RU2654216C2 - Производные (аза-)изохинолинона - Google Patents

Производные (аза-)изохинолинона Download PDF

Info

Publication number
RU2654216C2
RU2654216C2 RU2015107702A RU2015107702A RU2654216C2 RU 2654216 C2 RU2654216 C2 RU 2654216C2 RU 2015107702 A RU2015107702 A RU 2015107702A RU 2015107702 A RU2015107702 A RU 2015107702A RU 2654216 C2 RU2654216 C2 RU 2654216C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
methyl
azyl
isoquinolin
ethyl
Prior art date
Application number
RU2015107702A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015107702A (ru
Inventor
Дитер Дорш
Ханс-Петер Бухшталлер
Original Assignee
Мерк Патент Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Патент Гмбх filed Critical Мерк Патент Гмбх
Publication of RU2015107702A publication Critical patent/RU2015107702A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2654216C2 publication Critical patent/RU2654216C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению, выбранному из группы 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A3"), 6-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A5"), 7-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A6"), 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-7-метил-2H-изохинолин-1-она ("A7"), 3-(4-гидроксиметил-фенил)-2H-изохинолин-1-она ("A8"), 7-фтор-3-{4-[1-(2-гидрокси-этокси)-1-метил-этил]-фенил}-2H-изохинолин-1-она ("A16"), 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-2,6-нафтиридин-1-она ("A23"), 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-2,7-нафтиридин-1-она ("A24"), 7-хлор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A25"), 8-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A27"), 5-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A28"), 5,7-дифтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A33"). Также изобретение относится к лекарственному средству на основе указанного выше соединения. Технический результат: получены новые производные изохинолина и нафтиридина, обладающие ингибирующей активностью танкираз (TANK) и активностью поли(АДФ-рибозо)полимеразы PARP-1 и полезные при лечении рака. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 22 пр.

Description

Предпосылки изобретения
Задачей изобретения является выявление новых соединений, которые имеют ценные свойства, в особенности тех, которые могут быть использованы для приготовления лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к бициклическим производным пиразинона, которые ингибируют активность танкираз (TANK) и поли(АДФ-рибозо)полимеразы PARP-1. Поэтому соединения в соответствии с данным изобретением являются пригодными для лечения таких заболеваний, как злокачественное новообразование, множественный склероз, сердечнососудистые заболевания, поражение центральной нервной системы и разные формы воспаления. Также настоящее изобретение обеспечивает способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, которые содержат эти соединения, и способы лечения заболеваний, включающие фармацевтические композиции, которые содержат эти соединения.
Ядерный фермент поли(АДФ-рибозо)полимераза-1 (PARP-1) представляет собой член семейства ферментов PARP. Это увеличивающееся семейство ферментов состоит из таких PARP, как, например, PARP-1, PARP-2, PARP-3 и Vault-PARP, и танкираз (TANK), таких как, например, TANK-1 и TANK-2. PARP также обозначают как поли(аденозин 5'-дифосфорибоза)полимераза или PARS (поли(АДФ-рибозо)синтетаза).
Есть предположение, что TANK-1 необходимы для полимеризации поли(АДФ-рибозы), связанной с митотическим веретеном. Активность поли(АДФ-рибозил)ирования TANK-1 должна быть ключевой в правильном образовании и поддержании биполярности веретена. Кроме того, полагают, что PARP-активность TANK-1 является необходимой для нормального теломерного деления перед анафазой. Интерференция с PARP-активностью танкиразы приводит к аберрантному митозу, что вызывает временную остановку клеточного цикла, вероятно из-за активации контрольной точки веретена, с последующей гибелью клеток. Поэтому предполагается, что ингибирование танкираз будет производить цитотоксический эффект на пролиферирующие опухолевые клетки (WO 2008/107478).
Ингибиторы PARP описаны в М. Rouleau et al. in Nature Reviews, Volume 10, 293-301 в клинических исследованиях злокачественных новообразований (Таблица 2, стр. 298).
Согласно обзору Horvath и Szabo (Drug News Perspect 20 (3), April 2007, 171-181), самые последние исследования показывают, что ингибиторы PARP повышают смертность раковых клеток в основном вследствие того, что ингибиторы препятствуют репарации ДНК на различных уровнях. Недавние исследования также показывают, что ингибиторы PARP подавляют развитие кровеносных сосудов либо за счет ингибирования экспрессии фактора роста, либо за счет подавления индуцированных фактором роста пролиферативных клеточных ответов. Указанные наблюдения также могут быть причастны к способам противоракового воздействия, которое ингибиторы PARP оказывают в условиях in vivo.
Кроме того, исследование, проведенное Tentori et al. (Eur. J. Cancer, 2007, 43 (14) 2124-2133), показывает, что ингибиторы PARP аннулируют миграцию, вызванную действием VEGF или плацентарного фактора роста, и препятствуют образованию трубочкоподобных сетей в клеточных системах, а также уменьшают развитие кровеносных сосудов в условиях in vivo. Указанное исследование также показывает, что индуцированное фактором роста развитие кровеносных сосудов отсутствует у лишенных PARP-1 мышах-нокаутах. Результаты данного исследования подтверждают необходимость нацеливаться на PARP для оказания действия, направленного против развития кровеносных сосудов, и придают новый терапевтический смысл использованию ингибиторов PARP при лечении злокачественного новообразования.
Дефекты в консервативных сигнальных путях хорошо известны тем, что играют главную роль в происхождении и поведении по сути всех злокачественных новообразований (E.A. Fearon, Cancer Cell, Vol. 16, Issue 5, 2009, 366-368). Сигнальный путь Wnt является целевым для противораковой терапии. Ключевой особенностью пути Wnt является регулируемый протеолиз (деградация) β-катенина с помощью комплекса, разрушающего β-катенин. Белки, такие как WTX, APC или Axin, задействованы в процессе разложения. Правильное разложение β-катенина является важным для избегания несоответствующей активации пути Wnt, которая наблюдается при многих злокачественных новообразованиях. Танкиразы ингибируют активность Axin и, следовательно, ингибируют разложение β-катенина. В результате этого, ингибиторы танкиразы повышают разложение β-катенина. В недавнем издании журнала Nature были предложены не только важные новые сведения относительно белков, регулирующих передачу сигналов Wnt, но также дополнительно подтверждается подход антагонизации уровней β-катенина и локализации с помощью небольших молекул (Huang и др., 2009; Nature, том 461, 614-620). Соединение XAV939 ингибирует рост DLD-1-раковых клеток. Они обнаружили, что XAV9393 блокирует Wnt-стимулированное накопление β-катенина путем повышения уровней белков AXIN1 и AXIN2. В последующей работе авторами было показано, что XAV939 регулирует уровни AXIN посредством ингибирования танкираз 1 и 2 (TNKS1 и TNKS2), которые обе являются членами семейства белков поли(АДФ-рибоза) полимеразы (PARP) (S.J. Hsiao и др., Biochimie 90, 2008, 83-92).
Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают очень ценными фармакологическими свойствами, будучи хорошо переносимыми.
Настоящее изобретение в особенности относится к соединениям формулы I, которые ингибируют Танкиразу 1 и 2, к композициям, которые включают эти соединения, и к способам их применения для лечения TANK-индуцированных заболеваний и осложнений.
Кроме того, соединения формулы I можно применять для выделения и исследования активности или экспрессии TANK. Более того, они являются особенно пригодными для использования в способах диагностики заболеваний, касающихся нерегулируемой или нарушенной активности TANK.
Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как, приматы, предпочтительно человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы, собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.
Чувствительность определенной клетки к лечению с помощью соединений в соответствии с изобретением может быть определена при исследованиях в условиях in vitro. Обычно культуру клеток комбинируют с соединением в соответствии с изобретением при различных концентрациях в течение периода времени, достаточного для того, чтобы позволить активным веществам, таким как анти-IgM, индуцировать клеточную реакцию, такую как экспрессия маркера на поверхности клеток, обычно в интервале времени приблизительно от одного часа до одной недели. Для исследования в условиях in vitro можно использовать культивируемые клетки из крови или из образца биопсии. Количество маркера, экспрессированного на поверхности клеток, оценивают с помощью проточной цитометрии с использованием специфических антител, распознающих маркер.
Доза будет изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, конкретного заболевания, состояния пациента и т.д. Обычно терапевтическая доза будет достаточной для существенного уменьшения нежелательной популяции клеток в ткани-мишени, при поддержании жизнеспособности пациента. Лечение обычно продолжают до тех, пока не будет достигнуто существенного уменьшения, например, по меньшей мере приблизительно 50% уменьшения популяции клеток, представляющих интерес, при этом лечение можно продолжать до тех пор, пока по существу в организме не будут определяться нежелательные клетки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Другие производные (аза-)изохинолинона описаны как промежуточные соединения в EP 1020445. Другие производные изохинолинона описаны как ингибиторы PARP в WO 2010/133647.
Другие производные изохинолинона описаны в:
Won-Jea Cho et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1998), 8, 41-46;
Sung Hoon Cheon et al, Archives of Pharmacal Research (1997), 20, 138-143;
Sung Hoon Cheon et al, Archives of Pharmacal Research (2001), 24, 276-280.
Производное хиназолинона описано в качестве ингибитора танкиразы в Е. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30 (3), 283.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к соединениям формулы I
Figure 00000001
в которых
R1 означает F, Cl, CH3, OCH3, CF3, CHF2 или CH2F,
R2 означает H или неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит 1-6 C-атомов,
X означает C или N, при условии, что только один X означает N,
Y означает A, Cyc, [C(R2)2]qOA, [C(R2)2]qN(R2)2, [C(R2)2]pHet1, [C(R2)2]pCOOR2, [C(R2)2]pCON(R2)2 или [C(R2)2]pSO2N(R2)2,
Ar означает фенил, который является незамещенным, или моно- или дизамещен Hal, A, [C(R2)2]pOR, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, NO2, CN, [C(R2)2]pCOOR, [C(R2)2]pN(R2)2, N(R2)2COA, NR2SO2A, [C(R2)2]pSO2N(R2)2, S(O)nA, COHet2, O[C(R2)2]mN(R2)2, O[C(R2)2]pHet2, NHCOOA, NHCON(R2)2 или COA,
Het1 означает пирролидинил, азетидинил, тетрагидроимидазолил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, пиперазинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил, имидазопиридил или фуро[3,2-b]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, [C(R2)2]pOHet2 [C(R2)2]pAr, NO2, CN, [C(R2)2]pCOOR2, [C(R2)2]pCON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, [C(R2)2]pSO2N(R2)2, S(O)nA, COHet2, O[C(R2)2]mN(R2)2, O[C(R2)2]pAr, O[C(R2)2]pHet2, NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO, COA, =S, =NR и/или =O,
Het2 означает дигидропирролил, пирролидинил, азетидинил, оксетанил, тетрагидроимидазолил, дигидропиразолил, тетрагидропиразолил, тетрагидрофуранил, дигидропиридил, тетрагидропиридил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, тетрагидропиранил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен Hal, CN, OR2, COOR2, CON(R2)2, S(O)nA, S(O)nAr, COA, A и/или =O,
A означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит 1-10 C-атомов, где два расположенных рядом атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две не расположенных рядом CH- и/или CH2-группы могут быть заменены на N-, O- и/или S-атомы и где 1-7 H-атомы могут быть заменены на F или Cl,
Cyc означает циклоалкил, который содержит 3-7 C-атомов, который является незамещенным или монозамещен OH, Hal или A,
Hal означает F, Cl, Br или I,
n означает 0, 1 или 2,
m означает 1, 2 или 3,
p означает 0, 1, 2, 3 или 4,
q означает 1, 2, 3 или 4,
при условии, что, если R1 отсутствует или означает метил или метокси, тогда Y не представляет собой метил, трифторметил, пиперидинометил, бутил, 3-метокси-1-пропил или 4-морфолинил,
и к их фармацевтически приемлемым сольватам, солям, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях.
