JPH11512104A - 新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式Ｉのカルボン酸誘導体 ［式中、Ｒ¹はテトラゾール、ニトリル、基ＣＯＯＨまたはＣＯＯＨに加水分解可能な基を表し、かつその他の置換基は請求項で定義したものを表す］。

Description

【発明の詳細な説明】 新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用 本発明は新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用に関する。 エンドテリン(Endothelin)は２１個のアミノ酸から形成されたペプチドであり 、これは血管内皮から合成され、かつ遊離される。エンドテリンは３つのイソ形 、つまりＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３で存在する。以下では「エンドテリ ン」または「ＥＴ」はエンドテリンの１つの、または全てのイソ形を意味する。 エンドテリンは能力のある血管収縮剤であり、かつ血管緊張に対して強力な作用 を有する。このような血管収縮は、エンドテリンがそのレセプターに結合するこ とに起因するということは公知である（Nature，332, 411-415，1988; FEBS Let ters，231，440-444，1988およびBiochem．Biophys．Res．Commun.，154，868-8 75，1988）。 エンドテリンの、高められたまたは異常な遊離は末梢血管、腎血管および脳血 管における持続性の血管収縮の原因となり、このことは疾患につながる可能性が ある。文献に記載のように、エンドテリンの高められた血漿濃度が、高血圧、急 性心筋梗塞、肺高血圧、レイノー症候群、アテローム硬化を有する患者において 、および喘息患者の気道において見られた。（Japan J．Hypertention，12，79( 1989)，J．Vascular Med. Biology 2，207(1990)，J．Am．Med．Association 26 4，2868(1990)）。 従って特にエンドテリンがレセプターに結合するのを阻害し、またエンドテリ ンの前記の様々な生理学的作用に拮抗し、かつ従って貴重な薬剤を提供するべき である。 既に、一般式Ｏ： を有する特定のカルボン酸誘導体がエンドテリンレセプターに対する良好な抑制 物質であることは判明している（国際特許９４／０２４７４号明細書）。 しかしこの場合、主に分子中に二重結合を１つ有する化合物が考慮される。Ｒ^A およびＲ^B以外に、最高で１個の水素原子がβ−中心に許容される。 ところで意外にも、この水素原子をアルキル基により置換できることが判明し た。この場合第四級β−中心が生じ、このことにより同時にエンドテリンレセプ ターに対する作用の大きな向上が達成される（実施例を参照のこと）。 本発明の対象は式Ｉ： ［式中、 Ｒ¹はテトラゾール、ニトリル、基ＣＯＯＨまたはＣＯＯＨに加水分解可能な 基を表し、かつその他の置換基は以下のものを表す： Ｒ²およびＲ³（同じかまたは異なっていてもよい）： １つまたは複数の以下の基により置換されていてもよいフェニルまたはナフチ ル：ハロゲン、シアノ、ＮＯ₂、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ ゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキシ、フェノキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、ベンジルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノま たはＣ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ；または オルト位で直接結合、メチレン基、エチレン基またはエテニレン基、酸素原子 または硫黄原子を介して互いに結合しているフェニルまたはナフチル； Ｒ⁴は１つまたは複数の以下の基により置換されていてもよいフェニルまたは ナフチル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、インダニル 、インドリル、ピリジル、ベンゾピラニル、フラニル、ベンゾフラニル、イソオ キサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、ピリミジニル、２, ３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノ リニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル：ハロ ゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、ベンジルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、その際アルキル基は一緒になって１つの環を形成して もよい、 Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニルまたはＣ₃ 〜Ｃ₈シクロアルキル、この場合これらの基はその都度１つまたは複数の以下の 基により置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ； その都度１つまたは複数の以下の基により置換されていてもよいフェニル、ベ ンジル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチルまたはナフチル：ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、フェノ キシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレン； ｎは１〜２を表す］のカルボン酸誘導体である。 該化合物およびまたその製造のための中間生成物、例えばＶａは１つまたは複 数の不斉置換された炭素原子を有していてもよい。そのような化合物は純粋なエ ナンチオマーないしは純粋なジアステレオマーとして 、またはこれらの混合物として存在していてもよい。純粋エナンチオマー化合物 の作用物質としての使用は有利である。 本発明の対象はさらに、薬剤を製造するため、特にエンドテリンレセプターに 対する抑制物質を製造するための、前記のカルボン酸誘導体の使用である。 式Ｉの化合物は、最初にタイプＩＩのケトンと式ＩＩＩのホスホノエステルと を塩基の存在下で、式ＩＶを有する化合物へ反応させて製造することができる。 溶剤として非プロトン性の極性溶剤例えばＤＭＦまたはＴＨＦを使用する。 塩基としてアルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水 素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアル カリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化 物またはアルカリ土類金属 水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、有機金属化合物例えば ブチルリチウム、アルカリ金属アルコラート例えばナトリウムエタノラートまた はカリウム−ｔｅｒｔ.−ブタノラートまたはアルカリ金属アミド例えばリチウ ムジイソプロピルアミドを使用することができる。 この場合反応は有利には０℃から溶剤ないしは溶剤混合物の沸点までの間の温 度範囲で実施する。 次いでタイプＩＶの化合物と芳香族化合物とを触媒の存在下で、一般式Ｖａを 有するカルボン酸誘導体へ反応させる。 この場合触媒として無機強酸ならびにルイス酸が問題となる。このための例は 、特に硫酸、３塩化アルミニウム、塩化亜鉛または３塩化鉄である。硫酸を使用 する場合には遊離酸を直接得ることができる。 あるいは式Ｖｂの対称的なカルボン酸誘導体をβ−ジカルボニル化合物ＶＩお よび芳香族化合物から触媒の存在下で製造してもよい。 この場合触媒として無機強酸ならびにルイス酸が問題となる。このための例は 特に硫酸、３塩化アルミニウム、塩化亜鉛または３塩化鉄である（Gogte G．R． et al.，J．Univ．Bombay，Sect．A，27，1958，41もまた参照のこと）。 タイプＶａの化合物を製造するための別の可能性はケトンＶＩＩ： から出発してもよく、該ケトンとメルドラム酸とを塩基例えばピリジンまたは水 素化ナトリウムの存在下でタイプＶＩＩＩの化合物へ反応させてもよい。 タイプＶＩＩＩの化合物をジエチルエーテル中で一般式ＩＸ： Ｒ³―Ｍｇ Ｙ Ｙ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ （ＩＸ） のグリニャール試薬と反応させる場合には、タイプＸの化合物： が得られ、この場合、銅塩例えば塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅または青化第１銅の 付加的な使用およびルイス酸例えばトリメチルシリルクロリドまたは３フッ化ホ ウ素エーテラートの存在は有利な場合がある。 次いで式Ｘの化合物の鉱酸例えば塩酸または硫酸での加水分解により化合物Ｖ ａ（Ｒ＝ＯＨ）が生じる。 化合物Ｖａを製造するための別の可能性はZimmermann H．E．等著の J．Am．C hem，Soc．83，1961，1196またはYu A．J．等著の J．Org．Chem．23，1958，10 04の製法と同様に行うことができる。 式Ｖａ、ｂの化合物を−７８℃〜室温で強塩基例えばブチルリチウムまたはリ チウムジイソプロピルアミドを用いて不活性溶剤例えばジエチルエーテルまたは テトラヒドロフラン中および不活性ガス例えば窒素またはアルゴン下でアニオン （ないしはＲ＝Ｈのためのジアニオン）に転換することができる。該アニオンと タイプＶＩＩのアルキル化剤とを−７８℃〜室温で反応させる。濃ＮＨ₄Ｃｌま たは希釈した鉱酸例えばＨ Ｃｌでのクエンチング後に式Ｉの化合物が得られる。 Ｒ¹＝テトラゾールを有するタイプＩの化合物はカルボン酸Ｉ（Ｒ¹＝ＣＯＯＨ ）から出発して合成することができる。このためにはカルボン酸を塩化チオニル で室温で酸塩化物へ、および引き続きアンモニア水溶液で式ＸＩＩの酸アミドへ 反応させる。 式ＸＩＩのアミドと塩化オキサリルまたはオキシ塩化リンまたはトリフルオロ 酢酸無水物とを、ＤＭＦまたはピリジン中、０℃〜室温で式ＸＩＩＩのニトリル へ反応させる。 適切な溶剤、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは１−メ チル−２−ピロリジノン中 、触媒例えば塩化アンモニウムの存在下での式ＸＩＩＩのニトリルとアジ化ナト リウムまたはアジ化トリメチルシリルとの反応により（Bernsteim P．R．et al. ，Synthesis，1987，1133もまた参照のこと）、室温でまたは高めた温度でテト ラゾールＸＩＶが生じる。 式Ｉの化合物はまた、相応するカルボン酸、つまり式中Ｒ¹＝ＣＯＯＨを表す 式Ｉの化合物から出発し、かつこれをまず通例の方法で活性形例えば酸ハロゲン 化物、無水物またはイミダゾリドに転換し、かつ次いでこれを相応するヒドロキ シル化合物ＨＯＲと反応させる。該反応は通例の溶剤中で実施することができ、 かつしばしば塩基の添加を必要とし、この場合前記の塩基が考えられる。これら ２つの工程は例えば、カルボン酸を水分離剤例えばカルボジイミドの存在下でヒ ドロキシル化合物に作用させることにより簡略化することもできる。 さらに式Ｉの化合物をまた、相応するカルボン酸の塩から、つまり式中でＲ¹ が基ＣＯＲおよびＲがＯＭを表す式Ｉの化合物から出発することにより製造して もよく、その際Ｍはアルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンの当 量であってもよい。該塩は 式Ｒ−Ａの多くの化合物と反応させることができ、その際Ａは離核性の脱離基、 例えばハロゲン例えば塩素、臭素、ヨウ素あるいは場合によりハロゲン、アルキ ルまたはハロゲンアルキルにより置換されたアリールスルホニルまたはアルキル スルホニル例えばトルエンスルホニルおよびメチルスルホニルあるいはその他の 当量の脱離基を表す。反応性置換基Ａを有する式Ｒ−Ａの化合物は公知であるか または一般的な専門知識で容易に得られる。該反応は通例の溶剤中で実施するこ とができ、かつ有利には塩基を添加しながら実施し、その際該塩基は前記のもの が考えられる。 式Ｉの純粋エナンチオマー化合物は、式ＶＩのラセミないしはジアステレオマ ー化合物と、適切な純粋エナンチオマー塩基、例えばブルシン、ストリキニン、 キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ヨヒンビン、モルヒネ、ジヒド ロアビエチルアミン、エフェドリン（−）、（＋）、デオキシエフェドリン（− ）、（＋）、トレオ−２−アミノ−１−（ｐ−ニトロフェニル）−１,３−プロ パンジオール（−）、（＋）、トレオ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−１− （ｐ−ニトロフェニル）−１,３−プロパンジオール（＋）、（−）トレオ−２ −アミノ−１−フェニル−１,３−プロパンジオール（＋）、（−）α−メチル ベンジルアミン（＋）、（−）、α−（１−ナフチル）エチルアミン（＋）、（ −）、α−（２−ナフチル ）エチルアミン（＋）、（−）、アミノメチルピナン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１− フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル−１−フェニルエチルアミン、４−ニトロフ ェニルエチルアミン、プソイドエフェドリン、ノルエフェドリン、ノルプソイド エフェドリン、アミノ酸誘導体、ペプチド誘導体を用いて古典的なラセミ体分離 を実施して得ることができる。 式Ｉの基Ｒ¹は広く可変性である。例えばＲ¹は基 を表し、式中Ｒは以下のものを表す： ａ）スクシニルイミドオキシ基； ｂ）１個の窒素原子を介して結合した５員のヘテロアロマート例えばピロリル 、ピラゾリル、イミダゾリルおよびトリアゾリル、これらは１〜２個のハロゲン 原子、特にフッ素および塩素および／または１〜２個の以下の基を有していても よい： Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２− メチル−２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチル； Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルキル、特にＣ₁〜Ｃ₂ハロゲンアルキル例えばフルオロメ チル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジク ロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエ チル、２，２−ジフルオロ エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエ チル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル およびペンタフルオロエチル； Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキシ、特にＣ₁〜Ｃ₂ハロゲンアルコキシ例えばジフル オロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フルオ ロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２ ，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロ ロ−１，１，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシ、特にト リフルオロメトキシ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエト キシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、１，１−ジメ チルエトキシ、特にメトキシ、エトキシ、１−メチルエトキシ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メ チルエチルチオ、ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、２−メチルプロピルチ オ、１，１−ジメチルエチルチオ、特にメチルチオおよびエチルチオ； ｃ）Ｒはさらに基 を表し、式中、ｍは０または１を表し、かつＲ⁶およびＲ⁷は同じかまたは異なっ ていてもよく、以下のものを表す： 水素 Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、特にＣ₁〜Ｃ₄アルキル例えば前記のもの； Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル例えば２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１ −メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３ −ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２− ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル −３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニ ル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘ キセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２ −ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４ −メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペ ンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メ チル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２− ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル 、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３ −ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチ ル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニ ル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３− ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル −２−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特に２−プ ロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルおよび３−メチル−２−ペ ンテニル； Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル例えば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１ −メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル 、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブ チニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２ −ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル −２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル 、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４ −ペンチニル、４−メチル −２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３− ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル 、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブ チニルおよび１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、有利には２−プロピニ ル、２−ブチニル、１−メチル−２−プロピオニルおよび１−メチル−２−ブチ ニル、特に２−プロピニル； Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、シクロオクチル、その際これらの アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基はその都度１ 〜５個のハロゲン原子、特にフッ素または塩素および／または１〜２個の以下の 基を有していてもよい： Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハ ロゲンアルコキシ例えば前記のもの、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆アル ケニルチオ、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニルオキシ、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニルチオ、その際これ らの基の中に存在するアルケニル成分およびアルキニル成分は有利には前記のも のに相当する； Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカルボニル例えば特にメチルカルボニル、エチルカルボニル 、プロピルカルボニル、１ −メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、１−メチルプロピルカルボニル 、２−メチルプロピルカルボニル、１，１−ジメチルエチルカルボニル； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ ル、プロピルカルボニル、１−メチルエトキシカルボニル、ブチルオキシカルボ ニル、１−メチルプロピルオキシカルボニル、２−メチルプロピルオキシカルボ ニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル； Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニルカルボニル、Ｃ₃〜Ｃ₆ア ルケニルオキシカルボニル、およびＣ₃〜Ｃ₆アルキニルオキシカルボニル、その 際アルケニル基ないしはアルキニル基は有利には、例えば前記に詳細に記載の通 り定義されている； フェニル、場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜 Ｃ₄ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキシまた はＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオにより、１または複数、例えば１〜３置換されたフェニ ル、例えば２−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、 ２−メチルフェニル、３−ニトロフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフル オロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−トリフルオロエトキシフェニ ル、２−メチルチオフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−メトキシ−３− メチルフェニル、２，４− ジメトキシフェニル、２−ニトロ−５−シアノフェニル、２，６−ジフルオロフ ェニル； ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ例えば特にジメチルアミノ、ジプロピルアミノ、 Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−エチルアミノ、ジイソプ ロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ− エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−プロピルアミノ； Ｒ⁶およびＲ⁷はさらに、１つまたは複数の、例えば１〜３つの以下の基により 置換されていてもよいフェニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル 、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキ シまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、例えば特に前記のもの； またはＲ⁶およびＲ⁷は一緒になって任意で置換された、例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキ ルにより置換されたＣ₄〜Ｃ₇アルキレン鎖が閉じて環を形成し、該アルキレン鎖 は酸素、硫黄または窒素の群から選択されたヘテロ原子を１つ有していてもよく 、例えば−（ＣＨ₂）₄−、−（ＣＨ₂）₅−、−（ＣＨ₂）₆−、−（ＣＨ₂）₇−、 −（ＣＨ₂）₂−Ｏ−（ＣＨ₂）₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−（ＣＨ₂）₃−、−（ＣＨ₂）₂ −Ｏ−（ＣＨ₂）₃−、−ＮＨ−（ＣＨ₂）₃−、−ＣＨ₂−ＮＨ−（ＣＨ₂）₂−、 −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）₃−； ｄ）Ｒはさらに基 式中、ｋは値０、１および２、ｐは値１、２、３および４を表し、かつＲ⁸は Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜 Ｃ₆アルキニルまたは場合により置換されたフェニル、例えば特に前記のものを 表す。 ｅ）Ｒはさらに基ＯＲ⁹を表し、その際Ｒ⁹は次のものを表す： 水素、アルカリ金属例えばリチウム、ナトリウム、カリウムのカチオンまたは アルカリ土類金属例えばカルシウム、マグネシウムおよびバリウムのカチオンま たは環境に優しい有機アンモニウムイオン例えば第３級Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアンモ ニウムまたはアンモニウムイオン； Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル例えば前記のもの、これは１〜３個のＣ₁〜Ｃ₄アルキ ル基を有していてもよい； Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル例えば特にメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、 ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、 ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２− ジメチルプロピル、１，１ −ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシ ル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチ ルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメ チルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメ チルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピ ル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルプロピル、 これは１〜５個のハロゲン原子、特にフッ素および塩素および／または以下の基 の１つを有していてもよい： Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルカル ボニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、フェニル、 フェノキシまたはフェニルカルボニル、その際芳香族環は自体の側にその都度１ 〜５個のハロゲン原子および／または１〜３個の以下の基を有していてもよい： ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アル コキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオ例え ば特に前記のもの； Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基例えば前記のもの、これは１〜５個のハロゲン原子、特に フッ素および／または塩素を有していてもよく、かつ以下の基の１つを有する： １〜３個の窒素原子を有する５員のヘテロアロマート、または１個の窒素原子お よび１個の酸素または硫黄原子を有する５員のヘテロアロマート、これは１〜４ 個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基を有していてもよい： ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ア ルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄アル キルチオ。特に以下のものが挙げられる：１−ピラゾリル、３−メチル−１−ピ ラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル、 ３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ− １−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベンゾ イミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−１，２，４ −トリアゾール−１−イル、５−メチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル 、１−ベンゾトリアゾリル、３−イソプロピルイソオキサゾール−５−イル、３ −メチルイソオキサゾール−５−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール− ２−イル、イミダゾール−２−イル、３−エチルイソオキサゾール−５−イル、 ３−フェニルイソオキサゾール−５−イル、３−ｔｅｒｔ.−ブチルイソオキサ ゾール−５−イル； Ｃ₂〜Ｃ₆アルキル基、これは２位に以下の基の１つ を有する：Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシイミノ、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニルオキシイミノ、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ハロゲンアルケニルオキシイミノまたはベンジルオキシイミノ； Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル基またはＣ₃〜Ｃ₆アルキニル基、その際これらの基は自体 の側に１〜５個のハロゲン原子を有していてもよい； Ｒ⁹はさらにフェニル基であり、これは１〜５個のハロゲン原子および／また は１〜３個の以下の基を有していてもよい：ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル 、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキ シおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、例えば特に前記のもの； １〜３個の窒素原子を有する、１個の窒素原子を介して結合した５員のヘテロ アロマート、これは１〜２個のハロゲン原子および／または１〜２個の以下の基 を有していてもよい：Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキシおよび／またはＣ₁〜Ｃ₄ア ルキルチオ。特に以下のものが挙げられる：１−ピラゾリル、３−メチル−１− ピラゾリル、４−メチル−１−ピラゾリル、３，５−ジメチル−１−ピラゾリル 、３−フェニル−１−ピラゾリル、４−フェニル−１−ピラゾリル、４−クロロ −１−ピラゾリル、４−ブロモ−１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ベン ゾイミダゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イ ル、１−ベンゾトリアゾリル、３，４−ジクロロイミダゾール−１−イル； Ｒ⁹はさらに基 式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同じか異なっていてもよく以下のものを表す： Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シク ロアルキル、その際これらの基は１個のＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル チオおよび／または場合により置換された１個のフェニル基、例えば特に前記の ものを有していてもよい； １つまたは複数、例えば１〜３つの以下の基により置換されていてもよいフェ ニル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルキ ル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキシまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキル チオ、その際これらの基は特に前記のものに相当する； またはＲ¹⁰およびＲ¹¹は一緒になってＣ₃〜Ｃ₁₂アルキレン鎖を形成し、該ア ルキレン鎖は１〜３個のＣ₁〜Ｃ₄アルキル基を有し、かつ酸素、硫黄および窒素 の群からのヘテロ原子１個を有していてもよく、例えば特にＲ⁶およびＲ⁷で挙げ たものである。 ｆ）Ｒはさらに基 式中Ｒ¹²は以下のものを表す： Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈シク ロアルキル例えば特に前記のもの、その際これらの基は１個のＣ₁〜Ｃ₄アルコキ シ基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ基および／または１個のフェニル基例えば前記のも のを有していてもよい； 場合により置換されたフェニル、特に例えば前記のもの。 ｇ）Ｒは基 式中、Ｒ¹²は前記のものを表す。 Ｒ¹はさらに次のものであってもよい： テトラゾールまたはニトリル。 生物学的作用を考慮すると、一般式Ｉのカルボン酸誘導体は、純粋なエナンチ オマーないしは純粋なジアステレオマーとして、およびまたこれらの混合物とし ても同様に有利であり、式中、置換基は以下のものを 表す： Ｒ¹はテトラゾール、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＨに加水分解可能な基； Ｒ²はおよびＲ³（これらは同じかまたは異なっていてもよい）； １個または複数の以下の基により置換されていてもよいフェニルまたはナフチ ル：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ＮＯ₂、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、 メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチルオキシ 、フェノキシ、メチルチオ、エチルチオ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミ ノ、ジメチルアミノ； Ｒ⁴はフェニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、イ ンダニル、ピリジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベン ゾチエニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２，３−ジヒドロベンゾチ エニル、これらは１個または複数の以下の基により置換されていてもよい：Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ＮＯ₂、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチ ルオキシ、ｔｅｒｔ.−ブチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、フェノキシ 、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルア ミノ、ジメチルアミノ； Ｒ⁵はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−メチルプロピル 、ｔｅｒｔ.−ブチル、ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、ペント−３− イル、４−メチルペンチル、２−エチルブチル、これらはその都度以下のものに より１または複数置換されていてもよい：シアノ、メトキシ、エトキシ、プロポ キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ ソプロピルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ； アリル、ビニル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル； その都度１個または複数の以下の基により置換されていてもよいフェニル、ベ ンジル：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプ ロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチ ルチオ、ジオキソメチレン、ジオキソエチレン； ｎは１〜２。 本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、急性腎障害、腎不 全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、偏頭痛、喘息、アテローム硬化、内毒 素性ショック、内毒素に誘発された臓器障害、血管内凝固、血管形成後の再狭窄 、良性前立腺肥大症、虚血性および中毒性腎障害ないしは高血圧を治療するため の、新規の治療の可能性を提供する。 該化合物の良好な作用を以下の実験で示す： レセプター結合調査 結合調査のためにクローン化したヒトのＥＴ_A−レセプターを発現するＣＨＯ 細胞および６０％より多いＥＴ_Bレセプター（ＥＴ_A−レセプターに対する比較） を有するモルモットの小脳膜を使用した。 膜調整法 ＥＴ_A−レセプターを発現するＣＨＯ細胞を胎児ウシ血清１０％、グルタミン １％、ペニシリン１００Ｅ／ｍｌおよびストレプトマイシン０.２％を有するＦ_{1 2} −媒体（Gibco BRL，Gaithersburg，MD，USA）中で増殖した。４８時間後、該 細胞をＰＢＳで洗浄し、かつ０.０５％トリプシン含有ＰＢＳで５分インキュベ ートした。次いでＦ₁₂−媒体で中和し、かつ該細胞を３００×ｇで遠心分離によ り回収した。細胞の溶解のために短時間ペレットを溶解緩衝液（トリス−ＨＣｌ ５ｍＭ、グリセリン１０％でｐＨ７.４）で洗浄し、かつ次いで溶解緩衝液１ ｍｌあたり細胞１０⁷の濃 度で４℃で３０分インキュベートした。該メンブランを２００００×ｇで１０分 遠心分離し、かつ該ペレットを液体窒素中に貯蔵した。 モルモット小脳をポッター−エルベージェムホモジナイザーで均質化し、かつ １０００×ｇで１０分の差動分画遠心分離および上澄液を再度１０分遠心分離を 繰り返すことにより収得した。 結合テスト ＥＴ_A−およびＥＴ_B−レセプター結合テストのために、テストバッチあたりタ ンパク質５０μｇの濃度のインキュベーション緩衝液（トリス−ＨＣｌ ５０ｍ Ｍ、ＭｎＣｌ₂ ５ｍＭでｐＨ７.４、バシトラシン４０μｇ／ｍｌおよびＢＳＡ ０.２％）中に該膜を懸濁させ、かつ２５℃で２５ｐＭ¹²⁵Ｊ−ＥＴ₁（ＥＴ_A− レセプターテスト）または２５ｐＭ¹²⁵Ｊ−ＲＺ₃（ＥＴ_B−レセプターテスト） でテスト物質の存在下および不在下でインキュベートした。非特異的結合をＥＴ₁ １０⁷Ｍで測定した。３０分後に遊離した、および結合した放射リガンドをス カトロン(Skatron)−細胞コレクター(Skatron，Lier,ノルウェー)でＧＦ／Ｂガ ラス繊維フィルター（Whatman、イギリス）を介した濾過により分離し、かつ該 フィルターを、０.２％ＢＳＡを有するｐＨ７.４の氷冷したトリス−ＨＣｌ−緩 衝液で洗浄した。フィルター上に集まった放射能をパッカード２２００ ＣＡ液 体シンチレーション カウンターで定量化した。 エンドテリン−レセプター（亜型Ａ）−アンタゴニストのサーチのための機能 的インビトロ−テスト系 該テスト系はエンドテリンレセプターのための、細胞ベースの機能的テストで ある。特定の細胞は、エンドテリン１（ＥＴ１）で刺激すると、細胞内のカルシ ウム濃度の上昇を示す。該上昇はカルシウム感受性染料を添加した完全な細胞で 測定した。 Ａ−亜型の内因性エンドテリンレセプターが検出されたラットから単離した１ −フィブロブラスチンを蛍光染料フラ２−アン(Fura 2-an)で以下のように負荷 した：トリプシン処理の後、該細胞を緩衝液Ａ（ＮａＣｌ １２０ｍＭ、ＫＣｌ ５ｍＭ、ＭｇＣｌ₂ １．５ｍＭ、ＣａＣｌ₂ １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ ２５ｍＭ 、グルコース１０ｍＭ、ｐＨ７.４）中で２×１０⁶／ｍｌの濃度になるまで再懸 濁させ、かつ３０分後に３７℃で暗所にてフラ２−アン（２μＭ）、プルロニッ ク(Pluronic)Ｆ−１２７（０.０４％）およびＤＭＳＯ（０．２％）でインキュ ベートした。その後該細胞を２回、緩衝液Ａで洗浄し、かつ２×１０⁶に再懸濁 させた。 ３０℃でＥｘ／Ｅｍ ３８０／５１０の場合に１ｍｌあたり２×１０⁵細胞の 蛍光シグナルを連続的に記録した。該細胞にテスト物質および３分のインキュベ ーション時間の後にＥＴ１を添加した。３０分の時間 にわたり蛍光の最大変化を測定した。あらかじめテスト物質を添加していない細 胞のＥＴ１に対する応答を対照として使用し、かつ同時に１００％とした。 ＥＴ−アンタゴニストのインビボテスト 重さ２５０〜３００ｇのオスのＳＤ−ラットをアモバルビタールで麻酔し、人 工呼吸をさせ、迷走神経を切除し、かつ脊髄除去した。頸動脈および頸動脈にカ テーテルを挿入した。 対照動物においてＥＴ１ １μｇ／ｋｇの静脈内投与により明らかに血圧が上 昇し、これは長時間にわたり維持された。 テスト動物にＥＴ１投与の５ないしは３０分前にテスト化合物を静脈内注射し た（１ｍｌ／ｋｇ）。ＥＴ−拮抗特性の測定のためにテスト動物と対照動物の血 圧上昇を比較した。 エンドテリン−１に誘発されたマウスの「突然死」 テスト原理は、冠状血管の狭窄により条件づけられると思われる、エンドテリ ンに起因するマウスの突発的な心臓死をエンドテリン−レセプター−アンタゴニ ストでの前処理により抑制することである。エンドテリン１０ｎモル／ｋｇを体 重１ｋｇあたり５ｍｌの量での静脈内注射により数分以内に該動物は死亡する。 エンドテリン−１の致死量をその都度小さい動物集団で検査する。試験物質を 静脈内投与し、ほとんどの場合その５分後に対照集団に致死量エンドテリン−１ の注射を行う。その他の投与方法では前与時間を場合により数時間まで延長する 。 生存率を記録し、かつ動物の５０％が２４時間またはそれ以上エンドテリン− 心臓死から保護される有効量（ＥＤ５０）を確認する。 エンドテリン−レセプター−アンタゴニストのための機能的血管テスト ウサギの大動脈断片を２ｇで予め引き延ばし、かつ１時間の緩和時間の後で、 クレープス−ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)液中、３７℃およびｐＨ値７.３〜 ７.４でまずＫ⁺−収縮を誘発する。洗浄後、エンドテリン−用量効果曲線を最大 値まで作成する。 潜在的エンドテリン−アンタゴニストを同一の血管の別のプレパラートにエン ドテリン用量効果曲線の開始１５分前に投与する。エンドテリンの効果をＫ⁺の 収縮の％で計算する。効果的なエンドテリン−アンタゴニストの場合、エンドテ リン−用量効果曲線は右にシフトする。 本発明による化合物は通例の方法で経口または非経口（皮下、静脈内、筋肉内 、腹腔内）投与が可能である。投与はまた鼻咽腔を通して蒸気またはスプレーで 行ってもよい。 配量は患者の年齢、状態および体重ならびに投与方法に依存する。通例作用物 質の１日量は経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０.５〜５０ｍｇおよび非経 口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１〜１０ｍｇである。 新規の化合物は通例の製剤学的投与形で固体または液体で、例えば錠剤、フィ ルム錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣錠、座薬、溶液、軟膏、クリームまたは スプレーで投与することができる。これらは通例の方法で製造する。この場合該 作用物質を通例の製剤学的助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊 剤、流動性調整剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止 剤および／または噴射ガスを用いて加工してもよい（H．Sucker等著：Pharmazeu tische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991を参照のこと）。このよ うにして得られた投与形は通常、作用物質を０.１〜９０重量％の量で含有して いる。 合成例 例１ ３,３−ビス（４−メトキシフェニル）ブタン酸 ａ）（２Ｅ,Ｚ）３−（４−メトキシフェニル）ブト−２−エン酸エチルエス テル（６.６ｇ、３０ミリモル）を０℃でアニソール（４.９ｇ、４５ミリモル） に溶解し、かつ慎重に８０％Ｈ₂ＳＯ₄ ５０ｍｌを添加した。２相混合物を２０ 時間室温で激しく撹拌し、次いで氷に注ぎ、かつ生成物を酢酸エチルエステルで 抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し 、濃縮し、残留物をエーテルにとり、２Ｎ苛性ソーダ溶液で抽出し、かつエーテ ル相を廃棄した。アルカリ性の相を２ＮのＨＣｌでｐＨ２にし、かつ生成物を酢 酸エチルエステルで抽出した。今度は有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、 濃縮し、かつ固体の残留物をジイソプロピルエーテルと共に十分に撹拌した。生 成物を吸引濾過し、かつ乾燥した。白色粉末５.１ｇ（５６％）が残留した。 融点：１６１〜１６４℃。 母液をさらに処理することでき、その際にもう１度、酸１.１ｇ（１２％）が 得られた。 あるいはまた以下のように酸を製造することもできる： ｂ）０℃でアニソール３２ｍｌ（２９４ミリモル）とアセト酢酸エチルエステ ル３３ｍｌ（２５８ミリモル）とを混合し、慎重に７０％Ｈ₂ＳＯ₄ １５０ｍｌ を添加し、かつこのようにして得られた２相混合物を室温で７２時間激しく撹拌 した。その後、バッチを氷に注ぎ、かつ１ａ）のようにさらに後処理した。残留 物をジイソプロピルエーテルから再結晶させた。白色固体１５.３ｇ（３５％） が残留した。 ｃ）３,３−ジフェニルブタン酸の製造（例３、４）と同様。 例２ （２Ｒ,Ｓ）−３,３−ビス−（４−メトキシフェニル ）−２−（３’,４’−メチレンジオキシベンジル）−ブタン酸 無水のテトラヒドロフラン５０ｍｌ中ジイソプロピルアミン（３.１ｍｌ、２ ２ミリモル）の溶液に窒素下で−１０℃でブチルリチウム（１３.８ｍｌ、２２ ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ）を添加し、−１０℃で５分撹拌し、かつ次いで ０℃で無水ＴＨＦ１５ｍｌ中３,３−ビス（４−メトキシフェニル）ブタン酸（ ３.０ｇ、１０ミリモル）を滴加した。添加終了後、室温で１時間撹拌して−２ ０℃に冷却し、ＴＨＦ１０ｍｌ中ピペロニルブロミド（２.６ｇ、１２ミリモル ）添加し、かつ引き続き室温で７２時間撹拌した。次いでバッチをＮＨ₄Ｃｌ飽 和溶液でクエンチし、有機相を分離し、かつ水相を酢酸エチルエステルで抽出し た。合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、かつ回転蒸発装置で濃 縮した。褐色の残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ（メタノール／ ＣＨ₂Ｃｌ₂ １：１９）、その際に生成物１.３ｇ（３０％）が白色泡状物とし て得られた。 融点：１３７〜１４０℃（ジイソプロピルエーテルから）。 例３ ３,３−ジフェニル−ブタン酸エチルエステル ０℃でＡｌＣｌ₃ ６５ｇ（４８７ミリモル）をベンゼン５００ｍｌ中に懸濁 させ、かつ徐々に（２Ｅ, Ｚ）３−フェニル−ブト−２−エン酸エチルエステル６１.７ｇを添加した。暗 赤色の溶液を室温で２０時間撹拌し、かつ次いで氷／濃ＨＣｌ混合物に注いだ。 有機相を分離し、水相を酢酸エチルエステルで抽出した。合した有機相をＮａＯ Ｈで抽出し、次いで乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮した（暗褐色の油 状物６６.８ｇ）。 該油状物５６.５ｇを蒸留し、その際に生成物４６.３ｇが無色の油状物として 得られた。 例４ ３,３−ジフェニル−ブタン酸 ジオキサン３０ｍｌ中に３,３−ジフェニルブタン酸エチルエステル４.９ｇ（ １８.３ミリモル）を溶解し、１ＭのＫＯＨ３６ｍｌを添加し、６０〜７０℃で ６時間撹拌した。 次いで該ジオキサンを回転蒸発装置で留去し、水性残留物を水で希釈し、かつ ジエチルエーテルで抽出した。引き続き水相をｐＨ１にし、かつ酢酸エチルエス テルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮した。固体 の残留物をヘプタンと共に十分に撹拌し、かつ白色粉末２.３５ｇ（５５％）が 得られた。母液はそれ以上精製しなかった。 例５ （２Ｒ,Ｓ）３,３−ジフェニル−２−（３’,４’−メチレンジオキシベンジル ）ブタン酸 無水ＴＨＦ４０ｍｌ中３,３−ジフェニルブタン酸（２．４ｇ、１０ミリモル ）の溶液に−２０℃でブチルリチウム１５ｍｌ（２４ミリモル、ヘキサン中１. ６Ｍ）を滴加し、かつ引き続き−１０〜−２０℃で１時間撹拌した。次いでＴＨ Ｆ１０ｍｌ中ピペロニルクロリド（２.２ｇ、１３ミリモル）を添加し、室温で １６時間撹拌しかつ次いでＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。有機相を分離し 、水相を酢酸エチルエステルで抽出し、次いで合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーに かけ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ １９：１）、その際に所望の生成物２.４ｇが得 られた（６５％）。 酸をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、かつ炭酸ナトリウム飽和溶液で振とう分離した。有 機（！）相を分離し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮した。酸のナト リウム塩２.５ｇが得られた。 融点：３０８〜３１０℃（分解）。 例６ ３,３−ビス（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ブタン酸 例１ｂと同様に製造を行った。しかしこの場合主として相応するエチルエステ ルを単離したので、さらにその後の鹸化が必要であった。（例４と同様）。 融点：１２１〜１２４℃。 例７ （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（３’, ４’−メチレンジオキシベンジル）ブタン酸 例２と同様に製造。 ジイソプロピルアミン３.２５ｍｌ（２３ミリモル）、ブチルリチウム１５.６ ｍｌ（２３ミリモル、ヘキサン中１.５Ｍ）、３,３−ビス（４−メトキシ−３− メチルフェニル）ブタン酸３.２８ｇ（１０ミリモル）、ピペロニルクロリド２. １９ｇ（１３ミリモル）から粗生成物４.１ｇが生じる。 シリカゲルでのクロマトグラフィーにより（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ １９：１ ）生成物１.６ｇが生じた（３５％）。 融点：１５２〜１５３℃。 例８ （２Ｒ,Ｓ）３,３−ジフェニル−２−（３’,４’−ジメトキシベンジル）ブタ ン酸 例５と同様に製造を行った。３,３−ジフェニルブタン酸２.４ｇ（１０ミリモ ル）、ブチルリチウム１５.６ｍｌ（２３ミリモル、ヘキサン中１.５Ｍ）、３, ４−ジメトキシベンジルクロリド２.２ｇ（１３ミリモル）から粗生成物３.８ｇ が生じる。 シリカゲルでの精製により（ヘプタン／酢酸エチルエステル１：１）生成物２ .１ｇ（５４％）。 融点：１４１〜１４３℃。 例９ ３,３ビス−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸 （２Ｅ,Ｚ）３−（４−メトキシフェニル）ペント−２−エン酸エチルエステ ル（７.０ｇ、３０ミリモル）を０℃でアニソール（４.９ｇ、４５ミリモル）に 溶解し、かつ慎重に８０％Ｈ₂ＳＯ₄ ５０ｍｌを添加した。２相混合物を室温で ３０時間激しく撹拌し、次いで氷に注ぎ、かつ生成物を塩化メチレンで抽出した 。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、残留物をエーテルにとり、 ２Ｎ苛性ソーダ溶液で抽出し、かつエーテル相を廃棄した。アルカリ性の相を２ ＮのＨＣｌでｐＨ２にし、かつ生成物を酢酸エチルエステルで抽出した。今度は 有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、濃縮し、かつ固体の残留物をヘプタン と一緒に十分に撹拌した。生成物を吸引濾過し、かつ乾燥した。白色粉末６.８ ｇが残留した（７２％）。 融点：１３６〜１３９℃。 例１０ （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸 無水ＴＨＦ１００ｍｌ中３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸 （６.２ｇ、２０ミリモル）の溶液に−２０℃でブチルリチウム２９ｍｌ（４６ ミリモル、ヘキサン中１.６Ｍ）を滴加し、かつ引き続き室温で１時間撹拌した 。次いで−１０℃でＴＨＦ１０ｍｌ中ピペロニルクロリド（４.４ｇ、２４ミリ モル）を添加し、室温で７２時間撹拌し、かつ次いでＮＨ₄Ｃｌ飽和溶液でクエ ンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルエステルで抽出し、次いで合した 有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、かつ濃縮した。残留物（１１.２ ｇ）をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ２４： １）、その際に所望の生成物３.１ｇが得られた（３４％）。 融点：８４〜８６℃（ヘプタン中で十分に撹拌）。 例１１ ３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸メチルエステル アニソール（６.６ｇ、６１ミリモル）をジクロロエタン２００ｍｌ中に溶解 し、０℃で３塩化アルミニウム（１２.３ｇ、９２ミリモル）を少量ずつ添加し 、かつ引き続き撹拌下に（２Ｅ,Ｚ）３−（４−メトキシフェニル）ヘキセ−２ −エン酸メチルエステル（１８ｇ、６１ミリモル）を滴加した。反応混合物を５ ℃で２時間、かつ次いで室温で２日間、後撹拌した。後処理のために該混合物を 氷水に注ぎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、合した有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、 かつＭｇＳＯ₄上で乾燥した。濃縮後に残留した残留 物をクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製した（ｎ−ヘプタン／酢酸エチ ルエステル７.５％）。このようにして無色の油状物５.２ｇ（２５％）が得られ た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ：０.９（ｍ、３Ｈ）、１.１および２.２（それ ぞれｍ、２Ｈ）、３.０８（ｓ、２Ｈ）、３.４（ｓ、３Ｈ）（ｓ、３Ｈ）（ｓ、 ６Ｈ）、６.８および７.１（それぞれｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。 例１２ ３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸 ３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）ヘキサン酸メチルエステル（５.２ｇ 、１５.２ミリモル）をジオキサン２０ｍｌに装入し、ＫＯＨ（１.０５ｇ、１８ .２ミリモル）を添加し、かつ約１時間煮沸した。引き続き該混合物を水で希釈 し、酢酸エチルエステルで洗浄し、引き続き水相を希釈したＨＣｌでｐＨ３にし 、かつ酢酸エチルエステルで抽出した。次いで有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄 し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、かつ濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー により（ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール３％）、淡黄色の油状物４.１ｇが得られた（ ８４％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ：０.９（ｍ、３Ｈ）、１.１および２.２（それ ぞれｍ、２Ｈ）、３.１（ｓ、３Ｈ）、３.８（ｓ、６Ｈ）、６.８および７.１ （それぞれｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。 例１３ 以下の化合物を例５と同様に製造した。 （２Ｒ,Ｓ）３,３−ジフェニル−２−（メチルナフチ−２’−イル）ブタン酸 融点：１６３〜１６６℃ ＦＡＢ−ＭＳ：３８０（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ジフェニル−２−（３’,５’−ジメチルベンジル）ブタン 酸 融点：１４１〜１４３℃ ＦＡＢ−ＭＳ：３５８（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ジフェニル−２−（４’−ベンジルオキシ−３’−メトキシ ベンジル）ブタン酸 融点：１６３〜１６６℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４６６（Ｍ⁺） （２Ｒ，Ｓ）３,３−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（４’−ベンジルオ キシ−３−メトキシベンジル）ブタン酸 融点：１３７〜１４０℃ ＦＡＢ−ＭＳ：５２６（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ジフェニル−２−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキシベン ジル）ブタン酸 融点：１５３〜１５５℃ ＦＡＢ−ＭＳ：３７６（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル） −２−（４’−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）ブタン酸 融点：１５７〜１６０℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４３６（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（３’ ,５’−ジメチルベンジル）ブタン酸 融点：１５０〜１５２℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４４６（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルナフチル− ２’−イル）ブタン酸 融点：１６２〜１６４℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４４０（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３’,５’−ジメ チルベンジル）ブタン酸 融点：１２５〜１２８℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４１８（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−２−（３’ ,４’−ジメトキシベンジル）ブタン酸 融点：１５５〜１５７℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４７８（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３’,４’ジメト キシベンジル）ブタン酸 融点：１４８〜１５０℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４５０（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（５’−メトキシ− ３’,４’−メチレンジオキシベンジル）ペンタン酸 融点：１３８〜１４１℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４７８（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（５’−メトキシ− ３’,４’−メチレンジオキシベンジル）ブタン酸 融点：１３４〜１３６℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４６４（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビフェニル−２−（５’−メトキシ−３’,４’−メチレン ジオキシベンジル）ブタン酸 融点：１３５〜１３８℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４６４（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３’,４’−エチ レンジオキシベンジル）ペンタン酸 融点：１６８〜１７０℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４６２（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３’,４’−エチ レンジオキシベンジル）ブタン酸 融点：１６１〜１６３℃ ＦＡＢ−ＭＳ：４４８（Ｍ⁺） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３’,４’−メチ レンジオキシベンジル）ヘキサン酸 融点：１４２〜１４５℃（ｎ−ヘプタンから）（２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４ −メトキシフェニル）−２−（３’,４’−エチレンジオキシベンジル）ヘキサ ン酸 融点：１６３〜１６５℃（ｎ−ヘプタン／ジエチルエーテルから） （２Ｒ,Ｓ）３,３−ビス−（４−メトキシフェニル）−２−（３’,４’−メチ レンジオキシ−５’−メトキシベンジル）ヘキサン酸 融点：１８０〜１８２℃（ｎ−ヘプタン／ジエチルエーテルから） 例１４ 例２〜１０において製造した化合物を前記の方法でそのエンドテリンレセプタ ー親和性を調査した。比較物質として国際特許９４／０２４７４号明細書から公 知の化合物を使用した。結果を以下の表に記載する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 307/79 Ｃ０７Ｄ 307/79 317/02 317/02 317/60 317/60 319/02 319/02 319/18 319/18 // Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９ Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｅ 31/19 ６０２ 31/19 ６０２ 31/34 ６０１ 31/34 ６０１ 31/35 ６０２ 31/35 ６０２ 31/36 31/36 31/435 31/435 31/44 31/44 31/505 31/505 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ダグマール クリンゲ ドイツ連邦共和国 Ｄ−69120 ハイデル ベルク ブリュッケンコプフシュトラーセ 15 (72)発明者 ハルトムート リーヒャース ドイツ連邦共和国 Ｄ−67435 ノイシュ タット ミュラー−トゥルガウ−ヴェーク ５ (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67065 ルートヴ ィッヒスハーフェン ヴォルシュトラーセ 129 (72)発明者 マンフレート ラシャック ドイツ連邦共和国 Ｄ−67256 ヴァイゼ ンハイム ドナースベルクシュトラーセ ７ (72)発明者 シュテファン ヘルゲンレーダー ドイツ連邦共和国 Ｄ−55128 マインツ ハンス−ベックラー−シュトラーセ108 (72)発明者 ベルント エルガー ドイツ連邦共和国 Ｄ−67433 ノイシュ タット ゼンメルヴァイス−シュトラーセ 20 (72)発明者 ザビーネ シュルト ドイツ連邦共和国 Ｄ−67346 シュパイ アー フリッツ−オーバー−シュトラーセ 17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉのカルボン酸誘導体 ［式中、 Ｒ¹はテトラゾール、ニトリル、基ＣＯＯＨまたはＣＯＯＨに加水分解可能な 基を表し、かつその他の置換基は以下のものを表す： Ｒ²およびＲ³（同じか、または異なっていてもよい）： １つまたは複数の以下の基により置換されていてもよいフェニルまたはナフチ ル：ハロゲン、シアノ、ＮＯ₂、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ ゲンアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキシ、フェノキシ 、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、ベンジルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノま たはＣ₁〜Ｃ₄ジアルキルアミノ；または オルト位で直接結合、メチレン基、エチレン基またはエテニレン基、酸素原子 または硫黄原子を介して互いに結合しているフェニルまたはナフチル； Ｒ⁴は１つまたは複数の以下の基により置換されていてもよいフェニルまたは ナフチル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、インダニル 、インドリル、ピリジル、ベンゾピラニル、フラニル 、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３, ４−チアジアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノ リニル、Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル：ハロ ゲン、シアノ、ヒドロキシ、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアル キル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロゲンアルコキシ、フェノキシ、Ｃ₁〜 Ｃ₄アルキルチオ、アミノ、ベンジルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノまたはＣ₁ 〜Ｃ₄ジアルキルアミノ、その際アルキル基は一緒になって１つの環を形成して もよい； Ｒ⁵はＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルキニルまたはＣ₃ 〜Ｃ₈シクロアルキル、この場合これらの基はその都度１つまたは複数の以下の 基により置換されていてもよい：ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アル キルチオ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ、ジ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルアミノ； その都度１つまたは複数の以下の基により置換されていてもよいフェニル、ベ ンジル、１−メチルナフチル、２−メチルナフチルまたはナフチル：ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、フェノ キシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレン； ｎは１〜２］。