SK282082B6 - Deriváty karboxylových kyselín - Google Patents
Deriváty karboxylových kyselín Download PDFInfo
- Publication number
- SK282082B6 SK282082B6 SK282-98A SK28298A SK282082B6 SK 282082 B6 SK282082 B6 SK 282082B6 SK 28298 A SK28298 A SK 28298A SK 282082 B6 SK282082 B6 SK 282082B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- radicals
- group
- methyl
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
- C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Sú opísané deriváty karboxylových kyselín vzorca (I), kde R1 je tetrazolová skupina, nitrilová skupina, skupina COOH alebo skupina, ktorá je na COOH hydrolyzovateľná.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov karboxylových kyselín.
Doterajší stav techniky
Endotelín je peptid, ktorý je zložený z 21 aminokyselín a je syntetizovaný a uvoľňovaný v endoteli. Endotelín existuje v troch izomémych formách, ET-1, ET-2 a ET-3. V nasledujúcom texte sa používa výraz „endotelín“ alebo „ET“ pre jednu uvedenú izomému formu aj pre všetky uvedené izoméme formy endotelínu. Endotelín je potenciálny vazokonstritor a má zosilňujúci vplyv na cievny tonus. Je známe, že táto vazokonstrikcia je spôsobená naviazaním endotelínu na jeho receptory. (Náture, 332, 411 - 415, 1988. FEBS Letters, 231,440 - 444,1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 - 875,1988).
Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje trvalé stiahnutie ciev v periférnych, obličkových a mozgových krvných cievach, čo môže viesť k ochoreniu. Ako sa uvádza v literatúre, vyskytuje sa zvýšená koncentrácia endotelínu v plazme pri hypertenzii, Raynaudovom syndróme, arterioeroskleróze a astme dýchacích ciest (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am Med. Association 264, 2868 (1990)).
Preto je záujem o látky, ktoré špecificky inhibujú väzbu endotelínu na receptor a ktoré majú veľa z uvedených účinkov a sú preto potenciálne použiteľné ako liečivá.
Podľa WO 94/02474 sú dobrými inhibítormi endotelínu deriváty karboxylových kyselín vzorca Q
rCX-ch—(CHĺ) í— rb (Q)
RC = COOH u.a.
kde Rcje COOH a ďalšie.
Ide prevažne o zlúčeniny s dvojitou väzbou. Okrem RA a RB môže byť na β-centrum naviazaný maximálne jeden atóm vodíka.
Podstata vynálezu
Na rozdiel od tohto stavu techniky sa teraz zistilo, že sa tento atóm vodíka môže nahradiť alkylovým zvyškom. Ako dokazujú príklady uskutočnenia, vzniknuté kvartéme β-centrum poskytuje vyššiu účinnosť proti receptorom endotelínu.
Predmetom vynálezu sú deriváty karboxylových kyselín vzorca (I) r2\ /R1
R5— C— CH r3^ ^(ca2)a—R4 kde R1 znamená zvyšok tetrazolu, nitrilu, skupinu COOH alebo skupinu, ktorá hydrolýzou poskytuje skupinu COOH a ostatné zvyšky majú nasledujúci význam:
R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne) znamenajú: fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami vybranými nezávisle zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, kyano, NO2, hydroxy, C1-C4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, CrC4-alkoxy, C]-C4-halogénalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkyltio, amino, benzyloxy, C|-C4-alkylamino alebo C1-C4-dialkylamino, alebo fenyl alebo naftyl, orto-substituované priamo naviazanými metylén-, etylén- alebo etenylskupinami, atómom kyslíka alebo síry, ktoré môžu byť ďalej substituované,
R4 znamená fenyl alebo naftyl, metyléndioxyfenyl, etyléndioxyfenyl, indanyl, indolyl, pyridyl, benzopyranyl, furanyl, benzofúranyl, izooxazolyl, izotiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyrimidinyl, 2,3-dihydrobenzofúranyI, benzotienyl, chinolinyl, C3-C7-cykloalkyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov: halogén, kyano, hydroxy, NO2, Cr -C4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, CrC4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkyltio, amino, benzyloxy, Cr -C4-alkylamino alebo CrC4-dialkylamino, alebo môžu alkylové zvyšky spoločne tvoriť alkylový kruh.
R5 znamená CpCj-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl alebo C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými zvyškami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa: halogén, CrC4-alkoxy, CrC4-alkyltio, CrC4-alkylamino, di-Ct-C4-alkylamino;
fenyl, benzyl, 1 -metylnaftyl, 2-metylnaftyl alebo naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými zvyškami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa: halogén, kyano, hydroxy, amino, CrC4-alkyl, CrC4-alkoxy, fenoxy, CrC4-alkyltio, dioxometylén alebo dioxoetylén, n znamená 1 až 2.
Tieto zlúčeniny a medziprodukty na ich výrobu, napríklad ako (Va), môžu mať v molekule jeden alebo viacero asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Preto môžu existovať vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereomérov vo forme ich zmesí. Ako účinné látky je výhodné používať čisté enantioméry.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie uvedených derivátov karboxylových kyselín ako inhibítorov endotelínových receptorov.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu vyrábať postupom, ktorého prvým stupňom je pôsobenie ketónu vzorca (II) na fosfónester vzorca (III) v prítomnosti zásady, čím vznikne zlúčenina vzorca (IV).
ň + (BtjOrocBaCOOK ? y coon f*?
<«> (III> *!
IIV>
Ako rozpúšťadlo slúžia aprotické poláme kvapaliny, ako je DMF alebo THF.
Ako zásada sa môže použiť hydrid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydrid sodný, draselný alebo vápenatý, uhličitan ako uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydroxid sodný alebo draselný organokovové zlúčeniny, ako je butyllítium, alkalický alkoholát, ako je etanolát sodný alebo tere.-butylát draselný alebo alkalický imid, ako je lítiumdiizopropylamid.
Reakcia sa uskutočňuje výhodne pri teplote v rozsahu od 0 °C do teploty varu rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel.
SK 282082 Β6
Zlúčeniny vzorca (IV) sa potom prevedú pôsobením aromatických zlúčenín v prítomnosti katalyzátora na deriváty karboxylových kyselín vzorca (Va).
(XV) (va)
Ako katalyzátory sú vhodné silné anorganické kyseliny a Lewisove kyseliny. Príkladom sú chlorid hlinitý, chlorid zinočnatý alebo chlorid železitý v zmesi s kyselinou sírovou. Kyselina sírová môže byť prítomná priamo vo voľnej forme.
Alternatívne sa môžu symetrické deriváty karboxylových kyselín vzorca (Vb) pripraviť z β-dikarbonylovej zlúčeniny vzorca (VI) a aromatickej zlúčeniny v prítomnosti katalyzátora.
výhodne v prítomnosti solí medi ako chloridu, bromidu, jodidu, kyanidu a Lewisovych kyselín, ako je trimetylsilylchlorid alebo bórtrifluórideterát.
Hydrolýzou zlúčeniny vzorca (X) minerálnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková alebo sírová, sa môže získať zlúčenina vzorca (Va) R je OH.
Ďalšie možnosti výroby zlúčenín vzorca (Va) sa môžu odvodiť z publikácie Zimmermann H. E. et al. v časopise J. Am. Chem. Soc. 83, 1961, str. 1196 alebo Yu A. J. et al. v J. Org. Chem. 23,1958, str. 1004.
Zlúčeniny vzorcov (Va), (Vb) sa môžu prevádzať do aniónovej (dianiónovej) podoby (R je H) pôsobením silnej zásady, ako je butyllítium alebo lítiumdiizopropylamid v inertnom rozpúšťadle, ako je dietyléter alebo tetrahydrofurán pri teplote od -78 °C do izbovej teploty pod inertným plynom, ako je dusík alebo argón. Tento anión reaguje s alkylačným činidlom vzorca (VII) pri teplote od -78 °C do izbovej teploty. Zlúčeniny vzorca (I) sa potom získajú za chladenia v prítomnosti NH4CI alebo zriedenej kyseliny syntézou podľa nasledujúcej schémy:
R2--H +
O ô (VI)
R’ COOR 7
R2 <vb)
(Va,b)
(I) (XI)
Ako katalyzátory prichádzajú do úvahy silné anorganické kyseliny a Lewisove kyseliny. Príkladom sú chlorid hlinitý, chlorid zinočnatý alebo chlorid železitý v zmesi s kyselinou sírovou (pozri tiež: Gogte G. R. et al., J. LJniv. Bombay, Sect. A, 27,1958,41).
Ďalšia možnosť prípravy zlúčenín vzorca (Va) môže vychádzať z ketónu vzorca (VII),
Zje halogén trialkylamín.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R1 je tetrazolyl, sa môžu tiež pripraviť syntézou, ktorá vychádza z karboxylových kyselín (R* je COOH). V takom prípade sa prevedie karboxylová kyselina pôsobením tionylchloridu na chlorid a pridaním roztoku amoniaku na amid vzorca (XII).
ktorý sa nechá reagovať s 2,2-dimetyl-l,3-dioxán-4,6-diónom v prítomnosti zásady, ako je pyridín alebo hydrid sodný, čím vznikne zlúčenina vzorca (VIII).
Amid vzorca (XII) sa potom prevádza pôsobením oxalylchloridu alebo fosforoxychloridu v DMF alebo pyridíne pri teplote od 0 °C do izbovej teploty na nitril vzorca (XIII)
R5 R2
Zlúčenina vzorca (VIII) sa potom prevedie reakciou s Grignardovým činidlom všeobecného vzorca (IX)
R3 - MgY
YjeBr, Cl, 1 na zlúčeninu vzorca (X)
ktorý sa azidom sodným alebo trimetylsilylazidom prevedie v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo l-metyl-2-pyrolidinón v prítomnosti katalyzátora ako je chlorid amónny (pozri tiež: Bemsteim P. R. et al., Synthesis, 1987, str. 1133) pri izbovej alebo vyššej teplote na tetrazol (XIV).
oA-y^o r^Kr3 Rs
Ďalej sa môžu pripraviť zlúčeniny vzorca (I) tiež zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, teda zlúčenín vzorca (I), v ktorých R1 je COOH, ktoré sa napríklad spô-
sobom uvedeným prevedú na reaktívnu formu, ako je halogenid kyseliny, anhydrid alebo imidazolid, následne sa takto získané zlúčeniny nechajú reagovať s hydroxyzlúčeninami vzorca HOR. Táto reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady, ako je uvedené. Tieto postupy sú len príkladom, pretože analogicky sa dajú použiť pri reakcii s hydroxyzlúčeninami karboxylových kyselín v akejkoľvek forme, ktoré obsahujú odstupujúci vodík, napríklad vo forme karbodiimidov.
Karboxylové kyseliny, pripravené uvedenými postupmi, sa môžu prevádzať na zodpovedajúce soli, teda na zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R1 znamená skupinu COR, kde M je katión alkalického kovu alebo ekvivalentný diel katiónu kovu alkalickej zeminy. Soli sa môžu uviesť do reakcie s mnohými zlúčeninami vzorca R-A, kde A znamená nukleofilnú skupinu, napríklad halogén, bróm alebo jód, alebo znamená aryl- či alkylskupinu, substituovanú halogénom, ako je toluénsulfonyl a metylsulfonyl alebo ďalšie ekvivalentné skupiny. Zlúčeniny vzorca R-A s reaktívnym substituentom A sú známe a pre odborníka ľahko pripraviteľné. Reakcia sa uskutočňuje v bežných rozpúšťadlách a výhodne sa pri nej používa zásada, pričom prichádzajú do úvahy zásady už uvedené.
Jednotlivé čisté enantioméry zlúčenín vzorca (I) sa môžu získať tým, že sa vychádza z racemickej, predovšetkým diastereomémej zlúčeniny vzorca (VI), ktorá sa podrobí klasickému racemickému štiepeniu pomocou vhodnej enantioméme čistej zásady, ako je napríklad brucín, strychnín, chinín, chinidín, cínchonidín, cínchonín, yohimbín, morfín, dehydroabietylamín, efedrín (-), (+), deoxyefedrín (-), (+), treo-2-amino-l-(p-nitrofenyl)-l,3-propándiol (-), (+), treo-2-amino-(N,N-dimetylamino)-1 -(p-nitrofenyl-l,3)-propándiol (+), (-), treo-2-amino-l-fenyl-l,3-propándiol (+), (-), a-metylbcnzylamín (+), (-), a-(l-naftyl)-etylamín (+), (-), a-(2-naftyl)etylamín (+), (-), aminometylpinán, N,N-dimetyl-l-fenyletylamín, N-metyl-l-fenyletylamín, 4-nitrofenyletylamín, pseudoefedrin, norefedrín, norpseudoefedrín, deriváty aminokyselín, deriváty peptidov.
Zvyšok R1 vo vzorci (I) je široko premenlivý. Môže to byť napríklad skupina
O II C-R, v ktorej R má nasledujúci význam:
a) sukcinylimidoxyskupina,
b) atóm dusíka naviazaný na atóm dusíka, spojené do 5-členného heteroaromatického cyklu, ako je pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo dvoma atómami halogénu, najmä fluórom a chlórom a/alebo môže niesť jeden až dva nasledujúce zvyšky:
CpCralkyl ako metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1-propyl, 1-butyl, 2-butyl;
CrC4-halogénalkyl, najmä CrC2-halogénalkyl ako napríklad fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórdifluórmetyl, dichlórfluórmetyl, trichlórmetyl, 1-fluóretyl, 2-fluóretyl, 2,2-diíluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-chlór-2,2-difluóretyl, 2,2-dichlór-2-fluóretyl, 2,2,2-trichlóretyl a pentafluóretyl,
CrC4-halogénalkoxy, najmä CrC2-halogénalkyl ako difluórmetoxy, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy, 1-fluóretoxy, 2-fluóretoxy, 2,2-difluóretoxy, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy,
2,2,2-trifluóretoxy, 2-chlór-l,12-trifluóretoxy a pentafluóretoxy, najmä trifluórmetoxy,
Ci-C4-alkoxy ako metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy, 1,1-dimetyletoxy, najmä metoxy, etoxy, 1-metyletoxy,
CrC4-alkyltio ako metyltio, etyltio, propyltio, 1-metyletyltio, butyltio, 1-metylpropyltio, 2-metylpropyltio, 1,1-dimetyletyltio, najmä metyltio a etyltio,
R ďalej znamená zvyšok
R6 /
kde m je 0 alebo 1 a R6 a R7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, majú nasledujúci význam: vodík,
CpCs-alkyl, najmä CrC4-alkyl, ako je uvedené C3-C6-alkenyl ako 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, l-metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, l-metyl-2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, l-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, l,l-dimetyl-2-propenyl, 1,2-dimetyl-2-propenyl, 1-etyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, l-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4-pentenyl, l,l-dimetyl-2-butenyl, l,l-dimetyl-3-butenyl, l,2-dimetyl-2-butenyl, 1,2-dimetyl-3-butenyl, l,3-dimetyl-2-butenyl, l,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, l-etyl-2-butenyl, l-etyl-3-butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, l,l,2-trimetyl-2-propenyl, 1-etyl-l-metyl-2-propenyl a l-etyl-2-metyl-2-propenyl, najmä 2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl a 3-metyl-2-pentenyl,
C3-C6-alkinyl ako 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-metyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, l-metyl-3-butinyl, 2-metyl-3-butinyl, l-metyl-2-butinyl, 1,1-dimetyl-2-propinyl, l-etyl-2-propinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyl, 5-hexinyl, l-metyl-2-pentinyl, 1-metyl-3-pentiny1, 1-metyl-4-pentinyl, 2-metyl-3-pentinyl, 2-metyl-4-pentinyl, 3-metyl-4-pentinyl, 4-metyl-2-pentinyl, l,l-dimetyl-2-butinyl, 1 ,l-dimetyl-3-butinyl, l,2-dimetyl-3-butinyl, 2,2-dimetyl-3-butinyl, 1-etyl-2-butinyl, l-etyl-3-butinyl, 2-etyl-3-butinyl a l-etyl-l-metyl-2-propinyl, výhodne 2-propinyl, 2-butinyl, l-metyl-2-propinyl a l-metyl-2-butinyl, najmä 2-propinyl,
C3-C8-cykloalkyl, ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, cyklooktyl, pričom tieto alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl- a alkinylskupiny môžu vždy niesť 1 až 5 atómov halogénu, najmä fluór alebo chlór a/alebo 1 až 2 nasledujúce skupiny:
Ci-C4-alkyl, CrC4-alkoxy, CrC4-alkyltio, C|-C4-halogénalkoxy, ako je uvedené, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkenyltio, C3-C6-alkinyloxy, C3-C6-alkinyltio, pričom tieto uvedené alkenyl- a alkinylové časti sú výhodne tie, ktoré boli uvedené;
Ci-C4-alkylkarbonyl ako najmä metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, 1-metyletylkarbonyl, butylkarbonyl, 1-metylpropylkarbonyl, 2-metylpropylkarbonyl, 1,1-dimetyletylkarbonyl,
Cj^-alkoxykarbonyl ako metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propyloxykarbonyl, 1-metyletoxykarbonyl, butyloxykarbonyl, 1-metylpropyloxykarbonyl, 2-metylpropyloxykarbonyl, 1,1-dimetyletoxykarbonyl,
C3-C6-alkenylkarbonyl, C3-C6-alkinylkarbonyl, C3-C6-alkenyloxykarbonyl a C3-C6-alkinyloxykarbonyl, pričom alke
SK 282082 Β6 nylalkinylové zvyšky majú výhodne konkrétny význam, definovaný;
fenyl, prípadne jeden alebo viackrát, napríklad jeden až trikrát, substituovaný zvyškom vybraným nezávisle zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, nitroskupinu, kyanoskupinu, Ci-C4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, Cj-C4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy alebo CrC4-alkyltio, ako napríklad 2-fluórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-brómfenyl, 2-metylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-kyanofenyl, 2-trifluórmetylfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-trifluóretoxyfenyl, 2-metyltiofenyl, 2,4-dichlóifenyl, 2-metoxy-3-metylfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 2-nitro-5-kyanofenyl, 2,6-difluórfenyl;
di-CrC4-alkylamino, ako najmä dimetylamino, dipropylamino, N-propyl-N-metylamino, N-propyl-N-etylamino, diizopropylamino, N-izopropyl-N-metylamino, N-izopropyl-N-etylamino, N-izopropyl-N-propylamino;
R6 a R7 ďalej znamená fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, CrC4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, Cr -C4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy alebo CrC4-alkyltio, najmä, ako je uvedené;
alebo R6 a R7 spoločne tvoria kruh, prípadne substituovaný, napríklad Cj až C4 alkylom substituovaný C4-C7-alkylén, ktorý môže obsahovať heteroatóm vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru alebo dusík ako -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-O-(CH2)2-O-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CHrNH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-,
d) R znamená ďalej skupinu vzorca (o)k II 8 -0-(CH2)p-S-R8 v ktorom k znamená 0, 1 a 2, p znamená 1, 2, 3 a 4 a R8 znamená
Ci-C4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl alebo znamená substituovaný fenyl, predovšetkým však, ako je uvedené.
e) R ďalej znamená zvyšok OR9, kde R9 znamená:
vodík, katión alkalického kovu ako lítia, sodíka, draslíka alebo katión kovu alkalickej zeminy ako vápnika, horčíka a bária alebo organický amóniový ión ako terciámy Ci-C4-alkylamóniový alebo amóniový ión;
C3-C8-cykloalkyl, ako je uvedené, ktorý môže niesť 1 až 3 C i -C4-alkylskupiny;
Ci-C8-alkyl, ako je predovšetkým metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl,
2.2- dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl,
2.2- dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl,
1.2.2- trimetylpropyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, l-etyl-2-metylpropyl, ktorý môže niesť 1 až 5 atómov halogénu, najmä fluóru a chlóru a/alebo môže niesť jeden z nasledujúcich zvyškov:
Ci-C4-alkoxy, Q-Q-alkyltio, kyano, C|-C4-alkylkarbonyI, C3-C8-cykloalkyl, CrC4-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy alebo fenylkarbonyl, pričom aromatické zvyšky môžu byť substituované 1 až 5 atómami halogénu a/alebo 1 až 3 nasledujúcimi zvyškami: nitro, kyano, CrC4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy a/alebo CrC4-alkyltio, predovšetkým uvedené;
C|-C8-alkylskupinu, ako je uvedené, ktorá môže niesť 1 až 5 atómov halogénu, najmä fluóru a/alebo chlóru a jeden z nasledujúcich zvyškov: 5-členný heteroaromatický zvyšok s obsahom 1 až 3 atómov dusíka alebo 5-členný heteroaromatický zvyšok s obsahom jedného atómu dusíka a jedného atómu kyslíka alebo síry, ktorý môže niesť 1 až 4 atómy halogénu a/alebo 1 až 2 nasledujúce zvyšky:
nitro, kyano, CrC4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, C]-C4-alko*y>
fenyl, CrC4-halogénalkoxy a/alebo Ci-C4-alkyltio, najmä: 1-pyrazolyl, 3-metyl-l-pyrazolyl, 4-metyl-1-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlór-1-pyrazolyl, 4-bróm-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-metyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-metyl-1,2,4-triazol-l-yl, 1-benztriazolyl, 3-izopropylizoxazol-5-yl, 3-metylizoxazol-5-yl, oxazol-2-yl, tiazol-2-yl, imidazol-2-yl, 3-etylizoxazol-5-yl, 3-fenylizoxazol-5 -yl, 3 -terc, -butylizoxazol-5 -yl;
C2-C6-alkylskupinu, ktorá má v polohe 2 zvyšok zo skupiny, ktorá zahŕňa nasledujúce zvyšky: Cj-C4-alkoxyimino, C3-C(j-alkinyloxyimino, C3-C6-halogénalkenyloxyimino alebo benzyloxyimino;
C3-C6-alkenyl- alebo C3-C6-alkinylskupinu, ktorá môže niesť 1 až 5 atómov halogénu;
R9 ďalej znamená fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo môže niesť 1 až 3 nasledujúce zvyšky: nitro, kyano, CrC4-alkyl, C,-C4-halogénalkyl, CrC4-alkoxy, C]-C4-halogénalkoxy a/alebo CrC4-alkyltio, predovšetkým uvedené;
dusík naviazaný na dusík 5-členného heteroaromatického zvyšku, s obsahom 1 až 3 atómov dusíka, ktorý môže niesť 1 až 2 atómy halogénu a/alebo 1 až 2 nasledujúce zvyšky: CrC4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, CrC4-alkoxy, fenyl, Ci-C4-halogénalkoxy a/alebo C,-C4-alkyltio, najmä 1-pyrazolyl, 3-metyl-l-pyrazolyl, 4-metyl-1-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-1-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlór-1-pyrazolyl, 4-bróm-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-metyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-metyl-l,2,4-triazol-l-yl, 1-benztriazolyl, 3,4-dichlórimidazol-l-yl;
R9 ďalej znamená skupinu olO zR
- N = C
V kde R10 a R11, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú:
Cj-Cg-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu prípadne niesť CrC4-alkoxy, C|-C4-alkyltio a/alebo prípadne substituovaný fenylový zvyšok, najmä, ako je uvedené;
fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými, napríklad jedným až tromi, nasledujúcimi zvyškami: halogén, nitro, kyano, CrC4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, C(-C4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy alebo CrC4-alkyltio, pričom tieto zvyšky sú výhodne tie, ktoré boli uvedené;
alebo R10 a R11 spoločne tvoria C3-C[2-alkylén, ktorý môže niesť 1 až 3 Cj-Č4-alkylskupiny a môže obsahovať heteroatóm zo skupiny, ktorá zahŕňa kyslík, síru a dusík, ako je uvedené pri R6 a R7.
R ďalej môže znamenať zvyšok
O
- NH - S - R12
B O >
kde R12 znamená:
CrC4-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl, C3-C4-cykloalkyl, predovšetkým, ako je uvedené, pričom tieto zvyšky môže niesť CrC4-alkoxy-, CrC4-alkyltio- a/alebo fenylový zvyšok, ako je uvedené;
fenyl, prípadne substituovaný, predovšetkým, ako je uvedené.
g) R je zvyšok
O 11 12
CH, =· S - R1Z 1 II o >
kde R12 má uvedený význam.
R1 môže tiež znamenať: tetrazol alebo nitril.
Z hľadiska biologického účinku sú výhodné deriváty karboxylových kyselín všeobecného vzorca (I) - vrátane enatiomérov, najmä diastereomérov a ich zmesí - ktoré majú nasledujúce významy substituentov:
R1 je tetrazol, COOH alebo zvyšok, ktorý je na COOH hydrolyzovateľný,
R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne) znamenajú fenyl alebo naftyl, prípadne substituované jedným alebo viacerými zvyškami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa: F, Cl, Br, I, kyano, NÓ2, hydroxy, metyl, etyl, propyl, izopropyl, trifluórmetyl, 2,2,2-trifluóretyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, trifluórmetyloxy, fenoxy, metyltio, etyltio, benzyloxy, amino, metylamino, dimetylamino,
R4 znamená fenyl, metyléndioxyfenyl, etyléndioxyfenyl, indanyl, pyridyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzofúranyl, benzotienyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými nasledujúcimi zvyškami: F, Cl, Br, I, kyano, NO2, metyl, etyl, propyl, izopropyl, trifluórmetyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butyloxy, terc.-butyloxy, trifluórmetyloxy, fenoxy, metyltio, etyltio, propyltio, benzyloxy, amino, metylamino, dimetylamino,
R5 znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, 2-metylpropyl, terc.-butyl, pentyl, 3-metylbutyl, hexyl, pent-3-yl, 4-metylpentyl, 2-etylbutyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými nasledujúcimi zvyškami: kyano, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, metyltio, etyltio, propyltio, izopropyltio, amino, metylamino, dimetylamino;
alyl, vinyl, trifluórmetyl, 2,2,2-trifluórmetyl;
fenyl, benzyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými nasledujúcimi zvyškami: F, Cl, Br, I, hydroxy, metyl, etyl, propyl, izopropyl, metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, metyltio, etyltio, dioxometylén, dioxoetylén; n je 1 až 2.
Príklady výhodných zlúčenín sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, v ktorej platia nasledujúce symboly:
Nr. = poradové číslo zlúčeniny
Phenyl = fenyl Napht = naft Cyclo = cyklo
| m. | k | —“~P--- | -----P----- | -----p----- | --------p------ | • |
| I | •a- | Ί» | c?------- | 1 | ||
| J | OR | W | W | U*/ | 1 | |
| j | AM | t— | A— | Mar | >je>nT υί·-,Γ ~ ~~ | 1 |
| 4 | <M | r— | W | UäjT | ÍiHiffi truiiml | t |
| & | w | Mol | w— | u 1,1 | • | |
| óh | w | n— | T | |||
| 1 | rtaví | M— | ill—H>,liR)*1l | 1 | ||
| OM | ** | M— | M*)l | 1.1 ·ιϊΰ<Μ muS | 1 | |
| -r | OR | h— | UMft | 1 | ||
| H | OR | s*--1 | *-n | MM | u anWÍui ' | t |
| ΊΓ | M | -- | IW | Β»------ | pwj— | 1 |
| 11 | nr | IW | M | W | nl*H>l——R— | l |
| d | M | 'Ml | IM | 839—---- | 1 | |
| I* | M | ►W | m4I ' | iR—Mli—n— | 1 | |
| f! | ÓH | KmH | W | >4>ι·ρΐίΓϋ ιΜΐ» | T“ |
| *. | K | -----P----- | -----9----- | V | I | « |
| M | OR | R— | W | s?------- | i | |
| n | OH | w | w | 1 | ||
| ii | OH | w | w | íSqí | umiHUi | 1 |
| II | ar | M | w | íiimmhiRi | i | |
| M | ΤΓ | W | m— | •W | ||
| ΤΓ | M | W | kRMaČiibifl | i | ||
| n | M | 4H | 4* | a**-- | 1 | |
| tí | ar | W | Lal | lUr | IW*tiiMlal,l | l |
| ΤΓ | ύΓ | K?------ | hli 1 | 1110—II 1/ | v | |
| u | - | •MU | W | dU-RjU/i* | 1 | |
| ti | ôk | w | M | S?------ | 5J53SÍB3? | • |
| «7 | UT | w | KS---------1 | SQ----- | Ula*i«lia—Mil|l | 1 |
| n | oi | 1 | Mr “i | ΙΗ«|·ι>ΐ|·ι Mh líi ~~~ | l | |
| b | nr | M | M— | 1 | ||
| M | CM | rw | kw | >M>I | m—♦βΛΗι—<» i >· | T |
| ΤΓ | U tbhnu» iliifelú | 1 | ||||
| ΊΓ | IM | 1— | MM | w | 1,11)1*1—-If | |
| >1 | <M | η* | ll Hu Ιιιΐ/ι ijl~ | |||
| M | M | W | JW | ih+lii | ||
| M | CM | — | uirl | ťHHlÍRlLnMMillBrtliTli | 1 | |
| M | <« | μι» ul Π | *— | l | ||
| *·* | 1 |
| n. | » | -----3----- | ----p---- | -----p----- | --------p-------- | |
| tí | W | lMlkR)0H)l | hm—i— | w | «•H iR ^ll | | |
| 3» | IM | 33SS>--- | 1,1 H | < | ||
| M | UH | Srf' | 1,ΐΙ«||ϊ1··Μ^ΗΙ~' | 1 | ||
| 11 | M | |ÍHl j|ii|i~ | | | |||
| d | u | ►aa—ra;---- | ΪΜ----- | miro—ι*ι»ι | | | |
| ô | Ul | 39—B? | iiUantíll | MUn | Íthnf.mi^i ~~~ | 1 |
| Ui | 1 ll—U— | ►SäSwSB | •Un | 1 | ||
| Ul | >1—»»011* | h— | Τ’ | |||
| 44 | Ul | 1 Mi*Ui)|kiaj< | NRMa— | sť----- | w *«>· || | | |
| 4i | Ul | | MttlÍ0Mjl | |II»I*RI---- | Swl--------- | 1 | |
| Ul | ►mM· | HRB—*·* | S0----- | IRlIRlj 1 ·1|||0||)| | r | |
| 4* | IHt | l—M | *4» | namnMíi | Π | |
| M | Ul | ú | Ml—4 | hr | 1 | |
| »· | Ul | HMmntaRl | ΠΙιϊΓΓιίιΓΊψ-------- | tí— | v | |
| a | 4 | 1 m4|l |l | M | I | ||
| u | ui | MM+ehU | ΡΙΙ|ί·|0Η|Ι | MM | MU·* | *T~ |
| U | du | HR— | HM—W | W | 1 | |
| » | UR | ►*ΜΛΜ | |Ιΐ4ΐ),1·,Ι | 14· | 1 | |
| (Λ | ϊΐϊϋ |tíll|t~~ | itíniiiwl — | |' | |||
| 11 | Ul | rjigiwLy— | M- | | | ||
| na | 1 ifci.ii-·* | MW | ihnwiifci.i ' — | |||
| <JR | im | itíi>»i—1 | Mhj | 1 |
| wr. | -----p----- | -----B----- | * | rí | k | |
| • | CH | 1 IMltílI | HtiRaRfkMgl | w | t | |
| di | HMaMtH | UWMyhilMÍ*· ' | 1 | |||
| Ul | i ΜΜμ»>ι< | •W | •r—f'aitmwiif-·,· | l | ||
| έ| | di | 1 | v nwMat iRH—aMiníi i r | 1 | ||
| M | m | i IHfc«||>il | «4í | M ijUjRaMMaljl | ||
| ti | Ul | 1 ΙΙιΜοΜίΙ | 4 .&,' i j. | 1 | ||
| ti | M | i II Éiudiijl | U3nl | m&Ääuwiwib | H“ | |
| ti | « | miimuMéH | >HMM*0H)I | M»* | llWiRiRjWfcä^r | 1 |
| Ul | illii jtliul | ra?------------1 | 1 | |||
| 0 | ctí | HMRP0M | niÍiiťiii 1 | J | ||
| * | «Η | XJSSm | '111 ||I II-------- | H* | <,1 I*|Aii W 1 lill 1 >i | 1 |
| OH | in»iMm· | FiMxtíiwi | »W | Ail | t | |
| n | CH | Íihijh·)! 1 | hli | 1,1 TlÍMRjMml | T” | |
| U | itíi | hMHtívrl | U4I | V HIÍIÍL.,^1 | 1 | |
| * | UH | iiiojM H | HWM·* | U3M | ps&SGSsass-------- | 1 |
| M | M | i»iiM íl | UMbRahawMaiJil | | | ||
| M | ÓH | »UMjRRlI | ► ΜΜ**μγΙ | mSS | UIWM IIíIííh 1 >1 | | |
| T | OH | 1 IIM)»IM* | PIRM|Ú*1I | K?1 | T“ | |
| M | OH | FMMiRkMfl | B»4i | MMlRillllHHtml | 1 | |
| ľ | Ui | 1 MlRiWMt | RIUiWirU | MRM | ------ | |
| ΤΓ | UH | 1 IWiWH | Í3SB95r1 | lMUk)Rtu* | | | |
| 11 | UH | ►**rt*ľ | ? | R* | lÄSMtawla* | T |
| c. | nr | ----p---- | P | -----3----- | ---?——- | « |
| e | M | iil ijCil | IMHfkll | MMyl | 1 | |
| n | OH | BhálhHl | w-- | |||
| M | I»“ | rMtieMU | ►WiH | Ha— | 1 | |
| ΤΓ | 0M | ►Wľ | PMKfaW* | HlRmí ι«*Ί0— | 1 | |
| M | <* | ľ Hiluhm’l | II Hmli | >R|ta43—1— | • | |
| ti | OR | )11^^ | liaHRW | M— | Ľ BR *a»M M*ÔiäS | 1 |
| U | TST | HUvMoM | hW | llliHIU íl | 1 | |
| H | ΊΓ | iiUmii | ►RMfRMH | Uhk | 1 IMRmMiI | t |
| ft'lTT* | u— | T | ||||
| Uhjl | wnn·— | Τ' | ||||
| fa’ | J4ql | 111—Mi»)l | i | |||
| H | ÓH | H·***·* | lUnwuwi | M— | iw*írMur ' | 1 |
| H | οι | Mhhŕ | Uhli H | <1—f.lfclll | 1 | |
| Ui | ,11**11 | MMAtK | M— | U n— | 1 | |
| M | M | MMfhK |>W | íRSÄtiSSni | 1 | ||
| n | Uí | > 11-)10- |m— | ||||
| íl | CM | llMURIiWl | M)Uk-------- | i | ||
| 11 | OH | ►WM PSÍ | 1 | |||
| TUF | <U | i |raa | 1 | |||
| Mi | nr | , 1íi>i»iiH | H— |M*M | 3S5S5H35^ | 1 | |
| W | OH | (ΊΐιΒΓΟίί |»R»I | i/puňu—ha-n | 1 | ||
| ur | nglfllôji Iw | «,IM|fcRIIJlMIII1|llHMltti | 2 |
SK 282082 Β6
| r. | * | ----s----- | ----p----- | — ~T-- | k1 | » |
| M | älMMWMi | 1 | ||||
| TJT | M | IHtlgl imMÍ>U|I | CSEw^mRST | ta | íu^mhiiri | 1 |
| 1» | OH | ult^nJeatoMWai | *m | •IMfeM | t | |
| >1* | tNÍ | •ta | •S5B™aS35 | 1 | ||
| 15Γ | OH | liimj | gh-m»** >» | 1 | ||
| ΊΪΓ | δκ | ŕilriii l'imiilŕy | >ta | US55S535 | 1 | |
| 1U | 7Γ | l-Mahv'loado^od | •ta | Ulíljllul.lwŤgS? | i | |
| ΤΓ | OH | i ΗΜιψ 1ΈιϊθΓί>Μ | MÄÍjJS555y | ddd | OtrnkirtŕlMimWiH 1·»» | i |
| ur | ir | *U—rtaOmta | ta | q BkwicbÍiHih; | 1 | |
| iy | « | JMuMMndlkm | ta | riimu t m ta—m*-Ti | 1 | |
| Ί5Γ | 0* | ΜΜβ*4Μ·Α*)6·Μ | tS&iv3^3^Eí^F | •ta | Um Γ šrW*K« | < |
| 1» | CM | jiMiTlimita | Hta—BtaM | W | 9Κ&=ΚΚ5Γ----- | “T“ |
| 14 | ÓH | na^TCWUil | B9 | riwmati)iiiniiij/mi m | t | |
| 1» | 6k | taaarmtaMoi | ta | xm*m | 1 | |
| uo | ar | ilHkliyl hM^Miiijí | ta | BM^flnŤSmafôÍókibV | 1“ | |
| Ul | OH | HtM | M·*· | Hd | ta m | T |
| K> | ai | Ita | * | en-------- | ti Oktaltal | l |
| Tff* | M | ta | ta | >m | l | |
| ur | OH | Ota | ta | W | ffWtegga | T |
| M | ta | m | tik***»—* i>i | 1 | ||
| U | CH | rta | ta | HM | Uliate IBM·!<1 | l |
| 1O | OÍ | rw | w | w | »(*/1 ·Ι«Μ»>ΙΙΙ|Ι | l |
| vr. | t | v---- | ľ | M | ť | * |
| M | OH | im | •m | ρΜ,.ΙιΜΜ | l | |
| 4 | U | am | ®β· | ta | nmu i,iwm-*mfcm | 1 |
| IM | UM | —u | M | - | >’om»ŕ | I |
| 131 | OH | M | M | Ita | vinohMiiom | 1 |
| ta | CB | »ta | ta | ta | j-mmtammtajt | i |
| 14 | ta | hql | tai | d | jmmhmm | i |
| Τ3Γ | CH | ita | W | Hd | MMMMm··1 | 1 |
| 1« | M | Ita | MH | m | Π5=2[3β3=5Ε5Γ^^^^^^ | 1 |
| M | OH | *mT | nm | W---- | ifr*mimnnnm | 1 |
| Ifl | HU | ta | Mm | Ita | i | |
| m | OK | M | Km | Sta | 1 | |
| 14 | ta | am | ta | ita | I1HBII3I··)* ' | T |
| MO | OH | ita | Km | km | 4*wmm | T |
| h | ta | ta | ta | ta | MtataM | T |
| 1Q | CH | ta | ta | Ita | OilHltaMMly | 1 |
| 14 | ta | M | mm | ta | 05533?“————·- | i |
| 14 | ta | Itajl | ta | Ita | dta— | l |
| 141 | ta | nm | mm | IM | T“ | |
| i4 | ta | ta* | tata | ta | UStaňOH? | T“ |
| ih | at | ta | Kta | ita | IIMuH»mi|»llfc1jl | t |
| 4 | ta | ta | |tm | Ita | vmMemmimfcHí | T |
| 1« | Mi | SSÍ | ita | 1» | urcfcku.h’Íi'iji | 1 |
| t-j-r | k | ‘ P----- | P | M | ------Ί?-------rr | |
| TÍ | ΙΓ | mi-------- | m· | m» | ΜΜΟΜΜ*»·1 | |
| “ff | fW | ťdl ----------- | Β5Γ------- | W | OH lOimiójfcta — “ | j |
| m | OH | ta | ta | M | jBireamaiit | |
| ΊΤ | St | •m | w | m | ta )*—>*** i h | |
| ΊΓ | dk | G3------- | ES------- | m | •ota+d | 1 |
| ita | MmawHwmmm**»· | • | ||||
| m | «1 | i llitni^m | «—< | m | Ita | |
| ΊΤΓ | ΤΓ | ilU.-mW---- | moamm* | ta | ||
| ΊΛ | » | 3Β533Γ- | iííiIijW | Sta | yoMmm | |
| W ΊϊΓ ττ| ir HS | hr ar ar | ίΤΒΒΗΠΜΓ ~~ iiM.’dJ----- | tamta ~ ilUmta ~ | Ita iw mr ľ~f | Mrnamamrnm | T Τι |
| m | M | MaM | MHMMH | m | hnammmn | |
| ΊΤ | 7T | m i'Jy -i- | pmm | W | imMtahm | 1 |
| ΊΓ | ΊΓ | í in :íw— | ihÍtal--- | Hd | ||
| HT | W | - | g | ÍSľ-xxr--- | 4- | |
| ΊΤ | TS | Homrnm· | Hmtaí | ta | M0wtmmta | -LU |
| K. | k | tf | al | V | H | | |
| id | ta | ntaM | »mtatam | km | m l· Mm· mmmrn | 1 |
| IO | M | riimmm | ita | TSaffmi | 1 | |
| w | ta | im uta “ | iÍUiijBiiI | ta* | li«=» »1------------- | I |
| IM | M | mm*· | *mm | w---- | u«mm | 1 |
| U | 44 | mmmm | ta* | Mk—mm | | | |
| id | M | Mmm | tal | ttataiihm | -r | |
| N | ta | «•tata· | Skomm | «1--------- | itatataijl ’~ | i |
| ta | ta | 1 i· H|llll|)l | ►»a*«mm | Ita 1 | J3SSSSŤK35---------- | T |
| ta | UH | liali nhi|l | Úhrnmi | IU | ifiStatal*'M --- | T |
| ta | M | momrnm | mi | wriiiutalfcb· --------- | 1 | |
| m | W | mmamm | nUm«m | kta | mm*mi ijfjiiokí o ji | T |
| u | ta | mmmm | ►*mom | 60--------- | IMMatatalmtatatakiti | 1 |
| M | OH | Haaamm | nítamkm | kta | mhfiiiiimiliijl | 1 |
| JU | <M | ta | | | |||
| M | ta | mmi»i m | lUémtaai | V | 1 | |
| MT | * | f··· i nitm | tahamkm | ta<------------- | 1 | |
| so | ta | mtab | W | *.,1Mr1-lllT1-)i -j.1 I-U-1 Í J | | | |
| W | 0* | mmmm | im»m | tal | mtata | 1 |
| 2M | ta | ľ n 11 jjkajf | mmm | ^“i1 ffinlmUh'ri 1J | 1 | |
| 111 | ta' | /••iUlIRlI | Ho*mm | ta | nm | | |
| ill | ta | momrn· | ►mm | ta* | uSStatafi | 1 |
| 111 | UH | »“talŕW | liiNitata | tai | iflStamim | 1 |
| Br. | T | ----f----- | M | 4 | --------F------- | • |
| ΤίΓ | ΊΓ | JSEBST” | iiiinmm | KI-------- | pMmimiidm ~ | l |
| Ί5Γ | OH | HmtaM | Haarnm | ta> | >nm*MmN»m | i |
| TiT | ΊΓ | f4© | □essir““- | m | UBCRSISSJ? | i |
| ÍW | OH | iimmm | w | mm in*mm | 1 | |
| w | ar | 4tamú | 3t^S7---- | ta* | l»!)! In> > | 1 |
| ΤΓ | ÔT | gamhfi------ | ítfÍtfm----- | 39-------- | Jlttau lil i ι·)1·Μ1^·Η | 1 |
| S | ta | llíikiMiM | iwtaWl | m | dŕtaimii | 1 |
| U1 | ta | ftumm | iimn | m | asasíst | l |
| ST | M | >ifc>nmii | mm·* | HJ-------- | 1ΙΙι>|ΙΙΙι ΜΙι ;Mi |l | 1 |
| ΈΓ | ta | BdiUtal | HMitam — | W | 1 limiH 1 —jnMuil | |
| 11Γ | ΊΒΓ | ΓΠΊίΐΓόΙ------ | Mhmm1 | m | liaql 1« 1 ιΒιιιΜ I1 | l |
| za | M | mmmni | ΗΜΜιΝΜ | - | )Mkl liMnnknil | 1 |
| BT | w | PB55C9----- | r*mmm | m | 1 | |
| dl | ta | rMmfW | i Mianon | tal ' | »j· m·—*i<i mii | 1 |
| dl | CH | HMmm | rrnifti | m | nwiiiil | 1 |
| 3Γ | ta | mrnm*· - ' | h | HMimiill | T | |
| iU | ta | ;Hi*iml* | ÔUtaCE----- | 60 | **mm»km | “T |
| ta | ΊΓ | iímCW | mmimi | ta< | MMmnm | 1 |
| rii | W | HtakmT ' ~ | HStaEmr | W | OBfrfiÍaŕi>l | i |
| tu | OH | ?E55Em~~” | Htatam | •m | 1 | |
| IM | «Μ | ►WM | mrnAm | m> | IMil HiillilX | ' |
| ta | OH | ItlltalkHH | m | u wmMiA n* |
| Hr. | ΊΓ | -----p----- | ť | l> | ŕ | t |
| ta | OH | Mtamm | MMmrn | w | uamrnMUji | 1 |
| ta | ta | ►OMmmh | Htamta | IM | i | |
| ta | ta | ►MOtOMM | mrnm | ita | 41 t»o** M i>ma*4tail*i1H | 1 |
| ta | eu | •mm | Udta·^ | Hm--------- | Ma.imimii ty | 1 |
| W | ta | l'lÍiftdíď | liHatai i'-------- | W“----- | HMOHami**1 1 j! | T |
| dl | α | mmtam | Halili----- | tal | |M OMORIHlMm 1 >1 | ( |
| 3Γ | U | mmnm | italkkmi | U4 | Utaoimbta»? | “T |
| H) | ta | mamrn | r***M*m | ay | Mtm**.Wii||*i|ii«wiMm 1)1 | 1 |
| ta | ►mm· | ►tamta | w | uyuy 1 | i | |
| M | Hv*mm | w | 1 | |||
| ΉΓ | ta | mmmótatom’ | Kt--------- | hta | T | |
| HT | 41 | lldiiliaÍlMär | mmtami | ta | ||
| Ml | N | *mmmmmm | lilital iatŇMETÍ | 6?-------- | U tal—M.I,----------- | T |
| 4 | UM | «ta*mtai | ta | T | ||
| MO | ta | iM*i|immmT | ta | ijMta*i|«im»i< | 1 | |
| Hl | BI | Hkmmrnmm | w | T | ||
| W | Bi | sg£tei | ta' | >i—mr.!.a,mM ~~' | Τ' | |
| 3M | OH | Hútal· JkHäär | liLimlntaMm | w | T | |
| Mi | CB | mi mamyig“ | ta | i£Uggtai ' | I | |
| 14 | ta | ImB'hI longr | ta | b* lilllli jl---------------- | l | |
| w | ta | HtatmUÄmm | ta-------- | 1 |
| W. | 4 | ------p------ | ----p---- | ·) | --------P--------- | |
| ui | ar | mmrntaf | •msmmi | w | l | |
| Im | 0H | iiiiamt iľXffST | MMtammiml | «---- | ik |i μ ΐιι'ίΜ | 1 |
| iw | OH | mmmm | 3Bw3EKKT | s----- | 1 | |
| Si' | TST | 3ΗΚ33ΪΜ·ΪΓ | HMú^k—omm | W’ | i | |
| h | cd | »tavtam*m | ta | |||
| 5Γ | ΤΓ | ES3K3StaEvT | OBi; ViiAkl ul | ta | ϊΓιιΙ,Οι’,Ι | T |
| ΈΓ | V | ΙΊΙ4 a 1 laUÍIiťT | Mmmm* | ta 1 | ťllirijll 1)1 | 1 |
| di | w | imam-omrnm | utataklM | ta-------- | tmamom* | 1 |
| V | ΊΓ | - | IH.lIM |l | T” | ||
| ΊΤ | ta | immvmaNtm | ta | (HiNmOil)! | T | |
| UT | M | ukmmmmm | ta | ommmm | l | |
| ~sr | a | hu mi | nfieah~;4.gr1 | w | MMMiamm | 1 |
| a | bt | ta | Qgtatata?~~“~—~~ | 1 | ||
| H | ta | Mmmamrnm | W | Íji»ÍŠäÍT} | t | |
| W | 1 | |||||
| M | ta | iitai )1ιιΛ4 |Γ | ta | T | ||
| UT | M | m | T | |||
| ~K | CM | ι)Μ·)ΐ> altalki'l' | 19— ' *' | iita>i iJikataAtji | 1 | |
| ta | QSvSSKEET | aMiKiiiiáiigTa-------- | 1“ | |||
| in | M | H~>i )Ί·ί)Ι|6ίΓ | ►m»4mmt | ta | 1 | |
| N | ta | tS^dS&GBT | Haa^takrnm | m | ||
| RT | ta | ta | tadf4 “ '“ - ' | |||
| M- | -----v · | ” a‘ | -----P---- | ----------------gl | t | |
| 1 | 0H | «dmmmi | mmmm | w-- | '.^.i‘-~T]ilLintihilť xj' | l |
| Ml | m- | dta | W | tai | J | |
| si | ΤΓ | nm | KH | sa------- | OOECEm-------- | T |
| 41 | ta | nm | (tal | Imi | IMUmtaT ' ' | | |
| m | “BT | nm | m | tad | l.iiH,rT'i)Uii------------ | 1 |
| 0H | ta(l | «ta | tat---------- | 1ÍUIL| l·.! .1 1 1— ------ | 1 | |
| 14 | W | ta* | W.l^MLJ-U· | T | ||
| MT | M | nm | tai | 1 | ||
| di | Bil | dädT | ita---------- | Kta ” - | UBtadtaďta | “T |
| V | W | w | Sm------ | UM uHii'iJ 1 ί |l Jl | T | |
| W | KM | Nta | IMtatad | “T | ||
| »1 | nm | '1 | ||||
| MT | M | IM | w | tai | MtaMkamtaw | l |
| 80 | id | tad | nta | Km------ | Mastadta^Kta | t |
| 14 | 4i | tal | *m | ΜΒΜΜΕ'ΜΙ^^μΜΜ | | | |
| »> | <M | ital | nm | tai | ii · | T |
| fat | H | md | ita | ta* | itai^taiudm------- | T |
| m | od | M | nm | gS,---------- | 05=585=^=3---- | 1 |
| m | <M | nm | ta· | MMmm | 1 | |
| B! | dd | IwF | d-d | «m | MMijta | 1 |
| ia | ai | tad | nm | Kta | taatatai | T |
| UÍL | ot | md | dm | tal | in-mm 1 | 1 |
| n. | k | a | a· | -----p----- | d | k |
| m | « | MM | tai | ta* | mmtata | T |
| id | di | Had | Cm------- | asssKi-------- | 1 | |
| h | 4í | nm | tal-------- | mu | 1 | |
| w | 0R | tal | M | tai | UILJtaUhid ' ~ | 1 |
| M | Bil | nm | m | W | uoimwmi>i' | t |
| Ml | Bk | nta | tal | ta*--------- | ►Mm*—>HiMtil*i *jl | T- |
| m | ar | nm | ta* | Km | iMOimtammkMMBM | T |
| M | 5Γ | dta | nm | Mvi | T“ | |
| iH | BI | ta* | tai | ta | ULLrltadthJhW | t |
| hl | Ul | MM | ) | |||
| IU | ar | Hm | tal' | UBtaMta | 1 | |
| Ib | ta | MM | 1 | |||
| ΈΓ | ta | ta* | ta· | tai | mam | T |
| TTTi | ta | tal | “M | nm | tR6Stata^a3fi— | T |
| ΊΙΓ | ta | itamtaT | ta | tai----------------- | T | |
| HT | oi | ΡΙΕ=Γ~“ | LUbtata | i | ||
| hl | OK | |iU dni|l —' | ÍTBäiôita — | ta | ÚnriäiiB i)i ’ | 1 |
| hi | ta | ISSW | Homrnm | Km------ | imamMmmd | l |
| id | dl | hMmlm | mtahM | ta | J tgfi ta—m' | | |
| hl | UM | ligii'dmi | Hmm | ta------- | UttrniTtar* | | |
| 0 | ta | idtata* ' | ta | ►**►— | T' | |
| tu | Ul | SSSľĽĽ | as | ι,ϊΒιίπ wiiM | T |
| Hr. | T | ----P----- | -----P----- | -----F----- | ---------p-------- | |
| JU | u | ÍWdlIIJli 1)1 | Xtata*---- | m | τιμμι μ·β>—mm | 1 |
| bi | U | iWhiik il------ | ta | IM—H | ||
| M | u | ta | Íl Hl Μ·»1ι |)l | T | ||
| ST | Ui | 355=55---- | ta | |||
| W | ad | ta* | i=äsg—=ta---- | |||
| RT | 64 | SQSäta--- | MM | |||
| «r | dd | ta | T | |||
| ΈΓ | dl | 4i—Ä1 | |ÍH »<»! — | m | T | |
| ST | Ul | HMahm | W4mm-- | am | kWbM—tata | 1 |
| UT | 64 | ►—ΜΜ | ta-- | TOta------— | 1 | |
| BT | di | ►M—0 | H*taďm | M | 110 liŕil----------- | v |
| UJ | 64 | M | ||||
| 4» | M | ιμ·μι^·)Ι...... | ||||
| M | ||||||
| M | RHitawT | ÍMtaKI^------ | ||||
| (M—i | ta | ' tai.bl ' | ||||
| h——m | |l**Mki||l | Hhnitaiii^d ' ---- | T | |||
| Ml | OH | HWMMad | •M**bfT*1·1 | ta | wwww ---- | T |
| JU | U | HM | iita 1 i i ^iť))| | j | ||
| Mi | M | ►«mm | MMmm | *m | WMilluW·) iimckp*)jt | |
| M· | «4 | Fil.lfl | Ua—m·· | ta | Miamilpiiknii | | |
| IU | di | tUtadÍd | ^Kíiiwfai | ta | hm t /um,jhijl | i |
| *sŕ ”sr | 8Γ | -----5----- iii *i ulM | —»— iiilli.5------ l.J irta”--- | -----p----- — | ·· tJSOESEJňŕ------ | T |
| M W ta | di BH oh ar | ^awa*---- | diňtam1---- diointa iffhBnS ’ ~ | ta ~ - hm : w | jBMldltalMIHlBH'ili flffW.MEĽD------- | -r T T |
| M BT | 0K | M—M | M—m* ditaiä*—~~ | ta ta“--- | Jillťi ..... | 1 |
| “L | * | tata' | — - | ta | -r | |
| h | 3Γ | 1^, ' | nuncKW | t | ||
| Ml Mi | Mi | ,taÚ.d | Wta | ta------ | r | |
| Ό | ar | idiiťg---- | ntawrg---- | ta | ||
| Ί9 | M | liMikta | ta | M—M—— | ||
| «i | BI | mrnom | ►mm | 2 | Utadtatalta | LLI |
| *r. | R | ----------i?---------- | -----P----- | ----r---- | ||
| MI | OH | >M(l—* | iMKhrtfa—i ~ ~~~~~ | *•1 | HhMMM | 1 |
| ΊΒ | ON | ►—i | llMrtto* | MM | 3 Mdaui*.|l | l |
| MO | OH | >ni|V |I | H**** | ** | 11—0—**1 | l |
| »1 | OH | p*H»P-í | H**rt** | ** | Λ—M* | 1 |
| m | OH | i IIO>yi|1 —~ | i iMjQOntf | 040)-.4.10- | 1 | |
| ΤΓ | M | 5Hj5ô? | t—0*00 | *W | fKSKB* | 1 |
| IN | ÔK | 1111*1»·* | ρΜ**θοΜ | MM | llHlb.ffjiMHJji | 1 |
| SF | OK | Ijm4ihí* ~~~ | P*A400h* | MM | MBwfcylwrMJM | l |
| Ί5Γ | OH | pM400—1 | p44**OM0 | MM | íjJCmSÄS? | 1 |
| IfT | M | uTft’rm------- | MM | T | ||
| sr | Sľ | »4400—4 | pM**to* | IMM | «J 0»*» III ^iHRH»lwiMb 1,1 | T |
| SF | ÓH | j umučili ii> | M* | M Βΐ·ΜΗ|ΐΜΗ J H | 1 | |
| m | CH | ,M4|0ia0 | i iiHiwn | MM | *4t*ar*aa*0lMM* | l |
| Ml | (H | »*·** | iiiijM — | MM | 4>Ο·»<·Η|ΐΜΜ*Ι | i |
| n | CN | |ΐι··ι»ι·ϋ | ilbioljW | MM | íraasšsK^r | 1 |
| JU | OH | ililiNii | ,ιι**·* | MM | POpOMMNH»l**+íl | 1 |
| JH | < | pOH*04* | P«M|**H | MM | 1 | |
| 1U | CM | hS^wT“ ' | pMMA** | MM | V “*J* MI iiMMMiMH ί )l | 1 |
| Mt | M | ΙΠΧ ,fi lATU-jT | MM | Mak | T | |
| JOJ | n | IlUi lýlHHMgT | 0——ύ—Η** | ho* | jJBÍiubibliiul | 1 |
| ST | sr | Awd | SjbalawMI | ' |
| Hr. ST ~wF m> ST | ΊΓ sr ST W | ------V------r lilAiy 1 .fiiiCT1 | M IIMi HÍfg'ňf | M* W MM g___ | — M )CMilnl»rM ~ aaSr-M ·4|Ι·Ικ>μμ | i Τ' |
| sr | ud | SSKWW | ss^xssssr | MM | JiljL li.gŔMM ~ ~ | |
| «1 | OH | ut—d—*3 | 1 IWO—1 aOkk—l | MM | I4»,4w>··—< | * |
| sr m sr | od «r | II 1 i»Ji|if~F‘ | *04—4—10·* | MM . 1 | yiiitii i | 1 |
| o* | CK | ►MMa^Ha—αΗ | MM | 1 nmmit^|i | • | |
| «! | CM | llbUľiiiiag» | MM | WUOMffNN·! M | l | |
| 4M | w | ιιϋι i1i Irtľif | ««——«· | MM | assazu | |
| s | Si | 44«*μ**β4—A—4 | <4.*—M—eim | MM | 1 IIM), fllli 1M | * |
| In | S | Γιι i ji Ν|Ν>·|Ι | iMiÍaj l~ ii.IŇô—T | MM | 5ÔSS553S3S | 1 |
| 411 | a | ιίΜιιΙιΜΜΜ | iinoiuio4»*m | MM | M m——10 | 1 |
| w. | • | v | rf | rf | ---------p--------- | • |
| «Q | UM | cssŕKa^Eär | 4nA.j'l 4ιΜ Λ' | W | nW4aa»jai|i | 1 |
| «0 | OH | niiOióiodiUi—T | iMUjfKÍiMWT | MM | ď íM UK iiw wMWwiltii ím~~ | T- |
| «Μ | 9K | i**0»a4— | ii·-· ii ml 11' | M»i | ΜΠ 4;>jl τ3^Γ~ | |
| 4ÍS | UH | i II 4i 11ιιιΑ|><-Γ | ......... 1 llÍHliŇT | MM | I1IIHIH 1040,0*0.1,1 | 1 |
| OH | UBw 1 aduU-T | MM | T | |||
| 41? | M | ΙΙΙΜ,Ι—Ι0ΪΓ | IIMhjIhMI ιΓ | MM | 1 | |
| m | su | ibäiiM i mS5CST | kMM*»e«—oapk—40 | 1 | ||
| M | flU | rudi ftdjU*r | Ίΐη'όΊι Μι ·|Γ | MM | HRH 1|t | 1 |
| 4b | H | lúiéľj 1 ·4»ΙιβΓ | nTTľÍITíiWiur | MM | iJUbTrhriiiiiľľiLíi'IJk i|l | 1 |
| di | W | M | R—T | >10—ιί)| ~~~ | MM | T |
| «a | w | had | UMaAiUial | 1 | ||
| sr | Ak | M | N—l | >—*k | iJtaíti~^ŕ·* | 1 |
| 44 | Ak | M | •w | iHAa—**M | W1UA.I ,d d--------- | l |
| di | Ak | R—i | K* | 4—*m | ilMNitmd—Ll ~~— | l |
| ·* | OH | Mi | Rod | rgaw·---- | XI 0—0« 1* hM*d ~' | 1 |
| 4h | <* | Had | MM | >RA--Í | IM—Ía— | T |
| 44 | AU | H—i | Hod | >,< M||II Hl )0 » ' | ||
| 4» | AU | H—1 | M—i | SN— ÍdaMlalnoO--- | T | |
| 4· | u> | Mi | MM | >1—40 | VM*W | “T |
| «II | M0 | M* | 1*4*—* | JAOHnaajMM | I | |
| ib | od | M | IWSkŠÔ— | I | ||
| 4i | OH | M | had | >1—d,l | >li M· l » Oilfa.il | “Γ |
| ». | ~r | y | d | y | rf | 1 |
| M | 04i | 7400*04* | S&SEE? 1 | U(|0m)i081 | 333*0-1 | 1 |
| SI | OH | 144,-,0 | )»Ii»ij*Í i|l | >10—4)1 | M n. .Α.ιμο..|t | l |
| m | ok | ►BČG5SŠ | HMbMU | MIMqM | i dad 1 w—M* | 1 |
| n | OK | 1144)-,4 | 11ΐί1||Γ'ι·|Ι ‘ ~~ | 110—4)1 | llll—4—>40—I— | 1 |
| SN | OH | ,144^1-1 | MM | 7io—)l | n—l—l—la— | 1 |
| A | M | HB3C5 | n^4·* | i d—i 4)1 | ΙΐΑ—Ί·κ1ί)ΑΒΒ | r |
| UK | od | ►MM—i | HlMOl | l1»Hij1mMi)MlÍ' ' | 1 | |
| *1 | Ak | Tigw-t---- | ►***rt*—< | n—k | 1,1 HP0H.·, .0410,0 | 1 |
| M | ód | r—44—— | 4—4 | ll|)ó—d|l | —A—o*«* | 1 |
| M | Bd | Ť5W*--- | ||»O—40 | $3E^S—T“ ’ “ 1 | 1 | |
| SN | Ai | nt—44 —' | m—ArHiiI | 1 | ||
| III | M | MŽMiÍil | ó·»b»· | E5=3m | IH miiiiit | 1 |
| hl | Ad | HM40—4 | ΜΜ0Μ | IUiAiÍiiÍiIm ' ~ ' | 1 | |
| iil | AU | *4^000—4 ~ | ilA—40 | ngcaajji----------- | 1 | |
| 1U | BU | tMM1 | ÍHA—dol | diu-w.ldj? ” '“ — | 1 | |
| JIJ | óU | SBRCj | ►do-d—i | >10—1 | 0¾¾bidk 1 -------- | T |
| >ιέ | OH | ►i—M-4 | M—1 | d h—>,ΊιΜί Ajl | 1 | |
| >11 | ÓH | r**4*1* | H—MM<* | Uf*——1 | *MMHä—Hl/ | T |
| ii* | M | ,ιη—ΜμΙ | f —)! | »400— | tí M*» 1K«j—QiWiiťi t-d | T |
| Η» | OK | >MilbWi'úi 1 | pdd—k—1 | a-sA—j—i | 1,1 Ι··4)0;4ιΙ1 1,1 | T |
| Ο» | «1 | >M0I ,1 | FHWii-- | im·, Ιι—)1μι>ΜΗ» t >< | l | |
| m | od | ,ΙΑηλ·—i | >»**· ' | no-4j> | M 1—jjy—ftl?) | 1 |
| n. | R | -----P----- | -----p----- | ----g--- | --------p-------- | • |
| sr | M | ,104,^1^1 | pOM(MV> | 1 U)t—40 | 41Ν4*)Ο,4Γ0 | i |
| ta | M | l HlMjNb,»,! | 114»*·* | 110—rtM | tí M*» Ml i)Man—Halí 1)4 | 1 |
| šT | Ah | *S3SST~ ’ | ,ΙμΛ,Μ* | M—* | mUmí' ' | i |
| su | od | llliHrt*»* | H—* | ct rwy— st .μμκΦρμομ | 1 | |
| su | OH | lak»,—J—4 | 4HŽ—J»»ó»— | 141—·* | IM* | 1 |
| xn | od | »MC—4—10——1 | >100—t* | UMiadOHny1 | t | |
| n | M | oM—HaiNM-i* | 4-0H)i 1 ·4»*η4 | M0oW | ijtM»—4-)i | 1 |
| s» | M | —01—4—0-040 | «SKaSS^&ÔT | AlO—M | M ll—Mlu nlii d | “T |
| D* | 0M | IM«4«)1.4)-..4 | • bnini)S laÍjggT | MM—MM | SJ 04* Ιμ·ιΜΤ0 | l |
| ΈΓ | Óh | IM-ail-oig—T | >40—0*4 | UoiÍÍ. HtMÍid ~ | i | |
| ur | U | 4—d—-A——i | »**—40 | >»<——»—M | 1 | |
| ΈΤ | ΈΓ | ouUhŇJihnm·* | Idrfi-d'il-------- | 70^**KOO—40 | 1 | |
| Τ5Γ | “AR | 110—1— | 11*4—1,1 1 H|ll ,l ||l ;l | • | ||
| ds | oh | I1H0—I1 —n | Mt—004 | 1/1M40|I | jl '..... | • | |
| M | OH | lia-Ti-ui-r | Ihd—l—dJlb* | n*·»»'* | M«0——0a0 | I |
| 1Π | w | 4-M4—rt—— | HM—piaMcM* | «M—0fi | 1 | |
| SN | OH | 4 IMli) 11.4|0il0l | Ill0l|1lldl|10l* | 2400—M· | l—lliiySM——1 | 1 |
| itt | OH | l H—na 1m»— | 110—40 | 1 >...0.111 1 10——10 | T | |
| M | M | 4·——1—110104 | ►M—>—00-mM | LLI - - ' | s dAm 11—i»U)i | 1 |
| SI | M | M04——4 | 10'01» )M*ii|,lii|f | 7 | ||
| xi | M | lléd— ImUuIiAumI | ΠΒΒ5hm | SJ-MMK—MMMMI—a0 | 1 | |
| MJ | <»~Aii|l,JÍ——1 | I MIH 11 IHOiNlu»· | i 0)0.,4)1 | .4,04.4 | l |
| K. | ΊΓ | ----P----- | ----P----- | --p—— | • | |
| tu | sr | 3B-assr | U)Óm>i*M | 140—7· | 1 | |
| s X» | S | 4M—>i—-O | *M4m0^—Ol»o0 | IH—0* | JľX'1 —— | 1 |
| M1 | CH | 1 H—10—1* | M0O—0 | •nm***^* | i | |
| ΊΤ | ΒΓ | i >h«i j 1 a4nk*M | 1 M4aj 1 0|——1 | 110—40 | II—»410 | 1 |
| X» | τ» | IM*,, la—y | IIHClyl·—-T | **—M* | IW*HB*M10 | 1 |
| m | <är | rňa-i,^0i5r | HM40Ô—ÓT—Mp | H—4 | unJ.i)«fc40 | 1 |
| W | St | ΜΜΜρΟ——40 | <1|-d Íliigcl.H | hrf—*ď----- | 4001—10 | • |
| IR | ar | lii'iil iTľdggijT | lU-nd ~~ | M0000—Ο—ρρ·*4* | • | |
| «1 | od | 4*»H00MÍ | íHaiiiindsiigg | >10—44 | ι.ιηο,Αι«ι |i ,i.<iIiiA4 14 | 1 |
| *BT | Si | ilid ,ί,Μ,^.-Γ | IMH—I ΙΙΗ— -I | >10—40 | Útbal|fajil—»*4 ~l | T |
| as1 | tf | 4 M*a, 1 4M0—4 | 110,,4)1 | 1 | ||
| 5Γ Hl ar | ód sr sr | 110—40 1Π|0—44 »10—4,1 | MNMj—jmMilIM, | T | ||
| • bd— A-Ajtf-I | ||||||
| ΊΓ | 8Γ | 70—t | •tfT | .......... | Μ ' | » |
| ΊΓ | sr | «9------ | MM | HH0—00 | M HmmjS.7) ϊ ~ - | 1 |
| ΊΓ | sr | IUd 1 | M— | 111*1,1 | Ut—Ol)*M0 | 1 |
| Ml | o. | n—i | MM | ll—Ojí | MIHO|I 1.)0 10 | T |
| Rhd | M* | IM—HMp | »74)0. .,14,.)1 | 1 |
| Hr. | H | ----p---- | d | -----p---- | 1' | |
| ST | OH | Αμ | H-d | - | i omM »«ΜΜ1 | 1 |
| ST | AH | •W | JRCajdit | IIllMJ Ι|·Η|||Μ·|Ι | 1 | |
| ST | AU | M | IW | JMKHjl | M^AmMHOa^aM | J |
| 4Π | ok | Mi | M | J ROnMU | ij 1 tiMťKWMI |HM | l |
| 4M | ÓH | MM | MM | I^aqalM | J-MAMMiaM | 1 |
| 4Μ | Ak | l*M | MM | 1^11·,! | 1 | |
| 4M | M | Had | SoM | UWd>d»t | 4 UutbQMi* | 1 |
| 641 | i*M | IM | Ι^4^4>1 ~* | ΙΜιιΐΜ·* | 1 | |
| ok | MM | NKM | MUMMjI | tlUMľdňM | t | |
| 40 | U | M | »MM | IWtainďi | iHlUdikiJ | T |
| Ί5Γ | AU | Rad | !Ud | iHiAi ipiiI44i ÍjI | T | |
| 4« | CH | MH | km | IKlMiMI ~~1 | nSSSSSEÔM | 1 |
| 4a | a | MM | Aad | íWihiM· | 3S555®W | 1 |
| 44T | <M | Had | h* | tibdudď ........ | i ,i | 1 |
| 444 | AU | MM | MM | 14MM | y iw IR IjKMaipOniHH 1 |l | Π” |
| 44» | AU | MM | MM | i^wgaui | U tkci^UiIMTil | T |
| 4J* | ok | mm | mm | IRUlO H|>l | ιιιβμ<·ι»Ηικ·μ>|| | l |
| 4» | M | MM | IUI 1 | IUiFi 4,1------- | i,4m IN juh ia^r8 | T |
| 4» | od | MM | MM | www | LUMdpfkdkt^d | | |
| 40 | UK | MM | M | WaqNM | 0 CHMa JH 1*0—fftOafcOM | I |
| 4M | A4I | >MH | | | |||
| 4U | Alk | Md | Mi | I-aMaqW | tí mn> m u<im<iÍmi*i j ii | 1 |
| Hr. | t | -----p--- | -—-s--- | -----P----- | rf | « |
| Μ» | on | M* | r— | >04040 | y γη,ο. m*4» i,i | 1 |
| Ml | (M | *-i | 0—l | 1W1 | a MM—J 4-1.)1 | 1 |
| Ml | M | ** | — | *44*40 | 1.1 Nulu fi |0iii)l | |
| SM | OH | *—1 | — | 44— | SliMuM—jwAlilWOail | 1 |
| SN | ÓH | MH | M* | 1100)14)1 | MbdfoE.* | 1 |
| ni | OH | *—> | M* | W*0j~-- | Iil w 0IIÍ.0. !> | 1 |
| rt | <JH | ** | W | MH—rf | jMu^ih-buC* | 1 |
| m | od | — | n—i | >>—04)4 | >——>·4—7*a0 | 1 |
| S*4 | ÓH | - | W | kiUW | JliiUl.i, l0M4*ap | 1 |
| jT | od | Had | MM | Altf»l4»l | ................ | 1 |
| TT | sr | m* | A-l | Ι.4Φ | I—llaHOa,** | 1 |
| sn | ou | M* | M< | MM— | U MM 0 0—M— | 1 |
| m | OH | mu | RMfl | HM4M | 1IÔ0M0I* | 1 |
| ΪΤ» | od | M* | Ha0 | HO— | J404-— | |
| 44 | OH | M— | Rad | »a,iA,i | lAwUl—*1* ~ ~ | 1 |
| Ml | OH | M* | M* | 140100)1 | IM—1—4 — — - - | > |
| Μ» | 05 | H—0 | AUm | - --f-j· | 1114,10011)4 | 1 |
| SU | CH | M* | W | m —i· | i tft).IA. >u ~ ~~ | 1 |
| sr | sr | PUď “ | m* | Ad»— | í MHOatiHidi. 1 >1 | Τ' |
| JU | ch | M | M* | IM*— | unoilrtlil*4* | I |
| Mí | di | lb* | n—1 | HOtiqfaM | *n—410 | I |
| Stí | CH | M* | M* | 14—1 | 11(4,1 í-O-wSäM | 1 |
| r. | i | -----P----- | rf | rf | rf | |
| 4M | OH | iiioiudiM | »Μ·»|Ι*Ι·|Ι | 1 R—«ιιΐ,ι | —M | 1 |
| 4» | OH | •U^MIdail | lfiT'ii'|l-------- | M H TiMi d | l | |
| do | Al | ’t Ii ||I ii,» | l'l—ΑΓι'ρΓι,Ι | MbMMM | jm.idn.ii | 1 |
| AU | riMooMM | »mmoM—< | a N>0—«*,1 | .illinilBÍmMM ~ | 1 | |
| 4«( | Ah | ΙΙιΟιιΙϋι'ιΐΓ | Mg| .'diii·— | ikiii Im ..... ' | J0B|4iUaa>U-11 | 1 |
| 444 | IM | MMMM | 1»«—1 μι |l | i W—a* | υΗ,ίιιίι’ίΓ----- | J |
| 4tt | M | i η.ι4.ιΐΜ. d | MMM | iHiímiji | -r | |
| 40 | ód | pOMmMM | HfiKWwi | r,i hi»k<linifa»' | t | |
| •M | <M | Η—ΚΟΜΜ | »1—p1.fiMi»KWM)l | 1 | ||
| 4» | OK | iiia.jitiM 1 | ρ*ΜκaMW | Μι—»*·* | 1 | |
| <44 | AU | liHhÍ^bji | ρόϋί—im | LMapód | MtWiiAď------- | T |
| 447 | ÓH | ιΊΐι<·ί|4··|ΐ | fftuäMd - | 1 | ||
| u4 | ód | ιΊΠ'.ππίϊ | OSE—Sal-----1 | iŇMäiHii | J—lai liadagjl—il | l |
| *· | OH | H*Mp*M* | mmowm | j B M | l —Μ» | t | |
| Λ | ÓH | RiMawgM ~ | *ΗθκκΜ·Μ | IUlHajMI | MW«p*adaM»M | 1 |
| dl | ód | ! MMmidiid | ' J)0i j 1 dajdail | | | ||
| m | OH | pH—oMM | UMamM | )j n of·—icmj Μ·Μ | 1 | |
| 4H | A44 | Hbarfat | 1 IWHbjMjI | 585535Γ-““ | iftónW ------- | 1 |
| «Μ | Ak | pSSňESI | pnasw--- | nhhmhm | j ΜΗυ,ΙΜ | 1 |
| <M. | H—·aom | lllrtautlil | ^RIIIIJ'JM | ΙΗ.Μ*ΗΜ4 | 1 | |
| IN | IH | ,μμ·μΜ·Η | p4M—MaM | MM-jMM | lRanw>1i | 1 |
| * | di | γΙ«·ι·»Μ'Μ | XMMmUhdM | “T” |
| K. | T | ----p----- | ------P------1------P------ | ------p—----- | |
| 4K | on | m „I |l | pOUkanim Imcanm | ΙΜ)*Μ1·»Μ | l |
| 47* | OH | , ~“ | 1114—4—1 |í^*—4 | IM4—nridíld | l |
| « | ÓH | 'l lhOl iidim ' | iHMiiMajl 1 |fca4—iQ | MMMmifcljl | T |
| dl | Al | hňSmSí | 4M—MM |n O—H0t | UW—MulUd ‘ | 1 |
| 40 | CH | ·4*ΜμΜ* | MHO—10—1 |m3^—400 | •niiiitiióiwiga?------- | T |
| 413 | < | ►·*—«ΛΜ* | ·—*—MM |lH,o—mi | 1 | |
| 44 | AU | i ΜΜκ,ΜΗ | ιΐΐιΓΓϊίΙΓΐΓ IflU—<dd | 1 | |
| di | AU | pta^sd | H4M—MM |J 10—4,1 | 1 | |
| h4 | AU | |HNi |Μ··|Ι · | |IIM—0111,1 ~ 'IfliiĽiidir | ΜΚιίιΑ-,ΤΜΙΑΠΜ-------- | 1 |
| ih | od | pHMqMai | 7^—< |4^^—MH | lonaom* | 1 |
| <b | CH | Η4<*ΜΗ4Η | Im—ii | IN0OHH10MMH4 | T |
| 4» | CH | H4M«M* | I—a—|3—a—4 | 004111 | T- |
| 4M | Ad | pMiHamari | 404—00* |110—Mul | mfa H »M—1 Vii—1)1 | t |
| •1 | BI | i iiiiitdar ~ ·· | *HN*0a0 ]l*i*o—00 | MM | t |
| BU | iirijii ir | mAXU-4 |UW—44 | HhUrAW ' | t | |
| dl | AU | >»*a**m | *H4»k^M |plo—04 | Uhbťíi^-------- | I |
| «X | Ak | ,114)401,1 | 1 | ||
| IH | AU | mphI | 1 | ||
| »U | BU | i kibi κι | i »<«0aH0ii it |»h)*—Um | t»cd—w ιπΏί'ιρ | T |
| 47 | a | τΜΜ* | »404*0—1 |l H|4— 44 | H04ap«^—0—t | 1 |
| W | dl | HWMM·!* | ) faldy——i ~ Im—00,1 | MBI—KaiMM | 1 |
| m | dl | 7ll4|M>)4 | 7H4MM-I h-Hj*—dql | niiOiiy 1,1 011111111)0-1 | 1 |
| 1. | R | y | rf | ----?----- | --------p-------- | |
| M | CH | »*< | tak | ito*io,i | jtH,b. 11)4.1.0(1 >***10 | 1 |
| Mt | OH | •M | iMioSuia | j AkaťiVj.i.i n n j? | 1 | |
| SR | Ah | M* | Mt | >b—/ | niitoiil i *—ŕto* TM | T |
| s»l | mi | — | b* | MMvW | yJU·*—wdd*34 | |
| «r | OH | ** | «•M | i>b«HM.an»-nl ~ ~ ~~ | 1 | |
| sn | OH | W | MM | 110—d | ί).Ο—Ht—I10WIM10 | 1 |
| ΊΕ | M | 540----------- | to* | 111.0040 | —40 | 1 |
| SM | od | ** | •to* | TSSEQ----- | ii).—WHR» I |1 | 1 |
| ar | Ak | pM4.i*a4 | Ha*—n— | i—Jl | M0 | ' |
| M7 | sr | »»i * * d | ,114—0—4 | i ikaddH | »ma0|*U)Í | 1 |
| Ml | od | »1 , ,,,4.,0 | imAiuU—> | saawr— | d'uí.'a'.',;~ | 1 |
| SF «0 | sr SF | Lau.’sr-i------1 | WH- | IMdMdd | MMdubMuN—i | 1 |
| iSfctrf | ljomaam IH | * | ||||
| ai | ok | 1 1141)0· M | )M—04)1 | AlAJuidu* ’ | Dol* JnLdo4rf | • |
| Ht | & | pMaaaM* | poao-Aap | a—oj-d | > >44) S B— | 1 |
| ib | ►S*—»Oa0 ’ ’ | 1400.00 | jjnifiiii.mi.h | 1 | ||
| U4 | sr | .11. i. I. | *44—1 | lM40.Ryl | i 40—» Milión—40 | 1 |
| £· | ad | > HMa m·—* | pWa)«*—i llllll ll*ll|l | äS2— | IdCtocMN*** | T |
| en | OH | *1101—000 | , ud—rf—i | 111 llrflljl | 14WHU—1—00* | 1 |
| Ai | ok | ,111*11)0.0» | ,100-0-1 | M—40—~ | )ll.|4| JMlffi*.* | 1 |
| OH | , n.o—0 .)i | >M—00)1 | > .-«.taj i .4.,4.0 | 1 |
| R | -----P----- | ---------j?--------- | -----P----- | ---------------rf---------------- | 1 | |
| N. | CM | lllllll wlll |l | 10.10).1.10 | 7X4)140 | • | |
| «ii | on | P—10a0 | ,1110-0.1)1 | *0000 | 110.1)1 iii4i j0—i | • |
| All | Ad | 444—ÍhmÚ | llľd i iiľ ir“~ | WW-- | • | |
| «n | Ak | 4*0—4* | 1400040 | •11*1*1·* | • | |
| ar | M | *M*I1 | lilO.O** | >144040 | iMAägTm | l |
| w | dii | MCau0*Hp | MM**to* | HA4)<dd | ibi. |l—*,l | 1 |
| ΊΙΓ | ók | llid—Níl | ►1440«*—i | iibbkdd | IM—0101 -J --J~ | » |
| UF | M | 111.0.1101 )! | ►IM—0HM | 1444040 | i Μ4)*ΜΝ IM | 1 |
| M | UM | 1 H-oMOal | »4—040 | IM)41|I | l | |
| 41» | ód | 1 n * )l»i |i | ,44*1111 | MM*m | (ÍQi\jwÍiA.b|. | 1 |
| ΊΓ | ód | i iiii.uia.jt | ►SSÔW-- | DES9---- | UMaóA*fcid 1 | 1 |
| C) | ÓH | ►OMaiMaH | ►—M4-- | MtotoW | 1 | |
| tn | OH | ►oumU—i | MMaqd—j | ΣΒ» | ΙΜΚ*1·Μ0ΓΜ.10 | 1 |
| KS | 00 | 4—M | i na—h | Uidddjl | V-3—JH uilaRMHO. 1R | 1 |
| ,40—040 | i Ii i id i* | lilAAbl------- | iJbaAjk)ik*i»i | |||
| *J | (W | .uu^a'og----- | IWi jťľ | ui-aji | 44M—00a.0,1»—10 | 1 |
| 4M | W | pMMaqd—f | *dd0-A-l'*'~~ | nguľi | (J¥04i.i,jmC3m | 1 |
| et | ok | Ma-ď-T·—- | IMdjOftjr | <jia.Miiaa>Ti | 1 | |
| AU | OH | ,i—0,H | Μ—0Π»—i ~~ | 111.1)10)4 | tj C— ÍH i|) B010l|) lOMHl 1 J. | 1 |
| di | ÓR | . H4a*ia0 | ,»a—am | 1114040 | 40440 | • |
| 4M | OH | 1 ιι·>» i»0ii>i | pMMffto* | MHW | W t* * »· .i^iT'i ŕiiili id^T~ | 1 |
| Ml | OH | r U4)*iai | ,100)01—1 | 1110)1.0)1 | rw | 1 |
SK 282082 Β6
| e. | λ | -----F----- | -----P----- | -----F----- | ť | |
| IU | ta | -i | ||||
| kii | M | TSSSSŤ* ' 1 | MM··*· ,0i ,r* | 1 | ||
| 04 | M | M | i | |||
| *** | ÚU | iMlMinijl | H**U*mji | tata*MU | iJbtatawMÍjt | -r |
| (M | UH | NMMrtji | UriWnlll-x-|jí | 1 ľT | ||
| tn | Óh | Mtaatau' | ||||
| ui | ta | fitaiAil | UUtaXvUI — | i | ||
| ei | ta | > 1110)^4.^4 | f **~~*ΙΙΓΤ\Α'—tÍjT HÉ „1 J|1 | 1 | ||
| UÍ | Ul | ►••itata· | ►utaueU | OUutai ----1 | xMUtaW ------- | | |
| Hl | IM | IWM | l | |||
| M3 | ta | niiAitaii ~ | 1 | |||
| W | w | ΓΠιιΓιΜιιίΐ | «m-- | **i di JT-Íli«xľbiiu | 1 | |
| M4 | Ui | nm-- | I | |||
| *4J | M | fWÍWvI | 1 | |||
| «Μ | OH | »>l,* | nW.gWuiUI----- | 1 | ||
| MT | ta | * Htawu | naw ~~ | SSSKSSBCES---- | 1 | |
| Ht | 0M | |||||
| <M | ON | HíiU.IUjT | 1 | |||
| Ul | UM | l llilu»liin>l | nUytayi | • 1H||I jjliujl | 1 | |
| Hl | OH | P lIMtOli^l | I | |||
| 00 | UK | mm^m^ | ] | |||
| *s | ta | l |
| r. | K | -----p----- | w | ----p---- | ’--------ŕ--------- | |
| IM | 0M | HWtata | 11Wb)4M|l | ÍIWIimWilMi ?ii | • | |
| Ul | ta | H8S5S5----- | HiirtliÍ il | flitaÍWÍ | 1 | |
| ut | m | iSfrgÍlI | 1 | |||
| Ί5Γ | «Η | i | | ΙΙΗ|»Ι·|Ι | IIUMUlI | l | |
| ta | ta | i n** núl | V»]*· ι··]Μμ—PMiifc 1il | 1 | ||
| ΈΓ | & | jes^sT“”- | tssät““ | ΜΜι·*)Μ|ΜΜΜιιΙ|< | t | |
| Me | ta | 1 IIMiilieiijr | imklta ub | 11ιμΛ*|Ι | 4*Μ*τΜ«ι>|Ιυι1·~Ιι 1,1 | 1 |
| Hl | ta | •Mitatata | nUittai | UnfaMRtataCg | • | |
| TiT | U | eWW | 1ΙΙΜ»ΙΜ;ιΙ | “T | ||
| Hl | OH | ssasšr-““ | ntaďifu | Mtagttta | I | |
| M4 | ta | ημιμη·η | t | |||
| tu | 04 | SSSS--- | T | |||
| M | ta | iW* | w | T | ||
| M | ai | 1111 i 1i iM|l|llii|t | HM1 |1· iipl II | iTtajtiri | t | |
| «Γ | ta | • | ||||
| tff | ta | r.' ‘IMltWinfMMt | 1 | |||
| OM | M | MMfMV | Μΐ»Ι«ιι··ιι·ιΐ)4 | 1 | ||
| βι | U | e ii *·· i | nuw | U Γί,ΐϊι Im Ι·ί· H | 1 | |
| m | ta | iNUllMMťŠ | 1 | |||
| en | OH | ΗΜ·4«Μ·Μ | MMBHaUHtaaO· | 1 | ||
| «14 | 0M | ΜΜμΗμΜ*·)! | jS II**/ M wIImMhiKMuH | 1 | ||
| CH | ta | IMAfMfl h,iniN|4fllK | I |
| Mt. | i | ' t J' ' | ----F---- | ť | r | 1 |
| ta | ta | M BMwMltaNl | l | |||
| m | CH | U*iU)i | 1 | |||
| ta | ta | >MW|lRl1—Ŕg|Í | l | |||
| ta | ta | •Ιι*Ι<1··Μ*'·ί< | i | |||
| M | « | ΙΐΓΜΐ|ΪΝί|<Γ | >SÄÍ | MWHHMrtutata | t | |
| “W | W | 4M>tecy4-ai<WM | • | |||
| M> | OM | iiiiWHtatata | 4 IIMw 1 | »M*Mri | M-MHMmmiIvIMw· | 1 |
| u | ta | i Htalita | Titatahd | l | ||
| V | 5Γ | S&mvSSSSST | T | |||
| Έ | pri | itafebta | 1 | |||
| ~sr | TT | ί -MjUj· | ItauiÍhw»-----------------1 | v | ||
| l | ΈΓ | Mtal---- | t | |||
| ta | ar | 1 | ||||
| Ml | arl | i Ihfc a > Ι·10*ΙΙ|Ι | iWw | ChgeJiiy *' | T | |
| M | *U*^W***nHq4 | ijwMaiw.ifeM | I | |||
| ta | w | 4-tMMr*a*V0*«< | iSSSSp------ | l | ||
| 'ta' | ta | iináiii ιηΐΙ4ι·ιΓ | tataí | i | ||
| ta | ta | ΙΙΙιθιΐ|Ί··υ»ΒίΓ | 4 |||Μ·|| ii^lggr | IIIHuWiiI | ďOliŕi «MJiínMOlwrHi-iy- | 1 |
| •4 | OH | i inou a i «tatata | «ΜΜφ*Μ|Μ·|Ι | »ll*>4ta|l | l | |
| ta | ta | HMt4MH | 1 | ||||
| M | 0M | llhOwlwi|»MU | IMiMajI iiiHWiuí | WM)W | UfľiUiimNiii· 1 ,i | l | |
| » l e* | IHHi |1··|Η P | IJWigWtana-------- | 1 |
| Hr. | t | v | d | 1* | ---------p--------- | |
| ta | ta | ΙΙΜ*ΙΙ|1·ιΜΙιΐ|4 | OJ 04^1 W qitHrUijihiHli 1 jf | T | ||
| ta | ta | HM*v44B*MmiI | dtatata | IMfUliTl | t | |
| U | ta | ΗΜη4«*>Μ··Ι | ***^»^rU·* | 1M U144H1I | i |
Zlúčeniny podľa vynálezu predstavujú nové nádejné liečivá hypertónie, vysokého tlaku, infarktu myokardu, angíny pektoris, akútneho zlyhania obličiek, obličkovej nedostatočnosti, cerebrálneho vazospasmu, cerebrálnej ischémie, krvácania, migrény, ateriosklerózy, endotoxického šoku, endotoxínom indukovaného zlyhania orgánov, intravaskulámej koagulácie, restenózy po angioplastii, benígnej hyperplazie prostaty, ischémie a intoxikácie vyvolanej zlyhaním obličiek, najmä hypertónie.
Dobrú účinnosť zlúčenín podľa vynálezu preukazujú nasledujúce testy:
Test väzby na receptor
Na stanovenie väzby sa použili experimentálne klonované CHO bunky exprimujúce ľudský ETA receptor a membrány malého mozgu morčiat s > 60 % ETB v prepočte na ETa receptory.
Príprava membrán
CHO bunky exprimujúce ETA receptory sa rozmnožili v živnom roztoku F12 s 10 % fetálneho séra, 1 % glutamínu, ΙΟΟΕ/ml penicilínu a 0,2% streptomycínu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách sa získané bunky premyli PBS a inkubovali sa 5 minút v zmesi s 0,05 % roztokom trypsínu v PBS. Potom sa roztok neutralizoval živným roztokom Fl2 a bunky sa odstredili pri 300 x g. Zís kané bunky sa lyžovali pridaním pufra (5 mM tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerínu) k tuhému podielu a následnou tridsaťminútovou inkubáciou pri teplote 4 °C a koncentrácii 107buniek/ml pufra. Membrány sa 2x počas 10 minút odstredili pri 20000 x g a získaný tuhý podiel sa uložil pod atmosférou dusíka.
Tkanivo malého mozgu morčiat sa homogenizovalo v Potter-Elvejhovom homogenizátore a delilo sa najskôr opatmým odstredením 10 minút pri 1000 x g a potom opakovaným 10 minútovým odstredením horného podielu pri 20000 x g.
Testy vplyvu na väzbu
Na test schopnosti väzby na ETA a ETB receptory sa membrány suspendovali v inkubačnom pufri (50 mM tris-HC1, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 pg bacitracínu a 0,2 % BSA) s koncentráciou od 50 pg proteínu pri začiatku testu a inkubovali sa pri teplote 25 °C s 25 pM 125J-ET] (pri teste na ETA-receptor) alebo 25 pM 125J-RZ3 (pri teste na ETB-receptor) v prítomnosti alebo bez prítomnosti testovanej substancie. Nešpecifické väzby sa pritom stanovili na 10'7M ET|. Po 30 minútach inkubácie sa voľné rádioligandy oddelili od naviazaných rádioligandov filtráciou na filtri GF/B zo sklenených vlákien (Whatman, Anglicko) pomocou zariadenia Skatron (Skatron, Lier, Nórsko) a filter sa premyl ľadom ochladeným pufrom tris-HCl s pH 7,4 a s obsahom 0,2 % BSA. Rádioaktivita zachytená na filtri sa kvantifikovala scintilačným počítačom rádioaktívnych častíc v kvapaline Packard 2200 CA.
In vitro funkčný systém na nájdenie antagonistov endotelínu (podtyp A).
Tento systém je principiálne založený na teste na endotelínové receptory. V určitých bunkách bunky, ak sú stimulované endotelínom 1 (ET(), dochádza k vzostupu intracelulámej koncentrácie vápnika. Toto zvýšenie koncentrácie vápnika sa dá stanoviť, ak je v intaktných bunkách pridané farbivo citlivé na vápnik.
Krysie 1-fibroplasty, ktoré obsahujú endotelínový receptor subtypu A sa aditivovali fluorescentným farbivom (fur-2-án) nasledujúcim spôsobom: po tryptisinácii sa bunky resuspendovali v pufri A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM glukózy, pH 7,4) na koncentráciu 2 x 106/ml a 30 minút sa v tme inkubovali pri 30 °C s fur-2-ánom (2 pm), Pluronikom F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %). Potom sa bunky dvakrát premyli pufrom A a 2x sa resuspendovali v 2 x lOvml.
Fluorescentný signál od 2 x 105 buniek na ml sa pri 30 °C a pri Ex/Em 380/510 kontinuálne zaznamenával. K bunkám pre ET] sa pridala testovaná látka na inkubačný čas 3 minút. Po 30 minútach sa stanovila maximálna zmena fluorescencie. Odpoveď buniek na ET] bez pridania testovanej látky slúžila ako kontrola a vyjadrila sa ako 100 %.
Testovanie ET-antagonistov in vivo
Samci krýs (SD) s hmotnosťou 250 až 300 g sa uviedli do narkózy amobarbitalom a pod umelým dýchaním sa im urobila vagotómia a despinalizácia. Potom sa im zaviedli katetre do Aiteria carotis a Vena jugularis.
Kontrolným zvieratám sa podala intravenózne dávka pg/kg ET], aby došlo na dlhší čas k zreteľnému vzostupu krvného tlaku.
Testovaným zvieratám sa 5 až 30 minút pred dávkou
ET] vstreklo 1 ml/kg testovanej zlúčeniny. Stanovenie ET-antagonistických účinkov sa uskutočnilo porovnaním krvného tlaku testovaných a kontrolných zvierat.
„Rýchla smrť“ myší indukovaná endotelínom-1
Princíp testu spočíva vo vyvolaní srdcovej zástavy veľkou dávkou endotelínu, ktorej predchádza u testovaných zvierat podanie antagonistov endotelínu. Injekčné podanie 10 nmol/kg endotelínu v objeme 5 ml/kg telesnej hmotnosti spôsobí smrť myši po niekoľkých minútach.
Malej skupine testovaných zvierat sa podala letálna dávka endotelínu-1. Testovaná látka sa podávala s úspechom dokonca 5 minút po podaní letálnej injekčnej dávky porovnávacej skupine.
Vypočítali sa pomery prežitia a účinné dávky na prežitie 50 % zvierat po 24 hodinách (ED5o).
Laboratórny test na antagonisty endotelínových receptorov
Segmenty králičej aorty sa podrobili predpätiu 2 g a nechali sa opätovne uvoľniť počas 1 hodiny v Krebs-Henseleitovom roztoku pri 37 °C a pH medzi 7,3 až 7,4 predovšetkým na odstránenie K+-kontrakcie. Po premytí na nich sa stanovila krivka závislosti kontrakcie od koncentrácie pridaného endotelínu až do maximálnej dávky.
Aplikácia potcncionálnych antagonistov endotelínu sa uskutočňovala 15 minút pred začiatkom dávkovania endotelínu. Vplyv na účinky endotelínu sa prepočítal na % K+-kontrakcie. Pri antagonistickej účinnosti na endotelínové receptory dochádza k posunu krivky závislosti kontrakcie od koncentrácie pridaného endotelínu doprava.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitorálne). Aplikácia sa dá tiež uskutočňovať v podobe pár alebo sprejov nosnou cestou.
Dávkovanie závisí od veku, stavu a hmotnosti pacientov a tiež od druhu aplikácie. V priemere je denná účinná dávka medzi 0,5 a 50 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a medzi 0,1 a 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu spracovať na rôzne tuhé alebo tekuté liečivé aplikačné formy, napríklad tablety, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuláty, dražé, suppositória, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto formy sa môžu vyrábať obvyklým spôsobom. K účinným látkam sa tiež môžu pridávať obvyklé pomocné prísady ako spojivá tabliet, plnidlá, konzervačné prísady, činidlá na urýchlenie rozpadu tabliet, regulátory tekutosti, zmäkčovadlá, zosieťovacie činidlá, dispergačné prísady, emulgátory, rozpúšťadlá, retardačné prísady, antioxidanty a/alebo nosné plyny (pozri H. Suckcr ct al.: Pharmazcutischc Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Tieto aplikačné formy obsahujú účinnú látku normálne v množstve 0,1 až 90 % hmotn.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina 3,3 -bis-(4-mctoxyfenyl)butánkarboxy lová
a) Etylester kyseliny (2E,Z) 3-(4-metoxyfenyl)but-2-énovej (6,6 g, 30 mmol) sa rozpustil v anizole (4,9 g, 45 mmol) a okyslil sa pridaním 50 ml 80 % H2SO4. Získaná dvojfázová zmes sa 20 hodín silno premiešavala, potom sa ochladila ľadom a produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa usušila (Na2SO4), prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa previedol do éteru, extrahoval sa 2 N hydroxidom sodným a éterová fáza sa dekantovala. K alkalickej fá ze sa pridala 2 N HCI do pH 2 a extrahoval sa z nej produkt etylacetátom. Organická fáza sa opäť vysušila (Na2SO4), prefiltrovala, zahustila a tuhý zvyšok sa rozmiešal s diizopropyléterom. Produkt sa prečistil a vysušil sa. Získalo sa
5,1 g bieleho prášku (56 %).
Teplota topenia: 161 až 164 °C.
Materský roztok sa môže ďalej spracovať, pretože obsahuje ešte 1,1 g (12 %) kyseliny.
Alternatívne sa môže kyselina pripraviť nasledovne:
b) Pri 0 °C sa zmieša 32 ml (294 mmol) anizolu s 33 ml (258 mmol) etylacetátu, zmes sa okyslí pridaním 15 ml 70 % H2SO4 a takto získaná dvojfázová zmes sa silno mieša 72 hodín pri izbovej teplote. Potom sa ochladí pridaním ľadu a spracuje sa rovnako ako v prípade la). Filtračný zvyšok sa prekryštalizuje z diizopropyléteru. Získa sa 15,3 g (35 %) bielej tuhej látky.
c) Analogicky sa pripraví kyselina 3,3-difenylbutánkarboxylová (príklad 3,4)
Príklad 2
Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-metoxyfcnyl)-2,3',4'-metyléndioxybenzyl)butánkarboxylová
K roztoku diizopropylaminu (3,1 ml, 22 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri -10 °C pod atmosférou dusíka pridá butyllítium (13,8 ml, 22 mmol, 1,6 mol/1 v hexáne), zmes sa mieša 5 minút pri -10 °C, následne sa pridá po kvapkách pri 0 °C kyselina 3,3-bis-(4-metoxyfenyl)butánkarboxylová (3,0 g, 10 mmol) v 15 ml absolútneho THF. Po ukončení reakcie sa zmes ešte 1 hodinu mieša pri -20 °C, potom sa pridá piperonylbromid (2,6 g, 12 mmol) v 10 ml THF a mieša sa 72 hodín pri izbovej teplote. Potom sa zmes ochladí pridaním nasýteného roztoku NH4C1, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Prečistený organický extrakt sa vysuší (Na2SO4), prefiltruje a zahustí sa na rotačnej odparke. Hnedý zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (metanol/CH2Cl2 1 : 19), pričom sa získa 1,3 (30 %) produktu vo forme bielej peny.
Teplota topenia: 137 až 140 °C (pri kryštalizácii z diizopropyléteru)
Príklad 3
Kyselina 3,3-difenylbutánkarboxylová
Pri 0 °C sa suspendovalo 65 g (487 mmol) A1C13 v 500 ml benzénu a pomaly sa pridal etylester kyseliny (2E,Z)-3-fénylbut-2-énkarboxylovej. Tmavočervený roztok sa miešal 20 hodín pri izbovej teplote a potom sa ochladil zmesou ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom. Prečistená organická fáza sa extrahovala NaOH, potom sa vysušila (Na2SO4), prefiltrovala sa a odparila na 66,8 g tmavohnedého oleja. 56,5 g tohto oleja sa destilovalo a tým sa získalo 46,3 g produktu vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 4
Kyselina 3,3-difenylbutánkarboxylová
V 30 ml dioxánu sa rozpustí 4,9 g esteru kyseliny 3,3-difenylbutánkarboxylovej, pridá sa 36ml IM KOH a hodín sa zmes mieša pri 60 až 70 °C.
Potom sa dioxán oddestiluje na rotačnej odparke, vodný zvyšok sa rozmieša vo vode a extrahuje dietyléterom.
SK 282082 Β6
Zvyšná vodná fáza sa pri pH 1 extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa vysuší (Na2SO4), filtruje sa a zahustí. Tuhý zvyšok sa rozmieša v heptáne a získalo sa z neho 2,35 g (55 %) bieleho prášku. Materský roztok sa ďalej nespracoval.
Príklad 5
Kyselina (2R,S)-3,3-difenyl-2-(3',4'-mctyléndioxybenzyl)butánkarboxylová
K roztoku kyseliny 3,3-difenylbutánkarboxylovej (2,4 g, 10 mmol) v 40 ml absolútneho THF sa po kvapkách pridalo pri -20 °C 15 ml butyllítia (24 mmol, 1,6 M v hexáne) a zmes sa miešala pri teplote medzi -10 a -20 °C. Potom sa pridal piperonylchlorid (2,2 g, 13 mmol) v 10 ml THF, miešalo sa 16 hodín pri izbovej teplote a ochladilo sa prídavkom nasýteného roztoku NH4C1. Organická fáza sa oddelila, vodná fáza sa extrahovala etylacetátom, spojené organické extrakty sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali sa a filtrát sa odparil. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (CH2Cl2/MeOH 19 : 1), pričom sa získal požadovaný produkt v množstve 2,4 g, čo zodpovedá výťažku 65 %.
Táto kyselina sa rozpustila v CH2C12 a pretrepala sa s roztokom uhličitanu sodného. Potom sa organická (!) fáza oddelila a vysušila (Na2SO4), prefiltrovala sa a odparila. Získalo sa 2,5 g sodnej soli pripravenej kyseliny. Teplota topenia: 308 až 310 °C (Zers.)
Príklad 6
Kyselina 3,3-bis-(4-metoxy-3-metylfenyl)butánkarboxylová
Príprava sa uskutočňovala analogicky ako v príklade lb). V tomto prípade sa izoloval prevažne zodpovedajúci etylester, pretože sa tak zabezpečilo lepšie prenášanie (analogicky ako v príklade 4).
Teplota topenia: 121 až 124 °C.
Príklad 7
Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-metoxy-3-metylfenyl)-2-(3',4'-metyléndioxybutánkarboxylová
Postup analogický ako v príklade 2.
3,25 ml (23 mmol) diizopropylamínu, 15,6 ml (23 mmol) butyllítia v hexáne (1,5 molámy roztok v hexáne), 3,28 g (10 mmol) kyseliny 3,3-bis-(4-metoxy-3-metylfenylbutánkarboxylovej, 2,19 g (13 mmol) piperonylchloridu, získalo sa 4,1 g surového produktu.
Chromatografiou na silikagéli (CH2Cl2/MeOH 19:1) sa získalo 1,6 g produktu (35 %).
Teplota topenia: 152 až 153 °C.
Príklad 8
Kyselina (2R,S)-3,3-difenyl-2-(3',4'-dimetoxybenzyl)butánkarboxylová
Príprava sa uskutočňovala analogicky ako v príklade 5. 2,4 g (10 mmol) kyseliny difenylbutánkarboxylovej, 15,6 ml butyllítia (23 mmol, 1,5 M v hexáne), 2,2 g (13 mmol) 3,4-dimetoxybenzylchloridu, získalo sa 3,8 g surového produktu. Prečistenie na silikagéli (heptán/etylacetát 1:1) poskytlo 2,1 g produktu (54 %).
Teplota topenia: 141 až 143 °C.
Príklad 9
Kyselina 3,3-bis-(4-metoxyfenyl)pentánkarboxylová
Etylester kyseliny (2E,Z) 3-(4-metoxyfenyl)pent-2-énovej (7,0 g, 30 mmol) sa rozpustil v anizole (4,9 g, 45 mmol) a okyslil sa pridaním 50 ml 80 % H2SO4. Získaná dvojfázová zmes sa 20 hodín silno premiešavala, potom sa ochladila ľadom a produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická fáza sa usušila (Na2SO4), prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa previedol do éteru, extrahoval sa 2 N hydroxidom sodným a éterová fáza sa dekantovala. K alkalickej fáze sa pridala 2 N HC1 do pH 2 a extrahoval sa z nej produkt etylacetátom. Organická fáza sa opäť vysušila (Na2SO4), prefiltrovala, zahustila a tuhý zvyšok sa rozmiešal s diizopropyléterom. Produkt sa prečistil a vysušil sa. Získalo sa 6,8 g bieleho prášku (72 %).
Teplota topenia: 136 až 139 °C.
Príklad 10
Kyselina 3,3-bis-(4-metoxyfcnyl)pentánkarboxylová
K roztoku kyseliny 3,3-(4-metoxyfenyl)pentánkarboxylovej (6,2 g, 20 mmol) v 100 ml absolútneho THF sa po kvapkách pridalo pri -20 °C 29 ml butyllítia (20 mmol, 1,6 M v hexáne) a zmes sa miešala pri teplote medzi -10 a -20 °C. Potom sa pridal piperonylchlorid (4,4 g, 24 mmol) v 10 ml THF, miešalo sa 72 hodín pri izbovej teplote a ochladilo sa prídavkom nasýteného roztoku NH4C1. Organická fáza sa oddelila, vodná fáza sa extrahovala etylacetátom, spojené organické extrakty sa vysušili (Na2SO4), prefiltrovali sa a filtrát sa odparil. Zvyšok (11,2 g) sa chromatografoval na silikagéli (CH2Cl2/MeOH 24:1), pričom sa získal požadovaný produkt v množstve 3,1 g, čo zodpovedá výťažku 34 %.
Príkladll
Metylester kyseliny 3,3-bis-(4-metoxyfenyl)hexánkarboxylovej
V 200 ml dichlóretánu sa rozpustilo 6,6 g (61 mmol) anizolu, pri 0 °C sa po častiach pridalo 12,3 g (92 mmol) chloridu hlinitého a za stáleho miešania sa pridal etylester kyseliny (2E,Z)-3-(4-metoxyfenyl)hex-2-énkarboxylovej (18 g, 61 mmol). Reakčná zmes sa miešala 2 hodiny pri 5 °C a dva dni pri izbovej teplote a potom sa ochladila ľadom a extrahovala sa CH2C12. Prečistená organická fáza sa premyla nasýteným roztokom NaCl a potom sa vysušila (Na2SO4). Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli (n-heptán/etylacetát 7,5 %).
‘H-NMR (CDClj), Ô: 0,9 (m, 3H), 1,1 a 2,2 (m, 2H), 3,08 (s, 2H), 3,4 (s, 3H) (s, 6H), 6,8 a 7,1 (m, 4H) ppm.
Príklad 12
Kyselina 3,3-bis-(4-metoxyfenyl)hexánkarboxylová
Predložilo sa 5,2 g (15,2 mmol) metylesteru kyseliny 3,3-bis-(4-metoxyfenyl)hexánkarboxylovej v 20 ml dioxánu, pridalo sa 1,05 g (18,2 mmol) KOH a zmes sa varila asi 1 hodinu. Potom sa zriedila vodou, premyla sa etylaceátom a vodná fáza sa okyslila koncentrovanou HC1 na pH 3 a extrahovala sa etylacetátom. Získaná organická fáza sa po li tom premyla nasýteným roztokom NaCl, vysušila sa nad MgSO4 a odparila sa. Po chromatografii na silikagéli (CH2CH2/metanol 3 %) sa získalo 4,1 g svetložltkastého oleja (84 %).
’HNMR (CDCIj), δ: 0,9 (m, 3H), 1,1 a 2,2 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,8 (s, 6H), 6,8 a 7,1 (m, 4H) ppm.
Príklad 13
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili analogicky ako v príklade.
Kyselina (2R,S)-3,3-difenyl-2-(metylnaft-2'-yl)butánkarboxylová
Teplota topenia: 163 až 166 °C
FAB-MS: 380 (M4)
Kyselina (2R,S)-(3',5'-dimetylbenzyl)butánkarboxylová Teplota topenia: 141 až 143 °C
FAB-MS: 358 (M4)
Kyselina (2R,S)-3,3-difenyl-2-(4-metoxyfenyl)-2-(4'-benzyloxy-3'-metoxybenzyl)butánkarboxylová
Teplota topenia: 163 až 166 °C
FAB-MS: 466 (M+)
Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-metoxyfenyl)-2-(4'-benzyloxy-3-metoxybenzyl)butánkarboxylová
Teplota topenia: 137 až 140 °C
FAB-MS: 526 (M4)
Kyselina (2R,S)-3,3-difenyl-2-(4'-hydroxy-3'-metoxybenzyl)butánkarboxylová
Teplota topenia: 153 až 155 °C
FAB-MS: 376 (M+)
Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-metoxyfenyl)-2-(4'-hydroxy-3-metoxybenzyljbutánkarboxylová
Teplota topenia: 157 až 160 °C
FAB-MS: 436 (M4)
Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-metoxy-3-metylfenyl)-2-(3',5'-dimetylbenzyl)butánkarboxylová
Teplota topenia: 150 až 152 °C
FAB-MS: 446 (M4)
Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-metoxyfenyl)-2-(metylnaft-2'-yljbutánkarboxylová
Teplota topenia: 162 až 164 °C
FAB-MS: 440 (M4)
Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-metoxyfenyl)-2-(3',5'-dimetylbenzyl)butánkarboxylová
Teplota topenia: 125 až 128 °C
FAB-MS: 418 (M4)
Kyselina (2R,S)-(4-metoxy-3-metylfenyl)-2-(3',4'-dimetoxybenzyl)butánkarboxylová
Teplota topenia: 155 až 157 °C
FAB-MS: 478 (M4)
Kyselina (2R,S)-(4-metoxyfenyl)-2-(3',4'-dimetoxybenzyl)butánkarboxylová
Teplota topenia: 148 až 150 °C
FAB-MS: 450 (M4)
Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-metoxyfenyl)-2-(5'-metoxy-3',4'-metyléndioxybenzyl)pcntánkarboxylová
Teplota topenia: 138 až 141 °C
FAB-MS: 478 (M+)
Kysel ina (2R, S)-3,3 -bis-(4-metoxyfenyl)-2-(5'-metoxy-3',4'-metyléndioxybenzyl)butánkarboxylová
Teplota topenia: 134 až 136 °C
FAB-MS: 464 (M+)
Kyselina (2R,S)-3,3-difenyl-2-(5'-metoxy-3',4'-metyléndioxybenzyl)butánkarboxylová
Teplota topenia: 135 až 138 °C
FAB-MS: 464 (M4)
Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-metoxyfenyl)-2-(3',4'-etyléndimetoxybenzyl)pentánkarboxylová
Teplota topenia: 168 až 170 °C FAB-MS: 462 (M4)
Kyselina (2R,S)-(4-metoxyfenyl)-2-(3',4'-etyléndioxybenzyljhexánkarboxylová
Teplota topenia: 161 až 163 °C
FAB-MS: 448 (M4)
Kyselina (2R,S)-(4-metoxyfenyl)-2-(3',4'-metyléndioxybenzyl)hexánkarboxylová
Teplota topenia: 142 až 145 °C (z heptánu)
Kyselina (2R,S)-(4-metoxyfenyl)-2-(3',4'-etyléndioxybenzyl)hexánkarboxylová
Teplota topenia: 163 až 165 °C (zo zmesi n-heptán/dietyléter)
Kyselina (2R,S)-(4-metoxyfenyl)-2-(3',4'-metyléndioxy-5'-metoxybenzyl)hexánkarboxylová
Teplota topenia: 180 až 182 °C (zo zmesi n-heptán/dietyléter)
Príklad 14
Zlúčeniny pripravené v príkladoch 2 až 10 sa opísanými metódami testovali na afinitu k endotelínovým receptorom. Ako porovnávacia látka sa použila zlúčenina známa z WO 94/02474. Výsledok porovnania je uvedený v nasledujúcej tabuľke:
| m | ||
| CR1°'sTq^ \δίο> | 42« ax | > «400 aN |
| CHjOXXS ΐρί°> (Pr a> ty*-/ | 3» DM | 2000 nH |
| LOfe> ΙΡ». i«> i | £ nX | 1300 SM |
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty karboxylových kyselín vzorca (I) ^R1R5--C--CH X(CH2)n—R<kde R1 znamená zvyšok tetrazolu, nitrilu, skupinu COOH alebo skupinu, ktorá hydrolýzou poskytuje skupinu COOH a ostatné zvyšky majú nasledujúci význam:R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne) znamenajú: fenyl alebo nafty 1, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými zvyškami vybranými nezávisle zo skupiny, ktorá zahŕňa halogén, kyano, NO2, hydroxy, CrC4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, C!-C4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkyltio, amino, benzyíoxy, Cl-C4-aikylamino alebo CrC4-dialkylamino, aleboSK 282082 Β6 fenyl alebo naftyl, orto-substituované priamo naviazanými metylén-, etylén- alebo etenylskupinami, atómom kyslíka alebo síry, ktoré môžu byť ďalej substituované,R4 znamená fenyl alebo naftyl, metyléndioxyfenyl, etyléndioxyfenyl, indanyl, indolyl, pyridyl, benzopyranyl, fúranyl, benzofuranyl, izooxazolyl, izotiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyrimidinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzotienyl, chinolinyl, C3-C7-cykloalkyl, tienyl, oxazolyl, tiazolyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov: halogén, kyano, hydroxy, NO2, Cr -C4-alkyl, CrC4-halogénalkyl, CrC4-alkoxy, CrC4-halogénalkoxy, fenoxy, CrC4-alkyltio, amino, benzyloxy, Ci-C4-alkylamino alebo CrC4-dialkylamino, alebo môžu alkylové zvyšky spoločne tvoriť alkylový kruh.R5 znamená CrC8-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkinyl alebo C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované jedným alebo viacerými zvyškami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa: halogén, CrC4-alkoxy, CrC4-alkyltio, CrC4-alkylamino, di-CrC4-alkylamino;fenyl, benzyl, 1-metylnaftyl, 2-metylnaftyl alebo naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými zvyškami vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa: halogén, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, CrC4-alkoxy, fenoxy, CrC4-alkyltio, dioxometylén alebo dioxoetylén, n znamená 1 až 2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19533025A DE19533025A1 (de) | 1995-09-07 | 1995-09-07 | Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
| PCT/EP1996/003793 WO1997009294A1 (de) | 1995-09-07 | 1996-08-29 | Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK28298A3 SK28298A3 (en) | 1998-12-02 |
| SK282082B6 true SK282082B6 (sk) | 2001-10-08 |
Family
ID=7771490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK282-98A SK282082B6 (sk) | 1995-09-07 | 1996-08-29 | Deriváty karboxylových kyselín |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6004988A (sk) |
| EP (1) | EP0862550B1 (sk) |
| JP (1) | JPH11512104A (sk) |
| KR (1) | KR19990044455A (sk) |
| CN (1) | CN1070841C (sk) |
| AR (1) | AR003532A1 (sk) |
| AT (1) | ATE197448T1 (sk) |
| AU (1) | AU705956B2 (sk) |
| BG (1) | BG63720B1 (sk) |
| BR (1) | BR9610139A (sk) |
| CA (1) | CA2228002A1 (sk) |
| CO (1) | CO5040228A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ64198A3 (sk) |
| DE (2) | DE19533025A1 (sk) |
| ES (1) | ES2153124T3 (sk) |
| GR (1) | GR3034797T3 (sk) |
| HR (1) | HRP960400B1 (sk) |
| HU (1) | HUP9802329A3 (sk) |
| IL (1) | IL123213A (sk) |
| MY (1) | MY132151A (sk) |
| NO (1) | NO310651B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ316940A (sk) |
| PL (1) | PL325398A1 (sk) |
| PT (1) | PT862550E (sk) |
| RU (1) | RU2175315C2 (sk) |
| SI (1) | SI0862550T1 (sk) |
| SK (1) | SK282082B6 (sk) |
| TR (1) | TR199800410T1 (sk) |
| WO (1) | WO1997009294A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA967537B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8026280B2 (en) | 2001-03-27 | 2011-09-27 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US7842727B2 (en) | 2001-03-27 | 2010-11-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US7312247B2 (en) | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US6495719B2 (en) | 2001-03-27 | 2002-12-17 | Circagen Pharmaceutical | Histone deacetylase inhibitors |
| US7057057B2 (en) | 2002-05-22 | 2006-06-06 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds |
| JP2006508986A (ja) | 2002-11-20 | 2006-03-16 | エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4224572C2 (de) * | 1992-07-24 | 1996-04-18 | Sfs Ind Holding Ag | Befestigungselement zum Einsatz in Beton oder dgl. Material |
| US5686478A (en) * | 1993-07-20 | 1997-11-11 | Merck & Co. Inc. | Endothelin antagonists |
-
1995
- 1995-09-07 DE DE19533025A patent/DE19533025A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-08-29 BR BR9610139A patent/BR9610139A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-08-29 CZ CZ98641A patent/CZ64198A3/cs unknown
- 1996-08-29 PT PT96930125T patent/PT862550E/pt unknown
- 1996-08-29 AT AT96930125T patent/ATE197448T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 ES ES96930125T patent/ES2153124T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 SI SI9630188T patent/SI0862550T1/xx unknown
- 1996-08-29 HU HU9802329A patent/HUP9802329A3/hu unknown
- 1996-08-29 US US09/029,447 patent/US6004988A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-29 DE DE59606132T patent/DE59606132D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-29 NZ NZ316940A patent/NZ316940A/xx unknown
- 1996-08-29 WO PCT/EP1996/003793 patent/WO1997009294A1/de active IP Right Grant
- 1996-08-29 CN CN96197840A patent/CN1070841C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-29 SK SK282-98A patent/SK282082B6/sk unknown
- 1996-08-29 RU RU98106478/04A patent/RU2175315C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 PL PL96325398A patent/PL325398A1/xx unknown
- 1996-08-29 TR TR1998/00410T patent/TR199800410T1/xx unknown
- 1996-08-29 AU AU69295/96A patent/AU705956B2/en not_active Ceased
- 1996-08-29 IL IL12321396A patent/IL123213A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-29 JP JP9510830A patent/JPH11512104A/ja not_active Abandoned
- 1996-08-29 CA CA002228002A patent/CA2228002A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-29 EP EP96930125A patent/EP0862550B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-29 KR KR1019980701703A patent/KR19990044455A/ko active IP Right Grant
- 1996-09-03 HR HR960400A patent/HRP960400B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-04 MY MYPI96003669A patent/MY132151A/en unknown
- 1996-09-05 CO CO96047377A patent/CO5040228A1/es unknown
- 1996-09-06 AR ARP960104272A patent/AR003532A1/es unknown
- 1996-09-06 ZA ZA9607537A patent/ZA967537B/xx unknown
-
1998
- 1998-03-06 NO NO19981002A patent/NO310651B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 BG BG102347A patent/BG63720B1/bg unknown
-
2000
- 2000-11-09 GR GR20000402475T patent/GR3034797T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4512105B2 (ja) | 薬剤学的組成物 | |
| US7705148B2 (en) | Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile | |
| JP4769742B2 (ja) | カルボン酸誘導体を有する医薬組成物 | |
| EP0395328A2 (en) | Penylpyrimidone derivates and their use as therapeutic agents | |
| US6610691B1 (en) | Carboxylic acid derivatives, their production and use | |
| AU2016369520A1 (en) | Methods for preparing substituted 5,6-dihydro-6-phenylbenzo[f]isoquinolin-2-amine | |
| SK282082B6 (sk) | Deriváty karboxylových kyselín | |
| SK125299A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer | |
| AU2018236530B2 (en) | Deuterated benzimidazole compound and medicinal use thereof | |
| JP2002505324A (ja) | 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合ｅｔａ／ｅｔｂ受容体アンタゴニストとしての使用 | |
| CZ324199A3 (cs) | Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby |