KR20160133001A - Tnks1 및/또는 tnks2의 억제제로서의 아미도-치환된 아졸 화합물 - Google Patents

Tnks1 및/또는 tnks2의 억제제로서의 아미도-치환된 아졸 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20160133001A
KR20160133001A KR1020167030262A KR20167030262A KR20160133001A KR 20160133001 A KR20160133001 A KR 20160133001A KR 1020167030262 A KR1020167030262 A KR 1020167030262A KR 20167030262 A KR20167030262 A KR 20167030262A KR 20160133001 A KR20160133001 A KR 20160133001A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
phenyl
imidazole
chloro
methyl
Prior art date
Application number
KR1020167030262A
Other languages
English (en)
Inventor
크누트 아이스
옌스 악케르슈타프
자라 바그너
다니엘 바스팅
슈테판 골츠
에크하르트 벤더
볼크하르트 민-지안 리
필리프 리나우
닝슈 리우
프란치스카 지겔
마르쿠스 바우저
데틀레프 쥘즐레
지몬 홀톤
미카엘라 바이르라인
필리프 부흐그라퍼
요제프 발린트
Original Assignee
바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20160133001A publication Critical patent/KR20160133001A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 TNKS1 및/또는 TNKS2의 억제제인 화학식 I의 아미도-치환된 아졸 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하기에 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된, 질환, 특히 신생물의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00553

여기서 X1, X2, R1, R2, R4, R5, R7 및 R8은 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

TNKS1 및/또는 TNKS2의 억제제로서의 아미도-치환된 아졸 화합물 {AMIDO-SUBSTITUTED AZOLE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TNKS1 AND/OR TNKS2}
본 발명은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 화학식 I의 아미도-치환된 아졸 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하기에 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된, 질환, 특히 신생물의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
암은 선진국의 주요 사망 원인이며, 개발도상국의 두 번째 주요 사망 원인이다. 전세계에서 암으로 인한 사망은 2030년에 추정 1천2백만명의 사망으로 계속 상승할 것으로 예상된다. 효과적인 요법의 개발이 실질적으로 진전되어 왔지만, 암 및 관련 질환을 표적화하는 추가의 치료 양식이 필요하다.
암 질환의 복잡성은 생존 및/또는 아폽토시스에 대한 내성을 증진시키는 획득된 기능적 능력 및 무한 증식 잠재력을 갖는 세포에 대한 선택 과정 후에 발생한다. 또한, 암 세포 및 기질 세포의 양방향 상호작용은 암 세포 생존 및 2차 기관 및 조직으로의 원격 전이의 추가의 이점을 제공한다 [Liotta LA, Kohn EC. The microenvironment of the tumour-host interface. Nature 411:375, 2001]. 게다가, 암 줄기 세포 (CSC)는 종양 발생, 이질성 및 전이의 계층적 모델에서 정점을 나타낸다. CSC는 비제한적 자기재생 능력, 자손 세포 생산 능력, 및 또한 세포독성 치료제에 대한 선천성 내성을 보유한다 [Corbin E. Meacham and Sean J. Morrison. Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity. [Nature 501:328, 2013]]. 따라서, 확립된 종양의 특징적 특색을 다루는 암 요법을 위한 약물을 개발하는 것이 필요하다.
드로소필라(Drosophila) 절편 극성 유전자 윙리스가 뮤린 종양유전자 Int-1과 공통 기원을 갖는다는 발견은 Wnt 신호전달 경로에 대한 집중 연구 및 19종의 포유동물 Wnt 및 10종의 Wnt 수용체의 확인으로 이어졌다 [Rijsewijk F, Schuermann M, Wagenaar E, Parren P, Weigel D, Nusse R. The Drosophila homolog of the mouse mammary oncogene int-1 is identical to the segment polarity gene wingless. Cell. 1987; 50: 649-57.]. Wnt는 세포 표면 수용체에 결합하여 신호전달 캐스케이드를 개시하는 분비 당단백질이다. Wnt 신호전달 캐스케이드는 2개의 카테고리: 정규 및 비-정규로 분류된 바 있으며, β-카테닌에 대한 의존성에 의해 구별된다. 비-정규 Wnt 경로, 예컨대 평면 세포 극성 (PCP) 및 Ca2+ 경로는 β-카테닌 비의존성 메카니즘을 통해 기능한다. 정규 Wnt 신호전달은 Wnt 리간드가 프리즐드 (Fzd)의 보조-수용체 및 저밀도 지단백질 수용체 관련 단백질 (LRP) 패밀리와 결합하는 경우에 개시되며, 궁극적으로 β-카테닌 안정화, 핵 전위 및 표적 유전자의 활성화로 이어진다 [Angers S, Moon RT. Proximal events in Wnt signal transduction. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009; 10: 468-77. 68. Cadigan KM, Liu YI. Wnt signaling: complexity at the surface. J Cell Sci. 2006; 119: 395-402. 69. Gordon MD, Nusse R. Wnt signaling: multiple pathways, multiple receptors, and multiple transcription factors. J Biol Chem. 2006; 281: 22429-33. 70. Huang H, He X. Wnt/beta-catenin signaling: new (and old) players and new insights. Curr Opin Cell Biol. 2008; 20: 119-25. 71. Polakis P. The many ways of Wnt in cancer. Curr Opin Genet Dev. 2007; 17: 45-51. 72. Rao TP, Kuhl M. An updated overview on Wnt signaling pathways: a prelude for more. Circ Res. 2010; 106: 1798- 806.].
Wnt 자극의 부재 하에, β-카테닌은 선종성 결장 폴립증 (APC), Axin, 글리코겐 신타제 키나제 3β (GSK3β) 및 카세인 키나제 1α (CK1α)로 구성된 다량체 "파괴" 복합체에 의해 불활성 상태로 유지된다. APC 및 Axin은 β-카테닌 내의 결정적 잔기의 GSK3β- 및 CK1α-매개 인산화를 허용하는 스캐폴드로서 기능한다. 이들 인산화 사건은 E3 유비퀴틴 리가제 β-트랜스듀신-반복-함유 단백질에 의해 유비퀴틴화 인식에 대해 β-카테닌을 마킹하며, 후속 프로테아솜 분해로 이어진다 [He X, Semenov M, Tamai K, Zeng X. LDL receptor-related proteins 5 and 6 in Wnt/beta-catenin signaling: arrows point the way. Development.131:1663, 2004. Kimelman D, Xu W. beta-catenin destruction complex: insights and questions from a structural perspective. Oncogene25: 7482, 2006.].
Wnt 자극의 존재 하에, Axin, GSK3β 및 Dvl은 보조-수용체 복합체 Fzd 및 LRP5/6에 동원되며, β-카테닌 파괴 복합체의 붕괴로 이어진다. 따라서, β-카테닌은 안정화되고, 핵으로 전위된다. 일단 핵에서, β-카테닌이 전사 인자의 T-세포 인자/림프성 인핸서 인자 (TCF/LEF) 패밀리의 구성원과 복합체를 형성하면, 보조-인자, 예컨대 CBP, p300, TNIK, Bcl9 및 Pygopus를 동원하고, 궁극적으로 c-myc, Oct4, 시클린 D, 서바이빈을 포함한 표적 유전자의 전사를 유도한다 [Joshua C. Curtin and Matthew V. Lorenzi. Drug Discovery Approaches to Target Wnt Signaling in Cancer Stem Cells. Oncotarget 1: 552, 2010].
탄키라제는 속도-제한 AXIN 단백질, RNF146 및 탄키라제 그 자체의 안정성을 조절함으로써 파괴 복합체에서 주요 역할을 한다. E3 유비퀴틴 리가제 RNF146은 탄키라제-매개 PAR화를 인식하고, 프로테아솜-매개 분해에 대해 AXIN, 탄키라제 및 그 자체를 이어태깅한다. 따라서, 탄키라제는 파괴 복합체의 주요 성분의 단백질 안정성 및 턴오버, 및 결과적으로 β-카테닌의 세포 수준을 제어한다 [Shih-Min A. Huang, Yuji M. Mishina, Shanming Liu, Atwood Cheung, Frank Stegmeier, et al. Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling. Nature 461:614, 2009, Yue Zhang, Shanming Liu, Craig Mickanin, Yan Feng, Olga Charlat,et al. RNF146 is a poly(ADP-ribose)-directed E3 ligase that regulates axin degradation and Wnt signalling. Nature Cell Biology 13:623-629, 2011].
Wnt/β-카테닌 신호전달 경로의 이상 조절은 인간 암의 넓은 스펙트럼을 가로지르는 공통 특색이며, 암 생물학에서 중심 메카니즘으로서 진화하고 있다. 우선 첫 번째로, Wnt 과다발현은 마우스 유방 조직의 악성 형질전환으로 이어질 수 있다 [Klaus A, BirchmeierW. Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat Rev Cancer 8: 387-398, 2008]. 두 번째로, 종양 게놈 서열분석은 Wnt/β-카테닌 경로 성분에서의 돌연변이 뿐만 아니라 Wnt/β-카테닌 경로와 관련된 유전자의 발현을 변경시킨 후성적 메카니즘을 발견하였다 [Ying,Y. et al. Epigenetic disruption of the WNT/beta-catenin signaling pathway in human cancers. Epigenetics 4:307, 2009]. 세 번째로, Wnt/β-카테닌 경로는 또한 암에서 다른 종양원성 신호전달 경로와 협동하고, 종양발생, 성장 및 전이를 조절한다 [Klaus A, BirchmeierW. Wnt signalling and its impact on development and cancer. Nat Rev Cancer 8: 387-398, 2008]. 또한, 종양발생 및 전이로 이어지는 종양과 기질 세포 상호작용 사이에서 WNT 신호전달의 추가의 역할을 한다 [Shahi P, Park D, Pond AC, Seethammagari M, Chiou S-H, Cho K, et al. Activation of Wnt signaling by chemically induced dimerization of LRP5 disrupts cellular homeostasis. PLoS ONE 7: e30814, 2012]. 게다가, CSC에서의 β-카테닌의 결정적 역할을 나타내는 증거가 증가하고 있다 [Eaves CJ, Humphries RK. Acute myeloid leukemia and the Wnt pathway. N Engl J Med. 362: 2326-7, 2010; Nusse R, Fuerer C, Ching W, Harnish K, Logan C, Zeng A, ten Berge D, Kalani Y. Wnt signaling and stem cell control. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 73: 59-66, 2008; Reya T, Clevers H. Wnt signalling in stem cells and cancer. Nature434: 843-50, 2005]. 예를 들어, 높은 수준의 β-카테닌 신호전달을 갖는 줄기-유사 결장 세포는 낮은 β-카테닌 신호전달을 갖는 대응부 세포보다 훨씬 더 큰 종양발생 잠재력을 갖는다 [Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, Tuynman JB, Todaro M, Merz C, Rodermond H, Sprick MR, Kemper K, Richel DJ, Stassi G, Medema JP. Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the microenvironment. Nat Cell Biol. 12: 468-76, 2010]. 최종적으로, Wnt/β-카테닌 신호전달 경로의 활성화는 또한 종양 재발 및 약물 내성을 유발하는 주요 메카니즘 중 1종이다. 이들 모두는 암의 치료를 위해 Wnt/β-카테닌 신호전달 경로를 표적화하는 치료제를 개발하는 것에 대해 명백한 근거를 제공한다.
Wnt/β-카테닌 신호전달 경로를 억제하는 접근법 중 1종은 약물성 탄키라제를 표적화하는 것이다. 탄키라제 1 (TNKS1) 및 탄키라제 2 (TNKS2)는 촉매 도메인의 구조적 특색, 및 멸균 a-모티프 다량체화 도메인 및 안키린 반복 단백질-상호작용 도메인의 존재에 의해 효소 패밀리의 다른 구성원과 구별가능한 폴리(ADP-리보실)아제이다. TNKS의 억제는 AXIN1 및 AXIN2의 PAR화를 차단하고, 그의 프로테아솜 분해를 방지한다. 그 결과, TNKS 억제는 β-카테닌 파괴 복합체의 활성을 증진시키고, β-카테닌 핵 전위 및 β-카테닌 표적 유전자의 발현을 억제한다.
β-카테닌 파괴의 조정을 통한 Wnt 신호전달에서의 그의 기능 이외에도, 탄키라제는 또한 텔로미어 항상성, 유사분열 방추 형성, 글루코스 대사와 연관된 소포 수송, 및 바이러스 복제를 포함한 다른 세포 기능에 연루되어 있다. 이들 과정에서, 탄키라제는 표적 단백질과 상호작용하고, 폴리(ADP-리보실)화를 촉매하고, 단백질 상호작용 및 안정성을 조절한다. 예를 들어, TNKS1은 텔로미어 항상성을 제어하며, 이는 TRF1을 PAR화시킴으로써 텔로미어 연장을 증진시킨다. 이어서, TRF1은 E3 유비퀴틴 리가제 F에 의한 프로테아솜 분해에 대해 F-박스 단독 단백질 4 및/또는 RING 핑거 LIM 도메인-결합 단백질 (RLIM/RNF12)을 표적화하며, 이는 텔로미어 유지를 용이하게 한다 [Donigian JR and de Lange T. The role of the poly(ADP-ribose) polymerase tankyrase1 in telomere length control by the TRF1 component of the shelterin complex. J Biol Chem 282:22662, 2007]. 또한, 텔로미어 말단-캡핑은 또한 정규 DNA 복구 단백질, 예컨대 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNAPK) TNKS1이 PAR화에 의해 DNAPK의 촉매 서브유닛 (DNAPKcs)을 안정화시키는 것을 필요로 한다 [Dregalla RC, Zhou J, Idate RR, Battaglia CL, Liber HL, Bailey SM. Regulatory roles of tankyrase 1 at telomeres and in DNA repair: suppression of T-SCE and stabilization of DNA-PKcs. Aging 2(10):691, 2010]. TNKS1 및/또는 TNKS2의 변경된 발현 뿐만 아니라 탄키라제 좌위에서의 유전자 변경은 다수의 종양, 예를 들어 섬유육종, 난소암, 교모세포종, 췌장 선암종, 유방암, 성상세포종, 폐암, 위암 및 결장암에서 검출된 바 있다 [Lari Lehti, Nai-Wen Chi and Stefan Krauss. Tankyrases as drug targets. FEBS Journal 280 : 3576, 2013]. 또한, 탄키라제는 바이러스 감염에 영향을 미치는 것으로 보인다. 예를 들어, HSV 감염에서, 바이러스는 TNKS1 및 TNKS2 둘 다의 고갈을 갖는 것을 세포에서 효율적으로 복제할 수 없는 것으로 제시되었다.
게다가, 탄키라제와 글루코스 대사 사이의 관련성이 제시된 바 있다. 따라서, 탄키라제/메티오닌 술폭시드 리덕타제 A를 코딩하는 염색체 영역에서의 DNA 다형성은 조기 발병 비만과 강력하게 연관되어 있다. TNKS1 녹아웃 마우스는 지방 패드가 감소된 것으로 보였으며, 이는 TNKS 및 비만의 잠재적 관련성을 시사한다. TNKS는 또한 조직 섬유증에서 역할을 할 수 있다.
요약하면, 탄키라제는 WNT 신호전달, 텔로미어 길이 (예를 들어, 텔로미어 단축 및 DNA 손상 유발 세포 사멸), 폐 섬유생성, 수초화 및 바이러스 감염을 조절함에 있어서 유망한 약물 표적이다. 본원에 제시된 본 발명은 탄키라제 억제제의 신규 클래스, 및 다양한 질환, 예컨대 암, 노화, 대사 질환 (예를 들어, 당뇨병 및 비만), 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유생성) 및 바이러스 감염의 치료에 대한 그의 잠재적 임상 유용성을 기재하고 있다.
선택된 참고문헌의 하기 목록은 문헌 또는 특허에 기재된 TNKS1 및/또는 TNKS2의 억제제에 관한 것이다. 그러나, 이들 참고문헌에 기재된 억제제의 화학 구조 및 화합물 클래스는 본 발명의 화학 구조와 완전히 상이하다:
Cancer Research 2013, 73 (10): 3132, J Med Chem 2013, 56 (16): 6495, JMed Chem 2013, 56(3): 1341, J Med Chem 2013, 56(17): 7049, J Med Chem 2013, 56(24): 10003, J Med Chem 2013, 56(7): 3012, J Med Chem 2013, 56(20): 7880, J Med Chem 2013, 56(11): 4320, ChemMedChem 2013, 8(12): 1978, ACS Med Chem Lett 2013, 4(12): 1173, ACS Med Chem Lett 2013, 4(12): 1218, Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun 2012, 68(Part 2): 115, J Med Chem 2012, 55(3): 1360, WO 2009059994, WO2013164061, WO2014023390, WO 2012076898, WO 2013093508, WO 2013010092, WO 2013189905, WO 2013189865, WO 2013177349, WO 2013012723, WO 2013134079, WO 2013182546.
WO 2008/042283 (엑셀릭시스(Exelixis))은 JAK2 조정제로서의 이미다졸-4,5-디카르복스아미드 유도체를 개시하고 있다.
WO 2001/000575는 아미도-치환된 아졸 화합물을 포함한, 살곤충제로서의 헤테로시클릭 디카르복실산 디아미드 유도체를 개시하고 있다.
그러나, 상기 기재된 최신 기술은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 특정한 치환된 아미도-치환된 아졸 화합물, 즉 본원에 기재 및 정의된 바와 같고 하기에 "본 발명의 화합물"로서 지칭된 바와 같은, 하기를 보유하는 이미다졸 또는 옥사졸 모이어티 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약리학적 활성을 기재하고 있지는 않다:
- 그의 4-위치에서, 하기 구조의 기:
Figure pct00001
여기서
- *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
- R1은 본원에 정의된 바와 같은 -OR9 또는 -N(R10)R11을 나타냄,
및
- 그의 5-위치에서, 하기 구조의 기:
Figure pct00002
여기서
- *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
- X2는 CR6 또는 N을 나타내고, R4, R5, R6, R7 및 R8은 본원에 정의된 바와 같음,
및
- 그의 2-위치에서, 치환기 R2,
여기서
- R2는 수소, C1-C3-알킬 또는 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타냄.
본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것을 발견하였으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 상기 화합물은 놀랍게도 TNKS1 및/또는 TNKS2를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환, 또는 TNKS1 및/또는 TNKS2에 의해 매개되고/거나 Wnt 경로에 의해 매개되는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응을 동반하는 질환, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 다른 PARP 억제에 의해 유도된 독성을 유발하지 않으면서 충분한 효과적인 용량에 도달함으로써 TNKS1 및/또는 TNKS2 유도 질환의 치료를 위해, 개선된 TNKS1 및/또는 TNKS2에 대한 선택성 (예를 들어, 다른 PARP (폴리(ADP-리보스)-폴리머라제) 효소에 비해)을 추가로 나타낼 수 있다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄하며,
<화학식 I>
Figure pct00003
여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소, C1-C3-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C1-C6-알킬)-, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R12)C(=O)R13, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬- 및 (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-로부터 선택된 기를 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R9OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00004
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R13은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노 및 히드록시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R14는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R15는 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)- 및 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
R16은 C1-C4-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타낸다.
정의
본원에 언급된 바와 같이 임의로 치환된 구성성분은 달리 나타내지 않는 한, 임의의 가능한 위치에서 서로 독립적으로 1회 이상 치환될 수 있다. 임의의 가변기가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 정의는 독립적이다.
임의의 가변기가 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 임의의 화합물에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각각의 정의는 독립적이다. 예를 들어, R9, R10, R11, R12 및/또는 R13이 화학식 I의 임의의 화합물에서 1회 초과로 발생하는 경우에, R9, R10, R11, R12 및 R13의 각각의 정의는 독립적이다.
구성성분의 시작 또는 말단에서의 하이픈은 분자의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 표시한다. 고리가 치환되면, 치환기는 고리의 임의의 적합한 위치에, 또한 적합한 경우에 고리 질소 원자 상에 존재할 수 있다.
본문에 언급된 바와 같은 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
본 명세서에 사용되는 경우에 용어 "포함하는"은 "로 이루어진"을 포함한다.
설명 내에서 "상기 언급된 바와 같은" 또는 "상기 언급된"이 언급된 경우에, 이는 본 명세서 내에서 선행 페이지 중 임의의 것에 만들어진 개시내용 중 임의의 것을 언급하는 것이다.
설명 내에서 "본원에 언급된 바와 같은", "본원에 기재된", "본원에 제공된" 또는 "본원에 나타낸"이 언급된 경우에, 이는 본 명세서 내에서 선행 또는 후속 페이지 중 임의의 것에 만들어진 개시내용 중 임의의 것을 언급하는 것이다.
용어 "할로겐", "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기, 보다 더 특히 1 또는 2개의 탄소 원자 ("C1-C2-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸 기를 갖는다.
용어 "C1-C6-히드록시알킬"은 바람직하게는 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 히드록시 기에 의해 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1,3-디히드록시프로판-2-일, 3-히드록시-2-메틸-프로필, 2-히드록시-2-메틸-프로필, 1-히드록시-2-메틸-프로필 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-할로알킬"은 바람직하게는 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하거나 또는 상이하게, 즉 1개의 할로겐 원자는 서로 독립적인, 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 C1-C6-할로알킬 기는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, 또는 -CH2CH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 용어 "알킬"이 상기 정의되어 있는 화학식 -O-알킬의 선형 또는 분지형, 포화, 1가, 탄화수소 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시, 또는 n-헥속시 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-할로알콕시"는 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하거나 상이하게 대체된 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 C1-C6-할로알콕시 기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 ("C3-C6-시클로알킬")를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C6-시클로알킬 기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이다.
용어 "C3-C6-시클로알콕시"는 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하고, 용어 "시클로알킬"이 상기 정의되어 있는 화학식 -O-시클로알킬의 포화, 1가, 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"은 3, 4 또는 5개의 탄소 원자 및 N, NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 헤테로원자-함유 기를 함유하며, 여기서 1개의 탄소 원자가 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 여기서 R14가 수소 원자, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-할로알킬-, 또는 C3-C4-시클로알킬- 기를 나타내고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자가 C(=O)에 의해 임의로 대체된 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 중 어느 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 것이 가능하다. 본원에 정의된 바와 같은 헤테로원자-함유 기는 헤테로원자를 함유하는 기, 예컨대 NR14, S(=O) 및 S(=O)2, 또는 단일 헤테로원자, 예컨대 N, O 및 S를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
특히, 이에 제한되지는 않지만, 상기 헤테로시클로알킬은 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 N-메틸피페라지닐일 수 있다. 임의로, 상기 헤테로시클로알킬은 벤조 융합될 수 있다. 특히, 이에 제한되지는 않지만, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐 및 1,1-디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택될 수 있다. 보다 특히, 이에 제한되지는 않지만, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬은 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 아제티딘-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일 및 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일로부터 선택될 수 있다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 1가, 방향족 또는 부분적으로 방향족, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리 ("C6-C10-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C6-아릴" 기), 예를 들어 페닐 기; 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C9-아릴" 기), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C10-아릴" 기), 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸, 또는 나프틸 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자가, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 1가, 모노시클릭 방향족 고리계 ("5- 내지 6-원 헤테로아릴" 기)를 의미하는 것으로 이해된다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴 등, 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등으로부터 선택된다. 보다 특히, 이에 제한되지는 않지만, 헤테로아릴은 피라졸릴, 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐로부터 선택될 수 있다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예를 들어, 용어 피리디닐 또는 피리디닐렌은 피리딘-2-일, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일렌, 피리딘-4-일 및 피리딘-4-일렌을 포함하거나; 또는 용어 티에닐 또는 티에닐렌은 티엔-2-일, 티엔-2-일렌, 티엔-3-일 및 티엔-3-일렌을 포함한다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예를 들어, 용어 피리디닐은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함한다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 방향족 및 비-방향족 (헤테로)시클릭 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 치환기는, 예를 들어 상기 방향족 및 비-방향족 (헤테로)시클릭 기가 (단일) 구성성분, 예컨대 예를 들어 C3-C6-시클로알킬, 4-6-원 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기로서, 또는 1개 초과의 부분으로 구성된 구성성분의 부분, 예컨대 예를 들어 (C3-C6-시클로알킬)-C1-C6-알킬-, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로서 존재하는 경우 둘 다에 존재할 수 있다. 본 발명은 (단일) 구성성분, 또는 1개 초과의 부분으로 구성된 구성성분의 부분 둘 다로서의 모든 적합하게 치환된 방향족 및 비-방향족 (헤테로)시클릭 기를 포함한다. 이러한 문맥에서, "적합하게"는 통상의 기술자의 지식 내의 방법에 의해 제조되는 것이 화학적으로 가능함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-히드록시알킬", "C1-C6-알콕시" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에 사용된 바와 같은 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에 보다 더 특히 C1-C2로서 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
유사하게, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알킬" 및 "C2-C6-히드록시알킬"의 정의의 문맥에 사용된 바와 같은 본원에 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 히드록시알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로서 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에 사용된 바와 같은 본원에 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 상기 용어 "C3-C6"은 그에 포함된 임의의 하위범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; 특히 C3-C6으로서 해석되어야 하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가 제시된 기로부터의 선택적으로 대체되며, 단 기존 상황 하의 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 이러한 치환이 안정한 화합물을 생성시키는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로의 임의적인 치환을 의미한다.
고리계 치환기는, 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비방향족 고리계에 부착된 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 더 특히 1 또는 2개"를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로서 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1개 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직하다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 통상적인 절차에 의해, 예컨대 예시적인 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
단어 화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 복수 형태가 본원에 사용된 경우에, 이는 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 또한 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라, 1개 이상의 비대칭 중심을 임의로 함유한다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재하여, 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물이 생성되고, 다수의 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물이 생성된다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리와 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭인 황 원자, 예컨대 예를 들어 하기 구조의 비대칭 술폭시드를 임의로 함유하며,
Figure pct00005
여기서 *는 분자의 나머지 부분이 결합될 수 있는 원자를 나타낸다.
고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함)는 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성시키는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리되거나, 순수하거나 또는 부분 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 본 발명의 범주 내에 또한 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀(Daicel)에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키랄셀(Chiralcel) OD 및 키랄셀 OJ이며, 이들 모두는 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 제한하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 R- 또는 S- 이성질체 또는 E- 또는 Z-이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서의 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 2종의 호변이성질체, 즉 하기의 혼합물로서 존재할 수 있다.
Figure pct00006
특히, X1이 NR3을 나타내고, 여기서 R3이 수소 원자를 나타내는 경우에, 본 발명은 하기 호변이성질체 중 1종으로서, 또는 심지어 임의의 양의 2종의 호변이성질체, 즉 하기의 혼합물로 존재할 수 있다.
Figure pct00007
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물로서 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서 또는 유리 산으로서 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본원에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득 시에 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지의 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 화학 명칭 또는 구조 화학식에 대한 접미어, 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염" 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어, 화학량론적 명시가 아니라, 단지 염 형태인 것으로 이해되어야 한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득되는 경우에 유사하게 적용된다.
본원에 사용된 용어 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜이 생성되는 제약상 허용되는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. 카르복시에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하며, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.
히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모 히드록시 기를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 에스테르를 포괄한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
제1 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄하며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 C1-C3-할로알콕시로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C1-C6-알킬)-, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R12)C(=O)R13, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬- 및 (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-로부터 선택된 기를 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R9OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00008
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R13은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노 및 히드록시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R14는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R15는 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)- 및 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
R16은 C1-C4-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타낸다.
제1 측면의 제3 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄하며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C1-C6-알킬)-, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R12)C(=O)R13, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬- 및 (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-로부터 선택된 기를 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R9OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00009
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R13은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노 및 히드록시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R14는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R15는 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)- 및 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
R16은 C1-C4-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타낸다.
제1 측면의 제4 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄하며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 C1-C3-할로알콕시로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C1-C6-알킬)-, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R12)C(=O)R13, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C6-알킬 기를 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00010
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R13은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노 및 히드록시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R14는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R15는 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)- 및 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
R16은 C1-C4-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타낸다.
제1 측면의 제5 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄하며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C1-C6-알킬)-, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R12)C(=O)R13, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C6-알킬 기를 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)- 및 아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00011
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R13은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노 및 히드록시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R14는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R15는 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)- 및 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
R16은 C1-C4-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타낸다.
제1 측면의 제6 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄하며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 C1-C3-할로알콕시로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C6-알킬 기를 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-,(C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00012
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소 원자를 나타내고,
R13은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R14는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R15는 수소, 시아노, 메틸-C(=O)- 및 트리플루오로메틸-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
R16은 C1-C4-알킬로부터 선택된 기를 나타낸다.
제1 측면의 제7 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄하며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소 원자를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, 할로겐, 니트로, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C6-알킬 기를 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)- 및 아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00013
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소 원자를 나타내고,
R13은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R14는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R15는 수소, 시아노, 메틸-C(=O)- 및 트리플루오로메틸-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
R16은 C1-C4-알킬로부터 선택된 기를 나타낸다.
제1 측면의 제8 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄하며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소 또는 플루오린 원자를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 페닐, 피라졸릴, 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, C1-할로알콕시, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 페닐 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C2-알킬 기를 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, (C3-C5-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)-, C2-C5-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C2-할로알킬, H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C5-알킬)-, 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (피페리딘-1-일)-(C3-C4-알킬)-, (피페리딘-2-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-3-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-4-일)-(C1-알킬)-, (모르폴린-4-일)-(C2-C4-알킬)-, (피페라진-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-2-일)-(C1-C2-알킬), (피롤리딘-3-일)-(C1-알킬), (아제티딘-1-일)-(C2-알킬), (테트라히드로-2H-피란-4-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-3-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-2-일)-(C1-알킬)-, (2-옥소이미다졸리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (2-옥소피롤리딘-1-일)-(C2-C3-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-C2-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00014
기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00015
기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소 원자를 나타내고,
R13은 메틸 기를 나타내고,
R14는 수소 또는 메틸 기를 나타내고,
R15는 수소 원자를 나타내고,
R16은 에틸 기를 나타낸다.
제1 측면의 제9 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄하며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소 및 C1-C2-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소 또는 플루오린 원자를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 페닐, 피리딜로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 C1-알킬, C1-C2-알콕시, C1-할로알킬 (바람직하게는 CF3), C1-할로알콕시 (바람직하게는 -OCF3), 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 히드록시, 시아노, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NH)Et, -N(CH3)2, (피페리딘-1-일)-(C2-알콕시)- 및 (CH3)2N-(C2-알콕시)-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R9는 C1-C2-알킬 기를 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, C2-C5-히드록시알킬, CH3OCH2CH2-, C1-C2-할로알킬, H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C4-알킬)-, 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (피페리딘-1-일)-(C3-C4-알킬)-, (피페리딘-2-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-3-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-4-일)-(C1-알킬)-, (모르폴린-4-일)-(C2-C4-알킬)-, (피페라진-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-2-일)-(C1-C2-알킬), (피롤리딘-3-일)-(C1-알킬), (아제티딘-1-일)-(C2-알킬), (테트라히드로-2H-피란-4-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-3-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-2-일)-(C1-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00016
기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00017
기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
제1 측면의 제10 실시양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄하며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소 및 메틸로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소 원자를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 페닐, 피라졸릴, 티에닐 및 피리딜로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 페닐 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C2-알킬 기를 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸-, C2-히드록시알킬, 메톡시-(C2-알킬)-, C1-C2-할로알킬, (메틸)2N(C2-C3-알킬)-, (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)- 및 페닐-(C1-C2-알킬)-로부터 선택되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00018
기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00019
기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소 원자를 나타내고,
R13은 메틸 기를 나타내고,
R14는 메틸 기를 나타내고,
R15는 수소 원자를 나타내고,
R16은 에틸 기를 나타낸다.
제1 측면의 제11 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 화학식 I의 화합물:
N5-{4-[(2,3-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(2-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-4-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-sec-부틸-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(1-페닐에틸)-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-이소프로필-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-벤질-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(2-메틸벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[4-(벤조일아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5,N5-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[4-({2-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[4-({2-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
N5-{4-[(메시틸카르보닐)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-브로모벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-에틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(2,3,4-트리메톡시벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로펜틸에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로펜틸에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(2,4,6-트리클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-플루오로-2-아이오도벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-플루오로-2-아이오도벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4,2-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-메틸-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-에틸-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-에틸-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-이소프로필-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-이소프로필-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-5-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[4-({2-클로로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[4-({2-클로로-5-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-tert-부틸-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-시클로프로필-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-tert-부틸-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(2R)-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(2R)-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-에틸-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(2,2-디플루오로에틸)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5,N5-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소부틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소부틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2-디메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(2,2-디메틸프로필)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-(2-아미노-2-메틸프로필)-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-(4-{[2-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-플루오로-2-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(3-클로로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-5-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-에톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(4-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조일]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-에톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(3-클로로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-에틸-N5-(4-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(4-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-5-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(2-아미노-2-메틸프로필)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염,
N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염,
5-[(3-아미노피롤리딘-1-일)카르보닐]-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
5-[(3-아미노피롤리딘-1-일)카르보닐]-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 염산 염,
N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 염산 염,
N5-(2-아미노에틸)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-4-플루오로클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,5-디메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,5-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-시아노벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[4-(3-푸로일아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(5-브로모-2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[4-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[3-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,3-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3,4-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-시아노벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(2,3,6-트리플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3,5-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-플루오로-4-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[4-(2-푸로일아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-(4-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-브로모-2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(4-메틸벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-플루오로-4-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-클로로-2-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(2,4,6-트리플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-클로로-4-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(1,3-티아졸-5-일카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-3-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(2,3,5-트리플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-3,4-디메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(5-시아노-2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-시아노-3-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(6-클로로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(1,2-옥사졸-5-일카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-메톡시-3-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-(4-{[(3-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-(4-{[(5-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-클로로-2,4-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-클로로-5-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-5-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-(4-{[(4-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(5-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-플루오로-3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-(4-{[(5-메틸피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-시아노-2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-3-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-시아노-5-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(3-클로로피라진-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-플루오로-3-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-3,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-플루오로-6-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(1,2-옥사졸-3-일카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4,5-디플루오로-2-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[5-(디메틸아미노)펜틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[5-(디에틸아미노)펜탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디에틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(3-이소프로폭시프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[4-(디에틸아미노)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[5-(피롤리딘-1-일)펜틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2,2-디메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 제12 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 화학식 I의 화합물:
N5-{4-[(2,3-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(2-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-4-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(3-클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-sec-부틸-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(1-페닐에틸)-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-이소프로필-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-벤질-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-메틸-N5-{4-[(2-메틸벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[4-(벤조일아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4,N4-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[4-({2-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-[4-({2-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
N5-{4-[(메시틸카르보닐)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-(4-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-브로모벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N5-{4-[(2-에틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드, 및
N4-메틸-N5-{4-[(2,3,4-트리메톡시벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄한다.
제1 측면의 제13 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 상기 화학식 I의 화합물:
N5-{4-[(2,3-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[(2-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-클로로-4-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3-클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-sec-부틸-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(1-페닐에틸)-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-이소프로필-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-벤질-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-메틸-N5-{4-[(2-메틸벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5,N5-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-[4-({2-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-[4-({2-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(메시틸카르보닐)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-브로모벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-에틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로펜틸에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;
N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로펜틸에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드;
N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-메틸-N5-(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-메틸-N5-{4-[(2,4,6-트리클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-플루오로-2-아이오도벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-플루오로-2-아이오도벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4,2-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-메틸-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-에틸-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-에틸-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-이소프로필-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
메틸 5-({6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트;
N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-5-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-[4-({2-클로로-5-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-tert-부틸-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-시클로프로필-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-tert-부틸-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(2R)-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(2R)-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-에틸-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(2,2-디플루오로에틸)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소부틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소부틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2-디메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(2,2-디메틸프로필)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-(2-아미노-2-메틸프로필)-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[(3-클로로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-5-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-메틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-에톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[(4-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조일]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-에톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-에틸-N5-(4-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[(4-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-5-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(2-아미노-2-메틸프로필)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염;
N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염;
5-[(3-아미노피롤리딘-1-일)카르보닐]-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
5-[(3-아미노피롤리딘-1-일)카르보닐]-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 염산 염;
N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드;
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 염산 염;
N5-(2-아미노에틸)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-4-플루오로클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2,5-디메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2,5-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(5-브로모-2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-메틸-N5-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2,3-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3,4-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-시아노벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-메틸-N5-{4-[(2,3,6-트리플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3-플루오로-4-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-메틸-N5-(4-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-브로모-2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3-플루오로-4-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3-클로로-2-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-메틸-N5-{4-[(2,4,6-트리플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-3-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-3,4-디메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(5-시아노-2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-시아노-3-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-메틸-N5-(4-{[(3-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(3-클로로-2,4-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-5-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-시아노-2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-3-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-(4-{[(3-클로로피라진-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4-플루오로-3-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-3,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-플루오로-6-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(4,5-디플루오로-2-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[5-(디메틸아미노)펜틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[5-(디에틸아미노)펜탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디에틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[4-(디에틸아미노)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[5-(피롤리딘-1-일)펜틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드;
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2,2-디메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드를 포괄한다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X1은 NR3을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X1은 O를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X2는 CR6, 바람직하게는 CH를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X2는 N을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X1은 NR3을 나타내고,
X2는 CR6, 바람직하게는 CH를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 -OR9를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 -N(R10)R11을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R2는 수소, C1-C3-알킬 및 C3-C4-시클로알킬, 바람직하게는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R2는 수소를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R2는 C1-C3-알킬을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R2는 C1-C2-알킬을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R3은 수소 원자를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R4는 수소 원자를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R5는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시 및 할로겐, 바람직하게는 수소, C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 수소 및 메틸로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R5는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 C1-C3-할로알콕시로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R5는 수소, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R5는 C1-C3-알콕시 및 C1-C3-할로알콕시로부터 선택된 기, 바람직하게는 메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R5는 수소를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R6은 수소 및 할로겐, 바람직하게는 수소로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R6은 할로겐, 바람직하게는 플루오린 원자를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R7은 수소 원자를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C1-C6-알킬)-, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R12)C(=O)R13, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, 할로겐, 니트로, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 페닐, 피라졸릴, 티에닐 및 피리딜로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, 플루오린, 염소, 브로민, 니트로, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 페닐 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 페닐, 피라졸릴 및 피리딜로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, 플루오린, 염소, 브로민, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)- 및 페닐로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, 할로겐, 니트로, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 기, 바람직하게는 페닐을 나타내고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, 할로겐, -N(R10)R11 및 R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 기, 바람직하게는 페닐을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, 할로겐, 니트로, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 기, 바람직하게는 피라졸릴 또는 피리딜을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 C1-C6-알킬, 할로겐 및 페닐, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 염소 및 페닐로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 기, 바람직하게는 피라졸릴 또는 피리딜을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-할로알콕시, 아이오딘, 시아노 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 페닐, 피라졸릴, 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, C1-할로알콕시, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 페닐 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 페닐을 나타내고,
여기서 상기 페닐은 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, C1-할로알콕시, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 페닐 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 페닐을 나타내고,
여기서 상기 페닐은 C1-C3-할로알콕시, 아이오딘, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고,
여기서 상기 페닐은 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, C1-할로알콕시, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고,
여기에서 상기 페닐 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 피라졸릴, 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, C1-할로알콕시, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 피라졸릴, 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 C1-C3-할로알콕시, 아이오딘, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고,
여기서 상기 기는 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, C1-할로알콕시, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 페닐, 피라졸릴, 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 C1-C3-할로알콕시, 아이오딘, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고,
여기서 상기 기는 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, C1-할로알콕시, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고,
여기에서 상기 페닐 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 기, 바람직하게는 피라졸릴, 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라지닐을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 기, 바람직하게는 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라지닐을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 C1-C3-할로알콕시, 아이오딘, 시아노 및 히드록실로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기, 바람직하게는 피라졸릴, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고,
상기 헤테로아릴은 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 아릴을 나타내고,
여기서 아릴은 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 아릴을 나타내고,
여기서 아릴은 C1-C3-할로알콕시, 아이오딘, 시아노 및 히드록시로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고,
여기서 아릴은 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 C1-C6-알킬, 할로겐 및 페닐, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 염소 및 페닐로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 기, 바람직하게는 피라졸릴, 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라지닐을 나타낸다.
본원에 기재된 본 발명의 모든 측면의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 아릴 및 헤테로아릴, 바람직하게는 페닐, 피라졸릴, 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점과 인접한 (예를 들어, 오르토) 고리 탄소 원자에서 1개의 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민, 보다 바람직하게는 염소 및 브로민으로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있다.
본원에 기재된 본 발명의 모든 측면의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 모든 상기 언급된 측면에 대해 정의된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 기가 할로겐 원자로 치환되는 경우에, 상기 할로겐 원자는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점과 인접한 (예를 들어, 오르토) 고리 탄소 원자에 부착된다.
바람직하게는 상기 할로겐 원자는 플루오린, 염소 및 브로민으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 할로겐 원자는 염소 또는 브로민이다. 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 1 또는 2개의 추가의 할로겐 원자를 포함한 상기 언급된 측면에 대해 정의된 치환기로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 상기 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 추가로 치환될 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R8은 페닐, 피리딜로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 기는 C1-알킬, C1-C2-알콕시, C1-할로알킬 (바람직하게는 CF3), C1-할로알콕시 (바람직하게는 -OCF3), 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 히드록시, 시아노, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NH)Et, -N(CH3)2, (피페리딘-1-일)-(C2-알콕시)- 및 (CH3)2N-(C2-알콕시)-로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R9는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬- 및 (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R9는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C2-알킬 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R9OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00020
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R9OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)- 및 아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)- 및 아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00021
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-,(C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R11은 서로 독립적으로 (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)- (단, 이는 시클로프로필메틸-이 아님), (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)- (단, 이는 메톡시-(C2-알킬)-이 아님), H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며,
단 (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-이 (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)- 기인 경우에, 상기 기의 피페리딘-1-일 고리는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고,
여기서 아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, (C3-C5-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)-, C2-C5-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C2-할로알킬, H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C5-알킬)-, 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (피페리딘-1-일)-(C3-C4-알킬)-, (피페리딘-2-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-3-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-4-일)-(C1-알킬)-, (모르폴린-4-일)-(C2-C4-알킬)-, (피페라진-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-2-일)-(C1-C2-알킬), (피롤리딘-3-일)-(C1-알킬), (아제티딘-1-일)-(C2-알킬), (테트라히드로-2H-피란-4-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-3-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-2-일)-(C1-알킬)-, (2-옥소이미다졸리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (2-옥소피롤리딘-1-일)-(C2-C3-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-C2-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 아제티딘-1-일, 테트라히드로푸란-2-일, 2-옥소이미다졸리딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일 및 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일로부터 선택된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, (C3-C5-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)-, C2-C5-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C2-할로알킬, H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C5-알킬)-, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (피페리디닐)-(C2-알킬)-, (피페리디닐)-(C3-C4-알킬)-, (피페리디닐)-(C1-알킬)-, (모르폴리닐)-(C2-C4-알킬)-, (피페라지닐)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리디닐)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리디닐)-(C1-C2-알킬), (아제티디닐)-(C2-알킬), (테트라히드로-2H-피라닐)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸라닐)-(C1-알킬)-, (2-옥소이미다졸리디닐)-(C2-알킬)-, (2-옥소피롤리디닐)-(C2-C3-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴리닐)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-C2-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 상기 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐, 2-옥소이미다졸리디닐, 2-옥소피롤리디닐 및 1,1-디옥시도티오모르폴리닐로부터 선택된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, (C3-C5-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)-, C2-C5-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C2-할로알킬, H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C5-알킬)-, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (피페리디닐)-(C2-알킬)-, (피페리디닐)-(C3-C4-알킬)-, (피페리디닐)-(C1-알킬)-, (모르폴리닐)-(C2-C4-알킬)-, (피페라지닐)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리디닐)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리디닐)-(C1-C2-알킬), (아제티디닐)-(C2-알킬), (테트라히드로-2H-피라닐)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸라닐)-(C1-알킬)-, (2-옥소이미다졸리디닐)-(C2-알킬)-, (2-옥소피롤리디닐)-(C2-C3-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴리닐)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-C2-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, (C3-C5-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)-, C2-C5-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C2-할로알킬, H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C5-알킬)-, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (피페리디닐)-(C2-알킬)-, (피페리디닐)-(C3-C4-알킬)-, (피페리디닐)-(C1-알킬)-, (모르폴리닐)-(C2-C4-알킬)-, (피페라지닐)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리디닐)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리디닐)-(C1-C2-알킬), (아제티디닐)-(C2-알킬), (테트라히드로-2H-피라닐)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸라닐)-(C1-알킬)-, (2-옥소이미다졸리디닐)-(C2-알킬)-, (2-옥소피롤리디닐)-(C2-C3-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴리닐)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-C2-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, (C3-C5-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)-, C2-C5-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C2-할로알킬, H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C5-알킬)-, 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (피페리딘-1-일)-(C3-C4-알킬)-, (피페리딘-2-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-3-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-4-일)-(C1-알킬)-, (모르폴린-4-일)-(C2-C4-알킬)-, (피페라진-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-2-일)-(C1-C2-알킬)-, (피롤리딘-3-일)-(C1-알킬)-, (아제티딘-1-일)-(C2-알킬)-, (테트라히드로-2H-피란-4-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-3-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-2-일)-(C1-알킬)-, (2-옥소이미다졸리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (2-옥소피롤리딘-1-일)-(C2-C3-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-C2-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R11은 서로 독립적으로 (C3-C5-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)- (단, 이는 시클로프로필메틸-이 아님), C3-C5-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C3-알킬)- (단, 이는 메톡시-(C2-알킬)-이 아님), H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C5-알킬)- (단, 이는 (메틸)2N(C2-C3-알킬)-이 아님), 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (피페리딘-1-일)-(C3-C4-알킬)-, (피페리딘-2-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-3-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-4-일)-(C1-알킬)-, (모르폴린-4-일)-(C2-C4-알킬)-, (피페라진-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-2-일)-(C1-C2-알킬)-, (피롤리딘-3-일)-(C1-알킬)-, (아제티딘-1-일)-(C2-알킬), (테트라히드로-2H-피란-4-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-3-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-2-일)-(C1-알킬)-, (2-옥소이미다졸리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (2-옥소피롤리딘-1-일)-(C2-C3-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-(C2-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며,
단 (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)-은 피페리딘-1-일 고리에서 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, (C3-C5-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)-, C2-C5-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C2-할로알킬, H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C5-알킬)-, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (피페리디닐)-(C2-알킬)-, (피페리디닐)-(C3-C4-알킬)-, (피페리디닐)-(C1-알킬)-, (모르폴리닐)-(C2-C4-알킬)-, (피페라지닐)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리디닐)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리디닐)-(C1-C2-알킬)-, (아제티디닐)-(C2-알킬)-, (테트라히드로-2H-피라닐)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸라닐)-(C1-알킬)-, (2-옥소이미다졸리디닐)-(C2-알킬)-, (2-옥소피롤리디닐)-(C2-C3-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴리닐)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-C2-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)-로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R11은 서로 독립적으로 (C3-C5-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)- (단, 이는 시클로프로필메틸-이 아님), C3-C5-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C3-알킬)- (단, 이는 메톡시-(C2-알킬)-이 아님), H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C5-알킬)- (단, 이는 (메틸)2N(C2-C3-알킬)-이 아님), 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, (피페리디닐)-(C2-알킬)-, (피페리디닐)-(C3-C4-알킬)-, (피페리디닐)-(C1-알킬)-, (모르폴리닐)-(C2-C4-알킬)-, (피페라지닐)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리디닐)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리디닐)-(C1-C2-알킬), (아제티디닐)-(C2-알킬), (테트라히드로-2H-피라닐)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸라닐)-(C1-알킬)-, (2-옥소이미다졸리디닐)-(C2-알킬)-, (2-옥소피롤리디닐)-(C2-C3-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴리닐)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-C2-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며,
단 (피페리디닐)-(C2-알킬)-이 (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)- 기인 경우에, 상기 기의 피페리딘-1-일 고리는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10은 수소이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R11은 수소이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, C2-C5-히드록시알킬, CH3OCH2CH2-, C1-C2-할로알킬, H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C4-알킬)-, 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (피페리딘-1-일)-(C3-C4-알킬)-, (피페리딘-2-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-3-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-4-일)-(C1-알킬)-, (모르폴린-4-일)-(C2-C4-알킬)-, (피페라진-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-2-일)-(C1-C2-알킬), (피롤리딘-3-일)-(C1-알킬), (아제티딘-1-일)-(C2-알킬), (테트라히드로-2H-피란-4-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-3-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-2-일)-(C1-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)로부터 선택되고,
여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되며,
단 상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 비치환된
Figure pct00022
기가 아니고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고,
상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 아미노 및 할로겐 원자, 예컨대 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00023
기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00024
기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
여기서 R14는 수소를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00025
기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14 및 O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00026
기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00028
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00029
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00030
기를 형성한다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00031
기를 형성한다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R12는 수소 및 C1-C3-알킬, 바람직하게는 수소로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R13은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노 및 히드록시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R13은 수소 및 C1-C6-알킬, 바람직하게는 C1-C6-알킬, 보다 바람직하게는 메틸 기로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R14는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬, 바람직하게는 수소, C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 메틸 기로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R14는 수소를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R15는 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)- 및 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R15는 수소, 시아노, 메틸-C(=O)- 및 트리플루오로메틸-C(=O)-, 바람직하게는 수소 원자로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R16은 C1-C4-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
R16은 C1-C4-알킬, 바람직하게는 에틸 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, 할로겐, 니트로, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-,-S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)- 및 아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00032
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 C1-C6-알킬을 나타내고,
R14는 C1-C3-알킬을 나타내고,
R15는 수소를 나타내고,
R16은 C1-C4-알킬을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, 할로겐, 니트로, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
R9는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)- 및 아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00033
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R12는 수소를 나타내고,
R13은 C1-C6-알킬을 나타내고,
R14는 C1-C3-알킬을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서
X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
R2는 수소를 나타내고,
R3은 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자를 나타내고,
R5는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
R6은 수소를 나타내고,
R7은 수소 원자를 나타내고,
R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, 할로겐, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)- 및 페닐로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
R9는 C1-C6-알킬을 나타내고,
R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)- 및 아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되거나,
또는
R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
Figure pct00034
로부터 선택된 기를 형성하고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
R14는 C1-C3-알킬을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물 형태의 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
보다 특히 또한, 본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 I의 화합물을 포괄한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포괄한다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (II)이며,
<화학식 II>
Figure pct00035
여기서 X1은 N을 나타내고, R1 및 R2는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (IV)이며,
<화학식 IV>
Figure pct00036
여기서 X1은 N을 나타내고, X2, R2, R5 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (VI)이며,
<화학식 VI>
Figure pct00037
여기서 X2, R5 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (VIII)이며,
<화학식 VIII>
Figure pct00038
여기서
X1은 N을 나타내고,
R17은 OR18을 나타내고,
R18은 수소 또는 페닐을 나타내고,
R2는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 중간체 (IX)이며,
<화학식 IX>
Figure pct00039
여기서
X1은 NR3을 나타내고,
R17은 OR18을 나타내고,
R18은 수소 또는 페닐을 나타내고,
X2, R2, R3, R5 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염의 제조를 위한, 화학식 II의 중간체 화합물의 용도를 포괄하며,
<화학식 II>
Figure pct00040
여기서 X1은 N을 나타내고, R1 및 R2는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염의 제조를 위한, 화학식 IV의 중간체 화합물의 용도를 포괄하며,
<화학식 IV>
Figure pct00041
여기서 X1은 N을 나타내고, X2, R2, R5 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염의 제조를 위한, 화학식 VI의 중간체 화합물의 용도를 포괄하며,
<화학식 VI>
Figure pct00042
여기서 X2, R5 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염의 제조를 위한, 화학식 VIII의 중간체 화합물의 용도를 포괄하며,
<화학식 VIII>
Figure pct00043
여기서
X1은 N을 나타내고,
R17은 OR18을 나타내고,
R18은 수소 또는 페닐을 나타내고,
R2는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가의 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염의 제조를 위한, 화학식 IX의 중간체 화합물의 용도를 포괄하며,
<화학식 IX>
Figure pct00044
여기서
X1은 NR3을 나타내고,
R17은 OR18을 나타내고,
R18은 수소 또는 페닐을 나타내고,
X2 및 R2, R3, R5, R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 본 발명의 측면은 본원에 기재된 중간체, 및 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 N-옥시드, 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 또는 상기 N-옥시드, 호변이성질체 또는 입체이성질체의 염의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
하기 기재된 바와 같은 청구범위 제1항 내지 제6항의 화합물의 합성에 사용되는 중간체, 뿐만 아니라 청구범위 제1항 내지 제6항의 화합물의 합성을 위한 그의 용도는 본 발명의 하나의 추가 측면이다. 바람직한 중간체는 중간체 실시예에 하기 개시된 바와 같다.
실험 섹션
하기 표는 본문 내에서 설명되지 않는 한, 본 단락 및 중간체 실시예 및 실시예 섹션에 사용되는 약어를 열거하고 있다. NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에서 보여진 바와 같이 언급되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려되지 않았다. 화학 명칭은 ACD/Name 배치 버전 12.01./배치 버전 12.02.를 사용하여 생성시켰다. 일부 경우에, ICS 명명 도구 생성 명칭 대신에 상업적으로 입수가능한 시약의 일반적 허용 명칭을 사용하였다.
Figure pct00045
Figure pct00046
다른 약어는 통상의 기술자에게 그 자체로 통상적인 그의 의미를 갖는다.
본원에 기재된 본 발명의 다양한 측면은 하기 실시예에 의해 예시되며, 이는 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하도록 의도되지는 않는다.
1. 화합물의 합성 (개관):
본 발명의 화합물은 하기 섹션에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 1 내지 5 및 하기 기재된 절차는 본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 일반적 합성 경로를 예시하며, 제한하도록 의도되지는 않는다. 반응식 1 내지 5에 예시된 바와 같은 변환의 순서는 다양한 방식으로 변형될 수 있는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 반응식 1 내지 5에 예시된 바와 같은 변환의 순서는 따라서 제한하도록 의도되지는 않는다. 또한, 치환기, R1, R2, R5 및 R8 중 임의의 것의 상호전환은 예시된 변환 전에 및/또는 그 후에 달성될 수 있다. 이들 변형은, 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 교환, 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 문단에 기재되어 있다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 2개 이상의 연속 단계를 상기 단계 사이에 수행되는 후처리 없이 수행할 수 있는 것, 예를 들어 "원-포트" 반응이 가능하다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 모든 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
1.1 방향족 아민의 합성
본 발명의 화합물의 합성을 위한 중간체로서의 방향족 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 반응식 1에 제시된 바와 같이 합성될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00047
반응식 1: 방향족 아민의 합성, 여기서 X2, R5 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 PG는 보호기, 예컨대 BOC 기를 나타내고, W는 히드록시 기 또는 염소 원자를 나타냄.
아미노 관능기의 파라 위치가 보호기, 예컨대 예를 들어 BOC 기를 보유하는 2급의 보호된 아미노 관능기 또는 2급 아미노 관능기의 전구체로서의 니트로 기인 유형 1-1의 방향족 아민으로부터 출발하여, 커플링제, 예컨대 예를 들어 HATU의 존재 하에, 예를 들어 유형 1-4의 카르복실산 또는 유형 1-4의 상응하는 산 클로라이드와의 표준 아미드 결합 형성 반응 시에, 유형 1-2의 화합물이 생성된다.
예를 들어 BOC-보호기의 경우에 TFA 또는 염산을 사용한 보호된 아민의 탈보호, 또는 예를 들어 염화주석(II) 또는 목탄 상 팔라듐 촉매와 수소 기체를 사용한 니트로-모이어티의 환원은 화학식 III의 화합물을 생성시키며, 이어서 이를 예를 들어 반응식 3에 기재된 바와 같이 추가로 변환시킬 수 있다.
1.2 이미다졸 유도체의 합성
본 발명의 화합물에 대한 가능한 합성 경로는 반응식 2 및 3에 제시되어 있다.
<반응식 2>
Figure pct00048
반응식 2: 3,4 디카르복실산 치환된 이미다졸의 합성, 여기서 X1은 NR3을 나타내고, R2 및 R3은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음.
상업적으로 입수가능한 벤젠-1,2-디아민 2-1은 승온에서 카르복실산과 반응하여 유형 2-2의 화합물을 제공할 수 있다.
예를 들어 산성 조건 및 승온 하의 화합물 2-2의 과산화수소로의 처리는 화합물 2-3을 생성시킨다.
본 발명에 청구된 화합물 중 일부의 합성은 반응식 3에 제시된 바와 같이 유형 2-3의 디카르복실산을 사용한다.
<반응식 3>
Figure pct00049
반응식 3: 디카르복실산 전구체로부터 출발한 화합물의 합성, 여기서 X1이 N을 나타내는 화합물 3-1 및 (II)를 제외하고는 X1은 NR3을 나타내고, X2 및 R1, R2, R3, R5, R8, R9, R10및 R11은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 PG는 보호기, 예컨대 BOC 기를 나타내고, 여기서 YH는 알콜 R9OH 또는 아민 R11(R10)NH2를 나타내고, 여기서 R9, R10 및 R11은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, W는 히드록시 기 또는 염소 원자를 나타냄.
상응하는 1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 유도체 2-3으로부터 출발하여, 승온에서 티오닐클로라이드로 처리한 후, 유형 3-1의 5,10-디옥소-5H,10H-다이이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드를 수득한다.
유형 3-1의 화합물을 적합한 염기, 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 화학식 V의 적합한 친핵체, 예컨대 예를 들어 아민 또는 알콜과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다.
유형 II의 화합물은 여러 변환을 위한 출발 물질로서 기능할 수 있다:
화학식 II의 화합물을 승온에서 화학식 III의 완전 장식된 방향족 아민과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 직접 수득할 수 있다.
대안적으로, 화학식 II의 화합물을 승온에서 유형 3-5의 적합하게 치환된 방향족 디아민과 반응시킴으로써 유형 3-4의 중간체를 수득하고, 이어서 예를 들어 커플링제, 예컨대 예를 들어 HATU의 존재 하에 유형 3-7의 카르복실산 또는 유형 3-7의 상응하는 산 클로라이드와 표준 아미드 결합 형성 반응시켜 유형 I의 화합물을 제공할 수 있다.
또 다른 대안적 합성 경로는 화학식 II의 화합물을, 예를 들어 BOC-보호기로 적합하게 보호된 2급 아민 관능기 또는 2급 아민 관능기에 대한 전구체로서의 니트로 기 (N-PG)를 갖는 유형 3-6의 방향족 아민의 존재 하에 승온에서 사용하여 유형 3-3의 화합물을 제공한다.
예를 들어 BOC-보호기의 경우에 TFA 또는 염산을 사용한 보호된 아민의 탈보호, 또는 예를 들어 염화주석(II) 또는 목탄 상 팔라듐 촉매와 수소 기체를 사용한 니트로-모이어티의 환원은 유형 3-4의 화합물을 생성시키며, 이어서 이를 상기 기재된 바와 같이 추가로 변환시킬 수 있다.
화학식 I의 에스테르 (R1 = OR9)를 본 발명에 따라, 예를 들어 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하의 상이한 아민으로의 처리에 의해, 또는 대안적으로 예를 들어 수산화나트륨을 사용한 에스테르 가수분해에 이어서 아민 및 커플링제, 예컨대 HATU의 존재 하의 표준 아미드 결합 형성으로 이루어진 2 단계 절차에서, 또는 대안적으로 에스테르의 가수분해 후, 예를 들어 티오닐클로라이드를 사용한 상응하는 산 클로라이드의 생성 및 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하의 염기성 조건 하의 아민과의 반응인 3 단계 절차에서, 화학식 I의 아미드 (R1 = N(R10)R11)로 변환시킬 수 있다.
본 발명의 이미다졸 유도체의 대안적 합성 경로는 반응식 4에 제시되어 있다.
<반응식 4>
Figure pct00050
반응식 4: 이미다졸 유도체의 대안적 합성, 여기서 X1이 N을 나타내는 화합물 3-1 및 (IV)를 제외하고는 X1은 NR3을 나타내고, X2, R1, R2, R3, R5 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 YH는 알콜 R9OH 또는 아민 R11(R10)NH2를 나타내고, R9, R10 및 R11은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음.
유형 3-1의 화합물로부터 출발하여, 염기, 예컨대 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 화학식 III의 방향족 아민과 반응 시에, 화학식 IV의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물을, 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 화학식 V의 친핵체, 예컨대 예를 들어 아민 또는 알콜과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물로 변환시킬 수 있다.
1.3 옥사졸 유도체의 합성
본 발명의 화합물에 대한 또 다른 가능한 합성 경로는 반응식 5에 제시되어 있다.
<반응식 5>
Figure pct00051
반응식 5: 본 발명의 옥사졸 유도체의 합성, 여기서 X1은 O를 나타내고, X2, R1, R2, R5, R8, R9, R10 및 R11은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음.
유형 III의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 유형 VI의 화합물로 변환시킬 수 있다.
예를 들어 이미다졸 및 트리에틸아민의 존재 하의 화학식 VI와 화학식 VII의 알킬 이소시아노아세테이트의 반응은 본 발명에 청구된 바와 같은 화학식의 에스테르를 생성시킨다.
화학식 I의 에스테르 (R1 = OR9)를 본 발명에 따라, 예를 들어 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하의 상이한 아민으로의 처리에 의해, 또는 대안적으로 예를 들어 수산화나트륨을 사용한 에스테르 가수분해에 이어서 아민 및 커플링제, 예컨대 HATU의 존재 하의 표준 아미드 결합 형성으로 이루어진 2 단계 절차에서, 또는 대안적으로 에스테르의 가수분해 후, 예를 들어 티오닐클로라이드를 사용한 상응하는 산 클로라이드의 생성 및 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하의 염기성 조건 하의 아민과의 반응인 3 단계 절차에서, 화학식 I의 아미드 (R1 = N(R10)R11)로 변환시킬 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00052
반응식 6: 디카르복실산 전구체로부터 출발한 화합물의 합성, 여기서 X1이 N을 나타내는 화합물 3-1 및 (VIII)을 제외하고는 X1은 NR3을 나타내고, R17은 OR18을 나타내고, 여기서 R18은 수소 또는 페닐을 나타내고, X2 및 R2, R3, R5, R8, R10 및 R11은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 ZH는 알콜 R18OH 또는 카르바메이트, 예컨대 tert-부틸 카르바메이트를 나타냄.
상응하는 1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 유도체 2-3으로부터 출발하여, 승온에서 티오닐클로라이드로 처리한 후, 유형 3-1의 5,10-디옥소-5H,10H-다이이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드를 수득한다.
유형 3-1의 화합물을 적합한 염기, 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하에 화학식 X의 적합한 친핵체, 예컨대 예를 들어 카르바메이트 (tert 부틸 카르바메이트) 또는 알콜과 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 제공할 수 있다.
유형 VIII의 화합물을 실온 또는 승온에서 화학식 III의 완전 장식된 방향족 아민과 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 IX의 화합물 (R17 = OR18)을 본 발명에 따라, 예를 들어 임의로 염기, 예컨대 예를 들어 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재 하의 화학식 HN(R10)(R11)의 상이한 아민으로의 처리에 의해, 또는 대안적으로 R18이 수소인 경우에는 화학식 HN(R10)(R11)의 아민 및 커플링제, 예컨대 HATU의 존재 하의 표준 아미드 결합 형성에 의해, 화학식 I의 아미드 (R17 = N(R10)(R11))로 변환시킬 수 있다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 II의 중간체 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며,
<화학식 II>
Figure pct00053
여기서 X1은 N을 나타내고, R1 및 R2는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
<화학식 III>
Figure pct00054
여기서 X2, R5 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
<화학식 I>
Figure pct00055
여기서 X1은 NR3을 나타내고, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 IV의 중간체 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며,
<화학식 IV>
Figure pct00056
여기서 X1은 N을 나타내고, X2, R2, R5 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
<화학식 V>
Figure pct00057
여기서 YH는 알콜 R9OH 또는 아민 R11(R10)NH2를 나타내고, 여기서 R9, R10 및 R11은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
<화학식 I>
Figure pct00058
여기서 X1은 NR3을 나타내고, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 VI의 중간체 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며,
<화학식 VI>
Figure pct00059
여기서 X2, R5 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
<화학식 VII>
Figure pct00060
여기서 R1 및 R2는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
<화학식 I>
Figure pct00061
여기서 X1은 O를 나타내고, X2, R1, R2, R4, R5, R7 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 IX의 중간체 화합물을 화학식 HN(R10)(R11)의 화합물 (여기서, R10, R11은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며,
<화학식 IX>
Figure pct00062
여기서 X1은 NR3을 나타내고,
R17은 OR18을 나타내고,
R18은 수소 또는 페닐을 나타내고,
X2 및 R2, R3, R5, R8, R9는 청구범위 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
<화학식 I>
Figure pct00063
여기서 X1은 NR3을 나타내고, R1은 -NR10R11을 나타내고, X2, R2, R4, R5, R7 및 R8은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
2. 일반적 파트
HPLC 방법:
방법 1:
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLCMS; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL.
방법 2:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL.
방법 3:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μL.
방법 4:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 1 μL.
방법 5:
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2vol% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 1 μL.
방법 6:
기기: 애질런트 LC-MS 1200 래피드 레졸루션(Agilent LC-MS 1200 rapid Re용액)과 MSD6140; 칼럼: 아센티스 익스프레스(Ascentis Express) C18 2.7 μm, 30x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1vol% 포름산 (95%), 용리액 B: 메탄올 + 0.1vol% 포름산; 구배: 0-1.0분 5% B, 1.0-4.0분 5-100% B; 4.0-6.0 100-5% B, 유량 0.8 ml/분; 온도: 30℃; 주입: 1 μL.
방법 7
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드(SingleQuad); 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 8
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 9
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1 vol% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 10
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS 싱글쿼드; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 11
기기: 워터스 액퀴티 UPLCMS Tof; 칼럼: 키네텍스(Kinetex) C 18 (페노메넥스(Phenomenex)) 2.6 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.05 Vol-% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산; 구배: 0-0.2분 98% A, 0.2-1.7분 98-10% A, 1.7-1.9분 10% A, 1.9-2.0분 10-98% A, 2.0-2.5분 98% A; 유량 1.3 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm
방법 12
기기: 애질런트 1290 UHPLCMS Tof; 칼럼: BEH C 18 (워터스) 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.05 Vol-% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산; 구배: 0-1.7분 98-10% A, 1.7-2.0분 10% A, 2.0-2.5분 10-98% A, 유량 1.2 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm
방법 13
기기: 워터스 액퀴티 UPLC- SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2% Vol. 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 메탄올; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD MS ESI-pos/neg., 스캔 범위 160-1000 m/z.
방법 14
기기: 워터스 액퀴티 UPLC- SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.2% Vol. 수성 암모니아 (32%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD MS ESI-pos/neg., 스캔 범위 160-1000 m/z.
방법 15
기기 MS: 워터스 ZQ; 기기 HPLC: 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 액퀴티 BEH C18 (워터스), 50mm x 2.1mm, 1.7μm; 용리액 A: 물 +0.1vol% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴 (리크로솔브 머크(Lichrosolv Merck)); 구배: 0.0분 99% A-1.6분 1% A-1.8분 1%A - 1.81분 99% A - 2.0분 99% A; 온도: 60°C; 유량: 0.8 mL/분; UV-검출 PDA 210-400nm.
광회전:
기기: 자스코(JASCO) P2000 편광계; 파장 589 nm; 온도: 20℃; 통합 시간 10초; 경로 길이 100 mm.
NMR 데이터:
선택된 실시예의 1H NMR 데이터는 1H NMR 피크리스트 형태로 열거되어 있다. 각각의 신호 피크에 대해, ppm 단위의 δ 값에 이어서 둥근 괄호 안에 기록된 신호 강도가 주어진다. 상이한 피크로부터의 δ 값-신호 강도 쌍은 콤마에 의해 분리되어 있다. 따라서, 피크리스트는 하기 일반적 형태에 의해 기재되어 있다: δ1 (강도1), δ2 (강도2), ..., δi (강도i), ..., δn (강도n).
예리한 신호의 강도는 인쇄된 NMR 스펙트럼에서 신호의 높이 (cm 단위)와 상관관계가 있다. 다른 신호와 비교 시에, 이러한 데이터는 신호 강도의 실제 비와 상관관계가 있을 수 있다. 넓은 신호의 경우에는, 1개 초과의 피크 또는 신호의 중심이, 스펙트럼에 표시된 가장 강력한 신호에 비한 그의 상대 강도와 함께 제시되어 있다. 1H NMR 피크리스트는 전형적 1H NMR 판독과 유사하며, 따라서 통상적으로는 전형적 NMR 해석에 열거된 모든 피크를 함유한다. 더욱이, 전형적 1H NMR 출력물과 유사하게, 피크리스트는 용매 신호, 목적 화합물 (또한 본 발명의 대상)의 입체이성질체로부터 유래한 신호, 및/또는 불순물의 피크를 제시할 수 있다. 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 전형적으로 목적 화합물 (예를 들어, >90%의 순도를 가짐)의 피크에 비해 더 낮은 강도로 표시된다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정한 제조 방법에 대해 전형적이며, 따라서 그의 피크는 "부산물 핑거프린트"를 기초로 하여 본 발명자들의 제조 방법의 재현을 확인하는 것을 도울 수 있다. 공지된 방법 (MestReC, ACD 시뮬레이션, 또는 실험적으로 평가된 기대값의 사용에 의함)에 의해 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가는 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여, 필요에 따라 목적 화합물의 피크를 단리할 수 있다. 이러한 작업은 전형적 1H NMR 해석에서의 피크-선별과 유사할 것이다. NMR 데이터를 피크리스트 형태로 기록하는 것에 대한 상세한 설명은 공개물 ["Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (연구 개시내용 데이터베이스 번호 605005, 2014, 2014년 8월 1일, 또는 http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures 참조)]에서 찾아볼 수 있다. 연구 개시내용 데이터베이스 번호 605005에 기재된 바와 같은 피크 선별 상용법에서, 파라미터 "최소 높이"는 1% 내지 4%로 조정될 수 있다. 화학 구조 및/또는 측정되는 화합물의 농도에 따라, 파라미터 "최소 높이"를 <1%로 설정하는 것이 합리적일 수 있다.
3. 중간체
중간체 001
5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드
Figure pct00064
건조된 플라스크에서, 톨루엔 334 mL 중 25 g (157 mmol) 1H-이미다졸-4,5-디카르복실산에, 12.1 mL DMF 및 94 mL (1.29 mol) 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다.
혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 100 mL 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 35.5 g을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 동일한 날에 사용하였다.
중간체 002
N,N'-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드
Figure pct00065
460 mL THF 중 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001) 35 g (조 생성물)에 THF 중 메틸 아민의 2M 용액 153 mL (307 mmol) 및 68 mL (391 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수득된 고체 물질을 조 생성물을 메탄올 중에 분해시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 15.2 g을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 003
N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00066
260 mL THF 중 5.31 g (47.6 mmol) 벤젠-1,4-디아민에 12 g (조 생성물) N,N'-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 002) 및 6.64 mL (47.6 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
불용성 물질을 여과하고, THF로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 수득된 고체 물질을 디클로로메탄 중에 분해시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 10.2 g을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 3): Rt = 0.57분; MS (ESIpos) m/z = 260 [M+H]+.
중간체 004
N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00067
단계 1: 81 mL DMF 중 10 g (48 mmol) tert-부틸 (4-아미노페닐)카르바메이트에 21.7 mL (125 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 9.64 g (55.2 mmol) 2-클로로-4-플루오로-벤조산 및 DMF 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드의 50% 용액 34.3 mL (57.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다.
혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 동결건조시켰다. BOC-보호된 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 단계 2에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 214 mL 디클로로메탄 중 단계 1로부터의 조 물질에 107 mL 트리플루오로 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
물을 첨가하였다. 25% 수성 암모니아 용액 110 mL를 첨가하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 표제 화합물 9.2 g을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.02 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.56-6.47 (m, 2H), 4.92 (s, 2H).
LCMS (방법 1): Rt = 0.69분; MS (ESIpos) m/z = 265 [M+H]+.
중간체 005
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드
Figure pct00068
2 ml THF 중 150 mg (0.48 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)에 254 mg (0.96 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 200 μL (1.44 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
수득된 반응 혼합물을 후속 반응에 후처리 없이 사용하였다.
중간체 006
({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}아미노)(옥소)아세틸 클로라이드
Figure pct00069
4 mL 트리클로로메탄 중 1.50 mL (17.47 mmol) 옥살릴 클로라이드 및 300 mg (1.13 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 400 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 007
4-플루오로-2,6-디메틸벤조일 클로라이드
Figure pct00070
5 mL 건조 디클로로메탄 중 169 mg (1.00 mmol) 4-플루오로-2,6-디메틸벤조산 및 112 μL (1.30 mmol) 옥살릴클로라이드의 용액에, 몇 방울의 DMF를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 187 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 008
3-클로로이소니코티노일 클로라이드
Figure pct00071
4 mL 건조 디클로로메탄 중 121 mg (0.77 mmol) 3-클로로이소니코틴산 및 349 μL (9.77 mmol) 옥살릴 클로라이드의 용액에, 몇 방울의 DMF를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 136 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 009
2-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조일 클로라이드
Figure pct00072
단계 1:
640 mg (3.43 mmol) 메틸 2-클로로-4-히드록시벤조에이트, 739 mg (5.14 mmol) 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 히드로클로라이드 및 2.31 g (16.7 mmol) 탄산칼륨을 12 mL DMF 중에 현탁시켰다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 15 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 523 mg을 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.05분; MS (ESIpos) m/z = 258.3 [M+H]+.
단계 2:
2 mL 메탄올 중 517 mg (2.01 mmol) 메틸 2-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시] 벤조에이트의 용액에 1N 수산화나트륨 용액 3.01 mL (3.01 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 1N 수성 염산 3.01 mL (3.01 mmol)를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (27% 염화나트륨 함유) 654 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.25분; MS (ESIpos) m/z = 244.3 [M+H]+.
단계 3:
2 mL 건조 테트라히드로푸란 중 200 mg (0.82 mmol) 2-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조산 (27% 염화나트륨 함유) 및 112 μL (1.30 mmol) 옥살릴 클로라이드의 용액에, 몇 방울의 DMF를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.0분; MS (ESIpos) m/z = 258.3 [M+H]+(메틸 에스테르).
중간체 010
2-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조일 클로라이드
Figure pct00073
단계 1:
740 mg (3.97 mmol) 메틸 2-클로로-4-히드록시벤조에이트, 1.40 g (5.94 mmol) 1-(2-클로로에틸)-4-메틸피페라진 및 2.68 g (19.4 mmol) 탄산칼륨을 14 mL DMF 중에 현탁시켰다. 실온에서 2일 동안 교반한 후, 15 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 400 mg을 오일로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.3분; MS (ESIpos) m/z = 313.3 [M+H]+.
단계 2:
2 mL 메탄올 중 391 mg (1.25 mmol) 메틸 2-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조에이트의 용액에 1N 수산화나트륨 용액 1.88 mL (1.88 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 1N 수성 염산 1.88 mL (1.88 mmol)를 첨가하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (32% 염화나트륨 함유) 454 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.4분; MS (ESIpos) m/z = 299.3 [M+H]+.
단계 3:
2 mL 건조 테트라히드로푸란 중 200 mg (0.67 mmol) 2-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조산 및 86 μL (1.00 mmol) 옥살릴 클로라이드의 용액에, 몇 방울의 DMF를 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.35분; MS (ESIpos) m/z = 313.3 [M+H]+(메틸 에스테르).
중간체 013
N4-메틸-N5-(3-메틸-4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00074
14.1 mL 디클로로메탄 중 392 mg (2.573 mmol) 3-메틸-4-니트로아닐린, 500 mg (70% 순도, 1.158 mmol) N,N'-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 002) 및 0.54 mL (3.860 mmol) 트리에틸아민의 혼합물을 후속적으로 실온에서 1시간 동안, 45℃에서 2시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물 497 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 304 [M+H]+.
중간체 014
N5-(4-아미노-3-메틸페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00075
50 mL 에틸아세테이트 중 490 mg (1.616 mmol) N4-메틸-N5-(3-메틸-4-니트로페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 013)에, 50 mg 목탄 상 팔라듐 (10% w/w)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 메탄올 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 17시간 동안 추가로 교반하였다. 50 mg 목탄 상 팔라듐 (10% w/w)을 다시 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸아세테이트로 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 490 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 3): Rt = 0.62분; MS (ESIpos) m/z = 274 [M+H]+.
중간체 015
메틸 5-[(4-아미노페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00076
13 mL 디클로로메탄 중 257 mg (2.301 mmol) 벤젠-1,4-디아민의 혼합물에, 350 mg (1.150 mmol) 디메틸 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 [WO2006/58630 A1, 페이지 34-35에 기재됨] 및 0.32 mL (2.301 mmol) 트리에틸아민을 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/2-프로판올-구배)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 281 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.49분; MS (ESIpos) m/z = 261 [M+H]+.
중간체 016
N5-(6-아미노피리딘-3-일)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00077
8 mL 디클로로메탄 중 152 mg (1.390 mmol) 피리딘-2,5-디아민의 혼합물에, 300 mg (70% 순도, 0.70 mmol) N,N'-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 002) 및 0.19 mL (1.390 mmol) 트리에틸아민을 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 세척하여 표제 화합물 165 mg을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 5): Rt = 0.48분; MS (ESIpos) m/z = 261 [M+H]+.
중간체 017
N-(4-아미노페닐)-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00078
단계 1: 80 mL DMF 중 10 g (48 mmol) tert-부틸 (4-아미노페닐)카르바메이트에 21.7 mL (125 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 7.74 g (55.2 mmol) 4-플루오로-벤조산 및 DMF 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드의 50% 용액 34.3 mL (57.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
혼합물을 물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 동결건조시켰다. BOC-보호된 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 단계 2에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 300 mL 디클로로메탄 중 단계 1로부터의 조 물질에 150 mL 트리플루오로 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
물을 첨가하였다. 25% 수성 암모니아 용액 150 mL를 첨가하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켜 표제 화합물 9.9 g을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.87 (s, 1H), 7.98 (dd, 2H), 7.38-7.28 (m, 4H), 6.53 (d, 2H), 4.99 (br. s., 2H).
LCMS (방법 2): Rt = 0.69분; MS (ESIpos) m/z = 231 [M+H]+.
중간체 018
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드
Figure pct00079
3 ml THF 중 62 mg (0.2 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)에 96 mg (0.4 mmol) N-(4-아미노페닐)-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 017) 및 84 μL (0.6 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
수득된 반응 혼합물을 후속 반응에 후처리 없이 사용하였다.
중간체 019
디메틸 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트
Figure pct00080
5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001) 2.00 g (조 생성물)을 10 mL 메탄올 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 수득된 고체 물질을 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.98 g을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 020
디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트
Figure pct00081
5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001) 20.0 g (조 생성물) 및 12.6 g (0.13 mol) 페놀을 380 mL 디클로로메탄 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10.8 mL (0.13 mol) 피리딘을 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 수득된 고체 물질을 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 21.6 g을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 021
페닐-5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00082
30 mL 테트라히드로푸란 중 476 mg (1.80 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 385 mg (0.90 mmol) 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (중간체 020)의 현탁액에 0.75 mL (5.40 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6 부분으로 분할하고, 각각의 부분을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 1): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 478.8 [M+H]+.
중간체 022
페닐 5-({4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00083
50 mL 테트라히드로푸란 중 1.13 g (4.00 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4,5-디플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 856 mg (2.00 mmol) 디페닐 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복실레이트 (중간체 020)의 현탁액에 1.67 mL (12.0 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 부분으로 분할하고, 각각의 부분을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 497.1 [M+H]+.
중간체 023
3,8-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드
Figure pct00084
1.5 mL 클로로포름 중에 현탁된 5 2-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 128 mg (0.75 mmol)에 1.50 mL (20.7 mmol) 티오닐클로라이드 및 1 μL DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 20분 동안 교반하고, 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 024
2-에틸-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00085
8 mL (107.2 mmol) 프로피온산 중 5.50 g (50.8 mmol) 벤졸-1,2-디아민의 현탁액에 0.1 mL (1.8 mmol) 황산 (96%ig)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 200℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하여 휘발성 성분을 증발시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 50 mL 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 20 ml 메탄올 및 40 mL 물로부터 재결정화하고, 표제 화합물 4.20 g을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.32분; MS (ESIpos) m/z = 147 [M+H]+.
중간체 025
2-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복실산
Figure pct00086
4.00 g (50.8 mmol) 2-에틸-1H-벤즈이미다졸 (중간체 024)에 60 mL 황산 (96%ig)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙조를 사용하여 냉각시키고, 과산화수소 용액 (35%) 20 mL를 적가하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 빙조를 사용하여 냉각시킨 후, 500 mL 빙수를 여러 부분으로 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 10 mL 물로 5회 세척하였다. 침전물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 3.86 g을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 2.81-2.88 (q, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 0.20분; MS (ESIpos) m/z = 185.3 [M+H]+.
중간체 026
3,8-디에틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드
Figure pct00087
1.5 mL 클로로포름 중에 현탁된 2-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 (중간체 025) 185 mg (1.00 mmol)에 1.50 mL (20.7 mmol) 티오닐클로라이드 및 2 μL DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 20분 동안 교반하고, 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 027
메틸 5-[(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00088
160 mL DMF 중 1.59 g (6.76 mmol) 2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조산에 2.57 g (6.76 mmol) HATU 및 3.21 mL N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 1.60 g (6.15 mmol) 메틸 5-[(4-아미노페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 015)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 수용액을 DCM/2-프로판올 (8:2)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨-용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물 2.25 g (93%ig)을 고체 물질로서 수득하였다.
LCMS (방법 5): Rt = 0.69분; MS (ESIpos) m/z = 477.0 [M+H]+.
중간체 028
메틸 5-({4-[(4-플루오로-2-아이오도벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00089
10 mL DMF 중 341 mg (1.24 mmol) 4-플루오로-2-아이오도벤조산에 472 mg (1.24 mmol) HATU 및 590 μL (3.40 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 300 mg (1.13 mmol) 메틸 5-[(4-아미노페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 015)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 수용액을 DCM/2-프로판올 (8:2)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 518 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
중간체 029
메틸 5-[(4-{[2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00090
10 mL DMF 중 365 mg (1.24 mmol) 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조산에 472 mg (1.24 mmol) HATU 및 590 μL (3.40 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 300 mg (1.13 mmol) 메틸 5-[(4-아미노페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 015)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 수용액을 DCM/2-프로판올 (8:2)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 584 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 528.8 [M+H]+.
중간체 030
메틸 5-[(3-플루오로-4-니트로페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00091
단계 A:
18 mL THF 중 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001) 1.81 g (5.77 mmol)에 1.80 g (11.53 mmol) 3-플루오로-4-니트로아닐린 및 2.21 mL N,N-디이소프로필에틸아민을 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 B
2 mL 메탄올을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올 (3 mL)로 3회 세척하였다. 수득된 고체 물질을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 3.20 g을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.72 (s, 1H), 12.12 (s, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.04-7.96 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.35분; MS (ESIpos) m/z = 309.2 [M+H]+.
중간체 031
메틸 5-[(4-아미노-3-플루오로페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00092
40 mL 디클로로메탄 및 20 mL 에틸아세테이트 중 3.41 g (11.06 mmol) 메틸 5-[(3-플루오로-4-니트로페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 030)의 용액에 1.00 g 목탄 상 팔라듐 (10% w/w)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (4 bar) 하에 실온에서 2시간 동안 및 4.5 bar에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 테트라히드로푸란 (15 mL)으로 4회 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 2.89 g을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.54 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63-7.51 (d, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.65분; MS (ESIpos) m/z = 279.3 [M+H]+.
중간체 032
메틸 5-[(3-메틸-4-니트로페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00093
단계 A:
15 mL 테트라히드로푸란 중 1.50 g (4.79 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001)에 1.32 g (9.58 mmol) 3-메틸-4-니트로아닐린 및 1.84 mL N,N-디이소프로필에틸아민을 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
단계 B:
5 mL 메탄올을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올 (3 mL)로 3회 세척하였다. 수득된 고체 물질을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2.39 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.50분; MS (ESIpos) m/z = 305.3 [M+H]+.
중간체 033
메틸 5-[(4-아미노-3-메틸페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00094
40 mL 디클로로메탄 및 20 mL 에틸아세테이트 중 2.39 g (7.85 mmol) 메틸 5-[(3-메틸-4-니트로페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 032)에 750 mg 목탄 상 팔라듐 (10% w/w)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (4 bar) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 테트라히드로푸란/메탄올 (3:1, 1 L)로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1.90 g을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.17분; MS (ESIpos) m/z = 275.3 [M+H]+.
중간체 034
tert-부틸 (2-메톡시-4-니트로페닐)카르바메이트
Figure pct00095
150 mL 디클로로메탄 중 15.0 g (89.2 mmol) 2-메톡시-4-니트로아닐린의 현탁액에 20.4 g (93.5 mmol) 디-tert-부틸디카르보네이트 및 30 mg (0.2 mmol) 4-메틸아미노피리딘을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 11.6 g을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.80분; MS (ESIpos) m/z = 267.2 [M+H]+.
중간체 035
메틸 4-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00096
단계 A:
170 mL 에틸아세테이트 중 11.5 g (42.9 mmol) tert-부틸 (2-메톡시-4-니트로페닐)카르바메이트 (중간체 034)의 용액에 1.70 g 목탄 상 팔라듐 (10% w/w)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 (3 bar) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸아세테이트 (30 mL)로 3회 세척하였다. 여과물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 B:
5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001) 6.60 g (21.1 mmol) 및 10 mL (57.4 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고체 물질로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 C:
단계 B의 잔류물에 200 mL 테트라히드로푸란 및 50 mL 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 400 ml 트리클로로메탄을 첨가하고, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 100 mL 메탄올 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여 메탄올 (3회, 10 mL)로의 세척 및 진공 하에 건조 후 표제 화합물 10.3 g을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.74분; MS (ESIpos) m/z = 391.3 [M+H]+.
중간체 036
메틸 4-[(4-아미노-3-메톡시페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure pct00097
50 mL 디클로로메탄 중 10.3 g (26.4 mmol) 메틸 4-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 035)의 현탁액에 25 mL (324 mmol) 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 200 mL 디에틸에테르 중에 현탁시키고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 메탄올 (3회, 25 mL)로의 세척 및 진공 하에 건조 후 표제 화합물 10.6 g을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.14분; MS (ESIpos) m/z = 291.3 [M+H]+.
중간체 037
메틸 4-[(4-아미노-3-메톡시페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00098
5.00 g (12.4 mmol) 2-메톡시-4-({[5-(메톡시카르보닐)-1H-이미다졸-4-일]카르보닐}아미노) 아닐리늄 트리플루오로아세테이트 (중간체 036)에 200 mL 클로로포름 및 포화 탄산나트륨-용액 300 mL를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 400 mL 클로로포름/메탄올 (98:2)로 4회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염화나트륨 용액 20 mL로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용액을 진공 하에 농축시켰다. 0℃에서 밤새 정치 후, 생성된 침전물을 여과하였다. 고체를 메탄올 (5 mL)로 2회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 2.76 g을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.47 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.18분; MS (ESIpos) m/z = 291.3 [M+H]+.
중간체 038
2-이소프로필-1H-벤즈이미다졸
Figure pct00099
50 mL 톨루엔 중 5.50 g (50.8 mmol) 벤졸-1,2-디아민의 현탁액에 5.5 mL (1.8 mmol) 2-메틸프로판알을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 개방 플라스크 중에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 톨루엔 (10 mL)으로 3회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 6.50 g을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 0.41분; MS (ESIpos) m/z = 161 [M+H]+.
중간체 039
2-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실산
Figure pct00100
4.40 g (27.5 mmol) 2-이소프로필-1H-벤즈이미다졸 (중간체 038)에 60 mL 황산 (96%ig)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙조를 사용하여 냉각시키고, 과산화수소 용액 (35%) 20 mL를 적가하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 가온하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 빙조를 사용하여 냉각시킨 후, 500 mL 빙수를 여러 부분으로 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 10 mL 물로 5회 세척하였다. 침전물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.12 g을 고체 물질로서 수득하였다.
중간체 040
3,8-디이소프로필-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드
Figure pct00101
1.5 mL 클로로포름 중에 현탁된 2-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복실산 (중간체 039) 149 mg (1.00 mmol)에 1.50 mL (20.7 mmol) 티오닐클로라이드 및 1 μL DMF를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 041
메틸 5-[(6-니트로피리딘-3-일)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00102
단계 A:
60 mL THF 중 3.50 g (11.2 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001)의 용액에 3.10 g (22.4 mmol) 6-니트로피리딘-3-아민 및 5.00 mL N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
단계 B
10 mL 메탄올을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올 (25 mL) 및 디에틸에테르로 3회 세척하였다. 수득된 고체 물질을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 5.12 g을 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 2.90분; MS (ESIpos) m/z = 292.0 [M+H]+.
중간체 042
메틸 5-[(6-아미노피리딘-3-일)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00103
200 mL 디클로로메탄/메탄올 (1:1) 및 5 mL 트리플루오로아세트산 중 5.00 g (17.1 mmol) 메틸 5-[(6-니트로피리딘-3-일)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 041)의 용액에 1.00 g 목탄 상 팔라듐 (10% w/w)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 (3 bar) 하에 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 (20 mL)로 3회 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 80 mL 포화 염화나트륨 용액 및 20 mL 포화 탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 테트라히드로푸란 (250 mL)으로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 2.30 g (89%ig)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 1.30분; MS (ESIpos) m/z = 262.3 [M+H]+.
중간체 043
메틸 5-({6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00104
496 mg (1.90 mmol) 메틸 5-[(6-아미노피리딘-3-일)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 42) 및 1.65 mL (9.5 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 300 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 30분 동안 5 mL에 희석된 279 μL (2.09 mmol) 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드를 50℃에서 적가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 20 mL 물을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 물 및 메탄올로 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 600 mg (20%의 비스아실화 생성물 함유)을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.6 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.74-8.66 (m, 1H), 8.29-8.13 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 3.91 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.44분; MS (ESIpos) m/z = 418.2 [M+H]+.
중간체 044
메틸 5-({6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00105
714 mg (2.70 mmol) 메틸 5-[(6-아미노피리딘-3-일)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 042) 및 2.50 mL (13.6 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 400 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 30분 동안 5 mL 테트라히드로푸란 중에 희석된 335 μL (3.00 mmol) 4-플루오로벤조일 클로라이드를 50℃에서 적가하고, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4 mL 테트라히드로푸란으로 희석된 120 μL (1.00 mmol) 4-플루오로벤조일 클로라이드를 30분의 기간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 20 mL 물을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 물 및 메탄올로 세척하여 표제 화합물 (20%의 비스아실화 생성물 함유) 803 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.6 (s, 1H), 11.9 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.24-8.09 (m, 4H), 7.96 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.44분; MS (ESIpos) m/z = 384.2 [M+H]+.
중간체 045
메틸 5-({4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00106
20 mL DMF 중 227 mg (1.18 mmol) 2-클로로-4,6-디플루오로벤조산에 448 mg (1.18 mmol) HATU 및 560 μL N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 300 mg (1.07 mmol) 메틸 5-[(4-아미노페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 015)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 수용액을 DCM/2-프로판올 (8:2)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 디에틸에테르로 연화처리하여 표제 화합물 450 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LCMS (방법 4): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 435.1 [M+H]+.
중간체 047
5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00107
단계 1:
10 mL 테트라히드로푸란 중 234 mg (2.00 mmol) tert-부틸 카르바메이트의 용액에 871 μL (5mmol) N,N 디이소프로필에틸 아민 및 조 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001) 447 mg (1 mmol 70%ig)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 부분으로 분할하고, 각각의 부분을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
조 반응 혼합물에 378 mg (1.53 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-벤즈아미드 (중간체 51)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 수득된 용액을 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 77 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 5): Rt = 0.54분; MS (ESIpos) m/z = 385.1 [M+H]+.
중간체 048
5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00108
단계 1:
10 mL 테트라히드로푸란 중 234 mg (2.00 mmol) tert-부틸 카르바메이트의 용액에 871 μL (5mmol) N,N 디이소프로필에틸 아민 및 조 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001) 447 mg (1 mmol 70%ig)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 부분으로 분할하고, 각각의 부분을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
조 반응 혼합물에 265 mg (1 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 디옥산 중 HCl의 4 M 용액 10 mL 중에 현탁시켰다. 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 274 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LCMS (방법 5): Rt = 0.56분; MS (ESIpos) m/z = 403.1 [M+H]+.
중간체 049
2-클로로-4-히드록시벤조일 클로라이드
Figure pct00109
15 mL 건조 디클로로메탄 중 1.30 g (7.38 mmol) 2-클로로-4-히드록시벤조산의 용액에 아르곤 분위기 하에 두 방울의 DMF 및 9.23 mL (18.45 mmol) 옥살릴클로라이드 (디클로로메탄 중 2M 용액)를 첨가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 050
2-클로로-5-히드록시벤조일 클로라이드
Figure pct00110
30 mL 건조 디클로로메탄 중 1.00 g (5.80 mmol) 2-클로로-5-히드록시벤조산의 용액에 아르곤 분위기 하에 0.1 mL DMF 및 7.24 mL (14.5 mmol) 옥살릴클로라이드 (디클로로메탄 중 2M 용액)를 첨가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 1.15 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 051
N-(4-아미노페닐)-2-클로로벤즈아미드
Figure pct00111
단계 1: 81 mL DMF 중 10.5 g (50.7 mmol) tert-부틸 (4-아미노페닐)카르바메이트에 22.9 mL (131 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 9.12 g (58.2 mmol) 2-클로로-벤조산 및 DMF 중 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드의 50% 용액 36.2 mL (60.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
혼합물을 350 mL 물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 동결건조시켰다. BOC-보호된 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 단계 2에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 238 mL 디클로로메탄 중 단계 1로부터의 조 물질에 119 mL 트리플루오로 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
물을 첨가하였다. 25% 수성 암모니아 용액 170 mL를 첨가하였다. 수득된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3.98 g을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.03 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 4.92 (s, 2H).
LCMS (방법 1): Rt = 0.63분; MS (ESIpos) m/z = 246.9 [M+H]+.
중간체 052
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드
Figure pct00112
3 ml THF 중 62 mg (0.2 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)에 103 mg (0.4 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로벤즈아미드 (중간체 051) 및 84 μL (0.6 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
수득된 반응 혼합물을 후속 반응에 후처리 없이 사용하였다.
중간체 053
N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4,5-디플루오로벤즈아미드
Figure pct00113
125 mL DMF 중 2.00 g (10.4 mmol) 2-클로로-4,6-디플루오로벤조산에 4.34 g (11.4 mmol) HATU 및 5.4 mL N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 5.62 g (51.9 mmol) 벤젠-1,4-디아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 나머지 물질에 첨가하고, 침전물을 여과하여 건조 후 표제 화합물 1.9 g을 고체 물질로서 수득하였다.
LCMS (방법 5): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 283.0 [M+H]+.
중간체 054
N-(4-아미노페닐)-2-브로모-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드 염
Figure pct00114
단계 1: 39 mL DMF 중 1.32 g (6.16 mmol) tert-부틸 (4-아미노페닐)카르바메이트 (CAS 번호 71026-66-9) 및 1.35 g (6.16 mmol) 2-브로모-4-플루오로벤조산 (CAS 번호 1006-41-3)에 3.22 mL (18.5 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 및 3.05 g (8.01 mmol) HATU를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 100 mL 물에 부었다. 이와 같이 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 tert-부틸 {4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바메이트 (2.44 g)를 수득하였다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 10.34 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.48-7.81 (m, 4H), 7.24-7.48 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: 디옥산 중 4 M 염산 22 mL (88 mmol)를 50 mL 디클로로메탄 및 50 mL 에탄올의 혼합물 중 2.40 g (5.86 mmol) tert-부틸 {4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바메이트의 현탁액에 냉각 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.9 g을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.56 (s, 1H), 7.77-7.60 (m, 4H), 7.44-7.33 (m, 1H), 7.20 (d, 2H).
LC-MS (OA01a01): Rt = 0.72분; MS (ESIpos) m/z = 309.0 [M+H]+.
중간체 055
N-[4-아미노-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드
Figure pct00115
단계 1: 12 mL o-크실렌 중 1.17 g (5.27 mmol) 4-니트로-2-(트리플루오로메톡시)아닐린 (CAS 번호 1261753-88-1) 및 1.02 g (5.27 mmol) 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드 (CAS 번호 21900-54-9)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 톨루엔으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올로 세척하고, 건조시켜 2-클로로-4-플루오로-N-[4-니트로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈아미드 (325 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.93 (s, 1H), 8.51-8.31 (m, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 7.39 (td, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.31분; MS (ESIpos) m/z = 377.0 [M+H]+.
단계 2: 4.0 mL (8.0 mmol) 2M 염산을 9.1 mL 에탄올 중 304 mg (0.803 mmol) 2-클로로-4-플루오로-N-[4-니트로-2-(트리플루오로메톡시)페닐]벤즈아미드 및 262 mg (4.01 mmol) 아연 분말의 혼합물에 빙냉 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였으며, 이를 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 세척하였다. 물 및 포화 중탄산나트륨 용액을 여과물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 유기 상을 물 (3x)로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (276 mg)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.82 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.61-6.52 (m, 2H), 5.49 (s, 2H).
LC-MS (방법 7): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 349.1 [M+H]+.
중간체 056
N5-(4-아미노페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00116
2.50 g (9.61 mmol) 메틸 5-[(4-아미노페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 015,)를 실온에서 밀봉된 튜브 내 THF 중 에틸아민의 2M 용액 144 mL (288 mmol) 중에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.73 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.00-12.50 (m 2H), 9.04-8.38 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 4.98 (br. s., 2H), 3.47-3.21 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.71분; MS (ESIpos) m/z = 274.1 [M+H]+.
중간체 057
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄아민
Figure pct00117
단계 1: 아세토니트릴 중 1.50 g (9.52 mmol) 4,4-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (CAS 번호 144230-52-4), 0.698 mL (10.5 mmol) 브로모아세토니트릴 및 3.29 g (23.8 mmol) 탄산칼륨의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (스냅(Snap) 카트리지, 헥산/에틸아세테이트 1:1)에 의해 정제하여 (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세토니트릴 1.23 g을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.58 (s, 2H), 2.77-2.69 (m, 4H), 2.16-2.01 (m, 4H).
단계 2: 메탄올 중 암모니아의 7M 용액 30 mL 중 1.23 g (7.65 mmol) (4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세토니트릴의 용액을 1.5 g 라니-니켈 촉매 (50% 습윤)의 존재 하에 오토클레이브 (20 bar 수소 압력)에서 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 후처리를 위해, 촉매를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1.19 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 058
2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에탄아민
Figure pct00118
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 1.00 g (10.1 mmol) (S)-(+)-2-메틸 피페리딘 (CAS 번호 3197-42-0)을 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (1.01 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.95-2.82 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 2H), 2.13 (td, 1H), 1.74-1.47 (m, 6H), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.08 (d, 3H).
중간체 059
2-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]에탄아민
Figure pct00119
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 1.00 g (10.1 mmol) (2R)-2-메틸피페리딘 (CAS 번호 1722-95-7)을 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (0.87 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.93-2.82 (m, 2H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.13 (t, 1H), 1.73-1.45 (m, 5H), 1.39-1.20 (m, 3H), 1.10 (d, 3H).
중간체 060
2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에탄아민
Figure pct00120
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 2.00 g (14.2 mmol) 3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (CAS 번호 737000-77-0)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (1.70 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.76-4.54 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 3H), 2.56-2.35 (m, 4H), 2.34-2.19 (m, 1H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 2H).
중간체 061
2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에탄아민
Figure pct00121
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 1.00 g (7.96 mmol) (3S)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (CAS 번호 136725-53-6)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (0.85 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5.42-4.99 (m, 1H), 3.01-2.53 (m, 7H), 2.46 (m, 1H), 2.32-1.94 (m, 2H).
중간체 062
2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에탄아민
Figure pct00122
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 1.00 g (7.96 mmol) (3R)-3-플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (CAS 번호 136725-55-8)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 5.39-5.01 (m, 1H), 3.01-2.52 (m, 7H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.30-1.93 (m, 2H).
중간체 063
2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에탄아민
Figure pct00123
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 1.01 g (6.2 mmol) 3,3-디플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (CAS 번호 496807-97-7)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (0.94 g)을 수득하였다.
단계 1 ((3,3-디플루오로피페리딘-1-일)아세토니트릴)의 NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.81 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H).
중간체 064
2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]에탄아민
Figure pct00124
단계 1: 80 mL 디클로로메탄 중 3.2 g (15.9 mmol) tert-부틸 (3R)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 2.5 mL g (19 mmol) N-에틸-N-(트리플루오로-λ4-술파닐)에탄아민 (DAST)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액: 헥산/ 에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (773 mg)를 수득하였다.
단계 2: 45 mL 디클로로메탄 중 773 mg (3.80 mmol) tert-부틸 (3S)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1)의 현탁액에 디옥산 중 4 M 염산 9.5 mL (38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 (3S)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (531 mg)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 3 및 4: 이어서, 2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]에탄아민을 중간체 057의 합성과 유사하게 476 mg (3.41 mmol) (3S)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (단계 2)로부터 2 단계로 제조하여 표제 화합물 (255 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.79-4.50 (m, 1H), 3.13.-1.39 (m, 14H).
중간체 065
2-[(3R)-3-플루오로피페리딘-1-일]에탄아민
Figure pct00125
상기 화합물을 중간체 068의 합성과 유사하게 3.2 g (15.9 mmol) tert-부틸 (3S)-3-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS 번호 143900-44-1)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (223 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.81-4.48 (m, 1H), 2.90-2.71 (m, 3H), 2.56-2.38 (m, 4H), 2.38-2.24 (m, 1H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 4H).
중간체 066
(3S)-1-(2-아미노에틸)피페리딘-3-올
Figure pct00126
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 2.00 g (14.5 mmol) (3S)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (CAS 번호 475058-41-4)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (1.56 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.93-3.63 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 2H), 2.61-2.38 (m, 4H), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.72-1.39 (m, 3H)
중간체 067
(3R)-1-(2-아미노에틸)피페리딘-3-올
Figure pct00127
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 2.00 g (14.5 mmol) (3R)-피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (CAS 번호 198976-43-1) 및 5.02 g (36.3 mmol, 2.5 당량) K2CO3을 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (1.38 g)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 3.92-3.66 (m, 1H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.60-2.38 (m, 4H), 2.36-2.20 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 1H), 1.72-1.44 (m, 3H)
중간체 068
2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄아민
Figure pct00128
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 1.02 g (7.1 mmol) 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (CAS 번호 163457-23-6)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (0.78 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.92 (t, 2H), 2.86-2.71 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.37-2.18 (m, 2H).
중간체 069
2-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]에탄아민
Figure pct00129
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 1.62 g (16.3 mmol) (3R)-3-메틸피페리딘 (CAS 번호 16078-25-4)을 사용하여 제조하여 표제 화합물 (0.55 g)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2.88-2.72 (m, 4H), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.87 (td, 1H), 1.76-1.47 (m, 7H), 0.95-0.79 (m, 4H).
중간체 70
2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에탄아민
Figure pct00130
상기 화합물을 중간체 057의 합성과 유사하게 338 mg (2.35 mmol) 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (CAS 번호 57395-89-8)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (185 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 4.82-4.49 (m, 1H), 3.00-2.11 (m, 8H), 2.02-1.76 (m, 2H), 1.74-1.32 (m, 4H).
중간체 071
tert-부틸 (3S)-3-({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00131
단계 1: 159 mg (0.60 mmol, 2.0 당량) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 125 μL (0.90 mmol, 3.0 당량) 트리에틸아민을 4.5 mL THF 중 93.9 mg (0.300 mmol, 1.0 당량) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하여 N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드를 수득하였다. 반응 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 114 mg (0.600 mmol) tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 및 125 μL (0.90 mmol, 3.당량) 트리에틸아민을 단계 1의 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (86.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.14분; MS (ESIneg) m/z = 569.3 [M-H]-.
중간체 072
tert-부틸 (3R)-3-({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00132
상기 화합물을 중간체 71의 합성과 유사하게 제2 단계에서 114 mg (0.600 mmol) tert-부틸 (3R)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (CAS 번호 147081-49-0)를 출발 물질로서 및 157 μL (0.900 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 염기로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (120 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.81-13.03 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.35-8.73 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.54 (m, 6H), 7.35 (td, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 3.67-3.50 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.21-1.90 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 571.2 [M+H]+.
중간체 073
tert-부틸 [4-({[4-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)-2-메틸부탄-2-일]카르바메이트
Figure pct00133
148 mg (0.600 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로벤즈아미드 (중간체 051) 및 157 μL (0.900 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 4.5 mL THF 중 93.9 mg (0.300 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 143 mg (0.600 mmol) tert-부틸 (4-아미노-2-메틸부탄-2-일)카르바메이트 히드로클로라이드 염 및 209 μL (1.2 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (97.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.80-13.21 (m, 2H), 10.51 (s, 1H), 9.09-8.14 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 4H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 2H), 6.47 (br. s., 1H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.23 (s, 6H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.19분; MS (ESIpos) m/z = 569.3 [M+H]+.
중간체 074
tert-부틸 2-[({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00134
상기 화합물을 중간체 071의 합성과 유사하게 제2 단계에서 120 mg (0.600 mmol) tert-부틸 2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (CAS 번호 177911-87-4)를 출발 물질로서 및 157 μL (0.900 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 염기로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (106 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.80-13.20 (m, 2H), 10.51 (s, 1H), 9.40-8.50 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.64 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (dt, 1H), 4.02-3.93 (m, 1H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 1.93-1.72 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.24분; MS (ESIpos) m/z = 585.3 [M+H]+.
중간체 075
tert-부틸 (1-{[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}피롤리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00135
상기 화합물을 중간체 071의 합성과 유사하게 제2 단계에서 112 mg (0.600 mmol) tert-부틸 피롤리딘-3-일카르바메이트 (CAS 번호 99724-19-3)를 출발 물질로서 및 157μL (0.900 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 염기로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (87.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.69-12.89 (m, 2H), 10.62-10.29 (m, 1H), 8.00-7.86 (m, 1H), 7.75-7.63 (m, 5H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.29-7.12 (m, 1H), 4.22-3.94 (m, 2H), 3.92-3.45 (m, 3H), 2.16-1.96 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 1H), 1.46-1.32 (m, 9H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 571.2 [M+H]+.
중간체 076
tert-부틸 [4-({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)-2-메틸부탄-2-일]카르바메이트
Figure pct00136
상기 화합물을 중간체 73의 합성과 유사하게 159 mg (0.600 mmol, 2.0 당량) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (33.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.92-12.77 (m, 2H), 10.60-10.48 (m, 1H), 8.96-8.48 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 5H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 1H), 6.47 (br. s., 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30-1.18 (m, 6H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.26분; MS (ESIpos) m/z = 587.4 [M+H]+.
중간체 077
tert-부틸 [2-({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]메틸카르바메이트
Figure pct00137
상기 화합물을 중간체 071의 합성과 유사하게 107 mg (0.600 mmol) tert-부틸 (2-아미노에틸)메틸카르바메이트 (CAS 번호 121492-06-6)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (62.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.20-12.92 (m, 1H), 10.96-10.09 (m, 2H), 9.04-8.70 (m, 1H), 8.10-7.52 (m, 8H), 7.42-7.30 (m, 1H), 2.96-2.71 (m, 3H), 1.65-0.83 (m, 8H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 559.3 [M+H]+.
중간체 078
tert-부틸 4-{[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00138
상기 화합물을 중간체 071의 합성과 유사하게 113 mg (0.600 mmol) tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (CAS 번호 5726-71-6)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (12.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.49 (s, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.72-7.63 (m, 5H), 7.58 (dd, 1H), 7.35 (dt, 1H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.01분; MS (ESIneg) m/z = 571.3 [M-H]-.
중간체 079
tert-부틸 [2-({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]카르바메이트
Figure pct00139
상기 화합물을 중간체 071의 합성과 유사하게 98.1 mg (0.60 mmol) tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 (CAS 번호 57260-73-8)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (37.0 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 8): Rt = 1.05분; MS (ESIpos) m/z = 545.3 [M+H]+.
중간체 080
2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조산
Figure pct00140
단계 1 (메틸 2-클로로-4-(에틸술파닐)벤조에이트):
15 mL 메탄올 및 16 μL 진한 황산의 혼합물 중 3.30 g (15.2 mmol) 2-클로로-4-(에틸술파닐)벤조산 (CAS 번호 13205-49-7)을 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 1.40 g 메틸 2-클로로-4-(에틸술파닐)벤조에이트를 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.80 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.03 (q, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.39 (t, 3H).
단계 2 (메틸 2-클로로-4-(에틸술피닐)벤조에이트):
1.77 (65% 순도, 6.68 mmol) 3-클로로퍼옥시벤조산을 25 mL 디클로로메탄 중 1.40 (6.07 mmol) 메틸 2-클로로-4-(에틸술파닐)벤조에이트의 용액에 냉각 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 실리콘 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산 /에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 0.71 g 메틸 2-클로로-4-(에틸술피닐)벤조에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 7.89 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 1.16 (t, 3H)
LC-MS (방법 8): Rt = 0.86분; MS (ESIpos) m/z = 247.0 [M+H]+.
단계 3 (메틸 2-클로로-4-[S-에틸-N-(트리플루오로아세틸)술폰이미도일]벤조에이트):
1.43 g (4.34 mmol) 비스(아세틸옥시)(페닐)-람다3-아이오단 (CAS 번호 3240-34-4)을 30 mL 디클로로메탄 중 713 mg (2.89 mmol) 메틸 2-클로로-4-(에틸술피닐)벤조에이트, 674 mg (5.78 mmol) 2,2,2-트리플루오로아세트아미드, 466 mg (11.6 mmol) 산화마그네슘 및 로듐(2+) 디아세테이트 (CAS 번호 5503-41-3)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 및 아르곤 분위기 하에 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산 /에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 메틸 2-클로로-4-[S-에틸-N-(트리플루오로아세틸)술폰이미도일]벤조에이트 757 mg을 수득하였다.
단계 4 (2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조산):
750 mg (2.10 mmol) 메틸 2-클로로-4-[S-에틸-N-(트리플루오로아세틸)술폰이미도일]벤조에이트를 5.2 mL 1 M 수성 수산화리튬 용액, 3.8 mL 테트라히드로푸란 및 15.3 mL 메탄올의 혼합물 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, 2 M 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄 및 2-프로판올의 혼합물 (4:1)로 수회 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켜 조 2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조산 523 mg을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.08-7.83 (m, 3H), 3.30 (q, 2H), 1.08 (t, 3H).
LC-MS (방법 7): Rt = 0.49분; MS (ESIpos) m/z = 248.0 [M+H]+.
4. 실시예
실시예 1
N5-{4-[(2,3-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00141
12.5 mL THF 중 200 mg (80% 순도, 0.617 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)의 혼합물에, 0.09 mL (0.617 mmol) 트리에틸아민 및 0.09 mL (0.617 mmol) 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세톤-구배)에 의해 정제하였다. 용리액을 함유하는 생성물을 수집하고, 진공 하에 농축시켰으며, 이는 현탁액을 생성시켰다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 120 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 13.72-13.62 (m, 1H), 13.40 (br. s., 1H), 10.57 (s, 1H), 8.87-8.75 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.70 (s, 4H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.00분; MS (ESIpos) m/z = 432 [M+H]+.
실시예 2
N5-(4-{[(2-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00142
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 67.9 mg (0.39 mmol) 2-클로로니코티닐 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 61 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.69 (s, 1H), 13.42 (br. s., 1H), 10.64 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (s, 4H), 7.56 (dd, 1H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.84분; MS (ESIpos) m/z = 399.2 [M+H]+.
실시예 3
N5-(4-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00143
5.00 mL DMF 중에서, 200 mg (0.771 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 161 mg (0.771 mmol) 2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤조산, 293 mg (0.771 mmol) HATU 및 0.40 mL (2.314 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 고체를 후속적으로 DMSO 뿐만 아니라 물로 처리하여 여과 및 진공 하에 건조 후 표제 화합물 109 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.68-13.56 (m, 1H), 13.44-13.35 (m, 1H), 9.79-9.63 (m, 1H), 8.88-8.71 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75-7.61 (m, 4H), 7.57 (t, 1H), 6.48-6.39 (m, 1H), 6.38-6.30 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.86 (d, 3H), 2.01-1.90 (m, 4H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.20분; MS (ESIpos) m/z = 451 [M+H]+.
실시예 4
N5-(4-{[2-클로로-4-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00144
5.00 mL DMF 중에서, 200 mg (0.771 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 154 mg (0.771 mmol) 2-클로로-4-(디메틸아미노)벤조산, 293 mg (0.771 mmol) HATU 및 0.40 mL (2.314 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 37 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.71-13.54 (m, 1H), 13.41 (br. s., 1H), 10.17 (s, 1H), 8.95-8.71 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.59 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 6.78-6.64 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.07분; MS (ESIpos) m/z = 441 [M+H]+.
실시예 5
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00145
14.83 mL THF 중에서, 200 mg (0.732 mmol) N5-(4-아미노-3-메틸페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 0.10 mL (0.732 mmol) 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드 및 0.10 mL (0.732 mmol) 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 26 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.75-13.51 (m, 1H), 13.43-13.33 (m, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.96-8.68 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.43 (s, 2H), 2.87 (d, 3H), 2.29 (s, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 430 [M+H]+.
실시예 6
N5-{4-[(3-클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00146
6 mL 건조 테트라히드로푸란 중 200 mg (0.77 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)의 현탁액에, 672 μL (3.85 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민 및 5 mL 건조 THF 중 136 mg (0.77 mmol) 3-클로로이소니코티노일 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 7 ml 물 및 포화 수성 탄산나트륨 용액 7 mL를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물 194 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.86 (s, 3H), 7.63-7.86 (7H), 8.64-8.69 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 13.19 (s, 1H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.2분; MS (ESIpos) m/z = 399.2 [M+H]+.
실시예 7
N4-sec-부틸-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00147
1 mL 메탄올 중 80 mg (0.19 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14)의 현탁액에, 445 μL (3.45 mmol) 부탄-2-아민을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 3 mL 디에틸 에테르로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물 33 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.88 (t, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.64 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 1H), 7.48-7.60 (m, 1H), 7.60-7.80 (m, 5H), 8.79 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.53 (s, 1H), 13.28 (s, 1H).
실시예 8
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(1-페닐에틸)-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00148
1 mL 메탄올 중 90 mg (0.22 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14)의 현탁액에, 445 μL (3.45 mmol) 1-페닐에탄아민을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 층을 1N 수성 염산으로 3회 및 포화 탄산나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 66 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.57 (d, 3H), 5.30 (t, 1H), 7.22-7.42 (4H), 7.42-7.53 (2H), 7.53-7.77 (6H), 8.81 (s, 1H), 9.53 (d, 1H), 10.52 (s, 1H), 13.07 (s, 1H).
실시예 9
N5-{4-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00149
15.64 mL THF 중에서, 200 mg (0.771 mmol) N5-(4-아미노-3-메틸페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 0.11 mL (0.771 mmol) 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 및 0.11 mL (0.771 mmol) 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 135 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.73-13.62 (m, 1H), 13.42 (br. s., 1H), 10.54 (s, 1H), 8.90-8.77 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 4H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.10분; MS (ESIpos) m/z = 432 [M+H]+.
실시예 10
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00150
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 005)의 조 반응 혼합물에, 411 μL (4.80 mmol) 이소프로필 아민을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 49 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.22 (d, 6H), 4.17 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.62-7.84 (5H), 7.91 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 13.34 (s, 1H), 13.59 (s, 1H).
실시예 11
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00151
90 mg (0.22 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14)를 메탄올 중 메틸아민의 2M 용액 5 mL (10 mmol) 중에 현탁시키고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 표제 화합물 80 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.89 (d, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.61-7.83 (5H), 8.76 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 13.28 (s, 1H).
실시예 12
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00152
720 mL THF 중에서, 8.09 g (40.7 mmol) N5-(4-아미노-페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 5.59 mL (40.7 mmol) 2-클로로-4-플루오로-벤조일 클로라이드 및 5.15 mL (37 mmol) 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
300 mL THF, 3.6 mL 트리에틸아민 및 2.5 mL 2-클로로-4-플루오로-벤조일 클로라이드를 첨가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속하였다.
2.5 mL 트리에틸아민 및 2.5 mL 2클로로-4-플루오로-벤조일 클로라이드를 첨가하고, 교반을 추가 1.5시간 동안 계속하였다.
현탁액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 침전물을 500 mL 1N 수성 수산화나트륨 용액 및 300 mL 메탄올의 혼합물 중에 현탁시키고, 40℃ (수조)에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 3N 수성 염산을 첨가하여 7로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다.
조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 물질을 수득하였으며, 이를 메탄올 중에 분해시켜 표제 화합물 7.59 g (49% 수율)을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.86 (d, 3H), 7.34 (td, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 10.49 (s, 1H), 13.40 (s, 1H), 13.66 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos) m/z = 416 [M+H]+.
실시예 13
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00153
15.8 mL THF 중 281 mg (1.079 mmol) 메틸 5-[(4-아미노페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 015)의 혼합물에, 0.17 mL (1.187 mmol) 트리에틸아민 및 0.16 mL (1.187 mmol) 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로의 세척 후 표제 화합물 69 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.67-13.50 (m, 1H), 11.94-11.78 (m, 1H), 10.51 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 5H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 3.91 (br. s., 3H).
LC-MS (방법 5): Rt = 0.99분; MS (ESIpos) m/z = 417 [M+H]+.
실시예 14
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00154
5 mL 디옥산 중 400 mg (1.11 mmol) ({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-페닐}아미노)(옥소)아세틸 클로라이드 (중간체 006)의 현탁액에, 90 mg (1.32 mmol) 이미다졸, 0.5 mL (3.60 mmol) 트리에틸아민 및 0.1 mL (1.11 mmol) 메틸 이소시아노아세테이트를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL 물을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물로 (4회) 세척 후 잔류물을 75 mL 메탄올 및 75 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 10 mL로 농축시키고, 고체를 여과하여 메탄올로의 세척 후 표제 화합물 128 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.91 (s, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.62-7.82 (5H), 8.72 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.16 (s, 1H).
실시예 15
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-이소프로필-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00155
1 mL 메탄올 중 60 mg (0.14 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14)의 현탁액에, 0.2 mL (2.33 mmol) 이소프로필 아민을 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 표제 화합물 40 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.23 (d, 6H), 4.24 (m, 1H), 7.29-7.40 (m, 1H), 7.53-7.61 (1H), 7.63-7.83 (m, 5H), 8.78 (s, 1H), 8.89-9.02 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 13.28 (s, 1H).
실시예 16
N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00156
10.1 mL THF 중 180 mg (0.692 mmol) N5-(6-아미노피리딘-3-일)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 016)의 혼합물에, 0.11 mL (0.761 mmol) 트리에틸아민 및 0.10 mL (0.761 mmol) 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 메탄올로의 세척 후 표제 화합물 11 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.93-13.80 (m, 1H), 13.58-13.40 (m, 1H), 11.13-10.98 (m, 1H), 8.94-8.84 (m, 1H), 8.77-8.63 (m, 1H), 8.32-8.06 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 3H).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.00분; MS (ESIpos) m/z = 417 [M+H]+.
실시예 17
N5-(4-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00157
5.00 mL DMF 중에서, 200 mg (0.771 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 183 mg (0.771 mmol) 5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-카르복실산, 293 mg (0.771 mmol) HATU 및 0.40 mL (2.314 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 117 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.68-13.58 (m, 1H), 13.39 (br. s., 1H), 10.40 (s, 1H), 8.88-8.73 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.72-7.60 (m, 6H), 7.44-7.31 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 478 [M+H]+.
실시예 18
N4-벤질-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00158
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 005)의 조 반응 혼합물에 210 μL (1.92 mmol) 벤질아민을 첨가하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 68 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 4.57 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.30-7.45 (5H), 7.57 (m, 1H), 7.62-7.79 (5H) 7.95 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.49 (s, 3H), 13.38 (s, 1H).
실시예 19
N4-메틸-N5-{4-[(2-메틸벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00159
15.64 mL THF 중에서, 200 mg (0.771 mmol) N5-(4-아미노-페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 0.10 mL (0.771 mmol) 2-메틸벤조일 클로라이드 및 0.11 mL (0.771 mmol) 트리에틸아민의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 60 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.72-13.56 (m, 1H), 13.46-13.36 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.91-8.75 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79-7.63 (m, 4H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 2.86 (d, 3H), 2.38 (s, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.99분; MS (ESIpos) m/z = 378 [M+H]+.
실시예 20
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00160
260 mg (1.00 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 10 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시키고, 7.5 mL (45.5 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 476 mg (3.00 mmol) 4-플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5N 수산화나트륨 용액 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 267 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.87 (d, 3H), 7.34-7.39 (2H), 7.69 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.03-8-07 (2H), 8.84 (d, 1H), 10.29 (s, 1H), 13.43 (s, 1H), 13.69 (s, 1H).
실시예 21
N5-[4-(벤조일아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00161
260 mg (1.00 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 10 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시키고, 7.5 mL (45.5 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 248 μL (3.00 mmol) 벤조일 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5N 수산화나트륨 용액 10 mL를 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 310 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.88 (d, 3H), 7.51-7.61 (3H), 7.70 (bd, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.96-7.98 (2H), 8.81 (bs, 1H), 10.25 (s, 1H), 13.40 (bs, 1H), 13.66 (bs, 1H).
실시예 22
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00162
123 mg (0.16 mmol) N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 005)를 174 μL (1.6 mmol) N,N-디메틸-에틸렌 디아민 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg (39% 수율)을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.68-13.24 (m, 2H), 10.49 (s, 1H), 8.73-8.47 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 3.43 (q, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.23 (br. s., 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.76분; MS (ESIpos) m/z = 473 [M+H]+.
실시예 23
N5-{4-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00163
260 mg (1.00 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 10 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시키고, 7.5 mL (45.5 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 187 mg (1.00 mmol) 4-플루오로-2,6-디메틸벤조일 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 5N 수산화나트륨 용액 10 mL를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 60 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.87 (d, 3H), 6.68 (d, 2H), 7.70-7.73 (4H), 7.91 (s, 1H), 8.80 (bs, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.39 (bs, 1H), 13.65 (bs, 1H).
실시예 24
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4,N4-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00164
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 테트라히드로푸란 005)의 조 반응 혼합물에 디메틸 아민의 2M 용액 2.4 mL (4.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 106 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.08 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 7.27-7.42 (m, 1H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.62-7.77 (m, 5H) 7.88 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 13.30 (s, 1H).
실시예 25
N5-[4-({2-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00165
166 mg (0.64 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 402 μL (2.30 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민 및 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중 121 mg (0.64 mmol) 2-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조일 클로라이드의 용액을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 7 ml 물 및 포화 탄산나트륨 용액 7 mL를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 100 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.21 (s, 5H), 2.61-2.67 (t, 2H), 2.84-2.91 (d, 3H), 3.24 (s, 2H), 4.40-4.17 (t, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.50-7.56 (d, 1H), 7.67-7.80 (4H), 7.90 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 13.45 (s, 1H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.9분; MS (ESIpos) m/z = 485.3 [M+H]+.
실시예 26
N5-{4-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00166
12.5 mL THF 중 200 mg (80% 순도, 0.617 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)의 혼합물에, 0.09 mL (0.617 mmol) 트리에틸아민 및 0.09 mL (0.617 mmol) 2,6-디클로로벤조일 클로라이드를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/아세톤-구배)에 의해 정제하였다. 용리액을 함유하는 생성물을 수집하고, 진공 하에 농축시켰으며, 이는 현탁액을 생성시켰다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 92 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.74-13.59 (m, 1H), 13.40 (br. s., 1H), 10.72 (s, 1H), 8.89-8.73 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 4H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 2.87 (d, 3H).
LC-MS (방법 5): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 433 [M+H]+.
실시예 27
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00167
130 mg (0.50 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 10 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시키고, 3.75 mL (22.7 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 190 μL (1.50 mmol) 2-클로로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5N 수산화나트륨 용액 10 mL를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 170 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.87 (d, 3H), 7.47 (m, 1H), 7.49-7.49 (m, 1H), 7.56-7.60 2H), 7.69-7.74 (4H), 8.85 (bs, 1H), 10.52 (s, 1H), 13.41 (bs, 1H), 13.65 (bs, 1H).
실시예 28
N5-[4-({2-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00168
120 mg (0.46 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 402 μL (2.30 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민 및 5 mL 건조 DCM 중 215 mg (0.46 mmol) 2-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조일 클로라이드 (32% 염화나트륨 함유)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 7 mL 물 및 포화 탄산나트륨 용액 7 mL를 반응물에 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 104 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.14 (s, 3H), 2.31 (s, 4H), 2.48 (s, 2H), 2.65-2.73 (t, 2H), 2.84-2.91 (d, 3H), 3.13-3.28 (2H), 4.12-4.22 (t, 2H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.48-7.55 (d, 1H), 7.67-7.76 (4H), 7.89 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.18 (s, 1H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.9분; MS (ESIpos) m/z = 540.3 [M+H]+.
실시예 29
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00169
123 mg (0.16 mmol) N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 005)를 27 μL (0.32 mmol) 모르폴린 및 279 μL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 38 mg (50% 수율)을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.41 (br. s., 1H), 12.44 (br. s., 1H), 10.48 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78-7.51 (m, 6H), 7.41-7.22 (m, 1H), 4.12 (br. s., 1H), 3.70 (br. s., 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 472 [M+H]+.
실시예 30
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00170
123 mg (0.16 mmol) N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 005)를 25 μL (0.32 mmol) 2,2,2-트리플루오로에틸아민 및 279 μL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 41 mg (53% 수율)을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.55 (br. s., 1H), 10.51 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H)
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos) m/z = 484 [M+H]+.
실시예 31
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00171
2 mL 메탄올 중 63 mg (0.112 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14)에 61 μL (0.56 mmol) N,N-디메틸-에틸렌 디아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 18 mg (34% 수율)을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.26 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.96 (t, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.75분; MS (ESIpos) m/z = 474 [M+H]+.
실시예 32
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00172
123 mg (0.16 mmol) N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 005)를 46 μL (0.32 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 및 279 μL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 22 mg (27% 수율)을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.59 (s, 1H), 13.46 (br. s., 1H), 10.52 (s, 1H), 8.67 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.52 (br. s., 2H), 1.41 (d, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 513 [M+H]+.
실시예 33
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00173
112 mg (0.16 mmol) N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 018)를 46 μL (0.32 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 및 279 μL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 77 mg (99% 수율)을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.51 (d, 2H), 10.41-10.23 (m, 1H), 8.17-7.90 (m, 3H), 7.85-7.63 (m, 4H), 7.38 (t, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 1.78-1.33 (m, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.78분; MS (ESIpos) m/z = 479 [M+H]+.
실시예 34
N-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00174
112 mg (0.16 mmol) N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (중간체 018)를 61 mg (0.32 mmol) 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 및 279 μL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 중에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 27 mg (37% 수율)을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.60 (s, 1H), 13.47 (s, 1H), 10.35-10.19 (m, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.77-4.67 (m, 4H), 4.33 (s, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.94분; MS (ESIpos) m/z = 450 [M+H]+.
실시예 35
N5-{4-[(메시틸카르보닐)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00175
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 10 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 64.3 μL (0.39 mmol) 2,4,6 트리메틸벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 61 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.76 (br. s., 1H), 13.41 (br. s., 1H), 10.29 (s, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.58 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 2.86 (d, 3H), 2.26 (s, 3H)m, 2.23 (m, 6H).
LC-MS (방법 3): Rt = 1.13분; MS (ESIpos) m/z = 406.3 [M+H]+.
실시예 36
N5-(4-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00176
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 93.7 mg (0.39 mmol) 2-클로로-6-(트리플루오르메틸)벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.69 (br. s., 1H), 13.43 (br. s., 1H), 10.74 (br. s., 1H), 8.88-8.80 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.69 (d, 5H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.06분; MS (ESIpos) m/z = 466.1 [M+H]+.
실시예 37
N5-{4-[(2-브로모벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00177
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 84.7 mg (0.39 mmol) 2-브로모벤조일 클로라이드를 후속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 72 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.65 (br. s., 1H), 13.40 (br. s., 1H), 10.48 (s, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.64 (m, 5H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 441.9 [M+H]+.
실시예 38
N5-{4-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00178
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 68.1 mg (0.39 mmol) 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 45 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.71 (s, 1H), 13.44 (br. s., 1H), 10.80 (s, 1H), 8.86-8.84 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 4H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 400.2 [M+H]+.
실시예 39
N5-{4-[(2-에틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00179
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 65.0 mg (0.39 mmol) 2-에틸벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 51 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.65 (s, 1H), 13.42 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.83 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.59 (m, 4H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.37-7.22 (m, 2H), 2.88 (d, 3H), 2.75 (q, 2H), 1.18 (t, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.07분; MS (ESIpos) m/z = 392.3 [M+H]+.
실시예 40
N4-메틸-N5-{4-[(2,3,4-트리메톡시벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00180
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 88.9 mg (0.39 mmol) 2,3,4-트리메톡시벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 73 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6), δ [ppm]= 13.64 (s, 1H), 13.40 (br. s., 1H), 10.08 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.62 (m, 4H), 7.42 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.06분; MS (ESIpos) m/z = 454.2 [M+H]+.
실시예 41
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00181
페닐-5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.28 mmol, 중간체 021)의 조 반응 혼합물에 37.9 mg (0.34 mmol) 3-플루오로아제티딘 및 39 μL (0.28 mmol) 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 메탄올 및 디이소프로필에테르 (1:10)로의 세척 후 표제 화합물 47 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.58-13.40 (m, 2H), 10.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.62 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 5.53 - 5.38 (m, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.74-4.62 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H).
LC-MS (방법 5): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 459.9 [M+H]+.
실시예 42
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로펜틸에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00182
페닐-5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.28 mmol, 중간체 021)의 조 반응 혼합물에 38.4 mg (0.34 mmol) 2-시클로펜틸에탄아민을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.64 (br. s., 1H), 13.42 (br. s., 1H), 10.52 (s, 1H), 8.97-8.70 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 1.80 (br. s., 3H), 1.64-1.55 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.29-1.06 (m, 2H).
LC-MS (방법 11): Rt = 1.42분; MS (ESIpos) m/z = 498 [M+H]+.
실시예 43
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00183
페닐-5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.30 mmol, 중간체 021)의 조 반응 혼합물에 30.7 mg (0.36 mmol) 2-시클로프로필에탄아민 및 40 μL 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 건조 후 표제 화합물 47 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.65 (br. s., 1H), 13.43 (br. s., 1H), 10.52 (s, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.43 (q, 2H), 1.49 (q, 2H), 1.24 (br. s., 1H), 0.74 (br. s., 1H), 0.47-0.37 (m, 2H), 0.09 (d, 2H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.19분; MS (ESIpos) m/z = 470.2 [M+H]+.
실시예 45
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00184
페닐-5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.30 mmol, 중간체 021)의 조 반응 혼합물에 20.6 mg (0.36 mmol) 시클로프로판아민을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 64 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.41 (br. s., 1H), 10.49 (s, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 2.93 (br. s., 1H), 2.51 (br. s., 1H), 0.80-0.60 (m, 4H).
LC-MS (방법 11): Rt = 1.13분; MS (ESIpos) m/z = 442 [M+H]+.
실시예 46
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00185
페닐-5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.30 mmol, 중간체 21)의 조 반응 혼합물에 56.6 mg (0.18 mmol) 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) 및 84 μL (0.60 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 50℃에서 3일 동안 교반한 후, 56.6 mg (0.18 mmol) 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) 및 84 μL 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 건조 후 표제 화합물 12 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.58 (s, 1H), 13.51-13.20 (m, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.63 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.16 (s, 3H).
LC-MS (방법 5): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 497.1 [M+H]+.
실시예 47
N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00186
페닐 5-({4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.40 mmol, 중간체 022)의 조 반응 혼합물에 53.5 mg (0.48 mmol) 3-플루오로아제티딘을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로의 세척 후 표제 화합물 46 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] 13.60-13.43 (m, 2H), 10.58 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 3H), 7.73-7.66 (m, 4H), 5.57-5.52 (m, 1H), 5.43-5.33 (m, 1H), 5.06-4.94 (m, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H), 4.57-4.45 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 2.35-2.32 (m, 1H), 1.24 (br. s., 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 478.2 [M+H]+.
실시예 48
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로펜틸에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00187
페닐 5-({4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.40mmol, 중간체 022)의 조 반응 혼합물에 54.3 mg (0.48 mmol) 2-시클로펜틸에탄아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로의 세척 후 표제 화합물 52 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.63 (br. s., 1H), 13.39 (br. s., 1H), 10.55 (s, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.69 (s, 3H), 3.38-3.31 (m, 2H), 1.79 (br. s., 3H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.11 (br. s., 2H).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.41분; MS (ESIpos) m/z = 516.0 [M+H]+.
실시예 49
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00188
페닐 5-({4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.40 mmol, 중간체 022)의 조 반응 혼합물에 40.9 mg (0.48 mmol) 2-시클로프로필에탄아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로의 세척 후 표제 화합물 28 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.63 (br. s., 1H), 13.40 (br. s., 1H), 10.55 (s, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.69 (br. s., 4H), 3.41 (q, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H), 0.72 (br. s., 1H), 0.43-0.38 (m, 2H), 0.07 (d, 2H).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.24분; MS (ESIpos) m/z = 488.0 [M+H]+.
실시예 50
N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00189
페닐 5-({4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.40 mmol, 중간체 022)의 조 반응 혼합물에 125.8 mg (0.40 mmol) 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 125.8 mg (0.40 mmol) 2-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1) 및 200 μL 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 50℃에서 진공 하에 건조 후 표제 화합물 20 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 13.60 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.96-7.79 (m, 3H), 7.72-7.51 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.27-3.07 (m, 3H), 2.24-1.95 (m, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.92분; MS (ESIpos) m/z = 515.3 [M+H]+.
실시예 51
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00190
페닐 5-({4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.40 mmol, 중간체 022)의 조 반응 혼합물에 27.4 mg (0.48 mmol) 시클로프로판아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로의 세척 및 50℃에서 진공 하에 건조 후 표제 화합물 16 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.59 (br. s., 1H), 13.42 (br. s., 1H), 10.55 (s, 1H), 8.77 (br. s., 1H), 7.99-7.80 (m, 3H), 7.77-7.60 (m, 4H), 2.93 (br. s., 1H), 0.74 (d, 4H).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 460.0 [M+H]+.
실시예 52
N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00191
페닐 5-({4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (0.40 mmol, 중간체 022)의 조 반응 혼합물에 69.1 mg (0.24 mmol) 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 에탄디오에이트 (2:1)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로의 세척 및 50℃에서 진공 하에 건조 후 표제 화합물 40 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.58 (s, 1H), 13.44 (br. s., 1H), 10.54 (s, 1H), 8.06-7.80 (m, 3H), 7.75-7.47 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.75-4.56 (m, 4H), 4.32 (s, 2H).
LC-MS (방법 5): Rt = 0.92분; MS (ESIpos) m/z = 502.0 [M+H]+.
실시예 53
N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00192
5.6 mL 디옥산 및 2.8 mL 메탄올 중 500 mg (1.05 mmol) 메틸 5-[(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 027)의 현탁액에, 0.9 mL (6.29 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 메탄올로의 세척 후 표제 화합물 408 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.61 (br. s., 1H), 13.19 (br. s., 1H), 10.70 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.95-7.87 (m, 2H), 7.72 (s, 4H), 3.46 (q, 2H), 3.33 (s, 5H), 2.40 (br. s., 4H), 1.56-1.47 (m, 4H), 1.40 (d, 2H).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 573.2 [M+H]+.
실시예 54
N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00193
5.4 mL 디옥산 및 2.7 mL 메탄올 중 500 mg (1.05 mmol) 메틸 5-[(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 027)의 현탁액에, 0.7 mL (6.29 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 메탄올 및 디클로로메탄으로의 세척 후 표제 화합물 313 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.62 (br. s., 1H), 13.41 (br. s., 1H), 10.71 (s, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.72 (s, 4H), 3.45 (q, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.21 (s, 6H).
LC-MS (방법 5): Rt = 0.83분; MS (ESIpos) m/z = 533.1 [M+H]+.
실시예 55
N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00194
5 mL DMF 중 90.5 mg (0.39 mmol) 2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조산에 147 mg (0.39 mmol) HATU 및 201 μL N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.71 (br. s., 1H), 13.43 (br. s., 1H), 10.70 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.13 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.72 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 476.1 [M+H]+.
실시예 56
N5-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00195
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 91.6 mg (0.39 mmol) 2-브로모-6-(플루오로)벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 61 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.68 (s, 1H), 13.43 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.77-7.61 (m, 6H), 7.39 (td, 1H), 2.93-2.84 (m, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 462.0 [M+H]+.
실시예 57
N5-{4-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00196
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 77.4 mg (0.39 mmol) 2,6-디메톡시벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 43 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.60 (s, 1H), 13.37 (br. s., 1H), 10.18 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.34 (t, 1H), 6.72 (d, 2H), 3.30 (s, 4H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.91분; MS (ESIpos) m/z = 424.2 [M+H]+.
실시예 58
N4-메틸-N5-(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00197
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 80.4 mg (0.39 mmol) 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.65 (s, 1H), 13.40 (br. s., 1H), 10.54 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 6H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 432.2 [M+H]+.
실시예 59
N4-메틸-N5-{4-[(2,4,6-트리클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00198
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 94.1 mg (0.39 mmol) 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 45 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.69 (br. s., 1H), 13.42 (br. s., 1H), 10.76 (s, 1H), 8.84 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.78-7.63 (m, 4H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 469.0 [M+H]+.
실시예 60
N5-{4-[(2-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00199
100 mg (0.39 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 5 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 53.8 μL (0.39 mmol) 트리에틸아민 및 65.8 mg (0.39 mmol) 2-메톡시벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.66 (br. s., 1H), 13.42 (br. s., 1H), 10.13 (s, 1H), 8.84 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.72-7.63 (m, 3H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 4): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 394.2 [M+H]+.
실시예 61
N5-{4-[(4-플루오로-2-아이오도벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00200
10 mL DMF 중 342 mg (1.25 mmol) 4-플루오로-2-아이오도벤조산에 474 mg (1.25 mmol) HATU 및 593 μL (3.40 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 300 mg (1.13 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 수용액을 DCM/2-프로판올 (8:2)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨-용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 메탄올로의 연화처리 후 표제 화합물 357 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.67 (s, 1H), 13.43 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (td, 1H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 5): Rt = 0.98분; MS (ESIpos) m/z = 507.9 [M+H]+.
실시예 62
N5-{4-[(4-플루오로-2-아이오도벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00201
6.0 mL 디옥산 및 3.0 mL 메탄올 중 518 mg (1.02 mmol) 메틸 5-({4-[(4-플루오로-2-아이오도벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 028)의 현탁액에 0.9 mL (6.12 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄에 이어서 디옥산/메탄올로의 연화처리 후 표제 화합물 153 mg (순도: 92%)을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.60 (br. s., 1H), 13.44 (br. s., 1H), 10.52-10.24 (m, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.79-7.65 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.48-7.25 (m, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.41 (br. s., 4H), 1.57-1.47 (m, 4H), 1.40 (d, 2H).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.21분; MS (ESIpos) m/z = 605.1 [M+H]+.
실시예 63
N5-(4-{[2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00202
6.0 mL 디옥산 및 3.0 mL 메탄올 중 584 mg (1.10 mmol) 메틸 5-[(4-{[2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 029)의 현탁액에, 0.95 mL (6.65 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 디클로로메탄으로의 연화처리 후 표제 화합물 53 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.58 (br. s., 1H), 13.35 (br. s., 1H), 10.58 (s, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (br. s., 4H), 7.64 (d, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 3.45 (q, 2H), 2.51-2.45 (br. s., 2H), 2.39 (br. s., 4H), 1.59-1.43 (m, 4H), 1.38 (d, 2H).
LC-MS (방법 12)): Rt = 0.87분; MS (ESIpos) m/z = 625.1 [M+H]+.
실시예 64
N5-(4-{[2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00203
10 mL DMF 중 366 mg (1.25 mmol) 2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조산에 474 mg (1.25 mmol) HATU 및 593 μL (3.40 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 300 mg (1.13 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 수용액을 DCM/2-프로판올 (8:2)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 메탄올로의 연화처리 후 표제 화합물 317 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.67 (s, 1H), 13.43 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.56 (dd, 1H), 7.38 (td, 1H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.10분; MS (ESIpos) m/z = 507.9 [M+H]+.
실시예 65
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5,2-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00204
단계 A:
3 mL 테트라히드로푸란 중에 용해된 3,8-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 0.38 mmol (조 생성물, 중간체 23)에 198 mg (0.75 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 157 μL (1.13 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 B:
테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 M 용액 3.75 mL (7.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (먼저 에틸아세테이트/시클로헥산, 이어서 에틸아세테이트/테트라히드로푸란)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 75 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 2.81-2.90 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.64-7.82 (m, 5H), 8.72 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 13.03 (s, 1H), 13.63 (s,1H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.55분; MS (ESIpos) m/z = 430.2 [M+H]+.
실시예 66
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00205
단계 A:
3 mL 테트라히드로푸란 중에 용해된 3,8-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 0.38 mmol (조 생성물, 중간체 023)에 198 mg (0.75 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 157 μL (1.13 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 B:
N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 250 μL (2.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 50 mL 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 (3 mL)로 3회 세척하였다. 조 생성물을 진공 하에 건조시키고, 고체 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (테트라히드로푸란)에 의해 정제하여 표제 화합물 66 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.59 (s, 1H), 13.11 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.90-7.56 (m, 6H), 7.47-7.32 (m, 1H), 3.59-3.29 (m, 2H), 2.63-2.45 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.93분; MS (ESIpos) m/z = 487.2 [M+H]+.
실시예 67
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-메틸-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00206
단계 A:
3 mL 테트라히드로푸란 중에 용해된 3,8-디메틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 0.38 mmol (조 생성물, 중간체 023)에 198 mg (0.75 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 157 μL (1.13 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 B:
2-(피페리딘-1-일)에탄아민 319 μL (2.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 50 mL 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 (3 mL)로 3회 세척하였다. 수득된 고체 물질을 진공 하에 건조시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (테트라히드로푸란)에 의해 정제하여 표제 화합물 61 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.56 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.55 (t, 1H), 7.75-7.63 (m, 5H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.57-1.44 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.05분; MS (ESIpos) m/z = 527.3 [M+H]+.
실시예 68
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-에틸-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00207
단계 A:
2 mL 테트라히드로푸란 중에 용해된 3,8-디에틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 184 mg (0.50 mmol, 조 생성물, 중간체 026)에 265 mg (1.00 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 209 μL (1.50 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
단계 B:
테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 M 용액 3.75 mL (7.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (먼저 에틸아세테이트/시클로헥산, 이어서 에틸아세테이트/테트라히드로푸란)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 39 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.63 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.69-8.61 (d, 1H), 7.81-7.62 (m, 5H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 2.89-2.84 (d, 3H), 2.75-2.65 (q, 2H), 1.28-1.22 (t, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.65분; MS (ESIpos) m/z = 444.2 [M+H]+.
실시예 69
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00208
단계 A:
2 mL 테트라히드로푸란 중에 용해된 3,8-디에틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 184 mg (0.50 mmol, 조 생성물, 중간체 026)에 265 mg (1.00 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 209 μL (1.50 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
단계 B:
331 μL (3.00 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 50 mL 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 (2 mL)로 3회 세척하였다. 수득된 고체 물질을 진공 하에 건조시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/테트라히드로푸란)에 의해 정제하여 표제 화합물 113 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.56 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.83-7.62 (m, 5H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.41-7.26 (m, 1H), 3.53-3.37 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.54-2.37 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.33-1.17 (m, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.01분; MS (ESIpos) m/z = 501.2 [M+H]+.
실시예 70
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-에틸-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00209
단계 A:
2 mL 테트라히드로푸란 중에 용해된 3,8-디에틸-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 184 mg (0.50 mmol, 조 생성물, 중간체 026)에 265 mg (1.00 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 209 μL (1.50 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
단계 B:
427 μL (3.00 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 50 mL 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 (3 mL)로 3회 세척하였다. 수득된 고체 물질을 진공 하에 건조시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/테트라히드로푸란)에 의해 정제하여 표제 화합물 112 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.56 (s, 1H), 13.04 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.87-7.62 (m, 5H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.51 (s, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.09분; MS (ESIpos) m/z = 541.3 [M+H]+.
실시예 71
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00210
439 mg (1.58 mmol) 메틸 5-[(4-아미노-3-플루오로페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 031)를 10 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 1.37 mL (7.89 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민 및 412 μL (3.16 mmol) 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 50 mL 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 메탄올 (3 mL)로 2회 및 디에틸에테르 (3 mL)로 2회 세척하여 표제 화합물 562 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.62 (s, 1H), 11.80 (bs, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.74 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.43-7.28 (m, 1H), 3.91 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.50분; MS (ESIpos) m/z = 435.2 [M+H]+.
실시예 72
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00211
2.5 mL 메탄올 중 250 mg (0.58 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 71)의 현탁액에, 5.75 mL (THF 중 2M 용액) 메틸아민을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 90분 동안 교반하고, 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 차가운 메탄올 및 차가운 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물 159 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.93 (s, 1H), 13.47 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.50분; MS (ESIpos) m/z = 434.2 [M+H]+.
실시예 73
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00212
2.5 mL 디옥산 및 1.25 mL 메탄올 중 200 mg (0.46 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 71) 및 304 μL (2.76 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민의 현탁액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올 (2 mL)로 및 디에틸에테르 (2 mL)로 2회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 176 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.45 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.42-7.27 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
LC-MS (방법 6):: Rt = 2.87분; MS (ESIpos) m/z = 491.2 [M+H]+.
실시예 74
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00213
2.5 mL 디옥산 및 1.25 mL 메탄올 중 200 mg (0.46 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 71) 및 392 μL (2.76 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민의 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 2 mL 메탄올 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 메탄올 (2 mL)로 및 디에틸에테르 (2 mL)로 2회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 115 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.41 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.03-7.95 (m, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.78 (q, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.12 (q, 2H), 2.63-2.54 (m, 4H), 2.54-2.45 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.95분; MS (ESIpos) m/z = 531.2 [M+H]+.
실시예 75
메틸-5-({3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00214
800 mg (2.88 mmol) 메틸 5-[(4-아미노-3-플루오로페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 031) 및 2.50 mL (14.38 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 15 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 679 μL (5.75 mmol) 4-플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10 mL 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 메탄올 (5 mL)로 2회 및 디에틸에테르 (5 mL)로 2회 세척하여 표제 화합물 797 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.63 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.42-7.32 (m, 3H), 3.91 (s, 1H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.45분; MS (ESIpos) m/z = 401.2 [M+H]+.
실시예 76
N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00215
5.00 mL (THF 중 2M 용액) 메틸아민 중 200 mg (0.50 mmol) 메틸-5-({3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 75)의 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올 (2 mL)로 및 디에틸에테르 (2 mL)로 2회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 163 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.9 (s, 1H), 13.42 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 2.92-2.86 (d, 1H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.45분; MS (ESIpos) m/z = 400.3 [M+H]+.
실시예 77
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00216
2.5 mL 디옥산 및 1.25 mL 메탄올 중 200 mg (0.50 mmol) 메틸-5-({3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 75) 및 330 μL (3.00 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민의 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올 (2 mL)로 및 디에틸에테르 (2 mL)로 2회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 180 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.47 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (q, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.36 (t, 3H), 3.50-3.40 (q, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.20 (s, 1H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.80분; MS (ESIpos) m/z = 457.3 [M+H]+.
실시예 78
N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00217
2.5 mL 디옥산 및 1.25 mL 메탄올 중 200 mg (0.5 mmol) 메틸-5-({3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 75) 및 426 μL (3.00 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민의 현탁액을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올 (2 mL)로 및 디에틸에테르 (2 mL)로 2회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 199 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.45 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (q, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.36 (t, 3H), 3.46 (q, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.43-2.35 (m, 4H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.42-1.34 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.85분; MS (ESIpos) m/z = 497.3 [M+H]+.
실시예 79
메틸-5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00218
800 mg (2.88 mmol) 메틸 5-[(4-아미노-3-플루오로페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 031) 및 2.50 mL (14.38 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 15 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 728 μL (5.75 mmol) 2-클로로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 10 mL 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 메탄올 (5 mL)로 2회 및 디에틸에테르 (5 mL)로 2회 세척하여 표제 화합물 819 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.63 (s, 1H), 11.73 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88-7.82 (m, 1H), 7.78 (t, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.42-7.35 (s, 1H), 3.91 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.42분; MS (ESIpos) m/z = 417.2 [M+H]+.
실시예 80
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00219
4.8 mL (THF 중 2M 용액) 메틸아민 중 200 mg (0.48 mmol) 메틸-5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 79)의 현탁액을 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 3 mL 디에틸에테르 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 183 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.80 (s, 1H), 13.42 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 2.92-2.86 (d, 1H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.42분; MS (ESIpos) m/z = 416.2 [M+H]+.
실시예 81
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00220
2.0 mL 디옥산 및 2.0 mL 메탄올 중 200 mg (0.48 mmol) 메틸-5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 79) 및 106 μL (0.96 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민의 현탁액을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올 (2 mL)로 및 디에틸에테르 (2 mL)로 2회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 158 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.48 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91-7.84 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.53-7.42 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 1H), 3.50-3.41 (q, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.21 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.80분; MS (ESIpos) m/z = 473.3 [M+H]+.
실시예 82
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00221
2.0 mL 디옥산 및 2.0 mL 메탄올 중 200 mg (0.48 mmol) 메틸-5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 79) 및 136 μL (0.90 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민의 현탁액을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 10 mL 디에틸에테르 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 메탄올 (2 mL)로 및 디에틸에테르 (2 mL)로 2회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 136 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.18 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.63-7.42 (m, 4H), 7.42-7.36 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 4H), 1.56-1.45 (m, 5H), 1.43-1.34 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.85분; MS (ESIpos) m/z = 513.3 [M+H]+.
실시예 83
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00222
600 mg (2.19 mmol) 메틸 5-[(4-아미노-3-메틸페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 033) 및 1.90 mL (10.94 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 12 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 584 μL (4.38 mmol) 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 100 mL 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 물, 메탄올 및 디에틸에테르로 3회 세척하여 표제 화합물 704 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.57 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.44분; MS (ESIpos) m/z = 431.2 [M+H]+.
실시예 84
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00223
2.5 mL 디옥산 및 1.25 mL 메탄올 중 150 mg (0.35 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 83)의 현탁액에 230 μL (2.09 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 72시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올 (3 mL)로 5회 및 디에틸에테르 (3 mL)로 5회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 132 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.44 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 7.58 (t, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.46 (t, 2H), 2.30 (s, 3H) 2.20 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.78분; MS (ESIpos) m/z = 487.2 [M+H]+.
실시예 85
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00224
2.5 mL 디옥산 및 1.25 mL 메탄올 중 150 mg (0.35 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 83)의 현탁액에 300 μL (2.09 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 5 mL 메탄올 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 고체를 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 디에틸에테르 (3 mL)로 3회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 152 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.41 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 4H), 1.43-1.35 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.86분; MS (ESIpos) m/z = 527.3 [M+H]+.
실시예 86
메틸-5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00225
600 mg (2.19 mmol) 메틸 5-[(4-아미노-3-메틸페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 033) 및 1.90 mL (10.94 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 12 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 554 μL (4.38 mmol) 2-클로로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 100 mL 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 물, 메탄올 및 디에틸에테르 (10 mL)로 3회 세척하여 표제 화합물 629 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.58 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.53-7.41 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.35분; MS (ESIpos) m/z = 413.2 [M+H]+.
실시예 87
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00226
3.6 mL (THF 중 2M 용액) 메틸아민 중 150 mg (0.36 mmol) 메틸-5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 86)의 현탁액을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올 (3 mL)로 5회 및 디에틸에테르 (3 mL)로 5회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 52 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.37 (s, 2H), 9.92 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.53-7.39 (m, 3H), 2.88 (d, 3H), 2.31 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.33분; MS (ESIpos) m/z = 412.3 [M+H]+.
실시예 88
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00227
2.5 mL 디옥산 및 1.25 mL 메탄올 중 150 mg (0.36 mmol) 메틸-5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 86)의 현탁액에 240 μL (2.18 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 디에틸에테르 (3 mL)로 3회 세척하여 표제 화합물 125 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.44 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65-7.54 (m, 4H), 7.53-7.39 (m, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.46 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.70분; MS (ESIpos) m/z = 469.3 [M+H]+.
실시예 89
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00228
2.5 mL 디옥산 및 1.25 mL 메탄올 중 150 mg (0.36 mmol) 메틸-5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 86)의 현탁액에 310 μL (2.18 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 25 mL 물 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 디에틸에테르 (3 mL)로 3회 세척하여 표제 화합물 154 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.42 (s, 2H), 9.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 4H), 7.53-7.39 (m, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.56-1.45 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.79분; MS (ESIpos) m/z = 509.3 [M+H]+.
실시예 90
메틸-5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00229
600 mg (2.19 mmol) 메틸 5-[(4-아미노-3-메틸페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 033) 및 1.90 mL (10.94 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 12 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 520 μL (4.38 mmol) 4-플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 100 mL 물을 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 고체를 물, 메탄올 및 디에틸에테르 (10 mL)로 3회 세척하여 표제 화합물 642 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.57 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.37분; MS (ESIpos) m/z = 397.3 [M+H]+.
실시예 91
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00230
3.8 mL (THF 중 2M 용액) 메틸아민 중 150 mg (0.38 mmol) 메틸-5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 90)의 현탁액을 80℃에서 90분 동안 교반하였다. 2 mL 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올 (3 mL)로 5회 및 디에틸에테르 (3 mL)로 5회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 125 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.43 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 2H), 7.41-7.30 (m, 3H), 3.92 (s, 1H), 2.88 (d, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.35분; MS (ESIpos) m/z = 396.2 [M+H]+.
실시예 92
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00231
2.5 mL 디옥산 및 1.25 mL 메탄올 중 150 mg (0.38 mmol) 메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 90)의 현탁액에 250 μL (2.27 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올 (3 mL)로 5회 및 디에틸에테르 (3 mL)로 5회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 102 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.45 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.69분; MS (ESIpos) m/z = 453.3 [M+H]+.
실시예 93
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00232
2.5 mL 디옥산 및 1.25 mL 메탄올 중 150 mg (0.38 mmol) 메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 90)의 현탁액에 322 μL (2.27 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올 (3 mL)로 5회 및 디에틸에테르 (3 mL)로 5회 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 111 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.44 (s, 2H), 9.87 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.25 (s, 3 H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.80분; MS (ESIpos) m/z = 493.3 [M+H]+.
실시예 94
메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00233
500 mg (1.72 mmol) 메틸 4-[(4-아미노-3-메톡시페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 037) 및 1.50 mL (8.61 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 20 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 460 μL (3.45 mmol) 2-클로로-4-플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 40 mL 물을 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 조 생성물을 재결정화하여 표제 화합물 534 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.58 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.61분; MS (ESIpos) m/z = 447.2 [M+H]+.
실시예 95
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00234
100 mg (0.22 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 94)를 테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2M 용액 670 μL 중에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 밤새 정치한 후, 침전물을 여과하고, 고체를 테트라히드로푸란 (2 mL), 메탄올 (2 mL) 및 디에틸에테르 (2 mL)로 세척하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 68 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.70 (s, 1H), 13.40 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.60분; MS (ESIpos) m/z = 446.2 [M+H]+.
실시예 96
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00235
1.00 mL 메탄올 중 150 mg (0.34 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 94)의 현탁액에 280 μL (2.53 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 및 6 mL 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물 134 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.39 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.931분; MS (ESIpos) m/z = 503.2 [M+H]+.
실시예 97
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00236
1.00 mL 메탄올 중 150 mg (0.34 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 94)의 현탁액에 365 μL (2.53 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 및 3 mL 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물 124 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.50 (s, 1H), 13.39 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.48 (m 2H), 2.40 (m, 4H), 1.51 (m, 4H) 1.39 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.98분; MS (ESIpos) m/z = 543.2 [M+H]+.
실시예 98
메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00237
700 mg (2.41 mmol) 메틸 4-[(4-아미노-3-메톡시페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 037) 및 2.10 mL (12.06 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 20 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 610 μL (4.82 mmol) 2-클로로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 40 mL 물을 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 물로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 조 생성물을 재결정화하여 표제 화합물 867 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.57 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61-7.44 (m, 5H), 7.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.53분; MS (ESIpos) m/z = 429.2 [M+H]+.
실시예 99
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00238
1 mL 테트라히드로푸란 중 200 mg (0.36 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 98)의 현탁액에 4.7 mL (THF 중 2M 용액) 메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 157 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.3 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.53분; MS (ESIpos) m/z = 428.2 [M+H]+.
실시예 100
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00239
1.00 mL 메탄올 중 150 mg (0.35 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 98)의 현탁액에 280 μL (2.18 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 및 6 mL 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물 109 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.50 (s, 1H), 13.40 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.60-7.42 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.90분; MS (ESIpos) m/z = 485.3 [M+H]+.
실시예 101
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00240
1.00 mL 메탄올 중 150 mg (0.35 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 98)의 현탁액에 300 μL (2.10 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 및 3 mL 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 표제 화합물 79 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.50 (s, 1H), 13.31 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.51 (m, 4H), 1.39 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.96분; MS (ESIpos) m/z = 525.3 [M+H]+.
실시예 102
메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00241
700 mg (2.41 mmol) 메틸 4-[(4-아미노-3-메톡시페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-5-카르복실레이트 (중간체 037) 및 2.10 mL (12.06 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 20 mL 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 570 μL (4.82 mmol) 4-플루오로벤조일 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 40 mL 물을 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 조 생성물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 939 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = δ [ppm] = 13.58 (s, 1H), 11.81 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.61 (m 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.54분; MS (ESIpos) m/z = 413. [M+H]+.
실시예 103
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00242
1 mL 메탄올 중 200 mg (0.49 mmol) 메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 102)의 현탁액에 4.90 mL (THF 중 2M 용액) 메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에 제거하고, 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 176 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.70 (s, 1H), 13.40 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.64-7.42 (m, 5H), 7.19 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.53분; MS (ESIpos) m/z =412.3 [M+H]+.
실시예 104
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00243
1.00 mL 메탄올 중 150 mg (0.36 mmol) 메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 102)의 현탁액에 280 μL (2.53 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 및 6 mL 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 64시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 134 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.40 (s, 1H), 13.50 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.90분; MS (ESIpos) m/z = 469.3 [M+H]+.
실시예 105
N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00244
1.00 mL 메탄올 중 150 mg (0.36 mmol) 메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 102)의 현탁액에 315 μL (2.18 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 및 3 mL 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 163 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.59 (s, 1H), 13.40 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.47 (m, 2 H), 2.49 (2 H, m), 2.40 (m, 4 H), 1.51 (m, 4H), 1.38 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.92분; MS (ESIpos) m/z = 509.3 [M+H]+.
실시예 106
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-이소프로필-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00245
단계 A:
3 mL 테트라히드로푸란 중에 용해된 3,8-디이소프로필-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 149 mg (0.38 mmol, 조 생성물, 중간체 040)에 198 mg (1.00 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 157 μL (1.13 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 B:
테트라히드로푸란 중 메틸아민의 2 M 용액 3.75 mL (7.50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 98 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.63 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80-7.62 (m, 5H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.87 (d, 3H), 1.28 (d, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.74분; MS (ESIpos) m/z = 458.2 [M+H]+.
실시예 107
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00246
단계 A:
3 mL 테트라히드로푸란 중에 용해된 3,8-디이소프로필-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 149 mg (0.38 mmol, 조 생성물, 중간체 040)에 198 mg (1.00 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 157 μL (1.13 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 B:
N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 99 μL (0.90 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 50 mL 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 물 (3 mL)로 3회 세척하였다. 수득된 고체 물질을 진공 하에 건조시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 26.9 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 12.64 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.56-7.38 (m, 5H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.16-7.05 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.05 (2H), 2.41 (s, 1H), 2.25 (s, 6H), 1.91 (s, 2H), 0.67 (d, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.51분; MS (ESIpos) m/z = 515.3 [M+H]+.
실시예 108
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-이소프로필-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00247
단계 A:
3 mL 테트라히드로푸란 중에 용해된 3,8-디이소프로필-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 149 mg (0.38 mmol, 조 생성물, 중간체 040)에 198 mg (1.00 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 157 μL (1.13 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다.
단계 B:
128 μL (0.90 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 50 mL 물을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 고체를 물 (3 mL)로 3회 세척하였다. 수득된 고체 물질을 진공 하에 건조시키고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트/테트라히드로푸란/에탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 26.7 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 12.56 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 7.54-7.38 (m, 5H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.14-7.05 (m, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.05 (2H), 2.37 (s, 1H), 2.24 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 6H), 0.65 (d, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.57분; MS (ESIpos) m/z = 555.3 [M+H]+.
실시예 109
N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00248
1.00 mL 메탄올 중 162 mg (0.39 mmol) 메틸 5-({6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 043)의 현탁액에 10 mL 테트라히드로푸란으로 희석된 256 μL (2.34 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 메탄올을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 81 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.0 (br s, 1H); 11.0 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.25-8.13 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.8분; MS (ESIpos) m/z = 474.1 [M+H]+.
실시예 110
N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00249
1.00 mL 메탄올 중 132 mg (0.36 mmol) 메틸 5-({6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 043)의 용액에 10 mL 테트라히드로푸란으로 희석된 273 μL (1.90 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 81 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 14.0-13.0 (m, 2H); 11.0 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26-8.10 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.49-2.45 (2H, m), 2.44-2.30 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 4H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.9분; MS (ESIpos) m/z = 514.3 [M+H]+.
실시예 111
메틸 5-({6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00250
470 mg (1.78 mmol) 메틸 5-[(6-아미노피리딘-3-일)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 042) 및 1.56 mL (3.83 mmol) N-에틸-N,N-디이소프로필아민을 300 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 30분 동안 5 mL 중에 희석된 250 μL (1.98 mmol) 2-클로로벤조일 클로라이드를 50℃에서 적가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 5 mL 중에 희석된 120 μL (0.95 mmol) 2-클로로벤조일 클로라이드를 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 20 mL 물을 잔류물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 물 및 메탄올로 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 545 mg (20%의 비스아실화 생성물 함유)을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 6): Rt = 3.3분; MS (ESIpos) m/z = 400.3 [M+H]+.
실시예 112
N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00251
1 mL 메탄올 중 159 mg (0.40 mmol) 메틸 5-({6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 111)의 용액에 4 mL (THF 중 2M 용액) 메틸아민을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 105 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 13.3 (s, 1H); 11.0 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.25-8.12 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 2.92-2.84 (m, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.37분; MS (ESIpos) m/z = 399.2 [M+H]+.
실시예 113
N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00252
1.00 mL 메탄올 중 162 mg (0.40 mmol) 메틸 5-({6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 111)의 용액에 10 mL 테트라히드로푸란으로 희석된 264 μL (2.40 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 105 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.0 (s, 1H), 11.0 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.24-8.13 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 3.45-3.40 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.7분; MS (ESIpos) m/z = 456.3 [M+H]+.
실시예 114
N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00253
1.00 mL 메탄올 중 145 mg (0.36 mmol) 메틸 5-({6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (실시예 111)의 용액에 10 mL 테트라히드로푸란으로 희석된 314 μL (2.18 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 113 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 11.0 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24-8.14 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 4H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.49-2.37 (6H, m), 1.56-1.46 (4H, m), 1.43-1.35 (2H, m).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.9분; MS (ESIpos) m/z = 496.2 [M+H]+.
실시예 115
N5-{6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00254
1 mL 메탄올 중 158 mg (0.40 mmol) 메틸 5-({6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 044)의 용액에 4 mL (THF 중 2M 용액) 메틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 69 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.3 (s, 1H), 13.4 (s, 1H); 10.9 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23-8.10 (m, 4H), 7.94 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 6): Rt = 3.5분; MS (ESIpos) m/z = 383.3 [M+H]+.
실시예 116
N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00255
1.00 mL 메탄올 중 182 mg (0.47 mmol) 메틸 5-({6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 044)의 용액에 10 mL 테트라히드로푸란으로 희석된 312 μL (2.85 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 120 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.7 (s, 1H), 13.5 (s, 1H); 10.9 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.23-8.05 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.20 (s, 6H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.82분; MS (ESIpos) m/z = 440.3 [M+H]+.
실시예 117
N5-{6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00256
1.00 mL 메탄올 중 193 mg (0.36 mmol) 메틸 5-({6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 044)의 용액에 8 mL 테트라히드로푸란으로 희석된 453 μL (3.00 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하여 진공 하에 건조 후 표제 화합물 158 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.7 (s, 1H), 13.4 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.24-8.08 (m, 4H), 7.95 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.49-2.46 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 4H), 1.56-1.46 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H).
LC-MS (방법 6): Rt = 2.87분; MS (ESIpos) m/z = 480.3 [M+H]+.
실시예 118
N5-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00257
4 mL 디옥산 중 225 mg (0.52 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 045)의 현탁액에 THF 중 2 M 메틸아민 용액 2.0 mL를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 메탄올로부터 재결정화 후 표제 화합물 45 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.71 (br. s., 1H), 13.42 (br. s., 1H), 10.79 (s, 1H), 8.84 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 4H), 7.61-7.45 (m, 2H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 12): Rt = 0.94분; MS (ESIpos) m/z = 434.1 [M+H]+.
실시예 119
N5-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00258
4 mL 디옥산 및 2 mL 메탄올 중 225 mg (0.52 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 045)의 현탁액에, 0.6 mL (0.40 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올-구배)에 의해 정제하여 메탄올로의 세척 후 표제 화합물 103 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.63 (br. s., 1H), 13.44 (br. s., 1H), 10.79 (s, 1H), 8.66 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78-7.63 (m, 4H), 7.59-7.44 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.40 (br. s., 4H), 2.09 (s, 1H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.40 (d, 2H).
LC-MS (방법 5): Rt = 1.16분; MS (ESIpos) m/z = 531.3 [M+H]+.
실시예 120
N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00259
3.3 mL DMF 중 74 mg (0.19 mmol) 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (중간체 047)의 현탁액에 64 mg (0.40 mmol) CDI를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2.3 mL (물 중 25% 용액) 암모니아를 첨가하였다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 10 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 조 생성물 47 mg을 수득하였으며, 이를 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 9 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.42 (br. s., 1H), 10.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82-7.63 (m, 4H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.51 (td, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H).
LC-MS (방법 4): Rt = 0.90분; MS (ESIpos) m/z = 384.1 [M+H]+.
실시예 121
5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실산
Figure pct00260
7.5 mL DMF 중 175 mg (0.43 mmol) 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실산 (중간체 048)의 현탁액에 144 mg (0.89 mmol) CDI를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 5.17 mL (물 중 25% 용액) 암모니아를 첨가하였다. 추가로 5분 동안 교반한 후, 15 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물 86 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.72 (br. s., 1H), 13.42 (br. s., 1H), 10.52 (s, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79-7.64 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 402.1 [M+H]+.
실시예 122
N5-{4-[(2-클로로-4-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00261
400 mg (1.54 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 10 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 10 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 희석된 0.43 mL (3.08 mmol) 트리에틸아민 및 324 mg (1.70 mmol) 2-클로로-4-히드록시벤조일 클로라이드 (중간체 049)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 450 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.63 (br. s., 1H), 10.27 (s, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.59 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 2.86 (d, 3H), 2.51 (br. s., 1H), 2.07 (s, 1H).
LC-MS (방법 2): Rt = 0.85분; MS (ESIpos) m/z = 414.2 [M+H]+.
실시예 123
N5-{4-[(2-클로로-4-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00262
250 mg (0.96 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 30 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 현탁시켰다. 30 mL 건조 테트라히드로푸란 중에 희석된 0.27 mL (1.92 mmol) 트리에틸아민 및 221 mg (1.16 mmol) 2-클로로-5-히드록시벤조일 클로라이드 (중간체 050)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물 125 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.67 (s, 1H), 13.43 (br. s., 1H), 10.44 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, 4H), 7.33 (d, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 11): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 414 [M+H]+.
실시예 124
N5-[4-({2-클로로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00263
5 mL 건조 THF 중 553 mg (2.11 mmol) 트리페닐포스핀의 현탁액에 0℃에서 537 mg (2.11 mmol) (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논) 및 310 mg (2.11 mmol) 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 여러 부분으로 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 200 mg (0.47 mmol) N5-{4-[(2-클로로-4-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 123)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올)에 의해 정제하여 디에틸에테르로의 연화처리 및 건조 후 표제 화합물 133 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 0.82분; MS (ESIpos) m/z = 540.1 [M+H]+.
실시예 125
N5-[4-({2-클로로-5-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00264
5 mL 건조 THF 중 276 mg (1.06 mmol) 트리페닐포스핀의 현탁액에 여러 부분으로 0℃에서 269 mg (1.06 mmol) (E)-디아젠-1,2-디일비스(피페리딘-1-일메타논)을 첨가한 다음, 138 mg (1.06 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄올을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 100 mg (0.23 mmol) N5-{4-[(2-클로로-4-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 123)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 또 다른 배치와 합하였다. 합한 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (DCM/메탄올)에 의해 정제하여 디에틸에테르/디클로로메탄으로의 연화처리 및 건조 후 표제 화합물 62.2mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.76 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80-7.57 (m, 4H), 7.31 (d, 1H), 6.93-6.80 (m, 2H), 4.58-4.51 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 3H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.43-2.29 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 4H), 1.35-1.33 (m, 2H).
LC-MS (방법 11): Rt = 0.84분; MS (ESIpos) m/z = 525 [M+H]+.
실시예 126
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00265
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.90 mmol, 중간체 005)의 조 반응 혼합물에, 256 mg (1.80 mmol) 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 및 470 μL (2.70 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 이소-프로판올의 혼합물 (4:1)로 추출하였다. 합한 유기 상을 여과 내지 와트만 필터로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 100 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 13.59 (br. s., 1H), 13.41 (br. s., 1H), 10.52 (s, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.53-2.48 (m., 2H), 1.95 (t, 2H), 1.59 (d, 2H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.22-1.09 (m, 2H), 0.90 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.21분; MS (ESIpos) m/z = 527.3 [M+H]+.
실시예 127
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure pct00266
디클로로메탄 /에탄올 중 103 mg (0.20 mmol) N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 32)의 현탁액에 디옥산 중 산성 산의 4 M 용액 151 μL 를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하여 건조 후 표제 화합물 110 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6), δ [ppm] = 13.10 (br. s., 1H), 10.55 (s, 1H), 9.49 (br. s., 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79-7.66 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.75 (q, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.36-3.23 (m, 2H), 3.03-2.81 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 3H), 1.39 (d, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.14분; MS (ESIpos) m/z = 513.3 [M+H]+.
실시예 128
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00267
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.028 mL (0.32 mmol) 1-시클로프로필메탄아미드 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 4 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.80-13.54 (m, 1H), 13.44 (br. s., 1H), 10.60-10.47 (m, 1H), 9.03-8.81 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.66 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.23 (t, 2H), 1.11 (br. s., 1H), 0.51-0.43 (m, 2H), 0.33-0.24 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.16분; MS (ESIpos) m/z = 456 [M+H]+.
실시예 129
N5-tert-부틸-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00268
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.034 mL (0.32 mmol) tert.-부틸아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 37 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.45 (br. s., 1H), 13.29 (br. s., 1H), 10.73 (br. s., 1H), 10.39-10.25 (m, 1H), 8.13-8.00 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.63 (m, 4H), 7.46-7.31 (m, 2H), 1.45 (d, 9H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos) m/z = 424 [M+H]+.
실시예 130
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00269
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.028 mL (0.32 mmol) 2-메톡시에탄아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 4 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.55 (s, 1H), 13.47 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.72 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83-7.63 (m, 6H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 461 [M+H]+.
실시예 131
N5-시클로프로필-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00270
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.022 mL (0.32 mmol) 시클로프로판아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 이어서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 10 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.37-10.26 (m, 2H), 8.12-8.01 (m, 3H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.83-7.68 (m, 5H), 7.38 (t, 3H), 3.03-2.92 (m, 1H), 0.78-0.71 (m, 4H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 408 [M+H]+.
실시예 132
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00271
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.019 mL (0.32 mmol) 2-아미노에탄올 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 이어서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 11 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.66-13.39 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 8.69 (t, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.83-7.50 (m, 7H), 7.36 (td, 1H), 4.85 (t, 1H), 3.56 (quin, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.91분; MS (ESIpos) m/z = 446 [M+H]+.
실시예 133
N5-tert-부틸-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00272
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.034 mL (0.32 mmol) tert.-부틸아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 15 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.45 (s, 1H), 10.61-10.47 (m, 1H), 7.94-7.56 (m, 10H), 7.36 (td, 1H), 1.44 (d, 9H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos) m/z = 458 [M+H]+.
실시예 134
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(2R)-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00273
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.038 mL (0.32 mmol) (2R)-3-메틸부탄-2-아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 48 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.42 (br. s., 1H), 10.58-10.48 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79-7.65 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.90 (dt, 1H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 3H), 1.00-0.87 (m, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.27분; MS (ESIpos) m/z = 472 [M+H]+.
실시예 135
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(2R)-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00274
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.038 mL (0.32 mmol) (2R)-3-메틸부탄-2-아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 26 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.43 (br. s., 1H), 10.29 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 4H), 7.41-7.34 (m, 2H), 3.90 (dt, 1H), 1.94-1.76 (m, 1H), 1.17 (d, 3H), 0.93 (d, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos) m/z = 438 [M+H]+.
실시예 136
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00275
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.019 mL (0.32 mmol) 2-아미노에탄올 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 이어서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.64-13.38 (m, 1H), 10.36-10.27 (m, 1H), 8.69 (t, 1H), 8.10-8.02 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.83-7.66 (m, 5H), 7.38 (t, 3H), 4.89-4.79 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.88분; MS (ESIpos) m/z = 412 [M+H]+.
실시예 137
N5-에틸-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00276
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 27 mg (0.32 mmol) 에탄아민 히드로클로라이드 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 11 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.68 (s, 1H), 13.43 (s, 1H), 10.37-10.26 (m, 1H), 8.88 (t, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.66 (m, 5H), 7.42-7.34 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 1.21-1.13 (m, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 396 [M+H]+.
실시예 138
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00277
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 27 mg (0.32 mmol) 에탄아민 히드로클로라이드 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 이어서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.68 (s, 1H), 13.43 (s, 1H), 10.62-10.48 (m, 1H), 8.88 (t, 1H), 7.99-7.88 (m, 1H), 7.83-7.56 (m, 6H), 7.36 (td, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 1.26-1.12 (m, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.07분; MS (ESIpos) m/z = 430 [M+H]+.
실시예 139
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.023 mL (0.32 mmol) 2,2-디플루오로에틸아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 50 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.64-13.19 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79-7.66 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 6.38-6.05 (m, 1H), 3.79 (br. s., 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 466 [M+H]+.
실시예 140
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00279
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.028 mL (0.32 mmol) 2-메톡시에탄아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 14 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.62-13.39 (m, 2H), 10.38-10.16 (m, 1H), 8.72 (br. s., 1H), 8.14-7.89 (m, 3H), 7.86-7.66 (m, 4H), 7.38 (t, 2H), 3.63-3.43 (m, 4H), 3.30 (s, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 426 [M+H]+.
실시예 141
N5-(2,2-디플루오로에틸)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00280
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.023 mL (0.32 mmol) 2,2-디플루오로에틸아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 9 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.59-13.26 (m, 1H), 10.46-10.26 (m, 1H), 9.11 (t, 1H), 8.10-7.97 (m, 3H), 7.84-7.67 (m, 4H), 7.44-7.32 (m, 2H), 6.40-6.05 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.05분; MS (ESIpos) m/z = 432 [M+H]+.
실시예 142
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00281
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.022 mL (0.32 mmol) 아제티딘 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 9 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.75-13.39 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 4.68 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 442 [M+H]+.
실시예 143
5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00282
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.022 mL (0.32 mmol) 아제티딘 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 DMSO 2 mL를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 65 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.77-13.32 (m, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.03 (dd, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.29 (s, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 408 [M+H]+.
실시예 144
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5,N5-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00283
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 27 mg (0.32 mmol) N-메틸메탄아민 히드로클로라이드 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 DMSO 2 mL를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 표제 화합물 21 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.41 (br. s., 1H), 12.57 (br. s., 1H), 10.28 (br. s., 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.95-7.59 (m, 5H), 7.43-7.32 (m, 2H), 3.39 (br. s., 3H), 3.11 (br. s., 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.92분; MS (ESIpos) m/z = 396 [M+H]+.
실시예 145
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
Figure pct00284
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 61 mg (0.32 mmol) 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 7 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.60 (br. s., 1H), 10.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.77-4.68 (m, 4H), 4.33 (s, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 484 [M+H]+.
실시예 146
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소부틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00285
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.032 mL (0.32 mmol) 2-메틸프로판-1-아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 34 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.41 (br. s., 1H), 10.29 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.65 (m, 4H), 7.44-7.31 (m, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.01-1.84 (m, 1H), 0.93 (d, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos) m/z = 424 [M+H]+.
실시예 147
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소부틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00286
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.160 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.04 mL (0.32 mmol) 2-메틸프로판-1-아민 및 0.278 mL (1.6 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 38 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.67-13.37 (m, 2H), 10.58-10.30 (m, 1H), 8.81 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.65 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 3.19 (q, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 0.91 (d, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.21분; MS (ESIpos) m/z = 458 [M+H]+.
실시예 148
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2-디메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00287
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.05 mL (0.4 mmol) 2,2-디메틸프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 71 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.52 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 5H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 2H), 3.20 (d, 2H), 0.95 (s, 9H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.24분; MS (ESIpos) m/z = 454 [M+H]+.
실시예 149
N5-(2,2-디메틸프로필)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00288
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.05 mL (0.4 mmol) 2,2-디메틸프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 87 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 13.64-13.36 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.88-7.63 (m, 5H), 7.46-7.29 (m, 2H), 3.21 (d, 2H), 1.06-0.86 (m, 9H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.25분; MS (ESIpos) m/z = 438 [M+H]+.
실시예 150
N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00289
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 37 mg (0.4 mmol) 2-아미노프로판-1,3-디올 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 32 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.58-13.45 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.83-7.66 (m, 4H), 7.44-7.33 (m, 2H), 4.89 (t, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.66-3.51 (m, 4H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.38분; MS (ESIpos) m/z = 442 [M+H]+.
실시예 151
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00290
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.053 mL (0.4 mmol) 2-(모르폴린-4-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 34 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.59 (s, 1H), 13.46 (br. s., 1H), 10.37-10.26 (m, 1H), 8.70 (t, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.86-7.73 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.49 (q, 1H), 2.45 (br. s., 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIpos) m/z = 481 [M+H]+.
실시예 152
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00291
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 58 mg (0.4 mmol) 1-(2-아미노에틸)피페리딘-3-올 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 17 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 (d, 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.58 -1.68 (m, 1H), 1.79 (d, 2H), 1.86 - 1.97 (m, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.89 (d, 1H), 3.45 (q, 3H), 4.60 (br.s., 1H), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.51 (td, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.66 - 7.77 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.66 (br.s., 1H), 10.51 (s, 1H), 13.08 - 13.85 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIpos) m/z = 511 [M+H]+.
실시예 153
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00292
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.066 mL (0.4 mmol) 1-(2-아미노에틸)피페리딘-2-올 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.71-13.28 (m, 2H), 10.57-10.47 (m, 1H), 8.68 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84-7.64 (m, 5H), 7.63-7.43 (m, 5H), 3.54-3.36 (m, 2H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.22 (td, 1H), 1.66-1.37 (m, 4H), 1.33-1.13 (m, 2H), 1.09-0.99 (m, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIpos) m/z = 510 [M+H]+.
실시예 154
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00293
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.065 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 30 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.58-10.44 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82-7.66 (m, 5H), 7.63-7.42 (m, 5H), 3.58 (br. s., 4H), 2.63-2.53 (m, 6H), 1.43 (br. s., 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIpos) m/z = 525 [M+H]+.
실시예 155
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00294
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.077 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 35 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.47 (br. s., 1H), 10.59-10.47 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.65 (m, 6H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 2.84 (d, 2H), 2.24 (br. s., 2H), 1.62-1.10 (m, 12H), 0.87 (d, 3H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.67-13.37 (m, 2H), 10.58-10.30 (m, 1H), 8.81 (t, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.65 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 3.19 (q, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 0.91 (d, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.83분; MS (ESIpos) m/z = 556 [M+H]+.
실시예 156
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00295
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.072 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 41 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34-10.17 (m, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.62 (m, 5H), 7.39-7.33 (m, 2H), 1.57-1.28 (m, 12H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.45분; MS (ESIpos) m/z = 507 [M+H]+.
실시예 157
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00296
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 37 mg (0.4 mmol) 2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) 2-아미노프로판-1,3-디올을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 43 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.61-13.39 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.03-7.85 (m, 1H), 7.81-7.37 (m, 9H), 4.90 (t, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.70-3.51 (m, 5H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 458 [M+H]+.
실시예 158
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00297
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.077 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 27 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.56-10.49 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81-7.67 (m, 5H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.55-7.42 (m, 3H), 2.84 (d, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.53 (d, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.36-1.13 (m, 4H), 0.87 (d, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 537 [M+H]+.
실시예 159
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00298
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.077 mL (0.4 mmol) 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 19 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.58-10.37 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.64 (m, 6H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 3.34 (d, 2H), 1.53 (br. s., 4H), 1.39 (br. s., 2H), 1.02 (s, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.38분; MS (ESIpos) m/z = 541 [M+H]+.
실시예 160
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00299
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.06 mL (0.4 mmol) 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 35 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.51 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 2H), 3.47 (q, 2H), 2.48-2.23 (m, 7H), 2.16 (s, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 537 [M+H]+.
실시예 161
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00300
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.072 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 41 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.59 (s, 1H), 10.29 (s, 2H), 8.66 (br. s., 1H), 8.09-8.00 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.81-7.64 (m, 3H), 7.43-7.32 (m, 2H), 3.47 (q, 2H), 2.48-2.31 (m, 5H), 2.17 (s, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIpos) m/z = 494 [M+H]+.
실시예 162
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00301
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.061 mL (0.4 mmol) 1-(모르폴린-4-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 23 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.49 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.64 (m, 4H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H), 4.22 (br. s., 1H), 3.53 (t, 4H), 2.46-2.29 (m, 6H), 1.20 (d, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.75분; MS (ESIpos) m/z = 511 [M+H]+.
실시예 163
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00302
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.067 mL (0.4 mmol) 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 52 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.56-10.48 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.67 (m, 5H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.59 (d, 2H), 1.41-1.26 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIpos) m/z = 510 [M+H]+.
실시예 164
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00303
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.067 mL (0.4 mmol) 2-(4-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 분해시켰다. 고체 침전물을 여과하여 표제 화합물 50 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.64-13.42 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.10-8.01 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.89-7.65 (m, 4H), 7.38 (t, 2H), 3.47 (d, 2H), 2.89 (d, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.59 (d, 2H), 1.43-1.03 (m, 3H), 0.89 (d, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.84분; MS (ESIpos) m/z = 493 [M+H]+.
실시예 165
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00304
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.077 mL (0.4 mmol) 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 34 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.52-10.45 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.65 (m, 4H), 7.57 (ddd, 2H), 7.53-7.42 (m, 2H), 3.34 (d, 2H), 1.53 (br. s., 4H), 1.39 (br. s., 2H), 1.06-0.99 (m, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.34분; MS (ESIpos) m/z = 523 [M+H]+.
실시예 166
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00305
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 44 mg (0.4 mmol) 2-플루오로에탄아민 히드로클로라이드 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.54-13.43 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.97 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82-7.66 (m, 4H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 2H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 3.71 (q, 1H), 3.64 (q, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.00분; MS (ESIpos) m/z = 430 [M+H]+.
실시예 167
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00306
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 58 mg (0.4 mmol) 1-(2-아미노에틸)피페리딘-3-올 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 33 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.65-13.31 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.63 (m, 4H), 7.44-7.29 (m, 2H), 3.46 (q, 3H), 2.89 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 1.91 (br. s., 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.52-1.33 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.72분; MS (ESIpos) m/z = 495 [M+H]+.
실시예 168
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00307
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.051 mL (0.4 mmol) 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 18 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 4H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.54-7.42 (m, 2H), 3.47 (q, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.70 (t, 4H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; MS (ESIpos) m/z = 481 [M+H]+.
실시예 169
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00308
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.067 mL (0.4 mmol) 2-(2-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 77 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.81-7.65 (m, 4H), 7.45-7.32 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 1H), 1.66-1.49 (m, 3H), 1.49-1.37 (m, 1H), 1.34-1.13 (m, 2H), 1.04 (d, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIpos) m/z = 493 [M+H]+.
실시예 170
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00309
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.065 mL (0.4 mmol) 2-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 15 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.57-10.47 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.43 (dt, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.52 (br. s., 4H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos) m/z = 528 [M+H]+.
실시예 171
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00310
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.072 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 29 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.52-10.46 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80-7.64 (m, 5H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.53-7.42 (m, 3H), 1.50 (br. s., 5H), 1.40 (s, 7H), 1.40-1.29 (m, 6H).
실시예 172
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00311
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 37 mg (0.4 mmol) 2-아미노프로판-1,3-디올 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 61 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.48 - 3.70 (m, 4H), 3.91 - 4.11 (m, 1H), 4.68 - 4.95 (m, 2H), 7.34 (td, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.62 -7.83 (m, 5H), 7.91 (s,1H), 8.26 (d, 1H), 10.50 (s, 1H), 13.34 (br.s., 1H), 13.46 (s, 1H), 13.52 (s, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos) m/z = 475 [M+H]+.
실시예 173
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00312
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 44 mg (0.4 mmol) 2-플루오로에탄아민 히드로클로라이드 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 53 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.49 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.98 (t, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83-7.66 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 3.71 (q, 1H), 3.64 (q, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 447 [M+H]+.
실시예 174
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00313
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 44 mg (0.4 mmol) 2-플루오로에탄아민 히드로클로라이드 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 77 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.49 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.98 (t, 1H), 8.10-8.02 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.83-7.65 (m, 5H), 7.42-7.33 (m, 2H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 3.71 (q, 1H), 3.64 (q, 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 414 [M+H]+.
실시예 175
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00314
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.077 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 33 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.83-7.67 (m, 5H), 7.41-7.33 (m, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.54 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.53 (d, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.37-1.11 (m, 3H), 0.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.90분; MS (ESIpos) m/z = 521 [M+H]+.
실시예 176
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00315
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.051 mL (0.4 mmol) 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 26 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 3.47 (q, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.75-1.64 (m, 4H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; MS (ESIpos) m/z = 465 [M+H]+.
실시예 177
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00316
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.048 mL (0.4 mmol) 1-아미노-4-메틸피페라진 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 10 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.46 (br. s., 1H), 10.52 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77-7.66 (m, 5H), 7.64-7.53 (m, 2H), 7.42-7.28 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.45 (br. s., 4H), 2.20 (s, 3H).
실시예 178
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00317
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 61 mg (0.4 mmol) 1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-올 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 57 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.26 (s, 1H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.64 (m, 4H), 7.40-7.30 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 3.44 (q, 3H), 2.81-2.71 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.71 (dd, 2H), 1.45-1.32 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIpos) m/z = 495 [M+H]+.
실시예 180
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00318
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.062 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 69 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.81-7.68 (m, 5H), 7.42-7.33 (m, 2H), 3.58 (br. s., 4H), 2.60 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.43 (s, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.18분; MS (ESIpos) m/z = 509 [M+H]+.
실시예 181
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00319
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.062 mL (0.4 mmol) 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 33 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.65 (m, 4H), 7.42-7.32 (m, 2H), 3.39 (q, 2H), 2.46-2.22 (m, 10H), 2.16 (s, 3H), 1.72 (quin, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.70분; MS (ESIpos) m/z = 508 [M+H]+.
실시예 182
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00320
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.065 mL (0.4 mmol) 2-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 35 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.56-10.47 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.65 (m, 5H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.55-7.43 (m, 3H), 3.43 (dt, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 2.83 (br. s., 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.52 (br. s., 4H), 1.45-1.34 (m, 2H), 0.95 (d, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIpos) m/z = 509 [M+H]+.
실시예 183
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00321
N,N'-비스{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.065 mL (0.4 mmol) 2-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 33 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29-10.23 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 5H), 7.40-7.31 (m, 3H), 3.42 (dt, 1H), 3.27-3.18 (m, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.61-2.52 (m, 2H), 2.37 (d, 2H), 1.51 (d, 4H), 1.44-1.35 (m, 2H), 0.94 (d, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.80분; MS (ESIpos) m/z = 493 [M+H]+.
실시예 184
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00322
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.072 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 42 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.54-10.47 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 5H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 1.50 (br. s., 4H), 1.44-1.30 (m, 8H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.47분; MS (ESIpos) m/z = 513 [M+H]+.
실시예 185
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00323
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.078 mL (0.4 mmol) 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 16 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.49 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 3.42 (dt, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 2.84 (br. s., 1H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.47-2.23 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 0.98-0.93 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.96분; MS (ESIpos) m/z = 543 [M+H]+.
실시예 186
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00324
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.078 mL (0.4 mmol) 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 24 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.49 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 4H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.50 (td, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.38-2.25 (m, 3H), 2.14 (s, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 525 [M+H]+.
실시예 187
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00325
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.085 mL (0.4 mmol) 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 53 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.37 (d, 2H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 557 [M+H]+.
실시예 188
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00326
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.085 mL (0.4 mmol) 2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 57 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.56 (s, 1H), 10.29 (br. s., 1H), 8.32 (br. s., 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.82-7.63 (m, 4H), 7.43-7.31 (m, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.46-2.28 (m, 4H), 2.23-2.12 (m, 3H), 1.04 (s, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.78분; MS (ESIpos) m/z = 522 [M+H]+.
실시예 189
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00327
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.072 mL (0.4 mmol) 4-(피페리딘-1-일)부탄-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 42 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 2.32-2.21 (m, 5H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.47 (dt, 6H), 1.36 (d, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIpos) m/z = 524 [M+H]+.
실시예 190
N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00328
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.05 mL (0.4 mmol) 2-(아제티딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 16 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 4H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.15 (t, 4H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.97 (quin, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.72분; MS (ESIpos) m/z = 467 [M+H]+.
실시예 191
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00329
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.067 mL (0.4 mmol) 2-(2-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 25 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.63-13.30 (m, 1H), 10.57-9.97 (m, 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.49 (m, 5H), 7.38-7.24 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 3.52-3.39 (m, 3H), 2.88 (d, 2H), 2.26 (t, 1H), 1.65-1.36 (m, 4H), 1.33-1.14 (m, 2H), 1.04 (d, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 528 [M+H]+.
실시예 192
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00330
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.068 mL (0.4 mmol) 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 19 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.49 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 4H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 2H), 2.36 (t, 7H), 2.16 (s, 3H), 1.71 (t, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.68분; MS (ESIpos) m/z = 525 [M+H]+.
실시예 193
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5--(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00331
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.048 mL (0.4 mmol) 4-메틸피페라진-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 14 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.63 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 4H), 2.45 (br. s., 3H), 2.20 (s, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.71분; MS (ESIpos) m/z = 466 [M+H]+.
실시예 194
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00332
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.077 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 25 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.49 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.64 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 2.60-2.52 (m, 6H), 2.31 (dd, 4H), 2.15-2.06 (m, 3H), 1.40 (s, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.85분; MS (ESIpos) m/z = 557 [M+H]+.
실시예 195
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00333
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.067 mL (0.4 mmol) 0.077 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 39 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.81-7.65 (m, 4H), 7.43-7.33 (m, 2H), 2.59 (br. s., 6H), 2.38-2.23 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.49-1.34 (m, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 1.13분; MS (ESIpos) m/z = 522 [M+H]+.
실시예 196
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00334
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.072 mL (0.4 mmol) 4-(피페리딘-1-일)부탄-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 81 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 6H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.48 (dt, 6H), 1.36 (d, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 541 [M+H]+.
실시예 197
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00335
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 61 mg (0.4 mmol) 1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-올 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 20 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.49 (s, 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.63 (m, 4H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.50-3.40 (m, 4H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.71 (d, 2H), 1.38 (d, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.70분; MS (ESIpos) m/z = 512 [M+H]+.
실시예 198
N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00336
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.05 mL (0.4 mmol) 2-(아제티딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 41 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.52 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.30-3.24 (m, 2H), 3.15 (t, 4H), 2.57-2.53 (m, 2H), 1.97 (quin, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.74분; MS (ESIpos) m/z = 485 [M+H]+.
실시예 199
N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00337
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.05 mL (0.4 mmol) 2-(아제티딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 19 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.15 (t, 4H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.97 (quin, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.72분; MS (ESIpos) m/z = 451 [M+H]+.
실시예 200
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00338
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.062 mL (0.4 mmol) 3-(모르폴린-4-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 52 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.51 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78-7.66 (m, 4H), 7.62-7.42 (m, 5H), 3.62 (br. s., 4H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 6H), 1.74 (quin, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.72분; MS (ESIpos) m/z = 512 [M+H]+.
실시예 201
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00339
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.072 mL (0.4 mmol) 4-(피페리딘-1-일)부탄-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 43 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (br. s., 4H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.36-2.21 (m, 6H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.48 (dt, 6H), 1.36 (d, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.79분; MS (ESIpos) m/z = 507 [M+H]+.
실시예 202
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00340
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.085 mL (0.4 mmol) 2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 69 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.51 (s, 2H), 8.33 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 2H), 7.78-7.63 (m, 5H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.54-7.42 (m, 3H), 3.37 (d, 3H), 2.43-2.29 (m, 5H), 2.16 (s, 5H), 1.04 (s, 9H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.77분; MS (ESIpos) m/z = 539 [M+H]+.
실시예 203
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00341
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.077 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 29 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.53-10.45 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79-7.63 (m, 4H), 7.61-7.41 (m, 5H), 2.61-2.52 (m, 6H), 2.31 (dd, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.40 (br. s., 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 539 [M+H]+.
실시예 204
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00342
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.061 mL (0.4 mmol) 3-(모르폴린-4-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 98 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.52 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.62 (t, 4H), 3.41 (q, 2H), 2.42-2.35 (m, 6H), 1.73 (quin, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.75분; MS (ESIpos) m/z = 529 [M+H]+.
실시예 205
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00343
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.078 mL (0.4 mmol) 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 61 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.26 (s, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.39-7.32 (m, 2H), 3.42 (dt, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.58 (d, 2H), 2.46-2.25 (m, 7H), 2.17-2.12 (m, 3H), 0.98-0.94 (m, 3H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.75분; MS (ESIpos) m/z = 508 [M+H]+.
실시예 206
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00344
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.078 mL (0.4 mmol) 3-(모르폴린-4-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 112 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.67 (m, 4H), 7.38 (t, 2H), 3.62 (t, 4H), 3.42 (q, 2H), 2.43-2.33 (m, 6H), 1.74 (quin, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.72분; MS (ESIpos) m/z = 495 [M+H]+.
실시예 207
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00345
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.065 mL (0.4 mmol) 2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 27 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.52 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83-7.55 (m, 7H), 7.36 (td, 1H), 3.58 (br. s., 4H), 2.60 (s, 2H), 1.52-1.35 (m, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.86분; MS (ESIpos) m/z = 544 [M+H]+.
실시예 208
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00346
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 0.067 mL (0.4 mmol) 2-(3-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 46 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 (d, 4H), 1.37 - 1.72 (m, 5H), 1.91 (s, 1H), 2.83 (br.s., 2H), 3.48 (br.s., 2H), 7.35 (td, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.64 - 7.87 (m, 5H), 7.93 (s, 1H), 8.56 - 8.75 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 13.46 (br.s., 1H), 13.60 (br.s., 1H).
실시예 209
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00347
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.077 mL (0.4 mmol) 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 69 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.29 (br. s., 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 8.00-7.63 (m, 5H), 7.43-7.31 (m, 2H), 3.36 (d, 4H), 1.54 (br. s., 4H), 1.42 (d, 2H), 1.04 (s, 6H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos) m/z = 507 [M+H]+.
실시예 210
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00348
N,N'-비스{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.2 mmol, 중간체 052)의 조 혼합물에 0.067 mL (0.4 mmol) 2-(3-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 51 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (d, 4H), 1.41 - 1.73 (m, 5H), 1.91 (s, 1H), 2.82 (d, 2H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 7.43 - 7.53 (m, 2H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.64 - 7.76 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 8.65 (br.s., 1H), 10.51 (s, 1H), 13.33 - 3.73 (m, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 509 [M+H]+.
실시예 211
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00349
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 018)의 조 혼합물에 0.067 mL (0.4 mmol) 2-(3-메틸피페리딘-1-일)에탄아민 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 72 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 (d, 4H), 1.39 - 1.70 (m, 5H), 1.85 - 1.95 (m, 1H), 2.78 - 2.88 (m, 2H), 3.46 (q, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 2H), 7.64 - 7.86 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 8.00 - 8.10 (m, 2H), 8.61 - 8.69 (m, 1H), 10.29 (s, 1H), 13.46 (br.s., 1H), 13.61 (br.s., 1H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.82분; MS (ESIpos) m/z = 483 [M+H]+.
실시예 212
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00350
N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 (0.20 mmol, 중간체 005)의 조 혼합물에 61 mg (0.4 mmol) 1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-올 및 0.348 mL (2 mmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 13 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.52 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 3.50-3.41 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.72 (d, 2H), 1.39 (d, 2H).
LC-MS (방법 1): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 530 [M+H]+.
실시예 213
N4-(4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)카르보닐]아미노}페닐)-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00351
5 mL DMF 중 152 mg (0.77 mmol) 2,5-디클로로티오펜-3-카르복실산에 293 g (0.77 mmol) HATU 및 403 μL N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 200 mg (0.77 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 및 조 생성물을 정제용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 177 mg을 고체 물질로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.67 (br. s., 1H), 13.40 (br. s., 1H), 10.29 (s, 1H), 8.81 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 7.50 (s, 1H), 2.86 (d, 3H).
LCMS (방법 7): Rt = 1.19분; MS (ESIpos) m/z = 437.9 [M+H]+.
실시예 214
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00352
3.6 mL THF 중 75.0 mg (0.240 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)에 118 mg (0.479 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로벤즈아미드 (중간체 051) 및 100 μL (0.719 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 직접 후속 단계에 사용하였다.
78.8 mg (0.480 mmol) 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 (중간체 057) 및 100 μL (0.720 mmol) 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.59 (br. s., 1H), 13.25 (br. s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.73 (br. s., 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83-7.64 (m, 4H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.55-7.39 (m, 2H), 3.56-3.42 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 6H), 2.13-1.88 (m, 4H).
LC-MS (방법 7): Rt = 1.06분; MS (ESIpos) m/z = 531.3 [M+H]+.
실시예 215
N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00353
단계 1: 2.93 g (8.48 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-브로모-4-플루오로벤즈아미드 히드로클로라이드 염 (중간체 054) 및 2.58 mL (14.8 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 103 mL THF에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 1.33 g (4.24 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하여 N,N'-비스{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드를 수득하였다. 반응 혼합물을 3 부분으로 분할하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 463 mg (2.82 mmol) 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 (중간체 057) 및 0.59 mL (4.2 mmol) 트리에틸아민을 THF 중 N,N'-비스{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 반응 혼합물 (실시예 215 단계 1) 30 mL (1.41 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올과 함께 교반하고, 고체를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배, 50에서 100% 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 / 메탄올, 0에서 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (35.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.83-13.09 (m, 2H), 10.55-10.39 (m, 1H), 9.14-8.42 (m, 0.5H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.82-7.59 (m, 6.5H), 7.48-7.30 (m, 1H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 6H), 2.07-1.82 (m, 4H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.11분; MS (ESIpos) m/z = 593.2 [M+H]+.
실시예 216
N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00354
361 mg, (2.82 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 (CAS 번호 27578-60-5) 및 0.59 mL (4.2 mmol) 트리에틸아민을 THF 중 N,N'-비스{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 반응 혼합물 (실시예 215, 단계 1) 30 mL (1.41 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올과 함께 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (12.1 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.85-13.0 (m, 2H), 10.55-10.42 (m, 1H), 8.64 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.58 (m, 6H), 7.48-7.27 (m, 1H), 3.54-3.37 (m, 2H), 3.44-2.33 (m, 3H), 1.58-1.44 (m, 4H), 1.44-1.31 (m, 2H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.13분; MS (ESIpos) m/z = 557.2 [M+H]+.
실시예 217
N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00355
248 mg (2.82 mmol) N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 (CAS 번호 108-00-9) 및 0.59 mL (4.2 mmol) 트리에틸아민을 THF 중 N,N'-비스{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드 반응 혼합물 (실시예 215, 단계 1) 30 mL (1.41 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 단리된 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (25.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.58 (s, 1H), 13.46 (br. s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.71-8.53 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.56 (m, 6H), 7.47-7.29 (m, 1H), 3.56-3.38 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.21 (s, 6H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.99분; MS (ESIpos) m/z = 517.0 [M+H]+.
실시예 218
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00356
245 mg, (1.49 mmol) 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 (중간체 057)을 1.0 mL 메탄올 중 150 mg (83% 순도, 0.298 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸 아세테이트 구배에 이어서 에틸 아세테이트/ 메탄올 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (64.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.25 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.09 (t, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.40-7.29 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 6H), 2.05-1.84 (m, 4H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.22분; MS (ESIpos) m/z = 550.3 [M+H]+.
실시예 219
N4-(2-아미노-2-메틸프로필)-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00357
106 mg (1.19 mmol) 2-메틸프로판-1,2-디아민 (CAS 번호 811-93-8)을 0.8 mL 메탄올 중 150 mg (83% 순도, 0.298 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (79.1 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.57-12.69 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 7.84-7.53 (m, 6H), 7.43-7.23 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 1.06 (s, 6H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 474.2 [M+H]+.
실시예 220
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00358
상기 화합물을 N4-(2-아미노-2-메틸프로필)-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 219)의 합성과 유사하게 180 mg (83% 순도, 0.358 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14) 및 157 mg (1.07 mmol) 2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 (중간체 058)으로부터 제조하여 표제 화합물 (87.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.24 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.01 (t, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.84-7.62 (m, 5H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 1H), 4.80-4.56 (m, 1H), 3.51-3.44 (m, 2H), 1.94-1.58 (m, 4H).
LC-MS (방법 7): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 532.3 [M+H]+.
실시예 221
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00359
상기 화합물을 N4-(2-아미노-2-메틸프로필)-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 219)의 합성과 유사하게 140 mg (83% 순도, 0.278 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14) 및 110 mg (0.834 mmol) 2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에탄아민 (중간체 061)으로부터 제조하여 표제 화합물 (51.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.26 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.16-9.02 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.84-7.64 (m, 5H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.49-7.21 (m, 1H), 5.35-5.20 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.25-2.01 (m, 1H), 1.99-1.74 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 518.2 [M+H]+.
실시예 222
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00360
상기 화합물을 N4-(2-아미노-2-메틸프로필)-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 219)의 합성과 유사하게 140 mg (83% 순도, 0.278 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14) 및 110 mg (0.834 mmol) 2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에탄아민 (중간체 062)으로부터 제조하여 표제 화합물 (51.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.26 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.15-9.02 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.84-7.64 (m, 5H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.49-7.21 (m, 1H), 5.35-5.07 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 3H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.25-2.01 (m, 1H), 1.99-1.74 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.15분; MS (ESIpos) m/z = 518.2 [M+H]+.
실시예 223
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00361
단계 1: 221 mg (0.800 mmol, 2.0 당량) 2-클로로-4-플루오로-N-[4-(메틸아미노)페닐]벤즈아미드 (중간체 004) 및 167 μL (1.2 mmol, 3.0 당량) 트리에틸아민을 6.0 mL THF 중 125 mg (0.400 mmol, 1 당량) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하여 N,N'-비스{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르복스아미드를 수득하였다. 반응 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 71.3 mg (0.800 mmol, 1.0 당량) 1-아미노-2-메틸프로판-2-올 (CAS 번호 2854-16-2) 및 167 μl (1.2 mmol, 3.0 당량) 트리에틸아민을 단계 1의 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 이어서 메탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.84-12.84 (m, 2H), 10.51 (s, 1H), 8.56-8.08 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 4.85-4.54 (m, 1H), 1.15 (s, 6H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.90분; MS (ESIpos) m/z = 474.2 [M+H]+.
실시예 224
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00362
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 132 mg (0.800 mmol) 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 (중간체 057) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (185 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.55 (br. s., 1H), 13.36 (br. s., 1H), 10.51 (s, 1H), 8.73 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.62 (m, 5H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.45-7.24 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 6H), 2.06-1.82 (m, 4H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 549.3 [M+H]+.
실시예 225
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00363
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 78.8 mg (0.480 mmol) 2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 (중간체 063) 및 정제용 HPLC에 이어서 에틸 아세테이트로부터의 재결정화를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.57 (br. s., 1H), 13.43 (br. s., 1H), 10.52 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.64 (m, 5H), 7.63-7.47 (m, 1H), 7.42-7.28 (m, 1H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.82-2.55 (m, 4H), 1.94-1.78 (m, 2H), 1.75-1.57 (m, 2H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.10분; MS (ESIpos) m/z = 549.3 [M+H]+.
실시예 226
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00364
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 70.2 mg (0.480 mmol) 2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 (중간체 060) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (43.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.60-13.00 (m, 2H), 10.49 (s, 1H), 8.89-9.00-8.40 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.63 (m, 5H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.40-7.27 (m, 1H), 4.80-4.53 (m, 1H), 3.52-3.38 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.04분; MS (ESIpos) m/z = 531.3 [M+H]+.
실시예 227
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00365
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 62.5 mg (0.480 mmol) 2-(모르폴린-4-일)에탄아민 (CAS 번호 2038-03-1) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (31.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.56 (br. s., 1H), 13.36 (br. s., 1H), 10.49 (s, 1H), 8.68 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79-7.61 (m, 5H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 4H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.46-2.39 (m, 4H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.90분; MS (ESIpos) m/z = 515.2 [M+H]+.
실시예 228
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00366
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 171 mg (1.50 mmol) 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민 (CAS 번호 7154-73-6)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 고체를 여과하고, THF로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄 / 2-프로판올 9:1 + 메탄올 중 1% 암모니아 7 N)에 이어서 메탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (72.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.80-13.25 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 9.16-8.38 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.76-1.61 (m, 4H).
LC-MS (방법 7): Rt = 0.85분; MS (ESIpos) m/z = 499.2 [M+H]+.
실시예 229
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00367
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 260 mg (1.80 mmol) 1-(2-아미노에틸)피페리딘-3-올 (CAS 번호 847499-95-0) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (172 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.80-12.90 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 9.27-8.26 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.55-3.39 (m, 3H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.57-2.54 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.50-1.33 (m, 1H), 1.16-0.99 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 529.3 [M+H]+.
실시예 230
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00368
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 70.2 mg (0.480 mmol) 2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에탄아민 (중간체 070) 및 정제용 HPLC에 이어서 에틸 아세테이트로부터의 재결정화를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (8.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.60 (s, 1H), 13.45 (br. s., 1H), 10.52 (s, 1H), 8.76-8.61 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77-7.64 (m, 5H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 4.74-4.62 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 3H), 2.46-2.21 (m, 2H), 1.95-1.77 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.60-1.38 (m, 2H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 531.3 [M+H]+.
실시예 231
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00369
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 80.9 mg (0.60 mmol) 2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에탄아민 (중간체 062) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (10.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.56 (br. s., 1H), 13.33 (br. s., 1H), 10.49 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 5.30-5.07 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 2H), 2.95-2.77 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 3H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.23-1.99 (m, 1H), 1.96-1.72 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.02분; MS (ESIpos) m/z = 517.3 [M+H]+.
실시예 232
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00370
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 80.9 mg (0.60 mmol) 2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에탄아민 (중간체 061) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (10.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.74-13.10 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 8.73 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78-7.64 (m, 5H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 5.35-5.02 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.22-2.03 (m, 1H), 1.97-1.78 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.02분; MS (ESIpos) m/z = 517.3 [M+H]+.
실시예 233
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00371
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 염기로서의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 70.5 mg (0.60 mmol) 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)메탄아민 (CAS 번호 130290-79-8) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (4.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.57 (br. s., 1H), 13.38 (br. s., 1H), 10.50 (s, 1H), 8.84 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 3.88-3.77 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.96-1.71 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.31-1.15 (m, 2H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 500.2 [M+H]+.
실시예 234
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00372
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 염기로서의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 62.6 mg (0.60 mmol) 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (CAS 번호 38041-19-9) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (12.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.58 (br. s., 1H), 13.44 (br. s., 1H), 10.52 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.74-7.64 (m, 4H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 4.20-3.96 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 3H), 0.97 (br. s., 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 486.2 [M+H]+.
실시예 235
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00373
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 염기로서의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 62.6 mg (0.60 mmol) 1-(테트라히드로푸란-3-일)메탄아민 (CAS 번호 165253-31-6) 및 정제용 HPLC에 이어서 메탄올로부터의 재결정화를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (12.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.88-13.21 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 9.29-8.73 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78-7.65 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.70-1.58 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 486.2 [M+H]+.
실시예 236
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00374
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 염기로서의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 53.9 mg (0.60 mmol) 테트라히드로푸란-3-아민 (CAS 번호 88675-24-5) 및 정제용 HPLC에 이어서 메탄올로부터의 재결정화를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (8.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.43 (br. s., 2H), 10.50 (s, 1H), 8.75 (br. s., 1H), 8.00-7.87 (m, 1H), 7.83-7.62 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 4.65-4.37 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 472.2 [M+H]+.
실시예 237
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00375
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 염기로서의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 61.9 mg (0.600 mmol) 1-(테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (CAS 번호 4795-29-3) 및 정제용 HPLC에 이어서 메탄올로부터의 재결정화를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (26.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.80-13.12 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 8.97-8.43 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77-7.64 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.68-1.53 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 486.2 [M+H]+.
실시예 238
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00376
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 염기로서의 N,N-디이소프로필에틸아민과 함께 206 mg (1.44 mmol) 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민 (CAS 번호 934-98-5)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터의 재결정화에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (112 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.76-13.27 (m, 2H), 10.51 (s, 1H), 8.78-8.45 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.64 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.46-2.22 (m, 6H), 2.15 (s, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 528.3 [M+H]+.
실시예 239
N5-{4-[(2-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00377
214 mg (0.562 mmol, 1.4 당량) HATU를 2.3 mL DMF 중 104 mg (0.401 mmol, 1.0 당량) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 72.0 mg (0.521 mmol, 1.3 당량) 2-히드록시벤조산 및 279 μL (1.61 mmol, 4.0 당량) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.8 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.907 (0.49), 2.073 (2.73), 2.085 (1.14), 2.318 (0.61), 2.323 (1.38), 2.327 (1.90), 2.331 (1.38), 2.337 (0.64), 2.523 (5.22), 2.540 (0.74), 2.659 (0.64), 2.665 (1.41), 2.669 (1.90), 2.674 (1.35), 2.678 (0.64), 2.867 (8.08), 2.879 (8.75), 6.932 (1.44), 6.951 (2.95), 6.958 (3.65), 6.970 (1.93), 6.978 (3.75), 7.410 (1.60), 7.414 (1.66), 7.428 (1.97), 7.431 (2.67), 7.435 (1.90), 7.448 (1.38), 7.453 (1.44), 7.693 (0.92), 7.716 (16.00), 7.741 (0.74), 7.927 (11.45), 7.966 (2.27), 7.970 (2.40), 7.985 (2.24), 7.990 (2.03), 8.832 (1.29), 8.844 (1.29), 10.509 (0.55), 11.908 (0.49), 13.433 (1.63), 13.711 (3.59).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.50분; MS (ESIpos) m/z = 380.2 [M+H]+.
실시예 240
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00378
0.34 mL (0.58 mmol, 1.5 당량, DMF 중 50% 용액) 1-프로판포스폰산 무수물 (T3P)을 2.5 mL DMF 중 100 mg (0.386 mmol, 1.0 당량) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 109 mg (0.501 mmol, 1.3 당량) 2-클로로-4,5-디메톡시벤조산 (CAS 번호 60032-95-3) 및 0.35 mL (1.9 mmol, 5.0 당량) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (45.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.67 (br. s., 1H), 13.31-12.08 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.84 (br. s., 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.60 (m, 4H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.87분; MS (ESIpos) m/z = 458.2 [M+H]+.
실시예 241
N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00379
0.33 mL (0.56 mmol, 1.4 당량, DMF 중 50% 용액) 1-프로판포스폰산 무수물 (T3P)을 3.0 mL DMF 중 104 mg (0.401 mmol, 1.0 당량) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 89.8 mg (0.521 mmol, 1.3 당량) 2-(디플루오로메틸)벤조산 (CAS 번호 799814-32-7) 및 0.28 mL (1.6 mmol, 4.0 당량) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 디클로로메탄/2-프로판올 4:1의 혼합물을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물/메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (58.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.00-13.00 (m, 2H), 10.58 (s, 1H), 9.21-8.56 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.62 (m, 8H), 7.34 (t, 1H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.91분; MS (ESIpos) m/z = 414.2 [M+H]+.
실시예 242
N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00380
537 mg (2.55 mmol) 2-클로로-4,5-디플루오로벤조일 클로라이드 (CAS 번호 121872-95-5)를 피리딘 15 mL 중 600 mg (2.31 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하였다. 조 생성물을 물/메탄올로부터 수회 재결정화하여 표제 화합물 (676 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.96-12.88 (m, 2H), 10.57 (s, 1H), 9.52-8.42 (m, 1H), 7.94-7.83 (m, 3H), 7.75-7.66 (m, 4H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.96분; MS (ESIpos) m/z = 434.2 [M+H]+.
실시예 243
N4-메틸-N5-(4-{[2-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00381
89.8 mg (0.550 mmol) 2-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (CAS 번호 162046-61-9)를 2.6 mL 피리딘 중 104 mg (0.400 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (111 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.86-13.51 (m, 1H), 13.51-13.19 (m, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.20-8.44 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 5H), 7.64 (td, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 2.86 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 448.2 [M+H]+.
실시예 244
N5-{4-[(2-클로로-4-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00382
상기 화합물을 N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 241)의 합성과 유사하게 88.9 mg (0.521 mmol) 2-클로로-4-메틸벤조산 (CAS 번호 7697-25-8)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (61.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.80-13.53 (m, 1H), 13.40 (br. s., 1H), 10.40 (s, 1H), 8.99-8.64 (m, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.73-7.65 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 2.86 (d, 3H), 2.36 (s, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.96분; MS (ESIpos) m/z = 412.2 [M+H]+.
실시예 245
N5-{4-[(4-플루오로-2-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00383
292 mg (0.562 mmol, 1.4 당량) PyBOP를 3.0 mL DMF 중 104 mg (0.401 mmol, 1.0 당량) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 81.4 mg (0.521 mmol, 1.3 당량) 4-플루오로-2-히드록시벤조산 및 279 μL (1.61 mmol, 4.0 당량) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 2-프로판올 4:1의 혼합물로 추출하고, 유기 상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 유사한 반응 조건으로부터의 제2 배치와 합하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (53.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.71 (s, 1H), 13.43 (s, 1H), 12.69-12.23 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.88-8.79 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86-7.61 (m, 4H), 6.87-6.72 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 3H).
LC-MS (방법 11): Rt = 1.12분; MS (ESIneg) m/z = 396.1 [M-H]-.
실시예 246
N5-{4-[(2-클로로-4-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00384
상기 화합물을 N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 241)의 합성과 유사하게 97.3 mg (0.521 mmol) 2-클로로-4-메톡시벤조산 (CAS 번호 21971-21-1)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해, 물을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세척하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.85-13.50 (m, 1H), 13.50-13.20 (m, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.06-8.65 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78-7.62 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.88 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.93분; MS (ESIpos) m/z = 428.0 [M+H]+.
실시예 247
N5-(4-{[(3-클로로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00385
상기 화합물을 N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 241)의 합성과 유사하게 79.0 mg (0.501 mmol) 3-클로로피리딘-2-카르복실산 (CAS 번호 57266-69-0)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (30.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.100 (7.28), 1.131 (1.16), 1.751 (0.61), 2.076 (1.39), 2.110 (0.50), 2.472 (0.53), 2.535 (1.54), 2.862 (11.59), 2.874 (12.68), 7.585 (4.53), 7.597 (4.41), 7.606 (4.70), 7.617 (5.06), 7.693 (3.98), 7.715 (7.71), 7.756 (8.53), 7.778 (4.31), 7.798 (0.74), 7.800 (0.69), 7.821 (0.41), 7.927 (16.00), 7.939 (0.52), 8.092 (4.92), 8.096 (5.67), 8.113 (5.09), 8.117 (4.73), 8.614 (4.91), 8.618 (5.49), 8.626 (5.37), 8.630 (5.26), 8.827 (0.84), 8.840 (2.04), 8.853 (2.05), 8.865 (0.86), 10.675 (9.30), 13.444 (2.55), 13.707 (5.26).
LC-MS (방법 14) Rt = 0.82분; MS (ESIpos) m/z = 399.15 [M+H]+.
실시예 248
N5-{4-[(2-클로로-5-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00386
상기 화합물을 N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 241)의 합성과 유사하게 70.2 mg (0.376 mmol) 2-클로로-5-메톡시벤조산 (CAS 번호 6280-89-3)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (30.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.96-12.98 (m, 2H), 10.49 (s, 1H), 9.03-8.57 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.62 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (d, 3H).
LC-MS (방법 14): Rt = 0.91분; MS (ESIpos) m/z = 428.2 [M+H]+.
실시예 249
N4-메틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00387
상기 화합물을 N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 241)의 합성과 유사하게 75.3 mg (0.376 mmol) 2-(메틸술포닐)벤조산 (CAS 번호 33963-55-2)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (30.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.68 (s, 1H), 13.44 (br. s., 1H), 10.66 (br. s., 1H), 8.85 (d, 1H), 8.12-7.42 (m, 9H), 3.39 (s, 3H), 2.94-2.80 (m, 3H).
LC-MS (방법 13): Rt = 0.99분; MS (ESIpos) m/z = 442.2 [M+H]+.
실시예 250
N5-{4-[(2-클로로-4-에톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00388
상기 화합물을 N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 241)의 합성과 유사하게 75.4 mg (0.376 mmol) 2-클로로-4-에톡시벤조산 (CAS 번호 334018-28-9)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (29.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.106 (8.32), 1.137 (0.72), 1.323 (7.47), 1.340 (16.00), 1.358 (7.94), 2.083 (4.04), 2.322 (0.50), 2.326 (0.69), 2.332 (0.53), 2.477 (0.77), 2.523 (3.88), 2.539 (0.69), 2.543 (0.60), 2.547 (0.47), 2.664 (0.52), 2.669 (0.72), 2.673 (0.56), 2.860 (8.37), 2.872 (9.46), 3.309 (0.60), 3.384 (0.84), 4.085 (2.21), 4.102 (7.24), 4.120 (7.11), 4.137 (2.27), 6.984 (2.59), 6.989 (2.85), 7.005 (2.66), 7.011 (3.17), 7.106 (5.88), 7.112 (5.52), 7.508 (5.59), 7.530 (5.01), 7.660 (2.24), 7.683 (5.51), 7.712 (5.78), 7.735 (2.61), 7.770 (0.52), 7.775 (0.47), 7.925 (14.00), 8.837 (1.42), 8.850 (1.48), 10.381 (6.26), 13.428 (1.50), 13.669 (3.64).
LC-MS (방법 13): Rt = 1.30분; MS (ESIpos) m/z = 442.2 [M+H]+.
실시예 251
N5-(4-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00389
상기 화합물을 N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 241)의 합성과 유사하게 77.5 mg (0.376 mmol) 4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조산 (CAS 번호 1214347-60-0)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (13.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.107 (1.03), 1.221 (0.65), 1.230 (0.65), 2.074 (8.43), 2.084 (2.86), 2.318 (0.49), 2.323 (1.14), 2.327 (1.57), 2.332 (1.14), 2.337 (0.54), 2.523 (4.81), 2.540 (0.65), 2.660 (0.49), 2.665 (1.14), 2.669 (1.57), 2.674 (1.14), 2.679 (0.54), 2.859 (15.57), 2.871 (16.00), 2.879 (3.24), 2.891 (2.11), 3.301 (0.59), 3.377 (1.30), 3.383 (0.81), 3.390 (0.54), 7.144 (2.76), 7.150 (2.97), 7.166 (2.86), 7.172 (3.14), 7.232 (4.65), 7.281 (3.19), 7.287 (3.03), 7.308 (3.03), 7.314 (2.92), 7.415 (9.51), 7.598 (4.43), 7.676 (3.62), 7.682 (1.95), 7.693 (3.08), 7.699 (13.24), 7.714 (11.89), 7.721 (2.81), 7.731 (1.84), 7.738 (6.32), 7.758 (6.05), 7.779 (3.35), 7.787 (1.35), 7.810 (0.81), 7.927 (14.76), 8.829 (0.65), 8.831 (0.76), 8.843 (2.27), 8.855 (2.27), 8.867 (0.81), 10.381 (0.97), 10.423 (7.46), 13.438 (3.57), 13.698 (7.78).
LC-MS (방법 14): Rt = 0.96분; MS (ESIpos) m/z = 448.2 [M+H]+.
실시예 252
N5-{4-[(2-클로로-3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00390
상기 화합물을 N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 241)의 합성과 유사하게 70.2 mg (0.376 mmol) 2-클로로-3-메톡시벤조산 (CAS 번호 33234-36-5)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (37.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 델타 [ppm]: 1.106 (12.48), 1.137 (0.44), 2.523 (1.02), 2.539 (1.04), 2.861 (5.41), 2.873 (6.05), 2.891 (0.85), 3.904 (16.00), 7.116 (1.91), 7.120 (2.08), 7.135 (2.31), 7.138 (2.34), 7.244 (1.55), 7.248 (1.77), 7.265 (2.10), 7.269 (2.23), 7.393 (2.07), 7.413 (2.62), 7.433 (1.42), 7.668 (1.55), 7.674 (0.99), 7.691 (4.83), 7.713 (4.85), 7.729 (1.07), 7.736 (1.71), 7.927 (6.82), 8.839 (0.97), 8.851 (1.02), 8.864 (0.43), 10.487 (3.80), 13.435 (1.44), 13.679 (2.76).
LC-MS (방법 14): Rt = 0.87분; MS (ESIpos) m/z = 428.2 [M+H]+.
실시예 253
N5-(4-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00391
상기 화합물을 N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 241)의 합성과 유사하게 84.3 mg (0.376 mmol) 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (CAS 번호 1073477-22-1)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.89-12.81 (m, 2H), 10.51 (s, 1H), 9.40-8.53 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.71 (s, 4H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 2.87 (d, 3H).
LC-MS (방법 10): Rt = 1.07분; MS (ESIpos) m/z = 466.2 [M+H]+.
실시예 254
N5-(4-{[(4-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00392
상기 화합물을 N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 241)의 합성과 유사하게 79.0 mg (0.501 mmol) 4-클로로피리딘-3-카르복실산 (CAS 번호 10177-29-4)을 사용하여 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (6.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.96-12.72 (m, 2H), 10.70 (s, 1H), 9.19-8.81 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78-7.61 (m, 5H), 2.87 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.73분; MS (ESIpos) m/z = 399.2 [M+H]+.
실시예 255
N5-(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00393
152 mg (0.400 mmol) HATU를 5.2 mL DMF 중 103 mg (0.400 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 003), 99.1 mg (0.400 mmol) 2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조산 (중간체 080) 및 0.21 mL (1.2 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 / 2-프로판올의 혼합물 (4:1)로 3 x 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 에틸 아세테이트/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (97.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 13.70 (s, 1H), 13.43 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.88-8.80 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.88-7.97 (m, 2H), 7.78-7.88 (m, 1H), 7.63-7.77 (m, 4H), 4.53 (s, 1H), 3.25 (q, 2H), 2.83-2.92 (m, 3H), 1.11 (t, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.73분; MS (ESIpos) m/z = 489.2 [M+H]+.
실시예 256
N5-(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00394
단계 1: 메틸 5-[(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
Figure pct00395
304 mg (0.800 mmol) HATU를 10 mL DMF 중 208 mg (0.800 mmol) 메틸 5-[(4-아미노페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (중간체 015), 198 mg (0.800 mmol) 2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조산 (중간체 080) 및 0.41 mL (2.4 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 / 2-프로판올의 혼합물 (4:1)로 3 x 추출하였다. 합한 유기 상을 실리콘 필터를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 에틸 아세테이트/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 메틸 5-[(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 135 mg을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.91-13.07 (m, 1H), 11.89 (br. s., 1H), 10.68 (br. s., 1H), 8.00 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.83 (d, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 4.51 (s, 1H), 3.92 (br. s., 3H), 3.24 (q, 2H), 1.11 (t, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.63분; MS (ESIpos) m/z = 490.2 [M+H]+.
단계 2:
4.0 mL 에탄올 중 130 mg (0.265 mmol) 메틸 5-[(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)카르바모일]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 및 170 mg (1.33 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 (CAS 번호 27578-60-5)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기로 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (25 g 스냅 카트리지, 디클로로메탄 / 메탄올 구배)에 이어서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 N5-(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (54.0 mg)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.62 (br. s., 1H), 13.52-13.16 (m, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.00 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.72 (br. s., 4H), 4.53 (s, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.25 (q, 2H), 2.46-2.35 (m, 4H), 1.58-1.44 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.11 (t, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.92분; MS (ESIpos) m/z = 586.3 [M+H]+.
실시예 257
N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00396
0.22 mL (0.38 mmol, DMF 중 50% 용액) 1-프로판포스폰산 무수물 (T3P)을 2.1 mL DMF 중 75.0 mg (0.274 mmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (중간체 056), 71.4 mg (0.357 mmol) 2-(메틸술포닐)벤조산 (CAS 번호 33963-55-2) 및 0.19 mL (1.1 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (30.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.93-12.23 (m, 2H), 10.66 (s, 1H), 9.00-8.41 (m, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.79-7.64 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).
LC-MS (방법 13): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 456.2 [M+H]+.
실시예 258
N5-(4-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조일]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00397
상기 화합물을 N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 257)의 합성과 유사하게 73.5 mg (0.357 mmol) 4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조산 (CAS 번호 1214347-60-0)을 사용하여 제조하여 표제 화합물 (27.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (4.78), 1.159 (9.84), 1.177 (4.79), 1.230 (0.79), 1.864 (0.53), 2.318 (0.47), 2.322 (0.88), 2.327 (1.18), 2.331 (0.91), 2.337 (0.47), 2.523 (3.97), 2.659 (0.46), 2.664 (0.84), 2.669 (1.16), 2.673 (0.88), 2.678 (0.44), 3.367 (3.48), 3.383 (2.39), 3.400 (0.77), 5.760 (1.72), 7.144 (1.48), 7.150 (1.55), 7.165 (1.46), 7.171 (1.65), 7.233 (1.69), 7.280 (1.60), 7.286 (1.55), 7.308 (1.55), 7.314 (1.46), 7.416 (3.34), 7.599 (1.63), 7.685 (0.72), 7.709 (16.00), 7.738 (1.77), 7.759 (2.65), 7.780 (1.37), 7.896 (5.08), 10.417 (3.93).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.05분; MS (ESIpos) m/z = 462.2 [M+H]+.
실시예 259
N5-{4-[(2-클로로-4-에톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00398
상기 화합물을 N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 257)의 합성과 유사하게 71.6 mg (0.357 mmol) 2-클로로-4-에톡시벤조산 (CAS 번호 334018-28-9)을 사용하여 제조하여 표제 화합물 (11.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (7.30), 1.160 (16.00), 1.178 (7.55), 1.232 (0.43), 1.324 (6.44), 1.342 (14.14), 1.359 (6.80), 1.881 (0.82), 2.085 (0.86), 2.318 (0.72), 2.323 (1.57), 2.327 (2.08), 2.332 (1.57), 2.337 (0.68), 2.523 (10.77), 2.540 (4.12), 2.660 (0.68), 2.665 (1.43), 2.669 (1.97), 2.673 (1.40), 2.679 (0.64), 3.351 (5.73), 3.366 (4.87), 3.368 (4.94), 3.384 (3.51), 3.402 (1.22), 4.087 (1.93), 4.105 (6.16), 4.123 (6.05), 4.140 (1.97), 6.984 (2.00), 6.990 (2.26), 7.005 (2.18), 7.012 (2.54), 7.105 (4.87), 7.111 (4.65), 7.508 (3.62), 7.530 (3.36), 7.670 (1.65), 7.693 (6.16), 7.706 (8.77), 7.729 (2.26), 7.905 (6.48), 10.369 (4.94).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 2456.2 [M+H]+.
실시예 260
N5-{4-[(2-클로로-3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00399
상기 화합물을 N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 257)의 합성과 유사하게 66.6 mg (0.357 mmol) 2-클로로-3-메톡시벤조산 (CAS 번호 33234-36-5)을 사용하여 제조하여 표제 화합물 (26.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.108 (6.88), 1.142 (4.66), 1.160 (10.30), 1.178 (4.69), 1.879 (0.64), 2.323 (0.72), 2.327 (1.01), 2.332 (0.74), 2.523 (5.00), 2.539 (2.57), 2.665 (0.74), 2.669 (1.01), 2.673 (0.74), 3.351 (2.52), 3.366 (2.48), 3.370 (2.48), 3.385 (1.98), 3.403 (0.60), 3.905 (16.00), 7.115 (1.99), 7.119 (2.06), 7.134 (2.37), 7.138 (2.04), 7.246 (1.57), 7.250 (1.68), 7.268 (2.30), 7.271 (1.94), 7.394 (2.39), 7.414 (2.52), 7.434 (1.59), 7.674 (0.78), 7.698 (5.87), 7.704 (8.47), 7.720 (0.69), 7.728 (0.95), 7.904 (6.41), 10.472 (3.86).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 442.2 [M+H]+.
실시예 261
N5-(4-{[(3-클로로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00400
상기 화합물을 N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 257)의 합성과 유사하게 74.9 mg (0.476 mmol) 3-클로로피리딘-2-카르복실산 (CAS 번호 57266-69-0)을 제조하여 표제 화합물 (33.2 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.142 (7.67), 1.160 (16.00), 1.178 (7.60), 1.230 (1.22), 1.852 (1.06), 2.318 (0.89), 2.322 (1.69), 2.327 (2.25), 2.331 (1.75), 2.337 (0.89), 2.659 (0.83), 2.664 (1.59), 2.669 (2.18), 2.673 (1.69), 2.678 (0.79), 3.369 (5.65), 3.385 (3.93), 3.402 (1.29), 7.592 (3.37), 7.604 (3.34), 7.613 (3.50), 7.624 (3.74), 7.702 (3.27), 7.724 (8.99), 7.745 (11.40), 7.762 (2.05), 7.769 (3.74), 7.890 (7.11), 8.099 (3.57), 8.103 (4.20), 8.120 (3.64), 8.124 (3.54), 8.620 (3.93), 8.623 (4.23), 8.631 (3.97), 8.635 (3.70), 10.669 (6.71).
LC-MS (방법 10): Rt = 0.90분; MS (ESIpos) m/z = 413.1 [M+H]+.
실시예 262
N4-에틸-N5-(4-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00401
상기 화합물을 N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 257)의 합성과 유사하게 80.0 mg (0.357 mmol) 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (CAS 번호 1073477-22-1)을 사용하여 제조하여 표제 화합물 (31.2 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.141 (3.10), 1.159 (6.63), 1.177 (3.12), 1.229 (0.45), 2.322 (0.54), 2.327 (0.73), 2.331 (0.57), 2.523 (2.10), 2.664 (0.53), 2.669 (0.72), 2.673 (0.55), 3.332 (16.00), 3.350 (2.20), 3.367 (1.94), 3.383 (1.40), 3.401 (0.42), 7.372 (0.73), 7.376 (0.86), 7.397 (0.93), 7.400 (0.86), 7.573 (0.86), 7.575 (0.88), 7.579 (0.83), 7.598 (0.82), 7.602 (0.86), 7.605 (0.79), 7.713 (11.16), 7.807 (1.05), 7.828 (1.71), 7.849 (0.91), 7.904 (3.55), 10.530 (2.58).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.16분; MS (ESIpos) m/z = 480.2 [M+H]+.
실시예 263
N5-(4-{[(4-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00402
상기 화합물을 N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 257)의 합성과 유사하게 74.9 mg (0.474 mmol) 4-클로로피리딘-3-카르복실산 (CAS 번호 10177-29-4)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 이어서 메탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (27.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.134 (0.70), 1.143 (4.83), 1.152 (1.15), 1.160 (10.78), 1.179 (4.83), 1.876 (0.86), 2.317 (0.58), 2.322 (1.31), 2.326 (1.79), 2.331 (1.38), 2.336 (0.64), 2.523 (5.25), 2.660 (0.61), 2.664 (1.38), 2.669 (1.86), 2.674 (1.31), 2.678 (0.58), 3.352 (2.69), 3.369 (2.62), 3.385 (1.98), 3.403 (0.58), 7.696 (3.87), 7.710 (4.45), 7.721 (16.00), 7.906 (4.74), 8.641 (4.80), 8.655 (4.90), 8.782 (6.59), 10.703 (3.65).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.80분; MS (ESIpos) m/z = 413.2 [M+H]+.
실시예 264
N5-{4-[(2-클로로-5-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00403
상기 화합물을 N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 257)의 합성과 유사하게 66.6 mg (0.357 mmol) 2-클로로-5-메톡시벤조산 (CAS 번호 6280-89-3)을 사용하여 제조하여 표제 화합물 (33.2 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.97-12.99 (m, 2H), 10.49 (s, 1H), 9.51-8.31 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.63 (m, 4H), 7.45 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.99분; MS (ESIpos) m/z = 442.2 [M+H]+.
실시예 265
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00404
4.5 mL THF 중 93.9 mg (0.300 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)의 현탁액에 159 mg (0.600 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 157 μL (0.900 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 3.5 mL THF 중 86.5 mg (0.600 mmol) 2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에탄아민 및 157 μL (0.900 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (45.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.79-13.46 (m, 1H), 13.50-13.14 (m, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.82-8.45 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80-7.64 (m, 5H), 7.64-7.52 (m, 1H), 7.43-7.16 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.54-3.38 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.00분; MS (ESIpos) m/z = 529.3 [M+H]+.
실시예 266
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염
Figure pct00405
4.5 mL THF 중 93.9 mg (0.300 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)의 현탁액에 159mg (0.600 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 157 μL (0.900 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 3.5 mL THF 중 85.3 mg (0.600 mmol) 2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에탄아민 (중간체 058) 및 157 μL (0.900 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 메탄올과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 재정제하여 표제 화합물 (43.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.90-12.88 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 8.75-8.64 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88-7.61 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.68-1.14 (m, 7H), 1.05 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.20분; MS (ESIpos) m/z = 527.3 [M+H]+.
실시예 267
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00406
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 85.3 mg (0.600 mmol) 2-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]에탄아민 (중간체 059)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (127 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.00-13.00 (m, 2H), 10.51 (s, 1H), 9.14-8.20 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.65 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 3.52-3.36 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.47-2.34 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.66-1.11 (m, 6H), 1.04 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.21분; MS (ESIpos) m/z = 527.3 [M+H]+.
실시예 268
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00407
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 346 mg (2.40 mmol) 1-(모르폴린-4-일)프로판-2-아민 (CAS 번호 50998-05-5)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 스냅 카트리지, 헥산/에틸아세테이트 구배 50% -> 100% 에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (559 mg)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14-00-13.20 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 8.96-8.16 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.63 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 4.36-4.08 (m, 1H), 3.60-3.46 (m, 4H), 2.46-2.30 (m, 4H), 1.20 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.03분; MS (ESIpos) m/z = 529.3 [M+H]+.
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 268) 532 mg (1.01 mmol)을 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여 134 mg 거울상이성질체 1 (실시예 269) 및 120 mg 거울상이성질체 2 (실시예 270)를 수득하였다.
정제용 키랄 HPLC 방법: 기기: 세피아텍(Sepiatec): 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IC 5μm 250x30 mm; 용리액: 이산화탄소 / 2-프로판올 72:28; 유량 100 mL/분; 압력 (출구): 150 bar; 온도: 40℃; 샘플 제조: DMSO/아세톤 2:1의 혼합물 4.2 mL에 용해된 532 mg; 주입: 42x0.1 mL; 검출: UV 254 nm;
분석용 키랄 HPLC 방법: 기기: 애질런트: 1260 AS, MWD, 오로라(Aurora) SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 100x4.6 mm; 용리액: 이산화탄소 / 에탄올 72:28; 유량 4.0 mL/분; 압력 (출구): 100 bar; 온도: 37.5℃; 주입: 10 μL; 검출: DAD 254 nm;
실시예 269
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 1.03분; ee = 91.9
비광회전: (DMSO, 589 nM, 20℃): -12.8°
실시예 270
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.38분; ee = 97.0
비광회전: (DMSO, 589 nM, 20℃): +12.3°
실시예 271
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00408
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 116 mg (0.800 mmol) (3S)-1-(2-아미노에틸)피페리딘-3-올 (중간체 066) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (133 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.74-13.18 (m, 2H), 10.94-10.20 (m, 1H), 8.78-8.42 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.63 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 4.70-4.46 (m, 1H), 3.59-3.39 (m, 3H), 2.98-2.80 (m, 1H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.01-1.30 (m, 5H), 1.18-0.96 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.92분; MS (ESIpos) m/z = 529.3 [M+H]+.
분석용 키랄 HPLC 방법: 기기: 애질런트: 1260 AS, MWD, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 ID 5μm 100x4.6 mm; 용리액: 이산화탄소 / 2-프로판올 + 0.2% 디에틸 아민 60:40; 유량 4.0 mL/분; 압력 (출구): 100 bar; 온도: 37.5℃; 주입: 10 μL; 검출: DAD 254 nm;
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.30분; ee = 100% (실시예 272와 체류 시간 비교)
실시예 272
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00409
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 88.3 mg (0.600 mmol) (3R)-1-(2-아미노에틸)피페리딘-3-올 (중간체 067) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (140 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.99-12.78 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 9.19-8.21 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 4.60 (d, 1H), 3.54-3.41 (m, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 1.97-1.71 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 1H), 1.19-0.97 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.91분; MS (ESIpos) m/z = 529.3 [M+H]+.
분석용 키랄 HPLC (실시예 271에 기재된 방법): Rt = 주요 이성질체: 2.71분, 부차 이성질체: 3.30; ee = 92.9% (실시예 271과 체류 시간 비교)
실시예 273
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00410
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 101 mg (0.639 mmol) 1-(3-아미노프로필)피페리딘-3-올 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (18.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.84-13.07 (m, 2H), 10.50 (s, 1H), 9.11 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 5H), 7.58 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.62-3.47 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.72-2.58 (m, 1H), 2.44-2.28 (m, 2H), 1.93-1.36 (m, 7H), 1.17-1.01 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.95분; MS (ESIpos) m/z = 543.2 [M+H]+.
실시예 274
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00411
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 91.9 mg (0.639 mmol) 3-(피롤리딘-1-일)프로판-1-아민 (CAS 번호 23159-07-1) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (55.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.82-13.09 (m, 2H), 10.50 (s, 1H), 9.10 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79-7.63 (m, 5H), 7.58 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 3.41 (q, 2H), 2.47-2.39 (m, 4H), 1.79-1.61 (m, 6H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.12분; MS (ESIpos) m/z = 513.3 [M+H]+.
실시예 275
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00412
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 101 mg (0.639 mmol) 1-(3-아미노프로필)피페리딘-4-올 (CAS 번호 4608-78-0) 및 정제용 HPLC에 의한 정제에 이어서 메탄올로부터의 재결정화 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (12.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.82-13.17 (m, 2H), 10.51 (s, 1H), 9.11 (br. s., 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.63 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.54-3.37 (m, 3H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 2H), 1.99 (t, 2H), 1.76-1.62 (m, 4H), 1.53-1.35 (m, 2H).
LC-MS (방법 14): Rt = 0.87분; MS (ESIpos) m/z = 543.2 [M+H]+.
실시예 276
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00413
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 117 mg (0.800 mmol) 2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]에탄아민 (중간체 064)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과물을 농축시키고, 정제용 HPC에 의해 재정제하여 표제 화합물 (23.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.88-12.88 (m, 2H), 10.51 (s, 1H), 9.22-8.36 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80-7.53 (m, 6H), 7.35 (td, 1H), 4.73-4.47 (m, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.43-2.19 (m, 2H), 1.91-1.62 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.08분; MS (ESIpos) m/z = 531.3 [M+H]+.
분석용 키랄 HPLC 방법: 기기: 애질런트: 1260; 칼럼: 키랄팩 IC 3μm 100x4.6 mm; 용리액/구배: 헥산/ 에탄올/ 디에틸아민 95:5:0.1 구배에서 50:50:0.1, 10분에 걸침; 유량 1.0 mL/분; 온도: 25℃; 주입: 1.0 μL; 검출: DAD 254 nm;
분석용 키랄 HPLC: Rt = 주요 이성질체 9.36, 부차 이성질체 (실시예 277에 상응함) 9.85분; ee = 70.7% (실시예 277과 체류 시간 비교)
실시예 277
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00414
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 117 mg (0.800 mmol) 2-[(3R)-3-플루오로피페리딘-1-일]에탄아민 (중간체 065)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 재정제하여 표제 화합물 (80.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.76-12.97 (m, 2H), 10.50 (s, 1H), 9.19-8.24 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.63 (m, 5H), 7.58 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 4.73-4.50 (m, 1H), 3.55-3.38 (m, 2H), 2.92-2.76 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.44-2.21 (m, 2H), 1.92-1.61 (m, 2H), 1.56-1.35 (m, 2H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.06분; MS (ESIpos) m/z = 531.3 [M+H]+.
분석용 키랄 HPLC (방법 참조: 실시예 276): Rt = 부차 이성질체 9.39 (실시예 276에 상응함), 주요 이성질체 9.82분; ee = 73.5% (실시예 276과 체류 시간 비교)
실시예 278
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00415
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 114 mg (0.800 mmol) 2-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]에탄아민 (중간체 069)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올과 함께 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 여과물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 재정제하여 표제 화합물 (47.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.96-12.79 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 8.92-8.30 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.63 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.88-2.74 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 1H), 1.68-1.37 (m, 5H), 0.94-0.77 (m, 4H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.25분; MS (ESIpos) m/z = 527.3 [M+H]+.
비광회전: (DMSO, 589 nM, 20℃): -2.9°
실시예 279
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00416
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염 (실시예 266)의 합성과 유사하게 90.1 mg (0.600 mmol) 2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에탄아민 (중간체 068)을 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (46.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.55 (s, 1H), 13.43 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.74 (t, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82-7.64 (m, 5H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H).
실시예 280
N5-(2-아미노-2-메틸프로필)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00417
9.0 mL THF 중 188 mg (0.600 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)의 현탁액에 318 mg (1.20 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 251 μL (1.80 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 2.0 mL THF 중 106 mg (1.20 mmol) 2-메틸프로판-1,2-디아민 및 251 μL (1.80 mmol) 트리에틸아민의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (27.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.50 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73-7.63 (m, 5H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (dt, 1H), 1.10 (s, 6H).
LC-MS (방법 7): Rt = 0.85분; MS (ESIpos) m/z = 473.2 [M+H]+.
실시예 281
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00418
디옥산 중 4 M 염산 0.54 mL (2.2 mmol)를 2.0 mL 디클로로메탄 중 84.0 mg (0.144 mmol) tert-부틸 (3S)-3-({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 071)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (15.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.02-12.70 (m, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.22-8.40 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77-7.63 (m, 5H), 7.60 (dd, 1H), 7.36 (td, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.83분; MS (ESIpos) m/z = 471.2 [M+H]+.
실시예 282
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 히드로클로라이드 염
Figure pct00419
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 281)의 합성과 유사하게 110 mg (0.192 mmol) tert-부틸 (3R)-3-({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 072)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (84.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.86-11.92 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.82-9.23 (m, 1H), 9.20-9.06 (m, 1H), 9.01-8.83 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 4.75-4.63 (m, 1H), 3.51-3.31 (m, 2H), 3.31-3.18 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.89분; MS (ESIpos) m/z = 471.2 [M+H]+.
실시예 283
N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 히드로클로라이드 염
Figure pct00420
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 281)의 합성과 유사하게 59.0 (0.104 mmol) tert-부틸 [4-({[4-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)-2-메틸부탄-2-일]카르바메이트 (중간체 073)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (58.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.31-12.24 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.68-9.05 (m, 1H), 8.0-7.87 (m, 4H), 7.80-7.63 (m, 4H), 7.63-7.40 (m, 4H), 3.53-3.34 (m, 2H), 2.02-1.78 (m, 2H), 1.31 (s, 6H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.94분; MS (ESIpos) m/z = 471.2 [M+H]+.
실시예 284
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 히드로클로라이드 염
Figure pct00421
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 281)의 합성과 유사하게 102 (0.174 mmol) tert-부틸 2-[({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 074)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (78.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.00-12.50 (m, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.55-8.98 (m, 2H), 8.80-8.61 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82-7.63 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 3.79-3.69 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.30-3.08 (m, 2H), 2.14-1.80 (m, 3H), 1.77-1.64 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.99분; MS (ESIneg) m/z = 483.2 [M-H]-.
실시예 285
5-[(3-아미노피롤리딘-1-일)카르보닐]-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 염
Figure pct00422
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 281)의 합성과 유사하게 80.0 mg (0.140 mmol) tert-부틸 (1-{[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}피롤리딘-3-일)카르바메이트 (중간체 075)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (65.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.00-12.77 (m, 2H), 10.53 (s, 1H), 8.29-8.08 (m, 3H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.83-7.63 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 4.29-4.11 (m, 2H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 1H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.77분; MS (ESIpos) m/z = 471.2 [M+H]+.
실시예 286
N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00423
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 281)의 합성과 유사하게 75.0 mg (0.128 mmol) tert-부틸 [4-({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)-2-메틸부탄-2-일]카르바메이트 (중간체 076)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (16.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.97-12.67 (m, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.10-9.05 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 5H), 7.58 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 3.44 (t, 2H), 1.62 (t, 2H), 1.10 (s, 6H).
LC-MS (방법 10): Rt = 0.96분; MS (ESIpos) m/z = 487.3 [M+H]+.
실시예 287
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00424
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 281)의 합성과 유사하게 60.0 mg (0.107 mmol) tert-부틸 [2-({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]메틸카르바메이트 (중간체 077)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (9.1 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.03-12.85 (m, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.33-8.51 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.63 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.33-2.28 (m, 3H).
LC-MS (방법 10): Rt = 0.86분; MS (ESIpos) m/z = 459.2 [M+H]+.
실시예 288
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00425
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 61.3 mg (0.600 mmol) N-(프로판-2-일)에탄-1,2-디아민 (CAS 번호 19522-67-9) 및 정제용 HPLC를 사용하여 제조하여 표제 화합물 (9.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.60 (br. s., 1H), 10.51 (s, 1H), 8.91-8.58 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83-7.64 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.39-7.28 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 3H), 1.05-0.96 (m, 6H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.02분; MS (ESIpos) m/z = 487.2 [M+H]+.
실시예 289
N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 염산 염
Figure pct00426
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 281)의 합성과 유사하게 37.0 mg (0.056 mmol) tert-부틸 4-{[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 078)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물 (16.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.52 (s, 1H), 9.50-9.00 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.72-7.52 (m, 6H), 7.35 (td, 1H), 4.37-4.02 (m, 2H), 3.92 (br. s., 2H).
LC-MS (방법 8): Rt = 0.70분; MS (ESIpos) m/z = 471.2 [M+H]+.
실시예 290
N5-(2-아미노에틸)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00427
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 281)의 합성과 유사하게 37.0 mg (0.059 mmol) tert-부틸 [2-({[4-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-5-일]카르보닐}아미노)에틸]카르바메이트 (중간체 079)를 출발 물질로서 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (7.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.99-12.58 (m, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.63-8.43 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81-7.63 (m, 5H), 7.59 (dd, 1H), 7.35 (td, 1H), 2.74 (t, 2H).)
LC-MS (방법 8): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 445.2 [M+H]+.
실시예 291
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00428
10 mL THF 중 62.6 mg (0.200 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)의 현탁액에 139 mg (0.400 mmol) N-[4-아미노-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 055) 및 105 μL (0.600 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 0.20 mL (THF 중 2 M 용액, 0.40 mmol) 메틸아민 및 10 mL THF 중 105 μL (0.600 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올 및 물로 세척하고, 연화처리하여 표제 화합물 (124 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.98 (br. s, 1H), 13.51 (br. s., 1H), 10.35 (s, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.15 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.74 (m, 1H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.52 (br. s., 1H), 7.43-7.30 (m, 1H), 2.89 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.09분; MS (ESIpos) m/z = 500.2 [M+H]+.
실시예 292
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00429
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 291)의 합성과 유사하게 31 μL, (0.400 mmol) 2,2,2-트리플루오로에탄아민을 제2 아민으로서 사용하여 제조하였다. 후처리를 위해, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 정제용 HPLC에 이어서 메탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (82.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 14.00-12.85 (m, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.72-7.40 (m, 3H), 7.37 (td, 1H), 4.28-4.06 (m, 2H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.17분; MS (ESIpos) m/z = 568.2 [M+H]+.
실시예 293
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00430
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 291)의 합성과 유사하게 51.3 mg, (0.400 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 (CAS 번호 27578-60-5)을 제2 아민으로서 사용하여 제조하였다. 후처리로를 위해, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 메탄올로 세척하고, 정제용 HPLC에 이어서 메탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (51.0 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.94 (br. s., 1H), 13.54 (br. s., 1H), 10.35 (s, 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88-7.73 (m, 1H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.46 (br. s., 1H), 7.37 (td, 1H), 3.46 (q, 2H), 2.44-2.35 (m, 4H), 1.56-1.44 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.33분; MS (ESIpos) m/z = 597.1 [M+H]+.
실시예 294
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00431
3 mL THF 중 62.6 mg (0.200 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)의 현탁액에 95.9 mg (0.400 mmol) N-(4-아미노페닐)-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 017) 및 83.6 μl (0.600 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 61.8 μl (0.400 mmol) 1-(모르폴린-4-일)프로판-2-아민 (CAS 번호 50998-05-5) 및 348 μl (2.00 mmol, 10 당량) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (68.9 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.60 (br. s, 1H), 13.38 (br. s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.63 (m, 4H), 7.37 (t, 2H), 4.31-4.20 (m, 1H), 3.54 (br. s., 4H), 2.48-2.33 (m, 5H), 1.21 (d, 3H).
LC-MS (방법 8): Rt = 1.01분; MS (ESIpos) m/z = 495.0 [M+H]+.
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 294) 63.0 mg (0.127 mmol)을 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여 14.6 mg 거울상이성질체 1 (실시예 295) 및 13.3 mg 거울상이성질체 2 (실시예 296)를 수득하였다.
정제용 키랄 HPLC 방법: 기기: 세피아텍: 정제용 SFC100; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 250x20 mm; 용리액: 이산화탄소/ 에탄올 + 0.2% 디에틸아민 72:28; 유량 80 mL/분; 압력 (출구): 150 bar; 온도: 40℃; 샘플 제조: 디클로로메탄/ 메탄올 1:1의 혼합물 1 mL에 용해된 63 mg; 주입: 10 x 0.1 mL; 검출: UV 254 nm;
분석용 키랄 HPLC 방법: 기기: 애질런트: 1260 AS, MWD, 오로라 SFC-모듈; 칼럼: 키랄팩 IC 5μm 100x4.6 mm; 용리액: 이산화탄소 / 에탄올 + 0.2% 디에틸아민 72:28; 유량 4.0 mL/분; 압력 (출구): 100 bar; 온도: 37.5℃; 주입: 10 μL; 검출: DAD 254 nm;
실시예 295
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (거울상이성질체 1)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 2.43분; ee = 100
비광회전: (DMSO, 589 nM, 20℃): +9.7°
실시예 296
N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (거울상이성질체 2)
분석용 키랄 HPLC: Rt = 3.59분; ee = 90.4
비광회전: (DMSO, 589 nM, 20℃): -6.8°
실시예 297
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00432
단계 1: 120 mL 디클로로메탄 중 4.0 g (13.1 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a;1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐-디클로라이드 (중간체 001)에 6.96 g (26.3 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로-4-플루오로벤즈아미드 (중간체 004) 및 3.7 mL (26.3 mmol) 트리에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 → 디클로로메탄/ 메탄올 7:3)에 의해 정제하여 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 430 mg을 수득하였다.
수성 상을 해사로 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 1회 재결정화하였다. 수집된 고체를 에틸 아세테이트/ 헥산 (4:1)으로 재결정화하여 추가로 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 5.73 g을 수득하였다.
단계 2: 3 ml DMF 중 50.0 mg (0.120 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (단계 1)에 176 mg (1.20 mmol, 10 당량) 3-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민 (CAS 번호 3529-08-6)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 19.3 mg을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 13.65 (br. s., 1H), 13.39 (br. s., 1H), 10.49 (s, 1H), 9.07 (br. s., 1H), 7.89(s, 1H), 7.63 - 7.80 (m, 5H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 3.40 (d,3H), 2.33 - 2.45 (m, 6H), 1.74 (t, 2H), 1.48 - 1.62 (m, 4H), 1.40 (br. s., 2H).
LC-MS (방법 7): Rt = 0.81분; MS (ESIpos) m/z = 526.9 [M+H]+.
실시예 298
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00433
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 297)의 합성과 유사하게 171 mg (90% 순도; 1.20 mmol) 1-(1-메틸피페리딘-3-일)메탄아민 (CAS 번호 14613-37-7)을 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (14.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 13.59 (br. s., 1H), 13.42 (br.s., 1H), 10.49 (s, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 - 7.75 (m,4H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 2.73 (br. s., 1H), 2.17 (s, 3H), 1.91 (d, 2H), 1.59 - 1.82 (m, 4H), 1.46 (d, 1H), 0.97 (br. s., 1H).
LC-MS (방법 7): Rt = 0.78분; MS (ESIpos) m/z = 512.9 [M+H]+.
실시예 299
N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00434
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 297)의 합성과 유사하게 171 mg (1.20 mmol) 1-(3-아미노프로필)피롤리딘-2-온 (CAS 번호 7663-77-6)를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (13.7 mg)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 13.59 (s, 1H), 13.37 - 13.48 (m, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.87 (t, 1H), 7.92(s, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 5H), 7.57 (dd, 1H), 7.34 (td, 1H), 3.37 (t,2H), 3.25 (t, 2H), 2.17 - 2.26 (m, 2H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.76 (quin, 2H).
LC-MS (방법 7): Rt = 1.00분; MS (ESIpos) m/z = 526.9 [M+H]+.
실시예 300
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00435
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 214)의 합성과 유사하게 제1 단계에서 3 ml THF 중 62.6 mg (0.200 mmol) 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001), 103 mg (0.400 mmol) N-(4-아미노페닐)-2-클로로벤즈아미드 (중간체 051) 및 83.6 μl 트리에틸아민으로부터, 및 제2 단계에서 143 μl (0.800 mmol) 2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에탄아민 (CAS 번호 244789-18-2)을 출발 물질로서 및 697 μl (4.00 mmol, 10 당량) N,N-디이소프로필에틸아민을 염기로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (117 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.77분; MS (ESIpos) m/z = 524.9 [M+H]+.
실시예 301
N4-{4-[(2-4-플루오로클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00436
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 223)의 합성과 유사하게 제2 단계에서 143 μl (0.800 mmol) 2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에탄아민 (CAS 번호 244789-18-2)을 출발 물질로서 및 697 μl (4.00 mmol, 10 당량) N,N-디이소프로필에틸아민을 염기로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (73.1 mg)을 수득하였다.
LC-MS (방법 7): Rt = 0.82분; MS (ESIpos) m/z = 542.9 [M+H]+.
실시예 302
N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00437
상기 화합물을 N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 214)의 합성과 유사하게 제1 단계에서 3 ml THF 중 62.6 mg 5,10-디옥소-5H,10H-디이미다조[1,5-a:1',5'-d]피라진-1,6-디카르보닐 디클로라이드 (중간체 001), 103 mg N-(4-아미노페닐)-2-클로로벤즈아미드 (중간체 051) 및 83.6 μl 트리에틸아민으로부터, 및 제2 단계에서 46.1 mg (0.400 mmol) 4-메틸피페라진-1-아민 (CAS 번호 6928-85-4)을 출발 물질로서 및 348 μl (2.00 mmol, 10 당량) N,N-디이소프로필에틸아민을 염기로서 사용하여 제조하여 표제 화합물 (10.5 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.44 (br. s, 1H), 10.53-10.50 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 2.94-2.87 (m, 4H), 2.47-2.37 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
LC-MS (방법 7): Rt = 0.78분; MS (ESIneg) m/z = 480.2 [M-H]-.
실시예 303
N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00438
상기 화합물을 N4-(2-아미노-2-메틸프로필)-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드 (실시예 219)의 합성과 유사하게 300 mg (83% 순도, 0.596 mmol) 메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (실시예 14) 및 425 μl (2.98 mmol) 2-(피페리딘-1-일)에탄아민 (CAS 번호 27578-60-5) 및 2 ml 메탄올로부터 제조하여 표제 화합물 (95.8 mg)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 13.24 (1H), 10.54 (1H), 8.94-9.02 (1H), 8.78 (1H), 7.64-7.81 (5H), 7.58 (1H), 7.35 (1H), 3.48 (3H), 2.54 (1H), 2.43 (4H), 1.46-1.55 (4H), 1.39 (2H).
LC-MS (방법 7): Rt = 0.77분; MS (ESIpos) m/z = 514.1 [M+H]+.
실시예 304
N5-{4-[(4-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드
Figure pct00439
1 mL DMF 중 39 mg (150 μmol) N5-(4-아미노페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 및 50 mg (390 μmol) N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민에 0.35 mL DMF 중 27 mg (195 μmol) N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 및 0.4 mL DMF 중 84 mg (195 μmol) COMU ({[(Z)-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)아미노]옥시}-N,N-디메틸모르폴린-4-일메탄이미늄 헥사플루오로포스페이트)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 진탕시켰다.
임의의 침전물을 여과하고, 조 혼합물을 정제용 HPLC 정제로 처리하였다. 표제 화합물 9 mg을 수득하였다.
LC-MS (방법 15): Rt = 0.97분; MS (ESIpos) m/z = 394 [M+H]+.
실시예 304 - 415를 실시예 304와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00440
Figure pct00441
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
Figure pct00468
Figure pct00469
Figure pct00470
추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염으로 전환시킬 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 염을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료될 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 또는 영향을 발휘하는 양이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 지연 방출 제제를 포함한 임의의 유효한 통상적인 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있으며, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형의 것일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 함께, 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 유동을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 대한 정제 물질의 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 정제의 미적 품질을 증진시키고 정제를 환자에게 더 허용가능하게 하도록 의도된 염료, 착색제 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합되어 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 이들 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시되어 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대 비누 또는 세제, 현탁화제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않은, 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로서, 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안구내로, 활막내로, 근육내로 또는 복막내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예시는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해, 이러한 조성물은, 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예시는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 에틸렌 옥시드와, 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성되는 소수성 기재의 고분자량 부가물이다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 자연 발생 포스파티드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여 제제화될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 디바이스 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제어된 양으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 번호 5,023,252 참조). 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 온 디맨드 전달을 위해 구성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술분야에 공지된 리포솜, 중합체 마이크로구체 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
제약 조성물을 기계적 전달 디바이스를 통해 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 기계적 전달 디바이스의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 약물 전달 카테터를 환자의 심실계 내에 배치하는 것을 수반한다. 작용제를 신체의 특정한 해부학적 부위로 수송하기 위해 사용되는 1종의 이러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 필요하거나 원하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상적인 제약상 허용되는 배합 성분을 또한 함유할 수 있다. 적절한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다. 이러한 성분 및 절차는 각각 본원에 참조로 포함되는 하기 참고문헌에 기재된 것들을 포함한다: Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
적절한 경우에 조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하기 위해 사용될 수 있는 통상적으로 사용되는 제약 성분은 하기를 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은 및 티메로살을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 무수 시트르산나트륨 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사 및 정박테리아 주사용수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
킬레이트화제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
향미 부여제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
함습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고, 장미수 연고를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방산 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 멸균 주사용수 및 관류용 멸균수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 부착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
장성 작용제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음).
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다:
멸균 IV 용액: 본 발명의 목적 화합물의 5 mg/mL 용액을 멸균 주사가능한 물을 사용하여 제조할 수 있으며, pH를 필요한 경우에 조정한다. 투여를 위해 용액을 멸균 5% 덱스트로스로 1 - 2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여한다.
IV 투여를 위한 동결건조된 분말: (i) 100 - 1000 mg의 동결건조된 분말로서의 본 발명의 목적 화합물, (ii) 32- 327 mg/mL 시트르산나트륨, 및 (iii) 300 - 3000 mg 덱스트란 40을 사용하여 멸균 제제를 제조할 수 있다. 제제를 멸균 주사가능한 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하고, 이를 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 0.2 - 0.4 mg/mL로 추가로 희석하고, 15 - 60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여한다.
근육내 현탁액: 근육내 주사를 위해 하기 용액 또는 현탁액을 제조할 수 있다:
50 mg/mL의 본 발명의 목적하는 수불용성 화합물
5 mg/mL 소듐 카르복시메틸셀룰로스
4 mg/mL 트윈(TWEEN) 80
9 mg/mL 염화나트륨
9 mg/mL 벤질 알콜
경질 쉘 캡슐: 다수의 단위 캡슐을, 표준 2-피스 경질 젤라틴 캡슐 각각을 100 mg의 분말화 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘으로 충전함으로써 제조한다.
연질 젤라틴 캡슐: 소화성 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 용융 젤라틴 내에 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 캡슐을 세척하고, 건조시킨다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 중에 용해시켜 수혼화성 의약 믹스를 제조할 수 있다.
정제: 다수의 정제를, 통상적인 절차에 의해 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토스이도록 제조한다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅을 적용하여 식미성을 증가시키거나, 우아함 및 안정성을 개선시키거나, 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
즉시 방출 정제/캡슐: 이들은 통상적인 방법 및 신규 방법에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉시 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분을 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 중에서 혼합한다. 이들 액체를 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고형화시킨다. 약물 화합물을 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축시켜 물의 필요 없이 즉시 방출을 위해 의도된 다공성 매트릭스를 생성시킬 수 있다.
조합 요법
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 존재할 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 여기서 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1개의 단위 투여량 또는 단일 개체 중에 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 동시 투여를 위해 혼합되어, 예컨대 제제 중에 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않으면서 1개의 단위 중에 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1개 초과의 단위 중에 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 투여되거나, 또는 조합이 허용되지 않는 유해 효과를 초래하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 화학요법제 또는 항암제, 예를 들어 항과다증식제 또는 다른 적응증 작용제 등, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 적응증 작용제는 항혈관신생제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제 또는 항호르몬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "화학요법 항암제"는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트,암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르보플라틴, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코판리십, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안히드로갈락티톨, 디클로페낙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 이아소콜린, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 니볼루맙펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 종자, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
본 발명의 화합물은 또한 단백질 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 암 또는 다른 혈관신생 장애의 치료 및 본 발명의 조성물과의 사용에 적합한 이러한 단백질 치료제는 인터페론 (예를 들어, 인터페론 .알파., .베타., 또는 .감마.) 과효능작용 모노클로날 항체, 튀빙겐, TRP-1 단백질 백신, 콜로스트리닌, 항-FAP 항체, YH-16, 겜투주맙, 인플릭시맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 리툭시맙, 티모신 알파 1, 베바시주맙, 메카세르민, 메카세르민 린파베이트, 오프렐베킨, 나탈리주맙, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-특이적 면역독소, SGN-35, MT-103, 린파베이트, AS-1402, B43-게니스테인, L-19 기반 방사선면역치료제, AC-9301, NY-ESO-1 백신, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, 아비스쿠민, MDX-1307, Her-2 백신, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, 엔도스타틴, 볼로식시맙, PRO-1762, 렉사투무맙, SGN-40, 페르투주맙, EMD-273063, L19-IL-2 융합 단백질, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, 티가포티드, CAT-3888, 라베투주맙, 알파-입자-방출 방사성동위원소-연결 린투주맙, EM-1421, 초급성 백신, 투코투주맙 셀모류킨, 갈릭시맙, HPV-16-E7, 자벨린 - 전립선암, 자벨린 - 흑색종, NY-ESO-1 백신, EGF 백신, CYT-004-MelQbG10, WT1 펩티드, 오레고보맙, 오파투무맙, 잘루투무맙, 신트레데킨 베수도톡스, WX-G250, 알부페론, 아플리베르셉트, 데노수맙, 백신, CTP-37, 에펀구맙, 또는 131I-chTNT-1/B를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 단백질 치료제로서 유용한 모노클로날 항체는 무로모납-CD3, 압식시맙, 에드레콜로맙, 다클리주맙, 겐투주맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 세툭시맙, 베비시주맙, 에팔리주맙, 아달리무맙, 오말리주맙, 무로모맙-CD3, 리툭시맙, 다클리주맙, 트라스투주맙, 팔리비주맙, 바실릭시맙, 및 인플릭시맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 임의로 하기 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: ARRY-162, ARRY-300, ARRY-704, AS-703026, AZD-5363, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM-120, BYL-719, CAL-101, CC-223, CH-5132799, 데포롤리무스, E-6201, 엔자스타우린, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0623, GDC-0941, GDC-0973, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2126458, GSK-2141795, MK-2206, 노볼리무스, OSI-027, 페리포신, PF-04691502, PF-05212384, PX-866, 라파마이신, RG-7167, RO-4987655, RO-5126766, 셀루메티닙, TAK-733, 트라메티닙, 트리시리빈, UCN-01, WX-554, XL-147, XL-765, 조타롤리무스, ZSTK-474.
일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하는 것은,
(1) 어느 한 작용제 단독의 투여에 비해 종양의 성장을 감소시키거나 또는 심지어 종양을 제거함에 있어서 더 우수한 효능을 산출하고/거나,
(2) 투여되는 화학요법제의 더 적은 양의 투여를 제공하고/거나,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정의 다른 조합 요법으로 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증으로, 환자에서 잘 허용되는 화학요법 치료를 제공하고/거나,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 더 넓은 스펙트럼의 상이한 암 유형의 치료를 제공하고/거나,
(5) 치료 환자 중에서 더 높은 반응률을 제공하고/거나,
(6) 표준 화학요법 치료에 비해 치료 환자 중에서 더 긴 생존 시간을 제공하고/거나,
(7) 종양 진행에 대해 더 긴 시간을 제공하고/거나,
(8) 다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 생성시키는 공지된 경우에 비해, 적어도 단독으로 사용되는 작용제의 효능 및 내약성 결과만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 산출하도록 기능할 것이다.
방사선에 대한 세포의 감작화 방법
본 발명의 별개의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포를 방사선에 대해 감작화시키기 위해 사용될 수 있다. 즉, 세포의 방사선 처리 전에 세포를 본 발명의 화합물로 처리하는 것은, 본 발명의 화합물로의 임의의 처리의 부재 하에 세포가 DNA 손상 및 세포 사멸에 대해 감수성인 것보다 더 감수성이도록 한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 적어도 1종의 화합물로 처리한다.
따라서, 본 발명은 세포에 본 발명의 1종 이상의 화합물을 통상적인 방사선 요법과 조합하여 투여하는, 세포를 사멸시키는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 세포 사멸을 유발 또는 유도하기 위한 세포의 처리 전에 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리하는, 세포를 세포 사멸에 대해 더 감수성이도록 하는 방법을 또한 제공한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리한 후, 세포를 적어도 1종의 화합물, 적어도 1종의 방법 또는 그의 조합으로 처리하여, 정상 세포의 기능을 억제하거나 또는 세포를 사멸시키는 목적을 위해 DNA 손상을 유발한다.
한 실시양태에서, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리함으로써 세포를 사멸시킨다. 즉, 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리하여 세포를 세포 사멸에 대해 감작화시킨 후, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상 작용제는 화학요법제 (예를 들어, 시스플라티눔), 이온화 방사선 (X선, 자외 방사선), 발암원 및 돌연변이유발원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 세포를 DNA 손상을 유발 또는 유도하기 위한 적어도 1종의 방법으로 처리함으로써 세포를 사멸시킨다. 이러한 방법은 세포 신호전달 경로의 활성화 시에 DNA 손상을 유발하는 세포 신호전달 경로의 활성화, 세포 신호전달 경로의 억제 시에 DNA 손상을 유발하는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 DNA 손상을 유발하는 세포에서의 생화학적 변화의 유도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 세포에서의 DNA 복구 경로를 억제하여, DNA 손상의 복구를 방지하고, 세포에서의 DNA 손상의 비정상적 축적을 유발할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도 전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도와 병용으로 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.
또 다른 측면에서, 세포는 시험관내에 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내에 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 탄키라제를 효과적으로 억제하는 것으로 발견되었으며, 따라서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환, 또는 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응이 탄키라제의 억제에 의해 영향을 받은 것인 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응을 동반하는 질환, 예컨대 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한, 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도이다.
3개의 상기 단락에 언급된 질환은 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응을 동반하는 질환, 예컨대 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 문맥, 특히 본원에 사용된 "부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응"의 문맥에서의 "부적절한"은 정상 미만 또는 정상 초과이며, 상기 질환의 병리상태와 연관되어 있거나, 그의 원인이 되거나, 또는 그를 유발하는 반응을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는, 용도는 질환의 치료 또는 예방이며, 여기서 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 문맥에 추가로 포함되는 질환은 대사 질환 (예를 들어, 당뇨병 및 비만), 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유생성) 및 바이러스 감염이다.
과다증식성 장애의 치료 방법
본 발명은 포유동물 과다증식성 장애를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 감소, 저하 등 및/또는 아폽토시스의 유발을 위해 이용될 수 있다. 이러한 방법은 장애를 치료하기에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 이를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드 및 피부에 이환되는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 호흡기도암, 뇌암, 생식 기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 림프종, 육종 및 백혈병을 또한 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
호흡기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순 및 구강암, 및 편평세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 제한되지는 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화되었을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문서 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태의 해소, 완화, 감소, 경감, 개선 등의 목적을 위해 대상체의 관리 또는 치유에 사용된다.
혈관신생 장애의 치료 방법
본 발명은 과도하고/거나 비정상적인 혈관신생과 연관된 장애 및 질환을 치료하는 방법을 또한 제공한다.
혈관신생의 부적절하고 이소성인 발현은 유기체에 유해할 수 있다. 다수의 병리학적 상태는 이질 혈관의 성장과 연관되어 있다. 이들은, 예를 들어 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄 및 미숙아 망막병증 [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480　; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], 연령-관련 황반 변성 [AMD; 문헌 [Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855] 참조], 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스 관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 포함한다. 또한, 암성 및 신생물성 조직과 연관된 증가된 혈액 공급은 성장을 촉진하여, 급속한 종양 확장 및 전이로 이어진다. 더욱이, 종양에서의 새로운 혈관 및 림프관의 성장은 변질 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여, 암의 전이 및 결과적으로 확산을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 혈관 형성의 억제 및/또는 감소; 내피 세포 증식 또는 혈관신생에 수반되는 다른 유형의 억제, 차단, 감소, 저하 등, 뿐만 아니라 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아폽토시스의 유발에 의해 상기 언급된 혈관신생 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 방지하기 위해 이용될 수 있다.
용량 및 투여
과다증식성 장애 및 혈관신생 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술을 기반으로 하여, 표준 독성 시험에 의해 및 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하기 위해 사용되는 공지된 의약의 결과의 비교에 의해, 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료 시에 투여될 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료될 환자의 연령 및 성별, 및 치료될 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일당 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여 범위일 것이다. 또한, 환자에게 특정 기간 동안 약물을 투여하지 않는 "휴약기"가 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일당 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하기 위해 필요한 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론 각각의 환자에 대한 특정한 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 화합물은 특히 종양 성장 및 전이, 특별히 모든 적응증 및 병기의 고형 종양의 요법 및 방지, 즉 예방에 종양 성장의 사전 치료와 함께 또는 사전 치료 없이 사용될 수 있다.
특정한 약리학적 또는 제약 특성을 시험하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하도록 기능하며, 본 발명은 주어진 실시예에 제한되지는 않는다.
생물학적 검정:
실시예를 선택된 생물학적 검정으로 1회 이상 실험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균값 또는 중앙값으로서 기록하였으며, 여기서
Figure pct00471
산술 평균 값으로도 지칭되는 평균값은 시험된 횟수로 나눈 수득된 값의 합계를 나타내고,
Figure pct00472
중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화했을 때에 값들의 군의 중간수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 홀수인 경우에, 중앙값은 중간값이다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 짝수인 경우에, 중앙값은 2개의 중간값의 산술 평균이다.
검정의 검출 범위 외부에 해당하는 측정값 (하기 표에서 < 또는 >에 의해 제시됨)의 존재로 인해 평균값 또는 중앙값의 의미있는 계산이 가능하지 않은 경우에는, 모든 개별 측정값이 제시되어 있다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
6 생화학적 검정
일반적으로, 본 발명의 화합물의 효력 평가는 직교 생화학적 시험 포맷을 적용하여 일관된 데이터를 보여준다 (TNKS1 검정 1, 변형 TNKS1 검정 2 및 변형 TNKS1 검정 3, 또는 TNKS2 검정 1, 변형 TNKS2 검정 2 및 변형 TNKS2 검정 3에 대한 결과를 나타내는 하기 표에서 동일한 실시예 번호를 비교함). 상이한 검정 사이의 시험 결과의 상관관계가 덜 우수한 특정한 경우에, 검정 설정 그 자체에 의존성인 화합물의 상이한 효력으로 인해 임의의 차이가 존재할 수 있는 것을 배제할 수는 없다. 검정 사이의 임의의 효력 차이를 설명하기 위한 또 다른 인자는 이들 직교 시험에 적용되는 특정한 시험 화합물의 상이한 배치의 사용일 수 있다. 여기서, 일부 경우에 시험 화합물은 DMSO 중 원액으로서 공급된 것이며, 다른 경우에는 화합물은 고체 물질로부터 채취된 것이고, 실험 전에 DMSO 용매 중에 새롭게 용해시시켰다. 상이한 가용화는 시험에 사용되는 상이한 겉보기 농도를 생성시킬 것이며, 상이한 겉보기 효력으로 변환될 것이다.
6.1 TNKS1 검정
TNKS1 검정 1
본 발명에 따른 화합물의 효력을 시험관내 억제 검정을 적용함으로써 평가하였다. 적합한 단백질 기질의 TNKS1 촉매된 NAD+-의존성 리보실화를 상업적으로 입수가능한 비오틴/스트렙타비딘 결합 기반 검정 포맷 [TNKS1 히스톤 리보실화 검정 키트 (비오틴-표지된 NAD+), 카탈로그 #80579; 미국 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스(BPS Bioscience)]를 사용하여 검출하였다. 여기서, TNKS1 촉매된 리보실화 반응 동안 비오틴-표지된 NAD+의 혼입을 스트렙타비딘-HRP 커플링된 화학-발광 판독을 사용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 NAD+에 비례하였다. TNKS1의 억제는 NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜
검정을 384 웰 MTP 포맷에서 제조업체의 프로토콜 [http://www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks1-histone-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80579 참조: Brown, J.A., Marala, R.B. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2002 47:137-41]에 따라 및 비엠지 페라스타(BMG Pherastar) MTP 판독기 [독일 오펜부르크 소재의 비엠지-랩테크(BMG-Labtech)]를 사용하여 수행하였다.
<표> TNKS1 검정 1에서의 선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00473
Figure pct00474
변형 TNKS1 검정 2
본 발명에 따른 선택된 화합물의 효력을 변형 시험관내 억제 검정을 적용하여 평가하였다. 여기서, 효소 그 자체의 TNKS1 촉매된 NAD+-의존성 리보실화 (자가-PAR화)를, [3H]-NAD+를 기질로서 사용하고 삼중수소-표지된 PAR화 TNKS1을 검출하기 위한 섬광 근접 검정 (SPA) 방법을 적용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 [3H]-NAD+에 비례하였다. TNKS1의 억제는 [3H]-NAD+의 감소된 혼입 및 따라서 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜 자가-PAR화 검정
검정을 96 웰 MTP 포맷에서 히스톤 리보실화 검정에서와 동일한 TNKS1 효소 샘플 및 NAD+ 샘플과 하기 변형을 사용하여 수행하였다: TNKS1 효소 샘플을 변형 검정 완충제 (50 mM MES pH 7.0, 1 mM DTT, 0.01% 트리톤(Triton) X-100)로 6 nM TNKS1의 최종 농도로 희석하고, 10x NAD+ 용액을 변형 검정 완충제 (상기 기재됨)로 희석하여 100 Bq/ul [3H]-NAD+ [카탈로그 #NET443H050UC, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)]로 도핑된 최종 0.445x NAD+ 용액으로 만들었다. 기질 용액 (10 ul)을 상이한 시험 화합물 농도 (변형 검정 완충제 중 10% DMSO 중 2.5 ul) 또는 대조군 (변형 검정 완충제 중 10% DMSO 2.5 ul만) 및 효소 (10 ul)를 사용하여 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 혼입된 삼중수소를, 50 ul SPA 비드 (1 mg/ml) [카탈로그 #RPNQ0095 20 mg/ml, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머; 둘베코(Dulbecco) 포스페이트 완충 염수, PBS 카탈로그 #D8537, 독일 스타인하임 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로 1:10 희석됨]의 첨가 및 베타 카운트 플레이트 판독기 [왈락 마이크로베타(Wallac MicroBeta)?, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머]를 사용한 광자 방출의 검출 후에 측정하였다.
변형 TNKS1 검정 3
본 발명에 따른 인간 TNKS1에 대한 화합물의 효력을 미국 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스로부터 상업적으로 입수가능한 비오틴/스트렙타비딘 결합 검정 키트 (TNKS1에 대해 카탈로그 #80573)를 사용하여 평가하였다. 적합한 단백질 기질의 PAPR1 촉매된 리보실화 동안 비오틴-표지된 NAD+의 혼입을 스트렙타비딘-HRP 커플링된 화학-발광 판독을 사용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 NAD+에 비례하였다. TNKS1의 억제는 NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 상응하는 TNKS1 검정에서의 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다. 검정을 96 웰 MTP 포맷에서 제조업체의 프로토콜에 따라 및 비엠지 페라스타 MTP 판독기 [독일 오펜부르크 소재의 비엠지-랩테크]를 사용하여 수행하였다.
<표 1> TNKS1 검정에서의 선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00475
Figure pct00476
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
6.2 TNKS2 검정
TNKS2 검정 1
본 발명에 따른 화합물의 효력을 시험관내 억제 검정을 적용하여 평가하였다. 적합한 단백질 기질의 TNKS2 촉매된 NAD+-의존성 리보실화를 상업적으로 입수가능한 비오틴/스트렙타비딘 결합 기반 검정 포맷 [TNKS2 히스톤 리보실화 검정 키트 (비오틴-표지된 NAD+), 카탈로그 #80572; 미국 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스]를 사용하여 검출하였다. 여기서, TNKS2 촉매된 리보실화 반응 동안 비오틴-표지된 NAD+의 혼입을 스트렙타비딘-HRP 커플링된 화학-발광 판독을 사용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 NAD+에 비례하였다. TNKS2의 억제는 NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜
검정을 384 웰 MTP 포맷에서 제조업체의 프로토콜 [http://www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks2-histone-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80572 참조: Brown, J.A., Marala, R.B. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2002 47:137-41]에 따라 및 비엠지 페라스타 MTP 판독기 [독일 오펜부르크 소재의 비엠지-랩테크]를 사용하여 수행하였다.
<표> TNKS2 검정 1에서의 선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00487
변형 TNKS2 검정 2
본 발명에 따른 선택된 화합물의 효력을 변형 시험관내 억제 검정을 적용하여 평가하였다. 여기서, 효소 그 자체의 TNKS2 촉매된 NAD+-의존성 리보실화 (자가-PAR화)를, [3H]-NAD+를 기질로서 사용하고 삼중수소-표지된 PAR화 TNKS2를 검출하기 위한 섬광 근접 검정 (SPA) 방법을 적용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 [3H]-NAD+에 비례하였다. TNKS2의 억제는 [3H]-NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜 자가-PAR화 검정
검정을 96 웰 MTP 포맷에서 히스톤 리보실화 검정에서와 동일한 TNKS2 효소 샘플 및 NAD+ 샘플과 하기 변형을 사용하여 수행하였다: TNKS2 효소 샘플을 변형 검정 완충제 (50 mM MES pH 7.0, 1 mM DTT, 0.01% 트리톤 X-100)로 6 nM TNKS2의 최종 농도로 희석하고, 10x NAD+ 용액을 변형 검정 완충제 (상기 기재됨)로 희석하여 100 Bq/ul [3H]-NAD+ [카탈로그 #NET443H050UC, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머]로 도핑된 최종 0.445x NAD+ 용액으로 만들었다. 기질 용액 (10 ul)을 상이한 시험 화합물 농도 (변형 검정 완충제 중 10% DMSO 중 2.5 ul) 또는 대조군 (변형 검정 완충제 중 10% DMSO 2.5 ul만) 및 효소 (10 ul)를 사용하여 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 혼입된 삼중수소를, 50 ul SPA 비드 (1 mg/ml) [카탈로그 #RPNQ0095 20 mg/ml, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머; 둘베코 포스페이트 완충 염수, PBS 카탈로그 #D8537, 독일 스타인하임 소재의 시그마-알드리치로 1:10 희석됨]의 첨가 및 베타 카운트 플레이트 판독기 [왈락 마이크로베타?, 미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머]를 사용한 광자 방출의 검출 후에 측정하였다.
변형 TNKS2 검정 3
본 발명에 따른 인간 TNKS2에 대한 화합물의 효력을 미국 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스로부터 상업적으로 입수가능한 비오틴/스트렙타비딘 결합 검정 키트 (TNKS2에 대해 카탈로그 #80578)를 사용하여 평가하였다. 적합한 단백질 기질의 PAPR1 촉매된 리보실화 동안 비오틴-표지된 NAD+의 혼입을 스트렙타비딘-HRP 커플링된 화학-발광 판독을 사용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 NAD+에 비례하였다. TNKS2의 억제는 NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 상응하는 TNKS2 검정에서의 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다. 검정을 96 웰 MTP 포맷에서 제조업체의 프로토콜에 따라 및 비엠지 페라스타 MTP 판독기 [독일 오펜부르크 소재의 비엠지-랩테크]를 사용하여 수행하였다.
<표 2> TNKS2 검정에서의 선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
6.3 PARP1 검정
본 발명에 따른 화합물의 효력을 미국 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스로부터 상업적으로 입수가능한 비오틴/스트렙타비딘 결합 검정 키트 (카탈로그 #80551)를 사용하여 평가하였다. 적합한 단백질 기질의 PARP1 촉매된 리보실화 동안 비오틴-표지된 NAD+의 혼입을 스트렙타비딘-HRP 커플링된 화학-발광 판독을 사용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 NAD+에 비례하였다. PARP1의 억제는 NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜
검정을 96 웰 MTP 포맷에서 제조업체의 프로토콜 (카탈로그 번호 80551)에 따라 및 비엠지 페라스타 MTP 판독기 [독일 오펜부르크 소재의 비엠지-랩테크]를 사용하여 수행하였다.
6.4 PARP2 검정
본 발명에 따른 화합물의 효력을 미국 샌디에고 소재의 비피에스 바이오사이언스로부터 상업적으로 입수가능한 비오틴/스트렙타비딘 결합 검정 키트 (카탈로그 #80551)를 사용하여 평가하였다. 적합한 단백질 기질의 PARP2 촉매된 리보실화 동안 비오틴-표지된 NAD+의 혼입을 스트렙타비딘-HRP 커플링된 화학-발광 판독을 사용하여 검출하였다. 판독 신호의 강도는 혼입된 NAD+에 비례하였다. PARP2의 억제는 NAD+의 감소된 혼입 및 결과적으로 더 낮은 판독 신호 강도로 이어졌다. 효소 활성을 50%만큼 억제하는 (정규화된 판독 신호 강도의 절반에 상응하는) 시험 화합물의 농도를 IC50으로서 기록하였다.
프로토콜
검정을 96 웰 MTP 포맷에서 제조업체의 프로토콜 (카탈로그 번호 80552)에 따라 및 비엠지 페라스타 MTP 판독기 [독일 오펜부르크 소재의 비엠지-랩테크]를 사용하여 수행하였다.
7 세포 검정
7.1 야생형 Wnt 신호전달 캐스케이드에 대한 선택된 화합물의 억제 활성의 측정: HEK293 TOP/FOP 검정
야생형 Wnt 경로를 억제하는 소분자를 발견 및 특징화하기 위해, 세포 리포터 검정을 사용하였다. 상응하는 검정 세포를 포유동물 세포주 HEK293 (ATCC, #CRL-1573)의 슈퍼 탑플래쉬(Super TopFlash) 벡터로의 형질감염에 의해 생성시켰다 (Morin, Science 275, 1997, 1787-1790; Molenaar et al., Cell 86 (3), 1996, 391-399). HEK293 세포주를 2 mM 글루타민, 20 mM HEPES, 1.4 mM 피루베이트, 0.15% Na-비카르보네이트 및 10% 태아 소 혈청 (깁코(GIBCO), #10270)으로 보충된 DMEM (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), #41965-039) 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 안정한 형질감염체를 300 μg/ml 히그로마이신을 사용한 선택에 의해 생성시켰다.
병행 접근법에서, HEK293 세포를 FOP 대조 벡터 및 pcDNA3으로 공동형질감염시켰다. FOP 벡터는 TOP 구축물과 동일하지만, 기능적 TCF 요소 대신에 무작위 비-기능적 서열을 함유한다. 이러한 형질감염을 위해, 안정한 형질감염된 세포주를 또한 제네티신 (1 mg/ml)을 사용한 선택을 기반으로 하여 생성시켰다. 검정의 준비 시에, 2종의 세포주를 시험 시작 24시간 전에 30 μl 성장 배지 중에 384 마이크로 타이터 플레이트 (MTP) 내의 웰당 10000개의 세포로 플레이팅하였다. 화합물 시험 전에, 검정 세포주를 상이한 농도의 인간 재조합 Wnt-3a (알앤디(R&D), #5036-WN-010)로 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 동안 자극하고, 이어서 후속 루시페라제 측정함으로써 Wnt 의존성 루시페라제 발현에 대한 용량 반응 곡선을 기록하여, 시험 당일에 HEK293 TOP 세포주에 대한 Wnt-3a EC50을 결정하였다. 그에 의해 재조합 인간 Wnt-3a를 2배 희석 단계에서 2500 내지 5 ng/ml로 적용하였다. 야생형 Wnt 경로의 소분자에 대한 선택적 억제 활성을, 둘 다 (TOP 및 FOP)의 HEK293 리포터 세포주의 병행 인큐베이션 후, 2 mM Ca2+ 및 0.01% BSA를 함유하는 CAFTY 완충제 (130 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 20 mM HEPES, 1 mM 염화마그네슘, 5 mM 중탄산나트륨, pH 7.4) 중 3.16배 희석 단계에서 50 μM 내지 15 nM의 일련의 화합물 희석물을 사용하여 결정하였다.
그에 의해 화합물을 100% DMSO 중에 연속 예비희석하고, 그 후 CAFTY 화합물 희석 완충제 (상기 기재됨) 중에 50배 희석하였다. 이러한 희석물로부터, 10 μl를 재조합 Wnt3a의 EC50 농도와 조합하여 30 μl 성장 배지 중 세포에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 16시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 루시페라제 검정 완충제 (루시페라제 기질 완충제 (20 mM 트리신, 2.67 mM 황산마그네슘, 0.1 mM EDTA, 4 mM DTT, 270 μM 조효소 A, 470 μM 루시페린, 530 μM ATP, pH는 충분한 부피의 5M 수산화나트륨을 사용하여 pH 7.8로 조정됨) 및 트리톤 완충제 (30 ml 트리톤 X-100, 115 ml 글리세롤, 308 mg 디티오트레이톨, 4.45 g 인산수소이나트륨 · 2 H2O, 3.03 g 트리스(Tris) · HCl, 1l가 되도록 하는 양의 H2O, pH 7.8)의 1:1 혼합물)를 동등 부피로 첨가하여 발광측정기에서 Wnt 신호전달 활성의 척도로서 루시페라제 발현을 결정하였다. Wnt 억제 활성을 생성된 용량 반응 곡선의 IC50으로서 결정하였다.
<표> HEK293 TOP 검정에서의 선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00501
Figure pct00502
<표> HEK293 FOP 검정에서의 선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
<표> HEK293 TOP/FOP 검정에서의 선택된 실시예의 IC50 값
Figure pct00506
Figure pct00507
Figure pct00508
Figure pct00509
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
Figure pct00513
Figure pct00514
Figure pct00515
Figure pct00516
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
Figure pct00524
7.2 Axin 안정화 검정
세포 Axin의 안정화에 대한 탄키라제 억제의 시험관내 및 생체내 효과를 크기-기반 분리를 사용한 페기(Peggy) 단순 웨스턴 검정 및 Axin2의 면역검출을 사용하여 평가하였다. SW403 세포 (그러나 이에 제한되지는 않음)를 96-웰 플레이트에서 웰당 50000개의 세포로 시딩하였다. 밤새 인큐베이션 후, 세포를 37℃에서 24시간 동안 시험 화합물 및 비히클로 처리하였다. 그 후, 세포를 PBS로 세척한 다음, 15 μL의 용해 완충제 (M-PER 완충제, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) # 78505) 중에 완전 프로테이나제 및 포스파타제 억제제 (로슈(Roche), #11836153001 및 # 04906837001)와 함께 용해시켰다. 용해물을 원심분리하고, 분석을 위해 상청액을 수확하였다. 생체내 연구로부터의 종양 이종이식편을 프리셀리스(Precellys)?24 (프랑스 빌뢰르반 소재의 베르탱 테크놀로지스(Bertin Technologies))의 2 mL 튜브 내에서 균질화시키고, 이어서 원심분리하여 종양 용해물을 수득하였다. 모세관 전기영동-기반 단순 웨스턴 검정을 페기 수(Peggy Sue)™ 나노프로 1000(NanoPro 1000) (미국 캘리포니아주 소재의 프로테인심플(ProteinSimple))을 사용하여 수행하였다. Axin2의 단백질 양 (그러나 이에 제한되지는 않음)을 항-Axin2 항체 (셀 시그널링(Cell Signaling), 카탈로그 #2151)를 사용하여 검출하고, 곡선하 면적을 사용하여 정량화하고, GAPDH에 대해 정규화하였다 (항-GAPDH, 독일 베를린 소재의 지토메드 시스템 게엠베하(Zytomed Systems GmbH), 카탈로그 #RGM2-6C5)
7.3 유전자 전사의 정량 분석을 위한 실시간 RT-PCR
택맨(TaqMan) 형광원성 검출 시스템을 사용한 실시간 RT-PCR은 유전자 전사의 정량 분석을 위한 단순하고 민감한 검정이다. 택맨 형광원성 검출 시스템은 실시간 이중-표지된 형광원성 혼성화 프로브 (택맨 프로브) 및 5'-3' 엑소뉴클레아제 활성을 갖는 폴리머라제를 사용하여 PCR을 실시간으로 모니터링할 수 있다.
상이한 암 세포주 (예컨대 HCT116, 그러나 이에 제한되지는 않음)로부터의 세포를 384 웰 세포 배양 플레이트에서 500-1000개의 세포/웰로 성장시켰다. 세포 용해를 위해, 세포 배지를 조심스럽게 제거하였다. 세포를 50 μl/웰 PBS로 조심스럽게 1회 세척하였다. 이어서, 9.75 μl/웰 세포 용해 완충제 (50 mM 트리스 HCl pH 8.0, 40 mM 염화나트륨, 1.5 mM 염화마그네슘, 0.5% IGEPAL CA 630, 50mM 구아니듐 티오시아네이트) 및 웰당 0.25 μl RNASeOUT (40 U/μl, 인비트로젠(Invitrogen), 10777-019))를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 웰당 30 μl DNAse/RNAse-무함유 물을 첨가하고, 용해물을 혼합하였다. 종양 조직으로부터의 전체 RNA의 단리를 인비트랩(InviTrap)? 스핀 조직 RNA 미니 키트 (#1062100300, 스트라텍 몰레큘라(STRATEC MOLECULAR))를 사용하여 수행하였다.
1-단계 RT-PCR을 위해, 2 μl 용해물 (각각)을 384 웰 PCR 플레이트로 옮겼다. PCR 반응을 5 μl 2x 1 단계 RT qPCR 마스터믹스 플러스(MasterMix Plus), 0.05 μl 유로스크립트(Euroscript) RT/RNAse 억제제 (50 U/μl, 20 U/μl) 및 200 nM의 적절한 프라이머/가수분해 프로브 믹스 (정방향, 역방향의 프라이머 서열 및 프로브는 각각의 분석된 관심 유전자 또는 하우스 키핑 유전자에 대해 하기에 주어짐)에 의해 구성하였다. 웰당 10 μl 물을 첨가하였다. 플레이트를 접착성 광학 필름으로 밀봉하였다. RT-PCR 프로토콜을 로슈로부터 라이트사이클러(Lightcycler) LS440을 사용하여 30분 48℃, 이어서 10분 95℃, 이어서 15초 95℃/1분 60℃의 50 사이클, 및 30초 동안 40℃의 냉각 단계로 설정하였다. 상대 발현을 관심 유전자 (예를 들어, AXIN2, 그러나 이에 제한되지는 않음) 및 하우스 키핑 유전자 (L32)로부터의 CP 값을 사용하여 계산하였다.
사용된 프라이머
L32 (정방향 프라이머: AAGTTCATCCGGCACCAGTC (서열식별번호(SEQ ID NO.): 1); 역방향 프라이머: TGGCCCTTGAATCTTCTACGA (서열식별번호: 2); 프로브: CCCAGAGGCATTGACAACAGGG (서열식별번호: 3))
AXIN2 (정방향 프라이머: AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC (서열식별번호: 4); 역방향 프라이머: AGCTCTGAGCCTTCAGCATC (서열식별번호: 5); 프로브: TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG (서열식별번호: 6))
8 이종이식편 모델에서의 생체내 효능
면역손상 마우스에서의 피하 이종이식편 모델을 화합물의 생체내 항종양 효능을 평가하기 위해 사용하였다.
8.1 최대 허용 용량 (MTD) 연구
효능 연구 전에, 최대 허용 용량 (MTD)을 하기 프로토콜에 의해 결정하였다: 암컷 누드 마우스 (NMRI (nu/nu), 타코닉 엠앤비 에이/에스(Taconic M&B A/S))는 연속 7일 동안 매일 또는 1일 2회 시험 화합물의 정의된 경구 용량을 제공받았고, 투여 없이 7일의 관찰 기간이 이어졌다. 개체 체중 및 치사율을 매일 모니터링하였다.
MTD는 a) 초기 체중에 비해 10% 초과로 체중 감소된 동물이 없고 b) 처리 단계 동안 치사율이 없는 최대 적용가능한 용량으로서 정의된다.
8.2 생체내 효능 연구
항종양 효능을 측정하기 위해, 시험 화합물을 마우스에 대한 이종이식편 모델에서 분석하였다. 시험 화합물을 그의 각각의 MTD 뿐만 아니라 MTD 미만의 투여량으로 경구로 투여하였다. MTD가 상기 MTD 연구에서 결정될 수 없었던 경우에는, 화합물을 200 mg/kg의 최대 1일 용량 (1회의 단일 용량 또는 100 mg/kg의 2회의 용량으로 분할하여 적용됨)으로 투여하였다.
화합물을 난소 기형암종 모델 (PA-1) 및 암컷 면역손상 마우스에 대한 다양한 결장직장암 모델에서 1차 분석하였다.
이러한 목적을 위해, 1-5x106개의 종양 세포 (50% 세포 배양 배지/50% 매트리겔(Matrigel) 0.1 ml 중에 현탁됨)를 각각의 동물의 옆구리에 피하 주사하였다. 동물을 종양이 20-30 mm2의 평균 면적에 도달했을 때에 처리군으로 무작위화하고, 처리를 시작하였다. 종양 성장에 따라, 각각의 동물의 체중 및 종양 면적을 매주 2-3회 측정하였다. 대조군 (화합물 비히클 용액만을 제공받음) 또는 처리군에서 동물이 종양 면적 ~150 mm2에 도달했을 때에 연구를 종결하였다. 이러한 시점에서, 연구에서의 모든 군을 종결하고, 종양을 단리하고, 칭량하였다.
항종양 효능에 대한 1차 파라미터로서, 최종 종양 중량의 처리군/대조군 (T/C) 비를 계산하였다 (비히클군의 평균 종양 중량에 의해 나눈 처리군의 평균 종양 중량).
8.3 생체내 작용 방식 연구
시험 화합물의 생체내 작용 방식 (MoA)을 결정하기 위해, 8.2 하에 기재된 바와 동일한 생체내 모델을 이용하였다. 종양-보유 동물을 적어도 3일 동안 MTD 및 또한 MTD 미만의 투여량으로 처리하였다. 연구 말기에, 종양을 단리하고, 액체 N2 중에서 순간 동결시켰다. 전체 RNA 및 단백질을 표준 프로토콜에 따라 종양 샘플로부터 단리하였다.
Wnt/β-카테닌 표적 유전자 발현 및 Axin2 단백질 존재비를 표준 qRT-PCR 및 웨스턴 블롯팅 방법에 의해 측정하였다 (7.2 및 7.3 참조).
SEQUENCE LISTING <110> Bayer Pharma Aktiengesellschaft <120> AMIDO-SUBSTITUTED AZOLE COMPOUNDS <130> BHC133090 FC <160> 6 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> human <400> 1 aagttcatcc ggcaccagtc 20 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> human <400> 2 tggcccttga atcttctacg a 21 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> human <400> 3 cccagaggca ttgacaacag gg 22 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> human <400> 4 aggccagtga gttggttgtc 20 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> human <400> 5 agctctgagc cttcagcatc 20 <210> 6 <211> 25 <212> DNA <213> human <400> 6 tctgtgggga agaaattcca taccg 25

