- carboxamida carboxamida
267. 3-amino-N-[(2S)-6- 268. 3-amino-N-[(2S)-6- 269. 3-amino-N-[(6S)-2- [(3S,4R)-3-amino-4- [(3R,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- etoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- etoxipirrolidin-1-il]-1,2,3,4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- tetra-hidronaftalen-2-il]-6- tetra-hidronaftalen-2-il]-6- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
270. 3-amino-N-[(6S)-2- 271. 3-amino-N-[(6S)-2- 272. 3-amino-N-[(6R)-2- [(3R,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4-(propan- [(3S,4S)-3-amino-4-(propan- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- tetra-hidroquinazolin-6-il]-6- tetra-hidroquinazolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
273. 3-amino-N-[(6S)-2- 274. 3-amino-N-[(6R)-2- 275. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3R,4R)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- tetra-hidroquinazolin-6-il]-4,6- tetra-hidroquinazolin-6-il]-4,6- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- 3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- carboxamida carboxamida b]piridina-2-carboxamida
276. 3-amino-N-[(3R)-7- 277. 3-amino-N-[(3R)-7- 278. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- benzopiran-3-il]-4,6- benzopiran-3-il]-4,6- b]piridina-2-carboxamida dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
O O O N N NH2 N N NH2 O N NH2 H2N O H2N O H2N O
N N N N N H H H S S S N N N
279. 7-amino-N-[(6S)-2- 280. 7-amino-N-[(6S)-2- 281. 3-amino-N-[(3R)-7- 971/1163 [(3S,4S)-4-amino-3-metóxi-3- [(3R,4R)-4-amino-3-metóxi-3- [(3S,4S)-4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- metilpirrolidin-1-il]-3,4-di- tetra-hidroquinolin-6-il]-3- tetra-hidroquinolin-6-il]-3- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
282. 3-amino-N-[(3R)-7- 283. 3-amino-N-[(3R)-7- 284. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3R,4R)-4-amino-3-metóxi-3- [(2S,3R,4S)-4-amino-3- [(2R,3S,4R)-4-amino-3- metilpirrolidin-1-il]-3,4-di- metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]- metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
285. 3-amino-N-[(6S)-2- 286. 3-amino-N-[(3R)-7- 287. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4-(propan- ciclobutoxipirrolidin-1-il]- metoxipirrolidin-1-il]- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
288. 3-amino-N-[(3R)-7-[(3R)- 289. N-[(3R)-7-[(3aR,6aS)-3a- 290. N-[(3R)-7-[(3aS,6aR)-3a- 3-aminopirrolidin-1-il]-3,4-di- metóxi-octa-hidropirrolo[2,3- metóxi-octa-hidropirrolo[2,3- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- c]pirrol-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- c]pirrol-5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- metiltieno[2,3-b]piridina-2- benzopiran-3-il]-3-amino-6- benzopiran-3-il]-3-amino-6- carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
291. N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)-3a- 292. N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)-3a- 293. 3-amino-N-[(6S)-2- metóxi-octa-hidropirrolo[3,4- metóxi-octa-hidropirrolo[3,4- [(3S,4S)-3-acetamido-4- c]pirrol-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- c]pirrol-2-il]-3,4-di-hidro-2H-1- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- benzopiran-3-il]-3-amino-6- benzopiran-3-il]-3-amino-6- tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
294. 3-amino-N-[(3R)-7- 295. 3-amino-N-[(3R)-7- 296. 3-amino-N-[(6S)-2- [(3R,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- [(3R,4R)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- il]-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
297. 3-amino-N-[(6S)-2- 298. 7-amino-N-[(6S)-2- 299. 7-amino-N-[(6S)-2- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-4,6-dimetiltieno[2,3- il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- b]piridina-2-carboxamida 6-carboxamida 6-carboxamida
300. 3-amino-N-[(6S)-2- 301. 3-amino-N-[(6S)-2- 302. 3-amino-N-[(6R)-2- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3- fluoro-5,6,7,8-tetra- fluoro-5,6,7,8-tetra- fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-6- hidroquinolin-6-il]-6- hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
303. 3-amino-N-[(6R)-2- 304. N-[(3R)-7-[(3aS,6aS)- 305. N-[(3R)-7-[(3aR,6aR)- [(3S,4S)-3-amino-4- octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol- octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3- 5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 5-il]-3,4-di-hidro-2H-1- fluoro-5,6,7,8-tetra- benzopiran-3-il]-3-amino-6- benzopiran-3-il]-3-amino-6- hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
306. 3-amino-N-[(3R)-7-{2,6- 307. 3-amino-N-[(3R)-7- 308. 3-amino-N-[(3R)-7- diazaspiro[3.4]octan-6-il}-3,4- [(5S,9S)-9-amino-1-oxa-7- [(5R,9R)-9-amino-1-oxa-7- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- carboxamida 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
309. 3-amino-N-[(3R)-7- 310. 3-amino-N-[(3R)-7- 311. 3-amino-N-[(6S)-2- [(5S,9R)-9-amino-1-oxa-7- [(5R,9S)-9-amino-1-oxa-7- [(3S,4S)-3-metóxi-4- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- (metilamino)pirrolidin-1-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- carboxamida carboxamida 2-carboxamida
312. 3-amino-N-[(6S)-2- 313. 3-amino-N-[(3R)-7- 314. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4S)-3-metóxi-4- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]- (etoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4- (etoximetil)pirrolidin-1-il]-3,4- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
315. 3-amino-N-[(6S)-2- 316. 3-amino-N-[(6S)-2- 317. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- metoxipiperidin-1-il]-5,6,7,8- metoxipiperidin-1-il]-5,6,7,8- metoxipiperidin-1-il]-3,4-di- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina- carboxamida carboxamida 2-carboxamida
318. 3-amino-N-[(3R)-7- 319. 7-amino-N-[(2S)-6- 320. 3-amino-N-[(6S)-2- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4-(propan- [(3S,4S)-3-amino-4-(propan- metoxipiperidin-1-il]-3,4-di- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-1,2,3,4- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- tetra-hidronaftalen-2-il]-3- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2-carboxamida carboxamida carboxamida
321. 3-amino-N-[(6S)-2- 322. 3-amino-N-[(6S)-2- 323. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3S,4R)-3-amino-4-(propan- [(3R,4S)-3-amino-4-(propan- [(3S,4R)-3-amino-4- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 2-ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- etoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina- carboxamida carboxamida 2-carboxamida
324. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3R,4S)-3-amino-4- 325. 3-amino-N-[(3R)-7- 326. 3-amino-N-[(3R)-7- etoxipirrolidin-1-il]-3,4-di- [(3S,4S)-4-amino-3-metóxi-3- [(3R,4R)-4-amino-3-metóxi-3- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- metilpirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- metilpirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- 4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina- pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6- pirano[2,3-b]piridin-3-il]-6- 2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
327. 3-amino-N-[(6S)-2- 328. 3-amino-N-[(6S)-2- 329. N-[(6S)-2-[(4aS,7aS)-4,4- [(3R,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- difluoro-octa-hidro-1H- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina -6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- 2-carboxamida 2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
330. N-[(6S)-2-[(4aR,7aR)- 331. 3-amino-N-[(6S)-2- 332. 3-amino-N-[(6S)-2- 4,4-difluoro-octa-hidro-1H- [(3R,4S)-3-hidróxi-3-metil-4- [(3S,4R)-3-hidróxi-3-metil-4- pirrolo[3,4-b]piridin-6-il]- (metilamino)pirrolidin-1-il]- (metilamino)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina -6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-3-amino-6-metiltieno[2,3- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- b]piridina-2-carboxamida 2-carboxamida 2-carboxamida
333. 3-amino-N-[(3R)-7- 334. 3-amino-N-[(3R)-7- 335. 3-amino-N-[(3R)-7- [(2S,3S,4S)-3-amino-4- [(2S,3S,4R)-4-amino-3- [(2R,3R,4R)-3-amino-4- metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]- metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]- metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
336. 3-amino-N-[(3R)-7- 337. 3-amino-N-[(3R)-7-[(8R)- 338. 3-amino-N-[(3R)-7-[(8S)- [(2R,3R,4S)-4-amino-3- 8-amino-5-oxa-2- 8-amino-5-oxa-2- metóxi-2-metilpirrolidin-1-il]- azaspiro[3.4]octan-2-il]-3,4-di- azaspiro[3.4]octan-2-il]-3,4-di- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- hidro-2H-1-benzopirano-3-il]- hidro-2H-1-benzopirano-3-il]- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
339. 3-amino-N-[(3R)-7- 340. 3-amino-N-[(3R)-7- [(4R,8R)-8-amino-1-oxa-6- [(4S,8S)-8-amino-1-oxa-6-
341. 3-amino-N-[(6S)-2- azaspiro[3.4]octan-6-il]-3,4-di- azaspiro[3.4]octan-6-il]-3,4-di- [(3S,4R)-4-amino-3- hidro-2H-1-benzopirano-3-il]- hidro-2H-1-benzopirano-3-il]- (metoximetil)-3-metilpirrolidin- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 1-il]-5,6,7,8-tetra- carboxamida carboxamida hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
342. 3-amino-N-[(6S)-2- 343. 3-amino-N-[(6S)-2- 344. 3-amino-N-[(6S)-2-
992/1163 [(3R,4R)-4-amino-3- [(3S,4S)-4-amino-3- [(3R,4S)-4-amino-3- (metoximetil)-3-metilpirrolidin- (metoximetil)-3-metilpirrolidin- (metoximetil)-3-metilpirrolidin- 1-il]-5,6,7,8-tetra- 1-il]-5,6,7,8-tetra- 1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-6- hidroquinolin-6-il]-6- hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
345. 3-amino-N-[(6S)-2- 346. 3-amino-N-[(6S)-2- 347. 3-amino-N-[(6S)-2- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3R,4S)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 2-carboxamida 2-carboxamida
348. 3-amino-N-[(3R)-7- 349. 3-amino-N-[(3R)-7- 350. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-hidróxi-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- 3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 3-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida carboxamida
351. 3-amino-N-[(3R)-7-[(7R)- 352. 3-amino-N-[(3R)-7-[(7S)- 353. N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 7-amino-2-oxa-5- 7-amino-2-oxa-5- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]- azaspiro[3.4]octan-5-il]-3,4-di- azaspiro[3.4]octan-5-il]-3,4-di- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- hidro-2H-1-benzopirano-3-il]- hidro-2H-1-benzopirano-3-il]- il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]piridina-5-carboxamida carboxamida carboxamida
354. 3-amino-N-[(6S)-2-{3,8- 355. 5-cloro-N-[(3R)-7-{3,8- 356. 5-cloro-N-[(3R)-8-ciano- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 7-{3,8- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,8-difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- il]-4,6-dimetiltieno[2,3- benzopirano-3-il]-7-etil-7H- 5-fluoro-3,4-di-hidro-2H-1- b]piridina-2-carboxamida pirrolo[2,3-c]piridazina-3- benzopirano-3-il]-7-etil-7H- carboxamida pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
359. (6aS, 7aR)-N-[(2S)-6-
357. 3-amino-N-[(6S)-2- 358. 3-amino-N-[(6S)-2- {3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 997/1163 [(3S,4R)-3-amino-4-(1,1- [(3R,4S)-3-amino-4-(1,1- 3-il}-5-(difluorometil)-8-fluoro- difluoroetóxi)pirrolidin-1-il]- difluoroetóxi)pirrolidin-1-il]- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- 2-carboxamida 2-carboxamida carboxamida
360. (6aR,7aS)-N-[(2S)-6- 361. (6aS, 7aR)-N-[(2R)-6- 362. (6aR,7aS)-N-[(2R)-6- {3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- {3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- {3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 3-il}-5-(difluorometil)-8-fluoro- 3-il}-5-(difluorometil)-8-fluoro- 3-il}-5-(difluorometil)-8-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- il]-5H,6H,6aH,7H,7aH- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- ciclopropa[c]1,8-naftiridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
