EA018551B1 - ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR - Google Patents

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR Download PDF

Info

Publication number
EA018551B1
EA018551B1 EA201001331A EA201001331A EA018551B1 EA 018551 B1 EA018551 B1 EA 018551B1 EA 201001331 A EA201001331 A EA 201001331A EA 201001331 A EA201001331 A EA 201001331A EA 018551 B1 EA018551 B1 EA 018551B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dimethyl
amino
dihydro
naphthyridin
oxadiazol
Prior art date
Application number
EA201001331A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001331A1 (ru
Inventor
Сяолинь ЛИ
Сяодон Лю
Джон Лорен
Валентина Мольтени
Джульет Набакка
Венс Йе
Донателла Кьянелли
Original Assignee
Айрм Ллк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40577860&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018551(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Айрм Ллк filed Critical Айрм Ллк
Publication of EA201001331A1 publication Critical patent/EA201001331A1/ru
Publication of EA018551B1 publication Critical patent/EA018551B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A61P33/12—Schistosomicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, связанных с аномальной или характеризующейся нарушенной регуляцией активностью киназы, в особенности заболеваний или нарушений, которые включают аномальную активацию киназ с-kit, PDGFRα и PDGFRβ.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке и.8. № 60/916051, поданной 22 февраля 2008 г. Полное раскрытие этой заявки во всей ее полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.
Предпосылки создания изобретения Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения или предупреждения заболеваний или нарушений, связанных с аномальной или характеризующейся нарушенной регуляцией активностью киназы, в особенности заболеваний или нарушений, которые включают аномальную активацию киназ с-кй, ΡΌΟΕΚα и ΡΌΟΕΚβ.
Уровень техники
Протеинкиназы представляют собой большую группу белков, которые играют центральную роль в регуляции большого количества клеточных процессов и обеспечивают регулирование клеточных функций. Частичный, неограничивающий перечень этих киназ включает рецепторные тирозинкиназы, такие как киназа рецептора тромбоцитарного фактора роста (ΡΌ6ΕΚ), рецептора фактора роста нервов, 1ткВ, и рецептора фактора роста фибробластов, ЕСЕЯ3; нерецепторные тирозинкиназы, такие как ЛЫ, и киназы слияния ВСР-АЫ. Ьск, Втх и с-8тс; и серин/треонинкиназы, такие как киназы с-ЯАР, 8§к, ΜΑΡ (например, ΜΚΚ4, ΜΚΚ6 и т.п.) и 8ΑΡΚ2α и 8ΑΡΚ2β. Аберрантная активность киназ обнаружена при многих патологических состояниях, включая доброкачественные и злокачественные пролиферативные заболевания, а также заболевания, обусловленные неадекватной активацией иммунной и нервной систем.
Новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют активность одной или большего количества протеинкиназ и поэтому предположительно применимы для лечения связанных с киназами заболеваний.
Краткое изложение сущности изобретения
Одним объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли
в которой
Р1 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, Сз-С6-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, фенил и 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; где указанный С1-С6-алкил группы Р1 необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, =Ν(ΟΗ), С1-С4-алкоксигруппу и феноксигруппу; где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил группы Я! необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6алкил, гидроксизамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С6алкоксигруппу, -ΧιΝΡ^,Ρ^, -Х1С(О)Я3а и 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν; где Χι выбран из связи и С1-С4-алкилена; где Я3а и Язь независимо выбраны из водорода и С1-С6-алкила; Я2 выбран из метила и этила; и
А обозначает ненасыщенное 5-членное кольцо, содержащее 2 или 3 гетероатома или группы, выбранные из =Ν-, ^Я^, -О- и -8(О)0-; где Я4 выбран из водорода.
Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с одним или большим количеством подходящих инертных наполнителей.
Подробное описание изобретения
Определения
Алкил в качестве группы или структурного элемента других групп, например галогензамещенного алкила и алкоксигруппы, может обладать линейной или разветвленной цепью. С1-С4-Алкоксигруппа включает метоксигруппу, этоксигруппу и т.п. Галогензамещенный алкил включает трифторметил, пентафторэтил и т.п.
Арил означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 6-10 кольцевых атомов углерода. Например, С6-Сю-арил при использовании в настоящей заявке включает, но не ограничивается только ими, фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Арилен означает двухвалентный радикал, образованный из арильной группы.
Гетероарил означает 5-15-членную ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей -О-, -Ν=, -NЯ-, -С(О)-, -8-, -8(О)- и -8(О)2-,
- 1 018551 где К обозначает водород, С1-С4-алкил или защитную группу атома азота. Например, С1-Сю-гетероарил (С1-Сю- указывает, что в кольцевой системе содержатся от 1 до 10 атомов углерода) при использовании в настоящей заявке включает, но не ограничивается только ими, пиразолил, пиридинил, индолил, тиазолил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил, фуранил, бензо[Ь]фуранил, пирролил, 1Ниндазолил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, оксазолил, бензо[б]тиазол-6-ил, 1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-ил, хинолинил, 1Н-индолил, 3,4-дигидро-2Н-пирано[2,3-Ь]пиридинил и 2,3-дигидрофуро[2,3-Ь]пиридинил, 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-7-ил и т.п.
Циклоалкил означает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую, конденсированную бициклическую или мостиковую полициклическую кольцевую систему, содержащую указанное количество кольцевых атомов. Например, Сз-Сю-циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.
Гетероциклоалкил означает 3-8-членную насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей -О-, -Ν=, -ΝΚ-, -С(О)-, -8-, -8(0)- и -8(Θ)2-, где К обозначает водород, С1-С4-алкил или защитную группу атома азота. Например, С3-С8-гетероциклоалкил при использовании в настоящей заявке изобретении для описания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включает, но не ограничивается только ими, морфолиновую группу, пирролидинил, азепанил, пиперидинил, изохинолинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пирролидинил-2-он, пиперазинил, пиперидинилон, 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дец-8-ил и т.п.
Галоген предпочтительно означает хлор или фтор, но также может означать бром или йод.
Набор киназ представляет собой перечень киназ, включающий АЬ1(человека), АЬ1(Т3151), 1АК2, 1АК3, АЬК, ΙΝΚΙαΙ, АЬК4, КОК, Аигога-А, Ьск, В1к, МАРК1, Втх, МАРКАР-К2, ВКК, МЕК1, СаМК11 (крысы), Ме1, СОК1/циклин В, р7086К, СНК2, РАК2, СК1, ΡΌΟΕΚα, СК2, РОК1, с-кй, Р1т-2, с-КАР, РКА(Ь), С8К, РКВа, с8гс, РКСа, ОУКК2, Р1к3, Е6РК, К0СК-1, Рек, Коп, Е6ЕК3, Кок, Е113, 8АРК2а, Етк, 86К, Руп, 81К, 68К3|, 8ук, ЮЕ-1К, Те-2, 1ККВ, ТгКВ, 1К, \\'\К.3. 1КАК4, 2АР-70, ПК, АМРК(крысы), ЫМК1, Ккк2, Ах1, ЬКВ1, 8АРК2|, Вг8К2, Ьуп (Ь), 8АРК3, ВТК, МАРКАР-К3, 8АРК4, СаМК1У, МАКК1, 8пк, СОК2/циклин А, МПМК, 8КРК1, СОК3/циклин Е, МКК4(т), ТАК1, СОК5/р25, МКК6(Ь), ТВК1, СОК6/циклин Ό3, МЬСК, ТгкА, СОКУ/циклин Н/МАТ1, МКСК|, Т88К1, СНК1, М8К1, Уек, СК16, М8Т2, 21РК, с-Кй (О816У), Ми8К, ОАРК2, №К2, ООК2, №К6, ОМРК, РАК4, БКАК1, РАК-1Ва, ЕрЬА1, РО6ЕК|, ЕрЬА2, Р1т-1, ЕрЬА5, РКВ|, ЕрЬВ2, РКС|1, ЕрЬВ4, РКС5, Е6ЕК1, РКСц, Е6ЕК2, РКС0, Е6ЕК4, РКО2, Едг, РК61|, Е111, РКК2, Нск, РУК2, Н1РК2, Ке1, 1ККа, К1РК2, 1КК, КОСК-П(человека), ^NΚ2α2, Кке, ΙΝΏ, Ккк1(Ь), Р13 Ку, Р13 К5 и Р13-К|. Для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, проведен скрининг воздействия на этот набор киназ (дикого типа и/или их мутаций) и установлено, что они ингибируют активность по меньшей мере одного представителя указанного набора киназ.
Мутантные формы ВСК-АЬ1 означают формы с изменением одной или большего количества аминокислот по сравнению с последовательностью дикого типа. Мутации в ВСК-АВЬ проявляются посредством нарушения критических точек взаимодействия между белком и ингибитором (например, глеевеком и т.п.), а чаще путем индуцирования перехода из неактивного состояния в активное, т.е. в конформацию, с которой не могут связываться ВСК-АВЬ и глеевек. Анализы клинических образцов приводят к тому, что набор мутаций, обнаруживаемых в связи с резистентным фенотипом, медленно, но непрерывно увеличивается с течением времени. Мутации, видимо, группируются в четырех основных областях. Одна группа мутаций (6250Е, Ц252К, У253Е/Н, Е255К/У) включает аминокислоты, которые образуют связывающую фосфат петлю для АТФ (аденозинтрифосфат) (также известную, как Р-петля). Вторую группу (У289А, Е311Ь, Т3151, Е317Ь) можно обнаружить в связывающем глеевек центре и они непосредственно взаимодействуют с ингибитором с помощью водородных связей или ван-дер-ваальсовых взаимодействий. Третья группа мутаций (М351Т, Е355С) группируется очень близко к каталитическому домену. Четвертая группа мутаций (Н396К/Р) расположена в петле активации, конформация которой является молекулярным переключателем, регулирующим активацию/дезактивацию киназы. Точечные мутации ВСКАВЬ, связанные с резистентностью к глеевеку, обнаруженные у пациентов, страдающих ХМЛ и ОЛЛ (острый лимфолейкоз), включают М224У, Ь248У, 6250Е, 6250К, Ц252К, Ц252Н, У253Н, Υ253Ε, Е255К, Е255У, Ό2766, Т277А, У289А, Е311Ь, Т3151, Т315Н Е317Ь, М343Т, М315Т, Е3556, Р359У, Р359А, У3791, Е382Ь, Ь387М, Ь387Е, Н396Р, Н396К, А397Р, 8417Υ, Е459К и Р4868 (положения аминокислот, указанные односимвольным кодом, получены из последовательности СепВапк. регистрационный номер ААВ60394 и соответствуют АВЬ типа 1а; МатйиеШ е1 а1., Наета1о1одка/ТЬе Нета1о1оду 1оигпа1, 2005, Артй; 90-4). Если в контексте настоящего изобретения не указано иное, Всг-АЬ1 означают формы дикого типа и мутантные формы фермента.
Лечение относится к способу облегчения или смягчения заболевания и/или сопутствующих ему симптомов.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Ген с-кй кодирует рецепторную тирозинкиназу, и лиганд рецептора с-Κί! называется фактором стволовых клеток (8СР), который является главным фактором роста мастоцитов. Активность с-Κί! рецептор
- 2 018551 ной протеинтирозинкиназы в нормальных клетках регулируется и нормальная функциональная активность продукта гена е-кн важна для поддержания нормального гематопоэза, меланогенеза, генетогенеза и роста и дифференциации мастоцитов. Мутации, которые вызывают конститутивную активацию киназной активности е-кй при отсутствии связывания с 8СР, участвуют в различных заболеваниях в диапазоне от астмы до раковых заболеваний человека.
Одним вариантом осуществления соединений формулы I являются соединения формулы 1а
в которой
Я1 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, фенил и 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; где указанный С1-С6-алкил группы К1 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, =Ν(ΟΗ), С1-С4-алкоксигруппу и феноксигруппу; где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил группы К! необязательно замещен
1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, гидроксизамещенный С1-С6-алкил, С1-С6алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С6-алкоксигруппу, -Χ|ΝΒ3ηΒ3|:ι. -Х1С(О)К3а и 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν; где Х1 выбран из связи и С1-С4-алкилена; где К3а и К3| независимо выбраны из водорода и С1-С6-алкила;
К2 выбран из метила и этила;
Υ1 выбран из группы, включающей О, 8 и ΝΚ4; где К4 обозначает водород; и Υ2 выбран из N и СК4; где К4 обозначает водород.
В другом варианте осуществления К1 выбран из группы, включающей этил, трет-бутил, третбутилметил, изобутил, пропил, изопропил, неопентил, втор-бутил, пентан-3-ил, 2-гидроксипропан-2-ил,
1- гидрокси-2-метилпропан-2-ил, 1-гидроксипропан-2-ил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1,1-дифторэтил, 2гидрокси-2-метилпропил, 2-гидроксипропил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-феноксиэтил, 1(гидроксимино)этил, пиридинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-2-ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил и циклогексил; где указанный пиридинил, пиперазинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 3-оксоциклобутил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-
2- ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил или циклогексил необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, гидроксигруппу, гидроксиметил, пиридинил, цианогруппу, метил, метоксигруппу, аминометил, метилкарбонил, трифторметил, дифторэтил и трифторметоксигруппу.
Другим вариантом осуществления являются соединения, выбранные из группы, включающей 1,7диметил-3-(2-метил-5-(5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он;
1,7-диметил-3 -(2-метил-5-(5-(6-метилпиридин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он; 3-(5-{[5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,5-диметилфуран-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3ил)амино] -2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 -[2-метил-5-({5 [6-(трифторметил)пиридин-3 -ил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он;
3- {5-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2- он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-{2-метил-5-[(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{ [5-(2-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино } -2-метилфенил)-1,7-диметил-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(пиридин-3-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклобутил-1,2,4-оксадиазол3-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-хлорфенил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил]амино } -2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 - (2-метил-5-{[5-(4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-2-он; 3 -{ 5-[(5-циклопентил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)амино] -2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 -(2-метил-5-{ [5-(2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(3-метилфенил)-1,2,4- 3 018551 оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)амино] -2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{ [5-(2,2-диметилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3(5-{[5-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 -(2-метил-5-{ [5-( 1 -метил-1Н-пиррол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(1метилпирролидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2он; 3-(5-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-
1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[(28)-бутан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)-
2- метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 -{2-метил-5-[(5-пропил-
1.2.4- оксадиазол-3-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(бутан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино } -2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3 -{5-[(5-трет-бутил-
1.2.4- оксадиазол-3 -ил)амино] -2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диме- тил-3 -(2-метил-5-{ [5-(пентан-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2он; 3-(5-{[5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(оксан-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(1-метилциклопропил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5{[5-(4-гидроксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 4-(3 -{[3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфенил]амино}-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)бензонитрил; 2-(3-{[3-(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4метилфенил]амино}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензонитрил; 3-(5-{[5-(3-гидроксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(3-{[3-(1,7-диметил-2-оксо-
1.2- дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил]амино}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензонитрил; 1,7-диме- тил-3-[2-метил-5-({5-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-2-он; 3 -(5-{ [5 -(6-гидроксипиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}-2-метилфенил)-1,7 диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 -[2-метил-5-({5 [2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2он; 3-(5-{[5-(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-
1.2- дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(5-хлор-1Н-индол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2- метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 -(2-метил-5 -{[5-(6-метилпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2-хлор-6метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]амино} фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(6-метилпиридин-3ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5{[5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-
3- (2-метил-5-{[5-(5-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафти- ридин-2-он; 3-(5-{[5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2-гидроксипропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(1-гидроксициклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино } -2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-[2-метил-5-({5-[1 -(трифторметил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(оксан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,4-дифторфенил)-
1.2.4- оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5- (3,4-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 4-(3-{[3-(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил]амино}-1,2,4оксадиазол-5-ил)-3 -фторбензонитрил; 3 -(5-{ [5 -(1 -гидрокси-2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(3метилоксетан-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил3-(2-метил-5-{[5-(оксетан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(1-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]ами- 4 018551 но}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2метил-5 -{[5-(пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино } фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7диметил-3-(2-метил-5-{[5-(5-метилпиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-2-он; 3-(5-{ [5-(3 -гидроксициклопентил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}-2-метилфенил)-1,7 диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(этоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 -[2-метил-5-({5-[(2К)оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[(18)-1метоксиэтил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2он; 1,7-диметил-3-[2-метил-5-({5-[(28)-оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(оксолан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(3-метилпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2-метокси-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2-хлор4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2он; 3-(5-{[5-(2,4-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-
1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{ [5-(3 -гидроксициклобутил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}-2-метилфенил)-1,7 диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(3-гидрокси-3-метилциклобутил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5(оксан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-{2метил-5-[(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)амино]фенил}-6-оксидо-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-6он; 3-(5-{[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[6-(1,1-дифторэтил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил} амино)2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[4-(1,1-дифторэтил)фенил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[4(аминометил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[(1К)-1-гидрокси-2-метилпропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[(18)-1-гидрокси-2-метилпропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3(5-{[5-(2-ацетилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-ацетилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(1-феноксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-[2-метил-5-({5-[(2К)-2-метилоксолан2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,3-дигидро-1бензофуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-[2-метил-5-({5-[(2К)-оксан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2- дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-[2-метил-5-({5-[(28)-оксан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(3-гидрокси-3-метилциклобутил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил]амино } -2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 (2-метил-5-{[5-(5-метилпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(5-метоксипиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 7-этил-1-метил-3-(2-метил-5-{[5-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 7-этил-1-метил-3-(2-метил-5-{[5-(пиридин-2-ил)-
1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он и 1,7-диметил-3-{2-метил-5-[(5фенил-1,2,4-тиадиазол-3 -ил)амино] фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он.
Другим вариантом осуществления являются соединения формулы 1Ь
в которой
Κι выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, фенил и 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; где указанный С1-С6-алкил группы К необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу и феноксигруппу; где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил группы необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, гидроксизамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С6-алкоксигруппу, -Х1МК3аК3Ь-Х1С(О)Я3а и 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из
- 5 018551
Ν; где Χι выбран из связи и С1-С4-алкилена; где К3а и К3Ь независимо выбраны из водорода и С1-С6алкила; К2 выбран из метила и этила; Υ3 выбран из группы, включающей О, 8 и ΝΚ4; где Кд обозначает водород.
В другом варианте осуществления К1 выбран из группы, включающей этил, трет-бутил, третбутилметил, изобутил, пропил, изопропил, неопентил, втор-бутил, пентан-3-ил, 2-гидроксипропан-2-ил,
1- гидрокси-2-метилпропан-2-ил, 1-гидроксипропан-2-ил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1,1-дифторэтил, 2гидрокси-2-метилпропил, 2-гидроксипропил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-феноксиэтил, 1(гидроксимино)этил, пиридинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-2-ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил и циклогексил; где указанный пиридинил, пиперазинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 3-оксоциклобутил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-
2- ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил или циклогексил необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, гидроксигруппу, гидроксиметил, пиридинил, цианогруппу, метил, метоксигруппу, аминометил, метилкарбонил, трифторметил, дифторэтил и трифторметоксигруппу.
Другим вариантом осуществления являются соединения, выбранные из группы, включающей 1,7диметил-3-(2-метил-5-{[5-(4-метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-метоксифенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-{2-метил-5-[(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2ил)амино] фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 -(2-метил-5-{ [5-(2-метилпропил)-
1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-фторфенил)-1,3,4оксадиазол-2-ил]амино } -2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 (2-метил-5-{[5-(пропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3{5-[(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-
1.6- нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклогексил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-
1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклопентил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]-2-метилфенил}-
1.7- диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}-2- метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклогексил-4Н-1,2,4-триазол-3 ил)амино] -2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 -(2-метил-5-{ [5 (4-метилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,2диметилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин2-он; 1,7-диметил-3-{2-метил-5-[(5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(3-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклобутил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он и 1,7-диметил-3-{2-метил-5-[(5-фенил- 1,3,4-тиадиазол-2ил)амино] фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он.
Другим вариантом осуществления являются соединения формулы 1с
в которой
К1 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, фенил и 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; где указанный С1-С6-алкил группы К! необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу и феноксигруппу; где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил группы К1 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, гидроксизамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С6-алкоксигруппу, -ΧιΝΚ3αΚ35, -Х1С(О)К3а и 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν; где Х1 выбран из связи и С1-С4-алкилена; где К3а и К3Ь независимо выбраны из водорода и С1-С6алкила;
К2 выбран из метила и этила;
Υ4 выбран из группы, включающей СК4 и Ν; где К4 обозначает водород.
В другом варианте осуществления К1 выбран из группы, включающей этил, трет-бутил, третбутилметил, изобутил, пропил, изопропил, неопентил, втор-бутил, пентан-3-ил, 2-гидроксипропан-2-ил, 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, 1-гидроксипропан-2-ил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1,1-дифторэтил, 2
- 6 018551 гидрокси-2-метилпропил, 2-гидроксипропил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-феноксиэтил, 1(гидроксимино)этил, пиридинил, пиперазинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 3-оксоциклобутил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-2-ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил и циклогексил; где указанный пиридинил, пиперазинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3дигидробензофуран-2-ил, 3-оксоциклобутил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-2-ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил или циклогексил необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, гидроксигруппу, гидроксиметил, пиридинил, цианогруппу, метил, метоксигруппу, аминометил, метилкарбонил, трифторметил, дифторэтил и трифторметоксигруппу.
Другим вариантом осуществления являются соединения, выбранные из группы, включающей 1,7диметил-3-{2-метил-5-[(3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он;
1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]амино}фенил)-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он и 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[3-(1,3-тиазол-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]амино} фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он.
Другим вариантом осуществления является соединение 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(3оксоциклобутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он.
Настоящее изобретение также относится ко всем подходящим изотопозамещенным вариантам соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемым солям. Изотопозамещенный вариант соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли определяется, как такой, в котором по меньшей мере один атом заменен на атом, обладающий таким же атомным номером, но атомной массой, отличающейся от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, изотопы водорода, углерода, азота и кислорода, такие как Н, Н, С, С, Ν, О, О, 8, 18Р и 36С1. Некоторые изотопозамещенные варианты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемых солей, например, такие, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н или 14С, применимы в лекарственных средствах и/или для исследований распределения в соответствующих тканях. В предпочтительных примерах изотопы 3Н и 14С можно использовать вследствие легкости их приготовления и обнаружения. В других примерах замещение изотопами, такими как 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличением периода полувыведения ίη νίνο или уменьшением необходимой дозы. Изотопозамещенные варианты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли обычно можно получить по стандартным методикам с использованием соответствующих изотопозамещенных вариантов подходящих реагентов.
Соединения согласно изобретению могут применятся в способах лечения заболевания или патологического состояния, модулирующегося киназами рецепторов с-к11 и ΡΌΟΕΒα и/или β, включающим введение соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций.
Примеры опосредуемых с помощью с-к11 и/или ΡΌΟΕΒ заболеваний или патологических состояний, которые можно опосредовать с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, опухолевое нарушение, аллергическое нарушение, воспалительное нарушение, аутоиммунное нарушение, реакция трансплантант против хозяина, заболевание, связанное с Р1а§тойшт, заболевание, связанное с мастоцитами, метаболический синдром, нарушение, связанное с ЦНС, нейродегенеративное нарушение, боль, токсикоманию, прионное заболевание, рак, заболевание сердца, фиброзное заболевание, артериальную легочную гипертензию (АЛГ) и первичную легочную гипертензию (ПЛГ).
Примеры заболевания, связанного с мастоцитами, которое можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, акне и акне, вызыванные РгорюшЬас1егшт, прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию (ПОФ), воспаление и разрушение ткани, вызванное воздействием химического или бактериологического оружия (такого как сибирская язва и сернистый иприт), муковисцидоз, заболевание почек, воспалительные мышечные нарушения, ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), диабет типа II, ишемию головного мозга, мастоцитоз, лекарственную зависимость и симптомы отмены, нарушения ЦНС (центральная нервная система), предупреждение или сведение к минимуму потери волос, бактериальные инфекции, интерстициальный цистит, воспалительный синдром кишечника (ВСК), воспалительную болезнь кишечника (ВБК), ангиогенез опухоли, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, рассеянный склероз (РС), аллергические нарушения (включая астму) и потерю костной массы.
Примеры опухолевых нарушений, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, мастоцитоз,
- 7 018551 желудочно-кишечную стромальную опухоль, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, острый миелоцитарный лейкоз, острый лимфолейкоз, миелодиспластический синдром, хронический миелолейкоз, колоректальную карциному, карциному желудка, тестикулярный рак, глиобластому или астроцитому и меланому.
Примеры аллергических нарушений, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, астму, аллергический ринит, аллергический синусит, анафилактический синдром, уртикарию, ангионевротический отек, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, дерматоз, нодозную эритему, полиморфную эритему, кожный некротический венулит, кожное воспаление вследствие укуса насекомого и заражение кровососущими паразитами.
Примеры воспалительных нарушений, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, ревматоидный артрит, ВСК, ВБК, конъюнктивит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит и подагрический артрит.
Примеры аутоиммунных нарушений, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, рассеянный склероз, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, ревматоидный артрит, полиартрит, ограниченную или системную склеродермию, системную красную волчанку, дискоидную красную волчанку, кожную волчанку, дерматомиозит, полимиозит, синдром Шегрена, нодозный панартериит, аутоиммунную энтеропатию и пролиферативный гломерулонефрит.
Примеры реакций трансплантант против хозяина, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, отторжение трансплантата после трансплантации органа, такого как трансплантация почки, трансплантация поджелудочной железы, трансплантация печени, трансплантация сердца, трансплантация легкого или трансплантация костного мозга.
Примеры метаболического синдрома, который можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, диабет типа I, диабет типа II и ожирение.
Примеры нарушений, связанных с ЦНС, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, депрессию, дистимическое нарушение, циклотимическое нарушение, анорексию, булимию, предменструальный синдром, постменопаузный синдром, замедление мышления, ухудшение концентрации внимания, пессимистическую тревогу, тревожное возбуждение, самоуничижение и пониженное либидо, тревожное нарушение, психическое нарушение и шизофрению.
Примеры депрессивных состояний, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, биполярную депрессию, тяжелую или меланхолическую депрессию, атипическую депрессию, стойкую депрессию и сезонную депрессию. Примеры тревожных нарушений, которое можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, тревожное нарушение, связанное с гипервентиляцией и аритмиями сердца, фобические нарушения, обсессивно-компульсивное нарушение, посттравматический стресс, острый стресс и генерализованное тревожное нарушение. Примеры психических нарушений, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, приступы паники, включая психоз, бредовые нарушения, конверсионные нарушения, фобии, мании, бред, диссоциативные приступы, включая диссоциативную амнезию, диссоциативное бегство и диссоциативное суицидальное поведение, неряшливость, буйное или агрессивное поведение, травму, пограничные личностные характеристики и острый психоз, такой как шизофрению, включая параноидную шизофрению, дезорганизованную шизофрению, кататоническую шизофрению и недифференцированную шизофрению.
Примеры нейродегенеративного нарушения, которое можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, прионные заболевания, заболевание двигательных нейронов (ЗДН) и боковой амиотрофический склероз (БАС).
Примеры болей, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, острую боль, послеоперационную боль, хроническую боль, ноцицептивную боль, боль при раке, невропатическую боль и психогенный болевой синдром.
Примеры токсикомании, которую можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственного средства или наркотика, злоупотребление лекарственным средством или наркотиком, привыкание к лекарственному средству или наркотику, зависимость от лекарственного средства или наркотика, синдром отмены или передозировку.
- 8 018551
Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, меланому, желудочно-кишечную стромальную опухоль (ЖКСО), мелкоклеточный рак легких и другие солидные опухоли.
Примеры фиброзных заболеваний, которые можно лечить с использованием соединений и композиций, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, гепатит С (НСУ), фиброз печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз печени, склеродермию, фиброз легких и фиброз костного мозга.
Соединения согласно изобретению могут применятся в способах лечения заболевания или патологического состояния, модулирующегося киназой рецептора е-кй. включающим введение соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей или содержащих их фармацевтических композиций.
Фармакология и применение
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, модулируют активность киназ и как таковые применимы для лечения заболеваний или нарушений, при которых киназы способствуют патологии и/или симптоматике этого заболевания. Примеры киназ, которые ингибируются соединениями и композициями, описанными в настоящем изобретении и по отношению к которых применимы способы, описанные в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, киназы с-кй, АЫ, Ьуи, МАРК14 (р38-дельта), РИСЕВа, ΡΌΟΡΚβ, АКО, ВСВ-АЬ1, ВРК, ЕрйВ, Еш8, Еуи, КИВ, ЬСК, Ь-ВаР, сВаР, 8АРК2, 8тс, Т1е2 и ТгкВ.
Мастоциты (МЦ) являются тканевыми элементами, образованными из особой подгруппы гематопоэтических стволовых клеток, которые продуцируют много разных медиаторов, большинство из которых обладает высокой провоспалительной активностью. Поскольку МЦ распределены почти по всем участкам организма, гиперсекреция медиаторов активированными элементами может привести к поражениям множества органов. Поэтому мастоциты являются главными элементами, участвующими во многих заболеваниях. Настоящее изобретение относится к способу лечения связанных с мастоцитами заболеваний, включающему введение человеку, нуждающемуся в таком лечении, соединения, способного уменьшать количество мастоцитов, или соединения, подавляющего дегрануляцию мастоцитов. Такие соединения можно выбрать из числа ингибиторов с-кй и более предпочтительно - из числа нетоксичных, селективных и активных ингибиторов с-кй. Предпочтительно, если указанные ингибиторы неспособны стимулировать гибель зависимых от 1Ь-3 клеток, выращенных в присутствии 1Ь-3.
Связанные с мастоцитами заболевания включают, но не ограничиваются только ими, акне и акне, вызыванные РгорюшЬас1егшт (акне включает все формы хронического воспаления кожи, включая акне, вызыванные Рторюи1Ьас1егшт); чрезвычайно редкое и приводящее к потере трудоспособности генетическое заболевание соединительной ткани, известное как прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (ПОФ); вредные последствия воспаления и разрушения ткани, вызванного воздействием химического или бактериологического оружия (такого как сибирская язва, сернистый иприт и т. п.); муковисцидоз (генетическое заболевание легких, пищеварительной и репродуктивной системы); заболевание почек, такое как синдром острого нефрита, гломерулонефрит, почечный амилоидоз, почечный интерстициальный фиброз (конечное общее направление, приводящее к терминальной стадии заболевания почек при различных нефропатиях); воспалительные мышечные нарушения, включая миозит и мышечную дистрофию; ВИЧ (например, уменьшение количества инфицированных посредством ВИЧ мастоцитов может представлять собой новый путь лечения инфицирования посредством ВИЧ и родственных заболеваний); лечение диабета типа II, ожирения и родственных нарушений (мастоциты регулируют целый ряд процессов, которые способствуют развитию атеросклероза, включая гипергликемию, гиперхолестеринемию, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию, резистентность к инсулину и ремоделирование сосудов); ишемию головного мозга; мастоцитоз (очень неоднородная группа нарушений, характеризующаяся аномальным накоплением мастоцитов в различных тканях, преимущественно в коже и костном мозге, а также в селезенке, печени, лимфатических узлах и желудочно-кишечном тракте); токсикоманию и симптомы отмены (в особенности привыкание к чрезмерному употреблению лекарственного средства или наркотика, злоупотребление лекарственным средством или наркотиком, привыкание к лекарственному средству или наркотику, зависимость от лекарственного средства или наркотика, синдром отмены и передозировку); нарушения ЦНС (в особенности депрессию, шизофрению, тревожное состояние, мигрень, потерю памяти, боль и нейродегенеративные заболевания); стимулирование роста волос (включая предупреждение или сведение к минимуму потери волос); бактериальные инфекции (в особенности инфекции, вызванные бактериями, экспрессирующими ИтН); интерстициальный цистит (хроническое воспаление стенки мочевого пузыря, приводящее к повреждению ткани, в особенности в интерстициальном пространстве между клетками в выстилке мочевого пузыря); воспалительные заболевания кишечника (обычно это относится к четырем заболеваниям кишечника, а именно, болезни Крона, язвенному колиту, колиту неопределенной этиологии и инфекционному колиту); ангиогенез опухоли; аутоиммунные заболевания (в особенности рассеянный склероз, язвенный колит, болезнь Крона, ревматоидный артрит и полиартрит, склеродермия, красная волчанка, дерматомиозит, пемфигус, полимиозит, васкулит и заболе
- 9 018551 вания трансплантат против хозяина); воспалительные заболевания, такие как ревматоидный артрит (РА); рассеянный склероз (РС); аллергические нарушения (в особенности аллергический ринит, аллергический синусит, анафилактический синдром, уртикария, ангионевротический отек, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, нодозная эритема, полиморфная эритема, кожный некротический венулит и кожное воспаление вследствие укуса насекомого, бронхиальная астма); полипоз носа и потерю костной массы.
Тирозинкиназа АЬе1коп (т.е. АЫ, с-АЫ) участвует в регуляции клеточного цикла, в клеточном ответе на генотоксичный стресс и в передаче информации о клеточном окружении с помощью сигнала интегрином. В целом представляется, что белок АЫ играет сложную роль в качестве клеточного модуля, который объединяет сигналы разных внеклеточных и внутриклеточных источников и который влияет на реакцию, связанную с клеточным циклом и апоптозом. Тирозинкиназа АЬе1коп включает производные подтипы, такие как химерная киназа слияния (онкопротеин) ВСК-АЬ1 с дерегулированной тирозинкиназной активностью или ν-АЫ. ВСК-АЬ1 критична для патогенеза в 95% случаев хронического миелолейкоза (ХМЛ) и в 10% случаев острого лимфолейкоза. 8ΤΙ-571 (глеевек) является ингибитором онкогенной тирозинкиназы ВСК-АЬ1 и применяется для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ). Однако некоторые пациенты на стадии бластного криза ХМЛ резистентны к 8ΤΙ-571 вследствие мутации в киназе ВСКАЫ. К настоящему времени описаны более 22 мутаций и самыми распространенными являются О250Е, Е255У, Т3151, Р317Б и М351Т.
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ингибируют киназу аЬ1, в особенности, киназу ν-аЫ. Некоторые из соединений, предлагаемые в настоящем изобретении, также ингибируют киназу дикого типа ВСК-АЬ1 и мутации киназы ВСК-АЬ1 и поэтому пригодны для лечения характеризующихся положительной реакцией на Всг-аЬ1 раковых и опухолевых заболеваний, таких как лейкозы (в особенности хронический миелолейкоз и острый лимфобластный лейкоз, для которых обнаружены специфические апоптические механизмы действия), а также оказывают воздействие на подгруппу лейкозных стволовых клеток, а также могут очищать эти клетки ίη νίίτο после удаления указанных клеток (например, удаления костного мозга) и реимплантации после их очистки от раковых клеток (например, реимплантации очищенных клеток костного мозга).
Путь передачи сигнала Как-КаР-МЕК-ЕКК опосредует клеточный ответ на сигналы роста. Как мутирует в онкогенную форму в ~15% случаях рака человека. Семейство КаР относится к серин/треонинпротеинкиназам и включает трех представителей, А-КаР, В-КаР и с-КаР (или КаР-1). Воздействие на КаР как на мишень лекарственного средства направлено на роль КаР, как расположенного в прямом направлении эффектора Как. Однако последние данные показывают, что В-КаР может играть заметную роль в образовании некоторых опухолей без необходимости наличия активированного Как аллеля (Парите 417, 949-954 (01 1 мкл 2002). В частности, мутации В-КаР обнаружены в значительной части злокачественных меланом.
Имеющиеся медицинские средства лечения меланомы обладают ограниченной эффективностью, в особенности на поздних стадиях меланом. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также подавляют клеточные процессы, включающие Ь-КаР киназу, и предоставляют новые возможности для лечения раковых заболеваний людей, в особенности меланомы.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также подавляют клеточные процессы, включающие с-КаР киназу. с-КаР активируется онкогеном гак, который мутрован при большом количестве раковых заболеваний людей. Поэтому ингибирование киназной активности с-КаР может предоставить средство для предупреждения роста опухоли, опосредуемого гак [СатрЬе11 8. Ь., Опсодепе, 17, 1395 (1998)].
ΡΌΟΡ (тромбоцитарный фактор роста) является широко распространенным фактором роста, который играет важную роль и при нормальном росте, и при патологической пролиферации клеток, такой как наблюдающаяся при канцерогенезе и заболеваниях гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, например при атеросклерозе и тромбозе. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут ингибировать активность рецептора ΡΌΟΡ (РБОРК) и поэтому пригодны для лечения опухолевых заболеваний, таких как глиомы, саркомы, опухоли предстательной железы и опухоли толстой кишки, молочной железы и яичников; гиперэозинофилии; фиброза, такого как фиброз легких; легочной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять не только в качестве веществ, подавляющих опухоли, например при мелкоклеточном раке легких, но и в качестве средства для лечения незлокачественных пролиферативных нарушений, таких как атеросклероз, тромбоз, псориаз, склеродермия и фиброз, а также для защиты стволовых клеток, например, для противодействия гемотоксическому воздействию химиотерапевтических средств, таких как 5-фторурацил, и при астме. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно можно применять для лечения заболеваний, которые реагируют на ингибирование киназы рецептора ΡΌΟΡ.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, оказывают полезное воздействие при лечении нарушений, возникающих вследствие трансплантации, например аллогенной трансплантации, в особенности отторжения тканей, в особенности такого как облитерирующий бронхиолит (ОБ), т.е. хрониче
- 10 018551 ское отторжение аллогенных трансплантатов легких. В отличие от пациентов, не страдающих ОБ, у страдающих ОБ часто обнаруживается повышенная концентрация ΡΌΟΓ в жидких бронхоальвеолярных выделениях.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также эффективны при заболеваниях, связанных с миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток сосудов (при которых часто играют роль ΡΌΟΕ и ΡΌΟΕΚ.), таких как рестеноз и атеросклероз. Эти эффекты и их последствия для пролиферации или миграции гладкомышечных клеток сосудов ίη νίίτο и ίη νίνο можно продемонстрировать путем введения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, а также путем исследования их влияния на утолщение интимы сосудов ίη νίνο после механического повреждения.
Группа !гк нейротропиновых рецепторов (1гкЛ. 1гкВ. 1гкС) стимулирует жизнеспособность, рост и дифференциацию нейронных и не нейронных тканей. Белок ТгкВ экспрессируется в клетках нейроэндокринного типа в тонком кишечнике и толстой кишке, в альфа-клетках поджелудочной железы, в моноцитах и макрофагах лимфатических узлов и селезенки и в зернистом слое эпидермиса (8ЫЬауата апб КЮхить 1996). Экспрессирование белка ТгкВ связывали с неблагоприятным прогрессированием опухолей Вилма и нейробластомами. Кроме того, ТкгВ экспрессируется в раковых клетках предстательной железы, но не в нормальных клетках. Путь передачи сигналов в прямом направлении от рецепторов 1гк включает каскад активации МАРК с помощью 8110, активированный Яак, гены ЕЯК-1 и ЕЯК-2 и путь трансдукции РЬС-гамма (8ιΐβίιηοΙο θί а1., 2001).
Киназа с-8гс передает онкогенные сигналы многих рецепторов. Например, сверхэкспрессирование ЕОГЯ или НЕЯ2/пеи в опухолях приводит к конститутивной активации с-кгс, характерной для злокачественной клетки, но отсутствующей в нормальной клетке. С другой стороны, мыши, у которых отсутствует экспрессирование с-ктс, обладают остеопетротическим фенотипом, что указывает на ключевую роль с-кгс в функции остеокластов и о возможном участии в связанных с этим нарушениях.
Киназа семейства Тес, Втх, нерецепторная протеинтирозинкиназа, регулирует пролиферацию раковых клеток эпителия млекопитающих.
Показано, что рецептор 3 фактора роста фибробластов оказывает негативное регуляторное влияние на рост костей и ингибирование пролиферации хондроцитов. Летальная дисплазия вызывается различными мутациями рецептора 3 фактора роста фибробластов, и одна мутация, ТЭ11 РОРЯ3, обладает конститутивной тирозинкиназной активностью, что активирует фактор транскрипции 8!а!1, что приводит к экспрессированию ингибитора клеточного цикла, остановке роста и аномальному развитию костей (8и еί а1., ЫаЩте, 1997, 386, 288-292). ГОГЯ3 также часто экспрессируется при раковых заболеваниях типа множественной миеломы. Ингибиторы активности ГОГЯ3 применимы для лечения опосредуемых Тклетками воспалительных или аутоиммунных заболеваний, включая, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит (РА), коллагеновый артрит II, рассеянный склероз (РС), системную красную волчанку (СКВ), псориаз, юношеский диабет, болезнь Шегрена, заболевание щитовидной железы, саркоидоз, аутоиммунный увеит, воспалительную болезнь кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), глютеиновую болезнь и миастению μπινίν
Активность киназы, экспрессируемой под действием сыворотки или глюкокортикоидов (8ОК), коррелирует с измененными активностями ионных каналов, в частности натриевых и/или калиевых каналов, и соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения гипертензии.
Ь1п е! а1. (1997) I. Сйп. 1пуе81 100, 8: 2072-2078 и Р. Ьш (1998) ΡΝΑ8 95, 8829-8834, с помощью моделей ксенотрансплататов опухоли молочной железы и меланомы показали, что происходит подавление роста опухоли и васкуляризации, а также уменьшение метастазирования в легкие при аденовирусных инфекциях или при инъекции внутриклеточного домена Т1е-2 (Тек). Ингибиторы Т1е2 можно использовать в случаях, когда происходит неприемлемая неоваскуляризация (т.е. при диабетической ретинопатии, хроническом воспалении, псориазе, саркоме Капоши, хронической неоваскуляризации вследствие дегенерации желтого пятна, ревматоидном артрите, младенческой гемангиоме и раковых заболеваниях).
Ьск участвует в Т-клеточной сигнализации. Мыши, лишенные гена Ьск, обладают плохой способностью вырабатывать тимоциты. Функция Ьск как положительного активатора Т-клеточной сигнализации показывает, что ингибиторы Ьск могут быть полезными для лечения аутоиммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит.
Разные ΙΝΚ, как и другие МАРК, участвуют в опосредовании клеточного ответа на рак, индуцируемой тромбином агрегации тромбоцитов, иммунодефицитных состояниях, аутоиммунных заболеваниях, гибели клеток, аллергиях, остеопорозе и заболевании сердца. Объекты лечебного воздействия, связанные с активацией пути ΙΝΚ, включают хронический миелолейкоз (ХМЛ), ревматоидный артрит, астму, остеоартрит, ишемию, рак и нейродегенеративные заболевания. Вследствие важности активации ΙΝΚ, связанной с заболеванием печени или приступами печеночной ишемии, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут быть применимы для лечения различных заболеваний печени. Также описана роль ΙΝΚ в сердечно-сосудистом заболевании, таком как инфаркт миокарда или застойная сердечная недостаточность, и было показано, что ΙΝΚ опосредует гипертрофические ответы на различные формы сердечного стресса. Показано, что каскад ΙΝΚ также участвует в активации Т-клеток,
- 11 018551 включая активацию промотора 1Ь-2. Таким образом, ингибиторы ΕΝΚ могут быть полезны для применения при измененных патологических иммунных ответах. Также выявлена роль активации 1ЫК при различных раковых заболеваниях, что свидетельствует о возможности применения ингибиторов ΕΝΚ при раке. Например, конститутивно активированный ΕΝΚ связан с опосредуемым НТЬУ-1 онкогенезом [Опсодепе 13:135-42 (1996)]. ΕΝΚ может играть роль при саркоме Капоши (СК). Другие пролиферативные эффекты других цитокинов, участвующих в пролиферации при СК, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕСТ), 1Ь-6 и ΤΝΕ α, также могут опосредоваться с помощью ΕΝΚ. Кроме того, регуляция гена с-щп в р210 ВСВ-АБЬ трансформированных клетках соответствует активности ΕΝΚ и свидетельствует о роли ингибиторов ΕΝΚ при лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) [В1ооб 92:2450-60 (1998)].
Предполагается, что некоторые аномальные пролиферативные патологические состояния связаны с экспрессированием гаГ и поэтому предположительно чувствительны к ингибированию экспрессирования гаГ. Аномально высокие уровни экспрессирования белка гаГ также связаны с трансформацией и аномальной пролиферацией клеток. Также предполагается, что эти аномальные пролиферативные патологические состояния чувствительны к ингибированию экспрессирования гаГ. Например, экспрессирование белка с-гаГ предположительно играет роль при аномальной пролиферации клеток, поскольку сообщали, что 60% всех линий клеток карциномы легких экспрессируют необычно высокие уровни мРНК и белка сгаГ. Другими примерами аномальных пролиферативных патологических состояний являются гиперпролиферативные нарушения, такие как раковые заболевания, опухоли, гиперплазия, фиброз легких, ангиогенез, псориаз, атеросклероз и пролиферация гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, такие как стеноз или рестеноз после ангиопластики. Клеточные сигнальные пути, частью которых является гаГ, также участвуют в воспалительных нарушениях, характеризующихся пролиферацией Т-клеток (активация и рост Т-клеток), таких как, например, отторжение тканевого лоскута, эндотоксиновый шок и гломерулонефрит.
Активированные стрессом протеинкиназы (8АРК) представляют собой семейство протеинкиназ, которые характеризуют предпоследнюю стадию путей передачи сигналов, которые приводят к активации фактора транскрипции с-_)ип и экспрессированию генов, регулируемых с помощью с-_)ип. В частности, с_)ип участвует в транскрипции генов, кодирующих белки, участвующие в репарации ДНК, которая повреждена вследствие генотоксичных инсультов. Поэтому средства, которые ингибируют активность 8АРК в клетке, предотвращают репарацию ДНК и сенсибилизируют клетку по отношению к средствам, которые индуцируют повреждение ДНК или ингибируют синтез ДНК и индуцируют апоптоз клетки, или по отношению к средствам, которые подавляют пролиферацию клеток.
Активированные митогеном протеинкиназы (МАРК) являются представителями консервативных путей передачи сигналов, которые активируют факторы транскрипции, факторы трансляции и другие целевые молекулы в ответ на различные внеклеточные сигналы. МАРК активируются фосфорилированием по двойному мотиву фосфорилирования, обладающему последовательностью Тйт-Х-Тут, с помощью активированных митогеном протеинкиназкиназ (МКК). У высших эукариотов физиологическая роль передачи сигналов с помощью МАРК была скоррелирована с такими клеточными проявлениями, как пролиферация, онкогенез, развитие и дифференциация. В соответствии с этим способность регулировать трансдукцию сигналов по этим путям (в особенности через МКК4 и МКК6) может привести к разработке средств лечения и профилактики заболеваний, связанных с передачей сигналов с помощью МАРК, таких как воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания и рак.
Семейство рибосомных протеинкиназ 86 человека включает по меньшей мере 8 представителей (В8К1, В8К2, В8К3, В8К4, М8К1, М8К2, р7086К и р7086 КЬ). Протеинкиназы рибосомного белка 86 выполняют важные плейотропные функции, в частности, играют ключевую роль в регуляции трансляции мРНК при биосинтезе белка (Еиг. 1. ВюсНет 2000 ШтетЬег; 267(21): 6321-30, Ехр Се11 Век. Νον. 25, 1999; 253 (1):100-9, Мо1. Се11 ЕпбосппоЕ Мау 25, 1999;151(1-2):65-77). Также показано, что фосфорилирование рибосомного белка 86 посредством р7086 участвует в регуляции клеточной подвижности (1ттипо1. Се11 Бю1. 2000 Аидик1;78(4):447-51) и росте клеток (Ргод. №.1с1ею Лаб Век. Мо1. Бю1., 2000;65:101-27) и поэтому может быть важным для метастазирования опухоли, иммунного ответа и восстановления ткани, а также для других патологических состояний.
8АРК (также называющиеся щп Ν-концевые киназы или 1ΝΙ<'κ) представляют собой семейство протеинкиназ, которые характеризуют предпоследнюю стадию путей передачи сигналов, которые приводят к активации фактора транскрипции с-_)ип и экспрессированию генов, регулируемых с помощью с_)ип. В частности, с-)нп участвует в транскрипции генов, кодирующих белки, участвующие в репарации ДНК, которая повреждена вследствие генотоксичных инсультов. Средства, которые ингибируют активность 8АРК в клетке, предотвращают репарацию ДНК и сенсибилизируют клетку по отношению к средствам лечения рака, которые действуют путем индуцирования повреждения ДНК.
ВТК играет роль в аутоиммунном и/или воспалительном заболевании, таком как системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, множественные васкулиты, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), миастения βηνίκ и астма. Вследствие участия ВТК в активации В-клеток ингибиторы ВТК применимы в качестве ингибиторов опосредуемой В-клетками патогенной активности, такой как
- 12 018551 продуцирование аутоантител, и применимы для лечения В-клеточной лимфомы и лейкоза.
СНК2 является представителем семейства киназ сйескрош! серин/треонинпротеинкиназ и участвует в механизме, использующемся для контроля повреждения ДНК, такого как повреждение, вызванное мутагенами окружающей среды и эндогенными реакционноспособными кислородсодержащими соединениями. Поэтому она связана с подавлением опухоли и является объектом противораковой терапии.
С8К влияет на метастатическую способность раковых клеток, в особенности при колоректальном раке.
Рез является нерецепторной протеинтирозинкиназой, которая участвует в различных путях передачи сигналов цитокинов, а также в дифференциации миелоидных клеток. Рез также является основным компонентом дифференциации гранулоцитов.
Активность Р113 рецепторной тирозинкиназы связана с лейкозами и миелодиспластическим синдромом. Примерно в 25% случаев ОМЛ лейкозные клетки экспрессируют конститутивно активную форму аутофосфорилированной (р) РЬТЗ тирозинкиназы на поверхности клеток. Активность р-РЬТЗ способствует росту и жизнеспособности лейкозных клеток. Для пациентов, страдающих острым лейкозом, лейкозные клетки которых экспрессируют активную киназу р-РЬТЗ, прогноз результатов химиотерапии является плохим. Ингибирование активности киназы р-РЬТЗ индуцирует апоптоз (запрограммированную гибель клеток) лейкозных клеток.
Ингибиторы ΙΚΚα и ΙΚΚβ (1 и 2) являются средствами лечения заболеваний, которые включают ревматоидный артрит, отторжение трансплантата, воспалительную болезнь кишечника, остеоартрит, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, атеросклероз, псориаз, рассеянный склероз, удар, системную красную волчанку, болезнь Альцгеймера, ишемию головного мозга, травматическое поражение головного мозга, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, субарахноидальное кровоизлияние и другие заболевания или нарушения, связанные с избыточным продуцированием воспалительных медиаторов в головном мозге и центральной нервной системе.
Ме! связана с большинством типов основных раковых заболеваний человека, и ее экспрессия часто коррелирует с плохим прогнозом и метастазами. Ингибиторы Ме! являются средствами лечения заболеваний, которые включают раковые заболевания, такие как рак легких, НМКРЛ (немелкоклеточный рак легких), рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, колоректальный рак, рак молочной железы, гинекологические опухоли (например, саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома влагалища и карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной железы, паращитовидной железы или надпочечников), саркомы мягких тканей, рак мочеиспускательного канала, рак пениса, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли у детей, лимфоцитарные лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника (например, почечноклеточная карцинома, карцинома почечной лоханки), злокачественные новообразования у детей, новообразования центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС, опухоли оси позвоночника, глиома ствола головного мозга или аденомы гипофиза), раковые заболевания крови, такие как острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз и т. п., язву пищевода Баррета (предраковый синдром), опухолевое кожное заболевание, псориаз, фунгоидную гранулему и доброкачественную гипертрофию предстательной железы, связанные с диабетом заболевания, такие как диабетическая ретинопатия, ретинальная ишемия и ретинальная реваскуляризация, цирроз печени, сердечно-сосудистое заболевание, такое как атеросклероз, иммунологическое заболевание, такое как аутоиммунное заболевание и заболевание почек. Предпочтительным заболеванием является рак, такой как острый миелолейкоз и колоректальный рак.
Связанная с №ша киназа 2 (№к2) является регуляторной протеинкиназой клеточного цикла с максимальной активностью в начале митоза, которая локализуется в центросоме. Исследования ее воздействия показали, что №к2 участвует в регуляции отделения центросомы и образовании веретена. В линиях клеток, полученных из различных опухолей человека, включая опухоли шейки матки, яичников, предстательной железы и в особенности молочной железы, белок №к2 содержит от 2 до 5 складок.
Опосредуемые с помощью р7086К заболевания или патологические состояния включают, но не ограничиваются только ими, пролиферативные нарушения, такие как рак и туберозный склероз.
В соответствии с приведенным выше настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения любого из заболеваний или нарушений, описанных выше, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, и этот способ включает введение указанному субъекту соединения формулы Ι или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве (см. ниже Введение и фармацевтические композиции). Для любого из указанных случаев применения необходимая доза меняется в зависимости от пути введения, конкретного подвергающегося лечению патологического состояния и необходимого эффекта.
Введение и фармацевтические композиции
Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в терапевтически эффективных количествах посредством любого из обычных и приемлемых путей, известных в данной области
- 1З 018551 техники, по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств. Терапевтически эффективное количество может меняться в широких пределах в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности применяющегося соединения и других факторов. Имеются указания о том, что обычно удовлетворительные результаты получают при системном воздействии и суточных дозах, равных примерно от 0,03 до 2,5 мг/(кг массы тела). Указанная суточная доза для более крупного млекопитающего, например, человека, находится в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 100 мг, обычно вводится, например, в виде разделенных доз вплоть до 4 раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Разовые дозированные формы, подходящие для перорального введения, содержат примерно от 1 до 50 мг активного ингредиента.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде фармацевтических композиций любым обычным путем, в частности энтерально, например, перорально, например, в виде таблеток или капсул, или парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций, местно, например, в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов, или в назальной, ингаляционной форме или в форме суппозиториев. Фармацевтические композиции, включающие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли совместно по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготовить обычным путем по методикам смешивания, гранулирования или нанесения покрытий. Например, композиции для перорального введения могут представлять собой таблетки или желатиновые капсулы, включающие активный ингредиент совместно с: а) разбавителями, например лактозой, декстрозой, сахарозой, маннитом, сорбитом, целлюлозой и/или глицином; Ь) смазывающими веществами, например диоксидом кремния, тальком, стеариновой кислотой, ее магниевой или кальциевой солью и/или полиэтиленгликолем; для таблеток также со с) связующими, например алюмосиликатом магния, крахмальной пастой, желатином, трагакантовой камедью, метилцеллюлозой, натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидоном; при необходимости с й) разрыхлителями, например крахмалами, агаром, альгиновой кислотой или ее натриевой солью, или шипучими смесями; и/или е) абсорбентами, красителями, вкусовыми добавками и подсластителями. Композиции для инъекций могут представлять собой водные изотонические растворы или суспензии, и суппозитории можно приготовить из эмульсий или суспензий жирных веществ. Композиции могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, такие как консервирующие, стабилизирующие, смачивающие или эмульгирующие агенты, стимуляторы растворения, соли для регулирования осмотического давления и/или буферные вещества. Кроме того, они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества. Препараты, подходящие для чрескожного введения, включают эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вместе с носителем. Носитель может включать впитывающиеся фармакологически приемлемые растворители, содействующие проникновению через кожу реципиента. Например, чрескожные устройства представляют собой повязку, включающую защитный элемент, резервуар, содержащий соединение, необязательно совместно с носителями, необязательно регулирующий скорость барьерный элемент для доставки соединения к коже реципиента с регулируемой и заранее заданной скоростью в течение продолжительного периода времени и средства для закрепления устройства на коже. Также можно использовать матричные препараты для чрескожного введения. Препаратами, подходящими для местного нанесения, например, на кожу и в глаза, предпочтительно являются водные растворы, мази, кремы или гели, хорошо известные в данной области техники. Они могут содержать солюбилизаторы, стабилизаторы, усиливающие тоничность агенты, буферные вещества и консерванты. Подходящие фармацевтические инертные наполнители известны в данной области техники (см. публикацию НапйЬоок οί Рйагтассийса1 ΕχοίρίοηΚ ΕίΓιΗ Еййюп - еййей Ьу Каутопй Ро\\'с. Рамкл Зйекксу апй 81ап О\\'сп).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в терапевтически эффективных количествах в комбинации с одним или большим количеством терапевтических средств (фармацевтические комбинации). Например, синергетический эффект может проявляться при использовании других средств лечения астмы, например стероидов и антагонистов лейкотриена.
Например, синергетический эффект может проявляться при использовании других иммуномодулирующих или противовоспалительных средств, например, при использовании в комбинации с циклоспорином, рапамицином или аскомицином или с их иммунодепрессантными аналогами, например циклоспорином А (С§А), циклоспорином С, ΕΚ-506, рапамицином или сравнимыми соединениями, кортикостероидами, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, брехинаром, лефлуномидом, мизорибином, микофеноловой кислотой, микофенолятмитефилом, 15-дезоксиспергуалином, иммунодепрессантными антителами, в особенности моноклональными антителами к рецепторам лейкоцитов, например МНС, СЭ2, СЭ3, СБ4, СБ7, СЭ25, СБ28, В7, СЭ45, СБ58 или их лигандами, или другими иммуномодулирующими соединениями, такими как СТЬА41д. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в комбинации с антифиброзными средствами, такими как пирфенидон и такролимус; средствами, применяющимися для лечения АЛГ, такими как антагонисты эндотелина (например, босентан) и ингибиторами ΡΌΕ5 (например, силденафилом); лекарственными препаратами для лечения астмы, например, бронхолитическими средствами, такими как агонисты β2, ксантины (например, метилксантины) и антихолинергетики; и противовоспалительным средством. Когда соединения, предла
- 14 018551 гаемые в настоящем изобретении, вводят совместно с другими средствами, разумеется, дозы вводимых совместно соединений будут меняться в зависимости от типа используемого совместно лекарственного средства, конкретного используемого лекарственного средства, подвергающегося лечению патологического состояния и т.п.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим комбинациям, например к набору, включающему: а) первое средство, которое является соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, раскрытым в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и Ь) по меньшей мере одно дополнительное средство. Набор может включать инструкции по его введению.
Термины совместное введение или комбинированное введение и т.п. при использовании в настоящем изобретении означают введение выбранных терапевтических средств одному пациенту и включает режимы лечения, при которых средства необязательно вводят по одному и тому же пути введения или в одно и то же время.
Термин фармацевтическая комбинация при использовании в настоящем изобретении означает препарат, который получен смешиванием или объединением более одного активного ингредиента и включает и фиксированные, и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например соединение формулы I и дополнительное средство, оба вводят пациенту одновременно в виде одного препарата или дозированной формы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, например, соединение формулы I и дополнительное средство, оба вводят пациенту в виде отдельных препаратов одновременно, по отдельности или последовательно без наложения специальных ограничений по времени, и при таком введении в организме пациента создаются терапевтически эффективные уровни этих 2 соединений. Последнее также относится к смешанному лечению, например с введением 3 или большего количества активных ингредиентов.
Способы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении. Для описанных реакций может оказаться необходимой защита реакционноспособных функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигрупп, если необходимо, чтобы они содержались в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать обычные защитные группы в соответствии со стандартной практикой; см., например, Т.У. Сгееие аиб Ρ. С. Μ. УиЕ ίη РгсИссбус Сгоирк ίη Огдашс СНетЕКу, ίοΐιη \УПеу аиб 8ои5, 1991.
Соединения формулы I; можно получить по следующим схемам реакций I:
Схема реакций I
(2) (Ь) где Я! и Υ являются такими, как описано в Кратком изложении сущности изобретения. Соединение формулы I; можно получить по реакции соединения формулы 2 с подходящим промежуточным продуктом (например, ΝΗ^Η и т.п.) и в присутствии подходящего растворителя (например, этанола и т.п.). Реакция протекает в температурном диапазоне от примерно 50 до примерно 180°С и до завершения может продолжаться в течение до 24 ч.
Схема реакций II
где Я1 и Υ являются такими, как описано в Кратком изложении сущности изобретения. Соединение формулы ]Ь можно получить по реакции соединения формулы 3 с подходящим реагентом (например, ΡΟС13 и т.п.) и в присутствии подходящего растворителя (например, ТГФ (тетрагидрофуран) и т.п.). Реакция протекает в температурном диапазоне от примерно 50 до примерно 180°С и до завершения может продолжаться в течение до 24 ч.
Подробное описание синтеза соединение формулы I приведено в представленных ниже примерах.
Дополнительные методики синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой по реакции соединения в свободной форме с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Альтернативно, фармацевтически приемлемую соль присоединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с основанием можно получить по реакции соединения в форме свободной кислоты с фармацевтически приемлемым неоргани
- 15 018551 ческим или органическим основанием. Альтернативно, солевые формы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить с использованием солей исходных веществ или промежуточных продуктов.
Формы свободной кислоты или свободного основания соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить из соответствующих солей присоединения с основаниями или солей присоединения с кислотами соответственно. Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в форме соли присоединения с кислотой можно превратить в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония, гидроксидом натрия и т.п.). Например, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в форме соли присоединения с основанием можно превратить в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.п.).
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в неокисленной форме можно получить из Νоксидов соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, путем обработки восстановительным реагентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора и т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном растворе диоксана и т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Пролекарственные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники (дополнительные подробности см., например, в публикации 8аи1шег с1 а1., (1994), Вюотдатс аиб Мсб1сша1 СНсшМгу Бс11ег5. νοί. 4, р. 1985). Например, подходящие пролекарства можно получить по реакции не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с подходящим карбамоилирующим реагентом (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбанохлоридатом, п-нитрофенилкарбонатом и т.п.).
Защищенные производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно получить по методикам, известным специалистам с общей подготовкой в данной области техники. Подробное описание методик, применимых для введения защитных групп и их удаления, приведено в публикации Т. У. Стеспе, Рго!ссйпд Сгоирк ίη Отдашс СйстШту, 3 сбйюп, Ιοίιη ХУПсу и δοηκ, 1пс., 1999.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно легко получить или сформировать способом, предлагаемым в настоящем изобретении, в виде сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно легко получить путем перекристаллизации из водно/органических смесей растворителей с использованием органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить в виде отдельных стереоизомеров с помощью реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим реагентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереоизомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. Хотя разделение энантиомеров можно провести с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительны диссоциирующие комплексы (например, кристаллические соли диастереоизомеров). Диастереоизомеры обладают разными физическими характеристиками (например, температурами плавления, температурами кипения, растворимостями, реакционной способностью и т.п.) и их можно легко разделить с использованием этих различий. Диастереоизомеры можно разделить с помощью хроматографии или, предпочтительно, по методикам разделения, основанным на различиях их растворимостей. Затем оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим реагентом извлекают по любой возможной методике, которая не приводит к рацемизации. Более подробное описание методик, пригодных для выделения стереоизомерных соединений из их рацемической смеси, приведено в публикации 1еап 1асцис5, Апбгс Со11с1, 8атис1 Н. ХУПсп, Епапйотегк, Расста1с5 и ВскоМопк, 1оНп ХУПсу Апб §оп8, 1пс., 1981.
Резюмируя, можно сказать, что соединения формулы I можно получить способом, который включает:
(a) проведение реакций по схемам реакций I и II и (b) необязательное превращение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемую соль;
(c) необязательное превращение солевой формы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в несолевую форму;
(б) необязательное превращение неокисленной формы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемый Ν-оксид;
(с) необязательное превращение Ν-оксидной формы соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в его неокисленную форму;
(£) необязательное выделение индивидуального изомера соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, из смеси изомеров;
(д) необязательное превращение не являющегося производным соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в фармацевтически приемлемое пролекарственное производное и (11) необязательное превращение пролекарственного производного соединения, предлагаемого в на
- 16 018551 стоящем изобретении, в его не являющуюся производным форму.
Если получение исходных веществ специально не описано, то эти соединения являются известными или их можно получить по методикам, аналогичным известным в данной области техники или раскрытым в приведенных ниже примерах.
Специалист в данной области техники должен понимать, что описанные выше превращения являются только примерами методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и что также можно использовать другие хорошо известные методики.
Примеры
Настоящее изобретение дополнительно описывается, но не ограничивается приведенными ниже примерами, которые иллюстрируют получение соединений формулы I, предлагаемых в настоящем изобретении.
Синтез промежуточных продуктов
Синтез 3-(5-амино-2-метилфенил)-7-хлор-1 -метил-1,6-нафтиридин-2( 1Н)-она (8)
В колбу объемом 2 л помещали диэтил-1,3-ацетондикарбоксилат 1 (160 г, 0,79 моль), триэтилортоформиат (129 г, 0,87 моль) и уксусный ангидрид (161 г, 1,58 моль). Полученную смесь нагревали при 120°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до КТ (комнатная температура) и летучие вещества удаляли с помощью перегонки в вакууме (150-200 мм рт.ст.) при 90-100°С. Светло-желтое масло собирали в холодильнике. Затем остаток, находящийся в колбе охлаждали в бане со льдом, смешивали с 30% раствором аммиака (65 мл). Реакционную смесь выдерживали в бане со льдом в течение 1 ч и затем с помощью 2 н. НС1 подкисляли до рН < 5. Смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии (этилацетат : петролейный эфир =1:1). Продукт 2 выделяли в виде бесцветного масла.
Этиловый эфир 4,6-дигидроксиникотиновой кислоты 2 (5 г, 0,3 моль) смешивали с РОС13 (500 мл) в колбе объемом 2 л и нагревали при 110°С в течение 3 ч. После охлаждения до КТ большую часть РОС13 удаляли в вакууме. Неочищенный обладающий темной окраской продукт выливали в небольшое количество смеси воды со льдом и нейтрализовывали насыщенным водным раствором карбонат натрия. Продукт экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорид натрия и сушили над №ь8О4. Очистка с помощью флэш-хроматографии (этилацетат : петролейный эфир =1:3) давала продукт, этиловый эфир 4,6-дихлорникотиновой кислоты 3, в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,85 (8, 1Н), 7,47 (δ, 1Н), 4,43 (μ, I = 7,2 Гц, 2Н), 1,41 (ΐ, I =7,2 Гц, 3Н).
Этиловый эфир 4,6-дихлорникотиновой кислоты 3 (43 г, 195 моль) растворяли в ацетонитриле (600 мл), охлаждали до 0°С и медленно добавляли метиламин (125 мл 40% водного раствора, 977 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и нагревали при КТ в течение еще 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат : петролейный эфир =1:1). Продукт 4 выделяли в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8,66 (8, 1Н), 8,12 (Ьз, 1Н), 6,53 (8, 1Н), 4,34 (μ, I = 7,2 Гц, 2Н), 2,92 (8, 3Н), 1,37 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н).
Этиловый эфир 6-хлор-4-метиламиноникотиновой кислоты 4 (33 г, 156 моль) растворяли в безводном ТГФ (500 мл) и охлаждали до -78°С. К раствору медленно добавляли раствор АГЛ (алюмогидрид лития) (12,5 г, 329 ммоль) в ТГФ (500 мл). После завершения добавления реакционную смесь выдержи
- 17 018551 вали при -78°С в течение 1 ч. Смесь нагревали до КТ и медленно добавляли небольшое количество смеси МеОН/этилацетат (1/1) для разложения избытка АГЛ. Неочищенный продукт фильтровали через слой целита и дважды промывали этилацетатом. После удаления растворителя в вакууме неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат : петролейный эфир = 1 : 1). Продукт 5 получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,36 (8, 1Н), 6,48 (δ, 1Н), 5,55 (Ь8, 1Н), 4,63 (δ, 2Н), 2,89 (ά, 1 = 5,1 Гц, 3Н).
Соединение 5 (20 г, 116 моль) растворяли в ДХМ (дихлорметан) (250 мл) и добавляли МпО2 (100 г, 1,16 моль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, затем фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. После удаления растворителя в вакууме получали 6 и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 9,85 (δ, 1Н), 8,59 (Ь8, 1Н), 8,31 (δ, 1Н), 6,59 (δ, 1Н), 2,96 (ά, 1= 5,1 Гц, 3Н).
6-Хлор-4-метиламинопиридин-3-карбальдегид 6 (19,8 г, 116 моль) смешивали с метиловым эфиром 2-(5-амино-2-метилфенил)уксусной кислоты 7 (27 г, 151 ммоль) и карбонатом калия (48,1 г, 348 моль) в ДМФ (диметилформамид) (1 л). Смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ и удаления растворителя в вакууме неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат : петролейный эфир = 1:1). Искомое соединение 8 получали в виде палевого твердого вещества.
4Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 8,56 (δ, 1Н), 7,63 (δ, 1Н), 7,27 (δ, 1Н), 7,06 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 6,74 (άά, 1 = 2,4, 8,1 Гц, 1Н), 6,58 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 3,71 (δ, 2Н), 2,10 (δ, 3Н).
Синтез метил-2-(5-амино-2-метилфенил)ацетата (7)
2-Метил-5-нитробензойную кислоту 9 (125 г, 690 моль) растворяли в безводном ТГФ (1,25 л). После добавления борана (517 мл 2 М раствора в ТГФ, 1,04 моль) реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакцию останавливали водным раствором карбоната калия (112,5 г в 2,5 л). После удаления ТГФ в вакууме водный раствор экстрагировали с помощью ДХМ и объединенный органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После фильтрования и удаления растворителя в вакууме получали продукт 10 в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 8,29 (ά, 1 = 3 Гц, 1Н), 8,50 (т, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 4,78 (δ, 2Н), 2,41 (δ, 3Н).
(2-Метил-5-нитрофенил)метанол 10 (96 г, 574 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (2,5 л), охлаждали до 0 °С и в течение 30 мин обрабатывали метансульфонилхлоридом (72 г, 632 ммоль) и диизопропилэтиламином (89 г, 689 моль). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение еще 30 мин. Реакцию останавливали путем добавления воды (600 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После удаления растворителя в вакууме продукт 11 выделяли в виде желтого масла и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного 11 (141 г, 0,575 моль) в ацетонитриле (4 л) добавляли цианид натрия (84,4 г, 1,7 моль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ и фильтровали. Фильтрат промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После удаления растворителя в вакууме неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат : петролейный эфир = 1 : 1). Продукт 12 получали в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 8,25 (ά, 1 =2,4 Гц, 1Н), 8,13 (άά, 1 = 2,4, 8,1 Гц, 1Н), 7,41 ((1 = 8,1 Гц, 1Н), 3,78 (δ, 2Н), 2,48 (δ, 3Н).
2-(2-Метил-5-нитрофенил)этаннитрил 12 (87 г, 494 ммоль) растворяли в смеси метанол : вода =1:1 (1,2 л). Добавляли гидроксид калия (277 г, 4,94 моль) в воде (1 л) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. После охлаждения до КТ и удаления метанола в вакууме водный слой промывали с помощью ДХМ и эфиром. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После удаления растворителя в вакууме получали продукт 13 в виде оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИС13) 5 8,07 (т, 2Н), 7,35 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 3,78 (8,2Н), 2,43 (δ, 3Н).
2-(2-Метил-5-нитрофенил)уксусную кислоту 13 (30 г, 154 ммоль) растворяли в метаноле (700 мл) и
- 18 018551 добавляли НС1 (79 мл 4 М раствора в 1,4-диоксане, 316 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 14 ч. После охлаждения до КТ и удаления растворителя в вакууме неочищенный продукт растворяли в воде (500 мл) и подщелачивали до рН > 12 2 н. гидроксидом натрия. Раствор экстрагировали этилацетатом и объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. После удаления растворителя в вакууме продукт 14 получали в виде темно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ 8,06 (т, 2Н), 7,33 (б, I = 8,4 Гц, 1Н), 3,73 (к, 3Н), 3,72 (к, 2Н), 2,41 (к, 3Н).
Метиловый эфир 2-(2-метил-5-нитрофенил)уксусной кислоты 14 (32 г, 153 ммоль) растворяли в этаноле (750 мл). К этому раствору добавляли 10% палладий на угле (3,2 г). После дегазации смеси присоединяли баллон с водородом. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. После удаления катализатора фильтрованием через слой целита и удаления растворителя в вакууме неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии (этилацетат : петролейный эфир = 5 : 1). Продукт 7
выделяли в виде желтого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 6,9 (б, I = 7,8 Гц), 6,59 (т, 1Н), 6,56 (т, 1Н), 3,69 (к, 3Н).
Синтез 3 -(5-амино-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (15)
А!Мез I 1 ррнз Р[Ь(<1Ьа)а
1,4-диоксан
I нагрев микроволн 1 излучением
150 °С, 10 мин
К раствору 3-(5-амино-2-метилфенил)-7-хлор-1-метил-1,6-нафтиридин-2-она 8 (0,53 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли трифенилфосфин (0,08 ммоль), Ρ62(6Ε·ι)3 (16 мкмолей) и триметилалюминий (0,8 мл 2,0 М раствора в толуоле). Смесь дегазировали в течение 10 мин. Сосуд для проведения реакции герметизировали и нагревали микроволновым излучением в течение 10 мин при 150°С. Реакционную смесь охлаждали до КТ и выливали в 1М НС1 (30 мл) и промывали с помощью Е1ОАс. Водный слой подщела чивали с помощью 3М №1ОН и экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное желтое масло очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния с использованием ДХМ, содержащего 35% МеОН, в качестве элюента и получали желтое стеклообразное твердое вещество 15.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,67 (к, 1Н), 7,63 (к, 1Н), 7,08 (к, 1Н), 7,05 (б, I = 8,4 Гц, 1Н), 6,65 (бб, 1= 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,57 (б, I = 2,4 Гц, 1Н), 3,72 (к, 3Н), 2,70 (к, 3Н), 2,11 (к, 3Н). ΜС т/ζ (Μ+1)+: 280,1.
Синтез 3 -(5-амино-2-метилфенил)-7 -этил-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (15а)
С использованием в качестве исходного вещества 8 (1,0 ммоль) получали 3-(5-амино-2метилфенил)-7-этил-1-метил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (15а) и очищали так же, как (15) и получали желтое твердое вещество. ΜС т/ζ (Μ+1) : 294,1.
Синтез (Е)-1-(3-(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил)-2гидроксигуанидина (17)
К раствору бромциана (0,08 г, 0,7 ммоль, 1,0 экв.) в безводном метаноле (3 мл) добавляли ацетат калия (0,21 г, 2,1 ммоль, 3,0 экв.) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли раствор анилина 15 (0,2 г, 0,7 ммоль, 1,0 экв.) в безводном метаноле (2 мл). После добавления реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение еще 3 ч. За расходом анилина 15 следили с помощью ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) и после его полного израсходования реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (30 мл) и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли. Неочищенный цианамид 16 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного цианамида 16 (0,22 г, 0,7 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл) добавляли гидроксиламин (0,07 мл, 1,5 экв. 50% водного раствора). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Растворитель выпаривали досуха и неочищенный остаток растворяли в ДХМ (10-15 мл) и
- 19 018551 охлаждали до 0°С. Полученный осадок фильтровали, промывали холодным ДХМ, сушили и получали 17 в виде желтого осадка.
1Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 8,78 (8, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 7,87 (8, 1Н), 7,55 (8, 1Н), 7,41 (8, 2Н), 7,28 (аа, Σ = 8, 2 Гц, 1Н), 7,15 (а, Σ = 2 Гц, 1Н), 7,03 (а, Σ = 8 Гц, 1Н), 5,02 (8, 2Н), 3,64 (8, 3Н), 2,61 (8, 3Н), 2,01 (8, 3Н). МС т/ζ 338,3 (М+1).
Синтез (Е)-1-(3 -(7 -этил-1 -метил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфенил)-2гидроксигуанидина (17а)
Промежуточный продукт 17а получали так же, как соединение 17, с использованием в качестве исходного вещества 0,3 ммоль 15а.
Синтез N-(3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфенил)-1Н-имидазол-1 карбоксамида (18)
К раствору 3-(5-амино-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она 15 (22 мг, 0,08 ммоль) в АЦН (ацетонитрил) (0,5 мл) добавляли карбонилдиимидазол (16 мг, 0,09 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 2 ч растворитель удаляли и неочищенное вещество, №(3-(1,7-диметил-2оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфенил)-1Н-имидазол-1 -карбоксамид 18, использовали без дополнительной очистки. МС т/ζ 374,3 (М+1).
Синтез 3 -(5-изотиоцианато-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (19)
К раствору 3-(5-амино-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она 15 (280 мг, 1 ммоль) в ДХМ (5 мл) при КТ добавляли 1,1'-тиокарбонилдипиридин-2(1Н)-он (233 мг, 1 ммоль). Через 1 ч растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное белое твердое вещество, 3-(5-изотиоцианато-2-метилфенил)1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он 19, использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,64 (8, 1Н), 7,18 (а, Σ = 8,0 Гц, 1Н), 7,09 (аа, Σ = 2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,05 (а, Σ = 2 Гц, 1Н), 7,04 (8, 1Н), 3,66 (8, 3Н), 2,64 (8, 3Н), 2,16 (8, 3Н). МС т/ζ 322,2 (М+1).
Синтез соединений, предлагаемых в настоящем изобретении
Методика 1
Пример А5. Синтез 3-(5-(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6нафтиридин-2(1Н)-она
Ангидрид пропионовой кислоты (46 мкл, 0,35 ммоль) добавляли к гидроксигуанидину 17 (0,1 г, 0,30 ммоль) в сухом диоксане (3 мл). Полученную смесь перемешивали при 100 °С в течение 3 ч. После охлаждения и фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3-(5-(5-этил1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А5). Белое твердое вещество суспендировали в безводном ДХМ и обрабатывали 2М раствором НС1 и получали соответствующую соль с НС1 с количественным выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, а4-СН3ОН) δ 9,08 (8, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,34 (аа, Σ = 8,0 и 4,0 Гц, 1Н), 7,25 (а, Σ = 8,0 Гц, 1Н), 3,82 (8, 3Н), 2,85 (8, 3Н), 2,85 (ц, Σ = 8,0 Гц, 2Н), 2,16 (8, 3Н), 1,35 (ί, Σ = 8,0 Гц, 3Н). МС т/ζ (М+1)+: 376,1.
Методика 2
Пример А7. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-1,6нафтиридин-2(1Н)-она
- 20 018551
К раствору 3-(5-амино-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она 15 (280 мг, 1 ммоль) в ДХМ (5 мл) при КТ добавляли бензоилизотиоцианат (180 мг, 1,1 ммоль). Через 10 мин растворитель удаляли в вакууме. Остаток промывали с помощью ЕЮН и получали искомый продукт, Ν-(3-(1,7диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенилкарбамотиоил)бензамид 20, в виде белого твердого вещества. МС т/ζ 443,1 (М+1).
К раствору N-(3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфенилкарбамотиоил)бензамида 20 (22 мг, 0,05 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) добавляли твердый порошкообразный №ЮН (20 мг, 0,5 ммоль) и Ме1 (7 мг, 0,05 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и после удаления ДХМ получали (2)-метил-№-бензоил-№(3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4метилфенил)карбамимидотиоат 21. Неочищенный 21 использовали без дополнительной очистки. МС т/ζ 457,2 (М+1).
Гидроксиламингидрохлорид (35 мг, 0,5 ммоль) и ЕЮН (1 мл) добавляли к неочищенному 21 (0,05 ммоль). Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-
1,6-нафтиридин-2(1Н)-он А7.
Ή ЯМР (400 МГц, а4-МеОН) δ 9,03 (к, 1Н), 8,12 (к, 1Н), 8,1 (ά, 1= 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,83 (к, 1Н), 7,65 (ά, 1= 6,2 Гц, 1Н), 7,59 (ά, 1 = 6,3 Гц, 1Н), 7,57 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,5 (ά, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,43 (άά, 1 = 8,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,27 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 3,84 (к, 3Н), 2,83 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н). МС т/ζ 424,1 (М+1).
Пример А6. Синтез 3-(5-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6нафтиридин-2 (1Н)-она
Смесь изобутирилхлорида (160 мг, 1,5 ммоль) и изотиоцианата аммония (114,2 мг,1,5 ммоль) в ацетоне (2,0 мл) нагревали при 40°С в течение 3 ч. К полученной выше реакционной смеси при КТ добавляли 3-(5-амино-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (15) (419 мг, 1,5 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и получали №(3-(1,7-диметил-2-оксо-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенилкарбамотиоил)изобутирамид 22, который использовали без очистки. МС т/ζ 409,2 (М+1).
К неочищенному N-(3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфенилкарбамотиоил)изобутирамиду 22, полученному выше, в ЕЮН (2,0 мл) добавляли №ЮН (180 мг, 4,5 ммоль) и Ме1 (213 мг, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Затем добавляли гидроксиламингидрохлорид (313 мг, 4,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Очистка с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) и препаративной ТСХ (тонкослойная хроматография) давала 3-(5-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А6).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,62 (к, 1Н), 7,62 (к, 1Н), 7,22-7,26 (т, 2Н), 7,14-7,18 (т, 1Н), 7,02 (к, 1Н), 3,66 (к, 3Н), 3,05 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н), 1,31 (ά, I = 7,2 Гц, 6Н). МС т/ζ 390,1 (М+1).
Методика 3
Пример А7. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-1,6нафтиридин-2 (1Н)-она
К раствору бензойной кислоты (0,67 г, 5,5 ммоль), НАТи (О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ННИ.Итетраметилуронийгексафторфосфат) (2,09 г, 11 моль) и ДИПЭА (диизопропилэтиламин) (1,05 мл, 6
- 21 018551 ммоль) в сухом ДМФ (10 мл) при КТ в присутствии безводного Ыа28О4 (7 г, 50 ммоль) медленно добавляли 17 (1,69 г, 5 ммоль). С помощью ЖХ/МС зарегистрировано полное израсходование 17. Добавляли дополнительное количество безводного ДМФ (40 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и большую часть ДМФ удаляли в вакууме. Остаток подвергали распределению в смеси воды (150 мл), водного раствора Ыа2СО3 (2 М, 10 мл), ЕЮАс (200 мл) и МеОН (20 мл). Затем органическую фазу промывали водой (2 х50 мл). После сушки и удаления ЕЮАс твердый остаток суспендировали и перемешивали в АЦН (40 мл) в течение 16 ч. Фильтрование и промывка большим количеством АЦН давали А7 в виде твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ 9,03 (з, 1Н), 8,12 (з, 1Н), 8,1 (б, 1 = 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,83 (з, 1Н), 7,65 (б, 1 = 6,2 Гц, 1Н), 7,59 (б, 1 = 6,3 Гц, 1Н), 7,57 (б, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 7,5 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,43 (бб, 1 = 8,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,27 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 3,84 (з, 3Н), 2,83 (з, 3Н), 2,18 (з, 3Н). МС т/ζ 424,1 (М+1).
Пример А32. Синтез 3-(5-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
2-Гидрокси-2-метилпропановую кислоту (16,1 мг, 0,15 ммоль), НАТИ (59 мг, 0,15 ммоль) и ДИПЭА (0,027 мл, 0,15 ммоль) перемешивали в сухом ДМФ (3 мл) в течение 1 ч и затем при КТ добавляли 17 (50 мг, 0,14 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и затем смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения и фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3(5-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин2(1Н)-он (А32) в виде твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ 8,90 (з, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 7,81 (з, 1Н), 7,62 (бб, 1 = 8, 4 Гц 1Н), 7,52 (б, 1= 8, 4 Гц, 1Н), 7,35 (б, 1= 4 Гц, 1Н), 7,26 (бб, 1 = 8, 4 Гц, 1Н), 7,14 (б, 1 = 8 Гц, 1Н), 3,79 (з, 3Н), 2,75 (з, 3Н), 2,06 (з, 3Н), 1,35 (т, 6Н). МС т/ζ 406,2 (М+1).
Пример А34. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(1-метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
К раствору 1-метилциклопропанкарбоновой кислоты (6 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли ДИПЭА (31 мкл, 0,18 ммоль) и НАТИ (23 мг, 0,06 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли 17 (20 мг, 0,06 ммоль) в виде раствора в ДМФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока с помощью ЖХ/МС не обнаруживали полное израсходование 17, и затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(1-метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол3-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А34) в виде почти белого твердого вещества.
'|| ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 9,87 (з, 1Н), 9,13 (з, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,87 (з, 1Н), 7,37 (бб, 1 = 8,2 Гц, 1Н),7,30 (б, 1 = 2 Гц, 1Н), 7,22 (б, 1 = 8 Гц, 2Н), 3,70 (з, 3Н), 2,75 (з, 3Н), 2,07 (з, 3Н), 1,47 (з, 3Н), 1,27 (т, 2Н), 1,08 (т, 2Н). МС т/ζ 402,4 (М+1).
Пример А35. Синтез 3-(5-(5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2( 1Н)-она
К раствору 3-гидрокси-2,2-диметилпропановой кислоты (88 мг, 0,7 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли ДИПЭА (0,26 мл, 1,5 ммоль) и НАТИ (0,21 г, 0,7 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли 17 (0,25 г, 0,7 ммоль) в виде раствора в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока с помощью ЖХ/МС не обнаруживали полное израсходование 17, и затем нагревали при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, подвергали распределению между ЕЮАс (30 мл) и 5% водным раствором ЫаНСО3 (20 мл). Водный слой экстрагировали свежим ЕЮАс (2 х20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния с использованием смеси ДХМ/4% МеОН в качестве элюента и получали 3-(5-(5-(1-гидрокси-2метилпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А35) в виде прозрачного стеклообразного твердого вещества.
- 22 018551
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 9,86 (δ, 1Н), 8,81 (δ, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 7,43 (δ, 1Н), 7,37 (йй, I = 8, 2
Гц, 1Н),7,28 (й, I = 2 Гц, 1Н), 7,21 (й, I = 8 Гц, 2Н), 5,10 (ί, I = 5,5 Гц, 1Н), 3,65 (δ, 3Н), 3,55, (й, I = 5,5 Гц,
1Н) 2,61 (δ, 3Н), 2,07 (δ, 3Н), 1,31 (δ, 6Н). МС т/ζ 420,4 (М+1).
Пример А51. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
6-Метилникотиновую кислоту (0,67 г, 4,89 ммоль), НЛТИ (1,86 г, 4,89 ммоль) и ДИПЭА (0,85 мл,
4,89 ммоль) перемешивали в сухом ДМФ (20 мл) в течение 1 ч и затем при КТ добавляли 17 (1,5 г, 4,44 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и затем смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения и фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 1,7диметил-3-(2-метил-5-(5-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин2(1Н)-он (А51) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 9,27 (й, I = 2,0 Гц, 1Н), 9,10 (δ, 1Н), 8,73 (йй, I = 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,07 (δ, 1Н), 7,94 (δ, 1Н), 7,85 (й, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (й, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,46 (йй, I = 2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,29 (й, I = 8,4 Гц, 1Н), 3,85 (δ, 3Н), 2,87 (δ, 3Н), 2,79 (δ, 3Н), 2,19 (δ, 3Н). МС т/ζ 439,2 (М+1).
Пример А52. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
К раствору пиколиновой кислоты (1,35 г, 11 ммоль), НАТи (4,18 г, 11 моль) и ДИПЭА (2,09 мл, 12 моль) в сухом ДМФ (50 мл) при КТ в присутствии безводного Να28Ο4 (7 г, 50 моль) медленно добавляли 17 (3,37 г, 10 моль). С помощью ЖХ/МС устанавливали полное израсходование 17. Добавляли дополнительное количество безводного ДМФ (50 мл) и смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Твердое вещество отфильтровывали и большую часть ДМФ удаляли в вакууме. Остаток подвергали распределению в смеси воды (200 мл), водного раствора Ν;·ι30Ο3 (2 М, 20 мл), ЕЮАс (300 мл) и МеОН (30 мл). Затем органическую фазу промывали водой (2 х50 мл). После сушки и удаления ЕЮАс остаток обрабатывали смесями ДХМ/МеОН (30 мл/3 мл) и промывали с помощью ДХМ и получали А52 в виде твердого осадка (1,4 г). Маточный раствор очищали с помощью хроматографии на силикагеле (8% МеОН в ДХМ) для удаления большей части примесей. Большую часть фракций, содержащих продукт, объединяли и получали твердый продукт который затем растирали с АЦН (60 мл) и несколько раз промывали с помощью АЦН и получали 0,9 г продукта А52. Фракции, содержащие немного продукта и большое количество примесей, объединяли и получали неочищенный остаток который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и выделяли еще 0,3 г А52. Все 3 порции 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(пиридин-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (А52) характеризовались одинаковыми ЯМР и ЖХ/МС.
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 10,1 (δ, 1Н), 8,83 (т, 2Н), 8,18 (й!, I = 8,8, 1 Гц, 1Н), 8,1 (!й, I = 7,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,97 (δ, 1Н), 7,71 (ййй, 1= 7,6, 4,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,47 (йй, I = 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,44 (δ, 1Н), 7,37 (й, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,25 (й, I = 8,5 Гц, 1Н), 3,66 (δ, 3Н), 3,34 (δ, 3Н), 2,01 (δ, 3Н). МС т/ζ 425,1 (М+1).
Пример А54. Синтез 3-(5-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7диметил-1,6-нафтиридин-2( 1Н)-она
й А 1 ,ΟΗ Ν 1ι ΝΗ2 СН3СРгСООН ΥΝ ν-ч ν
'^νΌ идти, дипэа,
1 17 нагревание А54
К раствору 2,2-дифторпропановой кислоты (11 мг, 0,1 ммоль), НАТИ (42 мг, 0,11 ммоль) и ДИПЭА (15 мг, 0,12 ммоль) в сухом ДМФ (0,5 мл) при КТ в присутствии безводного Ν;·ι38Ο3 (71 мг, 0,5 ммоль) медленно добавляли 17 (33,7 мг, 0,10 ммоль). С помощью ЖХ/МС устанавливали полное израсходование 17. Смесь нагревали при 100 °С в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 3-(5-(5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А54).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,27 (δ, 1Н), 9,00 (δ, 1Н), 8,03 (δ, 1Н), 7,70 (δ, 1Н), 7,42 (й, I = 8,4 Гц, 1Н), 7,33 (δ, 1Н), 7,27 (й, I = 8,0 Гц, 1Н), 2,70 (δ, 3Н), 2,51 (δ, 3Н), 2,16 (ί, I = 19,6 Гц, 3Н), 2,10 (δ, 3Н). МС т/ζ 412,2 (М+1).
- 23 018551
Пример А56. Синтез 3-(5-(5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
К раствору 3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (6 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли ДИПЭА (31 мкл, 0,18 ммоль) и НАТИ (23 мг, 0,06 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли 17 (20 мг, 0,06 ммоль) в виде раствора в ДМФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока с помощью ЖХ/МС не обнаруживали полное израсходование 17, и затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3-(5-(5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А56). МС т/ζ 420,4 (М+1).
Пример А57. Синтез 3-(5-(5-(1-гидроксициклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)1,7 -диметил-1,6-нафтиридин-2 (1Н)-она
К раствору 1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты (6 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли ДИПЭА (31 мкл, 0,18 ммоль) и НАТИ (23 мг, 0,06 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли 17 (20 мг, 0,06 ммоль) в виде раствора в ДМФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока с помощью ЖХ/МС не обнаруживали полное израсходование 17, и затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3-(5-(5-(1-гидроксициклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А57). МС т/ζ 404,4 (М+1).
Пример А58. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)-1,2,4оксадиазол-3 -иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
К раствору 1-(трифторметил)циклопропанкарбоновой кислоты (9 мг, 0,06 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли ДИПЭА (31 мкл, 0,18 ммоль) и НАТИ (23 мг, 0,06 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли 17 (20 мг, 0,06 ммоль) в виде раствора в ДМФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока с помощью ЖХ/МС не обнаруживали полное израсходование 17, и затем нагревали при 100 °С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(1-(трифторметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А58). МС т/ζ 456,6 (М+1).
Пример А64.
Синтез 3 -(5-(5 -(1 -гидрокси-2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3 -иламино)-2-метилфенил)-1,7диметил-1,6-нафтиридин-2( 1Н)-она
К раствору 2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (70 мг, 0,6 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли ДИПЭА (0,125 мл, 0,7 ммоль) и НАТИ (0,23 г, 0,6 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли 17 (0,2 г, 0,6 ммоль) в виде раствора в ДМФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока с помощью ЖХ/МС не обнаруживали полное израсходование 17, и затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, очищали с помощью препаративной ЖХМС и получали неочищенное вещество, которое дополнительно очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния с использованием смеси ДХМ/2% МеОН в качестве элюента и получали 3-(5-(5-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-
1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А64) в виде почти белого твердого вещества.
- 24 018551 !Н ЯМР (400 МГц, С1+О1)) δ 8,76 (з, 1Н), 7,93 (з, 1Н), 7,47 (з, 1Н), 7,39 (άά, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,36 (ά, I = 2
Гц, 1Н), 7,22 (ά, I = 8 Гц, 1Н), 4,51 (ά, I = 6 Гц, 1Н), 3,76 (з, 3Н), 2,69 (з, 3Н), 2,16 (т, 1Н), 2,14 (з, 3Н), 1,02 (ά,
1= 6 Гц, 3Н), 0,94 (ά, I = 6 Гц, 3Н). МС т/ζ 420,4 (М+1).
Пример А67. Синтез 3-(5-(5-(1-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)1,7 -диметил-1,6-нафтиридин-2 (1Н)-она
2-Метил-3-(триизопропилсилилокси)пропановую кислоту (34 мг, 0,12 ммоль), НАТИ (50 мг, 0,12 ммоль) и ДИПЭА (0,023 мл, 0,12 ммоль) перемешивали в сухом ДМФ (3 мл) в течение 1 ч и затем при КТ добавляли 17 (40 мг, 0,118 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и затем смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения добавляли ТБАФ (тетрабутиламмонийфторид) (1 мл, 1 Мв ТГФ) И перемешивали в течение 5 ч при КТ. После фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3-(5-(5-(1-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А67) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 9,06 (з, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 7,42 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,35 (άά, I = 2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,23 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 3,82 (т, 2Н), 3,35 (з, 3Н), 3,18 (т, 1Н), 2,86 (з, 3Н), 2,16 (з, 3Н), 1,35 (ά, I = 7,2 Гц, 3Н). МС т/ζ 406,2 (М+1).
Пример А68. Синтез 3-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6нафтиридин-2 (1Н)-она
3-Метилбутановую кислоту (13 мг, 0,12 ммоль), НАТИ (50 мг, 0,12 ммоль) и ДИПЭА (0,023 мл, 0,12 ммоль) перемешивали в сухом ДМФ (3 мл) в течение 1 ч и затем при КТ добавляли 17 (40 мг, 0,118 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и затем смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения и фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3-(5-(5изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А68) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ά4-МеОН) δ 8,92 (з, 1Н), 7,92 (з, 1Н), 7,73 (з, 1Н), 7,33 (ά, I = 1 Гц, 1Н), 7,24 (άά, I = 8, 4 Гц, 1Н), 7,14 (ά, I = 4 Гц, 1Н), 3,72 (з, 3Н), 2,72 (з, 3 Н), 2,60 (ά, I = 8 Гц, 2Н), 2,10-2,01 (т, 1Н), 2,06 (з, 3Н), 0,92 (ά, I = 8 Гц, 6Н). МС т/ζ 403,4, 404,5 (М+1).
Пример А69. Синтез 3-(5-(5-(1-(гидроксиметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2( 1 Н)-она
К раствору 1-(метоксикарбонил)циклопропанкарбоновой кислоты (56 мг, 0,39 ммоль), НАТИ (180 мг, 0,47 ммоль) и ДИПЭА (0,082 мл, 0,47 ммоль) в сухом ДМФ (2 мл) при КТ в присутствии безводного №ь8О4 (284 мг, 2,0 ммоль) медленно добавляли 17 (130 мг, 0,39 ммоль). С помощью ЖХ/МС устанавливали полное израсходование 17. Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывали и остаток растворяли в ЕЮЛе (50 мл). Органический слой дважды промывали водой, сушили над №ь8О4. фильтровали и выпаривали и получали остаток, который очищали с помощью флэшхроматографии на диоксиде кремния с использованием смеси 3-5% МеОН в ДХМ в качестве элюента и получали метил-1-(3 -(3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфениламино)-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)циклопропанкарбоксилат 23. МС т/ζ 446,2 (М+1).
К раствору 1 -(3 -(3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфениламино)-
1.2.4- оксадиазол-5-ил)циклопропанкарбоксилата 23 (100 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (10 мл) в течение 30 мин тремя порциями добавляли №1ВН4 (66,5 мг, 1,76 ммоль). После того как с помощью ЖХ/МС устанавливали, что реакция завершилась, для остановки реакции добавляли раствор хлорида аммония. Полученную смесь экстрагировали с помощью ДХМ (50 мл). Органический слой сушили над №ь8О4. фильтровали и выпаривали, и получали остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали 3 -(5-(5-( 1 -(гидроксиметил)циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3 -иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-
1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А69).
- 25 018551
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 9,07 (8, 1Н), 8,03 (δ, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,41 (б, 1 = 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (бб, 1 = 2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,23 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 3,87 (8, 2Н), 3,83 (8, 3Н), 2,86 (8, 3Н), 2,16 (8, 3Н), 1,35 (т,
2Н), 1,21 (т, 2Н). МС т/ζ 418,2 (М+1).
Пример А73. Синтез 3-(5-(5-(3-гидроксициклопентил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2( 1Н)-она
3-Оксоциклопентанкарбоновую кислоту (16,6 мг, 0,12 ммоль), НАТИ (50 мг, 0,12 ммоль) и ДИПЭА (0,023 мл, 0,12 ммоль) перемешивали в сухом ДМФ (3 мл) в течение 1 ч и затем при КТ добавляли 17 (40 мг, 0,118 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и затем смесь нагревали при 100 °С в течение 5 ч. После охлаждения добавляли ΝαΒΗ.·ι (20 мг) и перемешивали в течение 5 ч при КТ. После фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3-(5-(5-(3гидроксициклопентил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)он (А73) в виде твердого вещества. МС т/ζ 431,5, 432,6 (М+1).
Пример А76.
Синтез (8)-3-(5-(5-(1-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6нафтиридин-2(1Н)-она
А76
К раствору (8)-2-метоксипропановой кислоты (40 мг, 0,4 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли ДИПЭА (65 мкл, 0,4 ммоль) и НАТИ (0,14 г, 0,4 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли 17 (0,13 г, 0,4 ммоль) в виде раствора в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока с помощью ЖХ/МС не обнаруживали полное израсходование 17, и затем нагревали при 100 °С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, подвергали распределению между ЕЮАс (30 мл) и 5% водным раствором NаНСОз (20 мл). Водный слой экстрагировали свежим ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния с использованием смеси ДХМ/2% МеОН в качестве элюента и получали (8)-3-(5-(5-(1-метоксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А76) в виде прозрачного белого стеклообразного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 9,94 (8, 1Н), 8,81 (8, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,40 (бб, I = 8,2 Гц, 1Н),7,30 (б, I = 2 Гц, 1Н), 7,22 (б, I = 8 Гц, 1Н), 4,68 (б, I = 6 Гц, 1Н), 3,65 (8, 3Н), 3,45 (8, 3Н), 2,61 (8, 3Н), 2,07 (8, 3Н), 1,49 (б, I = 6 Гц, 3Н). МС т/ζ 406,4 (М+1).
Пример А77.
Синтез (8)-1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
(8)-Тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту (75,7 мг, 0,65 ммоль), НАТИ (247 мг, 0,65 ммоль) и ДИПЭА (0,11 мл, 0,65 ммоль) перемешивали в сухом ДМФ (6 мл) в течение 1 ч и затем при КТ добавляли 17 (200 мг, 0,59 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч и затем смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения и фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали (8)-1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-
1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (А77) в виде твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ 9,07 (8, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,45 (б, I = 4 Гц, 1Н), 7,36 (бб, I = 8, 4 Гц, 1Н), 7,25 (б, I = 4 Гц, 1Н), 5,10 (бб, I = 8, 4 Гц, 1 Н), 4,03 (бб, I = 12, 8 Гц, 1Н), 3,96 (бб, I = 12, 8 Гц, 1 Н), 3,83 (8, 3Н), 2,85 (8, 3 Н), 2,41-2,34 (т, 1Н), 2,28-2,20 (т, 1 Н), 2,16 (8, 3Н), 2,12-2,03 (т, 2Н). МС т/ζ 417,5, 418,5 (М+1).
Пример А92. Синтез (11)-3-(5-(5-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2( 1Н)-она
- 26 018551
К раствору (11)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановой кислоты (83 мг, 0,35 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли ДИПЭА (52 мкл, 0,3 ммоль) и НАТИ (0,11 г, 0,3 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли 17 (0,10 г, 0,3 ммоль) в виде раствора в ДМФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока с помощью ЖХ/МС не обнаруживали полное израсходование 17, и затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, подвергали распределению между ЕЮАс (30 мл) и 5% водным раствором №1НСО3 (20 мл). Водный слой экстрагировали свежим ЕЮАс (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество растворяли в ТГФ и добавляли ТБАФ (2,7 мл 1,0 М раствора в ТГФ). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (20 мл) и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХМС и получали (11)-3-(5-(5-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7диметил-1,6-нафтиридин-2( 1Н)-он (А92).
'|| ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 9,87 (8, 1Н), 8,81 (8, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,39 (йй, I = 8,2 Гц, 1Н), 7,30 (й, I = 2 Гц, 1Н), 7,21 (й, I = 8 Гц, 1Н), 6,02 (й, I = 6 Гц, 1Н), 4,48 (Ь1, I = 6 Гц, 1Н), 3,67 (8, 3Н), 2,61 (8, 3Н), 2,07 (8, 3Н) 0,94 (й, I = 6 Гц, 3Н), 0,87 (й, 1= 6 Гц, 3Н). МС т/ζ 420,4 (М+1).
Пример А104. Синтез 7-этил-3-(5-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1метил- 1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
К раствору изомасляной кислоты (8 мкл, 0,09 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли ДИПЭА (16 мкл, 0,09 ммоль) и НАТИ (33 мг, 0,09 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли 17а (30 мг, 0,09 ммоль) в виде раствора в ДМФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока с помощью ЖХ/МС не обнаруживали полное израсходование 17а, и затем нагревали при 100 °С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 7-этил-3-(5-(5-изопропил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1-метил-1,6нафтиридин-2(1Н)-он (А104).
'|| ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 9,91 (8, 1Н), 9,10 (8, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,78 (8, 1Н), 7,41 (йй, I = 8, 2 Гц, 1Н), 7,33 (й, I = 2 Гц, 1Н), 7,23 (й, I = 8 Гц, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 3,19 (т, 1Н), 3,01 (φ I = 1,6 Гц, 2Н), 2,08 (8, 3Н), 1,36 (ΐ, I = 7,6 Гц, 3Н), 1,31, (й, I = 6,8 Гц, 6Н). МС т/ζ 404,1 (М+1).
Пример А105
Синтез 7-этил-1-метил-3-(2-метил-5-(5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-1,6нафтиридин-2( 1Н)-она
К раствору пиколиновой кислоты (10 мг, 0,09 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли ДИПЭА (16 мкл, 0,09 ммоль) и НАТИ (33 мг, 0,09 ммоль). После перемешивания при КТ в течение 15 мин добавляли 17а (30 мг, 0,09 ммоль) в виде раствора в ДМФ (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ, пока с помощью ЖХ/МС не обнаруживали полное израсходование 17а, и затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 7-этил-1-метил-3-(2-метил-5-(5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-
1.6- нафтиридин-2(1Н)-он (А105).
'|| ЯМР (400 МГц, йе-ДМСО) δ 10,13 (8, 1Н), 9,09 (8, 1Н), 8,81 (8, 1Н), 8,18 (й, I = 8 Гц, 1Н), 8,10 (т, 2Н), 7,75 (8, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,47 (й, I = 8 Гц, 1Н),7,41 (8, 1Н), 7,28 (й, I = 8 Гц, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 3,01 (φ I = 7,6 Гц, 2Н), 2,10 (8, 3Н), 1,36 (ΐ, I = 7,6 Гц, 3Н). МС т/ζ 439,3 (М+1).
Методика 4
Пример А9. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-
1.6- нафтиридин-2(1Н)-она
- 27 018551
А9
К раствору 17 (0,1 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли тиазол-2-карбонилхлорид (0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли этанол (1 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3-(5-(5-(тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6нафтиридин-2(1Н)-он (А9) МС т/ζ 431,1 (М+1).
Методика 5
Пример А3. Синтез 3-(5-(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-
1,6-нафтиридин-2( 1Н)-она
1-Гидроксипирролидин-2,5-дион (1,18 г, 10,3 ммоль), циклопропанкарбоновую кислоту (1,01 мл, 10 моль), ЭДХ (этилендихлорид) (2,01 г, 10,5 ммоль) и ЕΐзN (2,8 ммоль, 20 моль) в ДХМ перемешивали при КТ в течение 5 ч и затем смесь подвергали распределению с насыщенным раствором ΝΗ4Ο1. Органический слой промывали рассолом и сушили над №ь8О4. После фильтрования и концентрирования выделяли 2,5-диоксопирролидин-1-ил циклопропанкарбоксилат 24 и его использовали без дополнительной очи стки.
2,5-Диоксопирролидин-1-ил циклопропанкарбоксилат 24 (0,62 г, 3,38 ммоль) и гидроксигуанидин 17 (1,0 г, 2,96 ммоль) в сухом диоксане (10 мл) перемешивали при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения и фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали А3 в виде твердого вещества. МС т/ζ 388,4 (М+1).
Методика 6
Пример В4
Синтез 1,7-диметил-3 -(2-метил-5-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин2(1Н)-она
РОС;
В4
Неочищенный 18 (0,08 ммоль) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и при КТ добавляли бензоилгидразид (14 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и получали неочищенный 2бензоил-№(3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфенил)гидразинкарбоксамид 25, который использовали без очистки после удаления ТГФ. МС т/ζ 442,2 (М+1).
Неочищенный 25 (0,08 ммоль) кипятили с обратным холодильником с РОСЕ, (0,1 мл) в течение 2 ч. После выпаривания остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС и получали искомое соединение В4 в виде соли с ТФК (трифторуксусная кислота).
Ή ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ 9,07 (к, 1Н), 8,09 (к, 1Н), 7,96 (т, 2Н), 7,89 (к, 1Н), 7,64 (б, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (т, 3Н), 7,43 (бб, I = 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (б, I = 8,3 Гц, 1Н), 3,84 (к, 3Н), 2,85 (к, 3Н), 2,2 (к, 3Н). МС т/ζ 424,3 (М+1).
Пример В5. Синтез 3-(5-(5-изобутил-1,3,4-оксадиазол-2-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6нафтиридин-2(1Н)-она
(0,08 ммоль) растворяли в ТГФ (0,5 мл)
Неочищенный и при КТ добавляли 3
- 28 018551 метилбутангидразид (12 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и получали неочищенный №(3-(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил)-2-(3метилбутаноил)гидразинкарбоксамид 26, который использовали без очистки после удаления ТГФ. МС т/ζ 422,2 (М+1).
Полученный выше неочищенный №(3-(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4метилфенил)-2-(3-метилбутаноил)гидразинкарбоксамид 26 (0,08 ммоль) кипятили с обратным холодильником с Р0С13 (0,1 мл) в течение 2 ч. После выпаривания остаток очищали с помощью препаративной ЖХМС и получали искомое соединение В5 в виде соли с ТФК. МС т/ζ 404,2 (М+1).
Методика 7
Пример С1. Синтез 3-(5-(5-циклопентил-4Н-1,2,4-триазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил1,6 -нафтиридин-2 (1Н)-она
Смесь циклопентанкарбонилхлорида (13 мг, 0,1 ммоль) и изотиоцианата аммония (7,6 мг, 0,1 ммоль) в ацетоне (1,0 мл) нагревали при 40°С в течение 3 ч. К полученной выше реакционной смеси при КТ добавляли 3-(5-амино-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (15) (27,5 мг, 0,1 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и получали №(3-(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-3-ил)-4-метилфенилкарбамотиоил)циклопентанкарбоксамид 27, который использовали без очистки. МС т/ζ 435,2 (М+1).
К неочищенному N-(3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфенилкарбамотиоил)циклопентанкарбоксамиду 27, полученному выше, в ЕЮН (1,0 мл) добавляли гидразин (4 мг, 0,12 ммоль) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Остаток очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали С1. МС т/ζ 415,2 (М+1).
Пример С6. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-иламино)фенил)-1,6нафтиридин-2(1Н)-она
К раствору 20 (44 мг, 0,1 ммоль) в ЕЮН (1 мл) добавляли гидразин (16 мкл, 0,5 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали С6.
' Н ЯМР (400 МГц, б4-МеОН) δ 9,04 (к, 1Н), 8,05 (к, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,93 (б, 1 = 2 Гц, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,47 (т, 5Н), 7,25 (б, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7,29 (б, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 3,83 (к, 3Н), 2,84 (к, 3Н), 2,17 (к, 3Н). МС т/ζ 423,2 (М+1).
Методика 8
Пример Ό1. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-фенилизоксазол-3-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она
К раствору ацетофенона (24,0 мг, 0,2 ммоль) и NаН (16,0 мг, 0,4 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (1 мл) при КТ добавляли 3-(5-изотиоцианато-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)он 19 (64,5 мг, 0,2 ммоль). Реакцию останавливали водой через 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный 3-(5-изотиоцианато-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин2(1Н)-он 28, который использовали без очистки. МС т/ζ 442,2 (М+1).
К раствору 3-(5-изотиоцианато-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она 28 (22 мг, 0,05 ммоль) в ЕЮН (0,5 мл) добавляли твердый №1ОН (20 мг, 0,5 ммоль) и Ме1 (7 мг, 0,05 ммоль). Смесь
- 29 018551 перемешивали при КТ в течение 1 ч и получали 3-(5-((2)-1-(метилтио)-3-оксо-3-фенилпроп-1ениламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он 29. К полученной выше реакционной смеси добавляли гидроксиламингидрохлорид (35 мг, 0,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После фильтрования смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3-(5-(5-фенилизоксазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он Ό1. МС т/ζ
423,1 (М+1).
Методика 9
Пример Ό9. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(тиазол-2-ил)изоксазол-3-иламино)фенил)-1,6нафтиридин-2(1Н)-она
диоксан, кипячение обратным холодильником
ЫН2ОТНР кгсо$ ,
К раствору 1-(тиазол-2-ил)этанона (24,0 мг, 0,2 ммоль) и NаН (16,0 мг, 0,4 ммоль, 60% в минеральном масле) в ДМФ (1 мл) при КТ добавляли 3-(5-изотиоцианато-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6нафтиридин-2(1Н)-он 19 (64,5 мг, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Затем добавляли Ме1 (29 мг, 0,20 ммоль). Реакцию останавливали водой через 10 мин и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали и получали неочищенный (2)-1,7-диметил-3-(2-метил-5-(1-(метилтио)-3-оксо-3-(тиазол-2ил)проп-1-ениламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он 32, который использовали без очистки. МС т/ζ
463,1 (М+1).
Смесь (Ζ)-1,7-диметил-3 -(2-метил-5-( 1 -(метилтио)-3 -оксо-3 -(тиазол-2-ил)проп-1-ениламино)фенил)-
1,6-нафтиридин-2(1Н)-она 32 (462 мг, 1,0 ммоль), О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)гидроксиламина ( 293 мг, 2,5 ммоль) и К2СО3 (415 мг, 3,0 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали в герметичном сосуде при 150°С в течение 30 ч. Смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 1,7-диметил-3-(2метил-5-(5-(тиазол-2-ил)изоксазол-3-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (Ό9).
4Н ЯМР (400 МГц, ά-ДМСО) δ 10,73 (δ, 1Н), 9,19 (δ, 1Н), 8,11 (δ, 1Н), 7,93 (δ, 1Н), 7,87 (ά, I = 3,2 Гц, 1Н), 7,74 (ά, I = 3,2 Гц, 1Н), 7,65 (ά, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,61 (δ, 1Н), 7,53 (άά, I = 2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 3,72 (δ, 3Н), 2,78 (δ, 3Н), 2,10 (δ, 3Н). МС т/ζ 430,2 (М+1).
Методика 10.
Пример Ό4. Синтез 3-(5-(5-циклопропилизоксазол-3-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6нафтиридин-2( 1Н)-она
К смеси NаН (240 мг, 6,0 ммоль, 60% в минеральном масле) и 1-циклопропилэтанона (168,2 мг, 2,0 ммоль) в ДМФ (1 мл) при КТ добавляли диметилкарботритиоат (304,3 мг, 2,2 ммоль). Реакцию останавливали водой через 3 ч и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органический слой промывали рассолом, сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали и получали неочищенный 1-циклопропил-3,3бис(метилтио)проп-2-ен-1-он 30, который очищали с помощью флэш-хроматографии на диоксиде кремния с использованием 15% ЕЮАс в гексанах в качестве элюента.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСГ) δ 6,14 (δ, 1Н), 2,41 (δ, 3Н), 2,40 (δ, 3Н), 1,81 (т, 1Н), 1,00 (т, 2Н), 0,77 (т, 2Н). МСт/ζ 189,0 (М+1).
Смесь 3-(5-амино-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она 15 (165 мг, 0,589 ммоль) и 1-циклопропил-3,3-бис(метилтио)проп-2-ен-1-она 30 (111 мг, 0,589 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в герметичном сосуде нагревали при 150°С в течение ночи. Растворитель удаляли и получали неочищенный (Ζ)3-(5-(3-циклопропил-1-(метилтио)-3-оксопроп-1-ениламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он 31, который использовали без дополнительной очистки. МС т/ζ 420,1 (М+1).
К полученной выше неочищенной смеси (г)-3-(5-(3-циклопропил-1-(метилтио)-3-оксопроп-1ениламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она 31 добавляли гидроксиламингидрохлорид (174 мг, 2,4 ммоль) и ДМФ (2 мл). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3-(5-(5-циклопропилизоксазол-3иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (Ό4).
Ή ЯМР (400 МГц, ά^,Π^^) δ 9,21 (δ, 1Н), 9,13 (δ, 1Н), 8,10 (δ, 1Н), 7,96 (δ, 1Н), 7,39 (ά, I = 2,4 Гц,
- 30 018551
1Н), 7,29 (аа, Σ = 2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,19 (а, Σ = 8,4 Гц, 1Н), 5,83 (8, 1Н), 3,72 (8, 3Н), 2,79 (8, 3Н), 2,07 (8, 3Н), 2,05 (т, 1Н), 1,01 (т, 2Н), 0,84 (т, 2Н). МС т/ζ 387,2 (М+1).
Методика 11.
Пример Е2. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2( 1Н)-она
К раствору 15 (40 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ДИПЭА (75 мкл) и трифосген (14 мг, 0,05 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли пиколинимидамид (23 мг, 014 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем реакционную смесь подвергали распределению с водой, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный промежуточный продукт 33 использовали в следующей реакции без очистки.
К раствору 33 (60 мг, 0,14 ммоль) в МеОН/вода (1:1,2 мл) добавляли НС1 (0,14 мл, 1М раствор) и №1ОС1 (95 мкл, 10-13% водного раствора). Реакционную смесь перемешивали при КТ до гомогенности и затем добавляли №ьС.'О3 (15 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ДМФ ( ~1 мл) и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(3-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-иламино)фенил)-1,6нафтиридин-2(1Н)-он Е2.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 11,17 (8, 1Н), 9,05 (8, 1Н), 8,72 (8, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 8,01 (т, 2Н), 7,75 (8, 1Н), 7,66 (аа, Σ = 8, 2 Гц, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 7,44 (а, Σ = 2 Гц, 1Н), 7,35 (а, Σ = 8 Гц, 1Н), 3,70 (8, 3Н), 2,72 (8, 3Н), 2,13 (8, 1Н). МС т/ζ 425,3 (М+1).
Пример Е3. Синтез 3-(5-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6нафтиридин-2( 1Н)-она
К раствору 15 (40 мг, 0,14 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ДИПЭА (75 мкл) и трифосген (14 мг, 0,05 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем добавляли изобутиримидамид (18 мг, 014 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 4 ч. Затем реакционную смесь подвергали распределению с водой, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный промежуточный продукт 34 использовали в следующей реакции без очистки.
К раствору промежуточного продукта 34 (55 мг, 0,14 ммоль) в смеси МеОН:вода = 1:1 (2 мл) добавляли НС1 (0,14 мл, 1М раствор) и №ЮС1 (95 мкл, 10-13% водного раствора). Реакционную смесь перемешивали при КТ до гомогенности и затем добавляли №ьСО3, (15 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ДМФ (~1 мл), фильтровали и очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 3-(5-(3-изопропил-1,2,4оксадиазол-5-иламино)-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (Е3).
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,84 (8, 1Н), 9,05 (8, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,77 (8, 1Н), 7,55 (аа, Σ = 8, 2 Гц, 1Н), 7,33 (а, Σ = 2 Гц, 1Н), 7,30 (а, Σ = 8 Гц, 1Н), 3,69 (8, 3Н), 2,91 (т, 1Н), 2,72 (8, 3Н), 2,11 (8, 1Н), 1,23, (а, Σ = 6,8 Гц, 6Н). МС т/ζ 390,4 (М+1).
Методика 12.
Пример Е1. Синтез нафтиридин-2(1Н)-она
1,7-диметил-3 -(2-метил-5-(3 -(тиазол-2-ил)изоксазол-5 -иламино)фенил)-1,6-
1) ΝΗίΟΗ ЕЮН. кипячение обратным
2) ЫаОЕ1 кипячение обратным холодильником
К смеси гидроксиламингидрохлорида (42 мг, 0,6 ммоль) и КОН (34 мг, 0,6 ммоль) в ЕЮН (2 мл) добавляли неочищенный (2)-1,7-диметил-3 -(2 -метил-5 -(1 -(метилтио)-3 -оксо-3 -(тиазол-2 -ил)проп-1 ениламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он 32. Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. Затем добавляли №ЮЕ1 (40,8 мг, 0,6 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 1,7-диметил-3-(2метил-5-(3-(тиазол-2-ил)изоксазол-5-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (Е1).
- 31 018551
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 9,50 (к, 1Н), 9,13 (к, 1Н), 7,95-8,10 (т, 3Н), 7,88 (к, 1Н), 7,38 (к, 1Н), 7,30 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 7,18 (б, 1= 8,0 Гц, 1Н), 6,94 (к, 1Н), 3,65 (к, 1Н), 2,72 (к, 3Н), 2,03 (к, 3Н). МС т/ζ
430,1 (М+1).
Методика 13.
Пример 01. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(3-(тиазол-2-ил)изоксазол-5-иламино)фенил)-1,6нафтиридин-2( 1Н)-она (01)
3-(5-Амино-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он 15 (30 мг, 0,107 ммоль), 3-хлор-5фенил-1,2,4-тиадиазол (41 мг, 0,21 ммоль) и ТкОН (10 мг) нагревали при 100°С в диоксане (2 мл). Через 10 ч раствор охлаждали и фильтровали. Смесь очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали
1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (С1). МС т/ζ 440,5 (М+1).
Методика 14.
Пример Н1. Синтез 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)фенил)-1,6нафтиридин-2(1Н)-она (Н1)
К раствору 19 (50 мг, 0,16 ммоль) в Е!ОН (1,0 мл) добавляли бензогидразид (26 мг, 0,19 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и получали неочищенный 2бензоил-Н-(3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфенил)гидразинкарботиоамид, который использовали без очистки. МС т/ζ 458,2 (М+1).
Смесь неочищенного 2-бензоил-Ы-(3 -(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4метилфенил)гидразинкарботиоамида 35 и метансульфоновой кислоты (2 капли) в толуоле (1 мл) нагревали в герметичном сосуде при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха и неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ЖХ/МС и получали 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5фенил-1,3,4-тиадиазол-2-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он (Н1). МС т/ζ 440,1 (М+1).
Путем повторения методик, описанных в приведенных выше примерах (промежуточные продукты и конечные соединения), с использованием подходящих исходных веществ получают следующие соединения формулы I, приведенные в табл. 1.
- 32 018551
Таблица 1
Соединение № Структура 'н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С5о Мо7е (мкМ) Методика синтеза
41 ΎΉ Ч'°\ /=ν ДД А н МС т/ζ 459,1, 461,1 (М+1) 0,1 2
42 _ ДО 1ОО у-о н МС т/ζ 442,2 (М+1) 0,126 2
АЗ χν-Дй1^ МС т/ζ 388,2 (М+1) 0,016 2,5
А4 МС т/ζ 493,1 (М+1) 0,472 2
А5 ^ДС1Ю ΑΓϊ κΝ ^оА к ’н ЯМР (400 МГц, с/гСН3ОН) δ 9,08 (8, 1Н), 8,04(8, 1Н), 7,45 (8, 1Н), 7,34 (66,7= 8,0 и 4,0 Гц, 1Н), 7,25 (6, 7= 8,0 Гц, 1Н), 3,82 (8, ЗН), 2,85 (8, ЗН), 2,85 (ц, Л = 8,0 Гц, 2Н), 2,16(8, 3Η),1,35 (ΐ, 3 = 8,0 Гц, ЗН) МС т/ζ 376,1 (М+1) 0,049 1
А6 'Φ''ί| Ν-0. / ^ДА н МС т/ζ 390,1 (М+1) 0,034 2
- 33 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С5о Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А7 Д+ *Η ЯМР (400 МГц, Э^-МеОН) δ 9,03 (8, 1Н), 8,12 (8, 1Н), 8,1 (6,7= 1,5 Гц, 1Н), 8,05 (в, 1Н>, 7.83 (в, 1Н), 7,65 (б, 1= 6,2 Гц, 1Н), 7,59 (6,/=6,3 Гц, 1Н), 7,57(6,/=7,2 Гц, 1Н), 7,5 (6,/=2,4 Гц, 1Н), 7,43 (66,/ = 8,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,27(6,/=8,4 Гц, 1Н), 3,84 (8, ЗН), 2.83 (8, ЗН), 2,18 (в, ЗН) МС т/ζ 424,1 (М+1) 0,076 2, 3
А8 ЛЛ А н о ’н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8,65 (я, 1Н), 7,97 (66,/ = 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7,65(8, 1Н), 7,5(66, 7=8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,44(61,/=7,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,35 (61,/ = 7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,33(6,/=2,5 Гц, 1Н), 7,3 (66,/= 8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,,04 (8, 1Н), 6,78 (а, 1Н), 3,67 (8, ЗН), 2,65 (8, ЗН), 2,14 (к, ЗН) МС т/ζ 458,1, 460,1 (М+1) 0,158 2
А9 Α''ΥΑ’ '^ Ν ν 3·+ АД Λ н Ι[Ι \ МС т/ζ 431,1 (М+1) 0,204 4
А10 Ν'4 /=λ ίχγΑ МСи/ζ 425,1 (М+1) 0,145 4
- 34 018551
Соединение №> Структура Ή ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ Юзо Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А11 Т3> Ν+τΛγ'’' Ν Ν V н МС т/ζ 402,2 (М+1) 0,012 2
А12 Ί'γ3ζ13'3θ'^ Ή ЯМР (400 МГц, <74-МеОН) δ 9,06 (з, 1Н), 8,09 (61,7 = 8,7, 2,0 Гц, 2Н), 8,05 (з, 1Н), 7,89 (з, 1Н), 7,62 (»,/=2 Гц, 1Н), 7,6 (1,.7=2 Гц, 1Н), 7,5 (4,/ = 2,5 Гц, ΙΗ), 7,4 (44, 7= 8,3,2,5 Гц, 1Н), 7,27(4,/=8,4 Гц, 1Н), 3,83 (з, ЗН), 2,85 (з, ЗН), 2,18(3, ЗН) МС т/ζ 458,1, 460,1 (М+1) 0,013 2
А13 ДА А н у ъ ‘н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,64 (з, 1Н), 7,9 (4,/=8,2 Гц, 2Н), 7,65 (з, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,25 (4,/ = 8 Гц, 2Н), 7,2 (т, 1Н), 7,04 (з, 1Н), 6,68 (з, 1Н), 3,67 (з, ЗН), 2,65 (з, ЗН), 2,37 (з, ЗН), 2,13 (з, ЗН) МС т/ζ 438,3 (М+1) 0,013 2
А14 ι33?θκΛ'Ν^^~^ ''^''гро ’н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,64 (з, 1Н), 7,95 (4,.7-9 Гц, 2Н), 7,65 (з, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,05 (з, 1Н), 6,94 (4,/ = 9 Гц, 2Н), 6,75 (з, 1Н), 3,82 (з, ЗН), 3,68 (з, ЗН), 2,65 (з, ЗН), 2,13 (з, ЗН) МС т/ζ 454,2 (М+1) 0,014 2
- 35 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А15 н МС т/ζ 416,2 (М+1) 0,028 2
А16 Д> МС т/ζ 438,2 (М+1) 0,114 2
А17 н МС т/ζ 438,2 (М+1) 0,241 2
А18 Ν'°χ Г—1 О МС т/ζ 430,2 (М+1) 0,179 2
А19 Ύ'Ίΐ Ν'°\ ηΟΥ» X ЭЭ МС т/ζ 418,2 (М+1) 0,216 2
А20 θ __С1 ^γ-ч^ХьД. Ν-+А СЗх ΑΑν Α η Ϋ 0 ’н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,65 (8, 1Н), 8,0 (ΐ, 1,8 Гц, 1Н), 7,9 (άΐ, 7=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,65 (8, 1Н), 7,5 (άς, 7=8,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,4 (1,7 = 7,9, Гп, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,2 (т, 1Н), 7,04 (8,1Н), 6,68 (к, • Н), 3,67 (з,ЗН), 2,65 (8, ЗН), 2,14 (8, ЗН) МС т/ζ 458,1, 460,1 (М+1) 0,33 2
А21 .,...,^ ΎΊ χ%Α ΝχΥ^ΙΐΝ ^7* МС т/ζ 427,2 (М+1) 0,129 3
- 36 018551
Соединение № Структура ’Н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С;0 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А22 + |‘| Ν<\ ,Ν> ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,07 (в, 1Н), 9,05 (в, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,75 (а, 1Н), 7,61 (8, 1Н), 7,40-7,50 (ш, 2Н), 7,22-7,28 (ш, 2Н), 4,06 (я, ЗН), 2,72 (8, ЗН), 2,51 (5, ЗН), 2,10 (а, ЗН) МС т/г 428,2 (М+1) 0,36 2
А23 ХУ ХнУ АД Л н Г|1 О МСт/- 431,1 (М+1) 0,208 3
А24 ААх°>_+л +=+^ Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 10,05 (5, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 8,09-8,15 (ш, 2Н), 8,03 (8, 1Н), 7,68 (а, 1Н), 7,40-7,52 (т, ЗН), 7,39 (з, 1Н), 7,26 (6,/=8,0 Гц, 1Н), 2,69 (з, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,10 (з, ЗН) МС т/г 442,1 (М+1) 0,036 3
А25 пУМ ’нямр (400 МГц, ДМСО) δ 10,12 (в, 1Н), 9,03 (з, 1Н), 8,83 (8, 1Н), 8,26 (т, 1Н), 7,98-8,07 (т, 2Н), 7,73 (з, 1Н), 7,43-7,48 (т, 1Н), 7,40 (а, 1Н), 7,27 (6,/ = 8,8 Гц, 1Н), 2,71 (8, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,10(8, ЗН) МС т/г 443,1 (М+1) 0,082 3
- 37 018551
Соединение № Структура !Η ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А26 Ν Ν=2 ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,13 (з, 1Н)5 9,03 (з, 1Н), 8,88 (з, 1Н), 8,158,26 (ш, 2Н), 8,05 (з, 1Н), 7,73 (з,1Н), 7,46 (а,7 =8,4 Гц, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 7,27 (а, 7= 8,4 Гц, 1Н), 2,71 (з, ЗН), 2,51 (я, ЗН), 2,10 (з, ЗН) МС т/г 459,3, 461,3 (М+1) 0,027 3
А27 _ ХЛХХ~ гу!.рД'-Д'У'-М \ ~:’о ‘н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,87 (з, 1Η), 9,01 (з, 1Н), 8,02 (з, 1Н), 7,72 (з, 1Н), 7,36-7,42 (щ, 1Н), 7,33 (з, 1Н), 7,20-7,25 (т,1Н), 2,97-3,04 (т, 1Н), 2.70 (з, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,08 (з, ЗН), 1.71 (т, 2Н), 1,29 (а, 7= 6,8 Гц, ЗН), 0,89 (1, 7= 7,6 Гц, ЗН) МС т/ζ 404,2 (М+1) 0,054 3
А28 нуу + Ν Τ) ’НЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,83 (з, 1Н), 9,02 (з, 1Н), 8,02 (з, 1Н), 7,73 (з, 1Н), 7,39 (а, 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,33 (з, 1Н), 7,22 (а,7= 8,4 Гц, 1Н), 2,81 (¢,7= 7,6 Гц, 2Н), 2,71 (з, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,08 (з, ЗН), 1,75 (т, 2Н), 0,97 (ί, 7= 7,6 Гц, ЗН) МС т/ζ 390,2 (М+1) 0,05 3
- 38 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С5О Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А29 ,χγΧν'Η· -αΛ ’НЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,87 (8, 1Н), 9,01 (3, 1Н), 8,02 (з, 1Н), 7,72(5, 1Н), 7,36-7,42 (т, 1Н), 7,33 (з, 1Н), 7,20-7,25 (т,1Н), 2,97-3,04 (т, 1Н), 2.70 (8, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,08 (з, ЗН), 1.71 (т,2Н), 1,29 (ά, ./= 6,8 Гц, ЗН), 0,89 (ΐ, 7= 7,6 Гц, ЗН) МС т/ζ 404,2 (М+1) 0,058 3
АЗО Ν ' ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,90 (з, 1Η), 9,01 (з, 1Н), 8,01 (з, 1Н), 7,71 (8, 1Η), 7,39-7,41 (т, 1Η), 7,32 (з, 1Н), 7,20-7,25 (ά, 3= 8,4 Гц, 1Н), 2,70 (з, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,08 (8, ЗН), 1,38(3, 9Н) МС т/ζ 404,2 (М+1) 0,245 3
А31 /φ31λ€ ’НЯМР (400МГц, ДМСО) δ 9,89 (з, 1Η), 9,02 (8, 1Н), 8,02 (з, 1Н), 7,73 (з, 1Н), 7,36-7,41 (т, 1Н), 7,34 (8, 1Н), 7,23 (δ, 3= 8,4 Гц, 1Н), 2,83 (т, 1Н), 2.71 (в, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,08 (з, ЗН), 1.72 (т, 4Н), 0,85 (1, 3= 8,8 Гц, 6Н) МС т/ζ 418,2 (М+1) 0,105 3
- 39 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А32 ’н ЯМР (400 МГц, ά4-МеОН) 8 8,90 (5, 1Н), 7,94 (8, 1Н), 7,81 (з, 1Н), 7,62 (йй, 7 = 8, 4 Гц 1Н), 7,52 (й, 7=8, 4 Гц, 1Н), 7,35 (й, 7=4 Гц, 1Н), 7,26 (йй, 7 = 8, 4 Гц, 1Н), 7,14 (й,7 = 8 Гц, 1Н), 3,79 (з, ЗН), 2,75 (з, ЗН), 2,06 (з, ЗН), 1,35 (т, 6Н) МС т/ζ 406,2 (М+1) 0,172 3
АЗЗ ϊΊΓΧΐΛ4> >чА А н о ’н ЯМР (400 МГц, 7,-МеОН) δ 9,05 (з, 1Н), 8,03 (3, 1Н), 7,88 (з, 1Н), 7,43 (й, 7 = 1 Гц, 1Н), 7,37 (йй, 7= 8, 4 Гц, 1Н), 7,25 (й, 7= 4 Гц, 1Н), 3,99 (άΐ, й= 12, 4 Гц, 2Н), 3,85 (з, ЗН), 3,57 (йй, 1 = 12, 4 Гц, 2 Н), 3,21 (ш, 1 Н), 2,84 (8, ЗН), 2,05-1,86 (ш, 4Н) МС т/ζ 432,4 (М+1) 0,444 3
А34 '''--''гГ'-о ‘Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,87 (з, 1Н), 9,13 (з, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,87 (з, 1Н), 7,37 (ЙЙ, 7= 8, 2 Гц, 1Н),7,30(й, 7 = 2 Гц, 1Н), 7,22 (й, 7= 8 Гц, 2Н), 3,70 (з, ЗН), 2,75 (5, ЗН), 2,07 (з, ЗН), 1,47 (з, ЗН), 1,27 (ш, 2Н), 1,08 (т, 2Н) МСт/г 402,4 (М+1) 0,083 3
- 40 018551
Соединение № Структура 'н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С5о Мо7е (мкМ) Методика синтеза
АЗ 5 Ν^Υγ4^ Ν 1 ‘н ЯМР (400 МГц, ί/й-ДМСО) δ 9,86 (я, 1Н), 8,81 (з, 1Н), 7,93 (8, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,37(66,7=8, 2 Гц, 1Н),7,28 (6, 7 = 2 Гц, 1Н), 7,21 (6, 7= 8 Гц, 2Н), 5,10 (1,7= 5,5 Гц, 1Н), 3,65 (5, ЗН), 3,55, (6,7=5,5 Гц, 1Н) 2,61 (в, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 1,31 (5, 6Н) МС т/ζ 420,4 (М+1) 0,181 3
А36 ^+^‘‘N<3 МС т/ζ 440,2 (М+1) 0,375 3
АЗ 7 ϊΊΎ^η ν+ο ι ‘н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,15 (з, 1Н), 8,99 (з, 1Н), 8,21 (6, 7= 8,0 Гц, 2Н), 8,12 (6,7= 8,4 Гц, 2Н), 8,03 (8, 1Н), 7,68 (а, 1Н), 7,43-7,49 (т, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 7,27 (6, 7=8,4 Гц, 1Н), 2,69 (з, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,10(8, ЗН) МС т/ζ 449,2 (М+1) 0,057 3
А38 ^/χΐ ХНл χχΛΛί МС τη/ζ 449,2 (М+1) 0,325 3
АЗ 9 Λ ΛΧ11'ΜΑ +^N^0 0Η МС т/ζ 440,2 (М+1) 0,48 3
- 41 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А40 ХГХ^й Ν^=( 1 N МС т/ζ 449,2 (М+1) 0,299 3
А41 1 ’н ЯМР (400 МГц, дмсо) δ 10,10(5, 1Н), 9,00 (а, 1Н), 8,19 (б, 7= 8,8 Гц, 2Н), 8,04 (з, 1Н), 7,69 (в, 1Н), 7,64 (б, > 8,4 Гц, 2Н), 7,46 (б, 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,26 (б, 7= 9,2 Гц, 1Н), 2,70 (з, ЗН), 2,51 (8, ЗН), 2,10(8, ЗН) МС т/ζ 508,2 (М+1) 0,053 3
А42 υί χχγ ϊΥΥΐΐΙ Ν Ν=( он МС т/ζ 441,2 (М+1) 0,265 3
А43 ^Χζΐ XΎ/Λ_ΑΗ МС т/ζ 454,2 (М+1) 0,386 3
А44 ^Χζΐχ^π ΧϊχΧ Ν Νήη -^^ N 0 Ί Д/ 1 ьг МС т/ζ 508,2 (М+1) 0,456 3
А45 ^ΑΟ.χ0>Λ ΧΎχΑ »Α МС т/ζ 443,2 (М+1) 0,263 3
А46 ΟΊΧ« ν МС т/ζ 497,3, 499,3 (М+1) 0,338 3
- 42 018551
Соединение № Структура ‘н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А47 ’НЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,10 (з, 1Н), 9,01 (8, 1Н), 8,05 (а, 1Н), 7,968,00 (ш, 2Н), 7,71 (8, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,47 (<1, 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,38 (в, 1Н), 7,27 (ά, 7=8,4 Гц, 1Н), 2,70(3, ЗН), 2,59 (в, ЗН), 2,51 (8, ЗН), 2,10 (8, ЗН) МС т/ζ 439,2 (М+1) 0,311 3
А48 >ν ХХД- Η οι 0 МС т/ζ 473,2, 475,2 (М+1) 0,361 3
А49 ^χζλΓΧχ ГГХ й Ν X ' -^γ'Ό α МС т/ζ 459,2, 461,2 (М+1) 0,333 3
А50 ^Χζΐ Χ>Χλ 0 Η *Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,20 (в, 1Н), 9,06 (з, 1Н), 8,89 (ά, 7= 4,8 Гц, 2Н), 8,06 (з, 1Н), 7,97 (ά, 7= 4,8 Гц, 2Н), 7,77 (8, 1Н), 7,47 (ά, 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,41 (в, 1Н), 7,28 (ά, 7= 8,0 Гц, 1Н), 2,72 (8, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,11 (з, ЗН) МС т/ζ 425,2 (М+1) 0,271 3
- 43 018551
Соединение № Структура ’НЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А51 аад н ]Н ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) δ 9,27 (4,7= 2,0 Гц, 1Н), 9,10 (з, 1Н), 8,73 (аа, 4= 2,0, 8,4 Гц, 1Н), 8,07 (а, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 7,85(4, 7= 8,4 Гц, 1Н), 7,50 (4, 7=2,4 Гц, 1Н), 7,46 (44, 7= 2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,29 (4,7= 8,4 Гц, 1Н), 3,85 (в, ЗН), 2,87 (к, ЗН), 2,79(8, ЗН), 2,19(з, ЗН) МС т/г 439,2 (М+1) 0,119 3
А52 .... XXX хХхл /ОХкн Ν ν=/ 'н ЯМР (400 МГц, 4^-ДМСО) δ 10,18 (8, 1Н), 9,17 (Ьв, Гн), 8,82 (ш, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,10 (т, 2Н),7,92(Ьз, Ш), 7,72 (т, 1Н), 7,47(44, 7= 8, 2 Гц, 1Н), 7,43 (4,7 = 2 Гц, 1Н), 7,29 (4,7 = 8 Гц, 1Н), 3,72 (8, ЗН), 2,70 (8, ЗН), 2,11 (в, ЗН) МС т/ζ 425,1 (М+1) 0,068 3
А53 χχΧΧ ΝΧ МС т/г 439,2 (М+1) 0,427 3
- 44 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А54 χΐ Л'Нн Ν^Ο 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,27 (5, 1Н), 9,00 (8, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,70 (а, 1Н), 7,42(4,7=8,4 Гц, 1Н), 7,33 (8, 1Н), 7,27 (4, 7= 8,0 Гц, 1Н), 2,70 (8, ЗН), 2,51 (в, ЗН), 2,16(1,7= 19,6 Гц, ЗН), 2,10 (в, ЗН) МС т/ζ 412,2 (М+1) 0,148 3
А55 л но . χη хХДД л н МС т/ζ 406,6 (М+1) 0,294 3
А56 4'°χΧ. МС т/ζ 420,4 (М+1) 0,23 3
А57 ΓτΥΥ ν о» МС т/ζ 404,4 (М+1) 0,185 3
А58 хХДД - Ν Ό К МС т/ζ 456,6 (М+1) 0,399 3
- 45 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц н/или МС т/ζ 1С5о Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А59 ’н ЯМР (400 МГц, ^-МеОН) б 9,02 (к, 1Н), 8,01 (з, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,41 (ά, 1= 1 Гц, 1Н), 7,33 (άά, 7= 8, 4 Гц, 1Н), 7,22 (ά,7= 4 Гц, 1Н), 4,08 (άά, 1 = 11, 4 Гц, 1Н), 3,873,80 (ш, 1Н) 3,83 (8, ЗН), 3,75 (άά, 1 = 12, 8 Гц, 1 Н), 3,593,53 (ш, 1 Н), 3,15 (т, 1Н), 2,15(8, ЗН), 2,05-1,60 (т, 4Н) МС т/ζ 432,4 (М+1) 0,233 3
А60 ГИ й Ν л7 МС т/ζ 460,1 (М+1) 0,082 3
А61 х-^ХХ Л/ν ψ’ιΑ’Υ'^'Ν-ν \=^/ρ +ЛА МС т/ζ 460,0 (М+1) 0,097 3
А62 Υ1 ΛθΗ^Λ-ρ р МС т/ζ 460,4 (М+1) 0,126 3
А63 МС т/ζ 467,2 (М+1) 0,123 3
- 46 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А64 ν он /'-МЛ~Г|| ;0 ЯМР (400 МГц, ΩΟ40ϋ) δ 8,76 (5, ΙΗ), 7,93 (8, ΙΗ), 7,47 (8,1 Η), 7,39 (άά,7=8, 2 Гц, 1Η),7,36 (ά, 7 = 2 Гц, ΙΗ), 7,22 (ά, 7 = 8 Гц, ΙΗ), 4,51 (ά, 7 = 6 Гц, ΙΗ), 3,76(8, 3Η), 2,69 (в, 3Η), 2,16 (т, ΙΗ), 2,14 (8, 3Η), 1,02 (ά, 7 = 6 Гц, ЗН), 0,94 (ά, 7 = 6 Гц, ЗН) МС т/ζ 420,4 (М+1) 0,118 3
А65 ЛХ-Р ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,98 (з, 1Н), 9,00 (з, 1Н), 8,01 (8, 1Н), 7,70(8, 1Н), 7,42 (άά, 7= 2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,33 (ά, 7= 2,4 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 4,89 (ά, 7= 6,0 Гц, 2Н), 4,55 (ά, 7= 6,0 Гц, 2Н), 2,70 (8, ЗН), 2,51 (8, ЗН), 2,08 (8, ЗН), 1,74 (з, ЗН) МСт/з 418,2 (М+1) 0,413 3
Абб ХУо МС т/ζ 404,2 (М+1) 0,143 3
- 47 018551
Соединение № Структура ’НЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С5о Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А67 хАДА ’н ЯМР (400 МГц, 76-ДМСО) δ 9,06 (8, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 7,42 (6, 7= 2,4 Гц, 1Н), 7,35 (66, 7= 2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,23 (6,7= 8,4 Гц, 1Н), 3,82 (га, 2Н), 3,35 (з, ЗН), 3,18 (т, 1Н), 2,86 (з, ЗН), 2,16(3, ЗН), 1,35 (6,7=7,2 Гц, ЗН) МС т/ζ 406,2 (М+1) 0,299 3
А68 ’Н ЯМР (400 МГц, Α-МеОН) δ 8,92 (з, 1Н), 7,92 (в, 1Н), 7,73 (з, 1Н), 7,33 (6, 7 = 1 Гц, 1Н), 7,24 (66,7= 8, 4 Гц, 1Н), 7,14 (6, 7= 4 Гц, 1Н), 3,72 (8, ЗН), 2,72 (з. 3 Н), 2,60 (6,1 = 8 Гц, 2Н), 2,10-2,01 (т, 1 Н), 2,06 (в, ЗН), 0,92 (6, 1 = 8 Гц, 6Н) МС т/ζ 404,5 (М+1) 0,128 3
А69 ΑίΧ Λ’°Α ν - γ 4Λ>>'Ν 'Ν ) X А X н X Τ 0 ’Н ЯМР (400 МГц, 76-ДМСО) δ 9,07 (8, 1Н), 8,03 (з, 1Н), 7,91 (а, 1Н), 7,41 (6, 7= 2,4 Гц, 1Н), 7,33 (66, 7= 2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,23 (6,7= 8,4 Гц, 1Н), 3,87 (в, 2Н), 3,83 (з, ЗН), 2,86 (8, ЗН), 2,16 (з, ЗН), 1,35 (т,2Н), 1,21 (т, 2Н) МС т/ζ 418,2 (М+1) 0,148 3
- 48 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А70 Ν ιΤ ^=Т N N ΐ II 1 Н ’Н ЯМР (400 МГн, /.гМеОН) δ 9,30 (4, 1 = 2 Гц, 1Н), 8,94 (5, 1Н), 8,75 (ά, I = 2 Гц, 1Н), 8,71 (44, 7=4, 2 Гц, ΙΗ), 7,95 (з, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 7,42 <4, 7 = 2 Гц, 1Н), 7,34 (44,1 = 4, 2 Гц, 1Н), 7,19 (4,1 = 8 Гц, 1Н), 3,73 (з, ЗН), 2,73 (з, 3 Н), 2,08 (з, ЗН) МС т/ζ 426,5 (М+1) 0,211 3
А71 №°ч ,N-7. λ 1 лV— ϊΎΥΑι Ν А МС т/ζ 440,2 (М+1) 0,424 3
А72 'Αζχ ΐ3ο=ο ΝΑγζ4ΖΑ/ρ N Ύ 11 1 Н 1 МС т/ζ 416,5 (М+1) 0,204 3
А73 . ΛΎΊ Ло Ь. II 1 Н он МС т/ζ 432,6 (М+1) 0,178 3
А74 _3ζ1 χά° АД Л н ' N 0 МС т/ζ 406,5 (М+1) 0,296 3
- 49 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А75 О' Χ1 X Н ’н ЯМР (400 МГц, 7,-МеОН) δ 9,07 (5, 1Н), 8,04 (8, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,45 (4, ]= 4 Гц, 1Н), 7,36 (аа, 7=8, 4 Гц, 1Н), 7,25 (а, 7= 4 Гц, ш), 5,1о<аа, ί = 8, 4 гц, ΐ н), 4,оз (аа, Э = 12, 8 Гц, 1Н), 3,96 (аа, ΐ = 12,8 Гц, 1 Н), 3,83 (8, ЗН), 2,85 (8, 3 Н), 2,41-2,34 (т, 1Н), 2,28-2,20 (т, 1 Н), 2,16(8, ЗН), 2,122,03 (т, 2Н) МС т/ζ 418,5 (М+1) 0,04 3
А76 ^ХГ1 Х°дГ ЛА Л н Ζχ/ Ν' А ’н ЯМР (400 МГц, <4-ДМ СО) δ 9,94 (в, 1Н), 8,81 (з, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,40 (аа, 7= 8, 2 Гц, Ш),7,30(а, 7 = 2 Гц, Ш), 7,22 (а, 7 = 8 Гц, 1Н), 4,68 (а, 7= 6 Гц, 1Н), 3,65 ($, ЗН), 3,45 (з, ЗН), 2,61 (8, ЗН), 2,07 (8, ЗН), 1,49 (а, 7= 6 Гц, ЗН) МС т/ζ 406,4 (М+1) 0,142 3
- 50 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С5Й Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А77 Χζΐ. ДД-С ’н ЯМР (400 МГц, 7гМеОН) δ 9,07 (8, 1Н), 8,04 (в, 1Н), 7,91 (8, 1Н), 7,45 (ά, 7 = 4 Гц, 1Н), 7,36 (άά, 7=8, 4 Гц, 1Н), 7,25 (3,7= 4 Гц, 1Н), 5,10 (33,1 = 8, 4 Гц, 1 Н), 4,03 (33, 1= 12, 8 Гц, 1Н), 3,96 (33,1 = 12,8 Гц, 1 Н), 3,83 (8, ЗН), 2,85 (8, 3 Н), 2,41-2,34 (ш, 1Н), 2,28-2,20 (т, 1 Н), 2,16 (8, ЗН), 2,122,03 (т, 2Н) МС т/ζ 418,5 (М+1) 0,027 3
А78 МС т/ζ 418,5 (М+1) 0,12 3
А79 _ Ύ1 1ΉΛ - |\Ио МС т/ζ 439,4 (М+1) 0,094 3
А80 / 0 МС т/ζ 468,4 (М+1) 0,338 3
А81 ХЛ 1'Л/уР АДА н θι ν Г4 о МС т/ζ 476,3 (М+1) 0,237 3
А82 .х^ООЦл'Л^'·01 лДД0 - сГ МС т/ζ 492,3, 494,2, 496,3 (М+1) 0,262 3
- 51 018551
Соединение № Структура 'η ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ Ю50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А83 Ε II ί н МС т/ζ 418,5 (М+1) 0,251 3
А84 МС т/ζ 432,5 (М+1) 0,176 3
А85 '' ^' ГГ Ээ МС т/ζ 432,5 (М+1) 0,079 3
А86 -о ЛХ1 лЛгл Τ Α ’Ι ^ ~^ 'Ν МС т/ζ 440,4 (М+1) 0,216 3
А87 ^Аалкр МС т/ζ 455,2 (М+1) 0,095 3
А88 _33 Χ°>ΎΎΧ £гТй м%/~г МС т/ζ 489,2 (М+1) 0,259 3
А89 ^33 лНух Ν ’Ο МС т/ζ 488,2 (М+1) 0,217 3
А90 ^3X1 Λ'θλζν^ Ν<'·|< +< ^ Ν Ν \^/ АА Α Η ' N 0 МС т/ζ 453,5 (М+1) 0,434 3
- 52 018551
Соединение № Структура !Н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А91 АчА Α Η Л=м рО р ’Н ЯМР (400 МГц, й5-ДМСО) δ 10,21 (з, 1Н), 9,08 (з, 1Н), 8,57 (ш, 2Н), 8,07 (з, 1Н), 7,80 (з, 1Н), 7,65 (га, 1Н), 7,47 (йй, 7= 8, 2 Гц, 1Н),7,41 (й, 7 = 2 Гц, 1Н), 7,28 (й,7 = 8 Гц, 1Н), 3,71 (з, ЗН), 2,73 (з, ЗН), 2,05 (з, ЗН) МС т/ζ 443,2 (М+1) 0,244 3
А92 _АШ^ СП й Ν он ’нямр (400 МГц, й^-ДМСО) δ 9,87 (в, 1Н), 8,81 (з, 1Н), 7,94 (з, 1Н), 7,43 (з, 1Н), 7,39 (йй, 7= 8, 2 Гц, 1Н), 7,30 (й, 7 = 2 Гц, 1Н), 7,21 (й, 7= 8 Гц, 1Н), 6,02 (й, 7= 6 Гц, 1Н), 4,48 (Ь(, 7=бГц, ΙΗ), 3,67 (з, ЗН), 2,61 (з, ЗН), 2,07 (з, ЗН) 0,94 (й,7=6 Гц, ЗН), 0,87 (й, 7 = 6 Гц, ЗН) МС т/ζ 420,4 (М+1) 0,104 3
- 53 018551
Соединение № Структура 'η ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С;о Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А93 +++] Ν-0. У- 11 т Л-< χΧΑΧΧ Ν он ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,87 (з, 1Н), 8,81 (з, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 7,43 (з, 1Н), 7,39 (бб,/ = 8, 2 Гц, 1Н), 7,30 (б,/ = 2 Гц, 1Н), 7,21 (б, 7= 8 Гц, 1Н), 6,02 (6,/=6 Гц, 1Н), 4,48 (Ь1,/= 6 Гц, 1Н), 3,67 (з, ЗН), 2,61 (з, ЗН), 2,07 (з, ЗН) 0,94 (ЙД-6 Гц, ЗН), 0,87 (б,/ = 6 Гц, ЗН) МС»12 420,4 (М+1) 0,283 3
А94 ‘НЯМР (400 МГц, с?б-ДМСО) 5 10,00 (з, 1Н), 8,99 (з, 1Н), 8,04 (з, 1Н), 7,91 (б, } = 8 Гц, 1Н), 7,85 (б,/= 8 Гц, 1Н), 7,70 (ш, 2Н), 7,69 (з, 1Н), 7,42 (т, 2Н), 7,25 (т, Ш), 3,68 (в, ЗН), 2,69 (з, ЗН), 2,57 (з, ЗН) 2,09 (з, ЗН) МС т/ζ 466,4 (М+1) 0,258 3
А95 Υ! Χ>χνγ ΧΧχ * ν \=/Д А+уЧ, ’н ЯМР (400 МГц, <4-дмсо) δ ιο,ιι (з, 1Н), 8,99 (з, 1Н), 8,18 (т, 4Н), 8,03 (з, 1Н), 7,67 (з, ЗН), 7,47 (66,/= 8, 2 Гц, 1Н), 7,40 (6,/-2 Гц, 1Н), 7,27(6,/ = 8 Гц, 1Н), 3,69 (з, ЗН), 2,69 (з, ЗН), 2,65 (з, ЗН) 2,10 (з, ЗН) МС т/ζ 466,4 (М+1) 0,31 3
- 54 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С5о Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А96 ΎΠι ’ι'Χ/'Ό МС т/ζ 468,5 (М+1) 0,419 3
А97 ’н ЯМР (400 МГц, йгМеОН) δ 9,03 (8, 1Н), 8,02 (з, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,42 (4, 7=4 Гц, 1Н), 7,35 (44,7= 8, 4 Гц, 1Н), 7,25 (4, 7= 4 Гц, 1Н), 4,06-3,95 (т, 2 Н), 3,83 (6, ЗН), 2,83 (з, 3 Н), 2,542,48 (т, 1Н), 2,16 (з, ЗН), 2,12-2,00 (т, 2Н), 1,65 (8, ЗН) МС т/ζ 432,5 (М+1) 0,16 3
А98 ’н ЯМР (400 МГц, 7,-МеОН) δ 9,02 (з, 1Н), 8,01 (з, 1Н), 7,85 (з, 1Н), 7,427,13 (т, 5Н), 6,92 (ΐ, 7= 4 Гц, 1Н), 6,84 (4, 7= 4 Гц, 1Н), 5,90 (44,1 = 8, 4 Гц, 1Н), 3,81 (з, ЗН), 3,73 (44,Л = 16, 12 Гц, 1 Н), 3,61 (44, Л = 16, 4 Гц, 1 Н), 2,83 (з, ЗН), 2,16(з, ЗН) МС т/ζ 466,5 (М+1) 0,389 3
А99 Ν'°, ,·----·. 'ΟΓυ^^κ'λν^~Ο Ί3 МС т/ζ 432,5 (М+1) 0,1 3
А100 _Χΐι>·Ο ί ||| ν η Ν 0—/ МС т/ζ 432,5 (М+1) 0,07 3
- 55 018551
Соединение № Структура 'η ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
Α10Ι Ύ/1 Ν'0·, л А ‘НЯМР (400 МГц, ТрМеОН) δ 9,08 (в, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,92 (8, 1Н), 7,45 (ά, 7= 4 Гц, 1Н), 7,36 (44,7=8, 4 Гц, 1Н), 7,25 (6, 7= 4 Гц, 1Н), 3,83 (з, ЗН), 2,83 (8, 3 Н), 2,49 (з, 2Н), 2,46 (в, 2Н), 2,16 (з, ЗН), 1,43 (з, 3 Н) МС т/ζ 432,5 (М+1) 0,205 3
А102 _γχ О 1 [ н у Ύ ‘н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,08 (з, 1Н), 9,02 (з, 1Н), 8,66 (з, 1Н), 8,038,10 (ш, 2Н), 7,90 (4, 7= 7,6 Гц, 1Н), 7,71 (з, 1Н), 7,47(4, /= 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (з, 1Н), 7,27 (4,7= 8,8 Гц, 1Н), 2,70 (з, ЗН), 2,51 (8, ЗН), 2,42 (а, ЗН), 2,10(3, ЗН) МС т/ζ 439,2 (М+1) 0,113 3
А103 ΧΥΧθΑ^Ν^^~ο/ ’Н ЯМР (400 МГц, ЦМСО)б 10,05 (з, 1Н), 9,04 (а, 1Н), 8.50 (4, 7= 2,8 Гц, 1Н), 8,14 (4,7= 8,8 Гц, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,74 (з, 1Н), 7,64 (44, 7= 2,8,8,8 Гц, 1Н), 7,45 (44,7= 2,0,8,0 Гц, 1Н), 7,40 (8, 1Н), 7,26 (4,7= 8,4 Гц, 1Н), 3,95 (з, ЗН), 2,71 (з, ЗН), 2.51 (з, ЗН), 2,10(5, ЗН) МС.т+455,2 (М+1) 0,082 3
- 56 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ гс50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
А104 111 н ‘Н ЯМР (400 МГц, 4-ДМСО) 5 9,91 (8, 1Н), 9,10 (8, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,78 (з, 1Н), 7,41 (άά, 7= 8, 2 Гц, 1Н), 7,33 (ά, 7 = 2 Гц, 1Н), 7,23 (ά, 7 = 8 Гц, 1Н), 3,72 (в, ЗН), 3,19 (т, 1Н), 3,01 (я, 7= 7,6 Гд, 2Н), 2,08 (з, ЗН), 1,36 (1,7=7,6 Гц, ЗН), 1,31,(ά,7 = 6,8 Гц, 6Н) МС т/ζ 404,1 (М+1) 0,088 3
А105 ^ Υ [ N N „=/ (Э 'Н ЯМР (400 МГц, у-дмсо) δ 10,13 (з, 1Н), 9,09 (з, 1Н), 8,81 (з, 1Н), 8,18 (ά. 7= 8 Гц, 1Н), 8,10 (т, 2Н), 7,75 (з, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 7,47 (6, 7= 8 Гц, 1Н),7,41 (5, 1Н), 7,28 (6, 7 = 8 Гц, 1Н), 3,72(5, ЗН), 3,01 (ς, 7 =7,6 Гц, 2Н), 2,10(з, ЗН), 1,36 (1,7 = 7,6 Гц, ЗН) МС т/ζ 439,3 (М+1) 0,285 3
- 57 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С5О Мо7е (мкМ) Методика синтеза
Β1 Ν'Ν. /т=, ДД А н Л ’н ЯМР (400 МГц, 7^-МеОН) 6 9,04 (з, 1Н), 8,07 (з, 1Н), 7,87(3, 1Н), 7,82(6, 7=8,2 Гц, 2Н), 7,61 (6, 7 = 2,4 Гц, 1Н), 7.42 (66,7= 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,36 (6,7 = 8,1 Гц, 2Н), 7,3 (6,7 = 8,4 Гц, 1Н), 3,82 (з, ЗН), 2,84 (з, ЗН), 2.42 (а, ЗН), 2,19(з, ЗН) МС т/ζ 438,2 (М+1) 0,076 6
В2 0 ’н ЯМР (400 МГц, ТгМеОН) δ 9,06 (з, 1Н), 8,07 (8, 1Н), 7,88 (т, ЗН), 7,61 (6, 7 = 2,4 Гц, 1Н), 7,41 (66,7=8,3,2,4 Гц, 1Н), 7,3(6,7 = 8,4 Гц, 1Н), 7,08 (6, 7= 7 Гц, 2Н), 3,87 (з, ЗН), 3,83 (з, ЗН), 2,85 (з, ЗН), 2,19(8, ЗН) МС т/ζ 454,2 (М+1) 0,085 6
ВЗ Ν-^γ^γ^ΑΑ^ΑθΑ^^οι АА‘Г° н ’Н ЯМР (400 МГц, 7^-МеОН) 5 9,07 (з, 1Н), 8,08 (з, 1Н), 7,93 (6,7= 8,6 Гц, 2Н), 7,9 (з, 1Н), 7,63 (6, 7 = 2,4 Гц, 1Н), 7,57(6,7=8,6 Гц, 2Н), 7,42 (66, 7 = 8,3,2,4 Гц, 1Н), 7,31 (6,7=8,4 Гц, 1Н), 3,84 (з, ЗН), 2,85 (з, ЗН), 2,2 (з, ЗН) МС т/ζ 458,1, 460,1 (М+1) 0,088 6
- 58 018551
Соединение № Структура 'н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
В4 ’Н ЯМР (400 МГц, 7гМеОН) δ 9,07 (8, 1Н), 8,09(8, 1Н), 7,96 (ш, 2Н), 7,89 (8, 1Н), 7,64 (ά,7 = 2,4 Гц, 1Н), 7,55 (т, ЗН), 7,43 (άά,7 = 8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,32 (а, 7 =8,3 Гц, 1Н), 3,84 (8, ЗН), 2,85 (з, ЗН), 2,2 (8, ЗН) МС т/ζ 424,3 (М+1) 0,105 6
В5 х.._ХХ11‘Х ΧΧχΧ °Х МС т/ζ 404,2 (М+1) 0,108 6
В6 у о Ή ЯМР (400 МГц, ЛгМеОН) δ 9,06 (8, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 8 (аа, 7=6,9, 5,2 Гц, 2Н), 7,87 (8, 1Н), 7,63 (а, 7 = 2,4 Гц, ιη), 7,43 (аа,7= 8,3,2,3 Гц, 1Н), 7,31 (т, ЗН), 3,84 (8, ЗН), 2,84 (8, ЗН), 2,2 (8, ЗН) МС т/ζ 442,2 (М+1) 0,121 6
В7 XX Хх χχχΧ όλ МС т/ζ 390,3 (М+1) 0,162 6
В8 _ XXX хх Н МС т/ζ 404,2 (М+1) 0,211 6
В9 ,^ΧΧΐχχ Ν ! [ N 0 М МС т/ζ 388,2 (М+1) 0,334 6
- 59 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
ΒΙΟ 1ΎΧ1.ΥΌ АД Л н ν 1|1 0 ‘н ЯМР (400 МГц, ТгМеОН) δ 9,06 (з, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,89 (з, 1Н), 7,53 (6, 7=2,4 Гц, 1Н), 7,36 (46,7=8,3,2,4 Гц, 1Н), 7,26 (6,7= 8,4 Гц, 1Н), 3,82 (з, ЗН}, 2,85 (з, ЗН), 2,17 (з, ЗН), 2,07 (66,7= 13,1,3,1 Гц, 2Н), 1,84 (61,7= 13, 3,6 Гц, 2Н), 1,74 (61, 7= 8,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,58 (6ч,7= 11,8, 3,1 Гц, 2Н), 1,44 (14, 7 = 12,6, 3 Гц, 2Н), 1,34 (щшп, 7 = 11,9, 3,1 Гц, 2Н) МС т/ζ 430,2 (М+1) 0,378 6
С1 ДА. А мн МС/и/г 415,2 (М+1) 0,12 7
С2 Д] 1 н н Ϋ <5 МС т/ζ 457,1, 459,1 (М+1) 0,256 7
СЗ _ л ΥΙ ТУ<л χχΧΧ н МС т/ζ 429,2 (М+1) 0,279 7
- 60 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/г 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
С4 А *Н ЯМР (400 МГц, А-МеОН) δ 9 (з, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,85 (з, 1Н), 7,81 (ά, 7=8,2 Гц, 2Н), 7,47 (8, 1Н), 7,42 (ά, 3 = 8,2 Гц, 1Н), 7,3 (6,7 = 8,2 Гц, 2Н), 7,27 (6,7=8,3 Гц, 1Н), 3,79 (з, ЗН), 2,84 (з, ЗН), 2,4 (з, ЗН), 2,17(5, ЗН) МС т/г 437,2 (М+1) 0,288 7
С5 ТА,. ίΧχΑ й А МС т/г 417,2 (М+1) 0,32 7
С6 .уАСХХЧэ 4/. 1 нн ’С 0 ’н ЯМР (400 МГц, 74-МеОН) δ 9,04 (з, 1Н), 8,05 (8, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 7,93 (6, 7= 2 Гц, 1Н), 7,86 (8, 1Н), 7,47 (т, 5Н), 7,25 (6,7 = 7,9 Гц, 1Н), 7,29 (6, 7=8,4 Гц, 1Н), 3,83 (8, ЗН), 2,84 (8, ЗН), 2,17 (8, ЗН) МС т/г 423,2 (М+1) 0,335 7
С7 г \ 1 н н ^А α ’н ЯМР (400 МГц, Α-МеОН) δ 9,06 (а, 1Н), 8,07 (з, 1Н), 7,98 (66,7= 2,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,88 (т, 2Н), 7,49 (6,7=2,5 Гц, 1Н), 7,44 (т, ЗН), 7,27 (6,7=8,3 Гц, 1Н), 3,84 (з, ЗН), 2,84 (8, ЗН), 2,18 (8, ЗН) МС т/г 457,2, 459,2 (М+1) 0,378 7
- 61 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
С8 ΊΎγζ1/'Η> ΛΑ X Η Η МС т/ζ 401,2 (М+1) 0,435 Ί
ϋΐ ДД А н А МС т/ζ 423,1 (М+1) 0,068 10
ϋ2 МС и/д 507,2 (М+1) 0,428 8
ϋ3 ’Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,37 (а, 1Н), 9,07 (в, 1Н), 8,71 (ά,7=4,4 Гц, 1Н), 8,07 (5, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,89 (а, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,45 (й, 7= 1,6 Гц, 1Н), 7,36 (аа, 7= 2,4,8,0 Гц, 1Н), 7,24 (а, 7= 8,4 Гц, 1Н), 6,70 (з, 1Н), 2,73 (5, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,10(8, ЗН) МС т/ζ 424,2 (М+1) 0,158 8
- 62 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С5О Мо7е (мкМ) Методика синтеза
04 '0 ’н ЯМР (400 МГц, 76-ДМСО) δ 9,21 (з, 1Н), 9,13 (з, 1Н), 8,10 (з, 1Н), 7,96 (8, 1Н), 7,39 (6,7=2,4 Гц, 1Н), 7,29(66,7= 2,4, 8,4 Гц, 1Н), 7,19(6,7=8,4 Гц, 1Н), 5,83 (в, 1Н), 3,72 (з, ЗН), 2,79 (з, ЗН), 2,07 (в, ЗН), 2,05 (ш, 1Н), 1,01 (ш, 2Н), 0,84 (ш, 2Н) МС т/ζ 387,2 (М+1) 0,056 10
ϋ5 МС т/ζ 417,2 (М+1) 0,197 10
Ό6 „γγζλΧΗΧ '' '^ 'Ν Ό МС т/ζ 502,2, 504,2 (М+1) 0,229 8
ϋ7 θ С1 __ % МС т/ζ 491,3, 493,2, 495,2(М+1) 0,401 8
Э8 С1__ ’НЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,36 (з, 1Н), 9,04 (з, 1Н), 8,05 (3, 1Н), 7,93 (ш, 1Н), 7,67-7,75 (т, 2Н), 7,40-7,44 (т, 2Н), 7,34 (66, 7= 2,0, 8,4 Гц, ΙΗ), 7,23 (6, 7= 8,4 Гц, 1Н), 6,69 (з, 1Н), 2,71 (8, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,09 (8, ЗН) МС т/ζ 475,3, 477,3 (М+1) 0,361 8
- 63 018551
Соединение № Структура !Η ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С50 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
Ώ9 ΐ II 1 η Ν ’н ЯМР (400 МГц, 76-ДМСО) δ 10,73 (5, 1Н), 9,19 (8, 1Н), 8,11 (з, 1Н), 7,93 (з, 1Н), 7,87 (ά, 7= 3,2 Гц, 1Н), 7,74 (ά, 7= 3,2 Гц, 1Н), 7,65 (а, 7= 2,4 Гц, 1Н), 7,61 (а, 1Н), 7,53 (аа,7= 2,4, 8,0 Гц, 1Н), 7,27 (а, 7= 8,0 Гц, 1Н), 3,72 (8, ЗН), 2,78 (8, ЗН), 2,10 (5, ЗН) МС т/ζ 430,2 (М+1) 0,141 9
ϋΙΟ I МС т/ζ 437,2 (М+1) 0,339 10
ϋΐ 1 1 ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,25 (5, 1Н), 8,81 (з, 1Н), 7,95 (з, 1Н), 7,90 (ш, 2Н), 7,43 (8, 1Н), 7,38 (т, 4Н), 7,19 (а, 7= 8,4 Гц, 1Н), 6,58 (з, 1Н), 2,61 (з, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,08 (з, ЗН) МС т/ζ 441,1 (М+1) 0,082 8
ϋ12 МС т/ζ 458,1, 460,1 (М+1) 0,198 8
ϋΐ3 Ν^χαΝχχ ϊ I Б н Ν0Η МС т/ζ 404,1 (М+1) 0,476 10
- 64 018551
Соединение № Структура ’н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1С30 Мо7е (мкМ) Методика синтеза
ϋ14 ’н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,06 (з, 1Н), 9,00 (з, 1Н), 8,01 (8, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 7,36 (й, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,30 (йй,7= 2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,18 (й, 7= 8,4 Гц, 1Н), 5,82 (з, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,70 (з, ЗН), 2,51 (з, ЗН), 2,07 (з, ЗН), 1,22 (й, 7= 6,8 Гц, 6Н) МС т/ζ 389,1 (М+1) 0,144 10
Ε1 МС т/ζ 424,4 (М+1) 0,423 11
Ε2 ,γΧνλΟ ^+^+-0 ‘НЯМР (400 МГц, 76-ДМСО) δ 11,17 (з, 1Н), 9,05 (з, 1Н), 8,72 (з, 1Н), 8,08 (з, 1Н), 8,01 (т, 2Н), 7,75 (з, 1Н), 7,66 (йй, 7 = 8, 2 Гц, 1Н), 7,57 (з, 1Н), 7,44 (й, 7 = 2 Гц, 1Н), 7,35 (й, 7 = 8 Гц, 1Н), 3,70 (з, ЗН), 2,72 (з, ЗН), 2,13 (з, 1Н) МС т/ζ 425,3 (М+1) 0,256 11
- 65 018551
Соединение № Структура ’Н ЯМР 400 МГц и/или МС т/ζ 1Сзо Мо7е (мкМ) Методика синтеза
ЕЗ ‘Н ЯМР (400 МГц, 4-ДМСО) δ 10,84 (8, ΙΗ), 9,05 (з, 1Н), 8,05 (з, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,55(66,7=8, 2 Гц, 1Н), 7,33(6,7 = 2 Гц, 1Н), 7,30(6, 7 = 8 Гц, 1Н), 3,69 (з, ЗН), 2,91 (ш, 1Н), 2,72 (з, ЗН), 2,11 (з, 1Н), 1,23, (Н, 7= 6,8 Гц, 6Н) МС т/ζ 390,4 (М+1) 0,181 и
Р1 ГтХй ν ’Н ЯМР (400 МГц, сй-ДМСО) δ 9,50 (з, 1Н), 9,13(8, 1Н), 7,95-8,10 (ш, ЗН), 7,88 (з, 1Н), 7,38 (в, 1Н), 7,30 (6, 7= 8,0 Гц, 1Н), 7,18 (6,7= 8,0 Гц, 1Н), 6,94 (з, 1Н), 3,65 (з,1Н), 2,72 (з, ЗН), 2,03 (з, ЗН) МС т/ζ 430,1 (М+1) 0,111 12
61 Μγγνγ-Ν \=/ МС т/ζ 440,3 (М+1) 0,733 13
Н1 ХХл ХХл + '::=+'у+:О МС т/ζ 440,1 (М+1) 0,552 14
Анализы
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследуют для определения их способности селективно подавлять пролиферацию клеток Ва/Р3 дикого типа и клеток Ва/Р3, трансформированных с киназой Те1 с-кй и со слитыми Те1 ΡΌΟΡΒ тирозинкиназами. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут селективно подавлять зависимую от 8СР пролиферацию клеток Мо7е. Кроме того, соединения исследуют для определения их способности ингибировать киназы АЬ1, АКС, ВСК-АЬ1, ВКК, ЕрНВ. Рт8, Руп, КОВ, с-Κίί, ЬСК, РОСТЕ. Ь-КаТ, с-КаТ, 8АРК2, 8гс, Т1е2 и ТгкВ.
Исследование пролиферации: библиотека ВаГ3 - протокол считывания Βπ«Κί д1о
Соединения исследуют для определения их способности подавлять пролиферацию клеток дикого типа Ва/Р3 и клеток Ва/Р3, трансформированных с помощью слитых с Те1 тирозинкиназ. Нетрансформированные клетки Ва/Р3 держат в средах, содержащих рекомбинантный 1Ь3. Клетки помещают в 384луночные планшеты ТС при плотности 5000 клеток/лунка в 50 мкл среды на лунку и добавляют исследуемое соединение в количестве от 0,06 нМ до 10 мкМ. Затем клетки инкубируют в течение 48 ч при 37°С, 5% СО2. После инкубации клеток в каждую лунку добавляют 25 мкл ВК1СНТ СЬО® (Рготеда) в соответствии с инструкциями изготовителя и планшеты считывают с использованием Лпа1у81 СТ - режим люминесценции - 50000 интегрирований с представлением результата в виде интенсивностей люминесценции в относительных единицах. Значения 1С50 определяют по зависимости доза - ответ.
Исследование Мо7е
Соединения, описанные в настоящем изобретении, исследуют для определения их способности подавлять зависимую от 8СР пролиферацию с использованием клеток Мо7е, которые эндогенно экспрессируют с-кй, с использованием 96-луночных планшетов. Для двукратных серийных разведений исследуемых соединений (Стах=10 мкМ) исследуют антипролиферативную активность по отношению к клеткам Мо7е, стимулированным с помощью рекомбинантного 8СР человека. После 48 ч инкубации при 37°С жизнеспособность клеток определяют с помощью колориметрического анализа МТТ фирмы Рготеда. Значения 1С50 для соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены ниже в табл. 1.
- 66 018551
Протокол исследования с-Ιοί НТКЕ
Аликвоту (5 мкл) 2х концентрации смеси для исследования фермента с-к11, содержащей 25 нг с-к11 (5 нг/мкл) и 2 мкМ пептида биотин-ЕЕЕΡ^ΥЕЕIΡIΥ^Е^^Ρ-NН2 в киназном буфере (20 мМ Тп8 [трис(гидроксиметиламинометан)] рН 7,5, 10 мМ МдС12, 0,01% БСА (бычий сывороточный альбумин), 0,1% Вгу35, 1 мМ ДТТ (дитиотреитол), 5% глицерина, 0,05 мМ №13УО4) добавляют в каждую лунку 384луночного планшета ргох1р1а!е (Раскагй). Каждая лунка последнего ряда ргох1р1а!е содержит 5 мкл смеси для исследования фермента с-кй не содержащей с-кй, и предназначена для оценки фона. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, добавляют в каждую лунку и планшеты инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. В каждую лунку добавляют 2 х АТФ (40мкМ) в киназном буфере (5 мкл) и планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 3 ч. В каждую лунку добавляют смесь для детектирования (50% КЕ, 40% киназного буфера, 10% ЭДТК, 1:100 разведенный МаЬ РТ66-К (са!# 61Т66КЬВ) и 1:100 разведенный стрептавидин-ХЬ (са!# 6118АХЬВ)0 (10 мкл) и планшеты дополнительно инкубируют в течение 1-2 ч при комнатной температуре. Затем сигнал НТКЕ считывают с детектора.
Исследование пролиферации ТС-НА-У8МС человека
Клетки ТС-НА-У8МС человека (АТСС) повторно суспендируют в МИСД, к которой добавлено 1% ФБС и 30 нг/мл рекомбинантного РЭСЕ-ВВ человека по 60000 клеток/мл. Затем аликвоты клеток помещают в 384-луночные планшеты по 50 мкл/лунка, инкубируют в течение 4 ч при 37 С в инкубаторе с влажной атмосферой в присутствии 5% диоксида углерода. В каждую лунку добавляют 0,5 мкл исследуемого соединения, разведенного в ДМСО. Планшеты возвращают в инкубатор еще на 68 ч. В каждую лунку добавляют 25 мкл Се11Тйег-С1о (Рготеда) и планшеты инкубируют в лаборатории в течение 15 мин. Затем сигнал люминесценции считывают с помощью камеры СЫРИ ССЭ (Мо1еси1аг ^еν^сеδ).
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают ценными фармакологическими характеристиками. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями К®, для с-к11 и РЭСЕВ, равными от 1х10-5 до 1х10-10М, предпочтительно менее 500 нМ, более предпочтительно менее 250 нМ и 100 нМ. Некоторые из соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, обладают по отношению к с-к11 более высокой селективностью, чем по отношению к РЭСЕВ, например, как показано в приведенной ниже таблице:
- 67 018551
Структура Биологические характеристики №
Ю50 Мо7е (мкМ) 1С50 У8МС (мкМ)
ДТ 0,016 0,506 АЗ
Д1 О 0,014 1,82 А14
,дД Л н 0,076 2,26 В1
чрхрХДд χΌ Д 1. 1 нн 0,335 3,39 С6
3 1 I н 14 0,141 1,07 Э9
0,256 2,36 Е2
0,111 2,14 Р1
Исследование пролиферации Καί А10
Клетки Ка1 А10 (АТСС) повторно суспендируют в МИСД, к которой добавлено 1% ФБС и 10 нг/мл рекомбинантного ΡΌΟΡ-ВВ крысы по 20000 клеток/мл. Затем аликвоты клеток помещают в 384луночные планшеты по 50 мкл/лунка, инкубируют в течение 4 ч при 37°С в инкубаторе с влажной атмосферой в присутствии 5% диоксида углерода. В каждую лунку добавляют 0,5 мкл исследуемого соединения, разведенного в ДМСО. Планшеты возвращают в инкубатор еще на 68 ч. В каждую лунку добавляют 25 мкл Се11Т1!ег-С1о (Рготеда) и планшеты инкубируют в лаборатории в течение 15 мин. Затем сигнал люминесценции считывают с помощью камеры СЬ1РК ССБ(Мо1еси1аг Эеу1сек).
Протокол исследования РИСЕК α/β Байсе™
Аликвоту (2,5 мкл) 2 х концентрации пептида РОСРК β и смеси, содержащей АТФ (аденозинтрифосфат) (4 мкМ пептида биотин-вА-вА-вА-АЕЕЕЕ¥УР1ЕАККК, 20 мкМ АТФ в буфере для исследования (20 мМ Нерек, 54 мМ МдС12, 0,01% БСА, 0,05% Т\уееп-20, 1 мМ ДТТ, 10% глицерин, 50 мкМ №3УО4)) добавляют в каждую лунку 384-луночного планшета ргох1р1а!е (РаскаШ). Планшеты центрифугируют и соединения, предлагаемые в настоящем изобретении (50 нл) добавляют в каждую лунку с помощью дозатора рш!оо1. В каждую лунку добавляют (2,5 мкл) 2 х концентрации смеси ферментов (РОСРКа при концентрации 4,5 нг/ мкл (са!# РУ4117) или РЭСРК β при концентрации 1,5 нг/ мкл (са1# РУ3591) в буфере для анализа) или только буфер для анализа без фермента ΡΌΟΡΓα/β. Планшеты инкубируют в течение 1,5 ч при комнатной температуре. В каждую лунку добавляют смесь для детектирования (5 мкл; 50% 1М КР, 40% киназного буфера, 10% ЭДТК, 1:100 разведенный МаЬ РТ66-К (са!# 61Т66КЕВ) и 1:100 разведенный стрептавидин-ХЬ (са!# 6118АХБВ) и ргох1р1а!е инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре, затем сигнал НТКР считывают с детектора.
- 68 018551
Исследование пролиферации Ва/Р3 РЬ РЬТ3
Используют линию клеток мышей Ва/Р3 рго-В, которая сверхэкспрессирует полноразмерную конструкцию ЕЬТ3. Эти клетки держат в КРМ1 1640/10% фетальной бычьей сыворотки (КРМ1/ФБС), к которой добавлены пенициллин 50 мкг/мл, стрептомицин 50 мкг/мл и Ь-глутамин 200 мМ с добавлением мышиного рекомбинантного 1Ь3. Ва/Е3 полноразмерные клетки ЕЬТ3 выращивают при недостатке 1Ь3 в течение 16 ч и затем помещают в 384-луночные планшеты ТС при плотности 5000 клеток/лунка в 25 мкл среды на лунку и добавляют исследуемое соединение в количестве от 0,06 нМ до 10 мкМ. После добавления соединения добавляют лиганд ЕЬТ3 или 1Ь3 для контроля цитотоксичности в 25 мкл среды/лунка при соответствующих концентрациях. Затем клетки инкубируют в течение 48 ч при 37°С, 5% СО2. После инкубации клеток в каждую лунку добавляют 25 мкл ВК1СНТ СЬО® (Рготеда) в соответствии с инструкциями изготовителя и планшеты считывают с использованием Лпа1уз1 СТ - режим люминесценции 50000 интегрирований с представлением результата в виде интенсивностей люминесценции в относительных единицах.
Подавление пролиферации клеток, зависимой от ВСК-АЫ (высокопроизводительная методика)
Используют линию клеток мышей, представляющую собой гемопоэтическую родительскую линию клеток 32Ό, трансформированную с помощью ВСК-АЬ1 кДНК (32Ό-ρ210). Эти клетки выдерживают в МИСД (модифицированная Иглом среда Дульбекко)/10% фетальная телячья сыворотка (МИСД/ФТС) с добавлением пенициллина 50 мкг/мл, стрептомицина 50 мкг/мл и Ь-глутамина 200 мМ. Нетрансформированные клетки 32Ό аналогичным образом выдерживают с добавлением 15% кондиционированной среды \УЕН1 (\Ма11ег и Ε1ίζ;·ι На11 1пз1йи1е оЕ Меά^са1 Кезеатсй) в качестве источника 1Ь3.
мкл Суспензии клеток 32Ό или 32Ό-ρ210 помещают в 384-луночные микропланшеты Стешет (черные) при плотности 5000 клеток/лунка. В каждую лунку добавляют 50 нл исследуемого соединения (1 мМ исходного раствора в ДМСО) (8Т1571 включают в качестве положительного контроля). Клетки инкубируют в течение 72 ч при 37°С, 5% СО2. В каждую лунку добавляют 10 мкл 60% раствора А1атаг В1ие (Тек ά^адηозΐ^сз) и клетки инкубируют в течение еще 24 ч. Интенсивность флуоресценции (возбуждение при длине волны, равной 530 нм, испускание при при длине волны, равной 580 нм) количественно определяют с помощью системы Асс-щез! (Мо1еси1аг Эеуюез).
Подавление пролиферации клеток, зависимой от ВСК-АЫ
Клетки 32Ό-ρ210 помещают в 96-луночные планшеты ТС при плотности 15000 клеток/лунка. 50 мкл двукратных серийных разведений исследуемого соединения (Стах равно 40 мкМ) добавляют в каждую лунку (8Т1571 включают в качестве положительного контроля). После инкубации клетки в течение 48 ч при 37°С, 5% СО2 в каждую лунку добавляют 15 мкл МТТ (Рготеда) и клетки инкубируют в течение еще 5 ч. Оптическую плотность при длине волны, равной 570 нм, количественно определяют с помощью спектрофотомерии и значения 1С50 определяют по зависимости доза - ответ.
Влияние на распределение клеточного цикла
Клетки 32Ό и 32Ό-ρ210 помещают в 6-луночные планшеты ТС по 2,5 х10 клеток/лунка в 5 мл среды и добавляют исследуемые соединения в количестве 1 или 10 мкМ (8Т1571 включают в качестве контроля). Затем клетки инкубируют в течение 24 или 48 ч при 37°С, 5% СО2. 2 мл Суспензии клеток промывают с помощью ФБС (фетальная бычья сыворотка), фиксируют в 70% ЕЮН в течение 1 ч и обрабатывают с помощью ФБС/ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота)/РНКаза А в течение 30 мин. Добавляют пропидиййодид (СЕ = 10 мкг/мл) и интенсивность флуоресценции количественно определяют с помощью проточной цитометрии с использованием системы ЕАС8са11Ьиг (ВО Вюзшепсез). Исследуемые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают апоптозное воздействие в случае клеток 32Ό-ρ210, но не вызывают апоптоз родительских клеток 32Ό.
Влияние на клеточное аутофосфорилирование ВСК-АЬ1
Аутофосфорилирование ВСК-АЫ количественно исследуют с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) с захватом с использованием специфических по отношению к с-аЬ1 антител для захвата и антител к антифосфотирозину. Клетки 32Ό-ρ210 помещают в 96-луночные планшеты ТС по 2x10 клеток/лунка в 50 мкл среды. 50 мкл Двукратных серийных разведений исследуемых соединений (Стах равно 10 мкМ) добавляют в каждую лунку (8Т1571 включают в качестве положительного контроля). Клетки инкубируют в течение 90 мин при 37°С, 5% СО2. Затем клетки в течение 1 ч на льду обрабатывают с помощью 150 мкл литического буфера (50 мМ Тпз-НС1 (Тпз трис(гидроксиметил)аминометан), рН 7,4, 150 мМ №С1, 5 мМ ЭДТК, 1 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота) и 1% NР-40), содержащего ингибиторы протеазы и фосфатазы. 50 мкл Лизата клеток помещают в 96-луночные планшеты для оптических исследований, предварительно покрытые специфическими анти-аЬ1 антителами, и блокируют. Планшеты инкубируют в течение 4 ч при 4°С. После промывки буфером ТВ8-Т\гееп 20 (ТВ8-забуференный с помощью Тпз физиологический раствор) добавляют 50 мкл конъюгированных со щелочной фосфатазой антифосфотирозиновых антител и планшеты дополнительно инкубируют в течение ночи при 4°С. После промывки буфером ТВ8-Т\гееп 20 добавляют 90 мкл люминесцентного субстрата и люминесценцию количественно исследуют с помощью системы Асдиез1™ (Мо1еси1аг Эеуюез). Исследуемые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, кото
- 69 018551 рые ингибируют пролиферацию клеток, экспрессирующих ВСЯ-АЬ1, ингибируют клеточное аутофосфорилирование ВСЯ-АЬ1 зависимым от дозы образом.
Влияние на пролиферацию клеток, экспрессирующих мутантные формы Вег-аЫ
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследуют для определения их антипролиферативного воздействия на клетки Ва/Р3, экспрессирующие форму дикого типа или мутантные формы ВСЯ-ЛЫ (С250Е, Е255У, Т3151, Е317Ь, М351Т), которым придана резистентность или сниженная чувствительность по отношению к 8Т1571. Антипролиферативное воздействие этих соединений на клетки, экспрессирующие мутантную ВСЯ-ЛЫ, и на ^трансформированные клетки исследуют при 10, 3,3, 1,1 и 0,37 мкМ, как это описано выше (в средах без 1Ь3). Значения 1С50 для соединений, нетоксичных для нетрансформированных клеток, определяют по зависимостям доза - ответ, полученным, как это описано выше.
ЕСЕК3 (ферментный анализ)
Исследование активности киназы с использованием очищенного ЕСЕЯ3 (Ир81а1е) проводят при конечном объеме, равном 10 мкл, содержащем 0,25 мкг/мл фермента в киназном буфере (30 мМ Тгй-НО рН 7,5, 15 мМ МдС12, 4,5 мМ МпС12, 15 мкМ Иа3УО4 и 50 мкг/мл БСА (бычий сывороточный альбумин), и субстраты (5 мкг/мл биотин-поли-ΕΥ (С1и, Туг) (С18-И8, 1пс.) и 3 мкМ АТФ). Готовят два раствора: сначала первый раствор объемом 5 мкл, содержащий фермент ЕСЕЯ3 в киназном буфере, помещают в 384-луночные планшеты Ртох1Р1а1е® (Регк1п-Е1шег) и затем добавляют 50 нл соединений, растворенных в ДМСО. Затем в каждую лунку добавляют 5 мкл второго раствора, содержащего субстрат (поли-ΕΥ) и АТФ в киназном буфере. Реакционные смеси инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч, реакции останавливают путем добавления 10 мкл смеси для детектирования НТЯР, которая содержит 30 мМ ТП5-НС1 рН7,5, 0,5 М КЕ, 50 мМ ЭДТК, 0,2 мг/мл БСА, 15 мкг/мл стрептавидин-ХЬ665 (С18-И8, 1пс.) и 150 нг/мл конъюгированных с криптатом антифосфотирозиновых антител (С18-И8, 1пс.). После инкубации в течение 1 ч при комнатной температуре для проведения взаимодействия стрептавидинбиотин, с помощью Лпа1у51 ОТ (Мо1есмклаг Эеу1се5 Согр.) считывают сигналы флуоресценции с разрешением по времени. Значения 1С50 рассчитывают с помощью линейного регрессионного анализа выраженного в процентах подавления каждым соединением при 12 концентрациях (разведения 1:3 от 50 мкМ до 0,28 нМ). В этом исследовании соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями 1С50, находящимися в диапазоне от 10 нМ до 2 мкМ.
ЕСЕК3 (исследование в клетках)
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследуют для определения их способности подавлять пролиферацию трансформированных Ва/Р3-ТЕЕ-РОЕЯ3 клеток, которая зависит от активности клеточной киназы ЕОЕЯ3. Ва/Р3-ТЕЕ-РОЕЯ3 выращивают вплоть до 800000 клеток/мл в суспензии с МИСД 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки в качестве культуральной среды. Клетки помещают в 384-луночный планшет по 5000 клеток/лунка в 50 мкл культуральной среды. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, растворяют и разводят в диметилсульфоксиде (ДМСО). Готовят 12 серийных разведений 1:3 в ДМСО для получения набора концентраций, обычно находящегося в диапазоне от 10 мМ до 0,05 мкМ. К клеткам добавляли 50 нл разведенных соединений и инкубируют в течение 48 ч в инкубаторе для культур клеток. Л1ататВ1ие® (ТЯЕК Э|адпо511с ЗуМепъ). который можно использовать для мониторинга восстановительной среды, образованной пролиферирующими клетками, добавляют к клеткам при конечной концентрации, равной 10%. После еще 4 ч инкубации при 37°С в инкубаторе для культур клеток сигналы флуоресценции восстановленного Л1атагВ1ие® (возбуждение при длине волны, равной 530 нм, испускание при длине волны, равной 580 нм) измеряют с помощью Лпа1у51 ОТ (Мо1еси1аг Эеу1се5 Согр.). Значения 1С50 рассчитывают с помощью линейного регрессионного анализа, выраженного в процентах подавления каждым соединением при 12 концентрациях.
Ь-КаГ- ферментный анализ
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследуют для определения их способности ингибировать активность Ь-ЯаЕ Исследование проводят в 384-луночных планшетах Мах18огр (ΝυΝΕ) с черными стенками и прозрачным дном. Субстрат, 1кВа, разводят в ЗФФД (забуференный фосфатом физиологический раствор Дульбекко) (1:750) и в каждую лунку добавляют 15 мкл. Планшеты инкубируют при 4°С в течение ночи и 3 раза промывают с помощью ТВ8Т (25 мМ Тгщ рН 8,0, 150 мМ №1С1 и 0,05% Т\гееп-20) с использованием устройства для промывки планшетов ЕМВЬЛ. Планшеты блокируют с помощью 8иретЬ1оск (15 мкл/лунка) в течение 3 ч при комнатной температуре, 3 раза промывают с помощью ТВ8Т и сушат. В каждую лунку добавляют буфер для анализа, содержащий 20 мкМ АТФ (10 мкл), и затем 100 нл или 500 нл соединения. В-ЯаР разводят в буфере для анализа (1 мкл в 25 мкл) и в каждую лунку добавляют 10 мкл разведенного Ь-ЯаР (0,4 мкг/лунка). Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакцию киназы останавливают путем проводимой 6 раз промывки планшетов с помощью ТВ8Т. Антитела РйокрЫкВа (8ет32/36) разводят в 8иретЬ1оск (1:10000) и в каждую лунку добавляют 15 мкл. Планшеты инкубируют при 4°С в течение ночи и 6 раз промывают с помощью ТВ8Т. АР-конъюгированный козий-антимышиный 1дО разводят в 8иретЬ1оск (1:1500) и в каждую лунку добавляют 15 мкл. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 1 ч и 6 раз промывают с по
- 70 018551 мощью ТВ8Т. В каждую лунку добавляют 15 мкл флуоресцентного субстрата Λΐίορίιοδ АР (Рготеда) и планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 15 мин. Планшеты считывают с использованием Ас^иеδί или Λπ;·ι1νδΙ СТ с использованием программы определения интенсивности флуоресценции (возбуждение при длине волны, равной 455 нм, испускание при длине волны, равной 580 нм).
Ь-Ка£- исследование в клетках
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследуют в клетках А375 для определения их способности ингибировать фосфорилирование МЕК. Линию клеток А375 (АТСС) получают из клеток меланомы человека, и она содержит мутацию У599Е в гене В-КаГ. Содержание фосфорилированного МЕК повышено вследствие мутации В-КаГ. Субконфлюэнтные и конфлюэнтные клетки А375 инкубируют с соединениями в течение 2 ч при 37°С в бессывороточной среде. Затем клетки один раз промывают холодным ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор) и подвергают лизису в литическом буфере, содержащем 1% Тгкоп Х100. После центрифугирования надосадочные жидкости подвергают электрофорезу в полиакриламидном геле с использованием додецилсульфата натрия и затем переносят на мембраны из нитроцеллюлозы. Затем мембраны подвергают вестерн-блоттингу с анти-фосфо-МЕК антителами ^τ217/221) (Се11 81дпа1тд). За количеством фосфорилированного МЕК следят по плотности полос фосфо-МЕК на мембранах из нитроцеллюлозы.
ирхШе КтахеРгоШег - радиоферментное исследование связывания с фильтром
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследуют для определения их способности ингибировать отдельных представителей группы киназ. Соединения исследуют по этому типичному протоколу по два раза при конечных концентрациях, равных 10 мкМ. Киназный буфер (2,5 мкл, 10 х - при необходимости содержащий МпС12), активную киназу (0,001-0,01 Ед; 2,5 мкл), специфический или Ро1у(С1и4-Туг) пептид (5-500 мкМ или 0,01 мг/мл) в киназном буфере и киназный буфер (50 мкМ; 5 мкл) смешивают в пробирке Эппендорфа на льду. Добавляют смесь Мд/АТФ (10 мкл; 67,5 (или 33,75) мМ МдС12, 450 (или 225) мкМ АТФ и 1 мкКи/мкл [ у-32Р]-АТФ (3000 Ки/ммоль)) и реакционную смесь инкубируют примерно при 30°С в течение примерно 10 мин. Реакционную смесь наносят (20 мкл) на квадратики бумаги 2х2 см Р81 (фосфоцеллюлоза, для положительно заряженных пептидных субстратов) или \У11а1тап Νο. 1 (для Ро1у(С1и4-Туг) пептидного субстрата). Исследуемые квадратики 4 раза по 5 мин промывают с помощью 0,75% фосфорной кислоты и один раз промывают ацетоном в течение 5 мин. Исследуемые квадратики переносят в сцинтилляционный сосуд, добавляют 5 мл сцинтилляционной смеси и содержание Р (импульсов/мин) в пептидном субстрате количественно определяют с помощью сцинтилляционного счетчика Весктап. Для каждой реакции рассчитывают ингибирование, выраженное в процентах.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают ценными фармакологическими характеристиками, например, как об этом свидетельствуют проведенные ш νίίτο исследования, описанные в настоящей заявке.
Следует понимать, что описанные в настоящем изобретении примеры и варианты осуществления предназначены только для иллюстрации и что в соответствии с сущностью и объемом настоящей заявки и объемом прилагаемой формулы изобретения специалист в данной области техники может внести в нее различные модификации и изменения. Все публикации, патенты и заявки на патенты, цитированные в настоящем изобретении, включены в настоящее изобретение в качестве ссылки для всех объектов.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
    Формула (I) в которой
    К1 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, фенил и 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; где указанный С1-С6-алкил группы К! необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, =МОН), С1-С4-алкоксигруппу и феноксигруппу, где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил группы К1 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6-алкил, галогензамещенный С2-С6алкил, гидроксизамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С6алкоксигруппу, -ΧιΝΚ3ί1Κ3^ -Х2С(О)К3а и 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν; где Х1 выбран из связи и С1-С4-алкилена; К3а и К3Ь независимо выбраны из водорода и С1-С6-алкила;
    К2 выбран из метила и этила и
    - 71 018551
    А обозначает ненасыщенное 5-членное кольцо, содержащее 2 или 3 гетероатома или группы, выбранные из =Ν-, -Ν^-, -О- и -8(О)0-, где Яд обозначает водород.
  2. 2. Соединение по п.1 формулы I;
    Ъ| в которой
    Формула (1а)
    Я1 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, фенил и 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; где указанный С1-С6-алкил группы Я! необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, =МОН), С1-С4-алкоксигруппу и феноксигруппу; где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил группы Я1 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6алкил, гидроксизамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С6алкоксигруппу, -Х^Я3аЯ3Ь, -Х1С(О)Я3а и 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν; где Х1 выбран из связи и С1-С4алкилена; где Я3а и Я3Ь независимо выбраны из водорода и С1-С6-алкила;
    Я2 выбран из метила и этила;
    Υ1 выбран из группы, включающей О, 8 и ΝΚ..·|, где Я4 обозначает водород; и
    Υ2 выбран из Ν и СЯ4, где Я4 обозначает водород.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором Я1 выбран из группы, включающей этил, трет-бутил, третбутилметил, изобутил, пропил, изопропил, неопентил, втор-бутил, пентан-3-ил, 2-гидроксипропан-2-ил,
    1- гидрокси-2-метилпропан-2-ил, 1-гидроксипропан-2-ил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1,1-дифторэтил, 2гидрокси-2-метилпропил, 2-гидроксипропил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-феноксиэтил, 1(гидроксимино)этил, пиридинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-2-ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил и циклогексил; где указанный пиридинил, пиперазинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 3-оксоциклобутил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-
    2- ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил или циклогексил необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, гидроксигруппу, гидроксиметил, пиридинил, цианогруппу, метил, метоксигруппу, аминометил, метилкарбонил, трифторметил, дифторэтил и трифторметоксигруппу.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 1,7-диметил-3-(2-метил-5-(5-(пиридин-2-ил)-
    1,2,4-оксадиазол-3 -иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2( 1Н)-он; 1,7 -диметил-3 -(2-метил-5 -(5 -(6-метилпиридин-
    3- ил)-1,2,4-оксадиазол-3-иламино)фенил)-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он; 3-(5-{[5-(6-хлорпиридин-3-ил)-1,2,4- оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,5-диметилфуран-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3{5-[(5-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин2-он; 1,7-диметил-3-[2-метил-5-({5-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-
    1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-этил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7- диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-{2-метил-5-[(5-фенил-1,2,4оксадиазол-3-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(1,3-тиазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7диметил-3 -(2-метил-5-{ [5-(пиридин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-
    1.6- нафтиридин-2-он; 3-(5-{ [5-(4-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино } -2-метилфенил)-1,7-диметил-
    1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3- ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклопентил-1,2,4оксадиазол-3 -ил)амино] -2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 (2-метил-5-{[5-(2-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он;
    1.7- диметил-3-(2-метил-5-{[5-(3-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6- нафтиридин-2-он; 3 -{ 5-[(5-циклогексил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)амино] -2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,2-диметилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]ами- 72 018551 но}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(1-метил1Н-пиррол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2метил-5-{[5-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(1-метилпирролидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-
    1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(5-фторпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(5-хлорпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[(2§)-бутан-2-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-{2метил-5-[(5-пропил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(бутан-2ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)амино] -2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7диметил-3-(2-метил-5-{[5-(пентан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2он; 3 -(5-{ [5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-
    1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(оксан-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(1-метилциклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3- ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-гидроксифенил)-
    1.2.4- оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 4-(3-{[3-(1,7- диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил]амино}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензонитрил;
    2- (3-{[3-(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил]амино}-1,2,4-оксадиазол-5- ил)бензонитрил; 3-(5-{[5-(3-гидроксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3 -(3 -{[3 -(1,7 -диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3 -ил)-4-метилфенил]амино}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)бензонитрил; 1,7-диметил-3-[2-метил-5-({5-[4-(трифторметокси)фенил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(6-гидроксипиридин-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7диметил-3-[2-метил-5-({5-[2-(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,5-диметил-1,3-оксазол-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(5-хлор-1Н-индол-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил]амино } -2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 (2-метил-5-{[5-(6-метилпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2он; 3-(5-{[5-(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(6-хлорпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(пиридин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(6-метилпиридин-3-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(пиридин-2-ил)-
    1.2.4- оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(5-метилпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(1,1-дифторэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2гидроксипропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он;
    3- (5-{[5-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-
    1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(1-гидроксициклопропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-[2-метил-5-({5-[1-(трифторметил)циклопропил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(оксан-3-ил)-
    1.2.4- оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,4-дифторфенил)-
    1.2.4- оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(3,4-ди- фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 4-(3{[3-(1,7-диметил-2-оксо-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-4-метилфенил]амино}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-3фторбензонитрил; 3-(5-{[5-(1-гидрокси-2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(3-метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(оксетан-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(1-гидроксипропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5{[5-(2-метилпропил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[1-(гидроксиметил)циклопропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(пиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(5-метилпиразин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(3-гидроксициклопентил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-
    2- метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(этоксиметил)-1,2,4-оксадиазол-
    3- ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-[2-метил-5- 73 018551 ({5-[(2Я)оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5[(18)-1 -метоксиэтил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 -[2-метил-5-({5-[(2Я)-оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}амино)фенил]-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(оксолан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(3-метилпиридин-2-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2-метокси-4-метилфенил)-
    1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2хлор-4-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,4-дихлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(3-гидроксициклобутил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(3-гидрокси-3-метилциклобутил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил]амино } -2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 - (2-метил-5-{[5-(оксан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7диметил-3-{2-метил-5-[(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)амино]фенил}-6-оксидо-2-оксо-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-6-он; 3-(5-{ [5-(6-метоксипиридин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]амино}-2-метилфенил)-1,7 диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[6-(1,1 -дифторэтил)пиридин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[4-(1,1-дифторэтил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5({5-[4-(аминометил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2-фторпиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[(1Я)-1-гидрокси-2-метилпропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-[5-({5-[(18)-1-гидрокси-2-метилпропил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}амино)-2-метилфенил]-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2-ацетилфенил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-ацетилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил3-(2-метил-5-{[5-(1-феноксиэтил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7диметил-3-[2-метил-5-({5-[(2Я)-2-метилоксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,3-дигидро-1-бензофуран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-[2-метил-5-({5-[(2Я)-оксан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-[2-метил-5-({5-[(28)-оксан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(3-гидрокси-3-метилциклобутил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил5-{ [5-(5-метилпиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{ [5-(5метоксипиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин2-он; 7-этил-1-метил-3-(2-метил-5-{[5-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-2-он; 7-этил-1-метил-3-(2-метил-5-{[5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он и 1,7-диметил-3-{2-метил-5-[(5-фенил-1,2,4-тиадиазол-3-ил)амино]фенил}-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он.
  5. 5. Соединение по п.1 формулы 1Ь в которой
    Я1 выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, Сз-С6-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν и О, фенил и 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; где указанный С1-С6-алкил группы Я1 необязательно замещен 1-2 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу и феноксигруппу; где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил группы Я1 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, гидроксизамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С6-алкоксигруппу, -Х^Я3аЯ3Ь, -Х!С(О)Я3а и 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν; где Χι выбран из связи и С1-С4алкилена, где Я3а и Я3Ь независимо выбраны из водорода и С1-С6алкила;
    Я2 выбран из метила и этила;
    Υ3 выбран из группы, включающей О, 8 и ΝΚ4, где Я4 обозначает водород.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором Я1 выбран из группы, включающей этил, трет-бутил, третбутилметил, изобутил, пропил, изопропил, неопентил, втор-бутил, пентан-3-ил, 2-гидроксипропан-2-ил,
    1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, 1-гидроксипропан-2-ил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1,1-дифторэтил, 2
    - 74 018551 гидрокси-2-метилпропил, 2-гидроксипропил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-феноксиэтил, 1(гидроксимино)этил, пиридинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-2-ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил и циклогексил; где указанный пиридинил, пиперазинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 3-оксоциклобутил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-
    2- ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил или циклогексил необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, гидроксигруппу, гидроксиметил, пиридинил, цианогруппу, метил, метоксигруппу, аминометил, метилкарбонил, трифторметил, дифторэтил и трифторметоксигруппу.
  7. 7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(4метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-метоксифенил)-
    1.3.4- оксадиазол-2-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-хлорфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-
    3- {2-метил-5-[(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3(2-метил-5-{[5-(2-метилпропил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5{[5-(4-фторфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он;
    1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(пропан-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-
    2- он; 3-{5-[(5-трет-бутил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклогексил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-
    1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклопентил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(4-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклогексил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)амино]-2-метилфенил}-1,7диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(4-метилфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(2,2-диметилпропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-{2-метил-5-[(5-фенил-4Н-
    1.2.4- триазол-3-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-(5-{[5-(3-хлорфенил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил]амино}-2-метилфенил)-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 3-{5-[(5-циклобутил-4Н-1,2,4-триазол-
    3- ил)амино]-2-метилфенил}-1,7-диметил-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он и 1,7-диметил-3-{2-метил-5-[(5фенил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино] фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он.
  8. 8. Соединение по п.1 формулы 1с в которой
    Формула (1с)
    К| выбран из группы, включающей С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из N и О, фенил и 5-9-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8; где указанный С1-С6-алкил группы К1 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, С1-С4-алкоксигруппу и феноксигруппу; где указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, фенил или гетероарил группы К1 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6-алкил, галогензамещенный С1-С6-алкил, гидроксизамещенный С1-С6-алкил, С1-С6-алкоксигруппу, галогензамещенную С1-С6-алкоксигруппу, -Х1ИК3аК3Ь, -Х!С(О)К3а и 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, независимо выбранных из Ν; где Х1 выбран из связи и С1-С4-алкилена, К3а и К3Ь независимо выбраны из водорода и С1-С6-алкила;
    К2 выбран из метила и этила;
    Υ4 выбран из группы, включающей СК4 и Ν, где К4 обозначает водород.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К! выбран из группы, включающей этил, трет-бутил, третбутилметил, изобутил, пропил, изопропил, неопентил, втор-бутил, пентан-3-ил, 2-гидроксипропан-2-ил, 1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил, 1-гидроксипропан-2-ил, 1-гидрокси-2-метилпропил, 1,1-дифторэтил, 2гидрокси-2-метилпропил, 2-гидроксипропил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 1-феноксиэтил, 1(гидроксимино)этил, пиридинил, пиперазинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, 3-оксоциклобутил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-2-ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил и циклогексил; где указанный пиридинил, пиперазинил, фуранил, фенил, тиазолил, 2,3дигидробензофуран-2-ил, 3-оксоциклобутил, оксетан-3-ил, оксетан-2-ил, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил, тетрагидро-2Н-пиран-3-ил, тетрагидро-2Н-пиран-2-ил, тетрагидрофуранил, 1Н-индол-2-ил, циклобутил, циклопропил, циклопентил или циклогексил необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо вы
    - 75 018551 бранными из группы, включающей хлор, фтор, бром, гидроксигруппу, гидроксиметил, пиридинил, цианогруппу, метил, метоксигруппу, аминометил, метилкарбонил, трифторметил, дифторэтил и трифторметоксигруппу.
  10. 10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей 1,7-диметил-3-{2-метил-5-[(3-фенил-
    1,2,4-оксадиазол-5-ил)амино]фенил}-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[3(пиридин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он; 1,7-диметил-3 (2-метил-5-{[3-(пропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он и
    1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[3-(1,3-тиазол-2-ил)-1,2-оксазол-5-ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в качестве ингибиторов киназ с-К1Т и/или РЭСЕК, где фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
  12. 12. Соединение, представляющее собой 1,7-диметил-3-(2-метил-5-{[5-(3-оксоциклобутил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил]амино}фенил)-1,2-дигидро-1,6-нафтиридин-2-он.
EA201001331A 2008-02-22 2009-02-20 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR EA018551B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3091208P 2008-02-22 2008-02-22
PCT/US2009/034778 WO2009105712A1 (en) 2008-02-22 2009-02-20 Heterocyclic compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001331A1 EA201001331A1 (ru) 2011-04-29
EA018551B1 true EA018551B1 (ru) 2013-08-30

Family

ID=40577860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001331A EA018551B1 (ru) 2008-02-22 2009-02-20 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8278452B2 (ru)
EP (1) EP2252612B1 (ru)
JP (1) JP5230755B2 (ru)
KR (1) KR101216323B1 (ru)
CN (1) CN102083828B (ru)
AR (1) AR070469A1 (ru)
AT (1) ATE551342T1 (ru)
AU (1) AU2009217356B2 (ru)
BR (1) BRPI0908849A2 (ru)
CA (1) CA2714700C (ru)
CL (1) CL2009000400A1 (ru)
EA (1) EA018551B1 (ru)
ES (1) ES2383331T3 (ru)
MX (1) MX2010009207A (ru)
PE (1) PE20091492A1 (ru)
TW (1) TW200940538A (ru)
WO (1) WO2009105712A1 (ru)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PL2496567T3 (pl) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Nowe benzopiranowe modulatory kinazy
TWI510487B (zh) * 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2680846A4 (en) * 2011-03-01 2014-08-06 Npharmakon Llc USE OF N- (4-METHOXYPHENYL) -1-PHENYL-1H-PYRAZOL-3-AMINE AND COMPOUNDS ASSOCIATED THEREWITH
SG194718A1 (en) 2011-05-04 2013-12-30 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinases
EP2758411A2 (en) 2011-09-19 2014-07-30 Gencia Corporation Modified creatine compounds
US9073960B2 (en) 2011-12-22 2015-07-07 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
USRE48171E1 (en) 2012-03-21 2020-08-25 Janssen Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
US9441007B2 (en) 2012-03-21 2016-09-13 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
EP2861611B1 (en) 2012-05-25 2016-07-13 Janssen Sciences Ireland UC Uracyl spirooxetane nucleosides
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
RU2664055C2 (ru) * 2012-06-07 2018-08-14 ДЕСИФЕРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Дигидронафтиридины и родственные соединения, подходящие в качестве ингибиторов киназ для лечения пролиферативных заболеваний
ES2647416T3 (es) 2012-07-04 2017-12-21 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Inhibidores de PI3K delta selectivos
WO2014100505A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Alios Biopharma, Inc. Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
SG11201601682RA (en) 2013-09-06 2016-04-28 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-oxadiazole derivatives as immunomodulators
CN104458674A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选血管内皮生长因子1激酶抑制剂高通量筛选方法
CN104458675A (zh) * 2013-09-12 2015-03-25 中国药科大学 一种筛选干细胞因子受体激酶抑制剂高通量筛选方法
TW201524990A (zh) 2013-10-11 2015-07-01 Alios Biopharma Inc 經取代之核苷、核苷酸及其類似物
CN114213356A (zh) 2015-03-10 2022-03-22 奥瑞基尼探索技术有限公司 作为免疫调节剂的1,2,4-噁二唑和噻二唑化合物
MX2017011612A (es) * 2015-03-10 2018-03-23 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de tiadiazol y 1,2,4-oxadiazol 3-sustituidos como inmunomoduladores.
SI3402792T1 (sl) * 2016-01-11 2022-01-31 Merck Patent Gmbh Derivati kinolin-2-ona
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
SG11202003081WA (en) 2017-10-11 2020-05-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
WO2019087087A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways
EP3706798A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
CA3089630A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Combination therapy for the treatment of mastocytosis
US11472781B2 (en) 2018-02-21 2022-10-18 Southern Research Institute 2-aminoaryl-5-aryloxazole analogs for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2019222497A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Southern Research Institute 2,5-aryl-thiazole analogs for the treatment of neurodegenerative diseases
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP3962484A4 (en) 2019-05-03 2023-01-18 Kinnate Biopharma Inc. RAF KINASE INHIBITORS
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
EP4013412A1 (en) 2019-08-12 2022-06-22 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
EP4048259A4 (en) 2019-10-24 2023-08-02 Kinnate Biopharma Inc. RAF KINASE INHIBITORS
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
EP4084778B1 (en) 2019-12-30 2023-11-01 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
EP4084779B1 (en) 2019-12-30 2024-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022060996A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
WO2022081469A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
JP2024516972A (ja) 2021-04-23 2024-04-18 キネート バイオファーマ インク． Ｒａｆ阻害薬による癌の処置
CN113662938B (zh) * 2021-09-26 2022-08-16 广西科技大学 一种胺类衍生物在制备抗肿瘤药物组合物中的应用
WO2023150681A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of raf kinases
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005034869A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006052936A2 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007021795A2 (en) * 2005-08-09 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007136465A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors
WO2008051757A1 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA985870B (en) 1997-07-15 1999-01-27 Dainippon Pharmaceutical Co 5-substituted-3-oxadiazolyl-1, 6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives
WO1999009030A1 (en) 1997-08-20 1999-02-25 Warner-Lambert Company Naphthyridinones for inhibiting protein tyrosine kinase and cell cycle kinase mediated cellular proliferation
US6822097B1 (en) 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
PA8577501A1 (es) 2002-07-25 2004-02-07 Warner Lambert Co Inhibidores de quinasas
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CA2592118C (en) * 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
JP2008525502A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 抗炎症薬
KR101415426B1 (ko) 2005-09-27 2014-07-04 아이알엠 엘엘씨 디아릴아민-함유 화합물 및 조성물, 및 ｃ-ｋｉｔ 수용체의조절제로서의 그의 용도
US8188113B2 (en) * 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7897762B2 (en) * 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
CN101687853A (zh) 2007-05-04 2010-03-31 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的嘧啶衍生物和组合物
CA2686382C (en) 2007-05-04 2013-09-17 Irm Llc Phenylaminopyrimidine derivatives and compositions thereof as c-kit and pdgfr kinase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005034869A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006052936A2 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007021795A2 (en) * 2005-08-09 2007-02-22 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2007136465A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for fgf receptor kinases inhibitors
WO2008051757A1 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20091492A1 (es) 2009-10-22
EP2252612B1 (en) 2012-03-28
BRPI0908849A2 (pt) 2015-08-25
KR20100115379A (ko) 2010-10-27
US8278452B2 (en) 2012-10-02
WO2009105712A1 (en) 2009-08-27
EA201001331A1 (ru) 2011-04-29
JP2011513231A (ja) 2011-04-28
AU2009217356B2 (en) 2012-05-03
CA2714700C (en) 2013-07-30
KR101216323B1 (ko) 2012-12-27
ES2383331T3 (es) 2012-06-20
CL2009000400A1 (es) 2010-09-10
CN102083828A (zh) 2011-06-01
MX2010009207A (es) 2011-03-03
TW200940538A (en) 2009-10-01
EP2252612A1 (en) 2010-11-24
JP5230755B2 (ja) 2013-07-10
AR070469A1 (es) 2010-04-07
AU2009217356A1 (en) 2009-08-27
CN102083828B (zh) 2013-11-13
ATE551342T1 (de) 2012-04-15
CA2714700A1 (en) 2009-08-27
US20110183997A1 (en) 2011-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018551B1 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR
JP7352662B2 (ja) ベンゾイソオキサゾールスルホンアミド誘導体
TWI567073B (zh) 用於治療發炎疾病之新穎二氫嘧啶異喹啉酮及醫藥組成物
EA017269B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ c-kit И PDGFR
RU2562066C2 (ru) Производные n-(имидазопиримидин-7-ил)-гетероариламидов и их применение в качестве ингибиторов pde10a
US9815846B2 (en) TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
EP1817311B1 (en) 2,3,4,6-substituted pyridyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
CN114144230B (zh) 作为eed和prc2调节剂的大环唑并吡啶衍生物
EA016329B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ, КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ c-KIT И PDGFR
TW201927778A (zh) 作為lpa拮抗劑之環己基酸三唑唑類
EP2920162A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase
KR20150132556A (ko) 과다증식성 장애의 치료를 위한 3-아세틸아미노-1-(페닐-헤테로아릴-아미노카르보닐 또는 페닐-헤테로아릴-카르보닐아미노)벤젠 유도체
EA019524B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ с-kit И PDGFR
JP2019142874A (ja) ピペリジンｃｘｃｒ７受容体調節剤
KR20160132114A (ko) TrkA 키나제 억제제, 조성물 및 그의 방법
EP2590974A1 (en) Tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives
EP3033342A1 (en) Annelated pyrroles and their use as crac inhibitors
KR20160127138A (ko) 신규 화합물
BR112013032391B1 (pt) Composto antagonista de trpv4, composiçao farmaceutica que compreende o dito composto e uso do mesmo
BR112021003447A2 (pt) inibidor derivado de quinolina inovador
KR20200081436A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
US20050234029A1 (en) Compounds
WO2024020517A1 (en) 3-(6-pyridin-3-yl)-2-[4-(4-methyl-4h-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]benzonitrile derivatives and similar compounds as qpctl and qpct inhibitors for the treatment of cancer
TW202106687A (zh) 抗b型肝炎病毒(hbv)之新穎吲哚-2-羧醯胺活性劑
TW202106685A (zh) 抗b型肝炎病毒(hbv)之新穎苯基及吡啶基脲活性劑

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU