JP6333450B2 - (アザ−)イソキノリノン誘導体 - Google Patents
(アザ−)イソキノリノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6333450B2 JP6333450B2 JP2017142160A JP2017142160A JP6333450B2 JP 6333450 B2 JP6333450 B2 JP 6333450B2 JP 2017142160 A JP2017142160 A JP 2017142160A JP 2017142160 A JP2017142160 A JP 2017142160A JP 6333450 B2 JP6333450 B2 JP 6333450B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- mmol
- compounds
- formula
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、有益な特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために用いることができるものを発見するという目的を有した。
PARP阻害剤は、M. Rouleau et al. in Nature Reviews, Volume 10, 293-301により、臨床的な癌研究において記載されている(表2、298頁)。
本発明は特に、タンキラーゼ1および2を阻害する式Iの化合物、これらの化合物を含む組成物、ならびに、TANKにより誘導される疾患および愁訴の処置のためのそれらの使用のためのプロセスに関する。
ホストまたは患者は、任意の哺乳動物種に属していてよく、例えば霊長類種、特にヒト;マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類;ウサギ;ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験的研究のために重要であり、ヒトの疾患の処置のためのモデルを提供する。
他の(アザ−)イソキノリノン誘導体は、EP 1020445において中間体として記載される。他のイソキノリノン誘導体は、PARP阻害剤として、WO 2010/133647において記載される。
他のイソキノリノン誘導体は、以下により記載される:
Won-Jea Cho et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1998), 8, 41-46;
Sung Hoon Cheon et al, Archives of Pharmacal Research (1997), 20, 138-143;
Sung Hoon Cheon et al, Archives of Pharmacal Research (2001), 24, 276-280。
キナゾリノン誘導体は、タンキラーゼ阻害剤として、E. Wahlberg et al., Nature Biotechnology (2012), 30(3), 283により記載される。
本発明は、式I:
R1は、F、Cl、CH3、OCH3、CF3、CHF2またはCH2Fを表わし、
R2は、H、または1〜6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルをを表わし、
Xは、CまたはNを表わし、ただし、1つのみのXがNを表わし、
Yは、A、Cyc、[C(R2)2]qOA、[C(R2)2]qN(R2)2、[C(R2)2]pHet1、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2または[C(R2)2]pSO2N(R2)2を表わし、
Halは、F、Cl、BrまたはIを表わし、
nは、0、1または2を表わし、
mは、1、2または3を表わし、
pは、0、1、2、3または4を表わし、
qは、1、2、3または4を表わし、
ただし、R1が存在しないか、またはメチルもしくはメトキシである場合、Yは、メチル、トリフルオロメチル、ピペリジノメチル、ブチル、3−メトキシ−1−プロピルまたは4−モルホリニルではない、
の化合物、またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は、式Iの化合物、および式Ia:
さらに、本発明は、式Iの化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
本発明はまた、塩の溶媒和物に関することが理解される。
用語、薬学的に許容し得る誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
さらに、表現「治療有効量」は、この量を投与されていない対応する対象と比較して、以下の結果を有する量を表わす:疾患、症候群、状態、愁訴、障害または副作用の、処置改善、治癒、予防または除去、あるいは、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を亢進させるために有効な量を包含する。
それらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
「互変異性体」とは、化合物の異性体形態であって、互いに平衡にあるものを指す。異性体形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、化合物が固体であるのか、または有機性もしくは水性の溶液中のものであるのかに依存して異なり得る。
a)式II
の化合物を、NH3と反応させること、
もしくは、
b)ラジカルYを、
i)ハロゲン原子をエステル基に変換すること、
ii)エステル基をアルコール基に変換すること、
iii)鈴木カップリングで、ハロゲン化されたフェニル環をアリール化された(arylated)フェニル環に変換すること、
により、別のラジカルYに変換すること、
および/または
式Iの塩基または酸を、その塩の1つに変換すること。
Aは、アルキルを表わし、これは、非分枝状(直鎖状)または分枝状であって、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のC原子を有する。Aは、好ましくは、メチル、さらには、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル、さらにはまた、ペンチル、1−、2−または3−メチルブチル、1,1−、1,2−または2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−、2−、3−または4−メチルペンチル、1,1−、1,2−、1,3−、2,2−、2,3−または3,3−ジメチルブチル、1−または2−エチルブチル、1−エチル−1−メチルプロピル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−または1,2,2−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表わす。
さらに、Aは、好ましくは、CH2OCH3、CH2CH2OHまたはCH2CH2OCH3を表わす。
Cycは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表わし、これは好ましくは、未置換であるか、またはOH、HalもしくはAにより一置換されている
R2は、好ましくは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、特に好ましくは、Hまたはメチルを表わす。
Arは、さらに好ましくは、フェニルを表わし、これは、Hal、A、[C(R2)2]pHet2または[C(R2)2]pCOOR2により一置換されている。
Het2は、特に好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを表わし、これらの各々は、Aにより一置換されている。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBr、しかしまたI、特に好ましくは、FまたはClを表わす。
式Iの化合物は、1または2以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、多様な立体異性体形態において現れ得る。式Iは、全てのこれらの形態を包含する。
式中、
Iaにおいて、Arは、フェニルを表わし、これは、Hal、A、[C(R2)2]pHet2または[C(R2)2]pCOOR2により一置換されており;
Icにおいて、Het2は、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピラゾリルを表わし、これらの各々は、Aにより一置換されており;
R2は、H、または1〜6個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルをを表わし、
Xは、CまたはNを表わし、ただし、1つのみのXがNを表わし、
