KR20160127138A - 신규 화합물 - Google Patents

신규 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20160127138A
KR20160127138A KR1020167028753A KR20167028753A KR20160127138A KR 20160127138 A KR20160127138 A KR 20160127138A KR 1020167028753 A KR1020167028753 A KR 1020167028753A KR 20167028753 A KR20167028753 A KR 20167028753A KR 20160127138 A KR20160127138 A KR 20160127138A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
benzamide
trifluoromethoxy
alkyl
formula
Prior art date
Application number
KR1020167028753A
Other languages
English (en)
Inventor
카이 테데
에크하르트 벤더
윌리암 스콧
앤자 기스
루드빅 조른
닝슈 리우
우르슐라 묀닝
프란치스카 지겔
스테판 골츠
안드레아 해게바르트
필립 리나우
플로리안 퓔러
다니엘 베이스팅
디르크 슈나이더
만프레트 뫼베스
옌스 가이슬러
Original Assignee
바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20160127138A publication Critical patent/KR20160127138A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)

Abstract

본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 Wnt 신호전달 경로 억제제, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환, 특히 과다증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규 화합물{Novel compounds}
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 Wnt 신호전달 경로 억제제, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환, 특히 과다증식성 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Wnt 신호전달 경로는 세포의 외부로부터의 신호를 세포 표면 수용체를 통해 세포의 내부로 전하는 단백질로 이루어진 신호 전달 경로의 한 군이다.
Wnt 단백질은 39-46 kD 범위의 분자량을 갖는 분비 당단백질이며, Wnt 단백질 패밀리의 총 19종의 상이한 구성원이 공지되어 있다 (McMahon et al., Trends Genet. 8, 1992, 236 - 242). 이들은 10가지 별개의 하위유형을 포함하는 7-막횡단 관통 수용체의 패밀리를 형성하는, 소위 프리즐드 수용체의 리간드이다. 이로써, 특정 Wnt 리간드는 여러 다양한 프리즐드 수용체 하위유형을 활성화시킬 수 있고, 그 반대의 경우 특정한 프리즐드 수용체는 다양한 Wnt 단백질 하위유형에 의해 활성화될 수 있다 (Huang et al., Genome Biol. 5, 2004, 234.1 - 234.8).
Wnt의 그의 수용체에 대한 결합은 2개의 상이한 신호전달 캐스케이드를 활성화시킬 수 있고, 하나는 CamK II 및 PKC가 관여하는 비-정규 경로로 불린다 (Kuhl et al., Trends Genet. 16 (7), 2000, 279 - 283). 다른 것, 소위 정규 경로 (Tamai et al., Mol. Cell 13, 2004, 149-156)는 전사 인자 β-카테닌의 농도를 조절한다.
비-자극된 정규 Wnt 신호전달의 경우에, β-카테닌은 선종성 결장 폴립증 (APC), 글리코겐 신타제 키나제 3-β (GSK-3β), 액신-1 또는 -2 및 카세인 키나제 1α로 이루어진 파괴 복합체에 의해 포획된다. 이어서, 포획된 β-카테닌은 인산화되고, 유비퀴틴화되고, 후속으로 프로테아솜에 의해 분해된다.
그러나, 정규 Wnt가 프리즐드 수용체 및 그의 지단백질 5 또는 6 (LRP 5/6) 보조-수용체의 막 복합체를 활성화시키는 경우에, 이는 상기 수용체에 의한 디쉐블드 (Dvl)의 동원, 및 LRP 5/6의 후속적 인산화, 이어서 또한 막 복합체에 대한 액신-1 또는 액신-2의 결합을 일으킨다. 액신의 β-카테닌 파괴 복합체로부터의 박탈은 후자의 해체를 유도하며, β-카테닌은 핵에 도달할 수 있고, 여기서 이는 TCF 및 LEF 전사 인자 및 다른 전사 공동조절제, 예컨대 피고푸스(Pygopus), BCL9/레그리스(Legless), 매개자의 CDK8 모듈 및 TRRAP와 함께 TCF 성분을 함유하는 프로모터로 유전자의 전사를 개시한다 (Najdi, J. Carcinogenesis 2011; 10:5).
Wnt 신호전달 캐스케이드는 이 경로에 관여하는 유전자에서의 돌연변이에 의해 구성적으로 활성화될 수 있다. 이는 특히 APC 및 액신 유전자의 돌연변이에 대해, 및 또한 β-카테닌 인산화 부위의 돌연변이에 대해 널리 문서화되어 있으며, 이들 모두는 결장직장 및 간세포성 암종의 발생에 있어서 중요하다 (Polakis, EMBO J., 31, 2012, 2737-2746).
Wnt 신호전달 캐스케이드는 배아 발생 및 조직 항상성에서, 특히 후자는 모낭, 골 및 위장관에 있어서 중요한 생리학적 역할을 갖는다. Wnt 경로의 탈조절은 세포 및 조직 특이적 방식으로, 발암에서 중요한 것으로 공지되어 있는 수많은 유전자를 활성화시킬 수 있다. 이들 중에는 c-myc, 시클린 D1, 액신-2 및 메탈로프로테아제가 있다 (He et al., Science 281, 1998, 1509-1512).
탈조절된 Wnt 활성은 암 형성을 유도할 수 있고, 이로써, 다양한 유방, 난소, 전립선 및 폐 암종 뿐만 아니라 다양한 암 세포주에 대해 나타나는 바와 같이, 증가된 Wnt 신호전달이 자가분비 Wnt 신호전달을 통해 유발될 수 있다 (Bafico, Cancer Cell 6, 2004, 497-506; Yee, Mol. Cancer 9, 2010, 162-176; Nguyen, Cell 138, 2009, 51-62).
암 줄기 세포 (CSC)에 대하여, 이들이 Wnt 신호전달 활성을 증가시키고 그의 억제가 전이의 형성을 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다 (Vermeulen et al., Nature Cell Biol. 12 (5), 2010, 468-476; Polakis, EMBO J. 31, 2012, 2737-2746; Reya, Nature, 434, 2005, 843-850).
또한, 심혈관 질환에 있어서 Wnt 신호전달의 중요한 역할을 뒷받침하는 많은 증거가 존재한다. 이로써, 한 측면은 정규 β-카테닌 Wnt 경로의 활성인자인 Dapper-1의 결실이 기능적 장애 및 비대를 감소시키는 것으로 밝혀진 심부전 및 심장 비대이다 (Hagenmueller, M. et al.: Dapper-1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes; Hypertension, 61 (6), 2013, 1177-1183).
분비 프리즐드 관련 단백질 3 (sFRP3)의 수준이 심부전의 진행과 연관된다는 것을 보여주는 동물 실험 모델 및 환자를 이용한 임상 연구가 심부전에 있어서의 Wnt 신호전달의 역할을 추가로 뒷받침한다 (Askevold, E.T. et al.: cardiokine secreted Frizzled-related protein 3, a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure; J. Intern Med., 2014 (doi:10.1111/joim.12175)). 심장 재형성 및 경색 치유를 위해, 경색 영역 내로 이동하는 근섬유모세포 상의 Fzd2 수용체의 발현이 입증되었다 (Blankesteijn, W.M. et al.: A homologue of Drosophila tissue polarity gene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in infarcted rat heart; Nat. Med. 3, 1997, 541-544). 심부전, 섬유증 및 부정맥에서의 Wnt 신호전달의 다양한 효과가 최근에 다우슨(Dawson) 등에 의해 재검토되었다 (Dawson, K. et al.: Role of Wnt-Frizzled system in cardiac pathophysiology: a rapidly developing, poorly understood area with enormous potential; J. Physiol. 591 (6), 2013, 1409-1432).
혈관계에 대해, Wnt 신호전달의 효과는 또한, 주로 재협착에 관하여 혈관 평활근 세포 증식의 증진을 통해 나타날 수 있다 (Tsaousi, A. et al.: Wnt4/b-catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening; Circ. Res. 108, 2011, 427-436).
심장 및 혈관계에 대한 효과 외에도, 조절이상 Wnt 신호전달은 또한 만성 신장 질환에서의 중요한 성분이며, 이는 상응하는 환자로부터의 면역 세포에서 상향조절된 Wnt 활성 (Al-Chaqmaqchi, H.A. et al.: Activation of Wnt/b-catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients; PLoS One, 8 (7), 2013, doi: 10.1371) 및 환자 혈청에서의 분비 Wnt 억제제의 변경된 수준 (de Oliveira, R.B. et al.: Disturbances of Wnt/b-catenin pathway and energy metabolism in early CKD: effect of 포스페이트 binders; Nephrol. Dial. Transplant. (2013) 28 (10): 2510-2517)으로 알 수 있다.
성인에서, Wnt 경로의 오조절은 또한 다양한 이상 및 변성 질환을 유발한다. 규정된 위치, 예컨대 턱 및 구개에서 증가된 골 밀도를 야기하는 LRP 돌연변이가 확인된 바 있다 (Boyden LM et al.: High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5; N Engl J Med. 2002 May 16; 346(20):1513-21, Gong Y, et al.: LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development; Cell 2001; 107:513-23). 상기 돌연변이는 LRP5를 Dkk-매개 Wnt 경로 억제에 비감수성으로 만드는 단일 아미노산 치환이며, 이는 상기 표현형이 골에서의 과다활성 Wnt 신호전달로부터 발생한다는 것을 나타낸다.
최근의 보고는 Wnt 신호전달이 지방생성 또는 인슐린 분비에 대한 중요한 조절인자이며 제2형 당뇨병의 발병기전에 관여할 수 있다는 것을 시사한다. Wnt5B 유전자의 발현은 지방, 췌장 및 간을 비롯한 여러 조직에서 검출가능한 것으로 밝혀진 바 있다. 이후의 시험관내 실험은 Wnt5b 유전자의 발현이 마우스 3T3-L1 세포에서 지방세포 분화의 초기에 증가되었다는 사실을 확인하였다. 또한, 지방전구세포에서의 Wnt5b 유전자의 과다발현은 지방생성의 촉진 및 아디포시토카인-유전자 발현의 증강을 일으켰다. 이들 결과는 Wnt5B 유전자가 제2형 당뇨병에 대한 감수성을 부여하는데 기여할 수 있으며 지방세포 기능의 조절을 통해 상기 질환의 발병기전에 관여할 수 있다는 것을 나타낸다 (Kanazawa A, et al.: Association of gene encoding wingless-type mammary tumor virus integration-site family member 5B (Wnt5B) with type 2 diabetes; Am J Hum Genet. 2004 Nov; 75(5):832-43).
따라서, Wnt - 의존성 세포 반응을 조절하는 방법 및 화합물의 확인은 생리학적 기능을 조절하기 위한 방안 및 상기 경로의 이상 활성과 연관된 질환의 치유적 치료를 제공할 수 있다.
Wnt 신호전달 경로의 억제제는 예를 들어 US2008-0075714(A1), US2011-0189097(A1), US2012-0322717(A9), WO2010/014948(A1), WO2012/088712(A1), WO2012/140274(A2,A3) 및 WO2013/093508(A2)에 개시되어 있다.
WO 2005/084368(A2)에는 헤테로알킬-치환된 비페닐-4-카르복실산 아릴아미드 유사체, 및 캡사이신 수용체 활성화와 관련된 상태의 치료를 위한, 캡사이신 수용체에 결합하는 다른 작용제의 확인을 위한, 그리고 캡사이신 수용체의 검출 및 국재화를 위한 프로브로서의 상기 화합물의 용도가 개시되어 있다. 제1항에 청구된 화합물의 구조적 범위는 막대한 반면, 몇몇 예에 의해 포괄되는 구조적 공간은 훨씬 더 작다. 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 포함되는 어떠한 구체적 예도 존재하지 않는다.
WO 2000/55120(A1) 및 WO 2000/07991 (A1)에는 아미드 유도체 및 시토카인 매개 질환의 치료를 위한 그의 용도가 개시되어 있다. WO 2000/55120(A1) 및 WO 2000/07991 (A1)에 개시된 몇몇 구체적 예는 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 포함되지 않는다.
WO 1998/28282 (A2)에는 인자 Xa 억제제로서의 산소 또는 황 함유 헤테로방향족이 개시되어 있다. WO 1998/28282 (A2)에 개시된 구체적 예는 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 포함되지 않는다.
WO 2011/035321 (A1)에는 니클로사미드 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Wnt/프리즐드-관련 질환의 치료 방법이 개시되어 있다. WO 2011/035321 (A1)의 명세서에 따르면, FDA-승인 약물의 라이브러리를, 판독으로서 프리즐드1 세포내이입을 사용하는 1차 영상-기반 GFP-형광 검정을 이용하여, 프리즐드 내재화 조절인자로서의 그의 유용성에 대해 검사하였다. 촌충의 치료에 사용되는 약물인 항연충 니클로사미드는 프리즐드1 내재화 (세포내이입)를 촉진하고, 디쉐블드-2 단백질을 하향 조절하고, Wnt3A-자극된 β-카테닌 안정화 및 LEF/TCF 리포터 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. WO 2011/035321 (A1)에 개시된 구체적 예는 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 포함되지 않는다. 추가로, WO 2011/035321 (A1)은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 교시하거나 제안하지 않는다. 환자에게 니클로사미드를 투여함으로써 암 또는 다른 신생물을 앓는 환자를 치료하는 방법이 개시되어 있는 관련 공개 WO 2004/006906 (A2)에 대해서도 동일하게 적용된다.
JP 2010-138079 (A)는 살곤충 효과를 나타내는 아미드 유도체에 관한 것이다. JP 2010-138079 (A)에 개시된 구체적 예는 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 포함되지 않는다.
WO 2004/022536 (A1)은 포스포디에스테라제 유형 4 (PDE 4)를 억제하는 헤테로시클릭 화합물, 및 염증성 상태, 중추 신경계의 질환 및 인슐린 저항성 당뇨병을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다. WO 2004/022536 (A1)에 개시된 구체적 예는 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 포함되지 않는다.
요약
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
LA는 메틸렌 또는 에틸렌 기를 나타내고, 상기 메틸렌 또는 에틸렌 기는 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는, 2개의 치환기가 동일한 탄소 원자에 존재하는 경우에, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6-시클로알킬- 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬- 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 및 -N(R7)-(C1-C6-알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 및 -N(R7)-(C1-C6-알킬) 기는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R2는
Figure pct00002
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 여기서 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3는
Figure pct00003
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-,
C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 시아노-, 아릴-,
헤테로아릴-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-,
-N(R9)(R10), -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 할로-, 시아노-, 니트로-, 히드록시-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-,
히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-,
C3-C7-시클로알킬-, C4-C7-시클로알케닐-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-,
아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9,
-N(H)C(=O)NR10R9, -N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9,
-C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-,
-N(H)S(=O)R9, -N(R10)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR10R9,
-N(H)S(=O)2R9, -N(R9)S(=O)2R10, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR10R9,
-S(=O)(=NR10)R9, -N=S(=O)(R10)R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내거나;
또는
R9R10은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자단과 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 형성한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본문에 언급된 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로-"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖고 ("C1-C4-알킬") (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기), 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-C3-알킬") (예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기).
용어 "할로-C1-C6-알킬"은 바람직하게는, 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있으며 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 또는 -CH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 화학식 -O-(C1-C6-알킬)의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기 (여기서 용어 "C1-C6-알킬"은 상기 정의되어 있음), 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시 또는 n-헥속시 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시 기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알콕시 기에 의해 동일하거나 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알킬 기, 예를 들어 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬, sec-부톡시알킬, 펜틸옥시알킬, 이소-펜틸옥시알킬, 헥실옥시알킬 기 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기는 예를 들어 -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, 또는 -CH2CH2OCH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C2-C6-알콕시"는 바람직하게는, 수소 원자 중 1개가 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알콕시 기에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 포화, 1가 C2-C6-알콕시 기, 예를 들어 메톡시알콕시, 에톡시알콕시, 펜톡시알콕시, 헥속시알콕시 기 또는 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 이소-프로폭시헥속시 기 (여기서 용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같음) 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C2-C6-알케닐"은 바람직하게는 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 ("C2-C3-알케닐") 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에는, 상기 이중 결합이 서로 분리되어 있거나 또는 공액되어 있을 수 있는 것으로 이해된다. 상기 알케닐 기는 예를 들어 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소-프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐, 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 1개 이상의 삼중 결합을 함유하며 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자를 함유하는 ("C2-C3-알키닐") 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C2-C6-알키닐 기는 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐, 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-C7-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C7-시클로알킬 기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리이다. 특히, 상기 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다 ("C3-C6-시클로알킬").
용어 "C4-C8-시클로알케닐"은 바람직하게는 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자, 및 상기 시클로알케닐 고리의 크기가 허용하는 만큼 공액이거나 공액이 아닌 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 고리는 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다 ("C4-C6-시클로알케닐"). 상기 C4-C8-시클로알케닐 기는 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 기이다.
용어 "C3-C6-시클로알콕시"는 화학식 -O-(C3-C6-시클로알킬)의 포화, 1가, 모노시클릭 기 (여기서 용어 "C3-C6-시클로알킬"은 상기 정의되어 있음), 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 또는 존재하는 경우에는 질소 원자 중 어느 하나를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
특히, 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 및 1개 이상의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기를 함유할 수 있고 ("3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히 상기 헤테로시클로알킬은 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 및 1개 이상의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기를 함유할 수 있다 ("4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬").
특히, 상기 헤테로시클로알킬은 비제한적으로, 예를 들어 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 트리티아닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다.
용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐"은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로시클로알케닐 기는 탄소 원자 또는 존재하는 경우에는 질소 원자 중 어느 하나를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 상기 헤테로시클로알케닐의 예는 1개 이상의 이중 결합를 함유할 수 있으며, 예를 들어 4H-피라닐, 2H-피라닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐 기가 있다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가, 방향족 또는 부분 방향족, 모노- 또는 비- 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 ("C6-C14-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C6-아릴" 기), 예를 들어 페닐 기; 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C9-아릴" 기), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C10-아릴" 기), 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸 또는 나프틸 기, 또는 비페닐 기 ("C12-아릴 " 기), 또는 13개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C13-아릴" 기), 예를 들어 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C14-아릴" 기), 예를 들어 안트라닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 아릴 기는 페닐 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황을 함유하는 1가, 모노시클릭-, 비시클릭- 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 또한 각 경우에 벤조축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다.
일반적으로 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비-제한적 예의 경우, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 피리디닐 기이다.
예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-알콕시" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의와 관련하여, 본문 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에는 보다 더 특히 C1-C2로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐"의 정의와 관련하여, 본문 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 "C3-C7-시클로알킬"의 정의와 관련하여, 본문 전반에 걸쳐 사용된 용어 "C3-C7"은 3 내지 7개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 상기 용어 "C3-C7"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C7; 특히 C3-C6으로 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 나타낸 기로부터의 선택물로 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0일 수 있음을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체함으로써, 수용될 수 있는 개수의 임의적인 치환기로 치환될 수 있다. 통상적으로, 임의적인 치환기 (존재하는 경우)의 수는 1 내지 3개 범위이다.
고리계 치환기는, 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 고리계에 부착되어 있는 치환기를 의미한다.
예를 들어, 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, 본원에 사용된 용어 "1회 이상"은 "1, 2, 3, 4 또는 5회, 특히 1, 2, 3 또는 4회, 보다 특히 1, 2 또는 3회, 보다 보다 특히 1 또는 2회"를 의미하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 함께 가져가면서 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 바람직하게는, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 요오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
복수형 단어인 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우에, 이들은 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 특성에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 함유한다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리와 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수도 있다. 모든 이러한 배위가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 수행될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기반하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별적 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 디아셀(Diacel)에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ이며, 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수도 있다.
서로 상이한 유형의 이성질체를 제한하기 위해, 문헌 [IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)]을 참조한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1종 이상의 방사성 동위 원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 절차에 의해, 예컨대 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 예시적 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대, 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 부위를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 2종의 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 부위를 함유하는 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다:
Figure pct00004
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 1개 이상의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 비 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제제약에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
Figure pct00005
상기 식에서,
LA는 메틸렌 또는 에틸렌 기를 나타내고, 상기 메틸렌 또는 에틸렌 기는 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-,
할로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는, 2개의 치환기가 동일한 탄소 원자에 존재하는 경우에, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6-시클로알킬- 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬- 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 및 -N(R7)-(C1-C6-알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 및 -N(R7)-(C1-C6-알킬) 기는 할로-, 히드록시-, 시아노-,
C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-,
C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R2는
Figure pct00006
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 여기서 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3는
Figure pct00007
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-,
할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-,
C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 시아노-, 아릴-,
헤테로아릴-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-,
-N(R9)(R10), -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 할로-, 시아노-, 니트로-, 히드록시-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-,
히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-,
C3-C7-시클로알킬-, C4-C7-시클로알케닐-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-,
아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9,
-N(H)C(=O)NR10R9, -N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9,
-C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-,
-N(H)S(=O)R9, -N(R10)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR10R9,
-N(H)S(=O)2R9, -N(R9)S(=O)2R10, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR10R9,
-S(=O)(=NR10)R9, -N=S(=O)(R10)R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내거나;
또는
R9R10은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자단과 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 형성한다.
일 구체예에서, 본 발명은
LA가 메틸렌 기를 나타내고, 상기 메틸렌 기는 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-,
할로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는, 2개의 치환기가 동일한 탄소 원자에 존재하는 경우에, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6-시클로알킬- 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬- 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은
LA가 메틸렌 기를 나타내고, 상기 메틸렌 기는 히드록시-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는, 2개의 치환기가 동일한 탄소 원자에 존재하는 경우에, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6-시클로알킬- 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬- 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은
LA가 메틸렌 기를 나타내고, 상기 메틸렌 기는 C1-C3-알킬-로 1 또는 2회 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고, 여기서 상기 메틸렌가 2개의 C1-C3-알킬- 기로 치환된 경우, 이들은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6-시클로알킬- 고리를 형성할 수 있는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은
LA가 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
를 나타내고;
여기서 시클로부틸- 및 시클로프로필- 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은
LA가 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- 또는
Figure pct00010
를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은
LA가 -CH2-, -CH(CH3)- 또는
Figure pct00011
를 나타내는 것인
상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 LA가 -CH2-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 LA가 -CH(CH3)-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은
LA가
Figure pct00012
를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 LB가 *N(H)-C(=O)**를 나타내고; 여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 LB가 *C(=O)-N(H)**를 나타내고; 여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R1이
Figure pct00013
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 *는 LA에 대한 결합 부위를 가리키며; R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R1이
Figure pct00014
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 LA에 대한 결합 부위를 가리키는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R1이
Figure pct00015
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 LA에 대한 결합 부위를 가리키는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00016
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00017
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00018
를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00019
를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00020
를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R2가
Figure pct00021
를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3이
Figure pct00022
를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고; 상기 기는 할로-, 히드록시-,
-N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-,
히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3이
Figure pct00023
를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고; 상기 기는 할로-, 히드록시-,
-N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-,
히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00024
를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고; 상기 기는 할로-, 히드록시-,
-N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-,
히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00025
를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고; 상기 기는 할로-, 히드록시-,
-N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-,
히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00026
를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고; 상기 기는 할로-, 히드록시-,
-N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-,
히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00027
를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고; 상기 기는 할로-, 히드록시-,
-N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-,
히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00028
를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고; 상기 기는 할로-, 히드록시-,
-N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-,
히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00029
를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고; 상기 기는 할로-, 히드록시-,
-N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-,
히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00030
를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고; 상기 기는 할로-, 히드록시-,
-N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-,
히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00031
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 할로-, -N(R9)(R10), C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00032
Figure pct00033
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 할로-, -N(R9)(R10),
C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00034
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 플루오로-, 클로로-, -NH2, H3C-, H3C-O-, F3C-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00035
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 플루오로-, 클로로-, -NH2, H3C-, H3C-O-, F3C-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00036
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
상기 기는 플루오로-, 클로로-, -NH2, H3C-, H3C-O-, F3C-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00037
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 플루오로-, 클로로-, -NH2, H3C-, H3C-O-, F3C-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00038
Figure pct00039
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 플루오로-, 클로로-, -NH2, H3C-, H3C-O-, F3C-로부터 선택된 1개의 치환기로 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R3가
Figure pct00040
로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R4가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R5가 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R5가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R5가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R5가 불소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R6이
C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 시아노-, 아릴-, 헤테로아릴-, -N(R9)(R10), -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 할로-, 시아노-, 니트로-, 히드록시-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, C4-C7-시클로알케닐-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-,
-C(=O)R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-,
-N(H)S(=O)R9, -N(R10)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR10R9, -N(H)S(=O)2R9, -N(R9)S(=O)2R10,
-S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR10R9, -S(=O)(=NR10)R9, -N=S(=O)(R10)R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R6이
C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, 할로-, 히드록시-, 할로-C1-C6-알킬-,
할로-C1-C6-알콕시-, 시아노-, -아릴, -헤테로아릴, -N(R9)(R10), -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10)으로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 아릴-, 헤테로아릴- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 할로-, 시아노-, 니트로-, 히드록시-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, C4-C7-시클로알케닐-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-,
-C(=O)R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-,
-N(H)S(=O)R9, -N(R10)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR10R9, -N(H)S(=O)2R9, -N(R9)S(=O)2R10,
-S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR10R9, -S(=O)(=NR10)R9,- S(=O)(=NR10)R9, -N=S(=O)(R10)R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R6이
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C6-알콕시-, 페닐-, 5- 내지 6-원 헤테로아릴-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10)으로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는
C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-,
C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9,
-C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R6이
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C6-알콕시-, 페닐-, 5- 내지 6-원 헤테로아릴-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-,
히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9,
