PT2118074E - Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares - Google Patents

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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS PARA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES"
Dominio Técnico A especificação presente diz respeito a compostos que são úteis para regular a expressão da apolipoproteína A-I (ApoA-I), e à sua utilização no tratamento e na prevenção de doença cardiovascular e de estados de doença relacionados, incluindo patologias relacionadas como colesterol ou com lipidos, tais como, por exemplo, aterosclerose.
ESTADO DA TÉCNICA
Dados epidemiológicos demonstram uma relação inversa entre os teores de colesterol de lipoproteina de alta densidade (HDL-C) e a incidência de aterosclerose clinicamente significativa. Cada 1 mg/dL de aumento de teor em HDL-C no soro está associado com uma diminuição de 2-3 % do risco cardiovascular; uma diminuição de 1 % no LDL-C diminui o risco de doença cardíaca coronária (CHD) em 2 % (Gordon et al. (1997) Am. J. Med. 62, 707-714). Dados experimentais também suportam o efeito protector do HDL-C contra a doença cardiovascular. Por exemplo, em sujeitos 2 com baixo HDL-C, a administração de gemfibrozil resulta num aumento de 6 % do teor em HDL-C e da correspondente diminuição em 22 % do risco de CHD (Rubins et al., (1999) N. Engl. J. Med. 341, 410-418). Observações em patologias genéticas associadas a baixos teores em HDL-C devido a uma menor expressão da ApoA-I também indicam a ligação entre um risco elevado de CHD e um baixo teor em HDL-C. O HDL-C parece exercer o seu efeito anti-aterogénico por mediar o transporte reverso do colesterol (RCT), no qual o colesterol é recrutado dos tecidos periféricos e transportado para o fígado. Além disto, o HDL-C também exerce efeitos anti-inflamatórios e anti-oxidantes, e promove a fibrinólise. As partículas de HDL-C protegem contra a oxidação do LDL, um passo inicial importante na promoção da absorção do colesterol pelos macrófagos arteriais. O HDL-C existe sob duas formas principais, uma contendo tanto apolipoproteína A-I (ApoA-I) como apolipoproteína A-II (ApoA-II), e a outra contendo ApoA-I mas sem ApoA-II (Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764). O efeito cardioprotector do HDL-C é sobretudo, mas não exclusivamente, atribuível a ApoA-I.
Dados clínicos e experimentais sugerem que a produção de ApoA-I é um determinante crítico do HDL-C em circulação. Por exemplo, as pessoas com hiperalfalipoproteinémia familiar (ApoA-I elevado) parecem estar protegidas da aterosclerose, enquanto os deficientes em ApoA-I (hipoalfalipoproteinémia) denotam uma aceleração 3 da doença cardiovascular. Além disto, diversas manipulações experimentais para aumentar a produção de ApoA-I estão associadas com uma menor aterogenicidade. Por exemplo, a ApoA-I humana é protectora em modelos em animais transgénicos (Shah et al., (1998) Circulation 97, 780-785; Rubin et al., (1991) Nature 353, 265-267), e um tratamento com ApoA-IMiiano evita as lesões ateroscleróticas e leva a uma regressão das placas ateroscleróticas em pacientes humanos (Nissen et al., (2003) JAMA 290, 2292-2300). Mais linhas de investigação demonstram que a ApoA-I desempenha um papel no aumento do transporte reverso do colesterol, atenuando a tensão oxidativa, aumentando a actividade da paraoxonase, aumentando a actividade anticoagulante, e aumentando a actividade anti-inflamatória (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225-228). Portanto, a ApoA-I é um alvo atractivo para uma intervenção terapêutica.
Os agentes terapêuticos disponíveis hoje em dia que aumentam a concentração em ApoA-I no plasma, por exemplo, ApoA-I recombinante ou péptidos que mimetizam ApoA-I, têm inconvenientes potenciais com respeito a, por exemplo, estabilidade durante a armazenagem, entrega do produto activo, e vida média in vivo. Deste modo, os compostos com moléculas pequenas que regulam em alta a produção de ApoA-I endógeno, tais como, por exemplo, os que regulem em alta a expressão de ApoA-I, seriam muito atractivos a título de novos agentes terapêuticos para as doenças cardiovasculares. Foram descritos compostos deste tipo, com moléculas pequenas, no WO 2006/045.038. 4
Os compostos da invenção presente representam uma melhoria muito importante em relação aos compostos descritos no WO 2006/045.096. Especificamente, os compostos da invenção presente são mais do que uma ordem de grandeza mais potentes que os compostos mais activos descritos naquela publicação, tais como a 2-(4-hidroxi-fenil)-pirano[2,3-b]piridin4-ona.
2-(4-hidroxi-fenil)-pirano[2,3-b]piridin4-ona
DESCRIÇÃO RESUMIDA A invenção presente inclui compostos que não ocorrem na natureza que são úteis para regular a expressão da apolipoproteina A-I (ApoA-I), e a sua utilização no tratamento e na prevenção de doença cardiovascular e de estados de doença relacionados, incluindo patologias relacionadas com o colesterol e com lípidos, tais como, por exemplo, aterosclerose. A invenção inclui um composto com a Fórmula II para utilização de modo a aumentar a expressão de ApoA-I num mamífero 5
Fórmula II em que X seja N;
Ri e R3 sejam independentemente seleccionados de entre alcoxilo e hidrogénio; R2 seja seleccionado de entre alcoxilo, alquilo, e hidrogénio; R6 e Rs sejam ambos independentemente seleccionados de entre alquilo, alcoxilo, cloreto, e hidrogénio; R4 e R5 sejam hidrogénio; R7 seja seleccionado de entre amino, hidroxilo, alcoxilo, e alquilo substituído com um heterociclilo, ou dois substituintes adjacentes seleccionados de entre R6, R7, e Rs estejam ligados para formar um heterociclilo; os W sejam independentemente seleccionados de entre C e N; 6 p seja 1, excepto que quando W for N, então p seja 0; em que os grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "alcoxilo", "amino" e "amida" possam estar substituídos com ou interrompidos por ou ramificados com pelo menos um grupo seleccionado de entre alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureído e N; com a limitação de que R2 seja seleccionado de entre alcoxilo e hidrogénio, então pelo menos um de entre Ri e R3 seja alcoxilo; com a limitação de que se R7 for seleccionado de entre hidroxilo ou alcoxilo, então pelo menos um de entre R6 e Rs seja independentemente seleccionado de entre alquilo, alcoxilo, e cloreto; 7 com a limitação de que se para W-(R7)P, W for N e p for 0, então pelo menos um de entre 1¾ e Rg seja cloreto; e os seus sais e hidratos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Em algumas concretizações da invenção, R7 é um grupo amino ou alcoxilo seleccionado de entre o conjunto representado pela Fórmula III:
Fórmula III em que: A seja seleccionado de entre O e N; n seja seleccionado de entre 0, 1, 2, 3, 4 e 5; B seja seleccionado de entre -C(O)N(Rh) 2-, -S (O) 2N(Rh) 2-, -C(O)-, -S(0)2-,-C(0)0-, em que os Rh sejam seleccionados de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, e hidrogénio; e R2o seja seleccionado de entre alquilo (Ci-C6) , alcenilo (Ci-Cõ) , alcinilo (Ci-Cõ) , arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, e hidrogénio.
Noutra concretização, quando A for 0 e B for -C(0)NH-, então R20 não seja um cicloalquilo insaturado. A invenção também inclui um composto com a
Fórmula II
Fórmula II em que X seja N;
Ri e R3 sejam independentemente seleccionados de entre alcoxilo e hidrogénio; R2 seja seleccionado de entre alcoxilo, alquilo, e hidrogénio; 9 R-6 e Rg sejam ambos independentemente seleccionados de entre alquilo, alcoxilo, cloreto, e hidrogénio; R4 e R5 sejam hidrogénio; R7 seja seleccionado de entre amino, hidroxilo, alcoxilo, e alquilo substituído com um heterociclilo, ou dois substituintes adjacentes seleccionados de entre R6, R7, e Rs estejam ligados para formar um heterociclilo; os W sejam independentemente seleccionados de entre C e N; p seja 1, excepto que quando W for N, então p seja 0; em que os grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "alcoxilo", "amino" e "amida" possam estar substituídos com ou interrompidos por ou ramificados com pelo menos um grupo seleccionado de entre alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, 10 fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureído e N; com a limitação de que R2 seja seleccionado de entre alcoxilo e hidrogénio, então pelo menos um de entre Ri e R3 seja alcoxilo; com a limitação de que se R7 for seleccionado de entre hidroxilo ou alcoxilo, então pelo menos um de entre R6 e Rs seja independentemente seleccionado de entre alquilo, alcoxilo, e cloreto; com a limitação de que se para W-(R7)P, W for N e p for 0, então pelo menos um de entre Rê e Rs seja cloreto; e os seus sais e hidratos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Em algumas concretizações, os compostos, e as composições da invenção são úteis para a prevenção ou o tratamento de doenças que beneficiam de um aumento de ApoA-I ou de HDL, e de doenças caracterizadas por menores teores ApoA-I e/ou HDL-C, parâmetros de lipidos anormais, ou parâmetros de lipidos indicativos de um colesterol elevado. Os compostos, e as composições da invenção podem ser utilizados para aumentar a expressão da ApoA-I. Aumentar a expressão da ApoA-I pode referir-se a, mas não se limita a, 11 modular transcricionalmente a expressão do gene de ApoA-I, afectando deste modo o teor em proteína ApoA-I produzida (sintetizada e segregada). Um aumento dos teores em ApoA-I pode levar a um aumento dos teores em HDL-C e/ou a um aumento da funcionalidade das partículas de HDL-C. Deste modo, os compostos e as composições da invenção podem também ser utilizados para diminuir os teores em colesterol. Em conformidade, os métodos, compostos, e composições da invenção podem ser utilizados para o tratamento e a prevenção de doenças cardiovasculares e de estados de doença relacionados, em especial de patologias relacionadas com colesterol ou com lípidos, tais como, por exemplo, a aterosclerose.
BRIEVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Figura 1 representa os teores no plasma de ApoA-I em murganhos transgénicos hApoA-I que recebem 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona (Exemplo 7) (a 10, 30, e 60 mg/kg de massa corporal) duas vezes ao dia durante 7 por alimentação forçada. A Figura 2 representa os teores no plasma de colesterol em HDL in murganhos transgénicos hApoA-I que recebem 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona (Exemplo 7) (a 10, 30, e 60 mg/kg de massa corporal) duas vezes ao dia durante 7 por alimentação forçada. 12 A Figura 3 representa os teores no plasma de ApoA-I em murganhos de tipo selvagem C57BL/6 que recebem 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5, 7- dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona (Exemplo 7) (a 10, 30, e 60 mg/kg de massa corporal) duas vezes ao dia durante 3 dias por administração intraperitoneal. A Figura 4 representa os teores no plasma de colesterol em HDL em murganhos de tipo selvagem C57BL/6 que recebem 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona (Exemplo 7) (a 10, 30, e 60 mg/kg de massa corporal) duas vezes ao dia durante 3 dias por alimentação forçada. A Figura 5 representa os teores no plasma em ApoA-I e os teores em tecidos de mARN de ApoA-I em murganhos transgénicos hApoA-I que recebem 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 7) (a 10, 30, e 60 mg/kg de massa corporal) duas vezes ao dia durante 7 por alimentação forçada.
DESCRIÇÃO PORMENORIADA
Definições O termo "aldeído" ou "formilo", tal como se utiliza neste documento refere -CHO. 13 0 termo "alcenilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tal como um grupo linear ou ramificado com 2-22, 2-8, ou 2-6 átomos de carbono, referidos neste documento respectivamente como alcenilo (C2-C22) , alcenilo (C2-C8) , e alcenilo (C2-C6) · Incluem-se nos exemplos de grupos alcenilo, sem que eles se limitem a estes, vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etil-hexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-meti-3-buteno)-pentenilo, etc. 0 termo "alcoxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo ligado a um átomo de oxigénio (-O-alquilo). Também se incluem nos grupos "alcoxilo" os grupos alcenilo ligados a um átomo de oxigénio ("alceniloxilo") ou um grupo alcinilo ligado a um oxigénio ("alciniloxilo"). Incluem-se nos exemplos de grupos alcoxilo, sem que eles se limitem a estes, grupos contendo um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1-22, 1-8, ou 1-6 átomos de carbono, referidos neste documento respectivamente como alcoxilo (Ci_C22) > alcoxilo (Ci_Cs) , e alcoxilo (Ci-Cê) · Incluem-se nos exemplos de grupos alcoxilo, sem que eles se limitem a estes, metoxilo, etoxilo, etc. 0 termo "alquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se to um hidrocarboneto saturado linear 14 ou ramificado com 1-22, 1-8, ou 1-6 átomos de carbono, referido neste documento respectivamente como alquilo (Ci_ <Z22), alquilo (Ci_C8) , e alquilo (Ci_C6) . Incluem-se nos exemplos de qrupos alquilo, sem que eles se limitem a estes, os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-l-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-l-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. 0 termo "alcinilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um hidrocarboneto insaturado linear ou ramificado contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, tal como um grupo linear ou ramificado com 2-22, 2-8, ou 2-6 átomos de carbono, referido respectivamente neste documento como alcinilo (C2-C22) , alcinilo (C2-C8) , e alcinilo (C2-C6) . Incluem-se nos exemplos de grupos alcinilo, sem que eles se limitem a estes, os grupos etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-l-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, e 4-butil-2-hexinilo, etc. 0 termo "amida ", tal como se utiliza neste documento, refere-se à forma -NRaC(0) (Rb ,) - ou à forma —C (0) NRbRc, nas quais Ra, Rb e Rc sejam i ndependentemente seleccionados de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, 15 arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrogénio. A amida pode estar ligada a outro grupo pelo átomo de carbono, pelo aoto, por Rb, ou por Rc. A amida também pode ser cíclica, por exemplo Rb e Rc podem estar ligados formando um anel com 3 a 12 membros, tal como um anel com 3 a 10 membros ou um anel com 5 ou 6 membros. O termo "amida" inclui grupos tais como sulfonamida, ureia, ureído, carbamato, ácido carbâmico, e as suas versões cíclicas. O termo "amida" também inclui um grupo amida ligado a um grupo carboxilo, por exemplo, -amida-COOH, ou sais tais como -amida-COONa, etc., um grupo amino ligado a um grupo carboxilo, por exemplo, -amino-COOH ou sais tais como -amino-COONa, etc.
Os termos "amina" ou "amino", tal como se utilizam neste documento, referem-se à forma -NRdRe ou à forma -N(Rd)Re-, em que Rd e Re sejam seleccionados independentemente de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrogénio. O amino pode estar ligado através do azoto ao grupo molecular de que deriva a amida. O amino também pode ser cíclico, por exemplo quaisquer dois de entre Rd e Re podem estar ligados em conjunto ou com o N para formar um anel com 3 a 12 membros, por exemplo, morfolino ou piperidinilo. O termo amino também inclui o sal de amónio correspondente de qualquer grupo amino. Incluem-se nos exemplos de grupos amino os grupos alquilamino, em que pelo menos um de entre Rd ou Re seja um grupo alquilo. 16 0 termo "arilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um sistema anelar monociclico, bicíclico ou outro multiciclico, aromático. 0 grupo arilo pode opcionalmente ser fundido a um ou mais anéis seleccionados de entre arilos, cicloalquilos, e heterociclilos. Os grupos arilo desta invenção podem ser substituídos com grupos seleccionados de entre alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida e tiocetona. Incluem-se nos exemplos de grupos arilo, sem que eles se limitem a estes, fenilo, toluílo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, e naftilo, bem como espécies carbocíclicas benzo-fundidas tais como 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftilo. Também se incluem nos exemplos de grupos arilo, sem que eles se limitem a estes, sistemas anelares monocíclicos aromáticos, em que o anel inclua 6 átomos de carbono, referidos neste documento como "arilo (Οε) " . 0 termo "arilalquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo contendo pelo menos um substituinte arilo, por exemplo -aril-alquilo-. Incluem-se nos exemplos de grupos arilalquilo, sem que eles se limitem a estes, aralquilos contendo um sistema anelar 17 aromático monocíclico, em que o anel contenha 6 átomos de carbono, referidos neste documento como "aril(C5)alquilo". 0 termo "ariloxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo arilo ligado a um átomo de oxigénio. Incluem-se nos exemplos de grupos ariloxilo, sem que eles se limitem a estes, grupos ariloxilo tendo um sistema aromático monocíclico, em que o anel contenha 6 átomos de carbono, referidos neste documento como "ariloxilo (Ce) " . 0 termo "ariltio", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo arilo ligado a um átomo de enxofre. Incluem-se nos exemplos de grupos ariltio, embora eles não se limitem a estes, grupos ariltio contendo um sistema anelar monocíclico aromático, em que o anel contenha 6 átomos de carbono, referidos neste documento como "ariltio (C6) " . 0 termo "arilsulfonilo", tal como se utiliza neste documento, a um grupo arilo ligado a um grupo sulfonilo, por exemplo, -S (0) 2-arilo-. Incluem-se nos exemplos de grupos arilsulfonilo, embora eles não se limitem a estes, grupos arilsulfonilo contendo um sistema anelar monocíclico aromático, em que o anel contenha 6 átomos de carbono, referidos neste documento como arilsulfonilo(C6) " . 18 0 termo "benzilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se ao grupo -CH2-fenilo. 0 termo "arilo bicíclico", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo arilo fundido a outro anel aromático ou não aromático, carbociclico ou heterociclico. Incluem-se nos exemplos dos grupos arilo biciclicos, sem que eles se limitem a estes, naftilo ou formas dele parcialmente reduzidas, tais como dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, ou hexahidronaftilo. 0 termo "heteroarilo bicíclico", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo heteroarilo fundido a outro sistema cíclico aromático ou não aromático, carbocílico ou heterociclico. Incluem-se nos exemplos de heteroarilos biciclicos, sem que a eles estes se limitem, sistemas fundidos 5,6 ou 6,6 em que um ou ambos os anéis contenham heteroátomos. 0 termo "heteroarilo bicíclico" também inclui formas reduzidas de sistemas aromáticos em que um ou ambos os anéis contenham heteroátomos anelares. 0 sistema anelar pode conter até três heteroátomos, seleccionados independentemente de entre oxigénio, azoto, ou enxofre. 0 sistema bicíclico pode opcionalmente ser substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, 19 sulfonamida e tiocetona. Incluem-se nos exemplos de heteroarilos bicíclicos, sem que eles se limitem a estes, quinazolinilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, benzotriazolilo, benzopiridinilo, e benzofuranilo. 0 termo "carbamato", tal como se utiliza neste documento, refere-se à forma -RgOC(0)N(Rh)-, -RgOC (0) N (Rh) Ri-, ou -0C(0)NRhRi, em que Rg, Rh e R± sejam independentemente seleccionados de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrogénio. Incluem-se nos exemplos de carbamatos, mas sem que eles se limitem a estes, arilcarbamatos ou heteroarilcarbamatos, por exemplo, quando pelo menos um de entre Rg, Rh e R± for independentemente seleccionado de entre arilo ou heteroarilo, tal como piridina, piridazina, pirimidina, e pirazina. 0 termo "carbonilo", tal como se utiliza neste documento, refere -C(0)-. 0 termo "carboxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a -C00H ou aos seus sais carboxilato correspondentes, por exemplo -COONa, etc. 0 termo carboxilo também inclui "carboxicarbonilo", por exemplo um grupo carboxilo ligado a um grupo carbonilo, por exemplo, -C(0)-COOH ou sais tais como -C(0)-COONa, etc.. 20 O termo "ciano", tal como se utiliza neste documento, refere-se a -CN. O termo "cicloalcoxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo cicloalquilo ligado a um oxigénio. O termo "cicloalquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado, cíclico, bicíclico ou bicíclico em ponte, com 3-12 carbonos, ou com 3-8 carbonos referido neste documento respectivamente como "cicloalquilo (C3-C8)", derivado de um cicloalcano. Incluem-se nos exemplos de grupos cicloalquilo, sem que eles se limitem a estes, os grupos ciclohexano, ciclohexeno, ciclopentano, e ciclopenteno. Os grupos cicloalquilo podem ser substituídos com alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida e tiocetona. Os grupos cicloalquilo podem ser fundidos a outros grupos cicloalquilo saturados ou insaturados, arilo, ou heterociclilo. O termo "ácido dicarboxílico", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo que contenha pelo menos dois grupos ácido carboxilico tais como os 21 ácidos dicarboxílicos de hidrocarbonetos saturados ou insaturados, e os seus sais. Incluem-se nos exemplos de ácidos dicarboxilicos, os ácidos alquildicarboxílicos. Os ácidos dicarboxilicos podem ser substituídos com alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrogénio, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida e tiocetona. Os ácidos dicarboxilicos incluem, mas não se limitam a, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido subérico, ácido sebácico, ácido azeláico, ácido maleico, ácido ftálico, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido (+)/(-)-málico, ácido (+)/(-)tartárico, ácido isoftálico, e ácido tereftálico. Incluem-se também nos ácidos dicarboxilicos os seus derivados, tais como anidridos, imidas, hidrazidas, etc., por exemplo, anidrido succínico, succinimida, etc. 0 termo "éster" refere-se à estrutura -C(0)0-, -C (0) O-Rj-, -RkC (0) O-Rj-, ou -RkC(0)0-, em que 0 não esteja ligado a hidrogénio, e Rj e Rk possam ser seleccionados independentemente de entre alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, éter, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo. Rk pode ser um hidrogénio, mas Rj não pode ser hidrogénio. 0 éster pode ser cíclico, por exemplo o átomo de carbono e Rj, o átomo de oxigénio e Rk, ou Rj e Rk 22 podem estar ligados para formar um anel com 3 a 12 membros. Incluem-se nos exemplos de ésteres, mas eles não se limitam a estes, ésteres alquilicos em que pelo menos um de entre Rj ou Rk seja alquilo, tal como -0-C(0)-alquilo, -C(0)-0-alquilo-, -alquil-C(0)-0-alquilo-, etc. Também se incluem nos exemplos de ésteres os ésteres arilicos ou heteroarílicos, por exemplo em que pelo menos um de entre Rj ou Rk seja um grupo heteroarilo tal como piridina, piridazina, pirimidina e pirazina, tal como um éster nicotinato. Também se incluem nos exemplos de ésteres os ésteres reversos com a estrutura -RkC(0)0-, em que o oxigénio se liga à espécie molecular parente. Incluem-se como exemplos de ésteres reversos o succinato, o D-argininato, o L-argininato, o L-lisinato e o D-lisinato. Também se incluem nos ésteres os anidridos de ácidos carboxilicos e os halogenetos de acilo. 0 termo "éter" refere-se à estrutura -RiO-Rm-, em que Ri e Rm possam ser independentemente alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, ou éter. 0 éter pode estar ligado à espécie molecular parente através de Ri ou de Rm. Incluem-se nos exemplos de éteres, mas sem que eles se limitem a estes, os grupos alcoxialquilo e alcoxiarilo. também se incluem nos éteres os poliéteres, por exemplo, em que um ou ambos Ri e Rm sejam éteres.
