JP6931003B2 - キノリン−2−オン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、GIST(消化管間質腫瘍)患者において生じ得る広範なc−KIT突然変異および二次突然変異(エクソン13におけるV654A二次抵抗性突然変異)にわたってc−KITキナーゼを阻害するキノリン−2−オン誘導体に関する。
本発明はまた、これらの化合物を製造するための方法、これらの化合物を含む医薬組成物、疾患の処置のために使用するための化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を用いて疾患を処置する方法を提供する。
K.G. Roberts et al.は、「c−KITキナーゼ阻害剤に対する耐性は、V654A突然変異によって付与された」と、Mol. Cancer Ther. 2007; 6:1159-1166中に記載している。
GISTは、c−KIT(CD117、幹細胞因子受容体)陽性の間葉系紡錘体細胞または類上皮新生物として定義される。
GISTは、一般に、KIT遺伝子(90%)の一次活性化変異を有し、受容体チロシンキナーゼc−KITのリガンド非依存性活性化をもたらし、腫瘍を発がん性KIT活性に依存させる。
イマチニブで失敗した患者の約60〜70%が、c−KITにおける二次V654A耐性変異を有する。
KIT V654A耐性突然変異に対する安全かつ特異的な阻害剤を開発するためには、満たされていない医療ニーズが高い。
さらに、式Iで表される化合物は、PDGFRα(V651D)を阻害する。PDGFRαの機能獲得型変異は、KIT変異なしのGISTの発生に重要な役割を果たしていると見られる(S.Hirota et al., Gastroenterology 2003;125:660-667)。
本発明は、式I
式中、
X1、X2、X3、X4は、各々、互いに独立してCHまたはNを示し、
Yは、NまたはCHを示し、
Qは、HまたはCH3を示し、
R1は、H、F、Cl、Br、CN、CH3、CF3またはOCH3を示し、
R2は、H、FまたはClを示し、
R3は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、チオフェニル、ジヒドロイソインドリルまたはベンズイミダゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、CN、NO2、A、(CR4)nOR4、(CR4)nN(R4)2、(CR4)nS(O)mR4、(CR4)nCON(R4)2、(CR4)nCOHet、(CR4)nSO2N(R4)2、(CR4)nSO2Het、(CR4)nN(R4)2、(CR4)nHet、O(CR4)nCOHet、(CR4)nO(CR4)nHet、(CR4)nN(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2、(CR4)nN(R4)COA、(CR4)nN(R4)COHet’、(CR4)nOCycおよび/もしくは(CR4)nCOOR4によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
R4は、HまたはA’を示し、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルであり、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH2基は、O原子によって置き換えられていてもよく、
R5は、F、ClまたはOHを示し、
nは、0、1、2または3を示し、
mは、0、1または2を示し、
但しX1、X2、X3、X4の1つまたは2つのみが、Nを示す、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互の引力に起因して形成する不活性溶媒分子の化合物上への付加物(adduction)を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコキシドである。
薬学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明の化合物の塩、またいわゆるプロドラッグ化合物をも意味するものと解釈される。
加えて、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止または解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量をも包含する。
これらは、特に好ましくは立体異性の化合物の混合物である。
a)式I、
式中
X1、X2、X3、X4は、CHを示し、
Yは、Nを示す、
で表される化合物の製造のために、
式II
式中、R1、R2およびQは、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物を、
式III
N3−R3 III
式中、R3は、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
式中、
Yは、Nを示す、
で表される化合物の製造のために、
式IV
式中
ならびにX1、X2、X3、X4、R1、R2およびQは、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物を、
式V
式中、R3は、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
i)カルボキシル基をアミドに変換し、
ii)アミノ基をアシル化またはアルキル化する
ことにより変換し、
あるいは
d)式Iで表される化合物を、その官能性誘導体の1種から、加溶媒分解または水素化分解剤での処理によって遊離させ、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法に関する。
環状アルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。
A’は、アルキルを示し、これは、非分枝状(直鎖状)または分枝状であり、1、2、3、4、5または4 6 原子を有する。A’は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルを示す。さらに、A’は、好ましくはCH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CH2OCH3を示す。
R2は、好ましくはHまたはF;特に好ましくはFを示す。
Het’は、好ましくはピロリジニルを示す。
X1、X2、X3、X4は、好ましくはCHを示す。
Yは、好ましくはNを示す。
式Iで表される化合物は、1つ以上のキラル中心を有していてもよく、したがって様々な立体異性体の形態で存在し得る。式Iは、すべてのこれらの形態を包含する。
R2は、HまたはFを示し;
Idにおいて、Het’は、ピロリジニルを示し;
Yは、NまたはCHを示し、
Qは、HまたはCH3を示し、
R2は、HまたはFを示し、
R3は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、チオフェニル、ジヒドロイソインドリルまたはベンズイミダゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、A、(CR4)nOR4、(CR4)nN(R4)2、(CR4)nS(O)mR4、(CR4)nCON(R4)2、(CR4)nCOHet、(CR4)nSO2Het、(CR4)nHet、O(CR4)nCOHet、(CR4)nO(CR4)nHet、(CR4)nN(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2、(CR4)nN(R4)COA、(CR4)nN(R4)COHet’、(CR4)nOCycおよび/もしくは(CR4)nCOOR4によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
R4は、HまたはA’を示し、
Cycは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OR4、N(R4)2、Het’、(CR4)nO(CR4)nHet’、CON(R4)2および/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
R5は、F、ClまたはOHを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2または3を示し、
mは、0、1または2を示し、
Yは、Nを示し、
Qは、HまたはCH3を示し、
R2は、HまたはFを示し、
R3は、フェニルを示し、それは、非置換であるか、またはHal、A、(CR4)nOR4、(CR4)nN(R4)2、(CR4)nS(O)mR4、(CR4)nCON(R4)2、(CR4)nCOHet、(CR4)nSO2Het、(CR4)nHet、O(CR4)nCOHet、(CR4)nO(CR4)nHet、(CR4)nN(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2、(CR4)nN(R4)COA、(CR4)nN(R4)COHet’、(CR4)nOCycおよび/もしくは(CR4)nCOOR4によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
R4は、HまたはA’を示し、
Cycは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OR4、N(R4)2、Het’、(CR4)nO(CR4)nHet’、CON(R4)2および/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
R5は、F、ClまたはOHを示し、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2または3を示し、
mは、0、1または2を示す、
ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を含む。
式Iで表される化合物を、好ましくは、式IIで表される化合物を式IIIで表される化合物と反応させることによって得ることができる。当該反応は、「Click反応」として知られており、一般に不活性溶媒中で、好ましくはCuSO4およびアスコルビン酸またはイソアスコルビン酸ナトリウムの存在下で行う。
特に好ましいのは、DMFである。
式Iで表される化合物を、好ましくは、式IVで表される化合物を式Vで表される化合物と反応させることによって得ることができる。
特に好ましいのは、アセトニトリル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
アルキル化をまた、還元アルキル化条件、例えばHCHOおよびNaBH3CNの使用の下で行うことができる。
当該反応を、一般に、カップリング剤、例えばHATUおよび酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンの存在下で行う。
使用する条件に依存して、反応時間は数分〜14日であり、反応温度は約−30°〜140°、通常−10°〜90°、特に約0°〜約70°である。
特に好ましいのは、アセトニトリル、ジクロロメタンおよび/またはDMFである。
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。式Iで表される化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。式Iで表される化合物がカルボキシル基を含有する場合は、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
さらに、式Iで表される化合物が同位体で標識されたその形態を含むことを、意図する。式Iで表される化合物の同位体で標識された形態は、化合物の1個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実とは別に、この化合物と同一である。
口における局所的適用に適合した医薬製剤は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
担体物質としての液体とともに鼻腔内スプレーまたは点鼻剤で投与するのに好適な製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
膣内投与に適合した医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
(a)式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性成分
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
本化合物は、がん、例えば胃腸間質腫瘍の処置において、哺乳動物、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
本発明は、がんの処置または防止のための、好ましくは胃腸間質腫瘍の処置のための医薬の製造のための、式Iで表される化合物ならびに/またはそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体の使用を包含する。
好ましくは、本発明は、疾患ががん、好ましくは胃腸間質腫瘍である疾患を処置するための方法に関する。
式Iで表される開示した化合物を、抗がん剤を含む他の既知の治療薬と組み合わせて投与することができる。本明細書中で使用する用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的のためにがんを有する患者に投与されるあらゆる剤に関する。
例えばアルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド(glufosfamide)、パリホスファミド(palifosfamide)、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン(uramustine)、TH−3024、VAL−0834;
例えばカルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン(lobaplatin)、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン;
例えばアムルビシン、ビサントレン(bisantrene)、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;アムサクリン、ブロスタリシン(brostallicin)、ピクサントロン、ラロムスチン(laromustine)1、3;
例えばエトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナフィド(amonafide)、ベロテカン(belotecan)、エリプチニウムアセタート(elliptinium acetate)、ボレロキシン;
例えばカバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel);
例えばアスパラギナーゼ3、アザシチジン、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;ドキシフルリジン、エラシタラビン(elacytarabine)、ラルチトレキセド、サプラシタビン(sapacitabine)、テガフール2、3、トリメトレキサート;
例えばブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシン;
例えばアバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトリアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルオコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲストロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピンアルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン(acolbifene)、ダナゾール、デスロレリン(deslorelin)、エピチオスタノール、オルテロネル(orteronel)、エンザルタミド1、3;
例えばアミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタン;
例えばクリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、ダブラフェニブ、ダコミチニブ(dacomitinib)、ジナシクリブ(dinaciclib)、ドビチニブ(dovitinib)、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ(masitinib)、ミドスタウリン(midostaurin)、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ(orantinib)、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ(radotinib)、リゴセルチブ(rigosertib)、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ(pimasertib)、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ(apatinib)4、カボザンチニブS−マラート1、3、イブルチニブ1、3、イコチニブ(icotinib)4、ブパルリシブ(buparlisib)2、シパチニブ(cipatinib)4、コビメチニブ1、3、イデラリシブ1、3、フェドラチニブ(fedratinib)1、XL−6474;
例えばメトキサレン3;ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン;
例えばアレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ2、3;カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ(nimotuzumab)、オビヌツズマブ、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ(dalotuzumab)1、2、3、オナルツズマブ(onartuzumab)1、3、ラコツモマブ(racotumomab)1、タバルマブ(tabalumab)1、3、EMD−5257974、ニボルマブ1、3;
例えばアルデスロイキン、インターフェロンアルファ2、インターフェロンアルファ2a3、インターフェロンアルファ2b2、3;セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オプレルベキン1、3、組換えインターフェロンベータ−1a4;
例えばデニロイキンジフチトクス、イブリツモマブチウキセタン、ヨーベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブエムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリベルセプト;シトレデキンベスドトックス(cintredekin besudotox)、エドトレオチド(edotreotide)、イノツズマブオゾガマイシン、ナプツモマブ・エスタフェナトクス、オポルツズマブモナトックス(oportuzumab monatox)、テクネチウム(99mTc)アルシツモマブ1、3、ビンタフォリド1、3;
例えばシプロイセル3;ビテスペン3、エメペピムト(emepepimut)−S3、oncoVAX4、リンドペピムト(rindopepimut)3、troVax4、MGN−16014、MGN−17034;
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル3、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジチド(cilengitide)、エンチノスタット(entinostat)、エタニダゾール、ガネテスピブ(ganetespib)、イドロノキシル(idronoxil)、イニパリブ(iniparib)、イキサゾミブ(ixazomib)、ロニダミン、ニモラゾール、パノビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン(plitidepsin)、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド(tasquinimod)、テロトリスタット(telotristat)、チマルファシン(thymalfasin)、チラパザミン、トレドスタット(tosedostat)、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダル(valspodar)、ゲンジシン(gendicine)4、ピシバニール4、レオリシン(reolysin)4、レタスピマイシン塩酸塩1、3、トレバナニブ(trebananib)2、3、ビルリジン(virulizin)4、カーフィルゾミブ1、3、エンドスタチン4、イムコテル(immucothel)4、ベリノスタット(belinostat)3、MGN−17034;
1Prop. INN(提唱された国際一般的名称(Proposed International Nonproprietary Name))
2Rec. INN(推奨された国際一般的名称(Recommended International Nonproprietary names))
3USAN(米国一般名(United States Adopted Name))
4INNなし。
aq(水性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィー)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(重炭酸ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外線)。
HPLC/MS:Agilent 1200/6100
溶離剤A:水+0.05%ギ酸
溶出液B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
カラム:Chromolith HR RP-18e;50−4.6mm
流速:3.3ml/分
勾配:0%→100%B:0.0→2.0分|100%B:2.0→2.5分
UV検出:220nm
MS検出:65−800amu陽性
HPLC/MS:Agilent 1200/6100
溶離剤A:水+0.05%ギ酸
溶出液B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
カラム:Kinetex XB-C18;2.6μm;50−4.6mm
流速:2.5ml/分
勾配:0%→100%B:0.0→1.4分|100%B:1.4→2.0分
UV検出:220nm
MS検出:65−800amu陽性
UPLC/MS:Waters Acquity / SQD
溶離剤A:水+0.05%ギ酸
溶出液B:アセトニトリル+0.04%ギ酸
カラム:Kinetex XB-C18;1.7μm;50−2.1mm
流速:0.9ml/分
勾配:2%→100%B:0.0→1.0分|100%B:1.0→1.3分
UV検出:220nm/254nm/MaxPlot/TotalPlot
MS検出:61−800amu陽性
c−Kit(V654A)アッセイ:
c−Kit(V654A)(N末端GSTタグ付き組換えヒトc−Kit、V654A突然変異を含有するアミノ酸544末端)を、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTA、250μMのGGMEDIYEFMGGKKK、10mMの酢酸Mgおよび[ガンマ−33P−ATP](比活性約500cpm/pmol、濃度200μM)と共にインキュベートする。反応を、MgATP混合物の添加によって開始する。室温で40分間インキュベートした後、反応を、3%リン酸溶液の添加により停止する。10μLの反応を、次にP30フィルターマット上にスポットし、75mMのリン酸中で5分間3回およびメタノール中で1回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計数を行う。
PDGFRアルファ(V561D)(N末端6Hisタグ付き組換えヒトPDGFRアルファ、V561D突然変異を含むアミノ酸550末端)を、8mMのMOPS、pH7.0、0.2mMのEDTA、250μMのGGMEDIYEFMGGKKK、10mMの酢酸Mgおよび[ガンマ−33P−ATP](比活性約500cpm/pmol、濃度200μM)と共にインキュベートする。反応を、MgATP混合物の添加によって開始する。室温で40分間インキュベートした後、反応を、3%リン酸溶液の添加により停止する。10μLの反応を、次にP30フィルターマット上にスポットし、75mMリン酸中で5分間3回およびメタノール中で1回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計数を行う。
表1に示す化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
ブロモキノロンおよびブロモナフチリドン
3−ブロモ−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オンの合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.52 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H).