363. 3-amino-N-[(6S)-2- 364. 3-amino-N-[(6S)-2- 365. 7-amino-N-[(6S)-2-[(8R)- [(3R,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- 8-amino-2-oxa-6- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]- azaspiro[3.4]octan-6-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 2-carboxamida 2-carboxamida 6-carboxamida
366. 7-amino-N-[(6S)-2-[(8S)- 8-amino-2-oxa-6- 367. 3-amino-N-[(6S)-2- 368. 3-amino-N-[(6S)-2- azaspiro[3.4]octan-6-il]- [(1R,5S)-9,9-difluoro-2,7- [(1S,5R)-9,9-difluoro-2,7- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il]- diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il]- il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 6-carboxamida il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 2-carboxamida
369. 3-amino-N-[(3R)-7-[(3S)- 370. N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 371. N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 3-aminopirrolidin-1-il]-3,4-di- amino-4- amino-4- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- carboxamida il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina-5-carboxamida b]piridina-5-carboxamida
372. 3-amino-N-[(6S)-2- 373. 3-amino-N-[(3R)-7-[3- 374. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S)- [(3R,4S)-3-(difluorometil)-4- amino-3-(metoximetil)azetidin- 3-(difluorometil)piperazin-1-il]- acetamidopirrolidin-1-il]- 1-il]-3,4-di-hidro-2H-1- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- benzopiran-3-il]-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2-carboxamida 2-carboxamida carboxamida
375. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R)- 376. 3-amino-N-[(6S)-2- 377. 3-amino-N-[(6S)-2- 3-(difluorometil)piperazin-1-il]- [(3S,4R)-3-(difluorometil)-4- [(3R,4S)-3-(difluorometil)-4- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- (metilamino)pirrolidin-1-il]- (metilamino)pirrolidin-1-il]- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 2-carboxamida il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 2-carboxamida
378. 3-amino-N-[(3R)-7- 379. 3-amino-N-[(3R)-7- 380. 3-amino-N-[(6S)-2- [(3R,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- [(3R,4S)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 3-il]-6-metiltieno[2,3- 6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
381. 3-amino-N-[(6S)-2- 382. 3-amino-N-[(6R)-2- 383. 3-amino-N-[(6R)-2- [(3S,4R)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- [(3R,4S)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- (difluorometil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin- 6-il]-6-metiltieno[2,3- 6-il]-6-metiltieno[2,3- 6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
384. 3-amino-N-[(6S)-2- 385. 3-amino-N-[(6S)-2- 386. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R)- [(3R,4S)-3-amino-4- [(3S,4R)-3-amino-4- 3-amino-3- (fluorometil)pirrolidin-1-il]- (fluorometil)pirrolidin-1-il]- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 2-carboxamida 2-carboxamida
387. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S)- 388. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R)- 389. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S)- 3-amino-3- 3-amino-3- 3-amino-3- (hidroximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 2-carboxamida 2-carboxamida
390. 3-amino-N-[(6S)-2- 391. 3-amino-N-[(6S)-2- 392. 3-amino-N-[(6S)-2- [(5S,9S)-9-amino-1-oxa-7- [(5S,9R)-9-amino-1-oxa-7- [(5R,9R)-9-amino-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 2-carboxamida 2-carboxamida
393. 3-amino-N-[(6S)-2- 394. N-[(6S)-2-[(3aR,6aS)-3a- 395. N-[(6S)-2-[(3aS,6aR)-3a- [(5R,9S)-9-amino-1-oxa-7- amino-hexa-hidro-1H-furo[3,4- amino-hexa-hidro-1H-furo[3,4- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- c]pirrol-5-il]-5,6,7,8-tetra- c]pirrol-5-il]-5,6,7,8-tetra- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- hidroquinolin-6-il]-3-amino- 6- hidroquinolin-6-il]-3-amino- 6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2-carboxamida carboxamida carboxamida
396. 3-amino-6-metil-N-[(6S)- 397. 3-amino-6-metil-N-[(6S)- 398. 3-amino-N-[(6S)-2- [(7R)- 2-[(1R,5S,9r)-9-amino-3-oxa- 2-[(1R,5S,9s)-9-amino-3-oxa- 7-amino-5-oxa-2- 7-azabiciclo[3.3.1] onan-7-il]- 7-azabiciclo[3.3.1] onan-7-il]- azaspiro[3.4]octan-2-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6 - il]tieno[2,3-b]piridina-2- il]tieno[2,3-b]piridina-2- il] -6-metiltieno[2,3-b]piridina- carboxamida carboxamida 2-carboxamida
399. 3-amino-N-[(6S)-2-[(7S)- 400. N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 401. N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 7-amino-5-oxa-2- amino-4- amino-4- azaspiro[3.4]octan-2-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6 - 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il] -6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- 2-carboxamida b]piridina-5-carboxamida b]piridina-5-carboxamida
402. 1-etil-N-[(6S)-2-[(3S,4S)- 403. N-[(6S)-2-[(8R)-8-amino- 404. N-[(6S)-2-[(8S)-8-amino- 3-metóxi-4- 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6- 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6- (metilamino)pirrolidin-1-il]- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- 6-il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-5- b]piridina-5-carboxamida b]piridina-5-carboxamida carboxamida
405. 3-amino-N-[(6S)-2- 406. 3-amino-N-[(6S)-2- 407. 3-amino-N-[(6S)-2- [(4R,5S)-4-amino-1-oxa-7- [(4S,5R)-4-amino-1-oxa-7- [(4S,5S)-4-amino-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 2-carboxamida 2-carboxamida
408. 3-amino-N-[(6S)-2- 409. 3-amino-N-[(3R)-7- 410. 3-amino-N-[(3R)-7- [(4R,5R)-4-amino-1-oxa-7- [(4R,5S)-4-amino-1-oxa-7- [(4R,5R)-4-amino-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2-carboxamida carboxamida carboxamida
411. 3-amino-N-[(3R)-7- 412. 3-amino-N-[(3R)-7- [(4S,5S)-4-amino-1-oxa-7- [(4S,5R)-4-amino-1-oxa-7- 413. 3-amino-N-[(3R)-5-fluoro- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- 7-[(1R)-1-metil-9-oxa-3,7- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il]- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- carboxamida carboxamida 3-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
415. 3-amino-N-[(3R)-7- 416. 3-amino-N-[(3R)-7-
414. 3-amino-N-[(3R)-5-fluoro- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- 7-[(1S)-1-metil-9-oxa-3,7- metoxipirrolidin-1-il]-5,6- metoxipirrolidin-1-il]-5,6- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il]- difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- difluoro-3,4-di-hidro-2H-1- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran- benzopiran-3-il]-6- benzopiran-3-il]-6- 3-il]-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- b]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
417. 3-amino-N-[(2S)-7,8- 418. 3-amino-N-[(2R)-7,8- 419. 3-amino-N-[(6S)-2- difluoro-6-(piperazin-1-il)- difluoro-6-(piperazin-1-il)- [(2R,3R)-3-amino-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 2-carboxamida 2-carboxamida il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida
420. 3-amino-N-[(6S)-2- 421. N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 422. N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- [(2S,3S)-3-amino-2- amino-4- amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- il]-1-etil-1H-pirrolo[2,3- 2-carboxamida b]piridina-5-carboxamida b]piridina-5-carboxamida
423. 3-amino-N-[(3R)-7- 424. 3-amino-N-[(3R)-7- 425. N-[(3R)-7-[(3aS,6R,6aS)- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- 6-amino-hexa-hidro-2H- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3,4- furo[3,2-b]pirrol-4-il]-3,4-di- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-3- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- amino-6-metiltieno[2,3- carboxamida carboxamida b]piridina-2-carboxamida
426. N-[(3R)-7-[(3aR,6S,6aR)- 6-amino-hexa-hidro-2H- 427. 3-amino-N-[(6S)-2- 428. 3-amino-N-[(6S)-2- furo[3,2-b]pirrol-4-il]-3,4-di- [(3R,4S)-4-amino-3-metóxi-3- [(3S,4R)-4-amino-3-metóxi-3- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8- amino-6-metiltieno[2,3- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- tetra-hidroquinolin-6-il]-6- b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
430. 3-amino-N-[(6S)-2- 431. 3-amino-N-[(6S)-2- [(5S,9R)-9-amino-2-oxa-7- [(5R,9S)-9-amino-2-oxa-7-
429. 3-amino-N-[(6S)-2-{7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- amino-3,3-dioxo-3λ6-tia-9- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- azabiciclo[3.3.1]nonan-9-il}- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 5,6,7,8 -tetra-hidroquinolin-6- 2-carboxamida 2-carboxamida il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida
432. 3-amino-N-[(3R)-7- 433. 3-amino-N-[(3R)-7- 434. N-[(6S)-2-[(3aR,6aS)-3a- [(5S,9S)-9-amino-2-oxa-7- [(5R,9S)-9-amino-2-oxa-7- metóxi-octa-hidropirrolo[2,3- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- c]pirrol-5-il]-5,6,7,8-tetra- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- hidroquinolin-6-il]-3-amino- 6- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
435. N-[(6S)-2-[(3aS,6aR)-3a- 436. 3-amino-N-[(2S)-6- 437. 3-amino-N-[(6S)-2- metóxi-octa-hidropirrolo[2,3- [(3R,4R)-3-amino-4- [(5R,9R)-9-amino-2-oxa-7- c]pirrol-5-il]-5,6,7,8-tetra- (fluorometil)pirrolidin-1-il]- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- hidroquinolin-6-il]-3-amino- 6- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- carboxamida 2-carboxamida 2-carboxamida
438. 3-amino-N-[(6S)-2- 439. 3-amino-N-[(3R)-7- 440. 3-amino-N-[(3R)-7- [(5S,9S)-9-amino-2-oxa-7- [(5R,9R)-9-amino-2-oxa-7- [(5S,9R)-9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-3,4- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2-carboxamida carboxamida carboxamida
441. 3-amino-N-[(6S)-2- 442. 3-amino-N-[(6S)-2- 443. 3-amino-N-[(3R)-7- [(3R,4R)-3-(flurometil)-4- [(3S,4S)-3-(flurometil)-4- [(3R,4R)-3-(fluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]- (metilamino)pirrolidin-1-il]- (metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 2-carboxamida 2-carboxamida carboxamida
444. 3-amino-N-[(3R)-7- 445. 3-amino-N-[(6R)-2- 446. 3-amino-N-[(6R)-2- [(3S,4S)-3-(fluorometil)-4- [(3R,4R)-3-amino-4- [(3S,4S)-3-amino-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-3,4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]- (fluorometil)pirrolidin-1-il]- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-il]-6-metiltieno[2,3- 6-il]-6-metiltieno[2,3- carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
447. 3-amino-N-[(2S)-6- [(3S,4S)-3-amino-4- 448. N-((2S)-6-(9-oxa-3,7- 449. N-((2S)-6-(9-oxa-3,7- (fluorometil)pirrolidin-1-il]- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina- il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- il)-3-amino-6-metiltieno[2,3- 2-carboxamida b]pirazina-6-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
452. (R)-N-(6-(1,4-diazepan-
450. N-((2R)-6-(9-oxa-3,7- 451. N-((2R)-6-(9-oxa-3,7- 1-il)-1,2,3,4-tetra- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il)- hidronaftalen-2-il)-7-amino-3- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- il)-3-amino-6-metiltieno[2,3- carboxamida b]pirazina-6-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
453. 7-amino-N-((R)-6-((S)-6- 454. (S)-7-amino-N-(6-(6,6- 455. (S)-N-(6-(1,4-diazepan-1- fluoro-1,4-diazepan-1-il)- difluoro-1,4-diazepan-1-il)- il)-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- 2-il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- il)-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- il)-3-metiltieno[2,3-b]pirazina- b]pirazina-6-carboxamida 6-carboxamida 6-carboxamida
457. (R)-7-bromo-N-(7- 458. (R)-7-metil-N-(7- 456 . N-((2S)-6-(3-oxa-7,9- (piperazin-1-il)croman-3- (piperazin-1-il)croman-3- diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2- carboxamida carboxamida il)-7-amino-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