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00525

    여기서
    X1은 NR3 또는 O를 나타내고,
    X2는 CR6 또는 N을 나타내고,
    R1은 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
    R2는 수소, C1-C3-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R3은 수소 원자를 나타내고,
    R4는 수소 원자를 나타내고,
    R5는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
    R6은 수소 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
    R7은 수소 원자를 나타내고,
    R8은 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C1-C6-알킬)-, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R12)C(=O)R13, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기는, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    R9는 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬- 및 (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-로부터 선택된 기를 나타내고,
    R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R9OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
    여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자는 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자는 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기는 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R10 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00526

    로부터 선택된 기를 형성하고,
    여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
    R12는 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R13은 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기는 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노 및 히드록시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    R14는 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R15는 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)- 및 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
    R16은 C1-C4-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1이 NR3 또는 O를 나타내고,
    X2가 CR6 또는 N을 나타내고,
    R1이 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
    R2가 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R3이 수소 원자를 나타내고,
    R4가 수소 원자를 나타내고,
    R5가 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 C1-C3-할로알콕시로부터 선택된 기를 나타내고,
    R6이 수소 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
    R7이 수소 원자를 나타내고,
    R8이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기가 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C1-C6-알킬)-, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R12)C(=O)R13, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기가, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    R9가 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-히드록시알킬- 및 (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-로부터 선택된 기를 나타내고,
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, HOC(=O)-(C1-C6-알킬)-, R9OC(=O)-(C1-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
    여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기가 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기가 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자가 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자가 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기가 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00527

    로부터 선택된 기를 형성하고,
    여기서 *가 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
    R12가 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R13이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기가 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노 및 히드록시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    R14가 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R15가 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)- 및 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
    R16이 C1-C4-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X1이 NR3 또는 O를 나타내고,
    X2가 CR6 또는 N을 나타내고,
    R1이 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
    R2가 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R3이 수소 원자를 나타내고,
    R4가 수소 원자를 나타내고,
    R5가 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 C1-C3-할로알콕시로부터 선택된 기를 나타내고,
    R6이 수소 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
    R7이 수소 원자를 나타내고,
    R8이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기가 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알킬, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S-, (C1-C6-알킬)-S(=O)-, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C1-C6-알킬)-, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시, -N(R12)C(=O)R13, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기가, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    R9가 C1-C6-알킬 기를 나타내고,
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
    여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기가 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 아릴 기가 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자가 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자가 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기가 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00528

    로부터 선택된 기를 형성하고,
    여기서 *가 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
    R12가 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R13이 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-히드록시알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-할로알킬, (C1-C3-알콕시)-(C1-C6-알킬)-, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기가 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노 및 히드록시로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    R14가 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R15가 수소, 시아노, (C1-C3-알킬)-C(=O)- 및 (C1-C3-할로알킬)-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
    R16이 C1-C4-알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 NR3 또는 O를 나타내고,
    X2가 CR6 또는 N을 나타내고,
    R1이 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
    R2가 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R3이 수소 원자를 나타내고,
    R4가 수소 원자를 나타내고,
    R5가 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시 및 C1-C3-할로알콕시로부터 선택된 기를 나타내고,
    R6이 수소 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타내고,
    R7이 수소 원자를 나타내고,
    R8이 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 아릴 및 헤테로아릴 기가 C1-C6-알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, (C1-C6-알킬)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-C6-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기에서 상기 아릴 기의 2개의 치환기가, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시, 에탄-1,2-디일비스옥시, 프로판-1,3-디일, 또는 부탄-1,4-디일을 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    R9가 C1-C6-알킬 기를 나타내고,
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (C3-C6-시클로알킬)-(C1-C6-알킬)-, C2-C6-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C6-알킬)-, C1-C6-할로알킬, H2N-(C2-C6-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-C6-알킬)-,(C1-C3-알킬)2N(C2-C6-알킬)-, 4-6원 헤테로시클로알킬, (4-6원 헤테로시클로알킬)-(C2-C6-알킬)-, 아릴-(C1-C6-알킬)- 및 헤테로아릴-(C1-C6-알킬)-로부터 선택되고,
    여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기가 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기서 아릴 기가 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, C3-C6-시클로알콕시, C1-C3-할로알킬, C1-C3-할로알콕시, 할로겐, 시아노, -C(=O)OH, -C(=O)OR9 및 -C(=O)N(R12)2로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4-6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 여기서 1개의 탄소 원자가 NR14, O, S, S(=O) 및 S(=O)2로부터 선택된 추가의 헤테로원자-함유 기에 의해 임의로 대체되고, 이러한 헤테로시클로알킬 기에서 1개의 추가의 고리 원자가 C(=O)에 의해 임의로 대체되고,
    상기 4-6-원 헤테로시클로알킬 기가 C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬, C1-C3-알콕시, C1-C3-할로알콕시, C3-C4-시클로알킬, C3-C4-시클로알콕시, 아미노, 히드록시, 할로겐 원자 및 시아노로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00529

    로부터 선택된 기를 형성하고,
    여기서 *가 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
    R12가 수소 원자를 나타내고,
    R13이 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R14가 수소, C1-C3-알킬, C1-C3-할로알킬 및 C3-C4-시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R15가 수소, 시아노, 메틸-C(=O)- 및 트리플루오로메틸-C(=O)-로부터 선택된 기를 나타내고,
    R16이 C1-C4-알킬로부터 선택된 기를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 NR3 또는 O를 나타내고,
    X2가 CR6 또는 N을 나타내고,
    R1이 -OR9 및 -N(R10)R11로부터 선택된 기를 나타내고,
    R2가 수소 및 C1-C3-알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    R3이 수소 원자를 나타내고,
    R4가 수소 원자를 나타내고,
    R5가 수소, 메톡시, 트리플루오로메톡시 및 메틸로부터 선택된 기를 나타내고,
    R6이 수소 또는 플루오린 원자를 나타내고,
    R7이 수소 원자를 나타내고,
    R8이 페닐, 피라졸릴, 티에닐, 피리딜, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐로부터 선택된 기를 나타내고,
    여기서 상기 기가 C1-C5-알킬, C1-C3-알콕시, C1-할로알킬, C1-할로알콕시, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 히드록시, 시아노, 니트로, 메틸-S(=O)2-, -S(=O)(=NR15)R16, -N(R10)R11, R10(R11)N-(C2-알콕시)-, 페닐, 페녹시 및 -N(R12)C(=O)R13으로부터 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고,
    여기에서 상기 페닐 기의 2개의 치환기가, 이들이 서로에 대해 오르토-위치에 있는 경우에, 이들이 공동으로 메탄디일비스옥시를 형성하도록 하는 방식으로 서로 연결될 수 있고,
    R9가 C1-C2-알킬 기를 나타내고,
    R10 및 R11이 서로 독립적으로 수소, C1-C5-알킬, 시클로프로필, (C3-C5-시클로알킬)-(C1-C2-알킬)-, C2-C5-히드록시알킬, (C1-C3-알콕시)-(C2-C3-알킬)-, C1-C2-할로알킬, H2N-(C2-C5-알킬)-, (C1-C3-알킬)N(H)(C2-알킬)-, (C1-C3-알킬)2N(C2-C5-알킬)-, 피페라진-1-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 테트라히드로푸란-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, (피페리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (피페리딘-1-일)-(C3-C4-알킬)-, (피페리딘-2-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-3-일)-(C1-알킬)-, (피페리딘-4-일)-(C1-알킬)-, (모르폴린-4-일)-(C2-C4-알킬)-, (피페라진-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-1-일)-(C2-C5-알킬)-, (피롤리딘-2-일)-(C1-C2-알킬), (피롤리딘-3-일)-(C1-알킬), (아제티딘-1-일)-(C2-알킬), (테트라히드로-2H-피란-4-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-3-일)-(C1-알킬)-, (테트라히드로푸란-2-일)-(C1-알킬)-, (2-옥소이미다졸리딘-1-일)-(C2-알킬)-, (2-옥소피롤리딘-1-일)-(C2-C3-알킬)-, (1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-(C2-알킬)-, 페닐-(C1-C2-알킬)- 및 피리디닐-(C2-알킬)로부터 선택되고,
    여기서 4-6-원 헤테로시클로알킬 기가 C1-C2-알킬, 메톡시, 히드록시 및 플루오린으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나,
    또는
    R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00530
    기를 형성하고,
    여기서 *가 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내거나,
    또는
    R10 및 R11이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께
    Figure pct00531
    기를 형성하고,
    여기서 *가 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
    R12가 수소 원자를 나타내고,
    R13이 메틸 기를 나타내고,
    R14가 수소 또는 메틸 기를 나타내고,
    R15가 수소 원자를 나타내고,
    R16이 에틸 기를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    N5-{4-[(2,3-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[(2-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-클로로-4-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-sec-부틸-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(1-페닐에틸)-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2,4-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-이소프로필-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[(5-클로로-1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-벤질-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(2-메틸벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-[4-(벤조일아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-플루오로-2,6-디메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5,N5-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-[4-({2-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2,6-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-[4-({2-클로로-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
    N5-{4-[(메시틸카르보닐)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-브로모벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-에틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(2,3,4-트리메톡시벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로펜틸에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
    N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로펜틸에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-시클로프로필에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-[(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일)카르보닐]-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-시클로프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-5-카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-클로로-4-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-(4-{[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(2,4,6-트리클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-플루오로-2-아이오도벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-플루오로-2-아이오도벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4,2-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-메틸-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-에틸-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-에틸-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{3-플루오로-4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-플루오로페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메틸페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]-3-메톡시페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-이소프로필-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-이소프로필-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-2-이소프로필-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{6-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    메틸 5-({6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}카르바모일)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트,
    N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{6-[(2-클로로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-[2-(디메틸아미노)에틸]-N5-{6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{6-[(4-플루오로벤조일)아미노]피리딘-3-일}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-5-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-[4-({2-클로로-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-[4-({2-클로로-5-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]벤조일}아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(시클로프로필메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-tert-부틸-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-시클로프로필-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-tert-부틸-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(2R)-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(2R)-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-에틸-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2-디플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(2,2-디플루오로에틸)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
    5-(아제티딘-1-일카르보닐)-N-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5,N5-디메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소부틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-이소부틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2,2-디메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(2,2-디메틸프로필)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(피페리딘-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[4-(피페리딘-1-일)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[(2,5-디클로로-3-티에닐)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-브로모-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-(2-아미노-2-메틸프로필)-N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-히드록시피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-3-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4,5-디메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-(디플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-(4-{[2-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-플루오로-2-히드록시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[(3-클로로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-5-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-에톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[(4-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-클로로-4-(S-에틸술폰이미도일)벤조일]아미노}페닐)-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-에틸-N5-(4-{[2-(메틸술포닐)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[4-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤조일]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-에톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[(3-클로로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-에틸-N5-(4-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[(4-클로로피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-5-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-에틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2S)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 포름산 염,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(2R)-2-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-히드록시피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(3-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3S)-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-플루오로피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-{2-[(3R)-3-메틸피페리딘-1-일]에틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(2-아미노-2-메틸프로필)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3S)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(3R)-피롤리딘-3-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염,
    N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-(피롤리딘-2-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드 염산 염,
    5-[(3-아미노피롤리딘-1-일)카르보닐]-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
    5-[(3-아미노피롤리딘-1-일)카르보닐]-N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 염산 염,
    N5-(3-아미노-3-메틸부틸)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드,
    N-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-5-(피페라진-1-일카르보닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드 염산 염,
    N5-(2-아미노에틸)-N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[1-(모르폴린-4-일)프로판-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N5-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-4-플루오로클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-(4-메틸피페라진-1-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,3-옥사졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2,5-디메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2,5-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-클로로-2-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-시아노벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-[4-(3-푸로일아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(5-브로모-2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-(4-{[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[4-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-(4-{[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[3-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2,3-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3,4-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-시아노벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(2,3,6-트리플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3,5-디클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-플루오로-4-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-[4-(2-푸로일아미노)페닐]-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-(4-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-클로로-2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-브로모-2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3,5-디메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(3-메틸벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(4-메틸벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-플루오로-4-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-(디메틸아미노)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-클로로-2-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(2,4,6-트리플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-6-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-클로로-4-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(1,3-티아졸-5-일카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-3-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(2,3,5-트리플루오로벤조일)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-3,4-디메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(5-시아노-2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-시아노-3-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로이소니코티노일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[(6-클로로피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(1,2-옥사졸-5-일카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-메톡시-3-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-(4-{[(3-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-(4-{[(5-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[2-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-클로로-2,4-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-클로로-5-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-5-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-클로로-4,5-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-(4-{[(4-메틸피리딘-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(5-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-플루오로-3-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-(4-{[(5-메틸피리딘-3-일)카르보닐]아미노}페닐)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-플루오로-2-메톡시벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-시아노-2-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-3-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(3-시아노-5-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-(4-{[(3-클로로피라진-2-일)카르보닐]아미노}페닐)-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4-플루오로-3-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-3,6-디플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-플루오로-6-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-메틸-N5-{4-[(1,2-옥사졸-3-일카르보닐)아미노]페닐}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(4,5-디플루오로-2-메틸벤조일)아미노]페닐}-N4-메틸-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[5-(디메틸아미노)펜틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[5-(디에틸아미노)펜탄-2-일]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N4-{4-[(2-클로로벤조일)아미노]페닐}-N5-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디에틸아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(3-이소프로폭시프로필)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2-페닐에틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(2-메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(디에틸아미노)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디이소프로필아미노)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-에틸피롤리딘-2-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[4-(디에틸아미노)부틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피리딘-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(디메틸아미노)-2,2-디메틸프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[5-(피롤리딘-1-일)펜틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-에틸피페리딘-4-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-메틸피페리딘-2-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[(1-에틸피롤리딘-3-일)메틸]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2-(디메틸아미노)-2-메틸프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-{[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    N5-{4-[(2-클로로-4-플루오로벤조일)아미노]페닐}-N4-[2,2-디메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]-1H-이미다졸-4,5-디카르복스아미드,
    또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
  7. 화학식 II의 중간체 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00532

    여기서 X1은 N을 나타내고, R1 및 R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    <화학식 III>
    Figure pct00533

    여기서 X2, R5 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    <화학식 I>
    Figure pct00534

    여기서 X1은 NR3을 나타내고, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  8. 화학식 IV의 중간체 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00535

    여기서 X1은 N을 나타내고, X2, R2, R5 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    <화학식 V>
    Figure pct00536

    여기서 YH는 알콜 R9OH 또는 아민 R11(R10)NH2를 나타내고, 여기서 R9, R10 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    <화학식 I>
    Figure pct00537

    여기서 X1은 NR3을 나타내고, X2, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  9. 화학식 VI의 중간체 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 VI>
    Figure pct00538

    여기서 X2, R5 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    <화학식 VII>
    Figure pct00539

    여기서 R1 및 R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    <화학식 I>
    Figure pct00540

    여기서 X1은 O를 나타내고, X2, R1, R2, R4, R5, R7 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  10. 화학식 VIII의 중간체 화합물을 화학식 HN(R10)(R11)의 화합물 (여기서, R10, R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IX>
    Figure pct00541

    여기서 X1은 NR3을 나타내고,
    R17은 OR18을 나타내고,
    R18은 수소 또는 페닐을 나타내고,
    X2, R2, R3, R5 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    <화학식 I>
    Figure pct00542

    여기서 X1은 NR3을 나타내고, R1은 -N(R10)R11을 나타내고, X2, R2, R4, R5, R7, R8, R10 및 R11은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 제1 활성 성분, 및
    - 화학요법 항암제로부터 선택된 1종 이상의 제2 활성 성분
    을 포함하는 제약 조합물.
  14. 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
  15. 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
  16. 제11항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환이며, 특히 여기서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포 면역 반응 또는 부적절한 세포 염증 반응의 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종 및/또는 그의 전이인 용도.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한, 화학식 II의 화합물의 용도.
    <화학식 II>
    Figure pct00543

    여기서 X1은 N을 나타내고, R1 및 R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  18. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한, 화학식 IV의 화합물의 용도.
    <화학식 IV>
    Figure pct00544

    여기서 X1은 N을 나타내고, X2, R2, R5 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한, 화학식 VI의 화합물의 용도.
    <화학식 VI>
    Figure pct00545

    여기서 X2, R5 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  20. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한, 화학식 VIII의 화합물의 용도.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00546

    여기서 X1은 N을 나타내고,
    R17은 OR18을 나타내고,
    R18은 수소 또는 페닐을 나타내고,
    R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  21. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한, 화학식 IX의 화합물의 용도.
    <화학식 IX>
    Figure pct00547

    여기서 X1은 NR3을 나타내고,
    R17은 OR18을 나타내고,
    R18은 수소 또는 페닐을 나타내고,
    X2, R2, R3, R5 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  22. 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure pct00548

    여기서 X1은 N을 나타내고, X2, R2, R5 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  23. 화학식 VI의 화합물.
    <화학식 VI>
    Figure pct00549

    여기서 X2, R5 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  24. 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00550

    여기서 X1은 N을 나타내고, R1 및 R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  25. 화학식 VIII의 화합물.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00551

    여기서
    X1은 N을 나타내고,
    R17은 OR18을 나타내고,
    R18은 수소 또는 페닐을 나타내고,
    R2는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  26. 화학식 IX의 화합물.
    <화학식 IX>
    Figure pct00552

    여기서
    X1은 NR3을 나타내고,
    R17은 OR18을 나타내고,
    R18은 수소 또는 페닐을 나타내고,
    X2, R2, R3, R5 및 R8은 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
KR1020167030262A 2014-04-02 2015-04-01 Tnks1 및/또는 tnks2의 억제제로서의 아미도-치환된 아졸 화합물 KR20160133001A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461973925P 2014-04-02 2014-04-02
EP14163261 2014-04-02
EP14163261.2 2014-04-02
US61/973,925 2014-04-02
PCT/EP2015/057167 WO2015150449A2 (en) 2014-04-02 2015-04-01 Amido-substituted azole compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160133001A true KR20160133001A (ko) 2016-11-21

Family

ID=53724279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167030262A KR20160133001A (ko) 2014-04-02 2015-04-01 Tnks1 및/또는 tnks2의 억제제로서의 아미도-치환된 아졸 화합물

Country Status (25)

Country Link
US (1) US9884063B2 (ko)
EP (1) EP3126337A2 (ko)
JP (1) JP2017512806A (ko)
KR (1) KR20160133001A (ko)
CN (1) CN106459015A (ko)
AP (1) AP2016009476A0 (ko)
AU (1) AU2015239548A1 (ko)
BR (1) BR112016022749A2 (ko)
CA (1) CA2944370A1 (ko)
CL (1) CL2016002482A1 (ko)
CR (1) CR20160462A (ko)
CU (1) CU20160148A7 (ko)
DO (1) DOP2016000268A (ko)
EA (1) EA201691962A1 (ko)
HK (1) HK1231484A1 (ko)
IL (1) IL247678A0 (ko)
MA (1) MA39824A (ko)
MX (1) MX2016012937A (ko)
PE (1) PE20161386A1 (ko)
PH (1) PH12016501932A1 (ko)
SG (1) SG11201607735TA (ko)
SV (1) SV2016005293A (ko)
TW (1) TW201623249A (ko)
UY (1) UY36060A (ko)
WO (1) WO2015150449A2 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017055316A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
WO2017055313A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2018078005A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azaspiro derivatives as tankyrase inhibitors
WO2018078009A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives
WO2018087126A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives as inhibitors of tankyrase

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5616489A (en) 1979-07-20 1981-02-17 Ajinomoto Co Inc Imidazolecarboxylic acid derivative
HUP0201555A3 (en) 1999-06-24 2002-12-28 Nihon Nohyaku Co Ltd Heterocyclic dicarboxylic acid diamide derivatives and insecticide compositions containing these compounds
DE102004058062A1 (de) 2004-12-02 2006-06-08 Bayer Healthcare Ag Cyclische Iminocarbamate und ihre Verwendung
US7562189B2 (en) 2006-09-28 2009-07-14 Network Appliance, Inc. Write-in-place within a write-anywhere filesystem
US8088767B2 (en) * 2006-09-28 2012-01-03 Exelixis, Inc. JAK-2 modulators and methods of use
EA201000673A1 (ru) 2007-11-05 2011-04-29 Новартис Аг СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ИЗМЕРЕНИЯ АКТИВАЦИИ Wnt И ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ Wnt-ОПОСРЕДОВАННЫХ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US8440710B2 (en) 2009-10-15 2013-05-14 Hoffmann-La Roche Inc. HSL inhibitors useful in the treatment of diabetes
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
RU2013128448A (ru) 2010-12-08 2015-01-20 Осло Юниверсити Хоспитал Хф Производные триазола в качестве ингибиторов сигнального пути wnt
US8722721B2 (en) 2011-03-16 2014-05-13 Hoffmann-La Roche Inc. SEC-hydroxycyclohexyl derivatives
CN103781776A (zh) 2011-07-13 2014-05-07 诺华股份有限公司 用作端锚聚合酶抑制剂的新的2-哌啶-1-基-乙酰胺化合物
US9227982B2 (en) 2011-07-13 2016-01-05 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013093508A2 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Oslo University Hospital Hf Wnt pathway inhibitors
WO2013134079A1 (en) 2012-03-05 2013-09-12 Amgen Inc. Oxazolidinone compounds and derivatives thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX357502B (es) 2012-05-04 2018-07-12 Merck Patent Gmbh Derivados de pirrolotriazinona.
WO2013177349A2 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Glaxosmithkline Llc Quinazolinediones as tankyrase inhibitors
RU2014151009A (ru) 2012-06-07 2016-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пиразолопиримидоновые и пиразолопиридоновые ингибиторы танкиразы
IN2014DN09352A (ko) 2012-06-20 2015-07-17 Hoffmann La Roche
EP2864330A1 (en) 2012-06-20 2015-04-29 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazone inhibitors of tankyrase
ES2773272T3 (es) 2012-08-08 2020-07-10 Merck Patent Gmbh Derivados de (aza-)isoquinolinona
CN105408812B (zh) 2013-05-23 2018-12-28 日产化学工业株式会社 液晶取向处理剂、液晶取向膜和液晶表示元件
CN103923237B (zh) 2013-10-31 2017-01-25 北京利和知信科技有限公司 用于烯烃聚合的催化剂组分及其应用
KR101916701B1 (ko) 2014-09-26 2018-11-08 창저우 인셩 파마슈티칼 캄파니 리미티드 Ns4b 억제제인 벤조푸란 유사체
US20180148418A1 (en) 2015-05-05 2018-05-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives
WO2017055316A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
WO2017055313A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017512806A (ja) 2017-05-25
AU2015239548A1 (en) 2016-09-29
UY36060A (es) 2015-10-30
US9884063B2 (en) 2018-02-06
BR112016022749A2 (pt) 2019-09-24
DOP2016000268A (es) 2016-10-31
IL247678A0 (en) 2016-11-30
WO2015150449A3 (en) 2016-01-14
EA201691962A1 (ru) 2017-04-28
AP2016009476A0 (en) 2016-09-30
PE20161386A1 (es) 2017-01-15
CR20160462A (es) 2016-12-06
MA39824A (fr) 2017-02-08
WO2015150449A2 (en) 2015-10-08
TW201623249A (zh) 2016-07-01
US20170020886A1 (en) 2017-01-26
SG11201607735TA (en) 2016-11-29
CA2944370A1 (en) 2015-10-08
CN106459015A (zh) 2017-02-22
CU20160148A7 (es) 2017-02-02
PH12016501932A1 (en) 2016-12-19
HK1231484A1 (zh) 2017-12-22
EP3126337A2 (en) 2017-02-08
CL2016002482A1 (es) 2017-03-17
MX2016012937A (es) 2017-03-31
SV2016005293A (es) 2018-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6899063B2 (ja) 統合ストレス経路のモジュレーター
ES2641478T3 (es) Derivados de 3-acetilamino-1-(fenil-heteroaril-aminocarbonil o fenil-heteroaril-carbonilamino)benceno para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos
KR20160133001A (ko) Tnks1 및/또는 tnks2의 억제제로서의 아미도-치환된 아졸 화합물
CA3056970A1 (en) 2-methyl-quinazolines
KR20180002748A (ko) 아미도-치환된 시클로헥산 유도체
EP3307715A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives
EP3119759A1 (en) Novel compounds
WO2021105115A1 (en) Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation
WO2017055316A1 (en) Amido-substituted azole compounds
WO2017055313A1 (en) Amido-substituted azole compounds
WO2018104307A1 (en) Aromatic sulfonamide derivatives and their use as anatagon i sts or negative allosteric modulators of p2x4
BR112021009994A2 (pt) composto, e, medicamento
AU2015233559A1 (en) Inhibitors of the Wnt signalling pathways
WO2018086703A1 (en) Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
CA2976973A1 (en) N-phenyl-(morpholin-4-yl or piperazinyl)acetamide derivatives and their use as inhibitors of the wnt signalling pathways
WO2022081807A1 (en) Substituted acyl sulfonamides for treating cancer
EP3856188B1 (en) Aminopyrimidine compound
US20240150277A1 (en) Covalent PPARG inverse-agonists
WO2016202898A1 (en) Glucose transport inhibitors
WO2018078005A1 (en) Amido-substituted azaspiro derivatives as tankyrase inhibitors
WO2018078009A1 (en) Amido-substituted cyclohexane derivatives
WO2020157189A1 (en) 1,2,4-triazin-6(1h)-one compounds for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2018087126A1 (en) Amido-substituted cyclohexane derivatives as inhibitors of tankyrase