3−ブロモ−6−クロロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン、薄茶色固体;HPLC/MS 1.24分(B)、[M+H]+ 261。
3−ブロモ−6−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン、茶色固体;HPLC/MS 1.12分(B)、[M+H]+ 255、257。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
3−ブロモ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン、茶色固体;HPLC/MS 1.09分(B)、[M+H]+ 225、227。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.56 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H).
3−ブロモ−1H−[1,7]ナフチリジン−2−オン、橙褐色固体;HPLC/MS 1.00分(B)、[M+H]+ 225、227。
3−ブロモ−7−メチル−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン、淡黄色固体;HPLC/MS 1.16分(B)、[M+H]+ 239、241。
3−ブロモ−6−フルオロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.15分(B)、[M+H]+ 243、245。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H).
3−エチニル−1H−キノリン−2−オンの合成
3−ブロモ−1H−キノリン−2−オン(2.24g、10.0mmol)をジオキサン(40ml)に懸濁させた懸濁液に、トリエチルアミン(3.67ml、26.5mmol)およびヨウ化銅(I)(1.90g、10.0mmol)を加える。反応混合物を、窒素でパージし、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(286mg、0.40mmol)およびトリメチルシリル−アセチレン(2.37ml、17.1mmol)を加える。反応混合物に窒素を流し、密閉した反応バイアル中で80℃で16時間撹拌する。反応混合物を放置して室温に到達させ、珪藻土のプラグで濾過する。残留物をジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させる。残留物を、シリカゲルカラム上でシクロヘキサン/酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー分離して、3−トリメチルシラニルエチニル−1H−キノリン−2−オンを薄茶色固体として得る;HPLC/MS 1.52分(B)、[M+H]+ 242。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H).
6−クロロ−3−エチニル−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン、明るいベージュ色の固体。HPLC/MS 1.20分(B)、[M+H]+ 205。
3−エチニル−6−メトキシ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.11分(B)、[M+H]+ 201。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.84 (s, 3H).
3−エチニル−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.27分(A)、[M+H]+ 188。
3−エチニル−1H−[1,7]ナフチリジン−2−オン、ベージュ色粉末;HPLC/MS0.97分(B)、[M+H]+ 171;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (bs, 1H) 8.60 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H).
3−エチニル−7−メチル−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.13分(B)、[M+H]+ 185;
3−エチニル−6−フルオロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン、オレンジ色−ベージュ色固体。HPLC/MS 1.11分(B)、[M+H]+ 189;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.45 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H).
4−(4−アジド−フェニル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
4−(4−アミノ−フェニル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.37g、15.0mmol)をエタノール(47ml)および水(47ml)の混合物に溶解した撹拌した溶液に、水性塩酸(37%、9.15ml)を加える。溶液を0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(1.24g、18.0mmol)を水(10ml)に溶解した溶液をゆっくり加える。反応混合物を、室温で10分間撹拌する。次に、アジ化ナトリウム(1.46g、22.5mmol)を分割して加え、反応混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を水中に注ぎ、固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、4−(4−アジド−フェニル)−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをベージュ色固体として得る;HPLC/MS 1.60分(A)、[M+H]+ 318。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.76 - 3.62 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
(4−アジド−ベンジル)−ジメチル−アミン;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.25 (s, 6H).
(4−アジド−フェニル)−メタノール;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 5.25 t, 1H), 4.49 (d, 2H).
1−[2−(4−アジド−フェノキシ)−エチル]−ピロリジン、茶色油;HPLC/MS 1.07分(B)、[M+H]+ 233。
4−[2−(4−アジド−フェノキシ)−エチル]−モルホリン、茶色油;HPLC/MS 1.05分(B)、[M+H]+ 249。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 - 6.96 (m, 4H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.56-3.60 (m, 4H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H).
4−(5−アジド−ピリミジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、茶色固体;HPLC/MS 1.83分(A)、[M−t Bu]+ 250。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
4−[2−(4−アジド−フェノキシ)−エチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベージュ色粉末;HPLC/MS 1.30分(A)、[M+H]+ 348。
4−(4−アジド−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、茶色固体;HPLC/MS 1.94分(A)、[M+H]+ 304。
4−(4−アジド−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、茶色油;HPLC/MS 1.97分(A)、[M+H]+ 318。
4−(4−アジド−フェニル)−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、茶色油;HPLC/MS 1.97分(A)、[M+H]+ 318。
(4−アジド−3−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン、黄色樹脂;HPLC/MS 1.42分(A)、[M+H]+ 247。
5−アジド−1,2,3−トリメトキシ−ベンゼン、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.56分(A)、[M+H]+ 210。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.42 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.64 (s, 3H).
(4−アジド−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン、薄茶色油;HPLC/MS 1.31分(A)、[M+H]+ 251。
4−アジド−2−フルオロ−N−メチル−ベンズアミド、薄茶色油;HPLC/MS 1.23分(A)、[M+H]+ 195。
4−[2−(3−アジド−フェノキシ)−エチル]−モルホリン、茶色油;HPLC/MS 1.03分(A)、[M+H]+ 249。
3−(4−アジド−フェニル)−オキサゾリジン−2−オン、淡い茶色の粉末;HPLC/MS 1.44分(A)、[M+H]+ 205。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.59 - 4.33 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H).
2−(4−アジド−フェニル)−イソチアゾリジン1,1−ジオキシド、ベージュ色粉末;HPLC/MS 1.47分(A)、[M+H]+ 239。
4−(4−アジド−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、淡黄色固体;UPLC/MS 0.90分、[M+H]+ 268。
4−(4−アジド−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.93分(A)、[M+H]+ 275。
4−[2−(4−アジド−フェニル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、淡黄色固体;UPLC/MS 1.13分、[M−tBu]+ 290。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 4H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
[2−(4−アジド−フェニル)−エチル]−ジメチル−アミン、赤褐色油;UPLC/MS 0.77分、[M+H]+ 191。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
1−[2−(4−アジド−フェニル)−エチル]−ピロリジン、赤褐色油;UPLC/MS 0.78分、[M+H]+ 217。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 1.71 - 1.63 (m, 4H).
[2−(4−アジド−フェノキシ)−エチル]−ジエチル−アミン、茶色液体;HPLC/MS 1.08分(A)、[M+H]+ 235。
4−(4−アミノ−フェニル)−モルホリン−3−オン(3.00g、15.6mmol)をアセトニトリル(35ml)に懸濁させた懸濁液を、0℃に冷却する。次に、亜硝酸ブチル(2.43g、23.6mmol)を、滴加する。反応混合物を、0℃で15分間撹拌する。次に、トリメチルシリルアジドを、滴加する。反応混合物を、室温で20時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でシクロヘキサン/酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー分離して、4−(4−アジド−フェニル)−モルホリン−3−オンをベージュ色固体として得る。HPLC/MS 1.21分(B)、[M+H]+ 219。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 2H).
4−(4−アジド−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.85分(B)、[M−tbu]+ 277。
4−(4−アジド−2−フルオロ−フェニル)−モルホリン−3−オン、黄色粉末;HPLC/MS 1.27分(A)、[M+H]+ 237。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.6, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.03 - 3.82 (m, 2H), 3.73 - 3.58 (m, 2H).
4−(5−アジド−ピリジン−2−イル)−モルホリン−3−オン、黄色固体;HPLC/MS 1.15分(A)、[M+H]+ 220。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (dd, J = 2.9, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.9, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 4H).
2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパン−2−オール(1.00g、4.65mmol)、ヨウ化銅(I)(177mg、0.93mmol)およびナトリウム(2R)−2−[(2R)−3,4−ジヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−エタノラート水和物(100mg、0.46mmol)をDMF(4ml)および水(5ml)の混合物に懸濁させた懸濁液に、アジ化ナトリウム(605mg、9.3mmol)およびN,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(123mg、1.39mmol)を加えた。反応混合物を、室温で19時間撹拌する。反応混合物を、40mlの飽和水性塩化ナトリウム溶液中に注ぐ。混合物を、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、2−(4−アジド−フェニル)−プロパン−2−オールを薄茶色油として得る;HPLC/MS 1.47分(B)、[M−N2−OH]+ 132。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 1.41 (s, 6H).
5−アジド−1H−インドール、暗茶色油;HPLC/MS 1.46分(B)、[M+H]+ 159。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 7.43 (dt, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 3.0, 2.0, 0.9 Hz, 1H).
(5−アジド−インドール−1−イル)−酢酸メチルエステル、黒色粘性物質;HPLC/MS 1.72分(A)、[M+H]+ 231。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 3.69 (s, 3H).
4−アジド安息香酸(2.50g、15.3mmol)、モルホリン(1.35ml、15.5mmol)および[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート(HATU;5.85g、15.4mmol)をDMF(30ml)に溶解した溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン(7.90ml、46.5mmol)を加え、反応混合物を、室温で16時間撹拌する。反応混合物に、酢酸エチル、飽和水性Na2CO3溶液および水を加える。有機相を分離し、水、2N水性HCl溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シリカゲルカラム上でシクロヘキサン/酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフィー分離して、(4−アジド−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノンを無色油として得、それは、放置した際に結晶化する。HPLC/MS 1.27分(A)、[M+H]+ 233。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.38-3-66 (m, 8H).
4−アジド−N,N−ジメチルベンズアミド、茶色油;HPLC/MS 2.24分(A)、[M+H]+ 191。
4−[(4−アジド−ベンゾイル)−メチル−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、黄色油;HPLC/MS 1.42分(B)、[M−tbu]+ 304。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.08 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.02 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.73 - 1.51 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
4−アジド−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ベンズアミド、白色結晶;HPLC/MS 1.10分(B)、[M+H]+ 207。
4−アジド−N−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド。
[1−(4−アジド−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、淡黄色ガラス;HPLC/MS 1.45分(B)、[M+H]+ 346。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10-4.40 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 2H), 2.85-3.15 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 2H).
4−(4−アジド−ベンゾイル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、淡黄色固体;HPLC/MS 1.49分(B)、[M−tbu]+ 276。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.30-3.62 (m, 8H), 1.42 (s, 9H).
4−アジド−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド、茶色ガラス;HPLC/MS 0.98分(B)、[M+H]+ 276。
4−(4−アジド−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、淡黄色固体;HPLC/MS 1.49分(B)、[M−tbu]+ 290。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.90-4.03 (m, 3H), 2.77-2.94 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.36 - 1.48 (m, 2H).
4−アジド−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド、明黄色油;HPLC/MS 1.00分(B)、[M+H]+ 274。
(4−アジド−2−メチル−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン、茶色樹脂;HPLC/MS 1.35分(A)、[M+H]+ 247
(4−アジド−フェニル)−[4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、茶色油;HPLC/MS 1.00分(A)、[M+H]+ 304。
4−(3−アジド−ベンゾイル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.69分(A)、[M+H]+ 232。
4−(4−アジド−ベンゾイル)−1−メチル−ピペラジン−2−オン、明黄色粘性物質;HPLC/MS 1.18分(A)、[M+H]+ 269。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.87 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H).
(4−アジド−フェニル)−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン、薄茶色油;HPLC/MS 1.16分(A)、[M+H]+ 233。
(4−アジド−フェニル)−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−メタノン、薄茶色油;HPLC/MS 1.16分(A)、[M+H]+ 233。
(4−アジド−フェニル)−[1,3’]ビピロリジニル−1’−メタノン、茶色粘性物質;HPLC/MS 0.94分(A)、[M+H]+ 286。
1−(4−アジド−ベンゾイル)−4−メチル−[1,4]ジアゼパン−5−オン、黄色樹脂;UPLC/MS 0.51分、[M+H]+ 274。
酢酸1−(4−アジド−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルエステル、黄色樹脂;HPLC/MS 1.48分(A)、[M+H]+ 289。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 - 6.99 (m, 2H), 4.87 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.11 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.80 (bs, 2H), 1.53 (bs, 2H).
4−[2−(5−アジド−インドール−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、淡いベージュ色の固体;UPLC/MS 0.84分、[M+H]+ 329。
4−[2−(4−アジド−フェノキシ)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、黄色固体;UPLC/MS 0.84分、[M+H]+ 306。
4−[2−(5−アジド−インダゾール−1−イル)−アセチル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、紫色固体、UPLC/MS 1.04分、[M+H]+ 386。
4−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−ベンゾイル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
硫酸銅(II)五水和物(86mg、0.54mmol)およびナトリウム(2R)−2−[(2R)−3,4−ジヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−エタノラート水和物(116mg、0.54mmol)をtert−ブタノール(10ml)および水(10ml)の混合物に懸濁させた懸濁液に、3−ブチン酸(451mg、5.37mmol)および4−(4−アジド−ベンゾイル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.78g、5.37mmol)を加える。反応混合物を、80℃で19時間撹拌する。反応混合物を放置して室温に到達させ、水中に注ぐ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。残留物をtert−ブチルメチルエーテルで粉末にして、4−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−ベンゾイル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをベージュ色粉末として得る。第2の収穫物を、濾液を酢酸エチルで抽出することにより得ることができる。HPLC/MS 1.36分(A)、[M+H]+ 416。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, d-TFA) δ 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.35-3.75 (m, 8H), 1.45 (s, 9H).
[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−酢酸、薄茶色固体;HPLC/MS 1.18分(B)、[M+H]+ 222。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, d-TFA) δ 8.48 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H).
{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.01分(A)、[M+H]+ 317。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 - 7.83 (m, 2H), 7.86 - 7.52 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.48 (d, J = 124.8 Hz, 9H).
4−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、灰色固体;HPLC/MS 1.51分(A)、[M+H]+ 388。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, d-TFA) δ 8.56 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.33-3-39 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
{1−[4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.06分(A)、[M+H]+ 303。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.82 - 3.71 (m, 4H).
(1−{4−[4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−酢酸、ベージュ色固体;HPLC/MS 0.86分(A)、[M+H]+ 388。
4−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−[1,4]ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、スミレ色固体;HPLC/MS 1.52分(A)、[M+H]+ 402。
4−(3−アジド−ベンゾイル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.38分(A)、[M+H]+ 416。
{1−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、淡黄色粉末;UPLC/MS 0.40分、[M+H]+ 344。
{1−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、ベージュ色固体;HPLC/MS 0.88分(A)、[M+H]+ 333。
[1−(1−メトキシカルボニルメチル−1H−インドール−6−イル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−酢酸、薄茶色固体;HPLC/MS 1.25分(A)、[M+H]+ 315。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (bs, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.03 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 -7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
{1−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、暗茶色油;HPLC/MS 0.95分(A)、[M+H]+ 317。
{1−[4−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、暗茶色油;HPLC/MS 0.95分(A)、[M+H]+ 317。
{1−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、茶色粉末;HPLC/MS 1.08分(A)、[M+H]+ 289。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 8.63 (s, 1H), 8.19 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.70 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 2H).