-C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R6이
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C6-알콕시-, 시아노-,
-C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10)으로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는
C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9,
-C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R6이
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬,
-C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-으로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 할로-, 시아노-, 니트로-, 히드록시-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-,
C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-,
-C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬), -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9,
-N(H)C(=O)NR10R9, -N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R10)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR10R9, -N(H)S(=O)2R9, -N(R9)S(=O)2R10,
-S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR10R9, -S(=O)(=NR10)R9, -N=S(=O)(R10)R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R6이
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬,
-C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-으로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 할로-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, -C(=O)R9, -C(=O)O-R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬),
-N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9, -N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9,
-C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R10)S(=O)R9,
-S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR10R9, -N(H)S(=O)2R9, -N(R9)S(=O)2R10, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR10R9,
-S(=O)(=NR10)R9, -N=S(=O)(R10)R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R6이
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 시아노-,
-C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-으로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 할로-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R6이
C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-, 히드록시-, 시아노-, -N(R9)(R10), -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10)으로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C3-알킬- 및 C1-C3-알콕시- 기는 할로-, 시아노-, C1-C3-알콕시-, R9-S(=O)2-로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 할로겐, C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C1-C4-알콕시- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 클로로-, C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C1-C4-알콕시-,
(C1-C2-알콕시)-(C1-C3-알콕시)-, (옥세타닐)-O-, 시클로프로필옥시- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 할로, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시- 또는 C3-C6-시클로알콕시-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 F3C-O-, F3C-CH2-O-, 시클로프로필옥시-, 클로로- 또는 H3C-O-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 메톡시-, 디플루오로메톡시-, 트리플루오로메톡시-, 메틸-, 트리플루오로메틸-, tert-부틸-, 클로로-, 브로모-, 시아노-, 메톡시메틸-, -C(=O)NH2, -CH2-S(=O)2-CH3으로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 할로겐을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 플루오로-C1-C3-알킬-을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 플루오로-C1-C3-알콕시-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 C1-C4-알콕시-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 시클로프로필옥시-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 시클로프로필메톡시-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 클로로, C1-C4-알킬-, 메톡시-, 디플루오로메톡시-, 트리플루오로메톡시-, 트리플루오로메틸-, -C(=O)-NH2, -CH2-O-CH3 또는 -CH2-S(=O)2-CH3를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 디플루오로메톡시- 또는 트리플루오로메톡시-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 클로로, C1-C4-알킬-, 메톡시-, 트리플루오로메톡시- 또는 트리플루오로메틸-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 클로로를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 C1-C4-알킬-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 메톡시를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 트리플루오로메틸을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 트리플루오로메톡시를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 디플루오로메톡시-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 tert-부틸을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 -C(=O)-N(R9)(R10)을 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 -C(=O)-NH2를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 -CH2-O-CH3를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 -CH2-S(=O)2-CH3를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 R6이 R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 R9는 C1-C3-알킬- 기, 바람직하게는 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R7이 -H, C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R7이 -H 또는 C1-C3-알킬-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R9가 H 또는 C1-C3-알킬-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R9가 -H를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R10이 -H 또는 C1-C3-알킬-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R10이 -H를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R11이 -H 또는 C1-C3-알킬-를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 R11이 -H를 나타내는 것인 상기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 구체예의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
조합의 일부 예가 하기 본원에 제공된다. 그러나, 본 발명은 이들 조합에 제한되지는 않는다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00041
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
를 나타내고; 여기서 시클로부틸- 및 시클로프로필- 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00044
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 LA에 대한 결합 부위를 가리키며; R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
R2는
Figure pct00045
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 여기서 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3은
Figure pct00046
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
상기 기는
할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-,
할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-,
플루오로-C1-C6-알콕시-, 페닐-, 5- 내지 6-원 헤테로아릴-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬,
-C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9,
-C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내거나;
또는
R9R10은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자단과 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 형성한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00047
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
를 나타내고; 여기서 시클로부틸- 및 시클로프로필- 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00050
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 *는 LA에 대한 결합 부위를 가리키며; R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
R2는
Figure pct00051
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 여기서 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3은
Figure pct00052
Figure pct00053
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
상기 기는 할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-,
할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-,
플루오로-C1-C6-알콕시-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, -C(=O)R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬),
-OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00054
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
Figure pct00055
또는
Figure pct00056
를 나타내고; 여기서 시클로부틸- 및 시클로프로필- 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00057
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 *는 LA에 대한 결합 부위를 가리키며; R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
R2는
Figure pct00058
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 여기서 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3는
Figure pct00059
Figure pct00060
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-,
할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-,
플루오로-C1-C6-알콕시-, 페닐-, 5- 내지 6-원 헤테로아릴-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬,
-C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9,
-C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내거나;
또는
R9R10은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자단과 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 형성한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00061
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
를 나타내고; 여기서 시클로부틸- 및 시클로프로필- 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00064
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 *는 LA에 대한 결합 부위를 가리키며; R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
R2는
Figure pct00065
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 여기서 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3는
Figure pct00066
Figure pct00067
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-,
할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-,
플루오로-C1-C6-알콕시-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, -C(=O)R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬),
-OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00068
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
Figure pct00069
또는
Figure pct00070
를 나타내고; 여기서 시클로부틸- 및 시클로프로필- 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00071
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 *는 LA에 대한 결합 부위를 가리키며; R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
R2는
Figure pct00072
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 여기서 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3는
Figure pct00073
Figure pct00074
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
여기서 상기 기는 할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-,
할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-,
플루오로-C1-C6-알콕시-, 페닐-, 5- 내지 6-원 헤테로아릴-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬,
-C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9,
-C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내거나;
또는
R9R10은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자단과 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 형성한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00075
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
Figure pct00076
또는
Figure pct00077
를 나타내고; 여기서 시클로부틸- 및 시클로프로필- 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00078
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 *는 LA에 대한 결합 부위를 가리키며; R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
R2는
Figure pct00079
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 여기서 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3는
Figure pct00080
Figure pct00081
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
상기 기는
할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-,
할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-,
플루오로-C1-C6-알콕시-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, -C(=O)R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬),
-OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00082
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
Figure pct00083
또는
Figure pct00084
를 나타내고; 여기서 시클로부틸- 및 시클로프로필- 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00085
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 *는 LA에 대한 결합 부위를 가리키며; R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
R2는
Figure pct00086
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 여기서 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3는
Figure pct00087
Figure pct00088
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
상기 기는 할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-,
할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-,
플루오로-C1-C6-알콕시-, 페닐-, 5- 내지 6-원 헤테로아릴-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬,
-C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9,
-C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내거나;
또는
R9R10은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자단과 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 형성한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00089
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
Figure pct00090
또는
Figure pct00091
를 나타내고; 여기서 시클로부틸- 및 시클로프로필- 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00092
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 *는 LA에 대한 결합 부위를 가리키며; R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내고;
R2는
Figure pct00093
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 여기서 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3는
Figure pct00094
Figure pct00095
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
상기 기는 할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-,
할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-,
플루오로-C1-C6-알콕시-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-,
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, -C(=O)R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬),
-OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9,
-N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는
C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00096
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는
Figure pct00097
를 나타내고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00098
로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는
Figure pct00099
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며;
R3는
Figure pct00100
Figure pct00101
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
상기 기는 플루오로-, 할로-, -NH2, -CH3, H3C-O-, -CF3로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내고;
R6은 클로로-, C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C1-C4-알콕시-, (C1-C2-알콕시)-(C1-C3-알콕시)-, (옥세타닐)-O-, 시클로프로필옥시- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00102
상기 식에서,
LA는 메틸렌 기를 나타내고, 상기 메틸렌 기는 C1-C3-알킬- 기에 의해 1 또는 2회 임의로 치환되거나; 또는
2개의 C1-C3-알킬- 기가 동일 탄소 원자에 존재하는 경우, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6-시클로알킬- 고리를 형성할 수 있고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬- 기는 C1-C3-알킬- 기에 의해 1회 임의로 치환되고;
R2는
Figure pct00103
Figure pct00104
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며;
R3는
Figure pct00105
Figure pct00106
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
상기 기는 할로-, -N(R9)(R10), C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R9는 수소 원자를 나타내고;
R10은 수소 원자를 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00107
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는
Figure pct00108
를 나타내고;
LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00109
로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는
Figure pct00110
Figure pct00111
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며;
R3는
Figure pct00112
Figure pct00113
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
상기 기는 할로-, -N(R9)(R10), C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R9는 수소 원자를 나타내고;
R10은 수소 원자를 나타내고;
R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00114
상기 식에서,
LA는 -CH2- 또는 -C(H)(CH3)-를 나타내고;
LB는 *N(H)-C(=O)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00115
로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는
Figure pct00116
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며;
R3는
Figure pct00117
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
상기 기는 할로-, -N(R9)(R10), C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-로부터 선택된 기를 나타내고;
상기 C1-C6-알콕시- 기는 할로-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R9는 수소 원자를 나타내고;
R10은 수소 원자를 나타낸다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure pct00118
상기 식에서,
LA는 -CH2-, -C(H)(CH3)- 또는
Figure pct00119
를 나타내고;
LB는 *N(H)-C(=O)**를 나타내고;
여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
R1은
Figure pct00120
로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는
Figure pct00121
Figure pct00122
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며;
R3는
Figure pct00123
로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 기는 플루오로-, 클로로-, -NH2, H3C-, H3C-O-, F3C-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타내고;
R6은 클로로-, C1-C4-알킬-, 플루오로-C1-C3-알킬-, C1-C4-알콕시-,
(C1-C2-알콕시)-(C1-C3-알콕시)-, (옥세타닐)-O-, 시클로프로필옥시- 또는 플루오로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 기를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 구체예의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
보다 더 구체적으로, 본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 중간체 화합물을
Figure pct00124
(상기 식에서 R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)
카르복실산 HO2C-LA-R1 또는 상응하는 아실 클로라이드 Cl-C(=O)-LA-R1 (여기서 LA 및 R1은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시키거나; 또는 대안적으로
적합한 시약, 예컨대 Cl-C(=O)-LA-LG (여기서 LA는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타냄)와 반응시키고, 후속으로 시클릭 2급 아민으로 예시되나 이에 제한되지는 않는, R1의 도입에 적합한 작용제와 반응시킴으로써;
임의로 탈보호하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는
Figure pct00125
(상기 식에서 LA, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
단계를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 하기 화학식 (XI)의 중간체 화합물을
Figure pct00126
(상기 식에서 LA, R1, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 R3R2NH2의 화합물 (여기서 R2 및 R3은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써;
임의로 탈보호하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는
Figure pct00127
(상기 식에서 LA, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
단계를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 하기 화학식 (XIa)의 중간체 화합물을
Figure pct00128
(상기 식에서 LA, R1, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같음)
화학식 R3R2NH2의 화합물 (여기서 R2 및 R3은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써;
임의로 탈보호하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는
Figure pct00129
(상기 식에서 LA, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
단계를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 하기 화학식 (XVII)의 중간체 화합물을
Figure pct00130
(상기 식에서 R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)
카르복실산 HO2C-LA-R1 또는 상응하는 아실 클로라이드 Cl-C(=O)-LA-R1 (여기서 LA 및 R1은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시키거나; 또는 대안적으로
적합한 시약, 예컨대 Cl-C(=O)-LA-LG (여기서 LA는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타냄)와 반응시키고, 후속으로 시클릭 2급 아민으로 예시되나 이에 제한되지는 않는, R1의 도입에 적합한 작용제와 반응시킴으로써;
임의로 탈보호하여 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하는
Figure pct00131
(상기 식에서 LA, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
단계를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 하기 화학식 (XXII)의 중간체 화합물을
Figure pct00132
(상기 식에서 LA, R1, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)
카르복실산 HO2C-R2-R3 (여기서 R2 및 R3은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시키거나; 또는 대안적으로
카르복실산 X-R2-CO2H (여기서 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)와 반응시키고, 후속으로 R3-X' (여기서 R3은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, X-R2-CO2H 및 R3-X'에서, X 및 X' 둘 다는 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 가능하게 하는 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, 또는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타내고, 단 X가 보론산 에스테르 또는 그의 에스테르를 나타내는 경우에, X'는 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 등을 나타내거나, 또는 그 반대의 경우임)와의 팔라듐 촉매화 커플링 반응, 예컨대 스즈키 커플링에 적용함으로써;
임의로 탈보호하여 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하는
Figure pct00133
(상기 식에서 LA, R1, R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
단계를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 하기 화학식 (XXIV)의 중간체 화합물을
Figure pct00134
(상기 식에서 R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)
카르복실산 HO2C-LA-R1 또는 상응하는 아실 클로라이드 Cl-C(=O)-LA-R1 (여기서 LA 및 R1은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써;
임의로 탈보호하여 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 수득하는
Figure pct00135
(상기 식에서 LA, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
단계를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 또한 하기 화학식 (XXV)의 중간체 화합물을
Figure pct00136
(상기 식에서 LA, R1, R2, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)
화학식 R3-X'의 화합물 (여기서 R3은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써;
(여기서 X 및 X' 둘 다는 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 가능하게 하는 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, 또는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타내고, 단 X가 보론산 에스테르 또는 그의 에스테르를 나타내는 경우에, X'는 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 등을 나타내거나, 또는 그 반대의 경우임)
임의로 탈보호하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 수득하는
Figure pct00137
(상기 식에서 LA, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
단계를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포함한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 (VI)의 중간체 화합물을 포함한다.
Figure pct00138
상기 식에서 R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (XI)의 중간체 화합물을 포함한다.
Figure pct00139
상기 식에서 LA, R1, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (XIa)의 중간체 화합물을 포함한다.
Figure pct00140
상기 식에서 LA, R1, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (XVII)의 중간체 화합물을 포함한다.
Figure pct00141
상기 식에서 R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (XXII)의 중간체 화합물을 포함한다.
Figure pct00142
상기 식에서 LA, R1, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (XXIV)의 중간체 화합물을 포함한다.
Figure pct00143
상기 식에서 R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 하기 화학식 (XXV)의 중간체 화합물을 포함한다.
Figure pct00144
상기 식에서 LA, R1, R2, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, X는 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 가능하게 하는 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, 또는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타낸다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 (VI)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
Figure pct00145
상기 식에서 R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 (XI)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
Figure pct00146
상기 식에서 LA, R1, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 (XIa)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
Figure pct00147
상기 식에서 LA, R1, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위해 하한 화학식 (XVII)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
Figure pct00148
상기 식에서 R2, R3, R5, 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 (XXII)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
Figure pct00149
Figure pct00150
상기 식에서 LA, R1, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 (XXIV)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
Figure pct00151
상기 식에서 R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 (XXV)의 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
Figure pct00152
상기 식에서 LA, R1, R2, R5 및 R6은 상기 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고, X는 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 가능하게 하는 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, 또는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 일반적 합성
하기 단락은 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id) (여기서 LA, R1, R2, R3, R5 및 R6은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조에 적합한 다양한 합성 접근법을 약술한다. R4가 수소를 나타내는 것인 화학식 (Ia) 및 (Ib)는 아미드 링커 LB의 상이한 배향을 특징으로 한다는 점에서 둘 다 화학식 (I)의 하위세트를 구성하며, 아미드 링커 LB는, 반응식 A에 도시된 바와 같이, 화학식 (Ia)에서는 -NH-C(=O)-를 나타내고, 화학식 (Ib)에서는 -C(=O)-NH-를 나타낸다. 화학식 (Ic)에서, LB는 화학식 (Ib)와 같이 -C(=O)-NH-를 나타내고, R4는 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으나, 수소는 아니다. 화학식 (Id)에서, LB는 화학식 (Ia)와 같이 -NH-C(=O)-를 나타내고, R4는 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으나, 수소는 아니다.
반응식 A
화학식 (I), (Ia), Ib), (Ic), 및 (Id)
Figure pct00153
하기 기재된 경로에 더하여, 또한 유기 합성 분야의 통상의 기술자의 공통의 일반적 지식에 따라, 목적 화합물을 합성하기 위해 다른 경로를 사용할 수 있다. 따라서, 하기 반응식에서 예시된 변환의 순서는 제한하는 것을 의도하지 않고, 다양한 반응식으로부터의 적합한 합성 단계를 조합하여 추가의 합성 순서를 형성할 수 있다. 또한, 임의의 치환기 R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이러한 변경은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 작용기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 금속 촉매화 커플링 반응, 치환 또는 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이러한 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 작용기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다. 추가로, 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 2개 이상의 연속 단계를 상기 단계들 사이에 후-처리를 실행하지 않고, 예를 들어 "원-포트" 반응으로 실행할 수 있는 것이 가능하다.
반응식 B는 메타-니트로벤조산 유도체 (II) (여기서 R5 및 R6은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)로부터 출발하는 화학식 (Ia) (여기서 LA, R1, R2, R3, R5 및 R6은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물의 제조를 약술하며, 메타-니트로벤조산 유도체 (II)는 적합한 염소화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 벤조일 클로라이드 (III)으로 전환시킬 수 있다. 화학식 (II)의 벤조산 유도체는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 흔히 상업적으로 입수가능하다. 화학식 (III)의 상기 벤조일 클로라이드를 후속적으로 예를 들어, 직접 아민 R3-R2-NH2 (여기서 R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)를 사용하는 가아민분해에 의해 화학식 (V)의 아미드로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 화학식 (V)의 아미드를 아민 X-R2-NH2 (여기서 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)을 사용하는 (III)의 가아민분해에 의해 화학식 (IV)의 아미드를 생성함으로써 2 단계로 달성할 수 있다. 상기 아미드를 후속적으로 팔라듐 촉매된 커플링 반응, 예컨대 스즈키 커플링에서 R3-X' (여기서 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 커플링하여 화학식 (V)의 아미드를 수득할 수 있다. X-R2-NH2 및 R3-X'에서, X 및 X' 둘 다는 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 가능하게 하는 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시, -S(=O)2C4F9 (노나플루오로부틸술포닐옥시) 또는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타내며, 단 X가 보론산 에스테르 또는 그의 에스테르를 나타내는 경우에, X'는 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 등을 나타내거나, 또는 그 반대의 경우도 가능하다.
이어서, 상기 아미드 (V)에 존재하는 니트로 기를 적합한 환원제, 예컨대 염화티타늄(III)으로의 처리, 또는 적합한 촉매, 예를 들어 목탄 상 팔라듐의 존재 하의 수소화에 의해 환원하여 화학식 (VI)의 아닐린을 수득한다. 이어서, 상기 화학식 (VI)의 아닐린을 화학식 (Ia)의 화합물로 정교하게 제조한다. 이는 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 예를 들어 3급 지방족 아민, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사포스피난 2,4,6-트리옥시드 (또한 T3P로 공지됨)의 존재 하에, 아미드 커플링 반응에서 화학식 (VI)의 화합물을 카르복실산 HO2C-LA-R1 (여기서 LA 및 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 직접 반응시킴으로써 달성할 수 있다. 대안적으로, 아닐린 (VI)의 화학식 (Ia)의 화합물로의 변환은 아닐린 (VI)을, 적합한 시약, 예컨대 Cl-C(=O)-LA-R1과 반응시켜 실행하거나, 또는 2단계 합성에서 먼저 Cl-C(=O)-LA-LG (여기서 LA는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타냄)과 반응시켜 화학식 (VII)의 상응하는 화합물을 수득하고, 이를 비제한적으로 시클릭 2급 아민으로 예시되는, R1의 도입에 적합한 작용제와 후속적으로 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 수득함으로써 실행할 수 있다. 반응식 B에 도시된 바와 같이, 화학식 (Ia)의 화합물의 합성 경로가 더 있다. 벤조일 클로라이드 (III)를 전술한 바와 같이 X-R2-NH2 (X 및 R2는 상기 정의된 바와 같다)와 아미드 커플링 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 제공한 후, 적합한 환원제, 예컨대 염화티타늄(III)으로 처리하여 화학식 (IVa)의 화합물을 얻을 수 있다. 추가로, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (II)의 메타-니트로벤조산으로부터 전술한 바와 같은 아미드 커플링 반응으로 직접 제조할 수 있으며, R2, R5, R6, X는 상기 정의된 바와 같다. 화학식 (IVa)의 아닐린을 Cl-C(=O)-LA-LG (여기서 LA 및 LG는 상기 정의된 바와 같다)와 반응시켜 화학식 (VIIa)의 화합물을 제공한 후, 상기 정의된 바와 같은 R1의 도입에 적합한 시약과 반응시켜 화학식 (XXV)의 화합물을 수득할 수 있다. 그 후, 화학식 (XXV)의 화합물을 전술한 팔라듐 촉매화 커플링 반응으로 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (II)의 화합물로부터 출발하여 화학식 (V)의 화합물을 R3-R2-NH2 (R2 및 R3는 상기 정의된 바와 같다)와 전술한 바와 같은 아미드 커플링 반응으로 직접 커플링시킬 수 있다.
반응식 B
화학식 (II)의 메타-니트로벤조산 유도체로부터의 화학식 (Ia)의 화합물의 제조
Figure pct00154