Os termos "halo" ou "halogéneo" ou "Hal", tal como se utilizam neste documento, referem F, Cl, Br, ou I. 23 0 termo "haloalquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo. Os "haloalquilos" também incluem grupos alcenilo ou alcinilo substituídos com um ou mais átomos de halogéneo. 0 termo "heteroarilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um sistema anelar aromático monocíclico, bicíclico ou multicíclico contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo 1 a 3 heteroátomos, tais como azoto, oxigénio, e enxofre. Os heteroarilos podem ser substituídos com um ou mais substituintes incluindo alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida e tiocetona. Os heteroarilos também podem ser fundidos a anéis não aromáticos. Incluem-se como exemplos ilustrativos de grupos heteroarilo, mas sem que eles se limitem a estes, piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, (1,2,3)-triazolilo e (1,2,4)-triazolilo, pirazinilo, pirimidililo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, furilo, fenilo, isoxazolilo, e oxazolilo. Incluem-se nos exemplos de grupos heteroarilo, sem que eles a estes se limitem, um anel monocíclico aromático, em que o anel inclua 2 a 5 átomos de carbono e 1 a 3 heteroátomos, referidos neste documento como "heteroarilo(C2-C5) " .
Os termos heterociclo heterociclilo ou "heterociclico", tal como se utilizam neste documento, referem um anel saturado ou insaturado com 3-, 4-, 5-, 6-ou 7 membros, contendo um, dois, ou três heteroátomos seleccionados independentemente de entre azoto, oxigénio, e enxofre. Os heterociclos podem ser aromáticos (heteroarilos) ou não aromáticos. Os heterociclos podem ser substituídos com um ou mais substituintes incluindo alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida e tiocetona. Também se incluem nos heterociclos os grupos bicíclicos, tricíclicos e tetracíclicos nos quais qualquer um dos anéis heterocíclicos acima esteja fundido a um ou dois anéis seleccionados independentemente de entre arilos, cicloalquilos, e heterociclos. Incluem-se nos exemplos de heterociclos acridinilo, benzimidazolilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, biotinilo, cinolinilo, dihidrofurilo, dihidroindolilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, ditiazolilo, furilo, homopiperidinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirazolinilo, piridazinilo, piridilo, 25 pirimidinilo, pirimidilo, pirrolidinilo, pirrolidin-2-inilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinolinilo, quinoxaloílo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroquinolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo, e triazolilo.
Os termos "hidroxi" e "hidroxilo", tal como se utilizam neste documento, referem -OH. 0 termo "hidroxialquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo hidroxilo ligado a um grupo alquilo. 0 termo "hidroxiarilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um hidroxilo ligado a um grupo arilo. 0 termo "cetona", tal como se utiliza neste documento, refere-se à estrutura -C(0)-Rn (tal como acetilo, -C(0)CH3) ou -Rn-C (0)-R0-. A cetona pode estar ligada a outro grupo através de Rn R0. Rn ou R0 podem ser alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo ou arilo, ou Rn e R0 podem estar ligados para formar um anel com 3 a 12 membros. 0 termo "monoéster", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um análogo de um ácido dicarboxilico em que um dos grupos ácido carboxílico esteja 26 funcionalizado como um éster e o outro grupo ácido carboxílico seja um ácido carboxilico livre ou um sal de um ácido carboxilico. Incluem-se nos exemplos de monoésteres, sem que eles se limitem a estes, os monoésteres do ácido succinico, do ácido glutárico, do ácido adípico, do ácido subérico, do ácido sebácico, do ácido azeláico, do ácido oxálico e do ácido maleico. 0 termo "nitro", tal como se utiliza neste documento, refere -NO2. 0 termo "perfluoroalcoxilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alcoxilo no qual todos os átomos de hidrogénio tenham sido substituídos por átomos de flúor. 0 termo "perfluoroalquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo no qual todos os átomos de hidrogénio tenham sido substituídos por átomos de flúor. Incluem-se nos exemplos de grupos perf luoroalquilo, sem que eles se limitem a estes, os perf luoroalquilo Ci_5, tais como trif luorometilo, etc. 0 termo "perfluorocicloalquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a grupos cicloalquilo nos quais todos os átomos de hidrogénio tenham sido substituídos por átomos de flúor. 27 0 termo "fenilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um anel carbociclico aromático com 6 membros. 0 grupo fenilo também pode estar fundido a um anel ciclohexano ou ciclopentano. 0 fenilo pode ser substituído com um ou mais substituintes incluindo alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida e tiocetona. 0 termo "fosfato", tal como se utiliza neste documento, refere-se à estrutura -0P(0)02-, -RXP(0)C>2-, -0P (0) 02Ry-, ou -Rx0P (0) 02Ry-, em que Rx e Ry podem ser alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, hidrogénio 0 termo "sulfureto", tal como se utiliza neste documento, refere-se à estrutura -RZS-, em que Rz pode ser alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo. 0 sulfureto pode ser cíclico, formando um anel com 3 a 12 membros. 0 termo "sulfureto de alquilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo ligado a um átomo de enxofre. 0 termo "sulfinilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se à estrutura -S(0)0-, -RpS(0)0-, 28 -RpS (0) ORq-, ou -S (O) ORq-, em que Rp e Rq possam ser alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, Incluem-se nos exemplos de grupos sulfinilo, sem que eles se limitem a estes, alquilsulf inilos nos quais pelo menos um de entre Rp ou Rq seja alquilo, alcenilo ou alcinilo. 0 termo "sulfonamida", tal como se utiliza neste documento, refere-se à estrutura - (Rr)-N-S(0)2-Rs- ou -Rt (Rr) -N-S (0) 2-Rs, em que Rt, Rr, e Rs possam ser, por exemplo, hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, cicloalquilo, e heterociclilo. Incluem-se nos exemplos de sulfonamidas as alquilsulfonamidas (por exemplo, em que Rs seja alquilo) , as arilsulfonamidas (por exemplo, em que Rs seja arilo), as cicloalquilsulfonamidas (por exemplo, em que Rs seja cicloalquilo), e as heterociclilsulfonamidas (por exemplo, em que Rs seja heterociclilo), etc.
0 termo "sulfonato", tal como se utiliza neste documento, refere-se a -0SC>3~. 0 sulfonato inclui sais tais como -OSCbNa, -OSO3K, etc., e o ácido -OSO3H 0 termo "ácido sulfónico" refere-se a -SO3H- e aos seus sais correspondentes, por exemplo -SO3K-, -SC^Na-. tal como se utiliza neste RuS02-, em que Ru possa ser arilo, cicloalquilo, e alcinilo, 0 termo "sulfonilo", documento, refere-se à estrutura alquilo, alcenilo, 29 heterociclilo, por exemplo, alquilsulfonilo. 0 termo "alquilsulfonilo", tal como se utiliza neste documento, refere-se a um grupo alquilo ligado a um grupo sulfonilo. Os grupos "alquilsulfonilo" podem opcionalmente conter grupos alcenilo ou alcinilo. 0 termo "tiocetona" refere-se à estrutura -Rv-C(S)-RW_. A cetona pode estar ligada a outro grupo através de Rv ou de R„. Rv ou Rw podem ser alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, heterociclilo ou arilo, ou Rv ou Rw podem star ligados para formar um anel com 3 a 12 membros.
Os grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "alcoxilo", "amino" e "amida" podem ser substituídos ou interrompidos por ou ramificados com, pelo menos um grupo seleccionado de entre alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureído e N. Os substituintes podem ser ramificados para formar um heterociclo substituído ou não substituído, ou um cicloalquilo.
Tal como se utiliza neste documento, um "substituinte adequado" refere-se a um grupo que não anula a utilidade sintética ou farmacêutica dos compostos da invenção ou dos intermediário úteis para os preparar. 30
Incluem-se nos exemplos de substituintes adequados, embora eles não se limitem a estes: alquilo C1-22, alquilo C1-8, e alquilo Ci—g, bem como alcenilo ou alcenilo das mesmas dimensões; arilo C1-6, heteroarilo C2-5; cicloalquilo C3-7; alcoxilo que seja C1-22, Ci-8, ou Ci-6; alriloxilo C6; -CN; -OH; oxo; halo, carboxilo; amino, tal como -NH(alquilo Ci-22 , C1-8, ou Ci-δ), -N(alquilo C1-22 , Ci_8, ou Ci-6)2f -NH(arilo(Cô) ) , ou -N(arilo(Ce) ) 2; formilo; cetonas, tais como -CO(alquilo C1-22»· Ci-8, ou Cis) , ésteres -CO ( (arilo
Ce), tais como -CO2 (alquilo C1-22, Ci_8, ou Ci_6) e -CO2 (arilo C6). Um indivíduo com conhecimentos médios da técnica pode facilmente seleccionar um substituinte adequado com base na estabilidade e na actividade farmacológica e sintética do composto da invenção. O termo "veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza neste documento, refere-se a todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes de isotonicidade e de atraso da absorção, e outros semelhantes, que sejam compatíveis com uma administração farmacêutica. A utilização destes meios e agentes para substâncias activas do ponto de vista farmacêutico é bem conhecida na técnica. As composições também podem conter outros compostos activos que proporcionem funções suplementares, adicionais, ou o aumento das funções terapêuticas. O termo "composições aceitáveis do ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza neste documento, refere- 31 se a composições contendo pelo menos um composto tal como se descreve neste documento, formulado em conjunto com um ou mais veículos aceitáveis do pino de vista farmacêutico. 0 termo "pró-fármacos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico", tal como se utiliza neste documento, representa aqueles pró-fármacos dos compostos da invenção presente que sejam, adentro do âmbito de uma opinião médica de qualidade, adequados para utilização em contacto com os tecidos dos seres humanos e dos de animais inferiores, sem toxicidade, irritação, reacção alérgica indevidas, proporcionando valores comensuráveis da razão benefício/risco, e eficazes para a utilização a que se destinam, bem como as formas de iões internos (zwitterionic) , quando possíveis, dos compostos da invenção. Está disponível uma descrição em Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery systems," ACS Symposium Series, 14, e em Roche, E.B., editor, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos os quais se incorporam neste documento por citação. 0 termo "sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" refere-se a sais dos grupos ácidos ou básicos que possam estar presentes nos compostos utilizados nas composições presentes. Os compostos incluídos nas composições presentes que tenham natureza básica são capazes de formar uma grande variedade de sais com diversos ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que se podem 32 utilizar para preparar os sais de adição de ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo aniões farmacologicamente aceitáveis, incluindo mas não se limitando a sais sulfato, citrato, matato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Os compostos incluídos nas composições presentes que contenham uma espécie amino podem formar sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico com diversos aminoácidos, além dos ácidos mencionados acima. Os compostos incluídos nas composições presentes, que tenham natureza ácida, são capazes de formar sais com bases, contendo diversos catiões farmacologicamente aceitáveis. Incluem-se nos exemplos destes sais os sais com metais alcalinos ou alcalino-terrosos e, em especial, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio, e ferro.
Os compostos da especificação podem conter um ou mais centros quirais e/ou ligações duplas e, portanto, existem como estereoisómeros, tais como isómeros geométricos, enantiómeros ou diastereómeros. 0 termo 33 "estereoisómeros", quando utilizado neste documento, corresponde a todos os isómeros geométricos, enantiómeros e diastereómeros. Estes compostos podem ser designados pelos símbolos "R" ou "S", consoante a configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono estereogénico. A invenção presente inclui diversos vários estereoisómeros destes compostos e as suas misturas. Incluem-se nos estereoisómeros os enantiómeros e os diastereómeros. As misturas de enantiómeros ou diastereómeros podem ser designadas "(±)" na sua nomenclatura, mas o especialista da técnica que uma tal estrutura pode denotar implicitamente um centro quiral.
Podem preparar-se individualmente estereoisómeros dos compostos da invenção presente por via sintética a partir de matérias-primas comercialmente disponíveis que contenham centros assimétricos ou estereogénicos, ou por preparação de misturas racémicas seguida por métodos da sua resolução bem conhecidos dos indivíduos com conhecimentos médios da técnica. Estes métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiómeros a um auxiliar quiral, separação da mistura de diastereómeros resultante por recristalização ou por cromatografia e libertação do produto opticamente ouro a partir do auxiliar, (2) formação de um sal empregando um agente resolvente opticamente activo, ou (3) por separação directa da mistura de enantiómeros ópticos sobre colunas cromatográficas quirais. Também se podem resolver as misturas estereoisoméricas nos seus estereoisómeros 34 componentes por métodos bem conhecidos, tais como por cromatografia gasosa sobre fase quiral, por cromatografia liquida de elevado desempenho sobre uma coluna quiral, por cristalização do composto sob a forma de um complexo de um sal quiral, ou por cristalização do composto num solvente quiral. Os estereoisómeros também podem ser obtidos a partir de intermediários estereomericamente puros, reagentes, e catalisadores, métodos sintéticos assimétricos bem conhecidos.
Também podem existir nos compostos da invenção presente isómeros geométricos. A invenção presente inclui os diversos isómeros geométricos e as suas misturas resultantes da disposição dos substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono dou d disposição dos substituintes em torno de um anel carbocíclico. Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono são designados como assumindo as configurações ”Z” ou "E", em que os termos "Z" e "E" são utilizados de acordo com as normas da IUPAC. A não ser aonde se especificar algo em contrário, as estruturas que representarem ligações duplas incluem tanto os isómeros E como Z.
Os substituintes em torno de uma ligação dupla carbono-carbono podem em alternativa ser referidos como "cis" ou "trans", em que "cis" representa substituintes do mesmo lado da ligação dupla e "trans" representa substituintes de lados opostos da ligação dupla. As disposições dos substituintes em torno de um anel 35 carbocíclico são designadas como "cis" ou "trans." 0 termo "cis" representa substituintes do mesmo lado do plano do anel, e o termo "trans" representa substituintes de lados opostos do plano do anel. As misturas de compostos em que os substituintes se encontrem dispostos ambos do mesmo lado, ou em lados opostos, em relação ao plano do anel, são designados "cis/trans".
Concretizações da invenção
Quanto se segue é uma lista de concretizações especificas exemplificativas que estão incluídas na invenção; 1. Um composto com a fórmula II para utilização para aumentar a expressão de ApoA-I num mamífero:
em que: X seja N; 36
Ri e R3 sejam independentemente seleccionados de entre alcoxilo e hidrogénio; R2 seja seleccionado de entre alcoxilo, alquilo, e hidrogénio;
Rg e Rs sejam ambos independentemente seleccionados de entre alquilo, alcoxilo, cloreto, e hidrogénio; R4 e R5 sejam hidrogénio; R7 seja seleccionado de entre amino, hidroxilo, alcoxilo, e alquilo substituído com um heterociclilo, ou dois substituintes adjacentes seleccionados de entre R6, R7, e R8 estejam ligados para formar um heterociclilo; os W sejam independentemente seleccionados de entre C e N; p seja 1, excepto que quando W for N, então p seja 0; em que os grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "alcoxilo", "amino" e "amida" possam estar substituídos com ou interrompidos 37 por ou ramificados com pelo menos um grupo seleccionado de entre alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido e N; com a limitação de que R2 seja seleccionado de entre alcoxilo e hidrogénio, então pelo menos um de entre Ri e R3 seja alcoxilo; com a limitação de que se R7 for seleccionado de entre hidroxilo ou alcoxilo, então pelo menos um de entre Rõ e Rs seja independentemente seleccionado de entre alquilo, alcoxilo, e cloreto; com a limitação de que se para W-(R7)P, W for N e p for 0, então pelo menos um de entre R6 e Rs seja cloreto; e os seus sais e hidratos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 2. O composto para utilização de acordo com a concretização 1, em que pelo menos um de entre 38 r6 e R8 seja seleccionado de entre alquilo, alcoxilo, e cloreto. 3. 0 composto para utilização de acordo com a concretização 1, em que R6 e Rs sejam ambos hidrogénio, e W-(R7)P seja C-(R7)i· 4. 0 composto para utilização de acordo com a concretização 1 ou a concretização 2, em que tanto R6 como Rs não sejam hidrogénio. 5. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das concretizações 1, 2 e 4, em que
Ri e R3 sejam alcoxilo; R6 e Rs sejam alquilo; e R7 seja alcoxilo substituído com um hidroxilo. 6. 0 composto para utilização de acordo com a concretização 1, em que R7 seja seleccionado de entre hidroxilo e alcoxilo. 7. 0 composto para utilização de acordo com a concretização 1, em que o composto com a fórmula II seja 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 7); 39 2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 4); 2- (4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 7); 3- (3,5-dimeti1-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-l(2H)-ona (Exemplo 8); 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona ((Exemplo 9); 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil}-5, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 10); 2-(4-bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 11); 2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 12); 2-(4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 13); 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3 —d]pirimidin-4(3H)-ona (Exemplo 14); 2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 15); 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 16) ; 2-(4-amino-3,5-dimeti)fenil)-5, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 17); Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- 40 dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (Exemplo 18): 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 18); e 4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3.4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida (Exemplo 20). 8. O composto para utilização de acordo com a concretização 1, em que R7 seja um amino ou um alcoxilo seleccionado de entre o conjunto representado pela Fórmula III:
I
Fórmula III em que; A seja seleccionado de entre O e N; n seja seleccionado de entre 0, 1, 2, 3, 4 e 5; B seja seleccionado de entre -C(0)N(Rh)2-, -S (O) 2N(Rh)2-, -C(0)-, -S(0)2-,-C(0)0-, em que os Rh sejam seleccionados de entre alquilo, - 41 - alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, e hidrogénio; e R20 seja seleccionado de entre alquilo (Ci-Cg) , alcenilo (Ci-Cõ) , alcinilo (Ci-Cõ) , arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, e hidrogénio.
Noutra concretização, quando A for 0 e B for -C(0)NH-, então R20 não seja um cicloalquilo insaturado. 9. 0 composto para utilização na concretização 8, em que o composto com a fórmula II seja seleccionado de entre: N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4- metoxibenzenossulfonamida (Exemplo 19); Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (Exemplo 21); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4- metoxibenzenossulfonamida (Exemplo 22); 42 4-cloro-IV- (2-(4-5, 7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida (Exemplo 23); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)metanossulfonamida (Exemplo 24);
Propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo- 3.4- dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo (Exemplo 25);
Metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo- 3.4- dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo (Exemplo 26); N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida (Exemplo 21) ;
Ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo (Exemplo 28); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida (Exemplo 29); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4- metilbenzenossulfonamida (Exemplo 30); 43 Ν-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzamida (Exemplo 31); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)acetamida (Exemplo 32); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)benzamida (Exemplo 33); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)isobutiramida (Exemplo 34) ; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)-3-metilureia (Exemplo 35) ; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-{4-metoxifenil)ureia (Exemplo 36); 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfanoxi)etil)-3-fenilureia (Exemplo 3 7); e 3-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- 44 dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilureia (Exemplo 38) . 10. O composto para utilização na concretização 1, em que a quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico do composto com a fórmula II seja para ser administrada com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, numa composição aceitável do ponto de vista farmacêutico. 11. O composto para utilização na concretização 1, incluindo também tratar-se ou evitar-se uma patologia cardiovascular, ou relacionada com o colesterol ou com lípidos. 12. Um composto com a fórmula II:
Fórmula II em que: X seja N; 45
Ri e R3 sejam independentemente seleccionados de entre alcoxilo e hidrogénio; R2 seja seleccionado de entre alcoxilo, alquilo, e hidrogénio;
Rg e Rs sejam ambos independentemente seleccionados de entre alquilo, alcoxilo, cloreto, e hidrogénio; R4 e R5 sejam hidrogénio; R7 seja seleccionado de entre amino, hidroxilo, alcoxilo, e alquilo substituído com um heterociclilo, ou dois substituintes adjacentes seleccionados de entre R6, R7, e R8 estejam ligados para formar um heterociclilo; os W sejam independentemente seleccionados de entre C e N; p seja 1, excepto que quando W for N, então p seja 0; em que os grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "alcoxilo", "amino" e "amida" possam estar substituídos com ou interrompidos 46 por ou ramificados com pelo menos um grupo seleccionado de entre alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureido e N; com a limitação de que R2 seja seleccionado de entre alcoxilo e hidrogénio, então pelo menos um de entre Ri e R3 seja alcoxilo; com a limitação de que se R7 for seleccionado de entre hidroxilo ou alcoxilo, então pelo menos um de entre Rô e Rs seja independentemente seleccionado de entre alquilo, alcoxilo, e cloreto; com a limitação de que se para W-(R7)P, W for N e p for 0, então pelo manos um de entre R6 e Rs seja cloreto; e os seus sais e hidratos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. 13. O composto de acordo com a concretização 12, em que o composto seja 2-(4-(2- - 47 - hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 7). 14. 0 composto de acordo com a concreti; 12, em que o composto com a fórmula II seleccionado de entre: 2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 4); 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5 dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 7); 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (exemplo 9); 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 10) 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 11) 2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6 dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 12) 2-(4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 13) 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5 dimetoxipirido[2,3 —d]pirimidin-4(3H)-ona (Exemplo 14); 2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 15) 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona 16) ; açao seja , 7- , 7- r 5, 7- r , 7- (Exemplo 48 2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (Exemplo 17); Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (Exemplo 18); 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin4(3H)-ona (Exemplo 18); e 4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida (Exemplo 20). 15. O composto de acordo com a concretização 12, em que R7 seja um amino ou um alcoxilo seleccionado de entre o conjunto representado pela Fórmula III:
Fórmula III em que; A seja seleccionado de entre O e N; 49 n seja seleccionado de entre 0, 1, 2, 3, 4 e 5; B seja seleccionado de entre -C (O) N (Rh) 2-, -S (O) 2N(Rh)2-, -C(O)-, -S(0)2-,-C(0)0-, em que os Rh sejam seleccionados de entre alquilo, alcenilo, alcinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, e hidrogénio; e R20 seja seleccionado de entre alquilo (C2-Ce) , alcenilo (Ci-Cõ) , alcinilo (Ci-Cõ) , arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, e hidrogénio.
Noutra concretização, quando A for O e B for -C(0)NH-, então R2o não seja um cicloalquilo insaturado. 16. O composto de acordo com a concretização 15, em que o composto com a fórmula II seja seleccionado de entre N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)4- metoxibenzenossulfonamida (Exemplo 19); Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- 50 dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (Exemplo 21); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4- metoxibenzenossulfonamida (Exemplo 22); 4-cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida (Exemplo 23); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dlhidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etio)metanossulfonamida (Exemplo 24);
Propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo- 3.4- dihidroquinazolin-2-ii)-2,6-imetilfenoxi)etilo (Exemplo 25);
Metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo- 3.4- dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo (Exemplo 26); N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-d-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida (Exemplo 21) ;
Ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo (Exemplo 28); N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- 51 dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida (Exemplo 29); N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4- metilbenzenossulfonamida (Exemplo 30); N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)4-metoxibenzamida (Exemplo 31) ; N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)acetamida (Exemplo 32); N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)benzamida (Exemplo 33); N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)isobutiramida (Exemplo 34) ; 1-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,8- dimetilfenoxi)etil)-3-metilureia (Exemplo 35) ; 1-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)ureia (Exemplo 36); 52 1-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)-3-fenilureia (Exemplo 3 7); e 3-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilureia (Exemplo 38) . 17. Uma composição farmacêutica incluindo um composto de acordo com a concretização 12 e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico. 18. Um composto de acordo com a concretização 12, para utilização no tratamento de patologias cardiovasculares, relacionadas com o colesterol ou com lípidos. 19. Um composto de acordo com a concretização 12, para utilização no aumento da expressão de ApoA-I num mamífero.
Formulações Farmacêuticas e sua utilização em Tratamento A especificação presente também proporciona composições farmacêuticas incluindo os compostos tal como se descrevem neste documento, formulados em conjunto com um 53 ou mais veículos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Incluem-se nestas formulações as adequadas para administração por via oral, rectal, tópica, bucal e parenteral (por exemplo subcutânea, intramuscular, intradérmica, ou endovenosa), embora a forma de administração mais adequada para um determinado caso venha a depender do grau e severidade do estado que se estiver a tratar e da natureza do composto especificamente utilizado.
As formulações adequadas para administração por via oral podem ser apresentadas em unidades discretas, tais como cápsulas, hóstias, pastilhas, ou comprimidos, contendo cada uma delas uma quantidade previamente determinada do composto sob a forma de pó ou de grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou não aquoso; ou sob a forma de uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo. Tal como indicado, estas formulações podem ser preparadas por um qualquer método de farmácia que inclui o passo de se produzir uma associação do composto activo com o veículo ou excipiente (que pode constituir um ou mais ingredientes acessórios). 0 veículo tem que ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação, e tem que não ser prejudicial em relação ao destinatário. 0 veículo pode ser um sólido ou um líquido, ou ambos, e pode ser formulado com o composto sob a forma de uma formulação de unidade de dose, por exemplo, um comprimido, que pode conter entre cerca de 0,05 % e cerca de 95 %, em peso, do composto activo. Podem também estar presentes outras substâncias farmacologicamente activas, incluindo outros 54 compostos. As formulações da invenção podem ser preparadas por qualquer uma das bem conhecidas técnicas de farmácia, essencialmente constituídas pela mistura das componentes.
Para composições sólidas, incluem-se nos veículos sólidos convencionais não tóxicos, por exemplo, graus de pureza farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glucose, sacarose, carbonato de magnésio, e outros semelhantes. As composições líquidas farmacologicamente administráveis podem, por exemplo, ser preparadas dissolvendo, dispersando, etc., um composto activo tal como se descreve neste documento e adjuvantes farmacêuticos opcionais, num excipiente, tal como, por exemplo, água, soro salino, dextrose aquosa, glicerol, etanol, e outros semelhantes, para deste modo formar uma solução ou suspensão. Em geral, podem preparar-se formulações adequadas misturando uniforme e intimamente o composto activo com um veículo líquido ou sólido em partículas muito pequenas, ou ambos, e depois, caso seja necessário, conferir-se uma forma ao produto. Por exemplo, pode preparar-se um comprimido comprimindo ou moldando um pó ou grânulos do composto, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Podem preparar-se os comprimidos resultantes de uma compressão, numa máquina adequada, comprimindo o composto sob uma forma que flui livremente, tal como a de um pó ou de grânulos, misturado opcionalmente com um aglomerante, um lubrificante, diluente inerte e/ou agente ou agentes tensioactivos/dispersantes. Os comprimidos moldados podem ser fabricados por moldagem, 55 numa máquina apropriada, do composto em pó humedecido com um diluente inerte liquido.
Incluem-se nas formulações adequadas para administração bucal (sublingual), pastilhas contendo um composto numa base com sabor, em geral sacarose e goma- arábica ou de traqacanto, e pastilhas incluindo o composto numa base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma-arábica.
As formulações da invenção presente adequadas para administração parenteral incluem preparações aquosas estéreis dos compostos, que sejam aproximadamente isotónicas com o sangue do destinatário pretendido. Administram-se estas preparações por via endovenosa, embora a administração também possa ser feita por injecção subcutânea, intramuscular, ou intradérmica. Estas preparações podem convenientemente ser produzidas misturando o composto com água esterilizando a solução resultante e tornando-a isotónica. As composições injectáveis de acordo com a invenção podem conter entre cerca de 0,1 e cerca de 5 %do composto activo, em peso.
Apresentam-se as formulações adequadas para administração rectal como supositórios com a unidade de dose. Estas podem ser preparadas misturando o composto com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e depois conferindo à mistura resultante uma forma. 56
As formulações adequadas para aplicação tópica sobre a pele podem assumir a forma de um unguento, um creme, uma loção, uma pasta, um gel, uma aspersão, um aerossol, ou um óleo. Incluem-se nos veículos e excipientes que se podem utilizar, vaselina, lanolina, polietilenoglicóis, álcoois, e combinações de dois ou mais destes. 0 composto active está em geral presente a uma concentração de entre cerca 0,1 % e cerca de 15 %, em peso, da composição, por exemplo, entre cerca de 0,5 e cerca de 2 o "O ♦ A quantidade de composto active que se administra pode depender do sujeito que se estiver a tratar, do peso do sujeito, do modo de administração e da opinião do médico que preparar a receita. Por exemplo, um horário de doseamento pode envolver a administração diária ou duas vezes ao dia do composto encapsulado a uma dosagem de entre cerca de 1 yg e cerca de 1.000 mg. Noutra concretização, pode empregar-se uma administração intermitente, tal como numa base anual ou mensal, de uma dose do composto encapsulado. A encapsulação facilita o acesso ao local de acção e permite a administração dos ingredientes activos em simultâneo, produzindo em teoria um efeito de sinergia. De acordo com os regimes de dosagem habituais, os médicos determinam facilmente dosagens óptimas e serão capazes de modificar com facilidade a administração, de modo a atingir essa dosagem. 57
Uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto ou de uma composição descrita neste documento pode ser avaliada através da eficácia terapêutica do composto. As dosagens, no entanto, podem ser variadas consoante as necessidades do paciente, a severidade do estado que se estiver a tratar, e o composto que se estiver a utilizar. Numa concretização, a quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto descrito é suficiente para estabelecer uma concentração máxima no plasma. As doses preliminares tais como, por exemplo, as determinadas de acordo com testes em animais, e a transposição de dosagens para administração a seres humanos é levada a cabo de acordo com práticas aceitáveis da técnica.
Pode determinar-se a toxicidade e a eficácia terapêutica por processos farmacêuticos normalizados em culturas de células ou em animais experimentais, por exemplo, para se determinar a LD50 (dose letal para 50 % da população) ou a ED50 (dose eficaz do ponto de vista terapêutico, em 50 % da população). A razão entre as doses relativas ao efeito tóxico e ao terapêutico, é o índice terapêutico, e pode ser expressa através da razão LD5o/ED5o· São preferíveis as composições que exibem índices terapêuticos grandes.
Os dados obtidos a partir dos ensaios em culturas de células ou em estudos em animais podem ser utilizados para se formular uma gama de dosagens para utilização em 58 seres humanos. As dosagens eficazes do ponto de vista terapêutico conseguidas num modelo em animal podem ser convertidas para utilização noutro animal, incluindo seres humanos, utilizando factores de conversão conhecidos na técnica (vejam-se, por exemplo, Freireich et al., Câncer chemother. Reports 50(4): 219-244 (1966) e a Tabela 1 para os Factores de Dosagem a Área Superficial Equivalente).
Tabela 1
Para: Murganho Rato Macaco Cão Humano De: (20 g) (150 g) (3,5 kg) (8 Kg) (60 kg) Murganho 1 0,5 0, 25 0,167 0, 083 Rato 2 1 0,5 0,25 0, 143 Macaco 4 2 1 0,6 0,333 Cão 6 4 0,6 1 0,5 Humano 12 7 3 2 1
Uma dosagem destes compostos estará de preferência adentro de uma gama de concentrações em circulação que inclua o ED50, com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar adentro desta gama \consoante a forma de dosagem empregue e a via de administração que se utilizar. Em geral, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar consoante a idade do sujeito, o seu estado, e o seu sexo, bem como com a severidade do estado de doença no sujeito. A dosagem pode ser determinada por um médico e ajustada, consoante seja 59 necessário, para se adequar aos efeitos do tratamento que forem observados.
Numa concretização, um composto tal como descrito neste documento, ou um seu sal ou hidrato aceitável do ponto de vista farmacêutico, tem que ser administrado em combinação com outro agente terapêutico. 0 outro agente terapêutico pode proporcionar valores aditivos ou sinergisticos em relação à administração de um composto da invenção presente por si só. 0 agente terapêutico pode ser, por exemplo, uma estatina; um agonista de PPAR, por exemplo, uma tiazolidinadiona ou um fibrato; uma niacina, um agonista de RVK, FXR ou LXR; um inibidor da reabsorção de ácidos biliares, um inibidor da absorção do colesterol; um inibidor da síntese do colesterol; uma resina de permuta iónica; um antioxidante; um inibidor de AcilCoA-colesterol aciltransferase (inibidor de ACAT); uma tirofostina; um fármaco baseado num sulfonilureia ; um biguanido; um inibidor de alfa-glucosidase; um regulador de apolipoproteína E; um inibidor de HMG-CoA redutase, uma proteína microssomal de transferência de triacilglicerol; um fármaco que diminua a LDL; um fármaco que amente a HDL; um incrementador de HDL; um regulador dos genes de apolipoproteína A-IV e/ou de apolipoproteína; ou qualquer fármaco cardiovascular.
Numa concretização, utiliza-se uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto descrito para tratar ou para evitar doença cardiovascular, 60 patologias relacionadas com o colesterol ou com lípidos num mamífero (por exemplo, um ser humano). Pode administrar-se o composto descrito sob a forma de uma composição aceitável do ponto de vista farmacêutico, incluindo um composto descrito e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. Tal como se utiliza neste documento, o termo "doença cardiovascular" refere-se a doenças e a patologias do coração e do sistema circulatório. Incluem-se como exemplos de doenças cardiovasculares, incluindo patologias relacionadas com o colesterol ou com lípidos, mas não se limitam a estas, a síndrome coronária aguda, a angina, a arteriosclerose, a aterosclerose, a aterosclerose das carótidas, a doença cerebrovascular, o enfarte cerebral, a falha cardíaca congestiva, a doença cardíaca congénita, a doença cardíaca coronária, a doença das artérias coronárias, a estabilização de placas coronárias, as dislipidémias, as dislipoproteinémias, as disfunções endoteliais, a hipercolesterolémia familiar, a hiperlipidémia combinada familiar, a hipoalfalipoproteinémia, a hipertriacilglicerolémia, a hiperbetalipoproteinémia, a hipercolesterolémia, a hipertensão, a hiperlipidémia, a claudicação intermitente, a isquémia, as lesões por isquémia e reperfusão, as doenças cardíacas isquémicas, a isquémia cardíaca, a síndrome metabólica, a demência multienfarte, o enfarte do miocárdio, a obesidade, a doença vascular periférica, as lesões por reperfusão, a restenose, a aterosclerose da 61 artéria renal, a doença cardíaca reumática, a apoplexia, a patologia trombótica, araques isquémicos transitórios, e anormalidades de lipoproteína associadas com a doença de Alzheimer, obesidade, diabetes mellitus, síndrome X, impotência, esclerose múltipla, doença de Parkinson e doenças inflamatórias.
Uma concretização proporciona compostos para utilização na alteração do metabolismo de lípidos num paciente, por exemplo, aumentando a razão entre HDL e LDL ou entre ApoA-I e ApoB no sangue de um paciente, em que se administre uma composição da invenção numa quantidade eficaz para alterar o metabolismo de lípidos.
Uma concretização proporciona composições para utilização no aumento dos teores em moléculas associadas a ApoA-I, tais como HDL, no sangue de um mamífero, em que se administre uma composição incluindo um composto descrito numa quantidade eficaz para elevar os teores em ApoA-I e proteínas associadas a HDL no mamífero.
Numa concretização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a melhorar uma doença ou uma patologia, ou pelo menos um seu sintoma discernível. Noutra concretização, "tratamento" ou "tratar" refere-se a melhorar pelo menos um parâmetro físico quantificável, não necessariamente discernível pelo paciente. Noutra concretização ainda, "tratamento" ou "tratar" refere-se a inibir a progressão de uma doença ou patologia, quer fisicamente, por exemplo, 62 estabilização de um sintoma discernivel, fisiologicamente, por exemplo, estabilização de um parâmetro físico, quer ambos. Noutra concretização ainda, "tratamento" ou "tratar" refere-se a atrasar o início de uma doença ou patologia. Por exemplo, tratar uma patologia do colesterol pode incluir diminuir os teores em colesterol no sangue.
Uma concretização proporciona um composto para administração a um paciente, tal como um ser humano, a título de medida preventiva contra doenças cardiovasculares, incluindo patologias relacionadas com o colesterol ou com lípidos. Tal como se utiliza neste documento, "prevenção" ou "evitar" refere-se à diminuição do risco de vir a manifestar uma determinada doença ou patologia. Num aspecto adicional proporciona-se uma composição/composto para utilização na prevenção das lesões da arteriosclerose num mamífero, incluindo o desenvolvimento de novas lesões arterioscleróticas. Noutro aspecto, a invenção presente proporciona uma composição/composto para utilização na regressão de lesões da arteriosclerose.
Noutra concretização, as composições presentes são para ser administradas a um paciente como medida de prevenção, tal como um ser humano com uma predisposição genética para uma doença cardiovascular, incluindo doenças relacionadas com o colesterol ou com lípidos, por exemplo hipercolesterolémia familiar, hiperlipidémia combinada 63 familiar, aterosclerose, uma dislipidémia, uma dislipoproteinémia, ou doença de Alzheimer.
Noutra concretização, as composições da invenção destinam-se a ser administradas a um paciente como medida de prevenção com uma predisposição não genética para uma doença cardiovascular, incluindo patologias relacionadas com o colesterol ou com lipidos. Incluem-se nos exemplos de tais predisposições não genéticas, mas não se limitam a, cirurgia de substituição das coronárias e angioplastia transluminal percutânea coronária, que amiúde leva a restenose, uma forma acelerada da aterosclerose; diabetes nas mulheres, que amiúde leva a doença policística dos ovários; e doença cardiovascular, que amiúde leva à impotência. A angioplastia e a cirurgia de coração aberto, tal como a cirurgia de transplante de alternativas às coronárias, podem ser necessárias para tratar doenças cardiovasculares, tais como a aterosclerose. Estes processos cirúrgicos obrigam a utilizar dispositivos cirúrgicos invasivos e/ou implantes, e estão associados a riscos elevados de restenose e de trombose. Deste modo, os compostos da invenção podem ser utilizados como revestimentos sobre dispositivos cirúrgicos (por exemplo, cateteres) e implantes (por exemplo, stents), para diminuir o risco de restenose e o de trombose, associados aos processos invasivos utilizados no tratamento das doenças cardiovasculares. 64
Noutra concretização, as composições presentes podem ser utilizadas para a prevenção de uma doença ou de uma patologia enquanto em simultâneo tratam outra (por exemplo, prevenção da doença policística dos ovários durante o tratamento da diabetes; prevenção da impotência durante o tratamento de uma doença cardiovascular).
As doenças e as condições associadas à "diabetes mellitus", tal definidas neste documento, referem-se à ou às patologias metabólicas crónicas provocadas por uma deficiência absoluta ou relativa em insulina, incluindo, mas não se limitando a, hiperglicémia, hiperinsulinémia, hiperlipidémia, resistência à insulina, metabolismo da glucose deficiente, obesidade, retinopatia diabética, degeneração macular, cataratas, nefropatia diabética, glomerulosclerose, neuropatia diabética, disfunção eréctil, sindrome pré-menstrual, restenose vascular, colite ulcerosa, patologias da pele e do tecido conjuntivo, ulceração dos pés, acidose metabólica, artrite, osteoporose e tolerância diminuída à glucose.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS
Os compostos exemplificativos da invenção representados pela fórmula geral A: 65
A na qual:
Ra pode ser seleccionado de entre grupos incluindo, mas não se limitando a, alcoxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, cicloalquilo, éter, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidrogénio e hidroxilo; Rb pode ser seleccionado de entre grupos incluindo, mas não se limitando a, alquilo e hidrogénio; X pode ser seleccionado de entre, por exemplo, CRc, N e NRC, em que Rc represente substitientes tais como alquilo, alcenilo, alcinilo, e hidrogénio; Y pode ser seleccionado de entre, por exemplo, CO, CS, e SO2; e Z3 pode ser uma ligação simples ou dupla; podem ser sintetizados a partir de matérias-primas que se podem obter facilmente tal como se delineia nos Esquemas exemplificativos adiante. Deve entender-se que estas designações são exemplos não limitativos.
66
Esquema 1 0 Esquema 1 ilustra que uma condensação da amida 1 e do aldeído 2 seguida por uma oxidação pode proporcionar a quinazolinona 3. A condensação pode ocorrer em diversas condições, tais como com NaHSCb e p-TsOH em dimetilacetamida, com I2 na presença de K2CO3, e por tratamento com ácido trifuloroacético como catalisador, seguindo-se uma oxidação com DDQ.
Esquema 2
Por condensação da amida 4 com o nitrilo 5 na presença de n-BuLi pode obter-se a isoquinolinona 6, tal como se ilustra no Esquema 2.
Esquema 3 método para se 0 acoplamento de 0 Esquema 3 proporciona um sintetizar o benzotiazina-1,1-dióxido 9. formaçao de amida da sulfonamida 7 com o ácido carboxílico 67 8 pode ser seguido por um tratamento com n-BuLi para se obter 9.
EXEMPLOS
Aa abreviaturas utilizadas neste documento denotam os compostos, reagentes e substituintes seguintes: ácido acético (AcOH); 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN); iV-bromossuccinimida (NBS) ; N-terc-butoxicarbonilo (Boc) ; t-butildimetilsililo (TBDMS); ácido m-cloroperoxibenzóico (mCPBA); dimetilaminopiridina (DMAP); diclorometano (DCM); dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); etanol (EtOH); acetato de etilo (EtOAc); l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI); 1- hidroxibenzotriazole (HOBt); iodometano (Mel); hexametildissilazideto de litio (LHMDS); metanol (MeOH); metoximetilo (MOM); tetrahidrofurano (THF); trietilamina (Et3N) ; hidreto de alumínio e litio (LAH); ácido p-toluenossulfónico (p-TSA); fluoreto de tetrabutilamónio (TBAF); N-metilmorfolina (NMM); N,N-dimetilacetamida (DMA); duas vezes ao dia (BID), uma vez ao dia (QD).
Exemplo 1 (Exemplo de Referência)
68 3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-isoquinolin-1(2H)-ona
Adicionou-se a uma suspensão de ácido 2-metil-4,6-dimetoxibenzóico (2,61 g, 13,1 mmol) em CH2CI2 (50 mL) , cloreto de oxalilo (3,38 g, 26,6 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 h. Removeram-se o solvente e 0 excesso de cloreto de oxalilo sob pressão reduzida. Dissolveu-se 0 sólido em CH2CI2 (10 mL) e adicionou-se metilamina (1,24 g, 39,9 mmol) sob arrefecimento, e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 h. Removeu-se o solvente e purificou-se o produto em bruto por cromatografia utilizando 5 % de metanol em CH2CI2 para se obter a amida (2,27 g, 82 %). Adicionou-se a uma solução da amida acima (2,27 g, 10,9 mmol) em THF (50 mL) , n-butil-litio (9,98 mL, 25,0 mmol, uma solução 2,5 M em hexano) lentamente, sob azoto, enquanto se arrefecia, mantendo a temperatura inferior a 20°C. Agitou-se a mistura durante 1 h a 0°C, depois arrefeceu-se a -50°C, e adicionou-se-lhe rapidamente uma solução de 4-0-TBDMS-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,97 g, 11,39 mmol) em THF (10 mL) , removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura durante 16 h à temperatura ambiente. Adicionou-se sob arrefecimento uma solução aquosa saturada de NH4C1, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com água, salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se para se obter 3,9 g da mistura de produtos em bruto. Aqueceu-se uma suspensão da mistura de produtos em bruto (3,9 g) em etanol (20 mL) , com HC1 concentrado (2 mL) , a 80°C durante 2 h. 69
Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e removeu-se o solvente. Dissolveu-se o sólido em água e neutralizou-se com NaHCCb, seguindo-se uma extracção com CH2CI2. Purificou-se o produto por cromatografia para se obterem dois produtos: 3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-2-metilisoquinolin-l(2H)-ona (128 mg, 5 %) e 3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-isoquinolin-l(2H)-ona (340 mg, 9 %) . Dados seleccionados para 3— (4 — hidroxi-3,5-dimetilfenil)-8,8-dimetoxi-isoquinolin-l(2H)-ona: MS (ES) m/z;326,00; PF 226-227°C.
Exemplo 2 (Exemplo de Referência)
3-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6, 8-dimetoxi-isoquinolin-1(2H)-ona
Adicionaram-se a uma solução de 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzonitrilo (1,0 g, 6,79 mmol) em DMF (100 mL) , NaH (1,065 g, 26,63 mmol) e (2-bromoetoxi)-terc- butildimetilsilano (1,85 g, 8,15 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 10 d à temperatura ambiente sob azoto. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo-água e extraíram-se os produtos com acetato de etilo. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se e concentrou-se para proporcionar produto em bruto, que se purificou por 70 cromatografia em coluna para se obterem 1,9 g do bloco para construir o anel B com um rendimento de 92 %.
Adicionou-se lentamente n-butil-lítio (2,84 mL, 7,1 mmol, solução 2,5 M em hexano) a uma solução de 2,4-dimetoxi-6-metilbenzamida (650 mg. 3,1 mmol) em THF (30 mL) , sob azoto e com arrefecimento (banho de gelo e sal) , mantendo a temperatura a menos do que 20°C. Completada a adição, agitou-se a mistura durante lha 0°C, e depois arrefeceu-se a -50°C e adicionou-se-lhe rapidamente uma solução de 4-(2-terc-butildimetilsilaniloxi)etoxi)-3,5- dimetilbenzonitrilo (o bloco para construir o anel B, acima) (9 96 mg, 3,26 mmol) em THF (10 mL) . Removeu-se o banho e deixou-se aquecer a mistura reaccional até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe uma solução saturada de NH4C1 sob arrefecimento, e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com água, salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se para se obterem 1,2 g de produto em bruto. O produto em bruto acima (1,2 g) foi tratado com etanol (10 mL) e com HC1 concentrado (2 mL) a 80°C durante 1 h. Removeu-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em metanol e neutralizou-se com NaHCCh. Evaporou-se o solvente e purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna para se obter 3-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxilsoquinolin-l(2H)-ona (100 mg, 11%). Dados seleccionados: PF 193-195°C. 71
Exemplo 3 (Exemplo de Referência) 71
H 3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-(morfolinometil)isoquinolin-1(2H)-ona
Adicionou-se ácido bromidrico em ácido acético (13 mL, a 33 %, em peso) a uma mistura de ácido 2- metilbenzóico (4,08 g, 30 mmol), paraformaldeido (2,50 g, 83m0 mmol), e ácido o-fosfórico (7 mL, a 85 %). Agitou-se a mistura reaccional a 115°C durante 15 h. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre uma mistura de gelo com água fria. Formou-se um precipitado branco. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (300 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (100 mL) , salmoura (100 mL) e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Por remoção do solvente 6,84 g de um sólido branco, que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. Dissolveu-se o composto acima (6,8 g) em diclorometano anidro (150 mL) . Adicionou-se-lhe gota a gota cloreto de oxalilo (7,8 mL). Completada a adição, adicionaram-se 3 gotas de DMF anidra. Ocorreu uma reacção vigorosa e continuou-se a agitação de um dia para o outro. Removeram-se o solvente e o excesso de cloreto de oxalilo sob pressão reduzida e secou-se o residuo em vazio para se obterem 7,02 g de um liquido castanho, que se utilizou no passo seguinte que qualquer purificação 72 adicional. Dissolveu-se o composto acima (7,02 g, 28,36 mmol) em THF anidro (60 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se-lhe sob azoto uma solução de IV-metilamina (2,0 M em THF, 19 mL, 38,03 mmol). Continuou a agitar-se durante mais 15 minutos a 0°C. Removeu-se o banho de gelo-água, e continuou a agitar-se à temperatura ambiente durante 3 h. Formou-se um precipitado branco. Adicionou-se-lhe água (100 mL) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (150 mL) . Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (50 mL), com solução saturada de NaHCCh (2x50 mL) , água (50 mL) , e salmoura (50 mL), e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Por remoção do solvente obtiveram-se 5,64 g de 5-bromometil-2,N-dimetilbenzamida sob a forma de um sólido branco que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. Adicionou-se a uma solução do composto acima (2,42 g, 10 mmol) em THF anidro, morfolina (1,92 g, 22 mmol), à temperatura ambiente sob azoto. Formou-se um precipitado branco. Continuou a agitar-se de um dia para o outro. Adicionou-se água (100 mL) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (150 mL) . Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (50 mL) e com salmoura (50 mL) e secou-se (Na2SC>4) . Por remoção do solvente obteve-se um óleo incolor, que se purificou por cromatografia em coluna (silicagel de 230-400 mesh; 0-5 % de metanol em CH2CI2 como eluente) para se obter a benzamida intermediária pretendida (rendimento de 0,50 g, 20 %) . Adicionou-se gota a gota N-butil-lítio (solução 1,6 M em hexanos, 4,1 mL, 6,6 mmol) a uma solução da benzamida (0,5 g, 2,0 mmol) em THF anidro (4 mL) a — 100 C ao longo de um período de 10 minutos, sob 73 azoto. Continuou a agitar-se a 0°C durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até -50°C. Adicionou-se rapidamente uma solução de 4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3,5-dimetilbenzonitrilo (0,653 g, 2,5 mmol em THF anidro (3 mL) . Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Continuou a agitar-se à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio (5 mL) e em seguida acetato de etilo (50 mL). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (5 mL) e secou-se (Na2S04) . Por remoção do solvente obtiveram-se 1,23 g de um material amarelo pálido de tipo goma, que se utilizou no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. Dissolveu-se o composto acima (1,2 g) em 10 mL de etanol anidro. Adicionou-se HC1 concentrado (1 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 15 minutos, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Basificou-se o composto em bruto com solução metanólica de amoníaco e purificou-se por cromatografia em coluna (silicagel de 230-400 mesh; 0-5 % de metanol em CH2CI2 como eluente) para se obter a 3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-morfolin-4-ilmetil-2H-isoquinolin-l-ona (35 mg) sob a forma de um sólido branco (a base livre). Adicionou-se gota a gota, a uma solução do composto acima (35 mg) em CH2C12 (5 mL) e MeOH (1 mL) , uma solução de gás clorídrico com éter (0,5 mL, 1,0 M) , sob azoto. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e secou-se em vazio para se obter o cloridrato de 74 3-(4-hidroxi-3,6-dimetilfenil)-7- (morfolinometil)isoquinolin-1(2H)-ona (36 mg, 93 %) sob a forma de um sólido amarelo. Dados seleccionados: PF 281-283°C (cloridrato).
Exemplo 4
2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Colocou-se uma solução de 3,5-dimetoxianilina (199 g, 1,30 mol) em éter (5,0 L) num balão de 5 L com 3 tubuladuras e arrefeceu-se até 0°C. Borbulhou-se HC1 gasoso (227 g) através da solução durante 45 minutos. Passados 45 minutos a 10°C, filtrou-se a mistura, lavou-se com acetato de isopropilo (4 L), e secou-se de um dia para o outro em alto vácuo a 45°C para se obter o cloridrato (242,3 g, 98 %), sob a forma de um sólido branco. Aqueceu-se uma mistura do cloridrato acima (20 g, 0,105 mol) com cloreto de oxalilo (33 mL) num balão de 3 tubuladuras equipado com um condensador de refluxo, durante 2 h sob agitação (170°C de temperatura externa), e separou-se o cloreto de oxalilo da mistura reaccional por destilação. Arrefeceu-se o balão até 0°C e adicionou-se metanol (40 mL) . Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 45 minutos, filtrou-se a 75 quente, e lavou-se com metanol (80 mL) para se obter a 4,6-dimetoxi-isatina (17,2 g, 79 %) sob a forma de um sólido amarelo-verde. Adicionou-se a uma solução aquecida (temperatura externa de 70°C) da isatina (182 g, 0,78 mol) em NaOH aquoso (a 40 %, 1,5 L) adicionou-se H2O2 (a 35 %, 405 mL) , lentamente ao longo de 2 h. Depois da adição de cada porção de H2O2, a temperatura interna da mistura (inicialmente de 64°C) aumentava (até a uma temperatura máxima de 80°C). Completada a adição, agitou-se a mistura reaccional espumante durante mais 2 h a 70°C, e deixou-se a mistura sob agitação de um dia para o outro enquanto arrefecia até à TA. Aqueceu-se a mistura até 70°C. Adicionou-se mais H202 ( 75 mL) , e agitou-se a mistura a 70°C durante mais 2 h até se completar a reacção. Depois de se arrefecer até 10°C (temperatura do banho), adicionou-se Na2S203 (150 mL, saturada). Levou-se a mistura até pH 8, com HC1 (a 37 %, 1,6 L) e até pH 6 com ácido acético (glacial, 75 mL), sem se deixar a mistura reaccional aquecer até mais do que 40°C. Por filtração da mistura reaccional e lavagem com água (4 L) obteve-se o aminoácido pretendido sob a forma de um sólido acastanhado (83,7 g, 55 %) . A uma solução do aminoácido (82,7 g, 0,42 mol) em THF anidro (4,2 L), adicionou-se EDCI (89,2 g, 0,48 mol), HOBT (65 g, 0,48 mol), e NMM (51,3 mL) , e deixou-se a mistura agitar à TA durante 3 h. Adicionou-se uma solução aquosa de NH3 (83 mL, a 50 %), a agitou-se a mistura à TA durante 16 h. Adicionou-se água (1,25 L), e extraiu-se a mistura com DCM (2x250 mL) . Lavou-se então o conjunto dos extractos com água (2x500 mL). Por concentração, formação de uma emulsão 76 com éter (550 mL) , filtração, e secagem em alto vácuo obteve-se 2-amino-4,8-dimetoxibenzamida (46,7 g, 57 %) sob a forma de um sólido castanho.
Misturaram-se 2-amino-4,8-dimetoxi-benzamida (1,06 g, 5,4 mmol), 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldeido (0,810 g, 5,4 mmol), K2CO3 (0, 747 g, 5,4 mmol) e I2 (1,645 g, 6,5 mmol) em DMF (20 mL) e aqueceu-se a mistura reaccional a 80°C durante 12 h. Arrefeceu-se até à TA e verteu-se sobre gelo moldo. Recuperou-se o sólido e purificou-se por cromatografia em coluna para se obter 2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,9 g, 51 %) sob a forma de um sólido branco. Dados seleccionados: PF 291-293°C.
Exemplo 5 (Exemplo de Referência)
3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-isoquinolin-l(2H)-ona
Adicionou-se a uma solução de 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,00 g, 13,5 mmol) e l-cloro-2-metilpropan-2-ol (8,85 g, 81,5 mmol) em etanol (50 mL), carbonato de potássio (7,5 g, 54 mmol) e água (5 mL) . 77
Agitou-se a mistura reaccional ao refluxo durante 24 h e arrefeceu-se até à TA. Separou-se o sólido precipitado por filtração e lavou-se com água. Dissolveu-se o sólido em acetato de etilo (100 mL) , lavou-se com água (50 mL), com salmoura (50 mL), e secou-se sobre Na2S04 anidro. Por remoção do solvente obteve-se 4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,9 g, 97 %) sob a forma de um sólido branco.
Adicionou-se a uma solução de 4-(2-hidroxi-2-metilpropoxo)-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,90 g, 13,2 mmol) em DMF anidro (20 mL) , imidazole (2,7 g, 40 inmol) e cloreto de terc-butildimetilsililo (2,19 g, 14,6 inmol) . Agitou-se a mistura reaccional à TA sob azoto durante 3 d. Adicionou-se água (200 mL) e extraiu-se a mistura com acetato de etilo (200 mL) . Lavou-se a fase orgânica com água (2x100 mL) e com salmoura (100 mL) , e secou-se sobre Na2S04 anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o composto por cromatografia em coluna para se obter 4 — [2 — (terc-butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropoxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,24 g, 54 %). Adicionou-se gota a gota n-but il-lit io (6,2 mL, 6,6 mmol, solução 1,6 M em hexanos) a uma solução de 2,4-dimetoxi-6,N-dimetilbenzamida (0,9 g, 4,3 mmol) em THF anidro (10 mL) , a -10°C ao longo de um período de 10 minutos, sob azoto. Continuou a agitar-se a 0°C durante 1 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até -50°C. Adicionou-se rapidamente uma solução de 4-[2-(terc-but ildimet ilsilaniloxi ) -2-metilpropoxi]-3,5-dimetilbenzonitrilo (1,68 g, 4,73 mmol) em THF anidro (6 78 mL) . Removeu-se o banho de arrefecimento e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à TA. Continuou a agitar-se até TA durante 1 h. Adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio (10 mL) e em seguida acetato de etilo (100 mL). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água (10 mL) e secou-se (Na2SC>4) . Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o composto em bruto por cromatografia em coluna (silicagel de 230-400 mesh; 0-6 % de metanol em CH2CI2 como eluente) para se obter 3—{4— [2 — (terc-butildimetilsilaniloxi)-2-metilpropoxi]-3,5-dimetilfenil}-6,8-dimetoxi-2H-isoquinolin-l-ona (0,82 g, 37 %) , sob a forma de um sólido branco.
Dissolveu-se o composto acima (0,42 g, 0,82 mmol) em THF anidro (20 mL) . Adicionou-se fluoreto de tetrabutilamónio (4,1 mL, solução 1,0 M em THF), a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 minutos, e depois à TA durante 2 h e a 70°C durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura até à RT. Adicionou-se-lhe uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 mL) . Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, com salmoura, e secou-se sobre Na2SC>4 anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silicagel de 230-400 mesh; 0-4 % de metanol em CH2CI2 como eluente) para se obter 3-(4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-isoquinalin-l(2H)-ona (0,15-g, 46 %), sob a forma de um sólido branco. Dados seleccionados: MS (ES) m/ z: 397,98; PF 252-254°C com decomposição. 79
Exemplo 6 (Exemplo de Referência)
7-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2,4-dimetoxi-l,6-naftiridin-5(6H)-ona
Agitou-se uma mistura de ácido malónico (20 g, 192 mmol), 2,4,6-triclorofenol (72 g, 365 mmol), e oxicloreto de fósforo (38 mL, 403,2 mmol) ao refluxo durante 12 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 70°C e verteu-se sobre água com gelo. Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com água, e secou-se para se obter o éster bis-(2,4,6-tricloro-fenilico) do ácido malónico (85 g, 95 %). Agitou-se uma solução de éster bis-(2,4,6- tricloro-fenilico) do ácido malónico (85 g, 184 mmol) e 3-aminocrotonato de etilo (26,08 g, 201,9 mmol) em bromobenzeno (100 mL) ao refluxo, durante 50 minutos. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 50°C e diluiu-se com EtOAc (260 mL). Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com água, e secou-se para se obter éster etílico do ácido 4,6-dihidroxi-2-metilnicotínico (31 g, 86 %). Agitou-se ao refluxo uma solução de éster etílico do ácido 4,6-dihidroxi-2-metilnicotínico (31 g, 157 mmol) em oxicloreto de fósforo (80 mL, 629 mmol) durante 1,5 h. Removeu-se o excesso de oxicloreto de fósforo e verteu-se a mistura 80 reaccional sobre água gelada. Removeu-se o sólido por filtração. Extraiu-se o filtrado com diclorometano (3x100 mL) e concentrou-se. Purificou-se melhor o resíduo por cromatografia em coluna, para se obter éster etílico do ácido 4,6-dicloro-2-metilnicotínico (16,9 g, 46 %). Misturou-se uma solução de éster etílico do ácido 4,6-dicloro-2-metilnicotínico (16,9 g, 71,3 mmol) em MeOH (60 mL) com metóxido de sódio (58 mL, 258,68 mmol) e agitou-se ao refluxo durante 12 h. Terminou-se a reacção adicionando HOAc (50 mL). Diluiu-se a mistura com água (200 mL), extraiu-se com diclorometano (3x100 mL) , e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (SÍO2, hexanos/EtOAc = 6:1), para se obter éster metílico do ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico (10 g, 87 %). Agitou-se ao refluxo uma solução de éster metílico do ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico (2,6 g, 12,3 mmol), hidróxido de lítio (1,06 g, 44,08 mmol) em água (40 mL), MeOH (30 mL) e THF (20 mL) durante 4 h. Concentrou-se a mistura reaccional à secura. Misturou-se o resíduo com HC1 (concentrado, 20 mL) e concentrou-se mais uma vez em alto vácuo para se obter ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico em bruto (rendimento quantitativo). Adicionaram-se a uma solução de ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico (2,5 g, 12,0 mmol) em diclorometano (50 mL) e THF (50 mL) à temperatura ambiente, cloreto de oxalilo (2,57 mL, 29,4 mmol) e DMF (3 gotas). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5 h, concentrou-se à secura utilizando um evaporador rotativo para se obter o sal de HC1 do cloreto do ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico (2,8 g, 81 quantitativo) . Verteu-se uma solução de sal de HC1 do cloreto do ácido 4,6-dimetoxi-2-metilnicotínico (4,8 g, 2,5 mmol) em diclorometano (100 mL) , à temperatura ambiente, sobre um copo contendo hidróxido de amónio (200 mL). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h, extraiu-se com diclorometano (3x100 mL) , e concentrou-se num evaporador rotativo para se obter a 4,6-dimetoxi-2-metil-nicotinamida (2,4 g, 52 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. Misturou-se uma solução de 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (2,00 g, 13,59 mmol) em DMF (20 mL) à temperatura ambiente com hidreto de sódio (0,706 g, 17,6 mmol) e agitou-se durante 0,5 h. Adicionou-se-lhe brometo de benzilo (1,82 mL, 13,59 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 h. Terminou-se a reacção adicionando água (200 mL) , extraiu-se com EtOAc (3x100 mL), e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna para se obter 4-benziloxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (3,25 g, 100 %) sob a forma de um sólido branco. Adicionou-se a uma solução de 4,6-dimetoxi-2-metil-nicotinamida (1 g, 5,1 mmol) em THF (120 mL) a -20°C, n-BuLi (9,6 mL, 15,3 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional a entre -20 e 0°C durante 2,5 h e depois arrefeceu-se até -78°C. Adicionou-se 4-benziloxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (1,21 g, 5,1 mmol), removeu-se o banho de arrefecimento, e deixou-se a mistura reaccional aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 20 h, terminou-se a reacção adicionando água (100 mL) à mistura, extraiu-se com diclorometano (3x100 mL) , e concentrou-se utilizando um 82 evaporador rotativo. Purificou-se mais o residuo por cromatografia em coluna (S1O2, Hexanos/EtOAc/MeOH = 3:2:1) para se obter 7-(4-benziloxi-3,5-dimetil-fenil)-2,4-dimetoxi-[1,6]naftiridin-5-ilamina (0,4 g, 19 %) e 7—(4— benziloxi-3,5-dimetil-fenil)-2,4-dimetoxi-6H-[1,6]naftiridin-5-ona (0,34 g, 16 %) . Misturou-se uma solução de 7-(4-benziloxi-3,5-dimetil-fenil)-2,4-dimetoxi-6H-[1.6]naftiridin-5-ona (0,34 g, 0,82 mmol) em DMF (100 mL) e MeOH (100 mL) com paládio/carbono (0,1 g) e hidrogenou-se (a 50 psi) durante 2 h. Filtrou-se a mistura através de uma altura de Celite. Concentrou-se o filtrado em alto vácuo para se obter 7-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil ) -2 , 4-dimetoxi-6H- [ 1 , 6 ] naf tiridin-5-ona (0,23 g, 88 %) . Misturou-se uma solução de 7-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-2, 4-dimetoxi-6H-[ 1, 6 ] naf tiridin-5-ona (0,23 g, 0,7 mmol) em MeOH (20 mL) e DCM (20 mL) e misturou-se com HC1 em éter (7 mL, 7 mmol) e agitou-se durante 0,5 h. Concentrou-se a mistura reaccional num evaporador rotativo para se obter um resíduo sólido. Lavou-se o sólido com DCM, recolheu-se por filtração, lavou-se com DCM para se obter o sal de HC1 de 7-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2,4-dimetoxi-1,6-naftiridin-5 (6H) -ona (0,15 g, 59 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. Dados seleccionados: MS (ES) m/z: 327,06; PF >324°C com decomposição (sal de HC1).
Exemplo 7 83
2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Agitou-se uma solução de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,60 g, 3,06 mmol) e 4-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)etoxi]-3,5-dimetilbenzaldeído (0, 856 g, 2,78 inmol) em N, iV-dimetilformamida (20 mL) a 70°C durante 1 h. Adicionaram-se-lhe iodo (0,846 g, 3,33 mmol) e carbonato de potássio (0,384 g, 2,78 mmol) e agitou-se a mistura reaccional a 70°C durante 16 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo, e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água, salmoura, e secou-se sobre Na2S04 anidro. Por remoção do solvente obteve-se o produto em bruto que se purificou por cromatografia em coluna para se obter 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (444 mg, 39 %) sob a forma de um sólido branco. Dados seleccionados: PF 229-231°C.
Em alternativa, pode sintetizar-se a 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4-(3H)-on pelo método seguinte. Num balão de fundo Redondo de 2 L, seco, com um condensador de refluxo e um agitador magnético, colocou-se 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldeido 84 (26,9 g, 0,179 mol) em etanol (350 mL). Adicionaram-se 2-cloroetanol (87,6 g, 1,074 mol) e K2CO3 (99 g, 0,716 mol) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 24 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtrou-se. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Diluiu-se o produto em bruto com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com água, salmoura, e secou-se sobre Na2SC>4. Removendo-se o solvente, e ela proporcionou 45 g de produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silicagel de 230-400 mesh, com acetato de etilo em hexano como eluente para se obterem 33,3 g (9596) de produto. A uma solução de 2-amino-4,6-dimetoxi-benzamida (33,45 g, 0.,70 mol) e 4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetilbenzaldeído (33,3 g, 0,170 mol) em N,N-dimetilacetamida (300 mL) , adicionaram-se NaHS03 (33, 3 g. 0,187 mol) e p-TSA (3,2 g, 17,1 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional a 150°C durante 14 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Diluiu-se o resíduo com água e agitou-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Separaram-se os sólidos por filtração e secou-se para se obter o produto em bruto. Purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silicagel de 230-400 mesh: 5 % de metanol em CH2C12 como eluente) para se obter a 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-d(3H)-ona (33 g, 52 %).
Exemplo 8 (Exemplo de Referência) 85
3-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)fenil)-6,8-dimetoxi-isoquinolin-l(2H)-ona
Dissolveu-se o composto 3-[ 4-(2-cloro-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6,8-dimetoxi-isocromen-l-ona (298 mg, 0,767 mmol) em DMSO (5 mL) e adicionaram-se IV-metilpiperazina (388 mg, 3,83 mmol) e Et3N (392 mg, 3,83 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 110°C durante 16 h antes de se arrefecer até à temperatura ambiente. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Removeu-se o solvente por evaporação em vazio para se obter um resíduo que se purificou por cromatografia em coluna. O rendimento foi de 60 mg (17 %) . Misturou-se o composto, 3-[3,5- dimetil-4-(2- (4-metilpiperazin- 1 1-1 H 1 \—1 etoxi) -fenil; 1 00 00 1 dimetoxi-isocromen-l-ona (60 mg, 0, 13 mmol) com NH3 (solução 2, 0 M em etanol, 20 mL) numa bomba em aço, e aqueceu-se a 130°C durante 16 h. Removeu-se o solvente e purificou-se o composto em bruto por cromatografia em coluna. Transformou-se então o composto no sal cloridrato de 3-(3,5-dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi)fenil)-6,8-dimetoxi-isoquinolin-l(2H)-ona (40 mg, 62 %), um sólido branco sujo. Dados seleccionados: MS (ES) m/z: 452,1; PF 195-198°C (sal de HC1) .
Exemplo 9 86
2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Sintetizou-se a 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinerolin-4-(3H)-ona a partir da 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida e de 4-hidroxi-3-metoxibenzaldeído, utilizando o método descrito para a 5,7-dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona. Isolou-se a 2—(4— hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (90 mg, 36 %) sob a forma de um sólido branco. Dados seleccionados: MS (m/z): 329,06; PF 294-296°C.
Exemplo 10
2-(4-(Bis(2-hidroxi-etil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Sintetizou-se a 2-(4-(bis(2-hidroxi-etil) amino) fenil) -5, 7-dimetoxiquinazolin-4 (3H) -ona a partir 87 de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida e de 4-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-benzaldeído, utilizando o método descrito para a 5,7-dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona.
Isolou-se a 2-(4-(bis(2-hidroxi-etil)amino)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3H)-ona (120 mg, 41 %) sob a forma de um sólido amarelo. Dados seleccionados: MS (m/z): 386,15; PF 249-251°C.
Exemplo 11
2-(4-(Bis(2-hidroxi-etil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Sintetizou-se a 2-(4-(bis(2-hidroxi- etil) amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona a partir da 2-amino-4,5-dimetoxi-benzamida e de 4-(N,N-bis(2-hidroxi-etil)amino)benzaldeído, utilizando o método descrito para a 5,7-dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona. Isolou-se a 2-(4-(bis(2-hidroxi- etil) amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (72 mg, 24 %) sob a forma de um sólido amarelo. Dados seleccionados: MS (m/z): 386,15; PF 268-270°C.
Exemplo 12 2(2,3-Dihidrobenzoro[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7— dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Sintetizou-se a 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]-dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-amino-4,5-dimetoxibenzamida e de 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxina-6-carbaldeido, utilizando o método descrito para a 5,7-dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona. Isolou-se a 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]-dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (180 mg, 69 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. Dados seleccionados: MS (m/z): 341,03; MF 316,4-318,2°C.
Exemplo 13
2(4-((4-Etilpiperazin-l-il)metil)fenil)—5,7— dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Adicionou-se a uma solução de éster etílico do ácido 4-bromoetil-benzóico (4,0 g, 16,46 mmol) em THF (30 89 mL) , iV-etilpiperazina (3,76 g, 32, 92 iranol), e agitou-se a mistura reaccional durante 16 h à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se o produto com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água, com salmoura, e secou-se sobre Na2S04. Removeu-se o solvente para se obterem 4,61 g de éster etílico do ácido 4-(4-etilpiperazin-l-ilmetil)-benzóico (rendimento de 100 %). Colocou-se LAH (0,792 g, 20,86 mmol) num balão seco com 3 tubuladuras e adicionou-se-lhe THF (60 mL) sob arrefecimento. Adicionou-se-lhe lentamente uma solução de éster etílico do ácido 4-(4-etilpiperazin-l-ilmetil ) -benzóico (4,61 g, 16,69 mmol) em THF (10 mL) , sob arrefecimento. Completada a adição, aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C, adicionou-se uma solução de NaOH a 10 %, e depois água. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água, com salmoura e secou-se sobre Na2SC>4. Removeu-se o solvente para se obterem 2,78 g de (4-(4-etilpiperazin-l-ilmetil)fenil)-metanol em bruto, com um rendimento de 78 %. Arrefeceu-se um balão de 3 tubuladuras contendo CH2CI2 anidro (100 mL) até -78°C e adicionaram-se-lhe cloreto de oxalilo (1,8 g, 14,25 mmol) e DMSO (1,85 g, 23,76 mmol), agitando-se a mistura durante 15 minutos a -78°C. Adicionou-se-lhe a solução de (4-(4-etilpiperazin-l-ilmetil) fenil) -metanol (2,78 g, 11,88 mmol) em CH2CI2 (10 mL) a -78°C e agitou-se a -78°C durante 1 h. Em seguida adicionou-se Et3N (4,8 g, 47,52 mmol) a -78°C. Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente. 90
Adicionou-se água e separou-se a fase orgânica. Extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água, com salmoura e secou-se sobre Na2S04. Em seguida, removeu-se o solvente para se obter 4-(4-etil piperazin-l-ilmetil)benzaldeido em bruto (2,5 g, 91 %).
Adicionaram-se a uma solução de 2-amino-4,8- dimetoxi-benzamida (150 mg, 0,76 mmol) e 4-(4-etil piperazin-l-ilmetil)benzaldeido (177 mg, 0,76 mmol) em N,N-dimetilacetamida (10 mL) , NaHSCd (150 mg, 0,84 inmol) e p-TSA (319 mg, 1,68 mmol), e aqueceu-se a mistura reaccional a 150°C durante 5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe água e neutralizou-se a mistura com NaHC03. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o produto em bruto, que se purificou por cromatografia em coluna para se obter a 2-(4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4 (3H)-ona (87 mg, 27 %), que se transformou no seu sal cloridrato. Dados seleccionados: MS (ES) m/z: 409,11; PF 278-280°C (à decomposição).
Exemplo 14
<i% o 91 2-(4-(2-Hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
Adicionaram-se a uma solução de 2-amino-4,6-dimetoxi-nicotinamida (1,07 g, 5,42 mmol) e 4-[2-(terc-butildimetilsilanoxi)etoxi]-3,5-dimetilbenzaldeído (1,67 g, 5,42 mmol) em N,N-dimetilacetamida (25 mL), NaHSCb (1,06 g, 5,97 mmol) e p-TSA (1,14 g, 5,97 mmol), e aqueceu-se a mistura reaccional a 150°C durante 16 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e verteu-se sobre água. Separou-se o sólido para se obterem 3,25 g de produto em bruto. Adicionou-se a uma solução do produto em bruto (3,25 g, 6,70 mmol) em THF (50 mL) , TBAF (3,6 g, 13,4 inmol) a 0°C, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se à mistura reaccional água, para terminar. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água, com salmoura, e secou-se sobre Na2S04. Removeu-se o solvente, e purificou-se o produto em bruto por cromatografia em coluna (silicagel de 230-400 mesh; 2 % de metanol em CH2CI2 como eluente) para se obter 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona (132 mg, 6 %). Dados seleccionados: MS (ES) m/z: 371,99: PF 255-256°C.
Exemplo 15 92
2-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Seguido o método descrito para a 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dlmetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona, sintetizou-se a 2-(2-cloro-6-metilpuridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida e de cloreto de 2-cloro-6-metilisonicotinoílo, com um rendimento de 75 %, sob a forma de um sólido branco. Dados seleccionados: RMN de ΤΗ (300 MHz, CDC13) δ 10, 95 (s, 1H) , 7,90 (s, 2H) , 6,74 (d, J = 2,33 Hz, 1H), 6,51 (d , J = 2, 32 Hz, 1H), 3,8 8 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (APCI) m/z 332 [M+H]+. Exemplo 16
5,7-Dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5- dimetilfenil)quinazolin-4-(3H)-ona 93
Arrefeceu-se uma solução de ácido 4-metoxi-3,5-dimetilbenzóico (0,100 g, 0,555 mmol) em CH2CI2 (2,77 mL) até 0-5°C e adicionou-se-lhe cloreto de oxalilo (67,8 pL, 0,777 mmol) e em seguida, gota a gota, DMF (4,3 pL, 0,056 mmol). Agitou-se a mistura durante 50 minutos, removeram-se os voláteis em vazio, e utilizou-se o cloreto de acilo embruto imediatamente sem qualquer purificação adicional.
Adicionou-se gota a gota, a uma mistura de 2-amino-4.6-dimetoxibenzamida (0,0990 g, 0,566 mmol) e piridina (44,9 pL, 0,555 mmol) em THF (2,02 mL) , uma solução do cloreto de acilo (resíduo em bruto descrito acima) em THF (925 pL). Passadas 16 h, diluiu-se a mistura com EtOAc (300 mL), lavou-se com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (3x75 mL), co uma solução aquosa saturada de NaHC03 (3x75 mL) , e com salmoura (75 mL) . Isolou-se o sólido amarelo insolúvel por filtração para se obter amida (0,150 g, 83 %). Aqueceu-se uma mistura da amida (0,148 g, 0,413 mmol) e NaOH 2 M (7,00 mL) a 85°C durante 19 h, arrefeceu-se até 5°C, e neutralizou-se com HC1 4 M em dioxanos. Separou-se o sólido branco por filtração e lavou-se com acetona para se obter 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,144 g, 100 %). Dados seleccionados: RMN de (300 MHz, CDCI3) δ 11,00 (s, 1H) , 7,90 (s, 2H), 6,74 (d, J= 2,33 Hz, 1H) , 6,51 (d, J= 2,32 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,29 (s, 6H). MS (APCI) m/z 341 [M+H]+.
Exemplo 17 94
2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Arrefeceu-se a uma solução de ácido 3,5-dimetil-4-nitrobenzóico (1,00 g, 5,12 mmol) em CH2CI2 (25,6 mL) até 0-5°C e adicionou-se-lhe cloreto de oxalilo (0,626 mL, 7,17 mmol) e em seguida, gota a gota, DMF (39,8 pL) . Agitou-se a mistura durante 2 h, removeram-se os voláteis em vazio, e utilizou-se imediatamente o cloreto de acilo em bruto, sem qualquer purificação adicional. Adicionou-se gota a gota, a uma mistura de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamid (0,913 g, 4,65 mmol) com piridina (414 pL, 5,12 mmol) em THF (18,6 mL) , uma solução do cloreto de acilo (resíduo em bruto descrito acima) em THF (8,53 mL) . Ao fim de 16 h, diluiu-se a mistura com EtOAc (500 mL) , lavou-se com solução aquosa saturada de NH4C1 (3x100 mL) , com solução aquosa saturada de NaHCCg (3x100 mL) , e com salmoura (100 mL) . Isolou-se o sólido amarelo insolúvel por filtração para se obter a amida (1,51 g, 87 %). Aqueceu-se uma mistura da amida (1,50 g, 4,03 mmol) do solução aquosa 2 M de NaOH (25,0 mL) a 85°C durante 17 h, depois adicionou-se-lhe THF (50 mL) e agitou-se ao refluxo durante 25 h. Removeram-se os voláteis em vazio, arrefeceu-se a mistura até 5°C, e neutralizou-se com HC1 4 M em dioxanos. Depois de se agitar durante 30 95 minutos, separou-se o sólido branco por filtração e liofilizou-se a partir de MeCN/H20 para se obter o composto ciclizado (1,36 g, 95 %) . Agitou-se uma mistura do composto ciclizado (0,200 g, 0,563 mmol) , Na2S2C>4 (0,980 g, 5,63 mmol), água (5,00 mL) e MeOH (15,0 mL) a 70°C durante 2 h. Removeram-se os voláteis em vazio, depois diluiu-se com EtOAc (200 mL) , lavou-se com solução saturada de NaHCCb (2x100 mL) e com salmoura (75 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se, e removeram-se os voláteis em vazio para se obter 2-(4-amino-3,5- dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,062 g, 34 %) sob a forma de um sólido amarelo. Dados seleccionados: RMN de (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,45 (s, 1H) , 7,78 (s, 2H) ,
6,66 (d, J= 2,25 Hz, 1H), 6,42 (d, J= 2,24 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,86 (s, 3H) , 2,14 (s, 6H) ; MS (APCI) m/z 326 [M+H]+.
Exemplo 18
Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (do lado esquerdo) e 2-(4-(2-aminoetoxi)- 96 3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (do lado direito)
Aqueceu-se uma mistura de 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldeído (0,600 g, 4,00 mmol), N- (2-bromoetil)-ftalimida (1,22 g, 4,80 mmol), K2C03 (0,829 g, 6,00 mmol), Nal (3,00 g, 20,0 mmol) em DMF (40,0 mL) a 80°C durante 2,5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc (200 mL), lavou-se com NaOH 1 M (2x100 mL) , HC1 1 M (2x100 mL), salmoura (75 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel (40 g, hexanos/EtOAc) para se obter o éter pretendido (0,300 g, 23 %) sob a forma de um sólido amarelo. Agitou-se ao refluxo uma mistura do éter acima (0,293 g, 0,907 mmol), 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,178 g, 0,907 mmol), NaHS03 (a 94 %, 0,100 g, 0,907 mmol), e p-TsOH *H20 (0, 0173 g, 0, 0907 mmol) em DMA (11,3 mL) durante 1,5 h e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Diluiu-se com EtOAc (250 mL) , lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (3x75 mL) e com salmoura (75 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatograf ia sobre silicagel (40 g, CH2C12/CH30H) para se obter o produto pretendido (0,0 76 g, 17 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. Agitou-se uma mistura do composto acima (0,213 g, 0,26 mmol) com metilamina 2 M em THF (25,0 mL) à temperatura ambiente durante 17 h. Removeram-se os voláteis em vazio e submeteu-se o resíduo a uma 97 cromatografia sobre silicagel para se obter o composto Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (0,0493 g, 22 %) bem como o composto 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,0360 g, 23 %) sob a forma de sólidos brancos. Dados seleccionados para Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida: RMN de (300 MHz, DMSO-de) δ 11,80 (S, 00 íc \—1 ,51 (t, J = 5,57 Hz, 1 H), 8,18 (q, J = 4,57 Hz, 1H) , 7,89 (s, 2H) , 7,63-7,42 (m, 4H) , 6,74 (d, J = 2,31 Hz, 1H) , 6,52 (d, J = 2,29 Hz, 1 H), 3,96-3,80 (m, 8H) , 3,61 (q , J = 5, 73 Hz, 2H) , 2,71 (d, J = 4,62 Hz, 3H) , 2, 32 (s, 6H) : MS (APCI) m/z 531 [M+H] +. Dados seleccionados para 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona: RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (s, 2H), 6-74 (d, J= 2,31 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 2,32 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (t, J= 5,76 Hz, 2H), 2,91 (t, J= 5,75 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H); MS (APCI) m/z 370 [M+H] +.
Exemplo 19
N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)4-metoxibenzenossulfonamida 98
Agitou-se uma mistura de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,060 g, 0,162 mmol), cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo (0,044 mg, 0,211 mmol), e trietilamina (29,4 μΐ, 0,211 mmol) em CH2CI2 (812 pL) à temperatura ambiente durante 3 h.
Submeteu-se directamente a mistura a uma cromatografia sobre silicagel para se obter N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dlhidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzenossulfonamida (0,046 g, 53 %) sob a forma de um sólido branco após uma liofilização a partir de MeCN/H20. Dados seleccionados: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,81 (s, 1 H) , 7,88 (s, 2H) , 7, 83-7, 73 (m, 3H) , 7,17-7,07 (m, 2H), 6,73 (d, J= 2,31 Hz, 1H) , 6,52 (d, J= 2,29 Hz, 1H), 3,91-3,75 (m, 11 H), 3,12 (q, J= 5,75 Hz, 2H), 2,24 (s, 6H); MS (APCI) m/z540 [M+H]+.
Exemplo 20
4-Cloro-N- (2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida 99
Seguindo-se o método descrito para a N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzenossulfonamida, preparou-se o composto 4-cloro-IV-(2-(4-(5, 7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2, 6-dimetilfenoxi)etil)benzeno-sulfonamida a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, com um rendimento de 51 %, e isolou-se sob a forma de um sólido branco após uma liofilização a partir de MeCN/H20. Dados seleccionados: RMN de ΤΗ (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,8 (s, 1H) , 8,1 (s, 1 H) , 7,9 - 7,6 (m, 6H) , 6,75 (1 H), 6,5 (1H), 3,9 -3,7 (m, 8H) , 3,15 (m, 2H), 2,2 (s, 6H) ; MS (APCI) m/z 544 [M+H]+.
Exemplo 21
Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3.4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida
Aqueceu-se uma mistura de 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzaldeido (0,600 g, 4,00 mmol), N- (2-bromoetil)-ftalimida (1,22 g, 4,80 mmol), K2CO3 (0,829 g, 6,00 mmol), Nal (3,00 g, 20.0 mmol) em DMF (40.0 mL) a 80°C for 2.5 h. Arrefeceu- 100 se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc (200 mL), lavou-se com 1 M NaOH (2x100 mL) , 1 M HC1 (2x100 mL), salmoura (75 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel (40 g, hexanos/EtOAc) para se obter o éter pretendido (0,300 g, 23 %) sob a forma de um sólido amarelo. Agitou-se uma mistura do referido éter (0,293 g, 0, 907 mmol) , 2-amino-4,6- dimetoxibenzamida (0,178 g, 0,907 mmol), NaHSCb (94 %, 0,100 g, 0,907 mmol), e p-Ts0H»H20 (0,0173 g, 0,0907 mmol) em DMA (11,3 mL) ao refluxo durante 1,5 h, e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com EtOAc (250 mL), lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (3x75 mL) e com salmoura (75 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se a concentrou-se em vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatograf ia sobre silicagel (40 g, CH2CI2/CH3OH) para se obter o produto pretendido (0,075 g, 17 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. Agitou-se uma mistura do composto acima (0,213 g, 0,426 mmol) com metilamina 2 M em THF (25,0 mL) à temperatura ambiente durante 17 h. Removeram-se os voláteis em vazio e submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel para se obter o composto Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida (0,0493 g, 22 %) e o composto 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4 (3H)-ona (0,0360 g, 23 %) sob a forma de sólidos brancos. Dados seleccionados para Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- 101 dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida: RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO -d6) δ 11 , 80 (s, : 1H) , 8, 51 (t, J = 5,57 Hz, 1H) , 8, 18 (q, J = 4, 57 Hz, 1 h: ) , 7 ,89 (s r 2H) , 7,53-7,42 (m, 4H) , 6, 74 (d, J = 2,31 Hz, 1H) , 6, 52 (d, J = 2,29 Hz, 1H) , 3,96- 3, 80 (m, 8H) , 3, 6 1 (q, J = = 5, , 73 Hz , 2H) , 2,71 (d , J = = 4,62 Hz, 3H) , 2,32 (s, 6H) ; MS (APCI) m/ z 531 [M+H]+.
Exemplo 22
N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzenossulfonamida
Agitou-se uma mistura de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,060 g, 0,162 inmol), cloreto de 4-metoxibenzenossulfonilo (0,044 mg, 0,211 mmol), e trietilamina (29,4 pL, 0,211 mmol) em CH2CI2 (812 pL) à temperatura ambiente durante 3 h. Submeteu-se directamente a mistura a uma cromatografia sobre silicagel para se obter N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzenossulfonamida (0,046 g, 53 %) sob a forma de um sólido branco após uma liofilização a partir de MeCN/H20. Dados seleccionados: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 102 11,81 (s, 1H), 7,88 (s, 2H) , 7, 83-7, 73 (m, 3H) , 7,17-7,07 (m, 2H), 8,73 (d, J= 2,31 Hz, 1 H), 6,52 (d, J= 2,29 Hz, 1 H), 3,91-3,75 (m, 11 H), 3,12 (q, J= 5,75 Hz, 2H) , 2,24 (s, 6H); MS (APCI) m/z 540 [M+H]+.
Exemplo 23
4-Cloro-N- (2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida
Seguindo o método descrito para N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzenossulfonamida, sintetizou-se o composto 4-cloro-iV-(2-( 4-(5, 7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona com um rendimento de 51 % e isolou-se sob a forma de um sólido branco após liofilização a partir de MeCN/H20. Dados seleccionados: RMN de ΧΗ (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 11,8 (s,
1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 - 7,6 (m, 6H), 6,75 (1 H), 6,5 (1H), 3,9 - 3,7 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 2,2 (s, 6H) ; MS (APCI) m/z 544 [M+H]+. 103
Exemplo 24
N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4— dihidroquinazolin-2-il)-2, 6-dimetilfenoxi)etil)metanossulfonamida
Seguindo o método descrito para N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzenossulfonamida, sintetizou-se o composto N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,β-dimetilfenoxi)etil)-metanossulfonamida a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona com 42 % de rendimento e isolou-se sob a forma de um sólido branco após liofilização a partir de MeCN/H20. Dados seleccionados: RMN de ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,82 (s, 1H) , 7,90 (s, 2H), 7,33 (t, J= 5,94 Hz, 1 H), 6,74 (d, J= 2,31 Hz, 1H) , 6,52 (d, J= 2,30 Hz, 1H), 3,92-3,81 (m, 8H), 3,41-3,34 (m, 2H), 2,97 (s, 3H) , 2,32 (s, 6H) ; MS (APCI) m/z 448 [M+H]\
Exemplo 25 104
Propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2.6-dimetil-fenoxi)etilo
Agitou-se uma mistura de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0, 0 70 g, 0,19 mmol), isocianato de propilo (0,088 mL, 0,94 mmol), e TEA (0,14 g, 1,1 mmol) em THF (4,0 mL) a 70°C durante 16 h. Filtrou-se a mistura, lavou-se com THF, e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em EtOAc (50 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) , secou-se e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o sólido resultante a uma cromatografia sobre sílica para se obter propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-il)-2,8-dimetil-fenoxi)etilo (0,035 g, 41 %) sob a forma de um sólido branco sujo: Dados seleccionados: RMN de XH (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H), 7,90 (s, 2H) , 7,23 (t, J= 5,27 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,32 Hz, 1 H), 6,52 (d, J= 2,31 Hz, 1H) , 4,27 (t, J= 4,29 Hz, 2H), 3,99 (t, J= 4,29 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H), 3, 02-2,86 (m, 2H) , 2,29 (s, 6H) , 1,50-1,30 (m, 2H) , 0,84 (t, J= 7,33 Hz, 3H); MS (APCI) m/z 456 [M+H]+.
Exemplo 26 105
Metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il-2,6-dimetil-fenoxi)etilo
Seguindo o método descrito para o propilcarbamato de 2-(4-(5, 7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo, sintetizou-se o composto metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo a partir de 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, com um rendimento de 11 % e isolou-se sob a forma de um sólido branco sujo: RMN de ΤΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,82 (s, 1H) , 7,90 (s, 2H) , 7,08 2,29 (m, 1 H), 6,74 (d, J= 2,29 Hz, 1H) , 6,52 (d, J= 2,27 Hz, 1H), 4,27 (t, J= 4,55 Hz, 2H), 3,99 (t, J= 4,55 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,60 (d, J= 4,57 Hz, 3H) , (s, 6H); MS (APCI) m/z 428 [M+H]+.
Exemplo 27
106 Ν-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida
Agitou-se uma mistura do composto 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,060 g, 0,16 mmol), cloreto de p-toluoílo (0,028 mL, 0,21 mmol), e PS-DIEA (0,057 g, 0,21 mmol) em CH2C12 (4,0 mL) à temperatura ambiente durante 16 h. Filtrou-se a mistura, lavou-se com CH2C12 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia sobre silicagel para se obter N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida (0,037 g, 51 %) sob a forma de um sólido branco sujo: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11, 80-11, 00 (s, 1 H) , 8,69 (t, J= 5,43 Hz, 1H) , 7,88 (S, 2H) , 7, 79 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,28 (d, , J = 8,00 Hz, 2H) , 6, 73 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,31 Hz, 1H) , 3, 94 (t, J= 5, 59 Hz, 2H), 3 ,88 (s, 3H), 3, 84 (s, 3H) , 3 ,72- 3,60 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H), 2,27 (s, 6H); MS (APCI) m/z 488 [M+H]+.
Exemplo 28
107
Ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo
Agitou-se ao refluxo uma mistura de 4-(6,8-dimetoxi-isoquinolin-3-il)-2,6-dimetilfenol (0,100 g, 0,270 mmol), isocianato de ciclohexilo (172 pL, 1,35 mmol), e Et3N (263 pL, 1,89 mmol) em THF (1,00 mL) durante 4 h, e depois diluiu-se com EtOAc (200 mL) e lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (3 x 75 mL) e com salmoura (75 mL). Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Submeteu-se o resíduo a uma cromatografia sobre silicagel (12 g, CH2C12/CH30H) e liofilizou-se o produto a partir de MeCN/H20 para se obter ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi) etilo (0,0981 g, 73 %) sob a forma de um sólido branco. RMN de ΤΗ (300 MHz , DMSO-deõ) 11,82 (s, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,24-7,05 (m, 1 H) , 6,73 (d, J = 2,30 Hz, 1H), 6, 52 (d, J = 2,31 Hz, 1 H) , 4, 30-4,22 (m, 1 H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3, 85 (S, 3H), 2,29 (s, 6H), 1,82-1,46 (m, 5H) , 1,18 (m, 5H); MS (APCI) m/z 496 [M+H]+.
Exemplo de Referência A
108 4-(2-(4-(6,8-Dimetoxi-isoquinolin-3-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)morfolina
Adicionaram-se a uma solução de 4-(6,8-dimetoxi-isoquinolln-3-il)-2,6-dimetilfenol (0,309 g, 1,0 mol) em THF anidro(20 mL) , trifenilfosfeno (0,52 g, 2,0 mmol), 4-(2-hidroxi-etil)morfolina (0,262 g, 2,0 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (0,387 g, 3,0 mmol). Adicionou-se a esta solução agitada azodicarboxilato de dietilo (0,348 g, 2,0 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro sob azoto, depois diluiu-se com acetato de etilo (100 mL). Lavou-se a fase orgânica com água e com salmoura, e secou-se sobre Na2S04 anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o material em bruto por cromatografia em coluna para se obter 3-[3,5-dimetil-4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-6,8-dimetoxi-isoquinolina (0,54 g) sob a forma de um sólido branco.
Adicionou-se a uma solução do composto acima (0,54 g, impuro) em éter-CH2Cl2 a 1:1 (10 mL) , uma solução 1,0 M de gás clorídrico em éter (2 mL) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com 10 % de metanol em água para se obter a 4-(2-(4-(6,8-dimetoxi-isoquinolin-3-il)-2,6-dimetilfenoxi) etil) morfolina (0,323 g, 70 % para os dois passos) sob a forma de um sólido amarelo. Dados seleccionados: MS (ES) m/z: 423,1; PF 239-240°C (sal com HC1) . 109
Exemplo 29
N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida
Seguindo a metodologia descrita para o Exemplo de Referência A, sintetizou-se o composto em titulo a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona com um rendimento de 41 % e isolou-se sob a forma de um sólido branco sujo: MS (APCI) m/z 510 [M+H] + .
Exemplo 30
N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzenossulfonamida 110
Seguindo a metodologia descrita para o Exemplo de Referência A, sintetizou-se o composto em titulo a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi) -3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona com um rendimento de 50 %, e isolou-se sob a forma de um sólido branco sujo: MS (APCI) m/z 524 [M+H] + .
Exemplo de Referência B
o 5,7-Dimetoxi-2-(piridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona
Adicionaram-se a uma solução de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida (0,15 g, 0,764 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5 mL) , 2-piridinacarboxaldeído (0, 082 g, 0,764 mmol), hidrogenossulfito de sódio (58,5 %, 0,15 g, 0,84 mmol), e ácido p-toluenossulfónico (15 mg, 0,0764 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 150°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (40 mL) e extraiu-se a mistura reaccional com diclorometano (2x50 mL). Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com água e secou-se sobre Na2S04 anidro. Removeu-se o solvente e purificou-se o composto em bruto por cromatografia em coluna (silicagel de 230-400 mesh; 1 % de metanol em CH2C12 a titulo de eluente) para se obter a 5,7-dimetoxi-2-(pyridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona 111 (0,077 g, 36 %) sob a forma de um sólido branco.
Transformou-se a 5,7-dimetoxi-2-(pyridin-2-il)quinazolin-4(3H)-ona no correspondente cloridrato. Dados seleccionados: MS (m/z): 284.0; PF 215-217°C (cloridrato).
Exemplo de Referência C
5,7-Dimetoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona
Sintetizou-se a 5,7-dimetoxi-2-(pyridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona a partir de 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida e de 3-piridinacarboxaldeído, utilizando o método descrito para o Exemplo de Referência B. Isolou-se a 5,7-dimetoxi-2-(piridin-3-il)quinazolin-4(3H)-ona (105 mg, 48 %) sob a forma de um sólido branco. Dados seleccionados: MS (m/z): 284,0; PF 257-259°C (cloridrato).
Exemplo 31
N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzamida 112
Seguindo a metodologia descrita para o Exemplo de Referência C, sintetizou-se o composto em titulo a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-
dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, com um rendimento de 46 % e isolou-se sob a forma de um sólido branco: MS (APCI) m/z 526 [M+Na]+.
Exemplo 32
N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilacetamida
Seguindo a metodologia descrita para o exemplo 27, sintetizou-se o composto em titulo a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona com um rendimento de 40 % e isolou-se sob a forma de um sólido branco: MS (APCI) m/z 412 [M+H]+.
Exemplo 33
113 Ν-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzamida
Seguindo a metodologia descrita para o exemplo 27, sintetizou-se o composto em titulo a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona com um rendimento de 66 %, e isolou-se sob a forma de um sólido branco: MS (APCI) m/z 474 [M+H]+.
Exemplo 34
N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)isobutiramida
Seguindo a metodologia descrita para o exemplo 27, sintetizou-se o composto em titulo a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona com um rendimento de 59 %, e isolou-se sob a forma de um sólido branco: MS (APCI) m/z 440 [M+H]+.
Exemplo 35 114
1-(2-(4-(5,7-Dimetoxil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-metilureia
Agitou-se uma mistura do composto 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (0,10 g, 0,27 mmol), isocianato de metilo (0,020 g, 0,35 mmol), e Et3N (0,034 g, 0,35 mmol) em THF (4,0 mL) à temperatura ambiente durante 16 horas. Filtrou-se a mistura, lavou-se com CH2CI2 e remove-se o solvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo resultante a uma cromatografia sobre silicagel para se obter o composto em título (0,082 g, 71 %) sob a forma de um sólido branco: MS (APCI) m/z 449 [M+Na]+.
Exemplo 36
1- (2- (4- (5,7-Dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)ureia 115
Seguindo a metodologia descrita para o exemplo 35, sintetizou-se o composto em título a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, com um rendimento de 57 %, e isolou-se sob a forma de um sólido branco: MS (APCI) m/z 541 [M+Na]+.
Exemplo 37
1-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-fenilureia
Seguindo a metodologia descrita para o exemplo 35, sintetizou-se o composto em título a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, com um rendimento de 59 %, e isolou-se sob a forma de um sólido amarelo-claro: MS (APCI) m/z 489 [M+H]+.
Exemplo 38
116 3-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3, 4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilureia
Seguindo a metodologia descrita para o exemplo 35, sintetizou-se o composto em titulo a partir de 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, com um rendimento de 59 %, e isolou-se sob a forma de um sólido branco: MS (APCI) m/z 441 [M+H]+.
Exemplo 39 (Exemplo de Referência)
6,8-Dimetoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2H-1,2-benzotiazina-l,1-dióxido
Colocaram-se num balão de fundo Redondo, com 3 tubuladuras, 3,5-dimetoxitolueno (6,088 g, 40 mmol) e ciclohexano (28 mL) , sob azoto. Adicionou-se carbonato de dimetilo (30,3 g, 336 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C. Adicionou-se ao longo de um período de 15 minutos um excesso de ácido clorossulfónico. Removeu-se o HC1 gasoso que se libertava inserindo um tubo de saída em hidróxido de sódio sólido. Completada a adição, aqueceu-se a mistura reaccional a 70-72°C durante lhe depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Separou-se o 117 sólido por filtração e lavou-se com carbonato de dimetilo/ciclohexano (a 1:1, 20 mL) . Secou-se o sólido em vazio para se obter material puro (6,13 g. 66 %) . Adicionou-se a uma mistura do ácido sulfónico (produzido imediatamente acima, 4,65 g, 20 mmol) e trietilamina (2,03 g, 2,79 mL) em acetona (40 mL), 2,4, 6-tricloro-l,3,5-triazina (cloreto cianúrico , 3,69 g, 20 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 20 h antes de se arrefecer até à temperatura ambiente. Passou-se a solução através de uma almofada de Celite e evaporou-se em vazio para se obter um sólido, que se separou por filtração e se lavou com hexano. Utilizou-se a mistura do produto com sal do ácido cianúrico e trietilamina (7,58 g) no passo seguinte, sem purificação adicional.
Num balão com 3 tubuladuras e fundo redondo, equipado com um condensador (arrefecimento com acetona-gelo seco), colocou-se a mistura do passo acima (7,58 g) e acetona (100 mL) . Arrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C e borbulhou-se amoníaco gasoso através da solução durante 0,5 h. Manteve-se a mistura reaccional em repouso de um dia para o outro, permitindo uma evaporação lenta do amoníaco gasoso, seguida pela evaporação do solvente. Adicionou-se água e extraiu-se o produto com DCM. Secou-se o solvente e evaporou-se para deixar uma mistura de um sólido com um líquido denso. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com hexano para se obter a sulfonamida pura (3,23 g, 70 %). 118
Colocou-se num balão de fundo redondo ácido 3,5-dimetil-4-hidroxi-benzóico (2,99 g, 18 mmol). Adicionou-se-lhe DMF anidra (20 mL) , e em seguida hidreto de sódio (1,8 g, 45 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se cloreto de p-metoxibenzilo (6,20 g, 39,6 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro (~20 h) . Verteu-se a mistura reaccional sobre água, acidificou-se com HC1 1 N e agitou-se durante 1 h. Separou-se o sólido precipitado por filtração, lavou-se com água e com hexano para se obter o bloco para construção do anel B puro (6,93 g, 95 %) .
Dissolveu-se o bloco para construção do anel B (6,93 g, 17,1 mmol) numa mistura de metanol (50 mL) com tetrahidrofurano (50 mL) . Adicionou.se hidróxido de potássio (1,25 g, 22,2 mmol) em água (20 mL). Aqueceu-se ao refluxo a mistura reaccional a 70°C durante 24 h. Evaporou-se o solvente em vazio. Adicionou-se água e acidificou-se a mistura reaccional com HC1 1 N (pH 4-5) . Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com água e com hexano. 0 rendimento foi de 4,61 g (94 %) . Retomaram-se o produto (1,932 g, 6.75 mmol) e a sulfonamida de acima (1,04 g, 4,5 mmol) num balão de fundo redondo com 3 tubuladuras, sob azoto. Adicionou-se diclorometano (100 mL) com agitação. Adicionou-se a esta mistura agitada cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν’ -etilcarbodi-imida (EDCI.HC1, 1,36 g, 7.09 mmol), e em seguida N, N-dimetilaminopiridina (2,06 g, 16.9 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura 119 ambiente durante 24 h e depois lavou-se com HC1 1 N, com NaOH a 2,5 % e com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Secaram-se as fases orgânicas e evaporou-se em vazio para se obter um resíduo, que se purificou por cromatografia sobre silicagel (100 g), empregando 20-50 % de acetato de etilo em hexano e 5 % de metanol em diclorometano como eluentes. Combinaram-se as fracções 30-66 para se obterem materiais puros (1,35 g, 60 %).
Dissolveu-se o composto do passo acima (0,105 g, 0,21 mmol) em tetrahidrofurano sob azoto e arrefeceu-se até -78°C. Adicionou-se n-butil-litio e deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente lentamente agitando-se de um dia para o outro (~14 h) . Uma CCF mostrava uma conversão incompleta. Adicionou-se à mistura reaccional uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Evaporou-se o solvente em vazio para se obter um resíduo que se purificou por cromatograf ia em coluna sobre silicagel (15 g), empregando 20-50 % de acetato de etilo em hexano como eluente. 0 produto ainda não estava bastante puro, por isso empregou-se uma nova coluna que se eluiu com 0,5 % de metanol em hexano, e por último empregou-se uma CCF preparativa para purificar o material. Dissolveu-se o composto do passo acima (0,277 g) em ácido trifluoroacético (10 mL) sob azoto e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo (temperatura do banho de 80°C) durante 4 d. Evaporou-se o solvente em vazio e dissolveu-se o resíduo em NaOH 0,25 N (20 mL) , acidificando-se com ácido acético. Nesta altura precipitara um sólido. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com 120 água, com hexano e secou-se. De um fabrico, isolou-se 0,005 g de material puro. De outro fabrico, isolou-se 0,060 g do composto, que não era bastante puro. Purificou-se mais este composto por HPLC preparativa para se obter 6,8-dimetoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2H-1,2-benzotiazina-l, 1-dióxideo puro (0,010 g) . Dados seleccionados: PF 246.6-247, 4 0C.
Exemplo 40 (Exemplo de Referência)
3-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-7-(morfolinometil)isoquinolin-1(2H)-ona
Arrefeceu-se acetoacetato de metilo (69,67 g, 0,6 mol) em THF seco (350 mL) se até -5°C e adicionou-se-lhe hidreto de sódio em óleo mineral (24,5 g, a 60 %) a entre -5 e 0°C, ao longo de 30 minutos. Adicionou-se gota a gota diceteno (50,4 g) em THF seco (80 mL) a 5°C ao longo de 20 minutos. Deixou-se a solução resultante agitar durante 1,0 h a -5°C, e em seguida deixou-se aquecer até à temperatura ambiente ficando sob agitação de um dia para o outro. Adicionou-se ácido acético (35 mL) e removeu-se o THF solvente. Adicionaram-se água (200 mL) e acetato de etilo (300 mL) ao resíduo e ajustou-se o pH a 5, 0 por adição de uma solução de HC1. Separou-se a fase orgânica e lavou-se 121 com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Depois de uma purificação em coluna e de um recristalização, obteve-se o composto A (26,6 g, 24,3 %).
Adicionou-se hidreto de sódio em óleo mineral (11,2 g, 0,279 mol, a 60 %) ao composto A (24,8 g, 0,136 mol) em DMF (150 mL). Arrefeceu-se a mistura reaccional até -30°C e adicionou-se-lhe iodeto de metilo (21,3 mL, 0,341 mol) , mantendo-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separou-se o iodeto de sódio por filtração e removeu-se a DMF. Misturou-se o resíduo com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Purificou-se a mistura em bruto por cromatografia em coluna para se obter o composto B (11,40 g, 39,9 %). Adicionou-se a uma solução de composto B (11,4 g, 0,054 mole) em CCI4 seco (90 mL) , IV-bromossuccinimida (10,6 g, 0,0596 mol). Aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro e removeu-se o solvente CC14. Adicionou-se água (100 mL) ao resíduo. Depois de se agitar durante algum tempo separou-se o sólido por filtração e lavou-se com água, com acetato de etilo (10 mL) e com hexano (30 mL) para se obter o composto (13,1 g, 83,9 %) . Manteve-se uma mistura de composto C (12,5 g, 0,043 mol), éter clorometilmetílico (81,0 g) e cloreto de zinco anidro (7,0 g, 0,051 mol) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Removeu-se o éter clorometilmetílico e misturou-se o resíduo com água e ajustou-se o pH a 7,0 com bicarbonato de sódio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se 122 a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. Obteve-se o composto D (7,39 g, 50,6 %) depois de uma cromatografia em coluna. Manteve-se uma solução de composto D (7,39 g, 0,022 mol), morfolina (7,62 g, 0,088 mol) e THF anidro (20 mL) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Evaporou-se o solvente. Adicionaram-se ao resíduo água e acetato de etilo, e ajustou-se o pH a 9,0 com bicarbonato de sódio. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se. Obteve-se o composto E (5,4 g, 63,8 %) por cromatografia em coluna. Levou-se a cabo a reacção de hidrogenação a 50 psi usando composto E (5,4 g, 0,014 mol) em THF (100 mL) e trietilamina (3,9 mL), com Pd a 10% sobre C (2,6 g) como catalisador, durante 2 d. Separado o catalisador por filtração, purificou-se a fase orgânica por cromatografia em coluna para se obter o produto F (3,20 g, 74,4 %). Dissolveu-se o composto F (3,20 g, 0,0103 mol) em etanol (30 mL) e adicionou-se hidróxido de potássio (2,31 g, 0,041 mol) em água (20 mL), aquecendo-se a mistura reaccional a 100 °C de um dia para o outro. Removeu-se o solvente, ajustou-se o pH a 6,0 e removeu-se a água. Secou-se melhor o resíduo em alto vácuo, e extraiu-se o composto com etanol para se obter o composto G (2,95 g, 99 %). Aqueceu-se o composto G (1,80 g, 6,1 mmol) com cloreto de tionilo (3 mL, 0,0411 mol) durante 1 h, removeu-se o excesso de cloreto de tionilo e secou-se o resíduo em lato vácuo. Adicionou-se THF anidro (20 mL) e borbulhou-se amoníaco gasoso através da mistura reaccional durante 2 h. Removeu-se o THF e ajustou-se o pH a 8,0-9,0. Extraiu-se a 123 mistura com diclorometano e secou-se sobre sulfato de sódio para se obter composto H (1,30 g, 72,4 %).
Adicionou-se NaH em óleo mineral (1,14 g, 0,0285 mol, a 60 %) a 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo (4,0 g, 0, 027 mol) em DMF anidra (20 mL) , e em seguida brometo de benzilo (3,27 mL, 0,027 mol). Manteve-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Verteu-se a mistura reaccional sobre água e separou-se o sólido por filtração e lavou-se com hexano para se obter o composto I (5,7 g, 89 %) . Utilizou-se o composto I na reacção do passo seguinte sem qualquer purificação adicional. Adicionou-se gota a gota BuLi (1,60 M, 10,2 mL) ao composto H (0,8 g, 2,72 mmol) em THF anidro (25 mL) a — 100C. Manteve-se a mistura reaccional a 0°C durante uma hora e depois removeu-se o banho de arrefecimento. Agitou-se a mistura reaccional durante 45 minutos. Adicionou-se-lhe gota a gota composto I (0,65 g, 2,72 mmol) em THF anidro (5 mL) a -10°C, e deixou-se a reacção prosseguir durante mais 45 minutos. Adicionou-se água (20 mL). Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna para se obter o composto J (0,180 g, 12,8 %). Hidrogenou-se o composto J (180 mg) em metanol (80 mL) a 50 psi durante 3 h, utilizando Pd a 10 % sobre C como catalisador. Removeram-se o catalisador e o solvente e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna para se obter 3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-7- (morfolinometil)isoquinolin-1(2H)-ona (28 mg, 18,8 %) sob a 124 forma de um sólido branco. Dados seleccionados: MS (m/z) : 424,21; PF 158-161°C.
Exemplo 41: Quantificação de mARN de ApoA-I
Neste exemplo, quantificou-se o mARN de ApoA-I em células de tecido cultivadas para se medir a regulação transcricional em alta de ApoA-I aquando de um tratamento com um composto da invenção.
Colocaram-se células HepG2 (~2xl05 por poço) numa placa de 24 poços, em ~400 pL de MEM, suplementado com 0,5 % (em volume) de FBS, 24 h antes da adição do composto de interesse. Na altura da colheita, removeu-se o meio gasto das células HepG2 e colocou-se imediatamente sobre gelo (para utilização imediata) ou a -80°C (para utilização futura), em ensaios ELISA de ApoA-I e de albumina. Lavaram-se as células remanescentes nos poços da placa com 200 pL de PBS. Removeu-se cuidadosamente o PBS para evitar a remoção de quaisquer células mal ligadas.
Uma vez removido o PBS, adicionou-se a cada poço 85 pL de solução para lise das células e incubou-se durante 5-10 minutos à temperatura ambiente, para permitir uma lise completa das células e que elas fosse soltas. Preparou-se então o mARN utilizando a "placa mRNA Catcher PLUS" da Invitrogen, seguindo o protocolo do fornecedor. Após a última lavagem, aspirou-se tanto tampão de lavagem quanto possivel sem deixar os poços secar. Adicionou-se então 125
Tampão de Eluição (E3, 80 pL) aos poços, e eluiu-se o mARN por incubação da placa mRNA Catcher PLUS com Tampão de Eluição durante 5 minutos a 68°C e depois colocando imediatamente a placa sobre gelo.
Utilizou-se então o mARN eluido isolado numa reacção PCR num passo em tempo real à temperatura ambiente, utilizando componentes do estojo Ultra Sense em conjunto com misturas de sonadas e iniciadores da Applied Biosystems. Analisaram-se os dados de PCR em tempo real, utilizando os valores de Ct, para se determinar o número de vezes da indução de cada amostra desconhecida, em relação ao do controlo (isto é, em relação ao controlo para cada concentração independente em DMSO).
Um composto active "aquele que provoca um aumento >15 % do mARN de ApoA-I mRNA a uma concentração menor ou igual a 100 μΜ. Número doL, , _ Exemplo Composto Efeito sobre teores em mARN de ApoA-l 2g | 3-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-| 2,6-dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilureia Activo | 1 -(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-| 2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-fenilureia Activo 2g | 1 -(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-| 2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)ureia Activo | 1 -(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-| 2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-metilureia 24 | N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-| 2,6-dimetilfenoxi)etil)isobutiramida Activo Activo 126
Efeito sobre Número do Exemplo Nome do Composto teores em mARN de ApoA-l 33 N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)- 2,6-dimetilfenoxi)etil)benzamida Activo 32 N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)- 2,6-dimetilfenoxi)etil)acetamida Activo 31 N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)- 2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzamida Activo 30 N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)- 2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzenossulfonamida Activo 29 N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)- 2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida Activo 28 | Ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3.4-| dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo Activo 27 | N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-| 2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida Activo 26 | Metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-| dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo Activo 25 | Propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-\ dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo Activo 24 | N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-| 2,6-dimetilfenoxi)etil)metanossulfonamida Activo 23 | 4-Cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-| dihidroquinazolin-2-il)-2,6-ΐ dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida Activo 22 | N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-| 2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzenossulfonamida Activo 21 | N1 -(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-| 2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida Activo 20 ΐ 4-Cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-| dihidroquinazolin-2-il)-2,6-| dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida Activo 18 | 2-(4-(2-Aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-| dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Activo 18 | N1 -(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-| 2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida Activo 17 I 2-(4-Amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-I 4(3H)-ona Activo 127 Número Exemplo | Nome do Composto Efeito sobre teores em mARN de ApoA-l 16 | 5,7-Dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-I 4(3H)-ona Activo 15 \ 2-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-j 4(3H)-ona Activo 14 | 2-(4-(2-Hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-| dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona Activo 13 | 2-(4-((4-Etilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-5,7-| dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Activo 12 | 2-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-| dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Activo 11 | 2-(4-(Bis(2-hidroxi-etil)amino)fenil)-6,7-| dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Activo 10 | 2-(4-(Bis(2-hidroxi-etil)amino)fenil)-5,7-| dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Activo 9 12-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)- ? | ona Activo 8* | 3-(3,5-Dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi)fenil)-6,8-ΐ dimetoxiisoquinolin-1 (2H)-ona Activo 7 | 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-| dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona Activo 6* | 7-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2,4-dimetoxi-1,6-naftiridin-| 5(6H)-ona Activo 5* | 3-(4-(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-| dimetoxi-isoquinolin-1 (2H)-ona Activo 4 12-(4-Hidroxi-3,5-dimetifenil)-5,7-dimetxiquinazolin-4(3H)-| ona Activo 3* ΐ 3-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-ΐ (morfolinometil)isoquinolin-l (2H)-ona Activo 2* | 3-(4-(2-Hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-| isoquinolin-1 (2H)-ona Activo 1 * \ 3-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-j 1(2H)-ona Activo * Exemplo de Referência 128
Exemplo 42: Indução de mAKN de ApoA-I e de proteína
Neste exemplo, determinaram-se quantitativamente o mARN de a proteína segregada de ApoA-I a partir de células de tecido em cultura. Pode utilizar-se este ensaio para se determinar a potência para os compostos de interesse, incluindo os da invenção presente.
Colocaram-se células HepG2 e hepatócitos humanos primários (BD Gentest, lote 107) (~2xl05 por poço) numa placa com 24 poços em ~400 pL de MEM, com suplemento de 0,5 % (em volume) de FBS, 24 h antes da adição do composto de interesse. Dissolveram-se os compostos de interesse em DMSO a 0,05 % (em volume). Adicionaram-se então volumes apropriados das soluções de reserva dos compostos em DMSO a volumes apropriados de MEM, com o suplemento de 0,5 % (em volume) de FBS, para se conseguirem as concentrações pretendidas (por exemplo, 1 pL de uma solução de reserva de um composto em 1 mL de MEM, com o suplemento de 0,5 % (em volume) de FBS).
Logo antes de se iniciar a adição do composto às células, aspirou-se o meio de crescimento e substituiu-se por 300 pL de MEM fresco, com o suplemento de 0,5 % (em volume) de FBS, seguido pela adição de 300 pL do composto de interesse em MEM, com o suplemento de 0,5 % (em volume) de FBS, para se conseguir a concentração final pretendida 129 do composto num volume total de 600 pL. A concentração final em diluente (DMSO) era de 0,05 % (em volume).
Incubaram-se as células durante o período de tempo pretendido. Colheu-se então o meio de cultura das células, e também as próprias células. Determinou-se o mARN de ApoA-I tal como se descreveu no Exemplo 39. Determinou-se a ApoA-I segregada utilizando um ELISA para ApoA-I, tal como se descreve adiante:
ELISA para ApoA-I
Neste exemplo, quantificou-se a ApoA-I segregada para o meio a partir de células de tecidos em cultura, para se avaliar a indução da proteína ApoA-I endógena a partir de células tratadas com diversos compostos com moléculas pequenas, tais como os da invenção presente.
Na altura da colheita, removeram-se os meios gastos das culturas de células HepG2 ou de células primárias, e armazenaram-se a -80°C em tubos de 1,5 mL de microcentrifugação.
Para o ELISA de ApoA-I humana, revestiu-se uma placa de ELISA com ~100 pL/poço de anticorpo de captura de ApoA-I humana, diluído a ~2 pg/mL em tampão de revestimento durante ~1 h à temperatura ambiente. Lavou-se então a placa por três vezes com tampão de lavagem. Bloqueou-se então a placa com ~200 pL/poço de tampão de bloqueio de 130
ApoA-I humana durante pelo menos ~30 minutos à temperatura ambiente.
Prepararam-se as amostras para utilização na geração de uma curva padrão a partir de meios gastos (MEM, com suplemento de 0,5 % (em volume) de FBS) , a partir de células HepG2 ou primárias tratadas com DMSO durante 48 h. Preparou-se uma série de diluições a ½ dos meios em MEM, com suplemento de 0,5 % (em volume) de FBS. As células desconhecidas, a partir das culturas tratadas com os compostos de interesse, também foram diluídas em MEM, com suplemento de 0,5 % (em volume) de FBS. Lavou-se a placa por três vezes com tampão de lavagem. Adicionaram-se à placa as amostras para a curva padrão e amostras desconhecidas (100 pL/poço), em triplicado, e incubou-se durante 1,5 h à temperatura ambiente. tampão de de ApoA-I e incubou-Lavou-se a
Lavou-se a placa três vezes com lavagem. Adicionou-se anticorpo de detecção humana, diluído a 1:1.000 em PBS, (100 pL/poço se a placa durante 1 h à temperatura ambiente, placa três vezes em tampão de lavagem.
Adicionou-se conjugado de peroxidase específico para a cadeia de IgG H&L de cabra anti-coelho, diluído a 1:2.000 em PBS, (100 pL/poço) e incubou-se a placa durante 40 minutos à temperatura ambiente na escuridão. Lavou-se a placa seis vezes em tampão de lavagem. 131
Adicionou-se substrato liquido TMB (100 pL/poço) e incubou-se a placa numa agitadora sob folha de estanho durante o seu desenvolvimento. Uma vez conseguida uma cor "azul" suficiente, adicionou-se solução de paragem (50 pL/poço, H2SO4 1 M) e misturou-se muito me numa agitadora de placas. Removeram-se as bolhas de ar e determinou-se a absorvância a 450 nm, utilizando um Leitor de Placas SpectraMax 190 da Molecular Devices e o programa Softmax para ELISA de ApoA-I humana. Número do Exemplo Nome do Composto EC50 de | Proteína (μΜ) j 20 4-Cloro-N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2- l)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida 0,32 ! 18 2-(4-(2-Aminoetenoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7- dimetoxiquinazolin~4(3H)-ona 7,22 I 18 N 1-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamida 7,29 | 17 2-(4-amino-3,5-Dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)- ona 7,63 | 16 5,7-Dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)- ona 16,46 | 15 2-(2-Cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)- ona 3,96 | 14 2-(4-(2-Hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3- d]pirimidin-4-(3H)-ona 9,20 | 13 2-4-((4-Etilpiperazin-1-il)metil)fenil-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona 13,72 | 12 2-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona 9,07 | 11 2-(4-(Bis(2-hidroxi-etil)amino)fenil)-6,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona 13,30 | 10 2-(4-(Bis(2-hidroxi-etil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- 4(3H)-ona 12,11 | 9 2-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona 12,08 | 8* 3-(3,5-Dimetil-4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)fenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1 (2H)-ona 2,82 | 132 Número do Exemplo Nome do Composto EC5o de j Proteína (μΜ) j 7 i2-(4-(2-Hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin- |4(3H)-ona 12,16 l 6* 7-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2,4-dimetoxi-1,6-nafitiridin-5(6H)-ona 6,52 | 5* Í3-(4-(2-Hidroxi-2-metilpropoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi- Íisoquinolin-1(2H)-ona 6,27 | 4 Í2-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)- iona 7,93 | 3* 3-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-7-(morfolinometil)isoquinolin- |l(2H)-ona 11,09 | 2 * i3-(4-(2-Hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxi-isoquinolin- M(2H)-ona 11,35 | 1 * Í3-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenil)-6,8-dimetoxiisoquinolin-1(2H)- iona 5,42 l |2-(4-Hidroxi-fenil)-pirano[2,3-b]piridin-4-ona 179,47 | * Exemplo de Referência EXEMPLO 43: Eficácia in vivo
Para testar se a eficácia de compostos da invenção observada in vitro também se verificava num modelo in vivo, expuseram-se murganhos transgénicos portadores de múltiplas cópias do gene humano de ApoA-I (Bisaha et al. (1995) J. Biol. Chem. 34, 19979-88), bem como murganhos de tipo selvagem (C57BL/6 (Número do Lote de Reserva 000664) da Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME) ) a compostos da invenção. Nos murganhos transgénicos, o gene humano exógeno de ApoA-I neste murganhos permite-lhes expressar a proteína ApoA-I humana, sob o controlo do seu próprio promotor.
Alojaram-se a cinco animais por jaula, murganhos machos com sete a oito semanas de idade (10"x20"x8" com 133 leito de fragmentos em madeira) com ração para roedores em pastilhas [Purina 5001] e água sempre disponíveis. Ao fim de um período de aclimatação de uma semana, identificaram-se individualmente os animais com uma numeração na cauda, e pesaram-se. Obteve-se sangue dos murganhos previamente através do plexo retro-orbital, recolhendo-se 100 pL de sangue num tupo de Eppendorf de 1,5 mL contendo 5 pL de EDTA 0,5 mM, que se arrefeceram sobre gelo. Recolheu-se plasma após centrifugação do sangue inteiro a 14.000 rpm [micro-centrífuga TOMY de alta velocidade NTX-150] durante 10 minutos a 4°C, e congelou-se a -80°C. Agruparam-se os murganhos de modo a se obterem grupos com peso médio de 25 g.
Um dia após a colheita de sangue prévia, dosearam-se os murganhos por alimentação forçada ou por injecção intraperitoneal, diariamente, utilizando uma agulha de alimentação com curvatura 11/2", de calibre 20, (Popper & Sons): quando os murganhos eram B.I.D. eram alimentados forçadamente de manhã e à tarde (8 da manhã 5 da tarde); os murganhos Q.D. eram alimentados forçadamente apenas de manhã (8 da manhã). Prepararam-se os compostos diariamente em veículo. Um dia antes da necropsia, pesaram-se os murganhos e jejuaram-se de um dia para o outro. No dia final do doseamento, sacrificaram-se os murganhos 2 h após o doseamento, por inalação de CO2 e obteve-se sangue por punção cardíaca (0,7-1,0 mL) . Recolheu-se o plasma e congelou-se a -80°C. Ensaiou-se nas amostras a ApoA-I por ELISA, e HDL-C por HPLC (Polaris 200, com um auto- 134 amostrador Prostar 410 da Varian numa coluna Superose 6 10/30 da Amersham). Durante a necropsia, recolheram-se os fígados e enterócitos do duodeno e do jejuno do intestino delgado, limparam-se com PBS frio e congelaram-se a -80°C para análise ulterior de teores em composto e em mARN por Q-PCR.
Experiência A Administrou-se 2-(4-(2- hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (a 10, 30 e 60 mg/kg de massa corporal, mpk) BID, a murganhos transgénicos hApoA-I diariamente durante sete dias por alimentação forçada, em 1 % de DMSO, 2,5 % de
Tween-80, 10 % de PEG-300 e uma QS de água. Ensaiaram-se no plasma ApoA-I (Fig. 1), e colesterol HDL (Fig. 2).
Experiência B Administrou-se 2-(4-(2- hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (a 10, 30 e 60 mg/kg de massa corporal) BID a murganhos de tipo selvagem C57BL/6 diariamente por injecção i.p., em 1 % de DMSO, 2,5 % de Tween-80, 10 % de PEG-300 e uma QS de água. Ensaiaram-se no plasma ApoA-I (Fig. 3), e colesterol HDL (Fig. 4).
Experiência C Administrou-se 2-(4-(2- hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (a 30 mg/kg de massa corporal) BID a murganhos transgénicos hApoA-I diariamente durante sete dias por alimentação forçada em 1 % de DMSO, 2,5 % de Tween-80, 10 % 135 de PEG-300 e uma QS de água. Ensaiou-se no plasma a ApoA-I e nos tecidos o mARN (Fig. 5).
Estes resultados indicam que os compostos da invenção são úteis para aumentar a transcrição de ApoA-I in vivo, e para aumentar os teores plasmáticos em ApoA-I e os teores circulantes em HDL-C em murganhos de tipo selvagem e em murganhos transgénicos hApoA-I. Estes resultados demonstram que os compostos da invenção activam o transgene de ApoA-I humana em murganhos, levando a um aumento da ApoA-I em circulação.
Todas as citações a que se fez referência neste documento são incorporadas integralmente por citação. Outras concretizações da invenção tornar-se-ão aparentes aos especialistas da técnica quando lhe for presente esta especificação e a prática da invenção descrita neste documento. Pretende-se que a especificação e os exemplos sejam considerados apenas a titulo exemplificativo, com o âmbito e o espírito verdadeiros da invenção sendo indicados pelas reivindicações que se seguem.
Lisboa, 12 de Março de 2014.

Claims (16)

1 REIVINDICAÇÕES 1. A Um composto com a fórmula II para utilização para aumentar a expressão de ApoA-I num mamífero:
Fórmula II em que: X seja N; Ri e R3 sejam independentemente seleccionados de entre alcoxilo e hidrogénio; R2 seja seleccionado de entre alcoxilo, alquilo, e hidrogénio; Rg e Rg sejam ambos independentemente seleccionados de entre alquilo, alcoxilo, cloreto, e hidrogénio; R4 e R5 sejam hidrogénio; 2 R7 seja seleccionado de entre amino, hidroxilo, alcoxilo, e alquilo substituído com um heterociclilo, ou dois substituintes adjacentes seleccionados de entre R6, R7, e Rs estejam ligados para formar um heterociclilo; os W sejam independentemente seleccionados de entre C e N; p seja 1, excepto que quando W for N, então p seja 0; em que os grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "alcoxilo", "amino" e "amida" possam estar substituídos com ou interrompidos por ou ramificados com pelo menos um grupo seleccionado de entre alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureído e N; com a limitação de que R2 seja seleccionado de entre alcoxilo e hidrogénio, então pelo menos um de entre Ri e R3 seja alcoxilo; 3 com a limitação de que se R7 for seleccionado de entre hidroxilo ou alcoxilo, então pelo menos um de entre R6 e R8 seja independentemente seleccionado de entre alquilo, alcoxilo, e cloreto; com a limitação de que se para W-(R7)P, W for N e p for 0, então pelo manos um de entre R6 e R8 seja cloreto; e os seus sais e hidratos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
2. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que pelo menos um de entre R6 e R8 seja seleccionado de entre alquilo, alcoxilo, e cloreto.
3. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R6 e sejam ambos hidrogénio, e W-(R7)P seja C- (R7) i.
4. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que tanto R6 como R8 não sejam hidrogénio.
5. O composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 4, em que Ri e R3 sejam alcoxilo; 4 R6 e R8 sejam alquilo; e R7 seja alcoxilo substituído com um hidroxilo.
6. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que R7 seja seleccionado de entre hidroxilo, amino, e alcoxilo.
7. 0 composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 5, e 6, em que o composto com a fórmula II seja 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona, ou um seu sal ou hidrato aceitável do ponto de vista farmacêutico.
8. Um composto para aumentar o teor em ApoA-1 num mamífero, em que o composto seja seleccionado de entre: 2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 5 2-(4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamide; 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzenossulfonamida; 4-cloro-IV- (2-(4-(5, 7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)metanossulfonamida; Propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo; 6 Metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo; N-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida; Ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4 oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzenossulfonamida N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)acetamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)isobutiramida; 7 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-metilureia; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)ureia; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-fenilureia; e 3-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilureia, ou um seu sal ou hidrato aceitável do ponto de vista farmacêutico.
9. O composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, em que se administre uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico do composto com a fórmula II com um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico, numa composição farmacêutica aceitável do ponto de vista farmacêutico.
10. O composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, incluindo também tratar-se ou evitar-se uma patologia cardiovascular, relacionada com o colesterol ou com lípidos.
11. Um composto com a fórmula II: - 8 -
Fórmula II em que: X seja N; Ri e R3 sejam independentemente seleccionados de entre alcoxilo e hidrogénio; R2 seja seleccionado de entre alcoxilo, alquilo, e hidrogénio; Rg e Rs sejam ambos independentemente seleccionados de entre alquilo, alcoxilo, cloreto, e hidrogénio; R4 e R5 sejam hidrogénio; R7 seja seleccionado de entre amino, hidroxilo, alcoxilo, e alquilo substituído com um heterociclilo, ou dois substituintes adjacentes seleccionados de entre Rô, R7, e R8 estejam ligados para formar 9 um heterociclilo; os W sejam independentemente seleccionados de entre C e N; p seja 1, excepto que quando W for N, então p seja 0; em que os grupos "alquilo", "alcenilo", "alcinilo", "alcoxilo", "amino" e "amida" possam estar substituídos com ou interrompidos por ou ramificados com pelo menos um grupo seleccionado de entre alcoxilo, ariloxilo, alquilo, alcenilo, alcinilo, amida, amino, arilo, arilalquilo, carbamato, carboxilo, ciano, cicloalquilo, éster, éter, formilo, halogéneo, haloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, cetona, nitro, fosfato, sulfureto, sulfinilo, sulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, tiocetona, ureído e N; com a limitação de que R2 seja seleccionado de entre alcoxilo e hidrogénio, então pelo menos um de entre Ri e R3 seja alcoxilo; com a limitação de que se R7 for seleccionado de entre hidroxilo ou alcoxilo, então pelo menos um de entre R6 e R8 seja independentemente seleccionado de entre alquilo, alcoxilo, e cloreto; 10 com a limitação de que se para W-(R7)P, W for N e p for 0, então pelo manos um de entre 1¾ e Rg seja cloreto; e os seus sais e hidratos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
12. O composto de acordo com a reivindicação 11, m que o composto seja a 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona um seu sal ou hidrato aceitável do ponto de vista farmacêutico.
13. Um composto seleccionado de entre: 2-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-5, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-(bis(2-hidroxietil)amino)fenil)-6, 7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-((4-etilpiperazin-l-il)metil)fenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 11 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2-(2-cloro-6-metilpiridin-4-il)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; 5,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona; 2-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; Nl-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4- dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)-N2-metilftalamide; 2-(4-(2-aminoetoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzenossulfonamida; 4-cloro-IV- (2-(4-(5, 7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)metanossulfonamida; Propilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo 3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo; Metilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4 dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi)etilo; 12 Ν-(2-(4-(5,7-Dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzamida; Ciclohexilcarbamato de 2-(4-(5,7-dimetoxi-4 oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etilo; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzenossulfonamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6- dimetilfenoxi)etil)-4-metilbenzenossulfonamida N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-4-metoxibenzamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)acetamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)benzamida; N-(2-(4-(5,7-dimetoxi4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)isobutiramida; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-metilureia; 13 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-(4-metoxifenil)ureia; 1-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-3-fenilureia; e 3-(2-(4-(5,7-dimetoxi-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)-2,6-dimetilfenoxi)etil)-1,1-dimetilureia, ou um seu sal ou hidrato aceitável do ponto de vista farmacêutico.
14. Uma composição farmacêutica que inclua um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13 e um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 12, ou 13, para utilização no tratamento de patologias cardiovasculares, do colesterol ou relacionadas com lípidos.
16. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11, 12, ou 13, para utilização no aumento da expressão de ApoA-I num mamífero. Lisboa, 12 de Março de 2014.
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