{1−[4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、茶色粉末;HPLC/MS 1.11分(A)、[M+H]+ 323。
{1−[4−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、茶色粉末;HPLC/MS 1.11分(A)、[M+H]+ 323。
{1−[4−([1,3’]ビピロリジニル−1’−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、茶色固体;HPLC/MS 0.84分(A)、[M+H]+ 370。
{1−[4−(4−メチル−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、茶色固体;UPLC/MS 0.40分、[M+H]+ 358。
4−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−ベンゾイル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.57分(A)、[M+H]+ 415。
{1−[4−(4−アセトキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.17分(A)、[M+H]+ 373。
{1−[4−(3−アセトキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、薄茶色泡状物質。HPLC/MS 1.18分(A)、[M+H]+ 373。
4−{2−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、茶色固体;HPLC/MS 1.10分(A)、[M+H]+ 432。
4−{3−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、茶色粉末;HPLC/MS 1.12分(A)、[M+H]+ 446。
{1−[4−(3−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、茶色泡状物質;HPLC/MS 1.13分(A)、[M+H]+ 345。
{1−[3−([1,3’]ビピロリジニル−1’−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、薄茶色固体;HPLC/MS 0.84分(A)、[M+H]+ 370。
4−{2−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、茶色油、それはゆっくりと結晶化する;HPLC/MS 1.73分(A)、[M+H]+ 431。
{1−[4−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、緑色樹脂;UPLC/MS 0.73分、[M+H]+ 331。
{1−[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、緑色樹脂;UPLC/MS 0.73分、[M+H]+ 331。
4−{2−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベージュ色固体;UPLC/MS 0.92分、[M+H]+ 430。
{1−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、ベージュ色固体;UPLC/MS 0.90分、[M+H]+ 430。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.12 - 7.73 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (bs, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.14 (bs, 1H), 2.99 (bs, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.40 (m, 11H).
4−{2−[5−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−インドール−1−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベージュ色固体;UPLC/MS 0.92分、[M+H]+ 469。
4−{2−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェノキシ]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、オフホワイト固体;UPLC/MS 0.92分、[M+H]+ 446。
{1−[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、暗茶色残留物;UPLC/MS 0.63分、[M+H]+ 275。
{1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、暗茶色固体;UPLC/MS 0.65分、[M+H]+ 301。
4−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−フェニル]−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.34分(A)、[M+H]+ 402。
4−{2−[5−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−インダゾール−1−イル]−アセチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル、灰色粉末;UPLC/MS 0.88分、[M+H]+ 470。
{1−[4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸、茶色残留物;HPLC/MS 0.91分(A)、[M+H]+ 391。
6−アミノ−2,3−ジフルオロ−ベンズアルデヒドの合成
2,3−ジフルオロ−6−アミノ安息香酸(1.00g、5.78mmol)をTHF(30ml)に懸濁させた懸濁液を、窒素下で0℃に冷却する。水素化リチウムアルミニウム(THF溶液に溶解した1.0M溶液、8.7ml、8.7mmol)を、30分以内に滴加する。反応混合物を、0℃で1時間および室温で18時間撹拌する。反応混合物を、水で反応停止し、珪藻土で濾過する。濾液を真空中で濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配する。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、(6−アミノ−2,3−ジフルオロ−フェニル)−メタノールを茶色固体として得る;HPLC/MS0.99分(A)、[M+H]+ 160。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.01 (dt, J = 10.6, 9.0 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 8.9, 4.1, 1.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 10.5, 9.3 Hz, 1H), 7.34 (s, 2H), 6.57 (dddd, J = 9.4, 3.8, 2.0, 0.7 Hz, 1H).
2−アミノ−4,6−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、暗赤色固体;HPLC/MS 1.47分(A)、[M+H]+ 158;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.42 - 6.34 (m, 2H).
2−アミノ−4,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒド、暗茶色残留物;UPLC/MS 0.65分、[M+H]+ 158。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H).
2−アミノ−4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド、淡橙色固体;UPLC/MS 1.05分、[M+H]+ 190。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H).
2−アミノ−5−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド、ベージュ色固体;HPLC/MS 1.31分(A)、[M+H]+ 170。
6−フルオロ−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A1」)
3−エチニル−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(46.8mg、0.25mmol)、硫酸銅(II)五水和物(4.0mg、0.03mmol)およびナトリウム(2R)−2−[(2R)−3,4−ジヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−エタノラート水和物(5.4mg、0.03mmol)をDMF(0.5ml)に懸濁させた懸濁液に、(4−アジド−フェニル)−モルホリン−4−イル−メタノン(65.0mg、0.28mmol)を加える。反応混合物を110℃に加熱し、この温度で22時間撹拌する。反応混合物を、放置して室温に到達させる。水を加え、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、6−フルオロ−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オンをオフホワイト粉末として得る;HPLC/MS 1.44分(A)、[M+H]+ 420。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 3.75 - 3.35 (m, 8H).
3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A2」)
ベージュ色固体、HPLC/MS 1.27分(B)、[M+H]+ 402;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.35 (m, 8H).
ベージュ色粉末;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
N,N−ジメチル−4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド(「A4」)
明黄色固体、HPLC/MS 1.28分(B)、[M+H]+ 360;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.14 - 8.04 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 3.02 (s, 4H), 2.97 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.25 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.27 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.74 (s, 6H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.22 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H).
3−[1−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(「A7」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.20 (br s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.53 (s, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.31 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.13 (dd, 4H), 7.31 (br s, 1H), 3.51(m, 2H), 3.37 (m, 2H).
N−(2−メトキシ−エチル)−4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド(「A9」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.29 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.05 (br s, 4H), 7.83 (br s, 0.5H), 7.54 (br s, 0.5H), 7.26 ( br s, 1H), 3.44 (s, 4H), 3.23 (s, 3H).
黄色−茶色固体;HPLC/MS 1.43分(B)、[M+H]+ 319;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
4−[4−(6−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(「A11」)
薄茶色固体;HPLC/MS 1.31分(B)、[M+H]+ 395;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.97 (s, 3H).
淡黄色固体;HPLC/MS 1.44分(B)、[M+H]+ 307;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H).
3−[1−(2−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(「A13」)
淡黄色固体;HPLC/MS 1.43分(B)、[M+H]+ 307;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.95 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H).
明るい茶色の結晶;HPLC/MS 1.13分(B)、[M+H]+ 402;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 3H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56-2.52 (m, 3H), 1.72 - 1.68 (m, 4H).
N−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメチル)−4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド(「A15」)
茶色固体;HPLC/MS 1.50分(B)、[M+H]+ 443;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06 - 1.73 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.32 - 1.13 (m, 2H).
黄色固体;HPLC/MS 1.23分(B)、[M+H]+ 391;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(「A17」)
茶色固体;HPLC/MS 1.30分(B)、[M+H]+ 348;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.91 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H).
淡黄色固体;HPLC/MS 1.31分(B)、[M+H]+ 378;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド(「A19」)
明るい茶色の結晶;HPLC/MS 1.20分(B)、[M+H]+ 376;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 0H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 4.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.55 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 6.0 Hz, 2H).
茶色固体;HPLC/MS 1.38分(B)、[M+H]+ 328;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H).
N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド(「A21」)
薄茶色粉末;HPLC/MS 1.10分(B)、[M+H]+ 445;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 0H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 3.43 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 4H).
赤褐色固体;HPLC/MS 1.12分(B)、[M+H]+ 461;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H).
3−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル(「A23」)
薄茶色固体;HPLC/MS 1.45分(B)、[M+H]+ 347;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
黄色固体;HPLC/MS 1.45分(B)、[M+H]+ 319;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
3−{1−[4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A25」)
白色固体;HPLC/MS 1.27分(B)、[M+H]+ 388;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.01 - 4.05 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 2H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.08分(B)、[M+H]+ 418;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 3H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 4.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 4H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 -2.49 (m, 4H).
3−(1−フェニル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A27」)
黄色結晶;HPLC/MS 1.43分(B)、[M+H]+ 289;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.09分(B)、[M+H]+ 329;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.67 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H).
3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−[1,7]ナフチリジン−2−オン(「A29」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.11分(B)、[M+H]+ 403;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.85 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.91 (b, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 3.80 - 3.35 (m, 8H).
茶色固体;HPLC/MS 1.24分(B)、[M+H]+ 417;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.64 (bs, 4H), 2.51 (bs, 4H), 1.25 (s, 3H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(「A31」)
茶色固体、HPLC/MS 1.24分(B)、[M+H]+ 421;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 7.77 - 7.55 (m, 2H), 3.75 - 3.40 (m, 8H).
ベージュ色粉末、HPLC/MS 1.42分(A)、[M+H]+ 406;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.81 - 3.65 (m, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[3−フルオロ−4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A33」)
ベージュ色粉末、HPLC/MS 1.47分(A)、[M+H]+ 424;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.90 - 3.66 (m, 2H).
ベージュ色固体、HPLC/MS 1.41分(A)、[M+H]+ 389;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05 (s, 4H).
3−{1−[2−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A35」)
ベージュ色固体、HPLC/MS 1.40分(A)、[M+H]+ 416;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.35 (m, 8H), 2.26 (s, 3H).
3−{1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A36」)
薄茶色固体、HPLC/MS 1.47分(A)、[M+H]+ 347;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 3H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 1.49 (s, 6H).
黄色固体、HPLC/MS 1.45分(A)、[M+H]+ 420;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.35 - 3-30 (m, 2H).
3−[1−(3,4,5−トリメトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(「A38」)
ベージュ色固体、HPLC/MS 1.57分(A)、[M+H]+ 379;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.26 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.75 (s, 3H).
ベージュ色固体、HPLC/MS 1.42分(A)、[M+H]+ 364;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 11.3, 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
3−{1−[3−メチル−4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A40」)
黄色粉末、HPLC/MS 1.43分(A)、[M+H]+ 416;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(「A41」)
4−アミノ−ピリジン−3−カルバルデヒド(61.1mg、0.50mmol)、{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸(158mg、0.50mmol)および[ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート(HATU;380mg、1.0mmol)をDMF(1.3ml)に溶解した溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(257μl、1.5mmol)を加え、反応混合物を、室温で17時間撹拌する。水を、反応混合物に加える。得られた沈殿物を濾別し、乾燥し、ジクロロメタン/メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オンをベージュ色固体として得る;HPLC/MS 1.02分(A)、[M+H]+ 403。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.75 (m, 8H).
N,N−ジメチル−4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,7]ナフチリジン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド(「A42」)
茶色粉末、MS−ESI:[M+H]+ 361。
3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(「A43」)
茶色粉末、HPLC/MS 1.34分(B)、[M+H]+ 289;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.63 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H).
茶色粉末、HPLC/MS 1.21分(B)、[M+H]+ 289;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 1H).
3−[1−(4−フルオロ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−[1,6]ナフチリジン−2−オン(「A45」)
茶色固体、HPLC/MS 1.09分(B)、[M+H]+ 308;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.44 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H).
ベージュ色粉末、HPLC/MS 1.06分(B)、[M+H]+ 289;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.86 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(「A47」)
ベージュ色固体、HPLC/MS 1.27分(A)、[M+H]+ 403;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.36 (m, 8H).
ベージュ色固体、HPLC/MS 1.45分(A)、[M+H]+ 420;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 3.75 - 3.35 (m, 8H).
3−{1−[4−(3−オキソ−モルホリン−4−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−[1,7]ナフチリジン−2−オン(「A49」)
ベージュ色固体、HPLC/MS 1.45分(A)、[M+H]+ 420;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 1H), 3.75 - 3.35 (m, 8H).
3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A50」)
4−{4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンゾイル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(43mg、0.09mmol;例1と同様に合成した)を塩酸をジオキサン(0.5ml)に溶解した4M溶液に懸濁させた懸濁液を、80℃に加熱し、この温度で密閉した反応バイアル中で1時間撹拌する。反応混合物を、放置して室温に到達させる。固体を濾別し、THFで洗浄する。残留物を、水性炭酸ナトリウム溶液で処理する。固体を濾別し、水およびエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オンを明灰色粉末として得る;HPLC/MS 1.07分(B)、[M+H]+ 401。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.65 - 3.35 (m, 4H), 2.8 - 2.6 (m, 4H).
4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−N−ピペリジン−4−イル−ベンズアミド(「A51」)
トリフルオロ酢酸塩:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br s, 1H), 9.33 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.64-8.58 (m, 3H), 8.34 (m, 2H), 8.17(d, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.34 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H),
3−[1−(4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(「A52」)
明るい茶色の結晶;HPLC/MS 1.10分(B)、[M+H]+ 373;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 3H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 3.53 - 3.49 (m, 4H), 3.34 - 3.30 (m, 4H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A53」)
塩酸塩:薄茶色固体;HPLC/MS 1.07分(B)、[M+H]+ 419;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.22 (bs, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 3.72 (bs, 4H), 3.20 (bs, 4H).
塩酸塩:茶色固体;HPLC/MS 1.14分(A)、[M+H]+ 375;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.18 (m, 3H), 8.99 (s, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 4.06 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 4H).
3−[1−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(「A55」)
茶色固体;HPLC/MS 1.22分(A)、[M+H]+ 387;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.85 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.80 (p, J = 6.1 Hz, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A56」)
4−{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンゾイル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(52mg、0.10mmol;例1と同様にして製造)をギ酸(0.5ml)に溶解した溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液、22.5μl、0.30mmol)を加え、反応混合物を、80℃で1時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を分取HPLCによって精製して、6−フルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オンを白色粉末として得る。HPLC/MS 1.07分(B)、[M+H]+ 433。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 3.78 - 3.50 (m, 4H), 2.47 - 2.26 (m, 4H), 2.22 (s, 3H).
3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A57」)
白色粉末;HPLC/MS 1.08分(B)、[M+H]+ 415;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 - 8.07 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 3.7 - 3.0 (m, 8H), 2.81 (s, 3H).
N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド(「A58」)
ギ酸塩:白色固体;HPLC/MS 1.10分(B)、[M+H]+ 429;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 3.79 (tdt, J = 11.7, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (td, J = 11.8, 2.5 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.1, 3.8 Hz, 2H).
N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−4−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド(「A59」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.09分(B)、[M+H]+ 443;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 4.4 - 4.2 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.25 - 2.05 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 2H).
白色固体;HPLC/MS 1.12分(B)、[M+H]+ 416;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 3H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 3.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 3H), 1.45 - 1.26 (m, 2H).
3−{1−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A61」)
淡黄色固体;HPLC/MS 1.06分(B)、[M+H]+ 443;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.64 (bs, 1H), 3.06 (bs, 1H), 2.89 (bs, 1H), 2.36 (tt, J = 11.0, 3.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.90 - 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H).
