JP2017512806A - Ｔｎｋｓ１および／またはｔｎｋｓ２の阻害剤としてのアミド置換されたアゾール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＴＮＫＳ１および／またはＴＮＫＳ２の阻害剤である一般式（Ｉ）のアミド置換されたアゾール化合物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は請求項１で定義の通りである。］、前記化合物の製造方法、前記化合物の製造に有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに単独薬剤としての、または他の有効成分と組み合わせた、疾患、特には腫瘍の治療もしくは予防のための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関するものである。【化１】

Description

本発明は、本明細書で記載および定義の一般式（Ｉ）のアミド置換されたアゾール化合物、その化合物の製造方法、その化合物を製造するのに有用な中間体化合物、その化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに疾患、特には腫瘍の治療もしくは予防のための医薬組成物製造のための、単独薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせてのその化合物の使用に関するものである。
癌は、先進国における主たる死因であり、開発途上国での２番目の死因である。癌死は世界的に増え続けるものと予想されており、２０３０年には１２００万人がそれによって死ぬと推計されている。有効な療法を開発する上でかなりの進歩がなされているが、癌および関連疾患を標的とするさらなる治療法が必要とされている。
癌疾患の複雑さは、生存および／またはアポトーシスに対する抵抗性を高める後天性の機能的能力および無限の増殖能力を有する細胞の選択プロセス後に生じる。さらに、癌細胞および間質細胞の双方向相互作用によって、癌細胞生存および二次臓器および組織への遠位転移というさらなる利点が提供される［Ｌｉｏｔｔａ ＬＡ， Ｋｏｈｎ ＥＣ． Ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｕｒ−ｈｏｓｔ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ． Ｎａｔｕｒｅ ４１１：３７５， ２００１］。さらに、癌幹細胞（ＣＳＣ）は、腫瘍の発生、異質性および転移の階層モデルにおける頂点を代表するものである。ＣＳＣは無制限の自己複製能力、子孫細胞を生じる能力、さらには細胞傷害性治療薬に対する生来の抵抗性を有する［Ｃｏｒｂｉｎ Ｅ． Ｍｅａｃｈａｍ ａｎｄ Ｓｅａｎ Ｊ． Ｍｏｒｒｉｓｏｎ． Ｔｕｍｏｕｒ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ． ［Ｎａｔｕｒｅ ５０１：３２８， ２０１３］。従って、確立された腫瘍の明瞭な特徴を扱う癌療法のための薬剤を開発する必要がある。
ショウジョウバエ体節極性遺伝子Ｗｉｎｇｌｅｓｓがマウス腫瘍遺伝子Ｉｎｔ−１と共通の起源を有しているという発見により、Ｗｎｔシグナル伝達経路および１９種類の哺乳動物Ｗｎｔおよび１０種類のＷｎｔ受容体の確認に関して多くの研究が行われてきた［Ｒｉｊｓｅｗｉｊｋ Ｆ， Ｓｃｈｕｅｒｍａｎｎ Ｍ， Ｗａｇｅｎａａｒ Ｅ， Ｐａｒｒｅｎ Ｐ， Ｗｅｉｇｅｌ Ｄ， Ｎｕｓｓｅ Ｒ． Ｔｈｅ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｈｏｍｏｌｏｇ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｍａｍｍａｒｙ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎｔ−１ ｉｓ ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｓｅｇｍｅｎｔ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｇｅｎｅ ｗｉｎｇｌｅｓｓ． Ｃｅｌｌ． １９８７； ５０： ６４９−５７．］。Ｗｎｔは、細胞表面受容体に結合してシグナル伝達カスケードを開始する分泌糖タンパク質である。Ｗｎｔシグナル伝達カスケードは、標準および非標準の二つのカテゴリーに分類されており、β−カテニンへの依存性によって区別される。平面内細胞極性（ＰＣＰ）およびＣａ２＋経路などの非標準Ｗｎｔ経路は、β−カテニン非依存性機序によって機能する。ＷｎｔリガンドがＦｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚｄ）および定密度リポタンパク質受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）ファミリーのコレセプターに結合すると標準Ｗｎｔシグナル伝達が開始して、最終的にβ−カテニン安定化、核転座および標的遺伝子の活性化を生じる［Ａｎｇｅｒｓ Ｓ， Ｍｏｏｎ ＲＴ． Ｐｒｏｘｉｍａｌ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００９； １０： ４６８−７７． ６８． Ｃａｄｉｇａｎ ＫＭ， Ｌｉｕ ＹＩ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ ａｔ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． ２００６； １１９： ３９５−４０２． ６９． Ｇｏｒｄｏｎ ＭＤ， Ｎｕｓｓｅ Ｒ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｔｈｗａｙｓ， ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００６； ２８１： ２２４２９−３３． ７０． Ｈｕａｎｇ Ｈ， Ｈｅ Ｘ． Ｗｎｔ／ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｎｅｗ （ａｎｄ ｏｌｄ） ｐｌａｙｅｒｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００８； ２０： １１９−２５． ７１． Ｐｏｌａｋｉｓ Ｐ． Ｔｈｅ ｍａｎｙ ｗａｙｓ ｏｆ Ｗｎｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎｅｔ Ｄｅｖ． ２００７； １７： ４５−５１． ７２． Ｒａｏ ＴＰ， Ｋｕｈｌ Ｍ． Ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｎ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ： ａ ｐｒｅｌｕｄｅ ｆｏｒ ｍｏｒｅ． Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ． ２０１０； １０６： １７９８−８０６．］。
Ｗｎｔ刺激の非存在下に、β−カテニンは、大腸腺腫様ポリポーシス（ＡＰＣ）、Ａｘｉｎ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３β）およびカゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）からなる多量体「破壊」複合体によって不活性状態に保持される。ＡＰＣおよびＡｘｉｎは、β−カテニン内の必須残基のＧＳＫ３β−およびＣＫ１α介在リン酸化を可能とする足場として機能する。これらのリン酸化事象は、Ｅ３ユビキチンリガーゼβ−トランスデューシン反復含有タンパク質によるユビキチン化認識のためにβ−カテニンを標識するものであり、次にプロテアソーム分解を生じさせる［Ｈｅ Ｘ， Ｓｅｍｅｎｏｖ Ｍ， Ｔａｍａｉ Ｋ， Ｚｅｎｇ Ｘ． ＬＤＬ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ５ ａｎｄ ６ ｉｎ Ｗｎｔ／ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ａｒｒｏｗｓ ｐｏｉｎｔ ｔｈｅ ｗａｙ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．１３１：１６６３， ２００４． Ｋｉｍｅｌｍａｎ Ｄ， Ｘｕ Ｗ． ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ： ｉｎｓｉｇｈｔｓ ａｎｄ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２５： ７４８２， ２００６．］。
Ｗｎｔ刺激存在下に、Ａｘｉｎ、ＧＳＫ３βおよびＤｖｌがコレセプター複合体ＦｚｄおよびＬＲＰ５／６に動員され、β−カテニン破壊複合体の崩壊に至る。従って、β−カテニンが安定化され、核に転座する。核に入ると、β−カテニンは転写因子のＴ細胞因子／リンパ球エンハンサー因子（ＴＣＦ／ＬＥＦ）ファミリーの構成員と複合体を形成して、ＣＢＰ、ｐ３００、ＴＮＩＫ、Ｂｃｌ９およびＰｙｇｏｐｕｓなどの補因子を動員し、最終的にｃ−ｍｙｃ、Ｏｃｔ４、サイクリンＤ、スルビビンなどの標的遺伝子の転写を促進する［Ｊｏｓｈｕａ Ｃ． Ｃｕｒｔｉｎ ａｎｄ Ｍａｔｔｈｅｗ Ｖ． Ｌｏｒｅｎｚｉ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔ Ｗｎｔ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ １： ５５２， ２０１０］。
タンキラーゼは、律速ＡＸＩＮタンパク質、ＲＮＦ１４６およびタンキラーゼ自体の安定性を調節することによって破壊複合体において重要な役割を果たす。Ｅ３ユビキチンリガーゼＲＮＦ１４６は、タンキラーゼ介在ＰＡＲｓｙｌ化を認識し、プロテアソーム介在分解のためにＡＸＩＮ、タンキラーゼおよびそれ自体を標識（ｅａｒｔａｇ）する。従って、タンキラーゼは、破壊複合体の主要構成成分のタンパク質安定性および代謝を制御し、結果的にβ−カテニンの細胞レベルを制御する［Ｓｈｉｈ−Ｍｉｎ Ａ． Ｈｕａｎｇ， Ｙｕｊｉ Ｍ． Ｍｉｓｈｉｎａ， Ｓｈａｎｍｉｎｇ Ｌｉｕ， Ａｔｗｏｏｄ Ｃｈｅｕｎｇ， Ｆｒａｎｋ Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ， ｅｔ ａｌ． Ｔａｎｋｙｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ ａｘｉｎ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ ４６１：６１４， ２００９， Ｙｕｅ Ｚｈａｎｇ， Ｓｈａｎｍｉｎｇ Ｌｉｕ， Ｃｒａｉｇ Ｍｉｃｋａｎｉｎ， Ｙａｎ Ｆｅｎｇ， Ｏｌｇａ Ｃｈａｒｌａｔ，ｅｔ ａｌ． ＲＮＦ１４６ ｉｓ ａ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）−ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｘｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １３：６２３−６２９， ２０１１］。
Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路の異常調節が広範囲のヒト癌に共通の特徴であり、癌の生物学における中心機序となっている。第一に、Ｗｎｔの過剰発現が、マウス乳房組織の悪性転換を生じさせるものと考えられる［Ｋｌａｕｓ Ａ， ＢｉｒｃｈｍｅｉｅｒＷ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ８： ３８７−３９８， ２００８］。第二に、腫瘍ゲノム配列決定により、Ｗｎｔ／β−カテニン経路成分における突然変異ならびにＷｎｔ／β−カテニン経路に関連する遺伝子の発現を変える後成的機序が発見された［Ｙｉｎｇ，Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＷＮＴ／ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ４：３０７， ２００９］。第三に、Ｗｎｔ／β−カテニン経路は、癌における他の発癌性シグナル伝達経路とも共同し、腫瘍形成、増殖および転移を調節する［Ｋｌａｕｓ Ａ， ＢｉｒｃｈｍｅｉｅｒＷ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ８： ３８７−３９８， ２００８］。さらに、腫瘍と間質細胞間の相互作用のＷＮＴシグナル伝達のさらなる役割があり、それによって腫瘍形成および転移が生じる［Ｓｈａｈｉ Ｐ， Ｐａｒｋ Ｄ， Ｐｏｎｄ ＡＣ， Ｓｅｅｔｈａｍｍａｇａｒｉ Ｍ， Ｃｈｉｏｕ Ｓ−Ｈ， Ｃｈｏ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＲＰ５ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ７： ｅ３０８１４， ２０１２］。さらに、ＣＳＣにおけるβ−カテニンの非常に重要な役割を示す証拠が増えてきている［Ｅａｖｅｓ ＣＪ， Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ ＲＫ． Ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｔｈｅ Ｗｎｔ ｐａｔｈｗａｙ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ３６２： ２３２６−７， ２０１０； Ｎｕｓｓｅ Ｒ， Ｆｕｅｒｅｒ Ｃ， Ｃｈｉｎｇ Ｗ， Ｈａｒｎｉｓｈ Ｋ， Ｌｏｇａｎ Ｃ， Ｚｅｎｇ Ａ， ｔｅｎ Ｂｅｒｇｅ Ｄ， Ｋａｌａｎｉ Ｙ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｓｙｍｐ Ｑｕａｎｔ Ｂｉｏｌ． ７３： ５９−６６， ２００８； Ｒｅｙａ Ｔ， Ｃｌｅｖｅｒｓ Ｈ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔｕｒｅ４３４： ８４３−５０， ２００５］。例えば、高レベルのβ−カテニンシグナル伝達を有する幹様結腸細胞は、低β−カテニンシグナル伝達を有する対応する細胞と比較してかなり高い腫瘍形成能を有する［Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ Ｌ， Ｄｅ Ｓｏｕｓａ ＥＭＦ， ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅｎ Ｍ， Ｃａｍｅｒｏｎ Ｋ， ｄｅ Ｊｏｎｇ ＪＨ， Ｂｏｒｏｖｓｋｉ Ｔ， Ｔｕｙｎｍａｎ ＪＢ， Ｔｏｄａｒｏ Ｍ， Ｍｅｒｚ Ｃ， Ｒｏｄｅｒｍｏｎｄ Ｈ， Ｓｐｒｉｃｋ ＭＲ， Ｋｅｍｐｅｒ Ｋ， Ｒｉｃｈｅｌ ＤＪ， Ｓｔａｓｓｉ Ｇ， Ｍｅｄｅｍａ ＪＰ． Ｗｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｅｆｉｎｅｓ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ． Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １２： ４６８−７６， ２０１０］。最後に、Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路の活性化も、腫瘍の再発および薬剤抵抗性を引き起こす主要貴女の一つである。これらはいずれも、癌治療のためにＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路を標的とする治療薬を開発する上での明瞭な根拠を提供するものである。
Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路を阻害する手法の一つは、ドラッガブルなタンキラーゼを標的とするものである。タンキラーゼ１（ＴＮＫＳ１）およびタンキラーゼ２（ＴＮＫＳ２）は、触媒ドメインの構造的特徴、および不稔性α−モチーフ多量体化ドメインおよびアンキリン反復タンパク質−相互作用ドメインの存在によって、その酵素ファミリーの他の構成員から区別可能であるポリ（ＡＤＰ−リボシル）アーゼ類である。ＴＮＫＳの阻害は、ＡＸＩＮ１およびＡＸＩＮ２のＰＡＲｓｙｌ化を遮断し、それらのプロテアソーム分解を防止する。結果的に、ＴＮＫＳ阻害によって、β−カテニン破壊複合体の活性が高められ、β−カテニン核転座およびβ−カテニン標的遺伝子の発現が抑制される。
β−カテニン破壊の調節を介してのＷｎｔシグナル伝達における機能に加えて、タンキラーゼは、テロメア恒常性、紡錘体形成、グルコース代謝に関連する小胞輸送およびウィルス複製などの他の細胞機能においても示唆されている。これらのプロセスにおいて、タンキラーゼは標的タンパク質と相互作用し、ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化を触媒し、タンパク質相互作用および安定性を調節する。例えば、ＴＮＫＳ１はテロメア恒常性を制御して、ＴＲＦ１をＰＡＲｓｙｌ化することでテロメア伸長を促進する。次に、ＴＲＦ１は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ類Ｆ−ｂｏｘオンリータンパク質４および／またはＲＩＮＧフィンガーＬＩＭドメイン結合タンパク質（ＲＬＩＭ／ＲＮＦ１２）によるプロテアソーム分解の標的となることで、テロメア維持を促進する［Ｄｏｎｉｇｉａｎ ＪＲ ａｎｄ ｄｅ Ｌａｎｇｅ Ｔ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｔａｎｋｙｒａｓｅ１ ｉｎ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｌｅｎｇｔｈ ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｙ ｔｈｅ ＴＲＦ１ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｈｅｌｔｅｒｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２：２２６６２， ２００７］。さらに、テロメア末端キャッピングでも、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡＰＫ）などの標準ＤＮＡ修復タンパク質が必要である。ＴＮＫＳ１は、ＰＡＲｓｙｌ化によってＤＮＡＰＫの触媒サブユニット（ＤＮＡＰＫｃｓ）を安定化する［Ｄｒｅｇａｌｌａ ＲＣ， Ｚｈｏｕ Ｊ， Ｉｄａｔｅ ＲＲ， Ｂａｔｔａｇｌｉａ ＣＬ， Ｌｉｂｅｒ ＨＬ， Ｂａｉｌｅｙ ＳＭ． Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔａｎｋｙｒａｓｅ １ ａｔ ｔｅｌｏｍｅｒｅｓ ａｎｄ ｉｎ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ： ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｔ−ＳＣＥ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ−ＰＫｃｓ． Ａｇｉｎｇ ２（１０）：６９１， ２０１０］。ＴＮＫＳ１および／またはＴＮＫＳ２の発現変化、ならびにタンキラーゼ座における遺伝子的変化が、複数の腫瘍、例えば、線維肉腫、卵巣癌、グリア芽腫、膵臓腺癌、乳癌、星状細胞腫、肺癌、胃癌、および結腸癌で検出されている［Ｌａｒｉ Ｌｅｈｔｉ， Ｎａｉ−Ｗｅｎ Ｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｆａｎ Ｋｒａｕｓｓ． Ｔａｎｋｙｒａｓｅｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ． ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２８０ ： ３５７６， ２０１３］。さらに、タンキラーゼ類は、ウィルス感染に対する影響を有するように思われる。例えば、ＨＳＶ感染について、ＴＮＫＳ１およびＴＮＫＳ２の両方が欠乏している細胞では、そのウィルスは効率的に複製できないことが明らかになっている。
さらに、タンキラーゼ類とグルコース代謝の間の関連性が示されている。従って、タンキラーゼ／メチオニンスルホキシドレダクターゼＡをコードする染色体領域におけるＤＮＡ多形が、早発性肥満と確実に関連している。ＴＮＫＳ１ノックアウトマウスは脂肪体が減っているように思われ、それはＴＮＫＳおよび肥満の関連性がある可能性を示唆している。ＴＮＫＳは、組織線維症において役割を有する可能性もある。
要約すると、タンキラーゼ類は、ＷＮＴシグナル伝達、テロメアの長さ（例えば、テロメアの短縮化およびＤＮＡ損傷誘発細胞死）、肺線維形成、髄鞘形成およびウィルス感染を調節する上での有望な薬剤標的である。本明細書で提供される本発明は、癌、加齢、代謝疾患（例えば、糖尿病および肥満）、線維症（例えば、肺線維形成）およびウィルス感染などの各種疾患の治療における新規な種類のタンキラーゼ阻害剤ならびにそれらの潜在的な臨床的有用性について述べるものである。
選択された参考文献の下記のリストは、文献もしくは特許に記載されたＴＮＫＳ１および／またはＴＮＫＳ２の阻害剤に関するものである。しかしながら、これらの参考文献で記載の阻害剤の化学構造および化合物分類は、本発明の化学構造とは完全に異なるものである。
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３， ７３ （１０）： ３１３２， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６ （１６）： ６４９５， ＪＭｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（３）： １３４１， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（１７）： ７０４９， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（２４）： １０００３， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（７）： ３０１２， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（２０）： ７８８０， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（１１）： ４３２０， ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１３， ８（１２）： １９７８， ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１３， ４（１２）： １１７３， ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１３， ４（１２）： １２１８， Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｆ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１２， ６８（Ｐａｒｔ ２）： １１５， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１２， ５５（３）： １３６０， ＷＯ ２００９０５９９９４， ＷＯ２０１３１６４０６１， ＷＯ２０１４０２３３９０， ＷＯ ２０１２０７６８９８， ＷＯ ２０１３０９３５０８， ＷＯ ２０１３０１００９２， ＷＯ ２０１３１８９９０５， ＷＯ ２０１３１８９８６５， ＷＯ ２０１３１７７３４９， ＷＯ ２０１３０１２７２３， ＷＯ ２０１３１３４０７９， ＷＯ ２０１３１８２５４６。
ＷＯ２００８／０４２２８３（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）には、ＪＡＫ２調節剤としてのイミダゾール−４，５−ジカルボキサミド誘導体が開示されている。
ＷＯ２００１／０００５７５には、アミド置換されたアゾール化合物を含む殺虫剤としての複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体が開示されている。
ＷＯ２００９０５９９９４ ＷＯ２０１３１６４０６１ ＷＯ２０１４０２３３９０ ＷＯ２０１２０７６８９８ ＷＯ２０１３０９３５０８ ＷＯ２０１３０１００９２ ＷＯ２０１３１８９９０５ ＷＯ２０１３１８９８６５ ＷＯ２０１３１７７３４９ ＷＯ２０１３０１２７２３ ＷＯ２０１３１３４０７９ ＷＯ２０１３１８２５４６。 ＷＯ２００８／０４２２８３ ＷＯ２００１／０００５７５
Ｌｉｏｔｔａ ＬＡ， Ｋｏｈｎ ＥＣ． Ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｕｒ−ｈｏｓｔ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ． Ｎａｔｕｒｅ ４１１：３７５， ２００１． Ｃｏｒｂｉｎ Ｅ． Ｍｅａｃｈａｍ ａｎｄ Ｓｅａｎ Ｊ． Ｍｏｒｒｉｓｏｎ． Ｔｕｍｏｕｒ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ， Ｎａｔｕｒｅ ５０１：３２８， ２０１３． Ｒｉｊｓｅｗｉｊｋ Ｆ， Ｓｃｈｕｅｒｍａｎｎ Ｍ， Ｗａｇｅｎａａｒ Ｅ， Ｐａｒｒｅｎ Ｐ， Ｗｅｉｇｅｌ Ｄ， Ｎｕｓｓｅ Ｒ． Ｔｈｅ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｈｏｍｏｌｏｇ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ ｍａｍｍａｒｙ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎｔ−１ ｉｓ ｉｄｅｎｔｉｃａｌ ｔｏ ｔｈｅ ｓｅｇｍｅｎｔ ｐｏｌａｒｉｔｙ ｇｅｎｅ ｗｉｎｇｌｅｓｓ． Ｃｅｌｌ． １９８７； ５０： ６４９−５７． Ａｎｇｅｒｓ Ｓ， Ｍｏｏｎ ＲＴ． Ｐｒｏｘｉｍａｌ ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００９； １０： ４６８−７７． Ｃａｄｉｇａｎ ＫＭ， Ｌｉｕ ＹＩ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｃｏｍｐｌｅｘｉｔｙ ａｔ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． ２００６； １１９： ３９５−４０２． Ｇｏｒｄｏｎ ＭＤ， Ｎｕｓｓｅ Ｒ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｐａｔｈｗａｙｓ， ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒｓ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００６； ２８１： ２２４２９−３３． Ｈｕａｎｇ Ｈ， Ｈｅ Ｘ． Ｗｎｔ／ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ｎｅｗ （ａｎｄ ｏｌｄ） ｐｌａｙｅｒｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００８； ２０： １１９−２５． Ｐｏｌａｋｉｓ Ｐ． Ｔｈｅ ｍａｎｙ ｗａｙｓ ｏｆ Ｗｎｔ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｇｅｎｅｔ Ｄｅｖ． ２００７； １７： ４５−５１． ７２． Ｒａｏ ＴＰ， Ｋｕｈｌ Ｍ． Ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｎ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ： ａ ｐｒｅｌｕｄｅ ｆｏｒ ｍｏｒｅ． Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ． ２０１０； １０６： １７９８−８０６． Ｈｅ Ｘ， Ｓｅｍｅｎｏｖ Ｍ， Ｔａｍａｉ Ｋ， Ｚｅｎｇ Ｘ． ＬＤＬ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ５ ａｎｄ ６ ｉｎ Ｗｎｔ／ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ： ａｒｒｏｗｓ ｐｏｉｎｔ ｔｈｅ ｗａｙ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．１３１：１６６３， ２００４． Ｋｉｍｅｌｍａｎ Ｄ， Ｘｕ Ｗ． ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ： ｉｎｓｉｇｈｔｓ ａｎｄ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅ２５： ７４８２， ２００６． Ｊｏｓｈｕａ Ｃ． Ｃｕｒｔｉｎ ａｎｄ Ｍａｔｔｈｅｗ Ｖ． Ｌｏｒｅｎｚｉ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔ Ｗｎｔ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ． Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ １： ５５２， ２０１０． Ｓｈｉｈ−Ｍｉｎ Ａ． Ｈｕａｎｇ， Ｙｕｊｉ Ｍ． Ｍｉｓｈｉｎａ， Ｓｈａｎｍｉｎｇ Ｌｉｕ， Ａｔｗｏｏｄ Ｃｈｅｕｎｇ， Ｆｒａｎｋ Ｓｔｅｇｍｅｉｅｒ， ｅｔ ａｌ． Ｔａｎｋｙｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ ａｘｉｎ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ ４６１：６１４， ２００９． Ｙｕｅ Ｚｈａｎｇ， Ｓｈａｎｍｉｎｇ Ｌｉｕ， Ｃｒａｉｇ Ｍｉｃｋａｎｉｎ， Ｙａｎ Ｆｅｎｇ， Ｏｌｇａ Ｃｈａｒｌａｔ，ｅｔ ａｌ． ＲＮＦ１４６ ｉｓ ａ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）−ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｘｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １３：６２３−６２９， ２０１１． Ｋｌａｕｓ Ａ， ＢｉｒｃｈｍｅｉｅｒＷ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ８： ３８７−３９８， ２００８． Ｙｉｎｇ，Ｙ． ｅｔ ａｌ． Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＷＮＴ／ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ． Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ４：３０７， ２００９． Ｋｌａｕｓ Ａ， ＢｉｒｃｈｍｅｉｅｒＷ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｔｓ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ８： ３８７−３９８， ２００８． Ｓｈａｈｉ Ｐ， Ｐａｒｋ Ｄ， Ｐｏｎｄ ＡＣ， Ｓｅｅｔｈａｍｍａｇａｒｉ Ｍ， Ｃｈｉｏｕ Ｓ−Ｈ， Ｃｈｏ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＲＰ５ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ７： ｅ３０８１４， ２０１２． Ｅａｖｅｓ ＣＪ， Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ ＲＫ． Ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｔｈｅ Ｗｎｔ ｐａｔｈｗａｙ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ３６２： ２３２６−７， ２０１０． Ｎｕｓｓｅ Ｒ， Ｆｕｅｒｅｒ Ｃ， Ｃｈｉｎｇ Ｗ， Ｈａｒｎｉｓｈ Ｋ， Ｌｏｇａｎ Ｃ， Ｚｅｎｇ Ａ， ｔｅｎ Ｂｅｒｇｅ Ｄ， Ｋａｌａｎｉ Ｙ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｃｏｎｔｒｏｌ． Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｓｙｍｐ Ｑｕａｎｔ Ｂｉｏｌ． ７３： ５９−６６， ２００８． Ｒｅｙａ Ｔ， Ｃｌｅｖｅｒｓ Ｈ． Ｗｎｔ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ． Ｎａｔｕｒｅ４３４： ８４３−５０， ２００５． Ｖｅｒｍｅｕｌｅｎ Ｌ， Ｄｅ Ｓｏｕｓａ ＥＭＦ， ｖａｎ ｄｅｒ Ｈｅｉｊｄｅｎ Ｍ， Ｃａｍｅｒｏｎ Ｋ， ｄｅ Ｊｏｎｇ ＪＨ， Ｂｏｒｏｖｓｋｉ Ｔ， Ｔｕｙｎｍａｎ ＪＢ， Ｔｏｄａｒｏ Ｍ， Ｍｅｒｚ Ｃ， Ｒｏｄｅｒｍｏｎｄ Ｈ， Ｓｐｒｉｃｋ ＭＲ， Ｋｅｍｐｅｒ Ｋ， Ｒｉｃｈｅｌ ＤＪ， Ｓｔａｓｓｉ Ｇ， Ｍｅｄｅｍａ ＪＰ． Ｗｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｅｆｉｎｅｓ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ． Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． １２： ４６８−７６， ２０１０． Ｄｏｎｉｇｉａｎ ＪＲ ａｎｄ ｄｅ Ｌａｎｇｅ Ｔ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ） ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｔａｎｋｙｒａｓｅ１ ｉｎ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｌｅｎｇｔｈ ｃｏｎｔｒｏｌ ｂｙ ｔｈｅ ＴＲＦ１ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｓｈｅｌｔｅｒｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘ． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２：２２６６２， ２００７． Ｄｒｅｇａｌｌａ ＲＣ， Ｚｈｏｕ Ｊ， Ｉｄａｔｅ ＲＲ， Ｂａｔｔａｇｌｉａ ＣＬ， Ｌｉｂｅｒ ＨＬ， Ｂａｉｌｅｙ ＳＭ． Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔａｎｋｙｒａｓｅ １ ａｔ ｔｅｌｏｍｅｒｅｓ ａｎｄ ｉｎ ＤＮＡ ｒｅｐａｉｒ： ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｔ−ＳＣＥ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＮＡ−ＰＫｃｓ． Ａｇｉｎｇ ２（１０）：６９１， ２０１０． Ｌａｒｉ Ｌｅｈｔｉ， Ｎａｉ−Ｗｅｎ Ｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｆａｎ Ｋｒａｕｓｓ． Ｔａｎｋｙｒａｓｅｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ． ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２８０ ： ３５７６， ２０１３． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３， ７３ （１０）： ３１３２， Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６ （１６）： ６４９５． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（３）： １３４１． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（１７）： ７０４９． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（２４）： １０００３． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（７）： ３０１２． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（２０）： ７８８０． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１３， ５６（１１）： ４３２０． ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１３， ８（１２）： １９７８． ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１３， ４（１２）： １１７３． ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１３， ４（１２）： １２１８． Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｓｅｃｔ Ｆ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１２， ６８（Ｐａｒｔ ２）： １１５． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１２， ５５（３）： １３６０．
しかしながら、上記で記載の最新技術には、本明細書で定義の本発明の一般式（Ｉ）の具体的な置換されたアミド置換されたアゾール化合物、すなわち、
−４位に、下記構造の基：
Figure 2017512806
（式中、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、
Ｒ１は、本明細書で定義の通りである−ＯＲ９または−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１を表す。）、
および
−５位に、下記構造の基：
Figure 2017512806
（式中、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を示し、
Ｘ２はＣＲ６またはＮを表し、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は本明細書で定義の通りである。）、
および
−２位に、置換基Ｒ２（Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルもしくはＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す。）
を有するイミダゾールまたはオキサゾール部分、
または本明細書に記載および定義されたそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または中混合物、そして以下において「本発明の化合物」と称されるものや、それらの薬理活性については記載されていない。
前記本発明の化合物が驚くべきそして有利な特性を有することが認められており、それが本発明の基礎を構成する。
特に、前記本発明の化合物は、驚くべきことに、ＴＮＫＳ１および／またはＴＮＫＳ２を効果的に阻害することが認められていることから、制御されない細胞の成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答もしくは不適切な細胞炎症応答の疾患、またはＴＮＫＳ１および／またはＴＮＫＳ２が介在するおよび／またはＷｎｔ経路が介在する制御されない細胞の成長、増殖および／または生存、不適切な細胞免疫応答もしくは不適切な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液系腫瘍、固体腫瘍、および／またはそれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移などの頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍などの胸部の腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍などの泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、および／またはそれらの転移の治療もしくは予防に用いることができる。本発明の化合物はさらに、例えば他のＰＡＲＰ類阻害によって生じる毒性を誘発することなく十分有効な用量に達することで、ＴＮＫＳ１および／またはＴＮＫＳ２推進疾患の治療のために、ＴＮＫＳ１および／またはＴＮＫＳ２に対する改善された選択性（例えば、他のＰＡＲＰ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）−ポリメラーゼ）酵素と比較して）を示し得る。
第１の態様によれば、本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
Figure 2017512806
式中、
Ｘ１は、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２は、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１は、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２は、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ３は、水素原子を表し、
Ｒ４は、水素原子を表し、
Ｒ５は、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、およびハロゲンから選択される基を表し、
Ｒ６は、
水素、およびハロゲンから選択される基を表し、
Ｒ７は、水素原子を表し、
Ｒ８は、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基は１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
Ｒ９は、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル−、および（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択される基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ９ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子がＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
式中、＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２は、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ１３は、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ１４は、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１５は、
水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
Ｒ１６は、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す。
定義
本明細書に記載のように置換されていても良い構成要素は、別段の断りがない限り、互いに独立に、いずれか可能な位置で複数回置換されていても良い。いずれかの構成要素においていずれかの可変要素が複数ある場合、各定義は独立である。
本明細書に記載の一般式（Ｉ）の化合物においていずれかの可変要素が複数ある場合、各定義は独立である。例えば、いずれかの式（Ｉ）の化合物でＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２および／またはＲ１３が複数ある場合、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３の各定義は独立である。
構成要素の冒頭または末尾のハイフンは、分子の残りの部分への結合箇所を示す。環が置換されている場合、環が置換されている場合、その置換基は、環の好適な一であることができ、好適であれば環窒素原子上であっても良いと考えられる。
本明細書において言及される用語は、好ましくは、下記の意味を有する。
本明細書で使用される場合の「含む」という用語は、「からなる」を包含する。
記述の中で「上記で言及の」または「上記で述べた」と言う場合、それ以前のページのいずれかで本明細書内で行われたいずれかの開示を指す。
記述の中で「本明細書で言及の」、「本明細書に記載の」、「本明細書で提供の」または「本明細書で言及の」と言う場合、それ以前のページまたは以後のページのいずれかで本明細書内で行われたいずれかの開示を指す。
「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Ｈａｌ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解すべきである。
「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、好ましくは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味するものと理解すべきであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルもしくは１，２−ジメチルブチル基、またはそれらの異性体である。特には、前記基は１、２、３または４個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ４−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基であり、詳細には１、２または３個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ３−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル−またはイソ−プロピル基であり、さらに詳細には１または２個の炭素原子を有し（「Ｃ１−Ｃ２−アルキル」）、例えば、メチル、エチル基である。
「Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」という用語は、好ましくは、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語が上記で定義されており、１以上の水素原子がヒドロキシ基によって置き換わっている直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味するものと理解すべきであり、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル基である。
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」という用語は、好ましくは、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語が上記で定義されており、１以上の水素原子が同一もしくは異なってハロゲン原子によって置き換わっており、すなわち１個のハロゲン原子が互いに独立である直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味するものと理解すべきである。特に、前記ハロゲン原子はＦである。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル基は、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」という用語は、好ましくは、「アルキル」という用語が上記で定義されている、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する式−Ｏ−アルキルの直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素基を意味するものと理解すべきであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはｎ−ヘキソキシ基、またはそれらの異性体である。
「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」という用語は、は、好ましくは、水素原子の１以上が同一もしくは異なってハロゲン原子によって置き換わっている上記で定義の直鎖もしくは分岐の飽和１価Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ基を意味するものと理解すべきである。特に、前記ハロゲン原子はＦである。前記Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ基は例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２ＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＦ３である。
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」という用語は、３、４、５または６個の炭素原子を含む（「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」）飽和１価単環式炭化水素環を意味するものと理解すべきである。前記Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は例えば、単環式炭化水素環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環である。
「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ」という用語は、好ましくは、式−Ｏ−シクロアルキル（「シクロアルキル」という用語は上記で定義されている。）の３、４、５または６個の炭素原子を含む飽和１価炭化水素環を意味するものと理解すべきであり、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシである。
「４から６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、３、４もしくは５個の炭素原子およびＮ、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるヘテロ原子含有基を含み、１個の炭素原子がＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基（Ｒ１４は水素原子、またはＣ１−Ｃ３−アルキル−、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル−もしくはＣ３−Ｃ４−シクロアルキル−基を表す。）によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個の別の環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子または存在する場合は窒素原子のいずれか１個を介して分子の残りの部分に結合していることが可能である飽和１価単環式炭化水素環を意味するものと理解すべきである。本明細書で定義のヘテロ原子含有基は、ＮＲ１４、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２などのヘテロ原子含有基またはＮ、ＯおよびＳなどの単一のヘテロ原子を意味するものと理解すべきである。
特に、前記ヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、オキセタニルなどの４員環、またはテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなどの５員環、またはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはＮ−メチルピペラジニルなどの６員環であることができるが、これらに限定されるものではない。適宜に、前記ヘテロシクロアルキルはベンゾ縮合していることができる。特に、４から６員ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニルから選択されることができるが、これらに限定されるものではない。詳細には、４から６員ヘテロシクロアルキルは、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルから選択されることができるが、これらに限定されるものではない。
「アリール」という用語は、好ましくは、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する１価の芳香族もしくは部分芳香族の単環式もしくは二環式炭化水素環（「Ｃ６−Ｃ１０−アリール」基）、特には６個の炭素原子を有する環（「Ｃ６−アリール」基）、例えばフェニル基、または９個の炭素原子を有する環（「Ｃ９−アリール」基）、例えばインダニルもしくはインデニル基、または１０個の炭素原子を有する環（「Ｃ１０−アリール」基）、例えばテトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基を意味するものと理解すべきである。
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、少なくとも１個の同一であるか異なっていることができるヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が酸素、窒素もしくは硫黄などである５または６個の環原子を有する１価の単環式芳香族環系（「５から６員ヘテロアリール」基）を意味するものと理解すべきである。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チオアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど、またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどから選択される。詳細には、ヘテロアリールは、ピラゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラジニルから選択されることができるが、これらに限定されるものではない。
概して、そして別段の断りがない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、それらの全ての可能な異性体型、例えばそれの位置異性体を含む。従って、一部の例示的で非限定的な例に関して、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンを含み、またはチエニルもしくはチエニレンという用語はチエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンを含む。
概して、そして別段の断りがない限り、ヘテロアリール基は、それの全ての可能な異性体型、例えばそれの位置異性体を含む。従って、一部の例示的で非限定的な例に関して、ピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを含む。
概して、そして別段の断りがない限り、芳香族および非芳香族（ヘテロ）環状基は、本明細書で定義のように置換されていても良い。その置換基は、前記芳香族および非芳香族（ヘテロ）環状基が（単一）構成要素として存在する場合、例えばＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、４から６員ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基などの場合、または複数部分からなる構成要素の一部として存在する場合、例えば（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−の場合の両方で存在することができる。本発明は、（単一の）構成要素として、または複数部分からなる構成要素の一部としての両方で全ての好適に置換された芳香族および非芳香族（ヘテロ）環状基を含む。この文脈で「好適に」は、当業者の知識の範囲内の方法によって化学的に製造可能であることを意味するものと理解すべきである。
本明細書を通じて使用される「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」、「Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の定義の文脈において、１から６個の有限数の炭素原子、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解すべきである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、それに含まれる下位範囲、例えば、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５；特にはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ６；詳細にはＣ１−Ｃ４；「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル」もしくは「Ｃ１−Ｃ６−ハロアルコキシ」の場合にはさらに詳細にはＣ１−Ｃ２と解釈すべきである。
同様に、本明細書で使用される場合、本明細書を通じて使用される「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、例えば「Ｃ２−Ｃ６−アルキル」および「Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル」の定義の文脈において、２から６個の有限数の炭素原子、すなわち２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキル基またはヒドロキシアルキル基を意味するものと理解すべきである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ２−Ｃ６」という用語は、それに含まれる下位範囲、例えば、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ５；特にはＣ２−Ｃ３と解釈すべきである。
さらに、本明細書で使用される場合、本明細書を通じて使用される「「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、例えば「Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル」の定義の文脈において、３から６個の有限数の炭素原子、すなわち３、４、５もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解すべきである。さらに理解すべき点として、前記「Ｃ３−Ｃ６」という用語は、それに含まれる下位範囲、例えば、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ５−Ｃ６；特にはＣ３−Ｃ６と解釈すべきである。
「置換された」という用語は、指定の原子上の１以上の水素が、示された基から選択されたもので置き換わっていることを意味し、ただし現在の環境下での指定の原子の通常の価数を超えることはなく、その置換によって安定な化合物となる。置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容される。
「置換されていても良い」という用語は、特定された基、遊離基または部分による適宜の置換を意味する。
環系置換基は、例えば、環系上の使用可能な水素に換わる芳香族もしくは非芳香族環系に結合した置換基を意味する。
本明細書で使用される場合、「１以上の」という用語は例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「１、２、３、４もしくは５、特には１、２、３もしくは４、詳細には１、２もしくは３、さらに詳細には１もしくは２」を意味するものと理解される。
本発明は、全ての好適な本発明の化合物の同位体型を含む。本発明の化合物の同位体型は、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが天然で通常または支配的に認められる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっている化合物と定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどがある。本発明の化合物のある種の同位体型、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの１以上の放射活性同位体が組み込まれたものは、医薬および／または基質の組織分布試験に有用である。トリチウム化した同位体および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素などの同位体による置換によって、より大きな代謝安定性によって得られる一定の治療上の利点、例えばイン・ビボ半減期の延長または必要な用量の低減を得ることができることから、一部環境においては好ましいものである。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の従来の手順、例えば、例示の方法、または好適な試薬の適切な同位体型を用いる以下に記載の実施例に記載の製造によって製造することができる。
本明細書において、化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの言葉が複数形で使用される場合、それは単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと解釈される。
「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療薬剤への製剤を生き残るだけ堅牢である化合物を意味する。
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含有してもよい。不斉炭素原子は（Ｒ）配置または（Ｓ）配置で存在し、単一の不斉中心の場合はラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物をもたらす。ある種の例において、不斉は、所定の結合、例えば、特定の化合物の２個の置換芳香環に隣接する中央の結合についての回転制限のために存在することもある。
本発明の化合物は、不斉である硫黄原子、例えば下記構造の不斉スルホキシド：
Figure 2017512806
［＊は、分子の残りの部分と結合していることができる原子を示す。］などを含有してもよい。
環上の置換基はまた、シス形またはトランス形のいずれで存在してもよい。全てのそのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーなど）が本発明の範囲内に包含されるものとする。
好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生み出すものである。本発明の化合物の、分離された純粋なもしくは部分的に精製された異性体および立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲に包含される。そのような物質の精製および分離は、当該技術分野で公知の標準的な技術により行うことができる。
光学異性体は、従来法に従って、例えば、光学活性の酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオマーの混合物は、それらの物理的および／または化学的な相違に基づいて、当該技術分野で公知の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次に、光学活性の塩基または酸を、分離されたジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の分離のための異なる方法には、エナンチオマーの分離を最大にするように至適に選択された、従来の誘導体化を行うまたは行わないキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣカラム）の使用が関与する。好適なキラルＨＰＬＣカラムは、Ｄａｉｃｅｌにより製造されており、例えば、特にはＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤおよびＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＪであり、いずれも日常的に選択可能である。誘導体化を行うまたは行わない酵素分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物も同様に、光学活性出発物質を使用するキラル合成により得ることができる。
互いに異なる種類の異性体を制限するには、ＩＵＰＡＣ Ｒｕｌｅｓ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ Ｃｈｅｍ ４５，１１−３０，１９７６）を参照する。
本発明は、単一の立体異性体としての、または任意の比率の前記立体異性体、例えばＲ−異性体もしくはＳ−異性体、またはＥ−異性体もしくはＺ−異性体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を包含する。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、いずれか好適な最新の方法、例えばクロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどにより達成される。
さらに、本発明の化合物は、互変異体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含有する本発明の化合物は、例えば、１Ｈ互変異体として、または２Ｈ互変異体として、または任意の量の二つの互変異体、すなわち：
Figure 2017512806
の混合物としても存在することができる。
特に、Ｘ１がＮＲ３を表し、Ｒ３が水素原子を表す場合、本発明は下記の互変異体の一方として、またはいずれかの量の２種類の互変異体の混合物で存在することができる。すなわち下記のものである。
Figure 2017512806
本発明は、単一の互変異体としての、または任意の比率の前記互変異体の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な互変異体を包含する。
さらに、本発明の化合物は、Ｎ−オキシドとして存在することができ、これは、本発明の化合物の少なくとも１個の窒素が酸化されているものと定義される。本発明は全てのそのような可能なＮ−オキシドを包含する。
本発明はまた、本明細書中に開示の化合物の有用な形態、例えば代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に医薬として許容される塩、および共沈殿物などに関する。
本発明の化合物は、水和物として、または溶媒和物として存在することができ、その場合に本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを、例えば化合物の結晶格子の構成要素として含有する。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比で存在しても非化学量論比で存在してもよい。化学量論的溶媒和物、例えば水和物の場合、それぞれヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物が可能である。本発明は、全てのそのような水和物または溶媒和物を包含する。
さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば遊離塩基として、もしくは遊離酸として、もしくは両性イオンとして存在することができ、または塩の形態で存在することができる。前記塩は、薬学において慣例的に用いられる任意の塩であり、有機または無機の付加塩のいずれであってもよく、特には任意の医薬として許容される有機もしくは無機の付加塩であることができる。
「医薬として許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機または有機の酸付加塩を指す。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ． ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″ Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９を参照する。
本発明の化合物の好適な医薬として許容される塩は、例えば、例えば十分に塩基性である窒素原子を鎖中または環中に有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸もしくは硝酸などとの酸付加塩、または有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、２−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸などとの酸付加塩などである。
さらに、十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に医薬として許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、１，６−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ｓｏｖａｋ塩基、１−アミノ−２，３，４−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなど；ジアルキルスルフェート、例えばジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート；およびジアミルスルフェート、長鎖ハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびストレアリル（ｓｔｒｅａｒｙｌ）など、アラルキルハライド、例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのような薬剤で四級化することができる。
当業者であれば、さらに、特許請求の範囲に記載されている化合物の酸付加塩は、多数の公知の方法のいずれかを介して、本化合物と適切な無機酸または有機酸との反応により製造可能であることは理解するものである。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、各種公知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより製造される。
本発明は、単一の塩としての、または任意の比率の前記塩の任意の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な塩を包含する。
本明細書において、特に実験の部において、本発明の中間体または実施例の合成に関して、ある化合物が相当する塩基もしくは酸との塩型と言及され場合、個々の製造および／または精製方法によって得られるその塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合で不明である。
別段の断りがない限り、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの化学名または構造式に付加される言葉は、化学量論的特定と理解すべきではなく、単なる塩型として理解すべきである。
このことは、合成中間体または実施例化合物またはそれらの塩が、記載の製造および／または精製方法により、溶媒和物として、例えば（定義されている場合）化学量論組成未知の水和物として得られている場合にも当てはまる。
本明細書で使用される場合、「イン・ビボで加水分解可能なエステル」という用語は、カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステル、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解されて親酸またはアルコールを生じる医薬として許容されるエステルを意味するものと理解される。カルボキシに好適な医薬として許容されるエステルとしては、例えばアルキルエステル、シクロアルキルエステルおよび置換されていてもよいフェニルアルキルエステル、特にはベンジルエステル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルが挙げられ、これらは本発明の化合物中の任意のカルボキシ基で形成され得る。
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のイン・ビボで加水分解可能なエステルは、無機エステル、例えばリン酸エステルおよび［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルなど、およびエステルのイン・ビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基を与える関連の化合物を包含する。［アルファ］−アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが挙げられる。ヒドロキシのためのイン・ビボで加水分解可能なエステルを形成する基の選択としては、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを与える）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカルバモイル（カルバメートを与える）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが挙げられる。本発明は、全てのそのようなエステルを包含する。
さらに、本発明は、単一の多形体としての、または任意の比率の複数の多形体の混合物としての、本発明の化合物の全ての可能な結晶形態または多形体を包含する。
第１の態様の第２の実施形態によれば、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシから選択される基を表し、
Ｒ６が、
水素、およびハロゲンから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
Ｒ９が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル−、および（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択される基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、
Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ９ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリールおよびヘテロアリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ１３が、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ１４が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、
水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
Ｒ１６が、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第３の実施形態によれば、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ６が、
水素、およびハロゲンから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
Ｒ９が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル−、および（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択される基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ９ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリールおよびヘテロアリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ１３が、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ１４が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、
水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
Ｒ１６が、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第４の実施形態によれば、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシから選択される基を表し、
Ｒ６が、
水素、およびハロゲンから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ１３が、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ１４が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、
水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
Ｒ１６が、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第５の実施形態によれば、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ６が、
水素、およびハロゲンから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、およびアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ１３が、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシから選択され、
Ｒ１４が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、
水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
Ｒ１６が、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第６の実施形態によれば、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシから選択される基を表し、
Ｒ６が、
水素、およびハロゲンから選択される基を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、
水素、およびＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ１４が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、
水素、シアノ、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびトリフルオロメチル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
Ｒ１６が、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される基を表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第７の実施形態によれば、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、およびアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、
水素、およびＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ１４が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
Ｒ１５が、
水素、シアノ、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびトリフルオロメチル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
Ｒ１６が、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される基を表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第８の実施形態によれば、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびメチルから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素もしくはフッ素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
フェニル、ピラゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラジニルから選択される基を表し、
前記基は１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていてることができ、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリン−４−イル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、（ピロリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、（アゼチジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（２−オキソピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、メチル基を表し、
Ｒ１４が、水素またはメチル基を表し、
Ｒ１５が、水素原子を表し、
Ｒ１６が、エチル基を表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第９の実施形態によれば、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、
水素、およびＣ１−Ｃ２−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびメチルから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素もしくはフッ素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
フェニル、ピリジルから選択される基を表し、前記基が１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ７ハロアルコキシ（好ましくは−ＯＣＦ３）、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルコキシ）−、および（ＣＨ３）２Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−から選択され、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリン−４−イル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、（ピロリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、（アゼチジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指す、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第１０の実施形態によれば、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素、およびメチルから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素原子を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
フェニル、ピラゾリル、チエニル、およびピリジルから選択される基を表し、
前記基は１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていてることができ、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル基を表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル−、Ｃ２−ヒドロキシアルキル、メトキシ−（Ｃ２−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、（メチル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、およびフェニル−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２が、水素原子を表し、
Ｒ１３が、メチル基を表し、
Ｒ１４が、メチル基を表し、
Ｒ１５が、水素原子を表し、
Ｒ１６が、エチル基を表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第１１の実施形態によれば、本発明は、