Yは、A、Cyc、[C(R2)2]qOA、[C(R2)2]qN(R2)2、[C(R2)2]pHet1、[C(R2)2]pCOOR2、[C(R2)2]pCON(R2)2または[C(R2)2]pSO2N(R2)2を表わし、
Het1は、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、[1,3]ジオキソラニル、ピペラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾピリジルまたはフロ[3,2−b]ピリジルを表わし、これらの各々は、未置換であるか、またはAおよび/もしくは[C(R2)2]pOR2により、一もしくは二置換されており、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを表わし、ここで、2個の隣接する炭素原子は、二重結合を形成してもよく、ならびに/または、1個もしくは2個の隣接しないCHおよび/もしくはCH2基は、N原子により置き換えられてもよく、ならびにここで、1〜7個のH原子は、FまたはClにより置き換えられてもよく、
Cycは、3〜7個のC原子を有するシクロアルキルを表わし、これらは、未置換であるか、またはOH、HalもしくはAにより一置換されており、
nは、0、1または2を表わし、
pは、0、1、2、3または4を表わし、
qは、1、2、3または4を表わし、
ただし、R1が存在しないか、またはメチルもしくはメトキシである場合、Yは、メチル、トリフルオロメチル、ピペリジノメチル、ブチル、3−メトキシ−1−プロピルまたは4−モルホリニルではなく、
またはその薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物。
式Iの化合物は、好ましくは、式IIの化合物をNH3と反応させることにより得ることができる。
DMFが特に好ましい。
i)ハロゲン原子をエステル基に変換すること、
ii)エステル基をアルコール基に変換すること、
iii)鈴木カップリングで、ハロゲン化されたフェニル環をアリール化されたフェニル環に変換すること
により、別のラジカルYに変換することにより、得ることができる。
ハロゲン原子をエステル基に変換することは、好ましくは、一酸化炭素を用いて、好ましくは有機溶媒中で;好ましくはメタノールおよびトルエン中で、標準的な条件下において行われる。
好ましくは、反応は、加圧下、好ましくは2〜4バールにおいて行われる。
好ましくは、パラジウムおよび/または鉄の錯体を添加し、好ましい錯体は、(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン)ジクロロパラジウム(II)または1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセンである。
用いられる条件に依存して、反応時間は数分間〜14日間の間であり、反応温度は、約40℃〜140℃、通常は60℃〜130℃、特に約90℃〜約110℃である。
エステル基をアルコール基に変換することは、好ましくは、塩化セリウム(III)の存在下において、アルキル塩化マグネシウムと共にTHF中で標準的な条件下において、または水酸化アルミニウムリチウムと共にTHF中で行われる。
ハロゲン化されたフェニル環をアリール化されたフェニル環に変換することは、鈴木カップリングのための標準的な条件下において行われる。
ハロゲン化されたアルキル基をアルキル基に変換することは、好ましくは、LiAlH4と共にTHF中で、または亜鉛と共に酢酸中で、標準的な条件下において、行われる。
エステルは、例えば、酢酸を用いて、または水中のNaOHもしくはKOH、水/THFもしくは水/ジオキサンを用いて、室温において、0〜100℃で、鹸化することができる。
本発明による前記化合物は、それらの最終的な非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、薬学的に許容し得る塩の形態におけるこれらの化合物の使用を包含し、これらは、多様な有機および無機の酸および塩基から、当該分野において公知の手順により誘導することができる。式Iの化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、従来の方法により調製される。式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩のうちの1つは、当該化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより、形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物;アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンなどの多様な有機塩基である。式Iの化合物のアルミニウム塩も、同様に含まれる。ある式Iの化合物の場合、これらの化合物を薬学的に許容し得る有機および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸、硝酸またはリン酸などの他の鉱酸およびその対応する塩、ならびに、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸、ならびに、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などの他の有機酸およびその対応する塩で処理することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、式Iの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩として、以下:酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギナート(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシラート)、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物塩、酪酸塩、樟脳酸塩(camphorate)、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、ガラクタル酸塩(galacterate)(ムチン酸から)、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロ硫酸塩、ヘミコハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩(monohydrogenphosphate)、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは限定を表すものではない。
二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、メシラート、リン酸塩、硫酸塩およびコハク酸塩が特に好ましい。
さらに、式Iの化合物は、その同位体標識された形態を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体標識された形態は、当該化合物の1または2以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除いては、この化合物と同一である。容易に市販で入手し得、周知の方法により式Iの化合物中に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clが挙げられる。式Iの化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容し得る塩であって、上述の同位体の1または2以上および/または他の原子の他の同位体を含むものはいずれも、本発明の一部であるものと意図される。同位体標識された式Iの化合物は、多数の有益な方法において用いることができる。例として、例えば3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識された式Iの化合物は、医薬および/または基質組織分布アッセイのために好適である。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム(3H)および炭素14(14C)は、それらの簡易な調製および優れた検出能のために、特に好ましい。より重い同位体、例えばデューテリウム(2H)の式Iの化合物中への組み込みは、この同位体標識された化合物のより高い代謝安定性のために、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は、直接的に、より長いin vivoでの半減期またはより低い投与量と言い換えられ、これらは、殆どの状況において、本発明の好ましい態様を表わすであろう。同位体標識された式Iの化合物は、通常は、本文における合成スキームおよび関連する記載において、例のパートにおいて、および調製のパートにおいて開示される手順を、同位体標識されていない反応物を容易に利用可能な同位体標識された反応物で置き換えて行うことにより、調製することができる。