白色固体;HPLC/MS 0.87分(A)、[M+H]+ 416;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.09 (bs, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.72 - 3.54 (m, 4H), 2.44 - 2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−[1,7]ナフチリジン−2−オン(「A63」)
薄茶色固体;HPLC/MS 0.98分(A)、[M+H]+ 416;1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (bs, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.5 - 3.2 (m, 4H), 2.42 - 2.29 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(「A64」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.06分(A)、[M+H]+ 416;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 3.7 - 3.3 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
淡黄色固体;HPLC/MS 1.11分(A)、[M+H]+ 430。
3−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−5−イル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A66」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.16分(A)、[M+H]+ 389;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 4H), 2.24 (s, 3H).
白色固体;HPLC/MS 1.09分(A)、[M+H]+ 434;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.30 (m, 4H), 2.44 - 2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
3−{1−[4−(4−メチル−2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A68」)
白色固体;HPLC/MS 1.19分(A)、[M+H]+ 401;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.23分(A)、[M+H]+ 401;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.52 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (p, J = 5.9 Hz, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A70」)
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.24分(A)、[M+H]+ 405;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.92 - 7.66 (m, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.47 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.19分(A)、[M+H]+ 419;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.76 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A72」)
白色固体;HPLC/MS 1.20分(A)、[M+H]+ 431;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 3H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 - 2.50 (m, 4H), 2.33 (bs, 4H), 2.15 (s, 3H).
3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A73」)および3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A74」)
a)4−{4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ピラゾール−1−イル]−ベンゾイル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成
白色粉末;HPLC/MS 1.45分(B)、[M+H]+ 288;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H).
「A73」:白色固体;HPLC/MS 1.06分(B)、[M+H]+ 400;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 3.46 (bs, 4H), 2.78 (bs, 4H).
「A74」ギ酸塩:白色固体;HPLC/MS 1.17分(A)、[M+H]+ 400;1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 2.34 (bs, 4H), 2.21 (s, 3H).
3−{1−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A76」)
a)3−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−安息香酸の合成
3−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−安息香酸メチルエステル(346mg、1.0mmol)をTHF/水(1:1、4ml)に懸濁させた懸濁液に、水酸化リチウム(211mg、8.8mmol)を加え、反応混合物を、65℃で2時間撹拌する。室温に冷却した後、1N水性塩酸を、1のpHに到達するまで加える。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、3−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−安息香酸をオリーブグリーン固体として得る;HPLC/MS 1.31分(B)、[M+H]+ 333;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 8.06 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.31 (d, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.54-8.53 (m, 3H), 8.34 (dd, 2H), 8.16 (m, 4H), 7.30 (m, 1H).
3−[4−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−安息香酸(99.7mg、0.30mmol)、モルホリン(26μl、0.39mmol)および[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート(HATU;114mg、0.30mmol)をDMF(0.6ml)に溶解した溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン(153μl、0.90mmol)を加え、反応混合物を、室温で16時間撹拌する。反応混合物を、飽和水性Na2CO3溶液および水で処理する。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、3−{1−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オンをオフホワイト固体として得る;HPLC/MS 1.28分(B)、[M+H]+ 402。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.11 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.34 (m, 8H).
3−{1−[3−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A78」)および3−{1−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A79」)
「A79」:白色固体;HPLC/MS 1.15分(A)、[M+H]+ 415。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 3.66 (bs, 2H), 3.38 (bs, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 4), 2.21 (s, 3H).
3−[1−(4−イソプロペニル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(「A80」)および3−{1−[4−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A81」)
3−{1−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(97.0mg、0.28mmol)をジクロロメタン(0.5ml)に溶解した溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(62.6mg、0.61mmol)、続いてトリフルオロ酢酸(176μl、2.28mmol)をジクロロメタン(0.4ml)に溶解した溶液を加える。反応混合物を、室温で19時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈する。有機相を分離し、有機相を水で2回抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、2種の生成物を得る:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.23 - 5.20 (m, 1H), 2.18 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
「A81」:3−{1−[4−(1−メタンスルホニル−1−メチル−エチル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン、白色プレートレット;HPLC/MS 1.50分(A)、[M+H]+ 409;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.83 (s, 6H).
7−クロロ−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A82」)
{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸(158mg、0.50mmol)および2−アミノ−4−クロロベンズアルデヒド(77.8mg、0.5mmol)を無水酢酸(0.5ml)に懸濁させた懸濁液に、トリエチルアミン(277μl、2.0mmol)を加え、反応混合物を、室温で18時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルで希釈する。固体を濾別し、乾燥する。残留物を、水で処理する。固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、7−クロロ−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オンをベージュ色粉末として得る;HPLC/MS 1.53分(A)、[M+H]+ 436。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.33 (m, 8H).
7−フルオロ−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A83」)
オフホワイト結晶;HPLC/MS 1.44分(A)、[M+H]+ 420;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 3.80 - 3.35 (m, 8H).
7−メチル−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A84」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.47分(A)、[M+H]+ 416;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.35 (m, 8H), 2.43 (s, 3H).
淡黄色結晶;HPLC/MS 1.20分(A)、[M+H]+ 403;1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.65 (bs, 4H), 3.40 (bs, 4H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A86」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.23分(A)、[M+H]+ 491;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 3.75 - 3.30 (m, 4H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 6H), 1.67 (p, J = 6.7 Hz, 2H).
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.25分(A)、[M+H]+ 491;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.57 (td, J = 8.2, 6.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 10.1, 8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.30 (m, 4H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.40 (bs, 4H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 - 1.57 (m, 2H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[4−(3−メトキシ−プロピル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(「A88」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.14分(A)、[M+H]+ 492;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.30 (m, 4H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.39 (bs, 4 H) 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (p, J = 6.6 Hz, 2H).
白色固体;HPLC/MS 1.08分(A)、[M+H]+ 474;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 3.70 - 3.32 (m, 4H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.40 (bs, 4H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67 (m, 2H).
5,7−ジフルオロ−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A90」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.51分(A)、[M+H]+ 438;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (td, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.35 (m, 8H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.56分(A)、[M+H]+ 482;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.74 - 3.38 (m, 8H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A92」)
オフホワイト粉末;UPLC/MS 0.62分、[M+H]+ 447;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 4.12 (bs, 2H), 3.94 - 3.58 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H).
7−メトキシ−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A93」)
ベージュ色粉末;UPLC/MS 0.66分、[M+H]+ 432;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 - 3.38 (m, 8H).
黄色固体;HPLC/MS 1.15分(A)、[M+H]+ 404;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 3H), 3.64 (s, 16H).
6−フルオロ−3−{1−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A94a」)
明るいベージュ色の固体;HPLC/MS 1.24分(A)、[M+H]+ 436;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.08 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 4H).
オフホワイト粉末;UPLC/MS 0.66分、[M+H]+ 465;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.27 - 8.03 (m, 2H), 7.81 - 7.59 (m, 2H), 7.21 (td, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 4.13 (bs, 2H), 3.94 - 3.60 (m, 2H), 3.44- 3.36 (m, 2H), 2.89 (s, 3H).
6−クロロ−3−{1−[4−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A96」)
オフホワイト粉末;UPLC/MS 0.67分、[M+H]+ 463;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13 (bs, 2H), 3.94 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H).
オフホワイト粉末;UPLC/MS 0.67分、[M+H]+ 463;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (bs, 2H), 3.94 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A98」)
オフホワイト粉末;HPLC/MS 1.51分(A)、[M+H]+ 392;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.23 - 7.95 (m, 2H), 7.90 - 7.77 (m, 3H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.15 (m, 2H).
薄茶色粉末;HPLC/MS 1.53分(A)、[M+H]+ 426;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 4H), 3.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.45 (p, J = 6.8 Hz, 2H).
3−{1−[4−([1,3’]ビピロリジニル−1’−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A100」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.20分(A)、[M+H]+ 473;1H NMR (700 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.18 - 3.46 (m, 7H), 3.33 - 3.01 (m, 2H), 2.51 - 1.95 (m, 6H).
3−(1−{4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A100a」)
茶色固体;HPLC/MS 1.21分(A)、[M+H]+ 477;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.99 (s, 3H).
茶色固体;HPLC/MS 1.25分(A)、[M+H]+ 495;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H).
酢酸1−{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンゾイル}−ピペリジン−4−イルエステル(「A102」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.55分(A)、[M+H]+ 476。
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.55分(A)、[M+H]+ 476。
3−{1−[4−([1,3’]ビピロリジニル−1’−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6,7−ジフルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A104」)
茶色固体;HPLC/MS 1.24分(A)、[M+H]+ 491。
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.25分(A)、[M+H]+ 491。
6−フルオロ−3−{1−[4−(3−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A106」)
薄茶色固体;HPLC/MS 1.52分(A)、[M+H]+ 448。
茶色固体;HPLC/MS 1.20分(A)、[M+H]+ 473。
3−{1−[3−([1,3’]ビピロリジニル−1’−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6,7−ジフルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A108」)
茶色固体;HPLC/MS 1.24分(A)、[M+H]+ 491。
茶色固体;HPLC/MS 1.56分(A)、[M+H]+ 466。
6−フルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−5−オキソ−[1,4]ジアゼパン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A110」)
茶色固体;UPLC/MS 0.89分、[M+H]+ 461。
オフホワイト固体;UPLC/MS 0.94分、[M+H]+ 434。
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A112」)
オフホワイト固体;UPLC/MS 0.94分、[M+H]+ 434。
オフホワイト固体;UPLC/MS 0.96分、[M+H]+ 452。
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A114」)
オフホワイト固体;UPLC/MS 0.96分、[M+H]+ 452。
ベージュ色固体;UPLC/MS 0.48分、[M+H]+ 396。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H).
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A115a」)
ベージュ色固体;UPLC/MS 0.49分、[M+H]+ 396。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 6H), 2.21 (s, 4H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.31分(A)、[M+H]+ 440;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 11.0, 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A186」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.28分(A)、[M+H]+ 438;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 4H), 1.74 - 1.66 (m, 4H).
HPLC/MS 1.50分(A)、[M+H]+ 396;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 3H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.24 (bs, 3H), 1.90 (bs, 3H).
N−{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−フェニル}−N−メチル−アセトアミド(「A353」)
HPLC/MS 1.45分(A)、[M+H]+ 378;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 3.24 (bs, 3H), 1.90 (bs, 3H).
UPLC/MS 0.66分、[M+H]+ 376;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.30 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.55 (s, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((トランス)−3−メトキシ−シクロペンチルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A355」)
HPLC/MS 1.73分(A)、[M+H]+ 421;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 4.85 (tt, J = 7.2, 3.4 Hz, 1H), 3.83 (p, J = 4.7 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.39 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (dt, J = 14.4, 3.9 Hz, 1H).
HPLC/MS 1.83分(A)、[M+H]+ 437;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 - 6.97 (m, 2H), 4.86 (tt, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 3.84 (dq, J = 6.6, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.40 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 2.02 (dtd, J = 15.1, 7.6, 5.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.70 (dt, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H).
6−フルオロ−3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(「A357」)
UPLC/MS 0.77分、[M+H]+ 337;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.09 - 7.86 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.01 (m, 2H), 3.86 (s, 3H).
HPLC/MS 1.63分(A)、[M+H]+ 470;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13 - 7.97 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.86 (dq, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 3H), 3.17 (td, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 2H).
6−クロロ−3−{1−[4−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A359」)
HPLC/MS 1.73分(A)、[M+H]+ 486;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (p, J = 3.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 3.18 (td, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H).
HPLC/MS 1.63分(A)、[M+H]+ 470;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13 - 7.97 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.86 (dq, J = 5.7, 3.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 3H), 3.17 (td, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 2H).
6−クロロ−3−{1−[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A361」)
HPLC/MS 1.73分(A)、[M+H]+ 486;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (p, J = 3.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 3.18 (td, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 2H).
HPLC/MS 1.83分(A)、[M+H]+ 421;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 4.74 (dt, J = 6.0, 2.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.81 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 4H).
6−クロロ−3−[1−(4−シクロペンチルオキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(「A363」)
UPLC/MS 0.97分、[M+H]+ 407;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 2H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.57 (m, 2H).
3−[1−(4−シクロペンチルオキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A364」)
UPLC/MS 0.91分、[M+H]+ 391;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 4.95 - 4.90 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 4H), 1.68 - 1.56 (m, 2H).
UPLC/MS 0.77分、[M+H]+ 393;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 5.15 (ddt, J = 6.2, 3.9, 1.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.79 (td, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 2.28 (dtd, J = 16.4, 8.2, 6.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H).
6−クロロ−3−{1−[4−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A366」)
UPLC/MS 0.82分、[M+H]+ 409;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.14 (ddd, J = 6.2, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.79 (td, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 2.28 (dtd, J = 14.4, 8.2, 6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H).
7−フルオロ−3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A117」)および7−フルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A118」)
4−[4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−ベンゾイル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(291mg、0.70mmol)および2−アミノ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド(97.4mg、0.7mmol)を無水酢酸(1.17ml)に懸濁させた懸濁液に、トリエチルアミン(388μl、2.80mmol)を加え、反応混合物を、室温で16時間撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンおよび水で処理する。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、4−{4−[4−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンゾイル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルをベージュ色固体として得る;HPLC/MS 1.70分(A)、[M+H]+ 519。
「A117」の合成
4−{4−[4−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンゾイル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(83.0mg、0.16mmol)を塩酸をジオキサン(362μl)に溶解した4M溶液に懸濁させた懸濁液を、70℃に加熱し、この温度で密閉した反応バイアル中で4時間撹拌する。反応混合物を放置して室温に到達させ、真空下で濃縮する。残留物を飽和Na2CO3溶液で処理し、混合物を蒸発させる。固体残留物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で抽出する。抽出溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタン/メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、7−フルオロ−3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オンをオフホワイト固体として得る;HPLC/MS 1.18分(A)、[M+H]+ 419。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.26 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 10.2, 2.5 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.83 (bs, 4H), 3.27 (bs, 4H).
5−フルオロ−3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A119」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.20分(A)、[M+H]+ 419;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 3.72 (bs, 4H), 3.15 (bs, 4H).
8−フルオロ−3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A120」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.17分(A)、[M+H]+ 419;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.27 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 11.0, 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.85 (bs, 4H), 3.27 (bs, 4H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.05分(A)、[M+H]+ 402;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 3.72 (bs, 4H), 3.18 (bs, 4H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(「A122」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.08分(A)、[M+H]+ 420;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.30 (bs, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.75 (bs, 4H), 3.19 (s, 4H).
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.26分(A)、[M+H]+ 435;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.28 (bs, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (bs, 4H), 3.20 (s, 4H).