Ｎ５−｛４−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（１−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−ベンジル−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（メシチルカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−エチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，４，６−トリクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−イソプロピル−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−イソプロピル−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−エチル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
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Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
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Ｎ５−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩、
５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、 ５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、 Ｎ５−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、 Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、 Ｎ５−（２−アミノエチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−４−フルオロクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−シアノベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−［４−（３−フロイルアミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（５−ブロモ−２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２，３−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，３，６−トリフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−［４−（２−フロイルアミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，３，５−トリフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（５−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−シアノ−３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−（４−｛［（６−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（１，２−オキサゾール−５−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−メトキシ−３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（３−シアノ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−（４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（１，２−オキサゾール−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（４，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［５−（ピロリジン−１−イル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、 Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
からなる群から選択される上記の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第１２の実施形態によれば、本発明は、
Ｎ５−｛４−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（１−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−ベンジル−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ５−｛４−［（メシチルカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
Ｎ５−｛４−［（２−エチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、および
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
からなる群から選択される一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物を包含する。
第１の態様の第１３の実施形態によれば、本発明は、
Ｎ５−｛４−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（１−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−ベンジル−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（メシチルカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−エチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，４，６−トリクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−イソプロピル−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
メチル５−（｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート；
Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−エチル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［（４−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［（４−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩；
Ｎ５−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩；
５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ５−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ５−（２−アミノエチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−４−フルオロクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（５−ブロモ−２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２，３−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，３，６−トリフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（５−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−シアノ−３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−（４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（４，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［５−（ピロリジン−１−イル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
からなる群から選択される上記の一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｘ１がＮＲ３を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｘ１がＯを表す
式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｘ２がＣＲ６、好ましくはＣＨを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｘ２がＮを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｘ１がＮＲ３を表し、
Ｘ２が、ＣＲ６、好ましくはＣＨを表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１が−ＯＲ９を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１が−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ２が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびＣ３−Ｃ４−シクロアルキル、好ましくは水素およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ２がＣ１−Ｃ３−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ２がＣ１−Ｃ２−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ４が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、
Ｒ５が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、およびハロゲン、好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、より好ましくは水素、およびメチルから選択される基を表す、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、
水素、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびメチルから選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ５が、
Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、好ましくはメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ５が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ６が、
水素、およびハロゲン、好ましくは水素から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ６がハロゲン、好ましくはフッ素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ７が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができる式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシおよび−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するように互いに連結されていることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
フェニル、ピラゾリル、チエニル、およびピリジルから選択される基を表し、
前記基が１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ニトロ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていてることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
フェニル、ピラゾリル、およびピリジルから選択される基を表し、
前記基が１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−およびフェニルから選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いアリール基、好ましくはフェニルを表し、その置換基はは互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシおよび−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するように互いに連結されていることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、１，２もしくは３個の置換基で置換されていても良いアリール基、好ましくはフェニルを表し、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１およびＲ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、１，２もしくは３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール基、好ましくはピラゾリルまたはピリジルを表し、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシおよび−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、１，２もしくは３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール基、好ましくはピラゾリルまたはピリジルを表し、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲンおよびフェニル、好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル、塩素およびフェニルから選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基は１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個の置換基で置換されており、その置換基は、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ヨウ素、シアノおよびヒドロキシから選択され、
アリールおよびヘテロアリール基は、１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
フェニル、ピラゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラジニルから選択される基を表し、
前記基が１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていてることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８がフェニルを表し、
前記フェニルは、１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていてることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８がフェニルを表し、
前記フェニルが１個の置換基で置換されており、その置換基は、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ヨウ素、ヒドロキシおよびシアノから選択され、
前記フェニルは、１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていてることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
ピラゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラジニルから選択される基を表し
前記基は１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
ピラゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラジニルから選択される基を表し、
前記基が１個の置換基で置換されており、その置換基は、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ヨウ素、ヒドロキシおよびシアノから選択され、
前記基は、１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
フェニル、ピラゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラジニルから選択される基を表し
前記基は、１個の置換基で置換されており、その置換基は、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ヨウ素、ヒドロキシおよびシアノから選択され、
前記基は、１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ７ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていてることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール基、好ましくはピラゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラジニルを表し、それは互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール基、好ましくはフラニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラジニルを表し、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、１個の置換基で置換されたヘテロアリール基、好ましくはピラゾリル、チエニルまたはピリジルを表し、その置換基は、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ヨウ素、シアノ、およびヒドロキシルから選択され、
前記ヘテロアリールは１個もしくは２個の置換基によってさらに置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、アリールを表し、
アリールは、１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８がアリールを表し、
アリールは１個の置換基で置換されており、その置換基は、
Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ヨウ素、シアノおよびヒドロキシから選択され、
アリールは１個もしくは２個の置換基によってさらに置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いヘテロアリール基、好ましくはピラゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラジニルを表し、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲンおよびフェニル、好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル、塩素およびフェニルから選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本明細書に記載の本発明の全ての態様の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、アリールおよびヘテロアリールから選択される基、好ましくはフェニル、ピラゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびピラジニルから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基は、分子の残りの部分との当該基の結合箇所に隣接する（例えば、オルト）環炭素原子で１個のハロゲン原子、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、より好ましくは塩素および臭素で置換されており、
アリールおよびヘテロアリール基は、１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができる、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
本明細書に記載の本発明の全ての態様の好ましい実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基は、全ての上記態様について定義の１、２もしくは３個の置換基によって置換されていても良く、
前記アリールおよびヘテロアリール基がハロゲン原子で置換されている場合、当該ハロゲン原子は、分子の残りの部分との前記基の結合箇所に隣接する（例えば、オルト）環炭素原子に結合している、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
好ましくは前記ハロゲン原子は、フッ素、塩素および臭素から選択され、より好ましくは前記ハロゲン原子は塩素または臭素である。前記アリールおよびヘテロアリール基が１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良く、その置換基は互いから独立に、１個もしくは２個のさらなるハロゲン原子などの上記態様について定義の置換基から選択されることは明らかである。例えば、前記アリールおよびヘテロアリール基は、１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択される。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ８が、
フェニル、ピリジルから選択される基を表し、
前記基は１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ７ハロアルコキシ（好ましくは−ＯＣＦ３）、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｅｔ、−Ｎ（ＣＨ３）２、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルコキシ）−、および（ＣＨ３）２Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ９が、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル−、および（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択される基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ２−アルキル基を表す。 上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ９ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ９ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリールおよびヘテロアリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−およびアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−およびアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、
Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
Ｒ１１が互いに独立に、
（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−（ただし、これはシクロプロピルメチル−ではない。）、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−（ただし、これはメトキシ−（Ｃ２−アルキル）−ではない。）、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
ただし、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−が（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−基である場合、前記基のピペリジン−１−イル環は、１個もしくは２個の置換基で置換されており、その置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基が互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリン−４−イル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、（ピロリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、（アゼチジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（２−オキソピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、
前記置換されていても良い４から６員ヘテロシクロアルキル基が、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、モルホリン−４−イル、アゼチジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、２−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イルから選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
（ピペリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジニル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリニル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジニル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジニル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジニル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、（アゼチジニル）−（Ｃ２−アルキル）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（２−オキソイミダゾリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（２−オキソピロリジニル）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリニル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、
前記置換されていても良い４から６員ヘテロシクロアルキル基が、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソピロリジニルおよび１，１−ジオキシドチオモルホリニルから選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
（ピペリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジニル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリニル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジニル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジニル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジニル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、（アゼチジニル）−（Ｃ２−アルキル）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（２−オキソイミダゾリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（２−オキソピロリジニル）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリニル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
（ピペリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジニル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリニル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジニル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジニル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジニル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、（アゼチジニル）−（Ｃ２−アルキル）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（２−オキソイミダゾリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（２−オキソピロリジニル）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリニル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリン−４−イル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、（ピロリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（アゼチジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（２−オキソピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、
Ｒ１１が互いに独立に、
（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−（ただし、これはシクロプロピルメチル−ではない。）、Ｃ３−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−（ただし、これはメトキシ−（Ｃ２−アルキル）−ではない。）、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−（ただし、これは（メチル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−ではない。）、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリン−４−イル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、（ピロリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（アゼチジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（２−オキソピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、
ただし、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−は、ピペリジン−１−イル環で、１個もしくは２個の置換基によって置換されており、その置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、（ピペリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジニル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリニル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジニル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジニル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジニル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、（アゼチジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（２−オキソイミダゾリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（２−オキソピロリジニル）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリニル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）−から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、
Ｒ１１が互いに独立に、
（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−（ただし、これはシクロプロピルメチル−ではない。）、Ｃ３−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−（ただし、これはメトキシ−（Ｃ２−アルキル）−ではない。）、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−（ただし、これは（メチル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−ではない。）、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、（ピペリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジニル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリニル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジニル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジニル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジニル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、（アゼチジニル）−（Ｃ２−アルキル）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラニル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（２−オキソイミダゾリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−、（２−オキソピロリジニル）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリニル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され，
ただし、（ピペリジニル）−（Ｃ２−アルキル）−が（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−基である場合、前記基のピペリジン−１−イル環は１個もしくは２個の置換基で置換されており、その置換基は互いに独立にＣ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１０が水素である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１１が水素である式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（ピペリジン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（モルホリン−４−イル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、（ピロリジン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）、（アゼチジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−３−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（テトラヒドロフラン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）から選択され、
４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４およびＯから選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４およびＯから選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４およびＯから選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
ただし、前記４から６員ヘテロシクロアルキル基は、置換されていない下記の基：
Figure 2017512806
ではなく、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４およびＯから選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、
前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されており、その置換基は互いに独立に、
アミノおよびフッ素などのハロゲン原子から選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１４が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
を形成しており、
＊が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４およびＯから選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良い式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
Figure 2017512806
を形成している式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１２が、
水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキル、好ましくは水素から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１３が、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシから選択される式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１３が、水素およびＣ１−Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６−アルキル、より好ましくはメチル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１４が、
水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキル、好ましくは水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、より好ましくはメチル基から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１４が水素を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１５が、
水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１５が、
水素、シアノ、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびトリフルオロメチル−Ｃ（＝Ｏ）−、好ましくは水素原子から選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｒ１６が、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ１６が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはエチル基を表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、
水素およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシおよび−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するように互いに連結されていることができ、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−およびアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏから選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２が、水素を表し、
Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表し、
Ｒ１５が、水素を表し、
Ｒ１６が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシおよび−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するように互いに連結されていることができ、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−およびアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏから選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１２が、水素を表し、
Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらなる実施形態において、本発明は、
Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
Ｒ１が、
−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
Ｒ２が、水素を表し、
Ｒ３が、水素原子を表し、
Ｒ４が、水素原子を表し、
Ｒ５が、
水素およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
Ｒ６が、水素を表し、
Ｒ７が、水素原子を表し、
Ｒ８が、
アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
アリールおよびヘテロアリール基が１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、
Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−およびフェニルから選択され、
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立に、
水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−およびアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏから選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
Figure 2017512806
から選択される基を形成しており、
＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
Ｒ１４が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に関するものである。
上記態様のさらに別の実施形態において、本発明は、立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはそれらの混合物の形態での上記実施形態のいずれかによる式（Ｉ）の化合物に関するものである。
理解すべき点として、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の本発明のいずれかの実施形態もしくは態様の範囲内のいずれかの下位組み合わせに関する。
さらに詳細には、本発明は、下記の本明細書の実施例セクションで開示の一般式（Ｉ）の化合物を包含する。
別の態様によれば、本発明は、本明細書の実験セクションに記載の段階を含む、本発明の化合物の製造方法を包含する。
本発明の別の態様は、下記中間体（ＩＩ）である。
Figure 2017512806
式中、Ｘ１はＮを表し、Ｒ１およびＲ２は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
本発明の別の態様は、下記中間体（ＩＶ）である。
Figure 2017512806
式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
本発明の別の態様は、である。下記中間体（ＶＩ）である。
Figure 2017512806
式中、Ｘ２、Ｒ５およびＲ８は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
本発明の別の態様は、である。下記中間体（ＶＩＩＩ）である。
Figure 2017512806
式中、
Ｘ１はＮを表し、
Ｒ１７はＯＲ１８を表し、
Ｒ１８は水素またはフェニルを表し、
Ｒ２は、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
本発明の別の態様は、である。下記中間体（ＩＸ）である。
Figure 2017512806
式中、
Ｘ１はＮＲ３を表し、
Ｒ１７はＯＲ１８を表し、
Ｒ１８は、水素またはフェニルを表し、
Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩を製造するための、下記一般式（ＩＩ）の中間体化合物：
Figure 2017512806
（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｒ１およびＲ２は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用を包含する。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩を製造するための、下記一般式（ＩＶ）の中間体化合物：
Figure 2017512806
（式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用を包含する。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩を製造するための、下記一般式（ＶＩ）の中間体化合物：
Figure 2017512806
（式中、Ｘ２、Ｒ５およびＲ８は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用を包含する。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩を製造するための、下記一般式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物：
Figure 2017512806
（式中、
Ｘ１はＮを表し、
Ｒ１７はＯＲ１８を表し、
Ｒ１８は、水素またはフェニルを表し、
Ｒ２は、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用を包含する。
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩を製造するための、下記一般式（ＩＸ）の中間体化合物：
Figure 2017512806
（式中、
Ｘ１はＮＲ３を表し、
Ｒ１７はＯＲ１８を表し、
Ｒ１８は、水素またはフェニルを表し、
Ｘ２およびＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８は、上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）の使用を包含する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の中間体、ならびに上記で定義の式（Ｉ）の化合物または前記化合物のＮ−オキサイド、塩、互変異体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキサイド、互変異体もしくは立体異性体の塩の製造におけるそれらの使用に関するものである。
下記に記載の請求項１から６の化合物の合成に使用される中間体、ならびに請求項１から６の化合物の合成におけるそれらの使用は、本発明のさらに別の１態様である。好ましい中間体は、下記に記載の中間体例である。
実験の部 下記の表は、本明細書内で説明されていない限りにおいて、本パラグラフならびに中間体例および実施例セクションで使用される略称を列記したものである。ＮＭＲピークの形は、スペクトラム中でそれらが見られるように説明しており、可能性のあるより高次の効果については考慮していない。化学名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ Ｂａｔｃｈ Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０１．／Ｂａｔｃｈ Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０２を用いて付けた。場合により、市販試薬の一般に認められた名称を、ＩＣＳ命名ツールによって付けられる名称に代えて用いた。
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
他の略称は、自体当業者には慣用の意味を有する。
下記の例によって本願に記載の本発明の各種態様を説明するが、それらの例はいかなる形でも本発明を限定するものではない。
１．化合物の合成（概要）：
本発明の化合物は、下記セクションに記載の方法に従って製造することができる。図式１から５および下記に記載の手順には、本発明の一般式（Ｉ）の化合物を得るための一般合成経路を描いてあるが、それらは本発明を限定するものではない。図式１から５に例示のような変換順序を各種形態で変えることが可能であることは当業者には明らかである。従って、図式１から５に例示の変換順序は限定的なものではない。さらに、置換基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８のいずれかの相互変換を、例示の変換の前および／または後に行うことができる。これらの変更には、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の交換、還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換その他の当業者に公知の反応などであることが可能である。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能とする官能基を導入するものなどがある。適切な保護基ならびにそれらの導入および開裂は当業者には公知である（例えばＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ １９９９参照）。具体例を、以降のパラグラフに記載している。さらに、前記段階間で後処理を行うことなく２以上の連続段階を行うことが可能であり、例えば、当業者に公知である「ワンポット」反応である。
本発明の化合物の製造に使用される全ての試薬は、市販されているか、記載の方法に従って製造することができる。
１．１ 芳香族アミン類の合成
本発明の化合物の合成のための中間体としての芳香族アミン類は、市販されているか、図式１に描いた方法に従って合成することができる。
図式１
Figure 2017512806
図式１：芳香族アミン類の合成［Ｘ２、Ｒ５およびＲ８は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＰＧはＢＯＣ基などの保護基を表し、Ｗはヒドロキシ基または塩素原子を表す。］
アミノ官能基のパラ位が、例えばＢＯＣ基などの保護基または第２のアミノ官能基の前駆体としてのニトロ基を有する第２の保護アミノ官能基である１−１型の芳香族アミンを原料とし、例えばＨＡＴＵなどのカップリング剤または１−４型の相当する酸塩化物の存在下での１−４型のカルボン酸との標準的なアミド結合形成反応で、１−２型の化合物が得られる。
例えばＴＦＡまたは塩酸を用いるＢＯＣ保護基の場合の保護されたアミンの脱保護、または例えば塩化スズ（ＩＩ）または水素ガスを用いるパラジウム／活性炭触媒を用いるニトロ部分の還元によって、一般式（ＩＩＩ）の化合物が得られ、それを次に、例えば、図式３に記載のようにさらに変換することができる。
１．２ イミダゾール誘導体の合成
本発明の化合物の一つの可能な合成経路を図式２および３に描いている。
図式２
Figure 2017512806
図式２：３，４ジカルボン酸置換されたイミダゾール類の合成［Ｘ１はＮＲ３を表し、Ｒ２およびＲ３は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
市販のベンゼン−１，２−ジアミン２−１を、高温でカルボン酸と反応させて、２−２型の化合物を得ることができる。
化合物２−２を、例えば酸性条件下および高温下で過酸化水素で処理して、化合物２−３を得る。
本発明で特許請求されている化合物の一部の合成は、図式３に描いた２−３型のジカルボン酸類を用いるものである。
図式３
Figure 2017512806
図式３：ジカルボン酸前駆体から出発する化合物の合成［Ｘ１がＮを表す化合物３−１および（ＩＩ）は除きＸ１はＮＲ３であり、Ｘ２ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＰＧはＢＯＣ基などの保護基を表し、ＹＨはアルコールＲ９ＯＨまたはアミンＲ１１（Ｒ１０）ＮＨ２を表し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｗはヒドロキシ基または塩素原子を表す。］
相当する１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸誘導体２−３から出発し、高温で塩化チオニルによって処理した後に、３−１型の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライドが得られる。
３−１型の化合物を、好適な塩基、例えばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンの存在下に、例えば一般式（Ｖ）のアミン類またはアルコール類などの好適な求核剤と反応させて、一般式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
（ＩＩ）型の化合物は、いくつかの変換の原料として使うことができる。
一般式（ＩＩ）の化合物を高温で一般式（ＩＩＩ）の完全に修飾された芳香族アミンと反応させることで、一般式（Ｉ）の化合物は得ることができる。
あるいは、一般式（ＩＩ）の化合物を３−５型の好適に置換された芳香族ジアミンと高温で反応させ、次に例えばＨＡＴＵなどのカップリング剤存在下に３−７型のカルボン酸との、または３−７型の相当する酸塩化物との標準的なアミド結合形成反応によって、（Ｉ）型の化合物を得ることで、３−４型の中間体を得ることができる。
別の別途合成経路では、高温で、例えばＢＯＣ−保護基などの好適に保護された第２のアミン官能基または第２のアミン官能基の前駆体としてのニトロ基（Ｎ−ＰＧ）を有する３−６型の芳香族アミンの存在下に一般式（ＩＩ）の化合物を用いて、３−３型の化合物を得る。
例えばＢＯＣ−保護基の場合にはＴＦＡまたは塩酸を用いる保護アミンの脱保護、または例えば塩化スズ（ＩＩ）または水素ガスとパラジウム／活性炭触媒を用いるニトロ部分の還元によって、３−４型の化合物が得られ、それを次に、上記のようにさらに変換することができる。
一般式（Ｉ）のエステル（Ｒ１＝ＯＲ９）は、本発明に従って、例えば、適宜に例えばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基の存在下に各種アミンで処理することで、あるいは例えば水酸化ナトリウムを用いるエステル加水分解、次にアミンおよびＨＡＴＵなどのカップリング剤存在下での標準的なアミド結合形成からなる２段階手順で、あるいはエステル加水分解、例えば塩化チオニルを用いる相当する酸塩化物の発生、および例えばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン存在下での塩基性条件下のアミンとの反応による３段階手順で、一般式（Ｉ）のアミド（Ｒ１＝Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１）に変換することができる。
本発明のイミダゾール誘導体の別途合成経路を図式４に描いている。
図式４
Figure 2017512806
図式４：イミダゾール誘導体の別途合成［Ｘ１がＮを表す化合物３−１および（ＩＶ）を除き、Ｘ１はＮＲ３を表し、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＹＨはアルコールＲ９ＯＨまたはアミンＲ１１（Ｒ１０）ＮＨ２を表し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
３−１型の化合物から出発し、例えばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基の存在下での一般式（ＩＩＩ）の芳香族アミンとの反応で、一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
一般式（ＩＶ）の化合物は、例えばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基の存在下に、例えばアミンまたはアルコールなどの一般式（Ｖ）の求核剤と反応させることで、一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
１．３ オキサゾール誘導体の合成
本発明の化合物のさらに別の可能な合成経路を図式５に描いている。
図式５
Figure 2017512806
図式５：本発明のオキサゾール誘導体の合成［Ｘ１はＯを表し、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
（ＩＩＩ）型の化合物は、オキサリルクロライドとの反応によって（ＶＩ）型の化合物に変換することができる。
一般式（ＶＩ）を、例えばイミダゾールおよびトリエチルアミンの存在下に一般式（ＶＩＩ）のイソシアノ酢酸アルキルと反応させることで、本発明で特許請求の一般式のエステルが得られる。
一般式（Ｉ）（Ｒ１＝ＯＲ９）のエステルは、本発明に従って、例えば、適宜に例えばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基の存在下に各種アミンで処理することで、あるいは例えば水酸化ナトリウムを用いるエステル加水分解、次にアミンおよびＨＡＴＵなどのカップリング剤存在下での標準的なアミド結合形成からなる２段階手順で、あるいはエステル加水分解、例えば塩化チオニルを用いる相当する酸塩化物の発生、および例えばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン存在下での塩基性条件下のアミンとの反応による３段階手順で、一般式（Ｉ）のアミド（Ｒ１＝Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１）に変換することができる。
図式６
Figure 2017512806
図式６：ジカルボン酸前駆体から出発する化合物の合成［Ｘ１がＮを表す化合物３−１および（ＶＩＩＩ）を除き、Ｘ１はＮＲ３を表し、Ｒ１７はＯＲ１８を表し、Ｒ１８は水素またはフェニルを表し、Ｘ２およびＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、ＺＨはアルコールＲ１８ＯＨまたはｔｅｒｔ−ブチルカーバメートなどのカーバメートを表す。］。相当する１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸誘導体２−３から出発して、高温で塩化チオニルで処理した後、３−１型の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライドが得られる。
３−１型の化合物は、例えばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの好適な塩基の存在下に、例えば一般式（Ｘ）のカーバメート（ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート）またはアルコールなどの好適な求核剤と反応させることで、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
（ＶＩＩＩ）型の化合物は、室温または高温で一般式（ＩＩＩ）の完全に修飾された芳香族アミンと反応させて、一般式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。
一般式（ＩＸ）（Ｒ１７＝ＯＲ１８）の化合物は、本発明に従って、例えば、適宜に例えばＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンなどの塩基の存在下に式ＨＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）の各種アミンで処理することで、あるいはＲ１８が水素である場合、式ＨＮ（Ｒ１０）Ｒ１１）のアミンおよびＨＡＴＵなどのカップリング剤の存在下に標準的なアミド結合形成によって、一般式（Ｉ）のアミド（Ｒ１７＝Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１））に変換することができる。
ある実施形態によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）の中間体化合物：
Figure 2017512806
（Ｘ１はＮを表し、Ｒ１およびＲ２は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2017512806
（Ｘ２、Ｒ５およびＲ８は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017512806
（Ｘ１はＮＲ３を表し、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を含む方法に関するものでもある。
別の実施形態によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＩＶ）の中間体化合物：
Figure 2017512806
（Ｘ１はＮを表し、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式（Ｖ）の化合物：
Figure 2017512806
（ＹＨはアルコールＲ９ＯＨまたはアミンＲ１１（Ｒ１０）ＮＨ２を表し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させて、下記一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017512806
（Ｘ１はＮＲ３を表し、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を有する方法に関するものでもある。
さらに別の実施形態によれば、本発明は、上記で定義の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＶＩ）の中間体化合物：
Figure 2017512806
（Ｘ２、Ｒ５およびＲ８は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物：
Figure 2017512806
（Ｒ１およびＲ２は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017512806
（Ｘ１はＯを表し、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を有する方法に関するものでもある。
さらに別の実施形態によれば、本発明は、上記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、下記一般式（ＩＸ）の中間体化合物：
Figure 2017512806
（Ｘ１はＮＲ３を表し、
Ｒ１７はＯＲ１８を表し、
Ｒ１８は水素またはフェニルを表し、
Ｘ２およびＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９は請求項１から６のいずれか１項による一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、式ＨＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）の化合物［Ｒ１０、Ｒ１１は上記一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させて、下記一般式（Ｉ）の化合物：
Figure 2017512806
（Ｘ１はＮＲ３を表し、Ｒ１は−ＮＲ１０Ｒ１１を表し、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は、上記の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を有する方法に関するものでもある。
２．一般の部
ＨＰＬＣ方法：
方法１：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ。
方法２：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ。
方法３：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ。
方法４
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：１μＬ。
方法５：
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：１μＬ。
方法６
装置：ＭＳＤ６１４０搭載Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ−ＭＳ１２００急速Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ；カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ、３０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９５％）、溶離液Ｂ：メタノール＋０．１体積％ギ酸；勾配：０−１．０分５％Ｂ、１．０−４．０分５−１００％Ｂ；４．０−６．０１００−５％Ｂ、流量０．８ｍＬ／分；温度：３０℃；注入：１μＬ。
方法７
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
方法８
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
方法９
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
方法１０
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ ＳｉｎｇｌｅＱｕａｄ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
方法１１
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣＭＳ Ｔｏｆ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ） ２．６μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；勾配：０−０．２分９８％Ａ、０．２−１．７分９８−１０％Ａ、１．７−１．９分１０％Ａ、１．９−２．０分１０−９８％Ａ、２．０−２．５分９８％Ａ；流量１．３ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
方法１２
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ＵＨＰＬＣＭＳ Ｔｏｆ；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ） １．７μｍ、５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５体積％ギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；勾配：０−１．７分９８−１０％Ａ、１．７−２．０分１０％Ａ、２．０−２．５分１０−９８％Ａ、流量１．２ｍＬ／分；温度：６０℃；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ。
方法１３
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：メタノール；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ ＭＳ ＥＳＩ−ｐｏｓ／ｎｅｇ、走査範囲１６０−１０００ｍ／ｚ。
方法１４
装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％アンモニア水（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０−１．６分１−９９％Ｂ、１．６−２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ ＭＳ ＥＳＩ−ｐｏｓ／ｎｅｇ、走査範囲１６０−１０００ｍ／ｚ。
方法１５
装置ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ；装置ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（Ｗａｔｅｒｓ）、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｌｖ Ｍｅｒｃｋ）；勾配：０．０分９９％Ａ−１．６分１％Ａ−１．８分１％Ａ−１．８１分９９％Ａ−２．０分９９％Ａ；温度：６０℃；流量：０．８ｍＬ／分；ＵＶ−検出ＰＤＡ２１０−４００ｎｍ。
旋光度：
装置：ＪＡＳＣＯ Ｐ２０００旋光計；波長５８９ｎｍ；温度：２０℃；積分時間１０秒；光路長１００ｍｍ。
ＮＭＲデータ：
選択例の１Ｈ−ＮＭＲデータは、１Ｈ−ＮＭＲピークリストの形で列記している。各シグナルピークについては、ｐｐｍ単位でのδ値を提供してあり、次に小括弧内にシグナル強度を報告している。異なるピークからのδ値シグナル強度の対は、コンマによって互いに分けてある。従って、ピークリストは次のような一般的形態：δ１（強度１）、δ２（強度２）、．．．、δｉ（強度ｉ）、．．．、δｎ（強度ｎ）によって記述される。
鋭いシグナルの強度は、印刷されたＮＭＲスペクトラムにおけるシグナルの高さ（ｃｍ単位）と相関している。他のシグナルと比較する場合に、このデータを真のシグナル強度比に相関させることができる。広いシグナルの場合、複数のピーク、またはシグナルの中心とスペクトラムで示される最も強いシグナルと比較したそれらの相対強度を示してある。１Ｈ−ＮＭＲピークリストは、従来の１Ｈ−ＮＭＲ印刷と同様であることから、通常は従来のＮＭＲ解釈でリストアップされる全てのピークを含む。さらに、従来の１Ｈ−ＮＭＲ印刷と同様に、ピークリストは、溶媒シグナル、標的化合物の立体異性体（それも、本発明の主題である。）由来のシグナルおよび／または不純物のピークを示すことができる。立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは代表的には、標的化合物のピークと比較して低い強度で示される（例えば、純度＞９０％）。そのような立体異性体および／または不純物は、特定の製造法に代表的である場合があることから、それらのピークは、「副生成物フィンガープリント」に基づいて本発明者らの製造方法の再現性を確認する上で役立ち得るものである。必要に応じて、公知の方法（ＭｅｓｔｒｅＣ， ＡＣＤシミュレーション、または経験的に評価される予想値の使用による）によって標的化合物のピークを計算する専門家であれば、適宜に別の強度フィルターを用いて、標的化合物のピークを単離することができる。そのような操作は、従来の１Ｈ−ＮＭＲ解釈での相当するピーク選別と同様であると考えられる。ピークリストの形態でのＮＭＲデータの報告についての詳細な説明が、刊行物「Ｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＭＲ Ｐｅａｋｌｉｓｔ Ｄａｔａ ｗｉｔｈｉｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５， ２０１４， ２０１４年８月１日、またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒｅｓｅａｒｃｈｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ．ｃｏｍ／ｓｅａｒｃｈｉｎｇ−ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅｓ参照）にある。ピーク選別ルーチンでは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｎｕｍｂｅｒ ６０５００５に記載のように、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」を１％から４％で調節することができる。化学構造に応じて、および／または測定される化合物の濃度に応じて、パラメータ「ＭｉｎｉｍｕｍＨｅｉｇｈｔ」＜１％に設定することが妥当であり得る。
３．中間体
中間体００１
５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド
Figure 2017512806
乾燥フラスコ中、トルエン３３４ｍＬ中の１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸２５ｇ（１５７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ １２．１ｍＬおよび塩化チオニル９４ｍＬ（１．２９ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。
混合物を減圧下に濃縮した。トルエン１００ｍＬを加え、混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物３５．５ｇを粗取得物として得て、それを同日に、それ以上精製せずに以降の段階に用いた。
中間体００２
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＴＨＦ ４６０ｍＬ中の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）３５ｇ（粗生成物）に、２ＭメチルアミンのＴＨＦ中溶液１５３ｍＬ（３０７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン６８ｍＬ（３９１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。
沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた固形物をメタノールに温浸させ、真空乾燥して、標題化合物１５．２ｇを粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに、以降の段階で用いた。
中間体００３
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＴＨＦ ２６０ｍＬ中のベンゼン−１，４−ジアミン５．３１ｇ（４７．６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド（中間体００２）１２ｇ（粗生成物）およびトリエチルアミン６．６４ｍＬ（４７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。
不溶物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた有機層を濃縮した。得られた固形物をジクロロメタンに温浸させ、真空乾燥して、標題化合物１０．２ｇを固形物として得て、それをそれ以上精製せずに、次の段階で用いた。
ＬＣＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体００４
Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド
Figure 2017512806
段階１：ＤＭＦ ８１ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニル）カーバメート１０ｇ（４８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２１．７ｍＬ（１２５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−安息香酸９．６４ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）および５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイドのＤＭＦ中溶液３４．３ｍＬ（５７．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２３時間撹拌した。
混合物を水に投入した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥した。ＢＯＣ保護標題化合物を粗生成物として得て、それを段階２でそれ以上精製せずに用いた。
段階２：ジクロロメタン２１４ｍＬ中の段階１からの粗取得物に、トリフルオロ酢酸１０７ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。
水を加えた。２５％アンモニア水溶液１１０ｍＬを加えた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して、標題化合物９．２ｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．５６−６．４７（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体００５
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＴＨＦ ２ｍＬ中の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）１５０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）２５４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２００μＬ（１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
得られた反応混合物を、後処理せずに次の反応で用いた。
中間体００６
（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチルクロライド
Figure 2017512806
１．５０ｍＬ（１７．４７ｍｍｏｌ）オキサリルクロライドおよび３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）のトリクロロメタン（４ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物４００ｍｇを固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
中間体００７
４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイルクロライド
Figure 2017512806
４−フルオロ−２，６−ジメチル安息香酸１６９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロライド１１２μＬ（１．３０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ数滴をアルゴン雰囲気下に加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物１８７ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
中間体００８
３−クロロイソニコチノイルクロライド
Figure 2017512806
３−クロロイソニコチン酸１２１ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロライド３４９μＬ（９．７７ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ数滴をアルゴン雰囲気下に加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物１３６ｍｇを固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
中間体００９
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイルクロライド
Figure 2017512806
段階１：
２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル６４０ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩７３９ｍｇ（５．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．３１ｇ（１６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １２ｍＬに懸濁させた。室温で２日間撹拌後、水１５ｍＬを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５２３ｍｇを油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］安息香酸メチル５１７ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．０１ｍＬ（３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌後、１Ｎ塩酸水溶液３．０１ｍＬ（３．０１ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物（２７％塩化ナトリウム含有）６５４ｍｇを固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：
２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］安息香酸（２７％塩化ナトリウム含有）２００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロライド１１２μＬ（１．３０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ数滴をアルゴン雰囲気下に加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（メチルエステル）。
中間体０１０
２−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルクロライド
Figure 2017512806
段階１：
２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル７４０ｍｇ（３．９７ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）−４−メチルピペラジン１．４０ｇ（５．９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．６８ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １４ｍＬに懸濁させた。室温で２日間撹拌後、水１５ｍＬを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４００ｍｇを油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：
２−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］安息香酸メチル３９１ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．８８ｍＬ（１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌後、１Ｎ塩酸水溶液１．８８ｍＬ（１．８８ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物（３２％塩化ナトリウム含有）４５４ｍｇを固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３：
２−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］安息香酸２００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロライド８６μＬ（１．００ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下にＤＭＦ数滴を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（メチルエステル）。
中間体０１３
Ｎ４−メチル−Ｎ５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
次に、３−メチル−４−ニトロアニリン３９２ｍｇ（２．５７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド（中間体００２）５００ｍｇ（７０％純度、１．１５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５４ｍＬ（３．８６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４．１ｍＬ）中混合物を室温で１時間、４５℃で２時間、再度室温で終夜撹拌した。得られた沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して、標題化合物４９７ｍｇを固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０１４
Ｎ５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
酢酸エチル５０ｍＬ中のＮ４−メチル−Ｎ５−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体０１３）４９０ｍｇ（１．６１６ｍｍｏｌ）に、パラジウム／活性炭（１０重量％）５０ｍｇを加え、混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。次に、メタノール１０ｍＬを加え、混合物を水素雰囲気下に室温で１７時間さらに撹拌した。パラジウム／活性炭（１０重量％）５０ｍｇを再度加え、混合物を水素雰囲気下に室温で５時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物４９０ｍｇを固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０１５
メチル５−［（４−アミノフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
ベンゼン−１，４−ジアミン２５７ｍｇ（２．３０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）中混合物に、ジメチル５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキシレート［ＷＯ２００６／５８６３０Ａ１、３４から３５頁に記載］３５０ｍｇ（１．１５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．３２ｍＬ（２．３０１ｍｍｏｌ）をその順で加え、混合物を４０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して粗生成物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／２−プロパノール−勾配）によってさらに精製して、標題化合物２８１ｍｇを固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０１６
Ｎ５−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ピリジン−２，５−ジアミン１５２ｍｇ（１．３９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ′−ジメチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド（中間体００２）３００ｍｇ（純度７０％、０．７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１９ｍＬ（１．３９０ｍｍｏｌ）をその順で加え、混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールで洗浄して、標題化合物１６５ｍｇを固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０１７
Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−フルオロベンズアミド
Figure 2017512806
段階１：ＤＭＦ ８０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニル）カーバメート１０ｇ（４８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２１．７ｍＬ（１２５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−安息香酸７．７４ｇ（５５．２ｍｍｏｌ）および５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイドのＤＭＦ中溶液３４．３ｍＬ（５７．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。
混合物を水に投入した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥した。ＢＯＣ保護標題化合物を粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに段階２で用いた。
段階２：ジクロロメタン３００ｍＬ中の段階１からの粗取得物に、トリフルオロ酢酸１５０ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。
水を加えた。２５％アンモニア水溶液１５０ｍＬを加えた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して、標題化合物９．９ｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、２Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、４Ｈ）、６．５３（ｄ、２Ｈ）、４．９９（ｂｒｓ．、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０１８
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＴＨＦ ３ｍＬ中の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−フルオロベンズアミド（中間体０１７）および８４μＬ（０．６ｍｍｏｌ）トリエチルアミン９６ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
得られた反応混合物を、後処理せずに次の反応で用いた。
中間体０１９
ジメチル５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキシレート
Figure 2017512806
５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）２．００ｇ（粗生成物）をメタノール１０ｍＬに懸濁させた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。沈澱を濾過し、メタノールで洗浄した。得られた固形物を５０℃で真空乾燥して、標題化合物１．９８ｇを粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに、以降の段階で用いた。
中間体０２０
ジフェニル５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキシレート
Figure 2017512806
５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）２０．０ｇ（粗生成物）およびフェノール１２．６ｇ（０．１３ｍｏｌ）をジクロロメタン３８０ｍＬに懸濁させた。得られた混合物を冷却して０℃とし、ピリジン１０．８ｍＬ（０．１３ｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３時間撹拌した。沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた固形物を５０℃で真空乾燥して、標題化合物２１．６ｇを粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに、以降の段階で用いた。
中間体０２１
フェニル−５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）４７６ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）およびジフェニル５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキシレート（中間体０２０）３８５ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン０．７５ｍＬ（５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を６分割し、各小分け物をそれ以上精製せずに以降の段階で用いた。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０２２
フェニル５−（｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンズアミド（中間体００４）１．１３ｇ（４．００ｍｍｏｌ）およびジフェニル５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキシレート（中間体０２０）８５６ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン１．６７ｍＬ（１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０分割し、各小分け物をそれ以上精製せずに以降の段階で用いた。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０２３
３，８−ジメチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド
Figure 2017512806
クロロホルム１．５ｍＬに懸濁させた５２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸１２８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル１．５０ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １μＬを加えた。得られた混合物を６５℃で２０分間および７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに、以降の段階で用いた。
中間体０２４
２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2017512806
ベンゾール−１，２−ジアミン５．５０ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）のプロピオン酸（８ｍＬ（１０７．２ｍｍｏｌ））中懸濁液に、硫酸（９６％ｉｇ）０．１ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて２００℃とし、３時間撹拌して揮発性成分を留去した。冷却して室温とした後、水５０ｍＬを加えた。沈澱を濾過し、メタノール２０ｍＬおよび水４０ｍＬをから再結晶して、標題化合物４．２０ｇを固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝１４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０２５
２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸
Figure 2017512806
２−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体０２４）４．００ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）に、硫酸（９６％ｉｇ）６０ｍＬを加えた。得られた混合物を氷浴で冷却し、過酸化水素溶液（３５％）２０ｍＬを滴下した。得られた混合物を昇温させて１２０℃とし、３時間撹拌した。氷浴で冷却した後、氷水５００ｍＬを少量ずつ加えた。沈澱を濾過し、水１０ｍＬで５回洗浄した。沈澱を真空乾燥して、標題化合物３．８６ｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．２７（ｔ、３Ｈ）、２．８１−２．８８（ｑ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝１８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０２６
３，８−ジエチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド
Figure 2017512806
クロロホルム１．５ｍＬに懸濁させた２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸（中間体０２５）１８５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル１．５０ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ ２μＬを加えた。得られた混合物を６５℃で２０分間および７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに、以降の段階で用いた。
中間体０２７
メチル５−［（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸１．５９ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ ２．５７ｇ（６．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．２１ｍＬを加えた。５分間撹拌後、メチル５−［（４−アミノフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０１５）１．６０ｇ（６．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を水に投入し、水溶液をＤＣＭ／２−プロパノール（８：２）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して粗取得物を得て、それをメタノール中で磨砕して、標題化合物２．２５ｇ（９３％ｉｇ）を固形物として得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０２８
メチル５−（｛４−［（４−フルオロ−２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
４−フルオロ−２−ヨード安息香酸３４１ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）に、ＨＡＴＵ ４７２ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５９０μＬ（３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、メチル５−［（４−アミノフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０１５）３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応液を水に投入し、水溶液をＤＣＭ／２−プロパノール（８：２）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、粗取得物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５１８ｍｇを固形物として得た。
中間体０２９
メチル５−［（４−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
ＤＭＦ １０ｍＬ中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸３６５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ ４７２ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５９０μＬ（３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、メチル５−［（４−アミノフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０１５）３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応液を水に投入し、水溶液をＤＣＭ／２−プロパノール（８：２）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、粗取得物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５８４ｍｇを固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０３０
メチル５−［（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
段階Ａ：
ＴＨＦ １８ｍＬ中の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）１．８１ｇ（５．７７ｍｍｏｌ）に、３−フルオロ−４−ニトロアニリン１．８０ｇ（１１．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．２１ｍＬを滴下した。得られた混合物を室温でアルゴン雰囲気下に３０分間撹拌した。
段階Ｂ
メタノール２ｍＬを混合物に加え、反応液を７０℃で１時間撹拌した。沈澱を濾過し、メタノール（３ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固形物を真空乾燥して、標題化合物３．２０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７２（ｓ、１Ｈ）、１２．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、１Ｈ）、８．０４−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０３１
メチル５−［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０３０）３．４１ｇ（１１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液に、パラジウム／活性炭（１０重量％）１．００ｇを加え、混合物を水素雰囲気（４バール）下に２時間室温で、４．５バールで１時間撹拌した。固体を濾過し、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）で４回洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物２．８９ｇを固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５４（ｓ、１Ｈ）、１１．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．０８−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｔ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０３２
メチル５−［（３−メチル−４−ニトロフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
段階Ａ：
テトラヒドロフラン１５ｍＬ中の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）１．５０ｇ（４．７９ｍｍｏｌ）に、３−メチル−４−ニトロアニリン１．３２ｇ（９．５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．８４ｍＬを滴下した。得られた混合物を室温でアルゴン雰囲気下に１時間撹拌した。
段階Ｂ：
混合物にメタノール５ｍＬを加え、反応液を７０℃で１時間撹拌した。沈澱を濾過し、メタノール（３ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固形物を真空乾燥して、標題化合物２．３９ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０３３
メチル５−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
ジクロロメタン４０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬ中のメチル５−［（３−メチル−４−ニトロフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０３２）２．３９ｇ（７．８５ｍｍｏｌ）に、パラジウム／活性炭（１０重量％）７５０ｍｇを加え、混合物を水素雰囲気下に（４バール）室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、テトラヒドロフラン／メタノール（３：１、１リットル）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物１．９０ｇを固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０３４
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）カーバメート
Figure 2017512806
２−メトキシ−４−ニトロアニリン１５．０ｇ（８９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート２０．４ｇ（９３．５ｍｍｏｌ）および４−メチルアミノピリジン３０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン）によって精製して、標題化合物１１．６ｇを固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０３５
メチル４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
Figure 2017512806
段階Ａ：
ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）カーバメート（中間体０３４）１１．５ｇ（４２．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１７０ｍＬ）中溶液に、パラジウム／活性炭（１０重量％）１．７０ｇを加え、混合物を、水素雰囲気（３バール）下に室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を、それ以上精製せずに用いた。
段階Ｂ：
５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）６．６０ｇ（２１．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０ｍＬ（５７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物を固形物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｃ：
段階Ｂの残留物に、テトラヒドロフラン２００ｍＬおよびメタノール５０ｍＬを加え、混合物を１時間還流させた。トリクロロメタン４００ｍＬを加え、懸濁液をセライト層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をメタノール１００ｍＬに懸濁させたた。沈澱を濾過して、メタノール洗浄（３回、１０ｍＬ）および真空乾燥後に、標題化合物１０．３ｇを固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０３６
メチル４−［（４−アミノ−３−メトキシフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートトリフルオロアセテート
Figure 2017512806
メチル４−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体０３５）１０．３ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中懸濁液に、トリフルオロ酢酸２５ｍＬ（３２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル２００ｍＬに懸濁させ、１時間撹拌した。沈澱を濾過して、ジエチルエーテル（３回、２５ｍＬ）による洗浄および真空乾燥後に、標題化合物１０．６ｇを固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０３７
メチル４−［（４−アミノ−３−メトキシフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
Figure 2017512806
２−メトキシ−４−（｛［５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝アミノ）アニリニウムトリフルオロ酢酸塩（中間体０３６）５．００ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）に、クロロホルム２００ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液３００ｍＬを加えた。相を分離し、水相をクロロホルム／メタノール（９８：２）４００ｍＬで４回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶液を減圧下に濃縮した。０℃で終夜放置した後、得られた沈澱を濾過した。固体をメタノール（５ｍＬ）で２回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物２．７６ｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４７（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０３８
２−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
Figure 2017512806
ベンゾール−１，２−ジアミン５．５０ｇ（５０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中懸濁液に、２−メチルプロパナール５．５ｍＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加えた。開放フラスコ中、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をトルエン（１０ｍＬ）で３回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物６．５０ｇを固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０３９
２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸
Figure 2017512806
２−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（中間体０３８）４．４０ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）に、硫酸（９６％ｉｇ）６０ｍＬを加えた。得られた混合物を氷浴で冷却し、過酸化水素溶液（３５％）２０ｍＬを滴下した。得られた混合物を昇温させて１２０℃とし、反応液を３時間撹拌した。氷浴で冷却した後、氷水５００ｍＬを少量ずつ加えた。沈澱を濾過し、水１０ｍＬで５回洗浄した。沈澱を真空乾燥して、標題化合物１．１２ｇを固形物として得た。
中間体０４０
３，８−ジイソプロピル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド
Figure 2017512806
クロロホルム１．５ｍＬに懸濁させた２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸（中間体０３９）１４９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル１．５０ｍＬ（２０．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ １μＬを加えた。得られた混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに、以降の段階で用いた。
中間体０４１
メチル５−［（６−ニトロピリジン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
段階Ａ：
５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）３．５０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、６−ニトロピリジン−３−アミン３．１０ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．００ｍＬを加えた。得られた混合物を室温でアルゴン雰囲気下に１時間撹拌した。
段階Ｂ
メタノール１０ｍＬを混合物に加え、反応液を１時間還流させた。冷却して室温とした後、沈澱を濾過し、固体をメタノール（２５ｍＬ）およびジエチルエーテルで３回洗浄した。得られた固形物を真空乾燥して、標題化合物５．１２ｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０４２
メチル５−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（６−ニトロピリジン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０４１）５．００ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール（１：１）（２００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸５ｍＬ中溶液に、パラジウム／活性炭（１０重量％）１．００ｇを加えた。混合物を水素雰囲気（３バール）下に室温で１９時間撹拌した。固体を濾過し、メタノール（２０ｍＬ）で３回洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を飽和塩化ナトリウム溶液８０ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液２０ｍＬで処理した。混合物をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物２．３０ｇ（８９％ｉｇ）を固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０４３
メチル５−（｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体４２）４９６ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．６５ｍＬ（９．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍＬに懸濁させた。３０分の間に、５ｍＬに溶かした２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライド２７９μＬ（２．０９ｍｍｏｌ）を５０℃で滴下し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水２０ｍＬを残留物に加えた。沈澱を濾過し、固体を水およびメタノールで洗浄して、真空乾燥後に標題化合物６００ｍｇを固形物として得た（２０％のビスアシル化生成物を含む）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．７４−８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．２９−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０４４
メチル５−（｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０４２）７１４ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン２．５０ｍＬ（１３．６ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン４００ｍＬに懸濁させた。３０分の間で、テトラヒドロフラン（ｆｕｒｅｎ）５ｍＬに溶かした４−フルオロベンゾイルクロライド３３５μＬ（３．００ｍｍｏｌ）を５０℃で滴下し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン４ｍＬで希釈した４−フルオロベンゾイルクロライド１２０μＬ（１．００ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水２０ｍＬを加えた。沈澱を濾過し、固体を水およびメタノールで洗浄して、標題化合物８０３ｍｇを固形物として得た（２０％のビスアシル化生成物含有）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６（ｓ、１Ｈ）、１１．９（ｓ、１Ｈ）、１０．９（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．０９（ｍ、４Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０４５
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
ＤＭＦ ２０ｍＬ中の２−クロロ−４，６−ジフルオロ安息香酸２２７ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ ４４８ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５６０μＬを加えた。５分間撹拌後、メチル５−［（４−アミノフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０１５）３００ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応液を水に投入し、その水溶液をＤＣＭ／２−プロパノール（８：２）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して粗取得物を得て、それをジエチルエーテル中で磨砕して、標題化合物４５０ｍｇを固形物として得た。
ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０４７
５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2017512806
段階１：
ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート２３４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン８７１μＬ（５ｍｍｏｌ）および粗５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）４４７ｍｇ（１ｍｍｏｌ、７０％ｉｇ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を２分割し、各小分け物をそれ以上精製せずに以降の段階で用いた。
段階２：
粗反応混合物に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−ベンズアミド（中間体５１）３７８ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。沈澱を濾過し、得られた溶液をＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７７ｍｇを固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０４８
５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2017512806
段階１：
ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート２３４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン８７１μＬ（５ｍｍｏｌ）および粗５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）４４７ｍｇ（１ｍｍｏｌ７０％ｉｇ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を２分割し、各小分け物をそれ以上精製せずに以降の段階で用いた。
段階２：
粗反応混合物に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）２６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を４Ｍ ＨＣｌのジオキサン中溶液１０ｍＬに懸濁させた。混合物を９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２７４ｍｇを固形物として得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０４９
２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロライド
Figure 2017512806
２−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸１．３０ｇ（７．３８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下にＤＭＦ ２滴およびオキサリルクロライド（２Ｍジクロロメタン中溶液）９．２３ｍＬ（１８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で３時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
中間体０５０
２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾイルクロライド
Figure 2017512806
２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸１．００ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下にＤＭＦ ０．１ｍＬおよびオキサリルクロライド（２Ｍジクロロメタン中溶液）７．２４ｍＬ（１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で３時間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮して、標題化合物１．１５ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
中間体０５１
Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロベンズアミド
Figure 2017512806
段階１：ＤＭＦ ８１ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニル）カーバメート１０．５ｇ（５０．７ｍｍｏｌ）に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２２．９ｍＬ（１３１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−安息香酸９．１２ｇ（５８．２ｍｍｏｌ）および５０％２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイドのＤＭＦ中溶液３６．２ｍＬ（６０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。
混合物を水３５０ｍＬに投入した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥した。ＢＯＣ保護標題化合物を粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに段階２で用いた。
段階２：ジクロロメタン２３８ｍＬ中の段階１からの粗取得物に、トリフルオロ酢酸１１９ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。
水を加えた。２５％アンモニア水溶液１７０ｍＬを加えた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３．９８ｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、２Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０５２
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＴＨＦ ３ｍＬ中の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロベンズアミド（中間体０５１）１０３ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４μＬ（０．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
得られた反応混合物を、後処理せずに次の反応で用いた。
中間体０５３
Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンズアミド
Figure 2017512806
ＤＭＦ １２５ｍＬ中の２−クロロ−４，６−ジフルオロ安息香酸２．００ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ ４．３４ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．４ｍＬを加えた。５分間撹拌後、ベンゼン−１，４−ジアミン５．６２ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物に水を加え、沈澱を濾過して、乾燥後に標題化合物１．９ｇを固形物として得た。
ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０５４
Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−ブロモ−４−フルオロベンズアミド塩酸塩塩
Figure 2017512806
段階１：ＤＭＦ ３９ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニル）カーバメート（ＣＡＳ番号７１０２６−６６−９）１．３２ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ番号１００６−４１−３）１．３５ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン３．２２ｍＬ（１８．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ ３．０５ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水１００ｍＬに投入した。そうして生成した沈澱を濾取し、減圧下に５０℃で終夜乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カーバメート（２．４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３４（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．２４−７．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カーバメート２．４０ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）混合液中懸濁液に冷却下で、４Ｍ塩酸／ジオキサン２２ｍＬ（８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。沈澱を濾取し、５０℃で真空乾燥して、標題化合物１．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５６（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＯＡ０１ａ０１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０５５
Ｎ−［４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド
Figure 2017512806
段階１：４−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（ＣＡＳ番号１２６１７５３−８８−１）１．１７ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライド（ＣＡＳ番号２１９００−５４−９）１．０２ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（１２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波リアクター中、１６０℃で８時間加熱した。冷却して、沈澱を濾取し、トルエンで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をメタノールとともに撹拌した。生成した沈澱を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズアミドを得た（３２５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５１−８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｔｄ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンズアミド３０４ｍｇ（０．８０３ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末２６２ｍｇ（４．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（９．１ｍＬ）中混合物に氷冷下に、２Ｍ塩酸４．０ｍＬ（８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、セライト層で濾過し、それをエタノールおよび酢酸エチルの混合物で洗浄した。水および飽和重炭酸ナトリウム溶液を濾液に加え、沈澱を濾取した。沈澱をジクロロメタンに溶かし、有機相を水で洗浄し（３回）、シリコーンフィルターで濾過し、濃縮して、標題化合物を得て（２７６ｍｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝９．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．６１−６．５２（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０５６
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
封管中、室温で、メチル５−［（４−アミノフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０１５）２．５０ｇ（９．６１ｍｍｏｌ）を、２Ｍエチルアミン／ＴＨＦ溶液１４４ｍＬ（２８８ｍｍｏｌ）中で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールから再結晶して、標題化合物を得た（０．７３ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．００−１２．５０（ｍ、２Ｈ）、９．０４−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、６．５７（ｄ、２Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ．、２Ｈ）、３．４７−３．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０５７
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
Figure 2017512806
段階１：４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号１４４２３０−５２−４）１．５０ｇ（９．５２ｍｍｏｌ）、ブロモアセトニトリル０．６９８ｍＬ（１０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３．２９ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中混合物を６０℃で終夜撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｎａｐカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル１：１）によって精製して、（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル１．２３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．１６−２．０１（ｍ、４Ｈ）。
段階２：（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル１．２３ｇ（７．６５ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニア／メタノール溶液（３０ｍＬ）中溶液を、ラネー−ニッケル触媒（５０％湿潤品）１．５ｇの存在下に室温で１６時間にわたり、オートクレーブで水素化した（２０バール水素圧）。後処理のため、触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物１．１９ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
中間体０５８
２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エタンアミン
Figure 2017512806
原料として（Ｓ）−（＋）−２−メチルピペリジン（ＣＡＳ番号３１９７−４２−０）１．００ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１．０１ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．９５−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｔｄ、１Ｈ）、１．７４−１．４７（ｍ、６Ｈ）、１．３９−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｄ、３Ｈ）。
中間体０５９
２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エタンアミン
Figure 2017512806
原料として（２Ｒ）−２−メチルピペリジン（ＣＡＳ番号１７２２−９５−７）１．００ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（０．８７ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．９３−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｔ、１Ｈ）、１．７３−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．３９−１．２０（ｍ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）。
中間体０６０
２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
Figure 2017512806
原料として３−フルオロピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号７３７０００−７７−０）２．００ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１．７０ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．７６−４．５４（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．４９（ｍ、２Ｈ）。
中間体０６１
２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エタンアミン
Figure 2017512806
原料として（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号１３６７２５−５３−６）１．００ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（０．８５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝５．４２−４．９９（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．５３（ｍ、７Ｈ）、２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３２−１．９４（ｍ、２Ｈ）。
中間体０６２
２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エタンアミン
Figure 2017512806
原料として（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号１３６７２５−５５−８）１．００ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝５．３９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．５２（ｍ、７Ｈ）、２．５２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３０−１．９３（ｍ、２Ｈ）。
中間体０６３
２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
Figure 2017512806
原料として３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号４９６８０７−９７−７）１．０１ｇ（６．２ｍｍｏｌ）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（０．９４ｇ）。
段階１のＮＭＲ（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）アセトニトリル）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
中間体０６４
２−［（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エタンアミン
Figure 2017512806
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート３．２ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とした。Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−λ４−スルファニル）エタンアミン（ＤＡＳＴ）２．５ｍＬｇ（１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７５分撹拌した。反応混合物を氷水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をシリコーンフィルターで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（７７３ｍｇ）を得た。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（段階１）７７３ｍｇ（３．８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中懸濁液に、４Ｍ塩酸／ジオキサン９．５ｍＬ（３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次に、減圧下に濃縮して粗（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン塩酸塩（５３１ｍｇ）を得て、それを精製せずに次の段階で用いた。
段階３および４：中間体０５７の合成と同様にして（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン塩酸塩（段階２）４７６ｍｇ（３．４１ｍｍｏｌ）から２段階で、２−［（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エタンアミンを製造して、標題化合物を得た（２５５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．７９−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．１３．−１．３９（ｍ、１４Ｈ）。
中間体０６５
２−［（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エタンアミン
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号１４３９００−４４−１）３．２ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を用い、中間体０６８の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（２２３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．８１−４．４８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．４８（ｍ、４Ｈ）。
中間体０６６
（３Ｓ）−１−（２−アミノエチル）ピペリジン−３−オール
Figure 2017512806
原料として（３Ｓ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（ＣＡＳ番号４７５０５８−４１−４）２．００ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１．５６ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．９３−３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．３９（ｍ、３Ｈ）。
中間体０６７
（３Ｒ）−１−（２−アミノエチル）ピペリジン−３−オール
Figure 2017512806
原料として（３Ｒ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩（ＣＡＳ番号１９８９７６−４３−１）２．００ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３ ５．０２ｇ（３６．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１．３８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝３．９２−３．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．４４（ｍ、３Ｈ）。 中間体０６８
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタンアミン
Figure 2017512806
原料として３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号１６３４５７−２３−６）１．０２ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（０．７８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．９２（ｔ、２Ｈ）、２．８６−２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．５７（ｔ、２Ｈ）、２．３７−２．１８（ｍ、２Ｈ）。
中間体０６９
２−［（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］エタンアミン
Figure 2017512806
（３Ｒ）−３−メチルピペリジン（ＣＡＳ番号１６０７８−２５−４）１．６２ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（０．５５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２．８８−２．７２（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｔｄ、１Ｈ）、１．７６−１．４７（ｍ、７Ｈ）、０．９５−０．７９（ｍ、４Ｈ）。
中間体７０
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン
Figure 2017512806
原料として４−フルオロピペリジン塩酸塩（ＣＡＳ番号５７３９５−８９−８）３３８ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を用い、中間体０５７の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１８５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝４．８２−４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．１１（ｍ、８Ｈ）、２．０２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．３２（ｍ、４Ｈ）。
中間体０７１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512806
段階１：Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）１５９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン１２５μＬ（０．９０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）９３．９ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を室温で２．５時間撹拌して、Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドを得た。反応混合物を次の段階で直接用いた。
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート１１４ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１２５μＬ（０．９０ｍｍｏｌ、３．当量）を段階１の反応混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（８６．０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）ｍ／ｚ＝５６９．３［Ｍ−Ｈ］−。
中間体０７２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512806
第２段階で原料としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号１４７０８１−４９−０）１１４ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）および塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５７μＬ（０．９００ｍｍｏｌ）を用い中間体７１の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１２０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８１−１３．０３（ｍ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．３５−８．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．５４（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、３．６７−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０７３
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［４−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−２−メチルブタン−２−イル］カーバメート
Figure 2017512806
Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロベンズアミド（中間体０５１）１４８ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５７μＬ（０．９００ｍｍｏｌ）を、５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）９３．９ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を室温で６時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノ−２−メチルブタン−２−イル）カーバメート塩酸塩１４３ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０９μＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（９７．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８０−１３．２１（ｍ、２Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．０９−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．６５−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１．９７−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０７４
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512806
第２段階で、原料としてｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号１７７９１１−８７−４）１２０ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）および塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５７μＬ（０．９００ｍｍｏｌ）を用い、中間体０７１の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１０６ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８０−１３．２０（ｍ、２Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．４０−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、１Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０７５
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）カーバメート
Figure 2017512806
第２段階で原料としてｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカーバメート（ＣＡＳ番号９９７２４−１９−３）１１２ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）および塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５７μＬ（０．９００ｍｍｏｌ）を用い、中間体０７１の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（８７．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６９−１２．８９（ｍ、２Ｈ）、１０．６２−１０．２９（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．３２（ｍ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０７６
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−２−メチルブタン−２−イル］カーバメート
Figure 2017512806
原料としてＮ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）１５９ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ、２．０当量）を用い、中間体７３と同様にして製造して、標題化合物を得た（３３．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９２−１２．７７（ｍ、２Ｈ）、１０．６０−１０．４８（ｍ、１Ｈ）、８．９６−８．４８（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６３−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１．９４−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．１８（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０７７
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］メチルカーバメート
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）メチルカーバメート（ＣＡＳ番号１２１４９２−０６−６）１０７ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）を用い、中間体７１と同様にして製造して、標題化合物を得た（６２．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．２０−１２．９２（ｍ、１Ｈ）、１０．９６−１０．０９（ｍ、２Ｈ）、９．０４−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．１０−７．５２（ｍ、８Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．７１（ｍ、３Ｈ）、１．６５−０．８３（ｍ、８Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０７８
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＣＡＳ番号５７２６−７１−６）１１３ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）を用い、中間体７１と同様にして製造して、標題化合物を得た（１２．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｔ、１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）ｍ／ｚ＝５７１．３［Ｍ−Ｈ］−．
中間体０７９
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カーバメート
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート（ＣＡＳ番号５７２６０−７３−８）９８．１ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を用い、中間体７１と同様にして製造して、標題化合物を得た（３７．０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体０８０
２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）安息香酸
Figure 2017512806
段階１（２−クロロ−４−（エチルスルファニル）安息香酸メチル）：
メタノール（１５ｍＬ）および濃硫酸（１６μＬ）混合液中の２−クロロ−４−（エチルスルファニル）安息香酸（ＣＡＳ番号１３２０５−４９−７）３．３０ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）を終夜加熱還流した。混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相をシリコーンフィルターで濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇＳｎａｐカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、２−クロロ−４−（エチルスルファニル）安息香酸メチル１．４０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、３．０３（ｑ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、１Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ）。
段階２（２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）安息香酸メチル）：
３−クロロ過安息香酸１．７７（６５％純度、６．６８ｍｍｏｌ）を、冷却下に、２−クロロ−４−（エチルスルファニル）安息香酸メチル１．４０（６．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を４℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、シリコーンフィルターで濾過した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇＳｎａｐカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）安息香酸メチル０．７１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．９７−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階３（２−クロロ−４−［Ｓ−エチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］安息香酸メチル）：
ビス（アセチルオキシ）（フェニル）−λ３−イオダン（ＣＡＳ番号３２４０−３４−４）１．４３ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）を２−クロロ−４−（エチルスルフィニル）安息香酸メチル７１３ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド６７４ｍｇ（５．７８ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム４６６ｍｇ（１１．６ｍｍｏｌ）および二酢酸ロジウム（２＋）（ＣＡＳ番号５５０３−４１−３）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中混合物に加え、混合物をアルゴン雰囲気下に室温で１８時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇＳｎａｐカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、メチル２−クロロ−４−［Ｓ−エチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］ベンゾエート７５７ｍｇを得た。
段階４（２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）安息香酸）：
メチル２−クロロ−４−［Ｓ−エチル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］ベンゾエート７５０ｍｇ（２．１０ｍｍｏｌ）を、１Ｍ水酸化リチウム水溶液５．２ｍＬ、テトラヒドロフラン３．８ｍＬおよびメタノール１５．３ｍＬ混合液中で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、２Ｍ塩酸で酸性とし、ジクロロメタンおよび２−プロパノールの混合物（４：１）で数回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルターで濾過し、濃縮して、粗２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）安息香酸５２３ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝８．０８−７．８３（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４．実施例
実施例１
Ｎ５−｛４−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２００ｍｇ（純度８０％、０．６１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン０．０９ｍＬ（０．６１７ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロベンゾイルクロライド０．０９ｍＬ（０．６１７ｍｍｏｌ）をその順で加え、混合物を室温でさらに９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン−勾配）によって精製した。生成物を含む溶出液を回収し、減圧下に濃縮し、それによって懸濁液となった。沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下に乾燥させて、標題化合物１２０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７２−１３．６２（ｍ、１Ｈ）、１３．４０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．８７−８．７５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、４Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２
Ｎ５−（４−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２−クロルニコチニルクロライド６７．９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物６１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６９（ｓ、１Ｈ）、１３．４２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、４Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３
Ｎ５−（４−｛［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＤＭＦ ５．００ｍＬ中、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２００ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸１６１ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ ２９３ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４０ｍＬ（２．３１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、次に、固体をＤＭＳＯならびに水で処理して、濾過および真空乾燥後に、標題化合物１０９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６８−１３．５６（ｍ、１Ｈ）、１３．４４−１３．３５（ｍ、１Ｈ）、９．７９−９．６３（ｍ、１Ｈ）、８．８８−８．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、６．４８−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＤＭＦ ５．００ｍＬ中、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２００ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）安息香酸１５４ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ ２９３ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４０ｍＬ（２．３１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物３７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７１−１３．５４（ｍ、１Ｈ）、１３．４１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９５−８．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．７８−６．６４（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＴＨＦ １４．８３ｍＬ中、Ｎ５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２００ｍｇ（０．７３２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライド０．１０ｍＬ（０．７３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１０ｍＬ（０．７３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物２６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７５−１３．５１（ｍ、１Ｈ）、１３．４３−１３．３３（ｍ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．９６−８．６８（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
Ｎ５−｛４−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン６７２μＬ（３．８５ｍｍｏｌ）および３−クロロイソニコチノイルクロライド１３６ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。室温で１時間撹拌後、水７ｍＬおよび飽和炭酸ナトリウム水溶液７ｍＬを反応液に加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。懸濁液を濾過して、標題化合物１９４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．８６（ｓ、３Ｈ）、７．６３−７．８６（７Ｈ）、８．６４−８．６９（ｄ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）、１３．１９（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
Ｎ４−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４）８０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中懸濁液に、ブタン−２−アミン４４５μＬ（３．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテル３ｍＬで処理した。得られた沈澱を濾過して、標題化合物３３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ）、１．６４（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．８０（ｍ、５Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、１３．２８（ｓ、１Ｈ）。
実施例８
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（１−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４）９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中懸濁液に、１−フェニルエタンアミン４４５μＬ（３．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル３０ｍＬで希釈し、有機層を１Ｎ塩酸水溶液で３回、飽和炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物６６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．５７（ｄ、３Ｈ）、５．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２２−７．４２（４Ｈ）、７．４２−７．５３（２Ｈ）、７．５３−７．７７（６Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｄ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、１３．０７（ｓ、１Ｈ）。
実施例９
Ｎ５−｛４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＴＨＦ １５．６４ｍＬ中、Ｎ５−（４−アミノ−３−メチルフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２００ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンゾイルクロライド０．１１ｍＬ（０．７７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．７７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１３５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７３−１３．６２（ｍ、１Ｈ）、１３．４２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．９０−８．７７（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗反応混合物（中間体００５）に、イソプロピルアミン４１１μＬ（４．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．２２（ｄ、６Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．８４（５Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、１３．３４（ｓ、１Ｈ）、１３．５９（ｓ、１Ｈ）。
実施例１１
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４）９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を２Ｍメチルアミン／メタノール溶液５ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、反応液を室温で５時間撹拌した。沈澱を濾過し、メタノールで洗浄して、標題化合物８０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．８９（ｄ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．８３（５Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、１３．２８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１２
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＴＨＦ ７２０ｍＬ中、Ｎ５−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）８．０９ｇ（４０．７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルクロライド５．５９ｍＬ（４０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．１５ｍＬ（３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。
ＴＨＦ ３００ｍＬ、トリエチルアミン３．６ｍＬおよび２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルクロライド２．５ｍＬを加えおよび撹拌を１．５時間続けた。
トリエチルアミン２．５ｍＬおよび２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルクロライド２．５ｍＬを加え、撹拌をさらに１．５時間続けた。
懸濁液を濃縮し、真空乾燥した。沈澱を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５００ｍＬおよびメタノール３００ｍＬの混合物に懸濁させ、４０℃（水浴）で３０分間撹拌した。３Ｎ塩酸水溶液を加えることで混合物のｐＨを７に調節した。沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して取得物を得て、それをメタノールに温浸させて、標題化合物７．５９ｇ（収率４９％）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．８６（ｄ、３Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４−７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、１３．４０（ｓ、１Ｈ）、１３．６６（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（４−アミノフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０１５）２８１ｍｇ（１．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．８ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン０．１７ｍＬ（１．１８７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライド０．１６ｍＬ（１．１８７ｍｍｏｌ）をその順で加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、ジクロロメタンによる洗浄後に、標題化合物６９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６７−１３．５０（ｍ、１Ｈ）、１１．９４−１１．７８（ｍ、１Ｈ）、１０．５１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒｓ．、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−フェニル｝アミノ）（オキソ）アセチルクロライド（中間体００６）４００ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液に、イミダゾール９０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５ｍＬ（３．６０ｍｍｏｌ）およびメチルイソシアノアセテート０．１ｍＬ（１．１１ｍｍｏｌ）をその順で加え、混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、水５０ｍＬを加えた。固体を濾過し、水で洗浄（４回）後に、残留物をメタノール７５ｍＬおよびジクロロメタン７５ｍＬに溶かした。懸濁液をセライト層で濾過した。濾液を濃縮して１０ｍＬとし、固体を濾過して、メタノールによる洗浄後に、標題化合物１２８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝３．９１（ｓ、３Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．８２（５Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、１１．１６（ｓ、１Ｈ）。
実施例１５
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４）６０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中懸濁液に、イソプロピルアミン０．２ｍＬ（２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で８時間撹拌した。沈澱を濾過し、メタノールで洗浄して、標題化合物４０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１．２３（ｄ、６Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６１（１Ｈ）、７．６３−７．８３（ｍ、５Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．８９−９．０２（ｍ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、１３．２８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１６
Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体０１６）１８０ｍｇ（０．６９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．１ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．７６１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライド０．１０ｍＬ（０．７６１ｍｍｏｌ）をその順で加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、メタノールによる洗浄後に、標題化合物１１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．９３−１３．８０（ｍ、１Ｈ）、１３．５８−１３．４０（ｍ、１Ｈ）、１１．１３−１０．９８（ｍ、１Ｈ）、８．９４−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．７７−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
Ｎ５−（４−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＤＭＦ ５．００ｍＬ中、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２００ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸１８３ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ ２９３ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４０ｍＬ（２．３１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１１７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６８−１３．５８（ｍ、１Ｈ）、１３．３９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８８−８．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６０（ｍ、６Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
Ｎ４−ベンジル−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗反応混合物（中間体００５）に、ベンジルアミン２１０μＬ（１．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝４．５７（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４５（５Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７９（５Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、３Ｈ）、１３．３８（ｓ、１Ｈ）。
実施例１９
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＴＨＦ １５．６４ｍＬ中、Ｎ５−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２００ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）、２−メチルベンゾイルクロライド０．１０ｍＬ（０．７７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１１ｍＬ（０．７７１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。得られた沈澱を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物６０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７２−１３．５６（ｍ、１Ｈ）、１３．４６−１３．３６（ｍ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．９１−８．７５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２６０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させ、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン７．５ｍＬ（４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、４−フルオロベンゾイルクロライド４７６ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２６７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．８７（ｄ、３Ｈ）、７．３４−７．３９（２Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８−０７（２Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｓ、１Ｈ）、１３．６９（ｓ、１Ｈ）。
実施例２１
Ｎ５−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２６０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させ、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン７．５ｍＬ（４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ベンゾイルクロライド２４８μＬ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、混合物をさらに３０分間撹拌し、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３１０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．８８（ｄ、３Ｈ）、７．５１−７．６１（３Ｈ）、７．７０（ｂｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９８（２Ｈ）、８．８１（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、１３．４０（ｂｓ、１Ｈ）、１３．６６（ｂｓ、１Ｈ）。
実施例２２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド（中間体００５）１２３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン１７４μＬ（１．６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。混合物を室温で４日間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、得られた粗取得物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物３０ｍｇ（収率３９％）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６８−１３．２４（ｍ、２Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７３−８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、１．２３（ｂｒｓ．、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２６０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を、脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させ、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン７．５ｍＬ（４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイルクロライド１８７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを加え、混合物をさらに１０分間撹拌し、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．８７（ｄ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、２Ｈ）、７．７０−７．７３（４Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、１３．３９（ｂｓ、１Ｈ）、１３．６５（ｂｓ、１Ｈ）。
実施例２４
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗反応混合物（中間体００５）に、２Ｍジメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液２．４ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７７（ｍ、５Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．２３（ｓ、１Ｈ）、１３．３０（ｓ、１Ｈ）。
実施例２５
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１６６ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン４０２μＬ（２．３０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイルクロライド１２１ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応液に水７ｍＬおよび飽和炭酸ナトリウム溶液７ｍＬを加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１００ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．２１（ｓ、５Ｈ）、２．６１−２．６７（ｔ、２Ｈ）、２．８４−２．９１（ｄ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．１７（ｔ、２Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．６７−７．８０（４Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、１３．４５（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６：Ｒｔ＝２．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
Ｎ５−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２００ｍｇ（純度８０％、０．６１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン０．０９ｍＬ（０．６１７ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンゾイルクロライド０．０９ｍＬ（０．６１７ｍｍｏｌ）をその順で加え、混合物を室温でさらに９０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトン−勾配）によって精製した。生成物を含む溶出液を回収し、減圧下に濃縮し、それによって懸濁液となった。沈澱を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、高真空下に乾燥させて、標題化合物９２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７４−１３．５９（ｍ、１Ｈ）、１３．４０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．７２（ｓ、１Ｈ）、８．８９−８．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１３０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させ、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン３．７５ｍＬ（２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、２−クロロベンゾイルクロライド１９０μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。５Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０ｍＬを反応液に加え、混合物をさらに３０分間撹拌し、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１７０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．８７（ｄ、３Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６０２Ｈ）、７．６９−７．７４（４Ｈ）、８．８５（ｂｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、１３．４１（ｂｓ、１Ｈ）、１３．６５（ｂｓ、１Ｈ）。
実施例２８
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１２０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン４０２μＬ（２．３０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイルクロライド（３２％塩化ナトリウム）２１５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を加えた。室温で１６時間撹拌後、水７ｍＬおよび飽和炭酸ナトリウム溶液７ｍＬを反応液に加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、２．６５−２．７３（ｔ、２Ｈ）、２．８４−２．９１（ｄ、３Ｈ）、３．１３−３．２８（２Ｈ）、４．１２−４．２２（ｔ、２Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．６７−７．７６（４Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１３．１８（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６：Ｒｔ＝２．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド（中間体００５）１２３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をモルホリン２７μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２７９μＬ（１．６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。混合物を室温で４日間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、得られた粗取得物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物３８ｍｇ（収率５０％）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１２．４４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．５１（ｍ、６Ｈ）、７．４１−７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ．、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド（中間体００５）１２３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエチルアミン２５μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２７９μＬ（１．６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。混合物を室温で４日間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、得られた粗取得物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４１ｍｇ（収率５３％）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メタノール２ｍＬ中のメチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４）６３ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチレンジアミン６１μＬ（０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、得られた粗取得物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１８ｍｇ（収率３４％）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｔ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド（中間体００５）１２３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン４６μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２７９μＬ（１．６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。混合物を室温で５日間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、得られた粗取得物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物２２ｍｇ（収率２７％）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５９（ｓ、１Ｈ）、１３．４６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｂｒｓ．、２Ｈ）、１．４１（ｄ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド（中間体０１８）１１２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン４６μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２７９μＬ（１．６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。混合物を室温で５日間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、得られた粗取得物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物７７ｍｇ（収率９９％）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５１（ｄ、２Ｈ）、１０．４１−１０．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１７−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．８５−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ．、２Ｈ）、１．７８−１．３３（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド（中間体０１８）１１２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン６１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン２７９μＬ（１．６ｍｍｏｌ）に懸濁させた。混合物を室温で５日間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、得られた粗取得物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物２７ｍｇ（収率３７％）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６０（ｓ、１Ｈ）、１３．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．３５−１０．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．７７−４．６７（ｍ、４Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
Ｎ５−｛４−［（メシチルカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２，４，６トリメチルベンゾイルクロライド６４．３μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物６１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．５８（ｍ、４Ｈ）、６．９１（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）ｍ、２．２３（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド９３．７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物３０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．７４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．８８−８．８０（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、５Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
Ｎ５−｛４−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンゾイルクロライド８４．７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をその順で加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物７２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
Ｎ５−｛４−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロベンゾイルクロライド６８．１ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７１（ｓ、１Ｈ）、１３．４４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）、８．８６−８．８４（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
Ｎ５−｛４−［（２−エチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２−エチルベンゾイルクロライド６５．０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物５１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６５（ｓ、１Ｈ）、１３．４２（ｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２，３，４−トリメトキシベンゾイルクロライド８８．９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物７３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６４（ｓ、１Ｈ）、１３．４０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル−５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．２８ｍｍｏｌ、中間体０２１）に、３−フルオロアゼチジン３７．９ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３９μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、メタノールおよびジイソプロピルエーテル（１：１０）で洗浄後、標題化合物４７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５８−１３．４０（ｍ、２Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、５．５３−５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．０４−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１３（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル−５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．２８ｍｍｏｌ、中間体０２１）に、２−シクロペンチルエタンアミン３８．４ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、標題化合物３０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９７−８．７０（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｂｒｓ．、３Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．０６（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル−５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．３０ｍｍｏｌ、中間体０２１）に、２−シクロプロピルエタンアミン３０．７ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４０μＬを加え、混合物を５０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、乾燥後に標題化合物４７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．４３（ｑ、２Ｈ）、１．４９（ｑ、２Ｈ）、１．２４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、０．７４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、０．４７−０．３７（ｍ、２Ｈ）、０．０９（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル−５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．３０ｍｍｏｌ、中間体０２１）に、シクロプロパンアミン２０．６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、真空乾燥後に、標題化合物６４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、２．５１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、０．８０−０．６０（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル−５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．３０ｍｍｏｌ、中間体２１）に、２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンエタンジオエート（２：１）５６．６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４μＬ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で３日間撹拌後、２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンエタンジオエート（２：１）５６．６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８４μＬを加え、混合物を７０℃で４日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、乾燥後標題化合物１２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５８（ｓ、１Ｈ）、１３．５１−１３．２０（ｍ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル５−（｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．４０ｍｍｏｌ、中間体０２２）に、３−フルオロアゼチジン５３．５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、ジクロロメタンで洗浄後に、標題化合物４６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］１３．６０−１３．４３（ｍ、２Ｈ）、１０．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、４Ｈ）、５．５７−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．４３−５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１５（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｂｒｓ．、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル５−（｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．４０ｍｍｏｌ、中間体０２２）に、２−シクロペンチルエタンアミン５４．３ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、ジクロロメタンで洗浄後に標題化合物５２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．３９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｂｒｓ．、３Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｂｒｓ．、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル５−（｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．４０ｍｍｏｌ、中間体０２２）に、２−シクロプロピルエタンアミン４０．９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、ジクロロメタンで洗浄後に標題化合物２８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｂｒｓ．、４Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ、２Ｈ）、０．７２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、０．４３−０．３８（ｍ、２Ｈ）、０．０７（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５０
ＮＮ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル５−（｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．４０ｍｍｏｌ、中間体０２２）に、２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンエタンジオエート（２：１）１２５．８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２日間撹拌した。２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタンエタンジオエート（２：１）１２５．８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２００μＬを加え、混合物を７０℃で３日間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、５０℃での真空乾燥後に標題化合物２０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１３．６０（ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．７２−７．５１（ｍ、４Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．２４−１．９５（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル５−（｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．４０ｍｍｏｌ、中間体０２２）に、シクロプロパンアミン２７．４ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、ジクロロメタンで洗浄および５０℃での真空乾燥後に、標題化合物１６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９９−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７７−７．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、０．７４（ｄ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５２
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
Figure 2017512806
フェニル５−（｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートの粗反応混合物（０．４０ｍｍｏｌ、中間体０２２）に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンエタンジオエート（２：１）６９．１ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応液を水で希釈し、得られた沈澱を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、ジクロロメタンで洗浄および５０℃での真空乾燥後に、標題化合物４０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５８（ｓ、１Ｈ）、１３．４４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０６−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．７５−７．４７（ｍ、４Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、４．７５−４．５６（ｍ、４Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５３
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−［（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０２７）５００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．６ｍＬ）およびメタノール（２．８ｍＬ）中懸濁液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン０．９ｍＬ（６．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、メタノールによる洗浄後に標題化合物４０８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．１９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．９５−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、４Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、５Ｈ）、２．４０（ｂｒｓ．、４Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５４
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−［（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０２７）５００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．４ｍＬ）およびメタノール（２．７ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン０．７ｍＬ（６．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、メタノールおよびジクロロメタンによる洗浄後に、標題化合物３１３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、４Ｈ）、３．４５（ｑ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｔ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５５
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＤＭＦ ５ｍＬ中の２−クロロ−４−（メチルスルホニル）安息香酸９０．５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ １４７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２０１μＬを加えた。５分間撹拌後、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物３０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．９６−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５６
Ｎ５−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−（フルオロ）ベンゾイルクロライド９１．６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物６１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９６−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．６１（ｍ、６Ｈ）、７．３９（ｔｄ、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５７
Ｎ５−｛４−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２，６−ジメトキシベンゾイルクロライド７７．４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６０（ｓ、１Ｈ）、１３．３７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、４Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５８
Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロライド８０．４ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物５０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６５（ｓ、１Ｈ）、１３．４０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ、６Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５９
Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，４，６−トリクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロベンゾイルクロライド９４．１ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．７８−７．６３（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６０
Ｎ５−｛４−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を、脱水テトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁させた。トリエチルアミン５３．８μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンゾイルクロライド６５．８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物３０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６１
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＤＭＦ １０ｍＬ中の４−フルオロ−２−ヨード安息香酸３４２ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ ４７４ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５９３μＬ（３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応液を水に投入し、得られた水溶液をＤＣＭ／２−プロパノール（８：２）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して粗取得物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、メタノールでの磨砕後に、標題化合物３５７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６２
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（４−フルオロ−２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０２８）５１８ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）中懸濁液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン０．９ｍＬ（６．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、ジクロロメタンおよび次にジオキサン／メタノールでの磨砕後に、標題化合物１５３ｍｇ（純度：９２％）を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５２−１０．２４（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．０７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４８−７．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｂｒｓ．、４Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝６０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６３
Ｎ５−（４−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−［（４−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０２９）５８４ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）中懸濁液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン０．９５ｍＬ（６．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、ジクロロメタンでの磨砕後に、５３ｍｇ標題化合物を固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５８（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．３５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒｓ．、４Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、２Ｈ）、２．５１−２．４５（ｂｒｓ．、２Ｈ）、２．３９（ｂｒｓ．、４Ｈ）、１．５９−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝６２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６４
Ｎ５−（４−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＤＭＦ １０ｍＬ中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸３６６ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ ４７４ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５９３μＬ（３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）３００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７時間撹拌した。反応液を水に投入し、水溶液をＤＣＭ／２−プロパノール（８：２）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去して粗取得物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して、メタノールでの磨砕後に、標題化合物３１７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６５
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階Ａ：
テトラヒドロフラン３ｍＬに溶かした３，８−ジメチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド０．３８ｍｍｏｌ（粗生成物、中間体２３）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）１９８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５７μＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
段階Ｂ：
２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液３．７５ｍＬ（７．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して（最初は酢酸エチル／シクロヘキサン、次に酢酸エチル／テトラヒドロフラン）、標題化合物７５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．８２（ｍ、５Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、１３．０３（ｓ、１Ｈ）、１３．６３（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６６
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階Ａ：
テトラヒドロフラン３ｍＬに溶かした３，８−ジメチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド０．３８ｍｍｏｌ（粗生成物、中間体０２３）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）１９８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５７μＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
段階Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン２５０μＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。水５０ｍＬを加え、得られた沈澱を濾過し、水（３ｍＬ）で３回洗浄した。粗生成物を真空乾燥し、固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン）によって精製して、標題化合物６６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５９（ｓ、１Ｈ）、１３．１１（ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．４７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階Ａ：
テトラヒドロフラン３ｍＬに溶かした３，８−ジメチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド０．３８ｍｍｏｌ（粗生成物、中間体０２３）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）１９８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５７μＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
段階Ｂ：
２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン３１９μＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。水５０ｍＬを加え、得られた沈澱を濾過し、水（３ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固形物を真空乾燥し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（テトラヒドロフラン）によって精製して、標題化合物６１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５６（ｓ、１Ｈ）、１３．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｔ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階Ａ：
テトラヒドロフラン２ｍＬに溶かした３，８−ジエチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド１８４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、粗生成物、中間体０２６）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）２６５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２０９μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
段階Ｂ：
２Ｍメチルアミン／テトラヒドロフラン溶液３．７５ｍＬ（７．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して（最初に酢酸エチル／シクロヘキサン、次に酢酸エチル／テトラヒドロフラン）、標題化合物３９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６３（ｓ、１Ｈ）、１３．０２（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６９−８．６１（ｄ、１Ｈ）、７．８１−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８４（ｄ、３Ｈ）、２．７５−２．６５（ｑ、２Ｈ）、１．２８−１．２２（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６９
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階Ａ：
テトラヒドロフラン２ｍＬに溶かした３，８−ジエチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド１８４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、粗生成物、中間体０２６）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）２６５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２０９μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
段階Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン３３１μＬ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。水５０ｍＬを加え、得られた沈澱を濾過し、水（２ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固形物を真空乾燥し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／テトラヒドロフラン）によって精製して、標題化合物１１３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５６（ｓ、１Ｈ）、１３．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）、１．３３−１．１７（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７０
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階Ａ：
テトラヒドロフラン２ｍＬに溶かした３，８−ジエチル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド１８４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ、粗生成物、中間体０２６）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）２６５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２０９μＬ（１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。
段階Ｂ：
２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン４２７μＬ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。水５０ｍＬを加え、得られた沈澱を濾過し、水（３ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固形物を真空乾燥し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／テトラヒドロフラン）によって精製して、標題化合物１１２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５６（ｓ、１Ｈ）、１３．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、４Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７１
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０３１）４３９ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させた。Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．３７ｍＬ（７．８９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライド４１２μＬ（３．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水５０ｍＬを加え、沈澱を濾過した。固体をメタノール（３ｍＬ）で２回およびジエチルエーテル（３ｍＬ）で２回洗浄して、標題化合物５６２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｂｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７２
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例７１）２５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）中懸濁液に、メチルアミン５．７５ｍＬ（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）を加え、混合物を５０℃で９０分および０℃で１８時間撹拌した。沈澱を濾過し、冷メタノールおよび冷ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物１５９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．９３（ｓ、１Ｈ）、１３．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７３
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例７１）２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン３０４μＬ（２．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液を、８０℃で２０時間撹拌した。沈澱を濾過し、メタノール（２ｍＬ）で、そしてジエチルエーテル（２ｍＬ）で２回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１７６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７４
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例７１）２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン３９２μＬ（２．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノール２ｍＬに懸濁させた。沈澱を濾過し、メタノール（２ｍＬ）で、そしてジエチルエーテル（２ｍＬ）で２回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１１５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４１（ｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．７８（ｑ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｑ、２Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．４３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７５
メチル−５−（｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０３１）８００ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン２．５０ｍＬ（１４．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに懸濁させた。４−フルオロベンゾイルクロライド６７９μＬ（５．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水１０ｍＬを加え、沈澱を濾過した。固体をメタノール（５ｍＬ）で２回およびジエチルエーテル（５ｍＬ）で２回洗浄して、標題化合物７９７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６３（ｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７６
Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル−５−（｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例７５）２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のメチルアミン（５．００ｍＬ）（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）中懸濁液を、９０℃で４時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をメタノール（２ｍＬ）で、そしてジエチルエーテル（２ｍＬ）で２回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１６３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．９（ｓ、１Ｈ）、１３．４２（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、２．９２−２．８６（ｄ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７７
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル−５−（｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例７５）２００ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン３３０μＬ（３．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をメタノール（２ｍＬ）で、そしてジエチルエーテル（２ｍＬ）で２回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１８０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｑ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、３Ｈ）、３．５０−３．４０（ｑ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７８
Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル−５−（｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例７５）２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン４２６μＬ（３．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液を９０℃で４時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をメタノール（２ｍＬ）で、そしてジエチルエーテル（２ｍＬ）で２回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１９９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｑ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、３Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．３４（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９
メチル−５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０３１）８００ｍｇ（２．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン２．５０ｍＬ（１４．３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍＬに懸濁させた。２−クロロベンゾイルクロライド７２８μＬ（５．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水１０ｍＬを加え、沈澱を濾過した。固体をメタノール（５ｍＬ）で２回、そしてジエチルエーテル（５ｍＬ）で２回洗浄して、標題化合物８１９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６３（ｓ、１Ｈ）、１１．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８０
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル−５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例７９）２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）（４．８ｍＬ）中懸濁液を８０℃で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテル３ｍＬに懸濁させた。沈澱を濾過して、真空乾燥後に標題化合物１８３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．８０（ｓ、１Ｈ）、１３．４２（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、２．９２−２．８６（ｄ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８１
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル−５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例７９）２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン１０６μＬ（０．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をメタノール（２ｍＬ）で、そしてジエチルエーテル（２ｍＬ）で２回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１５８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４８（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．４７（ｔ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８２
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル−５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例７９）２００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン１３６μＬ（０．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）中懸濁液を８０℃で７時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテル１０ｍＬに懸濁させた。沈澱を濾過し、メタノール（２ｍＬ）で、そしてジエチルエーテル（２ｍＬ）で２回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１３６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．１８（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ）、７．６３−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．３４（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８３
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート中間体０３３）６００ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．９０ｍＬ（１０．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２ｍＬに懸濁させた。２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライド５８４μＬ（４．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水１００ｍＬを加え、沈澱を濾過した。固体を水、メタノールおよびジエチルエーテルで３回洗浄して、標題化合物７０４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５７（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例８３）１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン２３０μＬ（２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で７２時間撹拌した。沈澱を濾過し、メタノール（３ｍＬ）で５回、そしてジエチルエーテル（３ｍＬ）で５回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１３２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４４（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）２．２０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例８３）１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン３００μＬ（２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノール５ｍＬに懸濁させた。沈澱を濾過し、固体を水（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１５２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４１（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６
メチル−５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０３３）６００ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．９０ｍＬ（１０．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２ｍＬに懸濁させた。２−クロロベンゾイルクロライド５５４μＬ（４．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水１００ｍＬを加え、沈澱を濾過した。固体を水、メタノールおよびジエチルエーテル（１０ｍＬ）で３回洗浄して、標題化合物６２９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８７
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル−５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例８６）１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）（３．６ｍＬ）中懸濁液を８０℃で１８時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をメタノール（３ｍＬ）で５回、そしてジエチルエーテル（３ｍＬ）で５回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物５２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．３７（ｓ、２Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル−５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例８６）１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン２４０μＬ（２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体を水（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回洗浄して、標題化合物１２５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４４（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｔ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル−５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例８６）１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン３１０μＬ（２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水２５ｍＬに懸濁させた。沈澱を濾過し、水（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）およびジエチルエーテル（３ｍＬ）で３回洗浄して、標題化合物１５４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４２（ｓ、２Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．５３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０
メチル−５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０３３）６００ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．９０ｍＬ（１０．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１２ｍＬに懸濁させた。４−フルオロベンゾイルクロライド５２０μＬ（４．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水１００ｍＬを加え、沈澱を濾過した。固体を水、メタノールおよびジエチルエーテル（１０ｍＬ）で３回洗浄して、標題化合物６４２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５７（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル−５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例９０）１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）（３．８ｍＬ）中懸濁液を８０℃で９０分間撹拌した。メタノール２ｍＬを加え、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をメタノール（３ｍＬ）で５回、そしてジエチルエーテル（３ｍＬ）で５回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１２５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４３（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．３５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例９０）１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン２５０μＬ（２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をメタノール（３ｍＬ）で５回、そしてジエチルエーテル（３ｍＬ）で５回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１０２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４５（ｓ、１Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９３
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例９０）１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中懸濁液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン３２２μＬ（２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をメタノール（３ｍＬ）で５回、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で５回洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１１１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４４（ｓ、２Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、４Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５５−１．４７（ｍ、４Ｈ）、１．４３−１．３４（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９４
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル４−［（４−アミノ−３−メトキシフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体０３７）５００ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．５０ｍＬ（８．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに懸濁させた。２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロライド４６０μＬ（３．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水４０ｍＬを加え、有機溶媒を減圧下に除去した。沈澱を濾過し、水で洗浄した。真空乾燥後、粗生成物を再結晶して、標題化合物５３４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．８７（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例９４）１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を、２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液６７０μＬに溶かした。混合物を９０℃で２時間撹拌した。０℃で終夜放置後、沈澱を濾過し、固体をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄した。残留物を真空乾燥して、標題化合物６８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７０（ｓ、１Ｈ）、１３．４０（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．６０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例９４）１５０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンおよび６ｍＬテトラヒドロフラン２８０μＬ（２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール中で再結晶して、標題化合物１３４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．３９（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例９４）１５０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中懸濁液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン３６５μＬ（２．５３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン３ｍＬを加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール中で再結晶して、標題化合物１２４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５０（ｓ、１Ｈ）、１３．３９（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）１．３９（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９８
メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル４−［（４−アミノ−３−メトキシフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体０３７）７００ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン２．１０ｍＬ（１２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに懸濁させた。２−クロロベンゾイルクロライド６１０μＬ（４．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水４０ｍＬを加え、有機溶媒を減圧下に除去した。沈澱を濾過し、固体を水で洗浄した。真空乾燥後、粗生成物を再結晶して、標題化合物８６７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５７（ｓ、１Ｈ）、１１．６９（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９９
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例９８）２００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中懸濁液に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）４．７ｍＬを加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、沈澱を濾過し、メタノールで洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１５７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．３（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１００
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例９８）１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン２８０μＬ（２．１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン６ｍＬを加えた。混合物を７０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール中で再結晶して、標題化合物１０９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５０（ｓ、１Ｈ）、１３．４０（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例９８）１５０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中懸濁液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン３００μＬ（２．１０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン３ｍＬを加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノール中で再結晶して、標題化合物７９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５０（ｓ、１Ｈ）、１３．３１（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２
メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル４−［（４−アミノ−３−メトキシフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（中間体０３７）７００ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン２．１０ｍＬ（１２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍＬに懸濁させた。４−フルオロベンゾイルクロライド５７０μＬ（４．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。水４０ｍＬを加え、有機溶媒を減圧下に除去した。沈澱を濾過し、水で洗浄した。真空乾燥後、粗生成物をメタノールから再結晶して、標題化合物９３９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝δ［ｐｐｍ］＝１３．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．８１（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１３．［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例１０２）２００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中懸濁液に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）４．９０ｍＬを加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下に除去し、沈澱を濾過し、メタノールで洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１７６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７０（ｓ、１Ｈ）、１３．４０（ｓ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例１０２）１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン２８０μＬ（２．５３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン６ｍＬを加えた。混合物を７０℃で６４時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールから再結晶して、標題化合物１３４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４０（ｓ、１Ｈ）、１３．５０（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例１０２）１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中懸濁液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン３１５μＬ（２．１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン３ｍＬを加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物をメタノールから再結晶して、標題化合物１６３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５９（ｓ、１Ｈ）、１３．４０（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．４９（２Ｈ、ｍ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−イソプロピル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階Ａ：
テトラヒドロフラン３ｍＬに溶かした３，８−ジイソプロピル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド１４９ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、粗生成物、中間体０４０）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）１９８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５７μＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
段階Ｂ：
２Ｍメチルアミンのテトラヒドロフラン中溶液３．７５ｍＬ（７．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物９８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６３（ｓ、１Ｈ）、１２．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、３Ｈ）、１．２８（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階Ａ：
テトラヒドロフラン３ｍＬに溶かした３，８−ジイソプロピル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド１４９ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、粗生成物、中間体０４０）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）１９８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５７μＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
段階Ｂ：
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン９９μＬ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。水５０ｍＬを加え、得られた沈澱を濾過し、水（３ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固形物を真空乾燥し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物２６．９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１２．６４（ｓ、１Ｈ）、１１．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、３．０５（２Ｈ）、２．４１（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、１．９１（ｓ、２Ｈ）、０．６７（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−イソプロピル−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階Ａ：
テトラヒドロフラン３ｍＬに溶かした３，８−ジイソプロピル−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド１４９ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ、粗生成物、中間体０４０）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）１９８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５７μＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。
段階Ｂ：
２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン１２８μＬ（０．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。水５０ｍＬを加え、得られた沈澱を濾過し、固体を水（３ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固形物を真空乾燥し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／テトラヒドロフラン／エタノール）によって精製して、標題化合物２６．７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１２．５６（ｓ、１Ｈ）、１１．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）、３．０５（２Ｈ）、２．３７（ｓ、１Ｈ）、２．２４（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．８３（ｍ、６Ｈ）、０．６５（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０９
Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０４３）１６２ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中懸濁液に、テトラヒドロフラン１０ｍＬで希釈したＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン２５６μＬ（２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、メタノールを残留物に加えた。沈澱を濾過して、標題化合物８１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．０（ｂｒｓ、１Ｈ）；１１．０（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．２５−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４８−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１０
Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０４３）１３２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン１０ｍＬで希釈した２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン２７３μＬ（１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノールに懸濁させた。沈澱を濾過し、固体をメタノールで洗浄して、真空乾燥後に標題化合物８１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１４．０−１３．０（ｍ、２Ｈ）；１１．０（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４５（２Ｈ、ｍ）、２．４４−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１１
メチル５−（｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
メチル５−［（６−アミノピリジン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０４２）４７０ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン１．５６ｍＬ（３．８３ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン３００ｍＬに懸濁させた。３０分の間、５ｍＬで希釈した２−クロロベンゾイルクロライド２５０μＬ（１．９８ｍｍｏｌ）を５０℃で滴下した。５０℃で１時間撹拌後、５ｍＬで希釈した２−クロロベンゾイルクロライド１２０μＬ（０．９５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、水２０ｍＬを残留物に加えた。沈澱を濾過し、固体を水およびメタノールで洗浄して、真空乾燥後に標題化合物５４５ｍｇを固形物として得た（２０％のビスアシル化生成物含有）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１２
Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例１１１）１５９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）４ｍＬを加え、混合物を７０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノールに懸濁させた。沈澱を濾過して、真空乾燥後に標題化合物１０５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．３（ｓ、１Ｈ）；１１．０（ｓ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ、４Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１３
Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例１１１）１６２ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン１０ｍＬで希釈したＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン２６４μＬ（２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノールに懸濁させた。沈澱を濾過して、標題化合物１０５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．０（ｓ、１Ｈ）、１１．０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１４
Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（実施例１１１）１４５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン１０ｍＬで希釈した２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン３１４μＬ（２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をメタノールに懸濁させた。沈澱を濾過して、標題化合物１１３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１１．０（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．４０（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．３７（６Ｈ、ｍ）、１．５６−１．４６（４Ｈ、ｍ）、１．４３−１．３５（２Ｈ、ｍ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１５
Ｎ５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０４４）１５８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）４ｍＬを加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をメタノールで洗浄して、真空乾燥後に標題化合物６９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．３（ｓ、１Ｈ）、１３．４（ｓ、１Ｈ）；１０．９（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．１０（ｍ、４Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０４４）１８２ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン１０ｍＬで希釈したＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン３１２μＬ（２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。沈澱を濾過し、メタノールで洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１２０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７（ｓ、１Ｈ）、１３．５（ｓ、１Ｈ）；１０．９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．０５（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１７
Ｎ５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０４４）１９３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．００ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロフラン８ｍＬで希釈した２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン４５３μＬ（３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。沈澱を濾過し、固体をメタノールで洗浄して、真空乾燥後に標題化合物１５８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７（ｓ、１Ｈ）、１３．４（ｓ、１Ｈ）、１０．９（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．０８（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１８
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０４５）２２５ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中懸濁液に、２ＭメチルアミンのＴＨＦ中溶液２．０ｍＬを加え、混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、メタノールによる再結晶後に標題化合物４５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１９
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０４５）２２５ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中懸濁液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン０．６ｍＬ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール−勾配）によって精製して、メタノールによる洗浄後に標題化合物１０３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５９−７．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｂｒｓ．、４Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、１．６３−１．４５（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２０
Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体０４７）７４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）中懸濁液に、ＣＤＩ ６４ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。アンモニア（２５％水溶液）２．３ｍＬを加えた。さらに５分間撹拌後、水１０ｍＬを加え、混合物を１０分間撹拌した。沈澱を濾過し、水で洗浄して、粗生成物４７ｍｇを得て、それをＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．４２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｔｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２１
５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
Figure 2017512806
５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（中間体０４８）１７５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中懸濁液に、ＣＤＩ １４４ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。アンモニア（２５％水溶液）５．１７ｍＬを加えた。さらに５分間撹拌後、水１５ｍＬを加え、混合物を１０分間撹拌した。沈澱を濾過し、水で洗浄して、標題化合物８６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．０５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２２
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）４００ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬに懸濁させた。脱水テトラヒドロフラン１０ｍＬで希釈したトリエチルアミン０．４３ｍＬ（３．０８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイルクロライド（中間体０４９）３２４ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ） を加え、混合物を室温で１日間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）によって精製して、標題化合物４５０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）、２．５１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、２．０７（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２３
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２５０ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン３０ｍＬに懸濁させた。脱水テトラヒドロフラン３０ｍＬで希釈したトリエチルアミン０．２７ｍＬ（１．９２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾイルクロライド（中間体０５０）２２１ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）によって２回精製して、標題化合物１２５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．９５−６．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
トリフェニルホスフィン５５３ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、０℃で（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）５３７ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）および２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール３１０ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。１０分間撹拌後、Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例１２３）２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）によって精製して、ジエチルエーテルでの磨砕および乾燥後に、標題化合物１３３ｍｇを固形物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５
Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
トリフェニルホスフィン２７６ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、０℃で（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）２６９ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次に２−（ピペリジン−１−イル）エタノール１３８ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例１２３）１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を別のバッチと合わせた。合わせた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール）によって精製して、ジエチルエーテル／ジクロロメタンでの磨砕および乾燥後に、標題化合物６２．２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．７６（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、６．９３−６．８０（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．６５−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．２９（ｍ、４Ｈ）、１．４８−１．３８（ｍ、４Ｈ）、１．３５−１．３３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド（０．９０ｍｍｏｌ、中間体００５）の粗反応混合物に、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタンアミン２５６ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン４７０μＬ（２．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、混合物をジクロロメタンおよびイソ−プロパノールの混合液（４：１）で抽出した。合わせた有機相を、ワットマン（ｗｈａｔｍａｎ）フィルターによる濾過によって脱水した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１００ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．５９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｔ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、２Ｈ）、１．３９−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2017512806
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例３２）１０３ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／エタノール中懸濁液に、４Ｍ酸性酸のジオキサン中溶液１５１μＬを加えた。得られた沈澱を濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄して、乾燥後に標題化合物１１０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ［ｐｐｍ］＝１３．１０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、２Ｈ）、３．６５−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０３−２．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．３９（ｄ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、１−シクロプロピルメタンアミン０．０２８ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８０−１３．５４（ｍ、１Ｈ）、１３．４４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．６０−１０．４７（ｍ、１Ｈ）、９．０３−８．８１（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、２Ｈ）、１．１１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、０．５１−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．３３−０．２４（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２９
Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン０．０３４ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物３７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．２９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．７３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．３９−１０．２５（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３０
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−メトキシエタンアミン０．０２８ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５５（ｓ、１Ｈ）、１３．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６３（ｍ、６Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．５７−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３１
Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド４５７９
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、シクロプロパンアミン０．０２２ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３７−１０．２６（ｍ、２Ｈ）、８．１２−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．９５−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｔ、３Ｈ）、３．０３−２．９２（ｍ、１Ｈ）、０．７８−０．７１（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−アミノエタノール０．０１９ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６６−１３．３９（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｔ、１Ｈ）、７．９６−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．５０（ｍ、７Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、４．８５（ｔ、１Ｈ）、３．５６（５重線、２Ｈ）、３．４８−３．３８（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３
Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン０．０３４ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．６１−１０．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．５６（ｍ、１０Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３４
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミン０．０３８ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５８−１０．４８（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．９０（ｄｔ、１Ｈ）、１．９１−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、３Ｈ）、１．００−０．８７（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−アミン０．０３８ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄｔ、１Ｈ）、１．９４−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−アミノエタノール０．０１９ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６４−１３．３８（ｍ、１Ｈ）、１０．３６−１０．２７（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｔ、１Ｈ）、８．１０−８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．３８（ｔ、３Ｈ）、４．８９−４．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４０（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７
Ｎ５−エチル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、エタンアミン塩酸塩２７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．３７−１０．２６（ｍ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、１Ｈ）、８．１０−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．１３（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、エタンアミン塩酸塩２７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー、次にフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．６２−１０．４８（ｍ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、１Ｈ）、７．９９−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．１２（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３９
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２，２−ジフルオロエチルアミン０．０２３ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６４−１３．１９（ｍ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、６．３８−６．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｂｒｓ．、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４０
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−メトキシエタンアミン０．０２８ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６２−１３．３９（ｍ、２Ｈ）、１０．３８−１０．１６（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．１４−７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．８６−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、３．６３−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１
Ｎ５−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２，２−ジフルオロエチルアミン０．０２３ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５９−１３．２６（ｍ、１Ｈ）、１０．４６−１０．２６（ｍ、１Ｈ）、９．１１（ｔ、１Ｈ）、８．１０−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．８４−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．４０−６．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．７１（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４２
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、アゼチジン０．０２２ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７５−１３．３９（ｍ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ）、２．３７−２．２４（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、アゼチジン０．０２２ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物に、ＤＭＳＯ ２ｍＬを加えた。沈澱を濾過して、標題化合物６５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７７−１３．３２（ｍ、１Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩２７ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物に、ＤＭＳＯ ２ｍＬを加えた。沈澱を濾過して、標題化合物２１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１２．５７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．０９−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７．５９（ｍ、５Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ．、３Ｈ）、３．１１（ｂｒｓ．、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート６１ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５日間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、４．７７−４．６８（ｍ、４Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４６
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−メチルプロパン−１−アミン０．０３２ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ）、２．０１−１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９３（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．１６０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−メチルプロパン−１−アミン０．０４ｍＬ（０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．２７８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６７−１３．３７（ｍ、２Ｈ）、１０．５８−１０．３０（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｔ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｑ、２Ｈ）、２．０１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン０．０５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、５Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４９
Ｎ５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン０．０５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ［ｐｐｍ］＝１３．６４−１３．３６（ｍ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．４６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、１．０６−０．８６（ｍ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５０
Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−アミノプロパン−１，３−ジオール３７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５８−１３．４５（ｍ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．０９−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、２Ｈ）、４．８９（ｔ、１Ｈ）、４．０８−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５１（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−（モルホリン−４−イル）エタンアミン０．０５３ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５９（ｓ、１Ｈ）、１３．４６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．３７−１０．２６（ｍ、１Ｈ）、８．７０（ｔ、１Ｈ）、８．０８−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｑ、１Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ．、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−３−オール５８ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．０８（ｄ、１Ｈ）、１．４３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１．５８−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｄ、２Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、３Ｈ）、４．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｔｄ、１Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、１３．０８−１３．８５（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−２−オール０．０６６ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７１−１３．２８（ｍ、２Ｈ）、１０．５７−１０．４７（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６３−７．４３（ｍ、５Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｔｄ、１Ｈ）、１．６６−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．０９−０．９９（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−アミン０．０６５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５８−１０．４４（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．６３−７．４２（ｍ、５Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ．、４Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、６Ｈ）、１．４３（ｂｒｓ．、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−アミン０．０７７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５９−１０．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６５（ｍ、６Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、２．８４（ｄ、２Ｈ）、２．２４（ｂｒｓ．、２Ｈ）、１．６２−１．１０（ｍ、１２Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６７−１３．３７（ｍ、２Ｈ）、１０．５８−１０．３０（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｔ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｑ、２Ｈ）、２．０１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−アミン０．０７２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．３４−１０．１７（ｍ、１Ｈ）、８．０７−７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．２８（ｍ、１２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−アミン３７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）および２−アミノプロパン−１，３−ジオール０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６１−１３．３９（ｍ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．０３−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．３７（ｍ、９Ｈ）、４．９０（ｔ、１Ｈ）、４．１１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５１（ｍ、５Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−アミン０．０７７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５６−１０．４９（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｄ、２Ｈ）、２．２４（ｔ、２Ｈ）、１．５３（ｄ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．３６−１．１３（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０７７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５８−１０．３７（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６４（ｍ、６Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、２Ｈ）、１．５３（ｂｒｓ．、４Ｈ）、１．３９（ｂｒｓ．、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン０．０６ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、４Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、２．４８−２．２３（ｍ、７Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−アミン０．０７２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５９（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、２Ｈ）、８．６６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．０９−８．００（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．８１−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、２．４８−２．３１（ｍ、５Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−アミン０．０６１ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、３．５３（ｔ、４Ｈ）、２．４６−２．２９（ｍ、６Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタンアミン０．０６７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５６−１０．４８（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、２Ｈ）、１．４１−１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８５（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エタンアミン０．０６７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＭＳＯに温浸させた。固体沈澱を濾過して、標題化合物５０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６４−１３．４２（ｍ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、２Ｈ）、２．８９（ｄ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、２Ｈ）、１．５９（ｄ、２Ｈ）、１．４３−１．０３（ｍ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０７７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２−１０．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｄ、２Ｈ）、１．５３（ｂｒｓ．、４Ｈ）、１．３９（ｂｒｓ．、２Ｈ）、１．０６−０．９９（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６６
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、４２−フルオロエタンアミン塩酸塩４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５４−１３．４３（ｍ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｔ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．７０−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｑ、１Ｈ）、３．６４（ｑ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−３−オール５８ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６５−１３．３１（ｍ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、１Ｈ）、１．９１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１．８５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１４−１．０１（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン０．０５１ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、１．７０（ｔ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタンアミン０．０６７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０６５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５７−１０．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．４３（ｄｔ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、２Ｈ）、１．５２（ｂｒｓ．、４Ｈ）、１．４５−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．８９（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７１
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−アミン０．０７２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２−１０．４６（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｂｒｓ．、５Ｈ）、１．４０（ｓ、７Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ、６Ｈ）。
実施例１７２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−アミノプロパン−１，３−ジオール３７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．４８−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．９１−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．９５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２−７．８３（ｍ、５Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、１３．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１３．４６（ｓ、１Ｈ）、１３．５２（ｓ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７３
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−フルオロエタンアミン塩酸塩４４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４９（ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｔ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、４．７１−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｑ、１Ｈ）、３．６４（ｑ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−フルオロエタンアミン塩酸塩４４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４９（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｔ、１Ｈ）、８．１０−８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｑ、１Ｈ）、３．６４（ｑ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−アミン０．０７７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、２Ｈ）、２．５４（ｄ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、１．５３（ｄ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、６Ｈ）、１．３７−１．１１（ｍ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７６
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン０．０５１ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、１．７５−１．６４（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、１−アミノ−４−メチルピペラジン０．０４８ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ．、４Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
実施例１７８
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール６１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０９−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．５１（ｄ、１Ｈ）、３．４４（ｑ、３Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｄｄ、２Ｈ）、１．４５−１．３２（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−アミン０．０６２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ．、４Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８１
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０６２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｑ、２Ｈ）、２．４６−２．２２（ｍ、１０Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７２（５重線、２Ｈ）。
えＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０６５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５６−１０．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６３−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｄｔ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｂｒｓ．、４Ｈ）、１．４５−１．３４（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８３
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０６５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９−１０．２３（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｄｔ、１Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、４Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８４
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−アミン０．０７２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５４−１０．４７（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｂｒｓ．、４Ｈ）、１．４４−１．３０（ｍ、８Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８５
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０７８ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｄｔ、１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．４７−２．２３（ｍ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、０．９８−０．９３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８６
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０７８ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔｄ、１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．２５（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０８５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、２．７０−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８８
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０８５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５６（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．３２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９９−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｄ、２Ｈ）、２．４６−２．２８（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１２（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８９
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、４−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１−アミン０．０７２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、２．３２−２．２１（ｍ、５Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｄｔ、６Ｈ）、１．３６（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９０
Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−（アゼチジン−１−イル）エタンアミン０．０５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、４Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．９７（５重線、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９１
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エタンアミン０．０６７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６３−１３．３０（ｍ、１Ｈ）、１０．５７−９．９７（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、３．５２−３．３９（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ）、２．２６（ｔ、１Ｈ）、１．６５−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．３３−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０６８ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｔ、７Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｔ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９３
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、４−メチルピペラジン−１−アミン０．０４８ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１４ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ．、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９４
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−アミン０．０７７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２５ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、６Ｈ）、２．３１（ｄｄ、４Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９５
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、０．０６７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−アミン０．０７７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９３−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｂｒｓ．、６Ｈ）、２．３８−２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．４９−１．３４（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９６
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、４−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１−アミン０．０７２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ、６Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄｔ、６Ｈ）、１．３６（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール６１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２０ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、２Ｈ）、１．７１（ｄ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９８
Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−（アゼチジン−１−イル）エタンアミン０．０５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、４Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．９７（５重線、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９９
Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−（アゼチジン−１−イル）エタンアミン０．０５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、４Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．９７（５重線、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２００
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−アミン０．０６２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．６２−７．４２（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｂｒｓ．、４Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３１（ｍ、６Ｈ）、１．７４（５重線、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０１
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、４−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１−アミン０．０７２ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５１（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒｓ．、４Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．２１（ｍ、６Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｄｔ、６Ｈ）、１．３６（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０８５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５１（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ．、２Ｈ）、７．７８−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．６２−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．４２（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｄ、３Ｈ）、２．４３−２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｓ、５Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０３
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−アミン０．０７７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５３−１０．４５（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．４１（ｍ、５Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、６Ｈ）、２．３１（ｄｄ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｂｒｓ．、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０４
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−アミン０．０６１ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９８ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、４Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ、６Ｈ）、１．７３（５重線、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０５
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０７８ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄｔ、１Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、１Ｈ）、２．５８（ｄ、２Ｈ）、２．４６−２．２５（ｍ、７Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ、３Ｈ）、０．９８−０．９４（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０６
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、３−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−アミン０．０７８ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１１２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、４Ｈ）、３．４２（ｑ、２Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ、６Ｈ）、１．７４（５重線、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−アミン０．０６５ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．５５（ｍ、７Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ．、４Ｈ）、２．６０（ｓ、２Ｈ）、１．５２−１．３５（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エタンアミン０．０６７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４６ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８５（ｄ、４Ｈ）、１．３７−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４−７．８７（ｍ、５Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．７５（ｍ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、１３．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１３．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
実施例２０９
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン０．０７７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物６９ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．２９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．１０−８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．００−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、４Ｈ）、１．５４（ｂｒｓ．、４Ｈ）、１．４２（ｄ、２Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１０
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２ｍｍｏｌ、中間体０５２）に、２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エタンアミン０．０６７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５１ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８４（ｄ、４Ｈ）、１．４１−１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、２Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、１３．３３−３．７３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１１
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体０１８）に、２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エタンアミン０．０６７ｍＬ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７２ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８５（ｄ、４Ｈ）、１．３９−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．００−８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．６１−８．６９（ｍ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、１３．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１３．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドの粗混合物（０．２０ｍｍｏｌ、中間体００５）に、１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−オール６１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン０．３４８ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。
反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１３ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、４．５４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、２Ｈ）、１．７２（ｄ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１３
Ｎ４−（４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＤＭＦ ５ｍＬ中の２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボン酸１５２ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ ２９３ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４０３μＬを加えた。Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）２００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。沈澱を濾過し、粗生成物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１７７ｍｇを固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、４Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１４
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＴＨＦ ３．６ｍＬ中の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）７５．０ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロベンズアミド（中間体０５１）１１８ｍｇ（０．４７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１００μＬ（０．７１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、次の段階に直接用いた。
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（中間体０５７）７８．８ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１００μＬ（０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。不溶物を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ、６Ｈ）、２．１３−１．８８（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１５
Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階１：Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−ブロモ−４−フルオロベンズアミド塩酸塩（中間体０５４）２．９３ｇ（８．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．５８ｍＬ（１４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ １０３ｍＬに加え、５分間撹拌した。５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）１．３３ｇ（４．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌して、Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドを得た。反応混合物を３分割し、次の段階に直接用いた。
段階２：２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（中間体０５７）４６３ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５９ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＮ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド反応混合物３０ｍＬ（１．４１ｍｍｏｌ）（実施例２１５段階１）に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をエタノールで撹拌し、固体を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇＳｎａｐカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、５０％から１００％酢酸エチル、次にジクロロメタン／メタノール、０％から１０％メタノール）によって精製して、標題化合物を得た（３５．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８３−１３．０９（ｍ、２Ｈ）、１０．５５−１０．３９（ｍ、１Ｈ）、９．１４−８．４２（ｍ、０．５Ｈ）、７．９７−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．５９（ｍ、６．５Ｈ）、７．４８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ、６Ｈ）、２．０７−１．８２（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１６
Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（ＣＡＳ番号２７５７８−６０−５）３６１ｍｇ、（２．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５９ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＮ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド反応混合物３０ｍＬ（１．４１ｍｍｏｌ）（実施例２１５、段階１）に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をエタノールとともに撹拌した。固体を濾取し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１２．１ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８５−１３．０（ｍ、２Ｈ）、１０．５５−１０．４２（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．５８（ｍ、６Ｈ）、７．４８−７．２７（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４４−２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１７
Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ番号１０８−００−９）２４８ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５９ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＮ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミド反応混合物３０ｍＬ（１．４１ｍｍｏｌ）（実施例２１５、段階１）に加えた混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、単離生成物をエタノールから再結晶して、標題化合物を得た（２５．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５８（ｓ、１Ｈ）、１３．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７１−８．５３（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．５６（ｍ、６Ｈ）、７．４７−７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１８
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（中間体０５７）２４５ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を、メタノール１．０ｍＬ中のメチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４）１５０ｍｇ（８３％純度、０．２９８ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇＳｎａｐカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル勾配、次に酢酸エチル／メタノール９：１）によって精製して、標題化合物を得た（６４．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２５（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｔ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０−７．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．０５−１．８４（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１９
Ｎ４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ番号８１１−９３−８）１０６ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール０．８ｍＬ中のメチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４）１５０ｍｇ（８３％純度、０．２９８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（７９．１ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５７−１２．６９（ｍ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、２Ｈ）、７．８４−７．５３（ｍ、６Ｈ）、７．４３−７．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｓ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２０
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４１８０ｍｇ（８３％純度、０．３５８ｍｍｏｌ））および２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（中間体０５８）１５７ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）からＮ４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２１９）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（８７．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｔ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．５８（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２１
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４）１４０ｍｇ（８３％純度、０．２７８ｍｍｏｌ）および２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エタンアミン（中間体０６１）１１０ｍｇ（０．８３４ｍｍｏｌ）から、Ｎ４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２１９）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（５１．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．１６−９．０２（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．７４（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２２
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４）１４０ｍｇ（８３％純度、０．２７８ｍｍｏｌ）および２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エタンアミン（中間体０６２）１１０ｍｇ（０．８３４ｍｍｏｌ）から、Ｎ４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２１９）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（５１．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．１５−９．０２（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．００−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．７４（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２３
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階１：２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［４−（メチルアミノ）フェニル］ベンズアミド（中間体００４）２２１ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ、２．０当量）およびトリエチルアミン１６７μＬ（１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）１２５ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を終夜撹拌して、Ｎ，Ｎ′−ビス｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボキサミドを得た。反応混合物を次の段階で直接用いた。
段階２：１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（ＣＡＳ番号２８５４−１６−２）７１．３ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン１６７μＬ（１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を段階１の反応混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ、次にメタノールからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（８．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８４−１２．８４（ｍ、２Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．８５−４．５４（ｍ、１Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２４
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（中間体０５７）１３２ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣを用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１８５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．３６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５３（ｍ、６Ｈ）、２．０６−１．８２（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２５
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（中間体０６３）７８．８ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣ、次に酢酸エチルからの再結晶を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（５２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６３−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．５５（ｍ、４Ｈ）、１．９４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．５７（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２６
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（中間体０６０）７０．２ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣを用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（４３．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６０−１３．００（ｍ、２Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．８９−９．００−８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（モルホリン−４−イル）エタンアミン（ＣＡＳ番号２０３８−０３−１）６２．５ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣを用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（３１．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．３６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．３９（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（ＣＡＳ番号７１５４−７３−６）１７１ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造した。後処理のため、固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／２−プロパノール９：１＋１％アンモニア７Ｎ／メタノール）、次にメタノールからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（７２．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８０−１３．２５（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．１６−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２９
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
１−（２−アミノエチル）ピペリジン−３−オール（ＣＡＳ番号８４７４９９−９５−０）２６０ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣを用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１７２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８０−１２．９０（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．２７−８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、１Ｈ）、３．５５−３．３９（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．１６−０．９９（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３０
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エタンアミン（中間体０７０）７０．２ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣ、次に酢酸エチルからの再結晶を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（８．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６０（ｓ、１Ｈ）、１３．４５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７６−８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．４６−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．３８（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３１
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エタンアミン（中間体０６２）８０．９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣを用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１０．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．３３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、５．３０−５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２３−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．７２（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エタンアミン（中間体０６１）８０．９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣを用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１０．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７４−１３．１０（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、５．３５−５．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７８（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３３
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（ＣＡＳ番号１３０２９０−７９−８）７０．５ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび分取ＨＰＬＣを用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（４．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．３８（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．１５（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３４
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（ＣＡＳ番号３８０４１−１９−９）６２．６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび分取ＨＰＬＣを用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１２．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５８（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、４．２０−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ、３Ｈ）、０．９７（ｂｒｓ．、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３５
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
１−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミン（ＣＡＳ番号１６５２５３−３１−６）６２．６ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび分取ＨＰＬＣを用い、次にメタノールからの再結晶を用いて、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１２．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８８−１３．２１（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．２９−８．７３（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３６
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
テトラヒドロフラン−３−アミン（ＣＡＳ番号８８６７５−２４−５）５３．９ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）と塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび分取ＨＰＬＣを用い、次にメタノールからの再結晶を用いて、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（８．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４３（ｂｒｓ．、２Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．００−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．６２（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、４．６５−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（ＣＡＳ番号４７９５−２９−３）６１．９ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）と塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび分取ＨＰＬＣを用い、次にメタノールからの再結晶を用いて、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（２６．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８０−１３．１２（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９７−８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、４．１４−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５３（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２０６ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（ＣＡＳ番号９３４−９８−５）と塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールから再結晶し、次に分取ＨＰＬＣを行って、標題化合物を得た（１１２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７６−１３．２７（ｍ、２Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７８−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．４６−２．２２（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３９
Ｎ５−｛４−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＨＡＴＵ ２１４ｍｇ（０．５６２ｍｍｏｌ、１．４当量）をＮ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１０４ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ヒドロキシ安息香酸７２．０ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７９μＬ（１．６１ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、沈澱を濾取し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（２１．８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．９０７（０．４９）、２．０７３（２．７３）、２．０８５（１．１４）、２．３１８（０．６１）、２．３２３（１．３８）、２．３２７（１．９０）、２．３３１（１．３８）、２．３３７（０．６４）、２．５２３（５．２２）、２．５４０（０．７４）、２．６５９（０．６４）、２．６６５（１．４１）、２．６６９（１．９０）、２．６７４（１．３５）、２．６７８（０．６４）、２．８６７（８．０８）、２．８７９（８．７５）、６．９３２（１．４４）、６．９５１（２．９５）、６．９５８（３．６５）、６．９７０（１．９３）、６．９７８（３．７５）、７．４１０（１．６０）、７．４１４（１．６６）、７．４２８（１．９７）、７．４３１（２．６７）、７．４３５（１．９０）、７．４４８（１．３８）、７．４５３（１．４４）、７．６９３（０．９２）、７．７１６（１６．００）、７．７４１（０．７４）、７．９２７（１１．４５）、７．９６６（２．２７）、７．９７０（２．４０）、７．９８５（２．２４）、７．９９０（２．０３）、８．８３２（１．２９）、８．８４４（１．２９）、１０．５０９（０．５５）、１１．９０８（０．４９）、１３．４３３（１．６３）、１３．７１１（３．５９）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４０
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
１−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）０．３４ｍＬ（０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量、５０％ＤＭＦ中溶液）を、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１００ｍｇ（０．３８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−クロロ−４，５−ジメトキシ安息香酸（ＣＡＳ番号６００３２−９５−３）１０９ｍｇ（０．５０１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３５ｍＬ（１．９ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（４５．５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．３１−１２．０８（ｍ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４１
Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
１−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）０．３３ｍＬ（０．５６ｍｍｏｌ、１．４当量、５０％ＤＭＦ中溶液）を、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１０４ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−（ジフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ番号７９９８１４−３２−７）８９．８ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水およびジクロロメタン／２−プロパノール４：１混合液を加えた。沈澱を濾取し、水／メタノールから再結晶して、標題化合物を得た（５８．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．００−１３．００（ｍ、２Ｈ）、１０．５８（ｓ、１Ｈ）、９．２１−８．５６（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６２（ｍ、８Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４２
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルクロライド（ＣＡＳ番号１２１８７２−９５−５）５３７ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）を、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）６００ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。水を加え、沈澱を濾取し、水およびメタノールで洗浄した。粗生成物を、水／メタノールから数回再結晶して、標題化合物を得た（６７６ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９６−１２．８８（ｍ、２Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、９．５２−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．７５−７．６６（ｍ、４Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４３
Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロライド（ＣＡＳ番号１６２０４６−６１−９）８９．８ｍｇ（０．５５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１０４ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）のピリジン（２．６ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、沈澱を濾取し、水およびメタノールで洗浄し、高真空下に乾燥させて、標題化合物を得た（１１１ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８６−１３．５１（ｍ、１Ｈ）、１３．５１−１３．１９（ｍ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）、９．２０−８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．６４（ｔｄ、１Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４４
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−クロロ−４−メチル安息香酸（ＣＡＳ番号７６９７−２５−８）８８．９ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２４１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、水を加え、沈澱を濾取し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（６１．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８０−１３．５３（ｍ、１Ｈ）、１３．４０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、８．９９−８．６４（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４５
Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＰｙＢＯＰ ２９２ｍｇ（０．５６２ｍｍｏｌ、１．４当量）を、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１０４ｍｇ（０．４０１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸８１．４ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２７９μＬ（１．６１ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンおよび２−プロパノール４：１混合液で抽出し、有機相を脱水し、濃縮した。残留物を同様の反応条件からの第２のバッチと合わせ、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（５３．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７１（ｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｓ、１Ｈ）、１２．６９−１２．２３（ｍ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．８８−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．６１（ｍ、４Ｈ）、６．８７−６．７２（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．８３（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２４６
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−クロロ−４−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ番号２１９７１−２１−１）９７．３ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２４１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、水を加え、沈澱を濾取し、メタノールで洗浄し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１１．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８５−１３．５０（ｍ、１Ｈ）、１３．５０−１３．２０（ｍ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０６−８．６５（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４７
Ｎ５−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
３−クロロピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号５７２６６−６９−０）７９．０ｍｇ（０．５０１ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２４１）の合成と同様にして製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（３０．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１００（７．２８）、１．１３１（１．１６）、１．７５１（０．６１）、２．０７６（１．３９）、２．１１０（０．５０）、２．４７２（０．５３）、２．５３５（１．５４）、２．８６２（１１．５９）、２．８７４（１２．６８）、７．５８５（４．５３）、７．５９７（４．４１）、７．６０６（４．７０）、７．６１７（５．０６）、７．６９３（３．９８）、７．７１５（７．７１）、７．７５６（８．５３）、７．７７８（４．３１）、７．７９８（０．７４）、７．８００（０．６９）、７．８２１（０．４１）、７．９２７（１６．００）、７．９３９（０．５２）、８．０９２（４．９２）、８．０９６（５．６７）、８．１１３（５．０９）、８．１１７（４．７３）、８．６１４（４．９１）、８．６１８（５．４９）、８．６２６（５．３７）、８．６３０（５．２６）、８．８２７（０．８４）、８．８４０（２．０４）、８．８５３（２．０５）、８．８６５（０．８６）、１０．６７５（９．３０）、１３．４４４（２．５５）、１３．７０７（５．２６）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４８
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−クロロ−５−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ番号６２８０−８９−３）７０．２ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２４１）の合成と同様にして製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（３０．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９６−１２．９８（ｍ、２Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、９．０３−８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４９
Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（メチルスルホニル）安息香酸（ＣＡＳ番号３３９６３−５５−２）７５．３ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２４１）の合成と同様にして製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（３０．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１３．４４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．６６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．８５（ｄ、１Ｈ）、８．１２−７．４２（ｍ、９Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５０
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−クロロ−４−エトキシ安息香酸（ＣＡＳ番号３３４０１８−２８−９）７５．４ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２４１）の合成と同様にして製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（２９．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１０６（８．３２）、１．１３７（０．７２）、１．３２３（７．４７）、１．３４０（１６．００）、１．３５８（７．９４）、２．０８３（４．０４）、２．３２２（０．５０）、２．３２６（０．６９）、２．３３２（０．５３）、２．４７７（０．７７）、２．５２３（３．８８）、２．５３９（０．６９）、２．５４３（０．６０）、２．５４７（０．４７）、２．６６４（０．５２）、２．６６９（０．７２）、２．６７３（０．５６）、２．８６０（８．３７）、２．８７２（９．４６）、３．３０９（０．６０）、３．３８４（０．８４）、４．０８５（２．２１）、４．１０２（７．２４）、４．１２０（７．１１）、４．１３７（２．２７）、６．９８４（２．５９）、６．９８９（２．８５）、７．００５（２．６６）、７．０１１（３．１７）、７．１０６（５．８８）、７．１１２（５．５２）、７．５０８（５．５９）、７．５３０（５．０１）、７．６６０（２．２４）、７．６８３（５．５１）、７．７１２（５．７８）、７．７３５（２．６１）、７．７７０（０．５２）、７．７７５（０．４７）、７．９２５（１４．００）、８．８３７（１．４２）、８．８５０（１．４８）、１０．３８１（６．２６）、１３．４２８（１．５０）、１３．６６９（３．６４）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５１
Ｎ５−（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ番号１２１４３４７−６０−０）７７．５ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２４１）の合成と同様にして製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１３．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１０７（１．０３）、１．２２１（０．６５）、１．２３０（０．６５）、２．０７４（８．４３）、２．０８４（２．８６）、２．３１８（０．４９）、２．３２３（１．１４）、２．３２７（１．５７）、２．３３２（１．１４）、２．３３７（０．５４）、２．５２３（４．８１）、２．５４０（０．６５）、２．６６０（０．４９）、２．６６５（１．１４）、２．６６９（１．５７）、２．６７４（１．１４）、２．６７９（０．５４）、２．８５９（１５．５７）、２．８７１（１６．００）、２．８７９（３．２４）、２．８９１（２．１１）、３．３０１（０．５９）、３．３７７（１．３０）、３．３８３（０．８１）、３．３９０（０．５４）、７．１４４（２．７６）、７．１５０（２．９７）、７．１６６（２．８６）、７．１７２（３．１４）、７．２３２（４．６５）、７．２８１（３．１９）、７．２８７（３．０３）、７．３０８（３．０３）、７．３１４（２．９２）、７．４１５（９．５１）、７．５９８（４．４３）、７．６７６（３．６２）、７．６８２（１．９５）、７．６９３（３．０８）、７．６９９（１３．２４）、７．７１４（１１．８９）、７．７２１（２．８１）、７．７３１（１．８４）、７．７３８（６．３２）、７．７５８（６．０５）、７．７７９（３．３５）、７．７８７（１．３５）、７．８１０（０．８１）、７．９２７（１４．７６）、８．８２９（０．６５）、８．８３１（０．７６）、８．８４３（２．２７）、８．８５５（２．２７）、８．８６７（０．８１）、１０．３８１（０．９７）、１０．４２３（７．４６）、１３．４３８（３．５７）、１３．６９８（７．７８）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５２
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ番号３３２３４−３６−５）７０．２ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２４１）の合成と同様にして製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（３７．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１０６（１２．４８）、１．１３７（０．４４）、２．５２３（１．０２）、２．５３９（１．０４）、２．８６１（５．４１）、２．８７３（６．０５）、２．８９１（０．８５）、３．９０４（１６．００）、７．１１６（１．９１）、７．１２０（２．０８）、７．１３５（２．３１）、７．１３８（２．３４）、７．２４４（１．５５）、７．２４８（１．７７）、７．２６５（２．１０）、７．２６９（２．２３）、７．３９３（２．０７）、７．４１３（２．６２）、７．４３３（１．４２）、７．６６８（１．５５）、７．６７４（０．９９）、７．６９１（４．８３）、７．７１３（４．８５）、７．７２９（１．０７）、７．７３６（１．７１）、７．９２７（６．８２）、８．８３９（０．９７）、８．８５１（１．０２）、８．８６４（０．４３）、１０．４８７（３．８０）、１３．４３５（１．４４）、１３．６７９（２．７６）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５３
Ｎ５−（４−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（ＣＡＳ番号１０７３４７７−２２−１）８４．３ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２４１）の合成と同様にして製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（６．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８９−１２．８１（ｍ、２Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．４０−８．５３（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、４Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５４
Ｎ５−（４−｛［（４−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
４−クロロピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１０１７７−２９−４）７９．０ｍｇ（０．５０１ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２４１）の合成と同様にして製造した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（６．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９６−１２．７２（ｍ、２Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）、９．１９−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６１（ｍ、５Ｈ）、２．８７（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５５
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＨＡＴＵ １５２ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体００３）１０３ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）安息香酸（中間体０８０）９９．１ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２１ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．２ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタン／２−プロパノール（４：１）混合液で３回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルターで濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇＳｎａｐカートリッジ、酢酸エチル／メタノール９：１）によって精製して、標題化合物を得た（９７．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７０（ｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８８−８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．８８−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７７（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、３．２５（ｑ、２Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５６
Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階１：メチル５−［（４−｛［２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2017512806
ＨＡＴＵ ３０４ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）を、メチル５−［（４−アミノフェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（中間体０１５）２０８ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）安息香酸（中間体０８０）１９８ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．４１ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタン／２−プロパノール（４：１）混合液で３回抽出した。合わせた有機相をシリコーンフィルターで濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇＳｎａｐカートリッジ、酢酸エチル／メタノール９：１）によって精製して、メチル５−［（４−｛［２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート１３５ｍｇを得て、それを次の段階で直接用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９１−１３．０７（ｍ、１Ｈ）、１１．８９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．６８（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７８−７．６７（ｍ、４Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ．、３Ｈ）、３．２４（ｑ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階２：
メチル５−［（４−｛［２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）カルバモイル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート１３０ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（ＣＡＳ番号２７５７８−６０−５）１７０ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のエタノール（４．０ｍＬ）中混合物を、マイクロ波リアクター中、１５０℃で３時間加熱した。冷却してから、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇＳｎａｐカートリッジ、ジクロロメタン／メタノール勾配）と、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（５４．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．５２−１３．１６（ｍ、１Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒｓ．、４Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、２Ｈ）、２．４６−２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５７
Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
１−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）０．２２ｍＬ（０．３８ｍｍｏｌ、５０％ＤＭＦ中溶液）を、Ｎ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（中間体０５６）７５．０ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）安息香酸（ＣＡＳ番号３３９６３−５５−２）７１．４ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１９ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（３０．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９３−１２．２３（ｍ、２Ｈ）、１０．６６（ｓ、１Ｈ）、９．００−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．６４（ｍ、６Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５８
Ｎ５−（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ安息香酸（ＣＡＳ番号１２１４３４７−６０−０）７３．５ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２５７）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（２７．５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１４１（４．７８）、１．１５９（９．８４）、１．１７７（４．７９）、１．２３０（０．７９）、１．８６４（０．５３）、２．３１８（０．４７）、２．３２２（０．８８）、２．３２７（１．１８）、２．３３１（０．９１）、２．３３７（０．４７）、２．５２３（３．９７）、２．６５９（０．４６）、２．６６４（０．８４）、２．６６９（１．１６）、２．６７３（０．８８）、２．６７８（０．４４）、３．３６７（３．４８）、３．３８３（２．３９）、３．４００（０．７７）、５．７６０（１．７２）、７．１４４（１．４８）、７．１５０（１．５５）、７．１６５（１．４６）、７．１７１（１．６５）、７．２３３（１．６９）、７．２８０（１．６０）、７．２８６（１．５５）、７．３０８（１．５５）、７．３１４（１．４６）、７．４１６（３．３４）、７．５９９（１．６３）、７．６８５（０．７２）、７．７０９（１６．００）、７．７３８（１．７７）、７．７５９（２．６５）、７．７８０（１．３７）、７．８９６（５．０８）、１０．４１７（３．９３）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５９
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−クロロ−４−エトキシ安息香酸（ＣＡＳ番号３３４０１８−２８−９）７１．６ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２５７）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１１．５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１４２（７．３０）、１．１６０（１６．００）、１．１７８（７．５５）、１．２３２（０．４３）、１．３２４（６．４４）、１．３４２（１４．１４）、１．３５９（６．８０）、１．８８１（０．８２）、２．０８５（０．８６）、２．３１８（０．７２）、２．３２３（１．５７）、２．３２７（２．０８）、２．３３２（１．５７）、２．３３７（０．６８）、２．５２３（１０．７７）、２．５４０（４．１２）、２．６６０（０．６８）、２．６６５（１．４３）、２．６６９（１．９７）、２．６７３（１．４０）、２．６７９（０．６４）、３．３５１（５．７３）、３．３６６（４．８７）、３．３６８（４．９４）、３．３８４（３．５１）、３．４０２（１．２２）、４．０８７（１．９３）、４．１０５（６．１６）、４．１２３（６．０５）、４．１４０（１．９７）、６．９８４（２．００）、６．９９０（２．２６）、７．００５（２．１８）、７．０１２（２．５４）、７．１０５（４．８７）、７．１１１（４．６５）、７．５０８（３．６２）、７．５３０（３．３６）、７．６７０（１．６５）、７．６９３（６．１６）、７．７０６（８．７７）、７．７２９（２．２６）、７．９０５（６．４８）、１０．３６９（４．９４）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６０
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−クロロ−３−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ番号３３２３４−３６−５）６６．６ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２５７）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（２６．５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１０８（６．８８）、１．１４２（４．６６）、１．１６０（１０．３０）、１．１７８（４．６９）、１．８７９（０．６４）、２．３２３（０．７２）、２．３２７（１．０１）、２．３３２（０．７４）、２．５２３（５．００）、２．５３９（２．５７）、２．６６５（０．７４）、２．６６９（１．０１）、２．６７３（０．７４）、３．３５１（２．５２）、３．３６６（２．４８）、３．３７０（２．４８）、３．３８５（１．９８）、３．４０３（０．６０）、３．９０５（１６．００）、７．１１５（１．９９）、７．１１９（２．０６）、７．１３４（２．３７）、７．１３８（２．０４）、７．２４６（１．５７）、７．２５０（１．６８）、７．２６８（２．３０）、７．２７１（１．９４）、７．３９４（２．３９）、７．４１４（２．５２）、７．４３４（１．５９）、７．６７４（０．７８）、７．６９８（５．８７）、７．７０４（８．４７）、７．７２０（０．６９）、７．７２８（０．９５）、７．９０４（６．４１）、１０．４７２（３．８６）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６１
Ｎ５−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
３−クロロピリジン−２−カルボン酸（ＣＡＳ番号５７２６６−６９−０）７４．９ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２５７）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（３３．２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１４２（７．６７）、１．１６０（１６．００）、１．１７８（７．６０）、１．２３０（１．２２）、１．８５２（１．０６）、２．３１８（０．８９）、２．３２２（１．６９）、２．３２７（２．２５）、２．３３１（１．７５）、２．３３７（０．８９）、２．６５９（０．８３）、２．６６４（１．５９）、２．６６９（２．１８）、２．６７３（１．６９）、２．６７８（０．７９）、３．３６９（５．６５）、３．３８５（３．９３）、３．４０２（１．２９）、７．５９２（３．３７）、７．６０４（３．３４）、７．６１３（３．５０）、７．６２４（３．７４）、７．７０２（３．２７）、７．７２４（８．９９）、７．７４５（１１．４０）、７．７６２（２．０５）、７．７６９（３．７４）、７．８９０（７．１１）、８．０９９（３．５７）、８．１０３（４．２０）、８．１２０（３．６４）、８．１２４（３．５４）、８．６２０（３．９３）、８．６２３（４．２３）、８．６３１（３．９７）、８．６３５（３．７０）、１０．６６９（６．７１）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６２
Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（ＣＡＳ番号１０７３４７７−２２−１）８０．０ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２５７）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（３１．２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１４１（３．１０）、１．１５９（６．６３）、１．１７７（３．１２）、１．２２９（０．４５）、２．３２２（０．５４）、２．３２７（０．７３）、２．３３１（０．５７）、２．５２３（２．１０）、２．６６４（０．５３）、２．６６９（０．７２）、２．６７３（０．５５）、３．３３２（１６．００）、３．３５０（２．２０）、３．３６７（１．９４）、３．３８３（１．４０）、３．４０１（０．４２）、７．３７２（０．７３）、７．３７６（０．８６）、７．３９７（０．９３）、７．４００（０．８６）、７．５７３（０．８６）、７．５７５（０．８８）、７．５７９（０．８３）、７．５９８（０．８２）、７．６０２（０．８６）、７．６０５（０．７９）、７．７１３（１１．１６）、７．８０７（１．０５）、７．８２８（１．７１）、７．８４９（０．９１）、７．９０４（３．５５）、１０．５３０（２．５８）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６３
Ｎ５−（４−｛［（４−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
４−クロロピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ番号１０１７７−２９−４）７４．９ｍｇ（０．４７４ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２５７）の合成と同様にして製造した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ、次にメタノールからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（２７．５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ［ｐｐｍ］：１．１３４（０．７０）、１．１４３（４．８３）、１．１５２（１．１５）、１．１６０（１０．７８）、１．１７９（４．８３）、１．８７６（０．８６）、２．３１７（０．５８）、２．３２２（１．３１）、２．３２６（１．７９）、２．３３１（１．３８）、２．３３６（０．６４）、２．５２３（５．２５）、２．６６０（０．６１）、２．６６４（１．３８）、２．６６９（１．８６）、２．６７４（１．３１）、２．６７８（０．５８）、３．３５２（２．６９）、３．３６９（２．６２）、３．３８５（１．９８）、３．４０３（０．５８）、７．６９６（３．８７）、７．７１０（４．４５）、７．７２１（１６．００）、７．９０６（４．７４）、８．６４１（４．８０）、８．６５５（４．９０）、８．７８２（６．５９）、１０．７０３（３．６５）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６４
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−クロロ−５−メトキシ安息香酸（ＣＡＳ番号６２８０−８９−３）６６．６ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２５７）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（３３．２ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９７−１２．９９（ｍ、２Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、９．５１−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６５
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）９３．９ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）１５９ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５７μＬ（０．９００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エタンアミン８６．５ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５７μＬ（０．９００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（４５．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７９−１３．４６（ｍ、１Ｈ）、１３．５０−１３．１４（ｍ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、２．７７−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．５７（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６６
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩
Figure 2017512806
５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）９３．９ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）１５９ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５７μＬ（０．９００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エタンアミン（中間体０５８）８５．３ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５７μＬ（０．９００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。合わせた生成物分画をメタノールとともに撹拌した。沈澱を濾取し、分取ＨＰＬＣによって再精製して、標題化合物を得た（４３．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９０−１２．８８（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７５−８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．６１（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．１４（ｍ、７Ｈ）、１．０５（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エタンアミン（中間体０５９）８５．３ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１２７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．００−１３．００（ｍ、２Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．１４−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、３．５２−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．１１（ｍ、６Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−アミン（ＣＡＳ番号５０９９８−０５−５）３４６ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇＳｎａｐカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル勾配５０％−＞１００％酢酸エチル、次に酢酸エチル／メタノール９：１）によって精製して、標題化合物を得た（５５９ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４−００−１３．２０（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９６−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．３６−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４６（ｍ、４Ｈ）、２．４６−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２６８）５３２ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー１（実施例２６９）１３４ｍｇおよびエナンチオマー２（実施例２７０）１２０ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ法：装置：Ｓｅｐｌａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ２５０×３０ｍｍ；溶離液：二酸化炭素／２−プロパノール７２：２８；流量１００ｍＬ／分；圧力（出口）：１５０バール；温度：４０℃；サンプル調製：５３２ｍｇをＤＭＳＯ／アセトン２：１混合液４．２ｍＬに溶解；注入：４２×０．１ｍＬ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；
分析キラルＨＰＬＣ法：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ−Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ１００×４．６ｍｍ；溶離液：二酸化炭素／エタノール７２：２８；流量４．０ｍＬ／分；圧力（出口）：１００バール；温度：３７．５℃；注入：１０μＬ；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
実施例２６９
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（エナンチオマー１）
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．０３分；ｅｅ＝９１．９
比旋光度：（ＤＭＳＯ、５８９ｎＭ、２０℃）：−１２．８°。
実施例２７０
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（エナンチオマー２）
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３８分；ｅｅ＝９７．０
比旋光度：（ＤＭＳＯ、５８９ｎＭ、２０℃）：＋１２．３°。
実施例２７１
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
（３Ｓ）−１−（２−アミノエチル）ピペリジン−３−オール（中間体０６６）１１６ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣによる精製を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１３３ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７４−１３．１８（ｍ、２Ｈ）、１０．９４−１０．２０（ｍ、１Ｈ）、８．７８−８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．７０−４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．３９（ｍ、３Ｈ）、２．９８−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．３０（ｍ、５Ｈ）、１．１８−０．９６（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析キラルＨＰＬＣ法：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ−Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ５μｍ１００×４．６ｍｍ；溶離液：二酸化炭素／２−プロパノール＋０．２％ジエチルアミン６０：４０；流量４．０ｍＬ／分；圧力（出口）：１００バール；温度：３７．５℃；注入：１０μＬ；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ；
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．３０分；ｅｅ＝１００％（実施例２７２と保持時間を比較）。
実施例２７２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
（３Ｒ）−１−（２−アミノエチル）ピペリジン−３−オール（中間体０６７）８８．３ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣによる精製を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９９−１２．７８（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．１９−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、４．６０（ｄ、１Ｈ）、３．５４−３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．９３−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１９−０．９７（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析キラルＨＰＬＣ（実施例２７１に記載の方法）：Ｒｔ＝主要異性体：２．７１分、少量異性体：３．３０；ｅｅ＝９２．９％（実施例２７１と保持時間を比較）。
実施例２７３
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−３−オール１０１ｍｇ（０．６３９ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣによる精製を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１８．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８４−１３．０７（ｍ、２Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、１Ｈ）、３．６２−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．３６（ｍ、７Ｈ）、１．１７−１．０１（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７４
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（ＣＡＳ番号２３１５９−０７−１）９１．９ｍｇ（０．６３９ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣによる精製を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（５５．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８２−１３．０９（ｍ、２Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、３．４１（ｑ、２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７５
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
１−（３−アミノプロピル）ピペリジン−４−オール（ＣＡＳ番号４６０８−７８−０）１０１ｍｇ（０．６３９ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣによる精製を用い、次にメタノールおよび分取ＨＰＬＣからの再結晶を用いて、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１２．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８２−１３．１７（ｍ、２Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｔ、２Ｈ）、１．７６−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．５３−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７６
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−［（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エタンアミン（中間体０６４）１１７ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールとともに撹拌した。沈澱を濾取し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＣによって再精製して、標題化合物を得た（２３．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８８−１２．８８（ｍ、２Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．２２−８．３６（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．５３（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．７３−４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３９（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析キラルＨＰＬＣ法：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３μｍ１００×４．６ｍｍ；溶離液／勾配：１０分間かけてのヘキサン／エタノール／ジエチルアミン９５：５：０．１から５０：５０：０．１勾配；流量１．０ｍＬ／分；温度：２５℃；注入：１．０μＬ；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ；
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝主要異性体９．３６、少量異性体（実施例２７７に相当）９．８５分；ｅｅ＝７０．７％（実施例２７７と保持時間を比較）。
実施例２７７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−［（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エタンアミン（中間体０６５）１１７ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールとともに撹拌した。沈澱を濾取し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって再精製して、標題化合物を得た（８０．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．７６−１２．９７（ｍ、２Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．１９−８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．７３−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．９２−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３５（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
分析キラルＨＰＬＣ（方法については、実施例２７６参照）：Ｒｔ＝少量異性体９．３９（実施例２７６に相当）、主要異性体９．８２分；ｅｅ＝７３．５％（実施例２７６と保持時間を比較）。
実施例２７８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−［（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］エタンアミン（中間体０６９）を１１４ｍｇ（０．８００ｍｍｏｌ）用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールとともに撹拌した。沈澱を濾取し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって再精製して、標題化合物を得た（４７．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９６−１２．７９（ｍ、２Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．９２−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．８８−２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．３７（ｍ、５Ｈ）、０．９４−０．７７（ｍ、４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
比旋光度：（ＤＭＳＯ、５８９ｎＭ、２０℃）：−２．９°。
実施例２７９
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エタンアミン（中間体０６８）９０．１ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩（実施例２６６）の合成と同様にして製造した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（４６．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５５（ｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｔ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１５（ｍ、２Ｈ）。
実施例２８０
Ｎ５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）１８８ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）３１８ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２５１μＬ（１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。２−メチルプロパン−１，２−ジアミン１０６ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２５１μＬ（１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。沈澱を濾取し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（２７．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、１Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８１
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
４Ｍ塩酸／ジオキサン０．５４ｍＬ（２．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体０７１）８４．０ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた沈澱を濾取し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１５．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．０２−１２．７０（ｍ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．２２−８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔｄ、１Ｈ）、４．４５−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０８−２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１４−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体０７２）１１０ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２８１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、沈澱固体を濾取し、乾燥させて、標題化合物を得た（８４．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．８６−１１．９２（ｍ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、９．８２−９．２３（ｍ、１Ｈ）、９．２０−９．０６（ｍ、１Ｈ）、９．０１−８．８３（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．７５−４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８３
Ｎ５−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［４−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−２−メチルブタン−２−イル］カーバメート（中間体０７３）５９．０（０．１０４ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２８１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、沈澱固体を濾取し、乾燥させて、標題化合物を得た（５８．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．３１−１２．２４（ｍ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、９．６８−９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０−７．８７（ｍ、４Ｈ）、７．８０−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．６３−７．４０（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８４
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体０７４）１０２（０．１７４ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２８１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、沈澱固体を濾取し、乾燥させて、標題化合物を得た（７８．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．００−１２．５０（ｍ、１Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、９．５５−８．９８（ｍ、２Ｈ）、８．８０−８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）ｍ／ｚ＝４８３．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２８５
５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル（１−｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）カーバメート（中間体０７５）８０．０ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２８１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、沈澱固体を濾取し、乾燥させて、標題化合物を得た（６５．５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．００−１２．７７（ｍ、２Ｈ）、１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．２９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．９６（ｍ、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８６
Ｎ５−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル［４−（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）−２−メチルブタン−２−イル］カーバメート（中間体０７６）７５．０ｍｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２８１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、沈澱固体を濾取し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（１６．５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９７−１２．６７（ｍ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、１０．１０−９．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、２Ｈ）、１．１０（ｓ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］メチルカーバメート（中間体０７７）６０．０ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２８１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、沈澱固体を濾取し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（９．１ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．０３−１２．８５（ｍ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、９．３３−８．５１（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、２Ｈ）、２．３３−２．２８（ｍ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
Ｎ−（プロパン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ番号１９５２２−６７−９）６１．３ｍｇ（０．６００ｍｍｏｌ）および分取ＨＰＬＣを用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（９．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、８．９１−８．５８（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．６４（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．６９（ｍ、３Ｈ）、１．０５−０．９６（ｍ、６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８９
Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル４−｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体０７８）３７．０ｍｇ（０．０５６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２８１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、沈澱固体を濾取し、乾燥させて、標題化合物を得た（１６．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１０．５２（ｓ、１Ｈ）、９．５０−９．００（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．５２（ｍ、６Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、４．３７−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｂｒｓ．、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９０
Ｎ５−（２−アミノエチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
原料としてｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛［４−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カーバメート（中間体０７９）３７．０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２８１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、沈澱固体を濾取し、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（７．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９９−１２．５８（ｍ、１Ｈ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．６３−８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６３（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、１Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９１
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）６２．６ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−［４−アミノ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体０５５）１３９ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０５μＬ（０．６００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＨＦ １０ｍＬ中のメチルアミン０．２０ｍＬ（２Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０５μＬ（０．６００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた沈澱を濾取し、メタノールおよび水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た（１２４ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．５１（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．４３−７．３０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
第２のアミンとしての２，２，２−トリフルオロエタンアミン３１μＬ（０．４００ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２９１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、沈澱を濾取し、水およびメタノールで洗浄し、分取ＨＰＬＣと、次にメタノールからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（８２．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１４．００−１２．８５（ｍ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７２−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｔｄ、１Ｈ）、４．２８−４．０６（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９３
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
第２のアミンとしての２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（ＣＡＳ番号２７５７８−６０−５）５１．３ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２９１）の合成と同様にして製造した。後処理のため、沈澱を濾取し、水およびメタノールで洗浄し、分取ＨＰＬＣと、次にメタノールからの再結晶によって精製して、標題化合物を得た（５１．０ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．９４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．５４（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ．、１Ｈ）、８．１６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．３７（ｔｄ、１Ｈ）、３．４６（ｑ、２Ｈ）、２．４４−２．３５（ｍ、４Ｈ）、１．５６−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．４３−１．３３（ｍ、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９４
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）６２．６ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−フルオロベンズアミド（中間体０１７）９５．９ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８３．６μＬ（０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−アミン（ＣＡＳ番号５０９９８−０５−５）６１．８μＬ（０．４００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４８μＬ（２．００ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（６８．９ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｂｒｓ．、４Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ、５Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２９４）６３．０ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離して、エナンチオマー１（実施例２９５）１４．６ｍｇおよびエナンチオマー２（実施例２９６）１３．３ｍｇを得た。
分取キラルＨＰＬＣ法：装置：Ｓｅｐｌａｔｅｃ：Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ２５０×２０ｍｍ；溶離液：二酸化炭素／エタノール＋０．２％ジエチルアミン７２：２８；流量８０ｍＬ／分；圧力（出口）：１５０バール；温度：４０℃；サンプル調製：６３ｍｇをジクロロメタン／メタノール１：１混合液１ｍＬに溶解；注入：１０×０．１ｍＬ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ；
分析キラルＨＰＬＣ法：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ：１２６０ＡＳ、ＭＷＤ、Ａｕｒｏｒａ ＳＦＣ−Ｍｏｄｕｌ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ １００×４．６ｍｍ；溶離液：二酸化炭素／エタノール＋０．２％ジエチルアミン７２：２８；流量４．０ｍＬ／分；圧力（出口）：１００バール；温度：３７．５℃；注入：１０μＬ；検出：ＤＡＤ２５４ｎｍ。
実施例２９５
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（エナンチオマー１）
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．４３分；ｅｅ＝１００
比旋光度：（ＤＭＳＯ、５８９ｎＭ、２０℃）：＋９．７°。
実施例２９６
Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（エナンチオマー２）
分析キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．５９分；ｅｅ＝９０．４
比旋光度：（ＤＭＳＯ、５８９ｎＭ、２０℃）：−６．８°。
実施例２９７
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
段階１：ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ；１′，５′−ｄ］ピラジン−１，６−ジカルボニル−ジクロライド（中間体００１）４．０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロ−４−フルオロベンズアミド（中間体００４）６．９６ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．７ｍＬ（２６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール７：３）によって精製して、メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート４３０ｍｇを得た。
水相を海砂で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をメタノールで１回で再結晶した。回収固体を酢酸エチル／ヘキサン（４：１）で再結晶して、さらにメチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート５．７３ｇを得た。
段階２：ＤＭＦ ３ｍＬ中のメチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（段階１）５０．０ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）に、３−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−アミン（ＣＡＳ番号３５２９−０８−６）１７６ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物１９．３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．６５（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．３９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．８０（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、３．４０（ｄ、３Ｈ）、２．３３−２．４５（ｍ、６Ｈ）、１．７４（ｔ、２Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｂｒｓ．、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９８
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
原料として１−（１−メチルピペリジン−３−イル）メタンアミン（ＣＡＳ番号１４６１３−３７−７）１７１ｍｇ（９０％純度；１．２０ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２９７）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１４．５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５９（ｂｒｓ．、１Ｈ）、１３．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ．、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｄ、２Ｈ）、１．５９−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｄ、１Ｈ）、０．９７（ｂｒｓ．、１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９９
Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
原料として１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オン（ＣＡＳ番号７６６３−７７−６）１７１ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２９７）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１３．７ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．５９（ｓ、１Ｈ）、１３．３７−１３．４８（ｍ、１Ｈ）、１０．５０（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｔ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．５７（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｔｄ、１Ｈ）、３．３７（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、２．１７−２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７６（５重線、２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３００
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
第１段階でＴＨＦ ３ｍＬ中の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）６２．６ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロベンズアミド（中間体０５１）１０３ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８３．６μＬから、第２段階で原料としての２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エタンアミン（ＣＡＳ番号２４４７８９−１８−２）１４３μＬ（０．８００ｍｍｏｌ）および塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６９７μＬ（４．００ｍｍｏｌ、１０当量）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２１４）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１１７ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０１
Ｎ４−｛４−［（２−４−フルオロクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
第２段階で原料としての２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エタンアミン（ＣＡＳ番号２４４７８９−１８−２）１４３μＬ（０．８００ｍｍｏｌ）および塩基としてのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６９７μＬ（４．００ｍｍｏｌ、１０当量）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２２３）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（７３．１ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０２
Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
第１段階でＴＨＦ ３ｍＬ中の５，１０−ジオキソ−５Ｈ，１０Ｈ−ジイミダゾ［１，５−ａ：１′，５′−ｄ］ピラミン−１，６−ジカルボニルジクロライド（中間体００１）６２．６ｍｇ、Ｎ−（４−アミノフェニル）−２−クロロベンズアミド（中間体０５１）１０３ｍｇおよびトリエチルアミン８３．６μＬから、そして第２段階で原料として４−メチルピペラジン−１−アミン（ＣＡＳ番号６９２８−８５−４）４６．１ｍｇ（０．４００ｍｍｏｌ）および塩基としてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４８μＬ（２．００ｍｍｏｌ、１０当量）を用い、Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２１４）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（１０．５ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５３−１０．５０（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、４Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４１（ｍ、３Ｈ）、２．９４−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ−Ｈ］−。
実施例３０３
Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（実施例１４）３００ｍｇ（８３％純度、０．５９６ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（ＣＡＳ番号２７５７８−６０−５）４２５μＬ（２．９８ｍｍｏｌ）およびメタノール２ｍＬから、Ｎ４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド（実施例２１９）の合成と同様にして製造して、標題化合物を得た（９５．８ｍｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．２４（１Ｈ）、１０．５４（１Ｈ）、８．９４−９．０２（１Ｈ）、８．７８（１Ｈ）、７．６４−７．８１（５Ｈ）、７．５８（１Ｈ）、７．３５（１Ｈ）、３．４８（３Ｈ）、２．５４（１Ｈ）、２．４３（４Ｈ）、１．４６−１．５５（４Ｈ）、１．３９（２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０４
Ｎ５−｛４−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
Figure 2017512806
ＤＭＦ １ｍＬ中のＮ５−（４−アミノフェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド５０ｍｇ（３９０μｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン３９ｍｇ（１５０μｍｏｌ）に、ＤＭＦ ０．３５ｍＬ中のＮ，Ｎ，Ｎ′−トリメチルエタン−１，２−ジアミン２７ｍｇ（１９５μｍｏｌ）およびＤＭＦ ０．４ｍＬ中のＣＯＭＵ（｛［（Ｚ）−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルモルホリン−４−イルメタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート）８４ｍｇ（１９５μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間振盪した。
沈澱を濾過し、粗混合物について分取ＨＰＬＣ精製を行った。標題化合物９ｍｇを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１５）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０４と同様にして、実施例３０５から４１５を製造した。
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
Figure 2017512806
さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の方法によって、本明細書に記載の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩は、当業者に公知の方法により、遊離化合物に変換することができる。
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、処置を必要とする患者への投与により所望の薬理効果を達成するのに使用することができる。本発明に関して、患者は、特定の状態または疾患のための処置を必要とする、ヒトなどの哺乳動物である。従って本発明は、医薬として許容される担体および医薬的に有効量の本発明の化合物またはその塩を含む医薬組成物を包含する。医薬として許容される担体は、好ましくは、有効成分の有効活性と調和する濃度で患者に対して比較的無毒性かつ無害であり、そのため、担体に起因する何らかの副作用が有効成分の有益な効果を損なわない担体である。医薬的に有効量の化合物は、好ましくは、治療される特定の状態に対して結果を生み出すまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、当該技術分野で周知の医薬として許容される担体と共に、即時放出製剤、遅延放出製剤および持続放出製剤を包含する任意の有効な慣用の単位製剤を用いて、経口、非経口、局所、経鼻、眼球、光学的、舌下、直腸、経膣的に投与することができる。
経口投与のため、本化合物を、固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸薬、錠剤、トローチ剤、舐剤、溶融物、散剤、溶液、懸濁液または乳濁液などに製剤化することができ、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の方法に従って調製することができる。固体単位製剤は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性充填剤、例えば乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチなどを含有する、通常の硬シェルまたは軟シェルのゼラチン型であることができるカプセルであることができる。
別の実施形態において、本発明の化合物は、慣用的な錠剤基剤、例えば乳糖、ショ糖およびコーンスターチなどと共に、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど、投与後に錠剤の分解および溶解を助けるための崩壊剤、例えばジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガカントガム、アカシアなど、錠剤造粒の流れを改善し、錠剤の型および抜き型の表面への錠剤材料の付着を防ぐための潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の見た目を改善してそれらを患者がより許容できるようにするための色素、着色剤および香味剤、例えばペパーミント、冬緑油またはサクランボ香味料などと組み合わせて打錠することができる。経口液体製剤における使用のために好適な添加剤としては、医薬として許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤の添加を伴うまたは伴わない、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコールなど、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールが挙げられる。種々の他の物質がコーティングとしてまたはそうでなければ投薬単位の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。
分散性粉体および粒剤は、水性懸濁液の調製に適している。それらは、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合された有効成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記で例示してある。追加の添加剤、例えば上記の甘味剤、香味剤および着色剤があっても良い。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であることができる。油相は、植物油、例えば液体パラフィンなどまたは植物油の混合物であることができる。好適な乳化剤は、（１）天然ガム類、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、（２）天然ホスファチド類、例えばダイズおよびレシチン、（３）脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、（４）前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる。乳濁液はまた、甘味剤および香味剤を含有し得る。
油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油に、または鉱油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって製剤することができる。油性懸濁液は、増稠剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有し得る。懸濁液はまた、１以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル；１以上の着色剤；１以上の香味剤；および１以上の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンなどを含有し得る。
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などと共に製剤することができる。このような製剤はまた、粘滑剤および保存剤、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベンなど、ならびに香味剤および着色剤を含み得る。
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下、静脈、眼内、滑液嚢内、筋肉または腹腔内に、好ましくは、医薬担体を伴う生理的に許容される希釈剤中の注射用量の化合物として投与され得るものであり、この希釈剤は、滅菌された液体または液体の混合物、例えば水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液および関連の糖溶液など、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノールなど、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであって、医薬として許容される界面活性剤、例えば石けんまたは洗剤など、懸濁剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤および他の医薬ア補助剤の添加を伴うまたは伴わないものであることができる。
本発明の非経口製剤中で用いることができる油の例は、石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、石油および鉱油である。好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。好適な石鹸としては、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、カチオン性洗剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライドおよびアルキルアミンアセテート；アニオン性洗剤、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドのスルフェートおよびスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドコポリマーもしくはプロピレンオキシドコポリマー；ならびに両性の洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、ならびに混合物などがある。
本発明の非経口組成物は、代表的には、約０．５重量％から約２５重量％の有効成分を溶液中に含有するものである。保存剤および緩衝剤もまた有利に用い得る。注射部位の刺激を低減または取り除くため、そのような組成物は、好ましくは約１２から約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する非イオン性界面活性剤を含有し得る。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５重量％から約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上のＨＬＢを持つ単一の構成成分であることができ、または所望のＨＬＢを持つ２以上の構成成分の混合物であることができる。
非経口製剤で用いられる界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えば、ソルビタンモノオレエート、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子付加物である。
医薬組成物は、滅菌された注射用水性懸濁液の形態であることができる。そのような懸濁液は、公知の方法に従って、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガム；天然ホスファチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであることができる分散剤または湿潤剤を用いて製剤することができる。
滅菌注射製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用溶液または懸濁液であることができる。使用可能な希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。加えて、滅菌された不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に利用される。これに関して、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する無刺激性不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸などを注射剤の調製に用いることができる。
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、例えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
本発明の方法において利用される別の製剤は、経皮送達デバイス（「貼付剤」）を利用する。かかる経皮貼付剤は、制御された量での本発明の化合物の連続的または不連続的注入を提供するために用いられ得る。薬剤の送達のための経皮貼付剤の構築および使用は、当該技術分野で周知である（例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照する。この文献は参照により本明細書中に組み込まれる）。かかる貼付剤は、薬剤の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達用に構築することができる。
非経口投与のための制御放出製剤は、当該技術分野で公知のリポソーム製剤、ポリマーミクロスフェア製剤およびポリマーゲル製剤を包含する。
医薬組成物を機械的送達デバイスを介して患者に導入することが望ましくまたは必要であり得る。薬剤の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は、当該技術分野で周知である。例えば、薬物を直接的に脳に投与するための直接的な技術は、通常、血液脳関門を迂回するための患者の心室系への薬剤送達カテーテルの留置を要する。身体の特定の解剖学的領域への薬剤の輸送に用いられる一つのそのような埋め込み式の送達系は、１９９１年４月３０日発行の米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。
本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通りに、一般に担体または希釈剤と呼ばれる他の慣用の医薬として許容される配合成分を含有することもできる。適当な製剤のかかる組成物を調製するための慣用的な手法を使うことができる。かかる成分および手法としては、以下の参考文献中に記載されているものが挙げられ、これらの文献の各々は参照により本明細書中に組み込まれる：Ｐｏｗｅｌｌ， Ｍ． Ｆ． ｅｔ ａｌ．， ″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９８， ５２（５）， ２３８−３１１；Ｓｔｒｉｃｋｌｅｙ， Ｒ． Ｇ， ″Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｍａｒｋｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ（１９９９） Ｐａｒｔ−１″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９９， ５３（６）， ３２４−３４９；およびＮｅｍａ， Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ″Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ″， ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １９９７， ５１（４）， １６６−１７１。
組成物をそれの所期の投与経路のために製剤するのに適宜用いることができる一般に用いられる医薬成分としては、以下のものが挙げられる。
酸性化剤（例として、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
アルカリ化剤（例として、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
吸着剤（例として、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
エアロゾル噴霧剤（例として、二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣｌＦ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
空気置換剤（例として、窒素およびアルゴンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗真菌保存剤（例として、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗微生物保存剤（例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
抗酸化剤（例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
結合物質（例として、ブロックポリマー、天然および合成のゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
緩衝剤（例として、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
担体剤（ｃａｒｒｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例として、アカシアシロップ、芳香シロップ、芳香エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナッツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤および注射用の静菌性水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
キレート剤（例として、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
着色料（例として、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．８、カラメルおよび赤色酸化第二鉄が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
清澄剤（例として、ベントナイトが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
乳化剤（例として、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン５０モノステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
封入剤（例として、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
香味料（例として、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油およびバニリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
保水剤（例として、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
研和剤（例として、鉱油およびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
油（例として、落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
軟膏基剤（例として、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
浸透促進剤（経皮送達）（例として、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられるが、これらに限定されるものではない）
可塑剤（例として、ジエチルフタレートおよびグリセロールが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
溶媒（例として、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラルオイル、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および灌注用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
硬化剤（例として、セチルアルコール、セチルエステルロウ、微結晶性ロウ、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ロウおよび黄色ロウが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
坐剤基剤（例として、カカオバターおよびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
界面活性剤（例として、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクストキシノール（ｏｘｔｏｘｙｎｏｌ）９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノパルミテートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
懸濁剤（例として、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
甘味剤（例として、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤抗付着剤（例として、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤結合剤（例として、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤およびカプセル希釈剤（例として、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤コーティング剤（例として、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレートおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤直接打錠添加剤（例として、リン酸水素カルシウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤崩壊剤（例として、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレートおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤滑剤（例として、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤潤滑剤（例として、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤／カプセル不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）（例として、二酸化チタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
錠剤光沢剤（例として、カルナウバロウ（ｃａｒｎｕｂａ ｗａｘ）および白色ロウが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増稠剤（例として、蜜ロウ、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
等張化剤（例として、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；
増粘剤（例として、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントが挙げられるが、これらに限定されるものではない）；ならびに
湿潤剤（例として、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートおよびポリオキシエチレンステアレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない）。
本発明による医薬組成物は、以下のように例示することができる。
滅菌静注溶液：所望の本発明の化合物の５ｍｇ／ｍＬ溶液は、滅菌された注射用水を用いて作ることができ、必要な場合はｐＨを調整する。溶液は、投与のために滅菌５％ブドウ糖で１から２ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈注入として約６０分かけて投与される。
静脈投与のための凍結乾燥粉末：滅菌製剤は、（ｉ）凍結乾燥粉末としての１００から１０００ｍｇの所望の本発明の化合物、（ｉｉ）３２から３２７ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム、および（ｉｉｉ）３００から３０００ｍｇのデキストラン４０を使用して調製することができる。製剤は、滅菌された注射用生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して１０から２０ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成され、これがさらに生理食塩水または５％ブドウ糖を使用して０．２から０．４ｍｇ／ｍＬに希釈され、静脈内ボーラスまたは静脈内注入により１５から６０分かけて投与される。
筋肉投与懸濁液：以下の溶液または懸濁液を筋肉注射のために調製することができる：
５０ｍｇ／ｍＬの所望の本発明の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍＬ ナトリウムカルボキシメチルセルロース
４ｍｇ／ｍＬ ＴＷＥＥＮ ８０
９ｍｇ／ｍＬ 塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍＬ ベンジルアルコール
硬シェルカプセル：多数の単位カプセルが、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルに各々粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填することにより調製される。
軟ゼラチンカプセル：可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの中の有効成分の混合物を調製し、容量型ポンプによって溶融ゼラチン内に注入することで、有効成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセルが形成される。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物中に溶解することで、水混和性の医薬混合物を調製することができる。
錠剤：多数の錠剤が、用量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶性セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよび乳糖９８．８ｍｇとなるように、慣用的な手法により調製される。適当な水性および非水性のコーティングが、嗜好性の向上、見た目および安定性の改良または吸収の遅延のために適用され得る。
即時放出錠剤／カプセル：これらは、慣用的なおよび新規のプロセスにより作成される固体経口投与剤形である。これらの単位は、薬物の即時溶解および送達のために、水を伴わずに経口的に摂取される。有効成分を、成分、例えば糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味料などを含有する液体中で混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術により、固体錠剤またはカプレットへと固化する。薬物化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性の構成成分と共に圧縮することで、水を必要としない即時放出が意図された多孔性マトリックスが生産され得る。
併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に公知である通りに用いられ、固定の組み合わせ、非固定の組み合わせまたはパーツキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）として存在し得る。
本発明における「固定組み合わせ」は、当業者に公知である通りに用いられ、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が一つの単位製剤の中にまたは単一のものの中に共に存在する組み合わせとして定義される。「固定組み合わせ」の一つの例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が同時投与のために例えば製剤などの中に混合されて存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が混合されることなく一つの単位の中に存在する医薬組み合わせである。
本発明における非固定組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に公知である通りに用いられ、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が複数単位の中に存在する組み合わせとして定義される。非固定組み合わせまたはパーツキットの一つの例は、前記第１の有効成分および前記第２の有効成分が別々に存在する組み合わせである。非固定の組み合わせまたはパーツキットの構成成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは経時的に時間差で投与され得る。
本発明の化合物は、唯一の薬剤として、またはその組み合わせが許容されない有害作用を引き起こさない場合に１以上の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明はまた、かかる組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、公知の化学療法剤または抗癌剤、例として抗過剰増殖剤または他の適応剤（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）など、同様にそれらの混合物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応剤としては、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ挿入性抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポスイソメラーゼ（ｔｏｐｏｓｉｓｏｍｅｒａｓｅ）阻害剤、生理応答改変剤または抗ホルモン剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「化学療法抗癌剤」という用語には、
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、イアソコリン（Ｉａｓｏｃｈｏｌｉｎｅ）、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物はまた、タンパク質治療剤と組み合わせて投与することもできる。癌その他の血管新生障害の治療および本発明の組成物との使用に好適なそのようなタンパク質治療剤としては、インターフェロン（例えば、インターフェロンアルファ、ベータまたはガンマ）スーパーアゴニスト（ｓｕｐｒａａｇｏｎｉｓｔｉｃ）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Ｔｕｅｂｉｎｇｅｎ）、ＴＲＰ−１タンパク質ワクチン、コロストリニン（Ｃｏｌｏｓｔｒｉｎｉｎ）、抗ＦＡＰ抗体、ＹＨ−１６、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンアルファ１、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファベート、オプレルベキン、ナタリズマブ、ｒｈＭＢＬ、ＭＦＥ−ＣＰ１＋ＺＤ−２７６７−Ｐ、ＡＢＴ−８２８、ＥｒｂＢ２特異的免疫毒素、ＳＧＮ−３５、ＭＴ−１０３、リンファベート、ＡＳ−１４０２、Ｂ４３−ゲニステイン、Ｌ−１９ベースの放射免疫治療剤、ＡＣ−９３０１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＴ−３２２、ｒｈＣＣ１０、ｒ（ｍ）ＣＲＰ、ＭＯＲＡｂ−００９、アビスクミン、ＭＤＸ−１３０７、Ｈｅｒ−２ワクチン、ＡＰＣ−８０２４、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ｒｈＨ１．３、ＩＧＮ−３１１、エンドスタチン、ボロシキシマブ、ＰＲＯ−１７６２、レクサツムマブ、ＳＧＮ−４０、ペルツズマブ、ＥＭＤ−２７３０６３、Ｌ１９−ＩＬ−２融合タンパク質、ＰＲＸ−３２１、ＣＮＴＯ−３２８、ＭＤＸ−２１４、チガポチド、ＣＡＴ−３８８８、ラベツズマブ、アルファ粒子放出放射性同位体架橋リンツズマブ、ＥＭ−１４２１、超急性ワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、ＨＰＶ−１６−Ｅ７、ジャベリン−前立腺癌、ジャベリン−黒色腫、ＮＹ−ＥＳＯ−１ワクチン、ＥＧＦワクチン、ＣＹＴ−００４−ＭｅｌＱｂＧ１０、ＷＴ１ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス、ＷＸ−Ｇ２５０、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、ＣＴＰ−３７、エファングマブまたは１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ−１／Ｂが挙げられるが、これらに限定されるものではない。タンパク質治療剤として有用なモノクローナル抗体としては、ムロモナブ−ＣＤ３、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲンツズマブ（ｇｅｎｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベビシズマブ（ｂｅｖｉｃｉｚｕｍａｂ）、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で定義の一般式（Ｉ）の化合物は、次のもの：ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−７０４、ＡＳ−７０３０２６、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−８０５５、ＢＥＺ−２３５、ＢＧＴ−２２６、ＢＫＭ−１２０、ＢＹＬ−７１９、ＣＡＬ−１０１、ＣＣ−２２３、ＣＨ−５１３２７９９、デフォロリムス、Ｅ−６２０１、エンザスタウリン、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９７３、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＭＫ−２２０６、ノボリムス、ＯＳＩ−０２７、ペリホシン、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＸ−８６６、ラパマイシン、ＲＧ−７１６７、ＲＯ−４９８７６５５、ＲＯ−５１２６７６６、セルメチニブ、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、トリシリビン、ＵＣＮ−０１、ＷＸ−５５４、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、ゾタロリムス、ＺＳＴＫ−４７４の１以上と組み合わせて投与しても良い。
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞傷害剤および／または細胞増殖抑制剤の使用は、以下に役立つ。
（１）いずれかの薬剤単独の投与と比較して、腫瘍の増殖低減においてより良好な効力をもたらすか、または腫瘍を消失させることもある；
（２）投与される化学療法剤の量をより少なくする；
（３）単剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で認められるよりも有害な薬理的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法処置を提供する；
（４）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる種類の癌の治療を提供する；
（５）治療を受けた患者の間でより高い応答率を得る；
（６）標準的化学療法処置と比較して、治療を受けた患者の間でより長い生存期間を提供する；
（７）腫瘍進行時間を長くする、および／または
（８）他の癌薬剤組み合わせが拮抗作用を生じる既知の例と比較して、単独で用いられた薬剤のそれと少なくとも同程度に良好な効力および耐容性結果をもたらす。
放射線に対して細胞を感作する方法
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を感作させるのに用いることができる。すなわち、細胞の放射線処理前の本発明の化合物での細胞の処理により、その細胞は、本発明の化合物での処置が行われない細胞と比較して、ＤＮＡ損傷および細胞死に対する感受性が高くなる。１態様において、細胞は、少なくとも一つの本発明の化合物で処理される。
従って、本発明はまた、慣用的な放射線療法と組み合わせて細胞に本発明の１以上の化合物を投与する、細胞を死滅させる方法を提供する。
本発明はまた、細胞死を引き起こすまたは誘発するための細胞の処理前に、細胞を本発明の１以上の化合物で処理する、細胞を細胞死に対してより感受性にする方法を提供する。１態様において、細胞を本発明の１以上の化合物で処理した後、正常細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的のためにＤＮＡ損傷を引き起こすため、細胞を少なくとも一つの化合物もしくは少なくとも一つの方法またはそれらの組み合わせで処理する。
１実施形態において、細胞を少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処理することにより、細胞を死滅させる。すなわち、細胞を細胞死に対して感作させるために細胞を本発明の１以上の化合物で処理した後、細胞を死滅させるために細胞を少なくとも一つのＤＮＡ損傷剤で処理する。本発明において有用なＤＮＡ損傷剤としては、化学療法剤（例えば、シスプラチナム）、電離放射線（Ｘ線、紫外線）、発癌物質および突然変異誘発物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の実施形態において、ＤＮＡ損傷を引き起こすまたは誘発する少なくとも一つの方法で細胞を処理することにより、細胞を死滅させる。かかる方法としては、その経路が活性化されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の活性化、その経路が阻害されるとＤＮＡ損傷をもたらす細胞シグナリング経路の阻害、およびその変化がＤＮＡ損傷をもたらす場合の細胞における生化学的変化の誘発が挙げられるが、これらに限定されるものではない。非限定的な例として、細胞におけるＤＮＡ修復経路を阻害することができ、それによってＤＮＡ損傷の修復を妨げ、細胞におけるＤＮＡ損傷の異常蓄積をもたらす。
本発明の１態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発の前に細胞に投与される。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発に付随して細胞に投与される。本発明のなお別の態様において、本発明の化合物は、放射線照射または細胞におけるＤＮＡ損傷の他の誘発が開始した直後に細胞に投与される。
別の態様において、細胞はイン・ビトロである。別の実施形態において、細胞はイン・ビボである。
上記のように、本発明の化合物は、驚くべきことに、タンキラーゼ類を効果的に阻害することが認められることから、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患であって、とりわけ制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答がタンキラーゼ類の阻害により影響を受ける疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫および／またはそれらの転移の治療または予防に用いることができる。
従って、別の態様によれば、本発明は、上記のように、疾患の治療または予防における使用のための、本明細書で記載および定義の一般式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物を包含する。
従って、本発明の別の特定の態様は、疾患の予防または治療のための、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、とりわけその医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用である。
従って、本発明の別の特定の態様は、疾患の治療または予防のための医薬組成物を製造するための、上記で記載の一般式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にそれの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用である。
本発明の別の態様は、疾患の治療もしくは予防のための医薬の製造における、本明細書に記載の、式（Ｉ）の化合物またはそれの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にそれの医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用である。
先の３段落において言及されている疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患、または制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答を伴う疾患、例えば、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移である。
本明細書で用いられる場合、本発明の文脈の範囲内での、特に「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症応答」との関連での「不適当な」という用語は、好ましくは、正常よりも小さくまたは大きく、かつ前記疾患の病態に関連した、これに関与する、またはこれをもたらす応答を意味すると理解されるものである。
好ましくは、使用は、疾患が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である、疾患の治療または予防におけるものである。
本発明の文脈でさらに含まれる疾患は、代謝疾患（例えば、糖尿病および肥満）、線維症（例えば、肺線維化）およびウィルス感染である。
過剰増殖障害の治療方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するための、本発明の化合物およびその組成物を用いる方法に関する。化合物は、細胞増殖および／もしくは細胞分裂の阻害、遮断、低下、減少などのために、ならびに／またはアポトーシスを生み出すために使用することができる。この方法は、ヒトなどの処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその医薬として許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを、障害治療に有効な量で投与することを含む。過剰増殖障害としては、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移などがあるが、これらに限定されるものではない。それらの障害としては、リンパ腫、肉腫および白血病も挙げられる。
乳癌の例としては、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、腺管上皮内癌および非浸潤性小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
呼吸器の癌の例としては、小細胞および非小細胞肺癌、同様に気管支腺腫および胸膜肺芽腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
脳の癌の例としては、脳幹および視床下部の（ｈｙｐｏｐｈｔａｌｍｉｃ）神経膠腫、小脳および大脳の星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、同様に神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
男性生殖器の腫瘍としては、前立腺および精巣癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍としては、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰部癌、ならびに子宮の肉腫が挙げられる。
消化管の腫瘍としては、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
尿路の腫瘍としては、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト乳頭状腎癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
眼の癌としては、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
肝臓癌の例としては、肝細胞癌（線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合型肝細胞胆管癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
皮膚癌としては、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
頭頸部癌としては、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌ならびに扁平細胞が挙げられるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫としては、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
肉腫としては、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
白血病としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病およびヘアリー細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらの障害はヒトにおいてよく性質決定されているが、他の哺乳類においても類似の病因を伴って存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
本書類の全体を通して記述されている「治療する」または「治療」という用語は、慣用的に用いられ、例えば、癌腫などの疾患または障害の病状などを根絶、緩和、低減、軽減、改善することを目的とする対象の管理またはケアである。
血管新生障害の治療方法
本発明はまた、過剰なおよび／または異常な血管新生に関連した障害および疾患を治療する方法を提供する。
血管新生の不適当かつ異所性の発現は、生物にとって有害なことがある。多数の病態が外来性の血管成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞症および未熟児の網膜症［Ａｉｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ． Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． １９９４， ３３１， １４８０；Ｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｌａｂ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９５， ７２， ６３８］、加齢性黄斑変性［ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ． １９９６， ３７， ８５５を参照する］、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などが挙げられる。加えて、癌性および新生物組織に付随する血液供給増加は、成長を促し、急速な腫瘍増大および転移を導く。さらに、腫瘍における新たな血管およびリンパ管の成長は、反逆細胞のための逃避経路を提供し、転移および結果としての癌の拡散を促す。従って、本発明の化合物は、例えば、血管形成を阻害するおよび／または低減させることにより、内皮細胞増殖または血管新生に関わる他の種類を阻害、遮断、低減、減少させることなどにより、同様にかかる細胞タイプの細胞死またはアポトーシスを引き起こすことにより、前述の血管新生障害のいずれかの治療および／または防止に使用することができる。
用量および投与
過剰増殖障害および血管新生障害の治療のために有用な化合物を評価することが知られている標準的な実験技術に基づいて、標準的な毒性試験により、および哺乳類における上記で特定されている病状の治療の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、およびこれらの結果とこれらの状態を治療するために用いられる公知の薬剤の結果との比較により、各々の所望の適応症の治療のための本発明の化合物の有効用量を容易に決定することができる。これらの状態のうちの一つの治療において投与される有効成分の量は、利用される特定の化合物および用量単位、投与の様式、治療の期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度といった考慮すべき事項に応じて、広範囲に変えることができる。
投与される有効成分の総量は、一般に、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日から約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与計画は、１日に１から３回の投薬から４週間毎に１回の投薬の範囲である。加えて、患者が一定期間薬を服用しない「休薬日」は、薬理効果と耐容性との全体的バランスに有益であり得る。単位用量は、約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含有し得るものであり、１日あたり１回もしくは複数回または１日あたり１回未満、投与することができる。静脈、筋肉、皮下および非経口の注射などの注射ならびに点滴技術の使用による投与のための平均１日用量は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは、１日１から４回の間の投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは、０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するために必要とされるものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
当然のことながら、各患者のための特定の初期および連続投与法は、担当診断医により決定される状態の性質および重度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与時間、投与経路、薬物排出速度、併用薬剤などに応じて変わるものである。所望の処置様式および本発明の化合物またはその医薬として許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の投薬回数は、当業者が慣用的な処置試験を用いて確認することができる。
好ましくは、前記方法の疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移である。
本発明の化合物は、とりわけ、特に腫瘍成長の前治療を伴うまたは伴わない全ての適応症および段階の固形腫瘍における腫瘍増殖および転移の治療および防止、すなわち予防において用いることができる。
特定の薬理特性または医薬特性を調べる方法は、当業者に周知である。
本明細書に記載の試験実験例は、本発明を説明するのに役立つものであって、本発明は提供の例に限定されるものではない。
生物アッセイ：
実施例について、選択された生物アッセイで１回または複数回試験を行った。複数回試験を行う場合、データは、平均値としてまたは中央値として報告され、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の合計を試験された回数で割ったものを表し、および
・中央値は、昇順または降順で並べた時の値の群の中央数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値は中央の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値は２つの中央の値の算術平均である。
アッセイの検出範囲外になる測定値（下記の表で＜または＞によって示されている）があるために、平均値や中央値の意味のある計算はできないが、全ての個々の測定値を示している。
実施例は、１回または複数回合成した。複数回合成された場合、生物アッセイからのデータは、１以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを使って計算された平均値または中央値を表す。
６ 生化学アッセイ
概して、本発明の化合物の効力評価は、直交生化学試験フォーマットを用いて一貫したデータを明らかにするものである（ＴＮＫＳ１アッセイ１、改変ＴＮＫＳ１アッセイ２および改変ＴＮＫＳ１アッセイ３、またはＴＮＫＳ２アッセイ１、改変ＴＮＫＳ２アッセイ２および改変ＴＮＫＳ２アッセイ３についての結果を示す下記の表中の同一実施例番号を比較する）。異なるアッセイ間の試験結果の相関があまり良くない特定の場合について、相違がアッセイ設定自体に応じた化合物の効力の違いによるものである可能性があることは排除できないものと考えられる。アッセイ間の効力差を説明する別の要素は、直交試験に用いた特定の試験化合物の異なるバッチの使用であり得る。ここで、場合により、試験化合物はＤＭＳＯ溶液原液として供給し、他の場合、その化合物は固形物から取り、ＤＭＳＯ溶媒中で溶解させてからすぐに実験に供した。可溶化が異なることで、試験に使用される見かけの濃度が異なったものと考えられ、異なった見かけの効力となったものと考えられる。
６．１ ＴＮＫＳ１アッセイ
ＴＮＫＳ１アッセイ１
イン・ビトロ阻害アッセイを行うことで、本発明による化合物の効力を評価した。好適なタンパク質基質のＴＮＫＳ１触媒ＮＡＤ＋依存性リボース化を、市販のビオチン／ストレプトアビジン結合に基づくアッセイフォーマット［ＴＮＫＳ１ヒストンリボース化アッセイキット（ビオチン標識ＮＡＤ＋）、カタログ番号８０５７９；ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＵＳＡ］を用いて検出した。ここで、ＴＮＫＳ１触媒リボース化反応中のビオチン標識ＮＡＤ＋の取り込みを、ストレプトアビジン−ＨＲＰ結合化学発光読み取りによって検出した。読み取りシグナルの強度は、取り込まれたＮＡＤ＋に比例する。ＴＮＫＳ１の阻害により、ＮＡＤ＋取り込み低下が生じ、結果的に読み取りシグナル強度が低くなる。酵素活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ノルム（ｎｏｒｍｅｄ）読み取りシグナル強度の１／２に相当）をＩＣ５０として報告する。
プロトコール
製造者のプロトコール［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｐｓｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ／ｐｏｌｙ−ａｄｐ−ｒｉｂｏｓｅ−ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ／ａｓｓａｙ−ｋｉｔ／ｔｎｋｓ１−ｈｉｓｔｏｎｅ−ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ−ａｓｓａｙ−ｋｉｔ−ｂｉｏｔｉｎ−ｌａｂｅｌｅｄ−ｎａｄ−８０５７９ ｒｅｆｅｒｅｎｃｉｎｇ： Ｂｒｏｗｎ， Ｊ．Ａ．， Ｍａｒａｌａ， Ｒ．Ｂ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ２００２ ４７：１３７−４１］に従い、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＭＴＰ読取装置［ＢＭＧ−Ｌａｂｔｅｃｈ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ］を用い、３８４ウェルＭＴＰフォーマットでアッセイを実施した。
表：ＴＮＫＳ１アッセイ１での選択された実施例のＩＣ５０値
Figure 2017512806
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改変ＴＮＫＳ１アッセイ２
本発明による選択された化合物の効力を、改変イン・ビトロ阻害アッセイを用いて評価した。ここで、［３Ｈ］−ＮＡＤ＋を基質として用い、トリチウム標識ＰＡＲｓｙｌ化ＴＮＫＳ１を検出するのにシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）法を用いて、酵素自体のＴＮＫＳ１触媒ＮＡＤ＋依存性リボース化（自己ＰＡＲｓｙｌ化）を検出した。読み取りシグナルの強度は、取り込まれた［３Ｈ］−ＮＡＤ＋に比例する。ＴＮＫＳ１の阻害によって［３Ｈ］−ＮＡＤ＋取り込み低下が生じ、結果的に読み取りシグナル強度が低くなる。酵素活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ノルム（ｎｏｒｍｅｄ）読み取りシグナル強度の１／２に相当）をＩＣ５０として報告する。
プロトコール自己ＰＡＲｓｙｌ化アッセイ
ＴＮＫＳ１酵素サンプルを改変アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ７．０、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）で希釈して最終濃度６ｎＭ ＴＮＫＳ１とし、１０×ＮＡＤ＋溶液を改変アッセイ緩衝液（上記参照）で希釈して１００Ｂｑ／ｕＬ［３Ｈ］−ＮＡＤ＋［カタログ番号ＮＥＴ４４３Ｈ０５０ＵＣ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ， ＵＳＡ］でドープした最終０．４４５×ＮＡＤ＋溶液とする改変を行って、ヒストンリボース化アッセイの場合と同一のＴＮＫＳ１酵素サンプルおよびＮＡＤ＋サンプルを用い、９６ウェルＭＴＰフォーマットでアッセイを行った。基質溶液（１０μＬ）を、各種試験化合物濃度（１０％ＤＭＳＯ／修正アッセイ緩衝液２．５μＬ）または対照（１０％ＤＭＳＯ／修正アッセイ緩衝液のみ２．５μＬ）および酵素（１０μＬ）とともに室温で終夜インキュベートした。ＳＰＡビーズ（１ｍｇ／ｍＬ）［カタログ番号ＲＰＮＱ００９５２０ｍｇ／ｍＬ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ， ＵＳＡ；ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳカタログ番号Ｄ８５３７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ）で１：１０希釈］５０μＬの添加およびβカウントプレート読取装置［Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ， ＵＳＡ］による光子発光の検出後に、取り込まれたトリチウムを測定した。
改変ＴＮＫＳ１アッセイ３
本発明によるヒトＴＮＫＳ１に対する化合物の効力を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＵＳＡからの市販のビオチン／ストレプトアビジン結合アッセイキット（カタログ番号８０５７３、ＴＮＫＳ１用）を用いて評価した。好適なタンパク質基質のＰＡＰＲ１触媒リボース化時のビオチン標識ＮＡＤ＋の取り込みを、ストレプトアビジン−ＨＲＰ結合化学発光読み取りを用いて検出した。読み取りシグナルの強度は、取り込まれたＮＡＤ＋に比例する。ＴＮＫＳ１の阻害によってＮＡＤ＋取り込み低下が生じ、結果的に相当するＴＮＫＳ１アッセイでの読み取りシグナル強度が低くなる。酵素活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ノルム（ｎｏｒｍｅｄ）読み取りシグナル強度の１／２に相当）をＩＣ５０として報告する。アッセイは、製造者プロトコールに従い、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＭＴＰ読み取り装置［ＢＭＧ−Ｌａｂｔｅｃｈ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ］を用いて、９６ウェルＭＴＰフォーマットで行った。
表１：ＴＮＫＳ１アッセイでの選択された実施例のＩＣ５０値
Figure 2017512806
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６．２ ＴＮＫＳ２アッセイ
ＴＮＫＳ２アッセイ１
イン・ビトロ阻害アッセイを行って、本発明による化合物の効力を評価した。好適なタンパク質基質のＴＮＫＳ２触媒ＮＡＤ＋依存性リボース化を、市販のビオチン／ストレプトアビジン結合に基づくアッセイフォーマット［ＴＮＫＳ２ヒストンリボース化アッセイキット（ビオチン標識ＮＡＤ＋）、カタログ番号８０５７２；ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＵＳＡ］を用いて検出した。ここで、ＴＮＫＳ２触媒リボース化反応中のビオチン標識ＮＡＤ＋の取り込みを、ストレプトアビジン−ＨＲＰ結合化学発光読み取りによって検出した。読み取りシグナルの強度は、取り込まれたＮＡＤ＋に比例する。ＴＮＫＳ２の阻害により、ＮＡＤ＋取り込み低下が生じ、結果的に読み取りシグナル強度が低くなる。酵素活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ノルム（ｎｏｒｍｅｄ）読み取りシグナル強度の１／２に相当）をＩＣ５０として報告する。
プロトコール
製造者のプロトコール［ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｐｓｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ／ｐｏｌｙ−ａｄｐ−ｒｉｂｏｓｅ−ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ／ａｓｓａｙ−ｋｉｔ／ｔｎｋｓ２−ｈｉｓｔｏｎｅ−ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ−ａｓｓａｙ−ｋｉｔ−ｂｉｏｔｉｎ−ｌａｂｅｌｅｄ−ｎａｄ−８０５７２ ｒｅｆｅｒｅｎｃｉｎｇ： Ｂｒｏｗｎ， Ｊ．Ａ．， Ｍａｒａｌａ， Ｒ．Ｂ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ２００２ ４７：１３７−４１］に従い、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＭＴＰ読取装置［ＢＭＧ−Ｌａｂｔｅｃｈ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ］を用い、３８４ウェルＭＴＰフォーマットでアッセイを実施した。
表：ＴＮＫＳ２アッセイ１での選択された実施例のＩＣ５０値
Figure 2017512806
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改変ＴＮＫＳ２アッセイ２
本発明による選択された化合物の効力を、改変イン・ビトロ阻害アッセイを用いて評価した。ここで、［３Ｈ］−ＮＡＤ＋を基質として用い、トリチウム標識ＰＡＲｓｙｌ化ＴＮＫＳ２を検出するのにシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）法を用いて、酵素自体のＴＮＫＳ２触媒ＮＡＤ＋依存性リボース化（自己ＰＡＲｓｙｌ化）を検出した。読み取りシグナルの強度は、取り込まれた［３Ｈ］−ＮＡＤ＋に比例する。ＴＮＫＳ２の阻害によって［３Ｈ］−ＮＡＤ＋取り込み低下が生じ、結果的に読み取りシグナル強度が低くなる。酵素活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ノルム（ｎｏｒｍｅｄ）読み取りシグナル強度の１／２に相当）をＩＣ５０として報告する。
プロトコール自己ＰＡＲｓｙｌ化アッセイ
ＴＮＫＳ２酵素サンプルを改変アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＭＥＳ ｐＨ７．０、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）で希釈して最終濃度６ｎＭ ＴＮＫＳ２とし、１０×ＮＡＤ＋溶液を改変アッセイ緩衝液（上記参照）で希釈して１００Ｂｑ／ｕＬ［３Ｈ］−ＮＡＤ＋［カタログ番号ＮＥＴ４４３Ｈ０５０ＵＣ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ， ＵＳＡ］でドープした最終０．４４５×ＮＡＤ＋溶液とする改変を行って、ヒストンリボース化アッセイの場合と同一のＴＮＫＳ２酵素サンプルおよびＮＡＤ＋サンプルを用い、９６ウェルＭＴＰフォーマットでアッセイを行った。基質溶液（１０μＬ）を、各種試験化合物濃度（１０％ＤＭＳＯ／修正アッセイ緩衝液２．５μＬ）または対照（１０％ＤＭＳＯ／修正アッセイ緩衝液のみ２．５μＬ）および酵素（１０μＬ）とともに室温で終夜インキュベートした。ＳＰＡビーズ（１ｍｇ／ｍＬ）［カタログ番号ＲＰＮＱ００９５２０ｍｇ／ｍＬ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ， ＵＳＡ；ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳカタログ番号Ｄ８５３７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｓｔｅｉｎｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ）で１：１０希釈］５０μＬの添加およびβカウントプレート読取装置［Ｗａｌｌａｃ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ， Ｗａｌｔｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ， ＵＳＡ］による光子発光の検出後に、取り込まれたトリチウムを測定した。
改変ＴＮＫＳ２アッセイ３
本発明によるヒトＴＮＫＳ２に対する化合物の効力を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＵＳＡからの市販のビオチン／ストレプトアビジン結合アッセイキット（カタログ番号８０５７８、ＴＮＫＳ２用）を用いて評価した。好適なタンパク質基質のＰＡＰＲ１触媒リボース化時のビオチン標識ＮＡＤ＋の取り込みを、ストレプトアビジン−ＨＲＰ結合化学発光読み取りを用いて検出した。読み取りシグナルの強度は、取り込まれたＮＡＤ＋に比例する。ＴＮＫＳ２の阻害によってＮＡＤ＋取り込み低下が生じ、結果的に相当するＴＮＫＳ２アッセイでの読み取りシグナル強度が低くなる。酵素活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ノルム（ｎｏｒｍｅｄ）読み取りシグナル強度の１／２に相当）をＩＣ５０として報告する。アッセイは、製造者プロトコールに従い、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＭＴＰ読み取り装置［ＢＭＧ−Ｌａｂｔｅｃｈ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ］を用いて、９６ウェルＭＴＰフォーマットで行った。
表２：ＴＮＫＳ２アッセイでの選択された実施例のＩＣ５０値
Figure 2017512806
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６．３ ＰＡＲＰ１アッセイ
本発明による化合物の効力を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＵＳＡからの市販のビオチン／ストレプトアビジン結合アッセイキット（カタログ番号８０５５１）を用いて評価した。好適なタンパク質基質のＰＡＲＰ１触媒リボース化時のビオチン標識ＮＡＤ＋の取り込みを、ストレプトアビジン−ＨＲＰ結合化学発光読み取りを用いて検出した。読み取りシグナルの強度は、取り込まれたＮＡＤ＋に比例する。ＰＡＲＰ１の阻害によってＮＡＤ＋取り込み低下が生じ、結果的に読み取りシグナル強度が低くなる。酵素活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ノルム（ｎｏｒｍｅｄ）読み取りシグナル強度の１／２に相当）をＩＣ５０として報告する。
プロトコール
アッセイは、製造者プロトコールに従い、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＭＴＰ読み取り装置［ＢＭＧ−Ｌａｂｔｅｃｈ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ］を用いて、９６ウェルＭＴＰフォーマットで行った。
６．４ ＰＡＲＰ２アッセイ
本発明による化合物の効力を、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＵＳＡからの市販のビオチン／ストレプトアビジン結合アッセイキット（カタログ番号８０５５１）を用いて評価した。好適なタンパク質基質のＰＡＲＰ２触媒リボース化時のビオチン標識ＮＡＤ＋の取り込みを、ストレプトアビジン−ＨＲＰ結合化学発光読み取りを用いて検出した。読み取りシグナルの強度は、取り込まれたＮＡＤ＋に比例する。ＰＡＲＰ２の阻害によってＮＡＤ＋取り込み低下が生じ、結果的に読み取りシグナル強度が低くなる。酵素活性を５０％阻害する試験化合物の濃度（ノルム（ｎｏｒｍｅｄ）読み取りシグナル強度の１／２に相当）をＩＣ５０として報告する。
プロトコール
アッセイは、製造者プロトコールに従い、ＢＭＧ Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＭＴＰ読み取り装置［ＢＭＧ−Ｌａｂｔｅｃｈ， Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ］を用いて、９６ウェルＭＴＰフォーマットで行った。
７ 細胞アッセイ
７．１ 野生型Ｗｎｔシグナル伝達カスケードに対する選択された化合物の阻害活性の測定：ＨＥＫ２９３ＴＯＰ／ＦＯＰアッセイ
野生型Ｗｎｔ経路を阻害する小分子を開発および特性決定するために、細胞レポーターアッセイを用いた。相当するアッセイ細胞は、Ｓｕｐｅｒ ＴｏｐＦｌａｓｈベクターを有する哺乳動物細胞系ＨＥＫ２９３（ＡＴＣＣ、＃ＣＲＬ−１５７３）（Ｍｏｒｉｎ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５， １９９７， １７８７−１７９０；Ｍｏｌｅｎａａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ８６（３）， １９９６， ３９１−３９９）のトランスフェクションによって発生させた。ＨＥＫ２９３細胞系を、２ｍＭグルタミン、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１．４ｍＭピルビン酸、０．１５％重炭酸Ｎａおよび１０％ウシ胎仔血清（ＧＩＢＣＯ、＃１０２７０）を補充したＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃４１９６５−０３９）中、３７℃および５％ＣＯ２で培養する。３００μｇ／ｍＬハイグロマイシンを用いた選択により、安定なトランスフェクタントを発生させた。
平行アプローチで、ＨＥＫ２９３細胞を、ＦＯＰ対照ベクターおよびｐｃＤＮＡ３と共トランスフェクションした。ＦＯＰベクターはＴＯＰ構築物と同一であるが、機能性ＴＣＦ要素に代えて、無作為化非機能性配列を含む。このトランスフェクションのため、ジェネチシン（１ｍｇ／ｍＬ）による選択に基づいて、安定なトランスフェクト細胞系も発生させた。
アッセイの準備において、その二つの細胞系を２４時間蒔いてから、３８４マイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で増殖培地３０μＬ中、１００００細胞／ウェルにて試験を開始した。化合物試験の前に、３７℃および５％ＣＯ２で１６時間にわたり異なる濃度でヒト組換えＷｎｔ−３ａ（Ｒ＆Ｄ、＃５０３６−ＷＮ−０１０）によってアッセイ細胞系を刺激し、次にルシフェラーゼ測定を行うことでＷｎｔ依存性ルシフェラーゼ発現についての用量応答曲線を記録することで、試験当日に、ＨＥＫ２９３ＴＯＰ細胞系についてのＷｎｔ−３ａ ＥＣ５０を求めた。それにより、２倍希釈段階で２５００から５ｎｇ／ｍＬで、組換えヒトＷｎｔ−３ａを用いた。
２ｍＭ Ｃａ２＋および０．０１％ＢＳＡを含有するＣＡＦＴＹ緩衝液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７．４）での段階的３．１６倍希釈での５０μＭから１５ｎＭの一連の化合物希釈を行う両方の（ＴＯＰおよびＦＯＰ）ＨＥＫ２９３レポーター細胞系の平行インキュベーション後に、野生型Ｗｎｔ経路についての小分子の選択的阻害活性を求めた。
それにより、化合物を１００％ＤＭＳＯで前希釈し、その後、ＣＡＦＴＹ化合物希釈緩衝液（上記）で５０倍希釈した。この希釈液から１０μＬを、ＥＣ５０濃度の組換えＷｎｔ３ａと組み合わせて、増殖培地３０μＬ中の細胞に加え、３７℃および５％ＣＯ２で１６時間インキュベートした。その後、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液（ルシフェラーゼ基質緩衝液（２０ｍＭトリシン、２．６７ｍＭ硫酸マグネシウム、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、４ｍＭ ＤＴＴ、２７０μＭコエンザイムＡ、４７０μＭルシフェリン、５３０μＭ ＡＴＰ、十分な体積の５Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨをｐＨ７．８に調節）およびＴｒｉｔｏｎ緩衝液（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００ ３０ｍＬ、グリセリン１１５ｍＬ、ジチオトレイトール３０８ｍｇ、ナトリウムリン酸水素二ナトリウム２Ｈ２Ｏ ４．４５ｇ、Ｔｒｉｓ・ＨＣＬ ３．０３ｇ、ａｄ Ｈ２Ｏ １リットル、ｐＨ７．８）の１：１混合物）を等体積で加えて、照度計でのＷｎｔシグナル伝達活性の尺度としてルシフェラーゼ発現を求める。Ｗｎｔ阻害活性を、得られた用量応答曲線のＩＣ５０として求めた。
表：ＨＥＫ２９３ ＴＯＰアッセイでの選択された実施例のＩＣ５０値
Figure 2017512806
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表：ＨＥＫ２９３ ＦＯＰアッセイでの選択された実施例のＩＣ５０値
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表：ＨＥＫ２９３ ＴＯＰ／ＦＯＰアッセイでの選択された実施例のＩＣ５０値
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７．２ アキシン安定化アッセイ
アキシン２のサイズ基準分離および免疫検出を行うＰｅｇｇｙシンプルウェスタンアッセイを用いて、細胞アキシンの安定化に対するタンキラーゼ阻害のイン・ビトロおよびイン・ビボ効果を評価した。ＳＷ４０３細胞（これに限定されるものではない）を、９６ウェルプレートにおいて５００００細胞／ウェルで接種した。終夜インキュベーション後、細胞を、３７℃で２４時間にわたり、試験化合物および媒体で処理した。その後、細胞をＰＢＳで洗浄し、次に完全プロテイナーゼおよびホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、＃１１８３６１５３００１および＃０４９０６８３７００１）を含む溶解緩衝液（Ｍ−ＰＥＲ緩衝液、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃７８５０５）１５μＬ中で溶解させた。溶解物を遠心し、上清を分析用に回収した。イン・ビボ試験からの腫瘍異種移植片を、Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ（登録商標）２４（Ｂｅｒｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｖｉｌｌｅｕｒｂａｎｎｅ， Ｆｒａｎｃｅ）の２ｍＬ管中で均質化してから、遠心を行って腫瘍溶解物を得た。キャピラリー電気泳動法に基づくシンプルウェスタンアッセイを、Ｐｅｇｇｙ Ｓｕｅ（商標名）ＮａｎｏＰｒｏ １０００（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）を用いて行った。アキシン２（これに限定されるものではない）のタンパク質量を、抗アキシン２抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、カタログ番号２１５１）を用いて検出し、曲線下面積を用いて定量し、ＧＡＰＤＨ（抗ＧＡＰＤＨ、Ｚｙｔｏｍｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＧＭＢＨ、カタログ番号ＲＧＭ２−６Ｃ５, Ｂｅｒｌｉｎ, Ｇｅｒｍａｎｙ）に対して正規化した。
７．３ 遺伝子転写の定量的分析のためのリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ
ＴａｑＭａｎ蛍光検出システムを用いるリアルタイムＲＴ−ＰＣＲは、遺伝子転写の定量的分析のための簡単かつ感受性のアッセイである。ＴａｑＭａｎ蛍光検出システムは、二重標識蛍光ハイブリダイゼーションプローブ（ＴａｑＭａｎプローブ）および５′−３′エキソヌクレアーゼ活性を有するポリメラーゼを用いてＰＣＲをリアルタイムでモニタリングすることができる。
各種癌細胞系からの細胞（ＨＣＴ１１６として、ただしこれに限定されるものではない）を、３８４ウェル細胞培養プレートにおいて５００から１０００細胞／ウェルで増殖させた。細胞溶解のため、細胞培地を注意深く除去した。細胞を、５０μＬ／ウェルのＰＢＳで１回、注意深く洗浄した。次に、９．７５μＬ／ウェルの細胞溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ８，０、４０ｍＭ塩化ナトリウム、１，５ｍＭ塩化マグネシウム、０，５％ＩＧＥＰＡＬ ＣＡ６３０、５０ｍＭチオシアン酸グアニジウム）および０．２５μＬ ＲＮＡＳｅＯＵＴ（４０Ｕ／μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０７７７−０１９））／ウェルを加えた。プレートを室温で５分間インキュベートした。次に、３０μＬＤＮＡｓｅ／ＲＮＡｓｅを含まない水／ウェルを加え、溶解物を混合した。腫瘍組織からの全ＲＮＡの単離を、ＩｎｖｉＴｒａｐ（登録商標） Ｓｐｉｎ Ｔｉｓｓｕｅ ＲＮＡ Ｍｉｎｉキット（＃１０６２１００３００、ＳＴＲＡＴＥＣ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ）を用いて実施した。
１段階ＲＴ−ＰＣＲのため、溶解物２μＬ（それぞれ）を３８４ウェルＰＣＲプレートに移した。ＰＣＲ反応は、２×１段階ＲＴ ｑＰＣＲ ＭａｓｔｅｒＭｉｘ Ｐｌｕｓ ５μＬ、Ｅｕｒｏｓｃｒｉｐｔ ＲＴ／ＲＮＡｓｅ阻害剤（５０Ｕ／μＬ、２０Ｕ／μＬ）０．０５μＬおよび２００ｎＭの適切なプライマー／加水分解プローブミックス（フォワード、リバースおよびプローブのプライマー配列は対象の各分析遺伝子またはハウスキーピング遺伝子について下記で提供）で構成した。ウェル当たり、水１０μＬを加えた。プレートを接着性光学フィルムで密閉した。ＲＴ−ＰＣＲプロトコールは、ＲｏｃｈｅからのＬｉｇｈｔｃｙｃｌｅｒ ＬＳ４４０を用いる３０分間４８℃、次に１０分間９５℃、次に５０サイクルの１５秒９５℃／１分６０℃および４０℃で３０秒の冷却段階で構成した。対象遺伝子（例えば、ＡＸＩＮ２、ただしこれに限定されるものではない）およびハウスキーピング遺伝子（Ｌ３２）からのＣＰ値を用いて、相対発現を計算した。
使用したプライマー
Ｌ３２（フォワードプライマー：ＡＡＧＴＴＣＡＴＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＴＣ（配列番号１）；リバースプライマー：ＴＧＧＣＣＣＴＴＧＡＡＴＣＴＴＣＴＡＣＧＡ（配列番号２）；プローブ：ＣＣＣＡＧＡＧＧＣＡＴＴＧＡＣＡＡＣＡＧＧＧ（配列番号３））。
ＡＸＩＮ２（フォワードプライマー：ＡＧＧＣＣＡＧＴＧＡＧＴＴＧＧＴＴＧＴＣ（配列番号４）；リバースプライマー：ＡＧＣＴＣＴＧＡＧＣＣＴＴＣＡＧＣＡＴＣ（配列番号５）；プローブ：ＴＣＴＧＴＧＧＧＧＡＡＧＡＡＡＴＴＣＣＡＴＡＣＣＧ（配列番号６））。
８ 異種移植モデルでのイン・ビボ効力
免疫不全マウスでの皮下異種移植モデルを用いて、化合物のイン・ビボ抗腫瘍効力を評価した。
８．１ 最大耐容量（ＭＴＤ）試験
効力試験に先だって、雌ヌードマウス（ＮＭＲＩ（ｎｕ／ｎｕ）、Ｔａｃｏｎｉｃ Ｍ＆Ｂ Ａ／Ｓ）への所定の経口用量の試験化合物の７連続日にわたる１日１回もしくは２日１回投与と、次に投与を行わない７日間の観察期間というプロトコールによって最大耐容量（ＭＴＤ）を求めた。個々の体重および死亡率を１日１回モニタリングした。
ＭＴＤは、ａ）初期体重と比較して体重を１０％より多く失った動物がなく、ｂ）治療期中に死亡がない、最大適用用量と定義される。
８．２ イン・ビボ効力試験
抗腫瘍効力を測定するため、マウスでの異種移植モデルで試験化合物を分析した。試験化合物を、それらの個々のＭＴＤ用量で、ならびにＭＴＤより低い用量で経口投与した。事前のＭＴＤ試験でＭＴＤを求めることができなかった場合、化合物は２００ｍｇ／ｋｇの最大１日用量で投与した（単回投与で、または１００ｍｇ／ｋｇで２用量に分けて投与した）。
化合物は、主として、雌免疫不全マウスでの卵巣奇形癌モデル（ＰＡ−１）および各種結腸直腸癌モデルで分析した。
これに関しては、１−５×１０６腫瘍細胞（５０％細胞培養培地／５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ ０．１ｍＬに懸濁させたもの）を、各動物の脇腹に皮下注射した。腫瘍が平均面積２０から３０ｍｍ２に達した時点で、動物を治療群に無作為に分け、治療を開始した。各動物の体重および腫瘍面積を、腫瘍成長に応じて週に２から３回測定した。対照群（化合物媒体溶液のみを投与）または治療群の動物が腫瘍面積約１５０ｍｍ２に達した時点で、試験を終了した。その時点で、試験における全ての群を屠殺し、腫瘍を摘出および秤量した。
抗腫瘍効力についての主要パラメータとして、最終腫瘍重量の治療／対照（Ｔ／Ｃ）比を計算した（媒体群の平均腫瘍重量で治療群の平均腫瘍重量を割ったもの）。
８．３ イン・ビボ作用機序試験
試験化合物のイン・ビボ作用機序（ＭｏＡ）を求めるため、８．２下で記載のものと同じイン・ビボモデルを用いた。腫瘍を有する動物を、ＭＴＤ用量とさらにはＭＴＤより低い用量で少なくとも３日間処理した。試験終了後、腫瘍を摘出し、液体Ｎ２で急速凍結した。全ＲＮＡおよびタンパク質を、標準的プロトコールに従って、腫瘍サンプルから単離した。
Ｗｎｔ／β−カテニン標的遺伝子発現およびアキシン２タンパク質存在比を、標準的ｑＲＴ−ＰＣＲおよびウェスタンブロッティング法（７．２および７．３参照）によって測定した。

Claims (26)

  1. 下記（Ｉ）の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩またはそれらの混合物。
    Figure 2017512806
     ［式中、
    Ｘ１は、ＮＲ３またはＯを表し、
    Ｘ２は、ＣＲ６またはＮを表し、
    Ｒ１は、−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
    Ｒ３は、水素原子を表し、
    Ｒ４は、水素原子を表し、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、およびハロゲンから選択される基を表し、
    Ｒ６は、水素、およびハロゲンから選択される基を表し、
    Ｒ７は、水素原子を表し、
    Ｒ８は、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
    ここで、アリールおよびヘテロアリール基は１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
    それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
    Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル−、および（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択される基を表し、
    Ｒ１０およびＲ１１は互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ９ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
    ここで、４から６員ヘテロシクロアルキル基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、および
    ここで、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子がＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
    前記４から６員ヘテロシクロアルキル基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素原子とともに、
    Figure 2017512806
     から選択される基を形成しており、
    式中、＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
    Ｒ１２は、水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
    ここで、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシから選択され、
    Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１５は、水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
    Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す。］
  2. Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
    Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
    Ｒ１が、−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
    Ｒ２が、水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ３が、水素原子を表し、
    Ｒ４が、水素原子を表し、
    Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシから選択される基を表し、
    Ｒ６が、水素、およびハロゲンから選択される基を表し、
    Ｒ７が、水素原子を表し、
    Ｒ８が、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
    ここで、アリールおよびヘテロアリール基は１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
    それにより、前記アリール基の２個の置換基は、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
    Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル−、および（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択される基を表し、
    Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ９ＯＣ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
    ここで、４から６員ヘテロシクロアルキル基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、および
    ここで、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
    前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
    Figure 2017512806
     から選択される基を形成しており、
    式中、＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
    Ｒ１２が、水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
    ここで、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシから選択され、
    Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１５が、水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
    Ｒ１６が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す、請求項１に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩またはそれらの混合物。
  3. Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
    Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
    Ｒ１が、−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
    Ｒ２が、水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ３が、水素原子を表し、
    Ｒ４が、水素原子を表し、
    Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシから選択される基を表し、
    Ｒ６が、水素、およびハロゲンから選択される基を表し、
    Ｒ７が、水素原子を表し、
    Ｒ８が、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
    ここで、アリールおよびヘテロアリール基は１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
    それにより、前記アリール基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
    Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
    ここで、４から６員ヘテロシクロアルキル基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、および
    ここで、アリール基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
    前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
    Figure 2017512806
     から選択される基を形成しており、
    式中、＊が、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
    Ｒ１２が、水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１３が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
    ここで、アリールおよびヘテロアリール基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、およびヒドロキシから選択され、
    Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１５が、水素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
    Ｒ１６が、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表す、請求項１および２のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩またはそれらの混合物。
  4. Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
    Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
    Ｒ１が、−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
    Ｒ２が、水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ３が、水素原子を表し、
    Ｒ４が、水素原子を表し、
    Ｒ５が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシおよびＣ１−Ｃ３−ハロアルコキシから選択される基を表し、
    Ｒ６が、水素、およびハロゲンから選択される基を表し、
    Ｒ７が、水素原子を表し、
    Ｒ８が、アリール、およびヘテロアリールから選択される基を表し、
    ここで、アリールおよびヘテロアリール基は１個、２個もしくは３個の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ，（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
    それにより、前記アリール基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシ、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル、またはブタン−１，４−ジイルを形成するように互いに連結されていることができ、
    Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基を表し、
    Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ６−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ６−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、４から６員のヘテロシクロアルキル、（４から６員のヘテロシクロアルキル）−（Ｃ２−Ｃ６−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−およびヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−から選択され、
    ここで、４から６員ヘテロシクロアルキル基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、および
    ここで、アリール基は１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２から選択され、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から６員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、その基において、１個の炭素原子が、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選択されるさらなるヘテロ原子含有基によって置き換わっていても良く、ヘテロシクロアルキル基において、１個のさらなる環原子がＣ（＝Ｏ）によって置き換わっていても良く、
    前記４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４−シクロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、およびシアノから選択され、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、
    Figure 2017512806
     から選択される基を形成しており、
    式中、＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
    Ｒ１２が、水素原子を表し、
    Ｒ１３が、水素、およびＣ１−Ｃ６−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１４が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−ハロアルキル、およびＣ３−Ｃ４−シクロアルキルから選択される基を表し、
    Ｒ１５が、水素、シアノ、メチル−Ｃ（＝Ｏ）−、およびトリフルオロメチル−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される基を表し、
    Ｒ１６が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルから選択される基を表す、請求項１、２もしくは３のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩またはそれらの混合物。
  5. Ｘ１が、ＮＲ３またはＯを表し、
    Ｘ２が、ＣＲ６またはＮを表し、
    Ｒ１が、−ＯＲ９、および−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から選択される基を表し、
    Ｒ２が、水素、およびＣ１−Ｃ３−アルキルから選択される基を表し、
    Ｒ３が、水素原子を表し、
    Ｒ４が、水素原子を表し、
    Ｒ５が、水素、メトキシ、トリフルオロメトキシおよびメチルから選択される基を表し、
    Ｒ６が、水素もしくはフッ素原子を表し、
    Ｒ７が、水素原子を表し、
    Ｒ８が、フェニル、ピラゾリル、チエニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびピラジニルから選択される基を表し、
    ここで、前記基は１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く、その置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−ハロアルキル、Ｃ１−ハロアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１、Ｒ１０（Ｒ１１）Ｎ−（Ｃ２−アルコキシ）−、フェニル、フェノキシ、および−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３から選択され、
    それにより、前記フェニル基の２個の置換基が、それらが互いにオルト位にある場合、それらが一体となって、メタンジイルビスオキシを形成するような形で互いに連結されていてることができ、
    Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ２−アルキル基を表し、
    Ｒ１０およびＲ１１が互いに独立に、水素、Ｃ１−Ｃ５−アルキル、シクロプロピル、（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−、Ｃ２−Ｃ５−ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、Ｃ１−Ｃ２−ハロアルキル、Ｈ２Ｎ−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）Ｎ（Ｈ）（Ｃ２−アルキル）−、（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）２Ｎ（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（ピペリジン−１−イル）−（Ｃ３−Ｃ４−アルキル）−、（ピペリジン−２−イル）−（Ｃ１−アルキル）−、（ピペリジン−３−イル）−（Ｃ１−アルキル）−、（ピペリジン−４−イル）−（Ｃ１−アルキル）−、（モルホリン−４−イル）−（Ｃ２−Ｃ４−アルキル）−、（ピペラジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ５−アルキル）−、（ピロリジン−２−イル）−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）、（ピロリジン−３−イル）−（Ｃ１−アルキル）、（アゼチジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−（Ｃ１−アルキル）−、（テトラヒドロフラン−３−イル）−（Ｃ１−アルキル）−、（テトラヒドロフラン−２−イル）−（Ｃ１−アルキル）−、（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、（２−オキソピロリジン−１−イル）−（Ｃ２−Ｃ３−アルキル）−、（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−（Ｃ２−アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−Ｃ２−アルキル）−およびピリジニル−（Ｃ２−アルキル）から選択され、
    ここで、４から６員ヘテロシクロアルキル基が１個もしくは２個の置換基で置換されていても良く、それら置換基は互いに独立に、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、メトキシ、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
    Figure 2017512806
     を形成しており、
    式中、＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
    または
    Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
    Figure 2017512806
     を形成しており、
    式中、＊は、当該基の分子の残りの部分との結合箇所を指し、
    Ｒ１２が、水素原子を表し、
    Ｒ１３が、メチル基を表し、
    Ｒ１４が、水素またはメチル基を表し、
    Ｒ１５が、水素原子を表し、
    Ｒ１６が、エチル基を表す、請求項１，２、３もしくは４のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩またはそれらの混合物。
  6. Ｎ５−｛４−［（２，３−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［（２−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−クロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（１−フェニルエチル）−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−イソプロピル−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［（５−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−ベンジル−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（メシチルカルボニル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−ブロモベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−エチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，３，４−トリメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−［（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２，６−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，４，６−トリクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヨードベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−メチル−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−エチル−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛３−フルオロ−４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メチルフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシフェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−イソプロピル−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−２−イソプロピル−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛６−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    メチル５−（｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛６−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛６−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−［４−（｛２−クロロ−５−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−シクロプロピル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（２Ｒ）−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−エチル−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    ５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
    ５−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−Ｎ−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２，２−ジメチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［４−（ピペリジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［（２，５−ジクロロ−３−チエニル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−ブロモ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［（４−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−４−（Ｓ−エチルスルホンイミドイル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−（メチルスルホニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−エトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−エチル−Ｎ５−（４−｛［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［（４−クロロピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミドギ酸塩、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｓ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−フルオロピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩、
    Ｎ５−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド塩酸塩、
    ５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
    ５−［（３−アミノピロリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
    Ｎ５−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（イソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−５−（ピペラジン−１−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩、
    Ｎ５−（２−アミノエチル）−Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［１−（モルホリン−４−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−４−フルオロクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−オキサゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−クロロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−シアノベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−［４−（３−フロイルアミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（５−ブロモ−２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２，３−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−シアノベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，３，６−トリフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−［４−（２−フロイルアミノ）フェニル］−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−ブロモ−２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３，５−ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，４，６−トリフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−４−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（１，３−チアゾール−５−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（２，３，５−トリフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３，４−ジメトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（５−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−シアノ−３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロイソニコチノイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［（６−クロロピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（１，２−オキサゾール−５−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−メトキシ−３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−（４−｛［（５−メチルピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（３−シアノ−５−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−（４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４−フルオロ−３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−フルオロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−メチル−Ｎ５−｛４−［（１，２−オキサゾール−３−イルカルボニル）アミノ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（４，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［５−（ジメチルアミノ）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［５−（ジエチルアミノ）ペンタン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ４−｛４−［（２−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ５−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジイソプロピルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［５−（ピロリジン−１−イル）ペンチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−エチルピペリジン−４−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［（１−エチルピロリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド、
    Ｎ５−｛４−［（２−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝−Ｎ４−［２，２−ジメチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキサミド
    からなる群から選択される請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩、またはそれらの混合物。
  7. 下記一般式（ＩＩ）の中間体化合物：
    Figure 2017512806
     （Ｘ１はＮを表し、Ｒ１およびＲ２は、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式（ＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2017512806
     （Ｘ２、Ｒ５およびＲ８は、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017512806
     （Ｘ１はＮＲ３を表し、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  8. 下記一般式（ＩＶ）の中間体化合物：
    Figure 2017512806
     （Ｘ１はＮを表し、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式（Ｖ）の化合物：
    Figure 2017512806
     （ＹＨはアルコールＲ９ＯＨまたはアミンＲ１１（Ｒ１０）ＮＨ２を表し、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させて、下記一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017512806
     （Ｘ１はＮＲ３を表し、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を有する、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  9. 下記一般式（ＶＩ）の中間体化合物：
    Figure 2017512806
     （Ｘ２、Ｒ５およびＲ８は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、下記一般式（ＶＩＩ）の化合物：
    Figure 2017512806
     （Ｒ１およびＲ２は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）と反応させることで、下記一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017512806
     （Ｘ１はＯを表し、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を有する、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  10. 下記一般式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物：
    Figure 2017512806
     （Ｘ１はＮＲ３を表し、
    Ｒ１７はＯＲ１８を表し、
    Ｒ１８は水素またはフェニルを表し、
    Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を、式ＨＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）の化合物［Ｒ１０、Ｒ１１は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］と反応させて、下記一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017512806
     （Ｘ１はＮＲ３を表し、Ｒ１は−ＮＲ１０Ｒ１１を表し、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。）を得る段階を有する、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  11. 疾患の治療または予防で使用される、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩、特には該化合物の医薬として許容される塩、またはそれらの混合物。
  12. 請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩、特には該化合物の医薬として許容される塩、またはそれらの混合物、ならびに医薬として許容される希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物。
  13. 請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１以上の第１の有効成分、および
    化学療法抗癌剤から選択される１以上の第２の有効成分
    を含む医薬組み合わせ。
  14. 疾患の予防または治療のための、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩、特には該化合物の医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
  15. 疾患の予防または治療のための医薬製造のための、請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、または該化合物の立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物もしくはそれらの塩、特には該化合物の医薬として許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
  16. 前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患であり、特には、制御されない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適当な細胞免疫応答もしくは不適当な細胞炎症応答の疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／またはそれらの転移など、例として白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を包含する頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を包含する胸部腫瘍、胃腸管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を包含する泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍ならびに肉腫ならびに／またはそれらの転移である、請求項１１、１４または１５に記載の使用。
  17. 請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＩＩ）の化合物の使用。
    Figure 2017512806
     ［式中、Ｘ１はＮを表し、Ｒ１およびＲ２は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  18. 請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＩＶ）の化合物の使用。
    Figure 2017512806
     ［式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  19. 請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＶＩ）の化合物の使用。
    Figure 2017512806
     ［式中、Ｘ２、Ｒ５およびＲ８は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  20. 請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物の使用。
    Figure 2017512806
     ［式中、
    Ｘ１はＮを表し、
    Ｒ１７はＯＲ１８を表し、
    Ｒ１８は水素またはフェニルを表し、
    Ｒ２は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  21. 請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造のための、下記一般式（ＩＸ）の化合物の使用。
    Figure 2017512806
     ［式中、Ｘ１はＮＲ３を表し、
    Ｒ１７はＯＲ１８を表し、
    Ｒ１８は水素またはフェニルを表し、
    Ｘ２，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  22. 下記一般式（ＩＶ）の化合物。
    Figure 2017512806
     ［式中、Ｘ１はＮを表し、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  23. 下記一般式（ＶＩ）の化合物。
    Figure 2017512806
     ［式中、Ｘ２、Ｒ５およびＲ８は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  24. 下記一般式（ＩＩ）の化合物。
    Figure 2017512806
     ［式中、Ｘ１はＮを表し、Ｒ１およびＲ２は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  25. 下記一般式（ＶＩＩＩ）の化合物。
    Figure 2017512806
     ［式中、
    Ｘ１はＮを表し、
    Ｒ１７はＯＲ１８を表し、
    Ｒ１８は水素またはフェニルを表し、
    Ｒ２は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
  26. 下記一般式（ＩＸ）の化合物。
    Figure 2017512806
     ［式中、
    Ｘ１はＮＲ３を表し、
    Ｒ１７はＯＲ１８を表し、
    Ｒ１８は水素またはフェニルを表し、
    Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ８は請求項１から６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物について定義の通りである。］
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