局所投与に適合させた医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方してもよい。
口における局所投与に適合させた医薬処方物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸投与に適合させた医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。
膣投与に適合させた医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
(a)式Iの化合物および/または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物の有効量
ならびに
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
本発明の化合物は、哺乳動物のため、特にヒトのための、癌、多発性硬化症、心臓血管疾患、中枢神経系傷害および様々な形態の炎症の処置における医薬活性成分として、好適である。
本発明は、癌、多発性硬化症、心臓血管疾患、中枢神経系傷害および様々な形態の炎症の処置または予防のための医薬の調製のための、式Iの化合物ならびに/またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用を包含する。
炎症性疾患の例として、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏性反応などが挙げられる。
本発明は特に、タンキラーゼの阻害、制御および/または調節的阻害が役割を果たす疾患の処置のための使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物に関する。
本発明は特に、癌、多発性硬化症、心臓血管疾患、中枢神経系傷害および様々な形態の炎症の処置のための使用のための、式Iの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物に関する。
処置または予防のために式Iの化合物が有用である代表的な心臓血管疾患として、限定されないが、再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびその結果(脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性傷害など)が挙げられる。
好ましくは、本発明は、疾患が癌である方法に関する。
特に好ましくは、本発明は、疾患が癌であり、投与が、少なくとも1つの他の活性薬剤の投与と同時であるか、連続的であるか、または交互である方法に関する。
(i)医学腫瘍学において用いられるような抗増殖/抗悪性腫瘍(antineoplastic)/DNA傷害剤、およびそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア);代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えば、5フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアおよびゲムシタビン);抗腫瘍性抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびに、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド);トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカンおよびカンプトテシン)、ならびに細胞分化剤(例えば全トランス型レチノイン酸、13−シスレチノイン酸およびフェンレチニド);
(vii)アンチセンス治療、例えば、抗RasアンチセンスであるISIS 2503などの、上で列記した標的を対象とするもの;
aq(水溶液)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、min.(分)、mm(ミリメートル)、mmol(ミリモル)、mM(ミリモル濃度)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、L(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、AcOH(酢酸)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c-hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチル−アミン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド)、ESI(エレクトロスプレーイオン化)、EtOAc(酢酸エチル)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、HATU(ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート)、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)、i−PrOH(2−プロパノール)、K2CO3(炭酸カリウム)、LC(液体クロマトグラフィー)、MeOH(メタノール)、MgSO4(硫酸マグネシウム)、MS(質量分析)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NaHCO3(炭酸水素ナトリウム)、NaBH4(水素化ホウ素ナトリウム)、NMM(N−メチルモルホリン)、NMR(核磁気共鳴)、PyBOP(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、RT(室温)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、THF(テトラヒドロフラン)、TLC(薄層クロマトグラフィー)、UV(紫外光)。
略語:
GST=グルタチオン−S−トランスフェラーゼ
FRET=蛍光共鳴エネルギー移動
HTRF(登録商標)=(均一時間分解蛍光)
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸バッファー
DTT=ジチオトレイトール
BSA=ウシ血清アルブミン
CHAPS=洗剤;
CHAPS=3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホン酸
ストレプトアビジン−XLent(登録商標)は、幾つかのアッセイ(とくに、高感度を必要とするもの)のための性能が増強されたコンジュゲートを生じるようにカップリング条件が最適化されている、ハイグレードのストレプトアビジン−XL665コンジュゲートである。
自己PARシレーションアッセイは、2つのステップにおいて実行される:それぞれ、GSTタグ付けされたタンキラーゼ−1、タンキラーゼ−2が、共基質としてのビオチン化されたNADから、ビオチン化されたADP−リボースを自身にトランスファーする酵素反応、ならびに、酵素のGSTタグに結合したクリプテート標識抗GSTと、ビオチン−PARシレーション残基に結合したXlent(登録商標)標識ストレプトアビジンとの間の時間分解FRETが分析される検出反応。自己PARシレーション活性は、HTRFシグナルの増大を介して直接的に検出可能であった。
タンキラーゼは、細胞のAxin2のレベルを調節することが示されている(Huangら、2009;Nature)ので、Axin2レベルの増大を、Luminexベースのアッセイにおける細胞によるタンキラーゼの阻害の決定のための読み出し値として用いる。
PARP-1の生化学的活性試験:自己PARシレーションアッセイ
自己PARシレーションアッセイは、2つのステップにおいて実行される:HisタグされたParp-1が、共基質としてビオチン化されたNAD/NADから、ビオチン化されたADP−リボース/ADP−リボースを、自身にトランスファーする酵素反応、ならびに、酵素のHisタグに結合したクリプテート標識抗His抗体と、ビオチン−PARシレーション残基に結合したXlent(登録商標)標識ストレプトアビジンとの間の時間分解FRETが分析される検出反応。
TNKS1および2の生化学的活性試験:活性ELISA(自己PARシレーションアッセイ)
TNKS1および2の自己PARシレーション活性の分析のために、活性ELISAを行う:第1のステップにおいて、GSTタグされたTNKSを、グルタチオンコートされたプレート上に捕捉する。次いで、化合物の存在/不在下において、ビオチン化NADによる活性アッセイを行う。酵素反応の間に、GSTタグされたTNKSが、共基質としてのビオチン化NADから、ビオチン化ADP−リボースを、自身にトランスファーする。検出のために、ビオチン化TNKSに結合するストレプトアビジン−HRPコンジュゲートを添加し、それにより、プレートに捕捉させる。それぞれのビオチン化された自己PARシレーションされたTNKSの量を、HRPについての発光基質により検出する。発光シグナルのレベルは、自己PARシレーションされたTNKSの量に直接的に相関し、したがって、TNKSの活性に直接的に相関する。
カラム:Chromolith PerformanceROD RP-18e、100×3mm2
勾配:A:B=99:1〜0:100、1.8分において
流速:2.0ml/分
溶離液A:水+0.05%のギ酸
溶離液B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
質量分析:ポジティブモード
カラム:Chromolith PerformanceROD RP-18e、100×3mm2
勾配:A:B=99:1〜0:100、3.5分において
流速:2.0ml/分
溶離液A:水+0.05%のギ酸
溶離液B:アセトニトリル+0.04%のギ酸
波長:220nm
質量分析:ポジティブモード
マイクロ波化学は、Personal Chemistry製のシングルモードマイクロ波リアクターEmrysTM Optimiserにおいて行う。
3−(4−tert−ブチル−フェニル)−2H−[2,6]ナフチジリジン−1−オン(「A1」)の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 9.08 (s, 1H), 8.76 (d, J=5.2, 1H), 8.00 (d, J=5.1, 1H), 7.86 (d, J=8.6, 2H), 7.58 (d, J=8.6, 2H), 7.55 (s, 1H), 1.33 (s, 9H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.83 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.3, 1H), 7.98 (d, J=5.3, 1H), 7.76 (d, J=8.5, 2H), 7.53 (d, J=8.5, 2H), 7.00 (s, 1H), 1.33 (s, 9H)。
4−(1−オキソ−1,2−ジヒドロ−イソキノリン−3−イル)−安息香酸メチルエステル(「A2」)および3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−2H−イソキノリン−1−オン(「A3」)の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.53 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.7, 1H), 7.72 (m, 6H), 7.50 (ddd, J=8.2, 5.4, 2.9, 1H), 6.95 (s, 1H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.61 (s, 1H), 8.22 (d, J=7.9, 1H), 8.05 (d, J=8.4, 2H), 7.95 m, 2H), 7.75 (d, J=3.8, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)。
HPLC/MS 1.84分(A)、[M+H]298;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.75 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.6, 2H), 7.94 (d, J=8.6, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.65 (td, J=8.7, 2.8, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.46 (s, 1H), 8.20 (dd, J=7.8, 0.6, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.6, 2H), 7.48 (ddd, J=8.2, 5.2, 3.1, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 1.46 (s, 6H)。
6−フルオロ−3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−2H−イソキノリン−1−オン(「A5」)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.51 (s, 1H), 8.25 (dd, J=8.9, 6.0, 1H), 7.72 (d, J=8.5, 2H), 7.58 (d, J=8.5, 2H), 7.50 (dd, J=10.0, 2.5, 1H), 7.30 (td, J=8.8, 2.6, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
HPLC/MS 1.71分(A)、[M+H]298;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.58 (s, 1H), 7.85 (dd, J=9.5, 2.8, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 5.3, 1H), 7.72 (d, J=8.5, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.57 (d, J=8.5, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
3−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−7−メチル−2H−イソキノリン−1−オン(「A7」)
HPLC/MS 1.76分(A)、[M+H]294;
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 11.35 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.5, 2H), 7.56 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s, 6H);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.83 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.3, 1H), 8.00 (d, J=5.3, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 1.47 (s, 6H);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.78 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.5, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80− 7.69 (m, 4H), 7.62 − 7.54 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.42 (s, 1H), 7.82 − 7.70 (m, 2H), 7.67 (td, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.62 − 7.53 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 11.9, 8.0, 1.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 − 7.72 (m, 2H), 7.64 − 7.54 (m, 3H), 7.48 (td, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 1.46 (s, 6H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 7.80 − 7.68 (m, 4H), 7.63 − 7.54 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 1.46 (s, 6H)。
3−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン(「A8」)の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.49 (s, 1H), 8.20 (dd, J=7.8, 0.6, 1H), 7.76 (d, J=8.3, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.48 (ddd, J=8.2, 4.8, 3.6, 1H), 7.43 (d, J=8.4, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.56 (s, 2H)。
