BR112021014466A2 - Derivados de indazolil-isoxazol para o tratamento de doenças, tal como câncer - Google Patents

Derivados de indazolil-isoxazol para o tratamento de doenças, tal como câncer Download PDF

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Abstract

derivados de indazolil-isoxazol para o tratamento de doenças, tal como câncer. a presente invenção se refere a compostos da fórmula (i), na qual r1, r2, x, y e z são como definidos no relatório descritivo, são inibidores de c-kit cinase, e podem ser usados para o tratamento de câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE INDAZOLIL-ISOXAZOL PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS, TAL COMO CÂNCER".
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção tem por objetivo encontrar novos compostos que possuam propriedades valiosas, em particular aqueles que possam ser usados para a preparação de medicamento.
[002] A presente invenção refere-se aos derivados de indazolil- isoxazol que inibem a c-KIT cinase por meio de uma ampla faixa de mutações de c-KIT e mutações secundárias (mutações de resistência secundária a V654A em Exon 13) que podem se originar em pacientes com GIST (tumor estromal gastrointestinal).
[003] Os compostos desta invenção são consequentemente úteis no tratamento de doenças, tal como câncer.
[004] A presente invenção também fornece métodos para preparação destes compostos, composições farmacêuticas compreendendo estes compostos, os compostos para uso para o tratamento de doenças e métodos de tratamento de doenças utilizando composições farmacêuticas compreendendo estes compostos.
[005] As formas mutantes do receptor tirosina cinase c-KIT são condutores de vários cânceres e são alvos atrativos para terapia. Ao mesmo tempo em que o benefícios foram obtidos a partir do uso de inibidores de atividade de cinase KIT tal como imatinibe, especialmente em GIST, a resistência primária ocorre com certas mutações oncogênicas. Além disso, a resistência se desenvolve frequentemente devido às mutações secundárias (L.K.Ashman & R.Griffith (2013) Expert Opinion on Investigational Drugs, 22:1, 103- 115).
[006] L.L. Chen et al. descrevem ‟A Missense Mutation in KIT cinase domain 1 correlates with imatinib resistance in gastrointestinal estromal tumors" em Cancer res. 2004; 64:5913-5919.
[007] K.G. Roberts et al. descrevem "Resistance to c-KIT kinase inhibitors conferred by V654A mutation" em Mol. Cancer Ther. 2007; 6:1159-1166.
[008] Os tumores estromais gastrointestinais (GISTs) são os tumores mesoquimais mais comuns do trato gastrointestinal (G).
[009] Os GISTs são definidos como célula fusiforme mesenquimal positiva de c-KIT (CD117, receptor de fator de célula- tronco) ou neoplasmas eptelioides.
[0010] O GISTs têm geralmente mutações de ativação primárias do gene de KIT (90%) levando à ativação independente de ligante do receptor de tirosina cinase c-KIT que torna o tumor dependente da atividade de KIT oncogênica.
[0011] O tratamento com imatinibe de GISTs com mutação primária tem uma taxa de resposta inicial de ~ 70%, porém a resistência adquirida se desenvolve em 40 a 50% dos casos com uma média de dois anos. A mutação secundária V654A em exon13 é a mutação de resistência mais frequente pós-Imatinibe.
[0012] Há uma grande necessidade médica não atendida quanto ao desenvolvimento de um inibidor Seguro e específico contra mutação de resistência de KIT V654A.
[0013] Constatou-se que os compostos de acordo com a invenção e os sais dos mesmos têm muitas propriedades farmacológicas valiosas ao mesmo tempo em que bem toleradas.
[0014] A presente invenção especificamente refere-se aos compostos da Fórmula I que inibem c-KIT cinase, preferivelmente ao mutante V654A de c-KIT cinase.
[0015] Além disso, os compostos da Fórmula I inibem PDGFRα (V651D). As mutações de ganho de função de PDGFRα parecem desempenhar um importante papel no desenvolvimento de GISTs sem mutações de KIT (S.Hirota et al., Gastroenterology 2003;125:660-667).
[0016] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cachorros, gatos, etc. Os modelos de animal são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para tratamento de doença humana.
[0017] A suscetibilidade de uma célula particular para tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada por testes in vitro. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos, tal como anti-IgM, produzam uma resposta particular tal como expressão de um marcador de superfície, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. O teste in vitro pode ser realizado usando células cultivadas de sangue ou de uma amostra de biópsia. A quantidade de marcador de superfície expressa é avaliada por citometria de fluxo usando anticorpos específicos que reconhecem o marcador.
[0018] A dose varia dependendo do composto específico usado, da doença específica, do estado do paciente, etc. Uma dose terapêutica tipicamente é consideravelmente suficiente para produzir a população de célula indesejada no tecido alvo, ao mesmo tempo em que a viabilidade do paciente é mantida. O tratamento é geralmente continuado até uma redução considerável ter ocorrido, por exemplo, uma redução de pelo menos 50% na carga celular, e pode ser continuado até essencialmente mais nenhuma célula indesejada ser detectada no corpo.
TÉCNICA ANTERIOR
[0019] O WO 2012/084704 descreve derivados de indazolil-triazol da seguinte Fórmula como inibidores da cinase IRAK:
[0020] Os compostos de isoxazol atualmente reivindicados mostram atividade mais alta em comparação aos derivados de triazol correspondentes (tabela 2).
[0021] Em Hongchan An et al (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 21 (2011) 6297-6300), os indazolil-ixoxazóis são descritos como inibidores de HIF-1: .
[0022] Em Nicolò Vivona et al, Journal of Heterocyclic Chemistry 22 (1985) 29-32, o seguinte indazolil-isoxazol é descrito: .
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0023] A invenção refere-se aos compostos da Fórmula I em que R1 indica Hal, CF3, OA, Het1, COOR3 ou CON(R3)2, R2 indica H, Hal ou CN, R3 indica H ou A, X indica fenileno, piridin-di-ila, 1,3-tiazol-di-ila ou pirazol-di-ila, cada um dos quais é não substituído ou mono, di- ou trissubstituído por Hal e/ou A, Y é ausente ou indica CO, O[C(R3)2]n, NR3CO, CONR3, CONR3[C(R3)2]n, CONHCH2C(CH3)2, SO2, SO2N(R3), -N= ou S(=O,=NR3), Z indica H, A, Hal, OA, [C(R3)2]nHet2 ou N=S(=O)A2, A indica alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 10 átomos de C, em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por R5, ou indicam (CH2)nCyc, Cyc indica alquila cíclica tendo 3 a 7 átomos de C, R5 indica F, Cl, OH, SO2A ou N(R3)2, Het1 indica pirazolila que pode ser mono- ou dissubstituída por A, Het2 indica um heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 membros, insaturado ou saturado tendo de 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos por
A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 e/ou =O, ou indica um heterociclo aromático bicíclico de 7 a 10 membros, insaturado ou saturado tendo de 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 e/ou =O, Het3 indica um heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 membros, insaturado ou saturado tendo de 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono- ou dissubstituídos por A, Hal, OR3, oxetanila e/ou =O, ou indica um heterociclo aromático bicíclico de 7 a 10 membros, insaturado ou saturado tendo de 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono- ou dissubstituídos por A, Hal, OR3, oxetanila e/ou =O, Hal indica F, Cl, Br ou I, n indica 0, 1, 2 ou 3, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
[0024] A invenção também se refere às formas opcionalmente ativas (estereoisômeros), os enantiômeros, os racematos, os diastereômeros e os hidratos destes compostos. Além disso, a invenção se refere aos derivados farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula I.
[0025] O termo solvatos dos compostos é adotada para significar aduções de moléculas de solvente inertes sobre os compostos que formam devido à sua força atrativa mútua. Os solventes são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcóxidos.
[0026] Entende-se que a invenção também se refere aos solvatos dos sais.
[0027] O termo derivados farmaceuticamente aceitáveis é adotado para significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e também os assim chamados compostos de profármacos. Como usado aqui e, a menos que de outro modo indicado, o termo "profármaco" significa um derivado de Fórmula I que pode hidrolisar, oxidar, ou de outro modo reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para fornecer um composto ativo, particularmente um derivado de Fórmula I. Os exemplos de profármacos incluem, porém não são limitados a, derivados e metabólitos de um derivado de Fórmula I que incluem porções bioidrolisáveis tais como amidas bioidrolisáveis, ésteres bioidrolisáveis, carbamatos bioidrolisáveis, carbonatos bioidrolisáveis, ureídas bioidrolisáveis, e análogos de fosfato biohidrolisáveis. Em certas modalidades, os profármacos de compostos com grupos funcionais de carboxila são os ésteres de alquila inferior do ácido carboxílico. Os ésteres de carboxilato são convenientemente formados esteriicando-se qualquer das porções de ácido carboxílico presentes na molécula. Os profármacos podem tipicamente ser preparados usando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6ª ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) e Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
[0028] A expressão "quantidade eficaz" indica a quantidade de um medicamento ou de um ingrediente ativo farmacêutico que causa em um tecido, sistema, animal ou ser humano uma resposta biológica ou médica que é procurada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico.
[0029] Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" indica uma quantidade que, em comparação com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte consequência:
[0030] Tratamento melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, enfermidade, distúrbio ou efeito colateral ou também a redução do avanço de uma doença, enfermidade, ou distúrbio.
[0031] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para aumento da função fisiológica normal.
[0032] A invenção também se refere ao uso de misturas dos compostos da Fórmula I, por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000.
[0033] Estas são misturas particularmente preferíveis de compostos estereoisoméricos.
[0034] Os "tautômeros" referem-se às formas isoméricas de um composto que estão em equilíbrio umas com as outras. As concentrações das formas isoméricas dependerão do ambiente em que o composto é encontrado e podem ser diferentes dependendo de, por exemplo, se o composto é um sólido ou está em um sólido ou em uma solução orgânica ou aquosa.
[0035] A invenção refere-se aos compostos da Fórmula I e sais dos mesmos, a um processo para a preparação dos compostos da Fórmula I e sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizados pelo fato de que a) para a preparação de compostos da Fórmula I, em que X indica fenileno,
Y indica CO, Z indica [C(R3)2]nHet2 e n indica 0, um composto da Fórmula II
II em que R1 e R2 têm os significados indicados na Reivindicação 1, é reagido com um derivado de Fórmula III Het2 III em que Het2 tem o significado indicado na Reivindicação 1, ou b) para a preparação de compostos da Fórmula I, em que R1 indica Het1, um composto da Fórmula IV
IV em que R2, X, Y e Z têm os significados indicados na Reivindicação 1, é reagido com um derivado de formula V
V em que Het1 tem os significados indicados na Reivindicação 1, ou c) para a preparação de compostos da Fórmula Ia, Ia em que R1, R2, X, Y e Z têm os significados indicados na Reivindicação 1, um composto da Fórmula VI
VI em que R1 e R2 têm os significados indicados na Reivindicação 1, é reagido com um derivado de formula VII
VII em que X, Y e Z têm os significados indicados na reivindicação 1, ou d) para a preparação de compostos da Fórmula Ib,
Ib em que R1, R2, X, Y e Z têm os significados indicados na reivindicação 1, um composto da Fórmula VIII
VIII em que R1 e R2 têm os significados indicados na reivindicação 1, é reagido com um derivado de Fórmula IX HO-N=CH-X-Y-Z IX em que X, Y e Z têm os significados indicados na reivindicação 1, e/ou uma base ou ácido da Fórmula I é convertido em um de seus sais.
[0036] Para todos os radicais que ocorrem mais de uma vez, tal como, por exemplo, R3, seus significados são independentes um do outro.
[0037] Acima e abaixo, os radicais R1, R2, X, Y e Z têm os significados indicados para a Fórmula I, a menos que explicitamente estabelecido de outra forma.
[0038] Preferivelmente, são preferidos os compostos da Fórmula Ia,
Ia em que R1, R2, X, Y e Z têm os significados como indicados na reivindicação 1.
[0039] Além disso, preferivelmente, são preferidos os compostos da Fórmula Ib Ib em que R1, R2, X, Y e Z têm os significados indicados na reivindicação 1.
[0040] A indica alquila, isto é, não ramificada (linear) ou ramificada, e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. A preferivelmente indica metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além disso também, pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1-, 1,2- ou 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, hexila, 1-, 2-, 3- ou 4-metilpentila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-tri- metilpropila, além disso, preferivelmente, trifluorometila.
[0041] A muito particularmente, preferivelmente, indica alquila tendo de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de C, preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, trifluorometila, pentafluoroetila ou 1,1,1-trifluoroetila.
[0042] Cyc preferivelmente indica ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[0043] Além disso, A indica preferivelmente CH2OCH3, CH2CH2OH ou CH2CH2OCH3. R1 preferivelmente indica Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, COOCH3, CONH2, CONHCH3 ou CONHCH2CH2OCH3,
[0044] R2 preferivelmente indica H, Hal ou CN.
[0045] R3 indica H ou A, preferivelmente H ou CH3.
[0046] X preferivelmente indica 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2-fluoro- 1,4-fenileno, 2-metil-1,4-fenileno, piridina-3,6-di-ila, 1,3-tiazol-3,5-di-ila, 1,3-tiazol-2,4-di-ila, 1,3-tiazol-2,5-di-ila ou pirazol-1,4-di-ila, cada um dos quais é não substituído ou mono, di- ou trissubstituído por Hal e/ou A.
[0047] Y preferivelmente indica CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N=, SO2N(CH3) ou está ausente.
[0048] Z preferivelmente indica H, Hal, OA, Het2, A, N=S(=O)A2.
[0049] Os compostos bicíclicos também incluem compostos espiro.
[0050] Independente de outras substituições, Het2 indica, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso, preferivelmente, 1,2,3- triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol- 2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou
7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinnolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quin- oxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, pirrolopiridinila, purinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4- benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila, 2,1,3-benz- oxadiazol-5-ila, azabiciclo[3,2,1]-octila ou dibenzofuranila.
[0051] Os radicais heterocíclicos podem também ser parcialmente ou totalmente hidrogenados.
[0052] Independente de outras substituições, Het2 pode, desse modo, também indicar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5- furila, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetra-hidro-2- ou -3-furila, 1,3- dioxolan-4-ila, tetra-hidro-2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirroli- dinila, tetra-hidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetra-hidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetra-hidro-2-, -3- ou -4- piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexa-hidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexa-hidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3- piperazinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-qui- nolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di-hidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, além disso, preferivelmente, 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3- etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)- fenila, 2,3-di-hidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso, preferivelmente, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidro-2-oxofuranila, 3,4-di-hidro-2-oxo-1H-quinazolinila, 2,3-di-hidrobenzoxazolila, 2-oxo-
2,3-di-hidrobenzoxazolila, 2,3-di-hidrobenzimidazolila, 1,3-di-hidroindol, 2-oxo-1,3-di-hidroindol ou 2-oxo-2,3-di-hidrobenzimidazolila.
[0053] Independente de outras substituições, Het3 indica, por exemplo, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso, preferivelmente, 1,2,3- triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol- 2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinnolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6-quin- oxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, pirrolopiridinila, purinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4- benzodioxan-6-ila, 2,1,3-benzotiadiazol-4- ou -5-ila, 2,1,3-benz- oxadiazol-5-ila, azabiciclo[3,2,1]-octila ou dibenzofuranila.
[0054] Os radicais heterocíclicos podem também ser parcial ou totalmente hidrogenados.
[0055] Independente de outras substituições, Het3 pode, desse modo, também indicar, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5- furila, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetra-hidro-2- ou -3-furila, 1,3- dioxolan-4-ila, tetra-hidro-2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirroli- dinila, tetra-hidro-1-, -2- ou -4-imidazolila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetra-hidro-1-, -3- ou -4-pirazolila, 1,4-di-hidro-1-, -2-, -3-
ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetra-hidro-2-, -3- ou -4- piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexa-hidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexa-hidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3- piperazinila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-qui- nolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di-hidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, além disso, preferivelmente, 2,3-metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3- etilenodioxifenila, 3,4-etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)- fenila, 2,3-di-hidrobenzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso, preferivelmente, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidro-2-oxofuranila, 3,4-di-hidro-2-oxo-1H-quinazolinila, 2,3-di-hidrobenzoxazolila, 2-oxo- 2,3-di-hidrobenzoxazolila, 2,3-di-hidrobenzimidazolila, 1,3-di-hidroindol, 2-oxo-1,3-di-hidroindol ou 2-oxo-2,3-di-hidrobenzimidazolila.
[0056] Het2 preferivelmente indica pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, triazolila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptano-6-ila, 6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano-2-ila, 1-oxa- 6-azaespiro[3,3]heptano-6-ila, 2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-ila, octa- hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrolila, 1,4- diazepanila, piridinila, 1H-piridinila, 2H-piridazinila, 2,3-di- hidropiridazinila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridinila, 3-tia-6- azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1-ila, 1H- pirazolila, tiazolidinila, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonano-7-ila, 1,4- oxazepanila, 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-6-ila, 2,8-dioxa-5-azaespiro[3,5]nonano- 5-ila, 1H-1,3-benzodiazol-2-ila (benzimidazol-2-ila), 2-oxa-7- azaespiro[4,4]nonano-7-ila, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-ila, 8-oxa- 2-azaespiro[4,5]decano-2-ila, 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-ila, 6-oxa-3- azabiciclo[3,1,1]heptano-3-ila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-ila,
7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano-2-ila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1- ila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-ila, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano- 6-ila, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridina-2-ila (1,3-di-hidropirrolo[3,4- c]piridina-2-ila), 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-ila, hexa-hidro-1H- furo[3,4-c]pirrol-5-ila, octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-5-ila, 5H,6H,7H- pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-ila, 1H, 4H, 5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-ila, octa-hidropirano[3,4-c]pirrol-2-ila, octa-hidrofuro[3,4-c]piridina-5-ila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, hexa-hidro-1H-2lambda6-tieno[3,4- c]pirrol-5-ila, tetra-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ila, cada um dos quais pode ser não substituído ou mono, di- ou trissubstituído por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 e/ou =O.
[0057] Het3 preferivelmente indica morfolinila, 1H-pirazolila, 1lambda6-tiomorfolinila, imidazolila, azetidinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, oxetanila, 1,2,4-oxadiazolila, pirimidinila, oxolanila, pirrolidinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6-ila, oxan-4-ila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, cada um dos quais pode ser não substituído ou mono- ou dissubstituída por A, Hal, OR3, oxetanila e/ou =O.
[0058] Ao longo da invenção, todos os radicais que ocorrem mais do que uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes um do outro.
[0059] Os compostos da Fórmula I podem ter um ou mais centros quirais e podem, consequentemente, ocorrer em várias formas estereoisoméricas. A Fórmula I abrange todas essas formas.
[0060] Consequentemente, a invenção refere-se, em particular, aos compostos da Fórmula I em que pelo menos um dos referidos radicais tem um dos significados preferidos indicados acima. Alguns grupos preferidos de compostos podem ser expressos pelas subFórmulas seguintes Ia a If, que se conformam com a Fórmula I e em que os radicais não designados com maior detalhe têm o significado indicado para a Fórmula I, porém em que em Ia R1 indica Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1-metil-1H-pirazol-4-ila, COOCH3, CONH2, CONHCH3 ou CONHCH2CH2OCH3, em Ib R3 indica H ou CH3; em Ic X indica 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2-fluoro-1,4-fenileno, 2-metil-1,4-fenileno, piridina-3,6-di-ila, 1,3-tiazol-3,5-di-ila, 1,3-tiazol- 2,4-di-ila, 1,3-tiazol-2,5-di-ila ou pirazol-1,4-di-ila, cada um dos quais é não substituído ou mono, di- ou trissubstituído por Hal e/ou A; em Id Y indica é ausente ou indica CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N= ou SO2N(CH3); in Ie Het2 indica pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, triazolila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6- ila, 6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano-2-ila, 1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano- 6-ila, 2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-ila, octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrolila, 1,4-diazepanila, piridinila, 1H-piridinila, 2H-piridazinila, 2,3-di-hidropiridazinila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-b] piridinila, 3-tia-6-azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3] heptano-1-ila, 1H-pirazolila, tiazolidinila, 2-oxa-7-azaespiro[3,5] nonano-7-ila, 1,4-oxazepanila, 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-6-ila, 2,8- dioxa-5-azaespiro[3,5]nonano-5-ila, 1H-1,3-benzodiazol-2-ila (benzimidazol-2-ila), 2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonano-7-ila, 2-oxa-6- azaespiro[3,4]octano-6-ila, 8-oxa-2-azaespiro[4,5]decano-2-ila, 2,6- diazaespiro[3,4]octano-6-ila, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptano-3-ila, 2- oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-ila, 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano-2- ila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1-ila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7- ila, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano-6-ila, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c] piridina-2-ila (1,3-di-hidropirrolo[3,4-c]piridina-2-il), 2,7-diazaespiro[3,5]
nonano-2-ila, hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ila, octa-hidropirrolo[2,3- c]pirrol-5-ila, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-ila, 1H, 4H, 5H,6H- pirrolo[3,4-c]pirazol-5-ila, octa-hidropirano[3,4-c]pirrol-2-ila, octa- hidrofuro[3,4-c]piridina-5-ila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, hexa- hidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-ila, tetra-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5- ila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono, di- ou trissubstituída por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 e/ou =O; em If Het3 indica morfolinila, 1H-pirazolila, 1lambda6- tiomorfolinila, imidazolila, azetidinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, oxetanila, 1,2,4-oxadiazolila, pirimidinila, oxolanila, pirrolidinila, 2-oxa- 6-azaespiro[3,3]heptano-6-ila, oxan-4-ila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono- ou dissubstituída por A, Hal, OR3, oxetanila e/ou =O; e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
[0061] Preferivelmente, são preferidos compostos de acordo com a Reivindicação 1 da Fórmula Ib Ib em que R1 indica Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1- metil-1H-pirazol-4-ila, COOCH3, CONH2, CONHCH3 ou CONHCH2CH2OCH3, R2 indica H, Hal ou CN, R3 indica H ou CH3, X indica 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2-fluoro-1,4-fenileno, 2-
metil-1,4-fenileno, piridina-3,6-di-ila, 1,3-tiazol-3,5-di-ila, 1,3-tiazol-2,4- di-ila, 1,3-tiazol-2,5-di-ila ou pirazol-1,4-di-ila, cada um dos quais é não substituído ou mono, di- ou trissubstituído por Hal e/ou A, Y é ausente ou indica CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N= ou SO2N(CH3), Z indica H, A, Hal, OA, [C(R3)2]nHet2 ou N=S(=O)A2, A indica alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 10 átomos de C, em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por R5 , ou indica (CH2)nCyc, Cyc indica alquila cíclica tendo de 3 a 7 átomos de C, R5 indica F, Cl, OH, SO2A ou N(R3)2, Het1 indica pirazolila que pode ser mono- ou dissubstituída por A, Het2 indica pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, triazolila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6- ila, 6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano-2-ila, 1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano- 6-ila, 2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-ila, octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrolila, 1,4-diazepanila, piridinila, 1H-piridinila, 2H-piridazinila, 2,3-di-hidropiridazinila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridinila, 3-tia-6-azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3] heptano-1-ila, 1H-pirazolila, tiazolidinila, 2-oxa-7-azaespiro[3,5] nonano-7-ila, 1,4-oxazepanila, 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-6-ila, 2,8- dioxa-5-azaespiro[3,5]nonano-5-ila, 1H-1,3-benzodiazol-2-ila, 2-oxa-7- azaespiro[4,4]nonano-7-ila, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-ila, 8-oxa- 2-azaespiro[4,5]decano-2-ila, 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-ila, 6-oxa-3- azabiciclo[3,1,1]heptano-3-ila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-ila, 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano-2-ila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1-
ila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-ila, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano- 6-ila, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridina-2-ila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano- 2-ila, hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ila, octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol- 5-ila, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-ila, 1H, 4H, 5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirazol-5-ila, octa-hidropirano[3,4-c]pirrol-2-ila, octa-hidrofuro[3,4- c]piridina-5-ila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, hexa-hidro-1H- 2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-ila ou tetra-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono, di- ou trissubstituída por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 e/ou =O, Het3 indica morfolinila, 1H-pirazolila, 1lambda6-tiomorfolinila, imidazolila, azetidinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, oxetanila, 1,2,4-oxadiazolila, pirimidinila, oxolanila, pirrolidinila, 2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptano-6-ila, oxan-4-ila, 1,2,3-triazolila ou 1,2,4- triazolila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono- ou dissubstituída por A, Hal, OR3, oxetanila e/ou =O, Hal indica F, Cl, Br ou I, n indica 0, 1, 2 ou 3, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
[0062] Além disso, a invenção refere-se aos intermediários selecionados do grupo 2‐bromo‐5‐fluoro‐4‐(2‐metoxietóxi)benzaldeído ,
N'‐[(1E)‐[2‐bromo‐5‐fluoro‐4‐(2‐metoxietóxi)fenil]metilideno]‐4‐metil- benzeno‐1‐sulfonoidrazida
, 5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1‐(4‐metilbenzenossulfonil)‐1H‐indazol
, 5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol
, 5‐fluoro‐3‐iodo‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol
, 5‐fluoro‐3‐iodo‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol‐1‐carboxilato de terc- butila
,
5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐3‐[2‐(trimetilsilil)etinil]‐1H‐indazol‐1‐carboxi- lato de terc‐butila
, 3‐etinil‐5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol
, 3‐etinil‐5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol‐1‐carboxilato de terc- butila
, 5‐fluoro‐3‐{3‐[4‐(metoxicarbonil)fenil]‐1,2‐oxazol‐5-il}‐6‐(2‐metoxietóxi)‐ -1H‐indazol‐1‐carboxilato de terc-butila
,
4‐{5‐[5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol‐3‐il]‐1,2‐oxazol‐3-il}benzoato de metila , Ácido 4‐{5‐[5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol‐3‐il]‐1,2‐oxazol‐3- il}benzoico .
[0063] Os compostos da Fórmula I e também os materiais de partida para sua preparação são, além disso, preparados por métodos conhecidos per se, como descrito na literatura (por exemplo, nos trabalhos padrão, tais como Houben-Weila, Metoden der organischen Chemie [Metods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a serem precisos sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. Pode também ser feito aqui o uso de variantes conhecidas per se que não são mencionados aqui com maior detalhe. Compostos da Fórmula I em que X indica fenileno, Y indica CO, Z indica [C(R3)2]nHet2 e n indica 0, pode preferivelmente ser obtido reagindo-se um derivado da Fórmula II com um derivado da Fórmula III.
[0064] Os compostos de partida da Fórmula II e III são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
[0065] A reação é geralmente realizada na presença de compostos tal como cloridrato de N-(3-dimetil-aminopropil)-N'- etilcarbodi-imida e 1-hidroxibenzotriazol.
[0066] A reação é geralmente realizada na presença de um agente de ligação de ácido, preferivelmente uma base orgânica, tal como DIPEA, trietilamina, dimetilanilina, piridina, quinolina ou 4- metilmorfolina.
[0067] A adição de um hidróxido, carbonato ou bicarbonato de metal de álcali ou alcalinoterroso ou outro sal de um ácido fraco dos metais de álcali ou alcalinoterrosos, preferivelmente de potássio, sódio, cálcio ou césio, podem também ser favoráveis.
[0068] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação está entre alguns minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -30° e 140°, geralmente entre -10° e 100°, em particular entre cerca de 30° e cerca de 90°.
[0069] Os exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2- dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como dietil éter, di-isopropil éter, tetra- hidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, tais como monometil ou monoetil éter de etileno glicol, dimetil éter de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico ou ácido acético; compostos de nitro, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tal como acetato de etila, ou misturas dos referidos solventes.
[0070] A preferência particular é dada à acetonitrila, diclorometano e/ou DMF.
[0071] Os compostos da Fórmula I em que R1 indica Het1, podem preferivelmente ser obtidos reagindo-se um derivado da Fórmula IV com um derivado da Fórmula V.
[0072] Os compostos de partida da Fórmula IV e V são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
[0073] Alternativamente, os compostos de Fórmula Va Het1-B(OH)2 Va podem ser usados em ver de compostos de Fórmula V.
[0074] Este acoplamento é geralmente realizado em temperatura elevada usando um catalisador de paládio, uma base e um solvente inerte. Uma visão geral dos catalisadores e das condições de reação pode ser encontrada na literatura [veja, por exemplo, S. Kotha et al., Tetrahedron 2002, 58, 9633-9695; T. E. Barder et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 4685-4696]. O catalisador preferido nesta reação é tetracis(trifenilfosfina)-paldio(0) ou PdCl2(PPh3)2. A base preferida é carbonato de sódio usado como uma solução aquosa. A reação é realizada em solventes orgânicos que são inertes sob as condições de reação, tal como 1,4-dioxano, acetonitrila, N,N-dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO), ou em água ou em misturas destes solventes. Preferivelmente, a reação é realizada em uma mistura de 1,4-dioxano e água ou acetonitrila e água. A reação é geralmente realizado em temperatura entre +100°C e +250°C, preferivelmente a
+110°C a +150°C. O aquecimento preferivelmente realizado por um dispositivo de micro-ondas de modo único. As reações são geralmente realizadas sob uma atmosfera de gás inerte, preferivelmente sob argônio.
[0075] Os compostos da Fórmula Ia Ia em que R1, R2, X, Y e Z têm os significados indicados na reivindicação 1, podem preferivelmente ser obtidos reagindo-se um derivado da Fórmula VI com um derivado da Fórmula VII.
[0076] Os compostos de partida da Fórmula VI e VII são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
[0077] Os compostos da Fórmula Ib Ib em que R1, R2, X, Y e Z têm os significados indicados na reivindicação 1, podem preferivelmente ser obtidos reagindo-se um derivado da Fórmula VIII com um derivado da Fórmula IX.
[0078] Os compostos de partida da Fórmula VIII e IX são geralmente conhecidos. Se eles são novos, entretanto, eles podem ser preparados por métodos conhecidos per se.
Sais Farmacêuticos e outras Formas
[0079] Os referidos compostos de acordo com a invenção podem ser usados em sua forma de não sal final. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de ácidos e bases orgânicas e inorgânicas por procedimentos conhecidos na técnica. As formas de sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da Fórmula I são para a maior parte preparados por métodos convencionais. Se o composto da Fórmula I contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser realizado reagindo-se o composto com uma base adequada para fornecer o sal de adiço de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal de álcali, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalinoterroso, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metal de álcali, por exemplo, etóxido de potássio e propóxidos de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metil- glutamina. Os sais de alumínio dos compostos da Fórmula I são também incluídos. No caso de certos compostos da Fórmula I, os sais de adição de ácido podem ser realizados tratando estes compostos com ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais correspondents dos mesmos, tais como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e similares. Consequentemente, sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis dos compostos da Fórmula I incluem os seguintes:
acetato, adipato, alginate, arginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (bensilato), bissulfato, bissulfeto, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, di- hidrogenfosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, formato, galactarato (de ácido múcico), galacturonato, gluco- heptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono- hidrogenfosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, porém isto não representa uma restrição.
[0080] Além disso, os sais de base dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro(III), ferro(II), ltio, magnésio, manganês(III), manganês(II), potássio, sódio e zinco, porém isto não é destinado a representar uma restrição. Dos sais acima mencionados, a preferência é dada ao amônio; os sais de metal de álcali sódio e potássio, e os sais de metal alcalinoterroso cálcio e magnésio. Os sais dos compostos da Fórmula I que são derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, também incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta de íon básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaínabetaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), diciclo-hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina,
isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropil- amina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém isto não é destinado a representar uma restrição.
[0081] Os compostos da presente invenção que contêm grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados usando agentes tais como haletos de (C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; sulfatos de di(C1- C4)alquila, por exemplo, dimetila, dietila e sulfato de diamila; haletos de (C10-C18)alquila, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, do- decila, laurila, miristila e estearila; e haletos de aril(C1-C4)alquila, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Compostos solúveis tanto em água quanto óleo de acordo com a invenção podem ser preparados usando tais sais.
[0082] Os sais farmacêuticos acima mencionados que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, bensilato, citrato, fumarato, gluconato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, hidrobrometo, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sódio, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato e trometamina, porém isto não é destinado a representar uma restrição.
[0083] A preferência particular é dada a cloridrato, di-hidrocloreto, hidrobrometo, maleato, mesilato, fosfato, sulfato e suscinato.
[0084] Os sais de adição de ácido de compostos básicos da Fórmula I são preparados colocando a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, fazendo a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada colocando a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre diferem em um certo aspecto das formas de sal correspondents das mesmas em relação a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais, de outra forma, correspondem às respectivas formas de base livre.
[0085] Conforme mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais de álcali e metais alcalinos terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio, e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína.
[0086] Os sais de adição de base de compostos acídicos de acordo com a invenção são preparados colocando a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, fazendo a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado colocando a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em um certo aspecto das formas de sal correspondentes das mesmas em relação a certas propriedades físicas, tal como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais correspondem, de outra forma, às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.
[0087] Se um composto de acordo com a invenção contém mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a invenção também abrange múltiplos sais. As múltiplas formas de sal múltiplas típicas icluem, por exemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridrato, porém isto não é destinado a representar uma restrição.
[0088] Em relação àqeueles estado acima, pode-se observar que a expressão "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão e adotada para significar um ingrediente ativo que compreende um derivado da Fórmula I na forma de um de seus sais, em particular se esta forma de sal fornece propriedades farmacocinéticas melhoradas ao ingrediente ativo em comparação com a forma livre do igrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usado anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo pode também fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que ele não tinha anteriormente e pode ainda ter uma influência positiva sobre os farmacocinéticos deste ingrediente ativo em relação à sua eficácia terapêutica no corpo. Isótopos
[0089] Entende-se também que um derivado da Fórmula I inclui formas rotuladas por isótopo da mesma. Uma forma rotulada por isótopo de um derivado da Fórmula I é idêntica a este composto, além do fato de que um ou mais átomos do composto foram substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa que se difere da massa atômica ou número de massa do átomo que geralmente é de ocorrência natural. Os exemplos de isótopos que estão facilmente comercialmente disponíveis e que podem ser incorporados em um derivado da Fórmula I por métodos bem conhecidos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13 C, 14 15 18 17 31 32 35 18 36 C, N, O, O, P, P, S, F e CI, respectivamente. Um derivado da Fórmula I, um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos quais que contém um ou mais isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos está destinado a ser parte da presente invenção. Um composto rotulado de isótopo da Fórmula I pode ser usado de várias maneiras benéficas. Por exemplo, um composto rotulado por isótopo da Fórmula I em que, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14 C, foi incorporado é adequado para ensaios de distribuição de medicamento e/ou tecido substrato. Estes radioisótopos, isto é, trítio (3H) e carbono-14 (14C), são particularmente preferidos devido à preparação simples e detectabilidade excelente. A incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo, deutério (2H), em um derivado da Fórmula I, tem vantagens terapêuticas devido à maior solubilidade metabólica deste composto rotulado de isótopo. Maior estabilidade metabólica se traduz diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada ou dosagens menores, que na maioria das circunstâncias representariam uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto rotulado de isótopo da Fórmula I pode geralmente ser preparado realizando os procedimentos descritos nos esquemas de síntese e a descrição relacionada, na parte do exemplo e na parte da preparação no presente texto, substituindo um reagente rotulado de não isótopo por um reagente rotulado de isótopo facilmente disponível.
[0090] O deutério (2H) pode também ser incorporado em um derivado da Fórmula I para o propósito de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito de isótopo cinético primário. O efeito do isótopo cinético primário é uma mudança da taxa para uma reação química que resulta da permuta de núcleos isotópicos, que, sucessivamente, é causada pela mudança em energias de estado fundamental necessárias para formação de ligação covalente após esta mudança isotópica. A mudança de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma redução da energia de estado fundamental para uma ligação química e, desse modo, causar uma redução na taxa em quebra de ligação de limutação de texa. Se a quebra de ligação ocorrer em ou na proximidade de uma região de ponta de sela ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as relações de distribuição de produto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se o deutério estiver ligado a um átomo de carbono em uma posição não permutável, as diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa é aplicada de forma bem sucedida a um derivado da Fórmula I que é suscetível à oxidação, o perfil deste composto in vivo pode ser drasticamente modificado e resultar em propriedades farmacocinéticas melhoradas.
[0091] Ao constatar e desenvolver os agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos, ao mesmo tempo em que retendo as propriedades in vitro desejáveis. É razoável assumir que muitos compostos com perfis farmacocinéticos ruins são suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios microssômicos hepáticos in vitro atualmente disponíveis fornecem informação valiosa no curso do metabolismo deste tipo, que, sucessivamente, permite o planejamento racional de compostos deuterados da Fórmula I com estabilidade melhorada através da resistência ao tal metabolismo oxidativo. As melhorias significativas nos perfis farmacocinéticos de compostos da Fórmula I são, desse modo, obtidos, e podem ser expressos quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t1/2), concentração em efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva de resposta de dose (AUC), e F; e em termos de custos de clearance, dose e materiais.
[0092] Os seguintes são destinados a ilustrar os acima: um derivado da Fórmula I que tem múltiplos sítios potenciais de ataque para metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílicos e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos em que várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de deutério, para que algum, a maioria ou todos estes átomos de hidrogênio fossem substituídos por átomos de deutério. As determinações da meia-vida permitem determinação favorável e exata da extensão em que a melhoria na resistência ao metabolism oxidativo melhorou. Desse modo, determinou-se que a meia-vida do composto origem pode ser estendida em até 100% como o resultado da mudança deutério-hidrogênio deste tipo.
[0093] A permuta de deutério-hidrogênio em um derivado da Fórmula I pode também ser usada para obter uma modificação favorável do espectro do metabólito do composto de partida para diminuir ou eliminar os metabólitos tóxicos indesejados. Por exemplo, se um metabólito tóxico surgir através de clivagem de ligação oxidativa carbono-hidrogênio (C-H), pode-se razoavelmente assumir que o análogo deuterado suavemente diminuirá ou eliminará a produção do metabólito indesejado, mesmo se a oxidação particular não for uma etapa de determinação de taxa. Outra informação sobre o estado da técnica em relação à permuta de deutério-hidrogênio pode ser encontrada, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992- 3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, e Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688,
1993.
[0094] A invenção, além disso, refere-se aos medicamentos compreendendo pelo menos um composto da Fórmula I e/ou sal, solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as relações, e opcionalmente ecipientes e/ou adjuvantes.
[0095] As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente 5 mg a 100 mg preferivelmente, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição tratada, do método de administrção e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem um quantidader predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose parcial, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[0096] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por meio de qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodos orais (incluindo buccal ou sublingual), retal, nasal, tópico (incluindo buccal, sublingual ou transdérmico), vaginal ou parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas usando todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
[0097] As formulações farmacêuticas adaptadas para adminis- tração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos em espuma; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões líquidas de água-em-óleo.
[0098] Desse modo, por exemplo, no caso de administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e farmaceuticamente aceitável, tal como, por exemplo, etanol, glicerol,
água e similares. Os pós são preparados triturando o composto para um tamanho fino e misturando-o com um excipiente farmacêutico triturado de uma maneira similar, tal como, por exemplo, um carboidrato comestível, tal como, por exemplo, amido ou manitol. Aromatizante, conservante, dispersante e corante podem também estar presentes.
[0099] As cápsulas são produzidas preparando uma mistura de pó como descrito acima e carregando as cápsulas de gelatina modeladas com ela. Os deslizantes e lubrificantes, tais como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol em forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pó antes da operação de carregamento. Um desintegrante ou solubilizante, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, pode também ser adicionado para melhorar a biodisponibilidade do medicamento após a cápsula ter sido ingerida.
[00100] Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes lubrificantes e desintegrantes adequados, bem como corantes podem também ser incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais, tais como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha natural e sintética, tal como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Os lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódioestearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Os desintegrantes incluem, sem estar restrito a isto, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura de pó, granulando ou prensando a seco a mistura, adicionando um lubrificantes e um desintegrante e prensando toda a mistura para fornecer comprimidos. Uma mistura de pó é preparada misturando o composto triturado de uma maneira adequada com um diluente ou base, como descrito acima, e opcionalmente com um aglutinante, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardante de dissolução, tal como, por exemplo, parafina, um acelerador de absorção, tal como, por exemplo, um sal quaternário, e/ou um absorente, tal como, por exemplo, bentonita, fosfato de caulim ou dicálcio. A mistura de pó pode ser granulada umedecendo-a com um aglutinante, tal como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais de celulose ou polímero e prensando-a através de uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura de pó pode ser realizada através de uma máquina de comprimidos, dando protuberâncias de modelo não uniforme, que são quebradas até formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados pela adição de ácido esteárico, um sal de estearato,, talco ou óleo mineral para prevenir a aderência aos moldes de fundição de comprimido. A mistura lubrificante é em seguida prensada para fornecer comprimidos. Os compostos de acordo com a invenção podem também ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e, em seguida, prensados diretamente para fornecer rótulos sem a realização da granulação ou as etapas de prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca que consiste em uma camada de selagem de goma-laca, uma camada de açúcar ou material de polímero e uma camada de brilho de cera podem estar presentes. Os corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para serem capazes de diferenciar as unidades de dosagem distintas.
[00101] Os líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elíxires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem de modo que uma quantidade determinada compreende uma quantidade pré-especificada do composto. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto em uma solução aquosa com um aromatizante adequado, ao mesmo tempo em que elíxires são preparados usando um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão do composto em um veículo não tóxico. Os solubilizantes e emulsificantes, tais como, por exemplo, álcoois de isoestearila etoxilados e ésteres de polióxietileno sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, tal como, por exemplo, óleo de menta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou outros adoçantes artificiais e similares, podem também ser adicionados.
[00102] As formulações unitárias de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A formulação pode também ser preparada de tal maneira que a liberação é estendida ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou inclusão de material particulado em polímeros, cera e similares.
[00103] Os compostos da Fórmula I e os sais, tautômeros e estereoisômeros farmcêuticamente aceitáveis dos mesmos podem também ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como, por exemplo, pequenas veísulcas unilamelares, grandes veísulcas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipídeos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[00104] Os compostos da Fórmula I e os sais, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos podem também ser liberados usando anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto estão acopladas. Os compostos podem também ser acoplados a polímeros solúveis como veículos de medicamento alvejado. Tais polímeros podem abranger pilivinil- pirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais de palmitol. Os compostos podem também ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para obtenção controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, poli-epsilon-caprolactona, ácido poli- hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros de ligação cruzada ou de bloqueio anfilático de hidrogéis.
[00105] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser administradas como emplastros independentes para contato íntimo, prolongado com as epiderme do receptor. Desse modo, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro por iontoforese, como descrito em termos gerais na Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[00106] Os compostos farmacêuticos adaptados à administração tópica podem ser formulados como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
[00107] Para o tratamento do olho ou outro tecido externo, por exemplo, boca ou pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como unguento ou creme tópico. No caso da formulação para fornecer um unguento, o ingrediente ativo pode ser usado com uma base parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado para fornecer um creme com uma base de óleo- em-água ou uma base de água-em-óleo.
[00108] As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica no olho incluem colírios, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
[00109] As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca abrangem losangos, pastilhas e antissépticos bucais.
[00110] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser administradas na forma de supositórios ou enemas.
[00111] As formulações farmacêuticas adaptadas para adminis- tração nasal, em que a substância veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 mícrons, o qual é administrado da maneira em que a fungadela seja inserida, isto é, por inalação rápida por meio das vias aéreas a partir de um recipiente contendo o pó mantido próximo do nariz. As formulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância veículo abrangem soluções de ingrediente ativo em água ou óleo.
[00112] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação abrangem pós finamente particulados ou névoas, que podem ser gerados por vários tipos de aplicadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
[00113] As formulações farmacêuticas adaptadas para adminis- tração vaginal podem ser administradas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou formulações de spray.
[00114] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estéreis aquossas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e armazenadas em estado de congelamento (liofilizadas), de modo que apenas a adição do líquido veículo estéril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso ser necessário. As soluções e suspensões de injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos.
[00115] Nem precisa dizer que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações podem também compreender outros ingredientes usuais na técnica em relação ao tipo particular de formulações; desse modo, por exemplo, as formulações que são adequados para administração oral podem compreender aromatizantes.
[00116] A quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado da Fórmula I depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do paciente, a condição precisa que requer tratamento, e sua gravidade, a natureza da formação e do método de administração, e é ultimamente determinada pelo medico ou veterinário do tratamento. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recipiente (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade eficaz por dia para um mamífero adulto que pesa 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, em que esta quantidade pode ser administrada como uma dose única por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (tal como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente functional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção per se. Pode-se assumir que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.
[00117] Um tratamento combinado deste tipo pode ser obtido com o auxílio da dispersão simultânea, consecutiva ou separada dos componentes individuais do tratamento. Os produtos de Combinação deste tipo usam os compostos de acordo com a invenção.
[00118] A invenção, além disso, refere-se aos medicamentos compreendendo pelo menos um composto da Fórmula I e/ou sais,
tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediento ativo do medicmaneto.
[00119] A invenção também se refere a um conjunto (kit) que consiste em embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um derivado da Fórmula I e/ou sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo do medicamento.
[00120] O conjunto compreende recipientes adequados, tais como caixas, garrafas individuais, sacos ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de um derivado da Fórmula I e/ou sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo mistu-ras do mesmo em todas as relações, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo do medicamento em forma dissolvida ou liofilizada.
[00121] "Tratamento", como usado aqui, significa um alívio, no total ou em parte, de sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou retarto, ou interrupção de outro progresso ou agravamento daqueles sintomas, ou prevenção ou profilaxia da doença ou distúrbio em um indivíduo em risco de desenvolvimento da doeça ou distúrbio.
[00122] O termo "quantidade eficaz" em relação a um derivado de Fórmula I pode significar uma quantidade capaz de aliviar, no total ou em parte, sintomas associados com um distúrbio ou doença, ou redução ou interrupção de outro progresso ou agravamento daqueles sintomas, ou prevenção ou fornecimento de profilaxias para a doença ou distúrbio em um indivíduo tendo ou estando estando em risco de desenvolver uma doença descrita aqui, tal como, condições inflama- tórias, condições imunológicas, cancer ou condições metabólicas.
[00123] Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de um derivado de Fórmula I é uma quantidade que inibe c-KIT cinase em uma célula, tal como, por exemplo, in vitro ou in vivo. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz do composto de Fórmula I inibe o c- Kit em uma célula por 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 99%, em comparação com a atividade de c-KIT cinase em uma célula não tratada. A quantidade eficaz do composto de Fórmula I, por exemplo, em uma composição farmacêutica, pode ser em um nível que exercerá o efeito desejado; por exemplo, em torno de 0,005 mg/kg do peso corporal do um indivíduo a em torno de 10 mg/kg do peso corporal de um indivíduo em dosage unitária tanto para administração oral quanto parenteral.
USO
[00124] Os presentes compostos são adequados como ingredientes ativos farmacêuticos para mamíferos, especialmente para seres huma- nos, no tratamento de câncer, tal como tumor estromal gastrointestinal.
[00125] A presente invenção abrange o uso dos compostos da Fórmula I e/ou sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para a preparaço de um medicamento para o tratamento ou prevenção de câncer, preferivelmente para o tratamento de tumor estromal gastrointestinal.
[00126] Preferivelmente, a presente invenção refere-se a um método para tratamento de uma doença, em que a doença é um câncer, preferivelmente um tumor estromal gastrointestinal.
[00127] Particularmente, de modo preferível, a presente invenção refere-se a um método em que a doença é um câncer, em que a administração é simultânea, sequencial ou alternadamente com a administração de pelo menos um outro agente fármaco ativo.
[00128] Os compostos descritos da Fórmula I podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Como usado aqui, o termo "agente anticâncer" refere-se a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para o propósito de tratamento do câncer.
[00129] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, além dos compostos descritos aqui de Fórmula I, cirurgia ou radioterapia convencional ou terapia medicinal. Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia direcionada, pode incluir um ou mais, porém, preferivelmente, um, dos seguintes agentes antitumor: Agentes de Alquilação tais como altretamina, bendamustina, bussulfano, carmustina, clorambucila, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improssulfano, tosilato, lomustina, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfano, mecloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromano, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834; Compostos de Platina tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; Agentes de alternação de DNA tais como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina1,3; Inibidores de topoisomerase tais como etoposídeo, irinotecano, razoxano, sobuzoxano, teniposídeo, topotecano;
amonafida, belotecano, acetato de eliptínio, voreloxina; Modificadores microtubulares tais como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel; Antimetabólitos tais como asparaginase3, azacitidina, levofolinato de cálcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracil, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatiooprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur2,3, trimetrexato; Antibióticos anticâncer tais como bleomicina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, idaru- bicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunurobicina, plicamicina; aclarubicina, peplomicina, pirarubicina; Hormônios/Antagonistas tais como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona fluoximesterona, flutamida, fulvestrante, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilstilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida1,3; Inibidores de aromatase tais como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
Inibidores de Cinase de Molécula Pequena tais como crizotinibe, dasatinibe, erlotinibe, imatinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, vemurafenibe, bosutinibe, gefitinibe, axitinibe; afatinibe, alisertibe, dabrafenibe, dacomitinibe, dinaciclibe, dovitinibe, enzastaurina, nintedanibe, lenvatinibe, linifanibe, linsitinibe, masitinibe, midostaurina, motesanibe, neratinibe, orantinibe, perifosina, ponatinibe, radotinibe, rigosertibe, tipifarnibe, tivantinibe, tivozanibe, trametinibe, pimasertibe, analinato de brivanibe, cediranibe, apatinibe4, S-malato1,3 de cabozantinibe, ibrutinibe1,3, icotinibe4, buparlisibe2, cipatinibe4, cobimetinibe1,3, idelalisibe1,3, fedratinibe1, XL-6474; Fotossensibilizantes tais como metoxsaleno3; porfímero de sódio, talaporfina, temoporfina; Anticorpos tais como alemtuzumabe, besilesomabe, brentuximabe vedotina, cetuximabe, denosumabe, ipilimumabe, ofatumumabe, panitumumabe, rituximabe, tositumomabe, trastuzumabe, bevacizumabe, pertuzumab2,3; catumaxomabe, elotuzumabe, epratuzumabe, farletuzumabe, mogamulizumabe, necitumumabe, nimotuzumabe, obinutuzumabe, ocaratuzumabe, oregovomabe, ramucirumabe, rilotumumabe, siltuximabe, tocilizumabe, zalutumumabe, zanolimumabe, matuzumabe, dalotuzumabe1,2,3, onartuzumabe1,3, racotumomabe1, tabalumabe1,3, EMD-5257974, nivolumabe1,3; Citocinas tais como aldesleucina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b2,3; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvecina1,3, interferon beta- 1a4 recombinante; Conjugados de Fármaco tais como denileucina diftitox, ibritumomabe tiuxetano, iobenguano
I123, prednimustina, trastuzumabe entansina, estramustina, gemtuzumabe, ozogamicina, aflibercept; cintredecina besudotox, edotreotida, inotuzumabe ozogamicina, naptumomabe estafenatox, oportuzumabe monatox, tecnécio (99mTc) arcitumomabe1,3, vintafolida1,3; Vacinas tais como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN- 16014, MGN-17034; Heterogêneo alitretinoína, bexaroteno, bortezomibe, everolimo, ácido ibandrônico, imiquimode, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrônico, pegaspargase, pentostatina, sipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, temsirolimo, talidomida, tretinoína, vismodegibe, ácido zoldrônico, vorinostato; celecoxibe, cilengitida, entinostato, etanidazol, ganetespibe, idronoxila, iniparibe, ixazomibe, lonidamina, nimorazol, panobinostato, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimo, tasquinimode, telotristato, timalfasina, tirapazamina, tosedostato, trabederseno, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanila4, reolisina4, retaspimicina cloridrato1,3, trebananibe2,3, virulizina4, carfilzomibe1,3, endostatina4, imucotel4, belinostato3, MGN- 17034; 1 Prop. INN (Nomes Não Proprietários Internacionais Propostos) 2 Rec. INN (Nomes Não Proprietários Internacionais Recomendados) 3 USAN (Nomes Adotados Pelos Estados Unidos) 4 nenhum INN.
[00130] As abreviações referem-se respectivamente às definições abaixo: aq (aquoso), h (hora), g (grama), l (litro), mg (miligrama), MHz
(Megahertz), min. (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), m.p. (ponto de fusão), eq (equivalente), ml (mililitro), µl (microlitro), ACN (acetonitrila), AcOH (ácido acético), CDCl3 (clorofórmio deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrila), c-hex (ciclo-hexano), DCC (diciclo-hexil carbodi-imida), DCM (diclorometano), DIC (di-isopropil carbodi-imida), DIPEA (di- isopropiletil-amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)- 3-etilcarbodi-imida), ESI (ionização por eletrovaporização), EtOAc (acetato de etila), Et2O (dietil éter), EtOH (etanol), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)- metileno]-dimetil-amônio), HPLC (Cromatografia Líquida de Alto Desempenho), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potássio), LC (Cromatografia Líquida), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnésio), EM (espectroscopia de massa), MTBE (Metil tec-butil éter), NaHCO3 (bicarbonato de sódio), NaBH4 (boro-hidreto de sódio), NMM (N-metil morfolina), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio), RT (temperatura ambiente), Rt (tempo de retenção), SPE (extração de fase sólida), TBTU (borato de tetrafluoro de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetra-hidrofurano), TLC (Cromatografia de Camada Fina), UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho), UV (Ultravioleta).
[00131] Acima e abaixo, todas as temperaturas são indicadas em °C. 1
[00132] H RMN foi registrado em Bruker DPX-300, DRX-400, AVII- 400 ou em um espectrômetro de 500 MHz, usando sinal residual de solvente deuterado como referência interna. Os desvios químicos (δ) são reportados em ppm em relação ao sinal de solvente residual (δ =
2,49 ppm para 1H RMN em DMSO-d6). Os dados de 1H RMN são reportados como segue: desvio químico (multiplicidade, constantes de acoplamento, e número de hidrogênios). A multiplicidade é abreviada como segue: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br (amplo), bs (singleto amplo), p (penteto). Condições de HPLC/MS A: HPLC/EM: Agilent 1200/6100 eluente A: água + 0,05% de ácido fórmico eluente B: acetonitrila + 0,04% de ácido fórmico coluna: Cromolito HR RP-18e; 50-4,6 mm taxa de fluxo: 3,3 ml/min gradiente: 0% -> 100% de B: 0,0 -> 2,0 min | 100% de B: 2,0 -> 2,5 min detecção de UV: 220 nm detecção de EM: 65-800 amu positivo condições de HPLC/MS B: HPLC/EM: Agilent 1200/6100 eluente A: água + 0,05% de ácido fórmico eluente B: acetonitrila + 0,04% de ácido fórmico coluna: Kinetex XB-C18; 2.6 μm; 50-4,6 mm taxa de fluxo: 2,5 ml/min gradiente: 0% -> 100% de B: 0,0 -> 1,4 min | 100% de B: 1,4 -> 2,0 min detecção de UV: 220 nm detecção de EM: 65-800 amu positivo condições de UPLC/EM: UPLC/EM: Waters Acquity/SQD eluente A: água + 0,05% de ácido fórmico eluente B: acetonitrila + 0,04% de ácido fórmico coluna: Kinetex XB-C18; 1,7 μm; 50-2,1 mm taxa de fluxo: 0,9 ml/min gradiente: 2% -> 100% de B: 0,0 -> 1,0 min | 100% de B: 1,0 -> 1,3 min Detecção de UV: 220 nm/254 nm/MaxPlot/TotalPlot Detecção de MS: 61-800 amu positivo Ensaios Ensaio de c-Kit(V654A):
[00133] o c-Kit(V654A) (c-Kit humano recombinante, rotulado por GST de terminal de N, extremidade de aminoácidos 544 contendo a mutação V654A) é incubado com MOPS a 8 mM pH 7,2, EDTA a 0,2 mM, GGMEDIYEFMGGKKK a 250 µM, 10 mM Mg de Acetato e [gama-33P-ATP] (atividade específica aproximada de 500 cpm/pmol, concentração de 200 µM). A reação é iniciada pela adição da mistura de MgATP. Após incubação durante 40 minutois em temperatura ambiente, a reação é interrompida pela adição de 3% de solução de ácido fosfórico. 10 µL da reação são em seguida colocados em um P30 filtermat e lavados três vezes durante 5 minutos em ácido fosfórico a 75 mM e uma vez em metanol antes da secagem e contagem de cintilação. Princípio de ensaio para teste celular de inibidores de mutante de cKIT
[00134] A linhagem celular GIST430/654 que expressa o receptor de tirosina cinase constitutivamente ativo mutado (Δ560-576 e V654A) foi usada para avaliar a potência celular dos compostos. A atividade do cKIT mutante foi determinada pelo grau de autofosforilação de cKIT em tirosina 307 usando um ensaio baseado em Luminex. As células GIST430/654 foram semeadas com 25.000 células por cavidade de uma placa de 96 cavidades em 100 µl de meio (85% de IMDM/15% de FCS suplementados com Imatinibe a 100 nM). No dia seguite, os compostos foram adicionados em uma diluição em série durante 45 min. Em seguida, as células foram lisadas com 90 µl de tampão de lise
(Hepes a 20 mM pH 7,5, NaCl a 200 mM, MgCl2x6H2O a 1,5 mM, EDTA a 0,4 mM, 1% de Triton-X-100, 1% de Inibidor de Fosfatase II, β-Glicerolfosfato a 20mM, 0,1% de Coquetel de Inibidor de Protease III, 0,01% de Benzonase) e os lisados foram purificados ppor centrifugação através de uma placa de filtro de 96 cavidades (0,65 µm). As amostras foram incubadas com contas de Luminex que foram acopladas com um anticorpo anti-cKIT total durante a noite a 4°C sob agitação suave. Para detecção de fosfo-Y307-cKIT, um anticorpo fosfoespecífico e um anticorpo secundário rotulado de PE de específico da espécie foram adicionados. A quantidade de fosfo-Y307- cKIT foi determinada em um instrument Luminex 200 medindo 100 eventos por cavidade dentro de 60 segundos.
[00135] As contagens das amostras tratadas com compostos foram calculadas como percentual de controle de amostras tratadas com solvente (0,3% de DMSO). As curvas de resposta de dose foram ajustadas e os valores de IC50 foram determinados usando software Genedata Screener. Dados Farmacológicos Tabela 1 Inibição (IC50) de c-KIT (V654A) e GIST 430/654 de compostos da Fórmula I Composto Nº c-KIT GIST 430/654 Composto c-KIT GIST 430/654 (V654A) IC50 [M] IC50 [M] Nº (V654A) [M] IC50 [M] "A1" 1,5E-08 3,5E-07 "A81" 6E-09 2,1E-07 "A2" 4,8E-09 2,5E-07 "A82" 9,8E-09 4,2E-07 "A3" 1,4E-09 3,8E-08 "A83" 7,6E-08 "A4" 1,3E-08 3,3E-07 "A84" 3,5E-08 1,8E-06 "A5" 5,5E-10 2E-08 "A85" 6,3E-10 1,3E-07 "A6" 4,1E-09 1,5E-07 "A86" 6,9E-08 "A7" 7,5E-10 4E-08 "A87" 3,8E-08 5,9E-07 "A8" 2E-08 2,8E-07 "A88" 2,3E-09 1,7E-07
Composto Nº c-KIT GIST 430/654 Composto c-KIT GIST 430/654 (V654A) IC50 [M] IC50 [M] Nº (V654A) [M] IC50 [M]
"A9" 8,8E-09 1,3E-07 "A89" 5,7E-10 3,2E-07
"A10" 1,6E-09 1,8E-07 "A90" 4,7E-10 1,2E-07
"A11" 2,4E-09 1,7E-07 "A91" 7,2E-09 2,9E-07
"A12" 9,1E-10 1,6E-07 "A92" 5,5E-08 3,6E-07
"A13" 1,1E-08 3E-07 "A93" 5,3E-08 3,9E-07
"A14" 8,8E-09 5,1E-07 "A94" 5,8E-10 1E-07
"A15" 5,8E-09 2,4E-07 "A95" 9,1E-10 3,7E-08
"A16" 4,8E-09 9,4E-08 "A96" 2,1E-08 7,4E-07
"A17" 5,3E-09 1,3E-07 "A97" 9,7E-10 4,1E-08
"A18" 8,2E-09 1,6E-07 "A98" 1,5E-08 8,6E-07
"A19" 8,2E-09 "A99" 6,9E-09 6,7E-07
"A20" 1,7E-09 4,8E-08 "A100" 5,7E-09 3,4E-07
"A21" 1,2E-08 5,7E-07 "A101" 9,4E-10 1,6E-07
"A22" 3,2E-08 2,2E-06 "A102" 1,3E-09 1,6E-07
"A23" 1E-08 "A103" 9,6E-10 1,4E-07
"A24" 8,8e-08 "A104" 7,9E-10 5,8E-08
"A25" 3E-08 5,7E-06 "A105" 1,2E-09 1,4E-07
"A26" 2,1E-09 4,5E-08 "A106" 7E-10 7,7E-08
"A27" 1,2E-09 5,7E-08 "A107" 5,6E-09 5,3E-08
"A28" 2E-09 3,9E-08 "A108" 8,1E-10 5,6E-08
"A29" 9,5E-10 3,9E-07 "A109" 9,1E-09 4,3E-07
"A30" 7,3E-10 5,6E-08 "A110" 7,6E-10 5E-08
"A31" 1,1E-09 3,5E-08 "A111" 1,2E-09 6,2E-08
"A32" 9,1E-10 3,9E-08 "A112" 1,3E-09 3,2E-08
"A33" 1,3E-09 6,1E-08 "A113" 2,6E-09 8,2E-08
"A34" 8,3E-10 1,2E-07 "A114" 9,1E-10 5,6E-08
Composto Nº c-KIT GIST 430/654 Composto c-KIT GIST 430/654 (V654A) IC50 [M] IC50 [M] Nº (V654A) [M] IC50 [M]
"A35" 6,3E-09 1,7E-07 "A115" 8,3E-10 4,5E-08
"A36" 1,2E-09 1,2E-07 "A116" 4,1E-09 1,2E-07
"A37" 2E-09 7,9E-08 "A117" 3,6E-09 1E-07
"A38" 3,5E-08 4,4E-06 "A118" 7,1E-09 6,4E-07
"A39" 1,7E-09 1,5E-07 "A119" 1,2E-08 3,4E-07
"A40" 2,7E-09 1,4E-07 "A120" 6,4E-10 2,4E-08
"A41" 3,1E-09 1,2E-07 "A121" 6E-10 4,2E-08
"A42" 7,3E-10 1,7E-07 "A122" 5,4E-08
"A43" 2,2E-09 1,2E-07 "A123" 3,9E-10 3,8E-08
"A44" 1,1E-09 4,1E-08 "A124" 3,5E-10 8,5E-08
"A45" 1,2E-09 5,9E-08 "A125" 1,9E-09 2,3E-07
"A46" 9,6E-10 5,8E-08 "A126" 1,7E-09 2E-07
"A47" 2,4E-09 7,7E-08 "A127" 3,7E-10 2,4E-08
"A48" 1,3E-08 "A128" 7,9E-10 1E-07
"A49" 1,9E-09 5E-07 "A129" 1,7E-09 8E-08
"A50" 1,4E-08 7,3E-07 "A130" 2,7E-08
"A51" 8,8E-10 5,7E-08 "A131" 3E-09 6,5E-08
"A52" 8,2E-10 5,5E-08 "A132" 1,6E-09 9,3E-08
"A53" 1,4E-09 1,5E-08 "A133" 1E-09 1,3E-07
"A54" 7,3E-10 1,3E-07 "A134" 1,5E-09 1,5E-07
"A55" 7,3E-10 6,5E-08 "A135" 4,9E-09 3,4E-07
"A56" 1,6E-09 1,7E-07 "A136" 5,9E-09 1,4E-07
"A57" 1,9E-09 1,8E-07 "A137" 7,6E-09 1,8E-07
"A58" 7,8E-10 5,2E-08 "A138" 6,4E-09 1,6E-07
"A59" 5,1E-10 3,3E-08 "A139" 1,2E-09 6,8E-08
"A60" 4,4E-10 2,8E-08 "A140" 1,6E-09 4,6E-08
Composto Nº c-KIT GIST 430/654 Composto c-KIT GIST 430/654 (V654A) IC50 [M] IC50 [M] Nº (V654A) [M] IC50 [M]
"A61" 5,5E-09 1,1E-07 "A141" 7,7E-09 2,2E-07
"A62" 5,6E-09 4,5E-07 "A142" 6E-09 7,5E-08
"A63" 5,7E-09 2,9E-07 "A143" 1,8E-08 8,6E-07
"A64" 5,3E-10 3,2E-08 "A144" 3,2E-09 1,9E-06
"A65" 8,9E-10 1,6E-07 "A145" 4,8E-09 1,1E-06
"A66" 6,5E-10 5,2E-08 "A146" 2,9E-09 9E-08
"A67" 8,8E-10 9,4E-08 "A147" 2,2E-09 6,7E-08
"A68" 1,6E-08 8,7E-07 "A148" 1,8E-09 7E-08
"A69" 2E-08 1,9E-07 "A149" 6,9E-10 4,6E-08
"A70" 2,1E-09 8,1E-08 "A150" 1,7E-09 1,1E-07
"A71" 4,3E-09 9E-08 "A151" 7,1E-10 2,4E-07
"A72" 2,6E-09 3,2E-07 "A152" 8,8E-10 6,4E-08
"A73" 4E-09 4,3E-07 "A153" 8,3E-10 4,6E-08
"A74" 1,3E-09 5,2E-08 "A154" 8,9E-10 1,1E-07
"A75" 1,4E-09 5,9E-08 "A155" 1,6E-09 6E-08
"A76" 2E-09 7,9E-08 "A156" 5,2E-09 3,5E-07
"A77" 1E-09 4,7E-08 "A157" 4,4E-10 2,3E-08
"A78" 7,6E-10 1,6E-07 "A158" 4,6E-10 3,2E-08
"A79" 1,1E-09 1,7E-07 "A159" 2,9E-10 2,1E-08
"A80" 9,9E-10 4,6E-07 "A160" 2,5E-09 1,7E-07
"A161" 4,5E-10 4E-08 "A171" 1,4E-09 6,3E-08
"A162" 6,5E-10 4,4E-08 "A172" 8,9E-10 5,4E-08
"A163" 5,4E-10 3,8E-08 "A173" 1,1E-09 3E-08
"A164" 1,5E-09 1,3E-07 "A174" 1,3E-09 3,5E-08
"A165" 5,3E-10 2,7E-08 "A175" 8,6E-10 4,3E-08
"A166" 9,6E-10 8,7E-08 "A176" 2,6E-09 3,2E-07
Composto Nº c-KIT GIST 430/654 Composto c-KIT GIST 430/654 (V654A) IC50 [M] IC50 [M] Nº (V654A) [M] IC50 [M]
"A167" 4E-10 7,4E-08 "A177" 1E-09 6,5E-08
"A168" 3,3E-09 4,9E-08 "A178" 1,1E-09 6,2E-08
"A169" 1,2E-09 4,4E-08 "A179" 5,9E-10 8,5E-08
"A170" 2,6E-09 1,2E-07 "A180" 2E-09 6,6E-08
"A181" 1E-09 4E-08 "A191" 1,8E-09 5,8E-08
"A182" 9,4E-10 3,8E-08 "A192" 4,5E-10 1,4E-08
"A183" 5,5E-10 1,8E-08 "A193" 2,5E-09 7,3E-08
"A184" 1,1E-09 1,2E-07 "A194" 7,8E-10 4,4E-08
"A185" 1,1E-09 6E-08 "A195" 1,4E-08 7,1E-07
"A186" 1,1E-09 4,8E-08 "A196" 3,8E-09 4,8E-08
"A187" 1,4E-09 2,9E-07 "A197" 1,9E-09 8,7E-08
"A188" 6,1E-10 3,4E-08 "A198" 9,2E-10 7,3E-08
"A189" 1,9E-09 4,8E-08 "A199" 7,6E-10 2,8E-08
"A190" 1,6E-09 5,5E-08 "A200" 1,3E-09 1,9E-08
"A201" 2E-09 3,1E-08 "A211" 1,3E-09 3,9E-08
"A202" 1,1E-09 1,9E-08 "A212" 5,9E-10 4,1E-08
"A203" 1,4E-09 5,6E-07 "A213" 4,9E-10 4,8E-08
"A204" 8,8E-10 6,1E-08 "A214" 4,4E-10 3,7E-08
"A205" 2,3E-08 1,3E-07 "A215" 7,6E-10 3,5E-08
"A206" 6,7E-10 7,9E-08 "A216" 1,1E-09 2,7E-08
"A207" 1E-09 7,3E-08 "A217" 3,2E-10 4,3E-08
"A208" 7,4E-10 7,5E-08 "A218" 6,2E-10 4,7E-08
"A209" 8,6E-10 1,2E-07 "A219" 8E-09 2,8E-07
"A210" 8E-10 3E-08 "A220" 2,2E-09 1,6E-07
"A221" 5,4E-10 1,2E-07 "A231" 6,1E-10 5,2E-08
"A222" 5,2E-10 1,1E-07 "A232" 0,9E-10 1,0E-07
Composto Nº c-KIT GIST 430/654 Composto c-KIT GIST 430/654 (V654A) IC50 [M] IC50 [M] Nº (V654A) [M] IC50 [M] "A223" 1,1E-09 3,8E-07 "A233" 1,0E-09 7,6E-08 "A224" 1,1E-09 2,5E-07 "A234" 9E-10 1,7E-07 "A225" 3,1E-09 3,4E-07 "A226" 2E-09 1,5E-07 "A227" 3E-09 1,7E-07 "A228" 5,7E-07 4,7E-07 "A229" 4,7E-08 1,1E-06 "A230" 4E-10 1,1E-07 Explicação: 1,4E-06 significa 1,4 x 10-6
[00136] Os compostos mostrados na Tabela 1 são compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção. Tabela 2 Inibição (IC50) de c-KIT (V654A) e GIST 430/654 de alguns compostos representativos da Fórmula I em comparação com os derivados de triazol correspondentes Derivados de isoxazol atualmente reivindicados Derivados de triazol c-Kit GIST c-Kit GIST Nº Estrutura (V654A) 430/654 Estrutura (V654A) 430/654 IC50 [M] IC50 [M] IC50 [M] IC50 [M] "A115" 8,3E-10 4,5E-08 6.9E-09 2,3E-07
"A5" 5,5E-10 2E-08 2,5E-09 7.9E-08
"A36" 1,2E-09 1,2E-07 1,5E-08 8,4E-07
"A104" 7,9E-10 5,8E-08 2.4E-08 4.9E-07
"A114" 9,1E-10 5,6E-08 4.3E-09 2,3E-07
"A20" 1,7E-09 4,8E-08 1,1E-08 1,4E-06
"A3" 1,4E-09 3,8E-08 6,1E-09 3,2E-07
"A230" 4E-10 1,1E-07 2,1E-08 1,2E-07
"A37" 2E-09 7,9E-08 1,5E-08 1,0E-06
"A28" 2E-09 3,9E-08 1,3E-08 2,2E-06
"A26" 2,1E-09 4,5E-08 1,1E-08 5.8E-07
"A51" 8,8E-10 5,7E-08 8.5E-09 9.1E-07
"A53" 1,4E-09 1,5E-08 1,1E-09 6,1E-07
"A58" 7,8E-10 5,2E-08 5.1E-09 2,2E-07
"A59" 5,1E-10 3,3E-08 7.5E-09 2.4E-07
"A171" 1,4E-09 6,3E-08 1,3E-08 8.7E-07
"A168" 3,3E-09 4,9E-08 2,0E-08 7,2E-07
"A183" 5,5E-10 1,8E-08 2.3E-09 1,4E-07
"A202" 1,1E-09 1,9E-08 5.0E-09 4.7E-07
"A120" 6,4E-10 2,4E-08 2.6E-09 1,6E-07
"A45" 1,2E-09 5,9E-08 7,8E-09 7.9E-07
Síntese de intermediários Indazóis Síntese de 6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
[00137] A uma solução de 2-fluoro-4-hidroxibenzaldeído (2,80 g, 20,0 mmols) em DMF (50 ml) é adicionado carbonato de potássio (8,29 g, 60 mmols) e a suspensão resultante é ajustada durante 18 horas a 60°C. A mistura de reação é deixada alcançar a temperatura ambiente e é tratada com água e diclorometano. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O resíduo é secado sob vácuo elevado para fornecer 2-fluoro-4-(2-metoxietóxi)-benzaldeído como óleo incolor; HPLC/MS 1,36 min (A), [M+H]+ 199. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 7,78 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 13,0, 2,4 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,29 – 4,19 (m, 2H), 3,74 – 3,63 (m, 2H), 3,31 (s, 3H).
[00138] Uma solução de 2-fluoro-4-(2-metoxietóxi)-benzaldeído (6,16 g, 31,1 mmols) em hidróxido de hidrazínio (30,2 ml, 31,1g, 621 mmols) é aquecida para 140°C sob agitação e mantida nesta temperatura durante 16 horas. A mistura de reação é deixada alcançar a temperatura ambiente e diluída com água. Em seguida, ácido hidroclórico concentrado e ácido hidroclórico a 2N são cautelosamente adicionados até um valor de pH 2 ser alcançado. A mistura é extraída quatro vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são extraída com solução de cloreto de sódio saturada e secadas sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio é filtrado e o filtrado é evaporado e secado sob vácuo para fornecer 6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol como sólido cristalino amarelo pálido; HPLC/MS 1,21 min (A), [M+H]+ 193.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,76 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 4,20 – 4,11 (m, 2H), 3,88 – 3,65 (m, 2H), 3,33 (s, 3H). Síntese de 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
[00139] Sob nitrogênio, terc-butilato de potássio (6,43 g, 57,3 mmols) é adicionado em porções a uma solução de 5,6-difluoro-1H- indazol (2,94 g, 19,1 mmols) em monometil éter de etileno glicol (40 ml). A mistura é aquecida para 150°C e ajustada nesta temperatura durante cinco dias. A mistura de reação é deixada alcançar a temperatura ambiente e diluída com água (150 ml) e ácido hidroclórico a 1N (39 ml) para alcançar um valor de pH em torno de 6. A mistura é extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica- gel com ciclo-hexano/acetato de etila como tolueno para fornecer 5- fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol como sólido off-white; HPLC/EM 1,31 min (B), [M+H]+ 211. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (s, 1H), 7,93 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 4,54 – 4,06 (m, 2H), 4,06 – 3,58 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).
Síntese alternativa de 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
[00140] Em um reator de 10 I estimulado com nitrogênio equipado com uma jaqueta de resfriamento e aquecimento, 2-bromo-4,5- difluorobenzaldeído (500 g, 2,26 mols) é dissolvido em 2-metoxietanol (4,5 l). Terc-butilato de potássio (381 g, 3,39 mols) é adicionado em porções durante um período de uma hora em uma temperatura de 20- 25°C. A solução resultante é ajustada durante 16 horas em uma temperatura de 18°C. A mistura de reação é saciada com água (2 l) e uma solução saturada de ácido cítrico em água (2 l). A mistura é tratada com terc-butil-metil-éter (5 l) e a fase orgânica é separada. A fase orgânica é lavada uma vez com água e duas vezes com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. Sulfato de sódio é filtrado e o filtrado é evaporado para fornecer 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoxietóxi)- benzaldeído como óleo parcialmente cristalino amarelo claro, que é usado como tal na etapa seguinte. Por cromatografia em uma coluna de sílica-gel com diclorometano/acetato de etila como tolueno, uma amostra pura é obtida: sólido branco cristalino; HPLC/EM 1,60 min (A), [M+H]+ 277/279. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,40 – 4,31 (m, 2H), 3,75 – 3,68 (m, 2H), 3,32 (s, 3H).
[00141] 4-Toluenossulfonoidrazida (377 g, 2,02 mols) é suspensa em metanol (4 l) e a suspensão é ajustada durante 30 min a 60°C. Em seguida, uma solução de 2-bromo-5-fluoro-4-(2-metoxietóxi)- benzaldeído cru (700 g, aproximadamente 2,02 mols) em metanol (1 l) é adicionada durante um período de 30 minutos e a mistura de reação é ajustada durante 18 horas a 60°C. A mistura de reação é resfriada para 0°C. O precipitado é filtrado por sucção, lavado com metanol e secado sob vácuo a 40°C para fornecer N-[(E)-[2-bromo-5-fluoro-4-(2- metoxietóxi)fenil]metilenoamino]-4-metil-benzenossulfonamida como cristais brancos; UPLC/EM 0,85 min, [M+H]+ 445/447. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 – 7,36 (m, 4H), 4,28 – 4,21 (m, 2H), 3,70 – 3,57 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
[00142] Uma suspensão de N-[(E)-[2-bromo-5-fluoro-4-(2- metoxietóxi)fenil]metilenoamino]-4-metil-benzenossulfonamida (445 g, 1,00 mol) e óxido de cobre(i) (100 g, 700 mmols) em 1-butanol (5 l) é estimulado com nitrogênio. A mistura é aquecida para 117°C e ajustada nesta temperatura durante 5 horas. A mistura de reação é deixada alcançar a temperatura ambiente e evaporada. O resíduo é tomado em tolueno (5 l), a suspensão é aquecida para 80°, tratada com carvão vegetal ativado (100 g) e ajustada durante uma hora a 50°C. A suspensão é filtrada e o filtrado é evaporado. O resíduo sólido é cristalizado de heptano (2 l) para fornecer 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)- 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indazol como cristais amarelos; HPLC/EM 1,66 min (B), [M+H]+ 365. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,43 – 4,34 (m, 2H), 3,86 – 3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
[00143] Uma suspensão de 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indazol (360 g, 988 mmols) e carbonato de césio (644 g,
1,98 mol) em uma mistura de THF (2,0 l) e 2,2,2-trifluoroetanol (2,0 l) é ajustada durante 18 horas a 40°C. A mistura de reação é diluída com acetato de etila e filtrada por sucção. O resíduo é lavado com acetato de etila. O filtrado é evaporado e dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é recristalizado de acetato de etila/heptano para fornecer 5- fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol como sólido off-white cristalino; UPLC/EM 0,57 min, [M+H]+ 211.
[00144] Os compostos seguintes são preparados analogamente
[00145] 5-fluoro-6-metóxi-1H-indazol; sólido branco cristalino; UPLC/EM 0,56 min, [M+H]+ 167. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 12,95 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,54 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
6-etóxi-5-fluoro-1H-indazol; sólido branco; UPLC/EM 0,61 min, [M+H]+
181. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,87 (s, 1H), 7,92 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Síntese de 5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
[00146] O composto foi sintetizado de acordo com o esquema sintético seguinte sólido cristalino pálido; HPLC/EM 1,39 min (A), [M+H]+ 227. 1 H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d1) δ 10,19 (s, 1H), 7,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,36 – 4,16 (m, 2H), 3,99 – 3,66 (m, 2H), 3,53 (s, 3H). Síntese de 6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-5-carbonitrila
[00147] O composto é sintetizado de acordo com o esquema sintético seguinte sólido branco cristalino; HPLC/EM 1,22 min (A), [M+H]+ 281. 1 H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d1) δ 8,10 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,32 – 4,26 (m, 2H), 3,95 – 3,82 (m, 2H).
3-etinil-indazóis Síntese de 3-etinil-6-trifluorometil-1H-indazol
[00148] A uma solução de 6-trifluorometilindazol (990 mg, 5,32 mmols) em DMF (200 ml) é adicionado iodo (2,00 g, 7,88 mmols) seguido por adição em porção de péletes hidróxido de potássio (1,20 g, 21,4 mmols) e a mistura de reação é ajustada em temperatura ambiente. Após 18 horas, a mistura de reação é despejada em uma solução de tiossulfato de sódio aquosa saturada e a mistura resultante é extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. O sulfato de sódio é filtrado e o resíduo é evaporado para fornecer 3-iodo-6-trifluorometil-1H-indazol como sólido bege; UPLC/EM 0,80 min, [M+H]+ 313. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,95 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H).
[00149] A uma suspensão de 3-iodo-6-trifluorometil-1H-indazol (1,69 g, 5,43 mmols) em acetonitrila (100 ml) são adicionados N,N- dimetilpiridin-4-amina (133 mg, 1,09 mmols) e dicarbonato de di-terc- butila (1,78 g, 8,15 mmols) e a mistura de reação é ajustada durante 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em acetato de etila e lavado duas vezes com solução de cloreto de amônio aquoso saturado e uma vez com salmoura. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer terc-butil éster de ácido 3-iodo-6- trifluorometil-indazol-1-carboxílico como sólido amarelo pálido; UPLC/EM 1,00 min, [M-tBu]+ 357. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 1,67 (s, 9H).
[00150] Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-iodo-6- trifluorometil-indazol-1-carboxílico (1,87 g, 4,53 mmols) em 1,4-dioxano (45 ml) é estimulado com nitrogênio. Em seguida, cloreto de bis(trifenilfosfina)paldio(II) (470 mg, 0,67 mmols), iodeto de cobre(II) (127 mg, 0,67 mmols), N-etildi-isopropilamina (1,57 ml, 9,07 mmols) e trimetilsililacetileno (1,34 g, 13,6 mmols) são adicionados sob nitrogênio e a mistura de reação é ajustada em um frasconete de reação fechado durante 1 hora a 80°C. A mistura de reação é deixada alcançar temperatura ambiente, absorvida em celita e cromatografada sobre uma coluna de sílica-gel com ciclo-hexano/acetato de etila como tolueno para fornecer terc-butil éster de ácido 6-trifluorometil-3- trimetilsilaniletinil-indazol-1-carboxílico como sólido off-white; UPLC/EM 1,12 min, [M-tBu]+ 327.
[00151] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,09 (s, 9H).
[00152] A uma solução de terc-butil éster de ácido 6-trifluorometil-3- trimetilsilaniletinil-indazol-1-carboxílico (1,60 g, 4,18 mmols) em etanol (5 ml) é adicionado carbonato de potássio (120 mg, 0,87 mmols) e a mistura de reação é ajustada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado 3 vezes com água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer 3-etinil-6-trifluorometil-1H-indazol como sólido marrom pálido; UPLC/EM 0,75 min, [M+H]+ 211. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,87 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H).
[00153] Os compostos seguintes são preparados analogamente: 3-etinil-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol, sólido off-white; UPLC/EM 0,63 min, [M+H]+ 217. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,15 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,20 – 4,13 (m, 2H), 3,76 – 3,66 (m, 2H), 3,33 (s, 3H).
6-bromo-3-etinil-1H-indazol, pó marrom pálido; UPLC/EM 0,75 min, [M+H]+ 221,223.
5-cloro-3-etinil-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol, sólido marrom pálido; UPLC/EM 1,05 min, [M+H]+ 251.
3-etinil-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-5-carbonitrila, sólido marrom pálido; HPLC/EM 1,85 min (A), [M+H]+ 242.
metil éster de ácido 3-etinil-1H-indazol-6-carboxílico, sólido off-white; UPLC/EM 0,95 min, [M+H]+ 201.
3-etinil-5-fluoro-6-metóxi-1H-indazol, sólido off-white; UPLC/EM 0,65 min, [M+H]+ 191. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,34 (s, 1H), 7,47 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,92 (s, 3H).
3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol, sólido marrom pálido; UPLC/EM 0,66 min, [M+H]+ 235. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,32 (s, 1H), 7,45 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,41 – 4,17 (m, 2H), 3,80 – 3,64 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).
Síntese de terc-butil éster de ácido 3-etinil-5-fluoro-6-(2- metoxietóxi)-indazol-1-carboxílico
[00154] A uma solução de 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol (173 g, 822 mmols) em DMF (2,0 l) é adicionado iodo (228 g, 905 mmols) seguido por adição em porção de pó de hidróxido de potássio (115 g, 2,57 mols) e a mistura de reação é ajustada em temperatura ambiente. Após 18 horas, a mistura de reação é despejada em uma mistura de água fria (12 l) e acetato de etila (6 l). As fases são separadas e a camada de água é extraída com acetato de etila (2 l). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (3 l), solução de tiossulfato de sódio aquoso (3 l) e três vezes com água (2 l). A camada orgânica é em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A suspensão resultante é tratada com heptano (2 l). O filtrado é tratado e secado sob vácuo para fornecer 5-fluoro-3- iodo-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol como sólido bege; UPLC/EM 0,71 min, [M+H]+ 337. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,37 (s, 1H), 7,20 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,32 – 4,16 (m, 2H), 3,82 – 3,65 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).
[00155] A uma solução de 5-fluoro-3-iodo-6-(2-metoxietóxi)-1H-
indazol (249 g, 0,74 mmol) em acetonitrila (2,5 l) é adicionado 4- (dimetilamino)-piridina (133 mg, 150 mmols). Em seguida, dicarbonato de di-terc-butila (238 ml, 1,11 mol) é adicionado suavemente e a mistura é ajustada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é apreendido em acetato de etila (4 l) e lavado com água (5 l), 10% de solução de ácido cítrico aquoso (3 l), água (3 l) e salmoura (2 l). A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado de heptano para fornecer terc-bultil éster de ácido 5-fluoro-3-iodo-6-(2-metoxietóxi)-indazol-1-carboxílico como sólido branco cristalino; UPLC/EM 0,93 min, [M-tBu]+ 381. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,35 – 4,25 (m, 2H), 3,94 – 3,67 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,65 (s, 9H).
[00156] Sob nitrogênio, a uma suspensão de terc-butil éster de ácido 5-fluoro-3-iodo-6-(2-metoxietóxi)-indazol-1-carboxílico (297 g, 680 mmols) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paldio(II) (14,2 g, 20,3 mmols) em trietilamina (2 l) são adicionados trimetilsililacetileno (112 ml, 810 mmols) e a mistura é ajustada durante 3 horas a 84°C. A mistura de reação é deixada alcançar a temperatura ambiente e diluída com terc-butila metil éter. A solução é lavada cinco vezes com água (5 l cada uma das vezes) e salmoura (4 l). A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio e evaporada para fornecer terc-butil éster de ácido 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1- carboxílico como sólido marrom pálido; UPLC/EM 1,03 min, [M-tBu]+
351. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,31 – 4,24 (m, 2H), 3,78 – 3,70 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 1,64 (s, 9H), 0,30 (s, 9H).
[00157] A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-fluoro-6-(2-
metoxietóxi)-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-carboxílico (273 g, 671 mmols) em etanol (1,5 l) é adicionado carbonato de potássio (18,6 g, 143 mmols) e a mistura de reação é ajustada durante 3 horas a 30°C. A mistura de reação é despejada em água fria e o sólido é filtrado e lavado com água. O sólido é dissolvido em diclorometano (3 l) e filtrado sobre sílica-gel (3 kg) com diclorometano e terc-butil metil éter como eluente. O eluato é concentrado sob pressão reduzida e cristalizado de heptano (300 ml) para fornecer terc-butil éster de ácido 3-etinil-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-indazol-1-carboxílico como sólido marrom pálido; HPLC/EM 2,54 min (A), [M-tBu]+ 279. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,42 – 4,26 (m, 2H), 3,94 – 3,72 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,66 (s, 9H).
[00158] O seguinte composto é preparado analogamente: 6-etóxi-3-etinil-5-fluoro-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila; sólido off-white; UPLC/EM 0,93 min, [M-tBu]+ 249. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65 (s, 8H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Síntese alternada de terc-butil éster de ácido 3-etinil-5-fluoro-6-(2- metoxietóxi)-indazol-1-carboxílico:
[00159] A uma solução de terc-butil éster de ácido 5-fluoro-6-(2- metoxietóxi)-3-trimetilsilaniletinil-indazol-1-carboxílico (488 mg, 1,20 mmol) em etanol (12 ml) é adicionado fluoreto de potássio (3,5 mg, 0,06 mmol) e a mistura de reação é ajustada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é resfriada em um banho de gelo. Os sólidos são filtrados, lavados com etanol gelado e secado sob vácuo para fornecer terc-butil éster de ácido 3-etinil-5-fluoro-6-(2- metoxietóxi)-indazol-1-carboxílico como sólido off-white; HPLC/EM 2,54 min (A), [M-tBu]+ 279. Ácidos carboxílicos Síntese de metil éster de ácido 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3- il)-isoxazol-3-il]-benzoico
[00160] Uma suspensão de 3-etinil-6-trifluorometil-1H-indazol (166 mg, 0,79 mmol) e 4-[(Z)-C-cloro-N-hidróxi-carbonimidoíla]benzoato de metila (187 mg, 0,88 mmol) em uma mistura de terc-butanol (1,2 ml) e THF (0,4 ml) é estimulado com nitrogênio. Sob nitrogênio, iodeto de cobre(I) (13 mg, 0,068 mmol) é adicionado e a suspensão é ajustada durante 5 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, carbonato de hidrogênio de potássio (80 mg, 0,80 mmol) é adicionado e a mistura de reação é ajustada durante 3 dias em temperatura ambiente. A mistura de reação é tratada com água. O sólido resultante é filtrado, lavado com água e secado por ar. O resíduo é triturado com acetato de etila e secado sob vácuo para fornecer metil éster de ácido 4-[5-(6- trifluorometil-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico como sólido off- white; UPLC/EM 0,93 min, [M+H]+ 388. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,30 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
[00161] A uma solução de metil éster de ácido 4-[5-(6-trifluorometil- 1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico (124 mg, 0,32 mmol) em metanol é adicionado uma solução aquosa a 2 M de hidróxido de sódio (1,3 ml) e a mistura de reação é ajustada durante uma hora a 80°C e durante 16 horas em temperatura ambiente. A suspensão resultante é acidificada com ácido hidroclórico ácido hidroclórico concentrado. O sólido resultante é filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer ácido 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]- benzoico como sólido off-white; UPLC/EM 0,82 min, [M+H]+ 374. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 14,48 (s, 1H), 13,20 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,15 – 8,08 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H).
[00162] Os compostos seguintes são preparados analogamente: ácido 4-{5-[6-(2-Metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico, sólido marrom; HPLC/EM 1,52 min (A), [M+H]+ 380.
Ácido 4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico, sólido marrom; UPLC/EM 0,82 min, [M+H]+ 384/386. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,99 (s, 1H), 13,1 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H).
Ácido 4-{5-[5-ciano-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- benzoico, sólido off-white; HPLC/EM 2,04 min (A), [M+H]+ 405.
Ácido 4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoico, sólido marrom; HPLC/EM 1,05 min, [M+H]+ 414.
Ácido 4-[5-(5-fluoro-6-metóxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico, sólido marrom; UPLC/EM 0,75 min, [M+H]+ 354.
6-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-nicotínico ácido, sólido marrom; HPLC/EM 2,52 min (A), [M+H]+ 399.
Ácido 2-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- tiazol-5-carboxílico, sólido marrom; HPLC/EM 2,57 min (A), [M+H]+
405.
Ácido 2-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- tiazol-4-carboxílico, sólido marrom; HPLC/EM 2,56 min (A), [M+H]+
405. Síntese de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]- isoxazol-3-il}-benzoico
[00163] A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-etinil-5-fluoro- 6-(2-metoxietóxi)-indazol-1-carboxílico (205 g, 614 mmols) e metil éster de ácido 4-(hidroxiimino-metil)-benzoico em diclorometano (2,6 l), solução de hipocloreto de sódio aquoso (teor aproximado de 12%, 944 ml, aproximadamente 1,84 mol) é adicionado gota a gota. Durante a adição, a temperatura da mistura é ajustada entre 22°C e 26°C por resfriamento externo. A mistura de reação é ajustada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada. A massa de filtro é lavada com água (1 l) e duas vezes com acetonitrila (300 ml) e secada sob vácuo para fornecer terc-butil éster de ácido 5-fluoro-3-[3- (4-metoxicarbonil-fenil)-isoxazol-5-il]-6-(2-metoxietóxi)-indazol-1- carboxílico como cristais amarelos pálidos; HPLC/EM 2,16 min (A), [M- t Bu]+ 456. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 – 8,20 (m, 3H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 – 4,34 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82 – 3,76 (m, 2H), 3,30 (s, 9H).
[00164] A uma suspensão de terc-butil éster de ácido 5-fluoro-3-[3- (4-metoxicarbonil-fenil)-isoxazol-5-il]-6-(2-metoxietóxi)-indazol-1- carboxílico (339 g, 662 mmols) em THF (3,36 l) é adicionado solução de hidróxido de sódio aquoso a 2 M (1,33 l, 2,65 mols) lentamente por meio de funil de gotejamento e a mistura de reação é ajustada durante 5 horas a 60°C. A mistura de reação é resfriada para temperatura ambiente e o solvente orgânico é evaporado sob vácuo. A suspensão resultante foi diluída com água gelada (3 l). O valor de pH da suspensão é ajustada com ácido hidroclórico aquoso a 2,5 N de pH 11 a pH 2 sob agitação contínua. Os sólidos são tratados e lavados com água (3 vezes, 600 ml) e terc-butil metil éter (300 ml). O sólido é secado durante vários dias sob pressão reduzida a 45°C para fornecer ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- benzoico, sólido off-white; HPLC/EM 1,55 min (A), [M+H]+ 398.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 13,20 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,06 – 8,00 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 – 4,26 (m, 2H), 3,84 – 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
[00165] O seguinte composto é preparado analogamente Ácido 5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}piridina-2-carboxílico, sólido amarelo; HPLC/EM 2,51 min (A), [M+H]+
399. Síntese de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-hidroxietóxi)-1H-indazol-3-il]- 1,2-oxazol-3-il}benzoico
[00166] A uma solução de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico (234 mg, 0,59 mmol) em diclorometano (8 ml), uma solução a 1M de tribrometo de boro (1,2 ml) é adicionada gota a gota. A mistura de reação é ajustada durante 16 horas em temperatura ambiente. Os sólidos são tratados e lavados com diclorometano e água. O resíduo é secado sob alto vácuo para fornecer ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-hidroxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2- oxazol-3-il}benzoico como sólido off-white; UPLC/EM 0,63 min, [M+H]+
384.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 4,8 Hz, 1H). Exemplo 1 2-[1-(4-{5-[6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)pirroli- din-2-il]propan-2-ol ("A1")
[00167] A uma suspensão de ácido 4-[5-(6-trifluorometil-1H-indazol- 3-il)-isoxazol-3-il]-benzoico (52 mg, 0,14 mmol), 2-(pirrolidin-2-il)- propan-2-ol (23 mg, 0,18 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)- N'-etilcarbodi-imida (41 mg, 0,21 mmol) e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (25 mg, 153 mmols) em DMF (1,4 ml) é adicionado 4-metilmorfolina (63 µl, 0,57 mmol). A mistura de reação é aquecida para 80°C e ajustada nesta temperatura durante 16 horas. A mistura de reação é deixada alcançar a temperatura ambiente e a solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada é adicionada. O sólido é filtrado, lavado com água e secado. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com ciclo-hexano/acetato de etila como tolueno para fornecer 2-[1-(4-{5-[6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il]-1,2- oxazol-3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol como pó off-white; UPLC/EM 0,87 min, [M+H]+ 485. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 14,28 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,62 – 3,47 (m, 1H), 3,44 – 3,33 (m, 1H), 1,98 – 1,82 (m, 3H), 1,68 – 1,55 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
[00168] Os compostos seguintes são preparados analogamente: 2-[(2R)-1-(4-{5-[6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil) pirrolidin-2-il]propan-2-ol ("A2")
[00169] Sólido off-white; HPLC/EM 1,60 min (A), [M+H]+ 491. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,57 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,31 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,24 – 4,19 (m, 2H), 3,76 – 3,70 (m, 2H), 3,56 – 3,48 (m, 1H), 3,41 – 3,33 (m, 4H), 2,00 – 1,81 (m, 3H), 1,68 – 1,54 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). 3-(3-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5- fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A3")
[00170] Sólido off-white; HPLC/EM 1,27 min (A), [M+H]+ 494. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 – 4,26 (m, 2H), 3,81 – 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (amplo, 1H), 2,75 (amplo, 1H), 2,69 – 2,59 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,10 – 2,03 (m, 1H), 1,93 – 1,83 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
{4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-[(R)-2-(1-hidróxi-1- metil-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona ("A3a") sólido off-white; UPLC/EM 0,86 min, [M+H]+ 495/497. {4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-[(S)-2-(1-hidróxi-1- metil-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona ("A4")
[00171] UPLC/EM 0,86 min, [M+H]+ 495/497. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,96 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,32 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,53 (q, J = 9,1, 8,4 Hz, 1H), 3,38 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,04 – 1,78 (m, 3H), 1,69 – 1,55 (, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). 2-[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol ("A5")
[00172] Sólido branco; HPLC/EM 1,27 min (A), [M+H]+ 509. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,36 – 4,23 (m, 3H), 3,79 – 3,73 (m, 2H), 3,58 – 3,47 (m, 1H), 3,41 -3,34 (m, 4H), 2,00 – 1,80 (m, 3H), 1,67 – 1,55 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). {4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-((S)-2,4-dimetil- piperazin-1-il)-metanona ("A5a")
[00173] Sólido off-white; UPLC/EM 0,54 min, [M+H]+ 480/482. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,96 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 2,80 – 2,71 (m, 1H), 2,64 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (dd, J = 11,3, 3,8 Hz, 1H), 1,91 – 1,83 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 4-{5-[5-ciano-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetilbenzamida ("A6")
[00174] Pó off-white; HPLC/EM 2,01 min (A), [M+H]+ 432. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,99 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 4,43 – 4,32 (m, 2H), 3,95 – 3,73 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). 5
-fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metanossulfonilmetil)pirrolidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A7")
[00175] Pó branco; HPLC/EM 1,55 min (A), [M+H]+ 543. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,56 (amplo, 1H), 4,34 – 4,25 (m, 2H), 3,81 – 3,67 (m, 3H), 3,52 (q, J = 7,9, 7,3 Hz, 1H), 3,42 – 3,29 (m, 6H), 3,10 (s, 3H), 2,24 – 2,14 (m, 1H), 2,10 – 1,90 (m, 2H), 1,85 – 1,75 (m, 1H). 3-(3-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6- (trifluorometil)-1H-indazol ("A50") [(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]metanol ("A51")
[00176] Sólido off-white; UPLC/EM 0,70 min, [M+H]+ 481. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômeros rotacionais) δ 13,72 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d,
J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,80 (amplo, 1H), 4,34 – 4,22 (m, 2H), 4,18 (amplo, 1H), 3,80 – 3,69 (m, 2H), 3,69 – 3,41 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,03 -1,66 (m; 6H). [(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]metanol ("A52")
[00177] Sólido off-white; UPLC/EM 0,70 min, [M+H]+ 481. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, isômeros rotacionais) δ 13,72 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,80 (amplo, 1H), 4,34 – 4,22 (m, 2H), 4,18 (amplo, 1H), 3,80 – 3,69 (m, 2H), 3,69 – 3,41 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,03 -1,66 (m; 6H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A53")
[00178] Cristais brancos; HPLC/EM 1,33 min (A), [M+H]+ 522. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,83 – 7,79 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 – 4,28 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1H), 4,14 – 4,06 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 10,9, 4,4 Hz, 1H), 3,84 – 3,73 (m, 2H), 3,60 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (tt, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 2,34 (amplo, 4H).
[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)-4-metilpiperazin-2-il]metanol ("A54")
[00179] Sólido marrom pálido; HPLC/EM 1,22 min (A), [M+H]+ 510. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, isômeros rotacionais, seleção de sinais) δ 13,72 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,31- 4,28 (m, 2H), 3,96 – 3,56 (m, 5H), 3,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). 5-fluoro-3-(3-{4-[(2R)-2-(metanossulfonilmetil)pirrolidina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A55")
[00180] Sólido branco; UPLC/EM 0,73 min, [M+H]+ 543. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,62 – 4,51 (m, 1H), 4,35 – 4,24 (m, 2H), 3,83 – 3,71 (m, 3H), 3,53 (dt, J = 10,1, 7,2 Hz, 1H), 3,42 – 3,29 (m, 5H), 3,11 (s, 3H), 2,20 (dq, J = 13,9, 7,1 Hz, 1H), 2,05 (dq, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 1,96 (dp, J = 13,1, 6,6 Hz, 1H), 1,86 – 1,75 (m, 1H). 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3-metilazetidin-3-amina ("A56")
[00181] Trifluoroacetato; sólido branco; HPLC/EM 2,24 min (A), [M+H]+ 465. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 8,28 (s, 3H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,36 – 4,26 (m, 3H), 4,17 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,81 – 3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H). 4-[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil) azetidin-3-il]-1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona ("A57")
[00182] Pó branco; UPLC/EM 0,68 min, [M+H]+ 570. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 – 4,25 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 9,2, 5,0 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 10,3, 7,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 10,5, 5,0 Hz, 1H), 3,81 – 3,74 (m, 2H), 3,48 (tt, J = 7,2, 5,0 Hz, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,13 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,88 – 2,76 (m, 4H). 2-[(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-2-il]propan-2-ol ("A58")
[00183] Sólido branco; HPLC/EM 1,59 min (A), [M+H]+ 495. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,40 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 4,35 – 4,22
(m, 3H), 3,99 (td, J = 8,9, 5,5 Hz, 1H), 3,83 – 3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,30 (qd, J = 9,8, 6,3 Hz, 1H), 2,13 (ddt, J = 11,1, 9,0, 5,6 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). 2-[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-2-il]propan-2-ol ("A59")
[00184] Pó amarelo pálido; UPLC/EM 0,76 min, [M+H]+ 495. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,40 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1H), 4,35 – 4,22 (m, 3H), 3,99 (td, J = 8,9, 5,5 Hz, 1H), 3,83 – 3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,30 (qd, J = 9,8, 6,3 Hz, 1H), 2,13 (ddt, J = 11,1, 9,0, 5,6 Hz, 1H), 1,16 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). 7-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonano ("A60")
[00185] Sólido off-white; UPLC/EM 0,72 min, [M+H]+ 507. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 (s, 4H), 4,33 – 4,28 (m, 2H), 3,80 – 3,72 (m, 2H), 3,55 (bs, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,30 (bs, 2H), 1,84 (bs, 4H).
5-fluoro-6-metóxi-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1-carbonil]fenil}-1,2- oxazol-5-il)-1H-indazol ("A61")
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2- il)-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona ("A62")
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2- il)-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona ("A63")
(4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(3- morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona ("A64")
sólido branco; m. p. 200 – 201°C, [M+H]+ 538. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16-8,09 (m, 2H), 7,88-7,79 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 4,41-4,34 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 2H), 4,24-4,16 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,82- 3,70 (m, 2H), 3,66-3,52 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,43- 2,25 (m, 4H).
(4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-[3- (4-metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-metanona ("A65") (4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-((S)- 3-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona ("A66")
[00186] Sólido branco; m. p. 115 - 116°C, [M+H]+ 513. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) Ȣ 8,39-8,28 (m, 1H), 8,16 -8,01 (m, 2H), 7,95-7,78 (m, 1H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 4,22-3,86 (m, 2H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,76-3,45 (m, 6H), 3,39- 3,32 (m, 3H), 3,31-2,72 (m, 1H). (4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-((R)- 3-hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona ("A67") (5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2- il)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona ("A68")
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2- il)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona ("A69") (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metil- fenil)-(cis)-tetra-hidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il-metanona ("A70") (2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- fenil)-(cis)-tetra-hidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il-metanona ("A71") 3-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-N,N-dimetil- benzamida ("A135")
[00187] Sólido branco; m.p. 160 – 165°C, [M+H]+ 424. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,73 (s, 1H), 8,14- 8,05 (m, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,6, 3,3 Hz, 2H), 3,79- 3,72 (m, 2H), 3,01 (d, J = 31,0 Hz, 6H).
Exemplo 2 2-[(2R)-1-(4-{5-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol ("A8")
[00188] Um frasconete de micro-ondas é carregado com {4-[5-(6- bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-[(R)-2-(1-hidróxi-1-metil-etil)- pirrolidin-1-il]-metanona (74 mg, 0,15 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol- 4-borônico pinacol éster (47 mg, 0,23 mmol), fluoreto de césio (69 mg, 0,45 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paldio(II) (11 mg, 0,016 mmol), dioxano (800 µl) e água (400 µl). O frasconete é estimulado com nitrogênio e aquecido para 120°C em um reator de micro-ondas durante uma hora. Água é adicionada à mistura de reação. O sólido é filtrado e lavado com água. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com etilacetato/metanol para fornecer 2-[(2R)-1-(4- {5-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil) pirrolidin-2-il]propan-2-ol como pó branco; UPLC/EM 0,75 min, [M+H]+
497. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,76 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,77 – 7,71 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz,
1H), 4,89 (s, 1H), 4,32 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (q, J = 9,3, 8,7 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,02 – 1,81 (m, 3H), 1,69 – 1,57 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
[00189] O seguinte composto é preparado analogamente: 3-(3-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol ("A9")
[00190] Sólido amarelo pálido; UPLC/EM 0,50 min (A), [M+H]+ 482. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,76 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,3 – 3,1 (amplo, 1H), 2,81 – 2,71 (amplo, 1H), 2,68 – 2,58 (m, 0H), 2,18 (s, 1H), 2,07 (dd, J = 11,4, 4,0 Hz, 1H), 1,97 – 1,81 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Exemplo 3 5-cloro-3-(5-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol- 3-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A10") sólido marrom; UPLC/EM 0,91 min, [M+H]+ 510. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,62 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,32 – 4,26 (m, 2H), 3,81 – 3,74 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,40 – 3,10 (m, 3H), 2,75 (amplo, 1H), 2,64 (amplo, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,92 – 1,82 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00191] O seguinte composto é preparado analogamente:
3-(5-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-3-il)-6- (2-metoxietóxi)-1H-indazol-5-carbonitrila ("A11") sólido marrom; HPLC/EM 2,21 minutos (A), [M+H]+ 501. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,90 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,49 – 4,22 (m, 2H), 3,99 – 3,57 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,32 – 3,10 (amplo, 3 H), 2,80 – 2,70 (amplo, 1H), 2,68 – 2,56 (amplo, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,92 – 1,82 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 4 4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetilbenzamida ("A12")
[00192] A uma solução agitada de 5-cloro-3-etinil-6-(2-metoxietóxi)- 1H-indazol (97,8 mg, 0,39 mmol) e 4-(hidroxiimino-metil)-N,N-dimetil- benzamida (50,0 mg, 0,26 mmol) em uma mistura de metanol (4 ml) e água (800 µl) é adicionado bis(trifluoroacetóxi)-iodobenzeno (224 mg, 0,52 mmol) em quatro porções a cada duas horas e a mistura de reação é ajustada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é filtrada. O resíduo é lavado com metanol e secado sob vácuo para fornecer 4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3- il]-isoxazol-3-il}-N,N-dimetil-benzamida como sólido marrom; HPLC/EM 2,61 minutos (A), [M+H]+ 441. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,37 – 4,26 (m, 2H), 3,83 – 3,73 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
[00193] Os compostos seguintes são preparados analogamente 5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-5-il]-1H- indazol ("A13")
[00194] Sólido marrom pálido; UPLC/EM 0,99 min, [M+H]+ 385. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 -8,27 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,32 – 4,27 (m, 2H), 3,80 – 3,76 (m, 2H). 5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,2-oxazol- 5-il}-1H-indazol ("A14")
[00195] Sólido off-white; HPLC/EM 2,73 min (A), [M+H]+ 437. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,30 (dd, J = 5,5, 3,5 Hz, 2H), 3,80 – 3,74 (m, 2H), 3,38 (s, 3H).
5-cloro-3-[3-(4-metanossulfonilfenil)-1,2-oxazol-5-il]-6-(2-metoxietóxi)- 1H-indazol ("A15")
[00196] Sólido off-white; HPLC/EM 2,61 minutos (A), [M+H]+ 448. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,77 (s, 1H), 8,36 – 8,29 (m, 3H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,34 – 4,28 (m, 2H), 3,81 – 3,75 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,30 (s, 3H). 5-fluoro-3-[3-(4-metanossulfonilfenil)-1,2-oxazol-5-il]-6-(2-metoxietóxi)- 1H-indazol ("A16")
[00197] Sólido off-white; HPLC/EM 2,52 min (A), [M+H]+ 432. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,37 – 4,17 (m, 2H), 3,89 – 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,30 (s, 3H). N-(4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil) acetamida ("A17")
sólido off-white; HPLC/EM 2,56 min (A), [M+H]+ 427. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,32 – 4,23 (m, 2H), 3,83 – 3,74 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). N-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil) acetamida ("A18")
[00198] Sólido off-white; HPLC/EM 2,43 minutos (A), [M+H]+ 411, 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,67 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 – 4,18 (m, 2H), 3,80 – 3,70 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). 3-{3-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol-6-carboxilato de metila ("A19")
[00199] Sólido off-white; UPLC/EM 1,01 min, [M-H]- 389. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 14,20 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetilbenzamida ("A20")
[00200] Sólido off-white; HPLC/EM 2,47 min (A), [M+H]+ 425. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,40 – 4,17 (m, 2H), 3,85 – 3,68 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,2-oxazol- 5-il}-1H-indazol ("A21")
[00201] Sólido off-white; UPLC/EM 1,04 min, [M+H]+ 421. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 – 4,24 (m, 2H), 3,79 – 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-5-il]-1H- indazol ("A22")
[00202] Sólido branco; HPLC/EM 2,08 minutos (A), [M+H]+ 425. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 9,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,31 – 4,25 (m, 2H), 3,80 – 3,69 (m, 2H), 3,35 (s, 3H). (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil) (imino)metil-lambda6-sulfanona ("A226") Exemplo 5 N-(2-metoxietil)-3-(3-{4-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)- 1H-indazol-6-carboxamida ("A23")
[00203] Pó branco; UPLC/EM 0,85 min, [M-H]- 374. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,0 (amplo, 1H) 8,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,22 – 8,17 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
[00204] Os compostos seguintes são preparados analogamente:
Metilamida de ácido 3-[3-(4-dimetilcarbamoil-fenil)-isoxazol-5-il]-1H- indazol-6-carboxílico ("A24") sólido branco; HPLC/EM 2,16 min (A), [M+H]+ 390. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,1 (amplo, 1H), 8,65 (q, J = 4,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,85 (d, J = 4,5 Hz, 3H). 3-{3-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-N-(2-metoxietil)-1H- indazol-6-carboxamida ("A25")
[00205] Sólido branco; HPLC/EM 2,21 min (A), [M+H]+ 434. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,9 (amplo, 1H), 8,75 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,56 – 3,44 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
Exemplo 6 5-fluoro-3-{3-[4-(3-fluoroazetidina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2- metoxietóxi)-1H-indazol ("A26")
[00206] A uma solução de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico (52 mg, 0,06 mmol) em DMF (2 ml) é adicionado cloreto de 3-fluoroazetidina (8,42 mg, 0,08 mmol), seguido por 4-metilmorfolina (28 µl, 0,25 mmol) e O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametiluronium-hexafluorofosfato (36 mg, 0,09 mmols). A mistura de reação é ajustada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada sob vácuo e o resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/metanol como tolueno para fornecer (3-fluoro-azetidin- 1-il)-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- fenil)-metanona como pó branco; HPLC/EM 2,51 min (A), [M+H]+ 455. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,8 (amplo, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,53 (tt, J = 6,1, 3,2 Hz, 0,5H), 5,39 (tt, J = 6,2, 3,2 Hz, 0,5H), 4,7 – 4,0 (m, 4H), 4,33 – 4,23 (m, 1H), 3,85 – 3,67 (m, 2H), 3,38 (s, 3H).
[00207] Os compostos seguintes são preparados analogamente:
5-fluoro-3-(3-{4-[(3R)-3-fluoropirrolidina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5- il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A27")
[00208] Sólido branco; HPLC/EM 2,52 min (A), [M+H]+ 469. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,14 – 8,08 (m, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,78 – 7,67 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,49 – 5,24 (m, 1H), 4,33 – 4,24 (m, 2H), 3,91 – 3,47 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 2,29 – 1,96 (m, 2H). 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil) azetidina-3-carbonitrila ("A28")
[00209] sólido branco; HPLC/EM 2.45 min (A), [M+H]+ 462. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,64 (amplo, 1H), 4,57 (amplo, 1H), 4,39 (amplo, 1H), 4,33 – 4,26 (m, 2H), 4,22 (amplo, 1H), 3,88 (tt, J = 9,3, 6,3 Hz, 1H), 3,78 – 3,71 (m, 2H), 3,35 (s, 3H). 5-fluoro-3-{3-[4-(3-metanossulfonilazetidina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5- il}-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A29")
[00210] Sólido off-white; HPLC/EM 2,38 min (A), [M+H]+ 515.
H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,75 – 4,64 (m, 1H), 4,54 – 4,49 (m, 1H), 4,40 – 4,35 (m, 2H), 4,32 – 4,25 (m, 3H), 3,79 – 3,72 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,08 (s, 3H). 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona ("A30")
[00211] Sólido branco; HPLC/EM 2,55 min (A), [M+H]+ 515. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 – 4,24 (m, 2H), 4,04 (amplo, 2H), 3,80 – 3,74 (m, 2H), 3,73 (amplo, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,29 (amplo, 4H). N-ciclopropil-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}-N-metilbenzamida ("A31")
[00212] Sólido branco; HPLC/EM 2,61 min (A), [M+H]+ 451. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 – 4,25 (m, 2H), 3,85 – 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,05 -2,93 (m, 4H), 0,63 – 0,40 (m, 4H).
5-fluoro-3-(3-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5- il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A32")
[00213] Sólido branco; HPLC/EM 2,53 min (A), [M+H]+ 469. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,14 – 8,08 (m, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,78 – 7,67 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,49 – 5,24 (m, 1H), 4,33 – 4,24 (m, 2H), 3,91 – 3,47 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 2,29 – 1,96 (m, 2H). 5-fluoro-3-{3-[4-(3-metoxiazetidina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-6- (2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A33")
[00214] Sólido branco; HPLC/EM 2,51 min (A), [M+H]+ 467. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,55 – 4,45 (m, 0,5), 4,41 – 4,24 (m, 3,5H), 4,23 – 4,18 (m, 0,5H), 3,92 – 3,85 (m, 0,5H), 3,83 – 3,61 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,25 (s, 3H). 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3-metilazetidin-3-ol ("A34")
[00215] Sólido branco; HPLC/EM 2,38 min (A), [M+H]+ 467.
H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,30 (dd, J = 5,5, 3,4 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,78 – 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). N-[dimetil(oxo)-lambda6-sulfanilideno]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)- 1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzamida ("A35")
[00216] Sólido branco; HPLC/EM 2,49 min (A), [M+H]+ 473. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,35 – 4,28 (m, 2H), 3,88 – 3,72 (m, 2H), 3,51 (s, 6H), 3,36 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]- 1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol ("A36") trifluoroacetato
[00217] Sólido branco; HPLC/EM 2,19 min (A), [M+H]+ 480. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 4,58 (amplo, 1H), 4,33 – 4,29 (m, 2H), 3,80 (amplo, 1H), 3,81 – 3,70 (m, 2H), 3,43 (amplo, 4H) 3,36 (s, 3H), 3,13 (amplo, 2H), 2,85 (s, 3H).
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]- 1,2-oxazol-3-il}benzamida ("A72")
[00218] Trifluoroacetato; sólido branco; HPLC/EM 2,24 min (A), [M+H]+ 468. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,75 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,84 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,08 – 8,00 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 – 4,16 (m, 2H), 3,80 – 3,74 (m, 2H), 3,65 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,31 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 4,7 Hz, 6H). 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N-(1- metilazetidin-3-il)benzamida ("A73")
[00219] trifluoroacetato; sólido branco; UPLC/EM 0,86 min; [M+H]+
466. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,20 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,23 – 8,13 (m, 2H), 8,11 – 8,00 (m, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,92 – 4,72 (m, 1H), 4,59 -4,39 (m, 2H), 4,35 – 4,26 (m, 2H), 4,25 – 4,04 (m, H), 3,82 – 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A74")
[00220] sólido branco; HPLC/EM 2,55 min (A), [M+H]+ 479. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,81 – 7,78 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 – 4, 68 (m, 4H), 4,54 (s, 2H), 4,37 – 4,28 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,82 – 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A75")
[00221] Sólido branco; HPLC/EM 2,62 min (A), [M+H]+ 503. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,7 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 0H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,38 (tt, J = 8,2, 5,4 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,70 – 4,63 (m, 1H), 4,58 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,40 – 4,32 (m, 1H), 4,33 – 4,22 (m, 2H), 3,81 – 3,69 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)-N,N-dimetilazetidin-3-amina ("A76")
[00222] Trifluoroacetato; sólido branco; UPLC/EM 0,84 min, [M+H]+
480. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,75 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,51 – 4,46 (m, 1H), 4,37 – 4,23 (m, 4H), 4,17 – 4,05 (m, 1H), 3,79 – 3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,88 – 2,73 (m, 6H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano-2- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A77")
[00223] Resina incolor; HPLC/EM 2,63 min (A), [M+H]+ 493. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 – 4,32 (m, 2H), 4,32 – 4,27 (m, 2H), 4,09 – 4,03 (m, 2H), 3,86 – 3,66 (m, 6H), 3,36 (s, 3H), 2,15 (td, J = 7,2, 2,5 Hz, 2H).
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)-1lambda4-tiomorfolin-1-ona ("A78")
[00224] Resina incolor; HPLC/EM 2,38 min (A), [M+H]+ 499. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,37 (amplo, 1H), 4,33 – 4,27 (m, 2H), 3,87 (amplo, 1H), 3,79 – 3,73 (m, 3H), 3,58 (amplo, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,00 (td, J = 12,8, 11,6, 3,5 Hz, 2H), 2,94 – 2,67 (m, 2H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A79") resina incolor; HPLC/EM 2,61 min (A), [M+H]+ 479. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,85 – 7,75 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,62 – 4,23 (m, 7H), 4,22 – 4,04 (m, 1H), 3,80 – 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7,5 Hz, 2H). 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 1-imino-1lambda6-tiomorfolin-1-ona ("A80")
[00225] Sólido branco; HPLC/EM 2,32 min (A), [M+H]+ 514. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,31 – 4,24 (m, 2H), 4,12 – 3,12 (amplo, 8H), 3,79 – 3,75 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 5-fluoro-3-{3-[5-(3-fluoroazetidina-1-carbonil)piridin-2-il]-1,2-oxazol-5- il}-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A81")
[00226] Espuma branca; HPLC/EM 2,56 min (A), [M+H]+ 456. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,76 (s, 1H), 9,00 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,48 (dtt, J = 57,5, 6,3, 3,2 Hz, 1H), 4,80 – 4,38 (m, 3H), 4,33 – 4,27 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 24,6, 12,1 Hz, 1H), 3,81 – 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{5-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1- carbonil]piridin-2-il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A82")
[00227] Trifluoroacetato, espuma amarela pálida; HPLC/EM 2,19 min (A), [M+H]+ 523. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6, sinais parcialmente muito amplos, seleção de sinais) δ 13,78 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,30 – 8,22 (m, 2H), 7,98 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,72 – 4,46 (m, 2H), 4,37 – 4,19 (m, 2H), 3,94 – 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{5-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1-carbonil]- 1,3-tiazol-2-il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A83")
[00228] Trifluoroacetato, espuma branca; HPLC/EM 2,23 min (A), [M+H]+ 529. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6, sinais parcialmente muito amplos, seleção de sinais) δ 13,84 (s, 1H), 10,8 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,01 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,29 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,91 – 4,5 (m, 2H), 4,32 – 4,28 (m, 2H), 3,88 – 3,66 (m, 2H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1-carbonil]- 1,3-tiazol-2-il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A84") trifluoroacetato, espuma branca; HPLC/EM 2,33 min (A), [M+H]+ 529. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6, sinais parcialmente muito amplos, seleção de sinais) δ 13,86 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,96 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,07 – 4,66 (m, 2H), 4,36 – 4,23 (m, 2H), 3,85 – 3,73 (m, 2H).
5-fluoro-3-(3-{4-[3-(1H-imidazol-1-il)azetidina-1-carbonil]fenil}-1,2- oxazol-5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A85")
[00229] trifluoroacetato, espuma branca; HPLC/EM 2,26 min (A), [M+H]+ 503. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 14,53 (s, 1H), 13,75 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,44 (tt, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11,3, 5,2 Hz, 1H), 4,32 – 4,28 (m, 2H), 3,79 – 3,75 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 5-fluoro-3-{3-[5-(3-fluoroazetidina-1-carbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2-oxazol- 5-il}-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A86")
[00230] Espuma branca; HPLC/EM 2,66 min (A), [M+H]+ 462. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,83 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,02 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,52 (dtt, J = 57,5, 6,2, 3,1 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 20,1 Hz, 1H), 4,78 – 4,67 (m, 1H), 4,51 – 4,32 (m, 1H), 4,36 – 4,27 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 24,5, 12,5 Hz, 1H), 3,82 – 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-fluoro-3-{3-[4-(3-fluoroazetidina-1-carbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2-oxazol- 5-il}-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A87")
[00231] Espuma branca; HPLC/EM 2,74 min (A), [M+H]+ 462. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,85 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,03 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,51 (dtt, J = 57,8, 6,0, 3,1 Hz, 1H), 5,04 (dddd, J = 22,5, 12,0, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 4,82 (ddt, J = 25,3, 12,4, 2,6 Hz, 1H), 4,45 (dddd, J = 21,6, 11,8, 6,0, 1,9 Hz, 1H), 4,34 – 4,26 (m, 2H), 4,15 (ddt, J = 24,8, 11,8, 2,3 Hz, 1H), 3,82 – 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptano- 2-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A88")
[00232] trifluoroacetato, espuma branca; HPLC/EM 2,24 min (A), [M+H]+ 492. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 9,56 – 9,43 (m, 1H), 8,19 – 8,10 (m, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,81 – 7,76 (m, 3H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,45 – 4,35 (m, 2H), 4,34 – 4,28 (m, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,20 – 4,07 (m, 2H), 3,85 – 3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,84 – 2,78 (m, 3H).
(cis)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)-octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-6-ona ("A89") UPLC/EM 0,65 min, [M+H]+ 506. N-{[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol- 3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]metil}metanossulfonamida ("A90")
[00233] Sólido off-white; HPLC/EM 1,53 min (A), [M+H]+ 558. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,73 (s, 1H), 8,14 – 8,08 (m, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,34 – 4,28 (m, 2H), 4,27 – 4,21 (m, 1H), 3,80 – 3,74 (m, 2H), 3,50 (dt, J = 10,2, 6,9 Hz, 1H), 3,39 – 3,28 (m, 4H), 3,23 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,81 – 2,69 (m, 3H), 2,07 – 1,84 (m, 3H), 1,81 – 1,66 (m, 1H). 6-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida ("A91")
2-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida ("A92") 2-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetil-1,3-tiazol-4-carboxamida ("A93") N-{[(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol- 3-il}benzoil)pirrolidin-2-il]metil}metanossulfonamida ("A94") [(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il} benzoil)azetidin-2-il]metanol ("A95")
[00234] Sólido off-white; HPLC/EM 1,94 min (A), [M+H]+ 467. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6, isômero rotacional, seleção de sinais) δ 13,73 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,83 – 7,71 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02 – 4,84 (m, 1H), 4,57 – 4,46
(m, 1H), 4,37 – 4,25 (m, 3H), 4,10 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,78 – 3,74 (m, 2H), 3,68 – 3,58 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,45 – 2,07 (m, 3H). 1-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- piridina-2-carbonil)-azetidina-3-carbonitrila ("A96") [(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-2-il]metanol ("A97")
[00235] Sólido off-white; HPLC/EM 1,45 min (A), [M+H]+ 467. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6, isômero rotacional, seleção de sinais) δ 13,73 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,83 – 7,71 (m, 3H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,02 – 4,84 (m, 1H), 4,57 – 4,46 (m, 1H), 4,37 – 4,25 (m, 3H), 4,10 (q, J = 8,1 Hz, 1H), 3,78 – 3,74 (m, 2H), 3,68 – 3,58 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,45 – 2,07 (m, 3H). (3-fluoro-azetidin-1-il)-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]- isoxazol-3-il}-piridin-2-il)-metanona ("A98")
Dimetilamida de ácido 5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]- isoxazol-3-il}-piridina-2-carboxílico ("A99")
5-fluoro-3-(3-{6-[(3R)-3-fluoropirrolidina-1-carbonil]piridin-3-il}-1,2- oxazol-5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A100")
5-fluoro-3-[3-(4-{3-fluoro-[1,3'-biazetidina]-1'-carbonil}fenil)-1,2-oxazol- 5-il]-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A101")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A102")
1-[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-3-il]piperidin-4-ol ("A103")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-1,2- oxazol-5-il}-1H-indazol ("A104")
[00236] Sólido branco; UPLC/EM 0,72 min, [M+H]+ 467. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 – 4,24 (m, 2H), 3,80 – 3,74 (m, 2H), 3,75 – 3,30 (amplo, 8H), 3,36 (s, 3H). [(3R)-4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)morfolin-3-il]metanol ("A105") [(3S)-4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)morfolin-3-il]metanol ("A106")
[00237] Sólido off-white; HPLC/EM 1,42 min (A), [M+H]+ 497. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,16 – 8,07 (m, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (bs, 1H), 4,37 – 4,24 (m, 2H), 4,08 – 3,01 (amplo, 11H), 3,36 (s, 3H).
2-[(2S)-1-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}piridina-2-carbonil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol ("A107")
[00238] Sólido off-white; m. p. 119 – 121° C, [M+H]+ 510. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,78 (s, 1H), 9,26 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,91- 7,84 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,34-4,27 (m, 3H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,98-1,87 (m, 3H), 1,69-1,62 (m, 1H), 1,17 (d, J = 5,8 Hz, 6H). 6-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)-3lambda6-tia-6-azabiciclo[3,1,1]heptano-3,3-diona ("A108")
[00239] Sólido off-white; UPLC/EM 0,70 min, [M+H]+ 527. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,96 (bs, 1H), 4,73 (bs, 1H), 4,34 – 4,25 (m, 2H), 4,10 (bs, 1H), 3,83 – 3,71 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,02 (dt, J = 10,1, 7,2 Hz, 1H), 2,10 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,24 (s, 1H). (5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2- il)-[(R)-2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona ("A109")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(3S)-3-(metoximetil)morfolina-4- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A110")
[00240] Sólido off-white; HPLC/EM 1,56 min (A), [M+H]+ 511, 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 – 4,23 (m, 2H), 4,18 – 3,05 (amplo, 12H), 3,80 – 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolina-4- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A111") 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A112")
[00241] Cristais brancos; HPLC/EM 1,54 min (A), [M+H]+ 479. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,37 – 4,27 (m, 2H), 4,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,76 (dd, J = 3,9, 2,3 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(3R)-3-metilmorfolina-4-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A114") 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(3S)-3-metilmorfolina-4-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A115")
[00242] Sólido branco; UPLC/EM 0,74 min, [M+H]+ 481. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,49 – 4,19 (m, 2H), 3,90 – 3,74 (m, 3H), 3,69 – 3,56 (m, 2H), 3,51 – 3,38 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 1-metilpiperazin-2-ona ("A116") 5-fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metanossulfonilmetil)pirrolidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-6-metóxi-1H-indazol ("A117")
(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2- il)-[(S)-2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona ("A118") (5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2- il)-[(R)-2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona ("A119") 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(piridin-4-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A120")
[00243] Sólido branco; UPLC/EM 0,54 min, [M+H]+ 514. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,77 (s, 1H), 8,70 – 8,59 (m, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,54 – 7,46 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,65 – 4,48 (m, 2H), 4,41 – 4,30 (m, 2H), 4,16 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,12 – 4,01 (m, 1H), 3,84 – 3,76 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3-metil-1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona ("A121")
[00244] Sólido branco; UPLC/EM 0,72 min, [M+H]+ 529. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,38 – 4,22 (m, 2H), 3,85 – 3,71 (m, 2H), 3,65 – 3,08 (m, 7H), 3,36 (s, 3H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Exemplo 7 5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐3‐{3‐[4‐(4‐metilpiperazin‐1‐il)fenil]‐1,2‐oxazol‐ 5-il}‐1H‐indazol ("A37")
[00245] Pó off-white; HPLC/EM 1,68 min (A), [M+H]+ 452. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,31 – 4,27 (m, 2H), 4,03 – 3,60 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,32 – 3,23 (amplo, 4H), 2,50 – 2,44 (amplo, 4H) 2,24 (s, 3H).
[00246] Os compostos seguintes são preparados analogamente: 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)- 1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona ("A122")
[00247] Sólido amarelo pálido; HPLC/EM 2,06 min (A), [M+H]+ 487. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,65 (s, 1H), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,36 – 4,23 (m, 2H), 3,92 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,82 – 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,25 – 3,11 (m, 4H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-1,2- oxazol-5-il}-1H-indazol ("A123")
[00248] Sólido off-white; HPLC/EM 1,31 min (A), [M+H]+ 487. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,63 (s, 1H), 7,99 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,36 – 4,26 (m, 2H), 3,81 – 3,73 (m, 2H), 3,64 – 3,57 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,68 – 2,62 (m, 2H), 2,50 – 2,44 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (p, J = 5,9 Hz, 2H).
3-(3-{4-[(cis)-4-metil-octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]fenil}-1,2- oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A124") 3-(3-{4-[(cis)-4-metil-octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-il]fenil}-1,2-oxazol- 5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A125") 3-(3-{4-[(trans)-4-metil-octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-il]fenil}-1,2-oxazol-5- il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A126") 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)- 1lambda4-tiomorfolin-1-ona ("A127")
[00249] Sólido amarelo pálido; HPLC/EM 1,95 min (A), [M+H]+ 471. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1H), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 – 7,23 (m, 2H), 4,36 – 4,15 (m, 2H), 3,92 (ddd, J = 12,9, 11,0, 2,1 Hz, 2H), 3,85 – 3,71 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,96 (ddd, J = 13,7, 10,7, 3,2 Hz, 2H), 2,78 – 2,65 (m, 2H).
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil) piperidin-4-ol ("A128") 1-[(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil) imino]-1lambda6-tiomorfolin-1-ona ("A129")
[00250] Cloridrato, sólido off-white; HPLC/EM 1,29 min (A), [M+H]+
486. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,68 (s, 1H), 9,38 (s, 2H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 – 4,28 (m, 2H), 3,96 – 3,40 (m, 10H), 3,36 (s, 3H). Exemplo 8 3-[3-(6-etoxipiridin-3-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol ("A38")
[00251] Sólido off-white; UPLC/EM 0,68 min, [M+H]+ 399.
[00252] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 11,0 Hz, 1H),
7,71 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,36 – 4,27 (m, 2H), 3,83 – 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00253] O seguinte composto é preparado analogamente: 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-isoxazol-5-il]-1H- indazol ("A130")
[00254] Sólido branco; m.p. 210 – 213°C; [M+H]+ 385. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 13,73 (s, 1H), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,6, 3,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
Exemplo 9 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-1,2- oxazol-5-il}-1H-indazol ("A39")
[00255] Pó off-white; UPLC/EM 0.49 min, [M+H]+ 453. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,68 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,36 – 4,02 (m, 2H), 3,84 – 3,69 (m, 2H), 3,71 – 3,52 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,44 – 2,39 (m, 4H), 2,24 (s, 3H).
[00256] O seguinte composto é preparado analogamente:
4-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}piridin-2- il)-1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona ("A131")
[00257] Sólido off-white; UPLC/EM 0,73 min, [M+H]+ 488. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,39 – 4,26 (m, 2H), 4,17 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,89 – 3,65 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,2 Hz, 4H). Exemplo 10 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-1,2-oxazol-5- il)-1H-indazol ("A40") pó off-white; HPLC/EM 1,29 min (A), [M+H]+ 483. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,69 (s, 1H), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,33 – 4,27 (m, 2H), 4,21 (amplo, 2H), 3,80 – 3,71 (m, 2H), 3,62 (amplo, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,74 (amplo, 2H).
[00258] Os compostos seguintes são preparados analogamente: 4-[2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}phenóxi)etil]-1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona ("A132")
[00259] Pó branco; HPLC/EM 2,06 minutos (A), [M+H]+ 531. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,32 – 4,24 (m, 2H), 4,18 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,85 – 3,67 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,14 – 3,04 (m, 8H), 2,97 (t, J = 5,6 Hz, 2H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A133") 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-1,2-oxazol- 5-il)-1H-indazol ("A134")
Exemplo 11 Cloridrato de 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]- isoxazol-3-il}-fenil)-1H-piridin-2-ona ("A41")
[00260] Sólido off-white; HPLC/EM 1,54 min (A), [M+H]+ 447. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,73 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,33 – 4,28 (m, 2H), 3,79 – 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
[00261] Os compostos seguintes são preparados analogamente:
2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-6- metil-2H-piridazin-3-ona ("A136") 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-isoxazol-5-il]-1H- indazol ("A137") 2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)- 1lambda6,2-tiazolidina-1,1-diona ("A138") 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil) morfolin-3-ona ("A139")
[00262] Sólido off-white; HPLC/EM 0,71 min, [M+H]+ 453. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 – 4,28 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,07 – 4,00 (m, 2H), 3,89 – 3,81 (m, 2H), 3,81 – 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
4-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}piridin-2- il)-1lambda4-tiomorfolin-1-ona ("A140") pó off-white; HPLC/EM 1,43 min (A), [M+H]+ 472. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (s, 1H), 8,79 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,42 – 4,22 (m, 4H), 3,99 (ddd, J = 14,7, 11,1, 2,0 Hz, 2H), 3,82 – 3,62 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,92 (ddd, J = 14,1, 11,1, 3,3 Hz, 2H), 2,77 – 2,66 (m, 2H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1,2-oxazol-5- il}-1H-indazol ("A141") 2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)- 2,3-di-hidropiridazin-3-ona ("A142")
[00263] Sólido branco; HPLC/EM 1,55 min (A), [M+H]+ 448. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,12 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 4,33 – 4,20 (m, 2H), 3,79 – 3,70 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(piridin-2-ilóxi)fenil]-1,2-oxazol-5-il}- 1H-indazol ("A143")
4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetilbenzeno-1-sulfonamida ("A144")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{6-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-il]piridin-3- il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A145")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]-1,2-oxazol- 5-il}-1H-indazol ("A227")
Exemplo 12 Cloridrato de 3-{3-[4-(1,4- diazepan-1-il)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-5-fluoro- 6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A42")
[00264] Sólido laranja pálido; HPLC/EM 1,32 min (A), [M+H]+ 452. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,68 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 7,99 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,33 – 4,18 (m, 2H), 3,81 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,79 – 3,73 (m, 2H), 3,61 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,27 (p, J = 4,8 Hz, 3H), 3,19 – 3,11 (m, 2H), 2,13 (p, J = 5,9 Hz, 2H).
Exemplo 13 (4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)- morfolin-4-il-metanona ("A43") sólido branco; m.p. 220 – 221°C, [M+H]+ 467. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,65 (s, 1H), 8,15-8,05 (m, 2H), 7,82 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,67-7,58 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33- 4,26 (m, 2H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,73-3,53 (m, 6H), 3,48-3,43 (m, 5H).
[00265] Os compostos seguintes são preparados analogamente:
(4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-(4- metil-piperazin-1-il)-metanona ("A113") sólido off-white; m.p. 210 – 211°C, [M+H]+ 480. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,63 (s, 1H), 8,12-8,05 (m, 2H), 7,84 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,36 (s, 5H), 2,34 (d, J = 31,8 Hz, 4H), 2,21 (s, 3H). (4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-(3- morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona ("A146")
[00266] Sólido branco; m.p. 229 – 230°C, [M+H]+ 522. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,63 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 9,6, 4,6 Hz, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,41-4,33 (m, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 4,24-4,16 (m, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,66-3,55 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,44-2,26 (m, 4H). (4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-[(R)-2- (1-hidróxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona ("A147") sólido off-white; m.p. 210 – 211°C, [M+H]+ 495.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,64 (s, 1H), 8,14-8,07 (m, 2H), 7,88-7,79 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,39 (dd, J = 9,0, 5,6 Hz, 1H), 4,34-4,22 (m, 3H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,15 (s, 6H). (4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-[(S)-2- (1-hidróxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona ("A148") Exemplo 14 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(1,4-oxazepano-4-carbonil)fenil]-1,2- oxazol-5-il}-1H-indazol ("A44")
[00267] A uma suspensão de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)- 1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico (79,5 mg, 0,20 mmol) em DMF (1,0 ml) são adicionados homomorfolina (24,3 mg, 0,24 mmol), seguida por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,1 mg, 0,04 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (61 mg, 0,32 mmol). A mistura de reação é ajustada durante 16 horas em temperatura ambiente. Água é adicionada à mistura de reação. O precipitado resultante é filtrada e lavado com água. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com metanol/diclorometano para fornecer (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-
1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-[1,4]oxazepan-4-il-metanona como sólido branco; UPLC/EM 0,71 min, [M+H]+ 481. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,33 – 4,24 (m, 2H), 3,82 – 3,67 (m, 7H), 3,62 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,49 – 3,46 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,94 – 1,87 (m, 1H), 1,81 – 1,69 (m, 1H).
[00268] Os compostos seguintes são preparados analogamente: 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A45") pó branco; HPLC/EM 1,26 min (A), [M+H]+ 522. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,33 – 4,26 (m, 2H), 3,82 – 3,73 (m, 2H), 3,68 (amplo, 2H), 3,51 – 3,37 (m, 3H), 2,35 (amplo, 2H), 2,27 (amplo, 2H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(piridin-2-il)azetidina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A149") sólido branco; UPLC/EM 0,67 min, [M+H]+ 514. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,68 – 8,56 (m, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 – 7,76 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 – 7,24 (m, 2H),
4,75 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 – 4,28 (m, 2H), 4,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,10 (tt, J = 8,9, 6,1 Hz, 1H), 3,80 – 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N-(2- metanossulfoniletil)-N-metilbenzamida ("A150")
6-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il} benzoil)-2lambda6-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-2,2-diona ("A151")
5-fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metanossulfonilmetil)azetidina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A152")
sólido branco; UPLC/EM 0,71 min, [M+H]+ 529. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,69 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,89 (bs, 1H), 4,46 (bs, 1H), 4,35 – 4,21 (m, 2H), 4,17 (bs, 1H), 3,85 (bs, 1H), 3,82 – 3,63 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,56 (bs, 1H), 2,44 – 2,26 (m, 1H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)pirrolidina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A153")
pó branco; HPLC/EM 1,25 min, [M+H]+ 536. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 0H), 7,76 (s, 0H), 7,73 – 7,66 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 – 4,26 (m, 2H), 3,81 – 3,71 (m, 2H), 3,72 – 3,40 (m, 8H), 3,36 (s, 3H), 2,92- 2,74 (m, 1H), 2,50- 2,36 (m, 3H), 2,34 – 2,24 (m, 1H), 2,20 – 2,10 (m, 1H), 1,85 – 1,65 (m, 1H). 5-fluoro-3-(3-{4-[(2R)-2-(metanossulfonilmetil)azetidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A154")
5-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 2,8-dioxa-5-azaespiro[3,5]nonano ("A155")
sólido branco; UPLC/EM 0,73 min, [M+H]+ 509. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,35 – 4,20 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,81 – 3,74 (m, 2H), 3,43 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,39 – 3,34 (m, 5H).
N-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzamida ("A156")
7-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonano ("A157")
sólido branco; HPLC/EM 1,54 min (A), [M+H]+ 507. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6; mistura de isômeros rotacionais) δ 13,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 – 8,00 (m, 1H), 7,76 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,74 – 7,66 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 – 4,28 (m, 2H), 3,87 – 3,46 (m, 9H), 3,41 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,04 – 1,72 (m, 4H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A158")
sólido branco; HPLC/EM 1,48 min (A), [M+H]+ 493. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6; mistura de isômeros rotacionais) δ 13,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,13 – 8,07 (m, 2H), 8,04 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,79 – 7,77 (m, 1H), 7,73 – 7,67 (m, 2H), 7,29 – 7,26 (m, 1H), 4,64 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 6,3 Hz,
1H), 4,45 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,32 – 4,28 (m, 2H), 3,78 – 3,65 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,52 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,47 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,20 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 6,8 Hz, 1H). 2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 8-oxa-2-azaespiro[4,5]decano ("A159")
sólido branco; HPLC/EM 1,50 min (A), [M+H]+ 521. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6; mistura de isômeros rotacionais) δ 13,72 (s, 1H), 8,12 – 8,07 (m, 2H), 8,04 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,79 – 7,77 (m, 1H), 7,76 – 7,66 (m, 2H), 7,30 – 7,27 (m, 1H), 4,31 – 4,28 (m, 2H), 3,84 – 3,73 (m, 2H), 3,68 – 3,50 (m, 5H), 3,49 – 3,44 (m, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 1,86 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,80 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,63 – 1,53 (m, 2H), 1,50 – 1,42 (m, 2H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{2-metil-2,6-diazaespiro[3,4]octano-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A160")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptano-3- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A161")
sólido branco; UPLC/EM 0,69 min, [M+H]+ 479. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,38 – 4,23 (m, 2H), 3,99 (d, J = 13,9, 1H), 3,85 – 3,71 (m, 3H), 3,66 – 3,56 (m, 1H), 3,55 – 3,45 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,14 – 3,02 (m, 1H), 1,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]- heptano-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A162")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]- heptano-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A163")
sólido branco; UPLC/EM 0,69 min, [M+H]+ 479. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de isômeros rotacionais) δ 13,70 (s, 1H), 8,15 – 8,07 (m, 2H), 8,05 – 8,00 (m, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,87 (s, 0,5H), 4,68 (s, 1H), 4,59 (s, 0,5H), 4,41 (s, 0,5H), 4,34 – 4,27 (m, 2H), 3,93 (d, J = 7,4 Hz, 0,5H), 3,85 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H), 3,83 – 3,65 (m, 3H), 3,61 – 3,51 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 1,98 – 1,73 (m, 2H).
4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N-[2- metil-2-(morfolin-4-il)propil]benzamida ("A164")
2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano ("A165")
sólido branco; HPLC/EM 1,57 min (A), [M+H]+ 507. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,14 – 8,09 (m, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 – 4,23 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,79 – 3,74 (m, 2H), 3,63 – 3,43 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 1,79 – 1,69 (m, 4H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidina- 1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A166")
sólido branco; HPLC/EM 1,57 min, [M+H]+ 519. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,64 – 4,46 (m, 4H), 4,36 – 4,22 (m, 5H), 3,83 – 3,71 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
(4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4- metil-piperazin-1-il)-metanona ("A167")
sólido branco; m. p. 105 – 106°C, [M+H]+ 496. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,73 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16-8,09 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 4,34-4,27 (m, 2H), 3,82-3,75 (m, 2H), 3,71-3,59 (m, 2H), 3,41-,33 (m, 5H), 2,43-2,26 (m, 4H), 2,22 (s, 3H). (2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- fenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona ("A168")
sólido branco; m. p. 119 – 120°C, [M+H]+ 540. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,76 - 13,68 (m, 1H), 8,09 - 7,91 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 2H),4,15 - 4,04 (m, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 2H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,68 - 3,47 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 2,43 - 2,19 (m, 4H). (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metil- fenil)-(6-oxa-1-aza-espiro[3,3]hept-1-il)-metanona ("A169")
sólido branco; m. p. 129 – 130°C, [M+H]+ 493.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,7 (s, 1H), 8,09-7,94 (m, 2H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,34- 4,27 (m, 2H), 3,80-3,69 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,42 (s, 3H). (2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- fenil)-(6-oxa-1-aza-espiro[3,3]hept-1-il)-metanona ("A170")
(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metil- fenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona ("A171")
sólido branco; m. p. 125 – 126°C, [M+H]+ 536. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,78 - 13,66 (m, 1H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 - 4,25 (m, 2H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,98 - 3,86 (m, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 3H), 3,59 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,41 - 3,26 (m, 3H), 3,21 - 3,13 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,37 - 2,21 (m, 4H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(pirimidin-4-il)azetidina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A172")
sólido branco; HPLC/EM 1,49 min (A), [M+H]+ 515. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,75 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,35 – 4,27 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 9,8, 6,0 Hz, 1H), 4,10 (tt, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 3,85 – 3,70 (m, 2H), 3,35 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(2-metilpirimidin-4-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A173")
trifluoroacetato, pó amarelo; UPLC/EM 0,71 min, [M+H]+ 529. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,46 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,33 – 4,27 (m, 2H), 4,24 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,06 (tt, J = 9,0, 6,1 Hz, 1H), 3,80 – 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,64 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A174")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxolan-3-il)piperazina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A175")
7-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 2-metil-2,7-diazaespiro[3,5]nonano ("A176")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(piperidin-1-il)azetidina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A177")
sólido branco; HPLC/EM 1,28 min (A), [M+H]+ 520. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,15 – 8,07 (m, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H), 4,12 – 4,05 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 10,2, 5,2 Hz, 1H), 3,79 – 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,12 (tt, J = 7,2, 5,3 Hz, 1H), 2,25 (bs, 4H), 1,51 (dq, J = 11,0, 5,1 Hz, 4H), 1,45 – 1,38 (m, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(pirrolidin-1-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A178")
sólido branco; HPLC/EM 1,27 min (A), [M+H]+ 506. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 – 4,26 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 4,16 – 4,09 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 10,2, 4,7 Hz, 1H), 3,79 – 3,74 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,34 – 3,30 (m, 1H), 2,48 – 2,41 (m, 4H), 1,75 – 1,67 (m, 4H). 3-(3-{4-[4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)- 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A179")
sólido branco; UPLC/EM 0,51 min, [M+H]+ 520. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 – 4,22 (m, 2H), 3,81 – 3,73 (m, 2H), 3,66 (bs, 2H), 3,38 (bs, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,44 (bs, 4H), 2,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,90 – 0,78 (m, 1H), 0,52 – 0,43 (m, 2H), 0,12 – 0,05 (m, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(2R)-2-metilmorfolina-4-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A180")
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- N,N,3-trimetilazetidin-3-amina ("A181")
trifluoroacetato, sólido branco; UPLC/EM 0,79 min, [M+H]+ 494. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 10,66 (bs, 1H), 8,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,38 – 4,25 (m, 4H), 3,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,81 – 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,74 (bs, 6H), 1,62 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A182")
sólido branco; HPLC/EM 1,54 min (A), [M+H]+ 479. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,64 (bs, 1H), 4,43 (bs, 1H), 4,35 – 4,22 (m, 2H), 3,87 – 3,73 (m, 3H), 3,69 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,77 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridina-2- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A183")
sólido branco; HPLC/EM 1,34 min (A), [M+H]+ 500. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de isômeros rotacionais), δ 13,71 (s, 1H), 8,72 (s, 0,5H), 8,60 – 8,51 (m, 1,5 H), 8,20 – 8,12 (m, 4H), 8,03 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (d, J = 5,2 Hz, 0,5H), 7,45 (d, J = 5,1 Hz, 0,5H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,02 – 4,95 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,36 – 4,17 (m, 2H), 3,87 – 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-((R)-3- metanossulfonilmetil-morfolin-4-il)-metanona ("A184")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{4-[(3R)-oxolan-3-il]piperazina-1- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A185")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{4-[(3S)-oxolan-3-il]piperazina-1- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A186")
sólido branco; HPLC/EM 1,26 min (A), [M+H]+ 536. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,74 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,37 – 4,26 (m, 2H), 3,86 – 3,71 (m, 4H), 3,64 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 3,55 – 3,48 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,96 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 2,48 – 2,28 (m, 5H), 2,03 – 1,93 (m, 1H), 1,81 – 1,70 (m, 1H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(3-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6- il}azetidina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol ("A187")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxan-4-il)piperazina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A188")
sólido off-white; HPLC/EM 1,23 min (A), [M+H]+ 550. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,52 – 4,20 (m, 2H), 4,03 – 3,82 (m, 2H), 3,82 – 3,68 (m, 2H), 3,64 (bs, 2H), 3,37 (bs, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,30 – 3,24 (m, 2H), 2,62 – 2,40 (m, 5H), 1,74 – 1,65 (m, 2H), 1,41 (qd, J = 12,1, 4,3 Hz, 2H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(2S)-2-metilmorfolina-4-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A189")
sólido branco; UPLC/EM 0,73 min, [M+H]+ 481. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, isômeros rotacionais, seleção de picos) δ 13,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 – 4,25 (m, 2H), 3,79 – 3,73 (m, 2H), 3,58 – 3,40 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,94 (amplo, 1H), 1,29 – 0,94 (m, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(2R)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A190")
sólido branco; HPLC/EM 1,34 min, [M+H]+ 536. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,54 (td, J = 6,5, 4,4 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,32 – 4,27 (m, 2H), 4,2 (amplo, 2H), 3,80 – 3,73 (m, 2H), 3,41 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,28 – 3,12 (m, 1H), 2,73 (bs, 1H), 2,61 – 2,53 (m, 1H), 2,03 (dd, J = 11,1, 3,8 Hz, 1H), 1,86 (td, J = 11,4, 3,4 Hz, 1H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(2S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A191")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(piridin-3-il)azetidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A192")
pó branco; UPLC/EM 0,57 min, [M+H]+ 514. 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,45 – 7,40 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,51 (dt, J = 31,8, 8,7 Hz, 2H), 4,31 – 4,27 (m, 2H), 4,14 – 4,08 (m, 1H), 4,03 (tt, J = 9,1, 6,3 Hz, 1H), 3,78 – 3,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H). (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metil- fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona ("A193")
sólido branco; m. p. 138 – 139°C, [M+H]+ 536. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,74 (s, 1H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,90 (d, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,5 Hz,
2H), 4,43 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,81 - 3,75 (m, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 5H), 2,26 - 2,13 (m, 2H). (4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4- oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona ("A194")
sólido branco; m. p. 123 – 124°C, [M+H]+ 538. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,83 - 13,66 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 - 8,08 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 2H), 3,53 - 3,36 (m, 6H), 2,40 - 2,22 (m, 4H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[4-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]azetidina-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A195")
(2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona ("A196")
sólido amarelo; m. p. 161 – 162°C, [M+H]+ 540. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,76 (s, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 1H),
8,01 - 7,93 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,34 - 4,27 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,73 - 3,69 (m, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 2,38 - 2,34 (m, 2H), 2,28 - 2,24 (m, 2H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il] azetidina-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A197")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)-1,4-diazepano-1-car- bonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A198")
sólido branco; HPLC/EM 1,24 min (A), [M+H]+ 536. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 – 7,52 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,31 – 4,28 (m, 2H), 3,79 – 3,74 (m, 1H), 3,72 – 3,59 (m, 3H), 3,47 – 3,38 (m, 3H), 3,35 (s, 2H), 2,60 – 2,52 (m, 1H), 2,50 – 2,36 (m, 3H), 1,90 – 1,81 (m, 1H), 1,79 – 1,67 (m, 1H).
2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il} benzoil)-7-(oxetan-3-il)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano ("A199")
sólido branco; HPLC/EM 1,23 min (A), [M+H]+ 562. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,33 – 4,27 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,81 – 3,73 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,36 – 3,30 (m, 1H), 2,29 – 1,98 (m, 4H), 1,79 – 1,71 (m, 4H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]azetidina- 1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A200")
trifluoroacetato, sólido branco; HPLC/EM 1,27 min (A), [M+H]+ 536. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, sinais parcialmente muito amplos, seleção de picos) δ 13,72 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,79 – 4,4 (m, 2H), 4,35 – 4,23 (m, 2H), 3,80 – 3,73 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,30 – 1,30 (bs, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]azetidina- 1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A201")
3-(3-{4-[(cis)-hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5- il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A202")
sólido branco; UPLC/EM 0,69 min, [M+H]+ 493. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 8,15 – 8,07 (m, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,35 – 4,20 (m, 2H), 3,90 – 3,64 (m, 5H), 3,65 – 3,44 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,34 – 3,31 (m, 1H), 2,93 (bs, 2H). (cis)-5-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il} benzoil)-octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-2-ona ("A203")
4-[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il} benzoil)azetidin-3-il]morfolin-3-ona ("A204")
sólido branco; HPLC/EM 1,41 min (A), [M+H]+ 536. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,15 – 8,05 (m, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,87 – 7,80 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,22 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 4,64 – 4,45 (m, 2H), 4,35 – 4,18 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,96 – 3,84 (m, 2H), 3,79 – 3,73 (m, 2H), 3,71 – 3,52 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
2-{[5-fluoro-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2- oxazol-5-il)-1H-indazol-6-il]óxi)etan-1-ol ("A205")
sólido branco; HPLC/EM 1,13 min (A), [M+H]+ 508. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,67 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,19 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,82 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 3,68 (bs, 2H), 3,47 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,40 (bs, 2H), 2,41 – 2,19 (m, 4H). 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3-(piridin-4-il)azetidin-3-ol ("A206")
sólido off-white; HPLC/EM 1,27 min (A), [M+H]+ 530. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,72 (s, 1H), 8,96 – 8,51 (m, 2H), 8,18 – 8,11 (m, 2H), 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,95 – 7,86 (m, 4H), 7,78 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,96 (bs, 1H), 4,81 – 4,65 (m, 1H), 4,58 – 4,44 (m, 1H), 4,39 – 4,26 (m, 4H), 3,81 – 3,70 (m, 2H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A207")
sólido off-white; UPLC/EM 0,66 min (A), [M+H]+ 501. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de isômeros rotacionais) δ 13,71 (s, 1H), 9,11 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 8,88 (s, 0,5H), 8,73 (s, 0,5H), 8,19 – 8,12 (m, 2H), 8,06 – 8,01 (m, 1H), 7,86 – 7,73 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,33 – 4,28 (m, 2H), 3,79 – 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A208")
sólido off-white; UPLC/EM 0,65 min (A), [M+H]+ 489. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de isômeros rotacionais) δ 13,71 (bs, 1H), 12,72 (s, 1H), 8,19 – 8,10 (m, 2H), 8,06 – 7,96 (m, 1H), 7,86 – 7,72 (m, 3H), 7,59 (s, 0,5H), 7,49 (s, 0,5H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,38 – 4,26 (m, 2H), 3,93 – 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). 2-{[5-fluoro-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol- 5-il)-1H-indazol-6-il]óxi)etan-1-ol ("A209")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]azetidina- 1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A210")
sólido branco; HPLC/EM 1,30 min (A), [M+H]+ 536. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de isômeros rotacionais) δ 13,69 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 – 4,25 (m, 2H), 4,23 – 4,16 (m, 1H), 4,09 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 10,5, 5,0 Hz, 1H), 3,81 – 3,71 (m, 3H), 3,56 – 3,46 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 – 3,13 (m, 1H), 2,78 (d, J = 11,0 Hz, 0,5H), 2,71 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,67 – 2,60 (m, 0,5H), 1,92 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 1,67 – 1,55 (m, 1H), 1,12 – 1,00 (m, 3H). 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]azetidina- 1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A211")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(pirimidin-5-il)azetidina-1-carbonil] fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A212")
sólido branco; HPLC/EM 1,40 min (A), [M+H]+ 515. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,68 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,65 – 4,47 (m, 4H), 4,39 – 4,26 (m, 2H), 4,19 (s, 1H), 4,05 (tt, J = 9,1, 6,3 Hz, 1H), 3,83 – 3,70 (m, 2H), 3,36 (s, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirazol-5-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol ("A213")
sólido off-white; UPLC/EM 0,69 min, [M+H]+ 503. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, mistura de isômeros rotacionais) δ 13,69 (s, 1H), 8,19 – 8,09 (m, 2H), 8,08 – 7,98 (m, 1H), 7,82 – 7,70 (m, 3H), 7,32 – 7,26 (m, 1,5H), 7,18 (s, 0,5H), 4,76 (s, 0,5H), 4,68 (m, 0,5H), 4,61 (s, 0,5H), 4,51 (s, 0,5H), 4,35 – 4,26 (m, 2H), 3,81 (s, 1,5H), 3,80 – 3,74 (m, 2H), 3,69 (s, 1,5H), 3,36 (s, 3H). 3-(3-{4-[(cis)-octa-hidropirano[3,4-c]pirrol-2-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5- il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A214")
sólido branco; HPLC/EM 1,54 min (A), [M+H]+ 507. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,69 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,34 – 4,17 (m, 2H), 3,82 – 3,29 (m, 13H), 2,44 – 2,36 (m, 1H), 2,37 – 2,30 (m, 2H), 2,31 – 2,22 (m, 1H). 3-(3-{4-[(cis)-octa-hidrofuro[3,4-c]piridina-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5- il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A215")
sólido branco; HPLC/EM 1,53 min (A), [M+H]+ 507. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,69 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,33 – 4,23 (m, 2H), 3,86 – 3,32 (m, 12H), 3,26 – 3,21 (m, 1H), 2,44 – 2,27 (m, 2H), 2,03 – 1,33 (m, 2H). 3-(3-{4-[(cis)-5-(oxetan-3-il)-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A216")
trifluoroacetato, sólido branco; UPLC/EM 0,48 min, [M+H]+ 548. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 11,05 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,48 (bs, 1H), 4,33 – 4,27 (m, 2H), 3,9 – 2,7 (sinais amplos, 8H), 3,80 – 3,70 (m, 2H), 3,36 (s, 3H). (cis)-5-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il} benzoil)-hexa-hidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-2,2-diona ("A217")
sólido branco; UPLC/EM 0,66 min, [M+H]+ 541. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,69 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36 – 4,15 (m, 2H), 3,93 (bs, 1H), 3,80 – 3,69 (m, 2H), 3,52 (bs, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,43 – 3,19 (sinais amplos), 3,12 (bs, 3H).
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A218")
sólido branco; UPLC/EM 0,70 min, [M+H]+ 517. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38 – 4,22 (m, 3H), 4,01 – 3,91 (m, 1H), 3,89 – 3,76 (m, 4H), 3,78 – 3,74 (m, 1H), 3,35 (s, 3H). {4-[5-(5-fluoro-6-metóxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-(4-oxetan-3- il-piperazin-1-il)-metanona ("A219")
{4-[5-(5-fluoro-6-metóxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-(cis)-tetra- hidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il-metanona ("A220")
1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3-(piridin-3-il)azetidin-3-ol ("A221")
5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-²H8) piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A233")
2-{[5-fluoro-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-²H8)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol-6-il]óxi)etan-1-ol ("A234")
Exemplo 15 cloridrato de 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(piperazina-1- carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol ("A46")
[00269] A uma suspensão de ácido 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)- 1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-benzoico (79,5 mg, 0,20 mmol) em DMF (1,0 ml) é adicionado 1-Boc-piperazina (45,2 mg, 0,24 mmol), seguido por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,1 mg, 0,04 mmols) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (61 mg, 0,32 mmol). A mistura de reação é ajustada durante 16 horas em temperatura ambiente. A solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada é adicionada à mistura de reação. O precipitado resultante é filtrado e lavado com água. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com ciclo-hexano/acetato de etila como tolueno para fornecer 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco; HPLC/EM 1,75 min, [M+H]+ 566.
[00270] 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol- 3-il}benzoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (90 mg, 0,16 mmols) é dissolvido em HCl a 4N em dioxano e a mistura de reação é ajustada durante 2,5 horas em temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão reduzida para fornecer cloridrato de 5-fluoro-6-(2- metoxietóxi)-3-{3-[4-(piperazina-1-carbonil)-fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H- indazol como sólido branco; HPLC/EM 1,21 min (A), [M+H]+ 466. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,75 (s, 1H), 9,22 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,33 – 4,26 (m, 2H), 3,79 – 3,74 (m, 2H), 3,72 (amplo, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (amplo, 4H).
[00271] Os compostos seguintes são preparados analogamente: {[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}ben zoil)pirrolidin-2-il]metil}(metil)amina ("A222") sólido amarelo pálido; HPLC/EM 1,31 min (A), [M+H]+ 494. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, isômeros rotacionais, seleção de picos) δ 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 – 4,28 (m, 2H), 4,27 – 4,20 (m, 1H), 3,81 – 3,72 (m, 2H), 3,52 – 3,44 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,81 (dd, J = 11,6, 3,9 Hz, 1H), 2,69 – 2,56 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,05 – 1,83 (m, 4H), 1,71 (amplo, 1H). Cloridrato de 3-(3-{4-[(cis)-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol ("A223")
2-[(5-fluoro-3-{3-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H- indazol-6-il)oxi]etan-1-ol ("A224")
{4-[5-(5-fluoro-6-metóxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-piperazin-1- il-metanona ("A225")
Cloreto de 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(2,2,3,3,5,5,6,6- ²H8)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A232")
Exemplo 16 [(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}fenil)imino]dimetil-lambda6-sulfanona ("A47")
sólido branco; HPLC/EM 2,52 min (A), [M+H]+ 445. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,32 – 4,26 (m, 2H), 3,80 – 3,74 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,29 (s, 6H). Exemplo 17 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(1,3-tiazol-5-il)-1,2-oxazol-5-il]-1H- indazol ("A48")
sólido marrom pálido; HPLC/EM 2,61 min (A), [M+H]+ 361. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,77 (s, 1H), 9,31 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 – 4,23 (m, 2H), 3,86 – 3,67 (m, 2H), 3,35 (s, 3H).
Exemplo 18 4-{5-[5-fluoro-6-(3-hidróxi-2-metoxipropóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol- 3-il}-N,N-dimetilbenzamida ("A49")
sólido amarelo pálido; UPLC/EM 0,65 min (A), [M+H]+ 455. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,70 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 10,4, 5,3 Hz, 1H), 3,64 – 3,56 (p, J = 4,0 Hz, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
Exemplo 19 3-{3-[4-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-isoxazol-5-il}-5-fluoro-6-(2- metoxietóxi)-1H-indazol ("A230")
e 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(1,3,3-trimetil-piperidin-4-il)-fenil]- isoxazol-5-il}-1H-indazol ("A231")
Esquema sintético:
"A230": sólido amarelo; [M+H]+ 465; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ȣ 8,02 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,26 (m, 2H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 3H), 2,49 - 2,41 (m, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 0,70 (s, 3H)
"A231": sólido branco; [M+H]+ 479; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ȣ 13,70 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 2H), 3,79 - 3,69 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,97 - 2,89 (m, 1H), 2,44 - 2,34 (m, 2H), 2,28 - 2,13 (m, 4H), 1,92 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 0,72 (s, 3H). Exemplo 20 2-[4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)piperazin-1-il]propano-1,3-diol ("A228")
trifluoroacetato; pó branco; UPLC/EM 0,47 min, [M+H]+ 540. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,71 (s, 1H), 9,65 (amplo, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,40 (amplo, 2H), 4,51 (amplo, 1H), 4,38 – 4,21 (m, 2H), 3,80 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 3,78 – 3,75 (m, 2H), 3,54 (broad signal), 3,36 (s, 3H).
Exemplo 21 Síntese alternativa de "A45":
[00272] A uma solução de ácido tereftalaldeídica (300 mg, 2,00 mmols) em DMF (10 ml) é adicionado 1-(oxetan-3-il)piperazina (313 mg, 2,20 mmols), seguido por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (15,3 mg, 0,10 mmol) e cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi- imida (403 mg, 2,10 mmols). A mistura de reação é ajustada durante 90 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação é evaporada até secura. O resíduo é tratado com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas, desse modo, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas para fornecer 4-[4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carbonil]benzaldeído como óleo amarelo; HPLC/EM 0,82 min (A), [M+H]+ 275. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,05 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,67 amplo, 2H), 3,49 – 3,43 (m, 1H), 3,30 (amplo, 2H), 2,42 – 2,19 (m, 4H).
[00273] Uma suspensão de 4-[4-(oxetan-3-il)piperazina-1-
carbonil]benzaldeído (403 mg, 1,47 mmol) em etanol (3 ml) é aquecida para 80°C. A solução clara resultante foi deixada alcançar temperatura ambiente e uma solução de cloreto de hidroxilamônio (204 mg, 2,93 mmols) em água (500 µl) é adicionado e a mistura é ajustada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura de reação é neutralizada com solução de hidróxido de sódio a 1 N (2 ml). O precipitado resultante é filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer N-({4-[4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil]fenil}metili- deno)hidroxilamina como pó branco; UPLC/EM 0,30 min, [M+H]+ 290. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,37 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 4,44 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 3,62 (bs, 2H), 3,45 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,37 (bs, 2H), 2,28 (bs, 4H).
[00274] A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-etinil-5-fluoro- 6-(2-metoxietóxi)-indazol-1-carboxílico (41,6 mg, 0,11 mmol) e N-({4- [4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil]fenil}metilideno)hidroxilamina em diclorometano (500 µl), solução de hipocloreto de sódio aquoso (teor aproximado de 14%, 143 µl, aproximadamente 0,33 mmol) é adicionada gota a gota. A mistura de reação é ajustada durante 18 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é tratada com água e diclorometano. A fase aquosa é separada e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas so secadas sobre sulfato de sódio e evaporada. O resíduo é cromatografado sobre uma coluna de sílica-gel com diclorometano/metanol como tolueno para fornecer 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila como resina incolor; UPLC/EM 0,69 min, [M+H]+ 622.
[00275] A uma suspensão de 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4- (oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol-1- carboxilato de terc-butila (62 mg, 0,12 mmols) em metanol (1 ml) é adicionado hidróxido de sódio (9,26 mg, 0,23 mmol) e a mistura é ajustada durante duas horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é tratada com solução de cloreto de amônio saturada. O precipitado resultante é filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para fornecer 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3- il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol como sólido off-white; UPLC/EM 0,53 min, [M+H]+ 522.
[00276] O seguinte composto é preparado analogamente: 6-etóxi-5-fluoro-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2- oxazol-5-il)-1H-indazol ("A229") cristais off-white; HPLC/EM 1,34 min (A), [M+H]+ 492. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,66 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (amplo, 2H), 3,47 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,40 (amplo, 2H), 2,31 (amplo, 4H), 1,43 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 22 – formação de sal
[00277] A uma suspensão de (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-
indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona ("A45") (104 mg, 0,20 mmol) em 2-propanol (3 ml) é adicionado ácido metanossulfônico (18,6 µl, 0,28 mmol) e a suspensão é ajustada durante uma hora a 75°C. A mistura é deixada alcançar temperatura ambiente. Os sólidos são filtrados, lavados com água e secados sob vácuo para fornecer mesilato de (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona como pó branco. 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6, muitos sinais amplos não anotados) δ 13,71 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 4H), 4,41 – 4,24 (m, 2H), 3,80 – 3,72 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,03 (amplo, 4H), 2,31 (s, 3H).
[00278] Os seguintes sais de (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona ("A45") são preparados similarmente: -cloridrato -maleato -hemi-etanodissulfonato -hemi-fosfato -sulfato -benzenossulfonato - para-toluenossulfonato
[00279] Os seguintes sais de 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3- (morfolin-4-il)azetidina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol ("A53") foram preparados similarmente: -metanossulfonato - trifluoroacetato.
[00280] Os seguintes exemplos referem-se aos medicamentos:
Exemplo A: frasconetes de injeção
[00281] Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da Fórmula I e 5 g de hidrogenfosfato dissódico em 3 l de água bidestilada é ajustada ao pH 6,5 usando ácido hidroclórico a 2 N, filtrada estétil, transferida em frasconetes de injeção, liofilizada sob condições estéreis e seladas sob condições estéreis. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo. Exemplo B: Supositórios
[00282] A mistura de 20 g de um ingrediente ativo da Fórmula I com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau são derretidos, despejados em moldes e deixados resfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo. Exemplo C: Solução
[00283] Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo da Fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4 ∙ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ∙ 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é feita até atingir 1 l e esterelizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios. Exemplo D: Unguento
[00284] 500 mg de um ingrediente ativo da Fórmula I são misturados com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas. Exemplo E: Comprimidos
[00285] A mistura de 1 kg de ingrediente ativo da Fórmula I, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada de uma maneira convencional para fornecer comprimidos, de tal maneira que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo. Exemplo F: Drágeas
[00286] Os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo e consequentemente revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. Exemplo G: Cápsulas
[00287] 2 kg de ingrediente ativo da Fórmula I são introduzidos em cápsulas de gelatina duras de uma maneira convencional, de tal modo que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo. Exemplo H: Ampolas
[00288] Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da Fórmula I em 60 l de água bidestilada é filtrada estéril, transferida em ampolas, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediento ativo.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula I, , na qual R1 indica Hal, CF3, OA, Het1, COOR3 ou CON(R3)2, R2 indica H, Hal ou CN, R3 indica H ou A, X indica fenileno, piridin-di-ila, 1,3-tiazol-di-ila ou pirazol-di-ila, cada um dos quais é não substituído ou mono, di- ou trissubstituído por Hal e/ou A, Y é ausente ou indica CO, O[C(R3)2]n, NR3CO, CONR3, CONR3[C(R3)2]n, CONHCH2C(CH3)2, SO2, SO2N(R3), -N= ou S(=O,=NR3), Z indica H, A, Hal, OA, [C(R3)2]nHet2 ou N=S(=O)A2, A indica alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 10 átomos de C, em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por R5, ou indica (CH2)nCyc, Cyc indica alquila cíclica tendo de 3 a 7 átomos de C, R5 indica F, Cl, OH, SO2A ou N(R3)2, Het1 indica pirazolila que pode ser mono- ou dissubstituída por A, Het2 indica um heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 membros, insaturado ou saturado tendo de 1 a 4 átomos de N, O e/ou
S, que podem ser não substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 e/ou =O, ou indica um heterociclo aromático bicíclico de 7 a 10 membros, insaturado ou saturado tendo de 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono, di- ou trissubstituídos por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 e/ou =O, Het3 indica um heterociclo aromático monocíclico de 4 a 7 membros, insaturado ou saturado tendo de 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono- ou dissubstituídos por A, Hal, OR3, oxetanila e/ou =O, ou indica um heterociclo aromático bicíclico de 7 a 10 membros, insaturado ou saturado tendo de 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, que podem ser não substituídos ou mono- ou dissubstituídos por A, Hal, OR3, oxetanila e/ou =O, Hal indica F, Cl, Br ou I, n indica 0, 1, 2 ou 3, e solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: Het2 indica pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, triazolila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6- ila, 6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano-2-ila, 1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano- 6-ila, 2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-ila, octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrolila, 1,4-diazepanila, piridinila, 1H-piridinila,
2H-piridazinila, 2,3-di-hidropiridazinila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridinila, 3-tia-6-azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3] heptano-1-ila, 1H-pirazolila, tiazolidinila, 2-oxa-7-azaespiro[3,5] nonano-7-ila, 1,4-oxazepanila, 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-6-ila, 2,8- dioxa-5-azaespiro[3,5]nonano-5-ila, 1H-1,3-benzodiazol-2-ila, 2-oxa-7- azaespiro[4,4]nonano-7-ila, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-ila, 8-oxa- 2-azaespiro[4,5]decano-2-ila, 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-ila, 6-oxa-3- azabiciclo[3,1,1]heptano-3-ila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-ila, 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano-2-ila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1- ila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-ila, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano- 6-ila, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridina-2-ila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano- 2-ila, hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ila, octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol- 5-ila, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-ila, 1H, 4H, 5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirazol-5-ila, octa-hidropirano[3,4-c]pirrol-2-ila, octa-hidrofuro[3,4- c]piridina-5-ila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, hexa-hidro-1H- 2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-ila ou tetra-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono, di- ou trissubstituída por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 e/ou =O, e solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
3. Compostos, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que: Het3 indica morfolinila, 1H-pirazolila, 1lambda6-tiomorfolinila, imidazolila, azetidinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, oxetanila, 1,2,4-oxadiazolila, pirimidinila, oxolanila, pirrolidinila, 2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptano-6-ila, oxan-4-ila, 1,2,3-triazolila ou 1,2,4- triazolila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono- ou dissubstituído por A, Hal, OR3, oxetanila e/ou =O,
e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
4. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que: R1 indica Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1- metil-1H-pirazol-4-ila, COOCH3, CONH2, CONHCH3 ou CONHCH2CH2OCH3, R2 indica H, Hal ou CN, R3 indica H ou CH3, X indica 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2-fluoro-1,4-fenileno, 2- metil-1,4-fenileno, piridina-3,6-di-ila, 1,3-tiazol-3,5-di-ila, 1,3-tiazol-2,4- di-ila, 1,3-tiazol-2,5-di-ila ou pirazol-1,4-di-ila, cada um dos quais é não substituído ou mono, di- ou trissubstituído por Hal e/ou A, Y é ausente ou indica CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N= ou SO2N(CH3), Z indica H, A, Hal, OA, [C(R3)2]nHet2 ou N=S(=O)A2, A indica alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 10 átomos de C, em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por R5, ou indica (CH2)nCyc, Cyc indica alquila cíclica tendo 3 a 7 átomos de C, R5 indica F, Cl, OH, SO2A ou N(R3)2, Het1 indica pirazolila que pode ser mono- ou dissubstituída por A, Het2 indica pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, triazolila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6- ila, 6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano-2-ila, 1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano- 6-ila, 2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-ila, octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrolila,
octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrolila, 1,4-diazepanila, piridinila, 1H-piridinila, 2H-piridazinila, 2,3-di-hidropiridazinila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridinila, 3-tia-6-azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3] heptano-1-ila, 1H-pirazolila, tiazolidinila, 2-oxa-7-azaespiro[3,5] nonano-7-ila, 1,4-oxazepanila, 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-6-ila, 2,8- dioxa-5-azaespiro[3,5]nonano-5-ila, 1H-1,3-benzodiazol-2-ila, 2-oxa-7- azaespiro[4,4]nonano-7-ila, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-ila, 8-oxa- 2-azaespiro[4,5]decano-2-ila, 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-ila, 6-oxa-3- azabiciclo[3,1,1]heptano-3-ila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-ila, 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano-2-ila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1- ila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-ila, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano- 6-ila, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridina-2-ila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano- 2-ila, hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ila, octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol- 5-ila, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-ila, 1H, 4H, 5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirazol-5-ila, octa-hidropirano[3,4-c]pirrol-2-ila, octa-hidrofuro[3,4-c] piridina-5-ila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, hexa-hidro-1H- 2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-il ou tetra-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono, di- ou trissubstituída por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 e/ou =O,Het3, Het3 indica morfolinila, 1H-pirazolila, 1lambda6-tiomorfolinila, imidazolila, azetidinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, oxetanila, 1,2,4-oxadiazolila, pirimidinila, oxolanila, pirrolidinila, 2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptano-6-ila, oxan-4-ila, 1,2,3-triazolila ou 1,2,4- triazolila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono- ou dissubstituída por A, Hal, OR3, oxetanila e/ou =O, Hal indica F, Cl, Br ou I, n indica 0, 1, 2 ou 3, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
5. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que apresentam a Fórmula Ib,
Ib, na qual R1 indica Hal, CF3, OCH3, OCH2CH2OCH3, OCH2CH2OH, 1- metil-1H-pirazol-4-ila, COOCH3, CONH2, CONHCH3 ou CONHCH2CH2OCH3, R2 indica H, Hal ou CN, R3 indica H ou CH3, X indica 1,4-fenileno, 1,3-fenileno, 2-fluoro-1,4-fenileno, 2- metil-1,4-fenileno, piridina-3,6-di-ila, 1,3-tiazol-3,5-di-ila, 1,3-tiazol-2,4- di-ila, 1,3-tiazol-2,5-di-ila ou pirazol-1,4-di-ila, cada um dos quais é não substituído ou mono, di- ou trissubstituído por Hal e/ou A, Y é ausente ou indica CO, SO2, NHCO, NCH3, CONH(CH2)n, CONHCH2C(CH3)2, CON(CH3)(CH2)n, O, OCH2, OCH2CH2, S(=O)(=NH), -N= ou SO2N(CH3), Z indica H, A, Hal, OA, [C(R3)2]nHet2 ou N=S(=O)A2, A indica alquila não ramificada ou ramificada com 1 a 10 átomos de C, em que um ou dois grupos CH e/ou CH2 não adjacentes podem ser substituídos por átomos de O e em que 1 a 7 átomos de H podem ser substituídos por R5, ou indica (CH2)nCyc, Cyc indica alquila cíclica tendo 3 a 7 átomos de C, R5 indica F, Cl, OH, SO2A ou N(R3)2, Het1 indica pirazolila que pode ser mono- ou dissubstituída por A,
Het2 indica pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, triazolila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6- ila, 6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano-2-ila, 1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano- 6-ila, 2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2-ila, octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrolila, octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrolila, 1,4-diazepanila, piridinila, 1H-piridinila, 2H-piridazinila, 2,3-di-hidropiridazinila, octa-hidro-1H-pirrolo[3,2- b]piridinila, 3-tia-6-azabiciclo[3,1,1]heptanila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3] heptano-1-ila, 1H-pirazolila, tiazolidinila, 2-oxa-7-azaespiro[3,5] nonano-7-ila, 1,4-oxazepanila, 2-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-6-ila, 2,8- dioxa-5-azaespiro[3,5]nonano-5-ila, 1H-1,3-benzodiazol-2-ila, 2-oxa-7- azaespiro[4,4]nonano-7-ila, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-ila, 8-oxa- 2-azaespiro[4,5]decano-2-ila, 2,6-diazaespiro[3,4]octano-6-ila, 6-oxa-3- azabiciclo[3,1,1]heptano-3-ila, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-ila, 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano-2-ila, 6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1- ila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-ila, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano- 6-ila, 1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridina-2-ila, 2,7-diazaespiro[3,5]nonano- 2-ila, hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-ila, octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol- 5-ila, 5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-ila, 1H, 4H, 5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirazol-5-ila, octa-hidropirano[3,4-c]pirrol-2-ila, octa-hidrofuro[3,4- c]piridina-5-ila, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ila, hexa-hidro-1H- 2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-5-il ou tetra-hidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono, di- ou trissubstituída por A, Hal, CN, OR3, [C(R3)2]nN(R3)2, [C(R3)2]nSO2A, [C(R3)2]nNR3SO2A, Het3, =NR3 e/ou =O,Het3indica, Het3 indica morfolinila, 1H-pirazolila, 1lambda6-tiomorfolinila, imidazolila, azetidinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, oxetanila, 1,2,4-oxadiazolila, pirimidinila, oxolanila, pirrolidinila, 2-oxa-6- azaespiro[3,3]heptano-6-ila, oxan-4-ila, 1,2,3-triazolila ou 1,2,4- triazolila, cada uma das quais pode ser não substituída ou mono- ou dissubstituída por A, Hal, OR3, oxetanila e/ou =O,
Hal indica F, Cl, Br ou I, n indica 0, 1, 2 ou 3, e sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
6. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo: Nº Nome "A1" 2-[1-(4-{5-[6-(trifluorometil)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol "A2" 2-[(2R)-1-(4-{5-[6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol "A3" 3-(3-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5- fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol "A4" {4-[5-(6-bromo-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-[(S)-2-(1-hidróxi-1- metil-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona "A5" 2-[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol "A6" 4-{5-[5-ciano-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetilbenzamida "A7" 5-fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metanossulfonilmetil)pirrolidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol "A8" 2-[(2R)-1-(4-{5-[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol "A9" 3-(3-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-indazol "A10" 5-cloro-3-(5-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-3- il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol "A11" 3-(5-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-3-il)-6-(2- metoxietóxi)-1H-indazol-5-carbonitrila
Nº Nome
"A12" 4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetilbenzamida
"A13" 5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-5-il]-1H- indazol
"A14" 5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,2-oxazol-5- il}-1H-indazol
"A15" 5-cloro-3-[3-(4-metanossulfonilfenil)-1,2-oxazol-5-il]-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol
"A16" 5-fluoro-3-[3-(4-metanossulfonilfenil)-1,2-oxazol-5-il]-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol
"A17" N-(4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}fenil)acetamida
"A18" N-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}fenil)acetamida
"A19" 3-{3-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol-6-carboxilato de metila
"A20" 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetilbenzamida
"A21" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]-1,2-oxazol-5- il}-1H-indazol
"A22" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2-oxazol-5-il]-1H- indazol
"A23" N-(2-metoxietil)-3-(3-{4-[(2-metoxietil)carbamoil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H- indazol-6-carboxamida
"A24" Metilamida de ácido 3-[3-(4-dimetilcarbamoil-fenil)-isoxazol-5-il]-1H- indazol-6-carboxílico
"A25" 3-{3-[4-(dimetilcarbamoil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-N-(2-metoxietil)-1H-indazol- 6-carboxamida
Nº Nome
"A26" 5-fluoro-3-{3-[4-(3-fluoroazetidina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2- metoxietóxi)-1H-indazol
"A27" 5-fluoro-3-(3-{4-[(3R)-3-fluoropirrolidina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6- (2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A28" 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidina-3-carbonitrila
"A29" 5-fluoro-3-{3-[4-(3-metanossulfonilazetidina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5- il}-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A30" 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona
"A31" N-ciclopropil-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}-N-metilbenzamida
"A32" 5-fluoro-3-(3-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6- (2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A33" 5-fluoro-3-{3-[4-(3-metoxiazetidina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-6-(2- metoxietóxi)-1H-indazol
"A34" 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3-metilazetidin-3-ol
"A35" N-[dimetil(oxo)-lambda6-sulfanilideno]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzamida
"A36" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)fenil]-1,2- oxazol-5-il}-1H-indazol
"A37" 5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐3‐{3‐[4‐(4‐metilpiperazin‐1‐il)fenil]‐1,2‐oxazol‐5- il}‐1H‐indazol
"A38" 3-[3-(6-etoxipiridin-3-il)-1,2-oxazol-5-il]-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol
"A39" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]-1,2- oxazol-5-il}-1H-indazol
Nº Nome
"A40" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]fenil}-1,2-oxazol-5- il)-1H-indazol
"A41" 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-1H- piridin-2-ona
"A42" 3-{3-[4-(1,4-diazepan-1-il)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)- 1H-indazol
"A43" (4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)- morfolin-4-il-metanona
"A44" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(1,4-oxazepano-4-carbonil)fenil]-1,2- oxazol-5-il}-1H-indazol
"A45" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A46" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol- 5-il}-1H-indazol
"A47" [(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}fenil)imino]dimetil-lambda6-sulfanona
"A48" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(1,3-tiazol-5-il)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A49" 4-{5-[5-fluoro-6-(3-hidróxi-2-metoxipropóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}-N,N-dimetilbenzamida
"A50" 3-(3-{4-[(2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-6- (trifluorometil)-1H-indazol
"A51" [(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]metanol
"A52" [(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]metanol
"A53" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A54" [1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)-4-metilpiperazin-2-il]metanol
Nº Nome
"A55" 5-fluoro-3-(3-{4-[(2R)-2-(metanossulfonilmetil)pirrolidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A56" 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3-metilazetidin-3-amina
"A57" 4-[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-3-il]-1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona
"A58" 2-[(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-2-il]propan-2-ol
"A59" 2-[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-2-il]propan-2-ol
"A60" 7-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonano
"A61" 5-fluoro-6-metóxi-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1-carbonil]fenil}-1,2- oxazol-5-il)-1H-indazol
"A62" (5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)- ((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
"A63" (5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)- ((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
"A64" (4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(3- morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona
"A65" (4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-[3-(4- metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-metanona
"A66" (4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-((S)-3- hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona
"A67" (4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-((R)-3- hidroximetil-morfolin-4-il)-metanona
"A68" (5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)- (4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona
Nº Nome
"A69" (5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)- (3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona
"A70" (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metil- fenil)-(cis)-tetra-hidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il-metanona
"A71" (2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- fenil)-(cis)-tetra-hidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il-metanona
"A72" N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]- 1,2-oxazol-3-il}benzamida
"A73" 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N-(1- metilazetidin-3-il)benzamida
"A74" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A75" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(1H-pirazol-1-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A76" 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- N,N-dimetilazetidin-3-amina
"A77" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{6-oxa-2-azaespiro[3,4]octano-2- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A78" 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 1lambda4-tiomorfolin-1-ona
"A79" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A80" 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 1-imino-1lambda6-tiomorfolin-1-ona
"A81" 5-fluoro-3-{3-[5-(3-fluoroazetidina-1-carbonil)piridin-2-il]-1,2-oxazol-5-il}-6- (2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A82" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{5-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1- carbonil]piridin-2-il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
Nº Nome
"A83" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{5-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1-carbonil]- 1,3-tiazol-2-il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A84" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1-carbonil]- 1,3-tiazol-2-il}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A85" 5-fluoro-3-(3-{4-[3-(1H-imidazol-1-il)azetidina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol- 5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A86" 5-fluoro-3-{3-[5-(3-fluoroazetidina-1-carbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2-oxazol-5- il}-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A87" 5-fluoro-3-{3-[4-(3-fluoroazetidina-1-carbonil)-1,3-tiazol-2-il]-1,2-oxazol-5- il}-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A88" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{6-metil-2,6-diazaespiro[3,3]heptano-2- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A89" (cis)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)-octa-hidropirrolo[3,4-b]pirrol-6-ona
"A90" N-{[(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]metil}metanossulfonamida
"A91" 6-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetilpiridina-3-carboxamida
"A92" 2-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida
"A93" 2-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetil-1,3-tiazol-4-carboxamida
"A94" N-{[(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]metil}metanossulfonamida
"A95" [(2S)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-2-il]metano
"A96" 1-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridina-2- carbonil)-azetidina-3-carbonitrila
Nº Nome
"A97" [(2R)-1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-2-il]metanol
"A98" (3-fluoro-azetidin-1-il)-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]- isoxazol-3-il}-piridin-2-il)-metanona
"A99" Dimetilamida de ácido 5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]- isoxazol-3-il}-piridina-2-carboxílico
"A100" 5-fluoro-3-(3-{6-[(3R)-3-fluoropirrolidina-1-carbonil]piridin-3-il}-1,2-oxazol- 5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A101" 5-fluoro-3-[3-(4-{3-fluoro-[1,3'-biazetidina]-1'-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5- il]-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A102" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A103" 1-[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-3-il]piperidin-4-ol
"A104" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(morfolina-4-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5- il}-1H-indazol
"A105" [(3R)-4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)morfolin-3-il]metanol
"A106" [(3S)-4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)morfolin-3-il]metanol
"A107" 2-[(2S)-1-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}piridina-2-carbonil)pirrolidin-2-il]propan-2-ol
"A108" 6-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3lambda6-tia-6-azabiciclo[3,1,1]heptano-3,3-diona
"A109" (5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)- [(R)-2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-metanona
"A110" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(3S)-3-(metoximetil)morfolina-4- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
Nº Nome
"A111" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(3R)-3-(metoximetil)morfolina-4- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A112" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{6-oxa-1-azaespiro[3,3]heptano-1- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A113" (4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-(4- metil-piperazin-1-il)-metanona
"A114" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(3R)-3-metilmorfolina-4-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A115" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(3S)-3-metilmorfolina-4-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A116" 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 1-metilpiperazin-2-ona
"A117" 5-fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metanossulfonilmetil)pirrolidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-6-metóxi-1H-indazol
"A118" (5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)- [(S)-2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona
"A119" (5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-piridin-2-il)- [(R)-2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona
"A120" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(piridin-4-il)azetidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A121" 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3-metil-1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona
"A122" 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)- 1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona
"A123" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-1,2- oxazol-5-il}-1H-indazol
"A124" 3-(3-{4-[(cis)-4-metil-octa-hidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il]fenil}-1,2- oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
Nº Nome
"A125" 3-(3-{4-[(cis)-4-metil-octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-il]fenil}-1,2-oxazol-5-il)- 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A126" 3-(3-{4-[(trans)-4-metil-octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrol-1-il]fenil}-1,2-oxazol-5- il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A127" 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)- 1lambda4-tiomorfolin-1-ona
"A128" 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}fenil)piperidin-4-ol
"A129" 1-[(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}fenil)imino]-1lambda6-tiomorfolin-1-ona
"A130" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-isoxazol-5-il]-1H- indazol
"A131" 4-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}piridin-2- il)-1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona
"A132" 4-[2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}phenóxi)etil]-1lambda6-tiomorfolina-1,1-diona
"A133" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-1,2- oxazol-5-il)-1H-indazol
"A134" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[2-(piperazin-1-il)etoxi]fenil}-1,2-oxazol- 5-il)-1H-indazol
"A135" 3-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-N,N-dimetil- benzamida
"A136" 2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-6- metil-2H-piridazin-3-ona
"A137" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-isoxazol-5-il]-1H- indazol
"A138" 2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)- 1lambda6,2-tiazolidina-1,1-diona
Nº Nome
"A139" 4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}fenil)morfolin-3-ona
"A140" 4-(5-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}piridin-2- il)-1lambda4-tiomorfolin-1-ona
"A141" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]-1,2-oxazol-5-il}- 1H-indazol
"A142" 2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}fenil)- 2,3-di-hidropiridazin-3-ona
"A143" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(piridin-2-ilóxi)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H- indazol
"A144" 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N,N- dimetilbenzeno-1-sulfonamida
"A145" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{6-[3-(morfolin-4-il)azetidin-1-il]piridin-3-il}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A146" (4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-(3- morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona
"A147" (4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-[(R)-2- (1-hidróxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona
"A148" (4-{3-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-5-il}-fenil)-[(S)-2- (1-hidróxi-1-metil-etil)-azetidin-1-il]-metanona
"A149" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(piridin-2-il)azetidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A150" 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N-(2- metanossulfoniletil)-N-metilbenzamida
"A151" 6-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 2lambda6-tia-6-azaespiro[3,3]heptano-2,2-diona
"A152" 5-fluoro-3-(3-{4-[(2S)-2-(metanossulfonilmetil)azetidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
Nº Nome
"A153" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)pirrolidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A154" 5-fluoro-3-(3-{4-[(2R)-2-(metanossulfonilmetil)azetidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A155" 5-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 2,8-dioxa-5-azaespiro[3,5]nonano
"A156" N-[(1H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H- indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzamida
"A157" 7-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 2-oxa-7-azaespiro[4,4]nonano
"A158" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A159" 2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 8-oxa-2-azaespiro[4,5]decano
"A160" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{2-metil-2,6-diazaespiro[3,4]octano-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A161" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptano-3- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A162" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]- heptano-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A163" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]- heptano-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A164" 4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}-N-[2-metil- 2-(morfolin-4-il)propil]benzamida
"A165" 2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 7-oxa-2-azaespiro[3,5]nonano
"A166" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)azetidina- 1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
Nº Nome
"A167" (4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4- metil-piperazin-1-il)-metanona
"A168" (2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- fenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona
"A169" (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metil- fenil)-(6-oxa-1-aza-espiro[3,3]hept-1-il)-metanona
"A170" (2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- fenil)-(6-oxa-1-aza-espiro[3,3]hept-1-il)-metanona
"A171" (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metil- fenil)-(3-morfolin-4-il-azetidin-1-il)-metanona
"A172" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(pirimidin-4-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A173" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(2-metilpirimidin-4-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A174" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A175" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxolan-3-il)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A176" 7-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 2-metil-2,7-diazaespiro[3,5]nonano
"A177" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(pirrolidin-1-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A178" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(pirrolidin-1-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A179" 3-(3-{4-[4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-5- fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A180" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(2R)-2-metilmorfolina-4-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
Nº Nome
"A181" 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- N,N,3-trimetilazetidin-3-amina
"A182" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A183" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{1H,2H,3H-pirrolo[3,4-c]piridina-2- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A184" (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-((R)-3- metanossulfonilmetil-morfolin-4-il)-metanona
"A185" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{4-[(3R)-oxolan-3-il]piperazina-1- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A186" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{4-[(3S)-oxolan-3-il]piperazina-1- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A187" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(3-{2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptan-6- il}azetidina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H-indazol
"A188" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxan-4-il)piperazina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A189" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(2S)-2-metilmorfolina-4-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A190" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(2R)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A191" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(2S)-2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazo
"A192" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(piridin-3-il)azetidina-1-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A193" (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-2-metil- fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona
"A194" (4-{5-[5-cloro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}-fenil)-(4- oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona
Nº Nome
"A195" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[4-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- il]azetidina-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A196" (2-fluoro-4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-isoxazol-3-il}- fenil)-(4-oxetan-3-il-piperazin-1-il)-metanona
"A197" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1- il]azetidina-1-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A198" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)-1,4-diazepano-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A199" 2-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 7-(oxetan-3-il)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano
"A200" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]azetidina-1- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A201" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]azetidina-1- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A202" 3-(3-{4-[(cis)-hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5- il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A203" (cis)-5-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)-octa-hidropirrolo[2,3-c]pirrol-2-ona
"A204" 4-[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)azetidin-3-il]morfolin-3-ona
"A205" 2-{[5-fluoro-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol- 5-il)-1H-indazol-6-il]óxi)etan-1-ol
"A206" 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3-(piridin-4-il)azetidin-3-ol
"A207" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{5H,6H,7H-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A208" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
Nº Nome
"A209" 2-{[5-fluoro-3-(3-{4-[3-(morfolin-4-il)azetidina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol- 5-il)-1H-indazol-6-il]óxi)etan-1-ol
"A210" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]azetidina-1- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A211" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{3-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]azetidina-1- carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A212" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(pirimidin-5-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A213" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-[3-(4-{1-metil-1H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4- c]pirazol-5-carbonil}fenil)-1,2-oxazol-5-il]-1H-indazol
"A214" 3-(3-{4-[(cis)-octa-hidropirano[3,4-c]pirrol-2-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)- 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A215" 3-(3-{4-[(cis)-octa-hidrofuro[3,4-c]piridina-5-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)- 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A216" 3-(3-{4-[(cis)-5-(oxetan-3-il)-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil]fenil}- 1,2-oxazol-5-il)-5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol
"A217" (cis)-5-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)-hexa-hidro-1H-2lambda6-tieno[3,4-c]pirrol-2,2-diona
"A218" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)azetidina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol
"A219" {4-[5-(5-fluoro-6-metóxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-(4-oxetan-3-il- piperazin-1-il)-metanona
"A220" {4-[5-(5-fluoro-6-metóxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-(cis)-tetra- hidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il-metanona
"A221" 1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3-il}benzoil)- 3-(piridin-3-il)azetidin-3-ol
"A222" {[1-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)pirrolidin-2-il]metil}(metil)amina
Nº Nome "A223" 3-(3-{4-[(cis)-octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)- 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol "A224" 2-[(5-fluoro-3-{3-[4-(piperazina-1-carbonil)fenil]-1,2-oxazol-5-il}-1H- indazol-6-il)oxi]etan-1-ol "A225" {4-[5-(5-fluoro-6-metóxi-1H-indazol-3-il)-isoxazol-3-il]-fenil}-piperazin-1-il- metanona "A226" (4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}fenil)(imino)metil-lambda6-sulfanona "A227" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(morfolina-4-sulfonil)fenil]-1,2-oxazol-5- il}-1H-indazol "A228" 2-[4-(4-{5-[5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-1H-indazol-3-il]-1,2-oxazol-3- il}benzoil)piperazin-1-il]propano-1,3-diol "A229" 6-etóxi-5-fluoro-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2- oxazol-5-il)-1H-indazol "A230" 3-{3-[4-(3,3-dimetil-piperidin-4-il)-fenil]-isoxazol-5-il}-5-fluoro-6-(2- metoxietóxi)-1H-indazol "A231" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-{3-[4-(1,3,3-trimetil-piperidin-4-il)-fenil]- isoxazol-5-il}-1H-indazol "A232" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-²H8)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol "A233" 5-fluoro-6-(2-metoxietóxi)-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)(2,2,3,3,5,5,6,6- ²H8)piperazina-1-carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol "A234" 2-{[5-fluoro-3-(3-{4-[4-(oxetan-3-il)(2,2,3,3,5,5,6,6-²H8)piperazina-1- carbonil]fenil}-1,2-oxazol-5-il)-1H-indazol-6-il]óxi)etan-1-ol e solvatos, sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
7. Processo para preparação dos compostos da Fórmula I, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e sais,
solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: (a) para preparação de compostos da Fórmula I, na qual X indica fenileno, Y indica CO, Z indica [C(R3)2]nHet2 e n indica 0, um composto da Fórmula II,
II, na qual R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, é reagido com um derivado de Fórmula III, Het2 III, na qual Het2 são como definidos na reivindicação 1, ou (b) para a preparação de compostos da Fórmula I, em que R1 indica Het1, um composto da Fórmula IV,
IV, na qual
R2, X, Y e Z são como definidos indicados na reivindicação 1, é reagido com um derivado de Fórmula V
V na qual Het1 são como definidos na reivindicação 1, ou (c) para a preparação de compostos da Fórmula Ia, Ia, na qual R1, R2, X, Y e Z são como definidos na reivindicação 1, um composto da Fórmula VI, VI, na qual R1 e R2 são como na reivindicação na reivindicação 1, é reagido com um derivado de Fórmula VII, VII, na qual X, Y e Z são como definidos na reivindicação 1, ou
(d) para preparação de compostos da Fórmula Ib, Ib, na qual R1, R2, X, Y e Z são como definidos na reivindicação 1, um composto da Fórmula VIII, VIII, na qual R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1, é reagido com um derivado de Fórmula IX, HO-N=CH-X-Y-Z IX, na qual X, Y e Z são como definidos na reivindicação 1, e/ou uma base ou ácido da Fórmula I, é convertido em um de seus sais.
8. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que compreendem pelo menos um composto da Fórmula I, como definido na reivindicação 1, e/ou sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as relações, e opcionalmente um veículo, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de compostos da Fórmula I, como definidos na reivindicação 1, e de sais, solvatos, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de câncer.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o câncer é um tumor estromal gastrointestinal.
11. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que compreendem pelo menos um composto da Fórmula I, como definido na reivindicação 1, e/ou sal, solvatos e estereoisómeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro ingrediente ativo de medicamento.
12. Kit, caracterizado pelo fato de que consiste em embalagens separadas de: (a) uma quantidade eficaz de um composto derivado da Fórmula I, como definido na reivindicação 1, e/ou solvatos, sais e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo de medicamento.
13. Intermediários, caracterizados pelo fato de que são selecionados do grupo: 2‐bromo‐5‐fluoro‐4‐(2‐metoxietóxi)benzaldeído, ,
N'‐[(1E)‐[2‐bromo‐5‐fluoro‐4‐(2‐metoxietóxi)fenil]metilideno]‐4‐metil- benzeno‐1‐sulfonoidrazida,
, 5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1‐(4‐metilbenzenossulfonil)‐1H‐indazol,
, 5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol,
, 5‐fluoro‐3‐iodo‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol,
, 5‐fluoro‐3‐iodo‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol‐1‐carboxilato de terc- butila,
,
5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐3‐[2‐(trimetilsilil)etinil]‐1H‐indazol‐1‐carboxi- lato de terc-butila,
, 3‐etinil‐5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol,
, 3‐etinil‐5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol‐1‐carboxilato de terc- butila,
, 5‐fluoro‐3‐{3‐[4‐(metoxicarbonil)fenil]‐1,2‐oxazol‐5-il}‐6‐(2‐metoxietóxi)‐ -1H‐indazol‐1‐carboxilato de terc-butila,
,
4‐{5‐[5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol‐3‐il]‐1,2‐oxazol‐3-il}benzoato de metila, ,e Ácido 4‐{5‐[5‐fluoro‐6‐(2‐metoxietóxi)‐1H‐indazol‐3‐il]‐1,2‐oxazol‐3- il}benzoico, .
14. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2395004B1 (en) * 2005-06-22 2016-01-20 Plexxikon Inc. Pyrrolo [2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
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