JP2022538364A - (s)-3-ヒドロキシ-1-(1h-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミドを製造するためのプロセス - Google Patents
(s)-3-ヒドロキシ-1-(1h-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミドを製造するためのプロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022538364A JP2022538364A JP2022500028A JP2022500028A JP2022538364A JP 2022538364 A JP2022538364 A JP 2022538364A JP 2022500028 A JP2022500028 A JP 2022500028A JP 2022500028 A JP2022500028 A JP 2022500028A JP 2022538364 A JP2022538364 A JP 2022538364A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indol
- hydroxy
- pyrrolidine
- oxo
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- WVGGJQVCOTYFPV-FQEVSTJZSA-N (3s)-n-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-hydroxy-1-(1h-indol-5-yl)-2-oxopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound O=C([C@@]1(C(N(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC=1)=O)O)NCC1=CC(F)=CC(F)=C1 WVGGJQVCOTYFPV-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- VJNGGOMRUHYAMC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(F)=CC(F)=C1 VJNGGOMRUHYAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IDYHANFCZDWUIW-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC(=CC=C12)N1C(C(CC1)C(=O)NCC1=CC(=CC(=C1)F)F)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC(=CC=C12)N1C(C(CC1)C(=O)NCC1=CC(=CC(=C1)F)F)=O IDYHANFCZDWUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HVAGVZIXEMAEPM-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCC1C(=O)O)C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(CCC1C(=O)O)C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HVAGVZIXEMAEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NSLLPZWBXGVLPB-ZDUSSCGKSA-N (3s)-3-hydroxy-1-(1h-indol-5-yl)-2-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound O=C1[C@@](C(=O)O)(O)CCN1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 NSLLPZWBXGVLPB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- OXGJUCFALVHZOW-SANMLTNESA-N FC=1C=C(CNC(=O)[C@@]2(C(N(CC2)C=2C=C3C=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)=O)O)C=C(C=1)F Chemical compound FC=1C=C(CNC(=O)[C@@]2(C(N(CC2)C=2C=C3C=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)=O)O)C=C(C=1)F OXGJUCFALVHZOW-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 ethyl acetate Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- HRECKBCSYNVPPV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-nitroindole Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HRECKBCSYNVPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHOSCKKNURHTND-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indol-5-amine Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BHOSCKKNURHTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RXKSSICNXOCLEK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CC2=C1C=CC(N1C(=O)C(O)(C(=O)O)CC1)=C2 