PT862550E - Novos derivados de acido carboxilico sua preparacao e utilizacao - Google Patents

Novos derivados de acido carboxilico sua preparacao e utilizacao Download PDF

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Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Manfred Raschack
Stefan Hergenroder
Bernd Elger
Sabine Schult
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Basf Ag
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Description

\ ••Μι*-‘-θ' >«<
1
DESCRIÇÃO
“NOVOS DERIVADOS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO, SUA PREPARAÇÃO E
UTILIZAÇÃO A presente invenção diz respeito a novos derivados de ácido carboxílico, sua preparação e utilização. A endotelina é um péptido constituído por 21 aminoácidos, que è sintetizado e disponibilizado no endotélio vascular. A endotelina existe em três isoformas, ET-1, ET-2 e ET-3. No seguinte, “endotelina” ou “ET” designa uma ou todas as isoformas da endotelina. A endotelina é um vasoconstritor potente e tem um forte efeito sobre o tónus dos vasos sanguíneos. E sabido que este efeito vasoconstritor é provocado pela ligação da endotelina ao seu receptor (Nature, 332, 411-415,1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 e Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
Uma libertação elevada ou anormal de endotelina, provoca uma vasoconstrição persistente dos vasos sanguíneos periféricos, renais e cerebrais, que pode conduzir a doenças. Como referido na literatura, foram encontrados níveis elevados de endotelina no plasma de pacientes com hipertonia, enfarte do miocárdio agudo, hipertonia pulmonar, síndroma de Raynaud, arteriosclerose e nas vias respiratórias de asmáticos (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990)).
Assim, substâncias que inibam especifícamente a ligação da endotelina ao receptor e que antagonizem os vários efeitos fisiológicos da endotelina acima mencionados, devem representar fármacos valiosos.
Foi já verificado, (WO 94/02474), que determinados derivados do ácido carboxílico de fórmula geral Q são boas substâncias inibidoras dos receptores da endotelina
I
CK-{CK2)p-Re
R (Q) Rc = COOH entre outros
Contudo, são principalmente considerados compostos com uma ligação dupla na molécula. Ao lado de RA e RB é. no máximo, permitido um átomo de hidrogénio no centro β.
Surpreendentemente, foi agora verificado que este átomo de hidrogénio pode ser substituído por um radical alquilo, originando-se, assim, um centro β quaternário e, por conseguinte, um melhoramento da eficácia relativamente aos receptores de endotelina (vide exemplos).
Na WO 95/03295 são descritos antagonistas da endotelina de fórmula geral ΓΡΊ R1
R3b
Q em que Z pode ser igual a COOH e R = Η. A afinidade destas substâncias para o receptor da endotelina não é referida.
Objecto da invenção são derivados do ácido carboxílico de fórmula I
r2\ ^ R1 RS- C- CH
na qual R1 representa tetrazol. nitrilo, um grupo COOH ou um radical que pode ser hidrolisado para COOH e os restantes substituintes possuem os seguintes significados: R2 e R' (que podem ser iguais ou diferentes): fenilo ou naftilo, que podem ser substituídos por um ou vários dos seguintes radicais: halogéneo, ciano, Ν02, hidroxi, C|-C4-alquilo, C)-C4-halogenoalquilo, 3
Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-halogenoalcoxi, fenoxi, Ci-C4-alquiltio, amino, benziloxif Cp C4-alquilamino ou Ci-C4-dialquilamino; ou fenilo ou naftilo, que estão ligados entre si por uma ligação directa, um grupo metileno, etileno ou etenileno, um átomo de oxigénio ou enxofre, em configuração orto; R4 fenilo ou naftilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, indanilo, indolilo, piridilo, benzopiranilo, furanilo, benzofuranilo, iso-oxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, benzotienilo, quinolinilo, C3-C7-cicloalquilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, que podem ser substituídos por um ou vários dos seguintes radicais: halogéneo, ciano, hidroxi, NO2, CpC4-alquilo, Cp C4-halogenoalquilo, Ci-C4-alcoxi, C|-C4-halogenoalcoxi, fenoxi, Ci-C4-alquiltio, amino, benziloxi, C]-C4-alquilamino ou CpC4-dialquilamino, em que os radicais alquilo podem formar em conjunto um anel; R5 CpCg-alquilo, C3-C6-alcenilo, C3-C6-alcinilo ou C3-Cg-cicloalquilo, em que cada um destes radicais pode ser mono ou poli-substituído por: halogéneo, C1-C4-alcoxi, C|-C4-alquiltio, Ci-C4-alquilamino, di-C|-C4-alquilamino; fenilo, benzilo, 1 -metilnaftilo, 2-metilnaftilo ou naftilo, em que cada um pode ser substituído por um ou vários dos seguintes radicais: halogéneo, ciano, hidroxi, amino, C|-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, fenoxi, C|-C4-alquiltio, dioxometileno ou dioxoetileno; n 1-2
Os compostos e também os produtos intermediários necessários à sua preparação, como por exemplo Va, podem possuir um ou vários átomos de carbono substituídos assimetricamente. Tais compostos, podem surgir como enantiómeros puros, em particular, como diasterioisómeros puros ou como uma mistura destes. Preferida é a utilização de um composto enantiomericamente puro como substância activa.
Objecto da invenção é, também, a utilização dos derivados do ácido carboxílico acima mencionados, para a preparação de produtos farmacêuticos, em especial, para a preparação de substâncias inibidoras dos receptores da endotelina.
(Et20)POCH2COOR X (II)
Compostos de fórmula I, podem ser preparados quando se transforma primeiramente uma cetona do tipo II com um fosfonoéster de fórmula III, na presença de uma base, em compostos de fórmula IV; O (III)
R5 ,COOR (IV) R2
Como solventes, servem solventes polares apróticos, como por exemplo DMF ou THF.
Como base pode ser empregue, um hidreto de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, como hidreto de sódio, hidreto de potássio ou hidreto de cálcio, um carbonato, como carbonato de metais alcalinos, por exemplo carbonato de sódio ou carbonato de potássio, um hidróxido de metais alcalinos ou alcalinoterrosos, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, um composto metalo-orgânico, como butil-lítio, um alcoolato alcalino, como etanolato de sódio ou terc.-butanolato de potássio, ou uma amida alcalina, como di-isopropilamida de lítio. A reacção ocorre, preferencialmente, num intervalo de temperatura entre 0°C e o ponto de ebulição do solvente ou da mistura de solventes.
Os compostos do tipo IV podem depois ser transformados com compostos aromáticos, na presença de um catalisador, em derivados do ácido carboxílico de fórmula geral Va
(IV) (Va) 5
Como catalisadores interessam ácidos inorgânicos fortes, assim como ácidos de Lewis. Exemplos para tais são entre outros ácido sulfurico, tricloreto de alumínio, cloreto de zinco ou tricloreto de ferro. Caso se utilize ácido sulfurico, o ácido livre pode ser directamente obtido.
Em alternativa, os derivados do ácido carboxílico simétricos de fórmula Vb podem ser preparados a partir de um composto de β-dicarbonilo VI e um composto aromático, em presença de um catalisador.
(VI) (Vb)
Como catalisadores interessam ácidos inorgânicos fortes, assim como ácidos de Lewis. Exemplos destes são, entre outros, o ácido sulfurico, tricloreto de alumínio, cloreto de zinco ou tricloreto de ferro (vide igualmente: Gogte G.R. et ai, J. Univ. Bombay, Sect. A, 27, 1958,41).
Outra possibilidade para a preparação de compostos do tipo Va, pode partir de uma cetona VII,
R
R2 (VII) que pode ser transformada com ácido de Meldrum, na presença de uma base, como piridina ou hidreto de sódio, num composto do tipo VIII.
o 0 0 (VIII) R5 R2
Fazem-se reagir compostos do tipo VIII com um reagente de Grignard de fórmula geral IX, em éter dietílico
R3— Mg Y Y = Br, Cl, I (IX) 6 ν 1 f i· (X) e obtêm-se compostos do tipo X, \/ cr^o 0ΑΛ0 R2 'R3 R5 em que a utilização adicional de sais de cobre, como cloreto de cobre, brometo de cobre, iodeto de cobre ou cianeto de cobre, e a presença de um ácido de Lewis, como cloreto de trimetilsililo ou eterato de trifluoreto de boro, pode ser vantajosa. A hidrólise de compostos de fórmula X com ácidos minerais, como ácido clorídrico ou sulfúrico, pode, subsequentemente, originar compostos Va (R=OH).
Outras possibilidades para a preparação de compostos Va, podem ocorrer analogamente às publicações de Zimmermann H.E. et al. J. Am. Chem. Soc. 83, 1961, 1196 ou Yu A.J. et al. J. Org. Chem. 23, 1958, 1004.
Compostos de fórmula Va, b, podem ser transformados no anião (em particular, dianião para R=H) a uma temperatura entre -78°C e a temperatura ambiente, com uma base forte, como por exemplo butil-lítio ou di-isopropilamida de lítio, num solvente inerte, como por exemplo éter dietílico ou tetra-hidrofurano, e sob um gás inerte, como por exemplo azoto ou árgon. Este anião reage com agentes de alquilação do tipo VII, a uma temperatura entre -78°C e a temperatura ambiente. Após extinção com NH4CI concentrado ou ácido mineral diluído, como HC1, obtêm-se compostos de fórmula I. R5 COOH R3 R5
COOH
V 1-2 R4 R2 R3 (Va,b) (xi) (i) Z = Halogéneo
Trialquilamina
Compostos do tipo I com R1 = tetrazol, podem ser sintetizados a partir de ácidos carboxílicos I (R1 = COOH). Para tal, 0 ácido carboxílico é transformado com cloreto de tionilo à temperatura ambiente, num cloreto de ácido e, subsequentemente, numa amida de ácido de fórmula XII, com uma solução de amoníaco aquosa.
7 R
/ (XII)
As amidas de fórmula XII, podem ser transformadas em nitrilos de fórmula XIII, com cloreto de oxalilo ou cloreto de fosforoxi ou anidrido do ácido trifluoracético em DMF ou piridina, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente.
(XIII) A reacção dos nitrilos de fórmula XIII com azida de sódio ou azida de trimetilsililo, num solvente apropriado, como dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou l-metil-2-pirrolidinona, na presença de um catalisador, como cloreto de amónio (vide também: Bernsteim P.R. et al., Synthesis, 1987, 1133), origina, à temperatura ambiente ou a temperaturas mais elevadas, tetrazóis XIV.
N-N
(XIV)
Compostos de fórmula I podem também ser preparados a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes, por conseguinte, de compostos de fórmula I, nos quais Rl=COOH, transformando-os primeiramente, de maneira usual, numa forma activada, como um halogeneto de ácido, um anidrido ou imidazolido, e, em seguida, fazer reagir esta forma activada com o composto hidroxilado correspondente HOR. Esta reacção ocorre em solventes vulgares e exige frequentemente a adição de uma base, sendo relevantes as acima mencionadas. Estes dois passos podem ser simplificados, se se deixar actuar o ácido carboxílico sobre o composto hidroxilado, na presença de um agente de desidratação, como uma carbodi-imida.
Além disso, os compostos de fórmula I podem, igualmente, ser preparados a partir dos sais dos ácidos carboxílicos correspondentes, por conseguinte, de compostos de fórmula I, nos quais R1 representa um grupo COR e R=OM, em que M pode ser um catião de 8
u Γ um metal alcalino ou o equivalente de um catião de um metal alcalinoterroso. Estes sais podem reagir com muitos compostos de fórmula R-A, em que A representa um grupo de saída permutável nucleofilamente usual, por exemplo, halogéneo, como cloro, bromo, iodo ou arilsulfonilo ou alquilsulfonilo eventualmente substituídos por halogéneo, alquilo ou halogenoalquilo, como por exemplo toluenossulfonilo e metilsulfonilo ou um outro grupo de saída equivalente. Compostos de fórmula R-A, com um substituinte A capaz de reagir, são conhecidos ou facilmente obtidos com o conhecimento geral da especialidade. Esta reacção ocorre em solventes usuais e, com vantagem, com adição de uma base, sendo relevantes as anteriormente referidas.
Compostos enantiomericamente puros de fórmula I, podem ser obtidos por realização de uma separação do racemato clássica com compostos racémicos ou diasterioisómeros de fórmula VI, usando bases enantioméricas puras apropriadas, como por exemplo brucina, estrecnina, quinina, quinidina, cinchonidina, cinchonina, ioimbina, morfina, desidroabietilamina, efedrina (-), (+), deoxiefedrina (-), (+), treo-2-amino-l-(p-nitrofenil)-l,3-propanodiol (-), (+), treo-2-(N,N-dimetilamino)-l-(p-nitrofenil)-l,3-propanodiol (+), (-) treo-2-amino-l-fenil-l,3-propanodiol (+), (-) a-metilbenzilamina (+), (-), oc-(l-naftil)etilamina (+), (-), a-(2-naftil)etilamina (+), (-), aminometilpinano, Ν,Ν-dimetil-l-feniletilamina, N-metil-l-feniletilamina, 4-nitrofeniletilamina, pseudoefedrina, norefedrina, norpseudoefedrina, derivados de aminoácidos, derivados peptídicos. O radical R1 na fórmula I é bastante variável. Por exemplo, R1 pode representar um grupo
O
II
C—R no qual, R tem os seguintes significados: a) um grupo succinilimidoxi; 9 '1 1
y.· * / b) um composto heteroaromático pentagonal ligado por um átomo de azoto, como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo e triazolilo, que pode possuir um a dois átomos de halogéneo, em especial, flúor e cloro e/ou um a dois dos seguintes radicais: C|-C4-alquilo, como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-propilo, 1-butilo, 2-butilo; C|-C4-halogenoalquilo, em especial, Ci-C2-halogenoalquilo, como por exemplo fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, clorodifluormetilo, diclorofluormetilo, triclorometilo, 1-fluoretilo, 2-fluoretilo, 2,2-difluoretilo, 2,2,2-trifluoretilo, 2-cloro- 2.2- difluoretilo, 2,2-dicloro-2-fluoretilo, 2,2,24πο1θΓοεύ1ο e pentafluoretilo; C|-C4-halogenoalcoxi, em especial, Ci-C?-halogenoalcoxi, como difluormetoxi, trifluormetoxi, clorodifluormetoxi, 1-fluoretoxi, 2-fluoretoxi, 2,2-difluoretoxi, 1.1.2.2- tetrafluoretoxi, 2,2,2-trifluoretoxi, 2-cloro-l,l,2-trifluoretoxi e pentafluoretoxi, especialmente, trifluormetoxi;
Ci-C4-alcoxi, como metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi, 1,1-dimetiletoxi, em especial, metoxi, etoxi, 1-metiletoxi;
Ci-C4-alquiltio, como metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, 2-metilpropiltio, 1,1-dimetiletiltio, em especial, metiltio e etiltio; c) R um radical
E6 /
no qual m é igual a 0 ou 1 e R6 e R7, que podem ser iguais ou diferentes, possuem os seguintes significados: hidrogénio 10 * r, t
Ci-Cg-alquilo, especialmente, C|-C4-alquilo, como acima mencionado; C3-C6-alcenilo, como 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, l-metil-2-butenilo, 2-metil- 2- butenilo, 3-metil-2-butenilo, l-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, l,l-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, l-etil-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, l-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, l-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1 dimetil-2-butenilo, l,l-dimetil-3-butenilo, l,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, l,3-dimetil-2-butenilo, l,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 1-etil-2-butenilo, l-etil-3-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, l,l,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-l-metil-2-propenilo e l-etil-2-metil-2-propenilo, em especial, 2-propenilo, 2-butenilo, 3- metil-2-butenilo e 3-metil-2-pentenilo; C3-C6-alcinilo, como 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, l-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, l-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, l-metil-2-butinilo, l,l-dimetil-2-propinilo, l-etil-2-propinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, l-metil-2-pentinilo, l-metil-3-pentinilo, l-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1,1-dimetil-2-butinilo, l,l-dimetil-3-butinilo, l,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, l-etil-2-butinilo, l-etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo e l-etil-l-metil-2-propinilo, preferencialmente, 2-propinilo, 2-butinilo, l-metil-2-propinilo e 1-metil-2-butinilo, em especial, 2-propinilo; C3-C8-cicloalquilo, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, ciclo-octilo, em que estes grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo e alcinilo podem possuir, respectivamente, um a cinco átomos de halogéneo, especialmente flúor ou cloro e/ou um a dois dos seguintes grupos: 11' i <£·;
Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquiltio, Ci-C4-halogenoalcoxi, como anteriormente referido, C3-C6-alceniloxi, C3-C6-alceniltio, C3-C6-alciniloxi, C3-C6-alciniltio, em que os componentes alcenilo e alcinilo presentes nestes radicais, correspondem, preferencialmente, aos significados acima mencionados; C|-C4-alquilcarbonilo, como especialmente metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, 1-metiletilcarbonilo, butilcarbonilo, 1-metilpropilcarbonilo, 2-metilpropilcarbonilo, 1,1 -dimetiletilcarbonilo; ,
Ci-C4-alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, 1-metiletoxicarbonilo, butiloxicarbonilo, 1-metilpropiloxicarbonilo, 2-metilpropiloxicarbonilo, 1,1 -dimetiletoxicarbonilo; C3-C6-alcenilcarbonilo, C3-C6-alcinilcarbonilo, Cs-Q-alceniloxicarbonilo e C3-C6-alciniloxicarbonilo, em que os radicais alcenilo ou alcinilo são definidos, preferencialmente, como acima, aquando da apresentação individual; fenilo, eventualmente mono ou poli-substituído, por exemplo mono a tri-substituído por halogéneo, nitro, ciano, Ci-C4-alquilo, C[-C4-halogenoalquilo, C|-C4-alcoxi, C|-C4-halogenoalcoxi ou Ci-C4-alquiltio, como por exemplo 2-fluorfenilo, 3-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 3-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 2-trifluormetilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-trifluoretoxifenilo, 2-metiltiofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-metoxi-3-metilfenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2-nitro-5-cianofenilo, 2,6-difluorfenilo; di-C|-C4-alquilamino, como especialmente dimetilamino, dipropilamino, N-propil-N-metilamino, N-propil-N-etilamino, di-isopropilamino, N-isopropil-N-metilamino, N-isopropil-N-etilamino, N-isopropil-N-propilamino; R6 e R7 podem ainda ser fenilo, que pode ser substituído por um ou vários, por exemplo por um a três dos seguintes radicais: halogéneo, nitro, ciano, C|-C4-alquilo, 12
Ci-C4-halogenoalquilo, Ci-C4-alcoxi, C|-C4-halogenoalcoxi ou C|-C4-alquiltib, especialmente como acima mencionado; ou R6 e R7 formam em conjunto, uma cadeia C4-C7-alquileno, que se fecha num anel e que pode ser opcionalmente substituída, por exemplo por C|-C4-alquilo. Pode ainda possuir um heteroátomo, escolhido do grupo oxigénio, enxofre ou azoto, como -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH--(CH2)3-; d) R pode ainda ser um grupo (0), -O — (CH2) p 0, 1 e 2, p os valores de 1, 2, 3 e 4 e R8 representa no qual k toma os valores de
Ci-C4-alquilo, C[-C4-halogenoalquilo, C3-C6-alcenilo, C3-C6-alcinilo, ou, eventualmente, um fenilo substituído, especialmente como acima mencionado. e) R pode ainda representar um radical OR9, em que R9 significa: hidrogénio, o catião de um metal alcalino, como lítio, sódio, potássio, ou o catião de um metal alcalinoterroso, como cálcio, magnésio e bário, ou um ião amónio orgânico, compatível com o meio ambiente, como C|-C4-alquilamónio terciário ou o ião amónio; C3-Cg-cicloalquilo, como acima referido, que pode possuir um a três grupos Ci-C4-alquilo;
Ci-Cg-alquilo, especialmente como metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetil-etilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1- 13
etilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 -etil-2-metilpropilo, que pode possuir um a cinco átomos de halogéneo, em especial, flúor e cloro e/ou um dos seguintes radicais:
Ci-C4-alcoxi, C]-C4-alquiltio, ciano, Ci-C4-alquilcarbonilo, Ca-Cg-cicloalquilo, C|-C4-alcoxicarbonilo, fenilo, fenoxi ou fenilcarbonilo, em que os radicais aromáticos podem, por sua vez, possuir um a cinco átomos de halogéneo e/ou um a três dos seguintes radicais: nitro, ciano, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-halogenoalquilo, Ci-C4-alcoxi, C|-C4-halogenoalcoxi e/ou C|-C4-alquiltio, especialmente como acima mencionado; um grupo Ci-Cg-alquilo, como anteriormente referido, que pode possuir um a cinco átomos de halogéneo, em especial, flúor e/ou cloro e que possui um dos seguintes radicais: um grupo heteroaromático pentagonal, contendo um a três átomos de azoto, ou um composto heteroaromático pentagonal contendo um átomo de azoto e um átomo de oxigénio ou enxofre e que pode possuir um a quatro átomos de halogéneo e/ou um a dois dos seguintes radicais: nitro, ciano, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-halogenoalquilo, Ci-C4-alcoxi, fenilo, C1-C4-halogenoalcoxi e/ou Ci-C4-alquiltio. Especialmente relevantes são: 1-pirazolilo, 3-metil-l-pirazolilo, 4-metil-1-pirazolilo, 3,5-dimetil-1-pirazolilo, 3-fenil-1-pirazolilo, 4-fenil-1-pirazolilo, 4-cloro-1-pirazolilo, 4-bromo-l-pirazolilo, 1-imidazolilo, 1-benzimidazolilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 3-metil-l,2,4-triazol-l-ilo, 5-metil-l,2,4-triazol-1-ilo, 1-benzotriazolilo, 3-isopropilisoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, 3-etilisoxazol-5-ilo, 3-fenilisoxazol-5-ilo, 3-terc.-butil-isoxazol-5-ilo; um grupo C2-C6-alquilo, que na posição 2, pode possuir um dos seguintes radicais: Ci-C4-alcoximino, C3-C6-alciniloximino, C3-C6-halogenoalceniloximino ou benziloximino: 14 um grupo Cí-Cô-alcenilo ou C3-C6-alcinilo, em que estes grupos podem, por sua vez, possuir um a cinco átomos de halogéneo; R9 pode ainda ser um radical fenilo, que pode possuir um a cinco átomos de halogéneo e/ou um a três dos seguintes radicais: nitro, ciano, Ci-C4-alquilo, C1-C4-halogenoalquilo, C|-C4-alcoxi, Ci-C4-halogenoalcoxi e/ou C|-C4-alquiltio, especialmente como acima referido; um grupo heteroaromático pentagonal ligado através de azoto, contendo um a três átomos de azoto e que pode possuir um a dois átomos de halogéneo e/ou um a dois dos seguintes radicais: Ci-C4-alquilo, C|-C4-halogenoalquilo, C|-C4-alcoxi, fenilo, Ci-C4-halogenoalcoxi e/ou C|-C4-alquiltio. Especialmente relevantes são: 1-pirazolilo, 3-metil-l-pirazolilo, 4-metil-l-pirazolilo, 3,5-dimetil-l-pirazolilo, 3-fenil-l-pirazolilo, 4-fenil-l-pirazolilo, 4-cloro-l-pirazolilo, 4-bromo-l-pirazolilo, 1-imidazolilo, 1-benzimidazolilo, 1,2,4-triazol-l-ilo, 3-metil-l,2,4-triazol-l-ilo, 5-metil-1,2,4-triazol-1 -ilo, 1 -benzotriazolilo, 3,4-dicloroimidazol-1 -ilo;
Além disso, R9 pode ser um grupo
N = C
R R 10 11 em que R10 e R11, que podem ser iguais ou diferentes, significam:
Ci-Cg-alquilo, Cg-Cô-alcenilo, C3-C6-alcinilo, C3-Cg-cicloalquilo, em que estes radicais podem possuir um radical Ct-C4-alcoxi, Ci-C4-alquiltio e/ou um radical fenilo eventualmente substituído, em especial como acima referido; fenilo, que pode ser substituído por um ou vários, por exemplo um a três, dos seguintes radicais: halogéneo, nitro, ciano, Ci-C4-alquilo, CrC4-halogenoalquilo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-halogenoalcoxi ou Ci-C4-alquiltio, em que estes radicais correspondem, em especial, aos acima referidos; ou R10 e R11 formam em conjunto uma cadeia C3-Ci2-aÍquileno, que possui um a três grupos Ci-C4-alquilo e que pode conter um heteroátomo do grupo oxigénio, enxofre e azoto, especialmente como referido para R6 e R7. f) R pode também ser um radical
O II „
-NH-S-R
II o em que R12 significa: C[-C4-alquilo, C3-C6-alcenilo, C3-C6-alcinilo, C3-C8-cicloalquilo, especialmente como anteriormente referido, em que estes radicais podem possuir um radical Cj-C4-alcoxi, Ci-C4-alquiltio e/ou um radical fenilo, como acima mencionado; fenilo, eventualmente substituído, especialmente como anteriormente referido. g) R um radical CHz·
II sII
R 12 em que R12 possui o significado acima mencionado. R1 pode ainda ser: tetrazol ou nitrilo.
No que respeita à acção biológica, são preferidos os derivados do ácido carboxílico de fórmula geral I- assim como enantiómeros puros, em particular, diasterioisómeros puros, bem como a sua mistura - nos quais os substituintes têm os seguintes significados: 16 16
R1 tetrazol, COOH ou um radical que pode ser hidrolisado para COOH; R2 e RJ (que podem ser iguais ou diferentes); fenilo ou naftilo, que podem ser substituídos por um ou vários dos seguintes radicais: F, Cl, Br, I, dano, NO2, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluormetilo, 2,2,2-trifluormetilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, trifluormetiloxi, fenoxi, metiltio, etiltio, benziloxi, amino, metilamino, dimetilamino; R4 fenilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, indanilo, piridilo, 2,3-di-hidrobenzofuranilo, benzofuranilo, benzotienilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 2,3-di-hidrobenzotienilo, que podem ser substituídos por um ou vários dos seguintes radicais: F, Cl, Br, I, ciano, NO2, metilo, etilo, propilo, isopropilo, trifluormetilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butiloxi, terc.-butiloxi, trifluormetiloxi, fenoxi, metiltio, etiltio, propiltio, benziloxi, amino, metilamino, dimetilamino; R5 metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-metilpropilo, terc.-butilo, pentilo, 3-metilbutilo, hexilo, pent-3-ilo, 4-metiIpentilo, 2-etilbutilo, que, por sua vez, podem ser mono ou poli-substituídos por: ciano, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, amino, metilamino, dimetilamino; alilo, vinilo, trifluormetilo, 2,2,2-trifluoretilo; fenilo, benzilo, que, por sua vez, podem ser substituídos por um ou vários dos seguintes radicais: F, Cl, Br, I, hidroxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, metiltio, etiltio, dioxometileno, dioxoetileno; n 1-2
Exemplos de compostos preferidos são apresentados na tabela seguinte:
17 R5 COR
N° R R" RJ R3 r n 1 OH fenilo fenilo metilo fenilo I 2 OH fenilo fenilo metilo 3,5-dimetilfenilo I -> J OH fenilo fenilo metilo 3,5-dimetoxifenilo 1 4 OH fenilo fenilo metilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 5 OH fenilo fenilo metilo 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo 1 6 OH fenilo fenilo metilo 2,3-di-hidro-lH-inden-5-ilo 1 7 OH fenilo fenilo metilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 8 OH fenilo fenilo metilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 9 OH fenilo fenilo metilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 10 OH fenilo fenilo metilo 3,5-dietilfenilo 1 11 OH fenilo fenilo metilo 3,4-dimetoxifenilo 1 12 OH fenilo fenilo metilo 3-metil-4-benziloxifeniIo 1 13 OH fenilo fenilo metilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 14 OH fenilo fenilo metilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 15 OH fenilo fenilo metilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 16 OH fenilo fenilo metilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 17 OH fenilo fenilo metilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 18 OH fenilo fenilo metilo 3-metilfenilo 1 19 OH fenilo fenilo metilo 3-metoxifeniIo 1 20 OH fenilo fenilo metilo 4-benziloxifenilo 1 21 OH fenilo fenilo metilo 4-fenoxifenilo 1 22 OH fenilo fenilo metilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 23 OH fenilo fenilo metilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 24 OH fenilo fenilo metilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 25 OH fenilo fenilo metilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 26 OH fenilo fenilo metilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 27 OH fenilo fenilo metilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 28 OH fenilo fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 29 OH fenilo· fenilo metilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 18
/ ί Ν° R RJ RJ n 30 ΟΗ fenilo fenilo metilo 4-metoxi-6-metiIpirimidin-2-ilo 1 31 ΟΗ fenilo fenilo metilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 32 ΟΗ fenilo fenilo metilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 33 ΟΗ fenilo fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilo 1 34 ΟΗ fenilo fenilo metilo naft-2-ilo 1 35 ΟΗ fenilo fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 36 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo Fenilo 1 37 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- enilo metilo 3,5-dimetilfenilo 1 38 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3,5-dimetoxifenilo 1 39 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 40 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 41 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 2,3-dí-hidro-lH-inden-5-ilo 1 42 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 43 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 44 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 5-metoxi-3,4-metiienodioxifenilo 1 45 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3,5-dietilfenilo 1 46 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3,4-dimetoxifenilo 1 47 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 48 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 49 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 50 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 51 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 52 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 53 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3-metilfenilo 1 54 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 3-metoxifenilo 1 55 ΟΗ p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 4-benziloxifenilo 1 9 9
y / N° R R3 R3 R4 n 56 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo meti lo 4-fenoxifenilo 1 57 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 58 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo meti lo 6-etilpiridin-2-ilo 1 59 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 60 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 61 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 62 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 63 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 64 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 65 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 66 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 67 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 68 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilo 1 69 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo naft-2-iIo 1 70 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 71 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo fenilo 1 72 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3,5-dimetilfenilo 1 73 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3,5-dimetoxifenilo 1 74 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 75 OH p-meti- fenilo p-metil- fenilo metilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 76 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-i lo 1 77 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 78 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 79 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 5-metoxi-3,4-meti lenodioxifen i lo 1 20 li '‘‘Εϋ* N° R R" RJ RJ ΪΓ n 80 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3,5-dietilfenilo 1 81 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo meti lo 3,4-dimetoxifenilo 1 82 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 83 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 84 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 85 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 86 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 87 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 88 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3-metilfenilo 1 89 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 3-metoxifenilo 1 90 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 4-benziloxifenilo 1 91 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 4-fenoxifenilo 1 92 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 6-metilpiridin-2-ilo 93 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 94 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 95 OH p-metil- fenilo p-metil-fen ilo metilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 96 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 97 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 98 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 99 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 100 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 101 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 102 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 103 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilo 1 21
:: j! ¢2¾..J N° R R" R’ RJ FT n 104 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo meti lo naft-2-ilo 1 105 OH p-metil- fenilo p-metil- fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 106 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo meti lo Fenilo 1 107 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3,5-dimetilfenilo 1 108 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3,5-dimetoxifeniIo 1 109 OH 4-metoxi-3-meti 1-fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 110 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 111 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-ilo 1 112 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 113 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 114 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 115 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3,5-dietilfenilo 1 116 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi-3-meti 1-fenilo metilo 3,4-dimetoxifenilo 1 117 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3-metiM-benziloxifenilo 1 118 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 119 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 120 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 22
Ν° R R" RJ RJ R* 121 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 122 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 123 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3-metilfenilo 1 124 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 3-metoxifenilo 1 125 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi-3-meti 1-fenilo metilo 4-benziloxifenilo 1 126 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 4-fenoxifenilo 1 127 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 128 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 6-eti lpiridin-2- ilo 1 129 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 130 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 4,6-dimeti lpirid in-2-ilo 1 131 OH 4-metoxi-3-meti 1-fenilo 4-metoxi-3-meti 1-fenilo metilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 132 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 133 OH 4-metoxi-3-meti 1-fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 134 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metiI- fenilo metilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 135 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 136 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1
A 23
N° R R2 R3 R3 R* n 137 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo meti lo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 138 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopentapirimidin-2- ilo 1 139 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo meti lo naft-2-ilo 1 140 OH 4-metoxi- 3-metil- fenilo 4-metoxi- 3-metil- fenilo metilo 6,7-di-hidro-5H-cicIopenta[c]piridin-2- ilo 1 141 OH fenilo fenilo etilo fenilo 1 142 OH fenilo fenilo etilo 3,5-dimetilfeniIo 1 143 OH fenilo fenilo etilo 3,5-dimetoxifenilo 1 144 OH fenilo fenilo etilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 145 OH fenilo fenilo etilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 146 OH fenilo fenilo etilo 2,3-di-hidro-lH-inden-5-ilo 1 147 OH fenilo fenilo etilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 148 OH fenilo fenilo etilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 149 OH fenilo fenilo etilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 150 OH fenilo fenilo etilo 3,5-dietilfenilo 1 151 OH fenilo fenilo etilo 3,4-dimetoxifenilo 1 152 OH fenilo fenilo etilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 153 OH fenilo fenilo etilo 3-benzi loxi-5-metoxifeni lo 1 154 OH fenilo fenilo etilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 155 OH fenilo fenilo etilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 156 OH fenilo fenilo etilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 157 OH fenilo fenilo etilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 158 OH fenilo fenilo etilo 3-metilfenilo 1 159 OH fenilo fenilo etilo 3-metoxifeniIo 1 160 OH fenilo fenilo etilo 4-benziloxifenilo 1 161 OH fenilo fenilo etilo 4-fenoxifenilo 1 162 OH fenilo fenilo etilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 163 OH fenilo fenilo etilo 6-eti lpiridin-2-ilo 1 24
Ν° R R2 RJ R3 -r- n 164 OH fenilo fen i lo etilo 6-metoxipiridin-2-iio 1 165 OH fenilo fenilo etilo 4,6-dimeti lpiridin-2-i lo 1 166 OH fenilo fenilo etilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 167 OH fenilo fenilo etilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 168 OH fenilo fenilo etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 169 OH fenilo fenilo etilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 170 OH fenilo fenilo etilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 171 OH fenilo fenilo etilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 172 OH fenilo fenilo etilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 173 OH fenilo fenilo etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopentapirimidin-2-ilo 1 174 OH fenilo fenilo etilo naft-2-ilo 1 175 OH fenilo fenilo etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 176 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo fenilo 1 177 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 3,5-dimetilfenilo 1 178 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 3,5-dimetoxifenilo 1 179 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 180 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 181 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-ilo 1 182 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 183 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 3,4-eti lenod ioxifen i lo 1 184 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 185 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 3,5-dietilfenilo 1 186 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 3,4-dimetoxifenilo 1 187 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 188 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 189 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo etilo 3-benziloxi-4-metoxifeniIo 1 25
Ν° R RJ R’ -R4 n 190 OH p-metoxi-fenilo p-metoxi fenilo etilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 191 OH p-metoxi-fenilo p-metoxi fenilo etilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 192 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 193 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 3-metilfenilo 1 194 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 3-metoxifenilo 1 195 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 4-benziloxifenilo 1 196 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 4-fenoxifenilo 1 197 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 198 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 6-etilpiridin-2-ilo 1. 199 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 200 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 201 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 202 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 203 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]- piridin-2-ilo 1 204 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 205 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 206 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 207 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 208 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 6,7-di-hidro-5 H-ciclopenta-pirimidin-2-ilo 1 209 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo naft-2-ilo 1 210 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]- piridin-2-ilo 1 211 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo fenilo l 212 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3,5-dimetilfenilo 1 213 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3,5-dimetoxifenilo 1 214 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 215 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 216 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 2,3-di-hidro- lH-inden-5-ilo 1 217 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 218 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3,4-etilenodioxifenilo 1
Ν° R R2 R3 R5 -r- n 219 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 220 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3,5-dietilfenilo 1 221 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3,4-dimetoxifenilo 1 222 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3-meti 1-4-benzi loxifen i lo 1 223 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 224 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 225 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 226 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 227 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 228 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3-metilfenilo 1 229 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 3-metoxifenilo 1 230 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 4-benziloxifenilo 1 231 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 4-fenoxifenilo 1 232 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 233 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 234 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 235 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 236 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 4,6-d ieti lpirid ίη-2-i lo 1 237 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 238 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]- piridin-2-ilo 1 239 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 240 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 241 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 242 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 243 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta- pirimidin-2-ilo 1 244 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo naft-2-ilo 1 245 OH p-metilfenilo p-metilfenilo etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]- piridin-2-ilo 1 246 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo fenilo 1 27
Ν° R R2 R3 R5 -r- n 247 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3,5-dimetilfenilo 1 248 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3,5-dimetoxifenilo 1 249 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3,4-metilenodioxifeniIo 1 250 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 251 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 2,3-di-hidro-lH-inden-5-ilo 1 252 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 253 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 254 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 255 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3,5-dietilfenilo 1 256 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3,4-dimetoxifenilo 1 257 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 258 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 259 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 260 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 261 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 262 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 263 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 3-metilfenilo 1 264 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- . metilfenilo etilo 3-metoxifenilo 1 265 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 4-benziloxifenilo 1 266 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- inetilfenilo etilo 4-fenoxifenilo 1 . 267 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 268 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 269 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 28
Ν° R RJ RJ PT n 270 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 4,6-dimeti lpiridin-2-ilo 1 271 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3-metil fenilo etilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 272 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 4-metil-6-inetoxipiridin-2-ilo 1 273 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 274 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 275 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 276 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 277 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 278 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 279 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo naft-2-ilo 1 280 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 281 OH fenilo fenilo propilo Fenilo 1 282 OH fenilo fenilo propilo 3,5-dimetilfenilo 1 283 OH fenilo fenilo propilo 3,5-dimetoxifenilo 1 284 OH fenilo fenilo propilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 285 OH fenilo fenilo propilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 286 OH fenilo fenilo propilo 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-ilo 1 287 OH fenilo fenilo propilo 3-metoxi-5-inetilfenilo 1 288 OH fenilo fenilo propilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 289 OH fenilo fenilo propilo 5-metoxi-3,4- metilenodioxifenilo 1 290 OH fenilo fenilo propilo 3,5-dietilfenilo 1 291 OH fenilo fenilo propilo 3,4-dimetoxifeni lo 1 292 OH fenilo fenilo propilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 293 OH fenilo fenilo propilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 294 OH fenilo fenilo propilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 295 OH fenilo fenilo propilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 296 OH fenilo fenilo propilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 29 \JLÀ^Í
N° R R1 R3 R3 R*-- n 297 OH fenilo fenilo propilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 298 OH fenilo fenilo propilo 3-metilfenilo 1 299 OH fenilo fenilo propilo 3-metoxifenilo 1 300 OH fenilo fenilo propilo 4-benziIoxifenilo 1 301 OH fenilo fenilo propilo 4-fenoxifenilo 1 302 OH fenilo fenilo propilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 303 OH fenilo fenilo propilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 304 OH fenilo fenilo propilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 305 OH fenilo fenilo propilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 306 OH fenilo fenilo propilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 307 OH fenilo fenilo propilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 308 OH fenilo fenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 309 OH fenilo fenilo propilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 310 OH fenilo fenilo propilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 311 OH fenilo fenilo propilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 312 OH fenilo fenilo propilo 4,6-dieti lpirimidin-2-ilo 1 313 OH fenilo fenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 314 OH fenilo fenilo propilo naft-2-ilo 1 315 OH fenilo fenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 316 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo propilo Fenilo 1 317 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo propilo 3,5-dimetilfenilo 1 318 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo propilo 3,5-dimetoxifenilo 1 319 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo propilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 320 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo propilo 2,3-di-hidro-benzofuan-5-ilo 1 321 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo propilo 2,3-di-hidro-l H-inden-5-ilo 1 322 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo propilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 323 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo propilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 30
Ν° R R1 RJ RJ K n 324 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 5-metoxi-3.4- metilenodioxifenilo 1 325 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 3,5-dietilfenilo 1 326 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 3,4-dimetoxifeniIo 1 327 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 328 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 329 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 330 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 331 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 332 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 333 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 3-metilfenilo 1 334 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 3-metoxifenilo l 335 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 4-benziloxifenilo 1 336 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 4-fenoxifenilo 1 337 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 338 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 339 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 340 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 341 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 342 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 343 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 344 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 345 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 346 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 347 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 348 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo I 349 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo naft-2-ilo 1 350 OH p-metoxifenilo p-metoxifenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 351 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo Fenilo 1 352 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3,5-dimetilfenilo 1 31
353 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3,5-dimetoxifenilo 1 354 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3.4-metilenodioxifenilo 1 355 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 356 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 2,3-di-hidro-lH-inden-5-ilo 1 357 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3-metoxi-5-metilfenilo 358 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 359 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 5-metoxi-3,4- metilenodioxifenilo 1 360 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3,5-dietilfenilo 1 361 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3,4-dimetoxifenilo 1 362 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3 -meti 1-4-benziloxifeni lo 1 363 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3-benziloxi-5-metoxifeniIo 1 364 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 365 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 366 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 4-hidroxi-3-metoxifeni!o 1 367 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 368 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3-metilfenilo 1 369 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 3-metoxifenilo 1 370 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 4-benziloxifenilo 1 371 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 4-fenoxifenilo 1 372 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 373 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 374 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 375 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 376 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 4,6-dietiIpiridin-2-ilo 1 377 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 378 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 379 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 380 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 381 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 4.6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 382 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 383 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 384 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo naft-2-iIo 1 32
385 OH p-metilfenilo p-metilfenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 386 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo Fenilo 1 387 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3,5-dimetilfenilo 1 388 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3,5-dimetoxifenilo 1 389 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 390 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 391 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 2,3-di-hidro-l H-inden-5-ilo 1 392 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 393 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 394 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 5-metoxi-3,4- metilenodioxifenilo 1 395 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3,5-dietilfenilo 1 396 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3,4-dimetoxifenilo 1 397 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 398 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 399 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 400 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 401 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 402 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 403 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3-metilfenilo 1 404 s’ OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 3-metoxifenilo 1 405 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 4-benziloxifenilo 1 406 OH 4-metoxi-3- inetilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 4-fenoxifenilo 1 407 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 408 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 409 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 33
Ν° R R" R RJ R4 ( n 410 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 411 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 412 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 413 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 414 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 415 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 416 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 417 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 418 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- cicIopentapirimidin-2-ilo 1 419 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo naft-2-ilo 1 420 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo propilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 421 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo fenilo 1 422 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dimetilfenilo 1 423 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dimetoxifenilo 1 424 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 425 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 426 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 2,3-di-hidro- lH-inden-5-ilo 1 427 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 428 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 429 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 5-metoxi-3,4- metilenodioxifenilo 1 430 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dietilfenilo 1 431 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-dimetoxifenilo 1 432 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 433 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 434 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 34 |
Ν° R R" R’ R3 R* n 435 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 436 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 437 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 438 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metilfenilo 1 439 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metoxifenilo 1 440 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 4-benziloxifenilo 1 441 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 4-fenoxifenilo 1 442 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 443 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 6-etilpiridin-2-iIo 1 444 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 445 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 446 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 447 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 448 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 449 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 450 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 451 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 452 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 453 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 454 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo naft-2-ilo 1 455 OH fenilo fenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 456 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-hidroxi- etilo fenilo 1 457 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dimetilfenilo 1 458 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dimetoxifenilo 1 459 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 35 N° R R" R’ R3 F- n 460 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 461 OH p-metoxifenilo p-metoxi- fenilo 2-hidroxi- etilo 2,3-di-hidro-l H-inden-5-ilo 1 462 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 463 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-eti lenodioxifeni lo 1 464 OH p-metoxifenilo p-metoxi- fenilo 2-hidroxi- etilo 5-metoxi-3,4- metilenodioxifenilo 1 465 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dietilfenilo 1 466 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-dimetoxifenilo 1 467 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 468 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 469 OH p-metoxifenilo p-metoxi- fenilo 2-hidroxi- etilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 470 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 471 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 472 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 473 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metilfenilo 1 474 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metoxifenilo 1 475 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 4-benziloxifenilo 1 476 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 4-fenoxifenilo 1 477 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 478 OH p-metoxifenilo p-metoxi- fenilo 2-hidroxi- etilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 479 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 480 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 481 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 482 OH p-metoxifenilo p-metoxi- fenilo 2-hidroxi- etilo 4-metiI-6-metoxipiridin-2-ilo 1 483 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 36 \jLA^sd·
N° R R3 R3 R3 R*t n 484 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 485 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 486 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 487 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 488 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 489 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo naft-2-ilo 1 490 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 491 OH p-metilfenilo p-metil- fenilo 2-hidroxi- etilo fenilo 1 492 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dimetilfenilo 1 493 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2- hidroxietilo 3,5-dimetoxifenilo 1 494 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-meti lenodioxifen i lo 1 495 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 496 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-iio 1 497 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 498 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 499 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 5-metoxi-3,4- metilenodioxifenilo 1 500 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dietilfenilo 1 501 OH p-metilfenilo p-metil- fenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-dimetoxifenilo 1 502 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metil-4-benzi loxifeni lo 1 503 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 504 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 505 OH p-metilfenilo p-metil- fenilo 2-hidroxi- etilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 506 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 507 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 508 OH p-metilfenilo p-metil- fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metilfenilo 1 37 Ο ) i
Ν° R R1 Ri R5 -R?- n 509 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 3-metoxifenilo 1 510 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 4-benziloxifenilo 1 511 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 4-fenoxifenilo 1 512 OH p-metilfenilo p-metilfenilo 2- hidroxietilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 513 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 514 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 515 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 516 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 517 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 518 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 519 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 520 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 521 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 522 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 523 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta- pirimidin-2-ilo 1 524 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo naft-2-ilo 1 525 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]- piridin-2-ilo 1 526 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2- hidroxietilo fenilo 1 527 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dimetilfenilo 1 528 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dimetoxifenilo 1 529 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 530 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 531 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-ilo 1 532 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 533 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 38
Ν° R R2 RJ RJ -r- n 534 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 535 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-dietilfenilo 1 536 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3,4-dimetoxifenilo 1 537 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 538 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 539 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 540 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 541 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 542 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 543 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3-metilfenilo 1 544 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 3-metoxifenilo 1 545 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 4-benziloxifenilo 1 546 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 4-fenoxifenilo 1 547 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 548 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 549 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 550 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 551 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 552 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 553 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]- piridin-2-ilo 1 554 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetilpiriinidin-2-ilo 1 555 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 556 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 557 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxí-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 39 1 I ····?**· Ν° R R" RJ R3 R4 n 558 ΟΗ 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 559 ΟΗ 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo naft-2-ilo 1 560 ΟΗ 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-hidroxi- etilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 561 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo fenilo 1 562 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3,5-dimetilfenilo 1 563 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3,5-dimetoxifenilo 1 564 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 565 ΟΗ fenilo fenilo 2-meti 1-etilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 566 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-ilo 1 567 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 568 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 569 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 570 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3,5-dietilfenilo 1 571 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3,4-dimetoxifenilo 1 572 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 573 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 574 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 575 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 576 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 577 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3,5-bis-(trifl uormeti l)-fen i lo 1 578 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3-metilfenilo 1 579 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 3-metoxifenilo 1 580 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 4-benziloxifenilo I 581 ΟΗ fenilo fenilo 2-metil- etilo 4-fenoxifenilo 1 589 OH fenilo fenilo 2-metiletilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 590 OH fenilo fenilo 2-metiletilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 591 OH fenilo fenilo 2-metiletilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 592 OH fenilo fenilo 2-metiletilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 593 OH fenilo fenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 594 OH fenilo fenilo 2-metiletilo naft-2-ilo 1 595 OH fenilo fenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 596 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo fenilo 1 597 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3,5-diemtilfenilo 1 598 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3,5-dimetoxifenilo 1 599 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3,4-metilenodioxifenilo 1 600 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 601 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 2,3-di-hidro-lH-inden-5-ilo 1 602 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3-metoxi-5-metilenofenilo 1 603 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 604 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 605 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3,5-dietilfenilo 1 606 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3,4-dimetoxifenilo 1 607 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 608 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 609 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 610 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 611 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 612 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 613 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- enilo 2-metiletilo 3-metilfenilo 1 614 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 3-metoxifenilo 1 615 OH p-metoxi- fenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 4-benziloxifenilo 1 41
Ν° R R" RJ R3 R*- n 616 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 4-fenoxifenilo 1 617 OH p-inetoxifenilo p-metoxi- fenilo 2-metiletilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 618 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 6-eti lpiridin-2-ilo 1 619 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 620 OH p-metoxifenilo p-metoxi- enilo 2-metiletilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 621 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 622 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-iIo 1 623 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 624 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 625 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 626 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 627 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 628 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 629 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo naft-2-ilo 1 630 OH p-metoxifenilo p-metoxi fenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 631 OH p-metilfenilo p-metil- fenilo 2-metiletilo fenilo 1 632 OH p-metilfenilo p-metil- fenilo 2-metiletilo 3,5-dimetilfenilo 1 633 OH p-metilfenilo p-metil- fenilo 2-metiletilo 3,5-dimetoxifenilo 1 634 OH p-metilfenilo p-metil- fenilo 2-metiletilo 3,4-metilenodioxifenilo I 635 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-metiletilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 636 OH p-metilfenilo p-metil- fenilo 2-metiletilo 2,3-di-hidro-lH-inden-5-ilo 1 637 OH p-metilfenilo p-metil- fenilo 2-metiletilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 638 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-metiletilo 3,4-etilenodioxifenilo 1 639 OH p-metilfenilo p-metil fenilo 2-metiletilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 42
Ν° R R‘ R' R*- n 640 OH p-metilfenilo P- metilfenilo 2-metiletilo 3,5-dietilfenilo 1 641 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 3,4-dimetoxifenilo 1 642 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 643 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 644 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 645 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 3 -h idroxi-4-metoxifen i 1 o 1 646 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 647 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 648 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 3-metilfenilo 1 649 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 3-metoxifenilo 1 650 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 4-benziloxifenilo 1 651 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 4-fenoxifenilo 1 652 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 6-metilpiridin-2-ilo 1 653 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 654 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 6-metoxipiridin-2-ilo 1 655 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dimetilpiridin-2-ilo 1 656 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 657 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 658 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 659 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 660 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 661 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 662 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 663 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 664 OH p-metilfenilo p- metilfenilo 2-metiletilo naft-2-ilo 1 43
N° R R" R’ R3 FT n 658 OH p- metilfenilo p-metilfenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b] piridin-2- i lo 1 659 OH p- metilfenilo p-metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 660 OH p- metilfenilo p-metilfenilo 2-metiletilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 661 OH p- metilfenilo p-metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 662 OH p- metilfenilo p-metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo l 663 OH p- metilfenilo p-metilfenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 664 OH p- metilfenilo p-metilfenilo 2-metiletilo naft-2-ilo 1 665 OH p- metilfenilo p-metilfenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1 666 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo fenilo 1 667 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3,5-dimetilfenilo 1 668 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3,5-dimetoxifenilo 1 669 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3,4-metilenodioxifenilo 670 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ilo 1 671 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 2,3-di-hidro-1 H-inden-5-ilo 1 672 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3-metoxi-5-metilfenilo 1 673 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3,4-etiIenodioxifenilo l 674 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 5-metoxi-3,4-metilenodioxifenilo 1 675 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3,5-dietilfenilo 1 676 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3,4-dimetoxifenilo 1 677 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3-metil-4-benziloxifenilo 1 678 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3-benziloxi-5-metoxifenilo 1 679 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3-benziloxi-4-metoxifenilo 1 680 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3-hidroxi-4-metoxifenilo 1 681 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 4-hidroxi-3-metoxifenilo 1 44
N° R R" RJ R4 n 682 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3,5-bis-(trifluormetil)-fenilo 1 683 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3-metilfenilo 1 684 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 3-metoxifenilo 1 685 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 4-benziloxifenilo 1 686 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 4-fenoxifenilo 1 687 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 6-meti lpiridin-2-i lo 1 688 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 6-etilpiridin-2-ilo 1 689 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 6-metoxipiridin-2-iIo 1 690 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 4.6-dim eti lpiridin-2-ilo 1 691 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dietilpiridin-2-ilo 1 692 OH 4-metoxí-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 4-metil-6-metoxipiridin-2-ilo 1 693 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridin-2-ilo 1 694 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo 1 695 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo 1 696 OH 4-metoxi-3- metilfeniio 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo 1 697 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 4,6-dietilpirimidin-2-ilo 1 698 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopentapirimidin-2-ilo 1 699 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo naft-2-ilo 1 700 OH 4-metoxi-3- metilfenilo 4-metoxi-3- metilfenilo 2-metiletilo 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[c]piridin-2-ilo 1
Os compostos da presente invenção oferecem um novo potencial terapêutico para o tratamento da hipertonia, hipertensão pulmonar, infarte do miocárdio, angina de peito, falha renal aguda, insuficiência renal, vasospasmos cerebrais, isquémia cerebral, hemorragia subaracnoidal, enxaquecas, asma, arteriosclerose, choque endotóxico, falha orgânica induzida pela endotoxina, coagulação intravascular, restenose após 45 s J.-
angioplastia, hiperplasia da próstata benigna, falha renal provocada por isquémjfa ou intoxicação, em especial, hipertonia. O bom efeito destes compostos é demonstrado nos seguintes ensaios: Estudos de ligação ao receptor
Para os estudos de ligação foram utilizadas células-CHO humanas clonadas, que expressam o receptor ETa e membranas do cerebelo de cobaias, com > 60% ETb em relação a receptores ETa.
Preparação da membrana
As células-CHO que expressam o receptor ETa foram reproduzidas em meio F12 com 10% de soro bovino fetal, 1% de glutamina, 100 E/ml de penicilina e 0,2% de estreptomicina (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Após 48 h, as células foram lavadas com PBS e incubadas durante 5 min com PBS contendo 0,05% de tripsina. Subsequentemente, neutralizou-se com meio F[2 e recolheram-se as células por centrifugação a 300xg. Para a lise das células, o precipitado foi rapidamente lavado com 0 tampão de lise (5 mM Tris-HCl, pH 7,4, com 10% glicerina) e, em seguida, incubado numa concentração de 107 células/ml de tampão de lise, durante 30 min a 4°C. As membranas foram centrifugadas a 20 OOOxg durante 10 min e o precipitado armazenado em azoto líquido.
Cerebelos de cobaias foram homogeneizados num homogeneizador de Potter-Elvejhem e recuperados por centrifugação diferencial a 1 OOOxg, durante 10 min e nova centrifugação do sobrenadante a 20 OOOxg, durante 10 min.
Testes de ligação
Para o teste de ligação a receptores ETa e ETb, as membranas foram suspensas em tampão de incubação (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 com 5 mM MnCB, 40pg/ml bacitracina e 0,2% BSA), numa concentração de 50 de proteína por ensaio e incubadas, a 25°C, com 25 pM l25I-ETi (teste do receptor ETa) ou 25 pM ,25I-RZ3 (teste do receptor ETb), 46 46
na presença e ausência da substância teste. A ligação inespecífica foi determinada com 10‘7 M de ETi. Após 30 min, o radioligando livre e ligado foi removido por filtração, através de um filtro de fibra de vidro GF/B (Whatman, Inglaterra), separado num colector de células da Skatron (Skatron, Lier, Noruega) e os filtros lavados com tampão Tris-HCl, pH 7,4 com 0,2% BSA gelado. A radioactividade acumulada sobre os filtros foi quantificada com um contador de cintilação líquida da Packard 2200 CA.
Sistema de teste in vitro funcional, para a pesquisa de antagonistas do receptor da endotelina (subtipo A)
Este sistema de teste constitui um teste para receptores de endotelina, funcional e baseado em células. Determinadas células mostram um aumento da concentração de cálcio intracelular, quando estimuladas com endotelina 1 (ET1). Este aumento pode ser medido em células intactas, que foram tratadas com substâncias corantes sensíveis ao cálcio.
Fibroblastos-1 isolados de ratazanas, nos quais foi demonstrado um receptor de endotelina endógeno do tipo A, foram tratados com a substância fluorescente fura-2-ano como a seguir: após tripsinização, as células foram ressuspendidas no tampão A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCh, 25 mM HEPES, 10 mM glucose, pH 7,4), para uma concentração de 2xlOó/ml e incubadas no escuro, a 37°C durante 30 min, com fur-2-ano (2 μΜ), Pluronic F-127 (0,04%) e DMSO (0,2%). Subsequentemente, as células foram lavadas duas vezes com tampão A e ressuspendidas para 2xl06/ml. O sinal de fluorescência de 2x105 células por ml a Ex/Em 380/510, foi continuamente registado a 30°C. Às células foram adicionadas as substâncias de teste e, após uma incubação de 3 min, ο ET1. Durante um intervalo de tempo de 30 min, foi determinada a alteração máxima de fluorescência. A resposta das células a ET1, sem adição prévia da substância teste, serviu de controlo e foi considerada como o 100%.
Teste dos antagonistas de ET in vivo
Ratazanas-SD macho com um peso entre 250-300g, foram narcotizadas cóm amobarbital, sujeitas a respiração artificial, vagotomizadas e despinalizadas. Foram caracterizadas a artéria carótida e a veia jugular.
Em animais de controlo, a administração intravenosa de 1 pg/kg de ET1 conduziu a um nítido aumento da tensão arterial, o qual se mantém durante um intervalo de tempo mais prolongado.
Aos animais de teste, foram injectadas intravenosamente as substâncias de teste (lml/kg), 5 ou 30 min antes da administração de ET1. Para a determinação das propriedades antagonistas de ET, foi comparado o aumento de pressão arterial verificado nos animais de teste com o observado nos animais de controlo. “Morte súbita” induzida pela endotelina-1 em ratos O principio do teste consiste na inibição da morte cardíaca súbita dos ratos provocada pela endotelina, que possivelmente está relacionada com um alteração dos vasos coronários, por tratamento com antagonistas do receptor da endotelina. Após injecção intravenosa de 10 nmol/kg de endotelina no volume de 5 ml/kg de peso corporal, os animais morrem em poucos minutos. A dose letal de endotelina-1 é, por sua vez, testada num pequeno grupo de animais. Se a substância de teste é aplicada por via intravenosa então, actua na maior parte das vezes 5 min depois da injecção letal de endotelina-1 no grupo de referência. Com outros tipos de aplicação, os tempos de actuação são prolongados, eventualmente, por várias horas. A taxa de sobrevivência é documentada e as doses efectivas, que protegem 50% dos animais da morte cardíaca causada pela endotelina (ED 50) durante 24 h ou mais, são indagadas.
Teste de vasos funcional para antagonistas dos receptores da endotelina
Em segmentos da aorta de coelho é primeiramente desencadeada uma contracção K , após o pré-esticamento de 2 g e um tempo de relaxação de 1 h na solução de Krebs-Henseleit, a 37°C e a um valor de pH entre 7,3 e 7,4. Após lavagem, é construída uma curva do efeito da dose de endotelina até ao máximo.
Potenciais antagonistas da endotelina são aplicados em outros preparados dos mesmos vasos, 15 min antes do início da curva do efeito da dose de endotelina. Os efeitos da endotelina são calculados em % da contracção K+. Para antagonistas da endotelina eficazes, ocorre um desvio para a direita da curva do efeito da dose de endotelina.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados por via oral ou parentérica (subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal), de modo usual. A aplicação pode também ocorrer por vapores ou pulverizações através da faringe nasal. O doseamento depende da idade, estado e peso do paciente, bem como do modo de aplicação. Em geral, a dose diária de substância activa contém entre cerca de 0,5 e 50 mg/kg de peso corporal, no caso da administração oral e entre cerca de 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal, para o caso da administração parentérica.
Os novos compostos podem ser empregues nas formas de aplicação galénicas usuais sólidas ou líquidas, por exemplo como comprimidos, comprimidos com película, cápsulas, pós, granulados, drageias, supositórios, soluções, pomadas, cremes ou pulverizações. Estas são preparadas de forma vulgar. As substâncias activas podem, assim, ser produzidas com os agentes auxiliares galénicos usuais, como conglutinantes de comprimidos, substâncias de carga, agentes de conservação, agentes de dissociação de comprimidos, agentes de regulação de transporte, amaciadores, agentes molhantes, agentes dispersantes, emulsionantes, agentes dissolventes, agentes retardadores, antioxidantes e/ou gases propulsores {vide H. Sucker et al.: Pharmaceutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). As formas de aplicação assim obtidas contêm a substância activa, geralmente, numa quantidade de 0,1 a 90% em peso.
Exemplos de síntese 49
Exemplo 1 Ácido 3,3-bis-(4-metoxifenil)butanóico a) Éster de etilo do ácido (2E, Z) 3-(4-metoxifenil)-2-butenóico (6,6 g, 30 mmol) foi dissolvido em anisol (4,9 g, 45 mmol), a 0°C e cuidadosamente feito reagir com 50 ml de H2SO4 a 80%. A mistura de duas fases foi fortemente agitada, durante 20 h à temperatura ambiente, em seguida vertida sobre gelo e 0 produto extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (Na2S04), filtrada, concentrada, o resíduo recuperado em éter, extraído com lixívia de soda cáustica 2N e a fase etílica desprezada. Acertou-se a fase alcalina para pH 2 com HC1 2N e extraiu-se o produto com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (Na2S04), filtrada, concentrada e 0 resíduo sólido agitado com éter di-isopropílico. O produto foi filtrado por sucção e seco. Resultaram 5,1 g de um pó branco (56%).
Ponto de fusão: 161-164°C A água-mãe pôde continuar a ser processada, tendo-se obtido mais 1,1 g (12%) do ácido.
Alternativamente, 0 ácido pode também ser preparado do seguinte modo: b) 32 ml de anisol (294 mmol) foram misturados com 33 ml de acetoacetato de etilo (258 mmol), a 0°C, cuidadosamente feitos reagir com 150 ml de H2SO4 a 70% e a mistura de duas fases assim obtida fortemente agitada durante 72 h à temperatura ambiente. Em seguida, a preparação foi vertida sobre gelo e processada como descrito em la). O resíduo foi recristalizado em éter di-isopropílico. Resultaram 15,3 g (35%) de uma substância sólida branca. c) Análogo para preparação de ácido 3,3-difenilbutanóico (exemplo 3, 4)
Exemplo 2 Ácido (2R, S)-3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(3’, 4’-metilenodioxibenzil)-butanóico ί· 50 ]
Uma solução de di-isopropilamina (3,1 ml, 22 mmol) em 50 ml de tetra-hidrofurano seco foi feita reagir com butil-lítio (13,8 ml, 22 mmol, 1,6 M em hexano), sob azoto a -10°C, agitada durante 5 min a -10°C e, em seguida, adicionada, gota a gota a 0°C, a ácido 3,3-bis-(4-metoxifenil)butanóico (3,0 g, 10 mmol) em 15 ml de THF absoluto. Após terminada a adição, agitou-se durante 1 h à temperatura ambiente, arrefeceu-se para -20°C, adicionou-se brometo de piperonilo (2,6 g, 12 mmol) em 10 ml de THF e, subsequentemente, agitou-se à temperatura ambiente durante 72 h. Em seguida, a preparação foi extinguida com uma solução de NH4CI saturada, a fase orgânica separada e a aquosa extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos foram secos (Na2S04), filtrados e concentrados no vaporizador rotativo. O resíduo castanho foi sujeito á cromatografia em gel de sílica (metanol/CH2Cl2 1:19), obtendo-se 1,3 g (30%) de produto como espuma branca.
Ponto de fusão: 137-140°C (de éter di-isopropílico)
Exemplo 3 Éster de etilo do ácido 3,3-difenilbutanóico
Foram suspensos, a 0°C, 65 g de AICI3 (487 mmol) em 500 ml de benzeno e feitos reagir lentamente com 61,7 g de éster de etilo do ácido (2E, Z) 3-fenil-2-butenóico. A solução vermelha escura foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente e, depois, vertida sobre uma mistura de gelo/HCl concentrado. A fase orgânica foi separada, a aquosa extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas reunidas foram extraídas com NaOH, em seguida secas (Na2S04), filtradas e concentradas (66,8 g de um óleo castanho escuro). 56,5 g deste óleo foram destilados, obtendo-se 46,3 g do produto como um óleo incolor. Exemplo 4 Ácido 3,3-difenilbutanóico 4 51 / 4,9 g de éster de etilo do ácido 3,3-difenilbutanóico (18,3 mmol) foram dissolvidos em 30 ml de dioxano, feitos reagir com 36 ml de KOH 1M e agitados durante 6 h a 60-70°C.
Depois, o dioxano foi sugado no vaporizador rotativo, o resíduo aquoso diluído com água e extraído com éter dietílico. Subsequentemente, a fase aquosa foi acertada para pH 1 e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4), filtrada e concentrada. Agitou-se o resíduo sólido com heptano e obtiveram-se 2,35 g de um pó branco (55%). A água-mãe não sofreu subsequente purificação.
Exemplo 5 Ácido (2R, S) 3,3-difenil-2-(3’,4’-metilenodioxibenzil)butanóico A uma solução de ácido 3,3-difenilbutanóico (2,4 g, 10 mmol) em 40 ml de THF absoluto foram adicionados, gota a gota a -20°C, 15 ml de butil-lítio (24 mmol, 1,6 M em hexano) e, subsequentemente, agitada durante 1 h entre -10 e -20°C. Em seguida, adicionou-se cloreto de piperonilo (2,2 g, 13 mmol) em 10 ml de THF, agitou-se durante 16 h à temperatura ambiente e extinguiu-se depois com uma solução de NH4CI saturada. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa extraída com acetato de etilo, os extractos orgânicos reunidos secos (NaiSCU), filtrados e concentrados. O resíduo foi sujeito a cromatografia em gel de sílica (CH2Cl2/MeOH 19:1), obtendo-se 2,4 g (65%) do produto desejado. O ácido foi dissolvido em CH2CI2 e agitado com uma solução de carbonato de sódio saturada. A fase orgânica (!) foi separada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada. Obtiveram-se 2,5 g do sal de sódio do ácido.
Ponto de fusão: 308-310°C (decomposição)
Exemplo 6 Ácido 3,3-bis-(4-metoxi-3-metilfenil)butanóico 52 52ν. / / / A preparação ocorreu de modo análogo ao exemplo lb. Neste caso, foi no entanto, principalmente isolado o éster de etilo correspondente, de tal forma que ainda foi necessária uma posterior saponificação (análogo ao exemplo 4).
Ponto de fusão: 121-124°C
Exemplo 7 Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-(3’, 4’-metilenodioxibenzil)butanóico Preparação análoga ao exemplo 2. 3,25 ml de di-isopropilamina (23 mmol), 15,6 ml de butil-lítio (23 mmol 1,5 M em hexano), 3,28 g de ácido 3,3-bis-(4-metoxi-3-metilfenil)butanóico (10 mmol), 2,19 g de cloreto de piperonilo (13 mmol), originaram 4,1 g de produto bruto. Cromatografia em gel de sílica (CEhCh/MeOH 19:1) originou 1,6 g do produto (35%)
Ponto de fusão: 152-153°C
Exemplo 8 Ácido (2R, S) 3,3-difenil-2-(3’,4’-dimetoxibenzil)butanóico A preparação ocorreu de modo análogo ao exemplo 5. 2,4 g (10 mmol) de ácido 3,3-difenilbutanóico, 15,6 ml de butil-lítio (23 mmol, 1,5 M em hexano), 2,2 g de cloreto de 3,4-dimetoxibenzilo (13 mmol), originaram 3,8 g de produto bruto. Purificação em gel de sílica (heptano/acetato de etilo 1:1) originou 2,1 g de produto (54%).
Ponto de fusão: 141-143°C
Exemplo 9 Ácido 3,3 -bis-(4-metoxifenil)pentanóico O éster de etilo do ácido (2E, Z) 3-(4-metoxifenil)-2-pentenóico (7,0 g, 30 mmol) foi dissolvido, a 0°C, em anisol (4,9 g, 45 mmol) e cuidadosamente feito reagir com 50 ml de H2SO4 a 80%. A mistura de duas fases foi fortemente agitada durante 30 h à temperatura ambiente, em seguida, vertida sobre gelo e o produto extraído com cloreto de metileno. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4), filtrada, concentrada, o resíduo 53
recuperado em éter, extraído com lixívia de soda cáustica 2 N e a fase etílica rejeitad A fase alcalina foi ajustada para pH 2 com HC1 2 N e o produto extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi então seca (Na2S04), filtrada, concentrada e o resíduo sólido agitado em heptano. O produto foi filtrado por sucção e seco. Resultaram 6,8 g de um pó branco (72%).
Ponto de fusão: 136-139°C
Exemplo 10 Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(3’,4’-metilenodioxibenzil)butanóico A uma solução de ácido 3,3-bis-(4-metoxifenil)pentanóico (6,2 g, 20 mmol) em 100 ml de THF absoluto foram adicionados, gota a gota a -20°C, 29 ml de butil-lítio (46 mmol, 1,6 M em hexano) e, subsequentemente, agitada 1 h à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se, a -10°C, cloreto de piperonilo (4,4 g, 24 mmol) em 10 ml de THF, agitou-se durante 72 h à temperatura ambiente e extingui-se com um solução de NPI4CL saturada. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa extraída com acetato de etilo, depois os extractos orgânicos reunidos secos (Na2SC>4), filtrados e concentrados. O resíduo (11,2 g) foi sujeito a cromatografia em gel de sílica (C^Ch/MeOH 24:1), obtendo-se 3,1 g do produto desejado (34%).
Ponto de fusão: 84-86°C (agitado em heptano)
Exemplo 11 Éster de metilo do ácido 3,3-bis-(4-metoxifenil)hexanóico
Foi dissolvido anisol (6,6 g, 61 mmol) em 200 ml de dicloroetano, adicionado em porções, a 0°C, tricloreto de alumínio (12,3 g, 92 mmol) e, subsequentemente, adicionado gota a gota, sob agitação, éster de metilo do ácido (2E, Z) 3-(4-metoxifenil)-2-hexenóico (18 g, 61 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 2 h a 5°C e depois durante 2 dias à temperatura ambiente. Para processamento, a mistura foi vertida sobre água gelada, extraída com CH2CI2, as fases orgânicas reunidas lavadas com uma solução de NaCl saturada e secas em MgS04. O resíduo que resultou após concentração,
54 foi purificado por cromatografía em gel de sílica (n-heptano/acetato de etilo 7,5%). Desta forma, foram obtidos 5,2 g (25%) de um óleo incolor. ‘H-NMR (CDC13), δ: 0,9 (m, 3H), 1,1 e 2,2 (cada m, 2H), 3,08 (s, 2H), 3,4 (s, 3H) (s, 6H), 6,8 e 7,1 (cada m, 4H) ppm.
Exemplo 12 Ácido 3,3 -bis-(4-metoxifenil)hexanóico A 20 ml de dioxano foi adicionado éster de metilo do ácido 3,3-bis-(4-metoxifenil)-hexanóico (5,2 g, 15,2 mmol), adicionado KOH (1,05 g, 18,2 mmol) e fervido durante cerca de 1 h. A mistura foi, subsequentemente, diluída com água, lavada com acetato de etilo, a fase aquosa posteriormente ajustada para pH 3 com HC1 diluido e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi depois lavada com uma solução de NaCl saturada, seca em MgS04 e concentrada. Após cromatografía em gel de sílica (C^CVmetanol a 3%) obtiveram-se 4,1 g de um óleo ligeiramente amarelado (84%). 'H-NMR (CDC13), δ: 0,9 (m, 3H) 1,1 e 2,2 (cada m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,8 (s, 6H), 6,8 e 7,1 (cada m, 4H) ppm.
Exemplo 13
Os seguintes compostos foram preparados de modo análogo ao descrito no exemplo 5. Ácido (2R, S) 3,3-difenil-2-(metilnaft-2’-il)butanóico Ponto de fusão: 163-166°C FAB-MS: 380 (M+) Ácido (2R, S) 3,3-difenil-2-(3’,5’-dimetilbenzil)butanóico Ponto de fusão: 141-143°C FAB-MS: 358 (M+) Ácido (2R, S) 3,3-difenil-2-(4’-benziloxi-3’-metoxibenzil)butanóico Ponto de fusão: 163-166°C FAB-MS: 466 (M+) 55 Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(4’-benziloxi-3-metoxibenzil)butanóico Ponto de fusão: 137-140°C FAB-MS: 526 (M*) Ácido (2R, S) 3,3-difenil-2-(4,-hidroxi-3’-metoxibenzil)butanóico Ponto de fusão: 153-155°C FAB-MS: 376 (M+) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(4’-hidroxi-3-metoxibenzil)butanóico Ponto de fusão: 157-160°C FAB-MS: 436 (M*) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-(3\5’-dimetilbenzil)butanóico Ponto de fusão: 150-152°C FAB-MS: 446 (M*) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifeniI)-2-(metilnaft-2’-il)butanóico Ponto de fusão: 162-164°C FAB-MS: 440 (M+) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(3,,5’-dimetilbenzil)butanóico Ponto de fusão: 125-128°C FAB-MS: 418 (M+) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-(3’,4,-dimetoxibenzil)butanóico Ponto de fusão: 155-157°C FAB-MS: 478 (M+) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(3’,4,-dimetoxibenzil)butanóico Ponto de fusão: 148-150°C FAB-MS: 450 (M+) 56 56 3,3 -bis-(4-metoxifenil)-2-(5 ’ -metoxi-3 ’ ,4 ’ -
Ácido (2R, S) metilenodioxibenzil)pentanóico Ponto de fusão: 138-141°C FAB-MS: 478 (M+) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(5’-metoxi-3’,4’-metilenodioxibenzil)butanóico Ponto de fusão: 134-136°C FAB-MS: 464 (M+) Ácido (2R, S) 3,3-difenil-2-(5’-metoxi-3,,4’-metilenodioxibenzil)butanóico Ponto de fusão: 135-138°C FAB-MS: 464 (M+) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(3,,4’-etilenodioxibenzil)pentanóico Ponto de fusão: 168-170°C FAB-MS: 462 (M+) Ácido (2R, S) 3.3-bis-(4-metoxifenil)-2-(3’,4’-etilenodioxibenzil)butanóico Ponto de fusão: 161-163°C FAB-MS: 448 (M+) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(3’,4,-metilenodioxibenzil)hexanóico Ponto de fusão: 142-145°C (de n-heptano) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(3\4’-etilenodioxibenzil)hexanóico
Ponto de fusão: 163-165°C (de n-heptano/éter dietílico) Ácido (2R, S) 3,3-bis-(4-metoxifenil)-2-(3,,4’-metilenodioxi-5’-metoxibenzil)-hexanóico
Ponto de fusão: 180-182 °C (de n-heptano/éter dietílico) « 57 r
Exemplo 14
Os compostos preparados nos exemplos 2 a 10, foram testados relativamente à sua afinidade para o receptor da endotelina, de acordo com os métodos acima descritos. Como substância de referência foi utilizado um composto conhecido da WO 94/02474. O resultado encontra-se apresentado na seguinte tabela.
ETa et3 ch30\^. cooh (WO 94/02474) 420 nM > 6400 nM CH30\^\ (Exemplo 2) ο 38 nM 2800 nM CH30\^-\ -CK3 ^v>><--COOH ch3ct^ ^ ^YoT"0n> (Exemplo 10) / 0 6 nM . 1300 nM
Lisboa. 2 8 DEZ. 2000
Dra. Maria Silvina Pferreira JAj
Agente Ofieal de Propriedade Industrial R. Castilho, 201-3.° E - 1070-051 LISBOA Teleh. 213 851339 - 213 854 613

Claims (2)

4 4 ί
1 REIVINDICA ÇÕES 1. Derivados do ácido carboxílico de fórmula I
(I), (CH2)n-R4 na qual R1 representa tetrazol, nitrilo, um grupo COOH ou um radical que pode ser hidrolisado para COOH e os restantes substituintes possuem os seguintes significados: R2 e R3 (que podem ser iguais ou diferentes): fenilo ou naftilo, que podem ser substituídos por um ou vários dos seguintes radicais: halogéneo, ciano, N02, hidroxi, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-halogenoalquilo, C|-C4-alcoxi, Ci-C4-halogenoalcoxi, fenoxi, Ci-C4-alquiltio, amino, benziloxi, Ci-C4-alquilamino ou Ci-C4-dialquilamino; ou fenilo ou naftilo, que estão ligados entre si por uma ligação directa, um grupo metileno, etileno ou etenileno, um átomo de oxigénio ou enxofre, em configuração orto; R4 fenilo ou naftilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo, indanilo, indolilo, piridilo, benzopiranilo, furanilo, pirimidinilo, benzofuranilo, iso-oxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazoIilo, 2,3-di-hidrobenzofiaranilo, benzotienilo, quinolinilo, C3-C7-cicloalquilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, que podem ser substituídos por um ou vários dos seguintes radicais: halogéneo, ciano, hidroxi, N02, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-halogenoalquilo, Ci-C4-alcoxi, C|-C4-halogenoalcoxi, fenoxi, Ci-C4-alquiltio, amino, benziloxi, Ci-C4-alquilamino ou Ci-C4-di-alquilamino, em que os radicais alquilo podem formar em conjunto um anel; R3 Ci-Cg-alquilo, C3-C6-alcenilo, C3-C6-alcinilo ou C3-Cg-cicloalquilo, em que cada um destes radicais se pode encontrar mono ou multi substituído por: halogéneo, Ci-C4-alcoxi, Ci-C4-alquiltio, Ci-C4-alquilamino, di-Ci-C4-alquilamino; fenilo, benzilo, 1-metilnaftilo, 2-metilnafitilo ou naftilo, em que cada um pode ser substituído por um ou vários dos seguintes radicais: halogéneo, ciano, hidroxi, amino, Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, fenoxi, Ci-C4-alquiltio, dioxometileno ou dioxoetileno; n 1-2;
2. Utilização de derivados do ácido carboxílico, de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de produtos farmacêuticos. Lisboa, 2 8 DEZ. 2000
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