3−[1−(4−[1,4]ジアゼパン−1−イル−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−6−フルオロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(「A124」)
緑褐色固体;HPLC/MS 1.17分(A)、[M+H]+ 406;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.05 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.19 (p, J = 5.9 Hz, 2H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.19分(A)、[M+H]+ 419;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.18 - 8.10 (m, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.89 (bs, 4H), 3.27 (s, 4H).
7−クロロ−3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A126」)
白色固体;HPLC/MS 1.27分(A)、[M+H]+ 435;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (bs, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.35 (m, 4H), 2.72 (bs, 4H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.20分(A)、[M+H]+ 437;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (q, J = 9.3, 8.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H), 3.73 (bs, 4H), 3.20 (bs, 4H).
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A128」)
塩酸塩:ベージュ色固体;UPLC/MS 0.48分、[M+H]+ 437;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.97 (bs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.23 - 8.02 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.71 (bs, 4H), 3.16 (bs, 4H).
塩酸塩:ベージュ色粉末;UPLC/MS 0.50分、[M+H]+ 455;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.58 - 8.28 (m, 2H), 8.17 - 7.95 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.37 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 8H).
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A130」)
薄茶色固体;HPLC/MS 1.20分(A)、[M+H]+ 453。
オフホワイト粉末;HPLC/MS 1.15分(A)、[M+H]+ 449。
6−フルオロ−3−{1−[4−(ピペリジン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A132」)
塩酸塩:ベージュ色固体;HPLC/MS 1.25分(A)、[M+H]+ 418。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.45 - 8.33 (m, 1H), 8.25 (m, 4H), 7.83 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (tt, J = 11.2, 3.6 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.79 (dtd, J = 14.5, 11.4, 10.9, 4.0 Hz, 2H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.31分(A)、[M+H]+ 434。
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−(2−ピペリジン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A134」)
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.34分(A)、[M+H]+ 452。
オフホワイト粉末;HPLC/MS 1.19分(A)、[M+H]+ 467。
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−(ピペリジン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A136」)
塩酸塩;ベージュ色固体;UPLC/MS 0.76分、[M+H]+ 436。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.83 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.24 (s, 4H), 8.10 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 11.2, 7.7, 3.5 Hz, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.08 (q, J = 11.8 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.89 - 1.68 (m, 2H).
塩酸塩:ベージュ色固体;UPLC/MS 0.72分、[M+H]+ 415。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.14 (bs, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.29 - 8.00 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.74 (bs, 4H), 3.20 (bs, 4H), 2.40 (s, 3H).
5,7−ジフルオロ−3−{1−[1−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)−1H−インドール−5−イル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A138」)
塩酸塩:ベージュ色固体;UPLC/MS 0.92分、[M+H]+ 490。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.29 (bs, 2H), 9.11 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.1, 8.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.71 (bs, 2H), 3.26 (bs, 2H), 3.12 (bs, 2H).
6,7−ジフルオロ−3−{1−[1−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エチル)−1H−インドール−5−イル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A139」)
塩酸塩:淡黄色固体;UPLC/MS 0.93分、[M+H]+ 490。
塩酸塩:ベージュ色固体;UPLC/MS 0.87分、[M+H]+ 467。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.15 (bs, 2H), 9.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.71 (bs, 4H), 3.20 (bs, 2H), 3.11 (bs, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A141」)
塩酸塩:ベージュ色固体;UPLC/MS 0.84分、[M+H]+ 449。
塩酸塩:ベージュ色固体;UPLC/MS 0.92分、[M+H]+ 469。
3−{1−[4−(4−アミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6,7−ジフルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A143」)
塩酸塩:明るいベージュ色の固体;UPLC/MS 0.85分、[M+H]+ 451。
塩酸塩:ベージュ色固体;UPLC/MS 0.81分、[M+H]+ 433。
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−(2−オキソ−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A145」)
塩酸塩:薄茶色固体;HPLC/MS1.20分(A)、[M+H]+ 423。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.72 (s, 2H), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 3H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 3.96 (bs, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (bs, 2H).
トリフルオロ酢酸塩:茶色固体;UPLC/MS 0.48分、[M+H]+ 491。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.80 (bs, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.26 (bs, 2H), 3.12 (bs, 2H).
6−フルオロ−7−メトキシ−3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A147」)
明るいベージュ色の固体;HPLC/MS 1.20分(A)、[M+H]+ 449。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (bs, 4H), 3.20 (b, 4H).
6−クロロ−7−フルオロ−3−{1−[4−(ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A148」)
塩酸塩:ベージュ色固体;UPLC/MS 0.49分、[M+H]+ 453。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.21 (bs, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.36 (bs, 4H), 3.19 (bs, 4H).
「A118」の合成
4−{4−[4−(7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンゾイル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(83.0mg、0.16mmol)をギ酸(0.9ml)に溶解した溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液、36.5μl、0.49mmol)を加え、反応混合物を、80℃で2時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3溶液で処理する。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥する。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、7−フルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2、3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A118」)をオフホワイト固体として得る;HPLC/MS 1.19分(A)、[M+H]+ 433。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 9.5, 6.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 3.86 - 3.32 (m, 4H), 2.35 (bs, 4H), 2.21 (s, 3H).
5−フルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A149」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.22分(A)、[M+H]+ 433;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.46 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 8.2, 6.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 3.75 - 3.30 (m, 4H), 2.35 (bs, 4H), 2.23 (s, 3H).
8−フルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A150」)
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.17分(A)、[M+H]+ 433;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 11.1, 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.30 (m, 4H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.31分(A)、[M+H]+ 449;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.30 (m, 4H), 2.36 (bs, 4H), 2.23 (s, 3H).
5,7−ジフルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A152」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.25分(A)、[M+H]+ 451;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (td, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.32 (m, 4H), 2.35 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H).
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.20分(A)、[M+H]+ 433;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 3.75 - 3.30 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
7−クロロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A154」)
白色固体;HPLC/MS 1.27分(A)、[M+H]+ 449;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.70 - 3.30 (m, 4H), 2.35 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H).
茶色固体;HPLC/MS 1.18分(A)、[M+H]+ 420;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (p, J = 5.9 Hz, 3H).
5,6−ジフルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A156」)
白色固体;HPLC/MS 1.21分(A)、[M+H]+ 451;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 3H), 7.23 (ddd, J = 9.3, 3.9, 1.6 Hz, 1H), 3.64 (bs, 4H), 2.36 (bs, 4H), 2.23 (s, 3H).
白色固体;UPLC/MS 0.49分、[M+H]+ 451;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.92 (bs, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 8.09 (dd, J = 10.9, 8.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.44 (bs, 2H), 3.7 (bs, 2H), 3.18 (bs, 4H), 2.81 (s, 3H).
ベージュ色粉末;UPLC/MS 0.50分、[M+H]+ 469;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51 - 8.15 (m, 2H), 8.14 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.33 (m, 2H), 2.98 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.38 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.15 (s, 3H).
6,7−ジフルオロ−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A159」)
茶色固体;HPLC/MS 1.25分(A)、[M+H]+ 467;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).
オフホワイト粉末;HPLC/MS 1.20分(A)、[M+H]+ 463;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (p, J = 6.7 Hz, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A161」)
明るいベージュ色の固体;HPLC/MS 1.24分(A)、[M+H]+ 432。
薄茶色粉末;HPLC/MS 1.23分(A)、[M+H]+ 481。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.89 (p, J = 6.7 Hz, 2H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A163」)
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.72分(A)、[M+H]+ 448。
ギ酸塩;茶色固体;UPLC/MS 0.77分、[M+H]+ 450。
6−フルオロ−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A165」)
ベージュ色固体;UPLC/MS 0.84分、[M+H]+ 463。
ギ酸塩:ベージュ色固体;HPLC/MS 1.35分(A)、[M+H]+ 466。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (s, 1H, formate), 8.07 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.73 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.03 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.92 (td, J = 11.7, 2.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.72 (m, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.25 (qd, J = 12.1, 3.8 Hz, 2H).
6,7−ジフルオロ−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A167」)
ギ酸塩:ベージュ色固体;UPLC/MS 0.86分、[M+H]+ 481。
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.22分(A)、[M+H]+ 429。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.64 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H).
6,7−ジフルオロ−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A169」)
ベージュ色固体;UPLC/MS 0.97分、[M+H]+ 465。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 11.0, 8.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 2H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.51 (dt, J = 15.5, 5.0 Hz, 4H), 2.27 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H).
ベージュ色固体;UPLC/MS 0.92分、[M+H]+ 483。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.34 (m, 4H), 2.34 (bs, 4H), 2.23 (s, 3H).
3−{1−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6,7−ジフルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A171」)
ベージュ色固体;UPLC/MS 0.86分、[M+H]+ 479。
ベージュ色固体;UPLC/MS 0.83分、[M+H]+ 461。
6,7−ジフルオロ−3−(1−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−インダゾール−5−イル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A173」)
トリフルオロ酢酸塩:茶色固体;UPLC/MS 0.48分、[M+H]+ 505。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 5.63 (bs, 2H), 4.5 - 4.1 (m, 2H), 3.6 - 2.9 (m, 6H), 2.86 (s, 3H).
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.22分(A)、[M+H]+ 437。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.5, 7.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A367」)
HPLC/MS 1.23分(A)、[M+H]+ 406;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.17 - 7.02 (m, 2H), 5.05 - 4.93 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.87 - 1.76 (m, 1H).
6−クロロ−3−{1−[4−((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A368」)
HPLC/MS 1.31分(A)、[M+H]+ 422;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.01 - 4.93 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.90 - 1.74 (m, 1H).
HPLC/MS 1.30分(A)、[M+H]+ 422;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H, formate-H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 2.90 - 2.65 (m, 3H), 2.47 - 2.26 (m, 5H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A370」)
HPLC/MS 1.22分(A)、[M+H]+ 406;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 (s, 1H, formate-H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 2.93 - 2.63 (m, 3H), 2.45 - 2.23 (m, 5H), 1.88 - 1.77 (m, 1H).
UPLC/MS 0.52分、[M+H]+ 418;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.90 - 3.74 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 3H), 1.41 (q, J = 12.3, 11.9 Hz, 2H).
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−((S)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A372」)
UPLC/MS 0.50分、[M+H]+ 424;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 10.25 (s, 1H, NH+), 9.13 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 5.28 (bs, 1H), 4.2 - 3.1 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.8 - 2.0 (m, 2H).
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A373」)
UPLC/MS 0.50分、[M+H]+ 424;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 10.25 (s, 1H, NH+), 9.13 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.12 (m, 2H), 5.28 (bs, 1H), 4.2 - 3.1 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.8 - 2.0 (m, 2H).
UPLC/MS 0.55分、[M+H]+ 434;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 3H), 1.49 - 1.30 (m, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A375」)
HPLC/MS 1.28分(A)、[M+H]+ 420;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48 (tt, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.31 - 2.14 (m, 5H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H).
6−クロロ−3−{1−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A376」)
HPLC/MS 1.36分(A)、[M+H]+ 436;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 2H), 4.48 (tt, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 5H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.71 - 1.64 (m, 2H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[4−(2−メトキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(「A175」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.12分(A)、[M+H]+ 478;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.62 (bs, 2H), 3.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.36 (bs, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.55 - 2.40 (m, 6H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A176」)
6−フルオロ−3−[1−(4−メトキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(211mg、0.63mmol、例1と同様にして製造した)をジクロロメタン(6ml)に懸濁させた懸濁液を、−78℃に冷却し、三臭化ホウ素(9.38mlのジクロロメタンに溶解した1M溶液、9.38mmol)を加える。混合物を放置して室温に到達させ、18時間撹拌する。反応混合物に、飽和水性NaHCO3溶液を加える。生成した不溶性固体を濾別し、ジクロロメタンおよび水で洗浄し、真空下で乾燥して、6−フルオロ−3−[1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オンを灰色固体として得る。UPLC/MS 0.68分、[M+H]+ 323。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.50 (bs, 4H), 2.33 (bs, 4H), 2.15 (s, 3H).
3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルボニトリル(「A177」)
反応バイアルに、7−ブロモ−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(250mg、0.52mmol)、N−メチル−ピロリドン(2.5ml)およびシアン化銅(I)(56.1mg、0.63mmol)を投入する。反応バイアルを窒素でフラッシュし、閉じ、170℃に加熱する。反応混合物を、この温度で8時間閉鎖反応バイアル中で撹拌する。反応混合物を放置して室温に到達させ、水で処理する。不溶性固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥する。残留物を分取HPLCによって精製して、3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−7−カルボニトリルをベージュ色固体として得る。HPLC/MS 1.42分(A)、[M+H]+ 427;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 3H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 3H), 3.74 - 3.34 (m, 6H).
6−フルオロ−3−(1−{1−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−インドール−5−イル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A178」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.23分(A)、[M+H]+ 486;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.29 (bs, 2H), 3.64 (bs, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.57 (bs, 2H), 2.45 (bs, 2H), 2.33 (s, 3H).
酢酸(R)−1−{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンゾイル}−ピロリジン−3−イルエステル(「A179」)
{1−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸(94.9mg、0.30mmol)および2−アミノ−5−フルオロベンズアルデヒド(41.7mg、0.3mmol)を無水酢酸(1ml)に懸濁させた懸濁液に、トリエチルアミン(166μl、1.2mmol)を加え、反応混合物を、80℃で30分間撹拌する。反応混合物を放置して室温に到達させ、真空下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタン/メタノールを溶離剤としてシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー分離して、酢酸(R)−1−{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンゾイル}−ピロリジン−3−イルエステルをオフホワイト固体として得る;HPLC/MS 1.49分(A)、[M+H]+ 462。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1 : 1 の回転異性体の混合物, ピークの選択: δ 12.27 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.73 (m, 3H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 2.06 (s, 回転異性体1), 1.99 (s, 回転異性体2).
を、同様に製造する:オフホワイト固体;HPLC/MS 1.49分(A)、[M+H]+ 462。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1 : 1 の回転異性体の混合物, ピークの選択: δ 12.27 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.73 (m, 3H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 2.06 (s, 回転異性体1), 1.99 (s, 回転異性体2).
6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A181」)
酢酸(R)−1−{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−エチル]−ベンゾイル}−ピロリジン−3−イルエステル(94.9mg、0.30mmol)および2−アミノ−5−フルオロベンズアルデヒド(21.9mg、0.05mmol)をメタノール(1ml)に溶解した溶液に、1M水酸化ナトリウム溶液(1ml)を加え、反応混合物を、室温で3時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で処理する。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オンをオフホワイト固体として得る;HPLC/MS 1.34分(A)、[M+H]+ 420。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1 : 1 の回転異性体の混合物, ピークの選択: δ 12.26 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 5.02 (d, J = 3 Hz, 回転異性体1), 4.96 (d, J = 3.1 Hz, 回転異性体2), 4.35 (bs, 回転異性体1), 4.27 (bs, 回転異性体2).