Изобретение также относится к оптически активным формам (стереоизомерам), энантиомерам, рацематам, диастереомерам и гидратам и сольватам этих соединений.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их таутомерам формулы Ia
Figure 00000002
.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтически приемлемым производным соединений формулы I.
Под сольватами соединений подразумевают аддукции молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты.
Естественно, изобретение также относится к сольватам солей.
Под фармацевтически приемлемыми производными подразумевают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые соединения - пролекарства.
Употребляемый в данной заявке, если не указано иначе, термин "пролекарство" означает производное соединения формулы I, которое может гидролизировать, окислять, или иным способом регировать в биологических условиях (in vitro или in vivo) для обеспечения активного соединения, особенно соединения формулы I. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются следующими, производные и метаболиты соединения формула I, которые включают биогидролизуемые фрагменты, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды, и биогидролизуемые фосфатные аналоги. В определенных вариантах осуществления изобретения, пролекарства соединений с карбоксильными функциональными группами представляют собой низшие алкиловые эфиры карбоновой кислоты. Карбоксилатные сложные эфиры обычно образуются путем эстерификации любого из фрагментов карбоновой кислоты, присутствующих на молекуле. Пролекарства обычно можно получить, используя хорошо известные способы, такие как описанные в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) и Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
Выражение "эффективное количество" означает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую стремиться получить или ожидает, например, исследователь или врач.
Кроме того, выражение "терапевтически эффективное количество" означает то количество, которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества:
улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминация заболевания, синдрома, состояния, жалобы, расстройства или побочных действий, или также уменьшение прогрессирования заболевания, жалобы или расстройства.
Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые являются эффективными для повышения нормальной физиологической функции.
Изобретение также относится к применению смесей соединений формулы I, например, смесей двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
"Таутомеры" относится к изомерным формам соединения, которые находятся в состоянии равновесия друг с другом. Концентрации изомерных форм будут зависеть от окружающей среды, в которой находится соединение, и могут отличаться в зависимости от того, например, является ли соединение твердым или находится в органическом или водном растворе.
Изобретение относится к соединениям формулы I и их солям, а также к способу получения соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров и стереоизомеров, который отличается тем, что
а) соединение формулы II
Figure 00000003
В которой R1, X, Y и n имеют значения, указанные в п. 1,
вводят в реакцию с NH3,
или
б) радикал Y преващают в другой радикал Y путем
i) превращения атома галогена в сложноэфирную группу,
ii) превращения сложноэфирной группы в спиртовую группу,
iii) превращения посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки галогенированного фенильного кольца в арилированное фенильное кольцо,
и/или
основание или кислоту формулы I превращают в одну из их солей.
Выше и ниже, радикалы R1, X, Y и n имеют значения, указанные для формулы I, если определенно не указано иначе.
A означает алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 C атомов. A предпочтительно означает метил, кроме того этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, также предпочтительно, например, трифторметил.
A особенно предпочтительно означает алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 C атомов, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.
Кроме того, A означает предпочтительно CH2OCH3, CH2CH2OH или CH2CH2OCH3.
Cyc означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, предпочтительно незамещенный или монозамещенный с помощью OH, Hal или A.
R1 особенно предпочтительно означает H, F, Cl, CH3, OCH3 или CF3.
R2 предпочтительно означает H, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил или гексил, особенно предпочтительно H или метил.
Ar означает предпочтительно о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о-, м- или п-(N-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,N-диэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-метоксикарбонилфенил, о-, м- или п-формилфенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или п-аминосульфонилфенил, о-, м- или п-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил, о-, м- или п-[3-(N,N-диэтиламино)пропокси]фенил, кроме того предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,N-диметиламино- или 3-нитро-4-N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
Ar кроме того, предпочтительно, означает фенил, который монозамещен Hal, A, [C(R2)2]pHet2 или [C(R2)2]pCOOR2.
Het1 предпочтительно означает пирролидинил, азетидинил, тетрагидроимидазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, пиперазинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил, имидазопиридил или фуро[3,2-b]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен A и/или [C(R2)2]pOR2.
Het1 особенно предпочтительно означает пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, оксетанил или пиразолил, каждый из которых является незамещенным или монозамещен A или [C(R2)2]pOR2.
Het2 особенно предпочтительно означает пирролидинил, пиперидинил или пиразолил, каждый из которых монозамещен A.
Hal предпочтительно означает F, Cl или Br, но также I, особенно предпочтительно F или Cl.
Для всего изобретения, все радикалы, которые встречаются более одного раза, могут быть одинаковыми или различными, то есть они независимы друг от друга.
Соединения формулы I могут иметь один или несколько хиральных центров и поэтому могут встречаться в разных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все эти формы.
Соответственно, изобретение, в частности, относится к соединениям формулы I, где по меньшей мере один из указанных радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть изображены с помощью следующих подформул Ia-Id, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы, не определенные более подробно, имеют значения, указанные для формулы I, но в которых
в Ia Ar означает фенил, который монозамещен Hal, A, [C(R2)2]pHet2 или [C(R2)2]pCOOR2;
в Ib Het1 означает пирролидинил, азетидинил, тетрагидроимидазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, пиперазинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил, имидазопиридил или фуро[3,2-b]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен A и/или [C(R2)2]pOR2;
в Ic Het2 означает пирролидинил, пиперидинил или пиразолил, каждый из которых монозамещен A;
в Id R1 означает F, Cl, CH3, OCH3, CF3, CHF2 или CH2F,
R2 означает H или неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит 1-6 C-атомов,
X означает C или N, при условии, что только один X означает N,
Y означает A, Cyc, [C(R2)2]qOA, [C(R2)2]qN(R2)2, [C(R2)2]pHet1, [C(R2)2]pCOOR2, [C(R2)2]pCON(R2)2 или [C(R2)2]pSO2N(R2)2,
Het1 означает пирролидинил, азетидинил, тетрагидроимидазолил, тетрагидрофуранил, оксетанил, тетрагидропиразолил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, гексагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, [1,3]диоксоланил, пиперазинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, хинолил, 1,3-бензодиоксолил, бензотиофенил, бензофуранил, имидазопиридил или фуро[3,2-b]пиридил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещен A и/или [C(R2)2]pOR2,
A означает неразветвленный или разветвленный алкил, который содержит 1-10 C-атомов, где два расположенных рядом атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две не расположенных рядом CH- и/или CH2-группы могут быть заменены на N-атомы и где 1-7 H-атомов могут быть заменены на F или Cl,
Cyc означает циклоалкил, который содержит 3-7 C-атомов, который является незамещенным или монозамещен OH, Hal или A,
n означает 0, 1 или 2,
p означает 0, 1, 2, 3 или 4,
q означает 1, 2, 3 или 4,
при условии, что, если R1 отсутствует или означает метил или метокси, тогда Y не представляет собой метил, трифторметил, пиперидинометил, бутил, 3-метокси-1-пропил или 4-морфолинил,
и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях.
Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают методами, известными per se, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), более точно, при реакционных условиях, которые являются известными и пригодными для указанных реакций. Также в данном случае можно использовать варианты, известные per se, которые не упомянуты здесь более подробно.
Исходные соединения формулы II являются, как правило, известными. Однако, если же они являются новыми, их можно получить способами, известными per se.
Соединения формулы I можно, предпочтительно, получить путем введения соединения формулы II с NH3.
В зависимости от используемых условий, время реакций находится в интервале между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится в интервале между приблизительно -10° и 140°, обычно между 30° и 130°, особенно предпочтительно между приблизительно 60° и приблизительно 120°. Реакцию проводят в инертном растворителе.
Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как этиленгликольмонометиловый или моноэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод, карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота, нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Особенно предпочтительным является ДМФА.
Кроме того, соединения формулы I можно получить путем превращения радикала Y в другой радикал Y путем
i) превращения атома галогена в сложноэфирную группу,
ii) превращения сложноэфирной группы в спиртовую группу,
iii) превращения посредством реакции перекрестного сочетания Сузуки галогенированного фенильного кольца в арилированное фенильное кольцо,
Стадия i):
Превращение атом галогена в сложноэфирную группу предпочтительно осуществляют с помощью моноксидом углерода, предпочтительно в органическом растворителе; предпочтительно в метаноле и толуоле при обычных условиях.
Предпочтительно реакцию проводят под давлением, предпочтительно при 2-4 бар.
Предпочтительно добавляют комплекс палладий- и/или железо, предпочтительными комплексами являются (1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен)дихлорпалладий(II) или 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен.
В зависимости от используемых условий, продолжительность реакции находится в промежутке между несколькими минутами и 14 днями, температура реакции находится между приблизительно 40° и 140°, обычно между 60° и 130°, в особенности между приблизительно 90° и приблизительно 110°.
Стадия ii):
Превращение сложноэфирной группы в спиртовую группу, предпочтительно осуществляют в присутствии хлорида церия(III) с помощью алкилмагнияхлорида в ТГФ при обычных условиях или с помощью гидрида лития и алюминия в ТГФ.
Стадия iii):
Превращение галогенированного фенильного кольца в арилированное фенильное кольцо, осуществляют при условиях, обычных для реакции Сузуки.
Стадия iv):
Превращение галогенированной алкильной группы в алкильную группу предпочтительно осуществляют с помощью LiAlH4 в ТГФ или с помощью цинка в уксусной кислоте при обычных условиях
Сложные эфиры могут быть омылены, например, используя уксусную кислоту или используя NaOH или KOH в воде, воде/ТГФ или воде/диоксане, при температуре в интервале от 0 до 100°.
Фармацевтические соли и другие формы
Соединения в соответствии с изобретением могут использоваться в своей конечной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также охватывает применение таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I получают, главным образом, с использованием традиционных способов. Если соединение формулы I содержит карбоксильную группу, то одна из его пригодных солей может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие, как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, эти лат калия и пропилат натрия; а также различные органические основания, такие, как пиперидин, диэтаноламин и N-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений формулы I. Для некоторых соединений формулы I соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, галогеноводородами, такими, как хлороводород, бромоводород или йодоводород, другими минеральными кислотами, и их соответствующими солями такими, как, сульфат, нитрат или фосфат, и т.п.; и алкил- и моноарилсульфонатами, такими, как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими, как ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и т.п. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формулы I включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, формиат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изотионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат.
Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочноземельных металлов кальция и магния. Соли соединений формулы I, которые происходят от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин).
Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (C1-C4)алкилгалогениды, например, метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди(C1-C4)алкилсульфаты, например, диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (C10-C18)алкилгалогениды, например, децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил(C1-C4)алкилгалогениды, например, бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением.
Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин.
Особенно предпочтительными являются гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, малеат, мезилат, фосфат, сульфат и сукцинат.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения в контакт свободной основной формы с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Свободные основные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм своими определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным основным формам для целей настоящего изобретения.
Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений формулы I образуют с металлами или аминами, такими, как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин.
Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт свободной кислотной формы с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Свободную кислоту можно регенерировать путем приведения в контакт солевой формы с кислотой и выделения свободной кислоты известным способом. Свободные кислотные формы в некоторой степени отличаются от своих соответствующих солевых форм определенными физическими свойствами, такими, как растворимость в полярных растворителях; однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим свободным кислотным формам для целей настоящего изобретения.
Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает составные соли. Примеры типичных составных солевых форм включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид.
В свете вышеописанного можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данной заявки подразумевает активный компонент, который включает соединение формулы I в форме одной из своей соли, особенно в том случае, если указанная солевая форма обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или любой другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым оно ранее не обладало, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме.
Изотопы
Кроме того, подразумевается, что соединение формулы I включает его меченные изотопом формы. Меченная изотопом форма соединения формулы I является идентичной этому соединению, не смотря на тот факт, что один или несколько атомов соединения были заменены на атом или атомы, которые имеют атомную массу или массовое число, которое отличается от атомной массы или массового числа атома, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые являются коммерчески легкодоступными и которые могут быть введены в соединение формулы I хорошо известными способами, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, например 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36CI, соответственно. Соединение формулы I, его пролекарство, или фармацевтически приемлемая соль того или другого, которое содержит один или несколько из вышеуказанных изотопов и/или другие изотопы других атомов, считается частью настоящего изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I можно применять в ряде выгодных способов. Например, меченное изотопом соединение формулы I, в которое, например, введен радиоизотоп, такой как 3H или 14C, является пригодным для анализа распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Эти радиоизотопы, т.е. тритий (3H) и углерод-14 (14C), являются особенно предпочтительными благодаря простому получению и отличной обнаружительной способности. Введение более тяжелых изотопов, например, дейтерия (2H), в соединение формулы I имеет терапевтические преимущества благодаря более высокой метаболической стабильности этого меченного изотопом соединения. Более высокая метаболическая стабильность транслируется непосредственно в увеличенный период полураспада in vivo или более низкие дозы, что в большинстве случаев представляло бы собой предпочтительный вариант настоящего изобретения. Меченное изотопом соединение формулы I как правило можно получить с помощью осуществления методик, описанных в схемах синтеза и соответствующем описании, в разделе примеров и в разделе получения в настоящей заявке, заменяя не меченный изотопом реагент на легко доступный меченный изотопом реагент.
Дейтерий (2H) может также быть введен в соединение формулы I с целью управления окислительным метаболизмом соединения путем первичного кинетического изотопного эффекта. Основным кинетическим изотопным эффектом является изменение скорости химической реакции, которое происходит в результате обмена изотопических нуклидов, который в свою очередь вызван изменением в энергиях основного состояния, необходимых для образования ковалентной связи после этого изотопного обмена. Обмен более тяжелых изотопов обычно приводит к понижению энергий основного состояния для химической связи и таким образом вызывает снижение скорости в ограничивающем скорость разрыве связи. Если происходит разрыв связи в или возле области седловой точки по оси координат многопродуктовой реакции, соотношения распределения продуктов могут быть существенно изменены. Для пояснения: если дейтерий связан с атомом углерода в незаменяемом положении, разницы в скорости kM/kD=2-7 являются типичными. Если эта разница в скорости успешно применяется к соединению формулы I, которое является чувствительным к окислению, профиль этого соединение in vivo может радикально модифицироваться и привести к улучшенным фармакокинетическим свойствам.
При обнаружении и совершенствовании терапевтических агентов, специалист в данной области пытается оптимизировать фармакокинетические параметры, при этом сохраняя желательные свойства in vitro. Следует предположить, что многие соединения с плохими фармакокинетическими профилями являются чувствительными к окислительному метаболизму. Доступные в настоящее время микросомальные анализы печени in vitro предоставляют ценную информацию в отношении окислительного метаболизма этого типа, что в свою очередь позволяет обеспечить рациональную модель дейтерированных соединений формулы I с улучшенной стабильностью посредством стойкости к такому окислительному метаболизму. Таким образом, получают значительные улучшения в фармакокинетических профилях соединений формулы I, которые могут быть выражены количественно в рамках увеличений в периоде полураспада in vivo (t/2), концентрации при максимальном терапевтическом эффекте (Cmax), площади под кривой зависимости «доза-эффект» (AUC), и F; и в рамках сниженных клиренса, дозы и материальных затрат.
Нижеследующее предназначено для иллюстрации указанного выше: соединение формулы I, которое имеет множество потенциальных точек атаки для окислительного метаболизма, например атомы водорода бензила и атомы водорода, связанные с атомом азота, получают как ряд аналогов, в которых различные комбинации атомов водорода заменены на атомы дейтерия, таким образом, что некоторые, многие или все эти атомы водорода были заменены на атомы дейтерия. Определения периода полураспада дают возможность удобно и точно определить степень, до которой улучшилась стойкость к окислительному метаболизму. В этом случае, определяется, что период полураспада исходного соединения может быть продлен до 100% как результат обмена дейтерий-водород этого типа.
Обмен дейтерий-водород в соединении формулы I также может быть использован для достижения благоприятной модификации метаболического спектра исходного соединения с целью уменьшить или исключить нежелательные токсические метаболиты. Например, если токсический метаболит возникает посредством окислительного расщепления связи углерод-водород (C-H), уместно допустить, что дейтерированный аналог значительно уменьшит или исключит выработку нежелательного метаболита, даже если данное окисление не является определяющей скорость стадией. Дополнительную информацию касательно обмена дейтерий-водород можно найти, например в Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994, и Jarman et al. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно вспомогательные вещества и/или адъюванты.
Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 мг до 700 мг, более предпочтительно от 5 мг до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики.
Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например, путем объединения активного компонента со вспомогательным(-ыми) веществом(-ами) и/или адъювантом(-ами).
Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.
Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем, измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например, крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель.
Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею желатиновых капсул определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия.
Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например, аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием, как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин, усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы, которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами.
Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п.
Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п.
Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы I и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. Для приготовления лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе.
Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм.
Лекарственные препараты, адаптированные для назального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупный порошок, имеющий размер частичек, например, в интервале 20-500 микрон, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде назального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле.
Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами.
Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей.
Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например, запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес животного, определенное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конченом счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее, эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также можно предположить, что аналогичные дозы пригодны для лечения других состояний, описанных выше.
Комбинированного лечения этого типа можно достигнуть с помощью одновременного, последовательного или раздельного дозирования индивидуальных компонентов лечения. В продуктах комбинации этого типа используют соединения в соответствии с изобретением.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и по меньшей мере один дополнительный активный компонент лекарственного средства.
Изобретение также относится к комплекту (набору), состоящему из отдельных пакетов
(а) эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях,
и
(б) эффективного количества дополнительного активного компонента лекарственного средства.
Комплект включает подходящие емкости, такие как коробки, индивидуальные бутылки, пакеты или ампулы. Комплект может включать, например, отдельные ампулы, каждая из которых содержит эффективное количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, и эффективное количество дополнительного активного компонента лекарственного средства в растворенной или лиофилизированной форме.
Термин "лечение", используемый в данной заявке, означает облегчение, в целом или частично, симптомов, связанных с расстройством или заболеванием, или замедление, или прекращение дальнейшей прогрессии или ухудшения этих симптомов, или предотвращение или профилактику заболевания или расстройства у субъекта, подверженного риску развития заболевания или расстройства.
Термин "эффективное количество" в отношении соединения формулы (I) может означать количество, способное облегчать, в целом или частично, симптомы, связанные с расстройством или заболеванием, или замедлять, или прекращать дальнейшую прогрессию или ухудшение этих симптомов, или предотвращать или обеспечивать профилактику заболевания или расстройства у субъекта, подверженного риску развития заболеваний, описанных в данной заявке, таких как воспалительные состояния, иммунологические состояния, злокачественное новообразование или метаболические состояния.
В одно из вариантов осуществления изобретения эффективное количество соединения формулы (I) представляет собой количество, которое ингибирует танкиразу в клетке, как, например, in vitro или in vivo. В некоторых вариантах осуществления изобретения, эффективное количество соединения формулы (I) ингибирует танкиразу в клетке на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%, по сравнению с активностью танкиразы в клетке, которую не подвергали лечению. Эффективное количество соединения формулы (I), например, в фармацевтической композиции, может быть на уровне, который будет осуществлять желаемый эффект; например, приблизительно 0.005 мг/кг массы тела субъекта до приблизительно 10 мг/кг массы тела субъекта в лекарственной форме как для перорального, так и для парентерального введения.
Применение
Соединения согласно настоящему изобретению являются пригодными в качестве фармацевтических активных компонентов для млекопитающих, особенно для людей, при лечении злокачественного новообразования, множественного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, поражения центральной нервной системы и разных форм воспаления.
Настоящее изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения злокачественного новообразования, множественного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, поражения центральной нервной системы и разных форм воспаления.
Примеры воспалительных заболеваний включают ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, отсроченная реакция гиперчувствительности и т.п.
Также изобретение охватывает применение соединений формулы I и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения индуцированного танкиразой заболевания или индуцированного танкиразой состояния у млекопитающего, в котором эффективное количество соединения в соответствии с изобретением вводят больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтическое количество варьируется в соответствии с заболеванием и может быть установлено специалистом в данной области техники без особых усилий.
Выражение "индуцированные танкиразой заболевания или состояния" относится к патологическим состояниям, которые зависят от активности одного или нескольких танкираз. Заболевания, связанные с активностью танкиразы включают злокачественное новообразование, множественный склероз, сердечнососудистые заболевания, поражение центральной нервной системы и разные формы воспаления.
Настоящее изобретение в особенности относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения заболеваний, в которых имеет значение ингибирование, ингибирование регуляции и/или модуляции танкиразы.
Настоящее изобретение в особенности относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для ингибирования танкиразы.
Настоящее изобретение в особенности относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, таутомерам и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, для применения для лечения злокачественного новообразования, множественного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, поражения центральной нервной системы и разных форм воспаления.
Настоящее изобретение в особенности относится к способам лечения или предотвращения злокачественного новообразования, множественного склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, поражения центральной нервной системы и разных форм воспаления, которые включают введение субъекту, который в этом нуждается, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера или сольвата.
Примерами злокачественных новообразований, для лечения или предотвращения которых соединения формулы I являются пригодными, включают, но не ограничиваются следующими, рак головы, шеи, глаза, рта, горла, пищевода, бронха, гортани, глотки, груди, кости, легкого, толстой кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочной железы, яичника, яичка или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфатических желез, почки, печени, поджелудочной железы, мозга, центральной нервной системы, солидные опухоли и опухоли крови.
Примерами сердечно-сосудистых заболеваний, для лечения или предотвращения которых соединения формулы I являются пригодными, включают, но не ограничиваются следующими, рестеноз, атеросклероз и его последствия, такие как удар, инфаркт миокарда, ишемическое повреждение сердца, легкого, кишки, почки, печени, поджелудочной железы, селезенки или мозга.
Настоящее изобретение относится к способу лечения пролиферативного, аутоиммунного, противовоспалительного или инфекционного болезненного нарушения, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу, в котором заболевание представляет собой злокачественное новообразование.
Особенно предпочтительно, настоящее изобретение относится к способу, в котором заболевание представляет собой злокачественное новообразование, причем введение осуществляют одновременно, последовательно или поочередно с введением по меньшей мере одного другого активного лекарственного вещества.
Описанные соединения формулы I могут вводиться в комбинации с другими известными лекарственными средствами, включая противораковые средства. Как используется в данной заявке, термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводят пациенту со злокачественным новообразованием для лечения рака.
Противоопухолевое лечение, описанное в изобретении, может применяться в виде монотерапии, или, дополнительно к соединению по изобретению, можно также применять обычные хирургические методы или радиотерапию или химиотерапию. Такая химиотерапия может включать один или несколько следующих классов противоопухолевых средств:
(i) антипролиферативные/противоопухолевые/повреждающие ДНК лекарственные средства и их комбинации, которые применяются в медицинской онкологии, такие как алкилирующие средства (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотный иприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан и нитрозомочевины); антиметаболиты (например, антифолаты, такие как фторпиримидины, такие как 5-фторурацил и тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабинозид цитозина, гидроксимочевина и гемцитабин); противоопухолевые антибиотики (например, антрациклины, такие как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин); антимитотические средства (например, алкалоиды барвинка, такие как винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин и таксоиды, такие как таксол и таксотер); ингибиторы топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксины, такие этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин); и средства, влияющие на дифференциацию клеток (например, ретиноевая кислота, полностью находящаяся в транс-конфигурации, 13-цис-ретиноевая кислота и фенретинид);
(ii) цитостатические средства, такие как антиэстрогены (например, тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен и йодоксифен), понижающие регуляторы рецептора эстрогена (например, фульвестрант); антиандрогены (например, бикалутамид, флутамид, нилутамид и ципротерон ацетат), антагонисты LHRH или агонисты LHRH (например, гозерелин, лейпрорелин и бузерелин), прогестероны (например, мегестрол ацетат), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, летрозол, воразол и эксеместан) и ингибиторы 5α-редуктазы, такие как финастерид;
(iii) средства, которые ингибируют инвазию злокачественных клеток (например, ингибиторы металлопротеиназы, такие как маримастат, и ингибиторы функции рецептора урокиназного активатора плазминогена);
(iv) ингибиторы действия фактора роста, например, такие ингибиторы включают антитела к фактору роста, антитела к рецептору фактора роста (например, анти-erbb2 антитело трастузумаб [Herceptin™] и анти-erbb1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибиторы фарнезилтрансферазы, ингибиторы тирозинкиназы и ингибиторы серин/треонин киназы, например, ингибиторы семейства фактора роста эпидермиса (например, ингибиторы EGFR семейства тирозинкиназ, такие как N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, AZD1839), N-(3-этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, OSI-774) и 6-акриламидо-N-(3-хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (CI 1033)), например, ингибиторы семейства фактора роста производных тромбоцитов и, например, ингибиторы семейства фактора роста гепатоцитов;
(v) антиангиогенные вещества, такие как те, которые ингибируют действие фактора роста эндотелия сосудов, (например, антитело к фактору роста клеток эндотелия сосудов бевацизумаб [Avastin™], соединения, которые описаны в опубликованных международных заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 и WO 98/13354) и соединения, которые действуют по другому механизму (например, линомид, ингибиторы действия интегрина αvβ3 и ангиостатин);
(vi) вещества, повреждающие сосуды, такие как комбретастатин A4 и соединения, описанные в международных заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 и WO 02/08213;
(vii) антисмысловая терапия, например, такая, которая направлена на вышеперечисленные мишени, такая как ISIS 2503, антисмысловая терапия на основе гена Ras;
(viii) способы генной терапии, включая, например, способы замены аберрантных генов, такие как способы аберрации p53 или аберрации BRCA1 или BRCA2, GDEPT (пролекарственная терапия, направленная на ген фермента), способы с использованием деаминазы цитозина, тимидинкиназы или бактериальной нитроредуктазы и способы повышения устойчивости пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия резистентности ко многим лекарственным средствам; и
(ix) способы иммунотерапии, включая, например, способы повышения иммуногенности опухолевых клеток пациента в условиях ex vivo и in vivo, такие как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или фактор стимуляции колоний гранулоцитов-макрофагов, способы снижения активности T-клеток, способы с использованием трансфектированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфектированные дендритные клетки, способы с использованием цитокин-трансфектированных линий опухолевых клеток и способы с использованием анти-идиотипичных антител.
Лекарственные средства, приведенные ниже в таблице 1, предпочтительно, но не исключительно, комбинируют с соединениями формулы I.
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Следующие сокращения относятся, соответственно, к указанным ниже определениям:
водн. (водный), ч (час), г (грамм), л (литр), мг (миллиграмм), МГц (мегагерц), мин. (минута), мм (миллиметр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.п. (температура плавления), экв. (эквивалент), мл (миллилитр), мкл (микролитр), ACN (ацетонитрил), AcOH (уксусная кислота), CDCl3 (дейтерированный хлороформ), CD3OD (дейтерированный метанол), CH3CN (ацетонитрил), c-hex (циклогексан), DCC (дициклогексилкарбодиимид), DCM (дихлорметан), DIC (диизопропилкарбодиимид), DIEA (диизопропилэтиламин), ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-d6 (дейтерированный диметилсульфоксид), EDC (1-(3-диметил-амино-пропил)-3-этилкарбодиимид), ESI (ионизация электрораспылением), EtOAc (этилацетат), Et2O (диэтиловый эфир), EtOH (этанол), HATU (гексафторфосфат диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)-метилен]-диметил-аммония), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), i-PrOH (2-пропанол), K2CO3 (карбонат калия), ЖХ (жидкостная хроматография), MeOH (метанол), MgSO4 (сульфат магния), МС (масс-спектрометрия), MTBE (метил-трет-бутиловый эфир), NaHCO3 (бикарбонат натрия), NaBH4 (борогидрид натрия), NMM (N-метил морфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), PyBOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония), КТ (комнатная температура), в.у. (время удержания), ТФЭ (твердофазная экстракция), TBTU (2-(тетрафторборат 1-H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония), ТЭА (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), ТСХ (тонкослойная хроматография), УФ (ультрафиолет).
Описания анализов in vitro
Сокращения:
GST = глутатион-S-трансфераза
FRET = резонансный перенос энергии флуоресценции
HTRF® = (гомогенная флуоресценция с временным разрешением)
HEPES = буферный раствор 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты
DTT = дитиотреитол
BSA = альбумин бычьей сыворотки
CHAPS = детергент;
CHAPS = 3-[(3-холамидопропил)диметиламмонио]-1-пропансульфонат
Streptavidin-XLent® является высокосортным конъюгатом стрептавидин-XL665, для которого были оптимизированы условия сочетания для получения конъюгата с улучшенными характеристиками для некоторых исследований, в частности тех, для которых требуется высокая чувствительность.
Тестирование биохимической активности танкираз 1 и 2: Исследование аутопарсилирования
Исследование аутопарсилирования осуществляют за две стадии: ферментативная реакция, в которой GST-меченая танкираза-1, соотв. танкираза-2 переносит биотинилированную ADP-рибозу на себя из биотинилированного NAD в качестве ко-субстрата и реакция обнаружения, где анализируют FRET с временным разрешением между меченными криптатом анти-GST, которые связаны с GST меткой фермента и Xlent® меченым - стрептавидин связанным биотин-парсилированным остатком. Аутопарсилирующую активность определяют непосредственно путем повышения HTRF сигнала.
Исследование аутопарсилирования осуществляют в формате анализа на 384 лунок HTRF® (Cisbio, Codolet, France) в микротитровальных низкообъемных планшетах на 384 лунки Greiner nb и используют для экрана с высокой пропускной способностью. 250 нМ GST-меченую танкиразу-1 (1023-1327 а/к), соответственно приблизительно 250 нМ GST-меченую танкиразу-2 (873-1166 а/к) и 5 мкМ bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany) в качестве ко-субстрата инкубируют в общем объеме 5 мкл (50 мМ HEPES, 4 мМ Mg-хлорид, 0.05% Pluronic F-68, 1.4 мМ DTT, 0.5% ДМСО, pH 7.7) при отсутствии или в присутствии тестируемого соединения (10 концентраций разведения) в течение 90 мин при 30°С. Реакцию останавливают путем добавления 1 мкл 50 мМ EDTA раствора. Добавляют 2 мкл раствора для обнаружения (1.6 мкМ SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, France), 7.4 нМ Анти-GST-K® (Eu-меченые анти-GST, Cisbio, Codolet, France) в 50 мМ HEPES, 800 мМ KF, 0.1% BSA, 20 мМ EDTA, 0.1% CHAPS, pH 7.0). После инкубирования в течение 1 ч при комнатной температуре HTRF измеряют с помощью многорежимного планшет-ридера Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) при длине волны возбуждения 340 нм (лазерный режим) и длинах волн эмиссии 615 нм и 665 нм. Определяют соотношение сигналов эмиссии. Полное используемое значение представляло реакцию без ингибитора. Используемое значение фармакологического нуля представляло собой XAV-939 (Tocris) в конечной концентрации 5 мкМ. Ингибирующие значения (IC50) определяют, используя либо программу Symyx Assay Explorer® или Condosseo® от GeneData.
Измерение клеточного ингибирования танкиразы
Поскольку было описано, что танкиразы модулируют клеточный уровень Axin2 (Huang и др., 2009; Nature), то повышение уровня Axin2 используют в качестве анализируемых данных для определения клеточного ингибирования танкираз в анализе на основе Luminex.
Клетки клеточной линии карциномы ободочной кишки DLD1 высевают в планшеты на 96 лунок при плотности 1.5×104 клеток на лунку. На следующий день, клетки обрабатывают серийными разведениями тестируемого соединения за семь стадий в виде трех повторов с конечной концентрацией ДМСО 0.3%. Через 24 часа, клетки лизируют в лизирующем буфере (20 мМ Tris/HCl pH 8.0, 150 мМ NaCl, 1% NP40, 10% глицерин) и лизаты очищают путем центрифугирования через фильтровальный планшет на 96 лунок (0.65 мкм). Белок Axin2 выделяют из клеточных лизатов путем инкубирования с моноклональным анти-Axin2 антителом (R&D Systems #MAB6078), которое связывается с флуоресцентными карбоксишариками. После этого, связанный Axin2 специфически обнаруживают с помощью поликлонального анти-Axin2 антитела (Cell Signaling #2151) и подходящего PE-флуоресцентного вторичного антитела. Количество выделенного Axin2 белка определяют с помощью прибора Luminex200 (Luminex Corporation) в соответствии с инструкциями производителя путем подсчитывания 100 событий на лунку. Ингибирование танкиразы тестируемыми соединениями приводит к более высоким уровням Axin2, которые прямо коррелируют с повышением обнаруживаемой флуоресценции. В качестве контролей клетки обрабатывают только растворителем (нейтральный контроль) и сравнительным ингибитором танкиразы IWR-2 (3Е-06 М), который служит в качестве контроля для максимального повышения Axin2. Для анализа, полученные данные нормализуют по отношению к необработанному контролю с растворителем и подгоняют для определения значений EC50, используя программное обеспечение Assay Explorer (Accelrys).
Описание исследования PARP1
Тестирование биохимической активности PARP-1: Исследование аутопарсилирования
Исследование аутопарсилирования осуществляют за две стадии: ферментативная реакция, в которой His-меченая Parp-1 переносит биотинилированную ADP-рибозу/ADP-рибозу на себя с биотинилированного NAD/NAD в качестве ко-субстрата и реакция обнаружения, где анализируют FRET с временным разрешением между меченным криптатом анти-His антителом, связанным с His меткой фермента и Xlent® меченным-стрептавидин связанным биотин-парсилированным остатком. Аутопарсилирующую активность определяют непосредственно путем повышения HTRF сигнала.
Исследование аутопарсилирования осуществляют в формате анализа на 384 лунок HTRF® (Cisbio, Codolet, France) в микротитровальных низкообъемных планшетах на 384 лунки Greiner nb. 35 нМ His-меченую Parp-1 (человеческая, рекомбинантная, Enzo Life Sciences GmbH, Lörrach, Germany) и смесь 125 нМ bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany) и 800 нМ NAD в качестве ко-субстрата инкубируют в общем объеме 6 мкл (100 мМ Tris/HCl, 4 мМ Mg-хлорид, 0,01% IGEPAL® CA630, 1 мМ DTT, 0,5% ДМСО, pH 8, 13 нг/мкл активированной ДНК (BPS Bioscience, San Diego, US)) при отсутствии или в присутствии тестируемого соединения (10 концентраций разведения) в течение 150 мин при 23°С. Реакцию останавливают путем добавления 4 мкл раствора стоп/обнаружение (70 нМ SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, France), 2.5 нМ анти-His-K® (Eu-меченые анти-His, Cisbio, Codolet, France) в 50 мМ HEPES, 400 мМ KF, 0.1% BSA, 20 мМ EDTA, pH 7.0). После инкубирования в течение 1 ч при комнатной температуре HTRF измеряют с помощью многорежимного планшет-ридера Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) при длине волны возбуждения 340 нм (лазерный режим) и длинах волн эмиссии 615 нм и 665 нм. Определяют соотношение сигналов эмиссии. Полное используемое значение представляло реакцию без ингибитора. Используемое значение фармакологического нуля представляло собой Olaparib (LClabs, Woburn, US) в конечной концентрации 1 мкМ. Определяют ингибирующие значения (IC50), используя либо программу Symyx Assay Explorer®, либо Condosseo® от GeneData.
Описание ELISA исследования TNKS1 и TNKS2
Тестирование биохимической активности TNK 1 и 2: активности ELISA (исследование аутопарсилирования)
Для анализа аутопарсилирующей активности TNKS 1 и 2 осуществляют ELISA: На первой стадии GST меченую TNKS захватывают на покрытом глутатионом планшете. После этого осуществляют анализ активности с биотинилированным NAD при отсутствии/в присутствии соединений. В процессе ферментативной реакции GST меченая TNKS переносит биотинилированную ADP-рибозу на себя с биотинилированного NAD в качестве ко-субстрата. Для обнаружения добавляют конъюгат стрептавидин-HRP, который связывается с биотинилированной TNKS и таким образом захватывается на планшеты. Определяют количество биотинилированной соотв. аутопарсилированной TNKS с люминесцентным субстратом для HRP. Уровень сигнала люминесценции прямо коррелируется с количеством аутопарсилированной TNKS и, следовательно, с активностью TNKS.
Активность ELISA осуществляют в микротитровальных планшетах на 384 лунки, покрытых глутатионом (планшеты для захвата Express, покрытые глутатионом, Biocat, Heidelberg, Germany). Планшеты предварительно уравновешивают с помощью PBS. Затем планшеты инкубуют с 50 мкл 20 нг/лунку GST-меченой Tnks-1 (1023-1327 а/к, собственного производства), соответственно GST-меченой Tnks-2 (873-1166 а/к, собственного производства) в буфере для анализа (50 мМ HEPES, 4 мМ Mg-хлорид, 0.05% Pluronic F-68, 2 мМ DTT, pH 7.7) в течение ночи при 4°С. Планшеты промывают 3 раза с помощью PBS-Tween-20. Лунки блокируют путем инкубирования при комнатной температуре в течение 20 минут с 50 мкл блокирующего буфера (PBS, 0.05% Tween-20, 0.5% BSA). После этого планшеты промывают 3 раза с помощью PBS-Tween-20. Ферментативную реакцию осуществляют в 50 мкл реакционного раствора (50 мМ HEPES, 4 мМ Mg-хлорид, 0.05% Pluronic F-68, 1.4 мМ DTT, 0.5% ДМСО, pH 7.7) с 10 мкМ bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Germany) в качестве ко-субстрата при отсутствии или присутствии тестируемого соединения (10 концентраций разведения) в течение 1 часа при 30°С. Реакцию останавливают путем промывания 3 раза с PBS-Tween-20. Для обнаружения добавляют 50 мкл 20 нг/мкл стрептавидин, HRP конъюгата (MoBiTec, Göttingen, Germany) в PBS/0.05% Tween-20/0.01% BSA и планшеты инкубируют в течение 30 минут при комнатной температуре. После трехразового промывания PBS-Tween-20 добавляют 50 мкл SuperSignal ELISA Femto Maximum чувствительного субстратного раствора (ThermoFisherScientific (Pierce), Bonn, Germany). После инкубирования в течение 1 минуты при комнатной температуре, измеряют люминесцентные сигналы с помощью многорежимного планшет-ридера Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) при 700 нм. Полное используемое значение представляло реакцию без ингибитора. Используемое значение фармакологического нуля представляло собой XAV-939 (Tocris) в конечной концентрации 5 мкМ. Определяют ингибирующие значения (IC50), используя либо программу Symyx Assay Explorer®, либо Condosseo® от GeneData.
Выше и ниже, все температуры указаны в градусах Цельсия °C. В последующих примерах "обычная обработка" обозначает: при необходимости добавляют воду, pH устанавливают, при необходимости, на значение от 2 до 10, в зависимости от состава конечного продукта, смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают, и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле и/или кристаллизации. Rf значения на силикагеле; элюент: этилацетат/метанол 9:1.
ВЭЖХ/МС условия A
колонка: Chromolith Performance ROD RP-18e, 100×3 мм2
градиент: A:B=99:1-0:100 за 1.8 мин.
скорость потока: 2.0 мл/мин
элюент A: вода + 0.05% муравьиной кислоты
элюент B: ацетонитрил + 0.04% муравьиной кислоты
длина волны: 220 нм
масс-спектроскопия: положительный режим
ВЭЖХ/МС условия B
колонка: Chromolith Performance ROD RP-18e, 100×3 мм2
градиент: A:B=99:1-0:100 за 3.5 мин
скорость потока: 2.0 мл/мин
элюент A: вода + 0.05% муравьиной кислоты
элюент B: ацетонитрил + 0.04% муравьиной кислоты
длина волны: 220 нм
масс-спектроскопия: положительный режим
1H ЯМР записывали на спектрометре Bruker DPX-300, DRX-400 или AVII-400, используя остаточный сигнал дейтерированного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) представлены в виде м.д. относительного остаточного сигнала растворителя (δ=2.49 м.д. для ЯМР в ДМСО-d6). 1H ЯМР данные представлены следующим образом: химический сдвиг (мультиплетность, константы взаимодействия, и количество водородов). Мультиплетность сокращали следующим образом: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет), br (широкий).
Микроволновую химию осуществляют в однорежимном микроволновом реакторе EmrysTM Optimiser от Personal Chemistry.
Пример 1
Синтез 3-(4-трет-бутил-фенил)-2H-[2,6]нафтиридин-1-она ("A1")
Figure 00000010
К раствору метилового эфира 3-бром-изоникотиновой кислоты (648 мг, 3.00 ммоль) в ДМФА (6 мл) добавляют бис(трифенилфосфин)-палладия(II)-хлорид (210 мг, 0.30 ммоль), йодид меди(I) (17.1 мг, 0.090 ммоль), триэтиламин (1.25 мл, 9.00 ммоль) и 1-трет-бутил-4-этинил-бензол (570 мг, 3.60 ммоль). Полученный в результате раствор темно-коричневого цвета продувают струей азота, нагревают до 80°C и перемешивают в закрытой реакционной пробирке при этой температуре в течение 3 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и уменьшают ее в объеме в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением метилового эфира 3-(4-трет-бутил-фенилэтинил)-изоникотиновой кислоты в качестве масла коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 2.28 мин (A), [М+Н] 294.
Смесь метилового эфира 3-(4-трет-бутил-фенилэтинил)-изоникотиновой кислоты (786 мг, 2.68 ммоль) и полифосфорной кислоты (10 г) нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре в течение трех дней. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и добавляют воду. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3-(4-трет-бутил-фенил)-пирано[4,3-с]пиридин-1-она в виде порошка оливково-зеленого цвета; ВЭЖХ/МС 2.16 мин (A), [М+Н] 280;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=9.08 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.2, 1H), 8.00 (d, J=5.1, 1H), 7.86 (d, J=8.6, 2H), 7.58 (d, J=8.6, 2H), 7.55 (s, 1H), 1.33 (s, 9H).
К суспензии 3-(4-трет-бутил-фенил)-пирано[4,3-с]пиридин-1-она (556 мг, 1.99 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют водный аммиак (25 масс. %, 2 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 44 часов. Реакционную смесь разбавляют водой. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением смеси 3-(4-трет-бутил-фенил)-2H-[2,6]нафтиридин-1-она и 3-(4-трет-бутил-фенил)-3-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-[2,6]нафтиридин-1-она. К суспензии этого вещества в дихлорметане (4 мл) добавляют муравьиную кислоту (0.5 мл) и полученный в результате раствор перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем добавляют насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3-(4-трет-бутил-фенил)-2H-[2,6]нафтиридин-1-она в виде порошка грязно-белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.88 мин (A), [М+Н] 279.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.83 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.3, 1H), 7.98 (d, J=5.3, 1H), 7.76 (d, J=8.5, 2H), 7.53 (d, J=8.5, 2H), 7.00 (s, 1H), 1.33 (s, 9H).
Пример 2
Синтез метилового эфира 4-(1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-3-ил)-бензойной кислоты ("A2") и 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A3")
Figure 00000011
К раствору метилового эфира 2-йод-бензойной кислоты (1.31 г, 5.00 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют бис(трифенилфосфин)-палладия(II)-хлорид (351 мг, 0.50 ммоль), йодид меди(I) (28.5 мг, 0.15 ммоль), триэтиламин (2.08 мл, 15.0 ммоль) и 1-бром-4-этинил-бензол (905 мг, 5.00 ммоль). Полученный в результате раствор темно-коричневого цвета продувают струей азота, нагревают до 80°C и перемешивают в закрытой реакционной пробирке при этой температуре в течение 16 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и разделяют между водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывают 1н. HCl, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением метилового эфира 2-(4-бром-фенилэтинил)-бензойной кислоты в качестве масла коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 3.46 мин (B), [М+Н] 315/317.
Смесь метилового эфира 2-(4-бром-фенилэтинил)-бензойной кислоты (1.24 г, 3.95 ммоль) и полифосфорной кислоты (16 г) нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре в течение 20 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и добавляют воду. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3-(4-бром-фенил)-изохромен-1-она в виде порошка коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 2.18 мин (A), [М+Н] 301/303.
К суспензии 3-(4-бром-фенил)-изохромен-1-она (1.05 г, 3.50 ммоль) в ДМФА (7 мл) добавляют водный аммиак (25 масс. %, 7 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют водой. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3-(4-бром-фенил)-2H-изохинолин-1-она в виде порошка коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.96 мин (A), [М+Н] 300/302;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.53 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.7, 1H), 7.72 (m, 6H), 7.50 (ddd, J=8.2, 5.4, 2.9, 1H), 6.95 (s, 1H).
В автоклаве, раствор 3-(4-бром-фенил)-2H-изохинолин-1-она (942 мг, 3.14 ммоль) и триэтиламина (0.70 мл, 5.04 ммоль) в метаноле (10 мл) и толуоле (10 мл) продувают струей азота. Добавляют (1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен)дихлорпалладий(II) (77 мг, 0.09 ммоль) и 1,1-бис-(дифенилфосфино)-ферроцен (70 мг, 0.13 ммоль). Затем автоклав наполняют моноксидом углерода и нагревают до 100°С. Автоклав поддерживают при этой температуре в течение 16 часов при давлении моноксида углерод 2-3 бар. Автоклав доводят до атмосферного давления и реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. Образовывается осадок, который отфильтровывают, промывают метанолом и сушат в вакууме с получением метилового эфира 4-(1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-3-ил)-бензойной кислоты в виде игольчатых кристаллов грязно-белого цвета; ВЭЖХ/МС 2.47 мин (B), [М+Н] 280;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.61 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.9, 1H), 8.05 (d, J=8.4, 2H), 7.95 m, 2H), 7.75 (d, J=3.8, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.89 (s, 3H). Метиловый эфир 4-(7-Фтор-1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-3-ил)-бензойной кислоты ("A4") получают аналогичным образом:
ВЭЖХ/МС 1.84 мин (A), [М+Н] 298;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.75 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.6, 2H), 7.94 (d, J=8.6, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.65 (td, J=8.7, 2.8, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
К суспензии метилового эфира 4-(1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-3-ил)-бензойной кислоты (494 мг, 1.77 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют церия(III) хлорид (481 мг, 1.95 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляют хлорид метилмагния (20% раствор в ТГФ, 2.70 мл, 7.44 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще одного часа. К реакционной смеси осторожно добавляют воду. Смесь фильтруют через набивку целита и разделяют между водой и дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растирают в порошок с трет-бутилметиловым эфиром с получением 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она в виде порошка светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.66 мин (A), [М+Н] 280;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.46 (s, 1H), 8.20 (dd, J=7.8, 0.6, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.6, 2H), 7.48 (ddd, J=8.2, 5.2, 3.1, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 1.46 (s, 6H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-он ("A5")
Figure 00000012
ВЭЖХ/МС 1.72 мин (A), [М+Н] 298;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.51 (s, 1H), 8.25 (dd, J=8.9, 6.0, 1H), 7.72 (d, J=8.5, 2H), 7.58 (d, J=8.5, 2H), 7.50 (dd, J=10.0, 2.5, 1H), 7.30 (td, J=8.8, 2.6, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
7-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-он ("A6")
ВЭЖХ/МС 1.71 мин (A), [М+Н] 298;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.58 (s, 1H), 7.85 (dd, J=9.5, 2.8, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 5.3, 1H), 7.72 (d, J=8.5, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.5, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-7-метил-2H-изохинолин-1-он ("A7")
ВЭЖХ/МС 1.76 мин (A), [М+Н] 294;
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=11.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5, 2H), 7.56 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s, 6H);
3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-2,6-нафтиридин-1-он ("A23")
Figure 00000013
ВЭЖХ/МС 1.42 мин (A), [М+Н] 281;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.83 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.3, 1H), 8.00 (d, J=5.3, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 1.47 (s, 6H);
3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-2,7-нафтиридин-1-он ("A24")
Figure 00000014
ВЭЖХ/МС 1.27 мин (A), [М+Н] 281;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.78 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.5, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
7-хлор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-изохинолин-1-он ("A25")
Figure 00000015
ВЭЖХ/МС 1.83 мин (A), [М+Н] 314;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 11.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80-7.69 (m, 4Н), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-5-метокси-2H-изохинолин-1-он ("A26")
Figure 00000016
;
8-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-изохинолин-1-он ("A27")
Figure 00000017
ВЭЖХ/МС 1.67 мин (A), [М+Н] 298;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 11.42 (s, 1H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.67 (td, J=8.0, 4.9 Гц, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.50 (dd, J=8.1, 1.0 Гц, 1H), 7.16 (ddd, J=11.9, 8.0, 1.1 Гц, 1H), 6.90 (d, J=2.2 Гц, 1H), 5.10 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
5-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)фенил]-2H-изохинолин-1-он ("A28")
Figure 00000018
ВЭЖХ/МС 1.75 мин (A), [М+Н] 298;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 11.69 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.0 Гц, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.48 (td, J=8.0, 5.3 Гц, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
5,7-дифтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-он ("A33")
Figure 00000019
ВЭЖХ/МС 1.82 мин (A), [М+Н] 316;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.82 (s, 1H), 7.80-7.68 (m, 4H), 7.63-7.54 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 1.46 (s, 6H).
Пример 3
Синтез 3-(4-гидроксиметил-фенил)-2H-изохинолин-1-она ("A8")
Figure 00000020
Под азотом, гидрид лития и алюминия (22.8 мг, 0.60 ммоль) добавляют к суспензии метилового эфира 4-(1-оксо-1,2-дигидро-изохинолин-3-ил)-бензойной кислоты (83.8 мг, 0.301 ммоль) (для получения см. предыдущий пример) в ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Несколько капель метанола и затем HCl (2н. водный раствор, 0.5 мл) медленно добавляют к реакционной смеси. Затем ее фильтруют над набивкой целита. Фильтрат упаривают и остаток растирают в порошок с трет-бутилметиловым эфиром с получением 3-(4-гидроксиметил-фенил)-2H-изохинолин-1-она в виде порошка коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 1.55 мин (A), [М+Н] 252;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.49 (s, 1H), 8.20 (dd, J=7.8, 0.6, 1H), 7.76 (d, J=8.3, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.48 (ddd, J=8.2, 4.8, 3.6, 1H), 7.43 (d, J=8.4, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.56 (s, 2H).
Пример 4
Синтез 7-фтор-3-п-толил-2H-изохинолин-1-она ("A9")
Figure 00000021
К раствору метилового эфира 2-бром-5-фтор-бензойной кислоты (466 мг, 2.00 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют бис(трифенилфосфин)-палладия(II)-хлорид (104 мг, 0.20 ммоль), йодид меди(I) (11.4 мг, 0.060 ммоль), триэтиламин (0.83 мл, 6.00 ммоль) и 1-этинил-4-метил-бензол (279 мг, 2.40 ммоль). Полученный в результате раствор темно-коричневого цвета продувают струей азота, нагревают до 80°C и перемешивают в закрытой реакционной пробирке при этой температуре в течение 16 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и разделяют между водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывают 1н. HCl, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением метилового эфира 5-фтор-2-п-толилэтинил-бензойной кислоты в качестве масла коричневого цвета; ВЭЖХ/МС 2.29 мин (A), [М+Н] 269.
Смесь метилового эфира 5-фтор-2-п-толилэтинил-бензойной кислоты (359 мг, 1.34 ммоль) и полифосфорной кислоты (4 г) нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре в течение 20 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и добавляют воду. Смесь разделяют между водой и дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси циклогексан/дихлорметан в качестве элюента с получением 7-фтор-3-п-толил-изохромен-1-она в виде твердого вещества грязно-белого цвета; ВЭЖХ/МС 2.16 мин (A), [М+Н] 255.
К суспензии 7-фтор-3-п-толил-изохромен-1-она (200 мг, 0.79 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) добавляют водный аммиак (25 масс. %, 1.5 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют водой. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением смеси 7-фтор-3-п-толил-2H-изохинолин-1-она и 7-фтор-3-гидрокси-3-п-толил-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она. К суспензии этого вещества в дихлорметане (2 мл) добавляют муравьиную кислота (100 мкл) и полученный в результате раствор перемешивают в течение 8 часов при комнатной температуре. Раствор упаривают досуха с получением 7-фтор-3-п-толил-2H-изохинолин-1-она в виде твердого вещества белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.92 мин (A), [М+Н] 254;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.60 (s, 1H), 7.85 (dd, J=9.5, 2.8, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 5.3, 1H), 7.68 (d, J=8.2, 2H), 7.62 (td, J=8.7, 2.8, 1H), 7.30 (d, J=8.0, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
Следующие соединения получают аналогичным образом:
6-фтор-3-п-толил-2H-изохинолин-1-он ("A10")
ВЭЖХ/МС 1.93 мин (A), [М+Н] 254;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.51 (s, 1H), 8.24 (dd, J=8.9, 6.0, 1H), 7.68 (d, J=8.2, 2H), 7.49 (dd, J=10.0, 2.5, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 2.37 (s, 3H);
8-фтор-3-п-толил-2H-изохинолин-1-он ("A11")
ВЭЖХ/МС 1.87 мин (A), [М+Н] 254;
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ=11.40 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.49 (d, J=7.3, 1H), 7.30 (d, J=8.0, 2H), 7.16 (ddd, J=12.0, 8.0, 1.0, 1H), 6.88 (d, J=2.3, 1H), 2.37 (s, 3H);
5-фтор-3-п-толил-2H-изохинолин-1-он ("A12")
ВЭЖХ/МС 1.98 мин (A), [М+Н] 254;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.66 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9, 1H), 7.72 (d, J=8.2, 2H), 7.58 (ddd, J=10.3, 8.0, 1.1, 1H), 7.47 (td, J=8.0, 5.3, 1H), 7.31 (d, J=7.9, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.37 (s, 3H);
5-метил-3-(п-толил)-2H-изохинолин-1-он ("A29")
Figure 00000022
ВЭЖХ/МС 1.98 мин (A), [М+Н] 250;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.47 (s, 1H), 8.07 (ddt, J=8.0, 1.5, 0.7, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (ddd, J=7.2, 1.4, 0.9, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 7.2, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H);
3-(п-толил)-5-(трифторметил)-2H-изохинолин-1-он ("A30")
Figure 00000023
ВЭЖХ/МС 2.11 мин (A), [М+Н] 304;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.92 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.0, 1H), 8.13 (d, J=7.1, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.34 (d, J=7.9, 2H), 6.72 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
Пример 5
Синтез 3-[4-(1-фтор-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A13")
Figure 00000024
Суспензию 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она (55.8 мг, 0.20 ммоль) в дихлорметане (0.5 мл) охлаждают до -78°С. Добавляют диэтиламиносульфуртрифторид (105 мкл, 0.80 ммоль). Реакционной смеси позволяют достигнуть комнатной температуре в течение 30 минут (образование прозрачного раствора). Реакционную смесь упаривают и остаток обрабатывают водой и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Твердые вещества отфильтровывают и хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением 3-[4-(1-фтор-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она в виде тонкодисперсного порошка белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.94 мин (A), [М+Н] 282;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.49 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.1, 1H), 7.83 (d, J=8.2, 2H), 7.73 (m 2H), 7.54 (d, J=8.4, 2H), 7.50 (ddd, J=8.2, 5.0, 3.3, 1H), 6.94 (s, 1H), 1.70 (d, J=22.2, 6H).
Пример 6
Синтез 3-[4-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-2H-[2,7]нафтиридин-1-она ("A14")
Figure 00000025
К раствору 4-бром-никотинонитрила (1.10 г, 6.00 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляют бис(трифенилфосфин)-палладия(II)-хлорид (211 мг, 0.30 ммоль), йодид меди(I) (34 мг, 0.18 ммоль), триэтиламин (1.66 мл, 12.0 ммоль) и 1-бром-4-этинил-бензол (1.19 г, 6.6 ммоль). Смесь продувают струей азота, нагревают до 80°C и перемешивают в закрытой реакционной пробирке при этой температуре в течение 4 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и разделяют между водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывают 1н. HCl, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением 4-(4-бром-фенилэтинил)-никотинонитрила в виде порошка светло-желтого цвета; ВЭЖХ/МС 2.09 мин (B), [М+Н] 283/285.
Смесь 4-(4-бром-фенилэтинил)-никотинонитрила (546 мг, 1.93 ммоль) и полифосфорной кислоты (8 г) нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре в течение 20 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и добавляют воду. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и растирают в порошок с насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3-(4-бром-фенил)-пирано[3,4-с]пиридин-1-она в виде твердого вещества светло-бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 1.92 мин (A), [М+Н] 302/304.
К суспензии 3-(4-бром-фенил)-пирано[3,4-с]пиридин-1-она (378 мг, 1.25 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют водный аммиак (25 масс. %, 3 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют водой. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3-(4-бром-фенил)-2H-[2,7]нафтиридин-1-она в виде твердого вещества желтого цвета; ВЭЖХ/МС 1.48 мин (A), [М+Н] 301/303.
Суспензию 3-(4-бром-фенил)-2H-[2,7]нафтиридин-1-она (63.2 мг, 0.210 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (65.5 мг, 0.32 ммоль) и гидрокарбоната натрия (21.2 мг, 0.25 ммоль) в ДМФА (1 мл) и воде (0.25 мл) продувают струей азота и нагревают до 40°C. Затем добавляют бис(трифенилфосфин)-палладия(II)-хлорид (3.0 мг, 0.004 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре в течение 20 часов. Смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и добавляют избыточную воду. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-2H-[2,7]нафтиридин-1-она в виде твердого вещества оливково-зеленого цвета; ВЭЖХ/МС 1.33 мин (A), [М+Н] 303;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.5, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5, 2H), 7.72 (d, J=8.5, 2H), 7.59 (d, J=5.1, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
Пример 7
Синтез 3-[4-(1-метокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("15")
Figure 00000026
К суспензии 3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она (83.8 мг, 0.30 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляют моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (5.2 мг, 0.030 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 5 дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь, суспензию белого цвета, упаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением 3-[4-(1-метокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она в виде кристаллов белого цвета; ВЭЖХ/МС 2.66 мин (B), [М+Н] 294;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.45 (s, 1H), 8.22 (dd, J=7.8, 0.7, 1H), 7.81 (d, J=8.6, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.50 (s, 6H).
Пример 8
Синтез 7-фтор-3-{4-[1-(2-гидрокси-этокси)-1-метил-этил]-фенил}-2H-изохинолин-1-она ("A16") и 7-фтор-3-(4-изопропенил-фенил)-2H-изохинолин-1-она ("A17")
Figure 00000027
К суспензии 7-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она (29.7 мг, 0.10 ммоль) в этан-1,2-диоле (0.9 мл) добавляют моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (3.8 мг, 0.020 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 11 дней при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разделяют между водой и дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением двух продуктов:
7-фтор-3-{4-[1-(2-гидрокси-этокси)-1-метил-этил]-фенил}-2H-изохинолин-1-она в виде твердого вещества белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.73 мин (A), [М+Н] 342;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.60 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.5, 2.8, 1H), 7.81 (dd, J=8.8, 5.4, 1H), 7.77 (d, J=8.4, 2H), 7.63 (td, J=8.7, 2.8, 1H), 7.55 (d, J=8.5, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.56 (t, J=5.4, 1H), 3.50 (q, J=5.3, 2H), 3.19 (t, J=5.6, 2H), 1.50 (s, 6H)
и
7-фтор-3-(4-изопропенил-фенил)-2H-изохинолин-1-она в виде твердого вещества белого цвета; ВЭЖХ/МС 2.05 мин (A), [М+Н] 280;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ=11.64 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.5, 2.8, 1H), 7.82 (dd, J=8.9, 5.4, 1H), 7.79 (d, J=8.5, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
Пример 9
Синтез 7-фтор-3-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A18")
Figure 00000028
Суспензию 3-(4-бром-фенил)-7-фтор-2H-изохинолин-1-она (159 мг, 0.50 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (114 мг, 0.55 ммоль) и гидрокарбоната натрия (50.4 мг, 0.60 ммоль) в ДМФА (1 мл) и воде (0.5 мл) продувают струей азота и нагревают до 40°C. Затем добавляют бис(трифенилфосфин)-палладия(II)-хлорид (7.0 мг, 0.01 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре в течение 20 часов. Смесь позволяют охладиться до комнатной температуры и добавляют излишнюю воду. Полученный в результате осадок отфильтровывают и промывают водой. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси метанол/дихлорметан с получением 7-фтор-3-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она в виде твердого вещества цвета охры; ВЭЖХ/МС 2.43 мин (B), [М+Н] 320;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ=11.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J=0.4, 1H), 7.86 (dd, J=9.4, 2.8, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.69 (d, J=8.5, 2H), 7.62 (td, J=8.7, 2.8, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
Пример 10
Синтез 3-[4-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-2H-[2,6]нафтиридин-1-она ("A19")
Figure 00000029
К раствору 3-йод-изоникотинонитрила (911 мг, 3.96 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют бис(трифенилфосфин)-палладия(II)-хлорид (139 мг, 0.20 ммоль), йодид меди(I) (22.6 мг, 0.12 ммоль), триэтиламин (1.10 мл, 7.9 ммоль) и 1-бром-4-этинил-бензол (716 мг, 3.96 ммоль). Смесь продувают струей азота, нагревают до 80°C и перемешивают в закрытой реакционной пробирке при этой температуре в течение 18 часов. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и разделяют между дихлорметаном и 1н. HCl. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением 3-(4-бром-фенилэтинил)-изоникотинонитрила в виде твердого вещества бежевого цвета; ВЭЖХ/МС 2.13 мин (A), [М+Н] 283/285.
Смесь 3-(4-бром-фенилэтинил)-изоникотинонитрила (855 мг, 3.02 ммоль) и полифосфорной кислоты (8 г) нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре в течение 4 дней. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры и добавляют воду. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3-(4-бром-фенил)-пирано[4,3-с]пиридин-1-она в виде твердого вещества серого цвета; ВЭЖХ/МС 1.98 мин (A), [М+Н] 302/304.
К суспензии 3-(4-бром-фенил)-пирано[4,3-с]пиридин-1-она (622 мг, 2.06 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют водный аммиак (25 масс. %, 4 мл) и смесь перемешивают при 80°C в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляют водой. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат в вакууме и суспендируют в дихлорметане (4 мл). Добавляют трифторуксусную кислоту (400 мкл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Остаток растирают в порошок с насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3-(4-бром-фенил)-2H-[2,6]нафтиридин-1-она в виде твердого вещества серого цвета; ВЭЖХ/МС 1.66 мин (A), [М+Н] 301/303.
Суспензию 3-(4-бром-фенил)-2H-[2,6]нафтиридин-1-она (55.0 мг, 0.18 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (57 мг, 0.27 ммоль) и гидрокарбоната натрия (18.4 мг, 0.22 ммоль) в ДМФА (0.5 мл) и воде (0.25 мл) продувают струей азота и нагревают до 40°C. Затем добавляют бис(трифенилфосфин)-палладия(II)-хлорид (2.6 мг, 0.004 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре в течение 20 часов. Смесь позволяют охладиться до комнатной температуры и добавляют избыток воды. Полученный в результате осадок отфильтровывают промывают водой и 2-пропанолом и сушат в вакууме с получением 3-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-2H-[2,6]нафтиридин-1-она в виде твердого вещества серого цвета; ВЭЖХ/МС 1.47 мин (A), [М+Н] 303;
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО) δ=11.84 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.3, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.3, 1H), 7.97 (d, J=0.4, 1H), 7.81 (d, J=8.5, 2H), 7.71 (d, J=8.5, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
Пример 11
Синтез 3-[4-(1-амино-1-метил-этил)фенил]-7-фтор-2H-изохинолин-1-она ("A20")
Figure 00000030
К суспензии 7-фтор-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-этил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она (149 мг, 0.50 ммоль) и азида натрия (71.5 мг, 1.10 ммоль) в дихлорметане (1 мл) по каплям добавляют раствор трифторуксусной кислоты (316 мкл, 4.1 ммоль) в дихлорметане (0.5 мл) под внешним охлаждением льдом. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляют воду и 25% водный аммиак (0.5 мл). Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают с получением 3-[4-(1-азидо-1-метил-этил)-фенил]-7-фтор-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета; ВЭЖХ/МС 2.07 мин (A), [М+Н] 323.
К раствору 3-[4-(1-азидо-1-метил-этил)-фенил]-7-фтор-2H-изохинолин-1-она (141 мг, 0.44 ммоль) в 4 мл ТГФ добавляют цинковую пыль (143 мг, 2.19 ммоль) и уксусную кислоту (250 мкл, 4.37 ммоль) и смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Суспензию разбавляют ТГФ и подкисляют небольшим количеством 25% хлористоводородной кислоты с получением прозрачного раствора. Добавляют больше ТГФ и метанола. Смесь фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток растирают в порошок с водой, твердые вещества отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме с получением 3-[4-(1-амино-1-метил-этил)-фенил]-7-фтор-2H-изохинолин-1-он гидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета; ВЭЖХ/МС 1.35 мин (A), [М+Н] 297;
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 11.70 (s, 1H), 8.79 (s, 3H), 7.91-7.78 (m, 4H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.64 (td, J=8.7, 2.8 Гц, 1H), 7.04 (s, 1H), 1.68 (s, 6H).
Пример 12
Синтез 7-фтор-3-[4-(2-метилтетрагидрофуран-2-ил)фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A21")
Figure 00000031
Получено, следуя инструкциям в М. McConville et al., Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 5614-5619.
3-(4-Бром-фенил)-7-фтор-2H-изохинолин-1-он (159 мг, 0.50 ммоль), ацетат палладия(II) (5.6 мг, 0.03 ммоль), 1,3-бис-(дифенилфосфино)-пропан (21.3 мг, 0.05 ммоль), 4-пентен-1-ол (51.7 мг, 0.60 ммоль) и диизопропиламмония-тетрафторборат (142 мг, 0.75 ммоль) взвешивают в реакционной пробирке. 1,4- Добавляют диоксан (1 мл) и реакционную пробирку продувают струей азота. Полученную в результате суспензию перемешивают в течение 1 минуты, добавляют триэтиламин (208 мкл, 1.50 ммоль) и реакционную пробирку продувают струей азота и закрывают. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 110°C. Реакционной смеси позволяют охладиться до комнатной температуры. Добавляют н-Гептан (1.5 мл) и тетрафторборную кислоту (0.21 мл, 54% раствор в диэтиловом эфире, 1.5 ммоль) и полученную в результате двухфазную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют триэтиламин (69 мкл, 0.5 ммоль) и затем реакционную смеси разделяют между водой и дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем с помощью смеси циклогексан/этилацетат в качестве элюента с получением 7-фтор-3-[4-(2-метил-тетрагидро-фуран-2-ил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она в виде порошка белого цвета; ВЭЖХ/МС 2.78 мин. (B), [М+Н] 324; 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 11.58 (s, 1H), 7.85 (dd, J=9.5, 2.8 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 5.3 Гц, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.62 (td, J=8.7, 2.8 Гц, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.94 (td, J=7.8, 6.4 Гц, 1H), 3.83 (td, J=8.0, 5.7 Гц, 1H), 2.11 (ddd, J=12.0, 8.0, 5.7 Гц, 1H), 2.04 (dt, J=11.9, 7.4 Гц, 1H), 1.97 (dtt, J=15.4, 7.7, 5.6 Гц, 1H), 1.74 (dqd, J=12.0, 7.6, 6.4 Гц, 1H), 1.46 (s, 3H).
Пример 13
Синтез 7-фтор-3-[4-(3-гидроксиоксетан-3-ил)фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A22")
Figure 00000032
Аналогичным образом получают и следующее соединение:
7-фтор-3-[4-(1-гидроксициклопропил)фенил]-2H-изохинолин-1-он ("A31")
Figure 00000033
.
Пример 14
Синтез 7-хлор-3-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-2H-изохинолин-1-она ("A32")
Figure 00000034
Реакцию осуществляют как описано в примере 6 (последняя стадия).
7-Хлор-3-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-фенил]-2H-изохинолин-1-он получают в виде твердого вещества серого цвета; ВЭЖХ/МС 1.87 мин (A), [М+Н] 336; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ [м.д.] 11.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.4 Гц, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
Фармакологические данные
Figure 00000035
Figure 00000036
Соединения, показанные в Table 3 являются особенно предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением.
Соединения показанные в Table 1 являются особенно предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением.
Следующие примеры относятся к лекарственным средствам:
Пример А: Флаконы для инъекций
Значение pH раствора 100 г активного компонента формулы I и 5 г Na2HPO4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией, переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента.
Пример Б: Суппозитории
Смесь 20 г активного компонента формулы I расплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в пресс-формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента.
Пример В: Раствор
Раствор приготовляют из 1 г активного компонента формулы I, 9,38 г NaH2PO4•2 H2O, 28,48 г Na2HPO4•12 H2O и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. pH раствора устанавливают на 6,8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель.
Пример Г: Мазь
500 мг активного компонента формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях.
Пример Д: Таблетки
Смесь 1 кг активного компонента формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента.
Пример Е: Драже
Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.
Пример Ж: Капсулы
2 кг активного компонента формулы I помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента.
Пример З: Ампулы
Раствор 1 кг активного компонента формулы I в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента.

Claims (5)

1. Соединение, выбранное из группы
Figure 00000037
2. Лекарственное средство, обладающее ингибирующей активностью танкираз (TANK) и активностью поли(АДФ-рибозо)полимеразы PARP-1, содержащее одно соединение по п.1 и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
3. Соединение по п.1 для применения для лечения и/или предотвращения злокачественного новообразования.
4. Соединение по п.3 для применения для лечения и/или предотвращения заболеваний, выбранных из группы, которая включает рак головы, шеи, глаза, рта, горла, пищевода, бронха, гортани, глотки, груди, кости, легкого, толстой кишки, прямой кишки, желудка, предстательной железы, мочевого пузыря, матки, шейки матки, молочной железы, яичника, яичка или других репродуктивных органов, кожи, щитовидной железы, крови, лимфатических желез, почки, печени, поджелудочной железы, мозга, центральной нервной системы, солидные опухоли и опухоли крови.
RU2015107702A 2012-08-08 2013-07-12 Производные (аза-)изохинолинона RU2654216C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12005752.6 2012-08-08
EP12005752 2012-08-08
PCT/EP2013/002085 WO2014023390A2 (en) 2012-08-08 2013-07-12 (aza-)isoquinolinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015107702A RU2015107702A (ru) 2016-09-27
RU2654216C2 true RU2654216C2 (ru) 2018-05-17

Family

ID=48793165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015107702A RU2654216C2 (ru) 2012-08-08 2013-07-12 Производные (аза-)изохинолинона

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9376433B2 (ru)
EP (1) EP2882714B1 (ru)
JP (2) JP6247294B2 (ru)
KR (1) KR102083154B1 (ru)
CN (1) CN104507912B (ru)
AR (1) AR092366A1 (ru)
AU (1) AU2013301870B2 (ru)
BR (1) BR112015002601A2 (ru)
CA (1) CA2881330C (ru)
DK (1) DK2882714T3 (ru)
ES (1) ES2773272T3 (ru)
HK (1) HK1209106A1 (ru)
HR (1) HRP20200180T1 (ru)
HU (1) HUE047608T2 (ru)
IL (1) IL237072B (ru)
LT (1) LT2882714T (ru)
MX (1) MX362939B (ru)
PL (1) PL2882714T3 (ru)
PT (1) PT2882714T (ru)
RS (1) RS59921B1 (ru)
RU (1) RU2654216C2 (ru)
SG (1) SG11201500732TA (ru)
SI (1) SI2882714T1 (ru)
WO (1) WO2014023390A2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2709928C1 (ru) * 2019-02-21 2019-12-24 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт природно-технических систем" (ИПТС) Датчик удельной электропроводности
RU2815480C1 (ru) * 2019-10-30 2024-03-18 Даимбайо. Инк. Производные изохинолинона, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1, содержащая их в качестве активного ингредиента

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013229229B2 (en) 2012-03-07 2017-10-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
WO2014087165A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 University Of Bath Tankyrase inhibitors
NO3044221T3 (ru) 2013-09-11 2018-07-21
UY36060A (es) 2014-04-02 2015-10-30 Bayer Pharma AG Compuestos de azol sustituidos con amida
PT3130592T (pt) 2014-04-10 2019-11-21 Hubei Bio Pharmaceutical Industrial Tech Institute Inc Análogos do composto 4h-pirazolo[1,5-]benzimidazole como inibidores de parp
CN105153156B (zh) * 2015-09-22 2017-07-28 徐峰 一种4‑苯基‑2,7‑萘啶‑1（2h）‑酮的制备方法
WO2017055316A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
WO2017055313A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azole compounds
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
US10759795B2 (en) 2016-03-15 2020-09-01 Purdue Research Foundation Aza-A-ring indenoisoquinoline topoisomerase I poisons
WO2018078005A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted azaspiro derivatives as tankyrase inhibitors
WO2018078009A1 (en) 2016-10-29 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives
WO2018087126A1 (en) 2016-11-09 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amido-substituted cyclohexane derivatives as inhibitors of tankyrase
WO2018118852A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Purdue Research Foundation Azaindenoisoquinoline compounds and uses thereof
US10899733B2 (en) 2017-08-23 2021-01-26 Oregon Health & Science University Inhibitors of PARPs that catalyze mono-ADP-ribosylation
WO2024029583A1 (ja) * 2022-08-05 2024-02-08 国立研究開発法人理化学研究所 新規ピラゾール誘導体及びその用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020445A1 (en) * 1997-10-02 2000-07-19 Eisai Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
EA200100124A1 (ru) * 1998-08-11 2001-10-22 Пфайзер Продактс Инк. Замещенные 1,8-нафтиридин-4(1h)-оны в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
US6197785B1 (en) * 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
AU9298098A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
JP3989102B2 (ja) * 1997-10-02 2007-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合ピリジン誘導体
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
MXPA02012903A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis.
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
WO2005075432A1 (ja) * 2004-02-06 2005-08-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体およびその抗ガン剤としての使用
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101641339B (zh) * 2007-02-01 2013-07-17 雷斯韦洛吉克斯公司 用于预防和治疗心血管疾病的化合物
EP2134691B1 (en) 2007-03-08 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as parp and tank inhibitors
TWI499418B (zh) 2009-05-21 2015-09-11 Nerviano Medical Sciences Srl 異喹啉－１（２ｈ）－酮衍生物
FR2956816B1 (fr) 2010-03-01 2012-05-18 Univ Joseph Fourier Utilisation de quinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles quinolones et leur procede de synthese
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2013229229B2 (en) * 2012-03-07 2017-10-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
US20130311482A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Tagged, Inc. Multi-user timeline for facilitating social discovery in social networking environments

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1020445A1 (en) * 1997-10-02 2000-07-19 Eisai Co., Ltd. Fused pyridine derivatives
EA200100124A1 (ru) * 1998-08-11 2001-10-22 Пфайзер Продактс Инк. Замещенные 1,8-нафтиридин-4(1h)-оны в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Seung Hoon Cheon и др.: "Structure-activity relationship studies of isoquinoline type anticancer agent", Arch.Pharm.res., 24(4), 2001, стр.276-280. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2709928C1 (ru) * 2019-02-21 2019-12-24 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт природно-технических систем" (ИПТС) Датчик удельной электропроводности
RU2815480C1 (ru) * 2019-10-30 2024-03-18 Даимбайо. Инк. Производные изохинолинона, способ их получения и фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)полимеразой-1, содержащая их в качестве активного ингредиента

Also Published As

Publication number Publication date
DK2882714T3 (da) 2020-01-20
SG11201500732TA (en) 2015-02-27
EP2882714B1 (en) 2019-11-13
MX362939B (es) 2019-02-27
HRP20200180T1 (hr) 2020-05-01
HK1209106A1 (en) 2016-03-24
WO2014023390A2 (en) 2014-02-13
CA2881330C (en) 2020-07-21
KR20150041649A (ko) 2015-04-16
CN104507912B (zh) 2016-09-28
AU2013301870A1 (en) 2015-03-19
CA2881330A1 (en) 2014-02-13
JP6247294B2 (ja) 2017-12-13
JP2015524450A (ja) 2015-08-24
LT2882714T (lt) 2020-03-10
PT2882714T (pt) 2020-02-19
AU2013301870B2 (en) 2017-04-27
AR092366A1 (es) 2015-04-15
CN104507912A (zh) 2015-04-08
US20150210686A1 (en) 2015-07-30
MX2015001545A (es) 2015-05-11
ES2773272T3 (es) 2020-07-10
JP2018008974A (ja) 2018-01-18
PL2882714T3 (pl) 2020-02-28
KR102083154B1 (ko) 2020-03-02
RU2015107702A (ru) 2016-09-27
US9376433B2 (en) 2016-06-28
BR112015002601A2 (pt) 2017-07-04
RS59921B1 (sr) 2020-03-31
IL237072B (en) 2018-11-29
WO2014023390A3 (en) 2014-04-10
SI2882714T1 (sl) 2020-03-31
JP6333450B2 (ja) 2018-05-30
HUE047608T2 (hu) 2020-05-28
EP2882714A2 (en) 2015-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2654216C2 (ru) Производные (аза-)изохинолинона
AU2013257018B2 (en) Pyrrolotriazinone derivatives
KR102070567B1 (ko) 바이시클릭 피라지논 유도체
RU2650107C2 (ru) Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp
TWI572593B (zh) 四氫喹唑啉酮衍生物
JP5763647B2 (ja) Ｐｉ３キナーゼの阻害のためのピリジニルイミダゾロン誘導体
JP2013529196A (ja) キナーゼｌｒｒｋ２の阻害剤としてのピラゾロピリジン
KR20150061644A (ko) 지방산 신타아제 저해제로서의 히드로피롤로피롤 유도체
TW201319067A (zh) 三唑并吡啶化合物
RU2663623C2 (ru) Фталазиновые производные