459. (R)-1-acetil-N-(7- 460. (R)-N-(7-(piperazin-1- 461. (R)-5-metóxi-N-(7- (piperazin-1-il)croman-3-il)- il)croman-3-il)pirazolo[1,5- (piperazin-1-il)croman-3- 1,2,3,4-tetra-hidroquinolina-6- a]piridina-3-carboxamida il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxamida carboxamida
462. (R)-6-cloro-N-(7- 463. (R)-5,7-dimetil-N-(7- 464. (R)-6-cloro-N-(7- (piperazin-1-il)croman-3- (piperazin-1-il)croman-3- (piperazin-1-il)croman-3- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3- il)imidazo[1,2-b]piridazina-2- carboxamida carboxamida carboxamida
465. (R)-5-metil-N-(7- 466. (R)-N-(7-(piperazin-1- 467. (R)-6-((3- (piperazin-1-il)croman-3- il)croman-3-il)pirazolo[1,5- clorobenzil)amino)-N-(7- il)pirazolo[1,5-a]piridina-3- a]pirimidina-3-carboxamida (piperazin-1-il)croman-3- carboxamida il)nicotinamida
468. (R)-N-(7-(piperazin-1- 469. (R)-N-(7-(piperazin-1- 470. (R)-N-(7-(piperazin-1- il)croman-3-il)-6-((piridin-3- il)croman-3-il)-6-((3- il)croman-3-il)-6-((piridin-2- ilmetil)amino)nicotinamida (trifluorometil)benzil)amino)nic ilmetil)amino)nicotinamida otinamida
471. (R)-6-(((2,3-di- 1035/1163
472. (R)-6-(((2,3-di- 473. (R)-6-((3- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- hidrobenzofuran-5- acetamidobenzil)amino)-N-(7- il)metil)amino)-N-(7- il)metil)amino)-N-(7- (piperazin-1-il)croman-3- (piperazin-1-il)croman-3- (piperazin-1-il)croman-3- il)nicotinamida il)nicotinamida il)nicotinamida
474. 7-etil-N-[(3R)-7- 475. 7-(hidroximetil)-N-[(3R)-7- (piperazin-1-il)-3,4-di-hidro- (piperazin-1-il)-3,4-di-hidro-2H- 2H-1-benzopiran-3- 1-benzopiran-3-il]pirazolo[1,5- il]pirazolo[1,5-a]piridina-3- a]piridina-3-carboxamida carboxamida
TABELA 26 1037/1163
547. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 548. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 549. 3-amino-N-[(6S)-2-[(4R,5S)-4- amino-4-(1,1-difluoro-2- amino-4-{[(2S)-1-metoxipropan-2- amino-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il]- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- il]oxi}pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 5,6,7,8 -tetra-hidroquinolin-6-il]-6- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
550. 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3- 551. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 552. 3-amino-N-[(6S)-2-[(2S,4R)-4- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- amino-2-etilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metilfuro[2,3- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metilfuro[2,3- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
553. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 554. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 555. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-6- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
556. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 557. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 558. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- amino-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-1-il]- amino-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
559. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S)-3-amino- 560. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R)-3-amino- 561. N-[(6S)-2-[(3aS,6aS)-3,3-difluoro- 3-(difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 3-(difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-il]- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
562. N-[(6S)-2-[(3aR,6aR)-3,3-difluoro-
563. 3-amino-N-[(6S)-2-[(1R,6S)-3,8- 564. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-5-il]- diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il]-5,6,7,8- amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-6- amino-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
565. 3-amino-N-[(6R)-2-[(3R,4S)-3- 566. 3-amino-N-[(6S)-2-[(1S,6R)-3,8- 567. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- diazabiciclo[4.2.0]octan-8-il]-5,6,7,8- amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-6- tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida carboxamida
569. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-4- 570. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-4-
568. 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4R)-3- amino-3-(fluorometil)-3-metilpirrolidin- amino-3-(fluorometil)-3-metilpirrolidin- amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
571. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-4- 572. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-4- 573. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- amino-3-(fluorometil)-3-metilpirrolidin- amino-3-(fluorometil)-3-metilpirrolidin- (flurometil)-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
574. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 575. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 576. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- (flurometil)-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]- amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- (etilamino)-4-(metoximetil)pirrolidin-1- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-fluoro- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida carboxamida
577. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 578. 3-amino-N-[(6S)-2-[(2R,3R)-3- 579. 3-amino-N-[(6S)-2-[(2S,3S)-3- (etilamino)-4-(metoximetil)pirrolidin-1- amino-2-(difluorometil)pirrolidin-1-il]- amino-2-(difluorometil)pirrolidin-1-il]- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
580. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 581. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 582. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- amino-4-(1,1-difluoro-2- amino-4-[(2S)-2- amino-4-[(2R)-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- metoxipropoxi]pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- metoxipropoxi]pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
583. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 584. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 585. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- amino-4-{[(2R)-1-metoxipropan-2- amino-4- amino-4- il]oxi}pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- [(trifluorometóxi)metil]pirrolidin-1-il]- [(trifluorometóxi)metil]pirrolidin-1-il]- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
586. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 587. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 588. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- (metoximetil)-4- (metoximetil)-4- (metoximetil)-4-(metilamino)pirrolidin-1- [(²H₃)metilamino]pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- [(²H₃)metilamino]pirrolidin-1-il]-5,6,7,8- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
589. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 590. 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 591. 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- (metoximetil)-4-(metilamino)pirrolidin-1- metóxi-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]pirazina-6- b]pirazina-6-carboxamida carboxamida
592. 7-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 593. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 594. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- amino-4-metoxiazepan-1-il]-5,6,7,8- amino-4-metoxiazepan-1-il]-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
595. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 596. 7-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 597. 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- amino-4-metoxiazepan-1-il]-5,6,7,8- metóxi-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]- metóxi-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida carboxamida
598. 7-amino-N-[(6S)-2-[(9S)-9-amino- 599. 7-amino-N-[(6S)-2-[(9R)-9-amino- 600. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]- 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il]- amino-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- metiltieno[2,3-b]pirazina-6- c]piridina-2-carboxamida carboxamida carboxamida
601. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3- 602. 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2- 603. 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2- amino-4-metoxiazepan-1-il]-5,6,7,8- [(4S,5R)-4-(metilamino)-6-oxa-2- [(4R,5S)-4-(metilamino)-6-oxa-2- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- azaspiro[4.5]decan-2-il]-5,6,7,8-tetra- azaspiro[4.5]decan-2-il]-5,6,7,8-tetra- b]piridina-2-carboxamida hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2- hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida carboxamida
604. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 605. 3-amino-N-[(6S)-2-[(5R)-1,7- 606. 3-amino-N-[(6S)-2-[(5S)-1,7- amino-4-metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- diazaspiro[4.4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- diazaspiro[4.4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- c]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
607. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3- 609. 3-amino-N-[(6S)-2-[(4S,5R,9S)-9-
608. 3-amino-N-[(6S)-2-[(4S,5R)-4- amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- amino-4-metil-1-oxa-7- amino-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan-2-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-fluoro- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- 5,6,7,8 -tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida carboxamida b]piridina-2-carboxamida
610. 3-amino-N-[(6S)-2-[(4R,5R,9S)-9- 611. 3-amino-N-[(6S)-2-[(4S,5S,9R)-9- 612. 3-amino-N-[(6S)-2-[(4R,5S,9R)-9- amino-4-metil-1-oxa-7- amino-4-metil-1-oxa-7- amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra-
1058/1163 hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
613. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 614. 3-amino-5-fluoro-N-[(6S)-2- 615. 3-amino-5-fluoro-N-[(6S)-2- amino-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- [(3R,4S)-3-(metoximetil)-4- [(3S,4R)-3-(metoximetil)-4- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-fluoro- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
616. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3- 617. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 618. 3-amino-N-[(6S)-2-[(5S)-5-amino- amino-4- amino-4- 3,3-difluoropiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- [(difluorometóxi)metil]pirrolidin-1-il]- [(difluorometóxi)metil]pirrolidin-1-il]- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
619. 3-amino-N-[(6S)-2-[(5R)-5-amino- 620. 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3- 621. N-[(6S)-2-[(3aS,7aR)-octa-hidro- 3,3-difluoropiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- amino-4-etoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8- 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-5,6,7,8- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- tetra-hidroquinolin-6-il]-3-amino-6- b]piridina-2-carboxamida b]pirazina-6-carboxamida metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
622. N-[(6S)-2-[(3aR,7aS)-octa-hidro- 623. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R)-3-amino- 624. 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S)-3-amino- 1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il]-5,6,7,8- 4,4-difluoropiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- 4,4-difluoropiperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- tetra-hidroquinolin-6-il]-3-amino-6- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida b]piridina-2-carboxamida
TABELA 27:
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-amino-3- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-3- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-3- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-3- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-{2-[4-amino-3-fluoro-3- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[4-amino-3-fluoro-3- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[4-amino-3-fluoro-3- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{2-[4-amino-3-fluoro-3- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-{2-[4-amino-3-fluoro-3- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{3,3-difluoro-octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3,3-difluoro-octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{3,3-difluoro-octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{3,3-difluoro-octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-{2-[4-amino-3-(fluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[4-amino-3-(fluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{2-[4-amino-3-(fluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-{2-[4-amino-3-(fluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(fluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-5-fluoro-N-{2-[3-(fluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-{2-[3-(fluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-(fluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(3-metoxibutan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(3-metoxibutan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(3-metoxibutan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{3-amino-4-[(3-metoxibutan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{3-amino-4-[(3-metoxibutan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2-metóxi-2- metilpropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2-metóxi-2- metilpropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2-metóxi-2- metilpropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(2-metóxi-2- metilpropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(2-metóxi-2- metilpropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metóxi-2- metilpropan-2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metóxi-2- metilpropan-2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metóxi-2- metilpropan-2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metóxi-2- metilpropan-2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metóxi-2- metilpropan-2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[1- (metoximetil)ciclopropoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[1- (metoximetil)ciclopropoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetr-ahidroquinolin-6-il)-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[1- (metoximetil)ciclopropoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-(2-{3-amino-4-[1- (metoximetil)ciclopropoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{3-amino-4-[1- (metoximetil)ciclopropoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1- metoxiciclopropil)metoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1- metoxiciclopropil)metoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1- metoxiciclopropil)metoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1- metoxiciclopropil)metoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1- metoxiciclopropil)metoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2,3-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2,3-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2,3-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-2,3-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-(2-{9-amino-2,3-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2,2-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2,2-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2,2-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-2,2-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-2,2-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-4,10-dioxa-7- azadispiro[2.1.4⁵.2³]undecan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{9-amino-4,10-dioxa-7- azadispiro[2.1.4⁵.2³]undecan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-4,10-dioxa-7- azadispiro[2.1.4⁵.2³]undecan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-4,10-dioxa-7- azadispiro[2.1.4⁵.2³]undecan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-4,10-dioxa-7- azadispiro[2.1.4⁵.2³]undecan-7-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-metil-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-metil-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-metil-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-(2-{9-amino-2-metil-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-2-metil-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{7-amino-6-metóxi-4- azaspiro[2.4]heptan-4-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-6-metil-N-(2-{1-oxo-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan- 8-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-5- fluoro-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
7-amino-N-(2-{3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan- 8-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan- 8-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{8-metóxi-1,6- diazaspiro[3.4]octan-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{8-metóxi-1,6- diazaspiro[3.4]octan-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-5-fluoro-N-(2-{8-metóxi-1,6- diazaspiro[3.4]octan-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{8-metóxi-1,6- diazaspiro[3.4]octan-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-(2-{8-metóxi-1,6- diazaspiro[3.4]octan-6-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-2- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-2- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-2- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-2- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-[2-(4-amino-2-etilpirrolidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(4-amino-2-etilpirrolidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-[2-(4-amino-2-etilpirrolidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- metiltieno[2,3-b]pirazina- 6-carboxamida
6-amino-N-[2-(4-amino-2-etilpirrolidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(2-{8-amino-6-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{8-amino-6-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{8-amino-6-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{8-amino-6-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{8-amino-6-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-6-metil-N-(2-{5-oxo-2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
3-amino-N-[2-(6-amino-1,4-oxazepan-4-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-6-metil-N-(2-{8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-6-metil-N-(2-{9-oxa-2,6- diazaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-3- (metoximetil)piperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-3- (hidroximetil)piperidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-5,5-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,5-difluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{5,5-difluoro-2-[3-(metoximetil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-5,5-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,5-difluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{5,5-difluoro-2-[3-(metoximetil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-5,5-difluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il]-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,5-difluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{5,5-difluoro-2-[3-(metoximetil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,5-difluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(5,5-difluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-(5,5-difluoro-2-{9-hidróxi-2-oxa- 7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(5,5-difluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,5-difluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(5,5-difluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (etilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (trifluorometóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(3-amino-4- ciclopropoxipirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (etoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(1,1-difluoro-2-metoxietil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{9-amino-2,2,3,3-tetrametil- 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
7-amino-3-metil-N-(2-{octa-hidropirrolo[2,3- c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il)tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
N-(2-{3a-metóxi-octa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)- 7-amino-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida
7-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (etilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-[2-(3-amino-4-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4- (trifluorometóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-[2-(3-amino-4- ciclopropoxipirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(1- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4- (etoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-(1,1-difluoro-2-metoxietil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-2,2,3,3-tetrametil- 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
N-(2-{3a-metóxi-octa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)- 3-amino-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (etilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(3-amino-4-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (trifluorometóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(3-amino-4-etoxipirrolidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-[2-(3-amino-4- ciclopropoxipirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (etoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(1,1-difluoro-2-metoxietil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{9-amino-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2,2,3,3-tetrametil- 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-5-fluoro-6-metil-N-(2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
N-(2-{3a-metóxi-octa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)- 3-amino-5-fluoro-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (etilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-5-fluoro-N-{2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-[2-(3-amino-4-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (trifluorometóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(3-amino-4-etoxipirrolidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-fluoro- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(3-amino-4- ciclopropoxipirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (etoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-(1,1-difluoro-2-metoxietil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2,2,3,3-tetrametil- 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-2-metil-N-[2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-2-metil-N-(2-{octa-hidropirrolo[2,3- c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
N-(2-{3a-metóxi-octa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)- 5-amino-2-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(fluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[4-amino-3-(fluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (etilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (trifluorometóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4-etoxipirrolidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4- ciclopropoxipirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(3-metoxibutan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metóxi-2- metilpropan-2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2-metóxi-2- metilpropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[1- (metoximetil)ciclopropoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1- metoxiciclopropil)metoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[4-amino-3-fluoro-3- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(1- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (etoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(1,1-difluoro-2-metoxietil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-2,2,3,3-tetrametil- 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-2,4-dimetil-N-[2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-2,4-dimetil-N-(2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)tieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida
N-(2-{3a-metóxi-octa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)- 5-amino-2,4-dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(fluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[4-amino-3-(fluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (etilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-2,4- dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-{2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (trifluorometóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4-etoxipirrolidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-2,4- dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-[2-(3-amino-4- ciclopropoxipirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(3-metoxibutan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metóxi-2- metilpropan-2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2-metóxi-2- metilpropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[1- (metoximetil)ciclopropoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4- dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1- metoxiciclopropil)metoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4- dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[4-amino-3-fluoro-3- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(1- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (etoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-(1,1-difluoro-2-metoxietil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-2,2,3,3-tetrametil- 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4- dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
6-amino-2-metil-N-(2-{octa-hidropirrolo[2,3- c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il)tieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
N-(2-{3a-metóxi-octa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)- 6-amino-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- carboxamida
6-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-{2-[3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (etilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-[2-(3-amino-4-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4- (trifluorometóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-[2-(3-amino-4-etoxipirrolidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-[2-(3-amino-4- ciclopropoxipirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-{2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-(etilamino)-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(1- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4- (etoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-(1,1-difluoro-2-metoxietil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-2,2,3,3-tetrametil- 1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}- 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-6-il)-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
5-cloro-7-etil-N-[2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
5-cloro-7-etil-N-(2-{octa-hidropirrolo[2,3- c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)- 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-(2-{3a-metóxi-octa-hidropirrolo[3,4- b]pirrol-5-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)- 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-cloro-7-etil-N-{2-[3-(fluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
5-cloro-7-etil-N-{2-[3-(etilamino)-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[4-amino-3-(fluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(difluorometil)pirrolidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
5-cloro-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7-etil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
5-cloro-N-{2-[3-(difluorometil)-4- (etilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7-etil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
Estrutura Nome Químico
N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
5-cloro-7-etil-N-{2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
5-cloro-7-etil-N-{2-[3-(etilamino)-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
N-[2-(4-amino-3-metóxi-3-metilpirrolidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-[2-(3-amino-4-metóxi-3-metilpirrolidin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(trifluorometóxi)pirrolidin- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro- 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-[2-(3-amino-4-etoxipirrolidin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
Estrutura Nome Químico
N-{2-[3-amino-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-[2-(3-amino-4-ciclopropoxipirrolidin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan-2- il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(2-metoxipropóxi)pirrolidin- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro- 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-(2-{3-amino-4-[(3-metoxibutan-2- il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-(2-{3-amino-4-[(1-metóxi-2-metilpropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
Estrutura Nome Químico
N-{2-[3-amino-4-(2-metóxi-2- metilpropóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-(2-{3-amino-4-[1- (metoximetil)ciclopropoxi]pirrolidin-1-il} - 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-(2-{3-amino-4-[(1- metoxiciclopropil)metoxi]pirrolidin-1-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
5-cloro-7-etil-N-{2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
5-cloro-7-etil-N-{2-[3-(etilamino)-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
Estrutura Nome Químico
N-{2-[4-amino-3-fluoro-3- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(1-metoxietil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(etoximetil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7- etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
5-cloro-N-{2-[3-(1,1-difluoro-2-metoxietil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7-etil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
N-(2-{9-amino-1-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan- 7-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-5-cloro- 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
Estrutura Nome Químico
N-(2-{9-amino-2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan- 7-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-5-cloro- 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-(2-{4-amino-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan- 2-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-5-cloro- 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-(2-{4-amino-7-oxa-2-azaspiro[4.5]decan- 2-il}-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il)-5-cloro- 7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-(2-{9-amino-2,2,3,3-tetrametil-1,4-dioxa- 7-azaspiro[4.4]nonan-7-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
3-amino-N-(4-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{4-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{4-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-[4-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- metiltieno[2,3-b]pirazina- 6-carboxamida
7-amino-N-(4-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{4-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{4-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
3-amino-N-[4-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(4-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
3-amino-N-{4-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{4-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-5-fluoro-N-[4-fluoro-2-(piperazin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-5-fluoro-N-(4-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 5-fluoro-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
3-amino-5-fluoro-N-{4-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-5-fluoro-N-{4-fluoro-2-[3- (metoximetil)-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
5-amino-N-[4-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il] 2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-(4-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 2-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{4-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{4-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[4-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il] 2,4- dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(4-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 2,4-dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-{4-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-2,4- dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{4-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-[4-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(4-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{4-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-4-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{4-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
5-cloro-7-etil-N-[4-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
5-cloro-7-etil-N-(4-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- 4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5- cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
Estrutura Nome Químico
N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il)-4- fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5- cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
5-cloro-7-etil-N-{4-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-1- il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}- 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-1- il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}- 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan-2- il)oxi]pirrolidin-1-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(2-metoxipropóxi)pirrolidin- 1-il]-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il}-5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina- 3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5- cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-cloro-7-etil-N-{4-fluoro-2-[3-(metoximetil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-(2-{9-amino-2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan- 7-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il)-5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina- 3-carboxamida
N-(2-{4-amino-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan- 2-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il)-5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina- 3-carboxamida
N-(2-{4-amino-7-oxa-2-azaspiro[4.5]decan- 2-il}-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il)-5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina- 3-carboxamida
N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-4-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
Estrutura Nome Químico
N-[2-(4-amino-3-metóxi-3-metilpirrolidin-1- il)-4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
3-amino-N-(3-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{3-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{3-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-[3-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- metiltieno[2,3-b]pirazina- 6-carboxamida
7-amino-N-(3-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{3-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{3-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
7-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
3-amino-N-[3-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(3-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
3-amino-N-{3-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{3-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-5-fluoro-N-[3-fluoro-2-(piperazin-1- il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-5-fluoro-N-(3-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 5-fluoro-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-5-fluoro-N-{3-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-5-fluoro-N-{3-fluoro-2-[3- (metoximetil)-4-(metilamino)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-[3-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il] 2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(3-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 2-metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{3-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-2- metiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{3-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2-metiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-[3-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il] 2,4- dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(3-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 2,4-dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6- carboxamida
5-amino-N-{3-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-2,4- dimetiltieno[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-{3-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
5-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico
5-amino-N-[2-(4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]-2,4-dimetiltieno[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida
6-amino-N-[3-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(3-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{3-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan- 2-il)oxi]pirrolidin-1-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(2- metoxipropóxi)pirrolidin-1-il]-3-fluoro- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{3-fluoro-2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
Estrutura Nome Químico
6-amino-N-(2-{9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{4-amino-6-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{4-amino-7-oxa-2- azaspiro[4.5]decan-2-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetrahidroquinolin-6-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
6-amino-N-{2-[4-amino-3-(difluorometil)-3- metilpirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
5-cloro-7-etil-N-[3-fluoro-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
5-cloro-7-etil-N-(3-fluoro-2-{octa- hidropirrolo[2,3-c]pirrol-1-il}-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
Estrutura Nome Químico
N-{2-[3-amino-4-(fluorometil)pirrolidin-1-il]- 3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5- cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il)-3- fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5- cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
5-cloro-7-etil-N-{3-fluoro-2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(propan-2-ilóxi)pirrolidin-1- il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}- 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(2-metoxietóxi)pirrolidin-1- il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}- 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
N-(2-{3-amino-4-[(1-metoxipropan-2- il)oxi]pirrolidin-1-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(2-metoxipropóxi)pirrolidin- 1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il}-5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina- 3-carboxamida
Estrutura Nome Químico
N-{2-[3-amino-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-5- cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
5-cloro-7-etil-N-{3-fluoro-2-[3-(metoximetil)- 4-(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
N-{2-[3-amino-4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il}-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-(2-{9-amino-4-metil-1-oxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida
N-(2-{9-amino-2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonan- 7-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il)-5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina- 3-carboxamida
N-(2-{4-amino-6-oxa-2-azaspiro[4.5]decan- 2-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il)-5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina- 3-carboxamida
N-(2-{4-amino-7-oxa-2-azaspiro[4.5]decan- 2-il}-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6- il)-5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina- 3-carboxamida
Estrutura Nome Químico N-(2-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4.4]nonan-7-il}-3-fluoro-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il)-5-cloro-7-etil-7H- pirrolo[2,3-c]piridazina-3-carboxamida N-[2-(4-amino-3-metóxi-3-metilpirrolidin-1- il)-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]- 5-cloro-7-etil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida
O N-[2-(3-amino-4-metoxipirrolidin-1-il)- N N NH2 O 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-7-etil-5-
F N fluoro-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3-
H N N carboxamida
N 7-etil-5-fluoro-N-{2-[3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida N-{2-[3-amino-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il}-7-etil-5- fluoro-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-3- carboxamida 7-etil-5-fluoro-N-{2-[3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il}-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-3-carboxamida
TABELA 28:
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-{7-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il}-4,6 - dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-{7-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il}-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-{7-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il}-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-{7-[3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il}-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il}-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il}-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
7-amino-N-(7-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il}-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(7-{9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il}-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-2,3-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-2,3-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-2,3-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluoro-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
7-amino-N-(7-{9-amino-2,3-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(7-{9-amino-2,3-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(7-{9-amino-2,2-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-2,2-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-2,2-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluoro-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
7-amino-N-(7-{9-amino-2,2-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(7-{9-amino-2,2-dimetil-1,4- dioxa-7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-4,10-dioxa-7- azadispiro[2.1.4⁵.2³]undecan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-4,10-dioxa-7- azadispiro[2.1.4⁵.2³]undecan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
Estrutura Nome Químico
3-amino-N-(7-{9-amino-4,10-dioxa-7- azadispiro[2.1.4⁵.2³]undecan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluoro-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
7-amino-N-(7-{9-amino-4,10-dioxa-7- azadispiro[2.1.4⁵.2³]undecan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida
6-amino-N-(7-{9-amino-4,10-dioxa-7- azadispiro[2.1.4⁵.2³]undecan-7-il}- 2H,3H,4H-pirano[2,3-b]piridin-3-il)-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-2-metil-1,4-dioxa- 7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-2-metil-1,4-dioxa- 7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
3-amino-N-(7-{9-amino-2-metil-1,4-dioxa- 7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluoro-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
7-amino-N-(7-{9-amino-2-metil-1,4-dioxa- 7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida
Estrutura Nome Químico 6-amino-N-(7-{9-amino-2-metil-1,4-dioxa- 7-azaspiro[4,4]nonan-7-il}-2H,3H,4H- pirano[2,3-b]piridin-3-il)-2-metiltieno[2,3- d][1,3]tiazol-5-carboxamida
[937] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar, usando não mais do que experimentação de rotina, que os compostos da Tabela 24, Tabela 25, Tabela 26, Tabela 27 e Tabela 28 podem ser feitos usando esquemas sintéticos, como descrito neste documento, ou combinações dos mesmos. Equivalentes
[938] Os versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de verificar, usando não mais do que a experimentação de rotina, que inúmeros equivalentes às modalidades específicas são descritos especificamente neste documento. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos no escopo das seguintes reivindicações.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de Fórmula (I): (I), ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Y é escolhido de C(R3) e N; R' é escolhido de H e CH3; R1 é escolhido de heteroaris de 6-11 membros opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de R5 e/ou R6; R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N e heterociclis de 4-12 membros ligados a C, em que os heterociclis são opcionalmente substituídos por um ou mais R5, e adicionalmente em que qualquer grupo R2 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; cada R3 é independentemente escolhido de H, deutério, (C1- C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, –OH, –CN, em que cada um de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) grupos haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroaril são opcionalmente substituídos por um ou mais R7; R4 é escolhido de H, deutério, (C1-C6) alquila, halogênio, - OH, -CN, e ainda em que qualquer grupo R4 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; cada R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6)
alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, –NHC(O)CH3, –C(O)NHCH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, –NH2, e –OH, e em que qualquer grupo R5 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; cada R6 (se presente) é escolhido de grupos –NH(C1- C6)alquil-aris, grupos –NH(C1-C6)alquil-heteroaris, –NH(C1-C6)alquil- heterociclila, e –NH(C1-C6)alquil-heterociclila, em que cada um dos grupos R6 são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes escolhidos de –OH, –NH, halogênios, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e grupos (C1-C6) haloalquila, e adicionalmente em que qualquer grupo R6 contendo hidrogênio pode ter um ou mais hidrogênio substituído por deutério; cada R7 é independentemente escolhido de grupo –OH, – NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, –C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, –C(O)-cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)- heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, e –OH; e n é 0, 1, 2 ou 3; desde que o composto não esteja presente na Tabela C.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de Fórmula (II):
(II), ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e n são todos como definidos para a Fórmula (I).
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, de Fórmula (III): (III), ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 escolhido de heteroaris de 8-11 membros opcionalmente substituídos por um ou mais R5; R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N e heterociclis de 4-12 membros ligados a C, opcionalmente substituídos por um ou mais R5; cada R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e -C (O) -heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, –NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e -C (O) -heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, –NH2, e –OH; e n é 0, 1, 2 ou 3.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de
Fórmula (II): (IV) e formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que R’, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, e n são todos como definidos para a Fórmula (I).
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 4, de Fórmula (V): (V) ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 escolhido de heteroaris de 8-9 membros opcionalmente substituídos por um ou mais R5; R2 é escolhido de heterociclis de 4-12 membros ligados a N, opcionalmente substituídos por um ou mais R5; cada R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e -C (O) -heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, –NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, –NH2, e –OH; e n é 0, 1, 2 ou 3.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1, opcionalmente substituído por R5 e/ou R6, é escolhido da Tabela A.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2, opcionalmente substituído por R5, é escolhido da Tabela B.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1, opcionalmente substituído por R5 e/ou R6, é escolhido da Tabela A, e R2, opcionalmente substituído por R5, é escolhido da Tabela B.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é escolhido de em que B é escolhido de uma ligação ou C; Z é escolhido de N, S, C(Rii); Rii é escolhido de H, CH3 e R5; R2 é escolhidode heterociclis de 5-8 membros ligados a N substituídos por um a três R5; cad R5 (se presente) é independentemente escolhido de grupos –OH, –NH2, NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, halogênio, cicloalquila, heterocicloalquila e –C (O) -heterocicloalquila, em que cada um de –NH2, –NHC(O)CH3, (C1-C6) alquila, (C1-C6) alcóxi, (C1-C6) haloalquila, (C1-C6) haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila e –C(O)-heterocicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentemente escolhidos de (C1-C6) alcóxi, –NH2, e –OH; e n é 0, 1, 2 ou 3.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que
R1, opcionalmente substituído por R5, é escolhido de , , , , , e ;e R2, opcionalmente substituído por R5, é escolhido de , , , , , , , , , , , , , , , , ¸ , , , NH2
O
O
N , , , , ,e *.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o composto é a. um composto Inibidor de USP28 tendo um IC50 de 0,001-2 micromolar no Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP28 como descrito no Exemplo A-1 (a) no presente documento; e/ou b. um composto Inibidor de USP25 tendo IC50 de 0,001- 2 micromolar no Ensaio Ubiquitina-Rodamina 110 para USP25 como descrito no Exemplo A-3 no presente documento.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é escolhido a partir dos compostos de qualquer uma das Tabelas 21 e 25, ou uma forma farmaceuticamente aceitável do mesmo, desde que o composto não esteja presente na Tabela C.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes compostos: 23-1: 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida 23-2: 7-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida 23-3: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 23-4: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 23-5: 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- metoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 23-6: 7-amino-3-metil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 23-7: 3-amino-6-metil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida
23-8: 3-amino-6-metil-N-[(6R)-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 23-9: 6-amino-2-metil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra- hidroquinolin-6-il] tieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida 23-12: 3-amino-N-[(6S)-2-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 23-13: 7-amino-N-[(6S)-2-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida 23-14: 3-amino-4,6-dimetil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 23-17: 3-amino-N-[(6S)-4-fluoro-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 23-18: 3-amino-N-[(6S)-2-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 4-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 24-1: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 24-2: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 25: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 26-1: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 26-2: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-(metoximetil)-4-
(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 27-1: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 27-2: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 28-1: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 28-2: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 29-1: 3-amino-N-[(6S)-2-[(9S)-9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 29-2: 3-amino-N-[(6S)-2-[(9R)-9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 30-1: 3-amino-N-[(6S)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 30-2: 3-amino-N-[(6R)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 31-3: 3-amino-6-metil-N-[(6'S)-2'-(piperazin-1-il)-6',7'-di- hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinolina]-6'-il]tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 31-4: 3-amino-6-metil-N-[(6'R)-2'-(piperazin-1-il)-6',7'-di- hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinolina]-6'-il]tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida
142: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-etoxipirrolidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 203: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-5-fluoro-6-metiltieno[2,3-b]piridina- 2-carboxamida 204: 3-amino-5-fluoro-6-metil-N-[(6S)-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 205: 3-amino-6-metil-N-[(6S,8S)-8-metil-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 206: 3-amino-6-metil-N-[(6R,8S)-8-metil-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 207: 3-amino-6-metil-N-[(6S,8R)-8-metil-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 208: 3-amino-6-metil-N-[(6R,8R)-8-metil-2-(piperazin-1-il)- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 210: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 211: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 239: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 240: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 254: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4-etoxipirrolidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-
carboxamida 255: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4-etoxipirrolidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 269: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4-metoxipirrolidin- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 270: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 279: 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida 280: 7-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3- b]pirazina-6-carboxamida 285: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- ciclobutoxipirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 296: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 297: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 298: 7-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 299: 7-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-
metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida 300: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 301: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 302: 3-amino-N-[(6R)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 303: 3-amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-fluoro-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 311: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 312: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-metóxi-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 320: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 321: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 322: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 327: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-
metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 328: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 331: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-hidróxi-3-metil-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 332: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-hidróxi-3-metil-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 341: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 342: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 343: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 344: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-4-amino-3-(metoximetil)-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 345: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 346: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 347: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-
metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 354: 3-amino-N-[(6S)-2-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-4,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida 363: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 364: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (trifluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 376: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-(difluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 377: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-(diflurometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 384: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 385: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 427: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 428: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-4-amino-3-metóxi-3- metilpirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida 430: 3-amino-N-[(6S)-2-[(5S,9R)-9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6-
metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 431: 3-amino-N-[(6S)-2-[(5R,9S)-9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 437: 3-amino-N-[(6S)-2-[(5R,9R)-9-amino-2-oxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 441: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-(flurometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 442: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-(fluorometil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida.
14. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um veículo biologicamente aceitável.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1, opcionalmente substituído por R5 e/ou R6, é escolhido da Tabela A, em que o composto não está presente na Tabela C.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2, opcionalmente substituído por R5, é escolhido da Tabela B, em que o composto não está presente na Tabela C.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 2-38: 3-amino-N-((R)-7-((3S,4S)-3-amino-4-(metóxi- d3)pirrolidin-1-il)croman-3-il)-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 3-17: 3-amino-N-[(3R)-6,8-difluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4-di-
hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 3-18: 3-amino-N-[(3S)-6,8-difluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 10-15: 3-amino-N-[(3R)-5-fluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-N,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; 10-16: 3-amino-N-[(3S)-5-fluoro-7-(piperazin-1-il)-3,4-di- hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-N,6-dimetiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; 14-15: 3-amino-N-[(2S)-5-ciano-8-fluoro-6-{9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 14-16: 3-amino-N-[(2R)-5-ciano-8-fluoro-6-{9-oxa-3,7- diazabiciclo[3.3.1]nonan-3-il}-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 14-17: 3-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 14-18: 3-amino-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 14-19: 7-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida; 14-20: 7-amino-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-3- metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida; 14-21: 6-amino-N-[(2S)-5-ciano-6-{3,8- diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-2- metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5-carboxamida;
14-22: 6-amino-N-[(2R)-5-ciano-6-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan- 3-il}-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-2-metiltieno[2,3-d][1,3]tiazol-5- carboxamida; 14-23: 3-amino-N-[(2S)-6-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin- 1-il]-5-ciano-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida; 14-24: 3-amino-N-[(2R)-6-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin- 1-il]-5-ciano-8-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3- b]piridina-2-carboxamida; 22-5: 3-amino-N-[(2S)-6-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 5,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; 22-6: 3-amino-N-[(2R)-6-{3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il}- 5,8-difluoro-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; 23-1: 7-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin- 1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6- carboxamida; 23-2: 7-Amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidin-1- il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-3-metiltieno[2,3-b]pirazina-6-carboxamida; 24-1: 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 24-2: 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (metoximetil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 25: 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-amino-4- (difluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 26-1: 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4R)-3-(metoximetil)-4-
(metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 26-2: 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4S)-3-(metoximetil)-4- (metilamino)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 27-1: 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 27-2: 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4- (fluorometil)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 28-1: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 28-2: 3-amino-N-[(6S)-2-[(3R,4R)-3-amino-4-(2- metoxietóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 29-1: 3-amino-N-[(6S)-2-[(9S)-9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7, 8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 29-2: 3-amino-N-[(6S)-2-[(9R)-9-amino-1,4-dioxa-7- azaspiro[4,4]nonan-7-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-6-il]-6- metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 30-1: 3-amino-N-[(6S)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida 30-2: 3-amino-N-[(6R)-3-fluoro-2-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroquinolin-6-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 31-1: 3-Amino-N-[(6S)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida;
31-2: 3-Amino-N-[(6R)-2-[(3S,4S)-3-amino-4-(propan-2- ilóxi)pirrolidin-1-il]-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-6-il]-4,6- dimetiltieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 31-3: 3-amino-6-metil-N-[(6'S)-2'-(piperazin-1-il)-6',7'-di- hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinolina]-6'-il]tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; 31-4: 3-amino-6-metil-N-[(6'R)-2'-(piperazin-1-il)-6',7'-di- hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,8'-quinolina]-6'-il]tieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; 32-1: 3-Amino-6-metil-N-[(7S)-3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 32-2: 3-Amino-6-metil-N-[(7R)-3-(piperazin-1-il)-5,6,7,8- tetra-hidroisoquinolin-7-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; 33-3: 3-amino-N-[(3R)-7-[(1R,6S)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan- 8-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; 33-4: 3-amino-N-[(3R)-7-[(1S,6R)-3,8-diazabiciclo[4.2.0]octan- 8-il]-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; 34: 3-Amino-N-[(3R)-7-(4-ciano-1,1-dioxo-1λ6-tian-4-il)-3,4- di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]-6-metiltieno[2,3-b]piridina-2- carboxamida; 35: 3-Amino-6-metil-N-[(3R)-5,6,8-trifluoro-7-(piperazin-1-il)- 3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-3-il]tieno[2,3-b]piridina-2-carboxamida; um composto da Tabela 21; e um composto da Tabela 25, desde que o composto não esteja presente na Tabela C.
BR112021002408-5A 2018-08-09 2019-08-08 carboxamidas como inibidores da protease específica de ubiquitina BR112021002408A2 (pt)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862716744P 2018-08-09 2018-08-09
PCT/US2018/046061 WO2019032863A1 (en) 2017-08-11 2018-08-09 CARBOXAMIDES USED AS UBIQUITIN SPECIFIC PROTEASE INHIBITORS
US62/716,744 2018-08-09
USPCT/US2018/046061 2018-08-09
US201962788204P 2019-01-04 2019-01-04
US62/788,204 2019-01-04
US201962805118P 2019-02-13 2019-02-13
US62/805,118 2019-02-13
PCT/US2019/045732 WO2020033707A1 (en) 2018-08-09 2019-08-08 Carboxamides as ubiquitin-specific protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021002408A2 true BR112021002408A2 (pt) 2021-05-04

Family

ID=69457770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021002408-5A BR112021002408A2 (pt) 2018-08-09 2019-08-08 carboxamidas como inibidores da protease específica de ubiquitina

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20210323975A1 (pt)
EP (1) EP3833661A1 (pt)
JP (1) JP2021534123A (pt)
KR (1) KR20210068010A (pt)
CN (1) CN112867712A (pt)
AU (1) AU2019319907A1 (pt)
BR (1) BR112021002408A2 (pt)
CA (1) CA3108676A1 (pt)
IL (1) IL280486A (pt)
MA (1) MA53275A (pt)
MX (1) MX2021001376A (pt)
WO (1) WO2020033707A1 (pt)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111909181B (zh) * 2019-05-09 2023-02-07 杭州普济远成生物医药科技有限公司 一类泛素化特异性蛋白酶抑制剂及其制备方法与应用
CN111943879A (zh) * 2020-08-03 2020-11-17 南通大学 一种（3s，4r）3-氨基-4（甲氧基甲基）吡咯烷-1-甲酸叔丁酯及其合成方法
CN112898314A (zh) * 2020-11-06 2021-06-04 刘丽萍 去泛素化酶抑制剂的制备与应用
WO2023122298A1 (en) * 2021-12-22 2023-06-29 Stablix, Inc. Protein stabilizing compounds containing usp28 and/or usp25 targeting ligands
CN116969976A (zh) * 2022-04-28 2023-10-31 杭州普济远成生物医药科技有限公司 去泛素化酶抑制剂及其应用
WO2023208130A1 (zh) * 2022-04-29 2023-11-02 江苏亚虹医药科技股份有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
CN115246842A (zh) * 2022-06-15 2022-10-28 深圳湾实验室 一类靶向去泛素化酶usp25和usp28的小分子抑制剂

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050130974A1 (en) * 2003-10-17 2005-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
AR075402A1 (es) * 2009-02-13 2011-03-30 Sanofi Aventis Derivados heterociclicos oxigenados y/o nitrogenados de tetrahidronaftaleno, medicamentos que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos metabolicos, tales como obesidad,entre otros.
DE102012006884A1 (de) * 2012-04-04 2013-10-10 Merck Patent Gmbh Cyclische Amide als MetAP-2 Inhibitoren
JP2017518287A (ja) * 2014-06-02 2017-07-06 ファーマケア，インク． 脱ユビキチン化酵素阻害剤
AU2016322813B2 (en) * 2015-09-14 2021-04-01 Pfizer Inc. Novel imidazo (4,5-c) quinoline and imidazo (4,5-c)(1,5) naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors
SG11201804098TA (en) * 2015-11-20 2018-06-28 Forma Therapeutics Inc Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
AU2018316254B2 (en) * 2017-08-11 2022-07-14 Valo Health, Inc. Carboxamides as ubiquitin-specific protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN112867712A (zh) 2021-05-28
JP2021534123A (ja) 2021-12-09
WO2020033707A1 (en) 2020-02-13
KR20210068010A (ko) 2021-06-08
US20210323975A1 (en) 2021-10-21
IL280486A (en) 2021-03-25
MX2021001376A (es) 2021-06-23
AU2019319907A1 (en) 2021-02-18
MA53275A (fr) 2021-09-15
CA3108676A1 (en) 2020-02-13
EP3833661A1 (en) 2021-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112166110B (zh) Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
BR112021002408A2 (pt) carboxamidas como inibidores da protease específica de ubiquitina
JP6631616B2 (ja) ＣＤＫ阻害剤としての２−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体及びその使用
KR101787680B1 (ko) 키나아제 억제제 및 이의 용도
BR112021001292A2 (pt) compostos heterobicíclicos para inibir a atividade de shp2
TW202144349A (zh) 作為ｋｒａｓ抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法
AU2018388406B2 (en) Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
AU2018316254B2 (en) Carboxamides as ubiquitin-specific protease inhibitors
IL296918A (en) Allosteric chromanone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of diseases associated with p13k modulation
JP2021503004A (ja) 置換インドール化合物
WO2016168641A1 (en) Tricyclic modulators of tnf signaling
CN114302886B (zh) 三唑并哒嗪类衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
CN108699065B (zh) 作为激酶抑制剂的三环类化合物和组合物
WO2023244604A1 (en) Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors
WO2024086809A1 (en) Methods for treating cancer
TW202346295A (zh) 作為iap拮抗劑的三環雜環化合物
CA3212775A1 (en) Tetrahydrothieno pyridine derivatives as ddrs inhibitors
TW201305181A (zh) 酞嗪酮類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]