대안적으로, 화학식 (Ia)의 화합물은 반응식 C에 약술된 바와 같이, 화학식 (VIII) (여기서 R5 및 R6은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 메타-아미노벤조산 유도체로부터 출발하여 제조할 수 있다. 상기 화학식 (VIII)의 메타-아미노벤조산 유도체는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고 많은 경우에 상업적으로 입수가능하다. 화학식 (VIII)의 화합물을 표준 아미드 커플링 반응에서 아민 R3R2NH2 (여기서 R2 및 R3은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 (VI)의 아미드 유도체를 수득할 수 있다. 상기 화학식 (VI)의 화합물은 또한 화학식 (VIII)의 상기 언급된 산과 아민 X-R2-NH2 (여기서 R2는 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 커플링에 의해 화학식 IX의 아미드를 생성함으로써 수득할 수 있다. 이를 후속적으로 R3-X' (여기서 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과의 팔라듐 촉매된 커플링 반응, 예컨대 스즈키 커플링에 적용하여 각각 화학식 (VI)의 아미드를 수득한다. X-R2-NH2 및 R3-X'에서, X 및 X' 둘 다는 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 가능하게 하는 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시 또는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타내며, 단 X가 보론산 에스테르 또는 그의 에스테르를 나타내는 경우에, X'는 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 등을 나타내거나, 또는 그 반대의 경우도 가능하다. 반응식 B와 관련하여 상기에 기재된 바와 같이 화학식 (VI)의 아미드를 후속적으로 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시킨다. 반응식 C에 도시된 바와 같이, 화학식 (Ia)의 화합물의 합성 경로가 더 있다. 화학식 (IX)의 화합물을 카르복실산 HOOC-LA-R1, (LA 및 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)과 반응식 B와 관련하여 전술한 바와 같은 아미드 커플링 반응으로 반응시켜 화학식 (XXV)의 화합물을 제공하고 반응식 B와 관련하여 전술한 바와 같은 팔라듐 촉매화 커플링 반응으로 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.
반응식 C
화학식 (VIII)의 메타-아미노벤조산 유도체로부터의 화학식 (Ia)의 화합물의 제조
Figure pct00155
화학식 (VIII) (여기서 R5 및 R6은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 메타-아미노벤조산 유도체를 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키기 위해, 반응식 D에 약술된 바와 같이 합성 단계의 순서를 변경할 수 있다. 상기 화학식 (VIII)의 벤조산 유도체를 화학식 (X) (여기서 LG는 이탈기, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타냄)의 화합물로 전환시키고, 이어서 예를 들어, 비제한적으로 적합한 시클릭 2급 아민으로 예시되는, R1의 도입에 적합한 시약을 사용하여 화학식 (X)의 화합물을 가아민분해하여 화학식 (XI)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (XI)의 화합물은 반응식 B에 나타낸 바와 같이 화학식 HOOCLA-R1 (LA 및 R1은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 카르복실산과 표준 아미드 커플링 반응으로 반응시키거나, 또는 상응하는 카르복실산 클로라이드 Cl(C=O)LA-R1 (LA 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 (VIII)의 메타-아미노벤조산으로부터 직접 합성할 수 있다. 후속적으로, 화학식 (XI)의 화합물에 존재하는 카르복시기를 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서, 예를 들어 3급 지방족 아민, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사포스피난 2,4,6-트리옥시드 (또한 T3P로 공지됨)의 존재 하에 아미드 커플링 반응에서 아민 R3R2NH2 (여기서 R2 및 R3은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)와 커플링시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 수득할 수 있다. 추가로, 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 X-R2-NH2의 아민 (X 및 R2는 반응식 B와 관련하여 전술한 바와 같이 정의됨)과 전술한 바와 같은 아미드 커플링 반응으로 반응시켜 화학식 (XXV)의 화합물을 수득하고 반응식 B와 관련하여 전술한 바와 같이 팔라듐 촉매화 커플링 반응에 의해 변환하여 화학식 (Ia)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 D
화학식 (VIII)의 메타-아미노벤조산 유도체로부터의 화학식 (Ia)의 화합물의 대안적 제조
Figure pct00156
반응식 E에 약술된 바와 같이, 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하기 위해, 상기 화학식 (VIII)의 벤조산 유도체 대신에, 또한 화학식 (XII) (여기서 R5 및 R6은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, RE는 C1-C6-알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타냄)의 상응하는 에스테르 유사체를 유사한 방식으로 사용할 수 있다. 화학식 (XII)의 에스테르는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 많은 경우에 상업적으로 입수가능하다. 상기 화학식 (XII)의 벤조산 에스테르의 화학식 (XIV) (여기서 LA 및 R1은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물로의 정교한 제조는 화학식 (XIII) (여기서 LG는 이탈기, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타냄)의 화합물을 통해 진행할 수 있고, 반응식 D와 관련하여 기재된 것과 유사하게 실행할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (XII)의 (XIV)로의 전환은 화학식 R1-LA-COOH (R1 및 LA은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 카르복실산의 상기 반응식 D와 관련하여 기재된 것과 같은 표준 아미드 커플링 반응을 통해 수행될 수 있다. 후속적으로, 화학식 (XIV)의 화합물에 존재하는 에스테르기를 예를 들어 수산화리튬과의 반응에 의해 비누화하여 화학식 (XIa)의 리튬 염을 수득할 수 있다. 이어서, 상기 화학식 (XIa)의 리튬 염 또는 화학식 (XI)의 상응하는 카르복실산을 화학식 (Ia)의 화합물로 전환시키고, R2 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다. 이는 화학식 (XI)의 화합물로 출발하는 상기 반응식 D에 기술된 것과 상이한 방식으로 수행될 수 있다.
반응식 E
화학식 (XII)의 메타-아미노벤조산 에스테르로부터의 화학식 (Ia)의 화합물의 제조
Figure pct00157
화학식 (XV) (여기서 R5 및 R6은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 메타-니트로아닐린 유도체로부터 화학식 (Ib)의 화합물로의 제1 접근법이 반응식 F에 약술되어 있다. 상기 화학식 (XV)의 메타-니트로아닐린 유도체는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 흔히 상업적으로 입수가능하다. 이를 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 예를 들어 카르복실산 클로라이드 R3-R2-C(=O)Cl (여기서 R2 및 R3은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 화학식 (XVI)의 아미드 유도체로 전환시킬 수 있다. 염기성 용매, 예컨대 피리딘은 각각 염기 및 용매의 역할 둘 다를 맡을 수 있다. 대안적으로, (XV)의 (XVI)로의 전환은 표준 아미드 커플링 반응을 통해 실행할 수 있다.
또한, 화학식 (XV)의 니트로 화합물은 2 단계 과정으로 화학식 (XVI)의 화합물로 전환될 수 있다. 이는 반응식 B와 관련하여 기재된 것과 같은 아미드 커플링 반응을 통해 (XV)를 X-R2-NH2 (여기서 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 수행하기 위해 반응식 B와 관련하여 정의된 바와 같음)와 반응시킨 후, 후속 단계에서 R3-X' (여기서 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X'는 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 수행하기 위해 반응식 B와 관련하여 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매화 커플링 반응 후, 화학식 (XVI)의 아미드에 존재하는 니트로 기는 예를 들어 적합한 촉매, 예를 들어 목탄 상 팔라듐의 존재 하에 수소화에 의해 후속적으로 환원시켜 화학식 (XVII)의 상응하는 아닐린 유도체를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 화학식 (XVII)의 아닐린을 화학식 (Ib)의 화합물로 정교하게 제조할 수 있다. 이는 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에, 예를 들어 3급 지방족 아민, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사포스피난 2,4,6-트리옥시드 (또한 T3P로 공지됨)의 존재 하에, 아미드 커플링 반응에서 화학식 (XVII)의 화합물을 카르복실산 HO2C-LA-R1 (여기서 LA 및 R1은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시킴으로써 직접 달성할 수 있다. 대안적으로, 아닐린 (XVII)의 화학식 (Ia)의 화합물로의 변환은 아닐린 (XVII)과 적합한 시약, 예컨대 Cl-C(=O)-LA-LG (여기서 LA는 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타냄)의 반응에 의해 실행하여 화학식 (XVIII)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있으며, 이를 비제한적으로 시클릭 2급 아민에 의해 예시되는, R1의 도입에 적합한 작용제와 후속적으로 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 수득한다.
반응식 F
화학식 (XV)의 메타-니트로아닐린 유도체로부터의 화학식 (Ib)의 화합물의 제조
Figure pct00158
반응식 G는 화학식 (XIX) (여기서 R5 및 R6은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 메타-니트로아닐린 유도체 (각각 이들의 니트로 및 아미노 기의 역 배열에 의해 화학식 (XV)의 화합물과 상이함)로부터 화학식 (Ib)의 화합물을 위한 대안적 합성 경로로서 반응식 F에 대한 상보적인 접근법을 약술한다. 상기 화학식 (XIX)의 메타-니트로아닐린 유도체는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 흔히 상업적으로 입수가능하다. 이를 표준 아미드 커플링 반응에서 카르복실산 LG-LA-CO2H와 반응시켜 화학식 (XX) (여기서 LA는 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타냄)의 아미드 유도체로 전환시킬 수 있다. 상기 화학식 (XX)의 아미드를 후속적으로, 비제한적으로 시클릭 2급 아민으로 예시되는, R1의 도입에 적합한 시약을 사용하여 화학식 (XXI) (여기서 R1은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 화합물 (XIX)의 화학식 (XXI)의 화합물로의 전환은 화학식 R1-LA-COOH (여기서 R1 및 LA는 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물 또는 상응하는 카르복실산 클로라이드를 상기 아미드 커플링 반응으로 반응시켜 직접 달성할 수 있다. 이어서, 화학식 (XXI)의 아미드에 존재하는 니트로 기를 예를 들어 적합한 촉매, 예를 들어 목탄 상 팔라듐의 존재 하에서의 수소화에 의해 환원시켜 화학식 (XXII)의 상응하는 아닐린 유도체를 수득한다. 화학식 (XXII)의 화합물을 아미드 커플링 반응에서 카르복실산 R3R2CO2H (여기서 R2 및 R3은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)와 반응시켜 화학식 (Ib)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (Ib)의 화합물은 또한 화학식 (XXII)의 상기 언급된 아닐린을 카르복실산 X-R2-CO2H (여기서 R2는 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)와 커플링시켜 화학식 (XXIII)의 아미드를 생성함으로써 수득할 수 있다. 각각 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하기 위해, 이들을 R3-X' (여기서 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과의 팔라듐 촉매된 커플링 반응, 예컨대 스즈키 커플링에 후속적으로 적용할 수 있다. X-R2-CO2H 및 R3-X'에서, X 및 X' 둘 다는 팔라듐 촉매된 커플링 반응을 가능하게 하는 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시 또는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타내며, 단 X가 보론산 에스테르 또는 그의 에스테르를 나타내는 경우에, X'는 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 등을 나타내거나, 또는 그 반대의 경우도 가능하다.
반응식 G
화학식 (XIX)의 메타-니트로아닐린 유도체로부터의 화학식 (Ib)의 화합물의 제조
Figure pct00159
반응식 E에 도시된 바와 같은 화학식 (XII)의 벤조산 에스테르 유도체 대신에, 반응식 H에 약술된 바와 같이 화학식 (XIa)의 화합물을 제조하기 위해 R5 및 R6이 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, A는 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시, 바람직하게는 브로모를 나타내는 상응하는 화학식 (XXVI)의 메타-치환 유사체가 또한 유사한 방식으로 사용될 수 있다. 화학식 (XXVI)의 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같고, 많은 경우 상업적으로 입수가능하다. 상기 화학식 (XXVI)의 화합물을 LG가 이탈기, 바람직하게는 클로로 또는 브로모를 나타내는 화학식 (XXVII)의 화합물을 통해 LA 및 R1이 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XXVIII)의 화합물로 정교하게 제조할 수 있으며 반응식 D와 관련하여 기술된 것과 유사하게 수행될 수 있다. 대안적으로 (XXVI)의 (XXVIII)로의 전환은 화학식 R1-LA-COOH의 카르복실산 (R1 및 LA는 상기 화학식 (I)에 대해 상기 정의된 바와 같음)의 전술한 바와 같은 표준 아미드 커플링 반응을 통해 수행할 수 있다. 화학식 (XXVIII)의 화합물은 화학식 (XIV)의 상응하는 에스테르 (여기서 RE는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타냄)로 변환될 수 있다. 이러한 유형의 반응을 지방족 아민, 예컨대 트리에틸아민과 알콜 RE-OH, (RE는 상기 정의된 바와 같음), 예컨대 에탄올 중에 50-150℃ 범위의 승온, 예컨대 100℃에서 가압, 예컨대 10-20 바의 일산화탄소를 사용하여 팔라듐 촉매, 예를 들어 디클로로팔라듐-프로판-1,3-디일비스(디페닐포스핀) 하에 수행하여 화학식 (XIV)의 화합물을 수득할 수 있다. 이어, 화학식 (XIV)의 화합물에 존재하는 에스테르 기를, 예컨대 수산화리튬과 반응시켜 비누화하여 화학식 (XIa)의 리튬 염을 수득할 수 있다.
반응식 H
화학식 (XXVI)의 메타-아미노브로모벤젠 유도체로부터의 화학식 (XIa)의 화합물의 제조
Figure pct00160
반응식 I는 수소가 아닌 R4 기의 도입을 도시한다. 그러기 위해서는, 반응식 F에 따라 제조될 수 있는 화학식 (XVII) (여기서 R2, R3, R5 및 R6은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 1급 아닐린을 화학식 (XXIX) (여기서 R4는 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으나, 수소는 아님)의 2급 아닐린으로 전환시킬 수 있다. 이는 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 염소화 탄화수소, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 적합한 보로히드라이드 시약, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 및 적합한 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 R4를 부여하기에 적합한 알데히드, 예를 들어 R4 = 벤질인 경우 벤즈알데히드를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 달성될 수 있다. 화학식 (XXIX)의 생성된 화합물을 후속적으로 화학식 (Ic) (여기서 LA, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, 단 R4는 수소는 아님)의 화합물로 정교하게 제조할 수 있다.
반응식 I
화학식 (XVII)의 화합물로부터의 화학식 (Ic)의 화합물의 제조
Figure pct00161
반응식 J는 수소가 아닌 R4 기의 도입을 도시한다. 그러기 위해서는, 반응식 C에 따라 제조될 수 있는 화학식 (VI) (여기서 R2, R3, R5 및 R6은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 1급 아닐린을 화학식 (XXX) (여기서 R4는 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으나, 수소와는 상이함)의 2급 아닐린으로 전환시킬 수 있다. 이는 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법, 예컨대 적합한 용매, 예컨대 염소화 탄화수소, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 적합한 보로히드라이드 시약, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 및 적합한 산, 예컨대 아세트산의 존재 하에 R4를 부여하기에 적합한 알데히드, 예를 들어 R4 = 벤질인 경우 벤즈알데히드를 사용하는 환원성 아미노화에 의해 달성될 수 있다. 화학식 (XXX)의 생성된 화합물을 후속적으로 화학식 (Id) (여기서 LA, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며, 단 R4는 수소는 아님)의 화합물로 정교하게 제조할 수 있다.
반응식 J
화학식 (VI)의 화합물로부터의 화학식 (Id)의 화합물의 제조
Figure pct00162
추가 상세사항 (반응 조건, 적합한 용매 등)은 하기 실험 섹션으로부터 얻을 수 있다.
본원에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급될 때, 각각의 제조 및/또는 정제 과정에 의해 수득된 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우 미지의 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 화학 명칭 또는 구조 화학식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는 예를 들어 화학량론적 명시가 아니라, 단지 염 형태인 것으로 이해된다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해 (규정된다면) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득되는 경우에 유사하게 적용된다.
실험 섹션
하기 표는 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 나열한다.
Figure pct00163
방법:
방법 1:
기기: 워터스(Waters) 액퀴티(Acquity) UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; 용리제 A: 물 + 0.05 부피% 포름산 (98%), 용리제 B: 아세토니트릴 + 0.05 부피% 포름산 (98%); 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 속도 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 2:
기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템(Autopurificationsystem) SQD; 칼럼: 워터스 엑스브릿지(XBrigde) C18 5μ 100x30 mm; 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%) / 아세토니트릴 구배; 온도: 실온; 주입: 2500 μL; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 3:
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; 용리제 A: 물 + 0.2 부피% 암모니아 (32%), 용리제 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 속도 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 4:
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; 용리제 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%), 용리제 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 속도 0.8 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 5:
기기: 워터스 오토퓨리피케이션시스템 SQD; 칼럼: 워터스 엑스브릿지 C18 5μ 100x30 mm; 물 + 0.2 부피% 암모니아 (32%) / 아세토니트릴 구배; 온도: 실온; 주입: 2500 μL; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 6:
기기: JASCO P2000 편광계; 파장 589 nm; 온도: 20℃; 통합 시간 10초; 경로 길이 100 mm.
방법 7:
기기: 워터스로부터의 액퀴티 UPLC; 질량 검출기: 마이크로매스(Micromass) (현 워터스)로부터의 LCT; 칼럼: 페노메넥스(Phenomenex)로부터의 키네텍스(Kinetex) C18, 50 x 2.1 mm, 2.6 μm 입자, 60℃; 용매: A: 물 + 0.05% 포름산; B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산; 주입: 0.5 μl; 속도: 1.3 mL/분; 구배 99% A, 1% B에서 1.9분까지 선형 1% A, 99% B; 1.9 - 2.10분 변화없음; 2.20분까지 99% A, 1% B로 돌아감.
선택된 실시예의 1H-NMR 데이터를 1H-NMR 피크 목록의 형태로 언급하였다. 각각의 신호 피크에 대해, 처음에 δ 값 (ppm) 및 이어서 둥근 괄호 안의 신호 강도를 나열하였다. 상이한 신호 피크에 대한 δ 값 - 신호 강도 숫자 쌍은 세미콜론에 의해 서로 분리되어 나열되어 있다. 따라서, 한 실시예에 대한 피크 목록은 하기 형식을 취한다: δ1 (강도1); δ2 (강도2);.....; δi (강도i);...; δn (강도n)
예리한 신호의 강도는 인쇄된 NMR 스펙트럼의 높이 (cm)와 상관관계가 있다. 다른 신호들과 비교한 경우, 이 데이터는 신호 강도의 진성 비와 연관될 수 있다. 브로드한 신호의 경우에, 여러 피크, 또는 신호 및 그의 상대 강도의 중간이 스펙트럼에서 나타난 가장 강한 신호와 비교하여 제시될 수 있다. 1H NMR 피크의 목록은 통상의 1H NMR 출력물과 유사하며, 따라서 일반적으로 통상의 NMR 해석에서 나열된 모든 피크를 함유한다. 또한, 통상의 1H NMR 출력물과 같이, 피크의 목록은 용매 신호, 목적 화합물 (또한 본 발명의 대상)의 입체이성질체 유래 신호 및/또는 불순물의 피크를 나타낼 수 있다. 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 보통 목적 화합물 (예를 들어 > 90% 순도를 가짐)의 피크보다 더 낮은 강도를 갖는다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정 제조 방법에서 통상적일 수 있으며 따라서, 그의 피크는 이 경우에 "부산물-지문"을 참조하여 본 발명의 제조 방법의 재현을 확인하는데 도움이 될 수 있다. 공지된 방법 (MestreC, ACD-시뮬레이션, 또는 실험으로 평가된 예상치의 사용에 의해)으로 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가라면 필요한 경우에 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여 목적 화합물의 피크를 단리할 수 있다. 이 조작은 통상의 1H NMR 해석에서의 관련 피크 선택과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크 목록 형태로 보고한 상세한 설명은 공개된 "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications"에서 찾을 수 있다(참조: Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 Aug 2014, 또는 http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures). Research Disclosure Database Number 605005에 기술된 바와 같이 일반적으로 취한 피크에서, "최소높이" 파라미터는 1% 내지 4% 사이에서 조정할 수 있다. 측정 화합물의 화학 구조 및/또는 농도에 따라 "최소높이" 파라미터를 <1%으로 설정하는 것이 타당할 수 있다.
중간체
중간체 1
3-[(클로로아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00164
0℃에서 CH2Cl2 (50 mL) 중 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (2.50 g, 11.3 mmol) 및 피리딘 (1.92 mL, 23.7 mmol, 2.1 당량)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.95 mL, 11.9 mmol, 1.05 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2 / 이소프로판올 혼합물 (4:1, 50 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 1N HCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4 무수), 감압 하에 농축하여 불순한 3-[(클로로아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조산 (3.52 g)을 수득하였다. 이 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.35 (s, 2H), 7.52 (ddm, J=1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 13.28 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 298 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 296 ([M-H]-, 100%), 593 ([2M-H]-, 100%).
중간체 2
3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00165
DMF (50 mL) 중 3-[(클로로아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (중간체 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조됨, 3.52 g, 11.8 mmol)의 용액에 모르폴린 (2.2 mL, 24.8 mmol, 2.1 당량), 트리에틸아민 (3.5 mL, 24.8 mmol, 2.1 당량) 및 요오드화칼륨 (0.30 g, 1.83 mmol, 0.16 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (75 mL)로 희석하였다. 수용액을 CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (4:1, 5 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합해 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4 무수), 감압 하에 농축하여 불순한 3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (2.87 g)을 수득하였다. 이 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54-2.59 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.76 (dd, J=2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 349 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 347 ([M-H]-, 100%).
중간체 3
1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00166
표제 화합물을 하기 반응식에 따라 제조하였다.:
Figure pct00167
중간체 3 및 4에 대한 LC-MS 방법:
MS 기기 유형: 애질런트(Agilent) 1956A; HPLC 기기 유형: 애질런트 1200 시리즈; UV DAD; 칼럼: 애질런트 TC-C18, 2.1 x 50 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 중 0.0375% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴 중 0188% TFA; 구배: 0.0분 100% A -> 1.0분 100% A -> 3.4분 20% A -> 3.9분 0% A -> 3.91분 100% A -> 4.0분 100% A -> 4.5분 100% A; 유속: 0.0분 0.6 ml/분 -> 1.0분/3.4분/3.9분/3.91분 0.6 ml/분 -> 4.0분/4.5분 1.0 ml/분; 칼럼 온도: 40℃; UV 검출: 220 nm.
단계 1:
에틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00168
티오닐 클로라이드 (150 mL, 2.056 mol)를 무수 에탄올 (1 L) 중 1-아미노시클로프로판카르복실산 (100 g, 0.989 mol)의 현탁액에 천천히 0℃ 미만에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. TLC (메탄올, Rf = 0.4)는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 이어서, 용액을 농축시켜 조 생성물 210 g을 수득하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 탄산칼륨을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄 (1 L x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건고시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 히드로클로라이드 (250 mL, 4M)를 -30℃ 미만의 용액에 천천히 첨가하였다. 이를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체가 침전되었고, 이를 질소 분위기 하에 여과하여 에틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (132 g, 80.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
하기 1H-NMR은 유리 아민으로부터의 것이다.
1H-NMR (400MHz, 클로로포름-d1): δ [ppm] = 0.91-1.02 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 5H), 2.17 (s, 2H), 4.10 (d, 2H).
단계 2:
에틸 1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00169
무수 에탄올 (1.6 L) 중 에틸 1-아미노시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (120 g, 0.725 mol), N,N-디이소프로필에틸아민 (942 g, 7.29 mol), N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민 히드로클로라이드 (213 g, 0.793 mol)의 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 5:1, Rf = 0.4)는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (1 L)과 물 (0.5 L) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (0.5 L x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 에틸 1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (100 g, 47.8%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, 클로로포름-d1): δ [ppm] = 0.88-0.97 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 5H), 2.37 (br. S, 4H), 2.98 (br. S, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H).
단계 3:
에틸 1-(피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00170
무수 디클로로메탄 (700 mL) 중 에틸 1-(4-벤질피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (83 g, 0.288 mol)의 용액에 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (60.4 g, 0.422 mol)를 0℃ 미만에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 18℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 4:1, Rf = 0.85)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 이를 농축 건고시켰다. 잔류물을 에탄올 (700 mL)에 용해시켰다. 이를 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 4:1, Rf = 0)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 이를 농축 건고시켰다. 잔류물을 에탄올:메틸-tert-부틸에테르 = 5:1과 함께 교반하여 에틸 1-(피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (1:1) (62 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 1.50-1.65 (m, 4H), 3.50 (mc, 4H), 3.65-3.85 (m, 4H), 4.21 (q, 2H).
단계 4:
에틸 1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00171
물 (250 mL) 중 에틸 1-(피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (25 g, 0.107 mol)의 용액에 고체 탄산수소나트륨 (10 g, 0.119 mol)을 첨가하여 7-8의 pH에 도달하게 하였다. 이어서, 포름알데히드 (13.5 g, 0.166 mol, 물 중 37%) 및 소듐 시아노보로히드라이드 (17.3 g, 0.275 mol)를 10℃ 미만에서 첨가하였다. 혼합물을 18℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 1:1, Rf = 0.1)는 대부분의 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 이어서, 이를 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 3:1에서 디클로로메탄:메탄올 = 15:1)에 의해 정제하여 에틸 1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (12 g, 53%)를 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 0.98-1.04 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.26-1.31 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.97 (mc, 4H), 3.20 (mc, 4H), 4.11 (q, 2H).
단계 5:
1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00172
에틸 1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (14 g, 65.9 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 수성 염산 (6M, 100 mL)을 20℃ 미만에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 100-140℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄:메탄올 = 8:1, Rf = 0.0)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건고시켰다. 잔류물을 에탄올 중에서 교반하고, 고체를 여과하여 1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (1:1) (6.4 g, 44%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, 물-d2): δ [ppm] = 1.27-1.37 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 2.88 (d, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 2H).
ELSD: M/Z= 211.1 (M+H+).
중간체 4
1-(4-시클로프로필피페라진-1-일)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00173
단계 1:
에틸 1-(4-시클로프로필피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00174
무수 THF (68 mL) 및 메탄올 (68 mL)의 혼합물 중 에틸 1-(피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드 (12.8 g, 54.5 mmol)의 용액에 (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (21.9 ml, 108.9 mmol) 및 아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 (5.14 g, 81.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄:메탄올 = 4:1, Rf = 0.9)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이를 18℃로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 퀀칭하였다. 이를 농축 건고시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)과 수성 포화 탄산수소나트륨 (20 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (15 mL)로 세척하고, 농축 건고시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1 내지 8:1)에 의해 정제하여 에틸 1-(4-시클로프로필피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (12 g, 92%)를 연황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, 메탄올-d4): δ [ppm] = 0.40-0.45 (m, 4H), 0.91-0.97 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 5H), 1.58-1.66 (m, 1H), 2.40-2.70 (m, 4H), 2.87-3.09 (m, 4H), 4.10 (q, 2H).
단계 2:
1-(4-시클로프로필피페라진-1-일)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00175
에틸 1-(피페라진-1-일)시클로프로판카르복실레이트 (12 g, 50.4 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 0℃ 미만에서 수성 염산 (6M, 100 mL)을 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄:메탄올 = 10:1, Rf = 0.4)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에탄올 (40 mL) 중에서 교반하였다. 고체를 여과하여 1-(4-시클로프로필피페라진-1-일)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (1:1) (10.2 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, 물-d2): δ [ppm] = 0.87-0.98 (m, 4H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.28-3.78 (m, 8H).
ELSD: M/Z= 211.1 [M+H+].
중간체 5
1-(모르폴린-4-일)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00176
표제 화합물은 WO2010/136778로부터 공지된 것이다.
중간체 6
3-아미노-N-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00177
DMF (200 mL) 중 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (WO2007/31791로부터 공지됨, 20.0 g, 90.4 mmol) 및 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (2.77 g, 15.4 mmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 9.41 g, 18.1 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (7.9 mL, 45.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축하고, 물과 연마한 뒤, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 이어서 잔류 고체를 에탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL)과 연마하고, 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 잔류 고체를 여과에 의해 제거하고, 물로 세척하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켰다. 잔류물을 MPLC (Biotage Isolera; 실리카겔; 헥산 / EtOAc 구배)를 사용하여 정제하였다. 310 mg (이론치의 9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.74 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 13.29 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
중간체 7
N-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-({[1-(모르폴린-4-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00178
415 mg (2.00 mmol)의 1-(모르폴린-4-일)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (1:1) (중간체 5)를 10 mL의 디클로로메탄 중에 실온에서 교반하였다. 0.015 mL (0.20 mmol)의 DMF 및 0.35 mL (4.00 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 첨가하고, 가스 발생 중지 후 혼합물을 50℃에서 2시간 더 교반하였다. 농축 후, 440 mg의 원료 물질을 얻었다. 266 mg (1.17 mmol)의 이 물질을 5 mL의 디클로로메탄 및 5 mL의 THF의 혼합물 중 300 mg (0.78 mmol)의 중간체 6의 화합물 및 0.55 mL (3.92 mmol)의 트리에틸아민의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축하였다. 이어서 잔류 고체를 에탄올과 연마한 후, 잔류 고체를 여과에 의해 제거하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (194 mg, 이론치의 45%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.18 (m, 2H), 1.24 - 1.33 (m, 2H), 2.38 - 2.47 (m, 4H), 3.60 - 3.76 (m, 4H), 7.66 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 9.05 (d, 1H), 10.56 (s, 1H), 13.59 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+.
중간체 8
에틸 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
Figure pct00179
3-아미노-4-(트리플루오르메톡시)벤조산 (20.0 g, 90.4 mmol)을 아르곤 하에 티오닐 클로라이드 (38.0 mL, 520 mmol)로 조심스럽게 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 에탄올 (136 mL, 2.33 mol)을 0℃에서 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 실온에서 밤새, 이어서 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3-용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 목적 화합물 8 (25.7 g, 정량적)을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.30 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 5.68 (s, 2H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.19 - 7.23 (m, 1H), 7.45 (d, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 250 [M+H]+.
중간체 9
에틸 3-[(2-클로로프로파노일)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
Figure pct00180
톨루엔 (513 mL) 중 중간체 8의 화합물 (25.5 g, 102 mmol)의 용액을 2-클로로프로피오닐 클로라이드 (20.5 mL, 205 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각 시킨 후 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 9를 조 생성물 (34.9 g, 97%)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.32 (t, 3H), 1.62 (d, 3H), 4.34 (q, 2H), 4.89 (q, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.28 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 340 [M+H]+.
중간체 10
에틸 3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
Figure pct00181
DMF (442 mL) 중 중간체 9의 화합물 (34.9 g, 103 mmol)의 용액에, 모르폴린 (13.4 mL, 154 mmol), 요오드화칼륨 (2.64 g, 15.9 mmol) 및 트리에틸아민 (21.4 mL, 154 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 90℃에서 7시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득한 목적 생성물 10 (36.3 g, 80%)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 1.32 (t, 3H), 2.52 - 2.58 (m, 4H), 3.40 (d, 1H), 3.61 - 3.68 (m, 4H), 4.34 (q, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.81 (d, 1H), 10.05 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+.
중간체 11
리튬 3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
Figure pct00182
THF/메탄올의 혼합물 (93 mL/24 mL) 중 중간체 10의 화합물 (4.38 g, 11.2 mmol)의 용액을 1M 수산화리튬 수용액 (13.5 mL, 13.5 mmol)으로 처리하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 11을 85% 순도 물질 (4.76 g, 98%)로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 - 1.22 (m, 3H), 2.51 - 2.59 (m, 4H), 3.63 - 3.68 (m, 4H), 7.25 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 9.73 (s, 1H). 용매 신호 하에 하나의 프로톤.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M-Li++ H++H]+.
중간체 12
N-(6-클로로피리딘-3-일)-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00183
DMF (273 mL) 중 중간체 11의 화합물 (13.5 g, 37.2 mmol) 및 5-아미노-2-클로로피리딘 (9.57 g, 74.4 mmol)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 29.0 g, 55.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (19.4 mL, 112 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 적가하였다. 물을 경사분리에 의해 제거하였다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 물에 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 60℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 12를 93% 순도 (12.9 g, 25.3 mmol, 68%)로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.53 - 2.57 (m, 4H), 3.35 - 3.44 (m, 1H), 3.63 - 3.68 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.20 - 8.28 (m, 1H), 8.75 (dd, 2H), 10.05 (s, 1H), 10.73 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+.
중간체 13
tert-부틸 (5-{[3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}-2,3'-비피리딘-6'-일)카르바메이트
Figure pct00184
아르곤을 1,2-디메톡시에탄 (2.47 mL) 및 물 (429 μL) 중 중간체 12 (150 mg, 317 μmol), {6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피리딘-3-일}보론산 (113 mg, 476 μmol) 및 탄산칼륨 (87.7 mg, 634 μmol)의 현탁액을 통해 수분 동안 버블링하였다. 그 후 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 (116 mg, 159 μmol)를 혼합물에 첨가하고, 튜브를 밀봉한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 제조용 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 표제 화합물 13 (52.4 mg, 26%)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 629 [M-H]-.
중간체 14
3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00185
DMF (45 mL) 중 중간체 19 (1.50 g, 5.04 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.05 mL, 7.56 mmol), 요오드화칼륨 (126 mg, 0.76 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.84 mL, 7.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 남은 잔류물을 물과 연마하고, 4의 pH가 달성될 때까지 염화수소의 1M 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 염화나트륨으로 포화시키고, DCM/이소프로판올 4:1의 혼합물로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 조 물질 (1.62 g, 69%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 2.60 (s, 3H), 2.70 - 2.85 (m, 4H), 2.90 - 3.03 (m, 4H), 3.31 (s, 2H), 7.50 - 7.60 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 9.83 (s, 1H). 산- 및 암모늄-H는 관찰되지 않았다
LC-MS (방법 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M-HCl+H]+.
중간체 15
3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드
Figure pct00186
5.00 g (19.9 mmol)의 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산을 90 mL의 디클로로메탄 중에 실온에서 교반하였다. 0.15 mL (1.99 mmol)의 DMF 및 2.08 mL (23.9 mmol)의 옥살릴 클로라이드를 첨가하고, 가스 발생 중지 후 혼합물을 50℃에서 5시간 더 교반하였다. 농축 후, 5.37 g의 원료 물질을 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 16
N-(5-브로모피리딘-2-일)-3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00187
5.37 g의 중간체 15의 화합물을 75 mL의 디클로로메탄 및 75 mL의 THF의 혼합물 중 5.17 g (29.9 mmol)의 5-브로모피리딘-2-아민 및 13.9 mL (99.6 mmol)의 트리에틸아민의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합해 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (Biotage Isolera; 실리카겔; 헥산 / EtOAc 구배)로 정제하여 4.60 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 7.89 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 11.42 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H]+.
중간체 17
3-아미노-N-(5-브로모피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00188
140 mL의 테트라히드로푸란 중 중간체 16의 화합물 (4.60 g, 11.3 mmol)의 용액에 10% 염화수소 중 염화티타늄(III) 15% 용액 (96 mL, 113 mmol, 10 당량)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 교반 하에 고체 중탄산나트륨으로 7로 조정하였다. 현탁액을 고체 염화나트륨으로 포화시키고, 200 mL의 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트 혼합물과 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 염수로 세척한 뒤, 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 4.27 g (이론치의 100%)의 표제 화합물을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 5.64 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.83 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+.
중간체 18
N-(5-브로모피리딘-2-일)-3-[(클로로아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00189
톨루엔 (70 mL) 중 중간체 17의 화합물 (2.00 g, 5.32 mmol)의 용액을 클로로아세틸 클로라이드 (0.64 mL, 7.98 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각 후 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (2.41 g, 100%)을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 4.39 (s, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.49 - 8.54 (m, 2H), 10.25 (s, 1H), 11.16 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+.
중간체 19
N-(5-브로모피리딘-2-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00190
DMF (20 mL) 중 중간체 18의 화합물 (1.20 g, 2.65 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.74 mL, 5.30 mmol), 요오드화칼륨 (88 mg, 0.53 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.59 mL, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 남은 잔류물을 디클로로메탄에 용해하여 염화수소 1M 수용액 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 표제 화합물 (1.29 g, 91%)을 수득하고, 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.30 - 2.46 (m, 4H), 2.54 - 2.64 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 8.51 - 8.54 (m, 1H), 8.85 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+.
중간체 20
N-(5-브로모피리딘-2-일)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00191
DMF (20 mL) 중 중간체 18의 화합물 (1.20 g, 2.65 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.74 mL, 5.30 mmol), 요오드화칼륨 (88 mg, 0.53 mmol) 및 모르폴린 (0.46 mL, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 남은 잔류물을 물 (30 mL) 및 에탄올 (20 mL)의 혼합물과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물 (960 mg, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 2.55 - 2.60 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.60 - 3.69 (m, 4H), 7.55 - 7.62 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.89 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
중간체 21
3-아미노-N-[5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00192
DMF (4.0 mL) 중 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (WO2007/31791로부터 공지됨, 500 mg, 2.26 mmol) 및 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (524 mg, 2.94 mmol, 1.3 당량)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 2.35 g, 4.52 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (1.18 mL, 6.78 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 에탄올과 연마하고, 15분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 830 mg (이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 5.73 (s, 2H), 7.27 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.97 - 8.05 (m, 1H), 8.21 - 8.28 (m, 1H), 8.68 - 8.73 (m, 1H), 13.10 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
중간체 22
3-아미노-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00193
DMF (4.0 mL) 중 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (WO2007/31791로부터 공지됨, 500 mg, 2.26 mmol) 및 5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (524 mg, 2.94 mmol, 1.3 당량)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 2.35 g, 4.52 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (1.18 mL, 6.78 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 에탄올과 연마하고, 15분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올과 연마한 후, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 783 mg (이론치의 84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 5.74 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 8.37 (dt, 1H), 8.72 (dd, 1H), 9.16 (dd, 1H), 13.16 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 382 [M+H]+.
중간체 23
5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00194
2 g (16.12 mmol)의 피리미딘-5-카르복실산을 빙조 상의 25 mL의 트리플루오로메탄술폰산에 첨가하였다. 1.45 g (15.91 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 10 내지 15℃에서 3.4 g (23.96 mmol)의 오산화인을 조금씩 첨가하였다. 이것을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙/수에 붓고, 45분 동안 교반하였다. 용액을 빙조에서 진한 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리 (pH >10)로 만들었다. 이것을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하여 진공 하에 건조시켰다. 원료 물질을 실리카겔 (구배 헥산/에틸아세테이트)에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 염기화 한 물에 용해시키고, 24시간 동안 0℃에서 보관하였다. 침전된 생성물을 수집하고, 진공 하에 건조시켜 423 mg (14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.69 (s, 2H), 9.17 (s, 2H), 9.22 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 180 [M+H]+.
중간체 24
1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로판카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00195
100 mg (0.45 mmol)의 1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (1:1) (중간체 3)를 2 mL의 무수 디클로로메탄 및 3.5 μL의 무수 DMF에 대부분 용해시켰다. 0.453 mL (0.91 mmol)의 옥살릴산 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 25
3-아미노-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00196
4.5 mL 무수 DMF 중의 WO2008/75064A1의 213면에 개시된 방법에 따라 합성할 수 있는 150 mg (0.68 mmol)의 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조산, 134 mg (0.75 mmol)의 5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (중간체 23), 532 μL (3.05 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 및 529 mg (1.02 mmol)의 PYBOP를 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (방법 2)에 의해 정제하였다. 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 이를 진공 하에 50℃에서 건조시켜 215 mg (26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 5.74 (s, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 13.24 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
중간체 26
1-(모르폴린-4-일)시클로프로판카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00197
100 mg (0.48 mmol)의 1-(모르폴린-4-일)시클로프로판카르복실산 히드로클로라이드 (1:1) (중간체 5)를 2 mL의 무수 디클로로메탄 및 3.7 μL의 무수 DMF에 대부분 용해시켰다. 0.482 mL (0.96 mmol)의 옥살릴산 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 27
5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리미딘-2-아민
Figure pct00198
1.9 g의 폴리인산에 500 mg (3.59 mmol)의 2-아미노피리미딘-5-카르복실산을 조금씩 첨가하였다. 이것을 5분 동안 교반하고, 327.6 mg (3.59 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 이것을 식히고, 물을 첨가하였다. 25 vol% 암모니아 수용액을 가하여 pH를 12로 조정하였다. 침전을 여과하여 물로 세척하였다. 50℃에서 진공 하에 건조시켜 약 25 몰%의 출발 물질을 함유하는 164 mg (23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.13 (s, 2H), 7.30 (s, 2H), 8.56 (s, 2H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.44 min; MS (ESIpos): m/z = 195 [M+H]+.
중간체 28
3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00199
WO2008/75064A1의 213면에 개시된 방법에 따라 합성할 수 있는 208 mg (0.94 mmol)의 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 및 270 mg (1.13 mmol)의 1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로판카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (1:1) (중간체 24, 유사하게 제조됨)를 10 mL의 무수 톨루엔에서 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식히고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC (방법 2)에 의해 정제하였다. 고체 물질을 50℃에서 진공 하에 건조시켜 380 mg (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.11 - 1.17 (m, 2H), 1.18 - 1.25 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.53 - 2.61 (m, 4H), 2.64 - 2.81 (m, 4H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 10.33 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+H]+.
중간체 29
3-({[1-(모르폴린-4-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00200
WO2008/75064A1의 213면에 개시된 방법에 따라 합성할 수 있는 222 mg (1.00 mmol)의 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 및 272 mg (1.20 mmol)의 1-(모르폴린-4-일)시클로프로판카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (1:1) (중간체 26, 유사하게 제조됨)를 10 mL의 무수 톨루엔에서 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC (방법 2)에 의해 정제하였다. 고체 물질을 진공 하에 50℃에서 건조시켜 226 mg (30%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.12 - 1.18 (m, 2H), 1.25 - 1.30 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 7.55 - 7.61 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.98 (d, 1H), 10.54 (s, 1H), 13.27 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
중간체 30
4-(시클로프로필옥시)-3-니트로-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드
Figure pct00201
100 mg (2.02 mmol)의 4-(시클로프로필옥시)-3-니트로벤조산을 5 mL의 무수 DMF에 용해시키고, 1.40 mL (8.07 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하였다. 431 mg (2.42 mmol)의 5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 및 2.04 g (0.31 mmol)의 PYBOP를 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL의 물에 부었다. 침전을 흡인 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 790 mg (90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.76 - 0.85 (m, 2H), 0.86 - 0.95 (m, 2H), 4.19 - 4.26 (m, 1H), 7.58 - 7.61 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.68 - 8.76 (m, 2H), 9.16 (d, 1H), 13.43 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
중간체 31
3-아미노-4-(시클로프로필옥시)-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드
Figure pct00202
100 mg (0.26 mmol)의 4-(시클로프로필옥시)-3-니트로-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드 (중간체 30)를 30 mL의 DMF에 용해시켰다. 10 mL의 메탄올 및 50 mg의 10% 목탄상 팔라듐을 첨가하였다. 이것을 30분 동안 수소화시켰다. 100 mg의 10% 목탄상 팔라듐을 첨가하고, 2시간 동안 수소화시켰다. 100 mg의 10% 목탄상 팔라듐 및 5 mL의 THF를 첨가하고, 1시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 5 mL의 THF, 메탄올 및 DMF로 각각 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 460 mg (1.20 mmol)의 4-(시클로프로필옥시)-3-니트로-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드 (중간체 30)를 100 mL의 DMF에 용해시켰다. 30 mL의 메탄올 및 200 mg의 10% 목탄상 팔라듐을 첨가하였다. 이것을 30분 동안 수소화시켰다. 200 mg의 10% 목탄상 팔라듐을 첨가하고, 30분 동안 수소화시켰다. 400 mg의 10% 목탄상 팔라듐을 첨가하고, 2.5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 10 mL의 THF, 메탄올 및 DMF로 각각 세척하였다. 200 mg의 10% 목탄상 팔라듐을 여액에 첨가하고 1.5시간 동안 수소화시켰다. 마지막 단계를 반복하고, 촉매를 여과하고, 20 mL의 THF, 메탄올 및 DMF로 각각 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축 건고시켰다. 두 배치를 합하고, 5 mL의 메탄올을 첨가하였다. 이것을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 플라스크를 실온에 도달시키고, 잔류 고체를 흡인 여과한 후, 진공 하에 50℃에서 건조시켜 217 mg (40%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.65 - 0.88 (m, 4H), 3.89 - 3.99 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.34 - 7.39 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 8.32 - 8.38 (m, 1H), 8.67 - 8.72 (m, 1H), 9.12 - 9.16 (m, 1H), 12.91 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
중간체 32
N-[5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-클로로아세트아미드
Figure pct00203
240 g (0.937 mol)의 5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)아닐린을 2400 mL의 무수 톨루엔에 용해시켰다. 112 mL (1.406 mol)의 클로로아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 이것을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 600 mL의 시클로펜틸 메틸 에테르로 처리하고, 재차 농축하였다. 이 과정을 2회 수행하여 324 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 4.39 (s, 2H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
중간체 33
N-[5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00204
162 g (0.487 mol)의 N-[5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-클로로아세트아미드 (중간체 32)를 1620 mL의 무수 DMF에 용해시켰다. 135.8 mL (0.974 mol)의 N,N-디에틸에탄아민 및 16.175 g (97.44 mmol)의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 유사 조건 하에서 동일 사이즈의 제2 배치를 제조하였다. 두 배치를 합했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 3 L의 물 및 700 mL의 에탄올과 1시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인 여과하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 317 g (82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.18 (s, 3H), 2.21 - 2.48 (m, 4H), 2.52 - 2.64 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 9.92 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+.
중간체 34
에틸 3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
Figure pct00205
60 g (0.151 mol)의 N-[5-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드 (중간체 33)를 600 mL의 에탄올에 용해시켰다. 450 mg (0.76 mmol)의 디클로로팔라듐-프로판-1,3-디일비스(디페닐포스핀) (1:1) 및 53 mL (0.380 mol)의 N,N-디에틸에탄아민을 첨가하였다. 2000 mL 클레이브에 12.5 바의 일산화탄소를 채우고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하였다. 불용 물질을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다 여액을 진공 하에 농축하고, 실리카겔 (구배 디클로로메탄/메탄올)에서 정제하여 약 0.5 몰의 N,N-디에틸에탄아민을 함유한 54 g (92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.31 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.37-2.53 (m, 4H), 2.60 (br. s, 4H), 3.20 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 7.55 - 7.60 (m, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.86 (d, 1H), 9.89 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+.
중간체 35
리튬 3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트
Figure pct00206
20 g (51.36 mmol)의 에틸 3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (중간체 34)를 50 mL의 디옥산 및 2 mL의 물에 용해시켰다. 3.233 g (77.05 mmol)의 수산화리튬 일수화물을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전을 여과하고 디옥산으로 세척하여 17.0 g (90%)의 표제 화합물을 수득하고, 추가 처리 없이 사용하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.15 (s, 3H), 2.36 (br. s, 4H), 2.54 (br. s, 4H), 3.13 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.70 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+2H-Li]+. (JEGE 1382-5)
중간체 36
5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00207
5.00 g (36.5 mmol)의 4-메틸니코틴산을 18.9 g의 폴리인산에 첨가하였다. 3.32 g (36.5 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 90℃로 냉각시킨 후, 물 (70 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 35 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 1.75 g (이론치의 25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.51 (s, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (s, 2H), 8.46 (d, 1H), 8.68 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+.
중간체 37
5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-아민
Figure pct00208
1.00 g (7.24 mmol)의 6-아미노니코틴산을 3.74 g의 폴리인산에 첨가하였다. 0.66 g (7.24 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 70℃로 냉각한 후, 물 (6 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 5 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 730 mg의 원료 물질을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 38
5-(5-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00209
0.50 g (3.65 mmol)의 5-메틸니코틴산을 1.89 g의 폴리인산에 첨가하였다. 0.33 g (3.65 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 70℃로 냉각한 후, 물 (6 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 4 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 500 mg (이론치의 71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.35 (s, 3H), 7.53 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.74 (d, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+.
중간체 39
5-(5-클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00210
0.50 g (3.17 mmol)의 5-클로로니코틴산을 1.65 g의 폴리인산에 첨가하였다. 0.29 g (3.17 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 70℃로 냉각한 후, 물 (6 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 4 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 460 mg (이론치의 68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.64 (s, 2H), 8.26 (t, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.91 (d, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 213 [M+H]+.
중간체 40
5-(3-메틸피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00211
1.00 g (7.24 mmol)의 3-메틸피라진-2-카르복실산을 3.75 g의 폴리인산에 첨가하였다. 0.66 g (7.24 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 100℃로 냉각한 후, 물 (12 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 8 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 388 mg (이론치의 27%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.88 (s, 3H), 7.64 (s, 2H), 8.50 - 8.54 (m, 2H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+.
중간체 41
5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00212
1.00 g (7.29 mmol)의 3-메틸피리딘-2-카르복실산을 3.77 g의 폴리인산에 첨가하였다. 0.80 g (8.75 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 70℃로 냉각한 후, 물 (20 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 25 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 885 mg (이론치의 62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.65 (s, 3H), 7.31 (dd, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 8.44 (dd, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 193 [M+H]+.
중간체 42
5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00213
1.00 g (7.09 mmol)의 3-플루오로피리딘-2-카르복실산을 3.67 g의 폴리인산에 첨가하였다. 0.65 g (7.09 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 70℃로 냉각한 후, 물 (24 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 25 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 694 mg (이론치의 47%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.47 - 7.56 (m, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.89 (ddd, 1H), 8.47 (dt, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 197 [M+H]+.
중간체 43
5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00214
1.00 g (6.99 mmol)의 2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복실산을 3.62 g의 폴리인산에 첨가하였다. 0.64 g (6.99 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 70℃로 냉각한 후, 물 (10 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 8 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 821 mg (이론치의 59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.69 (s, 3H), 7.33 (s, 2H), 7.96 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 199 [M+H]+.
중간체 44
5-(1,3-티아졸-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00215
1.00 g (7.74 mmol)의 1,3-티아졸-2-카르복실산을 4.01 g의 폴리인산에 첨가하였다. 0.71 g (7.74 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 70℃로 냉각한 후, 물 (10 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 8 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 700 mg (이론치의 49%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.71 (s, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 185 [M+H]+.
중간체 45
3-[(클로로아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00216
0℃에서 CH2Cl2 (200 mL) 중 3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (10.0 g, 45.2 mmol, WO2008/75064A1로부터 공지됨) 및 피리딘 (4.02 mL, 49.7 mmol, 1.1 당량)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (3.78 mL, 47.5 mmol, 1.05 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 상을 분리하였다. 수성상을 CH2Cl2 / 이소프로판올 혼합물 (4:1)로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 뒤, 건조시키고 감압 하에 농축하여 13.5 g의 원료 물질을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
중간체 46
3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00217
DMF (200 mL) 중 중간체 45의 화합물 (13.5 g, 45.2 mmol)의 용액에 모르폴린 (7.9 mL, 90.5 mmol, 2.0 당량), 트리에틸아민 (12.6 mL, 90.5 mmol, 2.0 당량) 및 요오드화칼륨 (1.50 g, 9.05 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 잔류 물질을 물로 처리한 후, CH2Cl2 / 이소프로판올 용액 (4:1)으로 추출하였다. 유기상을 합해 포화 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4 무수), 감압 하에 농축하여 15.9 g (이론치의 91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+.
중간체 47
5-(6-메틸피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00218
0.50 g (3.62 mmol)의 6-메틸피라진-2-카르복실산을 1.88 g의 폴리인산에 첨가하였다. 0.33 g (3.62 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 100℃로 냉각한 후, 물 (6 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 4 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 476 mg (이론치의 68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.53 (s, 3H), 7.68 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 194 [M+H]+.
중간체 48
메틸 4-(벤질옥시)-3-[(클로로아세틸)아미노]벤조에이트
Figure pct00219
톨루엔 (100 mL) 중 메틸 3-아미노-4-(벤질옥시)벤조에이트 (5.00 g, 19.4 mmol)의 용액을 클로로아세틸 클로라이드 (2.32 mL, 29.2 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (6.49 g, 100%)을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.81 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 8.52 - 8.59 (m, 1H), 9.63 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
중간체 49
메틸 4-(벤질옥시)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}벤조에이트
Figure pct00220
DMF (27 mL) 중 중간체 48의 화합물 (2.56 g, 7.67 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.60 mL, 11.5 mmol), 요오드화칼륨 (197 mg, 1.19 mmol) 및 1-메틸피페라진 (1.28 mL, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 남은 잔류물을 물 및 에탄올과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 1.00 g (이론치의 33%)의 표제 화합물을 수득하였다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합해 1N 염화수소 수용액 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조시키고, 농축하여 추가적인 1.40 g (이론치의 46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.95 - 2.20 (m, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.34 - 2.48 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 3H), 7.52 - 7.57 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.67 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
중간체 50
메틸 4-히드록시-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}벤조에이트
Figure pct00221
2.40 mg (6.04 mmol)의 중간체 49의 화합물을 150 mL의 THF 및 메탄올 (3:2)의 혼합물에 용해시켰다. 964 mg의 10% 목탄상 팔라듐을 첨가하였다. 이것을 1.75시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, THF 및 메탄올로 세척하였다. 농축 후 1.70 g (이론치의 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.21 (s, 3H), 2.35 - 2.48 (m, 4H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.68 (s, 1H), 11.06 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]+.
중간체 51
메틸 3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00222
1.70 g (5.53 mol)의 중간체 50의 화합물을 30 mL의 아세토니트릴에 용해시켰다. 2.45 g (17.7 mol)의 탄산칼륨 및 0.83 mL (5.81 mmol)의 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 첨가하였다. 이것을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 1N 염화수소 수용액, 물 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 상을 분리하여 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합해 염수로 세척한 뒤, 건조시키고, 농축하였다. 1.43 g (이론치의 58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.60 - 2.77 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.83 - 3.12 (m, 4H), 3.37 - 3.55 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.02 (q, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H-HCl]+.
중간체 52
리튬 3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트
Figure pct00223
1.40 g (3.29 mmol)의 중간체 51의 화합물을 7 mL의 디옥산에 가하였다. 236 mg (9.86 mmol)의 수산화리튬 및 0.12 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 236 mg (9.86 mmol)의 수산화리튬 및 0.12 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 236 mg (9.86 mmol)의 수산화리튬 및 0.12 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 1.25 g의 원료 물질을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.17 (s, 3H), 2.23 - 2.44 (m, 4H), 2.45 - 2.60 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M-Li+2H]+.
중간체 53
5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2-아민
Figure pct00224
1.00 g (5.23 mmol)의 5-(트리플루오로메틸)니코틴산을 2.71 g의 폴리인산에 첨가하였다. 0.48 g (5.23 mmol)의 히드라진카르보티오아미드를 조금씩 첨가하였다. 이것을 140℃에서 1시간동안 교반하였다. 70℃로 냉각한 후, 물 (12 mL)을 적가하였다. 0℃로 냉각 후, 수산화암모늄 수용액 (25%, 8 mL)을 pH 값이 pH 값이 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 882 mg (이론치의 68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.69 (s, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 9.23 (d, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+.
중간체 54
N-(5-브로모피라진-2-일)-3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00225
3.00 g (11.95 mmol)의 3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 및 2.50 g (14.34 mmol)의 5-브로모피라진-2-아민을 50 mL의 무수 DMF에 용해시켰다. 12.49 mL (71.68 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 및 10.46 mL (17.92 mmol)의 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (DMF 중 50%)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 2.0 mL (3.43 mmol)의 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (DMF 중 50%) 및 2.0 mL (11.48 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 2.0 mL (3.43 mmol)의 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (DMF 중 50%) 및 2.0 mL (11.48 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 실온에서 주말기간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합해 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축건고하였다. 잔류물을 에탄올과 연마하고, 흡인 여과한 후, 50℃에서 감압 하에 건조시켜 2.35 g (48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.89 - 7.93 (m, 1H), 8.45 (dd, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.23 (d, 1H), 11.72 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
중간체 55
3-아미노-N-(5-브로모피라진-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00226
7.0 mL 무수 THF 중 350 mg (0.86 mmol)의 N-(5-브로모피라진-2-일)-3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (중간체 54)에 8.56 mL (10.07 mmol)의 염화티타늄(III) (10% 염산 중 15%)을 0℃에서 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 탄산수소나트륨을 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 이어 고체 염화나트륨을 첨가하였다. 80 mL의 에틸 아세테이트/THF (1:1)의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 50℃에서 감압 하에 건조시켜 300 mg (92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.69 (s, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.67 - 8.70 (m, 1H), 9.20 - 9.24 (m, 1H), 11.20 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+.
중간체 56
N-(5-브로모피라진-2-일)-3-[(클로로아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00227
3.0 mL 무수 톨루엔 중의 50 mg (0.13 mmol)의 3-아미노-N-(5-브로모피라진-2-일)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (중간체 55) 및 21.6 μL (0.27 mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물에 톨루엔을 첨가하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.
중간체 57
N-(5-브로모피라진-2-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00228
1.5 mL의 무수 DMF에 용해시킨 60.1 mg (0.13 mmol)의 N-(5-브로모피라진-2-일)-3-[(클로로아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (중간체 56)에 22.1 μL (0.20 mmol)의 1-메틸피페라진 및 27.7 μL (0.20 mmol)의 N,N-디에틸에탄아민을 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후 농축하여 35 mg (51%)의 표제 화합물을 수득하였다. 포화 탄산나트륨 수용액을 합한 수성층에 첨가하였다. 이 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 합해 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 후, 농축하여 23 mg (33%)의 표제 화합물을 제2 산물로 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.28 - 2.48 (m, 4H), 2.53 - 2.66 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.94 (s, 1H), 11.49 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
중간체 58
메틸 4-(시클로프로필옥시)-3-니트로벤조에이트
Figure pct00229
27 mL 메탄올 중 10.00 g (44.81 mmol)의 4-(시클로프로필옥시)-3-니트로벤조산 및 880 μL (16.18 mmol)의 황산 (98%)을 환류 하에 24시간 동안 교반하였다. 100 μL (1.84 mmol)의 황산 (98%)을 첨가하고, 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식혔다. 40 mL의 메탄올을 첨가하고, 회전 증발기 상에서 60℃에서 약 20 mL 까지 농축시켰다. 반응 혼합물을 교반 하에 실온에 도달하도록 하였다. 고체 물질을 흡인 여과한 후, 빙냉각 메탄올로 세척하였다. 이것을 진공 하에 건조시켜 7.6 g (이론치의 72%)의 표제 화합물을 수득하였다. 여액을 농축하고, 60℃에서 10 mL의 메탄올로 처리하였다. 이것을 식혀 여과하고 건조시켜 945 mg (이론치의 9%)의 표제 화합물을 제2 산물로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.756 (1.14), 0.764 (1.42), 0.769 (3.09), 0.776 (6.71), 0.780 (5.59), 0.783 (4.44), 0.787 (3.44), 0.795 (1.98), 0.830 (0.51), 0.835 (0.61), 0.839 (0.51), 0.849 (0.47), 0.875 (1.79), 0.890 (5.44), 0.896 (3.44), 0.901 (2.87), 0.905 (4.28), 0.908 (4.06), 0.911 (4.20), 0.924 (1.06), 0.926 (1.01), 3.319 (16.00), 4.175 (0.97), 4.182 (2.03), 4.190 (2.91), 4.198 (4.08), 4.205 (2.84), 4.213 (2.03), 4.220 (0.92), 7.744 (8.03), 7.766 (8.80), 8.224 (4.98), 8.229 (5.46), 8.245 (4.37), 8.251 (5.13), 8.370 (8.59), 8.376 (7.87).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 238 [M+H]+.
중간체 59
메틸 3-아미노-4-(시클로프로필옥시)벤조에이트
Figure pct00230
120 mL 메탄올/THF 1:1 중 760 mg (3.20 mmol)의 메틸 4-(시클로프로필옥시)-3-니트로벤조에이트 (중간체 58) 및 397 mg의 탄산칼슘 상 팔라듐 (10%)을 수소 분위기 하에 약 16시간 동안 수소화시켰다. 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척한 후, 농축하여 630 mg (이론치의 95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.666 (1.83), 0.672 (2.13), 0.679 (4.68), 0.685 (9.55), 0.688 (9.38), 0.692 (7.37), 0.696 (6.70), 0.704 (3.68), 0.733 (1.17), 0.738 (1.16), 0.746 (1.17), 0.748 (1.21), 0.773 (2.88), 0.783 (4.19), 0.787 (7.58), 0.802 (6.94), 0.806 (6.85), 0.807 (7.00), 0.822 (2.32), 0.842 (0.42), 1.354 (0.49), 2.522 (4.27), 2.668 (0.41), 3.322 (13.87), 3.739 (2.23), 3.813 (0.59), 3.870 (1.48), 3.877 (3.08), 3.884 (4.44), 3.892 (6.34), 3.899 (4.73), 3.907 (3.41), 3.914 (1.74), 3.948 (0.52), 4.907 (13.14), 7.132 (8.23), 7.152 (14.47), 7.200 (9.16), 7.205 (11.66), 7.221 (4.50), 7.226 (7.43), 7.234 (0.96), 7.252 (16.00), 7.257 (13.57).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]+.
중간체 60
메틸 3-[(클로로아세틸)아미노]-4-(시클로프로필옥시)벤조에이트
Figure pct00231
2.5 mL (31.4 mmol)의 클로로아세틸 클로라이드를 50 mL 무수 톨루엔 중 3.26 g (15.73 mmol)의 메틸 3-아미노-4-(시클로프로필옥시)벤조에이트 (중간체 59)에 첨가하였다. 이것을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 농축하고, 잔류물을 메탄올과 교반하였다. 고체 물질을 흡인 여과한 후, 45℃에서 진공 하에 건조시켜 2.93 g (이론치의 66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.763 (0.67), 0.772 (1.74), 0.778 (2.02), 0.786 (1.50), 0.794 (0.74), 0.844 (0.67), 0.853 (1.04), 0.858 (1.86), 0.868 (1.29), 0.872 (1.47), 0.875 (1.35), 0.877 (1.24), 2.523 (0.57), 3.825 (16.00), 4.026 (0.62), 4.034 (0.92), 4.041 (1.23), 4.049 (0.91), 4.056 (0.64), 4.384 (8.25), 7.440 (2.58), 7.462 (2.82), 7.772 (1.64), 7.777 (1.63), 7.793 (1.43), 7.798 (1.42), 8.586 (1.62), 8.592 (1.52), 9.466 (1.58).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 282 [M-H]-.
중간체 61
메틸 4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤조에이트
Figure pct00232
4.89 g (17.24 mmol)의 메틸 3-[(클로로아세틸)아미노]-4-(시클로프로필옥시)벤조에이트 (중간체 60)를 95 mL의 무수 DMF에 현탁시켰다. 4.5 mL (25.9 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 3.77 mL (43.1 mmol)의 모르폴린 및 443 mg (2.67 mmol)의 요오드화칼륨을 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 회전증발기 상에서 농축하였다. 메탄올을 첨가하고, 재차 농축하였다. 이 단계를 반복하였다. 잔류물을 건조시켜 5.63 g (이론치의 98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.744 (0.48), 0.751 (0.61), 0.757 (1.56), 0.764 (2.63), 0.770 (1.77), 0.775 (1.22), 0.783 (0.70), 0.889 (0.61), 0.904 (2.10), 0.909 (1.56), 0.918 (1.67), 0.924 (1.76), 0.939 (0.41), 2.528 (2.83), 2.539 (3.94), 2.551 (2.88), 3.143 (8.83), 3.638 (3.02), 3.650 (4.14), 3.661 (2.92), 3.823 (16.00), 4.082 (0.65), 4.090 (0.96), 4.097 (1.29), 4.104 (0.94), 4.112 (0.66), 7.428 (2.69), 7.450 (3.03), 7.726 (1.74), 7.732 (1.77), 7.748 (1.50), 7.754 (1.51), 8.831 (2.62), 8.837 (2.61), 9.699 (2.01).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 335 [M+H]+.
중간체 62
4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤조산
Figure pct00233
2.00 g (5.98 mmol)의 메틸 4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤조에이트 (중간체 61)를 20 mL의 THF에 용해시켰다. 10 mL의 메탄올 및 9 mL (18 mmol)의 수산화나트륨 수용액 (2M)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 20 mL의 물을 첨가하였다. 9 mL의 수성 염산 (2M)를 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 침전을 흡인 여과하고, 물로 2회 세척한 후, 45℃에서 진공 하에 건조시켜 1.58 g (이론치의 82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.738 (0.87), 0.745 (1.13), 0.751 (2.67), 0.757 (4.53), 0.764 (3.18), 0.769 (2.10), 0.776 (1.27), 0.884 (1.07), 0.898 (3.68), 0.904 (2.77), 0.910 (2.15), 0.913 (2.94), 0.918 (3.13), 0.933 (0.73), 2.527 (4.90), 2.539 (6.85), 2.551 (5.08), 2.669 (0.41), 3.138 (16.00), 3.640 (5.23), 3.652 (7.23), 3.662 (5.26), 4.058 (0.58), 4.066 (1.17), 4.073 (1.70), 4.081 (2.28), 4.088 (1.65), 4.096 (1.18), 4.103 (0.56), 7.396 (4.81), 7.418 (5.37), 7.697 (3.44), 7.702 (3.20), 7.718 (2.84), 7.723 (2.94), 8.805 (5.10), 8.810 (4.88), 9.677 (3.82).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]+.
중간체 63
2-플루오로-5-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00234
질산 (100%, 8.00 mL)에 발연 황산 (20% 삼산화황, 36 mL)을 0℃에서 적가하였다. 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (8.00 g, 35.7 mmol)을 실온에서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 적가하고, 10분 더 교반하였다. 생성된 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (8.86 g, 이론치의 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.907 (0.60), 2.322 (0.83), 2.327 (1.07), 2.332 (0.79), 2.523 (2.91), 2.665 (0.83), 2.669 (1.15), 2.674 (0.79), 7.934 (7.31), 7.937 (7.61), 7.959 (7.55), 7.963 (7.34), 8.612 (16.00), 8.631 (15.61).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+.
중간체 64
5-아미노-2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00235
3.00 g (11.2 mmol)의 중간체 63의 화합물을 90 mL의 THF 및 에탄올의 혼합물 (1:2)에 용해시켰다. 0.6 g의 10% 목탄상 팔라듐 (50% 물)을 첨가하였다. 이것을 2.5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, THF 및 에탄올로 세척하였다. 농축 후 2.64 g (이론치의 99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.60), 1.242 (0.81), 1.355 (1.02), 1.908 (1.41), 2.317 (0.60), 2.322 (1.32), 2.327 (1.83), 2.331 (1.29), 2.336 (0.57), 2.523 (5.63), 2.660 (0.63), 2.664 (1.29), 2.669 (1.77), 2.674 (1.26), 2.679 (0.57), 5.474 (15.31), 7.150 (6.92), 7.154 (7.25), 7.177 (7.07), 7.180 (7.16), 7.305 (16.00), 7.324 (16.00).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 240 [M+H]+.
중간체 65
5-[(클로로아세틸)아미노]-2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산
Figure pct00236
0℃에서 DCM (50 mL) 중 중간체 64의 화합물 (2.69 g, 11.2 mmol) 및 피리딘 (1.00 mL, 12.4 mmol, 1.1 당량)의 용액에 클로로아세틸 클로라이드 (0.94 mL, 11.8 mmol, 1.05 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 처리하고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM / 이소프로판올 혼합물로 추출하였다. 유기상을 합해 염수로 세척한 뒤, 건조시키고 (Na2SO4 무수), 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.55 g, 이론치의 100%)을 수득하였다. 이 물질을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.73), 1.044 (0.74), 1.355 (0.44), 2.523 (1.54), 4.263 (3.15), 4.353 (16.00), 7.547 (1.91), 7.551 (2.06), 7.574 (1.99), 7.577 (1.97), 8.348 (3.09), 8.367 (3.14), 10.189 (3.56).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+.
중간체 66
2-플루오로-5-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00237
DMF (30 mL) 중 중간체 65 (1.00 g, 3.17 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.66 mL, 4.75 mmol), 요오드화칼륨 (78.9 mg, 0.48 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.53 mL, 4.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 남은 잔류물을 물과 연마하고, 염화수소 1M 수용액을 pH가 4에 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, DCM/이소프로판올 4:1의 혼합물로 3회 추출하였다. 유기상을 합해 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 목적하는 조 물질 (487 mg, 37%)을 수득하였다. 염화수소 1M 수용액을 수성상에 pH가 7에 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 DCM/이소프로판올 4:1의 혼합물로 3회 추출하였다. 유기상을 합해 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하여 목적하는 조 물질 (171 mg, 13%)을 수득하였다. 조 물질의 두 배치를 합하고 (632 mg, 이론치의 48%) 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 67
메틸 4-(벤질옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤조에이트
Figure pct00238
DMF (70 mL) 중 중간체 48의 화합물 (6.49 g, 19.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.1 mL, 29.2 mmol), 요오드화칼륨 (500 mg, 3.01 mmol) 및 모르폴린 (2.5 mL, 29.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 남은 잔류물을 물 및 에탄올과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 7.00 g (이론치의 94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 2.396 (2.44), 2.408 (3.91), 2.420 (2.71), 2.523 (0.77), 3.094 (9.28), 3.242 (2.06), 3.255 (3.07), 3.266 (2.16), 3.828 (16.00), 5.245 (7.05), 7.329 (2.37), 7.351 (2.65), 7.412 (0.97), 7.420 (0.53), 7.424 (1.13), 7.429 (2.35), 7.433 (3.39), 7.451 (3.10), 7.462 (0.53), 7.466 (0.95), 7.473 (0.75), 7.548 (2.49), 7.551 (2.75), 7.567 (2.00), 7.572 (1.72), 7.721 (1.66), 7.727 (1.72), 7.743 (1.47), 7.748 (1.54), 8.920 (2.78), 8.926 (2.86), 9.741 (1.97).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+.
중간체 68
메틸 4-히드록시-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤조에이트
Figure pct00239
7.00 g (18.2 mmol)의 중간체 67의 화합물을 400 mL의 THF 및 메탄올 (3:2)의 혼합물에 용해시켰다. 2.91 g의 10% 목탄상 팔라듐을 첨가하였다. 이것을 1.5시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, THF 및 메탄올로 세척하였다. 농축 후 5.16 g (이론치의 96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 2.523 (0.68), 2.532 (2.48), 2.544 (3.48), 2.556 (2.67), 3.157 (8.73), 3.635 (3.00), 3.646 (3.94), 3.657 (2.94), 3.792 (16.00), 6.941 (2.87), 6.963 (3.08), 7.568 (1.81), 7.573 (1.75), 7.588 (1.58), 7.594 (1.68), 8.775 (2.63), 8.780 (2.67), 9.679 (1.72).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+.
중간체 69
메틸 3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트
Figure pct00240
5.16 g (17.5 mmol)의 중간체 68의 화합물 및 6.86 g (21.0 mmol)의 탄산세슘을 60 mL의 DMF에 가하였다. 40 mL의 DMF 중 4.80 g (21.0 mmol)의 옥세탄-3-일-4-메틸벤젠술포네이트의 용액을 첨가하고, 50℃에서 116시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류 물질을 물 및 에탄올과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 환류 하에 에탄올과 연마하였다. 침전을 실온에서 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 2.30 g (이론치의 37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 2.523 (0.88), 2.566 (3.27), 2.577 (4.64), 2.589 (3.42), 3.193 (9.40), 3.661 (3.68), 3.673 (5.05), 3.685 (3.62), 3.821 (16.00), 4.612 (1.97), 4.624 (2.26), 4.629 (2.28), 4.632 (2.32), 4.643 (2.27), 5.000 (2.07), 5.017 (3.36), 5.020 (2.49), 5.035 (2.08), 5.473 (0.91), 5.488 (1.50), 5.500 (0.87), 5.503 (0.84), 6.830 (2.63), 6.851 (2.77), 7.638 (1.70), 7.644 (1.66), 7.659 (1.60), 7.664 (1.65), 8.902 (2.83), 8.907 (2.88), 9.850 (2.27).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+.
중간체 70
리튬 3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(옥세탄-3-일옥시)벤조에이트
Figure pct00241
1.00 g (2.85 mmol)의 중간체 69의 화합물을 11 mL의 디옥산에 가하였다. 820 mg (34.3 mmol)의 수산화리튬 및 0.7 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 205 mg (8.56 mmol)의 수산화리튬 및 0.23 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 410 mg (17.1 mmol)의 수산화리튬 및 0.46 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 410 mg (17.1 mmol)의 수산화리튬 및 0.46 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 980 mg의 조 물질을 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 2.322 (0.55), 2.326 (0.77), 2.331 (0.55), 2.523 (2.21), 2.554 (4.81), 2.566 (6.74), 2.577 (5.22), 2.634 (0.55), 2.664 (0.53), 2.669 (0.77), 2.673 (0.55), 3.145 (16.00), 3.294 (0.44), 3.555 (0.41), 3.566 (10.22), 3.662 (5.66), 3.674 (7.57), 3.685 (5.61), 4.582 (3.45), 4.594 (3.76), 4.596 (3.51), 4.599 (3.81), 4.601 (3.90), 4.613 (3.84), 4.966 (3.56), 4.983 (5.78), 5.001 (3.45), 5.334 (0.58), 5.346 (1.55), 5.349 (1.55), 5.361 (2.51), 5.373 (1.38), 5.376 (1.44), 5.388 (0.50), 5.751 (1.08), 6.538 (4.28), 6.559 (4.42), 7.504 (2.18), 7.510 (2.51), 7.526 (2.16), 7.531 (2.35), 8.696 (3.73), 8.701 (4.23), 9.641 (3.73).
실시예 :
실시예 1
3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00242
DMF (2.4 mL) 중 중간체 2의 화합물 (190 mg, 0.55 mmol) 및 5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민 (188 mg, 1.09 mmol, 2 당량)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 568 mg, 1.09 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.48 mL, 2.73 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 물과 연마하고, 15분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올과 연마한 후, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 19 mg (이론치의 7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56 - 2.63 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.62 - 3.70 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.30 - 8.37 (m, 2H), 8.83 (d, 1H), 8.89 (dd, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.90 (s, 1H), 11.18 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
실시예 2
3-({[1-(모르폴린-4-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00243
마이크로웨이브 바이알에 중간체 7의 화합물 (95 mg, 0.17 mmol), 피리딘-3-일보론산 (31.7 mg, 0.26 mmol, 1.5 당량), 탄산세슘 (112 mg, 0.34 mmol, 2 당량) 및 DMF / 물 혼합물 (2:1, 3 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 6.0 mg, 0.01 mmol, 5 mol%)으로 처리한 뒤, 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 6.0 mg, 0.01 mmol, 5 mol%)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축하였다. HPLC (방법 2)에 의해 정제하여 12.9 mg (이론치의 14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 - 1.21 (m, 2H), 1.25 - 1.33 (m, 2H), 2.42 - 2.50 (m, 4H), 3.65 - 3.75 (m, 4H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 9.14 - 9.21 (m, 1H), 10.57 (s, 1H), 13.52 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+.
실시예 3
N-(6'-아미노-2,3'-비피리딘-5-일)-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00244
DCM (2.0 mL) 중 중간체 13의 화합물 (52.4 mg, 83 μmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (128 μL, 1.66 mmol)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3-용액으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기층을 합해 실리콘 필터 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 에탄올에 현탁시키고, 40℃에서 수 분간 교반하였다. 생성된 미세 침전을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (22.2 mg, 49%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (d, 3H), 2.54 - 2.60 (m, 4H), 3.35 - 3.45 (m, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 4H), 6.20 (s, 2H), 6.48 - 6.56 (m, 1H), 7.59 - 7.68 (m, 1H), 7.79 - 7.89 (m, 2H), 8.00 - 8.09 (m, 1H), 8.14 - 8.21 (m, 1H), 8.60 - 8.66 (m, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.86 - 8.92 (m, 1H), 10.54 - 10.65 (m, 1H), 9.98 - 10.07 (m, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 529 [M-H]-.
실시예 4
3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-N-[6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00245
아르곤을 1,2-디에톡시에탄 (2.47 mL) 및 물 (429 μL) 중 중간체 12의 화합물 (150 mg, 317 μmol), 피리미딘-5-일보론산 (60.0 mg, 476 μmol) 및 탄산칼륨 (87.7 mg, 634 μmol)의 현탁액을 통해 수 분간 버블링하였다. 그 후 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 (116 mg, 159 μmol)를 혼합물에 첨가하고, 튜브를 밀봉한 다음, 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축하고, 잔류물을 제조용 HPLC (방법 5) 및 제조용 TLC에 의해 정제하여 표제 화합물 4 (55.2 mg, 34%)를 수득하였다.
1NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (d, 3H), 2.52 - 2.62 (m, 4H), 3.40 (q, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 4H), 7.60 - 7.68 (m, 1H), 7.79 - 7.88 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.33 - 8.42 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.44 (s, 2H), 10.06 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
실시예 5
N-(2'-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00246
표제 화합물을 150 mg (317 μmol)의 중간체 12의 화합물 및 67.1 mg (476 μmol)의 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산으로부터 출발하여 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 28.5 mg (20%)의 목적 화합물 5를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.54 - 2.63 (m, 4H), 3.36 - 3.46 (m, 1H), 3.65 - 3.68 (t, 4H), 7.52 (t, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.81 - 8.00 (m, 2H), 8.24 - 8.39 (m, 2H), 8.46 - 8.57 (m, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.79 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
실시예 6
N-[6-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일]-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00247
표제 화합물을 150 mg (317 μmol)의 중간체 12의 화합물 및 66.1 mg (476 μmol)의 (2-아미노피리미딘-5-일)보론산으로부터 출발하여 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 77.6 mg (46%)의 목적 화합물 6을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.41 (q, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 4H), 6.94 (s, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.79 - 7.95 (m, 2H), 8.22 (dd, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.87 - 8.96 (m, 3H), 10.05 (s, 1H), 10.65 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]+.
실시예 7
N-[6-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-3-일]-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00248
표제 화합물을 150 mg (317 μmol)의 중간체 12의 화합물 및 75.5 mg (476 μmol)의 (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산으로부터 출발하여 실시예 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. 제조용 HPLC (방법 5)에 이어서 제조용 TLC에 의해 정제하여 19.8 mg (11%)의 목적 화합물 7을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (d, 3H), 2.54 - 2.61 (m, 4H), 3.41 (q, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.60 - 7.69 (m, 1H + 톨루엔), 7.80 - 7.89 (m, 1H), 8.03 - 8.10 (m, 1H), 8.17- 8 .34 (m, 1H), 8.71 - 8.76 (m, 1H), 9.00 - 9.05 (m, 1H), 9.23 (s, 2H), 10.01 - 10.06 (m, 1H), 10.66 - 10.79 (m, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 545 [M-H]-.
실시예 8
N-(2,3'-비피리딘-5-일)-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00249
아르곤을 1,2-디메톡시에탄 (4.1 mL) 및 물 (410 μL) 중 중간체 12의 화합물 (250 mg, 529 μmol), 피리딘-3-일보론산 (97.5 mg, 793 μmol) 및 탄산칼륨 (219 mg, 1.59 mmol)의 현탁액을 통해 수 분간 버블링하였다. 그 후 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-DCM-복합체 (45.6 mg, 53 μmol)를 혼합물에 첨가하고, 튜브를 밀봉한 다음, 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 셀라이트 패드에서 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 8 (50 mg, 18%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.41 (q, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 4H), 7.52 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.40 - 8.44 (m, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.26 (d, 1H), 10.06 (s, 1H), 10.75 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+.
실시예 9
3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00250
DMF (2.17 mL) 중 중간체 14의 화합물 (200 mg, 554 μmol), 5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (125 mg, 704 μmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 392 mg, 754 μmol) 및 디이소프로필에틸아민 (263 μL, 1.51 mmol)의 용액을 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 제조용 HPLC (용리제: 아세토니트릴/물 + 0.1% NH3)에 의해 정제하였다. 얻은 물질을 DMSO에 용해시키고, 물에 부은 후, 밤새 교반하였다. 생성된 침전을 여과에 의해 수집하여 목적 화합물 9 (35.0 mg, 12%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.55 - 3.30 (m, 8H), 2.76 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 7.54 - 7.58 (m, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 1H), 7.94 - 8.12 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.65 - 8.77 (m, 2H), 9.85 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 520 [M-HCl-H]-.
실시예 10
N-(6'-아미노-3,3'-비피리딘-6-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00251
마이크로웨이브 바이알에 중간체 19의 화합물 (150 mg, 0.29 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (115 mg, 0.52 mmol, 1.8 당량), 탄산세슘 (189 mg, 0.58 mmol, 2 당량) 및 DMF / 물 혼합물 (2:1, 4.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 10.2 mg, 0.02 mmol, 5 mol%)으로 처리한 뒤, 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 120 mg (이론치의 78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.30 - 2.47 (m, 4H), 2.54 - 2.65 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 6.12 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.98 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+.
실시예 11
N-(3,3'-비피리딘-6-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00252
마이크로웨이브 바이알에 중간체 19의 화합물 (150 mg, 0.29 mmol), 피리딘-3-일보론산 (64.0 mg, 0.52 mmol, 1.8 당량), 탄산세슘 (189 mg, 0.58 mmol, 2 당량) 및 DMF / 물 혼합물 (2:1, 4.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 10.2 mg, 0.02 mmol, 5 mol%)으로 처리한 뒤, 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 농축하였다. 잔류 물질을 에탄올과 연마한 후, 여과에 의해 수집하고 건조시켜 32.8 mg (이론치의 22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.27 - 2.48 (m, 4H), 2.55 - 2.65 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 7.52 (ddd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.15 - 8.20 (m, 1H), 8.24 - 8.33 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.99 (dd, 1H), 9.92 (s, 1H), 11.14 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+.
실시예 12
N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00253
마이크로웨이브 바이알에 중간체 19의 화합물 (150 mg, 0.29 mmol), (2-아미노피리미딘-5-일)보론산 (73.0 mg, 0.52 mmol, 1.8 당량), 탄산세슘 (189 mg, 0.58 mmol, 2 당량) 및 DMF / 물 혼합물 (2:1, 4.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 10.2 mg, 0.02 mmol, 5 mol%)으로 처리한 뒤, 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 105 mg (이론치의 65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.29 - 2.45 (m, 4H), 2.55 - 2.63 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 8.09 - 8.16 (m, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.68 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 9.92 (s, 1H), 11.05 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
실시예 13
N-(2'-플루오로-3,3'-비피리딘-6-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00254
마이크로웨이브 바이알에 중간체 19의 화합물 (150 mg, 0.29 mmol), 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (117 mg, 0.52 mmol, 1.8 당량), 탄산세슘 (189 mg, 0.58 mmol, 2 당량) 및 DMF / 물 혼합물 (2:1, 4.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 10.2 mg, 0.02 mmol, 5 mol%)으로 처리한 뒤, 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 농축하였다. 잔류 물질을 에탄올과 연마한 후, 여과에 의해 수집하고 건조시켜 39 mg (이론치의 25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.18 (s, 3H), 2.29 - 2.46 (m, 4H), 2.54 - 2.65 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.11 - 8.18 (m, 1H), 8.21 - 8.35 (m, 3H), 8.66 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.92 (s, 1H), 11.16 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]+.
실시예 14
N-(3,3'-비피리딘-6-일)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00255
마이크로웨이브 바이알에 중간체 20의 화합물 (150 mg, 0.30 mmol), 피리딘-3-일보론산 (66 mg, 0.54 mmol, 1.8 당량), 탄산세슘 (194 mg, 0.60 mmol, 2 당량) 및 DMF / 물 혼합물 (2:1, 4.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 10.5 mg, 0.02 mmol, 5 mol%)으로 처리한 뒤, 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 농축하였다. 잔류 물질을 에탄올과 연마한 후, 여과에 의해 수집하고 건조시켜 33 mg (이론치의 21%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56 - 2.61 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 4H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.14 - 8.21 (m, 1H), 8.24 - 8.33 (m, 2H), 8.61 (dd, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 11.13 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+.
실시예 15
N-(6'-아미노-3,3'-비피리딘-6-일)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00256
마이크로웨이브 바이알에 중간체 20의 화합물 (150 mg, 0.30 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (118 mg, 0.54 mmol, 1.8 당량), 탄산세슘 (194 mg, 0.60 mmol, 2 당량) 및 DMF / 물 혼합물 (2:1, 4.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 10.5 mg, 0.02 mmol, 5 mol%)으로 처리한 뒤, 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 123 mg (7이론치의 9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.55 - 2.61 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.62 - 3.68 (m, 4H), 6.14 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.61 - 8.65 (m, 1H), 8.81 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
실시예 16
N-(2'-플루오로-3,3'-비피리딘-6-일)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00257
마이크로웨이브 바이알에 중간체 20의 화합물 (150 mg, 0.30 mmol), 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (120 mg, 0.54 mmol, 1.8 당량), 탄산세슘 (194 mg, 0.60 mmol, 2 당량) 및 DMF / 물 혼합물 (2:1, 4.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 10.5 mg, 0.02 mmol, 5 mol%)으로 처리한 뒤, 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침전을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합해 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 뒤, 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 52 mg (이론치의 30%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56 - 2.62 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.62 - 3.69 (m, 4H), 7.52 (ddd, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 1H), 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.30 - 8.34 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.18 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
실시예 17
N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00258
마이크로웨이브 바이알에 중간체 20의 화합물 (150 mg, 0.30 mmol), (2-아미노피리미딘-5-일)보론산 (75.0 mg, 0.54 mmol, 1.8 당량), 탄산세슘 (194 mg, 0.60 mmol, 2 당량) 및 DMF / 물 혼합물 (2:1, 4.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 10.5 mg, 0.02 mmol, 5 mol%)으로 처리한 뒤, 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 건조시켰다. 116 mg (이론치의 75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.55 - 2.61 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.62 - 3.69 (m, 4H), 6.84 (s, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.66 - 8.69 (m, 1H), 8.82 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 11.04 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+.
실시예 18
3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00259
21 mL의 디클로로메탄 중 174 mg (0.79 mmol)의 중간체 3으로부터의 화합물의 현탁액에 0.42 mL의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (3.15 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 디클로로메탄으로 연마하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 물질을 6 mL의 디클로로메탄 및 0.19 mL의 피리딘 (2.36 mmol, 3 당량)에 가하고, 300 mg의 중간체 21의 화합물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 5 mL의 물 및 5 mL의 에탄올의 혼합물로 연마하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 잔류 고체를 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (280 mg, 60%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.26 (m, 4H), 2.63 - 2.75 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.88 - 2.99 (m, 2H), 3.02 - 3.16 (m, 2H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 7.56 (ddd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.02 (td, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.64 - 8.75 (m, 2H), 10.02 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 13.35 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M-HCl+H]+.
실시예 19
3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00260
21 mL의 디클로로메탄 중 174 mg (0.79 mmol)의 중간체 3으로부터의 화합물의 현탁액에 0.42 mL의 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민 (3.15 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 디클로로메탄과 연마하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류 물질을 6 mL의 디클로로메탄 및 0.19 mL의 피리딘 (2.36 mmol, 3 당량)에 가하고, 300 mg의 중간체 21의 화합물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 5 mL의 물 및 5 mL의 에탄올의 혼합물과 연마하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 잔류 고체를 여과에 의해 제거하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 (77.7 mg, 16%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 - 1.27 (m, 4H), 2.65 - 2.75 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.88 - 2.97 (m, 2H), 3.03 - 3.16 (m, 2H), 3.43 - 3.53 (m, 2H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.38 (dt, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H), 9.17 (d, 1H), 10.03 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 13.46 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M-HCl+H]+.
실시예 20
3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure pct00261
DMF (4 mL) 중 중간체 14의 화합물 (300 mg, 0.64 mmol) 및 5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (229 mg, 1.28 mmol, 2 당량)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 667 mg, 1.28 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.56 mL, 3.21 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에탄올과 연마하고, 60℃에서 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올과 연마한 후, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 감압 하에 건조시켰다. HPLC (칼럼: chromatorex C18, 10㎛, 125x30mm, 이동상: 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 175 mg (4이론치의 9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.72 - 2.99 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.99 - 3.26 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 7.60 (ddd, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.35 - 8.40 (m, 1H), 8.71 - 8.76 (m, 2H), 9.15 - 9.19 (m, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.57 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 522 [M-HCl+H]+.
하기 실시예들을 상기 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00262
Figure pct00263
실시예 29
3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00264
90 mg (0.24 mmol)의 3-아미노-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (중간체 25) 및 84.4 mg (0.35 mmol)의 1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로판카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (1:1) (중간체 24)를 7.5 mL의 무수 톨루엔 중에서 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 60 mg (46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 - 1.21 (m, 2H), 1.22 - 1.28 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.54 - 2.77 (m, 8H), 7.61 - 7.66 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 9.04 (d, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.35 (s, 2H), 10.44 (s, 1H), 12.60 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+.
실시예 30
3-({[1-(모르폴린-4-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00265
90 mg (0.24 mmol)의 3-아미노-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (중간체 25) 및 79.8 mg (0.35 mmol)의 1-(모르폴린-4-일)시클로프로판카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (1:1) (중간체 26)를 7.5 mL의 무수 톨루엔 중에서 3시간 동안 환류 하에 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 22 mg (17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.14 - 1.24 (m, 2H), 1.24 - 1.33 (m, 2H), 3.66 - 3.75 (m, 4H), 7.66 - 7.71 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 9.10 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.39 (s, 2H), 10.59 (s, 1H), 13.50 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+.
실시예 31
N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00266
3 mL의 무수 DMF 중의 75 mg (0.20 mmol)의 리튬 3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (중간체 35), 68.7 mg (0.27 mmol)의 5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 (중간체 27), 142 μL (0.82 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 및 159.4 mg (0.31 mmol)의 PYBOP를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 29 mg (26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.25 (s, 3H), 2.32 - 2.76 (m, 8H), 3.24 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.98 (d, 1H), 9.92 (s, 1H), 12.94 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+.
실시예 32
N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00267
3 mL의 무수 DMF 중의 50 mg (0.13 mmol)의 3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (중간체 28), 43.5 mg (0.22 mmol)의 5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 (중간체 27), 90 μL (0.52 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 및 100.8 mg (0.19 mmol)의 PYBOP를 실온에서 3일 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 2 mg (3%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.13 - 1.19 (m, 2H), 1.23 - 1.28 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.37 - 2.81 (m, 8H), 7.23 (s, 2H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.76 (s, 2H), 9.12 (d, 1H), 10.56 (s, 1H), 13.21 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]+.
실시예 33
N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-({[1-(모르폴린-4-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00268
2 mL의 무수 DMF 중의 30 mg (0.08 mmol)의 3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (중간체 29), 27.0 mg (0.22 mmol)의 5-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리미딘-2-아민 (중간체 27), 56 μL (0.32 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 및 62.6 (0.12 mmol)의 PYBOP를 실온에서 3일 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 11 mg (25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.14 - 1.20 (m, 2H), 1.27 - 1.33 (m, 2H), 2.52 - 2.82 (m, 4H), 3.66 - 3.75 (m, 4H), 7.29 (s, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.79 (s, 2H), 9.07 (d, 1H), 10.57 (s, 1H), 13.31 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+.
실시예 34
4-(시클로프로필옥시)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드
Figure pct00269
34 mg (0.22 mmol)의 (4-메틸피페라진-1-일)아세트산 및 38 mg (0.11 mmol)의 3-아미노-4-(시클로프로필옥시)-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드 (중간체 31)를 1 mL의 무수 DMF에 현탁시켰다. 112 mg (0.22 mmol)의 PYBOP 및 94 μL (0.54 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 유사하게 합성한 20 mg 배치와 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 23 mg (28%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.79 - 0.85 (m, 2H), 0.91 - 0.98 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.38 - 2.66 (m, 8H), 3.17 (s, 2H), 4.12 - 4.18 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 1H), 8.69 - 8.73 (m, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 9.76 (s, 1H), 13.00 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
실시예 35
4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드
Figure pct00270
80 mg (0.23 mmol)의 3-아미노-4-(시클로프로필옥시)-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드 (중간체 31)를 1 mL의 무수 DMF에 현탁시켰다. 315 μL (1.81 mmol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 52 mg (0.34 mmol)의 모르폴린-4-일아세트산 및 264 μL (0.45 mmol)의 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (DMF 중 50%)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 진공 하에 농축하고, HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 46 mg (42%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.76 - 0.83 (m, 2H), 0.91 - 0.98 (m, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 4H), 4.12 - 4.18 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 8.35 - 8.39 (m, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 13.21 (br. s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+.
실시예 36
3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00271
DMF (1.8 mL) 중 중간체 14 (167 mg, 0.36 mmol) 및 중간체 36 (101 mg, 0.51 mmol, 1.4 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 825 mg, 1.59 mmol, 4.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.34 mL, 1.96 mmol, 5.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물과 연마하고, 15분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시키고, HPLC에 의해 정제하였다 (칼럼: chromatorex C18, 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산). 잔류 물질을 에탄올과 연마한 후, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 31.6 mg (이론치의 14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.57 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.73 - 3.21 (m, 8H), 3.37 (s, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.87 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M-HCl+H]+.
실시예 37
3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00272
DMF (6 mL) 중 중간체 35 (300 mg, 0.82 mmol) 및 중간체 36 (227 mg, 1.06 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 1.70 g, 3.27 mmol, 4 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.71 mL, 4.08 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물과 연마하고, 15분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올과 연마한 후, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시키고, HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 166 mg (이론치의 38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.31 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.60 - 2.73 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.92 (s, 1H), 12.75 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+.
실시예 38
N-[5-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00273
DMF (3 mL) 중 중간체 35 (150 mg, 0.41 mmol) 및 중간체 37 (171 mg, 0.53 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 319 mg, 0.61 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.63 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하고, 물 (2 mL) 및 에탄올 (1 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC에 의해 정제하였다 (칼럼: chromatorex C18, 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1% 암모니아). 잔류 물질을 에탄올 (2 mL)과 연마한 후, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 38.6 mg (이론치의 18%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.22 (s, 3H), 2.36 - 2.48 (m, 4H), 2.55 - 2.65 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 6.51 - 6.60 (m, 3H), 7.62 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 9.92 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+.
실시예 39
1-메틸-4-(2-{[5-{[5-(5-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]카르바모일}-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소에틸)피페라진-1-윰 헥사플루오로포스페이트
Figure pct00274
DMF (3 mL) 중 중간체 35 (150 mg, 0.41 mmol) 및 중간체 38 (102 mg, 0.53 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 319 mg, 0.61 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.63 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 319 mg, 0.61 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.63 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중간체 35의 화합물 (150 mg, 0.41 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 319 mg, 0.61 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.63 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하고, 물 (8 mL) 및 에탄올 (3 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC (방법 2)에 의해 정제하여 123 mg (이론치의 55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.41 (s, 3H), 2.60 - 2.88 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.90 - 3.20 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 7.66 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.92 - 9.03 (m, 1H), 9.85 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M-HPF6+H]+.
실시예 40
포름산-N-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (1:1)
Figure pct00275
DMF (3 mL) 중 중간체 35 (150 mg, 0.41 mmol) 및 중간체 39 (113 mg, 0.53 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 319 mg, 0.61 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.63 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하고, 물 (8 mL) 및 에탄올 (3 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC (방법 2)에 의해 정제하여 75 mg (이론치의 30%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.55 (s, 3H), 2.70 - 2.81 (m, 4H), 2.82 - 2.97 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.60 - 12.94 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 556 [M-HCO2H+H]+.
실시예 41
1-메틸-4-(2-{[5-{[5-(3-메틸피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]카르바모일}-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소에틸)피페라진-1-윰 헥사플루오로포스페이트
Figure pct00276
DMF (2 mL) 중 중간체 35 (150 mg, 0.41 mmol) 및 중간체 40 (158 mg, 0.82 mmol, 2 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 425 mg, 0.82 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.04 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하고, 물 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC (방법 2)에 의해 정제하여 12.3 mg (이론치의 4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.55 - 2.76 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.90 - 3.21 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 3.30 - 3.52 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 7.66 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.61 - 8.78 (m, 3H), 9.85 (s, 1H), 13.38 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 537 [M-HPF6+H]+.
실시예 42
1-메틸-4-(2-{[5-{[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]카르바모일}-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소에틸)피페라진-1-윰 헥사플루오로포스페이트
Figure pct00277
DMF (2 mL) 중 중간체 35 (150 mg, 0.41 mmol) 및 중간체 41 (104 mg, 0.53 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 850 mg, 1.63 mmol, 4 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.39 mL, 2.25 mmol, 5.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물과 연마하고, 15분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올과 연마한 후, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켜 108 mg (이론치의 37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.58 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 1H), 8.02 - 8.10 (m, 1H), 8.53 - 8.60 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.88 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M-HPF6+H]+.
실시예 43
4-(2-{[5-{[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]카르바모일}-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}-2-옥소에틸)-1-메틸피페라진-1-윰 헥사플루오로포스페이트
Figure pct00278
DMF (2 mL) 중 중간체 35 (150 mg, 0.41 mmol) 및 중간체 42 (110 mg, 0.53 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 850 mg, 1.63 mmol, 4 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.39 mL, 2.25 mmol, 5.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC (방법 2)에 의해 정제하여 62.3 mg (이론치의 21%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.63 - 2.95 (m, 11H), 3.32 (s, 2H), 7.61 - 7.69 (m, 2H), 7.93 - 8.11 (m, 2H), 8.55 - 8.65 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 9.89 (s, 1H), 12.15 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M-HPF6+H]+.
실시예 44
3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00279
DMF (3 mL) 중 중간체 35 (150 mg, 0.41 mmol) 및 중간체 43 (105 mg, 0.53 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 425 mg, 0.82 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.63 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하고, 물 (8 mL) 및 에탄올 (3 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC (방법 2 및 5)에 의해 정제하여 10.3 mg (이론치의 4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.23 (s, 3H), 2.38 - 2.54 (m, 4H), 2.55 - 2.68 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.92 (s, 1H), 13.10 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 542 [M+H]+.
실시예 45
1-메틸-4-(2-옥소-2-{[5-{[5-(1,3-티아졸-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]카르바모일}-2-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노}에틸)피페라진-1-윰 헥사플루오로포스페이트
Figure pct00280
DMF (3 mL) 중 중간체 35 (150 mg, 0.41 mmol) 및 중간체 44 (98 mg, 0.53 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 425 mg, 0.82 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.63 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하고, 물 (8 mL) 및 에탄올 (3 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올 (3 mL)과 연마한 후, 환류 하에 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 76.3 mg (이론치의 35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.73 (s, 3H), 2.77 - 2.95 (m, 4H), 3.02 - 3.20 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 7.65 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 8.75 (d, 1H), 9.85 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 528 [M-HPF6+H]+.
실시예 46
3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00281
DMF (2 mL) 중 중간체 14 (150 mg, 0.32 mmol) 및 5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민 (111 mg, 0.64 mmol, 2 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 334 mg, 0.64 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.60 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 334 mg, 0.64 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.28 mL, 1.60 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 여과한 뒤, 농축하고, HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 14.0 mg (이론치의 8%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.18 (s, 3H), 2.29 - 2.49 (m, 4H), 2.54 - 2.65 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.29 - 8.38 (m, 2H), 8.86 - 8.93 (m, 2H), 9.20 - 9.28 (m, 3H), 9.93 (s, 1H), 11.21 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+.
실시예 47
N-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00282
DMF (3 mL) 중 중간체 46 (150 mg, 0.39 mmol) 및 중간체 39 (107 mg, 0.50 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 303 mg, 0.58 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.55 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하고, 잔류 물질을 물 (8 mL) 및 에탄올 (3 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC (방법 2)에 의해 정제하여 12.5 mg (이론치의6% )의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.56 - 2.63 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.62 - 3.69 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 13.60 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+.
실시예 48
N-[5-(6-메틸피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00283
DMF (2 mL) 중 중간체 46 (150 mg, 0.43 mmol) 및 중간체 47 (166 mg, 0.86 mmol, 2 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 448 mg, 0.86 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 2.15 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하고, 잔류 물질을 물 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL)과 연마하고, 10분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC (방법 2)에 의해 정제하여 21.0 mg (이론치의 9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.55 - 2.64 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.60 - 3.70 (m, 4H), 7.66 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.94 (d, 1H), 9.94 (s, 1H), 13.46 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+.
실시예 49
N-[5-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-({[1-(모르폴린-4-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00284
마이크로웨이브 바이알에 중간체 7의 화합물 (95.0 mg, 0.18 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민 (78.0 mg, 0.35 mmol, 2 당량), 탄산세슘 (115 mg, 0.35 mmol, 2 당량) 및 DMF / 물 혼합물 (2:1, 4.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤으로 퍼징하고, 디클로로[비스(트리페닐포스포라닐)]팔라듐 (Pd(PPh3)2Cl2, 6.2 mg, 0.09 mmol, 5 mol%)으로 처리한 뒤, 밀봉하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 장치를 이용하여 100℃에서 0.25시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HPLC (칼럼: chromatorex C18, 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1% 암모니아)에 의해 정제하였다. 38.0 mg (이론치의 35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 - 1.18 (m, 2H), 1.23 - 1.26 (m, 2H), 2.45 - 2.48 (m, 4H), 3.67 - 3.72 (m, 4H), 6.23 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.32 - 8.34 (m, 1H), 9.05 (d, 1H), 10.39 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]+.
실시예 50
3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00285
DMF (3 mL) 중 중간체 52 (150 mg, 0.22 mmol) 및 5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (51.0 mg, 0.28 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 227 mg, 0.44 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.87 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 농축하고, 물 (8 mL) 및 에탄올 (3 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올 (4 mL)과 연마한 후, 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올 (3 mL)과 연마한 후, 환류 하에 교반하였다. 침전을 40℃에서 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 42.6 mg (이론치의 33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.57 - 2.73 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.83 - 3.13 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.36 - 3.60 (m, 2H), 5.05 (q, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.37 (dt, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 13.2 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M-HCl+H]+.
실시예 51
N-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1)
Figure pct00286
1.5 mL 무수 DMF 중의 50 mg (0.10 mmol)의 N-(5-브로모피라진-2-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (중간체 57), 18.4 mg (0.13 mmol)의 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산, 19.4 mg (0.14 mmol)의 탄산칼륨 및 11.2 mg (9.67 μmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)를 95℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 18 mg (0.13 mmol)의 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산 및 10 mg (12.2 μmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄-복합체를 첨가하고, 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 18 mg (0.13 mmol)의 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산 및 19 mg (0.14 mmol)의 탄산칼륨을 첨가하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 HPLC (방법 5) 및 키랄 HPLC (Chiralpak IC 5㎛, 250 x 30 mm, 아세토니트릴/N-에틸에탄아민 1000:1, 50 mL/min)에 의해 정제하여 5 mg (9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.57 - 3.19 (m, 11H), 3.38 (br. s, 2H), 7.56 - 7.66 (m, 2H), 8.01 (dd, 1H), 8.35 - 8.39 (m, 1H), 8.53 - 8.59 (m, 1H), 8.66 (br. s, 1H), 8.94 - 8.98 (m, 1H), 9.45 (br. s, 1H), 9.55 - 9.59 (m, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.54 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 534 [M-HCl+H]+.
실시예 52
3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-4-일)피라진-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00287
0.1 mL의 DMF, 0.4 mL의 물 및 0.55 mL의 DME 중의 60 mg (0.12 mmol)의 N-(5-브로모피라진-2-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (중간체 57), 35.7 mg (0.17 mmo)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘, 32.1 mg (0.23 mmol)의 탄산칼륨 및 4.74 mg (5.80 μmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄-복합체를 95℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 농축하였다. 잔류물을 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 19.6 mg (31%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.31 - 2.47 (br. s, 4H), 2.54 - 2.65 (br. s, 4H), 3.22 (s, 2H), 7.62 - 7.66 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 2H), 8.72 - 8.76 (m, 2H), 8.94 (d, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.55 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.54 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+.
실시예 53
N-[5-(2-아미노피리딘-4-일)피라진-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00288
0.13 mL의 DMF, 0.53 mL의 물 및 0.73 mL의 DME 중의 80 mg (0.15 mmol)의 N-(5-브로모피라진-2-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (중간체 57), 51.1 mg (0.23 mmo)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민, 42.8 mg (0.31 mmol)의 탄산칼륨 및 6.3 mg (7.71 μmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄-복합체를 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 51 mg (0.23 mmol)의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민을 첨가하였다 이것을 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 농축하였다. 잔류물을 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 38 mg (46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.40 (br. s, 4H), 2.60 (br. s, 4H), 3.22 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.04 - 8.06 (m, 1H), 8.94 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 9.50 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 11.48 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
실시예 54
N-[5-(6-아미노피리딘-3-일)피라진-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00289
0.13 mL의 DMF, 0.53 mL의 물 및 0.73 mL의 DME 중의 80 mg (0.15 mmol)의 N-(5-브로모피라진-2-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드 (중간체 57), 51.1 mg (0.23 mmo)의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민, 42.8 mg (0.31 mmol)의 탄산칼륨 및 6.3 mg (7.71 μmol)의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄-복합체를 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 농축하였다. 잔류물을 HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 41 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.19 (s, 3H), 2.40 (br. s, 4H), 2.60 (br. s, 4H), 3.22 (s, 2H), 6.37 (s, 2H), 6.56 (d, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.11 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.93 (dd, 2H), 9.36 (d, 1H), 9.94 (s, 1H), 11.27 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
실시예 55
N-[5-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00290
DMF (3 mL) 중 중간체 46 (150 mg, 0.39 mmol) 및 중간체 37 (162 mg, 0.50 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 303 mg, 0.58 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.55 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 303 mg, 0.58 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.55 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 농축하고, 물 (3 mL) 및 에탄올 (2 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC (칼럼: chromatorex C18, 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1% 암모니아)에 의해 정제하였다. 잔류 물질을 에탄올 (2 mL)과 연마하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 26.7 mg (이론치의 13%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.56 - 2.60 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.61 - 3.69 (m, 4H), 6.51 - 6.62 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.92 (s, 1H), 13.32 (s, 1H).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+.
실시예 56
N-[5-(5-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00291
DMF (3 mL) 중 중간체 46 (150 mg, 0.39 mmol) 및 중간체 38 (97.0 mg, 0.50 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 303 mg, 0.58 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.55 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 303 mg, 0.58 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.55 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 다음, 농축하고, 물 (8 mL) 및 에탄올 (3 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올 (3 mL)과 연마한 후, 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 125 mg (이론치의 59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.41 (s, 3H), 2.56 - 2.61 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.63 - 3.69 (m, 4H), 7.59 - 7.69 (m, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.92 - 8.99 (m, 2H), 9.92 (s, 1H), 13.50 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+.
실시예 57
3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)-N-{5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤즈아미드
Figure pct00292
DMF (4 mL) 중 중간체 35 (229 mg, 0.63 mmol) 및 중간체 53 (200 mg, 0.81 mmol, 1.3 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 650 mg, 1.25 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.44 mL, 2.50 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 650 mg, 1.25 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.44 mL, 2.50 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축하고, 물 (11 mL) 및 에탄올 (5 mL)과 연마하고, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올 (3 mL)과 연마한 후, 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC (칼럼: chromatorex C18, 이동상: 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 45.6 mg (이론치의 12%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.38 (s, 3H), 2.55 - 2.80 (m, 8H), 3.27 (s, 2H), 7.58 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 9.04 - 9.09 (m, 1H), 9.39 (d, 1H), 9.87 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+.
실시예 58
3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)-N-{5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤즈아미드
Figure pct00293
DMF (2 mL) 중 중간체 46 (150 mg, 0.43 mmol) 및 중간체 53 (212 mg, 0.86 mmol, 2 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 448 mg, 0.86 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 2.15 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 물 (10 mL) 및 에탄올 (10 mL)과 연마한 후, 10분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 HPLC (칼럼: chromatorex C18, 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하 9.0 mg (이론치의 4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.56 - 2.63 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 3.62 - 3.69 (m, 4H), 7.67 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.96 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.47 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 13.56 (s, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+.
하기 실시예들을 상기 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
Figure pct00297
실시예 75
4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일]벤즈아미드
Figure pct00298
단계 1: 5 mL의 티오닐 클로라이드를 8.5 mL의 무수 톨루엔 중 845 mg (2.64 mmol)의 4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤조산 (중간체 62)에 첨가하였다. 이것을 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 950 mg의 4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤조일 클로라이드를 수득하고 다음 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 130 mg (0.38 mmol)의 4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤조일 클로라이드를 3.3 mL의 무수 톨루엔에 현탁시켰다. 1 mL의 무수 피리딘 및 86 mg (0.50 mmol)의 5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-아민을 첨가하고, 100℃에서 5시간 동안 교반하고 이어 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 30 mg (이론치의 16%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.756 (0.61), 0.762 (0.76), 0.769 (1.82), 0.775 (2.95), 0.781 (2.04), 0.786 (1.41), 0.794 (0.82), 0.907 (0.70), 0.922 (2.41), 0.927 (1.76), 0.936 (1.94), 0.940 (2.05), 0.942 (1.96), 0.956 (0.48), 2.323 (0.42), 2.327 (0.57), 2.523 (1.69), 2.545 (3.11), 2.557 (4.40), 2.568 (3.28), 2.665 (0.44), 2.669 (0.59), 2.674 (0.42), 3.164 (9.28), 3.657 (3.43), 3.669 (4.68), 3.680 (3.35), 4.105 (0.74), 4.113 (1.07), 4.120 (1.43), 4.127 (1.04), 4.135 (0.72), 7.417 (2.99), 7.439 (3.15), 7.894 (1.78), 7.899 (1.77), 7.915 (1.59), 7.921 (1.63), 8.325 (3.49), 8.330 (7.19), 8.333 (4.18), 8.351 (0.45), 8.848 (3.18), 8.854 (3.17), 8.862 (2.52), 8.867 (3.00), 8.871 (2.28), 9.211 (7.08), 9.236 (16.00), 9.691 (2.82), 10.890 (3.49).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
실시예 76
4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]벤즈아미드
Figure pct00299
140 mg (0.39 mmol)의 4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤조산 (중간체 62)를 4 mL의 무수 톨루엔에 현탁시켰다. 118 mg (0.47 mmol)의 2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-아민 디히드로클로라이드 및 1 mL의 무수 피리딘을 첨가하고, 100℃에서 5시간 동안 교반하고 이어 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 73 mg (이론치의 39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.763 (0.84), 0.770 (1.05), 0.776 (2.74), 0.782 (4.42), 0.789 (3.16), 0.793 (2.11), 0.801 (1.26), 0.910 (1.05), 0.925 (3.79), 0.930 (2.53), 0.939 (2.95), 0.943 (3.16), 0.945 (3.16), 0.960 (0.63), 1.232 (0.63), 1.907 (1.47), 2.069 (2.11), 2.317 (0.63), 2.322 (1.05), 2.327 (1.47), 2.332 (1.05), 2.336 (0.42), 2.523 (4.21), 2.547 (5.05), 2.559 (6.74), 2.571 (5.26), 2.660 (0.42), 2.665 (1.05), 2.669 (1.47), 2.674 (1.05), 2.679 (0.42), 3.131 (0.42), 3.171 (16.00), 3.264 (0.42), 3.275 (0.63), 3.290 (1.05), 3.297 (1.05), 3.366 (3.16), 3.382 (0.84), 3.657 (5.68), 3.669 (7.37), 3.679 (5.47), 4.107 (0.63), 4.114 (1.26), 4.122 (1.68), 4.130 (2.32), 4.137 (1.68), 4.145 (1.26), 4.152 (0.63), 7.494 (6.95), 7.507 (2.53), 7.509 (1.89), 7.516 (7.37), 7.528 (2.32), 7.821 (2.95), 7.827 (2.95), 7.843 (2.53), 7.848 (2.74), 7.867 (16.00), 8.063 (0.42), 8.235 (2.11), 8.239 (2.53), 8.244 (2.11), 8.254 (1.89), 8.260 (2.32), 8.264 (2.11), 8.598 (3.58), 8.602 (3.79), 8.610 (3.58), 8.614 (3.58), 8.845 (5.26), 8.850 (5.26), 9.088 (4.21), 9.090 (4.21), 9.094 (4.21), 9.096 (4.00), 9.717 (4.42), 11.859 (1.47).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+.
실시예 77
2-플루오로-5-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00300
DMF (2 mL) 중 중간체 66 (150 mg, 0.36 mmol) 및 5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (96.4 mg, 0.54 mmol, 1.5 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 376 mg, 0.72 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.31 mL, 1.80 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과한 뒤, 농축하고, HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 28.8 mg (이론치의 14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.56), 1.251 (0.51), 1.907 (0.72), 2.322 (0.89), 2.326 (1.36), 2.340 (16.00), 2.523 (2.79), 2.539 (0.92), 2.645 (3.70), 2.664 (2.72), 2.669 (2.52), 2.674 (1.98), 3.240 (13.57), 7.545 (2.05), 7.557 (2.12), 7.559 (1.99), 7.565 (2.08), 7.577 (2.16), 7.625 (1.87), 7.629 (1.88), 7.651 (1.94), 7.654 (1.72), 8.313 (1.81), 8.317 (2.53), 8.323 (1.76), 8.332 (1.68), 8.337 (2.29), 8.343 (1.67), 8.553 (3.02), 8.571 (3.09), 8.669 (3.20), 8.673 (3.00), 8.681 (3.19), 8.685 (2.90), 9.124 (3.79), 9.130 (3.64), 9.842 (4.37).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
실시예 78
2-플루오로-5-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
Figure pct00301
DMF (2 mL) 중 중간체 66 (150 mg, 0.36 mmol) 및 중간체 36 (104 mg, 0.54 mmol, 1.5 당량)의 화합물의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 376 mg, 0.72 mmol, 2 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (0.31 mL, 1.80 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과한 뒤, 농축하고, HPLC (방법 5)에 의해 정제하여 13.5 mg (이론치의 7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (0.74), 1.248 (0.73), 1.907 (0.59), 2.278 (0.92), 2.296 (9.99), 2.310 (0.96), 2.322 (0.56), 2.326 (0.68), 2.331 (0.49), 2.522 (2.48), 2.539 (1.32), 2.558 (16.00), 2.571 (2.02), 2.628 (2.14), 2.664 (0.97), 2.669 (1.04), 2.674 (0.82), 3.229 (8.84), 7.441 (2.07), 7.453 (2.12), 7.644 (1.13), 7.648 (1.14), 7.669 (1.13), 7.673 (1.07), 8.526 (2.60), 8.538 (2.64), 8.571 (1.96), 8.590 (2.01), 8.824 (4.19), 9.856 (2.66).
LC-MS (방법 3): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+.
실시예 79
N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드
Figure pct00302
DMF (3 mL) 중 중간체 70의 화합물 (150 mg, 0.44 mmol) 및 중간체 36의 화합물 (137 mg, 0.57 mmol)의 혼합물에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PYBOP, 456 mg, 0.88 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.31 mL, 1.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에 농축하고, 에탄올 및 물과 연마한 다음, 30분 동안 교반하였다. 침전을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올과 환류 하에 연마하였다. 침전을 실온에서 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켰다. 잔류 물질을 에탄올과 환류 하에 연마하였다. 침전을 40℃에서 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 건조시켜 58.2 mg (이론치의 23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.908 (0.77), 2.322 (0.73), 2.327 (0.99), 2.332 (0.69), 2.523 (2.88), 2.564 (16.00), 2.577 (3.66), 2.585 (5.29), 2.597 (6.80), 2.609 (4.69), 2.665 (0.77), 2.669 (0.99), 2.674 (0.73), 3.206 (1.29), 3.224 (10.97), 3.679 (5.94), 3.691 (7.40), 3.702 (4.95), 4.634 (3.01), 4.646 (3.31), 4.648 (3.14), 4.653 (3.18), 4.665 (2.75), 5.016 (0.43), 5.033 (3.14), 5.051 (4.43), 5.068 (2.45), 5.507 (0.73), 5.519 (1.38), 5.522 (1.46), 5.534 (1.85), 5.548 (1.03), 6.877 (0.43), 6.899 (3.18), 6.921 (2.88), 7.461 (2.02), 7.473 (2.11), 7.924 (1.68), 7.930 (1.72), 7.946 (1.59), 7.951 (1.68), 8.553 (2.02), 8.566 (2.06), 8.846 (3.23), 8.980 (0.65), 9.020 (2.97), 9.026 (3.01), 9.849 (0.47), 9.878 (3.31).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+.
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료할 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 영향을 미치는 양이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 지연 방출 제제를 비롯한 임의의 유효한 통상의 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 통상의 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 함께, 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 흐름을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 정제의 미적 품질을 증진시키고 환자에게 보다 허용가능하게 하도록 의도된 염료, 착색제 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합하여 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제가 첨가되거나 또는 첨가되지 않은 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형상을 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당, 또는 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 액상 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로, 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대, 비누 또는 세제, 현탁화제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안내로, 활액막내로, 근육내로 또는 복강내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해서, 이러한 조성물은, 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 및 에틸렌 옥시드와 소수성 염기의 고분자량 부가물 (프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성됨)이다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검을 사용하여 제제화될 수 있으며; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 추가로, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 무자극 고정 오일을 사용할 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치를 사용하여 제어된 양의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 번호 5,023,252를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함됨). 이러한 패치는 연속형, 펄스형으로 구성될 수 있거나, 또는 제약 작용제의 요구되는 전달에 따라 구성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술분야에 공지된 리포솜, 중합체성 마이크로구체 및 중합체성 겔 제제를 포함한다.
기계적 전달 장치를 통해 제약 조성물을 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 제약 작용제를 전달하기 위한 기계적 전달 장치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 약물 전달 카테터를 환자의 심실 시스템에 배치하여 혈액-뇌 장벽을 우회하는 것을 포함한다. 신체의 특정한 해부학적 부위로 작용제를 수송하는데 사용되는 하나의 이러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 필요하거나 또는 원하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상의 제약상 허용되는 배합 성분을 함유할 수 있다. 적절한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상의 절차를 이용할 수 있다.
이러한 성분 및 절차는 각각 본원에 참조로 포함된 하기 참고문헌에 기재된 것들을 포함한다: 문헌 [Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral 화학식tions" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238 311; Strickley, R.G "Parenteral 화학식tions of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999) Part 1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324 349; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166 171].
조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하는데 적절하게 사용될 수 있는 통상적으로 사용되는 제약 성분은 다음을 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나 이에 제한되지는 않음)
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은 및 티메로살을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나 이에 제한되지는 않음)
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사 및 정박테리아 주사용수를 포함하나 이에 제한되지는 않음)
킬레이트화제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나 이에 제한되지는 않음)
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음)
향미 부여제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
함습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고, 장미수 연고를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방산 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 멸균 주사용수 및 관류용 멸균수를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 부착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
등장화제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음).
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다:
멸균 IV 용액: 본 발명의 목적 화합물의 5 mg/ml 용액을 멸균한 주사가능 물을 사용하여 제조할 수 있으며, 필요한 경우 pH를 조정하였다. 용액을 투여를 위해 멸균 5% 덱스트로스를 이용하여 1 - 2 mg/ml로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여한다.
IV 투여를 위한 동결건조된 분말: (i) 100 - 1000 mg의 동결건조된 분말로서의 본 발명의 목적 화합물, (ii) 32 - 327 mg/ml 시트르산나트륨, 및 (iii) 300 - 3000 mg 덱스트란 40을 사용하여 멸균 제제를 제조할 수 있다. 제제를 멸균 주사가능한 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 10 내지 20 mg/ml의 농도로 재구성하고, 이를 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 0.2 - 0.4 mg/ml로 추가로 희석하고, 15 - 60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여한다.
근육내 현탁액: 하기 용액 또는 현탁액을 근육내 주사를 위해 제조할 수 있다:
50 mg/ml 본 발명의 목적 수불용성 화합물
5 mg/ml 소듐 카르복시메틸셀룰로스
4 mg/ml 트윈 80
9 mg/ml 염화나트륨
9 mg/ml 벤질 알콜
경질 쉘 캡슐: 표준의 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 각각을 분말화 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산마그네슘 6 mg으로 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조하였다.
연질 젤라틴 캡슐: 소화가능한 오일, 예컨대 대두유, 면실유 또는 올리브유 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 용융 젤라틴 내로 주입하여 활성 성분 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하였다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 중에 용해시켜 수혼화성 의약 혼합물을 제조할 수 있다.
정제: 투여 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg, 및 락토스 98.8 mg가 되도록 통상의 절차에 의해 다수의 정제를 제조한다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅을 적용하여 식미성을 증가시키거나, 우아함 및 안정성을 개선시키거나, 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
즉시 방출 정제/캡슐: 이들은 통상의 및 신규 방법에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉시 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분을 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 중에서 혼합한다. 이들 액체를 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고형화시킨다. 약물 화합물은 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축되어 물의 필요 없이 즉시 방출이 의도된 다공성 매트릭스를 생성할 수 있다.
치료 방법
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 하나 이상의 Wnt 단백질을 포함하는 Wnt 경로의 하나 이상의 구성원의 억제제로서 사용될 수 있고, 따라서 이상 Wnt 신호전달이 관련된 다양한 장애 및 질환, 예컨대 암, 및 비정상적 혈관신생, 세포 증식 및 세포 순환과 연관된 다른 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 암의 치료, 혈관신생의 감소 또는 억제, 세포 증식의 감소 또는 억제, 및 Wnt 신호전달 성분에서의 돌연변이로 인한 유전 장애의 교정에 사용될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물로 치료될 수 있는 질환의 비제한적 예는 다양한 암, 당뇨병성 망막병증, 신생혈관 녹내장, 류마티스 관절염, 건선, 진균 및 바이러스 감염, 골연골이형성증, 알츠하이머병, 골관절염, 결장 폴립증, 골다공증-가성신경교종 증후군, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 망막 혈관신생, 조기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아 증후군, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 제2형 당뇨병, 퍼만(Fuhrmann) 증후군, 알-아와디/라스-로트쉴드/쉰젤(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel) 단지증 증후군, 이-손발톱-피부 이형성증, 비만, 분리수/족 기형, 미골부 중복 증후군, 치아 무발생증, 윌름스 종양, 골격 이형성증, 국소 진피 저형성증, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결손, 알파-지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 유약 X 증후군, ICF 증후군, 안젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군, 베크위드-비데만 증후군 및 레트 증후군을 포함한다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한, 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리에 질소 원자를 보유하는, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의 산 부가염, 또는 유기 산, 예컨대, 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
통상의 기술자는 또한 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법들 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
과다증식성 장애를 치료하는 방법
본 발명은 포유동물의 과다증식성 장애를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 축소, 감소 등 및/또는 아폽토시스의 유발을 위해 이용될 수 있다. 이러한 방법은 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에게 장애의 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형태, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 투여하는 것을 포함한다. 과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관상피내 암종 및 상피내 소엽성 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기도의 암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순 및 구강암, 및 편평세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 제한되지는 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특성화되어 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감 또는 개선시키는 등의 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
용량 및 투여
과다증식성 장애 및 혈관신생 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 의약의 결과의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위해 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여될 활성 성분의 양은 사용된 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 및 치료할 상태의 특성 및 정도와 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일에 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여의 범위일 것이다. 또한, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과 및 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 비롯한 주사, 및 주입 기술 사용에 의한 투여에 대한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일에 1회 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하는데 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론 각 환자에 대한 구체적인 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 특성 및 중증도, 사용된 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상의 치료 시험을 이용하여 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 화합물은 특히, 종양 성장 및 전이 (특히 모든 적응증 및 병기의 고형 종양에서)의 요법 및 방지, 즉 예방에서 종양 성장의 사전-치료와 함께 또는 사전-치료 없이 사용될 수 있다.
특정한 약리학적 또는 제약적 특성을 시험하는 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지는 않는다.
조합 요법
본 발명에서 용어 "조합물"은 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 제공될 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 예컨대 제제에서 동시 투여를 위한 혼합물로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서, 또는 조합이 허용되지 않는 부작용를 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 화학요법제 또는 항암제, 예를 들어 항과다증식제 또는 다른 적응증 작용제 등, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 적응증 작용제는 항혈관신생제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제 또는 항호르몬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(화학요법) 항암제"는 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 80-6946, BAY 1000394, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 라듐-223 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 사르그라모스팀, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하는 것은 다음을 제공할 것이다:
(1) 어느 한 작용제 단독의 투여와 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 심지어 종양을 제거하는데 있어서 우수한 효능을 제공하고/거나,
(2) 투여된 화학요법제의 보다 적은 양의 투여를 제공하고/거나,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정한 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서의 내약성이 우수한 화학요법 치료를 제공하고/거나,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 다양한 암 유형의 치료를 제공하고/거나,
(5) 치료된 환자들 사이에서 보다 높은 반응률을 제공하고/거나,
(6) 표준 화학요법 치료과 비교하여 치료된 환자들 사이에서 보다 긴 생존 기간을 제공하고/거나,
(7) 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/거나,
(8) 다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 생산하는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공함.
생물학적 검정
실시예는 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험되는 경우에, 데이터는 평균 값으로서 또는 중앙 값으로서 보고되며, 여기서
ㆍ 산술 평균 값으로도 지칭되는 평균 값은 수득된 값의 합계를 시험 횟수로 나눈 것을 나타내고,
ㆍ 중앙 값은 상향 또는 하향 순서로 등급화된 경우에, 값들의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서 값의 개수가 홀수인 경우에, 중앙 값은 중간 값이다. 데이터 세트에서 값의 개수가 짝수인 경우에, 중앙 값은 2개의 중간 값의 산술 평균이다.
실시예는 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성하는 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1회 초과의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균 값 또는 중앙 값을 나타낸다.
Wnt 신호전달 캐스케이드에 대한 선택된 화합물의 억제 활성의 측정
구성적 활성 결장직장암 세포 (CRC) Wnt 경로를 억제하는 소분자를 발견하고 특성화하기 위해, 세포 리포터 검정을 이용하였다. 상응하는 검정 세포를 슈퍼 Top플래쉬 벡터(Super TopFlash)를 이용한 결장직장암 세포주 HCT116 (ATCC, #CCL-247)의 형질감염에 의해 생성하였다 (Morin, Science 275, 1997, 1787-1790; Molenaar et al., Cell 86 (3), 1996, 391-399). HCT116 세포주를 2 mM 글루타민, 20 mM HEPES, 1.4 mM 피루베이트, 0.15% Na-비카르보네이트 및 10% 태아 소 혈청 (깁코(GIBCO), #10270)으로 보충된 DMEM/F-12 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), #11320-074) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였으며, 상기 암 세포주는 β-카테닌 유전자에서 위치 S45의 결실을 보유하여 구성적 활성 Wnt 신호전달을 유발하기 때문에 병리생리학적으로 적절하다. pcDNA3과의 공동형질감염 및 1 mg/ml G418을 사용한 안정한 형질감염된 세포의 선택에 의해 안정한 형질감염체를 생성하였다.
병행 접근법에서, HCT116 세포를 FOP 대조 벡터 및 pcDNA3과 공동형질감염시켰다. FOP 벡터는 TOP 구축물과 동일하지만, 기능적 TCF 요소 대신에 무작위, 비-기능적 서열을 함유한다. 상기 형질감염에 대해서도 또한 안정한 형질감염된 세포주를 생성하였다.
검정물의 제조에서, 2개의 세포주를 24시간 전에 384 마이크로 타이터 플레이트 (MTP)의 웰당 10000개 세포로 30 μL 성장 배지 중에 플레이팅하였다. 2 mM Ca2 + 및 0.01% BSA를 함유하는 CAFTY 완충제 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3, pH 7.4) 중 3.16배 희석의 단계를 거친 50 μM로부터 15 nM까지의 일련의 화합물 희석물과 함께 두 (TOP 및 FOP) HCT116 리포터 세포주를 병행하여 인큐베이션한 후, 돌연변이된 Wnt 경로 상의 소분자에 대한 선택적 억제 활성을 결정하였다. 화합물을 100% DMSO 중에 연속적으로 예비희석하고, 그 후에 CAFTY 화합물 희석 완충제 (상기 기재됨) 내로 추가로 50배 희석하였다. 상기 희석물로부터 10 μL를 30 μL 성장 배지 내의 세포에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 36시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에 루시페라제 검정 완충제 (루시페라제 기질 완충제 (20 mM 트리신, 2.67 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 4 mM DTT, 270 μM 조효소 A, 470 μM 루시페린, 530 μM ATP, 충분한 부피의 5M NaOH를 사용하여 pH 7.8로 조정된 ph) 및 트리톤 완충제 (30 mL 트리톤 X-100, 115 mL 글리세롤, 308 mg 디티오트레이톨, 4.45 g Na2HPO4·2 H2O, 3.03 g 트리스 HCl, 1l의 총량까지 H20, pH 7.8)의 1:1 혼합물)를 세포 상의 화합물 용액에 동등 부피로 첨가하여, 발광측정기에서 Wnt 신호전달 활성의 척도로서 루시페라제 발현을 결정하였다.
WT Wnt 신호전달 경로에 대한 화합물의 억제 활성을 결정하기 위해, 슈퍼 Top플래쉬 벡터, FOP 벡터를 각각 pcDNA3과 함께 HEK293 내로 공동형질감염시키고, 안정한 형질감염된 HEK293 세포를 항생제 선택에 의해 단리하였다. 시험 화합물의 제조에서, 검정 세포를 다양한 농도의 인간 재조합 Wnt-3a (R&D, #5036-WN-010)로 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 동안 자극한 다음, 후속으로 상기 기재된 바와 같은 루시페라제 측정에 의해 Wnt 의존성 루시페라제 발현에 대한 용량 반응 곡선을 기록함으로써, 시험 당일에 HEK293 TOP 세포주에 대한 Wnt-3a EC50을 결정하였다. 재조합 인간 Wnt-3a는 2배 희석 단계를 거쳐 2500 내지 5 ng/ml로 사용하였다. WT Wnt 경로에 대한 화합물의 억제 활성을 결정하기 위해, 이들을 구성적 활성 Wnt 경로에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조 및 희석하고, HEK293 TOP, 대조 HEK293 FOP 세포 각각에 대해 EC50 농도의 Wnt-3a와 함께 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 동안 공동 인큐베이션하였다. 루시페라제 발현의 측정을 구성적 활성 Wnt 검정에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
표 2에서의 "Ref."는 본 발명의 화합물보다 덜 선택적인 선행 기술에 개시된 화합물 니클로사미드 (WO2011/035321A1의 36 페이지의 화합물 1-8)를 의미한다.
야생형 Wnt 신호전달 캐스케이드에 대한 선택된 화합물의 억제 활성의 측정
야생형 Wnt 경로를 억제하는 소분자를 발견하고 특성화하기 위해, 세포 리포터 검정을 이용하였다. 상응하는 검정 세포를 슈퍼 Top플래쉬 벡터를 이용한 포유동물 세포주 HEK293 (ATCC, #CRL-1573)의 형질감염에 의해 생성하였다 (Morin, Science 275, 1997, 1787-1790; Molenaar et al., Cell 86 (3), 1996, 391-399). HEK293 세포주를 2 mM 글루타민, 20 mM HEPES, 1.4 mM 피루베이트, 0.15% Na-비카르보네이트 및 10% 태아 소 혈청 (깁코, #10270)으로 보충된 DMEM/F-12 (라이프 테크놀로지스, #41965-039) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 300 μg/ml 히그로마이신을 사용한 선택에 의해 안정한 형질감염체를 생성하였다.
병행 접근법에서, HEK293 세포를 FOP 대조 벡터 및 pcDNA3과 공동형질감염시켰다. FOP 벡터는 TOP 구축물과 동일하지만, 기능적 TCF 요소 대신에 무작위, 비-기능적 서열을 함유한다. 게네티신 (1 mg/ml)을 사용한 선택을 기초로 하여 상기 형질감염에 대해서도 또한 안정한 형질감염된 세포주를 생성하였다.
검정물의 제조에서, 시작하기 24시간 전에 2개의 세포주를 384 마이크로 타이터 플레이트 (MTP)의 웰당 10000개 세포로 30 μL 성장 배지 중에 플레이팅하였다. 화합물 시험 전에, 검정 세포주를 다양한 농도의 인간 재조합 Wnt-3a (R&D, #5036-WN-010)로 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 동안 자극한 다음, 후속으로 루시페라제 측정에 의해 Wnt 의존성 루시페라제 발현에 대한 용량 반응 곡선을 기록함으로써, 시험 당일에 HEK293 TOP 세포주에 대한 Wnt-3a EC50을 결정하였다. 재조합 인간 Wnt-3a는 2배 희석 단계를 거쳐 2500 내지 5 ng/ml로 적용하였다.
2 mM Ca2 + 및 0.01% BSA를 함유하는 CAFTY 완충제 (130 mM NaCl, 5 mM KCl, 20 mM HEPES, 1 mM MgCl2, 5 mM NaHCO3, pH 7.4) 중 3.16배 희석의 단계를 거친 50 μM로부터 15 nM까지의 일련의 화합물 희석물과 함께 두 (TOP 및 FOP) HCT116 리포터 세포주를 병행하여 인큐베이션한 후, 야생형 Wnt 경로 상의 소분자에 대한 선택적 억제 활성을 결정하였다.
화합물을 100% DMSO 중에 연속적으로 예비희석하고, 그 후에 CAFTY 화합물 희석 완충제 (상기 기재됨) 내로 50배 희석하였다. 상기 희석물로부터 10 μL를 EC50 농도의 재조합 Wnt3a와 조합하여 30 μL 성장 배지 내의 세포에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에 루시페라제 검정 완충제 (루시페라제 기질 완충제 (20 mM 트리신, 2.67 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 4 mM DTT, 270 μM 조효소 A, 470 μM 루시페린, 530 μM ATP, 충분한 부피의 5M NaOH를 사용하여 pH 7.8로 조정된 ph) 및 트리톤 완충제 (30 ml 트리톤 X-100, 115 mL 글리세롤, 308 mg 디티오트레이톨, 4.45 g Na2HPO4·2 H2O, 3.03 g 트리스 HCl (CAS 번호 1185-53-1), 1l의 총량까지 H20, pH 7.8)의 1:1 혼합물)를 동등 부피로 첨가하여, 발광측정기에서 Wnt 신호전달 활성의 척도로서 루시페라제 발현을 결정하였다. Wnt 억제 활성을 생성된 용량 반응 곡선의 IC50으로서 결정하였다.
QPCR 프로토콜
택맨(TaqMan) 형광성 검출 시스템을 사용하는 실시간 RT-PCR은 유전자 전사의 정량 분석을 위한 단순하고 민감한 검정이다. 택맨 형광성 검출 시스템은 이중-표지된 형광성 혼성화 프로브 (택맨 프로브) 및 5'-3' 엑소뉴클레아제 활성을 갖는 폴리머라제를 사용하여 PCR을 실시간으로 모니터링할 수 있다.
다양한 암 세포주로부터의 세포 (예컨대 비제한적으로 HCT116)를 384 웰 세포 배양 플레이트에서 500-1000개 세포/웰로 성장시켰다. 세포 용해를 위해, 세포 배지를 조심스럽게 제거하였다. 세포를 50 μL/웰 PBS로 조심스럽게 1회 세척하였다. 이어서, 9.75 μL/웰 세포 용해 완충제 (50 mM 트리스 HCl pH 8.0, 40 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 0.5 % IGEPAL CA 630, 50mM 구아니듐 티오시아네이트) 및 웰당 0.25 μL RNASeOUT (40 U/μl, 인비트로젠(Invitrogen), 10777-019)를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 웰당 30 μL DNAse/RNAse-무함유 물을 첨가하고, 용해물을 혼합하였다. 1-단계 RT-PCR을 위해, 2 μL 용해물 (각각)을 384 웰 PCR 플레이트로 옮겼다. PCR 반응은 5 μL 2x 1 단계 RT qPCR 마스터믹스 플러스(MasterMix Plus), 0.05 μL 유로스크립트(Euroscript) RT/RNAse 억제제 (50 U/μl, 20 U/μl) 및 200 nM의 적절한 프라이머/가수분해 프로브 믹스 (정방향, 역방향의 프라이머 서열 및 프로브는 관심 대상의 각각의 분석된 유전자 또는 하우스 키핑 유전자에 대해 하기 주어짐)로 구성되었다. 10 μL 물을 웰당 첨가하였다. 플레이트를 접착제 광학 필름으로 밀봉하였다. RT-PCR 프로토콜은 로슈(Roche)로부터 라이트사이클러(Lightcycler) LS440을 이용하여 30분 48℃, 이어서 10분 95℃, 이어서 15초 95℃/1분 60℃의 50 사이클, 및 30초 동안 40℃의 냉각 단계로 설정하였다. 상대적 발현을 관심 유전자 (예를 들어 비제한적으로 AXIN2) 및 하우스 키핑 유전자 (L32)로부터의 CP 값를 사용하여 계산하였다.
사용된 프라이머
L32 (정방향 프라이머: AAGTTCATCCGGCACCAGTC; 역방향 프라이머: TGGCCCTTGAATCTTCTACGA; 프로브: CCCAGAGGCATTGACAACAGGG)
AXIN2 (정방향 프라이머: AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC; 역방향 프라이머: AGCTCTGAGCCTTCAGCATC; 프로브: TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG)
서열 목록
서열번호
1 AAGTTCATCCGGCACCAGTC
2 TGGCCCTTGAATCTTCTACGA
3 CCCAGAGGCATTGACAACAGGG
4 AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC
5 AGCTCTGAGCCTTCAGCATC
6 TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Pharma AG <120> Novel Compounds <130> BHC143002-WO <160> 6 <170> BiSSAP 1.2 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <221> source <222> 1..20 <223> /mol_type="unassigned DNA" /note="L32 forward primer" /organism="Unknown" <400> 1 aagttcatcc ggcaccagtc 20 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Unknown <220> <221> source <222> 1..21 <223> /mol_type="unassigned DNA" /note="L32 revers primer" /organism="Unknown" <400> 2 tggcccttga atcttctacg a 21 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> Unknown <220> <221> source <222> 1..22 <223> /mol_type="unassigned DNA" /note="L32 probe" /organism="Unknown" <400> 3 cccagaggca ttgacaacag gg 22 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <221> source <222> 1..20 <223> /mol_type="unassigned DNA" /note="AXIN2 forward primer" /organism="Unknown" <400> 4 aggccagtga gttggttgtc 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <221> source <222> 1..20 <223> /mol_type="unassigned DNA" /note="AXIN2 revers primer" /organism="Unknown" <400> 5 agctctgagc cttcagcatc 20 <210> 6 <211> 25 <212> DNA <213> Unknown <220> <221> source <222> 1..25 <223> /mol_type="unassigned DNA" /note="AXIN2 probe" /organism="Unknown" <400> 6 tctgtgggga agaaattcca taccg 25

Claims (18)

  1. 화학식 (I)의 화합물　또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물:
    Figure pct00317

    상기 식에서,
    LA는 메틸렌 또는 에틸렌 기를 나타내고, 상기 메틸렌 또는 에틸렌 기는 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
    또는, 2개의 치환기가 동일한 탄소 원자에 존재하는 경우에, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, C3-C6-시클로알킬- 또는 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬- 고리를 형성할 수 있고; 여기서 상기 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    LB는 *N(H)-C(=O)** 또는 *C(=O)-N(H)**를 나타내고;
    여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 페닐기에 대한 결합 부위를 가리키며;
    R1은 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 및 -N(R7)-(C1-C6-알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
    여기서 상기 5- 내지 8-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 및 -N(R7)-(C1-C6-알킬) 기는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
    R2는
    Figure pct00318

    로부터 선택된 기를 나타내고;
    여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키며; 상기 기는 C1-C3-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    R3는
    Figure pct00319

    Figure pct00320

    로부터 선택된 기를 나타내고;
    여기서 " * "는 R2에 대한 결합 부위를 가리키고;
    상기 기는 할로-, 히드록시-, -N(R9)(R10), -N(H)C(=O)R9, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 히드록시-C1-C3-알킬-, 아미노-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 임의로 치환되고;
    R4는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
    R5는 수소 원자 또는 할로겐 원자 또는 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
    R6은 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 시아노-, 아릴-, 헤테로아릴-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-, -N(R9)(R10), -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
    상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 할로-, 시아노-, 니트로-, 히드록시-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, C4-C7-시클로알케닐-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9, -N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9, R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-, -N(H)S(=O)R9, -N(R10)S(=O)R9, -S(=O)N(H)R9, -S(=O)NR10R9, -N(H)S(=O)2R9, -N(R9)S(=O)2R10, -S(=O)2N(H)R9, -S(=O)2NR10R9, -S(=O)(=NR10)R9, -N=S(=O)(R10)R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
    R7은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
    R9, R10, R11은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬- 기를 나타내거나; 또는
    R9R10은 이들이 부착되어 있는 원자 또는 원자단과 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    LA는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-,
    Figure pct00321
    또는
    Figure pct00322
    를 나타내고; 여기서 시클로부틸- 및 시클로프로필- 고리는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된,
    화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00323
    로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 *는 LA에 대한 결합 부위를 가리키며; R12는 메틸, 에틸 또는 시클로프로필을 나타내는,
    화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00324
    로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 " * "는 R3에 대한 결합 부위를 가리키고, " ** "는 LB에 대한 결합 부위를 가리키는,
    화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소 원자를 나타내고,
    R5는 수소 원자를 나타내는,
    화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 플루오로-C1-C6-알킬-, 플루오로-C1-C6-알콕시-, 페닐-, 5- 내지 6-원 헤테로아릴-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
    상기 C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴-, -C(=O)R9, -C(=O)O-(C1-C4-알킬), -OC(=O)-R9, -N(H)C(=O)R9, -N(R10)C(=O)R9, -N(H)C(=O)NR10R9, -N(R11)C(=O)NR10R9, -N(H)R9, -NR10R9, -C(=O)N(H)R9, -C(=O)NR10R9로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된,
    화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6은 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알콕시-, 할로-, 히드록시-, 시아노-, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, -C(=O)-N(R9)(R10), R9-S-, R9-S(=O)-, R9-S(=O)2-로부터 선택된 기를 나타내고;
    상기 C1-C6-알킬-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 할로-, C1-C3-알콕시-, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시-, C3-C7-시클로알킬-로부터 선택된 치환기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된,
    화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-({[1-(모르폴린-4-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(6'-아미노-2,3'-비피리딘-5-일)-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-N-[6-(피리미딘-5-일)피리딘-3-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(2'-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[6-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일]-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[6-(2-메톡시피리미딘-5-일)피리딘-3-일]-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(2,3'-비피리딘-5-일)-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(6'-아미노-3,3'-비피리딘-6-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(3,3'-비피리딘-6-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(2'-플루오로-3,3'-비피리딘-6-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(3,3'-비피리딘-6-일)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(6'-아미노-3,3'-비피리딘-6-일)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(2'-플루오로-3,3'-비피리딘-6-일)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(2,4'-비피리딘-5-일)-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-(6'-플루오로-2,3'-비피리딘-5-일)-3-{[2-(모르폴린-4-일)프로파노일]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-{4-메톡시-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]페닐}-6-(티오펜-2-일)피리딘-3-카복사미드,
    N-{4-메톡시-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]페닐}-5-(피리딘-4-일)티오펜e-2-카복사미드,
    4-클로로-3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-({[1-(모르폴린-4-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-({[1-(4-메틸피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-({[1-(모르폴린-4-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    4-(시클로프로필옥시)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(5-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(3-메틸피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(6-메틸피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-({[1-(모르폴린-4-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-플루오로피리딘-3-일)피라진-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-4-일)피라진-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-아미노피리딘-4-일)피라진-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(6-아미노피리딘-3-일)피라진-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(5-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)-N-{5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)-N-{5-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤즈아미드,
    N-(5'-아미노-2,2'-비피라진-5-일)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    4-(시클로프로필옥시)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(1,3-티아졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(5-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(1,3-티아졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(1,3-티아졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)-N-{5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤즈아미드,
    N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    4-(2-메톡시에톡시)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    4-(3-메톡시프로폭시)-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤즈아미드,
    4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리미딘-5-일)피리딘-2-일]벤즈아미드,
    4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[2-(피리딘-3-일)-1,3-티아졸-5-일]벤즈아미드,
    2-플루오로-5-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    2-플루오로-5-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(옥세탄-3-일옥시)벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    4-클로로-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드 히드로클로라이드,
    4-클로로-3-({[1-(4-시클로프로필피페라진-1-일)시클로프로필]카르보닐}아미노)-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    4-클로로-3-{[(4-시클로프로필피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
    N-[5-(3-메틸피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(3-메틸피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(4-메틸피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-아미노피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-아미노피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(1,3-티아졸-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(6-메틸피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(1,3-티아졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
    N-[5-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(5-메틸-1,3-티아졸-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    4-메톡시-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤즈아미드,
    N-[5-(4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[5-(4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(트리플루오로메톡시)-N-{5-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    4-(시클로프로필옥시)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(피리미딘-5-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-4-(옥세탄-3-일옥시)-N-[5-(피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    4-(3-메톡시프로폭시)-3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    3-{[(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]아미노}-N-[5-(4-메틸피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(옥세탄-3-일메톡시)벤즈아미드,
    4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]-N-[5-(피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드,
    N-(3,3'-비피리딘-6-일)-4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤즈아미드, 및
    N-[5-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-4-(시클로프로필옥시)-3-[(모르폴린-4-일아세틸)아미노]벤즈아미드로 구성된 군으로부터 선택되는,
    화합물　또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N 옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N 옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 하나 이상의 제1 활성 성분, 및
    - 화학요법 항암제로부터 선택된 하나 이상의 제2 활성 성분
    을 포함하는 제약 조합물.
  12. 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N 옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
  13. 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N 옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
  14. 제9항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이, 환자에서 이상 Wnt 신호전달이 관련되는 질환인 용도.
  15. 제9항, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 Wnt 신호전달 성분에서의 돌연변이에 의해 유발된 유전 질환이며, 여기서 유전 질환은 결장 폴립증, 골다공증가성신경교종 증후군, 가족성 삼출성 유리체망막병증, 망막 혈관신생, 조기 관상동맥 질환, 테트라-아멜리아 증후군, 뮐러관 퇴행 및 남성화, SERKAL 증후군, 제2형 당뇨병, 퍼만(Fuhrmann) 증후군, 알-아와디/라스-로트쉴드/쉰젤(Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzel) 단지증 증후군, 이-손발톱-피부 이형성증, 비만, 분리수/족 기형, 미골부 중복 증후군, 치아 무발생증, 윌름스 종양, 골격 이형성증, 국소 진피 저형성증, 상염색체 열성 무조증, 신경관 결손, 알파-지중해빈혈 (ATRX) 증후군, 유약 X 증후군, ICF 증후군, 안젤만 증후군, 프라더-윌리 증후군, 베크위드-비데만 증후군 및 레트 증후군으로부터 선택된 것인 용도.
  16. 제9항, 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이고, 특히 여기서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응은 Wnt 경로에 의해 매개되고, 보다 특히 여기서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 두경부 종양, 예를 들어 뇌 종양 및 뇌 전이, 흉곽의 종양, 예를 들어 비소세포 및 소세포 폐 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 비뇨기 종양, 예를 들어 신장, 방광 및 전립선 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이인 용도.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한, 화학식 (VI)의 중간체 화합물, 화학식 (XI)의 중간체 화합물, 화학식 (XIa)의 중간체 화합물, 화학식 (XVII)의 중간체 화합물, 화학식 (XXII)의 중간체 화합물, 화학식 (XXIV)의 중간체 화합물 또는, 화학식 (XXV)의 중간체 화합물의 용도:
    Figure pct00325

    Figure pct00326

    Figure pct00327

    Figure pct00328

    Figure pct00329

    Figure pct00330

    Figure pct00331

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 LA는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고,
    X는 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 가능하게 하는 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시 또는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타낸다.
  18. 화학식 (VI)의 중간체 화합물, 화학식 (XVII)의 중간체 화합물, 화학식 (XXIV)의 중간체 화합물 또는 화학식 (XXV)의 중간체 화합물:
    Figure pct00332

    Figure pct00333

    Figure pct00334

    Figure pct00335

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 LA는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같고,
    X는 팔라듐 촉매화 커플링 반응을 가능하게 하는 기, 예컨대 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메틸술포닐옥시, 노나플루오로부틸술포닐옥시 또는 보론산 또는 그의 에스테르를 나타낸다.
KR1020167028753A 2014-03-20 2015-03-18 신규 화합물 KR20160127138A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461968172P 2014-03-20 2014-03-20
US61/968,172 2014-03-20
EP14185274 2014-09-18
EP14185274.9 2014-09-18
PCT/EP2015/055629 WO2015140195A1 (en) 2014-03-20 2015-03-18 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160127138A true KR20160127138A (ko) 2016-11-02

Family

ID=51564537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167028753A KR20160127138A (ko) 2014-03-20 2015-03-18 신규 화합물

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20170107212A1 (ko)
EP (1) EP3119759A1 (ko)
JP (1) JP2017509650A (ko)
KR (1) KR20160127138A (ko)
CN (1) CN106458983A (ko)
AP (1) AP2016009432A0 (ko)
AU (1) AU2015233558A1 (ko)
BR (1) BR112016021648A2 (ko)
CA (1) CA2943002A1 (ko)
CR (1) CR20160433A (ko)
CU (1) CU20160138A7 (ko)
DO (1) DOP2016000253A (ko)
EA (1) EA201691881A1 (ko)
MX (1) MX2016012175A (ko)
PE (1) PE20170186A1 (ko)
PH (1) PH12016501807A1 (ko)
SG (1) SG11201606693SA (ko)
WO (1) WO2015140195A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230066213A (ko) 2021-11-06 2023-05-15 윤보라 무선 이어폰 보안 시스템

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015024073A2 (pt) 2013-03-20 2018-05-08 Bayer Pharma AG Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril- aminocarbonil ou fenil-heteroarilcarbonilamino) benzeno para tratamento de doenças hiperproliferativas
EA201691878A1 (ru) * 2014-03-20 2017-12-29 Байер Фарма Акциенгезельшафт ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ Wnt
US9745271B2 (en) 2014-03-20 2017-08-29 Samumed, Llc 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
MA41562B1 (fr) 2015-06-03 2019-05-31 Bristol Myers Squibb Co Agonistes d'apj 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one a utiliser dans le traitement de troubles cardio-vasculaires
WO2017097215A1 (zh) * 2015-12-07 2017-06-15 杭州雷索药业有限公司 内嵌脲类结构的wnt通路抑制剂
WO2017165839A1 (en) * 2016-03-25 2017-09-28 University Of Utah Research Foundation Methods and composition of 4-substituted benzoylpiperazine-1-substituted carbonyls as beta-catenin/b-cell lymphoma 9 inhibitors
WO2017167150A1 (zh) * 2016-03-31 2017-10-05 苏州云轩医药科技有限公司 一种3-氟吡啶杂环化合物及其应用
CN115583938A (zh) * 2021-07-05 2023-01-10 南通聚太生物科技有限公司 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物
TW202334157A (zh) * 2022-01-29 2023-09-01 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 一種Ｗｎｔ通路抑制劑化合物
WO2024022365A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种Wnt通路抑制剂化合物
WO2024022521A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 南通环聚泰生物科技有限公司 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物
CN115850202A (zh) * 2022-12-26 2023-03-28 上海科技大学 一种卷曲受体7的小分子抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1142912C (zh) * 1998-08-04 2004-03-24 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作细胞因子产生的抑制剂的酰胺衍生物
ATE303357T1 (de) * 1999-03-17 2005-09-15 Amid-derivate
WO2013093508A2 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Oslo University Hospital Hf Wnt pathway inhibitors
BR112015024073A2 (pt) * 2013-03-20 2018-05-08 Bayer Pharma AG Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril- aminocarbonil ou fenil-heteroarilcarbonilamino) benzeno para tratamento de doenças hiperproliferativas
US20160052898A1 (en) * 2013-03-20 2016-02-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230066213A (ko) 2021-11-06 2023-05-15 윤보라 무선 이어폰 보안 시스템

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016012175A (es) 2017-01-19
SG11201606693SA (en) 2016-10-28
EA201691881A1 (ru) 2017-12-29
EP3119759A1 (en) 2017-01-25
AU2015233558A1 (en) 2016-09-01
US20170107212A1 (en) 2017-04-20
WO2015140195A1 (en) 2015-09-24
CU20160138A7 (es) 2017-02-02
PE20170186A1 (es) 2017-04-01
CN106458983A (zh) 2017-02-22
CR20160433A (es) 2016-12-06
AP2016009432A0 (en) 2016-09-30
PH12016501807A1 (en) 2016-11-21
CA2943002A1 (en) 2015-09-24
BR112016021648A2 (pt) 2017-10-24
DOP2016000253A (es) 2016-10-31
JP2017509650A (ja) 2017-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150132556A (ko) 과다증식성 장애의 치료를 위한 3-아세틸아미노-1-(페닐-헤테로아릴-아미노카르보닐 또는 페닐-헤테로아릴-카르보닐아미노)벤젠 유도체
KR20160127138A (ko) 신규 화합물
TW202104189A (zh) 雙環化合物
KR20170106452A (ko) 4Ｈ-피롤로［3,2-ｃ］피리딘-4-온 유도체
KR20140105552A (ko) 치환된 트리아졸로피리딘 및 ttk 억제제로서의 그의 용도
EP3083631B1 (en) Wnt pathway modulators
KR20160127838A (ko) Wnt 신호전달 경로 억제제
KR20160133001A (ko) Tnks1 및/또는 tnks2의 억제제로서의 아미도-치환된 아졸 화합물
JP2018507212A (ja) Ｎ−フェニル−（モルホリン−４−イルまたはピペラジニル）アセトアミド誘導体およびｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としてのその使用
EP3259263A1 (en) 3-carbamoylphenyl-4-carboxamide and isophtalamide derivatives as inhibitors of the wnt signalling pathway
JP2018505906A (ja) Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害剤としての１，３，４−チアジアゾール−２−イル−ベンズアミド誘導体
JP6706250B2 (ja) 複素環化合物
WO2018086703A1 (en) Dihydropyridazinones substituted with phenylureas