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A182」)
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.34分(A)、[M+H]+ 420;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1 : 1 の回転異性体の混合物, ピークの選択: δ 12.26 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 5.02 (d, J = 3 Hz, 回転異性体1), 4.96 (d, J = 3.1 Hz, 回転異性体2), 4.35 (bs, 回転異性体1), 4.27 (bs, 回転異性体2).
6−フルオロ−3−{1−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A183」)
オフホワイト固体;HPLC/MS 1.36分(A)、[M+H]+ 434;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.21 - 8.00 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.39 (m, 2H), 4.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.08 (bs, 1H), 3.83 (tq, J = 8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.59 (bs, 1H), 3.29 (bs, 2H), 1.84 (m, , 2H), 1.46 (m, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A184」)
ベージュ色固体;HPLC/MS 1.40分(A)、[M+H]+ 434。
4−メチル−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A185」)
{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−酢酸(94.9mg、0.30mmol)および1−(2−アミノ−フェニル)−エタノン(40.6mg、0.3mmol)を無水酢酸(1ml)に懸濁させた懸濁液に、トリエチルアミン(166μl、1.2mmol)を加え、反応混合物を、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を、放置して室温に到達させ、水を加える。固体を濾別し、少量のDMSOに部分的に溶解する。メタノールを加える。固体を濾別し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、4−メチル−3−{1−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オンを茶色粉末として得る;UPLC/MS 0.87分、[M+H]+ 416。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.20 - 8.03 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.35 (m, 8H), 2.65 (s, 3H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A186」)
硫酸銅(II)五水和物(449mg、1.80mmol)およびナトリウム(2R)−2−[(2R)−3,4−ジヒドロキシ−5−オキソ−2H−フラン−2−イル]−2−ヒドロキシ−エタノラート水和物(389mg、1.80mmol)をtert−ブタノール(20ml)および水(20ml)の混合物に懸濁させた懸濁液に、3−ブチン酸(1.51g、18.0mmol)および4−アジド−安息香酸メチルエステル(3.19g、18.0mmol)を加える。反応混合物を、80℃で3時間撹拌する。反応混合物を放置して室温に到達させ、水中に注ぐ。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、4−(4−カルボキシメチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−安息香酸メチルエステルをベージュ色固体として得る;UPLC/MS 0.55分、[M+H]+ 262。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), 回転異性体の混合物; 主な回転異性体: δ 12.31 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 - 7.95 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 2.10 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−4−[4−(6,7−ジフルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−2−イル]−ベンズアミド(「A187」)
HPLC/MS 1.27分(A)、[M+H]+ 467;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.30 (qd, J = 7.0, 3.8 Hz, 4H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
4−[4−(7−クロロ−6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−N−(2−ジエチルアミノ−エチル)−ベンズアミド(「A188」)
HPLC/MS 1.36分(A)、[M+H]+ 483;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.28 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 (qd, J = 6.9, 3.5 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
UPLC/MS 0.48分、[M+H]+ 534;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.24 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 4,0 - 3,6 (m, 4H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.52 (dt, J = 10.0, 3.3 Hz, 2H), 3.5 - 3.35 (m, 4H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
UPLC/MS 0.70分、[M+H]+ 448;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 4,1 - 3,8 (m, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3,4 - 3,1 (m, 2H), 1.87 (bs, 2H), 1.48 (bs, 2H).
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−(4−メトキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A191」)
UPLC/MS 0.73分、[M+H]+ 466;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 - 7.99 (m, 3H), 7.76 - 7.58 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4,1 - 3,8 (m, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3,4 - 3,1 (m, 2H), 1.87 (bs, 2H), 1.48 (bs, 2H).
HPLC/MS 1.56分(A)、[M+H]+ 466;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.0 - 3-6 (m, 1H), 3.5 - 3.0 (m, 7H), 2.0 - 1.35 (m, 4H).
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−((S)−3−メトキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A193」)
HPLC/MS 1.56分(A)、[M+H]+ 466;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.0 - 3.6 (m, 1H), 3.5 - 3.0 (m, 7H), 2.0 - 1.35 (m, 4H).
HPLC/MS 1.52分(A)、[M+H]+ 448。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 4.0 - 3.6 (m, 1H), 3.5 - 3.0 (m, 7H), 2.01 - 1.34 (m, 4H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−3−メトキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A195」)
HPLC/MS 1.52分(A)、[M+H]+ 448;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 4.0 - 3.6 (m, 1H), 3.5 - 3.0 (m, 7H), 2.01 - 1.34 (m, 4H).
HPLC/MS 1.23分(A)、[M+H]+ 449;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.55 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 6H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A197」)
MS [M+H]+ 434;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 4.88 - 4.68 (m, 1H), 4.18 (br. s, 0,7H), 3.91 (br. s, 0,3H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.37 (br. s, 0,7H), 3.11 (br. s, 0,3H), 2.04 - 1.84 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 1H).
MS [M+H]+ 448:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 1H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−3−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A199」)
HPLC/MS 1.51分(A)、[M+H]+ 448;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.17 (m, 6H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
HPLC/MS 1.55分(A)、[M+H]+ 466;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 - 8-04 (m, 3H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.46 (m, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 5H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
HPLC/MS 1.55分(A)、[M+H]+ 466;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 - 8-04 (m, 3H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.42 - 3.46 (m, 1H), 3.36 - 3.19 (m, 5H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−3−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A202」)
HPLC/MS 1.51分(A)、[M+H]+ 448。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.17 (m, 6H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
MS [M+H]+ 519;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.27 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 4.16 (s, 0,4H), 4.07 (s, 0,6H), 3.64 (td, J = 13.1, 12.2, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 23.1, 6.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 3H), 2.57 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(2−オキサ−7−アザ−スピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A204」)
MS [M+H]+ 460;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 3.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.47 (m, 6H), 3.43 (s, 1H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.82 (t, J = 7.1 Hz, 1H).
MS [M+H]+ 446;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 6.1 Hz, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 4.65 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 3H), 3.74 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 3.51 (dt, J = 20.1, 7.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H).
MS [M+H]+ 434;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.6, 3.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 4.72 (t, J = 5.3 Hz, 0,4H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 0,6H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.37 (m, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 1H).
3−{1−[4−(3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A207」)
MS [M+H]+ 447;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.29 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 3.81 - 3.72 (m, 0,5H), 3.71 - 3.63 (m, 0,5H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.41 - 3.17 (m, 1H), 2.81 - 2.75 (m, 0,5H), 2.74 - 2.64 (m, 0,5H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H).
MS [M+H]+ 503。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.29 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 3.84 - 3.39 (m, 5H), 3.32 (s, 1H), 2.94 - 2.68 (m, 2H), 2.22 - 1.94 (m, 3H), 1.84 - 1.58 (m, 3H), 1.51 - 1.29 (m, 2H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A209」)
UPLC/MS 0.48分、[M+H]+ 533;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 4.20 - 4.50 (m, 1H), 3.74 - 3.37 (m, 12H), 2.46 - 2.32 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 2H).
UPLC/MS 0.69分、[M+H]+ 492;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 3.73 - 3.14 (m, 13H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H).
HPLC/MS 1.47分(A)、[M+H]+ 422;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.45 (bs, 2H), 3.36 - 3.16 (m, 3H), 3.00 (s, 3H).
4−[4−(6,7−ジフルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−N−(2−メトキシ−エチル)−N−メチル−ベンズアミド(「A212」)
HPLC/MS 1.51分(A)、[M+H]+ 440;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 3H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.45 (bs, 2H), 3.36 - 3.16 (m, 3H), 3.00 (s, 3H).
MS [M+H]+ 450;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 4.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 - 3.35 (m, 8H), 3.30 - 2.94 (m, 1H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A214」)
MS [M+H]+ 448;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 4.79 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 1H), 3.14 - 2.71 (m, 1H), 1.90 - 1.49 (m, 6H), 1.50 - 1.30 (m, 1H).
MS [M+H]+ 448;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 4.29 (br. s, 1H), 3.61 (br. s, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.04 (br. s, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 1H).
MS [M+H]+ 450;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 4.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 - 3.35 (m, 8H), 3.30 - 2.94 (m, 1H).
3−{1−[4−((2S,5S)−2,5−ビス−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A217」)
UPLC/MS 0.75分、[M+H]+ 492;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 - 7.36 (m, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 5H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.96 m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H).
UPLC/MS 0.74分、[M+H]+ 492;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.27 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 - 7.36 (m, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 5H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.96 m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H).
3−{1−[4−((2S,5S)−2,5−ビス−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6,7−ジフルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A219」)
UPLC/MS 0.75分、[M+H]+ 510;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22 - 7.99 (m, 3H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 5H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.96 m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H).
UPLC/MS 0.76分、[M+H]+ 510;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22 - 7.99 (m, 3H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.5, 7.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05 - 2.88 (m, 5H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.96 m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H).
6,7−ジフルオロ−3−(1−{4−[3−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A221」)
UPLC/MS 0.49分、[M+H]+ 551;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.23 - 3.93 (m, 1H), 3.73 - 3.36 (m, 10H), 2.47 - 2.30 (m, 6H), 2.06 - 1.94 (m, 2H).
6,7−ジフルオロ−3−(1−{4−[(R)−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A223」)
HPLC/MS 1.54分(A)、[M+H]+ 510;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 3H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.37 (m, 9H), 3.36 - 3.18 (m, 5H), 2.56 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 1H).
UPLC/MS 0.49分、[M+H]+ 517;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.32 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 2H), 7.84 - 7.72 (m, 3H), 7.48 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 1H), 3.83 - 3.31 (m, 10H), 3.21 - 2.98 (m, 3H), 2.21 - 1.76 (m, 5H).
6,7−ジフルオロ−3−(1−{4−[3−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A225」)
UPLC/MS 0.50分、[M+H]+ 535;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 8.02 (dd, J = 10.9, 8.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (m, 1H), 3.83 - 3.31 (m, 10H), 3.21 - 2.98 (m, 3H), 2.21 - 1.76 (m, 5H).
UPLC/MS 0.59分、[M+H]+ 447。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.53 - 7.34 (m, 3H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 3.77 - 3.45 (m, 4H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 2H).
MS [M+H]+ 450;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 4.83 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 6.2, 5.2 Hz, 1H), 4.23 (br. s, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 3.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナン−6−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A228」)
MS [M+H]+ 460;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 4.49 - 3.98 (m, 4H), 3.88 (br. s, 1H), 3.60 (br. s, 2H), 3.33 (br. s, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 2H).
MS [M+H]+ 460;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.55 (br. s, 2H), 3.32 (br. s, 2H), 1.83 (br. s, 4H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A230」)
MS [M+H]+ 475;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.32 - 9.23 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.30 (m, 2H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.66 (br. s, 2H), 3.47 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.42 (br. s, 2H), 2.32 (br. s, 4H).
MS [M+H]+ 462;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.33 (m, 2H), 4.60 - 4.12 (m, 4H), 4.03 - 3.32 (m, 6H).
MS [M+H]+ 406;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 2H), 5.04 (ddt, J = 14.0, 7.5, 6.5 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 7.5, 6.4 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
6,7−ジフルオロ−3−(1−{4−[(S)−3−(2−メトキシ−エトキシメチル)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A233」)
HPLC/MS 1.54分(A)、[M+H]+ 510;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 - 8.04 (m, 3H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.37 (m, 8H), 3.36 - 3.18 (m, 5H), 2.56 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 1H).
MS [M+H]+ 446;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 - 7.30 (m, 2H), 5.47 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.71 (p, J = 6.6 Hz, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A235」)
MS [M+H]+ 432;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (s, 2H).
HPLC/MS 1.49分(A)、[M+H]+ 492;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H). 3.73 - 3.37 (m, 8H), 3.36 - 3.18 (m, 5H), 2.56 - 2.41 (m, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 1H).
UPLC/MS 0.65分、[M+H]+ 464;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 4.03 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.70- 3.61 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−N,N−ビス−(2−メトキシ−エチル)−ベンズアミド(「A238」)
UPLC/MS 0.70分、[M+H]+ 466;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 3.75 - 3.11 (m, 14H).
UPLC/MS 0.50分、[M+H]+ 507;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (s, 1H, formate-H), 8.12 - 8.07 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 10.9, 8.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.47 (m, 4H), 3.38 - 3.04 (m, 6H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.07 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.28 - 1.11 (m, 6H).
N−(3−アセチル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−6−イル)−4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンズアミド(「A240」)
MS [M+H]+ 473;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 3.66 (qd, J = 10.2, 4.1 Hz, 2H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.60 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
MS [M+H]+ 464;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 4.81 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 2H).
UPLC/MS 0.60分、[M+H]+ 447;
回転異性体の混合物、主要な回転異性体のいくつかのシグナル:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 6.97 (bs, 1H), 4.40 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 3H).
(S)−1−{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−ベンゾイル}−ピロリジン−3−カルボン酸アミド(「A243」)
UPLC/MS 0.60分、[M+H]+ 447;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.53 - 7.34 (m, 3H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 3.77 - 3.45 (m, 4H), 3.05 - 2.91 (m, 1H), 2.20 - 1.93 (m, 2H).
MS [M+H]+ 464;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 4.83 (s, 0,7H), 4.70 (s, 0,3H), 4.22 (br. s, 0,7H), 4.04 (br. s, 0,3H), 3.91 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(2−オキサ−5−アザ−スピロ[3.5]ノナン−5−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A245」)
MS [M+H]+ 460;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 - 7.35 (m, 2H), 4.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 (p, J = 6.0 Hz, 2H), 1.26 (p, J = 5.7 Hz, 2H).
MS [M+H]+ 450;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.48 (dt, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 1H).
MS [M+H]+ 480。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 (br. s, 0,7H), 4.68 (br. s, 0,3H), 4.22 (br. s, 0,7H), 4.05 (br. s, 0,3H), 3.90 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 1.94 (m, 1H).
6−クロロ−3−{1−[4−((2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A248」)
MS [M+H]+ 480。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.91 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H).
MS [M+H]+ 519;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 4.50 (d, J = 4.0 Hz, 0.5H), 3.83 - 3.37 (m, 4H), 3.37 - 3.18 (m, 1H), 2.94 - 2.51 (m, 3H), 2.21 - 1.94 (m, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 3H), 1.47 - 1.27 (m, 2H).
6−クロロ−3−{1−[4−(4−オキセタン−3−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A250」)
MS [M+H]+ 491;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.66 (br. s, 2H), 3.54 - 3.33 (m, 3H), 2.32 (br. s, 4H).
HPLC/MS 1.46分(A)、[M+H]+ 478;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物: δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 0.5 H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 0.5 H), 4.13 - 4.08 (m, 0.5H), 3.71 - 3.37 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 11.5H), 2.06 - 1.95 (m, 2H).
HPLC/MS 1.46分(A)、[M+H]+ 478;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物: δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 0.5 H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 4.21 - 4.17 (m, 0.5 H), 4.13 - 4.08 (m, 0.5H), 3.71 - 3.37 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 11.5H), 2.06 - 1.95 (m, 2H).
6−クロロ−3−{1−[4−((S)−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A253」)
MS [M+H]+ 464;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29 (br.s, 0.7H), 4.07 (br. s, 0.3H), 3.73 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.16 - 2.92 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 1H).
MS [M+H]+ 463;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 0.5H), 3.70 - 3.61 (m, 0.5H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 3.38 - 3.20 (m, 1H), 2.82 - 2.61 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 1H).
6−クロロ−3−{1−[4−(2−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A255」)
MS [M+H]+ 464;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 - 7.99 (m, 3H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.52 (m, 0.3H), 4.52 - 4.15 (m, 0.7H), 3.95 - 3.36 (m, 3H), 3.19 - 2.77 (m, 1H), 1.96 - 1.29 (m, 6H).
MS [M+H]+ 476;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.35 (br. s, 4H), 3.55 (br. s, 2H), 3.27 (br. s, 2H), 1.83 (br. s, 4H).
MS [M+H]+ 462;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.09 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 3H), 3.73 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.50 (dt, J = 14.7, 6.9 Hz, 2H), 2.18 (dt, J = 12.8, 7.0 Hz, 2H).
6−クロロ−3−{1−[4−(2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタン−6−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A258」)
MS [M+H]+ 448;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.25 (s, 2H).
HPLC/MS 1.56分(A)、[M+H]+ 494;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物: δ 12.33 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 0.5H), 4.13 - 4.07 (m, 0.5H), 3.74 - 3.35 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.12 - 1.88 (m, 2H).
6−クロロ−3−(1−{4−[(R)−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A260」)
HPLC/MS 1.56分(A)、[M+H]+ 494;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物: δ 12.33 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.15 (m, 0.5H), 4.13 - 4.07 (m, 0.5H), 3.74 - 3.35 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.12 - 1.88 (m, 2H).
HPLC/MS 1.46分(A)、[M+H]+ 477;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.12 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 0.5H), 4.13 - 4.06 (m, 0.5H), 3.75 - 3.35 (m, 7H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.05 - 1.93 (m, 2H).
UPLC/MS 0.62分、[M+H]+ 447;
回転異性体の混合物、主要な回転異性体のいくつかのシグナル:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 6.97 (bs, 1H), 4.40 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 3H).
3−{1−[4−((3R,4R)−3,4−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A263」)
HPLC/MS 1.49分(A)、[M+H]+ 464;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
HPLC/MS 1.49分(A)、[M+H]+ 464;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A265」)
MS [M+H]+ 422;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 52.9, 40.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.52 (m, 4H), 2.30 - 2.02 (m, 2H).
MS [M+H]+ 438;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.23 (m, 1H), 3.94 - 3.52 (m, 4H), 2.30 - 2.00 (m, 2H).
3−{1−[4−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A267」)
MS [M+H]+ 440;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 3H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 3.96 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.76 (br. s, 2H), 2.48 (br. s, 2H).
MS [M+H]+ 440;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.76 (br. s, 2H), 2.48 (br.s, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A269」)
MS [M+H]+ 421;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 - 7.74 (m, 3H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 5.52 - 5.20 (m, 1H), 3.91 - 3.58 (m, 4H), 2.29 - 2.02 (m, 2H).
MS [M+H]+ 438;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.23 (m, 1H), 3.94 - 3.52 (m, 4H), 2.30 - 2.00 (m, 2H).
6−クロロ−3−{1−[4−((3R,4R)−3,4−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A271」)
HPLC/MS 1.60分(A)、[M+H]+ 480;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (bs, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.69 (td, J = 14.3, 13.2, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
HPLC/MS 1.59分(A)、[M+H]+ 480;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (bs, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.69 (td, J = 14.3, 13.2, 4.5 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
UPLC/MS 0.72分、[M+H]+ 404;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.18 - 8.03 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 4H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−4−ヒドロキシ−イソオキサゾリジン−2−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A274」)
MS [M+H]+ 422;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 5.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 6.1, 4.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz, 1H).
MS [M+H]+ 438;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−4−ヒドロキシ−イソオキサゾリジン−2−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A276」)
MS [M+H]+ 422;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 5.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.71 (dt, J = 6.1, 4.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 1.6 Hz, 1H).
MS [M+H]+ 438;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H).
HPLC/MS 1.28分(A)、[M+H]+ 487;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.30 (m, 2H), 4.34 - 3.88 (m, 1H), 3.61 - 3.28 (m, 3H), 2.78 - 2.02 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.76- 1.32 (m, 4H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−2−ピロリジン−1−イルメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A279」)
HPLC/MS 1.29分(A)、[M+H]+ 487;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.30 (m, 2H), 4.34 - 3.88 (m, 1H), 3.61 - 3.28 (m, 3H), 2.78 - 2.02 (m, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.76- 1.32 (m, 4H).
UPLC/MS 0.70分、[M+H]+ 390;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22 - 8.00 (m, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.18 (m, 2H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A281」)
UPLC/MS 0.49分、[M+H]+ 530;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.70 (m, 2H), 4.60 - 4.19 (m, 3H), 3.78 - 2.85 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 2H).
HPLC/MS 1.41分(A)、[M+H]+ 482;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 4.15 - 3.55 (m, 5H), 3.13 - 2.99 (m, 3H), 2.43 - 2.20 (m, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A283」)
HPLC/MS 1.40分(A)、[M+H]+ 482;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 4.15 - 3.55 (m, 5H), 3.13 - 2.99 (m, 3H), 2.43 - 2.20 (m, 2H).
UPLC/MS 0.65分、[M+H]+ 496;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) 1 : 1 の回転異性体の混合物, 選択したピーク δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 0.5 H), 9.30 (s, 0.5 H), 8.86 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.47 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 1.5H), 2.98 (s, 1.5H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A285」)
MS [M+H]+ 484;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.32 (s, 1H), 9.31 (s, 0,70H), 9.26 (s, 0,30H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1,4H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 0,60H), 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 5.26 - 5.14 (m, 0,70H), 4.99 - 4.87 (m, 0,30H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1,40H), 3.46 - 3.38 (m, 0,6H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.75 (m, 3H).
MS [M+H]+ 481;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 回転異性体の混合物, メジャーのシグナル δ 12.32 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (d, J = 91.1 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.54 - 7.31 (m, 3H), 5.18 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.03 - 1.74 (m, 3H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A287」)
MS [M+H]+ 516;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.33 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.35 - 3.30 (m, 12H), 2.93 (s, 3H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.03 - 1.73 (m, 3H).
UPLC/MS 0.76分、[M+H]+ 418;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 回転異性体の混合物, メジャーな回転異性体のシグナル: δ 12.31 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26 - 7.95 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 2.10 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
UPLC/MS 0.47分、[M+H]+ 459;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1 : 1 の回転異性体の混合物 δ 12.33 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H, NH+), 9.32 (s, 0.5H), 9.31 (s, 0.5H), 8.86 (s, 1H), 8.20 - 8.04 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.48 (ddd, J = 9.2, 6.1, 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 4.26 - 3.94 (m, 4H), 3.79 - 3. 69 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.87 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.24 - 2.13 (m, 2H).
6−クロロ−3−{1−[4−(2−メチル−2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクタン−6−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A290」)
UPLC/MS 0.50分、[M+H]+ 475;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1 : 1 の回転異性体の混合物 δ 12.38 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H, NH+), 9.32 (s, 0.5H), 9.31 (s, 0.5H), 8.86 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 2H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (dt, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 - 3.94 (m, 4H), 3.79 - 3. 69 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.75 (s, 1.5H), 2.24 - 2.13 (m, 2H).
HPLC/MS 1.23分(A)、[M+H]+ 459;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 回転異性体の混合物, メジャーな回転異性体のシグナル: δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.18 - 8.02 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.47 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.56 (ddd, J = 8.1, 5.8, 2.2 Hz, 1H), 3.62 (td, J = 10.3, 6.6 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 10.5, 8.0, 2.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.74 (ddd, J = 12.1, 6.0, 2.8 Hz, 1H).
6−クロロ−3−{1−[4−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A292」)
HPLC/MS 1.69分(A)、[M+H]+ 434;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 回転異性体の混合物,メジャーな回転異性体のシグナル: δ 12.37 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (h, J = 5.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.10 (dq, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.85 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.57 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
HPLC/MS 1.68分(A)、[M+H]+ 432;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.37 (m, 2H), 3.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 4H), 1.53 (s, 6H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−1H−キノリン−2−オン(「A294」)
UPLC/MS 0.47分、[M+H]+ 530;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1 : 1 の回転異性体の混合物, シグナルの選択 δ 12.31 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.85 - 7.67 (m, 3H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 2.20 (s, 1.5H), 2.15 (s, 1.5H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−2−メチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A295」)
メチル4−(1H−ピラゾール)−1−イル)−ベンゼンカルボキシラート(9.58g、47.4mmol)を酢酸(100ml)に溶解した溶液に、N−ブロモスクシンイミド(9.00g、50.6mmol)を加える。反応混合物を100℃に加熱し、この温度で2時間撹拌する。反応混合物を放置して室温に到達させる。固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、メチル4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゾアートを白色結晶性固体として得る。UPLC/MS 0.82分、[M+H]+ 281/283。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6), 回転異性体の混合物; 主な回転異性体: δ 12.15 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 2.09 (dq, J = 12.6, 6.2, 5.7 Hz, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
6−フルオロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A296」)
UPLC/MS 0.47分、[M+H]+ 432;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 3.5 (bs, 4H), 2.36 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A297」)
UPLC/MS 0.69分、[M+H]+ 433;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (dt, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 0.5H), 3.99 - 3.93 (m, 0.5H), 3.71 - 3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 2.13 - 1.87 (m, 2H).
UPLC/MS 0.69分、[M+H]+ 433;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.49 (dt, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 0.5H), 3.99 - 3.93 (m, 0.5H), 3.71 - 3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 2.13 - 1.87 (m, 2H).
6−フルオロ−3−(1−{4−[(S)−3−(2−メトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−カルボニル]−フェニル}−1H−ピラゾール−4−イル) −1H−キノリン−2−オン(「A299」)
UPLC/MS 0.69分、[M+H]+ 477;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 0.5H), 4.13 - 4.06 (m, 0.5H), 3.73 - 3.36 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.06 - 1.90 (m, 2H).
HPLC/MS 1.50分(A)、[M+H]+ 463;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((2S,4R)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A301」)
MS [M+H]+ 463;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.23 (br. s, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 3.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H) 2.17 - 1.99 (m, 2H).
MS [M+H]+ 463;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 4.81 (br. s, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.76 - 3.48 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.02 (s, 1H).
3−{1−[4−((3S,4S)−3,4−ジメトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A303」)
HPLC/MS 1.50分(A)、[M+H]+ 463;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 3.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
HPLC/MS 1.24分(A)、[M+H]+ 450;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 - 7.91 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 3.70 - 3.31 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
6−クロロ−3−{1−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A305」)
UPLC/MS 0.50分、[M+H]+ 448;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.8 - 3.3 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
3−{1−[4−((S)−3−アミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A306」)
MS [M+H]+ 419;HCl塩;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (br. s, 2H), 8.18 (br. s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 3.97 - 3.65 (m, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 2H), 2.25 (br. s, 1H), 2.06 (br. s, 1H).
6,7−ジフルオロ−3−{1−[4−((シス)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A307」)
UPLC/MS 0.47分、[M+H]+ 463;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3,85 - 3,05 (m, 10H).
HPLC/MS 1.25分(A)、[M+H]+ 445;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 - 3.04 (m, 10H).
3−{1−[4−((R)−3−アミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6,7−ジフルオロ−1H−キノリン−2−オン塩酸塩(「A309」)
UPLC/MS 0.47分、[M+H]+ 451;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34 - 8.01 (m, 6H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 4.47 - 3.01 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.86 - 1.49 (m, 4H).
UPLC/MS 0.47分、[M+H]+ 451。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34 - 8.01 (m, 6H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 4.47 - 3.01 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.86 - 1.49 (m, 4H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン塩酸塩(「A311」)
MS [M+H]+ 433;HCl塩;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27 - 8.91 (m, 2H, NH2 +), 8.86 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 2.65 (s, 1.8H), 2.56 (s, 1.2H), 2.27 (br. s, 1H), 2.17 (br. s, 1H).
MS [M+H]+ 433;HCl塩;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27 - 8.91 (m, 2H, NH2 +), 8.86 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 3H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 3H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 2.65 (s, 1.8H), 2.56 (s, 1.2H), 2.27 (br. s, 1H), 2.17 (br. s, 1H).
MS [M+H]+ 419;HCl塩;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (br. s, 2H), 8.18 (br. s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 - 7.70 (m, 3H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 3.97 - 3.65 (m, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 2H), 2.25 (br. s, 1H), 2.06 (br. s, 1H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン塩酸塩(「A314」)
MS [M+H]+ 449;二塩酸塩;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.42 (br. s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.10 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.22 - 2.95 (m, 2H).
MS [M+H]+ 449;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.30 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.91 (br. s, 1H), 4.49 - 4.04 (m, 1H), 3.93 - 3.45 (m, 3H), 3.13 - 2.54 (m, 4H), 2.20 - 1.95 (m, 1H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((R)−2−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A316」)
MS [M+H]+ 449;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 2つの回転異性体の混合物 δ 12.30 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.91 (br. s, 1H), 4.49 - 4.04 (m, 1H), 3.93 - 3.45 (m, 3H), 3.13 - 2.54 (m, 4H), 2.20 - 1.95 (m, 1H).
MS [M+H]+ 431;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 3.89 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.00 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 2H).
HPLC/MS 1.35分(A)、[M+H]+ 477;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55 (qd, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.16 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.86 (dq, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H).
3−{1−[4−((S)−2−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A319」)
UPLC/MS 0.50分、[M+H]+ 461;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.19 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.58 (m, 2H).
UPLC/MS 0.52分、[M+H]+ 479;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.17 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.57 (m, 2H).
3−{1−[4−((R)−2−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A321」)
UPLC/MS 0.50分、[M+H]+ 461;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.26 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 4.57 (qd, J = 7.5, 3.7 Hz, 1H), 3.58 (dt, J = 10.5, 7.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 13.4, 3.8 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 2H).
UPLC/MS 0.53分、[M+H]+ 477;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.55 (qd, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 3.56 (dt, J = 10.3, 7.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.16 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.86 (dq, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H).
3−{1−[4−((S)−2−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6,7−ジフルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A323」)
UPLC/MS 0.51分、[M+H]+ 479;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.11 (bs, 1H, NH+), 8.86 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 11.0, 8.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.28 - 2.16 (m, 1H), 3.08 - 2.80 (m, 6H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.68 (m, 2H).
UPLC/MS 0.51分、[M+H]+ 460;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H, NH+), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 2H), 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.14 (m, 3H), 3.01 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H).
3−{1−[4−((R)−2−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A325」)
UPLC/MS 0.51分、[M+H]+ 460;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H, NH+), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 2H), 7.84 - 7.66 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 2H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.55 - 3.14 (m, 3H), 3.01 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H).
3−{1−[4−((S)−3−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A326」)
UPLC/MS 0.46分、[M+H]+ 461;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.07 (m, 6H), 2.87 - 2.57 (m, 7H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H).
6−フルオロ−3−{1−[4−((シス)−5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A327」)
HPLC/MS 1.26分(A)、[M+H]+ 459;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.67 (bs, 1H), 3.48 (bs, 1H), 3.31 (bs, 1H), 2.82 (bs, 2H), 2.52 - 2.34 (m, 4H), 2.25 (s, 3H).
3−{1−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6,7−ジフルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A328」)
HPLC/MS 1.23分(A)、[M+H]+ 479;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.5 - 4-2 (m, 1H), 3.77 - 2.74 (m, 4H), 2.32 - 2.02 (m, 7H), 1.85 - 1.62 (m, 1H), 1.73 (d, J = 36.7 Hz, 1H), 1.54 - 1.34 (m, 2H).
HPLC/MS 1.25分(A)、[M+H]+ 479;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 11.4, 7.1 Hz, 1H), 4.5 - 4-2 (m, 1H), 3.77 - 2.74 (m, 4H), 2.32 - 2.02 (m, 7H), 1.85 - 1.62 (m, 1H), 1.73 (d, J = 36.7 Hz, 1H), 1.54 - 1.34 (m, 2H).
3−{1−[4−(6−ジメチルアミノ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A330」)
MS [M+H]+ 459;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 3.90 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 12.2, 4.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.70 - 1.57 (m, 2H), 1.35 (t, J = 2.1 Hz, 1H).
HPLC/MS 1.21分(A)、[M+H]+ 461;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 4.71 - 0.89 (m, 15H).
3−{1−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A332」)
HPLC/MS 1.19分(A)、[M+H]+ 461;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 4.71 - 0.89 (m, 15H).
UPLC/MS 0.46分、[M+H]+ 461;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 - 6.99 (m, 2H), 4.71 - 0.89 (m, 15H).
3−{1−[4−((R)−3−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A334」)
UPLC/MS 0.46分、[M+H]+ 461;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.07 (m, 6H), 2.87 - 2.57 (m, 7H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H).
UPLC/MS 0.48分、[M+H]+ 479;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, TFA-d1) δ 9.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.07 (m, 6H), 2.87 - 2.57 (m, 7H), 2.16 - 2.01 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H).
3−{1−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−7−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A336」)
UPLC/MS 0.48分、[M+H]+ 461;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.00 (dd, J = 9.6, 6.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 - 6.99 (m, 2H), 4.71 - 0.89 (m, 15H).
HPLC/MS 1.25分(A)、[M+H]+ 489;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.33 (m, 2H), 4.60 - 4.35 (m, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.34 (m, 6H), 2.03 - 1.38 (m, 4H), 0.94 (d, J = 69.7 Hz, 6H).
3−{1−[4−((R)−3−ジエチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A338」)
HPLC/MS 1.24分(A)、[M+H]+ 489;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.58 (m, 2H), 7.55 - 7.33 (m, 2H), 4.60 - 4.35 (m, 1H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 3.08 - 2.90 (m, 1H), 2.78 - 2.34 (m, 6H), 2.03 - 1.38 (m, 4H), 0.94 (d, J = 69.7 Hz, 6H).
HPLC/MS 1.27分(A)、[M+H]+ 483;
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6) 1 : 1 の回転異性体の混合物, δ 12.31 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.47 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 4.21 - 3.78 (m, 3H), 3.68 (t, J = 10.1 Hz, 0.5H), 3.47 (t, J = 10.9 Hz, 0.5H), 3.23 (dq, J = 17.7, 9.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
3−{1−[4−((S)−3−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−6−フルオロ−1H−キノリン−2−オン(「A340」)
UPLC/MS 0.48分、[M+H]+ 460;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1 : 1 の回転異性体の混合物, シグナルの選択 δ 12.16 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.78 - 7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
HPLC/MS 1.23分(A)、[M+H]+ 465;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1 : 1 の回転異性体の混合物 δ 12.32 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.24 - 7.95 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.47 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.04 - 3.49 (m, 4H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
6−フルオロ−3−[1−(4−メチルアミノ−フェニル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−1H−キノリン−2−オン(「A342」)および(R)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(「A343」)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.07 (br. s, 1H), 2.50 (p, J = 1.9 Hz, 3H).
「A343」:MS [M+H]+ 434;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 4.29 (br. s, 1H), 3.81 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (br. s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.01 (br. s, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.73 (br. s, 1H).
(S)−テトラヒドロ−フラン−2−カルボン酸{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(「A344」)
MS [M+H]+ 434;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 4.29 (br. s, 1H), 3.81 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.69 (br. s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.01 (br. s, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.73 (br. s, 1H).
テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(「A345」)
MS [M+H]+ 448;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (br. s, 2H), 1.65 (qd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H).
MS [M+H]+ 422;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 3.88 (br. s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.16 (br. s, 3H).
(2S,4S)−4−メトキシ−ピロリジン−2−カルボン酸{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3 ]トリアゾール−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(「A347」)
MS [M+H]+ 463;塩酸塩
1H NMR (700 MHz, DMSO-d6 + CF3COOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 10.3, 6.9 Hz, 1H), 3.94 (br. s, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 16.0, 10.5, 6.1 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H).
MS [M+H]+ 422;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 3.88 (br. s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.16 (br. s, 3H).
1−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸{4−[4−(6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−イル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−フェニル}−メチル−アミド(「A349」)
MS [M+H]+ 461;塩酸塩
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (br. s, 1H), 1.99 - 1.74 (m, 4H).
6−フルオロ−3−{1−[5−((S)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−3−イル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A350」)
UPLC/MS 0.70分、[M+H]+ 440;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1 : 1 の回転異性体の混合物 δ 12.30 (s, 1H), 9.35 (s, 0.5H), 9.34 (s, 0.5H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H), 7.82 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 4.20 - 3.87 (m, 3H), 3.75 - 3.47 (m, 2H), 3.29 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 2.25 - 1.90 (m, 2H).
6−フルオロ−3−{1−[5−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−チオフェン−3−イル]−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル}−1H−キノリン−2−オン(「A351」)
UPLC/MS 0.71分、[M+H]+ 440;
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 1 : 1 の回転異性体の混合物 δ 12.30 (s, 1H), 9.35 (s, 0.5H), 9.34 (s, 0.5H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H), 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 0.5H), 7.82 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 4.20 - 3.87 (m, 3H), 3.75 - 3.47 (m, 2H), 3.29 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 2.25 - 1.90 (m, 2H).
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
20gの式Iで表される活性成分の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性成分を含む。
940mlの2回蒸留水中の1gの式Iで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性成分を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性成分を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性成分を60lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (13)
- 式I
X1、X2、X3、X4は、各々、互いに独立してCHまたはNを示し、ここで前記CHのHは式Iに従ってR 1 またはR 2 によって置換されていてもよく、
Yは、NまたはCHを示し、
Qは、HまたはCH3を示し、
R1は、H、F、Cl、Br、CN、CH3、CF3またはOCH3を示し、
R2は、H、FまたはClを示し、
R3は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、チオフェニル、ジヒドロイソインドリルまたはベンズイミダゾリルを示し、その各々は、非置換であるか、またはHal、CN、NO2、A、(CR4)nOR4、(CR4)nN(R4)2、(CR4)nS(O)mR4、(CR4)nCON(R4)2、(CR4)nCOHet、(CR4)nSO2N(R4)2、(CR4)nSO2Het、(CR4)nN(R4)2、(CR4)nHet、O(CR4)nCOHet、(CR4)nO(CR4)nHet、(CR4)nN(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2、(CR4)nN(R4)COA、(CR4)nN(R4)COHet’、(CR4)nOCycおよび/もしくは(CR4)nCOOR4によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
R4は、HまたはA’を示し、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで2個の隣接する炭素原子は、二重結合を形成してもよく、ならびに/または1つもしくは2つの隣接していないCHおよび/もしくはCH2基は、N、Oおよび/もしくはS原子によって置換されていてもよく、かつここで1〜7個のH原子は、R5によって置き換えられていてもよく、
あるいは3〜7個のC原子を有する環状アルキルであり、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH2基は、O原子によって置き換えられていてもよく、
Cycは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OR4、N(R4)2、Het’、(CR4)nO(CR4)nHet’、CON(R4)2および/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
R5は、F、ClまたはOHを示し、
Hetは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、[1,4]−ジアゼパニル、オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロリル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナニル、2,5−ジオキサ−8−アザ−スピロ[3.5]ノナニル、オキセタニル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3,4]オクタニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタニル、3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナニル、イソオキサゾリジニル、アゼチジニル、2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクタニル、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロリル、テトラヒドロフラニルまたはイソチアゾリジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OR4、OCOA、COA、(CR4)nN(R4)2、(CR4)nHet’、(CR4)nO(CR4)nHet’、CON(R4)2、COHet’、(CR4)nS(O)mR4および/もしくは=Oによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Het’は、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピラゾリルまたはピペラジニルを示し、その各々は、非置換であるか、またはA、Hal、OR4、N(R4)2および/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Halは、F、Cl、BrまたはIを示し、
nは、0、1、2または3を示し、
mは、0、1または2を示し、
但しX1、X2、X3、X4の1つまたは2つのみが、Nを示すことができる、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - R1がH、F、Cl、Br、CN、CH3、CF3またはOCH3を示し、
R2がHまたはFを示す、
請求項1に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - R3がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、チオフェニル、ジヒドロイソインドリルまたはベンズイミダゾリルを示し、その各々が非置換であるか、またはHal、A、(CR4)nOR4、(CR4)nN(R4)2、(CR4)nS(O)mR4、(CR4)nCON(R4)2、(CR4)nCOHet、(CR4)nSO2Het、(CR4)nHet、O(CR4)nCOHet、(CR4)nO(CR4)nHet、(CR4)nN(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2、(CR4)nN(R4)COA、(CR4)nN(R4)COHet’、(CR4)nOCycおよび/もしくは(CR4)nCOOR4によって単置換、二置換もしくは三置換されている、
請求項1または2に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - Aが1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで2個の隣接する炭素原子が二重結合を形成してもよく、ならびに/または1つもしくは2つの隣接していないCHおよび/もしくはCH2基がNおよび/もしくはO原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子がR5によって置き換えられていてもよい、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - Het’がピロリジニルを示す、
請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - X1、X2、X3、X4が各々、互いに独立してCHまたはNを示し、
YがNまたはCHを示し、
QがHまたはCH3を示し、
R1がH、F、Cl、Br、CN、CH3、CF3またはOCH3を示し、
R2がHまたはFを示し、
R3がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、チオフェニル、ジヒドロイソインドリルまたはベンズイミダゾリルを示し、その各々が非置換であるか、またはHal、A、(CR4)nOR4、(CR4)nN(R4)2、(CR4)nS(O)mR4、(CR4)nCON(R4)2、(CR4)nCOHet、(CR4)nSO2Het、(CR4)nHet、O(CR4)nCOHet、(CR4)nO(CR4)nHet、(CR4)nN(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nHet、(CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2、(CR4)nN(R4)COA、(CR4)nN(R4)COHet’、(CR4)nOCycおよび/もしくは(CR4)nCOOR4によって単置換、二置換もしくは三置換されており、
R4がHまたはA’を示し、
Aが1〜10個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで2個の隣接する炭素原子が二重結合を形成してもよく、ならびに/または1つもしくは2つの隣接していないCHおよび/もしくはCH2基がNおよび/もしくはO原子によって置き換えられていてもよく、かつここで1〜7個のH原子がR5によって置き換えられていてもよく、
Cycがシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示し、その各々が非置換であるか、またはA、Hal、OR4、N(R4)2、Het’、(CR4)nO(CR4)nHet’、CON(R4)2および/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
A’が1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで1つまたは2つの隣接していないCHおよび/またはCH2基がO原子によって置き換えられていてもよく、
R5がF、ClまたはOHを示し、
Hetがピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、[1,4]−ジアゼパニル、オキサゾリジニル、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロリル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.4]オクタニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナニル、2,5−ジオキサ−8−アザ−スピロ[3.5]ノナニル、オキセタニル、2−オキサ−5−アザ−スピロ[3,4]オクタニル、2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3]ヘプタニル、3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、2−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナニル、イソオキサゾリジニル、アゼチジニル、2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクタニル、ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロリル、テトラヒドロフラニルまたはイソチアゾリジニルを示し、その各々が非置換であるか、またはA、Hal、OR4、OCOA、COA、(CR4)nN(R4)2、(CR4)nHet’、(CR4)nO(CR4)nHet’、CON(R4)2、COHet’、(CR4)nS(O)mR4および/もしくは=Oによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Het’がピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジルまたはピラゾリルを示し、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
nが0、1、2または3を示し、
mが0、1または2を示す、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
a)式I、
式中
X1、X2、X3、X4は、CHを示し、
Yは、Nを示す、
で表される化合物の製造のために、
式II
で表される化合物を、
式III
N3−R3 III
式中、R3は、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
あるいは
b)式I、
式中、
Yは、Nを示す、
で表される化合物の製造のために、
式IV
X 1 、X2、X3、X4、R1、R2およびQは、請求項1に示す意味を有する、
で表される化合物を、
式V
で表される化合物と反応させ、
あるいは
c)式Iで表される化合物を式Iで表される別の化合物に変換するために、ラジカルR3を、別のラジカルR3に、
i)カルボキシル基をアミドに変換し、
ii)アミノ基をアシル化またはアルキル化する
ことにより変換し、
あるいは
d)式Iで表される化合物を、対応する保護されたアミノ基および/またはヒドロキシル基を含むその官能性誘導体の1種から、加溶媒分解または水素化分解剤での処理によって遊離させ、
ならびに/あるいは
式Iで表される塩基または酸を、その塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 請求項1に記載の少なくとも1種の式Iで表される化合物ならびに/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに任意に薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
- がんの処置および/または防止のための、請求項1に記載の式Iで表される使用のための化合物、ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物。
- がんが胃腸間質腫瘍である、がんの処置および/または防止のための請求項10に記載の使用のための化合物。
- 請求項1に記載の式Iで表される少なくとも1種の化合物、ならびに/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の少なくとも1種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも1種とを含む、医薬。
- (a)請求項1に記載の式Iで表される化合物、ならびに/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなる、セット(キット)。
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