7−フルオロ−3−p−トリル−2H−イソキノリン−1−オン(「A9」)の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.60 (s, 1H), 7.85 (dd, J=9.5, 2.8, 1H), 7.80 (dd, J=8.8, 5.3, 1H), 7.68 (d, J=8.2, 2H), 7.62 (td, J=8.7, 2.8, 1H), 7.30 (d, J=8.0, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.37 (s, 3H)。
6−フルオロ−3−p−トリル−2H−イソキノリン−1−オン(「A10」)
HPLC/MS 1.93分(A)、[M+H]254;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.51 (s, 1H), 8.24 (dd, J=8.9, 6.0, 1H), 7.68 (d, J=8.2, 2H), 7.49 (dd, J=10.0, 2.5, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 2.37 (s, 3H);
8−フルオロ−3−p−トリル−2H−イソキノリン−1−オン(「A11」)
HPLC/MS 1.87分(A)、[M+H]254;
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ = 11.40 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.49 (d, J=7.3, 1H), 7.30 (d, J=8.0, 2H), 7.16 (ddd, J=12.0, 8.0, 1.0, 1H), 6.88 (d, J=2.3, 1H), 2.37 (s, 3H);
5−フルオロ−3−p−トリル−2H−イソキノリン−1−オン(「A12」)
HPLC/MS 1.98分(A)、[M+H]254;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.66 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9, 1H), 7.72 (d, J=8.2, 2H), 7.58 (ddd, J=10.3, 8.0, 1.1, 1H), 7.47 (td, J=8.0, 5.3, 1H), 7.31 (d, J=7.9, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.37 (s, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.47 (s, 1H), 8.07 (ddt, J=8.0, 1.5, 0.7, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 7.2, 1.4, 0.9, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0, 7.2, 1H), 7.31 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.92 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.0, 1H), 8.13 (d, J=7.1, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.34 (d, J=7.9, 2H), 6.72 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。
3−[4−(1−フルオロ−1−メチル−エチル)−フェニル]−2H−イソキノリン−1−オン(「A13」)の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.49 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.1, 1H), 7.83 (d, J=8.2, 2H), 7.73 (m 2H), 7.54 (d, J=8.4, 2H), 7.50 (ddd, J=8.2, 5.0, 3.3, 1H), 6.94 (s, 1H), 1.70 (d, J=22.2, 6H)。
3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2H−[2,7]ナフチジリジン−1−オン(「A14」)の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.80 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.5, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.5, 2H), 7.72 (d, J=8.5, 2H), 7.59 (d, J=5.1, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)。
3−[4−(1−メトキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−2H−イソキノリン−1−オン(「15」)の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.45 (s, 1H), 8.22 (dd, J=7.8, 0.7, 1H), 7.81 (d, J=8.6, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.50 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
7−フルオロ−3−{4−[1−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1−メチル−エチル]−フェニル}−2H−イソキノリン−1−オン(「A16」)および7−フルオロ−3−(4−イソプロペニル−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オン(「A17」)の合成
7−フルオロ−3−{4−[1−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−1−メチル−エチル]−フェニル}−2H−イソキノリン−1−オンを、白色固体として;HPLC/MS 1.73分(A)、[M+H]342;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.60 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.5, 2.8, 1H), 7.81 (dd, J=8.8, 5.4, 1H), 7.77 (d, J=8.4, 2H), 7.63 (td, J=8.7, 2.8, 1H), 7.55 (d, J=8.5, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.56 (t, J=5.4, 1H), 3.50 (q, J=5.3, 2H), 3.19 (t, J=5.6, 2H), 1.50 (s, 6H)
および
7−フルオロ−3−(4−イソプロペニル−フェニル)−2H−イソキノリン−1−オンを、白色固体として;HPLC/MS 2.05分(A)、[M+H]280;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ = 11.64 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.5, 2.8, 1H), 7.82 (dd, J=8.9, 5.4, 1H), 7.79 (d, J=8.5, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 2.15 (s, 3H)。
7−フルオロ−3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2H−イソキノリン−1−オン(「A18」)の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (d, J=0.4, 1H), 7.86 (dd, J=9.4, 2.8, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.69 (d, J=8.5, 2H), 7.62 (td, J=8.7, 2.8, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)。
3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2H−[2,6]ナフチジリジン−1−オン(「A19」)の合成
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ = 11.84 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.3, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.3, 1H), 7.97 (d, J=0.4, 1H), 7.81 (d, J=8.5, 2H), 7.71 (d, J=8.5, 2H), 7.07 (s, 1H), 3.89 (s, 3H)。
3−[4−(1−アミノ−1−メチル−エチル)フェニル]−7−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン(「A20」)の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (s, 1H), 8.79 (s, 3H), 7.91 − 7.78 (m, 4H), 7.73 − 7.68 (m, 2H), 7.64 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 1.68 (s, 6H)。
7−フルオロ−3−[4−(2−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)フェニル]−2H−イソキノリン−1−オン(「A21」)の合成
3−(4−ブロモ−フェニル)−7−フルオロ−2H−イソキノリン−1−オン(159mg、0.50mmol)、パラジウム(II)酢酸(5.6mg、0.03mmol)、1,3−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−プロパン(21.3mg、0.05mmol)、4−ペンタン−1−オール(51.7mg、0.60mmol)およびジイソプロピルアンモニウム−テトラフルオロホウ酸(142mg、0.75mmol)を、反応バイアル中に計り入れる。1,4−ジオキサン(1ml)を添加し、反応バイアルに窒素をフラッシュする。生じる懸濁液を1分間撹拌し、トリエチルアミン(208μl、1.50mmol)を添加し、反応バイアルに窒素をフラッシュし、閉じる。反応混合物を一晩110℃で撹拌する。反応混合物を室温まで冷却させる。n−ヘプタン(1.5ml)およびテトラフルオロホウ酸(0.21ml、ジエチルエーテル(1.5mmol)中54%の溶液)を添加し、生じる二相性混合物を、室温で3時間勢いよく撹拌する。トリエチルアミン(69μl、0.5mmol)を添加し、反応混合物を、次いで、水とジクロロメタンとの間で分割する。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。残渣を、シリカゲルカラム上で、シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として、クロマトグラフィーに供して、7−フルオロ−3−[4−(2−メチル−テトラヒドロ−フラン−2−イル)−フェニル]−2H−イソキノリン−1−オンを、白色粉末として得る;HPLC/MS 2.78分。(B)、[M+H]324; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.58 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 7.77 − 7.71 (m, 2H), 7.62 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.53 − 7.46 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 3.94 (td, J = 7.8, 6.4 Hz, 1H), 3.83 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 2.11 (ddd, J = 12.0, 8.0, 5.7 Hz, 1H), 2.04 (dt, J = 11.9, 7.4 Hz, 1H), 1.97 (dtt, J = 15.4, 7.7, 5.6 Hz, 1H), 1.74 (dqd, J = 12.0, 7.6, 6.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H)。
7−フルオロ−3−[4−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)フェニル]−2H−イソキノリン−1−オン(「A22」)の合成
7−フルオロ−3−[4−(1−ヒドロキシシクロプロピル)フェニル]−2H−イソキノリン−1−オン(「A31」)
7−クロロ−3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2H−イソキノリン−1−オン(「A32」)の合成
7−クロロ−3−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2H−イソキノリン−1−オンを、灰色の固体として得る;HPLC/MS 1.87分(A)、[M+H] 336; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 − 7.77 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.88 (s, 3H)。
表1において示される化合物は、本発明による特に好ましい化合物である。
例A:注射バイアル
3リットルの再蒸留水中の100gの式Iの活性成分および5gのリン酸一水素二ナトリウムの溶液を、2Nの塩酸を用いてpH6.5に調整し、無菌濾過し、注射バイアル中に移し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件下において密封する。各注射バイアルは、5mgの活性成分を含む。
例B:坐剤
20gの式Iの活性成分および100gの大豆レシチンおよび1400gのカカオバターの混合物を融解し、鋳型に注入し、冷却する。各坐剤は、20mgの活性成分を含む。
溶液は、940mlの再蒸留水中の1gの式Iの活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから調製する。pHを6.8まで調整し、溶液を1リットルにして、照射により滅菌する。この溶液を点眼剤の形態において用いることができる。
例D:軟膏
500mgの式Iの活性成分を、99.5gのワセリンと、無菌条件下において混合する。
1kgの式Iの活性成分、4kgの乳糖、1.2kgの馬鈴薯デンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来の様式において、各錠剤が10mgの活性成分を含むように圧縮して、錠剤を得る。
例F:糖衣錠
錠剤を例Eと同様に圧縮して、その後、従来の様式において、ショ糖、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、被覆する。
2kgの式Iの活性成分を、従来の様式において、各カプセルが20mgの活性成分を含むように、硬質ゼラチンカプセル中に導入する。
例H:アンプル
60リットルの再蒸留水中の1kgの式Iの活性成分の溶液を無菌濾過し、アンプル中に移し、無菌条件下において凍結乾燥し、無菌条件下において密封する。各アンプルは、10mgの活性成分を含む。
Claims (6)
- 群:
- 少なくとも1つの請求項1に記載の化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に薬学的に許容し得るキャリア、賦形剤またはビヒクルを含む、医薬。
- 癌、多発性硬化症、心臓血管疾患、中枢神経系傷害および様々な形態の炎症の処置および/または予防のための使用のための組成物であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物を含む、前記組成物。
- 頭部、頸部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系の癌、固形腫瘍および血液由来腫瘍の群から選択される疾患の処置および/または予防のための使用のための、請求項3に記載の組成物。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物、ならびに、少なくとも1つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
- (a)請求項1に記載の化合物および/またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは全ての比率でのそれらの混合物の有効量
ならびに、
(b)さらなる医薬活性成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12005752 | 2012-08-08 | ||
EP12005752.6 | 2012-08-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015525763A Division JP6247294B2 (ja) | 2012-08-08 | 2013-07-12 | (アザ−)イソキノリノン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018008974A JP2018008974A (ja) | 2018-01-18 |
JP6333450B2 true JP6333450B2 (ja) | 2018-05-30 |
Family
ID=48793165
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015525763A Active JP6247294B2 (ja) | 2012-08-08 | 2013-07-12 | (アザ−)イソキノリノン誘導体 |
JP2017142160A Active JP6333450B2 (ja) | 2012-08-08 | 2017-07-21 | (アザ−)イソキノリノン誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015525763A Active JP6247294B2 (ja) | 2012-08-08 | 2013-07-12 | (アザ−)イソキノリノン誘導体 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9376433B2 (ja) |
EP (1) | EP2882714B1 (ja) |
JP (2) | JP6247294B2 (ja) |
KR (1) | KR102083154B1 (ja) |
CN (1) | CN104507912B (ja) |
AR (1) | AR092366A1 (ja) |
AU (1) | AU2013301870B2 (ja) |
BR (1) | BR112015002601A2 (ja) |
CA (1) | CA2881330C (ja) |
DK (1) | DK2882714T3 (ja) |
ES (1) | ES2773272T3 (ja) |
HK (1) | HK1209106A1 (ja) |
HR (1) | HRP20200180T1 (ja) |
HU (1) | HUE047608T2 (ja) |
IL (1) | IL237072B (ja) |
LT (1) | LT2882714T (ja) |
MX (1) | MX362939B (ja) |
PL (1) | PL2882714T3 (ja) |
PT (1) | PT2882714T (ja) |
RS (1) | RS59921B1 (ja) |
RU (1) | RU2654216C2 (ja) |
SG (1) | SG11201500732TA (ja) |
SI (1) | SI2882714T1 (ja) |
WO (1) | WO2014023390A2 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2013229229B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-10-19 | Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) | 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use |
WO2014087165A1 (en) * | 2012-12-06 | 2014-06-12 | University Of Bath | Tankyrase inhibitors |
NO3044221T3 (ja) | 2013-09-11 | 2018-07-21 | ||
UY36060A (es) | 2014-04-02 | 2015-10-30 | Bayer Pharma AG | Compuestos de azol sustituidos con amida |
DK3130592T3 (da) * | 2014-04-10 | 2019-11-04 | Hubei Bio Pharmaceutical Industrial Tech Institute Inc | ANALOGER AF 4H-PYRAZOLO[1,5-á]BENZIMIDAZOL-FORBINDELSER SOM PARPINHIBITORER |
CN105153156B (zh) * | 2015-09-22 | 2017-07-28 | 徐峰 | 一种4‑苯基‑2,7‑萘啶‑1(2h)‑酮的制备方法 |
WO2017055313A1 (en) | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amido-substituted azole compounds |
WO2017055316A1 (en) | 2015-10-01 | 2017-04-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amido-substituted azole compounds |
US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
US10759795B2 (en) | 2016-03-15 | 2020-09-01 | Purdue Research Foundation | Aza-A-ring indenoisoquinoline topoisomerase I poisons |
WO2018078005A1 (en) | 2016-10-29 | 2018-05-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amido-substituted azaspiro derivatives as tankyrase inhibitors |
WO2018078009A1 (en) | 2016-10-29 | 2018-05-03 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amido-substituted cyclohexane derivatives |
WO2018087126A1 (en) | 2016-11-09 | 2018-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amido-substituted cyclohexane derivatives as inhibitors of tankyrase |
US10875860B2 (en) | 2016-12-22 | 2020-12-29 | Purdue Research Foundation | Azaindenoisoquinoline compounds and uses thereof |
US10899733B2 (en) | 2017-08-23 | 2021-01-26 | Oregon Health & Science University | Inhibitors of PARPs that catalyze mono-ADP-ribosylation |
RU2709928C1 (ru) * | 2019-02-21 | 2019-12-24 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт природно-технических систем" (ИПТС) | Датчик удельной электропроводности |
WO2024029583A1 (ja) * | 2022-08-05 | 2024-02-08 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 新規ピラゾール誘導体及びその用途 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
KR100489174B1 (ko) | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
US6197785B1 (en) * | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
AU9298098A (en) | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
EP1020445B1 (en) * | 1997-10-02 | 2008-08-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fused pyridine derivatives |
JP3989102B2 (ja) * | 1997-10-02 | 2007-10-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 縮合ピリジン誘導体 |
OA11591A (en) * | 1998-08-11 | 2004-07-30 | Pfizer Prod Inc | Substituted 1,8-naphthyridin-4(H)-ones as phosphodiesterase 4 inhibitors. |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
KR20030013433A (ko) | 2000-05-31 | 2003-02-14 | 아스트라제네카 아베 | 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체 |
EP1301497A1 (en) | 2000-07-07 | 2003-04-16 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
HUP0301742A3 (en) | 2000-07-07 | 2005-08-29 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use |
MY140680A (en) | 2002-05-20 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Hepatitis c virus inhibitors |
WO2005075432A1 (ja) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1−(2h)−イソキノロン誘導体およびその抗ガン剤としての使用 |
US7772180B2 (en) * | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
PT2118074E (pt) | 2007-02-01 | 2014-03-20 | Resverlogix Corp | Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares |
ES2381446T3 (es) | 2007-03-08 | 2012-05-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivado de quinolinona como inhibidores de PARP y TANK |
TWI499418B (zh) | 2009-05-21 | 2015-09-11 | Nerviano Medical Sciences Srl | 異喹啉-1(2h)-酮衍生物 |
FR2956816B1 (fr) | 2010-03-01 | 2012-05-18 | Univ Joseph Fourier | Utilisation de quinolones pour la preparation de medicaments, nouvelles quinolones et leur procede de synthese |
US8957203B2 (en) * | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
AU2013229229B2 (en) * | 2012-03-07 | 2017-10-19 | Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) | 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use |
US20130311482A1 (en) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Tagged, Inc. | Multi-user timeline for facilitating social discovery in social networking environments |
-
2013
- 2013-07-12 RU RU2015107702A patent/RU2654216C2/ru active
- 2013-07-12 SI SI201331671T patent/SI2882714T1/sl unknown
- 2013-07-12 RS RS20200154A patent/RS59921B1/sr unknown
- 2013-07-12 AU AU2013301870A patent/AU2013301870B2/en not_active Ceased
- 2013-07-12 CA CA2881330A patent/CA2881330C/en active Active
- 2013-07-12 PT PT137371464T patent/PT2882714T/pt unknown
- 2013-07-12 HU HUE13737146A patent/HUE047608T2/hu unknown
- 2013-07-12 BR BR112015002601A patent/BR112015002601A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-07-12 KR KR1020157005977A patent/KR102083154B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-12 EP EP13737146.4A patent/EP2882714B1/en active Active
- 2013-07-12 CN CN201380041848.2A patent/CN104507912B/zh active Active
- 2013-07-12 JP JP2015525763A patent/JP6247294B2/ja active Active
- 2013-07-12 US US14/420,578 patent/US9376433B2/en active Active
- 2013-07-12 LT LTEP13737146.4T patent/LT2882714T/lt unknown
- 2013-07-12 ES ES13737146T patent/ES2773272T3/es active Active
- 2013-07-12 DK DK13737146.4T patent/DK2882714T3/da active
- 2013-07-12 PL PL13737146T patent/PL2882714T3/pl unknown
- 2013-07-12 WO PCT/EP2013/002085 patent/WO2014023390A2/en active Application Filing
- 2013-07-12 MX MX2015001545A patent/MX362939B/es active IP Right Grant
- 2013-07-12 SG SG11201500732TA patent/SG11201500732TA/en unknown
- 2013-08-07 AR ARP130102805A patent/AR092366A1/es unknown
-
2015
- 2015-02-03 IL IL237072A patent/IL237072B/en active IP Right Grant
- 2015-10-05 HK HK15109706.9A patent/HK1209106A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-07-21 JP JP2017142160A patent/JP6333450B2/ja active Active
-
2020
- 2020-02-04 HR HRP20200180TT patent/HRP20200180T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6333450B2 (ja) | (アザ−)イソキノリノン誘導体 | |
JP6097820B2 (ja) | ピロロトリアジノン誘導体 | |
AU2013242492B2 (en) | Bicyclic pyrazinone derivatives | |
AU2013324681B2 (en) | Quinazolinone derivatives as PARP inhibitors | |
TWI572593B (zh) | 四氫喹唑啉酮衍生物 | |
JP5763647B2 (ja) | Pi3キナーゼの阻害のためのピリジニルイミダゾロン誘導体 | |
JP6063482B2 (ja) | トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 | |
JP6382964B2 (ja) | フタラジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180326 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180424 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6333450 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |