RU2754858C2 - Производные хинолин-2-она в качестве ингибиторов киназы c-kit - Google Patents

Производные хинолин-2-она в качестве ингибиторов киназы c-kit Download PDF

Info

Publication number
RU2754858C2
RU2754858C2 RU2018128642A RU2018128642A RU2754858C2 RU 2754858 C2 RU2754858 C2 RU 2754858C2 RU 2018128642 A RU2018128642 A RU 2018128642A RU 2018128642 A RU2018128642 A RU 2018128642A RU 2754858 C2 RU2754858 C2 RU 2754858C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hplc
phenyl
triazol
dmso
nmr
Prior art date
Application number
RU2018128642A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018128642A (ru
RU2018128642A3 (ru
Inventor
Дитер Дорш
Матильда МЮЗЕРЕЛЛЬ
Ларс Бургдорф
Маргарита Вухерер-Плиткер
Пауль ЧОДРОВСКИ
Кристина Эсдар
Христос ЦАКЛАКИДИС
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2018128642A publication Critical patent/RU2018128642A/ru
Publication of RU2018128642A3 publication Critical patent/RU2018128642A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2754858C2 publication Critical patent/RU2754858C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли и/или стереоизомеру, включая их смеси во всех соотношениях, где X1, X2, X3, X4 - каждый независимо друг от друга означает СН или N, Y означает N или СН, Q означает Н или СН3, R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3, R2 означает Н, F или Cl, R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4, R4 означает H или A', А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены N- и/или О-, и где Н-атом может быть заменен ОН, А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна СН2-группа может быть заменена О-, Cyc означает циклопентил, который является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил, 2-окса-5-азаспиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным А, Hal, OR4, ОСОА, СОА, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4 и/или =O, Het' означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиразолил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Hal означает F, Cl, Br или I, n означает 0, 1, 2 или 3, m означает 2, при условии, что только один или два из X1, X2, X3, X4 может означать N. Также изобретение относится к способу его получения (варианты), лекарственному средству на основе соединения формулы I и его применению. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении киназы c-KIT и могут быть применены для лечения рака. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 31 пр.

Description

Предпосылки к созданию изобретения
Задача изобретения состояла в том, чтобы обнаружить новые соединения, обладающие ценными свойствами, в частности те, которые могут быть использованы для приготовления лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к производным хинолин-2-она, которые ингибируют киназу c-KIT в широком диапазоне мутаций с-KIT и вторичных мутаций (мутация вторичной резистентности V654A в Exon 13), которые могут возникать у пациентов с ГИСО (гастроинтестинальные стромальные опухоли).
Поэтому соединения в соответствии с настоящим изобретением пригодны для лечения заболеваний, таких как рак.
Настоящее изобретение также относится к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к соединениям для применения в лечении заболеваний и к способам лечения заболеваний с применением фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.
Мутировавшие формы рецепторной тирозинкиназы с-KIT являются «драйверами» в некоторых видах раках и являются привлекательными мишенями для терапии. Хотя и были получены эффекты от применения ингибиторов активности киназы KIT, таких как иматиниб, особенно при ГИСО, с некоторыми онкогенными мутациями возникает первичная резистентность. Кроме того, резистентность часто развивается из-за вторичных мутаций (L.K. Ashman & R. Griffith (2013) Expert Opinion on Investigational Drugs, 22:1, 103-115).
L.L. Chen et al. описывают «A Missense Mutation in KIT kinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal stromal tumors» (Миссенс-мутация в домене 1 киназы KIT коррелирует с резистентностью к иматинибу при желудочно-кишечных стромальных опухолях) в Cancer res. 2004; 64:5913-5919.
K.G. Roberts et al. описывают «Resistance to с-KIT kinase inhibitors conferred by V654A mutation» (Резистентность к ингибиторам киназы c-KIT, полученным мутацией V654A) в Mol. Cancer Ther. 2007; 6:1159-1166.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) являются наиболее распространенными мезенхимальными опухолями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
ГИСО определяются как c-KIT (CD117, рецептор фактора стволовых клеток)-положительные мезенхимные веретеноклеточные или эпителиоидные новообразования.
Обычно ГИСО имеют первичные активирующие мутации гена KIT (90%), что приводит к лиганд-независимой активации рецепторной тирозинкиназы с-KIT, делая опухоль зависимой от онкогенной активности KIT.
Лечение иматинибом ГИСО с первичной мутацией имеет начальную частоту ответа ~70%, но вторичная резистентность возникает почти во всех опухолях.
Приблизительно у 60-70% пациентов при неудовлетворительном результате с иматинибом, поддерживают вторичную мутацию устойчивости V654A в c-KIT.
В медицине существует высокая неудовлетворенная потребность в разработке безопасного и специфического ингибитора против мутации устойчивости KIT V654A.
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают очень ценными фармакологическими свойствами при хорошей переносимости.
В частности настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, которые ингибируют киназу c-KIT, предпочтительно мутант V654A киназы с-KIT.
Кроме того, соединения формулы I ингибируют PDGFRα (V651D). Мутации с усилением функции PDGFRα по-видимому, играют важную роль в развитии ГИСО без мутаций KIT (S. Hirota et al., Gastroenterology 2003; 125:660-667).
Реципиент или пациент могут принадлежать любому виду млекопитающих, например, виду приматов, в особенности людей; грызунов, включая мышей, крыс и хомяков; кроликов; лошадей, коров, собак, кошек и т.д. Модели животных представляют интерес для экспериментальных исследований, обеспечивая модель для лечения заболеваний человека.
Восприимчивость конкретной клетки к обработке соединениями согласно изобретению может быть определена с помощью тестов in vitro. Обычно культуру клетки соединяют с соединением согласно изобретению в различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы активные средства, такие как анти-IgM, индуцировали клеточный ответ, такой как экспрессия поверхностного маркера, обычно примерно от одного часа до одной недели. Тестирование in vitro можно проводить с использованием культивируемых клеток из крови или из образца биопсии. Количество выраженного поверхностного маркера оценивают с помощью проточной цитометрии с использованием специфических антител, распознающих маркер.
Доза изменяется в зависимости от конкретного используемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Терапевтической дозы обычно достаточно для уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, в то время как жизнеспособность пациента сохраняется. Как правило, лечение продолжают до тех пор, пока не произойдет значительное снижение, например, снижение нагрузки на клетку по меньшей мере на 50%, и может быть продолжено до тех пор, пока в организме более не обнаружены нежелательные клетки.
Известный уровень техники
У Т.N. Glasnov and С.О. Kappe в QSAR Comb. Sci 2007, 26, 1261 описано соединение
6,7-диметокси-3-(1-фенил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)хинолин-2(1H)-он
Figure 00000001
с флуоресцентными характеристиками.
Дигидронафтиридины и родственные соединения описаны в WO 2013/184119 А1 в качестве ингибиторов мутантов c-Kit, включая мутанта V654A.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы I
Figure 00000002
в которых
X1, X2, X3, X4 каждый независимо друг от друга означает СН или N,
Y означает N или СН,
Q означает Н или СН3,
R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3,
R2 означает Н, F или Cl,
R3 означает фенил, нафтил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, CN, NO2, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2N(R4)2, (CR4)nSO2Het, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nN(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4,
R4 означает H или A',
А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены посредством N-, О- и/или S-атомов и причем 1-7 Н-атомов могут быть заменены посредством R5,
или циклический алкил, содержащий 3-7 атомов С,
А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены посредством О-атомов,
Сус означает циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А, Hal, OR4, N(R4)2, Het', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2 и/или =O,
R5 означает F, Cl или OH,
Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR4, ОСОА, СОА, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4, и/или =O,
Het' означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиразолил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, дизамещенным посредством A, Hal, OR4, N(R4)2 и/или =O,
Hal означает F, Cl, Br или I,
n означает 0, 1, 2 или 3,
m означает 0, 1 или 2,
при условии, что только один или два из X1, X2, X3, X4 означают N,
и к их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным соединений формулы I.
Термин сольваты соединений следует понимать как аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются вследствие силы их взаимного притяжения. Сольватами являются, например, моно- или дигидраты или алкоксиды.
Следует понимать, что изобретение также относится к сольватам солей.
Термин фармацевтически приемлемые производные следует понимать как, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений.
Как используют в настоящей заявке и если не указано иное, термин «пролекарство» означает производное соединения формулы I, которое может подвергаться гидролизу, окислению, или иным образом реагировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) с обеспечением активного соединения, в частности, соединения формулы I. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются перечисленным, производные и метаболиты соединений формулы I, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амидные, биогидролизуемые сложноэфирные, биогидролизуемые карбаматные, биогидролизуемые карбонатные, биогидролизуемые уреидные и биогидролизуемые фосфатные аналоги. В некоторых вариантах осуществления пролекарствами соединений с карбоксильными функциональными группами являются низшие сложные алкиловые эфиры карбоновых кислот. Сложные эфиры карбоновых кислот обычно получают путем этерифицирования каких-либо фрагментов карбоновых кислот, присутствующих на молекуле. Как правило, пролекарства могут быть получены с использованием известных методов, таких как методы, описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6-е изд. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
Выражение «эффективное количество» означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного вещества, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремится или желает получить, например, исследователь или лечащий врач.
Кроме того, выражение «терапевтически эффективное количество» означает то количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества имеет следующие последствия:
улучшение лечения, излечение, предотвращение или ликвидация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, нарушения или побочных действий или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или нарушения.
Выражение «терапевтически эффективное количество» также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например, смесей из двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
Термин «таутомеры» относится к изомерным формам соединения, которые находятся в равновесии друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от среды, в которой находится соединение, и могут быть различными, в зависимости, например, от того, представляет ли соединение твердое вещество, или находится в органическом или водном растворе.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, и к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически применимых солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что
а) для получения соединений формулы I,
в которой
X1, X2, X3, X4 означают CH и
Y означает N,
соединение формулы II
Figure 00000003
в которой R1, R2 и Q имеют значения, указанные в пункте 1,
вступает в реакцию с соединением формулы III
Figure 00000004
в которой R3 имеет значения, указанные в пункте 1,
или
б) для получения соединений формулы I,
в которой
Y означает N,
соединение формулы IV
Figure 00000005
в которой
и X1, X2, X3, X4, R1, R2 и Q имеют значения, указанные в пункте 1,
вступает в реакцию с соединением формулы V
Figure 00000006
в которой R3 имеет значения, указанные в пункте 1,
или
в) радикал R3 превращается в другой радикал R3 путем
i) превращения карбоновой группы в амид,
ii) ацилирования или алкилирования аминогруппы,
или
г) что соединение формулы I выделяют из одного из его функциональных производных путем обработки сольволизирующим или гидрогенолизирующим средством,
и/или
основание или кислота формулы I превращается в одну из его(ее) солей.
Как приведено выше и ниже, радикалы X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, Q и Y имеют значения, указанные для формулы I, если конкретно не указано иное.
А означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов С. А предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, более предпочтительно, например, трифторметил.
А особенно предпочтительно означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.
Циклический алкил предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Кроме того, А предпочтительно означает СН2ОСН3, СН2СН2ОН или СН2СН2ОСН3.
А' означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и содержит 1, 2, 3, 4, 5 или 4 атомов С. А' предпочтительно означает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил. Кроме того, А' означает предпочтительно СН2ОСН3, СН2СН2ОН или СН2СН2ОСН3.
R1 предпочтительно означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3; в особенности предпочтительно F или Cl.
R2 предпочтительно означает Н или F; в особенности предпочтительно F.
R3 предпочтительно означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nN(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4.
R3 более предпочтительно означает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, А, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nN(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4;
А предпочтительно означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены посредством N- и/или О-атомов и причем 1-7 Н-атомов могут быть заменены посредством R5.
Het' предпочтительно означает пирролидинил.
X1, X2, X3, X4 предпочтительно означают СН.
Y предпочтительно означает N.
По всем тексту описания изобретения, все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, то есть они независимы друг от друга.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.
Соответственно, изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I, в которой по меньшей мере один из вышеуказанных радикалов имеет одно из предпочтительных приведенных выше значений. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть изображены с помощью следующих подформул Ia - If, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы I, но в которых
в Ia R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3,
R2 означает Н или F;
в Ib R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, А, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nN(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4;
в Ic А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены посредством N- и/или О-атомов и причем 1-7 Н-атомов могут быть заменены посредством R5;
в Id Het' означает пирролидинил;
в Ie X1, X2, X3, X4 каждый независимо друг от друга означает СН или N,
Y означает N или СН,
Q означает Н или СН3,
R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3,
R2 означает Н или F,
R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, А, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nN(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4,
R4 означает H или A',
А означает неразветвленный или разветвленный ал кил с 1-10 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены посредством N- и/или О-атомов и причем 1-7 Н-атомов могут быть заменены посредством R5,
Сус означает циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А, Hal, OR4, N(R4)2, Het', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2 и/или =O,
А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены посредством О-атомов,
R5 означает F, Cl или ОН,
Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR4, ОСОА, СОА, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4, и/или =O,
Het' означает пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил или пиразолил,
Hal означает F, Cl, Br или I,
n означает 0, 1, 2 или 3,
m означает 0, 1 или 2,
в If X1, X2, X3, X4 означают СН,
Y означает N,
Q означает Н или СН3,
R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3,
R2 означает Н или F,
R3 означает фенил, который является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nN(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4,
R4 означает H или A',
А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены посредством N- и/или О-атомов и причем 1-7 Н-атомов могут быть заменены посредством R5,
Сус означает циклобутил, циклопентил или циклогексил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным посредством А, Hal, OR4, N(R4)2, Het', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2 и/или =O,
А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены посредством О-атомов,
R5 означает F, Cl или ОН,
Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным посредством A, Hal, OR4, ОСОА, СОА, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4, и/или =O,
Het' означает пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил или пиразолил,
Hal означает F, Cl, Br или I,
n означает 0, 1, 2 или 3,
m означает 0, 1 или 2,
и к их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
К тому же соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения могут быть получены при помощи по сути известных методов, как описано в литературных источниках (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), в соответствии с условиями реакций, которые известны и пригодны для указанных реакций. Также при этом можно применять разнообразные модификации, которые по сути известны, но о которых подробно не упоминается в настоящей заявке.
Исходные соединения формул II и III, как правило, известны. Однако если они являются новыми, то они могут быть получены, по сути, известными методами.
Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы III. Реакция известна как «клик-реакция» и, как правило, ее осуществляют в инертном растворителе, предпочтительно в присутствии CuSO4 и аскорбата натрия или изоаскорбата.
В зависимости от используемых условий, время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет от 0° до 140°, обычно от 20° до 130°, в особенности предпочтительно от 80° до 120°С.
Примерами пригодных инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей.
Особое предпочтение отдают ДМФА.
Исходные соединения формулы IV и V в основном являются известными. Однако если же они являются новыми, то их можно получить, по сути, известными способами.
Соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы IV с соединением формулы V.
Как правило, реакцию осуществляют в присутствии вещества, связывающего кислоту, предпочтительно органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.
Кроме того, реакцию, как правило осуществляют в присутствии [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметил-аммония гексафторфосфат (HATU).
В зависимости от используемых условий, время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет примерно от -30° до 140°, обычно от -10° до 90°, в особенности примерно от 0° до примерно 70°.
Примерами пригодных инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей.
Особое предпочтение отдают ацетонитрилу, дихлорметану и/или ДМФА.
В качестве альтернативы, реакцию осуществляют при модифицированных условиях синтеза хинолона по Фридландер, с ангидридом карбоновой кислоты, таким как ангидрид уксусной кислоты, в качестве растворителя и конденсирующего средства и со связывающим кислоту средством, таким как триметиламин или DIPEA.
Кроме того, можно превратить соединение формулы I в другое соединение формулы I, например, путем восстановления нитрогрупп до аминогрупп (например, путем гидрирования на никеле Ренея или на Pd/углероде в инертном растворителе, таком как метанол или этанол).
Помимо этого, свободные аминогруппы можно ацилировать обычным образом, используя хлорангидрид или ангидрид кислоты или алкилировать, используя незамещенный или замещенный алкилгалогенид, преимущественно в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах между -60 и +30°.
Алкилирование можно также осуществлять при восстанавливающих условиях алкилирования, таких как применение НСНО и NaBH3CN.
Кроме того, соединения формулы I могут быть получены путем их выделения в свободном состоянии из их функциональных производных путем сольволиза, в частности гидролиза, или путем гидрогенолиза.
Предпочтительными исходными веществами для сольволиза или гидрогенолиза являются те вещества, которые содержат соответствующие защищенные амино- и/или гидроксильные группы вместо одной или нескольких свободных амино- и/или гидроксильных групп, предпочтительно те вещества, которые несут аминозащитную группу вместо атома Н, связанного с атомом N, например те, которые соответствуют формуле I, но содержат группу NHR' (где R' представляет собой аминозащитную группу, например ВОС или CBZ) вместо группы NH2.
Кроме того, предпочтение отдают исходные вещества, которые несут гидроксил-защитную группу вместо атома Н гидроксильной группы, например, те вещества, которые соответствуют формуле I, но содержат R''O-фенильную группу (в которой R'' представляет собой гидроксил-защитную группу) вместо гидроксифенильной группы.
Также существует возможность присутствия в молекуле исходного вещества множества - одинаковых или различных - защищенных амино- и/или гидроксильных групп. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут быть отщеплены селективно.
Термин «аминозащитная группа», в общем, известен и относится к группам, которые являются пригодными для защиты (блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются, в частности, незамещенная или замещенная ацильная группа, арильная группа, аралкоксиметильная группа или аралкильная группа. Так как аминозащитные группы удаляют после желательной реакции (или последовательности реакций), то их тип и размер больше не являются критическими; однако, предпочтение отдают тем, которые имеют 1-20, в особенности 1-8, атомов углерода. Термин «ацильная группа» следует понимать в самом широком смысле в связи с настоящим способом. Он включает в себя ацильные группы, производные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС и 2-йодэтоксикарбонил; аралкоксикарбонил, такой как CBZ («карбобензокси»), 4-метоксибензилоксикарбонил и FMOC; и арилсульфонил, такой как Mtr, Pbf и Pmc. Предпочтительными амино-защитными группами являются ВОС и Mtr, кроме того, CBZ, Fmoc, бензил и ацетил.
Термин «гидроксил-защитная группа» также, в общем, является известным и относится к группам, которые являются пригодными для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удаляются после того, как желательная химическая реакция была проведена в другой части молекулы. Типичными такими группами являются указанные выше незамещенные или замещенные арильная, аралкильная или ацильная группы, кроме того, также алкильные группы. Природа и размер гидроксил-защитных групп не являются критическими, так как их удаляют после желательной химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдают группам, которые имеют 1-20, особенности 1-10, атомов углерода. Примерами гидроксил-защитных групп являются, в числе других, трет-бутоксикарбонил, бензил, n-нитробензоил, n-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, причем особенно предпочтительными являются бензил и трет-бутил.
Соединения формулы I выделяют в свободном состоянии из их функциональных производных - в зависимости от используемых защитных групп - например, применяя сильные кислоты, преимущественно используя ТФУ или перхлорную кислоту, но также используют другие сильные неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота, сильные органические карбоновые кислоты, такие как трихлоруксусная кислота, или сульфоновые кислоты, такие как бензол- или n-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя допускается, но не всегда необходимо. Приемлемыми инертными растворителями предпочтительно являются органические, например, карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие как ДМФА, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол и вода. Также приемлемыми являются смеси указанных выше растворителей. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя, а перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температура реакций для осуществления расщепления предпочтительно находится в интервале между приблизительно 0 и приблизительно 50°, предпочтительно между 15 и 30° (комнатная температура).
Группы ВОС, OBut, Pbf, Pmc и Mtr предпочтительно могут, например, быть отщеплены при использовании ТФУ в дихлорметане или используя приблизительно 3-5 н. HCl в диоксане при 15-30°, и группа FMOC может быть отщеплена с использованием приблизительно 5-50% раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФА при 15-30°.
Защитные группы, которые могут быть удалены гидрогенолитически (например, CBZ или бензил), могут быть отщеплены, например, обработкой водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого как палладий, предпочтительно на подложке, такой как уголь). При этом пригодными растворителями являются растворители, указанные выше, в частности, например, спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФА. Гидрогенолиз в основном проводят при температурах в интервале между приблизительно 0 и 100° и под давлением между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы происходит успешно, например, на 5-10% Pd/C в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо водорода) на Pd/C в метаноле/ДМФА при 20-30°.
Кроме того, соединения формулы I предпочтительно могут быть получены путем преобразования радикала R3 в другой радикал R3 посредством превращения карбоновой группы в амид.
Обычно реакцию проводят в присутствии агента сочетания, такого как HATU и связывающего кислоту средства, предпочтительно органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин.
Также может быть выгодным добавление гидроксида щелочного или щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия.
В зависимости от используемых условий, время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет примерно от -30° до 140°, обычно от -10° до 90°, в особенности примерно от 0° до примерно 70°.
Примерами пригодных инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеуказанных растворителей.
Особое предпочтение отдают ацетонитрилу, дихлорметану и/или ДМФА.
Фармацевтические соли и другие формы
Указанные соединения в соответствии с изобретением могут быть использованы в их конечной несолевой форме. В то же самое время, настоящее изобретение также охватывает применение этих соединений в виде их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены из различных органических и неорганических кислот и оснований путем известных в уровне техники методик. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I в основном получают обычными способами. Если соединение формулы I содержит группу карбоновой кислоты, то одна из ее пригодных солей может быть образована посредством взаимодействия соединения с пригодным основанием, чтобы получить соответствующую соль присоединения основания. Подобными основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как, гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этилат калия и пропилат натрия; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Равным образом включены соли алюминия соединений формулы I. В случае некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими, как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид, другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями такими, как, сульфат, нитрат или фосфат и т.п., и алкил- и моноарилсульфонатами, такими, как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие, но не ограничиваясь только ними: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, соли оснований соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ними, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются соли аммония; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочноземельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые получают из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ними, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые содержат основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (С1-С4)-алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди-(С1-С4)-алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфат; (С10-С18)-алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил-(С1-С4)-алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ними, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем введения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем введения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако для целей настоящего изобретения во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислотных соединений в соответствии с изобретением получают путем введения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободная кислота может быть регенерирована путем введения в контакт формы соли с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях, однако для целей настоящего изобретения во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных форм солей включают, но не ограничиваясь только ними, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
Что касается вышеизложенного, то можно увидеть, что выражение «фармацевтически приемлемая соль» в контексте данной заявки предназначено для обозначения активного вещества, который включает соединение формулы I в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного вещества или любой другой солью указанного активного вещества, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного вещества может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного вещества в отношении его терапевтической активности в организме.
Изотопы
Кроме того, также предусматривают, что соединение формулы I включает его изотопно-меченые формы. Изотопно-меченная форма соединения формулы I является идентичной указанному соединению, за исключением того факта, что один или несколько атомов указанного соединения были замещены атомом или атомами, которые имеют атомную массу или атомное число, отличающееся от атомной массы или атомного числа указанного атома, который обычно встречается в природе. Примеры изотопов, которые являются легкодоступными коммерчески и которые могут быть введены в соединение формулы I хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например, 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31Р, 32Р, 35S, 18F и соответственно 36CI. Соединение формулы I, его пролекарственная форма или фармацевтически приемлемая соль, которые содержат один или несколько указанных выше изотопов и/или другие изотопы других атомов также входят в объем притязаний настоящего изобретения. Меченое изотопом соединение формулы I можно применять в ряде способов. Например, меченное изотопами соединение формулы I, например, в которое введен радиоактивный изотоп, такой, как 3Н или 14С, являются пригодным для анализов распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти радиоактивные изотопы, например, тритий (3Н) и углерод-14 (14С), являются особенно предпочтительными вследствие простоты получения и превосходной способности к выявлению. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2Н), в соединение формулы I, имеет терапевтические преимущества, благодаря большей метаболической стабильности указанного соединения, меченого изотопами. Более высокая метаболическая стабильность проявляется непосредственно в повышении времени полураспада in vivo или снижении требуемой дозы, что в большинстве условий будет представлять предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Как правило, меченое изотопом соединение формулы I может быть получено путем осуществления методик, раскрытых в схемах синтеза и в относящемся к ним описании, в разделе, касающемся примеров и способов получения, описанных в настоящей заявке, путем замены немеченого изотопами реагента его соответствующим легко доступным реагентом, меченым изотопом.
Дейтерий (2Н) также может быть введен в соединение формулы I с целью изменения окислительного метаболизма соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Первичный кинетический изотопный эффект представляет собой изменение скорости химической реакции, которое происходит по причине замещения изотопного ядра, что, в свою очередь, вызывается изменением энергий основного состояния, что необходимо для образования ковалентной связи после указанного изотопного замещения. Замещение тяжелым изотопом обычно приводит к снижению энергии основного состояния для химической связи, вызывая, таким образом, уменьшение скорости скорость-лимитирующей стадии разрушения связи. Когда происходит разрушение связи в или вблизи участка седлообразной конфигурации вдоль координаты реакции образования нескольких продуктов, коэффициент распределения продуктов может существенно изменяться. Для объяснения: в случае, если дейтерий связывается с атомом углерода в положении, в котором не происходит обмен, различия скорости kM/kD=2-7 являются типичными. Если такое отличие в скорости с успехом применяется к соединению формулы I, чувствительному к окислению, то профиль этого соединения in vivo может быть изменен радикально и приводить к улучшению фармакокинетических свойств.
В процессе обнаружения и усовершенствования терапевтических средств специалист в данной области техники пытается оптимизировать фармакокинетические параметры наряду с сохранением желательных свойств in vitro. Разумно предположить, что многие соединения со слабыми фармакокинетическими профилями чувствительны к окислительному метаболизму. Доступные в настоящее время анализы in vitro микросом печени обеспечивают ценную информацию о ходе окислительного метаболизма такого типа, что, в свою очередь, позволяет получить рациональную модель меченных дейтерием соединений формулы I с улучшенной стабильностью вплоть до резистентности к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительные улучшения фармакокинетических профилей соединений формулы I, что может быть выражено количественно в величинах увеличения периода полураспада in vivo (t/2), в концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площадью под кривой ответа на определенную дозу (AUC) и F; в величинах уменьшения клиренса, дозы и материальных затрат.
Приведенное в дальнейшем предназначено для иллюстрации указанного выше: соединение формулы I, которое имеет многочисленные потенциальные сайты для окислительного метаболизма, например, атомы водорода бензила и атомы водорода, соединенные с атомом азота, получают как серии аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменяются атомами дейтерия так, что некоторые, большинство или все из указанных атомов водорода заменяются на атомы дейтерия. Определения периода полураспада обеспечивают благоприятное и точное определение степени улучшения резистентности к окислительному метаболизму. Таким способом определяют, что период полураспада исходного соединения может быть продлен вплоть до 100% как результат такого замещения водорода дейтерием.
Замещение водорода дейтерием в соединении формулы I можно также применять для достижения благоприятного изменения спектра метаболитов исходного соединения с целью уменьшения или устранения нежелательных токсических метаболитов. Например, когда токсический метаболит возникает при окислительном расщеплении углерод-водородной связи (С-Н), то с достаточной вероятностью предполагается, что меченый дейтерием аналог значительно уменьшит или устранит выработку нежелательного метаболита, даже в случае, когда отдельное окисление не является лимитирующей скорость стадией. Дополнительная информация, относящаяся к уровню техники в отношении замещения водорода дейтерием, может быть найдена, например, в работе Hanzlik и др., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider и др., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette и др., Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994; и Jarman и др. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества.
Фармацевтические составы можно вводить в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного вещества на дозированную единицу. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подлежащего лечению, способа введения, а также возраста, массы тела и состояния пациента, или фармацевтические составы можно вводить в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного вещества на дозированную единицу. Предпочтительными составами дозированных единиц являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую ей порцию активного вещества. Фармацевтические составы этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Фармацевтические составы могут быть приспособлены для введения при помощи любого приемлемого способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие составы могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем соединения активного вещества с наполнителем(ями) или вспомогательным(ыми) веществом(ами).
Фармацевтические составы, предназначенные для перорального введения, можно вводить в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобных пен или пенящихся пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, компонент активного вещества может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до необходимого малого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Равным образом могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения нею формованных желатиновых капсул. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять придающие скользкость и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Кроме того, при желании или необходимости в смесь также можно добавлять пригодные связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Пригодные связующие включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, полученные из кукурузы, природные и синтетические смолы, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые можно применять в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваются только ними, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного приемлемым образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим веществом, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или фосфат дикальция. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания связующим веществом, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового герметизирующего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозированными единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозированных единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с приемлемым ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло перечной мяты, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные подсластители и т.п.
При желании составы для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы. Также состав может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или введения вещества в виде частиц в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы I и их фармацевтические приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры также можно вводить в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы I и их соли, таутомеры и стереоизомеры также могут быть доставлены путем применения моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические составы, предназначенные для трансдермального введения, можно применять в виде независимых пластырей для пролонгированного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может быть доставлен из пластыря путем ионофореза, как в общих чертах описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические соединения, предназначенные для местного применения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются составы в виде мази или крема для локального нанесения. Для приготовления состава в виде мази, активное вещество может быть применено или с парафиновым, или смешиваемым с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Фармацевтические составы, предназначенные для местного применения для глаз, включают в себя глазные капли, в которых активное вещество растворено или суспендировано в приемлемом носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Фармацевтические составы, предназначенные для местного введения в полость рта, включают в себя лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические составы, предназначенные для ректального введения, можно вводить в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические составы, предназначенные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупнозернистый порошок, имеющий размер частичек, например, в пределах 20-500 микрон, который вводят путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Пригодные составы для введения в виде назального спрея или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Фармацевтические составы, предназначенные для введения путем ингаляции, включают в себя тонкоизмельченные частички в виде тонкого порошка или аэрозоля, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением при помощи аэрозолей, распылителей или инсуффляторов.
Фармацевтические составы, предназначенные для вагинального введения, можно вводить в виде маточных колец, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или составов для распыления.
Фармацевтические составы, предназначенные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых состав поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, которого лечат; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Составы могут быть введены с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и их можно хранить в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Само собой разумеется, что дополнительно к предпочтительным описанным выше составляющим, составы также могут содержать другие вещества, которые используют в данной области техники для конкретных типов составов; например, составы, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и массу животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в пределах от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в пределах от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Таким образом, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в сутки или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в сутки, так что общая суточная доза является такой же самой. Эффективное количество его соли, сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением как таковое. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.
Комбинированное лечение такого типа можно осуществлять с помощью одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения. В комбинированных продуктах такого типа применяются соединения в соответствии с изобретением.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных упаковок
(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,
и
(б) эффективного количества дополнительного активного вещества лекарственного средства.
Комплект содержит в себе пригодные емкости, такие как коробки, отдельные бутылочки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,
и эффективное количество дополнительного активного вещества лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
Термин «лечение», используемый в настоящей заявке, обозначает облегчение, полностью или частично, симптомов, связанных с нарушением или заболеванием, или замедление, или остановку дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или профилактику заболевания или нарушения у субъекта, имеющего риск развития такого заболевания или нарушения.
Термин «эффективное количество» применительно к соединению формулы (I) может обозначать количество, способное облегчать, полностью или частично, симптомы, связанные с нарушением или заболеванием, или замедлять или останавливать дальнейшее прогрессирование или ухудшение этих симптомов, или предотвращать или обеспечивать профилактику заболевания или нарушения у субъекта, имеющего заболевание или с риском развития заболевания, описанного в настоящей заявке, такого как воспалительные состояния, иммунологические состояния, злокачественные новообразования или метаболические состояния.
В одном варианте осуществления эффективное количество соединения формулы (I) представляет собой количество, которое ингибирует киназу с-KIT в клетке, например, in vitro или in vivo. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество соединения формулы (I) ингибирует киназу c-KIT в клетке на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%, по сравнению с активностью киназы с-KIT в необработанной клетке. Эффективное количество соединения формулы (I), например, в фармацевтической композиции, может находиться на уровне, который превышает желаемый эффект; например, от приблизительно 0,005 мг/кг веса тела субъекта до приблизительно 10 мг/кг веса тела субъекта в единичной лекарственной форме как для перорального, так и для парентерального введения.
ПРИМЕНЕНИЕ
Данные соединения пригодны в качестве фармацевтических активных веществ для млекопитающих, в особенности для людей, в лечении рака, такого как гастроинтестинальная стромальная опухоль.
Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и стереоизомеров для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения рака, предпочтительно для лечения гастроинтестинальной стромальной опухоли.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, причем заболевание представляет собой рак, преимущественно гастроинтестинальную стромальную опухоль.
В особенности предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу, где заболевание представляет собой рак, при этом введение является одновременным, последовательным или чередуется с введением по меньшей мере одного другого активного лекарственного средства.
Описанные соединения формулы I можно вводить в комбинации с другими известными терапевтическими средствами, включая противораковые средства. Используемый в данном описании термин « противораковое средство» относится к любому средству, которое вводят пациенту с раковым заболеванием с целью излечения от рака.
Определенное выше противораковое лечение можно применять в виде монотерапии или дополнительно к соединениям формулы I, описанным в настоящей заявке, может включать в себя стандартное оперативное вмешательство или лучевую терапию или лекарственную терапию. Такая лекарственная терапия, например, химиотерапия или таргетная терапия, может включать одно или несколько, но предпочтительно одно из следующих противоопухолевых средств:
Алкилирующие средства
такие как алтретамин, бендамустин, бусульфан, кармустин, хлорамбуцил, хлорметин, циклофосфамид, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан тозилат, ломустин, мельфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, мехлороэтамин, карбоквон;
апазиквон, фотемустин, глуфосфамид, палифосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, ТН-3024, VAL-0834;
Соединения платины
такие как карбоплатин, цисплатин, эптаплатин, мириплатина гидрат, оксалиплатин, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин;
Средства, изменяющие ДНК
такие как амрубицин, бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, клофарабин;
амсакрин, бросталлицин, пиксантрон, ларомустин1,3;
Ингибиторы топоизомеразы
такие как этопозид, иринотекан, разоксан, собузоксан, тенипозид, топотекан,
амонафид, белотекан, эллиптиния ацетат, ворелоксин;
Модификаторы микротрубочек
такие как кабазитаксел, доцетаксел, эрибулин, иксабепилон, паклитаксел, винбластин, винкристин, винорелбин, виндезин, винфлунин,
фосбретабулин, тезетаксел;
Антиметаболиты
такие как аспарагиназа3, азацитидин, левофолинат кальция, капецитабин, кладрибин, цитарабин, эноцитабин, флоксуридин, флударабин, фторурацил, гемцитабин, меркаптопурин, метотрексат, неларабин, пеметрексед, пралатрексат, азатиоприн, тиогуанин, кармофур; доксифлуридин, элацитарабин, ралтитрексед, сапацитабин, тегафур2,3, триметрексат;
Противораковые антибиотики
такие как блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, левамизол, милтефозин, митомицин С, ромидепсин, стрептозоцин, валрубицин, зиностатин, зорубицин, даунуробицин, пликамицин; акларубицин, пепломицин, пирарубицин;
Гормоны/антагонисты
такие как абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлортрианизен, дегареликс, дексаметазон, эстрадиол, флуокортолон флуоксиместерон, флутамид, фулвестрант, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, мегестрол, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, преднизолон, ралоксифен, тамоксифен, тиротропин альфа, торемифен, трилостан, трипторелин, диэтилстильбэстрол;
аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид1,3;
Ингибиторы ароматазы
такие как аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон;
форместан;
Низкомолекулярные ингибиторы киназ
такие как кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, санитиниб, вандетаниб, вемурафениб, босутиниб, гефитиниб, акситиниб;
афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, энзастаурин, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мидостаурин, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, перифосин, понатиниб, радотиниб, ригосертиб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, пимазертиб, бриваниб аланинат, седираниб, апатиниб4, кабозантиниб S-малат1,3, ибрутиниб1,3, икотиниб4, бупарлисиб2, ципатиниб4, кобиметиниб1,3, иделалисиб1,3, федратиниб1, XL-6474;
Фотосенсибилизаторы
такие как метоксален3;
порфимер натрия, талапорфин, темопорфин;
Антитела
такие как алемтузумаб, бесилесомаб, брентуксимаб ведотин, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, офатумумаб, панитумумаб, ритуксимаб, тозитумомаб,
трастузумаб, бевацизумаб, пертузумаб2,3;
катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб1,2,3, онартузумаб1,3, ракотумомаб1, табалумаб1,3, EMD-5257974, ниволумаб1,3;
Цитокины
такие как альдеслейкин, интерферон альфа2, интерферон альфа2а3, интерферон альфа2b2,3;
целмолейкин, тазонермин, тецелейкин, опрелвекин1,3, рекомбинантный интерферон бета-1а4;
Конъюгаты лекарственных препаратов
такие как денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, йобенгуан I123, преднимустин, трастузумаб эмтансин, эстрамустин, гемтузумаб, озогамицин, афлиберцепт;
цинтредекин бесудотокс, эдотреотид, инотузумаб озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, опортузумаб монатокс, технеций (99mTc) арцитумомаб1,3,
винтафолид1,3;
Вакцины
такие как сипулейцел3, витеспен3, эмепепимут-S3, онкоВАКС4, риндопепимут3, троВакс4, MGN-16014, MGN-17034;
Прочие препараты
алитретиноин, бексаротен, бортезомиб, эверолимус, ибандроновая кислота, имиквимод, леналидомид, лентинан, метирозин, мифамуртид, памидроновая кислота, пэгаспаргаза, пентостатин, сипулейцел3, сизофиран, тамибаротен, темсиролимус, талидомид, третиноин, висмодегиб, золедроновая кислота, вориностат;
целекоксиб, циленгитид, энтиностат, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, иксазомиб, лонидамин, ниморазол, панобиностат, перетиноин, плитидепсин, помалидомид, прокодазол, ридафоролимус, тасквинимод, телотристат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, вальсподар, гендицин4,
пицибанил4, реолизин4, гидрохлорид ретаспимицина1,3, требананиб2,3, вирулизин4, карфилзомиб1,3, эндостатин4, иммукотел4, белиностат3, MGN-17034;
1Предл. МНН (предложенное Международное Непатентованное Название)
2Рекоменд. МНН (рекомендованное Международное Непатентованное Название)
3Название в США (наименование препарата по Справочнику национальных непатентованных названий США)
4МНН отсутствует.
Следующие сокращения соответственно относятся к приведенным ниже определениям: водн. (водный), ч (час), г (грамм), л (литр), мг (миллиграмм), МГц (мегагерц), мин. (минута), мм (миллиметр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.пл. (температура плавления), экв. (эквивалент), мл (миллилитр), мкл (микролитр), ACN (ацетонитрил), АсОН (уксусная кислота), CDCl3 (дейтерированный хлороформ), CD3OD (дейтерированный метанол), CH3CN (ацетонитрил), c-hex (циклогексан), DCC (дициклогексил карбодиимид), ДХМ (дихлорметан), DIC (диизопропил карбодиимид), DIEA (диизопропилэтил-амин), ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-d6 (дейтерированный диметилсульфоксид), EDC (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ЭРИ (электрораспылительная ионизация), EtOAc (этилацетат), Et2O (простой диэтиловый эфир), EtOH (этанол), HATU гексафторфосфат (диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметиламмония), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), i-PrOH (2-пропанол), K2CO3 (карбонат калия), ЖХ (жидкостная хроматография), МеОН (метанол), MgSO4 (сульфат магния), МС (масс-спектрометрия), МТВЕ (метил-трет-бутиловый эфир), NaHCO3 (бикарбонат натрия), NaBH4 (борогидрид натрия), NMM (N-метилморфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), РуВОР (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония), КТ (комнатная температура), By (время удержания), SPE (твердофазная экстракция), TBTU (тетрафторборат 2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония), TEA (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография), УФ (ультрафиолет).
Все приведенные выше и ниже температуры указаны в градусах Цельсия °С. В последующих примерах «обычная обработка» обозначает: при необходимости добавляют воду, рН устанавливают, при необходимости, до значений от 2 до 10, в зависимости от строения конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают, и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Значения Rf на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1.
1Н ЯМР записывали на спектрометре Bruker 400 или 500 МГц, используя остаточный сигнал дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) представлены в виде част, на млн. относительно остаточного сигнала растворителя (δ=2.49 част, на млн. для 1Н ЯМР в ДМСО-d6). Данные 1Н ЯМР представлены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия и число атомов водорода). Мультиплетность сокращали следующим образом: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (широкий).
ВЭЖХ/МС условия А:
ВЭЖХ/МС: Agilent 1200/6100
элюент А: вода + 0.05% муравьиная кислота
элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиная кислота
колонка: Chromolith HR RP-18e; 50-4.6 мм
скорость потока: 3.3 мл/мин
градиент: 0% ->100% В: 0.0 ->2.0 мин ⏐ 100% В: 2.0 ->2.5 мин
УФ детектирование: 220 нм
МС детектирование: 65-800 amu положительная
ВЭЖХ/МС условия В:
ВЭЖХ/МС: Agilent 1200/6100
элюент А: вода + 0.05% муравьиная кислота
элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиная кислота
колонка: Kinetex ХВ-С18; 2.6 мкм; 50-4.6 мм
скорость потока: 2.5 мл/мин
градиент: 0% ->100% В: 0.0 ->1.4 мин ⏐ 100% В: 1.4 ->2.0 мин
УФ детектирование: 220 нм
МС детектирование: 65-800 amu положительная
Условия СВЭЖХ/МС:
СВЭЖХ/МС: Waters Acquity/SQD
элюент А: вода + 0.05% муравьиная кислота
элюент В: ацетонитрил + 0.04% муравьиная кислота
колонка: Kinetex ХВ-С18; 1.7 мкм; 50-2.1 мм
скорость потока: 0.9 мл/мин
градиент: 2% ->100% В: 0.0 ->1.0 мин ⏐ 100% В: 1.0 ->1.3 мин
УФ детектирование: 220 нм/254 нм / MaxPlot / TotalPlot
МС детектирование: 61-800 amu положительная
Анализы
Анализ c-Kit(V654A):
c-Kit(V654A) (N-концевая GST-меченная, рекомбинантная c-Kit человека, 544-остаток аминокислот, содержащий мутацию V654A) инкубируют с 8 мМ MOPS рН 7.0, 0.2 мМ EDTA, 250 мкМ GGMEDIYEFMGGKKK, 10 мМ МgАцетат и [гамма-33Р-АТФ] (удельная активность ок. 500 распад в минуту/пмоль, концентрация 200 мкМ). Реакцию инициируют путем добавления смеси МgАТФ. После инкубации в течение 40 минут при комнатной температуре, реакцию останавливают добавлением 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси помещают на фильтр Р30 и перед сушкой и сцинтилляционным подсчетом промывают три раза в течение 5 минут в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле.
Анализ PDGFRальфа(V561D):
РDGFRальфа(V561D) (N-концевая GST-меченная, рекомбинантная c-Kit человека РDGFRальфа, аминокислоты 550- остаток аминокислот, содержащий мутацию V561D) инкубируют с 8 мМ MOPS рН 7.0, 0.2 мМ EDTA, 250 мкМ GGMEDIYEFMGGKKK, 10 мМ МgАцетат и [гамма-33Р-АТР] (удельная активность ок. 500 распад в минуту/пмоль, концентрация 200 мкМ). Реакцию инициируют путем добавления смеси МgАТФ. После инкубации в течение 40 минут при комнатной температуре, реакцию останавливают добавлением 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси помещают на фильтр Р30 и перед сушкой и сцинтилляционным подсчетом промывают три раза в течение 5 минут в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле.
Фармакологические данные
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Пояснение: 1.4Е-06 означает 1.4×10-6
Представленные в Таблице 1 соединения являются особенно предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением.
Синтез промежуточных соединений
Бромхинолоны и бромнафтриридины
Синтез 3-бром-6-фтор-1Н-хинолин-2-она
Figure 00000013
Раствор из 2-амино-5-фтор-бензальдегида (7.42 г, 53.3 ммоль) в диметилмалонате (45 мл) нагревают до 140°С и перемешивают при этой температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывают, промывают трет-бутил-метиловым эфиром и сушат под вакуумом, чтобы получить метиловый эфир 6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (В), [М+Н]+ 222. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.11 (s, 1Н), 8.49 (s, 1H), 7.70 (dd, J=9.0, 2.9 Гц, 1H), 7.52 (td, J=8.9, 2.9 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=9.1, 4.7 Гц, 1H), 3.81 (s, 3H).
К взвеси из метилового эфира 6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты (6.92 г, 31,3 ммоль) в смеси из ТГФ (30 мл) и воды (38 мл) добавляют гидроксид лития (6.59 г, 275 ммоль) и смесь перемешивают в течение 2 часов при 65°С. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют 1 N водную хлористоводородную кислоту, пока значение рН не достигнет 1. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (В), [М+Н]+ 208.
Суспензию из 6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты (6.70 г, 32.3 ммоль) в пиридине (108 мл) охлаждают до 0°С. При перемешивании и непрерывном внешнем охлаждении, добавляют по каплям бром (6.63 мл, 129 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливают в воду (160 мл). Добавляют 37% водную хлористоводородную кислоту, пока значение рН не достигнет 4. Полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат экстрагируют три раза дихлорметаном; органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток объединяют с осадком и подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 3-бром-6-фтор-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.26 мин (В), [М+Н]+ 242,244.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.31 (s, 1Н), 8.49 (s, 1H), 7.54 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.36 (dd, J=9.0, 4.8 Гц, 1H).
Следующие соединения получают аналогичным образом
Figure 00000014
3-Бром-6-хлор-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (В), [М+Н]+ 261.
Figure 00000015
3-Бром-6-метокси-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.12 мин (В), [М+Н]+ 255,257.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.59 (s, 1Н), 8.49 (s, 1H), 8.36 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 7.75 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 3.86 (s, 3Н).
Figure 00000016
3-Бром-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.09 мин (В), [М+Н]+ 225,227.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.74 (s, 1Н), 8.56 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H).
Figure 00000017
3-Бром-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он, твердое вещество оранжево-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.00 мин (В), [М+Н]+ 225,227.
Figure 00000018
3-Бром-7-метил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.16 мин (В), [М+Н]+ 239,241.
Figure 00000019
3-Бром-6-фтор-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.15 мин (В), [М+Н]+ 243,245.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.80 (s, 1Н), 8.62 (d, J=2.8 Гц, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (dd, J=8.5, 2.9 Гц, 1H).
Этинил-хинолоны и этинил-нафтиридоны
Синтез 3-этинил-1Н-хинолин-2-она
Figure 00000020
К суспензии из 3-бром-1Н-хинолин-2-она (2.24 г, 10.0 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляют триэтиламин (3.67 мл, 26.5 ммоль) и йодид меди(I) (1.90 г, 10.0 ммоль). Реакционную смесь продувают азотом и добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (286 мг, 0.40 ммоль) и триметилсилилацетилен (2.37 мл, 17.1 ммоль). Реакционную смесь продувают азотом и перемешивают в закрытом сосуде для реакции в течение 16 часов при 80°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и фильтруют через пробку из кизельгура. Остаток промывают дихлорметаном и фильтрат выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с циклогексан/этилацетатом в качестве элюента, чтобы получить 3-триметилсиланилэтинил-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.52 мин (В), [М+Н]+ 242.
К раствору из 3-триметилсиланилэтинил-1Н-хинолин-2-она (2.16 г, 8.95 ммоль) в метаноле (18 мл) добавляют фторид калия на оксиде алюминия (1.04 г, ~5.7 ммоль фторид), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают в ледяную воду. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке дихлорметаном/метанол в качестве элюента, чтобы получить 3-этинил-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (В), [М+Н]+ 170.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.02 (s, 1Н), 8.23 (s, 1Н), 7.67 (dd, J=7.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.53 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.34-7.27 (m, 1Н), 7.20 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 4.34 (s, 1Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
Figure 00000021
6-Хлор-3-этинил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество светло-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (В), [М+Н]+ 205.
Figure 00000022
3-Этинил-6-метокси-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (В), [М+Н]+ 201.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 8.30 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.72 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 4.41 (s, 1Н), 3.84 (s, 3Н).
Figure 00000023
3-Этинил-6-фтор-1Н-хинолин-2-он, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н]+ 188.
Figure 00000024
3-Этинил-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он, порошок бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 0.97 мин (В), [М+Н]+ 171;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (bs, 1Н) 8.60 (s, 1Н), 8.22 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.51 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 4.41 (s, 1Н).
Figure 00000025
3-Этинил-7-метил-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.13 мин (В), [М+Н]+ 185;
Figure 00000026
3-Этинил-6-фтор-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он, твердое вещество оранжево-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (В), [М+Н]+ 189;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.45 (s, 1Н), 8.47 (d, J=2.8 Гц, 1Н), 8.10 (s, 1Н; 7.96 (dd, J=8.5, 3.0 Гц, 1Н), 4.38 (s, 1Н).
Ароматические азиды
Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-азидо-фенил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000027
К перемешанному раствору трет-бутилового эфира 4-(4-амино-фенил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоновой кислоты (4.37 г, 15.0 ммоль) в смеси из этанола (47 мл) и воды (47 мл) добавляют водную хлористоводородную кислоту (37%, 9.15 мл). Раствор охлаждают до 0°С и медленно добавляют раствор нитрита натрия (1.24 г, 18.0 ммоль) в воду (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем добавляют азид натрия (1.46 г, 22.5 ммоль) порциями, и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить трет-бутиловый эфир 4-(4-азидо-фенил)-3-оксо-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.60 мин (А), [М+Н]+ 318.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.39 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.14 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.06 (s, 2Н), 3.76-3.62 (m, 4Н), 1.44 (s, 9Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом
Figure 00000028
(4-Азидо-бензил)-диметил-амин; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.46 (d, 2Н), 6.99 (d, 2Н), 3.38 (s, 2Н), 2.25 (s, 6Н).
Figure 00000029
(4-Азидо-фенил)-метанол; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.36 (d, 2Н), 7.07 (d, 2Н), 5.25 t, 1Н), 4.49 (d, 2H).
Figure 00000030
1-[2-(4-Азидо-фенокси)-этил]-пирролидин, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.07 мин (В), [М+Н]+ 233.
Figure 00000031
4-[2-(4-Азидо-фенокси)-этил]-морфолин, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.05 мин (В), [М+Н]+ 249.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.08-6.96 (m, 4Н), 4.08 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 3.56-3.60 (m, 4Н), 2.68 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.44-2.49 (m, 2Н).
Figure 00000032
трет-Бутиловый эфир 4-(5-азидо-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.83 мин (A), [M-tBu]+ 250.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.29 (s, 2Н), 3.72-3.65 (m, 4Н), 3.46-3.36 (m, 4Н), 1.42 (s, 9Н).
Figure 00000033
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4-Азидо-фенокси)-этил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, порошок бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.30 мин (А), [М+Н]+ 348.
Figure 00000034
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.94 мин (А), [М+Н]+ 304.
Figure 00000035
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-фенил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.97 мин (А), [М+Н]+ 318.
Figure 00000036
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-фенил)-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.97 мин (А), [М+Н]+ 318.
Figure 00000037
(4-Азидо-3-метил-фенил)-морфолин-4-ил-метанон, смола желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.42 мин (А), [М+Н]+ 247.
Figure 00000038
5-Азидо-1,2,3-триметокси-бензол, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н]+ 210.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 6.42 (s, 2Н), 3.80 (s, 6Н), 3.64 (s, 3Н).
Figure 00000039
(4-Азидо-2-фтор-фенил)-морфолин-4-ил-метанон, масло светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н]+ 251.
Figure 00000040
4-Азидо-2-фтор-N-метил-бензамид, масло светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н]+ 195.
Figure 00000041
4-[2-(3-Азидо-фенокси)-этил]-морфолин, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.03 мин (А), [М+Н]+ 249.
Figure 00000042
3-(4-Азидо-фенил)-оксазолидин-2-он, порошок бледно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.44 мин (А), [М+Н]+ 205. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.60 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.15 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 4.59-4.33 (m, 2Н), 4.10-4.00 (m, 2Н).
Figure 00000043
2-(4-Азидо-фенил)-изотиазолидина 1,1-диоксид, порошок бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н]+ 239.
Figure 00000044
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-бензолсульфонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество светло-желтого цвета; СВЭЖХ/МС 0.90 мин, [М+Н]+ 268.
Figure 00000045
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-бензолсульфонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.93 мин (А), [М+Н]+ 275.
Figure 00000046
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4-азидо-фенил)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество светло-желтого цвета; СВЭЖХ/МС 1.13 мин, [M-tBu]+ 290. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.31-7.25 (m, 2Н), 7.15-7.04 (m, 2Н), 3.72 (s, 2Н), 3.50-3.42 (m, 4Н), 3.30-3.23 (m, 4Н), 1.41 (s, 9Н).
Figure 00000047
[2-(4-Азидо-фенил)-этил]-диметил-амин, масло красно-коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.77 мин, [М+Н]+ 191. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.27 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.07-6.99 (m, 2Н), 2.75-2.66 (m, 2Н), 2.47-2.38 (m, 2Н), 2.17 (s, 6Н).
Figure 00000048
1-[2-(4-Азидо-фенил)-этил]-пирролидин, масло красно-коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.78 мин, [М+Н]+ 217. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 7.30-7.26 (m, 1Н), 7.06-7.01 (m, 1H), 2.73 (t, J=7.6 Гц, 1H), 2.60 (t, J=7.6 Гц, 1H), 2.49-2.43 (m, 3H), 1.71-1.63 (m, 4H).
Figure 00000049
[2-(4-Азидо-фенокси)-этил]-диэтил-амин, жидкость коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (А), [М+Н]+ 235.
Синтез 4-(4-азидо-фенил)-морфолин-3-она
Figure 00000050
Суспензию из 4-(4-амино-фенил)-морфолин-3-она (3.00 г, 15.6 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) охлаждают до 0°С. Затем добавляют по каплям бутилнитрит (2.43 г, 23.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при 0°С. Затем добавляют по каплям триметилсилилазид. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют под сниженным давлением и остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с циклогексан/этилацетатом в качестве элюента, чтобы получить 4-(4-азидо-фенил)-морфолин-3-он в виде твердого вещества бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.21 мин (В), [М+Н]+ 219.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.45 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.16 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 4.20 (s, 2Н), 4.04-3.92 (m, 2Н), 3.81-3.66 (m, 2Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом
Figure 00000051
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-феноксиметил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.85 мин (В), [M-tbu]+ 277.
Figure 00000052
4-(4-Азидо-2-фтор-фенил)-морфолин-3-он, порошок желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н]+ 237.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.49 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.17 (dd, J=11.0,2.5 Гц, 1Н), 7.05 (ddd, J=8.6, 2.5, 1.0 Гц, 1Н), 4.22 (s, 2Н), 4.03-3.82 (m, 2Н), 3.73-3.58 (m, 2Н).
Figure 00000053
4-(5-Азидо-пиридин-2-ил)-морфолин-3-он, твердое вещество желтого цвета ВЭЖХ/МС 1.15 мин (А), [М+Н]+ 220.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.27 (dd, J=2.9, 0.7 Гц, 1Н), 8.05 (dd, J=8.9, 0.7 Гц, 1Н), 7.69 (dd, J=8.9, 2.9 Гц, 1Н), 4.27 (s, 2Н), 4.05-3.90 (m, 4Н).
Синтез 2-(4-азидо-фенил)-пропан-2-ола
Figure 00000054
К суспензии из 2-(4-бром-фенил)-пропан-2-ола (1.00 г, 4.65 ммоль), йодида меди(I) (177 мг, 0.93 ммоль) и гидрата (2R)-2-[(2R)-3,4-дигидрокси-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]-2-гидрокси-этанолата натрия (100 мг, 0.46 ммоль в смеси из ДМФА (4 мл) и воды (5 мл) добавляют азид натрия (605 мг, 9.3 ммоль) и N,N'-диметил-этан-1,2-диамин (123 мг, 1.39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционную смесь выливают в 40 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Смесь экстрагируют при помощи этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с циклогексан/этилацетатом в качестве элюента, чтобы получить 2-(4-азидо-фенил)-пропан-2-ол в виде масла светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.47 мин (В), [M-N2-OH]+ 132.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.49 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.04 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 5.01 (s, 1Н), 1.41 (s, 6Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом
Figure 00000055
5-Азидо-1Н-индол, масло темно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.46 мин (В), [М+Н]+ 159.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11.19 (s, 1Н), 7.43 (dt, J=8.6, 0.8 Гц, 1H), 7.40 (t, J=2.8 Гц, 1H), 7.29 (dt, J=2.2, 0.7 Гц, 1H), 6.84 (dd, J=8.6, 2.2 Гц, 1H), 6.42 (ddd, J=3.0, 2.0, 0.9 Гц, 1H).
Figure 00000056
Метиловый эфир (5-азидо-индол-1-ил)-уксусной кислоты, черная камедь; ВЭЖХ/МС 1.72 мин (А), [М+Н]+ 231.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.47 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.32 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 6.91 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 6.89 (d, J=2.2 Гц, 1Н), 6.47 (dd, J=3.2, 0.8 Гц, 2Н), 5.16 (s, 1Н), 3.69 (s, 3Н).
Синтез (4-азидо-фенил)-морфолин-4-ил-метанон
Figure 00000057
К раствору из 4-азидобензойной кислоты (2.50 г, 15.3 ммоль), морфолина (1.35 мл, 15.5 ммоль) и гексафторфосфата [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-диметил-аммония (HATU; 5.85 г, 15.4 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавляют этил-диизопропил-амин (7.90 мл, 46.5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют этилацетат, насыщенный водный раствор Na2CO3 и воду. Органическую фазу отделяют, промывают водой, 2 н. водным раствором HCl и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с циклогексан/этилацетатом в качестве элюента, чтобы получить (4-азидо-фенил)-морфолин-4-ил-метанон в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н]+ 233.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.48 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.20 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 3.38-3-66 (m, 8Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
Figure 00000058
4-Азидо-N,N-диметилбензамид, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 2.24 мин (А), [М+Н]+ 191.
Figure 00000059
трет-Бутиловый эфир 4-[(4-азидо-бензоил)-метил-амино]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, масло желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.42 мин (В), [M-tbu]+ 304.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.44 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.24-7.08 (m, 1Н), 4.41 (m, 1Н), 4.02 (m, 4Н), 2.79 (s, 3Н), 1.73-1.51 (m, 4Н), 1.41 (s, 9Н).
Figure 00000060
4-Азидо-N-(2-гидрокси-этил)-бензамид, кристаллы белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.10 мин (В), [М+Н]+ 207.
Figure 00000061
4-Азидо-N-(2-метокси-этил)-бензамид.
Figure 00000062
трет-Бутиловый эфир [1-(4-азидо-бензоил)-пиперидин-4-ил]-карбаминовой кислоты, светло-желтое стекло; ВЭЖХ/МС 1.45 мин (В), [М+Н]+ 346.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.40 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 6.84 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 4.10-4.40 (m, 1Н), 3.45-3.60 (m, 2Н), 2.85-3.15 (m, 2Н), 1.65-1.85 (m, 2Н), 1.38 (s, 9Н), 1.20-1.40 (m, 2Н).
Figure 00000063
трет-Бутиловый эфир 4-(4-азидо-бензоил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.49 мин (В), [М-tbu]+ 276.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.47 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.19 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 3.30-3.62 (m, 8Н), 1.42 (s, 9Н).
Figure 00000064
4-Азидо-N-(2-морфолин-4-ил-этил)-бензамид, коричневое стекло; ВЭЖХ/МС 0.98 мин (В), [М+Н]+ 276.
Figure 00000065
трет-Бутиловый эфир 4-(4-Азидо-бензоиламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.49 мин (В), [М-tbu]+ 290.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.26 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.90 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.20 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 3.90-4.03 (m, 3Н), 2.77-2.94 (m, 2Н), 1.75-1.82 (m, 2Н), 1.42 (s, 9Н), 1.36-1.48 (m, 2Н).
Figure 00000066
4-Азидо-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид, масло светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.00 мин (В), [М+Н]+ 274.
Figure 00000067
(4-Азидо-2-метил-фенил)-морфолин-4-ил-метанон, смола коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.35 мин (А), [М+Н]+ 247
Figure 00000068
(4-Азидо-фенил)-[4-(3-метокси-пропил)-пиперазин-1-ил]-метанон, масло коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.00 мин (А), [М+Н]+ 304.
Figure 00000069
трет-Бутиловый эфир 4-(3-азидо-бензоил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.69 мин (А), [М+Н]+ 232.
Figure 00000070
4-(4-Азидо-бензоил)-1-метил-пиперазин-2-он, камедь светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (А), [М+Н]+ 269.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.55-7.47 (m, 2Н), 7.24-7.17 (m, 2Н), 4.06 (s, 1Н), 3.87-3.54 (m, 2Н), 3.36 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 2.86 (s, 3Н).
Figure 00000071
(4-Азидо-фенил)-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон, масло бледно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.16 мин (А), [М+Н]+ 233.
Figure 00000072
(4-Азидо-фенил)-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-ил)-метанон, масло бледно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.16 мин (А), [М+Н]+ 233.
Figure 00000073
(4-Азидо-фенил)-[1,3']бипирролидинил-1'-метанон, коричневая смола; ВЭЖХ/МС 0.94 мин (А), [М+Н]+ 286.
Figure 00000074
1-(4-Азидо-бензоил)-4-метил-[1,4]диазепан-5-он, смола желтого цвета; СВЭЖХ/МС 0.51 мин, [М+Н]+ 274.
Figure 00000075
1-(4-Азидо-бензоил)-пиперидин-4-иловый эфир уксусной кислоты, смола желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.48 мин (А), [М+Н]+ 289.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.38 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.16-6.99 (m, 2Н), 4.87 (tt, J=7.9, 3.8 Гц, 1Н), 4.06-3.11 (m, 4Н), 1.93 (s, 3Н), 1.80 (bs, 2Н), 1.53 (bs, 2Н).
Синтез трет-бутилового эфира 4-[2-(5-азидо-индол-1-ил)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000076
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(5-азидо-индол-1-ил)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество светло-бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.84 мин, [М+Н]+ 329.
Синтез трет-бутилового эфира 4-[2-(4-азидо-фенокси)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000077
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(4-азидо-фенокси)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество желтого цвета; СВЭЖХ/МС 0.84 мин, [М+Н]+ 306.
Синтез трет-бутилового эфира 4-[2-(5-азидо-индазол-1-ил)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000078
трет-Бутиловый эфир 4-[2-(5-азидо-индазол-1-ил)-ацетил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество пурпурного цвета, СВЭЖХ/МС 1.04 мин, [М+Н]+ 386.
Триазолил-уксусные кислоты
Синтез трет-бутилового эфира 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензоил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000079
К суспензии из пентагидрата сульфата меди(II) (86 мг, 0.54 ммоль) и натрия (2R)-2-[(2R)-3,4-дигидрокси-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]-2-гидрокси-этанолатгидрата (116 мг, 0.54 ммоль в смеси из трет-бутанола (10 мл) и воды (10 мл) добавляют 3-бутиновую кислоту (451 мг, 5.37 ммоль) и трет-бутиловый эфир 4-(4-азидо-бензоил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (1.78 г, 5.37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 19 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток растирают с трет-бутил-метиловым эфиром, чтобы получить трет-бутиловый эфир 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензоил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде порошка бежевого цвета. Дополнительное вещество может быть получено путем экстракции фильтрата этилацетатом. ВЭЖХ/МС 1.36 мин (А), [М+Н]+ 416. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, d-TFA) δ 8.59 (s, 1Н), 7.99 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.64 (d, J=8.5 Гц, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.35-3.75 (m, 8H), 1.45 (s, 9H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
Figure 00000080
[1-(4-Фтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-уксусной кислоты, твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (В), [М+Н]+ 222. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, d-TFA) δ 8.48 (s, 1Н), 7.86 (dd, J=9.0, 4.6 Гц, 2H), 7.27 (t, J=8.7 Гц, 2H), 3.73 (s, 2H).
Figure 00000081
{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.01 мин (А), [М+Н]+ 317. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.58 (s, 1Н), 8.73 (s, 1Н), 8.35-7.83 (m, 2Н), 7.86-7.52 (m, 2Н), 3.80 (s, 2Н), 3.48 (d, J=124.8 Гц, 9Н).
Figure 00000082
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество серого цвета; ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н]+ 388.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, d-TFA) δ 8.56 (s, 1Н), 7.85 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Гц, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.33-3-39 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
Figure 00000083
{1-[4-(3-Оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.06 мин (А), [М+Н]+ 303. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 8.58 (s, 1Н), 7.90 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.60 (d, J=8.8 Гц, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 4H).
Figure 00000084
(1-{4-[4-(3-Метокси-пропил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 0.86 мин (А), [М+Н]+ 388.
Figure 00000085
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-[1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, твердое вещество фиолетового цвета; ВЭЖХ/МС 1.52 мин (А), [М+Н]+ 402.
Figure 00000086
трет-Бутиловый эфир 4-(3-азидо-бензоил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.38 мин (А), [М+Н]+ 416.
Figure 00000087
{1-[4-(4-Метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты, порошок светло-желтого цвета; СВЭЖХ/МС 0.40 мин, [М+Н]+ 344.
Figure 00000088
{1-[3-(2-Морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 0.88 мин (А), [М+Н]+ 333
Figure 00000089
[1-(1-Метоксикарбонилметил-1Н-индол-6-ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-уксусная кислота, твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н]+ 315. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.61 (bs, 1Н), 8.56 (s, 1Н), 8.03 (t, J=1.3 Гц, 1Н), 7.63-7.61 (m, 2Н), 7.51 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 6.62 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 5.24 (s, 2Н), 3.78 (s, 2Н), 3.71 (s, 3Н).
Figure 00000090
{1-[4-((R)-3-Гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, масло темно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.95 мин (А), [М+Н]+ 317.
Figure 00000091
{1-[4-((S)-3-Гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, масло темно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.95 мин (А), [М+Н]+ 317.
Figure 00000092
{1-[4-(2-Оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, порошок коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (А), [М+Н]+ 289. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 8.63 (s, 1Н), 8.19-7.87 (m, 2Н), 7.87-7.70 (m, 2Н), 4.50 (m, 2Н), 4.16 (m, 2Н), 3.80 (s, 2Н).
Figure 00000093
{1-[4-(1,1-Диоксо-изотиазолидин-2-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, порошок коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (А), [М+Н]+ 323.
Figure 00000094
{1-[4-(1,1-Диоксо-изотиазолидин-2-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, порошок коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (А), [М+Н]+ 323.
Figure 00000095
{1-[4-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.84 мин (А), [М+Н]+ 370.
Figure 00000096
{1-[4-(4-Метил-5-оксо-[1,4]диазепан-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.40 мин, [М+Н]+ 358.
Figure 00000097
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензоил]-пиперидин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.57 мин (А), [М+Н]+ 415.
Figure 00000098
{1-[4-(4-Ацетокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (А), [М+Н]+ 373.
Figure 00000099
{1-[4-(3-Ацетокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, пена светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (А), [М+Н]+ 373.
Figure 00000100
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[4-(4-Карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенокси]-этил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.10 мин (А), [М+Н]+ 432.
Figure 00000101
трет-Бутиловый эфир 4-{3-[4-(4-Карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенокси]-пропил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, порошок коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.12 мин (А), [М+Н]+ 446.
Figure 00000102
{1-[4-(3-Метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, пена коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.13 мин (А), [М+Н]+ 345.
Figure 00000103
{1-[3-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.84 мин (А), [М+Н]+ 370.
Figure 00000104
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенокси]-этил}-пиперидин-1-карбоновая кислота, масло коричневого цвета, которое медленно кристаллизуется; ВЭЖХ/МС 1.73 мин (А), [М+Н]+ 431.
Figure 00000105
{1-[4-((R)-3-Метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, смола зеленого цвета; СВЭЖХ/МС 0.73 мин, [М+Н]+ 331.
Figure 00000106
{1-[4-((S)-3-Метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, смола зеленого цвета; СВЭЖХ/МС 0.73 мин, [М+Н]+ 331.
Figure 00000107
Трет-Бутиловый эфир 4-{2-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-ацетил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин [М+Н]+ 430.
Figure 00000108
{1-[4-(4-трет-Бутоксикарбониламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.90 мин [М+Н]+ 430.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.59 (s, 1Н), 8.72 (s, 1Н), 8.12-7.73 (m, 2Н), 7.58 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 6.88 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 4.33 (bs, 1Н), 3.80 (s, 2Н), 3.55 (bs, 2Н), 3.14 (bs, 1Н), 2.99 (bs, 1Н), 1.77 (m, 2Н), 1.40 (m, 11Н).
Figure 00000109
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[5-(4-Карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-индол-1-ил]-ацетил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин, [М+Н]+ 469.
Figure 00000110
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[4-(4-Карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенокси]-ацетил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин, [М+Н]+ 446.
Figure 00000111
{1-[4-(2-Диметиламино-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты, остаток темно-коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.63 мин, [М+Н]+ 275.
Figure 00000112
{1-[4-(2-Пирролидин-1-ил-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердое вещество темно-коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.65 мин, [М+Н]+ 301.
Figure 00000113
трет-Бутиловый эфир 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил]-3-оксо-пиперазин-1-карбоновой кислоты, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.34 мин (А), [М+Н]+ 402.
Figure 00000114
трет-Бутиловый эфир 4-{2-[5-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-индазол-1-ил]-ацетил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты, порошок серого цвета; СВЭЖХ/МС 0.88 мин, [М+Н]+ 470.
Figure 00000115
{1-[4-(2-Диэтиламино-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, остаток коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.91 мин (А), [М+Н]+ 391.
Figure 00000116
{1-[4-(2-Пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусная кислота, твердая пена коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.89 мин (А), [М+Н]+ 317.
2-Аминобензальдегиды
Синтез 6-амино-2,3-дифтор-бензальдегида
Figure 00000117
Суспензию из 2,3-дифтор-6-аминобензойной кислоты (1.00 г, 5.78 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждают до 0°С под азотом. Литийалюминийгидрид (1.0 М раствор в ТГФ, 8.7 мл, 8.7 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°С и в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водой и фильтруют через кизельгур. Фильтрат концентрируют в вакууме, и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить (6-амино-2,3-дифтор-фенил)-метанол в виде твердого вещества коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.99 мин (А), [М+Н]+ 160.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.01 (dt, J=10.6, 9.0 Гц, 1Н), 6.42 (ddd, J=8.9, 4.1, 1.9 Гц, 1Н), 5.13 (s, 2Н), 5.07 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 4.47 (dd, J=5.5, 2.3 Гц, 2Н).
К раствору из (6-амино-2,3-дифтор-фенил)-метанола (565 мг, 3.56 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют диоксид марганца (620 мг, 7.13 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и фильтруют через кизельгур. Фильтрат выпаривают, чтобы получить 6-амино-2,3-дифтор-бензальдегид в виде твердого вещества коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.44 мин (А), [М+Н]+ 158, 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.16 (d, J=0.5 Гц, 1Н), 7.44 (dt, J=10.5, 9.3 Гц, 1Н), 7.34 (s, 2Н), 6.57 (dddd, J=9.4, 3.8, 2.0, 0.7 Гц, 1Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом
Figure 00000118
2-Амино-4,6-дифтор-бензальдегид, твердое вещество темно-красного цвета; ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н]+ 158;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10.08 (d, J=0.6 Гц, 1Н), 7.73 (s, 2Н), 6.42-6.34 (m, 2Н).
Figure 00000119
2-Амино-4,5-дифтор-бензальдегид, остаток темно-коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.65 мин, [М+Н]+ 158.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9.73 (s, 1Н), 7.66 (dd, J=11.0, 9.1 Гц, 1Н), 7.23 (s, 2Н), 6.70 (dd, J=13.2, 6.7 Гц, 1Н).
Figure 00000120
2-Амино-4-трифторметил-бензальдегид, твердое вещество светло-оранжевого цвета; СВЭЖХ/МС 1.05 мин, [М+Н]+ 190.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 9.95 (d, J=0.6 Гц, 1Н), 7.79 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.40 (s, 2Н), 7.13 (s, 1Н), 6.90 (dd, J=8.1, 1.7 Гц, 1Н).
Figure 00000121
2-Амино-5-фтор-4-метокси-бензальдегид, твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н]+ 170.
Пример 1
6-Фтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А1")
Figure 00000122
К суспензии из 3-этинил-6-фтор-1Н-хинолин-2-она (46.8 мг, 0.25 ммоль), меди(II) сульфат пентагидрат (4.0 мг, 0.03 ммоль) и натрия (2R)-2-[(2R)-3,4-дигидрокси-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]-2-гидрокси-этанолат гидрат (5.4 мг, 0.03 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) добавляют (4-азидо-фенил)-морфолин-4-ил-метанон (65.0 мг, 0.28 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 110°С и перемешивают при этой температуре в течение 22 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры. Добавляют воду и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 6-фтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде порошка не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.44 мин (А), [М+Н]+ 420.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.47 (dd, J=9.0, 2.7 Гц, 1Н), 7.45-7.39 (m, 1Н), 3.75-3.35 (m, 8Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом: 3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А2")
Figure 00000123
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.27 мин (В), [М+Н]+ 402; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.21 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.11 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.92 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.57 (t, J=7.7 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.27 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 3.75-3.35 (m, 8Н).
N,N-диметил-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("A3")
Figure 00000124
порошок бежевого цвета; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.58 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 8.59 (s, 1Н), 8.38 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.66 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.34 (t, J=6.3 Гц, 1Н), 3.02 (s, 3Н), 3.00 (s, 3Н).
N,N-диметил-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А4")
Figure 00000125
твердое вещество светло-желтого цвета, ВЭЖХ/МС 1.28 мин (В), [М+Н]+ 360; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.22 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.14-8.04 (m, 2Н), 7.91 (dd, J=7.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.68-7.62 (m, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.02 (s, 4Н), 2.97 (s, 3Н).
3-[1-(4-Диметиламинометил-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А5")
Figure 00000126
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.25 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.27 (br s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.74 (s, 6H).
3-(1-фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("A6")
Figure 00000127
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.22 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.57 (brs, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (br s, 1H).
3-[1-(4-Гидроксиметил-фенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-ил]-1H-[1,8]нафтиридин-2-он ("A7")
Figure 00000128
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.20 (br s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 4.53 (s, 2H).
N-(2-Гидрокси-этил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("A8")
Figure 00000129
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.31 (br s, 1Н), 8.87 (br s, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.13 (dd, 4H), 7.31 (br s, 1H), 3.51(m, 2H), 3.37 (m, 2H).
N-(2-Метокси-этил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("A9")
Figure 00000130
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) 8 9.29 (br s, 1Н), 8.83 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.05 (br s, 4H), 7.83 (br s, 0.5H), 7.54 (br s, 0.5H), 7.26 (br s, 1H), 3.44 (s, 4H), 3.23 (s, 3H).
3-[1-(4-Метокси-фенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("A10")
Figure 00000131
твердое вещество желто-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.43 мин (В), [М+Н]+ 319; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.19 (s, 1Н), 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.25 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.1 Гц, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
4-[4-(6-Хлор-2-оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N,N-диметил-бензамид ("A11")
Figure 00000132
твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (В), [М+Н]+ 395; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.78 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.60 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 8.55 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.65 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 3.02 (s, 3Н), 2.97 (s, 3Н).
3-[1-(4-Фтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А12")
Figure 00000133
твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.44 мин (В), [М+Н]+ 307; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.12-8.02 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=7.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.51-7.43 (m, 2Н), 7.40 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.25 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н).
3-[1-(2-Фтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А13")
Figure 00000134
твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.43 мин (В), [М+Н]+ 307; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 9.06 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 7.95 (td, J=7.9, 1.6 Гц, 1Н), 7.91 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.68-7.52 (m, 3Н), 7.51-7.44 (m, 1Н), 7.41 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н).
3-{1-[4-(2-Пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А14")
Figure 00000135
кристаллы светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.13 мин (В), [М+Н]+ 402; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.17 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 7.91-7.86 (m, 3Н), 7.55 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.28-7.22 (m, 1Н), 7.19-7.11 (m, 2Н), 4.16 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.82 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.56-2.52 (m, 3Н), 1.72-1.68 (m, 4Н).
N-(1-Метил-пиперидин-4-илметил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А15")
Figure 00000136
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.50 мин (В), [М+Н]+ 443; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.21 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.63 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.91 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.26 (t, J=7.7 Гц, 1H), 3.19 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.84-2.74 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.73 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.32-1.13 (m, 2H).
4-[4-(6-Метокси-2-оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N,N-диметил-бензамид ("A16")
Figure 00000137
твердое вещество желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (В), [М+Н]+ 391; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.51 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.36 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 8.13-8.06 (m, 2Н), 8.03 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 7.71-7.62 (m, 2Н), 3.91 (s, 3Н), 3.03 (s, 3Н), 2.98 (s, 3Н).
Метиловый эфир 4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты ("А17")
Figure 00000138
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.30 мин (В), [М+Н]+ 348; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.23 (s, 1Н), 9.52 (s, 1Н), 8.91 (d, J=5.3 Гц, 1H), 8.87 (s, 1Н), 8.66 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 8.38 (dd, J=5.3, 2.2 Гц, 1Н), 7.91 (d, J=7.6 Гц, 1Н), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (t, J=7.4 Гц, 1Н), 3.96 (s, 3Н).
4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N,N-диметил-бензамид ("А18")
Figure 00000139
твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (В), [М+Н]+ 378; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.14 -8.07 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.70-7.63 (m, 2Н), 7.52-7.40 (m, 2Н), 3.03 (s, 3Н), 2.99 (s, 3Н).
N-(2-Гидрокси-этил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А19")
Figure 00000140
кристаллы светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (В), [М+Н]+ 376; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.60 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 8.09 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.91 (d, J=7.1 Гц, 0Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.30-7.21 (m, 1Н), 4.73 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 3.55 (q, J=6.0 Гц, 2Н), 3.37 (q, J=6.0 Гц, 2Н).
3-[1-(1Н-Индол-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А20")
Figure 00000141
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.38 мин (В), [М+Н]+ 328; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.19 (s, 1Н), 11.43 (s, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.91 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.70-7.50 (m, 4Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 6.60 (s, 1Н).
N-(2-Морфолин-4-ил-этил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А21")
Figure 00000142
порошок светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.10 мин (В), [М+Н]+ 445; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.21 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.58 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 8.20-8.11 (m, 2Н), 8.11-8.02 (m, 2Н), 7.91 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 0Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.60-3.56 (m, 4Н), 3.43 (q, J=6.8 Гц, 2Н), 2.52-2.48 (m, 2Н), 2.47-2.39 (m, 4Н).
4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-бензамид ("А22")
Figure 00000143
твердое вещество красно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.12 мин (В), [М+Н]+ 461; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.62 (t, J=5.8 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 8.07 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.53-7.34 (m, 2Н), 3.18 (t, J=6.3 Гц, 2Н), 2.81-2.71 (m, 2Н), 2.15 (s, 3Н), 1.93-1.75 (m, 2Н), 1.71-1.61 (m, 2Н), 1.60-1.48 (m, 1Н), 1.26-1.14 (m, 2Н).
Метиловый эфир 3-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты ("А23")
Figure 00000144
твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.45 мин (В), [М+Н]+ 347; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.21 (s, 1Н), 9.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.50 (t, J=2.0 Гц, 1H), 8.32 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1H), 8.08 (dt, J=7.8, 1.3 Гц, 1H), 7.91 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1H), 7.78 (t, J=8.0 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.26 (t, J=7.4 Гц, 1H), 3.94 (s, 3H).
3-[1-(3-Метокси-фенил)-1H-[l,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("A24")
Figure 00000145
твердое вещество желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.45 мин (В), [М+Н]+ 319; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.17 (s, 1Н), 9.22 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.90 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.60-7.48 (m, 4Н), 7.43-7.38 (m, 1Н), 7.25 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 7.08 (ddd, J=8.1, 2.4, 1.2 Гц, 1Н), 3.89 (s, 3Н).
3-{1-[4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А25")
Figure 00000146
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (В), [М+Н]+ 388; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 9.23 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.11-8.03 (m, 2Н), 7.95-7.88 (m, 1Н), 7.74-7.65 (m, 2Н), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.32-7.22 (m, 1Н), 4.27 (s, 2Н), 4.01-4.05 (m, 2Н), 3.87-3.82 (m, 2Н).
3-{1-[4-(2-Морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А26")
Figure 00000147
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (В), [М+Н]+ 418; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.17 (s, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.92-7.87 (m, 3Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.45-7.38 (m, 1Н), 7.32-7.24 (m, 1Н), 7.22-7.13 (m, 2Н), 4.20 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.65-3.57 (m, 4Н), 2.75 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.52-2.49 (m, 4Н).
3-(1-Фенил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А27")
Figure 00000148
кристаллы желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.43 мин (В), [М+Н]+ 289; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.19 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.03-7.97 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=7.9, 1.3 Гц, 1Н), 7.67-7.59 (m, 2Н), 7.59-7.49 (m, 2Н), 7.43-7.39 (m, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н).
3-[1-(3Н-Бензимидазол-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А28")
Figure 00000149
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.09 мин (В), [М+Н]+ 329; 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.67 (s, 1Н), 9.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.47 (d, J=2.0 Гц, 1H), 8.21 (dd, J=8.9, 2.0 Гц, 1H), 8.03 (d, J=8.9 Гц, 1H), 7.82 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1H), 7.49 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.27-7.12 (m, 1H).
3-{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он ("A29")
Figure 00000150
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (В), [М+Н]+ 403; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.47 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.85 (bs, 1Н), 8.48 (bs, 1Н), 8.17-8.06 (m, 2Н), 7.91 (b, 1Н), 7.75-7.60 (m, 2Н), 3.80-3.35 (m, 8Н).
7-Метил-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А30")
Figure 00000151
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (В), [М+Н]+ 417; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.46 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.24 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 8.13-8.05 (m, 2Н), 7.96 (s, 1Н), 7.71-7.61 (m, 2Н), 7.22 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 3.64 (bs, 4Н), 2.51 (bs, 4Н), 1.25 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("A31")
Figure 00000152
твердое вещество коричневого цвета, ВЭЖХ/МС 1.24 мин (В), [М+Н]+ 421; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.73 (s, 1H), 9.31 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.63 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 8.36 (dd, J=8.7, 3.0 Гц, 1Н), 8.17-8.04 (m, 2Н), 7.77-7.55 (m, 2Н), 3.75-3.40 (m, 8Н).
3-{1-[3-Фтор-4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А32")
Figure 00000153
порошок бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.42 мин (А), [М+Н]+ 406; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.21 (s, 1Н), 9.32 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.12 (dd, J=11.0, 2.4 Гц, 1Н), 8.04-7.95 (m, 1Н), 7.90 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.73 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.26 (td, J=7.6, 1.1 Гц, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[3-фтор-4-(3-оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А33")
Figure 00000154
порошок бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н]+ 424; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.13 (dd, J=11.0, 2.4 Гц, 1Н), 8.01-7.95 (m, 1Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.73 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.52-7.38 (m, 2Н), 4.28 (s, 2Н), 4.08-3.99 (m, 2Н), 3.90-3.66 (m, 2Н).
3-{1-[6-(3-Оксо-морфолин-4-ил)-пиридин-3-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А34")
Figure 00000155
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.41 мин (А), [М+Н]+ 389; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.21 (s, 1Н), 9.32 (s, 1Н), 9.11 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.50 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1Н), 8.31 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.95-7.90 (m, 1Н), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.31-7.24 (m, 1Н), 4.33 (s, 2Н), 4.05 (s, 4Н).
3-{1-[2-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А35")
Figure 00000156
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.40 мин (А), [М+Н]+ 416; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.16 (s, 1Н), 8.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.46 (dd, J=8.1, 1.9 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.2 Гц, 1H), 3.75-3.35 (m, 8H), 2.26 (s, 3H).
3-{1-[4-(1-Гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А36")
Figure 00000157
твердое вещество светло-коричневого цвета, ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н]+ 347; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.18 (s, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.93-7.88 (m, 3Н), 7.73-7.66 (m, 2Н), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1H), 7.25 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 5.17 (s, 1Н), 1.49 (s, 6Н).
3-{1-[3-Фтор-4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А37")
Figure 00000158
твердое вещество желтого цвета, ВЭЖХ/МС 1.45 мин (А), [М+Н]+ 420; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.22 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.86 (s, 1Н), 8.12 (dd, J=10.4, 2.0 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J=8.3, 2.0 Гц, 1Н), 7.92 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.68 (dd, J=8.3, 7.4 Гц, 1Н), 7.58 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.27 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.1 Гц, 1Н), 3.69 (s, 4Н), 3.61-3.56 (m, 2Н), 3.35-3-30 (m, 2Н).
3-[1-(3,4,5-Триметокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А38")
Figure 00000159
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.57 мин (А), [М+Н]+ 379; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.18 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 7.91 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 7.31 (s, 2Н), 7.26 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.93 (s, 6Н), 3.75 (s, 3Н).
2-Фтор-N-метил-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А39")
Figure 00000160
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.42 мин (А), [М+Н]+ 364; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.23 (s, 1Н), 9.36 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.42-8.35 (m, 1Н), 8.11 (dd, J=11.3, 2.1 Гц, 1Н), 8.00 (dd, J=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 7.92 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.86 (t, J=8.1 Гц, 1Н), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.33-7.23 (m, 1Н), 2.83 (d, J=4.6 Гц, 3Н).
3-{1-[3-Метил-4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А40")
Figure 00000161
порошок желтого цвета, ВЭЖХ/МС 1.43 мин (А), [М+Н]+ 416; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.21 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.00 (d, J=2.5 Гц, 1Н), 7.93-7.89 (m, 2Н), 7.57 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.46-7.40 (m, 2Н), 7.27 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.70 (s, 4Н), 3.55 (s, 2Н), 3.21 (s, 2Н), 2.37 (s, 3Н).
Пример 2
3-{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он ("А41")
Figure 00000162
К раствору из 4-амино-пиридин-3-карбальдегида (61.1 мг, 0.50 ммоль), {1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты (158 мг, 0.50 ммоль) и гексафторфосфата [диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметил-аммония (HATU; 380 мг, 1.0 ммоль) в ДМФА (1.3 мл) добавляют N-этилдиизопропиламин (257 мкл, 1.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 17 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду. Полученный осадок отфильтровывают, сушат и подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметаном/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он в виде твердого вещества бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.02 мин (А), [М+Н]+ 403.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.46 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.93 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.30 (d, J=5.7 Гц, 1Н), 3.35-3.75 (m, 8Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
N,N-Диметил-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-[1,7]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А42")
Figure 00000163
порошок коричневого цвета, MC-ESI: [М+Н]+ 361.
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А43")
Figure 00000164
порошок коричневого цвета, ВЭЖХ/МС 1.34 мин (В), [М+Н]+ 289; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.40 (s, 1Н), 9.12 (s, 1Н), 8.51 (dd, J=4.7, 1.7 Гц, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.11 (dd, J=7.8, 1.8 Гц, 1Н), 7.96-7.82 (m, 2Н), 7.63-7.50 (m, 2Н), 7.40-7.33 (m, 1Н), 7.29 (dd, J=1.1, 4.7 Гц, 1Н).
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он ("А44")
Figure 00000165
порошок коричневого цвета, ВЭЖХ/МС 1.21 мин (В), [М+Н]+ 289; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 8.69 (s, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.35 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 7.97-7.80 (m, 2Н), 7.60 (d, J=5.0 Гц, 1Н), 7.58-7.50 (m, 2Н), 7.42-7.26 (m, 1Н).
3-[1-(4-Фтор-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он ("А45")
Figure 00000166
твердое вещество коричневого цвета, ВЭЖХ/МС 1.09 мин (В), [М+Н]+ 308; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.44 (s, 1Н), 9.17 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.61 (d, J=6.7 Гц, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.70 (d, J=6.7 Гц, 1H), 7.31 (t, J=8.7 Гц, 2H).
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-[1,6]нафтиридин-2-он ("A46")
Figure 00000167
порошок бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.06 мин (В), [М+Н]+ 289; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.11 (s, 1H), 8.86 (d, J=0.7 Гц, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (d, J=5.5 Гц, 2H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.25 (d, J=5.7 Гц, 1H).
3-{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-[1,8]нафтиридин-2-он "A47")
Figure 00000168
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н]+ 403; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.58 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 8.59 (dd, J=4.7, 1.8 Гц, 1Н), 8.38 (dd, J=7.8, 1.8 Гц, 1Н), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.78-7.60 (m, 2Н), 7.34 (dd, J=7.8, 4.7 Гц, 1Н), 3.76-3.36 (m, 8Н).
5-Фтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А48")
Figure 00000169
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.45 мин (А), [М+Н]+ 420; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.44 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.57 (td, J=8.2, 6.0 Гц, 1Н), 7.24 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.18-7.05 (m, 1Н), 3.75-3.35 (m, 8Н).
3-{1-[4-(3-Оксо-морфолин-4-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он ("А49")
Figure 00000170
твердое вещество бежевого цвета, ВЭЖХ/МС 1.45 мин (А), [М+Н]+ 420; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.44 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.57 (td, J=8.2, 6.0 Гц, 1H), 7.24 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 3.75-3.35 (m, 8H).
Пример 3
3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А50")
Figure 00000171
Суспензию из трет-бутилового эфира 4-{4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (43 мг, 0.09 ммоль; синтезированную по аналогии с примером 1) в 4 М растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (0.5 мл) нагревают до 80°С и перемешивают при этой температуре в закрытом реакционном сосуде в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают и промывают с ТГФ. Остаток обрабатывают посредством водного раствора карбоната натрия. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и этанолом, и сушат под вакуумом, чтобы получить 3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде порошка светло-серого цвета; ВЭЖХ/МС 1.07 мин (В), [М+Н]+ 401.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.21 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.90 (d, J=7.9 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.56 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.26 (t, J=7.5 Гц, 1Н), 3.65-3.35 (m, 4Н), 2.8-2.6 (m, 4Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
4-[4-(2-Оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-пиперидин-4-ил-бензамид ("А51")
Figure 00000172
трифторацетат: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.62 (br s, 1Н), 9.33 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.64-8.58 (m, 3H), 8.34 (m, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.34 (br s, 1H), 4.09 (br s, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H),
3-[1-(4-Пиперазин-1-ил-фенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А52")
Figure 00000173
кристаллы светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.10 мин (В), [М+Н]+ 373; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.11 (s, 1Н), 8.83 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H), 3.53-3.49 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А53")
Figure 00000174
гидрохлорид: твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.07 мин (В), [М+Н]+ 419; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.30 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 9.22 (bs, 2Н), 8.86 (s, 1Н), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.72 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.51-7.38 (m, 2Н), 3.72 (bs, 4Н), 3.20 (bs, 4Н).
3-[1-(2-Пиперазин-1-ил-пиримидин-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А54")
Figure 00000175
гидрохлорид: твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.14 мин (А), [М+Н]+ 375; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 9.18 (m, 3Н), 8.99 (s, 2Н), 8.82 (s, 1Н), 7.90 (d, J=7.8 Гц, 1Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.30-7.21 (m, 1Н), 4.06 (t, J=5.3 Гц, 4Н), 3.26-3.19 (m, 4Н).
3-[1-(4-[1,4]Диазепан-1-ил-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А55")
Figure 00000176
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.22 мин (А), [М+Н]+ 387; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.13 (s, 1Н), 8.95 (s, 1Н), 8.79 (s, 1Н), 7.88 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=9.1 Гц, 2Н), 7.54 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (dd, J=8.2, 1.0 Гц, 1Н), 7.24 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 6.85 (d, J=9.1 Гц, 2Н), 3.60 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.52 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 2.95-2.85 (m, 2Н), 2.70-2.61 (m, 2Н), 1.80 (р, J=6.1 Гц, 2Н).
Пример 4
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А56")
Figure 00000177
К раствору из трет-бутилового эфира 4-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (52 мг, 0.10 ммоль; получен по аналогии с примером 1) в муравьиной кислоте (0,5 мл) добавляют формальдегид (37% водный раствор, 22.5 мкл, 0.30 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают препаративной ВЭЖХ, чтобы получить 6-фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он в виде белого порошка; ВЭЖХ/МС 1.07 мин (В), [М+Н]+ 433. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.66-7.60 (m, 2Н), 7.50-7.40 (m, 2Н), 3.78-3.50 (m, 4Н), 2.47-2.26 (m, 4Н), 2.22 (s, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
3-{1-[4-(4-Метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А57")
Figure 00000178
белый порошок; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (В), [М+Н]+ 415; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 9.89 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.28-8.07 (m, 2Н), 7.90 (d, J=7.3 Гц, 1Н), 7.72-7.68 (m, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.7-3.0 (m, 8Н), 2.81 (s, 3Н).
N-(1-Метил-пиперидин-4-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А58")
Figure 00000179
формиат: твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.10 мин (В), [М+Н]+ 429; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.22 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.43 (d, J=7.7 Гц, 1Н), 8.20 (s, 2Н), 8.14 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.11-8.07 (m, 2Н), 7.92 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.57 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.27 (td, J=7.6, 1.1 Гц, 1H), 3.79 (tdt, J=11.7, 8.3,4.4 Гц, 1Н), 2.87-2.78 (m, 2Н), 2.21 (s, 3Н), 2.02 (td, J=11.8, 2.5 Гц, 2Н), 1.88-1.77 (m, 2Н), 1.63 (qd, J=12.1, 3.8 Гц, 2Н).
N-Метил-N-(1-метил-пиперидин-4-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А59")
Figure 00000180
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.09 мин (В), [М+Н]+ 443; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.12-8.04 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 4.4-4.2 (m, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.25-2.05 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H).
3-{1-[4-(1-Метил-пиперидин-4-илметокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("A60")
Figure 00000181
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.12 мин (В), [М+Н]+ 416; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.16 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 7.91-7.84 (m, 3Н), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.33-7.22 (m, 1Н), 7.19-7.07 (m, 2Н), 3.92 (d, J=6.0 Гц, 2Н), 2.82-2.76 (m, 2Н), 2.17 (s, 3Н), 1.92-1.84 (m, 2Н), 1.81-1.70 (m, 3Н), 1.45-1.26 (m, 2Н).
3-{1-[4-(4-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А61")
Figure 00000182
твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.06 мин (В), [М+Н]+ 443; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.19 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.11-8.03 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.66-7.60 (m, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.1 Гц, 1Н), 4.45 (bs, 1Н), 3.64 (bs, 1Н), 3.06 (bs, 1Н), 2.89 (bs, 1Н), 2.36 (tt, J=11.0, 3.6 Гц, 1Н), 2.19 (s, 6Н), 1.90-1.65 (m, 2Н), 1.45-1.30 (m, 2Н).
3-{1-[4-(4-Метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,6]нафтиридин-2-он ("А62")
Figure 00000183
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 0.87 мин (А), [М+Н]+ 416; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.48 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 9.09 (bs, 1Н), 8.92 (s, 1Н), 8.52 (bs, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.29 (d, J=5.6 Гц, 1H), 3.72-3.54 (m, 4H), 2.44-2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,7]нафтиридин-2-он ("A63")
Figure 00000184
твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 0.98 мин (А), [М+Н]+ 416; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.47 (bs, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.75 (s, 1Н), 8.39 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.86 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 3.5-3.2 (m, 4Н), 2.42-2.29 (m, 4Н), 2.21 (s, 3Н).
3-{1-[4-(4-Метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А64")
Figure 00000185
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.06 мин (А), [М+Н]+ 416; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.59 (s, 1Н), 9.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.59 (dd, J=4.7, 1.8 Гц, 1H), 8.38 (dd, J=7.9, 1.8 Гц, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Гц, 1H), 7.34 (dd, J=7.7, 4.7 Гц, 1H), 3.7-3.3 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.23 (s, 3H).
7-Метил-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-[1,8]нафтиридин-2-он ("А65")
Figure 00000186
твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.11 мин (А), [М+Н]+ 430.
3-{1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиримидин-5-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А66")
Figure 00000187
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.16 мин (А), [М+Н]+ 389; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.17 (s, 1Н), 9.12 (s, 1Н), 8.88 (s, 2Н), 8.81 (s, 1Н), 7.89 (dd, J=8.1, 1.3 Гц, 1Н), 7.55 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.28-7.23 (m, 1Н), 3.88-3.77 (m, 4Н), 2.45-2.35 (m, 4Н), 2.24 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А67")
Figure 00000188
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.09 мин (А), [М+Н]+ 434; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.73 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 8.61 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 8.35 (dd, J=8.7, 2.9 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.63 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 3.74-3.30 (m, 4Н), 2.44-2.26 (m, 4Н), 2.21 (s, 3Н).
3-{1-[4-(4-Метил-2-оксо-пиперазин-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А68")
Figure 00000189
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.19 мин (А), [М+Н]+ 401; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.18 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.02 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.90 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.55 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.25 (td, J=7.5, 1.1 Гц, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
3-{1-[4-(4-Метил-[1,4]диазепан-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А69")
Figure 00000190
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н]+ 401; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.15 (s, 1Н), 8.97 (s, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 7.86 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=9.1 Гц, 2Н), 7.52 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.22 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.2 Гц, 1H), 6.85 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 3.65-3.55 (m, 2Н), 3.50 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.70-2.58 (m, 2Н), 2.49-2.45 (m, 2Н), 2.27 (s, 3Н), 1.92 (р, J=5.9 Гц, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А70")
Figure 00000191
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н]+ 405; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.23 (s, 1Н), 9.05 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 7.92-7.66 (m, 3Н), 7.49-7.37 (m, 2Н), 7.11 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 3.24 (t, J=5.0 Гц, 4Н), 2.47 (t, J=5.0 Гц, 4Н), 2.24 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-2-оксо-пиперазин-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А71")
Figure 00000192
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.19 мин (A), [M+H]+ 419; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.26 (s, 1Н), 9.23 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.03 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.48-7.40 (m, 2Н), 3.74 (t, J=5.3 Гц, 2Н), 3.16 (s, 2Н), 2.76 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.31 (s, 3Н).
3-(1-{4-[2-(4-Метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А72")
Figure 00000193
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 431; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.16 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 7.92-7.85 (m, 3Н), 7.55 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.25 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.1 Гц, 1Н), 7.20-7.12 (m, 2Н), 4.16 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.72 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.54-2.50 (m, 4Н), 2.33 (bs, 4Н), 2.15 (s, 3Н).
Пример 5
3-{1-[4-(Пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А73") и 3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А74")
а) синтез 4-{4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Figure 00000194
б) реакция Судзуки - синтез 4-{4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-пиразол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Figure 00000195
3-(1-Фенил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А75") получают подобным образом:
Figure 00000196
белый порошок; ВЭЖХ/МС 1.45 мин (В), [М+Н]+ 288; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.00 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.45 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 7.91-7.85 (m, 2Н), 7.68 (dd, J=7.9, 1.3 Гц, 1Н), 7.56-7.51 (m, 2Н), 7.49 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.5 Гц, 1Н), 7.39-7.31 (m, 2Н), 7.22 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.2 Гц, 1Н).
в) синтез 3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А73") и 3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А74")
Figure 00000197
"А73": твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.06 мин (В), [М+Н]+ 400; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.03 (s, 1Н), 9.18 (s, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.44 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 7.99-7.93 (m, 2Н), 7.70 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.59-7.54 (m, 2Н), 7.51 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.24 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 3.46 (bs, 4Н), 2.78 (bs, 4Н).
"А74" формиат: твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (А), [М+Н]+ 400; 1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 12.05 (s, 1Н), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Гц, 1H), 7.23 (t, J=7.4 Гц, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 2.34 (bs, 4H), 2.21 (s, 3H).
Пример 6
3-{1-[3-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А76")
а) синтез 3-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты
Figure 00000198
К суспензии из метиловый эфир 3-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты (346 мг, 1.0 ммоль) в ТГФ/water (1:1, 4 мл) добавляют гидроксид лития (211 мг, 8.8 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 65°С. После охлаждения до комнатной температуры, добавляют 1 N водную хлористоводородную кислоту, пока рН не достигнет 1. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 3-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойная кислота в виде твердого вещества оливково-зеленого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (В), [М+Н]+ 333; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13.40 (s, 1Н), 12.22 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.31-8.24 (m, 2H), 8.06 (dt, J=7.6, 1.3 Гц, 1H), 7.91 (d, J=7.5 Гц, 1H), 7.76 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H).
4-[4-(2-Оксо-1,2-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойная кислота ("А77") получают подобным образом
Figure 00000199
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.31 (d, 1Н), 8.86 (br s, 1H), 8.54-8.53 (m, 3H), 8.34 (dd, 2H), 8.16 (m, 4H), 7.30 (m, 1H).
б) синтез "A76"
Figure 00000200
К раствору из 3-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты (99.7 мг, 0.30 ммоль), морфолина (26 мкл, 0.39 ммоль) и гексафторфосфата [диметиламино(триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метилен]-диметил-аммония (HATU; 114 мг, 0.30 ммоль) в ДМФА (0.6 мл) добавляют этил-диизопропил-амин (153 мкл, 0.90 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным водным раствором Na2CO3 и водой. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 3-{1-[3-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.28 мин (В), [М+Н]+ 402.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.11 (ddd, J=8.1, 2.3, 1.0 Гц, 1Н), 8.05 (t, J=1.9 Гц, 1Н), 7.90 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.69 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 7.59-7.50 (m, 2Н), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (td, J=7.5, 1.1 Гц, 1Н), 3.74-3.34 (m, 8Н).
Пример 7
3-{1-[3-(Пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А78") и 3-{1-[3-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А79")
Figure 00000201
"А78": твердое вещество светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.15 мин (А), [М+Н]+ 401.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.20 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 8.01 (t, J=1.8 Гц, 1H), 7.89 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.68 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.55 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.49 (dt, J=1.1, 1.3 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 3.58 (bs, 2H), 3.29 (bs, 2H), 2.81-2.62 (m, 4H).
"A79": твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.15 мин (А), [М+Н]+ 415.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.19 (s, 1Н), 9.27 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (ddd, J=8.1, 2.3, 1.0 Гц, 1H), 8.02 (t, J=1.8 Гц, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1.4 Гц, 1H), 7.68 (t, J=7.9 Гц, 1H), 7.56 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.50 (dt, J=7.7, 1.2 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1H), 7.25 (ddd, J=8.2, 7.2, 1.1 Гц, 1H), 3.66 (bs, 2H), 3.38 (bs, 2H), 2.45-2.25 (m, 4), 2.21 (s, 3H).
Пример 8
3-[1-(4-Изопропенил-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А80") и 3-{1-[4-(1-метансульфонил-1-метил-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А81")
Figure 00000202
К раствору из 3-{1-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-она (97.0 мг, 0.28 ммоль) в дихлорметане (0.5 мл) добавляют метансульфинат натрия (62.6 мг, 0.61 ммоль), после чего следует раствор трифторуксусной кислоты (176 мкл, 2.28 ммоль) в дихлорметане (0.4 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 19 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и водой. Органическую фазу отделяют и органическую фазу экстрагируют два раза с водой. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке дихлорметаном/метанол в качестве элюента, чтобы получить два продукта:
"А80": 3-[1-(4-изопропенил-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он, кристаллы белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.80 мин (А), [М+Н]+ 329; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.18 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.03-7.95 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=8.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.78-7.70 (m, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.25 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.1 Гц, 1Н), 5.56 (s, 1Н), 5.23-5.20 (m, 1Н), 2.18 (d, J=1.1 Гц, 3Н).
"А81": 3-{1-[4-(1-метансульфонил-1-метил-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он, белые пластинки; ВЭЖХ/МС 1.50 мин (А), [М+Н]+ 409;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.18 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.12-8.02 (m, 2Н), 7.90 (dd, J=8.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.87-7.81 (m, 2Н), 7.56 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.26 (ddd, J=8.1, 7.2, 1.1 Гц, 1Н), 2.77 (s, 3Н), 1.83 (s, 6Н).
Пример 9
7-Хлор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А82")
Figure 00000203
К суспензии из {1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты (158 мг, 0.50 ммоль) и 2-амино-4-хлорбензальдегида (77.8 мг, 0.5 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (0.5 мл) добавляют триэтиламин (277 мкл, 2.0 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют при помощи этилацетата. Твердое вещество отфильтровывают и сушат. Остаток обрабатывают водой. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 7-хлор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде порошка бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.53 мин (А), [М+Н]+ 436.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.15 -8.04 (m, 2Н), 7.95 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.75-7.59 (m, 2Н), 7.42 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 3.85-3.33 (m, 8Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
7-Фтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А83")
Figure 00000204
кристаллы не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.44 мин (А), [М+Н]+ 420; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.17-8.04 (m, 2H), 8.00 (dd, J=9.6, 6.1 Гц, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 3.80-3.35 (m, 8H).
7-Метил-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A84")
Figure 00000205
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н]+ 416; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.13 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 8.80 (s, 1Н), 8.13-8.07 (m, 2Н), 7.79 (d, J=8.1 Гц, 1Н), 7.70-7.63 (m, 2Н), 7.20 (s, 1Н), 7.11 (dd, J=8.1, 1.5 Гц, 1Н), 3.75-3.35 (m, 8Н), 2.43 (s, 3Н).
3-{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,5]нафтиридин-2-он ("А85")
Figure 00000206
кристаллы светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 403; 1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 12.40 (s, 1Н), 9.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (dd, J=4.5, 1.4 Гц, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.78 (dd, J=8.3, 1.4 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.58 (dd, J=8.3, 4.4 Гц, 1H), 3.65 (bs, 4H), 3.40 (bs, 4H).
6-Фтор-3-(1-{4-[4-(3-метокси-пропил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("A86")
Figure 00000207
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н]+ 491; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.1, 2.6 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.50-7.37 (m, 2Н), 3.75-3.30 (m, 4Н), 3.35 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.47-2.32 (m, 6Н), 1.67 (р, J=6.7 Гц, 2Н).
5-Фтор-3-(1-{4-[4-(3-метокси-пропил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А87")
Figure 00000208
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н]+ 491; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.43 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.57 (td, J=8.2, 6.1 Гц, 1Н), 7.24 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.11 (ddd, J=10.1, 8.1, 0.9 Гц, 1Н), 3.70-3.30 (m, 4Н), 3.35 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.40 (bs, 4Н), 2.36 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 1.78-1.57 (m, 2Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[4-(3-метокси-пропил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1 Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А88")
Figure 00000209
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.14 мин (А), [М+Н]+ 492; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.70 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.61 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 8.35 (dd, J=8.7, 3.0 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 3.75-3.30 (m, 4Н), 3.35 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.39 (bs, 4 Н) 2.36 (t, J=7.3 Гц, 2Н), 1.67 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
3-(1-{4-[4-(3-Метокси-пропил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А89")
Figure 00000210
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (А), [М+Н]+ 474; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.58 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.57 (dd, J=4.7, 1.8 Гц, 1Н), 8.36 (dd, J=7.8, 1.8 Гц, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.33 (dd, J=7.7, 4.7 Гц, 1H), 3.70-3.32 (m, 4H), 3.35 (t, J=6.4 Гц, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.40 (bs, 4H), 2.36 (t, J=7.3 Гц, 2H), 1.67 (m, 2H).
5,7-Дифтор-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A90")
Figure 00000211
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н]+ 438; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.54 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.67 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.24 (td, J=9.9, 2.4 Гц, 1Н), 7.03 (dd, J=9.9, 2.1 Гц, 1Н), 3.75-3.35 (m, 8Н).
7-Бром-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А91")
Figure 00000212
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н]+ 482; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.15-8.07 (m, 2Н), 7.89 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.72-7.63 (m, 2Н), 7.59 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=8.4, 1.9 Гц, 1Н), 3.74-3.38 (m, 8Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А92")
Figure 00000213
порошок не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.62 мин, [М+Н]+ 447; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.15-8.07 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.75-7.66 (m, 2Н), 7.52-7.38 (m, 2Н), 4.12 (bs, 2Н), 3.94-3.58 (m, 2Н), 3.40 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н).
7-Метокси-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А93")
Figure 00000214
порошок бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.66 мин, [М+Н]+ 432; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.06 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 8.76 (s, 1Н), 8.13-8.04 (m, 2Н), 7.82 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 7.73-7.62 (m, 2Н), 6.96-6.83 (m, 2Н), 3.85 (s, 3Н), 3.72-3.38 (m, 8Н).
6-{1-[4-(Морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-он ("А94")
Figure 00000215
твердое вещество желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.15 мин (А), [М+Н]+ 404; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.97 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 9.03 (s, 1Н), 8.91 (s, 1Н), 8.15-8.10 (m, 2Н), 7.71-7.66 (m, 3Н), 3.64 (s, 16Н).
6-Фтор-3-{1-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А94а")
Figure 00000216
твердое вещество светло-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н]+ 436; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.25 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.59-7.54 (m, 2Н), 7.50 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.46-7.39 (m, 2Н), 7.08 (ddd, J=8.2, 2.4, 1.2 Гц, 1Н), 4.24 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.64-3.55 (m, 4Н), 2.74 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.53-2.49 (m, 4Н).
5,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А95")
Figure 00000217
порошок не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.66 мин, [М+Н]+ 465; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.50 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.27-8.03 (m, 2Н), 7.81-7.59 (m, 2Н), 7.21 (td, J=9.9, 2.4 Гц, 1Н), 7.01 (dd, J=9.9, 2.3 Гц, 1Н), 4.13 (bs, 2Н), 3.94-3.60 (m, 2Н), 3.44-3.36 (m, 2Н), 2.89 (s, 3Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А96")
Figure 00000218
порошок не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.67 мин, [М+Н]+ 463; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.29 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.16-8.08 (m, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.74-7.67 (m, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.13 (bs, 2Н), 3.94-3.60 (m, 2Н), 3.40 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н).
7-Хлор-3-{1-[4-(4-метил-3-оксо-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А97")
Figure 00000219
порошок не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.67 мин, [М+Н]+ 463; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.16-8.08 (m, 2Н), 7.95 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.77-7.66 (m, 2Н), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=8.4, 2.1 Гц, 1Н), 4.12 (bs, 2Н), 3.94-3.60 (m, 2Н), 3.40 (t, J=5.5 Гц, 2Н), 2.89 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А98")
Figure 00000220
порошок не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н]+ 392; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.26 (s, 1Н), 9.19 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.23-7.95 (m, 2Н), 7.90-7.77 (m, 3Н), 7.51-7.34 (m, 2Н), 4.49 (m, 2Н), 4.15 (m, 2Н).
3-{1-[4-(1,1-Диоксо-116-изотиазолидин-2-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А99")
Figure 00000221
порошок бледно-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.53 мин (А), [М+Н]+ 426; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.26 (s, 1Н), 9.18 (s, 1H), 8.84 (s, 1Н), 8.13-7.94 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.48-7.37 (m, 4Н), 3.84 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 3.58 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 2.45 (р, J=6.8 Гц, 2Н).
3-{1-[4-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А100")
Figure 00000222
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 473; 1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.32 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.81 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.65 (dd, J=9.0, 2.8 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.37 (td, J=8.7, 2.8 Гц, 1H), 4.18-3.46 (m, 7H), 3.33-3.01 (m, 2H), 2.51-1.95 (m, 6H).
3-(1-{4-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А100а")
Figure 00000223
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.21 мин (А), [М+Н]+ 477; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.24 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.93-7.85 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.49-7.38 (m, 2Н), 7.21-7.12 (m, 2Н), 4.19 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.50-3.39 (m, 4Н), 2.77 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.52 (m, 2Н), 2.45 (m, 2Н), 1.99 (s, 3Н).
3-(1-{4-[2-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А101")
Figure 00000224
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н]+ 495; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.07 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.96-7.82 (m, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 7.24-7.10 (m, 2Н), 4.19 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.50-3.38 (m, 4Н), 2.77 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 2.52 (m, 2Н), 2.45 (t, J=5.2 Гц, 2Н), 1.99 (s, 3Н).
1-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперидин-4-иловый эфир уксусной кислоты ("А102")
Figure 00000225
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.55 мин (А), [М+Н]+ 476.
1-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперидин-3-иловый эфир уксусной кислоты ("А103")
Figure 00000226
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.55 мин (А), [М+Н]+ 476.
3-{1-[4-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А104")
Figure 00000227
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н]+ 491.
3-{1-[4-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-5,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А105")
Figure 00000228
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н]+ 491.
6-Фтор-3-{1-[4-(3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А106")
Figure 00000229
твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.52 мин (А), [М+Н]+ 448.
3-{1-[3-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А107")
Figure 00000230
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 473.
3-{1-[3-([1,3']Бипирролидинил-1'-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А108")
Figure 00000231
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н]+ 491.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А109")
Figure 00000232
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н]+ 466.
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-5-оксо-[1,4]диазепан-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А110")
Figure 00000233
твердое вещество коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.89 мин, [М+Н]+ 461.
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A111")
Figure 00000234
твердое вещество не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.94 мин, [М+Н]+ 434.
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А112")
Figure 00000235
твердое вещество не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.94 мин, [М+Н]+ 434.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А113")
Figure 00000236
твердое вещество не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.96 мин, [М+Н]+ 452.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А114")
Figure 00000237
твердое вещество не совсем белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.96 мин, [М+Н]+ 452.
3-{1-[4-(2-Диметиламино-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А115")
Figure 00000238
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н]+ 396. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.31 (s, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.08 (dd, J=11.1, 8.6 Гц, 1Н), 7.93-7.84 (m, 2Н), 7.50-7.43 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 2.81 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 2.53 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 2.21 (s, 6Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-пирролидин-1-ил-этил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А115а")
Figure 00000239
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н]+ 396. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.31 (s, 1Н), 9.15 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.08 (dd, J=11.1, 8.6 Гц, 1Н), 7.89 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.47 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 2.81 (t, J=7.5 Гц, 2Н), 2.56-2.49 (m, 6Н), 2.21 (s, 4Н).
3-{1-[4-(2-Диэтиламино-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А116")
Figure 00000240
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н]+ 440; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.07 (dd, J=11.0, 8.5 Гц, 1Н), 7.96-7.82 (m, 2Н), 7.31 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 7.19-7.07 (m, 2Н), 4.10 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 2.81 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 2.57 (q, J=7.1 Гц, 4Н), 0.99 (t, J=7.1 Гц, 6Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А186")
Figure 00000241
Твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.28 мин (А), [М+Н]+ 438; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.06 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.31 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 7.15 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 4.16 (t, J=5.9 Гц, 2Н), 2.83 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.58-2.53 (m, 4Н), 1.74-1.66 (m, 4Н).
N-{4-[4-(6,7-Дифтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-N-метил-ацетамид ("А352")
Figure 00000242
ВЭЖХ/МС 1.50 мин (А), [М+Н]+ 396; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.24 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.12-8.05 (m, 3Н), 7.68-7.54 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5,7.1 Гц, 1Н), 3.24 (bs, 3Н), 1.90 (bs, 3Н).
N-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-Н-метил-ацетамид ("A353")
Figure 00000243
ВЭЖХ/МС 1.45 мин (А), [М+Н]+ 378; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.07 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.53-7.38 (m, 2Н), 3.24 (bs, 3Н), 1.90 (bs, 3Н).
6-Фтор-3-[1-(2-метил-1-оксо-2,3-Дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А354")
Figure 00000244
СВЭЖХ/МС 0.66 мин, [М+Н]+ 376;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.30 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.31 (d, J=1.9 Гц, 1H), 8.15 (dd, J=8.2, 2.0 Гц, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.54-7.30 (m, 2Н), 3.13 (s, 3Н), 2.55 (s, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((транс)-3-метокси-циклопентилокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A355")
Figure 00000245
ВЭЖХ/МС 1.73 мин (А), [М+Н]+ 421;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.24 (s, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.92-7.83 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=9.1, 2.6 Гц, 1Н), 7.51-7.37 (m, 2Н), 7.15-7.00 (m, 2Н), 4.85 (tt, J=7.2, 3.4 Гц, 1Н), 3.83 (р, J=4.7 Гц, 1Н), 3.20 (s, 3Н), 2.39 (dt, J=14.1, 7.0 Гц, 1Н), 2.07-1.96 (m, 1Н), 1.90-1.74 (m, 2Н), 1.69 (dt, J=14.4, 3.9 Гц, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((1S,3R)-3-метокси-циклопентилокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А356")
Figure 00000246
ВЭЖХ/МС 1.83 мин (А), [М+Н]+ 437;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.30 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.82 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.19-6.97 (m, 2Н), 4.86 (tt, J=7.1, 3.8 Гц, 1Н), 3.84 (dq, J=6.6, 4.7 Гц, 1Н), 3.21 (s, 3Н), 2.40 (dt, J=14.1, 7.0 Гц, 1Н), 2.02 (dtd, J=15.1, 7.6, 5.8 Гц, 1H), 1.89-1.74 (m, 3Н), 1.70 (dt, J=14.4, 4.0 Гц, 1Н).
6-Фтор-3-[1-(4-метокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А357")
Figure 00000247
СВЭЖХ/МС 0.77 мин, [М+Н]+ 337;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.25 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.09-7.86 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=9.1, 2.5 Гц, 1Н), 7.58-7.36 (m, 2Н), 7.23-7.01 (m, 2Н), 3.86 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A358")
Figure 00000248
ВЭЖХ/МС 1.63 мин (А), [М+Н]+ 470;
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.31 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.13-7.97 (m, 2Н), 7.82 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1Н), 7.47 (td, J=8.8, 2.9 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=9.0, 4.8 Гц, 1Н), 3.86 (dq, J=5.7, 3.0 Гц, 1Н), 3.37-3.30 (m, 3Н), 3.17 (td, J=9.6, 7.2 Гц, 1Н), 3.04 (s, 3Н), 1.92-1.72 (m, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A359")
Figure 00000249
ВЭЖХ/МС 1.73 мин (А), [М+Н]+ 486;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.35 (s, 1Н), 9.38 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.38-8.23 (m, 2Н), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.05-7.97 (m, 2Н), 7.60 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.87 (р, J=3.2 Гц, 1Н), 3.38-3.30 (m, 3Н), 3.18 (td, J=9.4, 7.5 Гц, 1Н), 1.89-1.70 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А360")
Figure 00000250
ВЭЖХ/МС 1.63 мин (А), [М+Н]+ 470;
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.31 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.13-7.97 (m, 2Н), 7.82 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1Н), 7.47 (td, J=8.8, 2.9 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=9.0, 4.8 Гц, 1Н), 3.86 (dq, J=5.7, 3.0 Гц, 1Н), 3.37-3.30 (m, 3Н), 3.17 (td, J=9.6, 7.2 Гц, 1Н), 3.04 (s, 3Н), 1.92-1.72 (m, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А361")
Figure 00000251
ВЭЖХ/МС 1.73 мин (А), [М+Н]+ 486;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.35 (s, 1Н), 9.38 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.38-8.23 (m, 2Н), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 8.05-7.97 (m, 2Н), 7.60 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.87 (р, J=3.2 Гц, 1Н), 3.38-3.30 (m, 3Н), 3.18 (td, J=9.4, 7.5 Гц, 1Н), 1.89-1.70 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((1S,2S)-2-метокси-циклопентилокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А362")
Figure 00000252
ВЭЖХ/МС 1.83 мин (А), [М+Н]+ 421;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.13 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.03-7.86 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1Н), 7.20-7.13 (m, 2Н), 4.74 (dt, J=6.0, 2.9 Гц, 1Н), 3.85-3.81 (m, 1Н), 3.30 (s, 3Н), 2.19-2.07 (m, 1Н), 2.03-1.90 (m, 1Н), 1.75-1.61 (m, 4Н).
6-Хлор-3-[1-(4-циклопентилокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А363")
Figure 00000253
СВЭЖХ/МС 0.97 мин, [М+Н]+ 407;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.95-7.82 (m, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.16-7.06 (m, 2Н), 4.95-4.90 (m, 1Н), 2.07-1.85 (m, 2Н), 1.84-1.68 (m, 4Н), 1.67-1.57 (m, 2Н).
3-[1-(4-Циклопентилокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А364")
Figure 00000254
СВЭЖХ/МС 0.91 мин, [М+Н]+ 391;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 7.91-7.85 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.8 Гц, 1Н), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1Н), 7.15-7.09 (m, 2Н), 4.95-4.90 (m, 1Н), 2.02-1.92 (m, 2Н), 1.80-1.68 (m, 4Н), 1.68-1.56 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(тетрагидро-фуран-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А365")
Figure 00000255
СВЭЖХ/МС 0.77 мин, [М+Н]+ 393;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.13 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.04-7.87 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1Н), 7.18-7.11 (m, 2Н), 5.15 (ddt, J=6.2, 3.9, 1.7 Гц, 1Н), 3.93 (dd, J=10.2, 4.5 Гц, 1Н), 3.91-3.82 (m, 2Н), 3.79 (td, J=8.4, 4.6 Гц, 1Н), 2.28 (dtd, J=16.4, 8.2, 6.2 Гц, 1Н), 2.06-1.94 (m, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(тетрагидро-фуран-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А366")
Figure 00000256
СВЭЖХ/МС 0.82 мин, [М+Н]+ 409;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 9.12 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.98-7.83 (m, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.14 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 5.14 (ddd, J=6.2, 4.2, 1.9 Гц, 1Н), 3.93 (dd, J=10.2, 4.5 Гц, 1Н), 3.91-3.82 (m, 2Н), 3.79 (td, J=8.4, 4.6 Гц, 1Н), 2.28 (dtd, J=14.4, 8.2, 6.2 Гц, 1Н), 2.07-1.95 (m, 1Н).
Пример 10
7-фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А117") и 7-фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А118")
Figure 00000257
К суспензии из трет-бутилового эфира 4-[4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензоил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты (291 мг, 0.70 ммоль) и 2-амино-4-фтор-бензальдегида (97.4 мг, 0.7 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (1.17 мл) добавляют триэтиламин (388 мкл, 2.80 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают дихлорметаном и водой. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке дихлорметаном/метанол в качестве элюента, чтобы получить 4-{4-[4-(7-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде твердого вещества бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.70 мин (А), [М+Н]+ 519.
Пример 10а
Синтез "А117"
Суспензию из трет-бутилового эфира 4-{4-[4-(7-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (83.0 мг, 0.16 ммоль) в 4 М растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (362 мкл) нагревают до 70°С и перемешивают при этой температуре в закрытом реакционном сосуде в течение 4 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток обрабатывают насыщенным раствором Na2CO3 и смесь выпаривают. Твердый остаток экстрагируют при помощи смеси из дихлорметана и метанола. Экстракционный раствор выпаривают, и остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке дихлорметаном/метанол в качестве элюента, чтобы получить 7-фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (А), [М+Н]+ 419.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.26 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.90 (dd, J=8.8, 6.0 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.22 (dd, J=10.2, 2.5 Гц, 1H), 7.06 (td, J=8.8, 2.5 Гц, 1H), 3.83 (bs, 4H), 3.27 (bs, 4H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
5-Фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А119")
Figure 00000258
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 419; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.17 (s, 1Н), 8.84 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.40 (td, J=8.2, 5.9 Гц, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Гц, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 3.72 (bs, 4H), 3.15 (bs, 4H).
8-Фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A120")
Figure 00000259
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (А), [М+Н]+ 419; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.27 (s, 1H), 8.90 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.73 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.66 (d, J=7.8 Гц, 1H), 7.37 (ddd, J=11.0, 8.1, 1.2 Гц, 1H), 7.23 (td, J=8.0, 4.8 Гц, 1H), 3.85 (bs, 4H), 3.27 (bs, 4H).
3-{1-[4-(Пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("A121")
Figure 00000260
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.05 мин (А), [М+Н]+ 402; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.21 (s, 1Н), 8.83 (s, 1H), 8.52 (dd, J=4.9, 1.8 Гц, 1H), 8.31 (dd, J=7.9, 1.7 Гц, 1H), 8.04 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.66 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.27 (dd, J=7.8, 4.9 Гц, 1H), 3.72 (bs, 4H), 3.18 (bs, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-[1,8]нафтиридин-2-он ("А122")
Figure 00000261
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.08 мин (А), [М+Н]+ 420; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.74 (s, 1H), 9.32 (s, 1Н), 9.30 (bs, 1Н), 8.88 (s, 1H), 8.63 (d, J=2.7 Гц, 1Н), 8.37 (dd, J=8.7, 2.9 Гц, 1Н), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.73 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 3.75 (bs, 4Н), 3.19 (s, 4Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А123")
Figure 00000262
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.26 мин (А), [М+Н]+ 435; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.35 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 9.28 (bs, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.13 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.73 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.60 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 3.75 (bs, 4Н), 3.20 (s, 4Н).
3-[1-(4-[1,4]Диазепан-1-ил-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-6-фтор-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А124")
Figure 00000263
твердое вещество зелено-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (А), [М+Н]+ 406; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.05 (s, 1Н), 8.84 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.9 Гц, 1H), 8.18 (dd, J=8.5, 2.9 Гц, 1H), 7.78 (d, J=9.1 Гц, 2H), 6.99 (d, J=9.2 Гц, 2H), 3.85 (t, J=5.2 Гц, 2H), 3.65 (t, J=6.1 Гц, 2H), 3.38 (t, J=5.1 Гц, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.19 (p, J=5.9 Гц, 2H).
6-Фтор-3-{1-[3-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("A125")
Figure 00000264
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.19 мин (А), [М+Н]+ 419; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.31 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J=7.6 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.37 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 3.89 (bs, 4H), 3.27 (s, 4H).
7-Хлор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А126")
Figure 00000265
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н]+ 435; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (bs, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.95 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 3.65-3.35 (m, 4Н), 2.72 (bs, 4Н).
5,6-Дифтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А127")
Figure 00000266
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 437; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.27 (s, 1Н), 8.83 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.51 (q, J=9.3, 8.9 Гц, 1H), 7.22 (dd, J=9.4, 3.6 Гц, 1H), 3.73 (bs, 4H), 3.20 (bs, 4H).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A128")
Figure 00000267
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н]+ 437; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.35 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.97 (bs, 2Н), 8.85 (s, H), 8.23-8.02 (m, 3Н), 7.71 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.35 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 3.71 (bs, 4Н), 3.16 (bs, 4Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А129")
Figure 00000268
гидрохлорид: порошок бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н]+ 455 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.42 (s, 1Н), 9.07 (s, 2Н), 8.87 (s, 1Н), 8.58-8.28 (m, 2Н), 8.17-7.95 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.56-7.37 (m, 2Н), 3.26-3.19 (m, 8Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-пиперазин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А130")
Figure 00000269
твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 453.
6-Фтор-3-{1-[4-(3-пиперазин-1-ил-пропокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А131")
Figure 00000270
порошок не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.15 мин (А), [М+Н]+ 449.
6-Фтор-3-{1-[4-(пиперидин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А132")
Figure 00000271
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н]+ 418. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.31 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 8.88 (s, 1Н), 8.64 (d, J=11.5 Гц, 1Н), 8.45-8.33 (m, 1Н), 8.25 (m, 4Н), 7.83 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.48 (td, J=8.7, 2.8 Гц, 1Н), 7.44 (dd, J=9.1, 5.0 Гц, 1Н), 3.86 (tt, J=11.2, 3.6 Гц, 1Н), 3.37 (d, J=13.0 Гц, 2Н), 3.15-3.02 (m, 2Н), 2.06-1.96 (m, 2Н), 1.79 (dtd, J=14.5, 11.4, 10.9, 4.0 Гц, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-пиперидин-4-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А133")
Figure 00000272
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н]+ 434.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-пиперидин-4-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А134")
Figure 00000273
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.34 мин (А), [М+Н]+ 452.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(3-пиперазин-1-ил-пропокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А135")
Figure 00000274
порошок не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.19 мин (А), [М+Н]+ 467.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(пиперидин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А136")
Figure 00000275
гидрохлорид; твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.76 мин, [М+Н]+ 436. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.36 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.83 (bs, 1Н), 8.55 (bs, 1Н), 8.24 (s, 4Н), 8.10 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.35 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 3.86 (ddd, J=11.2, 7.7, 3.5 Гц, 1Н), 3.33 (m, 2Н), 3.08 (q, J=11.8 Гц, 2Н), 2.01 (d, J=14.0 Гц, 2Н), 1.89-1.68 (m, 2Н).
6-Метил-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А137")
Figure 00000276
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.72 мин, [М+Н]+ 415. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.14 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 9.14 (bs, 2Н), 8.77 (s, 1Н), 8.29-8.00 (m, 2Н), 7.75-7.70 (m, 2Н), 7.69 (bs, 1Н), 7.41 (dd, J=8.4, 1.9 Гц, 1Н), 7.33 (d, J=8.3 Гц, 1Н), 3.74 (bs, 4Н), 3.20 (bs, 4Н), 2.40 (s, 3Н).
5,7-Дифтор-3-{1-[1-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А138")
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин, [М+Н]+ 490. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.29 (bs, 2Н), 9.11 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.12 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J=11.1, 8.7 Гц, 1Н), 7.69 (dd, J=8.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.9 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=3.1 Гц, 1Н), 7.35 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 5.34 (s, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.71 (bs, 2H), 3.26 (bs, 2H), 3.12 (bs, 2H).
6,7-Дифтор-3-{1-[1-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А139")
гидрохлорид: твердое вещество светло-желтого цвета; СВЭЖХ/МС 0.93 мин, [М+Н]+ 490.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А140")
Figure 00000277
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.87 мин, [М+Н]+ 467. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.15 (bs, 2Н), 9.10 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.08 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, H), 7.93-7.83 (m, 2Н), 7.34 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 7.24-7.11 (m, 2Н), 5.01 (s, 2Н), 3.71 (bs, 4Н), 3.20 (bs, 2Н), 3.11 (bs, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А141")
Figure 00000278
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.84 мин, [М+Н]+ 449.
3-{1-[4-(Пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-7-трифторметил-1Н-хинолин-2-он ("А142")
Figure 00000279
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин, [М+Н]+ 469.
3-{1-[4-(4-Амино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А143")
Figure 00000280
гидрохлорид: твердое вещество светло-бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.85 мин, [М+Н]+ 451.
3-{1-[4-(4-Амино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А144")
Figure 00000281
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.81 мин, [М+Н]+ 433.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(2-оксо-пиперазин-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А145")
Figure 00000282
гидрохлорид: твердое вещество светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 423. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 9.72 (s, 2Н), 9.23 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13-8.03 (m, 3H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.34 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1H), 3.96 (bs, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.57 (bs, 2H).
6,7-Дифтор-3-{1-[1-(2-оксо-2-пиперазин-1-ил-этил)-1Н-индазол-5-ил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А146")
Figure 00000283
трифторацетат: твердое вещество коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н]+ 491. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.76 (s, 2Н), 8.39 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 8.24 (d, J=0.9 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J=9.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.80 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 5.61 (s, 2Н), 3.80 (bs, 2Н), 3.65 (bs, 2Н), 3.26 (bs, 2Н), 3.12 (bs, 2Н).
6-Фтор-7-метокси-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А147")
Figure 00000284
твердое вещество светло-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 449. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.18 (s, 1Н), 9.24 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.83 (d, J=11.6 Гц, 1H), 7.77-7.66 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.6 Гц, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (bs, 4H), 3.20 (b, 4H).
6-Хлор-7-фтор-3-{1-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А148")
Figure 00000285
гидрохлорид: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н]+ 453. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.41 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 9.21 (bs, 2Н), 8.85 (s, 1Н), 8.27 (d, J=8.0 Гц, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.72 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.33 (d, J=10.3 Гц, 1H), 3.36 (bs, 4H), 3.19 (bs, 4H).
Пример 10b
Синтез "A118"
К раствору из трет-бутилового эфира 4-{4-[4-(7-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (83.0 мг, 0.16 ммоль) в муравьиной кислоте (0.9 мл) добавляют формальдегид (37% водный раствор, 36.5 мкл, 0.49 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°C. Реакционную смесь концентрируют под сниженным давлением и обрабатывают насыщенным раствором NaHCO3. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 7-фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А118") в виде твердого вещества не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.19 мин (А), [М+Н]+ 433.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.23 (s, 1Н), 8.85 (s, H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.99 (dd, J=9.5, 6.1 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.18-7.09 (m, 2Н), 3.86-3.32 (m, 4Н), 2.35 (bs, 4Н), 2.21 (s, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом: 5-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А149")
Figure 00000286
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.22 мин (А), [М+Н]+ 433; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.46 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.64 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.58 (td, J=8.2, 6.0 Гц, 1Н), 7.26 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.17-7.08 (m, 1H), 3.75-3.30 (m, 4H), 2.35 (bs, 4H), 2.23 (s, 3H).
8-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А150")
Figure 00000287
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.17 мин (А), [М+Н]+ 433; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.24 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.88 (d, J=1.5 Гц, 1Н), 8.13-8.05 (m, 2Н), 7.75 (dd, J=8.0, 1.1 Гц, 1Н), 7.66-7.59 (m, 2Н), 7.46 (ddd, J=11.1, 8.1, 1.2 Гц, 1Н), 7.24 (td, J=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 3.78-3.30 (m, 4Н), 2.44-2.27 (m, 4Н), 2.21 (s, 3Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А151")
Figure 00000288
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н]+ 449; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 8.07 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.60 (dd, J=9.1, 2.7 Гц, 1Н), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.75-3.30 (m, 4Н), 2.36 (bs, 4Н), 2.23 (s, 3Н).
5,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А152")
Figure 00000289
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н]+ 451; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.54 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.77 (s, 1Н), 8.10 (d, J=Гц, 2Н), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.24 (td, J=10.0, 2.4 Гц, 1Н), 7.03 (dt, J=9.8, Гц, 1H), 3.72-3.32 (m, 4Н), 2.35 (bs, 4Н), 2.22 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[3-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А153")
Figure 00000290
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 433; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.10 (ddd, J=8.1, 2.3, 1.0 Гц, 1Н), 8.02 (t, J=1.8 Гц, 1Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.68 (t, J=7.9 Гц, 1Н), 7.50 (dt, J=7.6, 1.3 Гц, 1Н), 7.49-7.39 (m, 2Н), 3.75-3.30 (m, 4Н), 2.45-2.25 (m, 4Н), 2.21 (s, 3Н).
7-Хлор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А154")
Figure 00000291
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н]+ 449; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.96 (d, J=8.5 Гц, 1Н), 7.62 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.42 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.30 (dd, J=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 3.70-3.30 (m, 4Н), 2.35 (bs, 4Н), 2.22 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-[1,4]диазепан-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А155")
Figure 00000292
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.18 мин (А), [М+Н]+ 420; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.64 (s, 1Н), 9.02 (s, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 8.55 (d, J=2.9 Гц, 1Н), 8.22 (dd, J=8.8, 3.0 Гц, 1Н), 7.68 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 6.86 (d, J=9.2 Гц, 2Н), 3.63-3.54 (m, 2Н), 3.50 (t, J=6.2 Гц, 2Н), 2.71-2.58 (m, 2Н), 2.49-2.45 (m, 2Н), 2.27 (s, 3Н), 1.92 (р, J=5.9 Гц, 3Н).
5,6-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А156")
Figure 00000293
твердое вещество белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.21 мин (А), [М+Н]+ 451; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.48 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.13-8.06 (m, 2Н), 7.72-7.60 (m, 3Н), 7.23 (ddd, J=9.3, 3.9, 1.6 Гц, 1Н), 3.64 (bs, 4Н), 2.36 (bs, 4Н), 2.23 (s, 3Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А157")
Figure 00000294
твердое вещество белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н]+ 451; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 9.92 (bs, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.17-8.12 (m, 2Н), 8.09 (dd, J=10.9, 8.6 Гц, 1Н), 7.75-7.67 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4.44 (bs, 2Н), 3.7 (bs, 2Н), 3.18 (bs, 4Н), 2.81 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А158")
Figure 00000295
порошок бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н]+ 469; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.31 (s, 1Н), 9.39 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.51-8.15 (m, 2H), 8.14-7.90 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.62-7.33 (m, 2H), 2.98 (t, J=4.9 Гц, 4H), 2.38 (t, J=4.9 Гц, 4H), 2.15 (s, 3H).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А159")
Figure 00000296
твердое вещество коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н]+ 467; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.30 (s, 1Н), 9.09 (s, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 8.03 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.92-7.81 (m, 2Н), 7.30 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 7.21-7.08 (m, 2Н), 4.16 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.72 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.50 (m, 4Н), 2.32 (m, 4Н), 2.15 (s, 3Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А160")
Figure 00000297
порошок не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.20 мин (А), [М+Н]+ 463; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.26 (s, H), 9.10 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 7.91- 7.84 (m, 2Н), 7.78 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.48-7.38 (m, 2Н), 7.18-7.06 (m, 2Н), 4.09 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.43 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.42-2.26 (m, 8Н), 2.15 (s, 3Н), 1.89 (р, J=6.1 Гц, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А161")
Figure 00000298
твердое вещество светло-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н]+ 432.
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А162")
Figure 00000299
Порошок светло-коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н]+ 481. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.30 (s, 1Н), 9.09 (s, H), 8.79 (s, 1Н), 8.04 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.30 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 7.13 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 4.09 (t, J=6.4 Гц, 2Н), 2.43 (t, J=7.1 Гц, 2Н), 2.45-2.24 (m, 8Н) 2.15 (s, 3Н), 1.89 (р, J=6.7 Гц, 2Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А163")
Figure 00000300
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.72 мин (А), [М+Н]+ 448.
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А164")
Figure 00000301
формиат; твердое вещество коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.77 мин, [М+Н]+ 450.
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А165")
Figure 00000302
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.84 мин, [М+Н]+ 463.
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[2-(1-метил-пиперидин-4-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А166")
Figure 00000303
формиат: твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.35 мин (А), [М+Н]+ 466. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.08 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.30 (s, 1Н, формиат), 8.07 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.95-7.73 (m, 2Н), 7.32 (dd, J=11.5, 7.1 Гц, 1Н), 7.20-7.03 (m, 2Н), 4.09 (t, J=6.6 Гц, 2Н), 2.82-2.76 (m, 2Н), 2.18 (s, 3Н), 1.92 (td, J=11.7, 2.6 Гц, 2Н), 1.65-1.72 (m, 4Н), 1.50-1.40 (m, 1Н), 1.25 (qd, J=12.1, 3.8 Гц, 2Н).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А167")
Figure 00000304
формиат: твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.86 мин, [М+Н]+ 481.
6-Метил-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А168")
Figure 00000305
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.22 мин (А), [М+Н]+ 429. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.14 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.77 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.40 (dd, J=8.4, 1.9 Гц, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Гц, 1H), 3.64 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А169")
Figure 00000306
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.97 мин, [М+Н]+ 465. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, H), 9.17 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.08 (dd, J=11.0, 8.5 Гц, H), 8.00-7.87 (m, 2Н), 7.57-7.41 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 3.83 (s, 2Н), 3.51 (dt, J=15.5, 5.0 Гц, 4Н), 2.27 (t, J=5.1 Гц, 4Н), 2.18 (s, 3Н).
3-{1-[4-(4-Метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-7- трифторметил-1Н-хинолин-2-он ("А170")
Figure 00000307
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.92 мин, [М+Н]+ 483. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.48 (s, 1Н), 9.32 (s, 1Н), 8.95 (s, 1Н), 8.17 (d, J=8.2 Гц, 1Н), 8.13-8.07 (m, 2Н), 7.72 (s, 1Н), 7.66-7.61 (m, 2Н), 7.57 (dd, J=8.3, 1.7 Гц, 1Н), 3.73-3.34 (m, 4Н), 2.34 (bs, 4Н), 2.23 (s, 3Н).
3-{1-[4-(4-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А171")
Figure 00000308
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.86 мин, [М+Н]+ 479.
3-{1-[4-(4-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А172")
Figure 00000309
твердое вещество бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.83 мин, [М+Н]+ 461.
6,7-Дифтор-3-(1-{1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-1Н-индазол-5-ил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А173")
Figure 00000310
трифторацетат: твердое вещество коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н]+ 505. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.87 (s, 1Н), 9.21 (s, H), 8.85 (s, 1Н), 8.39 (d, J=1.9 Гц, 1Н), 8.24 (d, J=0.8 Гц, 1Н), 8.09 (dd, J=11.0,8.6 Гц, 1Н), 8.02 (dd, J=9.0, 2.1 Гц, 1Н), 7.78 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 5.63 (bs, 2Н), 4.5-4.1 (m, 2Н), 3.6-2.9 (m, 6Н), 2.86 (s, 3Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-2-оксо-пиперазин-1-ил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А174")
Figure 00000311
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.22 мин (А), [М+Н]+ 437. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.30 (s, 1Н), 9.21 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.08 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 8.05-8.00 (m, 2Н), 7.62-7.55 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5, 7.0 Гц, 1Н), 3.78-3.71 (m, 2Н), 3.16 (s, 2Н), 2.77 (t, J=5.4 Гц, 2Н), 2.31 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А367")
Figure 00000312
ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н]+ 406;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.24 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.98-7.85 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.53-7.36 (m, 2Н), 7.17-7.02 (m, 2Н), 5.05-4.93 (m, 1Н), 2.81 (dd, J=10.4, 6.0 Гц, 1Н), 2.74-2.63 (m, 2Н), 2.42-2.30 (m, 2Н), 2.28 (s, 3Н), 1.87-1.76 (m, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А368")
Figure 00000313
ВЭЖХ/МС 1.31 мин (А), [М+Н]+ 422;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.30 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.09 (d, J=8.9 Гц, 2Н), 5.01-4.93 (m, 1Н), 2.81 (dd, J=10.5, 6.0 Гц, 1Н), 2.76-2.63 (m, 2Н), 2.43-2.29 (m, 2Н), 2.29 (s, 3Н), 1.90-1.74 (m, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А369")
Figure 00000314
ВЭЖХ/МС 1.30 мин (А), [М+Н]+ 422;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.30 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н, формиат-Н), 8.05 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.87 (d, J=9.0 Гц, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.15-7.04 (m, 2Н), 5.06-4.91 (m, 1Н), 2.90-2.65 (m, 3Н), 2.47-2.26 (m, 5Н), 1.88-1.77 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А370")
Figure 00000315
ВЭЖХ/МС 1.22 мин (А), [М+Н]+ 406;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.24 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н, формиат-Н), 7.92-7.85 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.50-7.38 (m, 2Н), 7.14-7.06 (m, 2Н), 5.03-4.92 (m, 1Н), 2.93-2.63 (m, 3Н), 2.45-2.23 (m, 5Н), 1.88-1.77 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А371")
Figure 00000316
СВЭЖХ/МС 0.52 мин, [М+Н]+ 418;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.11 (s, 1Н), 8.76 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 2H), 7.60 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.41 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.29 (td, J=8.8, 2.9 Гц, 1H), 3.38 (d, J=12.2 Гц, 2H), 2.90-3.74 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (d, J=6.6 Гц, 2H), 1.85-1.73 (m, 3H), 1.41 (q, J=12.3, 11.9 Гц, 2H).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((S)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А372")
Figure 00000317
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н]+ 424;
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 10.25 (s, 1H, NH+), 9.13 (s, 1Н), 8.82 (s, 1H), 8.08 (dd, J=10.8, 8.5 Гц, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.33 (dd, J=11.3, 7.0 Гц, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 5.28 (bs, 1H), 4.2-3.1 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.8-2.0 (m, 2H).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((R)-1-метил-пирролидин-3-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A373")
Figure 00000318
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н]+ 424;
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 10.25 (s, 1Н, NH+), 9.13 (s, 1Н), 8.82 (s, 1H), 8.08 (dd, J=10.8, 8.5 Гц, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.33 (dd, J=11.3,7.0 Гц, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 5.28 (bs, 1H), 4.2-3.1 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.8-2.0 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-илметил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A374")
Figure 00000319
СВЭЖХ/МС 0.55 мин, [М+Н]+ 434;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.18 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, H), 8.03-7.89 (m, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.47-7.39 (m, 3Н), 3.44-3.26 (m, 2Н), 2.96-2.81 (m, 2Н), 2.74 (s, 3Н), 2.71-2.61 (m, 2Н), 1.87-1.73 (m, 3Н), 1.49-1.30 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А375")
Figure 00000320
ВЭЖХ/МС 1.28 мин (А), [М+Н]+ 420;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.24 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.93-7.83 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (m, 2Н), 7.16 (d, J=9.0 Гц, 1Н), 4.48 (tt, J=8.2, 4.0 Гц, 1Н), 2.67-2.58 (m, 2Н), 2.31-2.14 (m, 5Н), 2.04-1.92 (m, 2Н), 1.74-1.62 (m, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(1-метил-пиперидин-4-илокси)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А376")
Figure 00000321
ВЭЖХ/МС 1.36 мин (А), [М+Н]+ 436;
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.81 (s, 1Н), 8.05 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.91-7.74 (m, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 7.22-7.00 (m, 2Н), 4.48 (tt, J=8.3, 3.9 Гц, 1Н), 2.71-2.58 (m, 2Н), 2.22-2.17 (m, 5Н), 2.00-1.94 (m, 2Н), 1.71-1.64 (m, 2Н).
Пример 11
6-Фтор-3-(1-{4-[4-(2-метокси-этил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-[1,8]нафтиридин-2-он ("А175")
Figure 00000322
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.12 мин (А), [М+Н]+ 478; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.72 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.9 Гц, 1H), 8.35 (dd, J=8.7, 3.0 Гц, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.62 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 3.62 (bs, 2Н), 3.45 (t, J=5.7 Гц, 2Н), 3.36 (bs, 2Н), 3.24 (s, 3Н), 2.55-2.40 (m, 6Н).
Пример 12
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А176")
Figure 00000323
Суспензию из 6-фтор-3-[1-(4-метокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н- хинолин-2-она (211 мг, 0.63 ммоль, полученную по аналогии с примером 1) в дихлорметане (6 мл) охлаждают до -78°С и добавляют трибромид бора (9.38 мл 1 М раствора в дихлорметане, 9.38 ммоль). Смесь оставляют достичь комнатной температуры и перемешивают в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3. Нерастворимое твердое вещество, которое образовалось, отфильтровывают, промывают дихлорметаном и водой, и сушат под вакуумом, чтобы получить 6-фтор-3-[1-(4-гидрокси- фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества серого цвета; СВЭЖХ/МС 0.68 мин, [М+Н]+ 323.
К суспензии из 6-фтор-3-[1-(4-гидрокси-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-она (203 мг, 0.63 ммоль) в ТГФ (2 мл) последовательно добавляют трифенилфосфин (198 мг, 0.76 ммоль), 2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этанол (109 мг, 0.76 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (148 мкл, 0.76 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Добавляют трифенилфосфин (198 мг, 0.76 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (148 мкл, 0.76 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 55 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают и обрабатывают метанолом. Нерастворимое твердое вещество собирают и очищают препаративной ВЭЖХ, чтобы получить 6-фтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-этокси]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества белого цвета. СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н]+ 449.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.25 (s, 1Н), 9.11 (s, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 7.93-7.85 (m, 2Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.51-7.38 (m, 2Н), 7.20-7.10 (m, 2Н), 4.16 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.72 (t, J=5.8 Гц, 2Н), 2.50 (bs, 4Н), 2.33 (bs, 4Н), 2.15 (s, 3Н).
Пример 13
3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-7-карбонитрил ("А177")
Figure 00000324
В реакционный сосуд помещают 7-бром-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)- фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он (250 мг, 0.52 ммоль), N-метил- пирролидон (2.5 мл) и цианид меди(1) (56.1 мг, 0.63 ммоль). Реакционный сосуд продувают азотом, закрывают и нагревают до 170°. Реакционную смесь перемешивают в закрытом реакционном сосуде при этой температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и обрабатывают водой. Нерастворимые твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ, чтобы получить 3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-7-карбонитрил в виде твердого вещества бежевого цвета. ВЭЖХ/МС 1.42 мин (А), [М+Н]+ 427; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.48 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.94 (s, 1Н), 8.18-8.08 (m, 3Н), 7.76-7.73 (m, 1Н), 7.71-7.63 (m, 3Н), 3.74-3.34 (m, 6Н).
Пример 14
6-Фтор-3-(1-{1-[2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-2-оксо-этил]-1Н-индол-5-ил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А178")
Figure 00000325
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н]+ 486; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.25 (s, 1Н), 9.13 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.12 (d, J=2.1 Гц, 1Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.69 (dd, J=8.7, 2.1 Гц, H), 7.58 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.52 - 7.38 (m, 3Н), 6.62 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 5.29 (bs, 2Н), 3.64 (bs, 2Н), 3.52 (bs, 2Н), 2.57 (bs, 2Н), 2.45 (bs, 2Н), 2.33 (s, 3Н).
Пример 15
(R)-1-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил1-бензоил}-пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты ("А179")
Figure 00000326
К суспензии из {1-[4-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты (94.9 мг, 0.30 ммоль) и 2-амино-5-фторбензальдегида (41.7 мг, 0.3 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (1 мл) добавляют триэтиламин (166 мкл, 1.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 80°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и концентрируют под вакуумом. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке дихлорметаном/метанол в качестве элюента, чтобы получить (R)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты в виде твердого вещества не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.49 мин (А), [М+Н]+ 462.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1:1 смесь ротамеров, выбор пиков: δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.86-7.73 (m, 3Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 2.06 (s, ротамер 1), 1.99 (s, ротамер 2).
(S)-1-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-3-иловый эфир уксусной кислоты ("А180")
Figure 00000327
получают подобным образом: твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.49 мин (А), [М+Н]+ 462. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1:1 смесь ротамеров, выбор пиков: δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.86-7.73 (m, 3Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 2.06 (s, ротамер 1), 1.99 (s, ротамер 2).
Пример 16
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А181")
Figure 00000328
К раствору из (R)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-3-илового эфира уксусной кислоты (94.9 мг, 0.30 ммоль) и добавляют 2-амино-5-фторбензальдегида (21.9 мг, 0.05 ммоль) в метаноле (1 мл) 1 М раствор гидроксида натрия (1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом, и остаток обрабатывают водой. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 6-фтор-3-{1-[4-((R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде твердого вещества не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.34 мин (А), [М+Н]+ 420.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1:1 смесь ротамеров, выбор пиков: δ 12.26 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.15-8.03 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.75 (m, 2Н), 7.52-7.37 (m, 2Н), 5.02 (d, J=3 Гц, ротамер 1), 4.96 (d, J=3.1 Гц, ротамер 2), 4.35 (bs, ротамер 1), 4.27 (bs, ротамер 2).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А182")
Figure 00000329
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.34 мин (А), [М+Н]+ 420; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 1:1 смесь ротамеров, выбор пиков: δ 12.26 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.15-8.03 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.75 (m, 2Н), 7.52-7.37 (m, 2Н), 5.02 (d, J=3 Гц, ротамер 1), 4.96 (d, J=3.1 Гц, ротамер 2), 4.35 (bs, ротамер 1), 4.27 (bs, ротамер 2).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-гидрокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А183")
Figure 00000330
твердое вещество не совсем белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.36 мин (А), [М+Н]+ 434; 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 9.34 (s, 1Н), 8.91 (s, 1Н), 8.21-8.00 (m, 2Н), 7.86 (dd, J=9.3, 2.8 Гц, 1Н), 7.74-7.60 (m, 2Н), 7.59-7.39 (m, 2Н), 4.85 (d, J=3.9 Гц, 1Н), 4.08 (bs, 1Н), 3.83 (tq, J=8.0, 3.8 Гц, 1Н), 3.59 (bs, H), 3.29 (bs, 2Н), 1.84 (m,, 2Н), 1.46 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(3-гидрокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А184")
Figure 00000331
твердое вещество бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.40 мин (А), [М+Н]+ 434.
Пример 17
4-Метил-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1H-хинолин-2-он ("А185")
Figure 00000332
К суспензии из {1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-уксусной кислоты (94.9 мг, 0.30 ммоль) и 1-(2-амино-фенил)-этанона (40.6 мг, 0.3 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (1 мл) добавляют триэтиламин (166 мкл, 1.2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при 100°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и добавляют воду. Твердые вещества отфильтровывают и частично растворяют в малом количестве ДМСО. Добавляют метанол. Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом и сушат под вакуумом, чтобы получить 4-метил-3-{1-[4-(морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде порошка коричневого цвета; СВЭЖХ/МС 0.87 мин, [М+Н]+ 416.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.98 (s, 1Н), 9.10 (s, 1Н), 8.20-8.03 (m, 2Н), 7.91 (dd, J=8.3, 1.3 Гц, 1Н), 7.76-7.63 (m, 2Н), 7.57 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.3 Гц, 1Н), 7.38 (dd, J=8.2, 1.2 Гц, 1Н), 7.27 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.2 Гц, 1Н), 3.70-3.35 (m, 8Н), 2.65 (s, 3Н).
Пример 18
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-
[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А186")
Figure 00000333
К суспензии из пентагидрата сульфата меди(II) (449 мг, 1.80 ммоль) и (2R)-2-[(2R)-3,4-дигидрокси-5-оксо-2Н-фуран-2-ил]-2-гидрокси-этанолат гидрата натрия (389 мг, 1.80 ммоль) в смеси из трет-бутанола (20 мл) и воды (20 мл) добавляют 3-бутиновую кислоту (1.51 г, 18.0 ммоль) и метиловый эфир 4-азидо- бензойной кислоты (3.19 г, 18.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить метиловый эфир 4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-бензойной кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.55 мин, [М+Н]+ 262.
К суспензии из метилового эфира 4-(4-карбоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)- бензойной кислоты (1.23 г, 4.70 ммоль) и 2-амино-5-фтор-бензальдегида (654 мг, 4.70 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (4 мл) добавляют триэтиламин (2.61 мл, 18.8 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при 80°С. Реакционную смесь осторожно разбавляют с метанолом. Твердое вещество отфильтровывают, промывают трет-бутил-метиловым эфиром и сушат под вакуумом, чтобы получить метиловый эфир 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты в виде твердого вещества бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.80 мин, [М+Н]+ 365.
К суспензии из метилового эфира 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро- хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойной кислоты (1.24 г, 3.30 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляют водный 2 М раствор гидроксида натрия (8.25 мл, 16.5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 80°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и фильтруют. Твердый остаток растирают с избытком 0.5 N хлористоводородной кислоты. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и ацетонитрилом, и сушат под вакуумом, чтобы получить 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойная кислота в виде твердого вещества бежевого цвета; СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н]+ 351.
К суспензии из 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензойная кислота (35.0 мг, 0.10 ммоль) в смеси из 1,4-диоксан (0.5 мл) и ДМФА (0.5 мл) добавляют (R)-2-метилпирролидин n-толуолсульфонат (30.9 мг, 0.12 ммоль), гидрохлорид N-(3- диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (28.8 мг, 0.15 ммоль), гидрат 1- гидроксибензотриазола (13.5 мг, 0.10 ммоль) и 4-метилморфолин (16.5 мкл, 0.15 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 6-фтор-3-{1-[4-((R)-2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде кристаллов белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.59 мин (А), [М+Н]+ 418.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), смесь ротамеров; главный ротамер: δ 12.31 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.26-7.95 (m, 2Н), 7.82 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.73 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.47 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1Н), 4.25-4.14 (m, 1Н), 3.57-3.51 (m, 1Н), 3.37-3.32 (m, 1Н), 2.10 (dq, J=13.4, 6.8 Гц, 1Н), 1.99-1.84 (m, H), 1.79-1.68 (m, 1Н), 1.64-1.53 (m, 1Н), 1.29 (d, J=6.2 Гц, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
N-(2-Диэтиламино-этил)-4-[4-(6,7-дифтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А187")
Figure 00000334
ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н]+ 467;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.33 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.20 (d, J=8.9 Гц, 2H), 8.15 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.95 (dd, J=10.8, 8.5 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1H), 3.73 (t, J=6.3 Гц, 2H), 3.36 (t, J=6.3 Гц, 2H), 3.30 (qd, J=7.0, 3.8 Гц, 4H), 1.29 (t, J=7.3 Гц, 6H).
4-[4-(7-Хлор-6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-(2-диэтиламино-этил)-бензамид ("А188")
Figure 00000335
ВЭЖХ/МС 1.36 мин (А), [М+Н]+ 483;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.28 (s, 1Н), 8.81 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 2H), 8.08 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.87 (d, J=9.6 Гц, 1H), 7.52 (d, J=6.5 Гц, 1H), 3.65 (t, J=6.3 Гц, 2H), 3.29 (t, J=6.5 Гц, 2H), 3.22 (qd, J=6.9, 3.5 Гц, 3Н), 1.22 (t, J=7.2 Гц, 6H).
3-(1-{4-[4-(2-Диэтиламино-этил)-пиперазин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("A189")
Figure 00000336
СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н]+ 534;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.24 (s, 1Н), 8.80 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.90 (dd, J=10.8, 8.4 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.31 (dd, J=11.3, 7.1 Гц, 1H), 4,0-3,6 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.52 (dt, J=10.0, 3.3 Гц, 2H), 3.5-3.35 (m, 4H), 3.20 (q, J=7.2 Гц, 4H), 1.22 (t, J=7.3 Гц, 6H).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А190")
Figure 00000337
СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н]+ 448;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.13 - 8.01 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.69-7.58 (m, 2Н), 7.47 (dd, J=9.0, 2.7 Гц, 1Н), 7.45-7.39 (m, 1Н), 4,1-3,8 (m, 1Н), 3.65-3.41 (m, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 3,4-3,1 (m, 2Н), 1.87 (bs, 2Н), 1.48 (bs, 2Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил} -1Н-хинолин-2-он ("А191")
Figure 00000338
СВЭЖХ/МС 0.73 мин, [М+Н]+ 466;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.29-7.99 (m, 3Н), 7.76-7.58 (m, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4,1-3,8 (m, 1Н), 3.65-3.41 (m, 2Н), 3.27 (s, 3Н), 3,4-3,1 (m, 2Н), 1.87 (bs, 2Н), 1.48 (bs, 2Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А192")
Figure 00000339
ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н]+ 466;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.13-8.04 (m, 3Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4.0-3-6 (m, 1Н), 3.5-3.0 (m, 7Н), 2.0-1.35 (m, 4Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А193")
Figure 00000340
ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н]+ 466;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.13-8.04 (m, 3Н), 7.61 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4.0-3.6 (m, 1Н), 3.5-3.0 (m, 7Н), 2.0-1.35 (m, 4Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А194")
Figure 00000341
ВЭЖХ/МС 1.52 мин (А), [М+Н]+ 448.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.18-8.04 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 2H), 4.0-3.6 (m, 1H), 3.5-3.0 (m, 7H), 201-1.34 (m, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метокси-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A195")
Figure 00000342
ВЭЖХ/МС 1.52 мин (А), [М+Н]+ 448;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.18-8.04 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.65-7.55 (m, 2Н), 7.52-7.37 (m, 2Н), 4.0-3.6 (m, 1Н), 3.5-3.0 (m, 7Н), 2.01-1.34 (m, 4Н).
N-(2-Диэтиламино-этил)-4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А196")
Figure 00000343
ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н]+ 449;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.55 (t, J=5.7 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.56-7.36 (m, 2Н), 3.38-3.32 (m, 2Н), 2.61-2.50 (m, 6Н), 0.98 (t, J=7.1 Гц, 6Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А197")
Figure 00000344
МС [М+Н]+ 434;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.29 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.75 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 4.88-4.68 (m, 1Н), 4.18 (br. s, 0,7Н), 3.91 (br. s, 0,3Н), 3.71-3.54 (m, 2Н), 3.54-3.43 (m, 1Н), 3.37 (br. s, 0,7Н), 3.11 (br. s, 0,3H), 2.04-1.84 (m, 3Н), 1.80-1.65 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-2-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А198")
Figure 00000345
МС[М+Н]+ 448:
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.72 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.53-7.35 (m, 2Н), 4.37-4.23 (m, 1Н), 3.68-3.56 (m, 1Н), 3.48 (t, J=8.5 Гц, 2Н), 3.33 (s, 3Н), 3.11-2.97 (m, 1Н), 2.09-1.96 (m, 1Н), 1.96-1.82 (m, 2Н), 1.81-1.68 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А199")
Figure 00000346
ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н]+ 448;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.11-8.05 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.78-7.70 (m, 2Н), 7.51-7.37 (m, 2Н), 3.69-3.57 (m, H), 3.58-3.44 (m, 2Н), 3.41-3.17 (m, 6Н), 2.55-2.40 (m, 1Н), 2.05-1.90 (m, 1Н), 1.72-1.60 (m, 1Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((11)-3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А200")
Figure 00000347
ВЭЖХ/МС 1.55 мин (А), [М+Н]+ 466;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.10-8-04 (m, 3Н), 7.77-7.72 (m, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 3.69-3.57 (m, H), 3.58-3.44 (m, 2Н), 3.42-3.46 (m, 1Н), 3.36-3.19 (m, 5Н), 2.55-2.40 (m, H), 2.05-1.90 (m, 1Н), 1.72-1.60 (m, 1Н).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((S)-3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А201")
Figure 00000348
ВЭЖХ/МС 1.55 мин (А), [М+Н]+ 466;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.25 (s, 1Н), 8.83 (s, 1Н), 8.10-8-04 (m, 3Н), 7.77-7.72 (m, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 3.69-3.57 (m, 1Н), 3.58-3.44 (m, 2Н), 3.42-3.46 (m, 1Н), 3.36-3.19 (m, 5Н), 2.55-2.40 (m, 1Н), 2.05-1.90 (m, 1Н), 1.72-1.60 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А202")
Figure 00000349
ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н]+ 448.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, H), 8.85 (s, 1Н), 8.11-8.05 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.78-7.70 (m, 2Н), 7.51-7.37 (m, 2Н), 3.69-3.57 (m, 1Н), 3.58-3.44 (m, 2Н), 3.41-3.17 (m, 6Н), 2.55-2.40 (m, 1Н), 2.05-1.90 (m, 1Н), 1.72-1.60 (m, 1Н).
3-(1-{4-[3-(2-Диэтиламино-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А203")
Figure 00000350
МС [М+Н]+ 519;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)) смесь из 2 ротамеров δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.75 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 4.16 (s, 0,4Н), 4.07 (s, 0,6Н), 3.64 (td, J=13.1, 12.2, 4.6 Гц, 1Н), 3.53 (dt, J=23.1, 6.6 Гц, 2Н), 3.44-3.37 (m, 3Н), 2.57 (t, J=6.2 Гц, 1Н), 2.42 (q, J=7.1 Гц, 2Н), 2.05-1.91 (m, 2Н), 0.96 (t, J=7.1 Гц, 3Н), 0.88 (t, J=7.1 Гц, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-7-аза-спиро[4.4]нонан-7-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А204")
Figure 00000351
МС [М+Н]+ 460;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (d, J=3.0 Гц, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.08 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.84-7.72 (m, 3Н), 7.51-7.38 (m, 2Н), 3.81 (t, J=7.1 Гц, 1Н), 3.78-3.47 (m, 6Н), 3.43 (s, 1Н), 2.03-1.85 (m, 3Н), 1.82 (t, J=7.1 Гц, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-6-аза-спиро[3.4]октан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А205")
Figure 00000352
МС [М+Н]+ 446;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.30 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.10 (t, J=8.7 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.76 (dd, J=8.2, 6.1 Гц, 2Н), 7.50-7.41 (m, 2Н), 4.65 (d, J=5.9 Гц, 1Н), 4.55-4.44 (m, 3Н), 3.74 (d, J=17.9 Гц, 2Н), 3.51 (dt, J=20.1, 7.0 Гц, 2Н), 2.26-2.12 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(3-гидроксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А206")
Figure 00000353
МС [М+Н]+ 434;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, H), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (dd, J=8.6, 3.4 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.50-7.41 (m, 2Н), 4.72 (t, J=5.3 Гц, 0,4Н), 4.65 (t, J=5.2 Гц, 0,6Н), 3.69-3.57 (m, 1Н), 3.57-3.37 (m, 3Н), 3.30-3.23 (m, 2Н), 2.45-2.24 (m, H), 2.03-1.87 (m, 1Н), 1.75-1.60 (m, 1Н).
3-{1-[4-(3-Диметиламино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А207")
Figure 00000354
МС [М+Н]+ 447;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.29 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.77 (t, J=8.9 Гц, 2Н), 7.50-7.40 (m, 2Н), 3.81-3.72 (m, 0,5Н), 3.71-3.63 (m, 0,5Н), 3.62-3.44 (m, 2H), 3.41-3.17 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 0,5H), 2.74-2.64 (m, 0,5H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H).
6-Фтор-3-(1-{4-[3-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1H-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А208")
Figure 00000355
МС [М+Н]+ 503;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.29 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.08 (d, J=1.1 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.79-7.72 (m, 2Н), 7.51-7.40 (m, 2Н), 3.84-3.39 (m, 5Н), 3.32 (s, 1Н), 2.94-2.68 (m, 2Н), 2.22-1.94 (m, 3Н), 1.84-1.58 (m, 3Н), 1.51-1.29 (m, 2Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А209")
Figure 00000356
СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н]+ 533;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 4.20-4.50 (m, 1H), 3.74-3.37 (m, 12H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 2H).
6-Фтор-3-(1-{4-[(11)-3-(2-метокси-этоксиметил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("A210")
Figure 00000357
СВЭЖХ/МС 0.69 мин, [М+Н]+ 492;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, H), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.11-8.07 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.78-7.73 (m, 2Н), 7.49-7.40 (m, 2Н), 3.73-3.14 (m, 13Н), 2.54-2.42 (m, 1Н), 2.08-1.90 (m, 1Н), 1.73-1.62 (m, 1Н).
4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-(2-метокси-этил)-N-метил-бензамид ("А211")
Figure 00000358
ВЭЖХ/МС 1.47 мин (А), [М+Н]+ 422;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.07 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.69-7.60 (m, 2Н), 7.50-7.39 (m, 2Н), 3.72-3.55 (m, 2Н), 3.45 (bs, 2Н), 3.36-3.16 (m, 3Н), 3.00 (s, 3Н).
4-[4-(6,7-Дифтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-(2-метокси-этил)-N-метил-бензамид ("А212")
Figure 00000359
ВЭЖХ/МС 1.51 мин (А), [М+Н]+ 440;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 3H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.32 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1H), 3.72-3.55 (m, 2H), 3.45 (bs, 2H), 3.36-3.16 (m, 3H), 3.00 (s, 3H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-гидроксиметил-морфолин-4-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А213")
Figure 00000360
МС [М+Н]+ 450;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 4.94 (t, J=5.5 Гц, 1H), 4.52-3.35 (m, 8H), 3.30-2.94 (m, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-гидроксиметил-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А214")
Figure 00000361
МС [М+Н]+ 448;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.26 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.05 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.5 Гц, H), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.51-7.38 (m, 2Н), 4.79 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 4.34 (s, H), 3.81-3.60 (m, 2Н), 3.61-3.34 (m, 1Н), 3.14-2.71 (m, 1Н), 1.90-1.49 (m, 6Н), 1.50-1.30 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-2-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А215")
Figure 00000362
МС [М+Н]+ 448;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.08 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.50-7.39 (m, 2Н), 4.29 (br. s, 1Н), 3.61 (br. s, 1Н), 3.53-3.42 (m, 2Н), 3.04 (br. s, 1Н), 2.11-1.96 (m, 1Н), 1.96-1.83 (m, 2Н), 1.81-1.64 (m, 1Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-гидроксиметил-морфолин-4-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А216")
Figure 00000363
МС [М+Н]+ 450;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 4.94 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 4.52-3.35 (m, 8Н), 3.30-2.94 (m, 1Н).
3-{1-[4-((28,58)-2,5-бис-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А217")
Figure 00000364
СВЭЖХ/МС 0.75 мин, [М+Н]+ 492;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, H), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.27-8.03 (m, 2Н), 7.82 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.59-7.36 (m, 2Н), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.40 (t, J=8.4 Гц, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.88 (m, 5H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.10-1.96 m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H).
3-{1-[4-((2R,5R)-2,5-бис-Метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1H-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("A218")
Figure 00000365
СВЭЖХ/МС 0.74 мин, [М+Н]+ 492;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.27-8.03 (m, 2Н), 7.82 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.71 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.59-7.36 (m, 2Н), 4.38-4.27 (m, 1Н), 4.20-4.12 (m, 1Н), 3.58-3.51 (m, 1Н), 3.40 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 3.32 (s, 3Н), 3.05-2.88 (m, 5Н), 2.26-2.13 (m, 1Н), 2.10-1.96 т, H), 1.90-1.75 (m, 2Н).
3-{1-[4-((2S,5S)-2,5-бис-Метоксимегил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А219")
Figure 00000366
СВЭЖХ/МС 0.75 мин, [М+Н]+ 510;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.22-7.99 (m, 3Н), 7.78-7.66 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5,7.1 Гц, 1Н), 4.38-4.27 (m, 1Н), 4.20-4.12 (m, 1Н), 3.58-3.51 (m, 1Н), 3.40 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 3.32 (s, 3Н), 3.05-2.88 (m, 5Н), 2.26-2.13 (m, 1Н), 2.10-1.96 m, 1Н), 1.90-1.75 (m, 2Н).
3-{1-[4-((2R,5R)-2,5-бис-Метоксимегил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А220")
Figure 00000367
СВЭЖХ/МС 0.76 мин, [М+Н]+ 510;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.22-7.99 (m, 3Н), 7.78-7.66 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.5,7.1 Гц, 1Н), 4.38-4.27 (m, 1Н), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.40 (t, J=8.4 Гц, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.88 (m, 5H), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.10-1.96 m, 1H), 1.90-1.75 (m, 2H).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1H-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А221")
Figure 00000368
СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н]+ 551;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.13-8.06 (m, 3Н), 7.78-7.73 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4.23-3.93 (m, 1Н), 3.73-3.36 (m, 10Н), 2.47-2.30 (m, 6Н), 2.06-1.94 (m, 2Н).
6-Фтор-7-метил-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А222")
Figure 00000369
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[(R)-3-(2-метокси-этоксиметил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А223")
Figure 00000370
ВЭЖХ/МС 1.54 мин (А), [М+Н]+ 510;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, H), 9.27 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.17-8.04 (m, 3Н), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 3.73-3.37 (m, 9Н), 3.36-3.18 (m, 5Н), 2.56-2.41 (m, 1Н), 2.06-1.90 (m, 1Н), 1.76-1.58 (m, 1Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[3-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А224")
Figure 00000371
СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н]+ 517;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.32 (s, 1Н), 8.88 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 2H), 7.84-7.72 (m, 3H), 7.48 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 7.43 (td, J=8.7, 2.8 Гц, 1H), 4.32-4.12 (m, 1H), 3.83-3.31 (m, 10H), 3.21-2.98 (m, 3H), 2.21-1.76 (m, 5H).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[3-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("A225")
Figure 00000372
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н]+ 535;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.30 (s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 8.02 (dd, J=10.9, 8.5 Гц, 1H), 7.82-7.76 m, 2H), 7.37 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1H), 4.32-4.12 (m, 1H), 3.83-3.31 (m, 10H), 3.21-2.98 (m, 3H), 2.21-1.76 (m, 5H).
Амид (R)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("А226")
Figure 00000373
СВЭЖХ/МС 0.59 мин, [М+Н]+ 447.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.11-8.06 (m, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.53-7.34 (m, 3Н), 6.99-6.91 (m, 1Н), 3.77-3.45 (m, 4Н), 3.05-2.91 (m, 1Н), 2.20-1.93 (m, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-((2S,4R)-4-гидрокси-2-гидроксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А227")
Figure 00000374
МС [М+Н]+ 450;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 8.87 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.82 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.53-7.37 (m, 2Н), 4.83 (d, J=3.1 Гц, H), 4.78 (t, J=5.9 Гц, 1Н), 4.31 (q, J=6.2, 5.2 Гц, 1Н), 4.23 (br. s, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.26 (d, J=11.1 Гц, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A228")
Figure 00000375
МС [М+Н]+ 460;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.61 (d, J=7.4 Гц, 2Н), 7.50-7.37 (m, 2Н), 4.49-3.98 (m, 4Н), 3.88 (br. s, 1Н), 3.60 (br. s, 2H), 3.33 (br. s, 1H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.58-1.37 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонан-7-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A229")
Figure 00000376
МС [M+H]+ 460;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.28 (s, H), 8.85 (s, H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.50-7.37 (m, 2Н), 4.35 (s, 4Н), 3.55 (br. s, 2Н), 3.32 (br. s, 2Н), 1.83 (br. s, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А230")
Figure 00000377
МС [М+Н]+ 475;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.32-9.23 (m, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.79 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.55-7.30 (m, 2H), 4.55 (t, J=6.5 Гц, 2H), 4.46 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.66 (br. s, 2H), 3.47 (p, J=6.3 Гц, 1Н), 3.42 (br. s, 2H), 2.32 (br. s, 4H).
3-{1-[4-(2,5-Диокса-8-аза-спиро[3.5]нонан-8-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А231")
Figure 00000378
MC [М+Н]+ 462;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.12 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.53-7.33 (m, 2H), 4.60-4.12 (m, 4H), 4.03-3.32 (m, 6H).
4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N-оксетан-3-ил-бензамид ("А232")
Figure 00000379
MC [М+Н]+ 406;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.33 (s, 1Н), 9.26 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.17 (d, J=8.8 Гц, 2H), 8.12 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.52-7.37 (m, 2H), 5.04 (ddt, J=14.0, 7.5, 6.5 Гц, 1Н), 4.80 (dd, J=7.5, 6.4 Гц, 2H), 4.63 (t, J=6.4 Гц, 2Н).
6,7-Дифтор-3-(1-{4-[(S)-3-(2-метокси-этоксиметил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А233")
Figure 00000380
ВЭЖХ/МС 1.54 мин (А), [М+Н]+ 510;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.17-8.04 (m, 3H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.33 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 3.73-3.37 (m, 8H), 3.36-3.18 (m, 5H), 2.56-2.41 (m, 1Н), 2.06-1.90 (m, 1Н), 1.76-1.58 (m, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-5-аза-спиро[3.4]октан-5-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А234")
Figure 00000381
МС [M+H]+ 446;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.55-7.30 (m, 2Н), 5.47 (d, J=5.1 Гц, 2Н), 4.33 (d, J=5.2 Гц, 2Н), 3.39 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 2.34 (t, J=6.7 Гц, 2Н), 1.71 (р, J=6.6 Гц, 2Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А235")
Figure 00000382
МС [М+Н]+ 432;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.7 Гц. 2Н), 7.84 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.50-7.38 (m, 2Н), 4.70 (s, 4H), 4.55 (s, 2Н), 4.25 (s, 2H).
6-Фтор-3-(1-{4-[(S)-3-(2-метокси-этоксиметил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А236")
Figure 00000383
ВЭЖХ/МС 1.49 мин (A), [М+Н]+ 492;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.16-8.03 (m, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.50-7.40 (m, 2Н). 3.73-3.37 (m, 8H), 3.36-3.18 (m, 5H), 2.56-2.41 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 1H).
3-{1-[4-((3R,4S)-3,4-Диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А237")
Figure 00000384
СВЭЖХ/МС 0.65 мин, [М+Н]+ 464;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13-8.05 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 4.03 (q, J=5.1 Гц, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (s, 3H).
4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-N,N-бис-(2-метокси-этил)-бензамид ("А238")
Figure 00000385
СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н]+ 466;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 3.75-3.11 (m, 14H).
3-{1-[4-(3-Диэтиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А239")
Figure 00000386
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н]+ 507;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.10 (s, 1H, формиат-Н), 8.12-8.07 (m, 2H), 8.01 (dd, J=10.9, 8.5 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.33 (dd, J=11.4,7.1 Гц, 1H), 3.90-3.47 (m, 4H), 3.38-3.04 (m, 6H), 2.72-2.57 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.28-1.11 (m, 6H).
N-(3-Ацетил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензамид ("А240")
Figure 00000387
МС [M+H]+ 473;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, J=3.9 Гц, 1H), 8.15 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.52-7.38 (m, 2Н), 3.66 (qd, J=10.2, 4.1 Гц, 2Н), 3.44-3.32 (m, 2Н), 2.60 (q, J=2.8 Гц, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.10 (t, J=7.0 Гц, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((2S,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А241")
Figure 00000388
МС [М+Н]+ 464;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.51-7.40 (m, 2Н), 4.81 (t, J=5.8 Гц, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.67-3.50 (m, 2H), 3.40 (d, J=11.8 Гц, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H).
Амид (S)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты ("А242")
Figure 00000389
СВЭЖХ/МС 0.60 мин, [М+Н]+ 447;
смесь ротамеров, некоторые сигналы главного ротамера: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.53-7.38 (m, 3H), 6.97 (bs, 1H), 4.40 (dd, J=8.3, 5.2 Гц, 1Н), 3.75-3.56 (m, 2Н), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 3H).
Амид (S)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("А243")
Figure 00000390
СВЭЖХ/МС 0.60 мин, [М+Н]+ 447;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.53-7.34 (m, 3H), 6.99-6.91 (m, 1H), 3.77-3.45 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.20-1.93 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((2R,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А244")
Figure 00000391
МС [М+Н]+ 464;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.28 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Гц, 2H), 7.51-7.37 (m, 2H), 4.83 (s, 0,7H), 4.70 (s, 0,3H), 4.22 (br. s, 0,7H), 4.04 (br. s, 0,3H), 3.91 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 3.48-3.36 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.26-2.11 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-окса-5-аза-спиро[3.5]нонан-5-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А245")
Figure 00000392
МС [М+Н]+ 460;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.52-7.35 (m, 2H), 4.71 (d, J=6.8 Гц, 2Н), 4.38 (d, J=6.9 Гц, 2Н), 3.23 (t, J=5.5 Гц, 2H), 2.06 (t, J=6.0 Гц, 2H), 1.70 (p, J=6.0 Гц, 2H), 1.26 (p, J=5.7 Гц, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-2-гидроксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А246")
Figure 00000393
МС [М+Н]+ 450;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.2 Гц, 1H). 7.73 (d, J=8.0 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.79 (t, J=5.4 Гц, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.60 (s, 2Н), 3.48 (dt, J=10.2, 6.7 Гц, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.82-1.60 (m, 1H).
6-Хлор-3-{1-[4-((2R,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А247")
Figure 00000394
МС [М+Н]+ 480;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.81 (br. s, 0,7H), 4.68 (br. s, 0,3H), 4.22 (br. s, 0,7H), 4.05 (br. s, 0,3H), 3.90 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 2Н), 3.49-3.35 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H).
6-Хлор-3-{1-[4-((2S,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А248")
Figure 00000395
МС [M+H]+ 480;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.91 (q, J=4.2 Гц, 1Н), 3.74 (d, J=11.2 Гц, 1Н), 3.61 (dd, J=11.7, 3.7 Гц, 1Н), 3.55 (d, J=11.2 Гц, 1H), 3.40 (d, J=11.7 Гц, 1Н), 3.11 (s, 3H), 2.08 (dd, J=8,2, 4.9 Гц, 2Н).
6-Хлор-3-(1-{4-[3-(4-гидрокси-пиперидин-1-ил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А249")
Figure 00000396
МС [M+H]+ 519;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.33 (s, 1Н), 9.28 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.75 (t, J=9.1 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.53 (d, J=4.0 Гц, 0.5H), 4.50 (d, J=4.0 Гц, 0.5Н), 3.83-3.37 (m, 4H), 3.37-3.18 (m, 1Н), 2.94-2.51 (m, 3H), 2.21-1.94 (m, 3H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.47-1.27 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-(4-оксетан-3-ил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А250")
Figure 00000397
MC [M+H]+ 491;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.63 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.55 (t, J=6.5 Гц, 2Н), 4.46 (t, J=6.1 Гц, 2Н), 3.66 (br. s, 2Н), 3.54-3.33 (m, 3H), 2.32 (br. s, 4H).
6-Фтор-3-(1-{4-[(S)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А251")
Figure 00000398
ВЭЖХ/МС 1.46 мин (А), [М+Н]+ 478;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров: δ 12.29 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1Н), 7.78-7.72 (m, 0.5 H), 7.54-7.38 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 0.5 H), 4.13-4.08 (m, 0.5H), 3.71-3.37 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 11.5H), 2.06-1.95 (m, 2H).
6-Фтор-3-(1-{4-[(R)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А252")
Figure 00000399
ВЭЖХ/МС 1.46 мин (А), [M+H]+ 478;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров; δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 0.5 H), 7.54-7.38 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 0.5 H), 4.13-4.08 (m, 0.5H), 3.71-3.37 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 11.5H), 2.06-1.95 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-2-метоксиметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А253")
Figure 00000400
МС [М+Н]+ 464;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2H), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.29 (br.s, 0.7H), 4.07 (br. s, 0.3H), 3.73-3.55 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.16-2.92 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 2H), 1.81-1.63 (m, 1H).
6-Хлор-3-{1-[4-(3-диметиламино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А254")
Figure 00000401
МС [М+Н]+ 463;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2H), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.75 (t, J=8.0 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.79-3.71 (m, 0.5H), 3.70-3.61 (m, 0.5H), 3.60-3.43 (m, 2Н), 3.38-3.20 (m, 1Н), 2.82-2.61 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 1Н), 1.84-1.67 (m, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(2-гидроксиметил-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А255")
Figure 00000402
МС [М+Н]+ 464;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.32 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.12-7.99 (m, 3H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.79 (t, J=5.5 Гц, 1Н), 4.73-4.52 (m, 0.3H), 4.52-4.15 (m, 0.7H), 3.95-3.36 (m, 3H), 3.19-2.77 (m, 1Н), 1.96-1.29 (m, 6H).
6-Хлор-3-{1-[4-(2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонан-7-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А256")
Figure 00000403
МС [М+Н]+ 476;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.60 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.58 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.35 (br. s, 4H), 3.55 (br. s, 2Н), 3.27 (br. s, 2Н), 1.83 (br. s,4H).
6-Хлор-3-{1-[4-(2-окса-6-аза-спиро[3.4]октан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А257")
Figure 00000404
МС [М+Н]+ 462;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.28 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.09 (t, J=7.7 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.75 (dd, J=8.4, 4.2 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.64 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 4.55-4.42 (m, 3H), 3.73 (d, J=14.1 Гц, 2Н), 3.50 (dt, J=14.7, 6.9 Гц, 2H), 2.18 (dt, J=12.8, 7.0 Гц, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-(2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А258")
Figure 00000405
МС [M+H]+ 448;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.84 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.58 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.70 (s, 4Н), 4.55 (s, 2Н), 4.25 (s, 2H).
6-Хлор-3-(1-{4-[(S)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А259")
Figure 00000406
ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н]+ 494;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров: δ 12.33 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.59 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.22-4.15 (m, 0.5H), 4.13-4.07 (m,0.5H), 3.74-3.35 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.12-1.88 (m, 2Н).
6-Хлор-3-(1-{4-[(R)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он("А260")
Figure 00000407
ВЭЖХ/МС 1.56 мин (А), [М+Н]+ 494;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров: δ 12.33 (s, 1Н), 9.29 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.09 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.22-4.15 (m, 0.5H), 4.13-4.07 (m, 0.5H), 3.74-3.35 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.12-1.88 (m. 2Н).
6-Фтор-3-(1-{4-[(R)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А261")
Figure 00000408
ВЭЖХ/МС 1.46 мин (А), [М+Н]+ 477;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.12 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 8.47 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 8.01-7.91 (m, 2Н), 7.70 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.49 (dt, J=9.3, 1.7 Гц, 1Н), 7.44-7.35 (m, 2Н), 4.21-4.14 (m, 0.5H), 4.13-4.06 (m, 0.5H), 3.75-3.35 (m, 7H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.05-1.93 (m, 2H).
Амид (R)-1-{4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-бензоил}-пирролидин-2-карбоновой кислоты ("А262")
Figure 00000409
СВЭЖХ/МС 0.62 мин, [М+Н]+ 447;
смесь ротамеров, некоторые сигналы главного ротамера: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.53-7.38 (m, 3H), 6.97 (bs, 1Н), 4.40 (dd, J=8.3, 5.2 Гц, 1Н), 3.75-3.56 (m, 2Н), 2.26-2.16 (m, 1Н), 1.95-1.75 (m, 3H).
3-{1-[4-((3R,4R)-3,4-Диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А263")
Figure 00000410
ВЭЖХ/МС 1.49 мин (А), [М+Н]+ 464;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.31 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.13-8.06 (m, 2Н), 7.81 (dd. J=9.3, 2.7 Гц, 1Н), 7.79-7.73 (m, 2Н), 7.52-7.39 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.56 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.43 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
3-{1-[4-((3S,4S)-3,4-Диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А264")
Figure 00000411
ВЭЖХ/МС 1.49 мин (А), [М+Н]+ 464;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.13-8.06 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.52-7.39 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 2H), 3.56 (d, J=13.4 Гц, 1Н), 3.43 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.36 (s,3H), 3.26 (s,3H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А265")
Figure 00000412
МС [М+Н]+ 422;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.4 Гц, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 5.38 (dd, J=52.9, 40.3 Гц, 1H), 3.94-3.52 (m, 4H), 2.30-2.02 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А266")
Figure 00000413
МС [М+Н]+ 438;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2H), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.53-5.23 (m, 1H), 3.94-3.52 (m, 4H), 2.30-2.00 (m, 2H).
3-{1-[4-(3,3-Дифтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А267")
Figure 00000414
МС [M+H]+ 440;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.50-7.40 (m, 2H), 3.96 (t, J=13.2 Гц, 2Н), 3.76 (br. s, 2H), 2.48 (br. s, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А268")
Figure 00000415
МС [М+Н]+ 440;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d0) δ 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 8.07 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.96 (t, J=13.2 Гц, 2H), 3.76 (br. s, 2H), 2.48 (br.s, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А269")
Figure 00000416
МС [М+Н]+ 421;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.83-7.74 (m, 3H), 7.50-7.41 (m, 2H), 5.52-5.20 (m, 1H), 3.91-3.58 (m, 4H), 2.29-2.02 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-3-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А270")
Figure 00000417
МС [М+Н]+ 438;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 8.06 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.81 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.53-5.23 (m, 1H), 3.94-3.52 (m, 4H), 2.30-2.00 (m, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((3R,4R)-3,4-диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А271")
Figure 00000418
ВЭЖХ/МС 1.60 мин (А), [М+Н]+ 480;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.81-7.73 (m, 2Н), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 3.94 (bs, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.69 (td, J=14.3, 13.2, 4.5 Гц, 2H), 3.56 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.43 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.37 (s, 3Н), 3.26 (s, 3Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((3S,4S)-3,4-диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А272")
Figure 00000419
ВЭЖХ/МС 1.59 мин (A), [M+H]+ 480;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.13-8.07 (m, 2Н), 8.06 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.81-7.73 (m, 2Н), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.94 (bs, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.69 (td, J=14.3, 13.2, 4.5 Гц, 2H), 3.56 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.43 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.37 (s. 3Н), 3.26 (s, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А273")
Figure 00000420
СВЭЖХ/МС 0.72 мин, [М+Н]+ 404;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.18-8.03 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.54-7.37 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.7 Гц, 2H), 3.46 (t, J=6.3 Гц, 2H), 1.95-1.81 (m, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-4-гидрокси-изоксазолидин-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А274")
Figure 00000421
МС [М+Н]+ 422;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.92 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 5.49 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.71 (dt, J=6.1, 4.1 Гц, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.87 (d, J=1.7 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=11.5, 1.6 Гц, 1H).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-4-гидрокси-изоксазолидин-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А275")
Figure 00000422
МС [М+Н]+ 438;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Гц, 2H), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.59 (dd, J=8.8,2.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.49 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.77-4.62 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.86 (dd, J=8.6, 1.8 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=11.4, 1.6 Гц, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-4-гидрокси-изоксазолидин-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А276")
Figure 00000423
МС [M+H]+ 422;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.92 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.50-7.39 (m, 2Н), 5.49 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.71 (dt, J=6.1, 4.1 Гц, 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.87 (d, J=1.7 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=11.5, 1.6 Гц, 1H).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-4-гидрокси-изоксазолидин-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А277")
Figure 00000424
МС [М+Н]+ 438;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8 Гц, 2Н), 8.05 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.92 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.59 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1H), 5.49 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.77-4.62 (m. 1H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.86 (dd, J=8.6, 1.8 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=11.4, 1.6 Гц, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-2-пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А278")
Figure 00000425
ВЭЖХ/МС 1.28 мин (А), [М+Н]+ 487;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.22 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 2Н), 7.74 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.70-7.60 (m, 2Н), 7.49-7.30 (m, 2H), 4.34-3.88 (m, 1H), 3.61-3.28 (m, 3H), 2.78-2.02 (m, 6H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.76-1.32 (m,4H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-2-пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А279")
Figure 00000426
ВЭЖХ/МС 1.29 мин (А), [М+Н]+ 487;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.22 (s, 1Н), 9.22 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.74 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 2H), 4.34-3.88 (m, 1H), 3.61-3.28 (m, 3H), 2.78-2.02 (m, 6H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.76-1.32 (m, 4H).
3-{1-[4-(Азетидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А280")
Figure 00000427
СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н]+ 390;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.22-8.00 (m, 2H), 7.94-7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1H), 7.54-7.38 (m, 2H), 4.38 (t, J=7.4 Гц, 2H), 4.10 (t, J=7.8 Гц, 2H), 2.38-2.18 (m, 2H).
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А281")
Figure 00000428
СВЭЖХ/МС 0.49 мин, [М+Н]+ 530;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.69 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.56 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=9.1, 4.7 Гц, 1H), 7.26 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 5.06-4.70 (m, 2H), 4.60-4.19 (m, 3H), 3.78-2.85 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 2H), 2.03-1.70 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метансульфонил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А282")
Figure 00000429
ВЭЖХ/МС 1.41 мин (А), [М+Н]+ 482;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1Н), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.88-7.70 (m, 3H), 7.53-7.40 (m, 2H), 4.15-3.55 (m, 5H), 3.13-2.99 (m, 3H), 2.43-2.20 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метансульфонил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А283")
Figure 00000430
ВЭЖХ/МС 1.40 мин (А), [М+Н]+ 482;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.88-7.70 (m, 3H), 7.53-7.40 (m, 2H), 4.15-3.55 (m, 5H), 3.13-2.99 (m, 3H), 2.43-2.20 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-(3-метансульфонилметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А284")
Figure 00000431
СВЭЖХ/МС 0.65 мин, [М+Н]+ 496;
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) 1:1 смесь ротамеров, избранные пики δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 0.5 Н), 9.30 (s, 0.5 Н), 8.86 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.81 (dd, J=9.1, 2.9 Гц, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.47 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=9.0, 4.8 Гц, 1H), 3.05 (s, 1.5H), 2.98 (s, 1.5H).
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А285")
Figure 00000432
МС [М+Н]+ 484;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.32 (s, 1H), 9.31 (s, 0,70H), 9.26 (s. 0,30H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.1 Гц, 1,4Н), 7.97 (d, J=8.1 Гц, 0,60Н), 7.81 (d, J=9.1 Гц, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.68 (s, 1H), 5.26-5.14 (m, 0,70H), 4.99-4.87 (m, 0,30H), 3.80 (s, 2Н), 3.72 (s, 1H), 3.71-3.61 (m, 1.40 H), 3.46-3.38 (m, 0,6H), 2.29-2.13 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 3H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-пиридин-3-ил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А286")
Figure 00000433
МС [M+H]+ 481;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь ротамеров, сигналы основного ротамера: δ 12.32 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.57 (d, J=91.1 Гц, 2Н), 8.12 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.90-7.85 (m, 2Н), 7.84-7.78 (m, 2Н), 7.54-7.31 (m, 3H), 5.18 (t, J=6.9 Гц, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1Н), 2.03-1.74 (m, 3H).
6-Фтор-3-(1-{4-[2-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А287")
Figure 00000434
МС [М+Н]+ 516;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.33 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.86 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.78 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.50-7.39 (m, 2Н), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.35-3.30 (m, 12H), 2.93 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.03-1.73 (m, 3H).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А288")
Figure 00000435
СВЭЖХ/МС 0.76 мин, [М+Н]+ 418;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь ротамеров, сигналы основного ротамера: δ 12.31 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.26-7.95 (m, 2H), 7.82 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.47 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.10 (dq, J=13.4, 6.8 Гц, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.2 Гц, 3Н).
6-Фтор-3-{1-[4-(2-метил-2,6-диаза-спиро[3.4]октан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А289")
Figure 00000436
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н]+ 459;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 1:1 смесь ротамеров δ 12.33 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H, NH+), 9.32 (s, 0.5H), 9.31 (s, 0.5H), 8.86 (s, 1H), 8.20-8.04 (m, 2H), 7.82 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.48 (ddd, J=9.2, 6.1, 2.3 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=8.8, 4.6 Гц, 1H), 4.26-3.94 (m, 4H), 3.79-3. 69 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.87 (s, 1.5H), 2.78 (s, 1.5H), 2.24-2.13 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-(2-метил-2,6-диаза-спиро[3.4]октан-6-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А290")
Figure 00000437
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н]+ 475;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 1:1 смесь ротамеров δ 12.38 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H, NH+), 9.32 (s, 0.5H), 9.31 (s, 0.5H), 8.86 (s, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 8.08 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.61 (dt, J=8.8, 1.8 Гц, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 4.26-3.94 (m, 4H), 3.79-3. 69 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.84 (s, 1.5H), 2.75 (s, 1.5H), 2.24-2.13 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((3aR,6aR)-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-b]пиррол-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А291")
Figure 00000438
ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н]+ 459;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь ротамеров, сигналы основного ротамера: δ 12.33 (s, 1Н), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.18-8.02 (m, 2H), 7.82 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.47 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 4.56 (ddd, J=8.1, 5.8, 2.2 Гц, 1H), 3.62 (td, J=10.3, 6.6 Гц, 1H), 3.46 (ddd, J=10.5, 8.0, 2.7 Гц, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.74 (dd, J=9.9, 2.2 Гц, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.74 (ddd, J=12.1, 6.0, 2.8 Гц, 1Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А292")
Figure 00000439
ВЭЖХ/МС 1.69 мин (А), [М+Н]+ 434;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь ротамеров, сигналы основного ротамера: δ 12.37 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 8.07 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Гц, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Гц, 1H), 4.18 (h, J=5.9 Гц, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.10 (dq, J=13.3, 6.8 Гц, 1H), 1.85-1.85 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.57 (dq, J=13.4, 6.8 Гц, 1Н), 1.28 (d, J=6.2 Гц, 2H).
3-{1-[4-(2,2-Диметил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А293")
Figure 00000440
ВЭЖХ/МС 1.68 мин (А), [М+Н]+ 432;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1Н), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Гц, 2Н), 7.53-7.37 (m, 2H), 3.40 (t, J=6.5 Гц, 2H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.53 (s, 6H).
6-Фтор-3-(1-{4-[3-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А294")
Figure 00000441
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н]+ 530;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 1:1 смесь ротамеров, выбор сигналов δ 12.31 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.15-8.04 (m, 2H), 7.85-7.67 (m, 3H), 7.50-7.34 (m, 2H), 2.20 (s, 1.5H), 2.15 (s, 1.5H).
Пример 19
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А295")
Figure 00000442
Figure 00000443
Figure 00000444
К раствору из метил 4-(1Н-пиразол)-1-ил)-бензолкарбоксилата (9.58 г, 47.4 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляют N-бромсукцинимид (9.00 г, 50.6 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 100°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить метил 4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бензоат в виде кристаллического твердого вещества белого цвета;
СВЭЖХ/МС 0.82 мин, [М+Н]+ 281/283.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
Суспензию из метил-4-(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)бензоата (5.12 г, 18.2 ммоль), бис(пинаколато)диборона (6.10 и, 24.0 ммоль) и сухого ацетата калия (5.36 г, 54.6 ммоль) в ТГФ (110 мл) продувают азотом и добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (260 мг, 0.37 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 65°С под азотом и перемешивают при этой температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь фильтруют через кизельгур и промывают дихлорметаном. Фильтрат выпаривают и хроматографируют на силикагелевой колонке с циклогексан/этилацетатом в качестве элюента, чтобы получить 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-бензойная кислота метиловый эфир в виде твердого вещества белого цвета; СВЭЖХ/МС 0.86 мин, [М+Н]+ 329.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.30 (s, 12H).
Суспензию из 3-бром-6-фтор-1Н-хинолин-2-она (980 мг, 4.05 ммоль), метилового эфира 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиразол-1-ил]-бензойной кислоты (1,46 г, 4.45 ммоль) и 645 мг (6.44 ммоль) гидрокарбонат калия в ДМФА (13 мл) и воды (6.5 мл) продувают азотом и добавляют хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (60 мг, 0.085 ммоль). Смесь облучают в микроволновом реакторе в течение 1 часа при 120°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и метанолом, и сушат под вакуумом, чтобы получить метиловый эфир 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-пиразол-1-ил]-бензойной кислоты в виде твердого вещества серого цвета; СВЭЖХ/МС 0.80 мин, [М+Н]+ 364.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.14 (s, 1Н), 9.25 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 3.89 (s, 3H).
К раствору из метилового эфира 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-пиразол-1-ил]-бензойной кислоты (832 мг, 2.29 ммоль) в метаноле (18 мл) добавляют водный 2 М раствор гидроксида натрия (9.5 мл, 19 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 80°С. Реакционную смесь оставляют достичь комнатной температуры и подкисляют посредством 2 N HCl. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат под вакуумом, чтобы получить 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-пиразол-1-ил]-бензойная кислота в виде твердого вещества серого цвета;
СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н]+ 350.
К суспензии из 4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-пиразол-1-ил]-бензойной кислоты (28.0.0 мг, 0.08 ммоль) в смеси из 1,4-диоксан (0.4 мл) и ДМФА (0.4 мл) добавляют (R-)-2-метилпирролидин n-толуолсульфонат (25.5 мг, 0.10 ммоль), N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (23.0 мг, 0.12 ммоль), 1-гидроксибензотриазол гидрат (10.8 мг, 0.08 ммоль) и 4-метилморфолин (13.2 мкл, 0.12 ммолей). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Остаток подвергают хроматографии на силикагелевой колонке с дихлорметан/метанолом в качестве элюента, чтобы получить 6-фтор-3-{1-[4-((R)-2-метил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он в виде кристаллов белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.60 мин (А), [М+Н]+ 417.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6), смесь ротамеров; главный ротамер: δ 12.15 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.49 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 2.09 (dq, J=12.6, 6.2, 5.7 Гц, 1H), 2.00-1.82 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Гц, 3Н).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6-Фтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А296")
Figure 00000445
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н]+ 432;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.11 (s, 1Н), 9.18 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 3.5 (bs, 4H), 2.36 (bs, 4H), 2.22 (s, 3H).
6-Фтор-3-{1-[4-((8)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А297")
Figure 00000446
СВЭЖХ/МС 0.69 мин, [М+Н]+ 433;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.49 (dt, J=9.1, 1.7 Гц, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 0.5H), 3.99-3.93 (m, 0.5H), 3.71-3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 2.13-1.87 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А298")
Figure 00000447
СВЭЖХ/МС 0.69 мин, [М+Н]+ 433;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.12 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.49 (dt, J=9.1, 1.7 Гц, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 0.5H), 3.99-3.93 (m, 0.5H), 3.71-3.40 (m, 4H), 3.29 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 2.13-1.87 (m, 2H).
6-Фтор-3-(1-{4-[(S)-3-(2-метокси-этокси)-пирролидин-1-карбонил]-фенил}-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-хинолин-2-он ("А299")
Figure 00000448
СВЭЖХ/МС 0.69 мин, [М+Н]+ 477;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.12 (s, 1Н), 9,19 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.70 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.49 (dt, J=9.1, 1.7 Гц, 1H), 7.44-7.34 (m, 2Н), 4.22-4.14 (m, 0.5H), 4.13-4.06 (m, 0.5H), 3.73-3.36 (m, 8H), 3.28 (s, 1.5H), 3.21 (s, 1.5H), 2.06-1.90 (m, 2H).
3-{1-[4-((3R,4R)-3,4-диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А300")
Figure 00000449
ВЭЖХ/МС 1.50 мин (А), [М+Н]+ 463;
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2Н), 7.74-7.67 (m, 2Н), 7.50 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 3.94 (d, J=4.7 Гц, 1Н), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J=11.8,4.3 Гц, 1H), 3.65 (dd, J=13.3,4.9 Гц, 1H), 3.55 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.44 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
6-Фтор-3-{1-[4-((2S,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A301")
Figure 00000450
МС [М+Н]+ 463;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.68 (d, J=8.2 Гц, 2Н), 7.49 (dt, J=9.2, 1.5 Гц, 1H), 7.39 (dd, J=7.5, 2.0 Гц, 2Н), 4.79 (t, J=5.8 Гц, 1H), 4.23 (br. s, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.61 (dd, J=11.8,3.6 Гц, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.42 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.17 (d, J=5.2 Гц, 2H), 3.10 (s, 3H) 2.17-1.99 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((2R,4R)-2-гидроксиметил-4-метокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А302")
Figure 00000451
MC [M+H]+ 463;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.11 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.67 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.49 (dt, J=9.2, 1.5 Гц, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 4.81 (br. s, 1H), 4.22 (br. s, 1H), 3.90 (br. s, 1H), 3.76-3.48 (m, 2H), 3.41 (dd, J=11.3, 5.0 Гц, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 2.16 (d, J=8.3 Гц, 1H), 2.02 (s, 1H).
3-{1-[4-((3S,4S)-3,4-диметокси-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("A303")
Figure 00000452
ВЭЖХ/МС 1.50 мин (А), [М+Н]+ 463;
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 3.94 (d, J=4.7 Гц, 1H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.72 (dd, J=11.8, 4.3 Гц, 1H), 3.65 (dd, J=13.3,4.9 Гц, 1H), 3.55 (d, J=13.4 Гц, 1H), 3.44 (d, J=11.7 Гц, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
6,7-Дифтор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А304")
Figure 00000453
ВЭЖХ/МС 1.24 мин (A), [M+H]+ 450;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.20 (s, 1Н), 9.16 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06-7.91 (m, 2H), 7.74 (dd, J=10.8, 8.4 Гц, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.29 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1H), 3.70-3.31 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
6-Хлор-3-{1-[4-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-хинолин-2-ОН ("А305")
Figure 00000454
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н]+ 448;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.13 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.74 (d, J=2.4 Гц, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.53 (dd, J=8.7, 2.4 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8.8 Гц, 1H), 3.8-3.3 (m, 4H), 2.45-2.25 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
Пример 20
3-{1-[4-((S)-3-амино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А306")
Figure 00000455
Figure 00000456
МС [М+Н]+ 419; HCl соль;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (br. s, 2H), 8.18 (br. s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.88-7.70 (m, 3H), 7.54-7.39 (m, 2H), 3.97-3.65 (m, 3H), 3.66-3.45 (m, 2H), 2.25 (br. s, 1H), 2.06 (br. s, 1H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6,7-Дифтор-3-{1-[4-((цис)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А307")
Figure 00000457
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н]+ 463;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.23-8.09 (m, 2H), 7.98 (dd, J=10.8, 8.5 Гц, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.37 (dd, J=11.3, 7.0 Гц, 1H), 3,85-3,05 (m, 10H).
6-Фтор-3-(1-[4-((цис)-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А308")
Figure 00000458
ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н]+ 445;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.79 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.72 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.49 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.40 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 3.90-3.04 (m, 10H).
3-{1-[4-((R)-3-Амино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("А309")
Figure 00000459
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н]+ 451;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34-8.01 (m, 6H), 7.69 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.36 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1H), 4.47-3.01 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.86-1.49 (m, 4H).
3-{1-[4-((S)-3-Амино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("А310")
Figure 00000460
СВЭЖХ/МС 0.47 мин, [М+Н]+ 451.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.36 (s, 1Н), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.34-8.01 (m,6H), 7.69 (d, J=8.5 Гц, 2Н), 7.36 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1H), 4.47-3.01 (m, 4H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.86-1.49 (m, 4H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-метиламино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("А311")
Figure 00000461
МС [М+Н]+ 433; НС1 соль;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27-8.91 (m, 2Н, NH2 +), 8.86 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 2Н), 3.92-3.68 (m, 3H), 3.68-3.51 (m, 2Н), 2.65 (s, 1.8H), 2.56 (s, 1.2H), 2.27 (br. s, 1H), 2.17 (br. s, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-3-метиламино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("А312")
Figure 00000462
МС [М+Н]+ 433; НС1 соль;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.27-8.91 (m, 2Н, NH2 +), 8.86 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.85-7.74 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 2Н), 3.92-3.68 (m, 3H), 3.68-3.51 (m, 2Н), 2.65 (s, 1.8H), 2.56 (s, 1.2H), 2.27 (br. s, 1H), 2.17 (br. s, 1H).
3-{1-[4-((R)-3-Амино-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("A313")
Figure 00000463
МС [М+Н]+ 419; HCl соль;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (br. s, 2H), 8.18 (br. s, 1H), 8.13 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.88-7.70 (m, 3H), 7.54-7.39 (m, 2H), 3.97-3.65 (m, 3H), 3.66-3.45 (m, 2H), 2.25 (br. s, 1H), 2.06 (br. s, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-3-гидроксиметил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он гидрохлорид ("A314")
Figure 00000464
МС [М+Н]+ 449; дигидрохлорид;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 2.29 (s, 1H), 9.42 (br. s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.10 (br. s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 3.64 (br. s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.22-2.95 (m, 2H).
6-Фтор-3-{1-[4-((S)-2-гидроксиметил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A315")
Figure 00000465
МС [М+Н]+ 449;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Гц, 2H). 7.50-7.40 (m, 2H), 4.91 (br. s, 1H), 4.49-4.04 (m, 1H), 3.93-3.45 (m, 3H), 3.13-2.54 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 1H).
6-Фтор-3-{1-[4-((R)-2-гидроксиметил-пиперазин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A316")
Figure 00000466
МС [М+Н]+ 449;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) смесь из 2 ротамеров δ 2.30 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.50-7.40 (m, 2Н), 4.91 (br. s, 1H), 4.49-4.04 (m, 1H), 3.93-3.45 (m, 3H), 3.13-2.54 (m, 4H), 2.20-1.95 (m, 1H).
3-{1-[4-(6-Амино-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("A317")
Figure 00000467
МС [M+H]+ 431;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.33 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.67 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.51-7.39 (m, 2Н), 3.89 (d, J=12.1 Гц, 1H), 3.66 (dd, J=10.6, 4.4 Гц, 1H), 3.45 (dd, J=12.0, 4.4 Гц, 1H), 3.38 (d, J=10.7 Гц, 1H), 2.00 (t, J=2.2 Гц, 1H), 1.56-1.41 (m, 2Н).
6-Хлор-3-{1-[4-((S)-2-диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("A318")
Figure 00000468
ВЭЖХ/МС 1.35 мин (А), [М+Н]+ 477;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2Н), 7.84 (d, J=2.3 Гц, 1H), 7.78-7.72 (m, 2Н), 7.43 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 4.55 (qd, J=7.7, 3.4 Гц, 1H), 3.56 (dt, J=10.3, 7.3 Гц, 1Н), 3.50 -3.38 (m, 2H), 3.18 (dd, J=13.5, 3.5 Гц, 1Н), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.16 (dq, J=13.2, 6.6 Гц, 1Н), 1.86 (dq, J=11.3, 5.8 Гц, 1Н), 1.80-1.61 (m, 2H).
3-{1-[4-((S)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("A319")
Figure 00000469
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н]+ 461;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.19 (s, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 8.00 (d, J=8.2 Гц, 2H), 7.72 (d, J=8.4 Гц. 2H), 7.55-7.48 (m, 1Н), 7.39 (dd, J=9.1, 4.7 Гц, 1Н), 7.23 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 4.57-4.47 (m, 1Н), 3.63-3.49 (m, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.15 (dd, J=13.5, 3.3 Гц, 1Н), 2.97 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1Н), 1.97-1.79 (m, 1Н), 1.79-1.58 (m, 2H).
3-{1-[4-((R)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А320")
Figure 00000470
СВЭЖХ/МС 0.52 мин, [М+Н]+ 479;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.17 (s, 1Н), 8.74 (s, 1Н), 8.01 (d, J=8.6 Гц,2Н), 7.83-7.71 (m, 3H), 7.27 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1Н), 4.58-4.48 (m, 1Н), 3.63-3.50 (m, 1Н), 3.49-3.36 (m, 2H), 3.16 (dd, J=13.4, 3.4 Гц, 1Н), 2.20-2.10 (m, 1Н), 1.92-1.80 (m, 1Н), 1.80-1.57 (m, 2H).
3-{1-[4-((R)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А321")
Figure 00000471
СВЭЖХ/МС 0.50 мин, [М+Н]+ 461;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.26 (s, 1Н), 8.80 (s, 1Н), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.64 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1Н), 7.42 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1Н), 7.32 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 4.57 (qd, J=7.5, 3.7 Гц, 1Н), 3.58 (dt, J=10.5, 7.3 Гц, 1Н), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.20 (dd, J=13.4, 3.8 Гц, 1Н), 3.00 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 1Н), 1.95-1.84 (m, 1Н), 1.82-1.64 (m, 2H).
6-Хлор-3-{1-[4-((R)-2-диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А322")
Figure 00000472
СВЭЖХ/МС 0.53 мин, [М+Н]+ 477;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.21 (s, 1Н), 8.75 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.84 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.43 (dd, J=8.8, 2.3 Гц, 1Н), 7.38 (d, J=8.7 Гц, 1Н), 4.55 (qd, J=7.7, 3.4 Гц, 1Н), 3.56 (dt, J=10.3, 7.3 Гц, 1Н), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.18 (dd, J=13.5, 3.5 Гц, 1Н), 2.98 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.16 (dq, J=13.2,6.6 Гц, 1Н), 1.86 (dq, J=11.3,5.8 Гц, 1Н), 1.80-1.61 (m, 2H).
3-{1-[4-((S)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А323")
Figure 00000473
СВЭЖХ/МС 0.51 мин, [М+Н]+ 479;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.35 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 9.11 (bs, 1H, NH+), 8.86 (s, 1Н), 8.19-8.13 (m, 2H), 8.10 (dd, J=11.0, 8.6 Гц, 1Н), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.34 (dd, J=11.4,7.1 Гц, 1Н), 4.64-4.54 (m, 1Н), 3.64-3.54 (m, 1Н), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.28-2.16 (m, 1Н), 3.08-2.80 (m, 6H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 2H).
3-{1-[4-((S)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А324")
Figure 00000474
СВЭЖХ/МС 0.51 мин, [М+Н]+ 460;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H, NH+), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10-7.96 (m, 2H), 7.84-7.66 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.5, 1.9 Гц, 1Н), 7.44-7.30 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.55-3.14 (m, 3Н), 3.01 (d, J=4.2 Гц, 3Н), 2.88 (d, J=4.2 Гц, 3Н), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 2H).
3-{1-[4-((R)-2-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А325")
Figure 00000475
СВЭЖХ/МС 0.51 мин, [М+Н]+ 460;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.12 (bs, 1H, NH+), 8.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10-7.96 (m, 2H), 7.84-7.66 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.5, 1.9 Гц, 1H), 7.44-7.30 (m, 2H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.55-3.14 (m, 3Н), 3.01 (d, J=4.2 Гц, 3Н), 2.88 (d, J=4.2 Гц, 3Н), 2.22-2.11 (m, 1H), 2.04-1.87 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 2H).
Пример 21
3-{1-[4-((S)-3-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А326")
Figure 00000476
Figure 00000477
Figure 00000478
СВЭЖХ/МС 0.46 мин, [М+Н]+ 461;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11-7.97 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.59 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.28 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 3.87-3.07 (m, 6H), 2.87-2.57 (m, 7H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6-Фтор-3-{1-[4-((цис)-5-метил-гексагидро-пирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А327")
Figure 00000479
ВЭЖХ/МС 1.26 мин (А), [М+Н]+ 459;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.67 (bs, 1H), 3.48 (bs, 1H), 3.31 (bs, 1H), 2.82 (bs, 2H), 2.52-2.34 (m, 4H), 2.25 (s, 3H).
3-{1-[4-((R)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А328")
Figure 00000480
ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н]+ 479;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.32 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1H), 4.5-4-2 (m, 1H), 3.77-2.74 (m, 4H), 2.32-2.02 (m, 7H), 1.85-1.62 (m, 1H), 1.73 (d, J=36.7 Гц, 1H), 1.54-1.34 (m, 2H).
3-{1-[4-((S)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("А329")
Figure 00000481
ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [М+Н]+ 479;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.32 (s, 1Н), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12-8.05 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.32 (dd, J=11.4, 7.1 Гц, 1Н), 4.5-4-2 (m, 1H), 3.77-2.74 (m, 4H), 2.32-2.02 (m, 7H), 1.85-1.62 (m, 1H), 1.73 (d, J=36.7 Гц, 1H), 1.54-1.34 (m, 2H).
3-{1-[4-(6-Диметиламино-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А330")
Figure 00000482
МС [M+H]+ 459;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.51-7.37 (m, 2Н), 3.90 (d, J=12.1 Гц, 1H), 3.70 (dd, J=10.7, 4.4 Гц, 1H), 3.44 (dd, J=12.2, 4.5 Гц, 1H), 3.37 (d, J=10.6 Гц, 1H), 2.21 (s, 6H), 1.70-1.57 (m, 2H), 1.35 (t, J=2.1 Гц, 1Н).
3-{1-[4-((R)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А331")
Figure 00000483
ВЭЖХ/МС 1.21 мин (А), [М+Н]+ 461;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s. 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2Н), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.53-7.39 (m, 2Н), 4.71-0.89 (m, 15H).
3-{1-[4-((S)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А332")
Figure 00000484
ВЭЖХ/МС 1.19 мин (А), [М+Н]+ 461;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.28 (s, 1Н), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.3, 2.7 Гц, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.53-7.39 (m, 2H), 4.71-0.89 (m, 15H).
3-{1-[4-((R)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-7-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А333")
Figure 00000485
СВЭЖХ/МС 0.46 мин, [M+H]+ 461;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Гц, 2H), 8.00 (dd, J=9.6, 6.1 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.27-6.99 (m, 2Н), 4.71-0.89 (m, 15H).
3-{1-[4-((R)-3-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А334")
Figure 00000486
СВЭЖХ/МС 0.46 мин, [М+Н]+ 461;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.22 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.11-7.97 (m, 2H), 7.70 (d, J=8.1 Гц. 2H), 7.59 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=9.0, 4.7 Гц, 1H), 7.28 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 3.87-3.07 (m, 6H), 2.87-2.57 (m, 7H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H).
3-{1-[4-((R)-3-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6,7-дифтор-1Н-хинолин-2-он ("A335")
Figure 00000487
СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н]+ 479;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6, TFA-d1) δ 9.18 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.80 (dd, J=10.8, 8.4 Гц, 1H), 7.69 (d, J=8.1 Гц, 2H), 7.28 (dd, J=11.4, 7.0 Гц, 1H), 3.87-3.07 (m, 6H), 2.87-2.57 (m, 7H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 1H).
3-{1-[4-((S)-3-Диметиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-7-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А336")
Figure 00000488
СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н]+ 461;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Гц, 2H), 8.00 (dd, J=9.6, 6.1 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8.1 Гц, 2Н), 7.27-6.99 (m, 2H), 4.71-0.89 (m, 15H).
3-{1-[4-((S)-3-Диэтиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А337")
Figure 00000489
ВЭЖХ/МС 1.25 мин (А), [M+H]+ 489;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.55-7.33 (m, 2H), 4.60-4.35 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.78-2.34 (m, 6H), 2.03-1.38 (m, 4H), 0.94 (d, J=69.7 Гц, 6Н).
3-{1-[4-((R)-3-Диэтиламино-пиперидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А338")
Figure 00000490
ВЭЖХ/МС 1.24 мин (А), [М+Н]+ 489;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.29 (s, 1H), 9.30 (d, J=2.5 Гц, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Гц, 2H), 7.81 (dd, J=9.2, 2.7 Гц, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.55-7.33 (m, 2H), 4.60-4.35 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.08-2.90 (m, 1H), 2.78-2.34 (m, 6H), 2.03-1.38 (m, 4H), 0.94 (d, J=69.7 Гц, 6Н).
3-{1-[4-(4-Диметиламино-3,3-дифтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("A339")
Figure 00000491
ВЭЖХ/МС 1.27 мин (А), [М+Н]+ 483;
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6) 1:1 смесь ротамеров, δ 12.31 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.85-7.78 (m, 3Н), 7.47 (td, J=8.7, 2.8 Гц, 1H), 7.43 (dd, J=9.1, 4.8 Гц, 1H), 4.21-3.78 (m, ЗН), 3.68 (t, J=10.1 Гц, 0.5Н), 3.47 (t, J=10.9 Гц, 0.5Н), 3.23 (dq, J=17.7, 9.0 Гц, 1H), 2.33 (s, 3Н), 2.24 (s, 3H).
3-{1-[4-((S)-3-Диметиламинометил-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-пиразол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А340")
Figure 00000492
СВЭЖХ/МС 0.48 мин, [М+Н]+ 460;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 1:1 смесь ротамеров, выбор сигналов δ 12.16 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.78-7.65 (m, 2H), 7.50 (dd, J=9.0, 2.5 Гц, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 2.18 (s, 3Н), 2.08 (s, 3H).
3-{1-[4-((транс)-3-Диметиламино-4-фтор-пирролидин-1-карбонил)-фенил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-6-фтор-1Н-хинолин-2-он ("А341")
Figure 00000493
ВЭЖХ/МС 1.23 мин (А), [М+Н]+ 465;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 1:1 смесь ротамеров δ 12.32 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.24-7.95 (m, 2H), 7.86-7.76 (m, 3H), 7.47 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1Н), 7.43 (dd, J=9.0, 4.9 Гц, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.04-3.49 (m, 4H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.26 (s,3H), 2.16 (s,3H).
Пример 22
6-Фтор-3-[1-(4-метиламино-фенил)-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-1Н-хинолин-2-он ("А342") и {4-[4-(6-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-метил-амид (R)-тетрагидро-фуран-2-карбоновой кислоты ("А343")
Figure 00000494
Figure 00000495
"А342": МС [M+H]+ 336;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.22 (s, 1Н), 8.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Гц, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 4.07 (br. s, 1H), 2.50 (p, J=1.9 Гц, 3Н).
"А343": МС [М+Н]+ 434;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.79 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 4.29 (br. s, 1H), 3.81 (q, J=7.1 Гц, 1H), 3.69 (br. s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.01 (br. s, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.73 (br. s, 1H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-метил-амид (S)-тетрагидро-фуран-2-карбоновой кислоты ("А344")
Figure 00000496
МС [М+Н]+ 434;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.26 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.79 (dd, J=9.3, 2.6 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.49-7.39 (m, 2H), 4.29 (br. s, 1H), 3.81 (q, J=7.1 Гц, 1H), 3.69 (br. s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.01 (br. s, 1H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.73 (br. s, 1H).
{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-метил-амид тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты ("А345")
Figure 00000497
МС [М+Н]+ 448;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.27 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Гц, 2H), 7.50-7.39 (m, 2H), 3.78 (d, J=11.3 Гц, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (br. s, 2H), 1.65 (qd, J=12.3, 4.4 Гц, 2H), 1.58-1.43 (m, 2H).
(R)-N-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-2-метокси-N-метил-пропионамид ("А346")
Figure 00000498
МС [М+Н]+ 422;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2H), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1H), 7.59 (d, J=8.7 Гц, 2H), 7.50-7.39 (m, 2H), 3.88 (br. s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.16 (br. s, 3H).
{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-метил-амид (2S,4S)-4-метокси-пирролидин-2-карбоновой кислоты ("А347")
Figure 00000499
МС [М+Н]+ 463; гидрохлорид
1Н ЯМР (700 МГц, ДМСО-d6+CF3COOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Гц, 2H), 7.78 (dd, J=9.1, 2.8 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8.3 Гц, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 4.26 (dd, J=10.3, 6.9 Гц, 1H), 3.94 (br. s, 1H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (dd, J=12.4, 4.7 Гц, 1Н), 2.07 (ddd, J=16.0, 10.5, 6.1 Гц, 1Н), 1.95-1.84 (m, 1Н).
(S)-N-{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-2-метокси-1-метил-пропионамид ("А348")
Figure 00000500
МС [М+Н]+ 422;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12.24 (s, 1Н), 9.27 (s, 1Н), 8.85 (s, 1Н), 8.10 (d, J=8.6 Гц, 2Н), 7.80 (dd, J=9.2, 2.6 Гц, 1Н), 7.59 (d, J=8.7 Гц, 2Н), 7.50-7.39 (m, 2Н), 3.88 (br. s, 1Н), 3.26 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.16 (br. s, 3H).
{4-[4-(6-Фтор-2-оксо-1,2-дигидро-хинолин-3-ил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-фенил}-метил-амид 1-метил-пиперидин-4-карбоновой кислоты ("А349")
Figure 00000501
МС [М+Н]+ 461; гидрохлорид
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ 12.34 (s, 1Н), 9.76 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н), 8.86 (s, 1Н), 8.15 (d, J=7.5 Гц, 2Н), 7.82 (dd, J=9.2, 2.8 Гц, 1Н), 7.65 (d, J=6.6 Гц, 2Н), 7.52-7.41 (m, 2Н), 3.35-3.26 (m, 2Н), 3.22 (s, 3H), 2.82-2.67 (m, 2Н), 2.61 (s, 3H), 2.44 (br. s, 1Н), 1.99-1.74 (m, 4H).
Пример 23
6-Фтор-3-{1-[5-((S)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-тиофен-3-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А350")
Figure 00000502
Figure 00000503
Figure 00000504
СВЭЖХ/МС 0.70 мин, [М+Н]+ 440;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 1:1 смесь ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.35 (s, 0.5H), 9.34 (s, 0.5H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.4 Гц, 1H), 8.22 (d, J=1.5 Гц, 0.5H), 8.19 (d, J=1.5 Гц, 0.5H), 7.82 (dd, J=9.3, 2.8 Гц, 1H), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1H), 4.20-3.87 (m, 3H), 3.75-3.47 (m, 2H), 3.29 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 2.25-1.90 (m, 2H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6-Фтор-3-{1-[5-((R)-3-метокси-пирролидин-1-карбонил)-тиофен-3-ил]-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-1Н-хинолин-2-он ("А351")
Figure 00000505
СВЭЖХ/МС 0.71 мин, [М+Н]+ 440;
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) 1:1 смесь ротамеров δ 12.30 (s, 1H), 9.35 (s, 0.5H), 9.34 (s, 0.5H), 8.85 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.4 Гц, 1H), 8.22 (d, J=1.5 Гц, 0.5H), 8.19 (d, J=1.5 Гц, 0.5H), 7.82 (dd, J=9.3, 2.8 Гц, 1H), 7.46 (td, J=8.8, 2.8 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=9.1, 4.9 Гц, 1Н), 4.20-3.87 (m, 3H), 3.75-3.47 (m, 2H), 3.29 (s, 1.5H), 3.27 (s, 1.5H), 2.25-1.90 (m, 2H).
Нижеследующие примеры относятся к лекарственным средствам:
Пример А: Флаконы для инъекций
рН раствора 100 г активного вещества формулы I и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистиллированной воды устанавливают до 6.5, с применением 2 н. хлористоводородной кислоты, стерильно фильтруют, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного вещества.
Пример Б: Суппозитории
Смесь из 20 г активного вещества формулы I расплавляют со 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в пресс-формы и дают остыть. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного вещества.
Пример В: Раствор
Раствор приготавливают из 1 г активного вещества формулы I, 9,38 г NaH2PO4⋅2 H2O, 28.48 г Na2HPO4⋅12 Н2О и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают до 6.8, объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор можно применять в форме глазных капель.
Пример Г: Мазь
500 мг активного вещества формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.
Пример Е: Драже
Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д, и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж: Капсулы
2 кг активного вещества формулы I помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного вещества.
Пример 3: ампулы
Раствор 1 кг активного вещества формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного вещества.

Claims (96)

1. Соединение формулы I
Figure 00000506
в которой
X1, X2, X3, X4 - каждый независимо друг от друга означает СН или N,
Y означает N или СН,
Q означает Н или СН3,
R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3,
R2 означает Н, F или Cl,
R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4,
R4 означает H или A',
А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены N- и/или О-, и где Н-атом может быть заменен ОН,
А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна СН2-группа может быть заменена О-,
Сус означает циклопентил, который является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4,
Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил, 2-окса-5-азаспиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным А, Hal, OR4, ОСОА, СОА, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4 и/или =O,
Het' означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиразолил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4,
Hal означает F, Cl, Br или I,
n означает 0, 1, 2 или 3,
m означает 2,
при условии, что только один или два из X1, X2, X3, X4 может означать N,
или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер, включая их смеси во всех соотношениях.
2. Соединение по п. 1, в котором
R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3,
R2 означает Н или F,
или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер, включая их смеси во всех соотношениях.
3. Соединение по п. 1 или 2, в котором
R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4,
или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер, включая их смеси во всех соотношениях.
4. Соединение по любому из пп. 1-3, в котором
Het' означает пирролидинил,
или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер, включая их смеси во всех соотношениях.
5. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором
X1, X2, X3, X4 - каждый независимо друг от друга означает СН или N,
Y означает N или СН,
Q означает Н или СН3,
R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3,
R2 означает Н или F,
R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4,
R4 означает H или A',
А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены N- и/или О-атомами, и где Н-атом может быть заменен ОН,
Cyc означает циклопентил, который является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4,
А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна СН2-группа может быть заменена О-,
Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным A, Hal, OR4, ОСОА, СО A, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4 и/или =O,
Het' означает пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил или пиразолил,
Hal означает F, Cl, Br или I,
n означает 0, 1, 2 или 3,
m означает 2,
или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер, включая их смеси во всех соотношениях.
6. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей
Figure 00000507
Figure 00000508
Figure 00000509
Figure 00000510
Figure 00000511
Figure 00000512
Figure 00000513
Figure 00000514
Figure 00000515
Figure 00000516
Figure 00000517
Figure 00000518
Figure 00000519
Figure 00000520
Figure 00000521
Figure 00000522
Figure 00000523
или его фармацевтически приемлемая соль и/или стереоизомер, включая их смеси во всех соотношениях.
7. Способ получения соединения формулы I по пп. 1-6 и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или стереоизомера, отличающийся тем, что
для получения соединения формулы I, в котором
X1, X2, X3, X4 означают СН и
Y означает N,
соединение формулы II
Figure 00000524
в которой R1, R2 и Q имеют значения, указанные в п. 1,
вступает в реакцию с соединением формулы III
Figure 00000525
в которой R3 имеет значения, указанные в п. 1,
с получением соединения формулы I,
где, при необходимости, радикал R3 может быть превращен в другой радикал R3 путем
i) превращения карбоновой группы в амид,
ii) ацилирования или алкилирования аминогруппы,
и соединение формулы I в виде основания или кислоты может быть превращено в одну из его солей.
8. Способ получения соединения формулы I по пп. 1-6 и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или стереоизомера, отличающийся тем, что
для получения соединения формулы I, в котором Y означает N,
соединение формулы IV
Figure 00000526
в которой X1, X2, X3, X4, R1, R2 и Q имеют значения, указанные в п. 1,
вступает в реакцию с соединением формулы V
Figure 00000527
в которой R3 имеет значения, указанные в п. 1, с получением соединения формулы I,
где, при необходимости, радикал R3 может быть превращен в другой радикал R3 путем
i) превращения карбоновой группы в амид,
ii) ацилирования или алкилирования аминогруппы,
и соединение формулы I в виде основания или кислоты может быть превращено в одну из его солей.
9. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью в отношении киназы c-KIT, содержащее соединение формулы I по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемую соль и/или стереоизомер, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или лекарственную основу.
10. Применение соединения формулы I по п. 1 и/или его фармацевтически приемлемой соли и/или стереоизомера, включая их смеси во всех соотношениях, для лечения и/или предупреждения c-KIT-положительного рака.
11. Применение по п. 10, где c-KIT-положительный рак представляет собой гастроинтестинальную стромальную опухоль.
RU2018128642A 2016-01-11 2016-12-16 Производные хинолин-2-она в качестве ингибиторов киназы c-kit RU2754858C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16150717.3 2016-01-11
EP16150717 2016-01-11
PCT/EP2016/002118 WO2017121444A1 (en) 2016-01-11 2016-12-16 Quinolin-2-one derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018128642A RU2018128642A (ru) 2020-02-13
RU2018128642A3 RU2018128642A3 (ru) 2020-04-15
RU2754858C2 true RU2754858C2 (ru) 2021-09-08

Family

ID=55072591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018128642A RU2754858C2 (ru) 2016-01-11 2016-12-16 Производные хинолин-2-она в качестве ингибиторов киназы c-kit

Country Status (23)

Country Link
US (4) US10669251B2 (ru)
EP (1) EP3402792B1 (ru)
JP (1) JP6931003B2 (ru)
KR (1) KR20180100227A (ru)
CN (1) CN108473485B (ru)
AR (1) AR107335A1 (ru)
AU (1) AU2016385839B2 (ru)
BR (1) BR112018013977A2 (ru)
CA (1) CA3010890C (ru)
DK (1) DK3402792T3 (ru)
ES (1) ES2898882T3 (ru)
HR (1) HRP20211801T1 (ru)
HU (1) HUE057043T2 (ru)
IL (1) IL260366B (ru)
LT (1) LT3402792T (ru)
MX (1) MX2018008362A (ru)
PL (1) PL3402792T3 (ru)
PT (1) PT3402792T (ru)
RS (1) RS62626B1 (ru)
RU (1) RU2754858C2 (ru)
SG (1) SG11201805869XA (ru)
SI (1) SI3402792T1 (ru)
WO (1) WO2017121444A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3402792T1 (sl) * 2016-01-11 2022-01-31 Merck Patent Gmbh Derivati kinolin-2-ona
CR20200578A (es) 2018-05-01 2021-02-22 Revolution Medicines Inc Análogos de rapamicina a c40, c28 y c32 como inhibidores de mtor
JP7381492B2 (ja) 2018-05-01 2023-11-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのｃ２６－連結ラパマイシン類似体
BR112021014466A2 (pt) * 2019-02-11 2021-09-21 Merck Patent Gmbh Derivados de indazolil-isoxazol para o tratamento de doenças, tal como câncer
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN111909163B (zh) * 2020-04-21 2022-02-01 南开大学 具有ido1抑制功能的喹啉胺类化合物及其制备方法
CN113461612B (zh) * 2021-07-20 2022-10-14 上海应用技术大学 一种喹诺酮类端锚聚合酶2抑制剂及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002009967A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 International Truck Intellectual Property Company, Llc Programmable matrix controller for correlating electric devices in a motor vehicle with switches of a switch module
EA012621B1 (ru) * 2003-11-07 2009-10-30 Чирон Корпорейшн Фармацевтически приемлемые соли хинолиноновых соединений с улучшенными фармацевтическими свойствами
WO2012119978A1 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Quinolinone derivatives
WO2013184119A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 Flynn Daniel L Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1867334A (zh) * 2003-07-22 2006-11-22 詹森药业有限公司 作为c－fms激酶抑制剂的喹啉酮衍生物
ES2383331T3 (es) * 2008-02-22 2012-06-20 Irm Llc Compuestos heterocíclicos y composiciones como inhibidores de las Cinasas C-KIT y PDGFR INHIBITORS
EP2332939A1 (en) * 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
CN103159757B (zh) * 2011-12-09 2016-04-20 江苏先声药物研究有限公司 一类2,7-萘啶-1(2h)-酮的合成方法
CN103183674B (zh) * 2011-12-31 2017-09-12 江苏先声药业有限公司 一类稠杂环衍生物及其应用
US20150202203A1 (en) * 2012-07-11 2015-07-23 Novartis Ag Method of Treating Gastrointestinal Stromal Tumors
SI3402792T1 (sl) * 2016-01-11 2022-01-31 Merck Patent Gmbh Derivati kinolin-2-ona

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002009967A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 International Truck Intellectual Property Company, Llc Programmable matrix controller for correlating electric devices in a motor vehicle with switches of a switch module
EA012621B1 (ru) * 2003-11-07 2009-10-30 Чирон Корпорейшн Фармацевтически приемлемые соли хинолиноновых соединений с улучшенными фармацевтическими свойствами
WO2012119978A1 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Quinolinone derivatives
WO2013184119A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 Flynn Daniel L Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
MX2018008362A (es) 2018-09-21
DK3402792T3 (da) 2021-11-15
US10669251B2 (en) 2020-06-02
US20200190055A1 (en) 2020-06-18
PL3402792T3 (pl) 2022-01-17
US20230028687A1 (en) 2023-01-26
RS62626B1 (sr) 2021-12-31
LT3402792T (lt) 2021-12-10
KR20180100227A (ko) 2018-09-07
US11186562B2 (en) 2021-11-30
ES2898882T3 (es) 2022-03-09
BR112018013977A2 (pt) 2018-12-11
EP3402792B1 (en) 2021-08-25
JP6931003B2 (ja) 2021-09-01
RU2018128642A (ru) 2020-02-13
HRP20211801T1 (hr) 2022-03-04
PT3402792T (pt) 2021-11-26
WO2017121444A1 (en) 2017-07-20
CN108473485B (zh) 2021-11-02
HUE057043T2 (hu) 2022-04-28
CA3010890A1 (en) 2017-07-20
US20190023685A1 (en) 2019-01-24
CN108473485A (zh) 2018-08-31
CA3010890C (en) 2023-09-26
SG11201805869XA (en) 2018-08-30
EP3402792A1 (en) 2018-11-21
US11939314B2 (en) 2024-03-26
SI3402792T1 (sl) 2022-01-31
AU2016385839A1 (en) 2018-08-23
AR107335A1 (es) 2018-04-18
RU2018128642A3 (ru) 2020-04-15
AU2016385839B2 (en) 2021-05-27
IL260366B (en) 2020-08-31
US20200190054A1 (en) 2020-06-18
JP2019502759A (ja) 2019-01-31
US11174241B2 (en) 2021-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11939314B2 (en) Quinolin-2-one derivatives
CA2903903C (en) Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer
AU2014304953B2 (en) Piperidine urea derivatives
JP2022520374A (ja) がんなどの疾患の処置のためのインダゾリル－イソオキサゾール誘導体
TW202118762A (zh) 4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-嘧啶衍生物