Chemical compound C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CC2=C1C=CC(N1C(=O)C(O)(C(=O)O)CC1)=C2 RXKSSICNXOCLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVHWULXUVULLM-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CC2=C1C=CC(N1CCC(OC(=O)C)(C(=O)NCC3=CC(F)=CC(F)=C3)C1=O)=C2 Chemical compound C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CC2=C1C=CC(N1CCC(OC(=O)C)(C(=O)NCC3=CC(F)=CC(F)=C3)C1=O)=C2 JPVHWULXUVULLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDASIBXTKZXNBT-OAQYLSRUSA-N CS(=O)(=O)O[C@@]1(C(N(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC=1)=O)C(NCC1=CC(=CC(=C1)F)F)=O Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@]1(C(N(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC=1)=O)C(NCC1=CC(=CC(=C1)F)F)=O FDASIBXTKZXNBT-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJZZYHFXQVNTK-QFIPXVFZSA-N N1C=CC2=C1C=CC(N1C(=O)[C@@](C(=O)NCC3=CC(=CC(=C3)F)F)(CC1)OC(=O)C)=C2 Chemical compound N1C=CC2=C1C=CC(N1C(=O)[C@@](C(=O)NCC3=CC(=CC(=C3)F)F)(CC1)OC(=O)C)=C2 DPJZZYHFXQVNTK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WVGGJQVCOTYFPV-UHFFFAOYSA-N OC1(CCN(C1=O)c1ccc2[nH]ccc2c1)C(=O)NCc1cc(F)cc(F)c1 Chemical compound OC1(CCN(C1=O)c1ccc2[nH]ccc2c1)C(=O)NCc1cc(F)cc(F)c1 WVGGJQVCOTYFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;potassium Chemical compound [K].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FYJKEHKQUPSJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JJRLHPRQHVWRSW-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;ethyl prop-2-enoate Chemical compound CCCC(O)=O.CCOC(=O)C=C JJRLHPRQHVWRSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M caesium acetate Chemical compound [Cs+].CC([O-])=O ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLTRGGSJZMHBNQ-UHFFFAOYSA-N difluoro(phenyl)methanamine Chemical compound NC(F)(F)C1=CC=CC=C1 MLTRGGSJZMHBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJUQIOWBKYOMO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyren-1-amine Chemical compound C1=C2C(N(C)C)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 LWJUQIOWBKYOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/547—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
共通の中間体は、化合物番号5である。この化合物5から始めて、既成のルートは所望される鏡像異性体S-9を全収率15%で得るために5つの追加の合成ステップおよびキラルのクロマトグラフィーを必要とする。
この新しいプロセスは3つの追加のステップ中で5からS-9を全収率27%でもたらす。
主要ステップは、(3S)-1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(13)をもたらす1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(12)のエナンチオ選択的な酸化である。
先行技術文献WO2012/048775、WO2013/149704およびWO2016020031はラセミの化合物の製造のためのラセミの合成と続いてキラル分離を開示する。(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミドは、WO2013/149704中で「B8」として開示された。
本発明は、(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)を製造するためのプロセスであって、
a) 2-オキソ-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(「5」)を、3,5-ジフルオロベンジルアミンと反応させて1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(「12」)をもたらし、
c) および、続いてフェニルスルホニル基を、「13」から切断して(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)をもたらす、
ことを特徴とする、前記プロセスに関する。
2-オキソ-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(「5」)を、3,5-ジフルオロベンジルアミンと反応させて1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(「12」)をもたらし、
および、続いてフェニルスルホニル基を、「13」から切断して(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)をもたらす、
ことを特徴とする、前記プロセスに関する。
好適な不活性な溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノールまたはtert-ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)またはジオキサンなどのエーテル;エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などのグリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどのケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド;アセトニトリルなどのニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド;二硫化炭素;ギ酸または酢酸などのカルボン酸;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物;酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
カルボジイミド:
EDCI(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド)、
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
ホスホニウム塩:
BOP(ベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、
PyBOP(ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスファート);
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート;
HBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスファート);
COMU((1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウム-ヘキサフルオロホスファート);
イミダゾリウム塩:
イミダゾリウム塩は、So-Yeop Han, Young-Ah Kimによる: “Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis: Tetrahedron”,60,2004,S.2447に記載されている;
HObt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)
などである。
反応は一般には、NaHMDS(ナトリウム-ヘキサメチルジシラザン)、LiHMDS(リチウム-ヘキサメチルジシラザン)、KHMDS(カリウム-ヘキサメチルジシラザン)、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)、BuLi(ブチルリチウム)またはカリウムtert.ブチレートなどの塩基の存在下で実施される。具体的に好ましいのはNaHMDSである。
と実施される。
ステップC6中で化合物13の化合物S-9への反応(フェニルスルホニル基の切断)は、最も好ましくは、アルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物、カーボネートもしくは重炭酸塩と実施され、または、アルカリもしくはアルカリ土類金属の、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの、弱酸の別の塩もまた有利でありうる。
反応は好ましくは、不活性な溶媒中で行われる。
具体的に好ましいのはエタノールおよび/またはTHFである。
より好ましくは、インドール環からのフェニルスルホニル基の切断は、以下のように:
THF中のテトラブチルアンモニウムフッ化物と;
THF中のマグネシウムまたはリチウムtert.ブトキシドと;
ジオキサン中のナトリウムtert.ブチレートと;
アセトニトリル中の1-(N,N-ジメチルアミノ)ピレン、トリエチルアミンと;
THF中のチタン(IV)イソプロピラート、クロロ-トリメチル-シラン、マグネシウムと;
実施される。
ステップ-1:3
[5-ニトロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール]
5-ニトロインドール1(500g、3.08mol)がTHF(5L)中に溶解されそして混合物は0oCまで冷却され、そして20分間、攪拌された。水素化ナトリウム(140g、3.5mol)はポーションにて添加されそして混合物は追加の30分間15oCで攪拌された。ベンゼンスルニル塩化物2(475mL、3.7mol)は添加漏斗を通じて30分間、攪拌下で導入された。添加の完了後、混合物は4時間の間、攪拌された。反応の完了後、反応塊は0℃まで冷却され、そして氷(3L)でクエンチされた。酢酸エチル(5L)および水(2.5L)が添加された。相分離後、水性層は酢酸エチル(5L)で再抽出された。合わされた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥され、そして55℃にて減圧下で濃縮された。酢酸エチル/pet.エーテル(Ethyl acetate/pet. ether)(8%、5L)は粗塊に添加されそして混合物は20分間、室温にて攪拌された。生成物は濾過されそして酢酸エチルおよびpet.エーテル混合物(5%、2L)で洗浄された。生成物は真空下で乾燥され黄色固体として3をもたらした。
収率890g(95%)。
ステップ-1生成物3(500g、1.65mol)がエタノール(7L)中に溶解された。鉄粉末(500g、8.95mol)が添加され、そして混合物が50oCまで加熱された。15分後、NH4Cl(1kg、18.69mol)の水溶液(3.1L)が1時間の間、添加漏斗を通じて反応混合物に添加された。反応混合物は80oCまで2時間の間、加熱された。反応の完了後、反応塊は40℃まで冷却された、セライトを通じて濾過されそして50℃にて減圧下で濃縮された。酢酸エチルおよび水(各5L)が添加され、そして層が分離された。水層が酢酸エチル(5L)で再抽出された。合わされた有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、そして50℃にて減圧下で濃縮された。残りが酢酸エチル/pet.エーテル(5%、5L)中に懸濁されそして次いで室温まで冷却された。生成物が濾過されそして酢酸エチル/pet.エーテル(5%、5L)で洗浄された。生成物が真空下で乾燥され褐色の固体として4をもたらした。
収率400g(89%)。
ステップ-2生成物4(1.6kg、5.87mol)およびシクロプロピルメルドラム酸(1.2kg、7.05mol)が、続いてアセトニトリル(5.5L)およびDMF(1.9L)が反応器中へ与えられた。混合物が70℃まで16時間の間、窒素雰囲気下で加熱された。反応の完了後、反応塊は50-55℃にて減圧下で濃縮された。残渣が冷却されそして水および酢酸エチル(各10L)で処理された。相分離後、有機層がブライン(5L)で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして40-45℃にて減圧下で濃縮された。得られた粗固体が酢酸エチル/pet.エーテル(5%、2L)で洗浄され、褐色の固体として5をもたらした。
収率:1.8kg(80%)。
ステップ-3の生成物5(1.0kg、2.60mol)がDMF(8.5L)およびモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物80%(1.9kg、3.84mol)で処理された。混合物は60℃まで2時間の間、窒素雰囲気下で加熱された。反応の完了後、反応塊は50-55℃にて減圧下で濃縮された。残渣は水(5L)および酢酸エチル(3L)中に入れられそして12時間の間、室温にて攪拌された。生成物は濾過され、そして水および酢酸エチル(各3L)で洗浄された。生成物が65oCで真空下で乾燥されオフホワイトの固体として6をもたらした。
収率:700g(67%)。
ステップ-4の生成物6(1.0kg、2.5mol)およびDMF(8L)が反応器中へ与えられ、および室温にて10分間、攪拌された。無水酢酸(355mL、3.75mol)がゆっくりと塊に添加されおよび混合物が12時間の間、攪拌された。反応の完了後、反応塊は50-55℃にて減圧下で濃縮された。残渣が0oCまで冷却され、水(5L)で懸濁されおよび終夜室温にて攪拌された。沈殿物が濾過され、水(3L)で洗浄され、そして次いでアセトン(3L)中で1時間の間浮遊させられた。濾過が白色固体として生成物7をもたらし、それは真空下で65oCにて乾燥された。
収率:940g(85%)。
注記:ステップ5生成物の水分含有率は0.5%未満であるべきである。
注意:
反応混合物は55oC未満で濃縮され、および蒸発は2時間以内で完了すべきである。より高い温度および延長した加熱が生成物を脱カルボキシル化へと導く。
ステップ-5生成物7(1.0kg、2.26mol)が室温にて10分間、CH2Cl2(10L)中に溶解され、および次いで0oCまで冷却された。トリエチルアミン(690mL、4.95mol)、3,5-ジフルオロベンジルアミン(405g、2.83mol)および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン-2,4,6-トリオキシド(2.15L、3.38mol)が添加され、そして反応混合物は室温にて2時間の間攪拌された。反応の完了後、反応塊は水(5L)で希釈されおよび10分間攪拌された。水性層が上から順に除去された。この水洗浄が3回繰り返された。有機層が濾過されそして沈殿物がCH2Cl2(1L)およびアセトン(0.5L)で洗浄されオフホワイトの固体として8を得た。
収率:1.07kg(83%)。
ステップ-6生成物8(1.2kg、2.11mol)がエタノール(5L)およびTHF(10L)中に溶解され、そして室温にて10分間攪拌された。水酸化ナトリウム(422g、10.55mol)が添加されそして2時間の間50oCにて攪拌された。反応の完了後、反応塊は45℃にて減圧下で濃縮された。残渣は酢酸エチル(10L)および水(5L)中に溶解された。相分離後、有機層が水(2×5L)およびブライン(5L)で洗浄された。有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過されおよび45-50℃にて減圧下で濃縮された。CH2Cl2(1L)が残りに添加されおよび沈殿物が濾過され、そしてCH2Cl2(1.0L)で洗浄されオフホワイトの固体として9をもたらした。
収率:700g(86%)。
9の異性体(5.20Kg)がSFC精製を介して分離された。
SFC方法:
カラム :Lux Amylose-2(250×30)mm、5ミクロン
移動相 :CO2:MeOH(60:40)
流速 :200g/分
ランタイム :10分(サイクルタイム)
注入毎充填 :700mg
収率の最適化はキラル中心の反転により達成されることができる。発明された手順は概説される。
氷冷されたR-9(200g、0.52mol)の乾燥CH2Cl2溶液(2L)に、Et3N(252ml、1.81mol)が添加され続いて塩化メシル(80.4ml、1.03mol)が滴下で添加された。反応混合物は同じ温度にてさらに2時間の間攪拌された。完了後、反応混合物が水(1.5L)、5%クエン酸(1L)およびNaHCO3の飽和水溶液(1×5L)で洗浄された。合わされた有機抽出物がブライン(1L)で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして真空下で濃縮され10(260g)を生産した。粗生成物はさらなる精製なしに直ちに次のステップに運ばれた。
分子式:C21H19F2N3O5S;HPLC純度:81.76%;期待LCMS質量:463.10;測定値:464.0(M+1)。
セシウムアセタート(214g、1.12mol)の乾燥DMF溶液(1.2L)に、100oCにて10(260g、0.560mol)のDMF溶液(1.0L)が滴下で20分に亘り添加漏斗を通じて添加された。加熱がさらに1.5時間の間継続された。完了後、反応塊は真空下で濃縮された。粗塊は酢酸エチル(2L)中に溶解され、そして水(2×2L)で洗浄されたた。合わされた有機抽出物がブライン(1L)で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして真空下で濃縮され11(250g)を生産した。粗生成物はさらなる精製なしに直ちに次のステップに運ばれた。
分子式:C22H19F2N3O4;HPLC純度:45.64%;期待LCMS質量427.13;測定値:428.3(M+1)。
氷冷された粗11(250g0.52mol)のメタノール溶液(2.5L)にNaOHペレット(63g、1.56mol)が添加された。反応混合物が室温にて2時間の間攪拌された。完了後、メタノールが真空下で<550Cにて濃縮された。粗塊は酢酸エチル(2L)中に溶解され、そして水(3×2L)で洗浄された。合わされた有機抽出物がブライン(1L)で洗浄され、Na2SO4で乾燥され、濾過され、そして真空下で濃縮された。それは洗浄カラム(シリカ60-120)を通過しそして非極性の不純物が30-40%酢酸エチル/pet.エーテルを使用して除去された。生成物が3-5%MeOH/CH2Cl2で溶出された。単離された生成物は最少量の酢酸エチル中に溶解されそして冷所で16時間の間保存された。形成された固体はブフナー漏斗を通じて濾過され、酢酸エチル(3×100ml)で洗浄されオフホワイトの固体としてS-9(56g、3つのステップ中で28%)をもたらした。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(br.s.,1H),8.69(t, J=6.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.46-7.32(m,3H),7.12-6.94(m,3H),6.69(s,1H),6.47-6.38(m,1H),4.41(dd,J=6.9,16.0Hz,1H),4.25(dd,J=5.9,15.8Hz,1H),3.94-3.81(m,2H),2.66-2.54(m,1H),2.13(td,J=7.6,13.0Hz,1H);分子式:C20H17F2N3O3;HPLC純度:98.72%;キラルHPLC純度:98.68%;(ee:97.36%);期待LCMS質量:385.12;測定値:386.2(M+1)。
SOR :+13.62。
MP :195.3-198.9℃
MC :0.21%
残留溶媒:
メタノール -----17ppm
エタノール -----ND
ACN ------------ND
CH2Cl2 ------------ND
酢酸エチル -----75ppm
THF -------------206ppm
n-ヘプタン ------47ppm
氷冷された5(750g、1.95mol)のCH2Cl2溶液(7L)に、Et3N(600mL、4.29mol)が、続いて3,5-ジフルオロベンジルアミン(363g、2.53mol)が添加された。T3P(プロパンホスホン酸無水物)(1.86L(50%アクリル酸エチル[酢酸エチル]溶液)、3.0mol)が反応混合物中へ滴下でゆっくり添加されそして反応混合物は室温にて2時間の間攪拌された。反応の完了後、反応塊は水(3L)で急冷されそして10分間、攪拌された。有機層は分離されおよび10%NaHCO3溶液(2L)で、続いて水で洗浄された(3L×3)。有機相は最終的にブライン(3L)で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥され、そして濃縮され薄茶色固体として粗生成物を得た。それは最少量の酢酸エチル(1.5L)とスラリーにされそして濾過された。ケークが氷温の酢酸エチル(1L×2)で洗浄されHPLC>99%であるオフホワイトの固体として純粋な生成物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):8.82(t,J=5.60Hz,1H),7.99-7.94(m,3H),7.83(d,J=2.80Hz,2H),7.71-7.67(m,2H),7.61-7.57(m,2H),7.12-7.05(m,3H),6.87(d,J=3.60Hz,1H),4.49(dd,J=6.80,16.20Hz,1H),4.27(dd,J=5.20,16.00Hz,1H),3.90-3.85(m,2H),3.63(t,J=8.80Hz,1H),2.40-2.27(m,2H)。
乾燥THF中の12(500g、0.98mol)の懸濁液(7.5L)が-68oC(内部温度)まで冷却された。NaHMDS溶液(THF中1078mL、1M)が同じ温度範囲を維持している間に1.5時間の間に亘り滴下で添加された。添加の完了後、反応混合物の温度は-55oCまでさらに1時間上昇させ、そして次いで内部-68oCまで再冷却された。黄色の反応混合物に((+)-(2R、4aS、7S、8aR)-4H-4a、7-メタノオキサジリノ[3、2-i][2、1]ベンズイソチアゾール、8,8-ジクロロテトラヒドロ-9,9-ジメチル-3,3-ジオキシド(365g、1.22mol)のTHF溶液(1.1L)が滴下で1.3時間の間に亘り同じ温度にて添加された。反応塊はさらに1.5時間-25oCに達するようにした。変換の完了後システムは氷/水(2L)で-15oCに急冷された。酢酸エチル(5L)が反応混合物に添加され、有機層は分離され、そして水(3L)で洗浄された。水性層がNaClで飽和されそして酢酸エチル(1L)で再抽出された。合わされた有機層が最終的にブラインで洗浄され、Na2SO4で乾燥され、そして濃縮されて粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(SiO2230-400mesh)により精製された。生成物は50-60%酢酸エチル中で溶出されそしてオフホワイトの固体として得られた。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)ppm=8.67(t,J=6.4,1H),7.98-7.92(m,3H),7.86(d,J=2.2,1H),7.82(d,J=3.7,1H),7.75-7.65(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.05(tt,J=9.3,2.4,1H),7.01-6.93(m,2H),6.89-6.84(m,1H),6.72(s,1H),4.39(dd,J=15.8,6.8,1H),4.25(dd,J=15.8,6.0,1H),3.90-3.83(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.17-2.09(m,1H).LCMSシステムA:H2O+0,05%HCOOH|システムB:MeCN+0,04%HCOOH;T:30℃|フロー:2,4ml/min|カラム:クロモリス(Chromolith)RP-18e100-3|MS:85-800amu。勾配:4%-->100%(B)0-->2,8min|100%(B)2,8-3,3min。リテンション時間:2.376分(M+H+):526.1。
注記:このステップ中で達成された平均キラル純度は85%および最大値は87%だった。いかなる粗生成物の洗浄も相当なキラル純度の低減という結果をもたらすことは重要である。
水酸化ナトリウムペレット(140g、3.56mol)が、室温にて攪拌された12(375g、0.71mol)のエタノール/THF混合物懸濁液(3L/1L)に添加された。反応混合物が50oCにて2時間の間、加熱された。変換の完了後反応混合物が濃縮され粗塊を得た。水(4L)が添加されそして1時間の間、室温にて攪拌された。形成された固体はブフナー漏斗を通じて濾過され、1.5NのHClで、続いて水(1L×3)での洗浄により中和された。残渣は最終的にエーテル(2L)で洗浄され粗生成物を得た。化合物のキラル純度がこの段階にて確認されそして95.5%であると認められた。
得られた量:140g;収率:51%だった。
注記02:主要な水性の層が2NのHClで採取され、酸性化され、そして形成された固体が濾過された。ケークが水での洗浄により中和され、そして最終的に冷たい酢酸エチルで洗浄され、60%のキラル純度の残存する化合物をもたらした。
Claims (9)
- (S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)を製造するためのプロセスであって、
a) 2-オキソ-1-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-5-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(「5」)を、3,5-ジフルオロベンジルアミンと反応させて、1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(「12」)をもたらし、
b) 次いで、「12」を、エナンチオ選択的に酸化して、(3S)-1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(「13」)をもたらし、
c) および、続いてフェニルスルホニル基を、「13」から切断して、(S)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミド(「S-9」)をもたらす、
ことを特徴とする、前記プロセス。 - a)が、トリエチルアミン、DBUまたはジ-イソプロピルエチルアミンから選択される塩基の存在下で実施される、請求項1に記載のプロセス。
- a)が、ジクロロメタン中で実施される、請求項1または2に記載のプロセス。
- a)が、プロパンホスホン酸無水物の存在下で実施される、請求項1、2または3に記載のプロセス。
- b)が、(+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a、7-メタノオキサジリノ[3、2-i][2、1]ベンズイソチアゾール、8,8-ジクロロテトラヒドロ-9,9-ジメチル-3,3-ジオキシドの存在下で実施される、請求項1に記載のプロセス。
- b)が、THFまたはジエチルエーテルの存在下で実施される、請求項1または5に記載のプロセス。
- b)が、NaHMDSの存在下で実施される、請求項1、5または6に記載のプロセス。
- c)が、NaOHの存在下で実施される、請求項1に記載のプロセス。
- 中間体化合物1-[1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール-5-イル]-N-[(3,5-ジフルオロフェニル)メチル]-2-オキソピロリジン-3-カルボキサミド(12)。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP19184056 | 2019-07-03 | ||
EP19184056.0 | 2019-07-03 | ||
PCT/EP2020/068317 WO2021001328A1 (en) | 2019-07-03 | 2020-06-30 | Process for manufacturing (s)-3-hydroxy-1-(1h-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid 3,5-difluoro-benzylamide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022538364A true JP2022538364A (ja) | 2022-09-01 |
JPWO2021001328A5 JPWO2021001328A5 (ja) | 2024-03-04 |
Family
ID=67145670
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022500028A Pending JP2022538364A (ja) | 2019-07-03 | 2020-06-30 | (s)-3-ヒドロキシ-1-(1h-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミドを製造するためのプロセス |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220251072A1 (ja) |
EP (1) | EP3994134B9 (ja) |
JP (1) | JP2022538364A (ja) |
KR (1) | KR20220028030A (ja) |
CN (1) | CN114026069A (ja) |
AU (1) | AU2020299711A1 (ja) |
BR (1) | BR112021026624A2 (ja) |
CA (1) | CA3145579A1 (ja) |
DK (1) | DK3994134T3 (ja) |
FI (1) | FI3994134T3 (ja) |
HR (1) | HRP20240534T1 (ja) |
IL (1) | IL289479A (ja) |
LT (1) | LT3994134T (ja) |
MX (1) | MX2021016001A (ja) |
PL (1) | PL3994134T3 (ja) |
PT (1) | PT3994134T (ja) |
RS (1) | RS65436B1 (ja) |
SI (1) | SI3994134T1 (ja) |
TW (1) | TW202116756A (ja) |
WO (1) | WO2021001328A1 (ja) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102010048374A1 (de) | 2010-10-13 | 2012-04-19 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolidinone als MetAP-2 Inhibitoren |
DE102012006884A1 (de) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Amide als MetAP-2 Inhibitoren |
CA2957154C (en) | 2014-08-04 | 2023-01-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolidinone derivatives as metap-2 inhibitors |
ES2923002T3 (es) * | 2015-02-11 | 2022-09-22 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Acido (2S,4R)-5-(5'-cloro-2'-fluorobifenil-4-il)-4-(etoxioxailamino)-2-hidroximetil-2-metilpentanoico como inhibidor de la neprilisina |
WO2016133803A1 (en) * | 2015-02-19 | 2016-08-25 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | (2r,4r)-5-(5'-chloro-2'-fluorobiphenyl-4-yl)-2-hydroxy-4-[(5-methyloxazole-2-carbonyl)amino]pentanoic acid |
-
2020
- 2020-06-30 MX MX2021016001A patent/MX2021016001A/es unknown
- 2020-06-30 WO PCT/EP2020/068317 patent/WO2021001328A1/en active Application Filing
- 2020-06-30 DK DK20734955.6T patent/DK3994134T3/da active
- 2020-06-30 US US17/597,102 patent/US20220251072A1/en active Pending
- 2020-06-30 FI FIEP20734955.6T patent/FI3994134T3/fi active
- 2020-06-30 RS RS20240462A patent/RS65436B1/sr unknown
- 2020-06-30 PL PL20734955.6T patent/PL3994134T3/pl unknown
- 2020-06-30 CA CA3145579A patent/CA3145579A1/en active Pending
- 2020-06-30 PT PT207349556T patent/PT3994134T/pt unknown
- 2020-06-30 LT LTEPPCT/EP2020/068317T patent/LT3994134T/lt unknown
- 2020-06-30 HR HRP20240534TT patent/HRP20240534T1/hr unknown
- 2020-06-30 EP EP20734955.6A patent/EP3994134B9/en active Active
- 2020-06-30 AU AU2020299711A patent/AU2020299711A1/en active Pending
- 2020-06-30 SI SI202030413T patent/SI3994134T1/sl unknown
- 2020-06-30 CN CN202080048299.1A patent/CN114026069A/zh active Pending
- 2020-06-30 JP JP2022500028A patent/JP2022538364A/ja active Pending
- 2020-06-30 BR BR112021026624A patent/BR112021026624A2/pt unknown
- 2020-06-30 KR KR1020227003063A patent/KR20220028030A/ko unknown
- 2020-07-02 TW TW109122384A patent/TW202116756A/zh unknown
-
2021
- 2021-12-29 IL IL289479A patent/IL289479A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK3994134T3 (da) | 2024-04-15 |
EP3994134B9 (en) | 2024-06-26 |
HRP20240534T1 (hr) | 2024-07-05 |
EP3994134B1 (en) | 2024-01-24 |
WO2021001328A1 (en) | 2021-01-07 |
PL3994134T3 (pl) | 2024-06-17 |
RS65436B1 (sr) | 2024-05-31 |
PT3994134T (pt) | 2024-04-23 |
TW202116756A (zh) | 2021-05-01 |
AU2020299711A1 (en) | 2022-02-24 |
EP3994134A1 (en) | 2022-05-11 |
BR112021026624A2 (pt) | 2022-05-10 |
CN114026069A (zh) | 2022-02-08 |
LT3994134T (lt) | 2024-05-10 |
CA3145579A1 (en) | 2021-01-07 |
FI3994134T3 (fi) | 2024-04-24 |
SI3994134T1 (sl) | 2024-06-28 |
US20220251072A1 (en) | 2022-08-11 |
MX2021016001A (es) | 2022-01-24 |
KR20220028030A (ko) | 2022-03-08 |
IL289479A (en) | 2022-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI504589B (zh) | 作為香草類化合物受體之配體之經取代芳香族羧醯胺及尿素衍生物 | |
JP5311742B2 (ja) | 製造方法 | |
US7727997B2 (en) | N,N′-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives | |
AU2002359376A1 (en) | N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives | |
JP6474736B2 (ja) | アルビシジン誘導体、その使用および合成 | |
TW200808770A (en) | Novel processes for the preparation of DPP IV inhibitors | |
JP2002544274A (ja) | カテプシンsのインヒビターとしてのフラノン誘導体 | |
CA2762805A1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and their uses | |
CN106977515A (zh) | β‑咔啉、γ‑咔啉衍生物、其制备方法及用途 | |
EP3710426A1 (en) | Anti-infective heterocyclic compounds and uses thereof | |
CN100528821C (zh) | 反式-4-氨基-1-环己烷羧酸衍生物的制备方法 | |
TW201706254A (zh) | 含氮雜環化合物之製造方法及其中間體 | |
WO2020108415A1 (zh) | 一种trk激酶抑制剂化合物的中间体化合物及制备方法 | |
JP2007516950A (ja) | プロスタグランジンe2アゴニストまたはアンタゴニストであるオルニチン誘導体 | |
JP2022538364A (ja) | (s)-3-ヒドロキシ-1-(1h-インドール-5-イル)-2-オキソ-ピロリジン-3-カルボン酸3,5-ジフルオロ-ベンジルアミドを製造するためのプロセス | |
RU2813291C2 (ru) | Способ получения 3,5-дифтор-бензиламида (s)-3-гидрокси-1-(1h-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты | |
KR20210141930A (ko) | 염증성 질환의 치료를 위한 아미노산 유도체 | |
JP2004513942A (ja) | システインプロテアーゼインヒビター | |
JP4153644B2 (ja) | 2−アルキル−3−アミノチオフェン誘導体の製造方法および3−アミノチオフェン誘導体 | |
JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
JP4745315B2 (ja) | 3−アミノチオフェン誘導体 | |
JP2008513371A (ja) | 8−ハロ−1,7−ナフタピリジン誘導体と有機ボロン酸誘導体の反応による6,8−置換−1,7−ナフタピリジン誘導体の製造方法および該方法の中間体 | |
JP2001261676A (ja) | アミノピリジン類二量体の製造方法 | |
JP2017105778A (ja) | 5−ピリジルオキシメチル−1,2−オキサゾール−3−イルピロリジン誘導体の製造方法 | |
AU2008201593A1 (en) | N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230629 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230629 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240222 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20240222 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20240222 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20240613 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240614 |