NO310651B1 - Karboksylsyrederivater - Google Patents

Karboksylsyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO310651B1
NO310651B1 NO19981002A NO981002A NO310651B1 NO 310651 B1 NO310651 B1 NO 310651B1 NO 19981002 A NO19981002 A NO 19981002A NO 981002 A NO981002 A NO 981002A NO 310651 B1 NO310651 B1 NO 310651B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
alkyl
compounds
endothelin
mmol
Prior art date
Application number
NO19981002A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981002L (no
NO981002D0 (no
Inventor
Wilhelm Amberg
Andreas Kling
Dagmar Klinge
Hartmut Riechers
Liliane Unger
Manfred Raschack
Stefan Hergenroeder
Bernd Elger
Sabine Schult
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO981002D0 publication Critical patent/NO981002D0/no
Publication of NO981002L publication Critical patent/NO981002L/no
Publication of NO310651B1 publication Critical patent/NO310651B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/38—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C07C69/616—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye karboksylsyrederivater.
Endotelin er et peptid sammensatt av 21 aminosyrer og blir syntetisert og frigjort fra vaskulært endotel. Endotelin eksisterer i tre isoformer, ET-1, ET-2 og ET-3. "Endotelin" eller "ET" omfatter i det følgende én eller alle isoformer av endotelin. Endotelin er en kraftig vasokonstriktor og har en sterk virkning på vaskulær tonus. Det er kjent at denne vasokonstriksjon forårsakes av binding av endotelin til sin reseptor (Nature, 332, 411-415,1988; FEBS Letters, 231, 440-444,1988 og Biochem. Biophys. Res. Commun., 154. 868-875,1988).
Forhøyet eller unormal frigjøring av endotelin forårsaker vedvarende vasokonstriksjon i perifere, renale og cerebrale blodkar, hvilket kan føre til sykdom. Som angitt i litteraturen, er forhøyede nivåer av endotelin i plasma funnet hos pasienter med hypertensjon, akutt myokardialt infarkt, pulmonal hypertensjon, Raynauds syndrom, aterosklerose og i luftveiene hos astmatikere (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990)).
Forbindelser som spesifikt hemmer binding av endotelin til reseptoren skulle følgelig også antagonisere de forskjellige ovennevnte fysiologiske virkninger av endotelin og derfor være verdifulle medikamenter.
Det er allerede funnet (WO 94/02474) at visse karboksylsyrederivater med den generelle formel Q er gode inhibitorer av endotelin-reseptorer
Dette gjelder imidlertid hovedsakelig forbindelser med en dobbelt-binding i molekylet. I tillegg til RA og R<B> maksimalt ett hydrogenatom tillatt på p-senteret.
Det er nå overraskende funnet at dette hydrogenatomet kan erstattes med alkyl-rester. Dette resulterer i et kvaternært p-senter med samtidig stor økning av aktiviteten når det gjelder endotelin-reseptorer (se eksemplene).
Oppfinnelsen angår karboksylsyre-derivater med formel I
hvor R<1> er COOH og de andre substituentene har de følgende betydninger:
R<2> og R3 (som kan være like eller forskjellige):
fenyl eller naftyl, som kan være substituert med én eller flere av de følgende rester Ci-C^alkyl, og Ci-C4-alkoksy,
R<4>: fenyl eller naftyl, metylendioksyfenyl eller etylendioksyfenyl som kan være substituert med én eller flere av de følgende rester: hydroksy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, benzyloksy,
R<5>: d-Cs-alkyl,
n: 1-2.
Forbindelsene og mellomprodukter for fremstilling av dem, som f.eks. Va, kan ha ett eller flere asymmetrisk substituerte karbonatomer. Slike forbindelser kan være i form av rene enantiomerer eller rene diastereomerer, eller en blanding derav. Anvendelse av en enantiomert ren forbindelse som virkestoff er foretrukket.
Videre beskrives anvendelse av ovennevnte karboksylsyrederivater for fremstilling av medikamenter, spesielt for produksjon av inhibitorer for endotelin-reseptorer.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved først å omsette et keton av type II med en fosfonoester med formel III i nærvær av en base, hvilket gir forbindelsene med formel IV.
Aprotiske, polare oppløsningsmidler så som DMF eller THF anvendes som oppløsningsmidler.
Som base kan anvendes et alkali- eller jordalkalimetallhydrid så som natriumhydrid, kaliumhydrid eller kalsiumhydrid, et karbonat så som alkalimetallkarbonat, f.eks. natrium- eller kaliumkarbonat, et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd så som natrium- eller kaliumhydroksyd, en metallorganisk forbindelse så som butyllitium, et alkalimetallalkoholat så som natriumetanolat eller kalium-tert-butanolat eller et alkalimetallamid så som litiumdiisopropylamid.
Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur i området mellom 0°C og kokepunktet til oppløsningsmidlet eller oppløsningsmiddel-blandingen.
Forbindelsene av type IV kan deretter omsettes med aromatiske forbindelser i nærvær av en katalysator, hvilket gir karboksylsyre-derivatene med den generelle formel Va.
Egnede katalysatorer for dette er sterke, uorganiske syrer og Lewis-syrer. Eksempler på slike er bl.a. svovelsyre, aluminiumtriklorid, sinkklorid eller jerntriklorid. Når svovelsyre anvendes, kan den frie syren oppnås direkte.
Alternativt kan symmetriske karboksylsyrederivater med formel Vb fremstilles fra en p-dikarbonylforbindelse VI og en aromatisk forbindelse i nærvær av en katalysator.
Egnede katalysatorer for dette er sterke, uorganiske syrer samt Lewis syrer. Eksempler på disse er bl.a. svovelsyre, aluminiumtriklorid, sinkklorid eller jerntriklorid (se også: Gogte G.R. et al., J. Univ. Bombay, Sect. A, 27, 1958, 41).
En annen mulighet for fremstilling av forbindelser av typen Va kan være å starte fra et keton VII
som kan omsettes med Meldrums syre i nærvær av en base så som pyridin eller natriumhydrid, hvilket gir forbindelser av typen VIII. Omsetning av forbindelser av type VIII i dietyleter med et Grignard-reagens med den generelle formel IX resulterer i forbindelser av type X,
i hvilket tilfelle det kan være fordelaktig i tillegg å anvende kobbersalter så som kobberklorid, kobberbromid, kobberjodid ellerkobbercyanid og aten Lewis-syre så som trimetylsilylklorid eller bortrifluorideterat er til stede.
Hydrolyse av forbindelser med formel X med mineralsyrer så som saltsyre eller svovelsyre kan deretter gi forbindelsene Va (R = OH).
Ytterligere muligheter for fremstilling av forbindelsene Va kan være analogt med metoden til Zimmermann H.E. et al. J. Am. Chem, Soc. 83,1961, 1196 eller Yu A.J. et al. J. Org. Chem. 23,1958,1004.
Forbindelser med formel Va,b kan ved -78°C til romtemperatur, omdannes til anionet (eller dianionet for R=H) med en sterk base som f.eks. butyllitium eller litiumdiisopropylamid i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran og under en inert gass som f.eks. nitrogen eller argon. Dette anionet reagerer med alkyleringsmidler av type VII ved -78°C til romtemperatur. Behandling med konsentrert NH4CI eller fortynnet mineralsyre så som HCI, resulterer i forbindelsene med formel I.
Forbindelser av type I hvor R<1> = tetrazol kan syntetiseres ved å starte fra karboksylsyrer I (R<1> = COOH). For dette blir karboksylsyren omsatt med tionylklorid ved romtemperatur, hvilket gir syrekloridet, som deretter omsettes med en vandig ammoniakk-oppløsning for å gi amidet med formel XII
Amider med formel XII kan omsettes med oksalylklorid eller fosforoksyklorid eller trifluoreddiksyreanhydrid i DMF eller pyridin ved 0°C til romtemperatur, hvilket gir nitriler med formel XIII Omsetning av nitrilene med formel XIII med natriumazid eller trimetylsilylazid i et egnet oppløsningsmiddel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran eller 1-metyl-2-pyrrolidinon, i nærvær av en katalysator så som ammoniumklorid (se også: Bernsteim P.R. et al., Synthesis, 1987,1133) ved romtemperatur eller forhøyet temperatur, gir tetrazolet XIV
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved å starte fra de tilsvarende karboksylsyrene, dvs. forbindelser med formel I hvor R<1> = COOH, og omdanne disse først på konvensjonell måte til en aktivert form så som et syrehalogenid, -anhydrid eller -imidazolid, og deretter omsette sistnevnte med en passende hydroksyl-forbindelse HOR. Denne reaksjonen kan utføres i konvensjonelle oppløsningsmidler, og krever ofte tilsetning av en base, i hvilket tilfelle de som er angitt ovenfor, er egnet. Disse to trinn kan også forenkles, f.eks. ved at karboksylsyren får virke på hydroksyl-forbindelsen i nærvær av et dehydratiseringsmiddel så som karbodiimid.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved å starte fra salter av de tilsvarende karboksylsyrer, dvs. fra forbindelser med formel I hvor R<1> er COR og R er OM, hvor M kan være et alkalimetall-kation eller ekvivalenten av et jordalkalimetall-kation. Disse saltene kan omsettes med mange forbindelser med formelen R-A hvor A er en konvensjonell nukleofug utgående gruppe, f.eks. halogen så som klor, brom, jod eller aryl- eller alkylsulfonyl som er usubstituert eller substituert med halogen, alkyl eller halogenalkyl, så som toluensulfonyl og metylsulfonyl, eller en annen ekvivalent utgående gruppe. Forbindelser med formelen R-A med en reaktiv substituent A er kjente eller kan lett oppnås med generell fagkunnskap. Denne reaksjonen kan utføres i vanlige oppløsningsmidler, og utføres fordelaktig ved tilsetning av en base, i hvilket tilfelle de som er angitt ovenfor er egnet.
Enantiomert rene forbindelser med formel I kan oppnås ved å utføre, med racemiske eller diastereomere forbindelser med formel VI, en klassisk racemat-spaltning med egnede enantiomert rene baser, så som brucin, stryknin, kinin, kinidin, cinkonidin, cinkonin, yohimbin, morfin, dehydroabietylamin, efedrin (-), (+), deoksyefedrin (-), (+), treo-2-amino-1-(p-nitrofenyl)-1,3-propandiol (-), (+), treo-2-(N,N-dimetylamino)-1-(p-nitrofenyl)-1,3-propandiol (+), (-), treo-2-amino-1-fenyl-1,3-propandiol (+), (-), a-metylbenzylamin (+), (-), a-(1-naftyl)etylamin (+),
(-), a-(2-naftyl)etylamin (+), (-), aminometylpinan, N,N-dimetyl-1-fenyletylamin, N-metyl-1-fenyletylamin, 4-nitrofenyletylamin, pseudoefedrin, norefedrin, norpseudoefedrin, aminosyrederivater og peptidderivater. Mange variasjoner er mulige for resten R<1> i formel I. F.eks. er R<1> en gruppe
hvor R har de følgende betydninger:
a) en succinylimidoksygruppe; b) en 5-leddet, heteroaromatisk rest som er bundet via et nitrogenatom, så som
pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl og triazolyl, og som bærer ett eller to
halogenatomer, særlig fluor og klor og/eller én eller to av de følgende rester: Ci-C4-alkyl, så som metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1-propyl, 1-butyl, 2-butyl;
Ci-C4-halogenalkyl, særlig Ci-C2-halogenalkyl som f.eks. fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, klordifluormetyl, diklorfluormetyl, triklormetyl, 1-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-klor-2,2-difluoretyl, 2,2-diklor-2-fluoretyl, 2,2,2-trikloretyl og pentafluoretyl;
Ci-C4-halogenalkoksy, særlig Ci-C2-halogenalkoksy, så som difluormetoksy, trifluormetoksy, klordifluormetoksy, 1-fluoretoksy, 2-fluoretoksy, 2,2-difluoretoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy og pentafluoretoksy, særlig trifluormetoksy;
Ci-C4-alkoksy, så som metoksy, etoksy, propoksy, 1-metyletoksy, butoksy, 1-metylpropoksy, 2-metylpropoksy, 1,1-dimetyletoksy, særlig metoksy, etoksy, 1-metyletoksy;
Ci-C4-alkyltio, så som metyltio, etyltio, propyltio, 1-metyletyltio, butyltio, 1-metylpropyltio, 2-metylpropyltio, 1,1-dimetyletyltio, særlig metyltio og etyltio;
C) R er videre en rest
hvor m er 0 eller 1, og R<6> og R<7>, som kan være like eller forskjellige, har følgende betydninger:
hydrogen
Ci-Cs-alkyl, særlig Ci-C4-alkyl som ovenfor angitt;
C3-C6-alkenyl, så som 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-metyl-2-propenyl, 2- metyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-metyl-2-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl, 3-metyl-3-butenyl, 1,1-dimetyl-2-propenyl, 1,2-dimetyl-2-propenyl, 1-etyl-2-propenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksenyl, 1-metyl-2-pentenyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 1-metyl-4-pentenyl, 2-metyl-4-pentenyl, 3- metyl-4-pentenyl, 4-metyl-4-pentenyl, 1,1-dimetyl-2-butenyl, 1,1-dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimetyl-2-butenyl, 1,2-dimetyl-3-butenyl, 1,3-dimetyl-2-butenyl, 1,3-dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl, 2,3-dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 1-etyl-2-butenyl, 1-etyl-3-butenyl, 2-etyl-2-butenyl, 2-etyl-3-butenyl, 1,1,2-trimetyl-2-propenyl, 1-etyl-1-metyl-2-propenyl og 1-etyl-2-metyl-2-propenyl, særlig 2-propenyl, 2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl og 3-metyl-2- pentenyl;
C3-C6-alkynyl, så som 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-metyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-metyl-3-butynyl, 2-metyl-3-butynyl, 1-metyl-2-butynyl, 1,1-dimetyl-2-propynyl, 1-etyl-2-propynyl, 2-heksinyl, 3-heksinyl, 4-heksinyl, 5-heksinyl, 1-metyl-2-pentynyl, 1-metyl-3-pentynyl, 1-metyl-4-pentynyl, 2-metyl-3-pentynyl, 2-metyl-4-pentynyl, 3-metyl-4-pentynyl, 4- metyl-2-pentynyl, 1,1-dimetyl-2-butynyl, 1,1-dimetyl-3-butynyl, 1,2-dimetyl-3- butynyl, 2,2-dimetyl-3-butynyl, 1-etyl-2-butynyl, 1-etyl-3-butynyl, 2-etyl-3-butynyl og 1-etyl-1-metyl-2-propynyl, fortrinnsvis 2-propynyl, 2-butynyl, 1-metyl-2-propynyl og 1-metyl-2-butynyl, særlig 2-propynyl;
C3-C8-cykloalkyl, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, cyklooktyl, hvor disse alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper hver kan bære ett til fem halogenatomer, særlig fluor eller klor og/eller én til to av de følgende grupper: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-alkyltio, CrC4-halogenalkoksy som angitt ovenfor, C3-C6-alkenyloksy, C3-C6-alkenyltio, C3-C6-alkynyloksy, C3-C6-alkynyltio, hvor alkenyl- og alkynylbestanddelene i disse restene fortrinnsvis har de ovenfor angitte betydninger;
CrC4-alkylkarbonyl, så som spesielt metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, 1-metyletylkarbonyl, butylkarbonyl, 1-metylpropylkarbonyl, 2-metylpropylkarbonyl, 1,1-dimetyletylkarbonyl;
CrC4-alkoks<y>kartDonyl, så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propyloksykarbonyl, 1-metyletoksykarbonyl, butyloksykarbonyl, 1-metylpropyloksykarbonyl, 2-metylpropyloksykarbonyl, 1,1-dimetyletoksykarbonyl;
C3-C6-alkenylkarbonyl, C3-C6-alkynylkarbonyl, C3-C6-alkenyloksykarbonyl og C3-C6-alk<y>n<y>loks<y>kariDonyl, hvor alkenyl- og alkynylrestene fortrinnsvis er som spesielt angitt ovenfor;
fenyl, usubstituert eller mono- eller polysubstituert, f.eks. mono- til tri-substituert med halogen, nitro, cyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoksy, Ci-C4-halogenalkoksy eller Ci-C4-alkyltio, så som eksempelvis 2-fluorfenyl, 3-klorfenyl, 4-bromfenyl, 2-metylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-cyanofenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-metoksyfenyl, 4-trifluoretoksyfenyl, 2-metyltiofenyl, 2,4-diklorfenyl, 2-metoksy-3-metylfenyl, 2,4-dimetoksyfenyl, 2-nitro-5-cyanofenyl, 2,6-difluorfenyl; di-Ci-C4-alkylamino, så som særlig dimetylamino, dipropylamino, N-propyl-N-metylamino, N-propyl-N-etylamino, diisopropylamino, N-isopropyl-N-metylamino, N-isopropyl-N-etylamino, N-isopropyl-N-propylamino;
R6 og R7 kan videre være fenyl, som kan være substituert med én eller flere, f.eks. én til tre av de følgende rester: halogen, nitro, cyano, Ci-C4-alkyl, Cr C4-halogenalkyl, C-i-C4-alkoksy, d-C4-halogenalkoksy eller Ci-C4-alkyltio, som spesielt angitt ovenfor;
eller R6 og R<7> danner sammen en C4-C7-alkylenkjede som er lukket og danner en ring, som er usubstituert eller substituert med f.eks. Ci-C4-alkyl og som kan inneholde et heteroatom valgt fra gruppen oksygen, svovel eller nitrogen, så som -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-0-(CH2)2-, - CH2-S-(CH2)3-, -(CH2)2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-;
d) R er videre en gruppe
hvor k er 0,1 og 2, p er 1, 2, 3 og 4, og R<8> er
CrC4-alkyl, CrC4-halogenalkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkynyl eller eventuelt substituert fenyl, som spesielt angitt ovenfor.
e) R er videre en rest OR<9>, hvor R<9> betyr:
hydrogen, kationet av et alkalimetall så som litium, natrium, kalium eller
kationet av et jordalkalimetall så som kalsium, magnesium og barium eller et omgivelses-kompatibelt organisk ammoniumion så som tertiær CrC4-alkylammonium- eller ammonium-ion;
C3-C8-cykloalkyl som angitt ovenfor, som kan bære én til tre CrC4-alkylgrupper;
Ci-Cs-alkyl, så som spesielt metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1-etyl-2-metylpropyl, som kan bære ett til fem halogenatomer, spesielt fluor og klor og/eller én av de følgende rester: CrC4-alkoksy, Ci-C4-alkyltio, cyano, Ci-C4-alkylkarbonyl, C3-C8-cykloakyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl, fenyl, fenoksy eller fenylkarbonyl, hvor de aromatiske radikalene hver på sin side kan bære ett til fem halogenatomer og/eller én til tre av de følgende rester: nitro, cyano, CrC4-alkyl, CrC4-halogenalkyl, Cr C4-alkoksy, d-C4-halogenalkoksy og/eller Ci-C4-alkyltio, som spesielt angitt ovenfor; en d-Ce-alkylgruppe som angitt ovenfor, som kan bære ett til fem halogenatomer, særlig fluor og/eller klor, og bærer én av de følgende rester: en 5-leddet heteroaromatisk rest, inneholdende ett til tre nitrogenatomer, eller en 5-leddet heteroaromatisk rest inneholdende et nitrogenatom og et oksygen- eller svovelatom, som kan bære ett til fire halogenatomer og/eller én til to av de følgende rester: nitro, cyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy, fenyl, Ci-C4-halogenalkoksy og/eller C-i-C4-alkyltio. Spesielt kan nevnes: 1-pyrazolyl, 3-metyl-1-pyrazolyl, 4-metyl-1-pyrazolyl, 3,5-dimetyM-pyrazolyl, 3-fenyl-1-pyrazolyl, 4-fenyl-1-pyrazolyl, 4-klor-1-pyrazolyl, 4-brom-1-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-1-yl, 3-metyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-metyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-benztriazolyl, 3-isopropylisoksazol-5-yl, 3-metylisoksazol-5-yl, oksazol-2-yl, tiazol-2-yl, imidazol-2-yl, 3-etylisoksazol-5-yl, 3-fenylisoksazol-5-yl, 3-tert.-butylisoksazol-5-yl;
C2-C6-alkyl, som i 2-stilling har en av de følgende rester: Ci-C4-alkoksyimino, C3-C6-alkynyloksyimino, C3-C6-halogenalkenyloksyimino eller benzyloksyimino;
C3-C6-alkenyl eller C3-C6-alkynyl, hvor disse gruppene på sin side kan bære ett til fem halogenatomer;
R<9> er videre en fenylrest, som kan bære ett til fem halogenatomer og/eller én til tre av de følgende rester: nitro, cyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-halogenalkoksy og/eller CrC4-alkyltio, som spesielt angitt ovenfor;
en 5-leddet, heteroaromatisk rest som er bundet via et nitrogenatom og inneholder ett til tre nitrogenatomer og som kan bære ett eller to halogenatomer og/eller én eller to av de følgende rester: Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, CrC4-alkoksy, fenyl, Ci-C4-halogenalkoksy og/eller Ci-C4-alkyltio. Spesielt kan nevnes: 1-pyrazolyl, 3-metyl-1-pyrazolyl, 4-metyl-1-pyrazolyl, 3,5-dimetyl-1-pyrazolyl, 3-fenyl-1-pyrazolyl, 4-fenyl-1-pyrazolyl, 4-klor-1-pyrazolyl, 4-brom-1-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-1-yl, 3-metyl-1,2,4-triazol-1-yl, 5-metyl-1,2,4-triazol-1-yl, 1-benztriazolyl, 3,4-diklorimidazol-1 -yl;
R<9> er videre en gruppe
hvor R10 og R<11>, som kan være like eller forskjellige, betyr:
Ci-C8-alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkynyl, C3-C8-cykloalkyl, hvor disse restene kan bære en CrC4-alkoksy-, en Ci-C4-alkyltio- og/eller en eventuelt substituert fenylrest, som spesielt angitt ovenfor;
fenyl, som kan være substituert med én eller flere, f.eks. én til tre, av de følgende rester: halogen, nitro, cyano, CrC4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, d-C4-alkoksy, Ci-C4-halogenalkoksy eller Ci-C4-alkyltio, hvor disse restene spesielt svarer til de som er angitt ovenfor;
eller R<1>0 og R1<1> danner sammen en C3-Ci2-alkylenkjede som kan bære én til tre CrC4-alkylgrupper og inneholder et heteroatom fra gruppen oksygen,
svovel og nitrogen, som spesielt angitt for R<6> og R<7>,
f) R er videre en rest
hvor R<12> betyr:
d-C^alkyl, C3-C6-alkenyl, C3-C6-alkynyl, C3-C8-cykloalkyl som spesielt angitt ovenfor, hvor disse restene kan bære en Ci-C4-alkoksy-, en CrC4-alkyltio-og/eller en fenylrest som angitt ovenfor;
fenyl, eventuelt substituert, spesielt som angitt ovenfor.
g) R er en rest
hvor R<12> har den ovenfor angitte betydning.
R<1> kan videre være:
tetrazol eller nitril.
Når det gjelder biologisk virkning, er foretrukne karboksylsyre-derivater med den generelle formel I, både som rene enantiomerer og rene diastereomerer og som blandinger derav, de hvor substituentene har de følgende betydninger: R<1> er COOH eller en rest som kan hydrolyseres til COOH;
R<2> og R3 (som kan være like eller forskjellige) er fenyl eller naftyl, som kan være substituert med én eller flere av de følgende rester: CrC4alkyl og C1-C4-alkoksy;
R<4> er fenyl eller naftyl, metylendioksyfenyl, etylendioksyfenyl som kan være substituert med én eller flere av følgende rester: hydroksy, Ci-C4alkyl, d-C4alkoksy, benzyloksy;
R<5> er Ci-C8alkyl;
n er 1 - 2
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gir et nytt terapeutisk potensiale for behandling av hypertensjon, pulmonal hypertensjon, myokardialt infarkt, angina pectoris, akutt nyresvikt, renal insuffiens, cerebrale vasospasmer, cerebral ischemi, subaraknoidal blødning, migrene, astma, aterosklerose, endotoksisk sjokk, endotoksin-fremkalt organ-svikt, intravaskulær koagulering, restenose etter angioplasti, godartet prostata hyperplasi, nyresvikt fremkalt av ischemi og forgiftning, og hypertensjon.
Den gode virkningen til forbindelsene kan vises i de følgende forsøkene:
Reseptorbindingsstudier
Klonede humane ETA-reseptor-uttrykkende CHO-celler og membraner med > 60 % ETs-reseptorer fra marsvin-cerebellum sammenlignet med ETa-reseptorene ble anvendt for bindingsstudier.
Membran- preparering
De ETA-reseptor-uttrykkende CHO-cellene ble dyrket i Fi2-medium med 10 % føtalt kalveserum, 1 % glutamin, 100 U/ml penicillin og 0,2 % streptomycin (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Etter 48 timer ble cellene vasket med PBS og inkubert med 0,05 % trypsin-inneholdende PBS i 5 min. Deretter ble nøytralisering utført med Fi2-medium, og cellene ble oppsamlet ved sentrifugering ved 300 x g. For lysing av cellene ble pelleten vasket kort med lyse-buffer (5 mM tris-HCI, pH 7,4 med 10 % glycerol) og deretter inkubert i en konsentrasjon på 10<7 >celler/ml lysebuffer i 30 min ved 4°C . Membranene ble sentrifugert ved 20.000 x g i 10 minutter, og pelleten ble lagret i flytende nitrogen.
Marsvin-lillehjerne ble homogenisert i Potter-Elvejhem-homogenisator og gjenvunnet ved differensiell sentrifugering ved 1000 x g i 10 minutter og gjentatt sentrifugering av den overliggende væsken ved 20.000 x g i 10 minutter.
Bindingsforsøk
For ETA- og ETB-reseptorbindingsforsøket ble membranene suspendert i en inkuberings-buffer (50 mM tris-HCI, pH 7,4), med 5 mM MnCI2, 40 jig/ml bacitracin og 0,2 % BSA) i en konsentrasjon på 50 ug protein pr. forsøksblanding og inkubert i nærvær og fravær av test-forbindelse med 25 pM <125>l-ETi (ETa-reseptortest) eller 25 pM <125->RZ3 (ETB-reseptortest) ved 25°C. Den ikke-spesifikke binding ble bestemt med 10"<7> M ETi. Etter 30 min. ble den frie og den bundne radioligand separert ved filtrering gjennom GF/B-glassfiber-filtere (Whatman, England) på en Skatron-celleoppsamler (Skatron, Lier, Norge), og filtrene ble vasket med iskald tris-HCI-buffer, pH 7,4 med 0,2% BSA. Radioaktiviteten som var oppsamlet på filtrene ble kvantifisert ved anvendelse av en Packard 2200 CA flytende scintillasjons-teller.
Funksjonelt in vitro testsystem for undersøkelse av endotelin- reseptor- ( undertvpe A) antagonister
Dette testsystemet er en funksjonell, celle-basert test på endotelin-reseptorer. Visse celler viser, når de blir stimulert med endotelin 1 (ET1), en - økning i den intracellulære kalsium-konsentrasjonen. Denne økning kan måles på intakte celler som er lastet med kalsium-sensitive farvestoffer.
1-fibroblaster som var isolert fra rotter og i hvilke en endogen endotelin-reseptor av A-undertypen var detektert, ble lastet med fluorescerende farvestoff Fura 2-an som følger: Etter trypsinering ble cellene resuspendert i buffer A (120 mM NaCI, 5 mM KCI, 1,5 mM MgCI2, 1 mM CaCI2, 25 mM HEPES, 10 mM glukose, pH 7,4) til en densitet på 2 x 10<6>/ml, og inkubert med Fura-2-am (2 |j.M), Pluronic F-127 (0,04 %) og DMSO (0,2 %) ved 37°C i mørket i 30 minutter. Deretter ble cellene vasket to ganger med buffer A og resuspendert med 2 x
10<6>/ml.
Fluorescens-signalet fra 2 x 105 celler pr. ml med Ex/Em 380/510 ble nedtegnet kontinuerlig ved 30°C. Test-forbindelsene og, etter en inkuberingstid på 3 min., ET1 ble satt til cellene. Maksimums-endring i fluorescensen ble bestemt over 30 min. Responsen til cellene på ET1 uten forutgående tilsetning av en test-forbindelse tjente som kontroll og ble satt til 100%.
In vivo testing av ET- antaqonister
SD-hannrotter som veidde 250 - 300 g, ble bedøvet med amobarbital, kunstig ventilert, vagotomisert og ryggmarg ble fjernet. Karotid-arterien og jugular-venen ble kateterisert.
Intravenøs administrering av 1 ug/kg ET1 til kontrolldyrene, fører til en distinkt økning i blodtrykk, som vedvarer i en lengere periode. Test-forbindelsene ble injisert i.v. (1 ml/kg) i test-dyrene 5 eller 30 min. før ET1-administrering. For å bestemme ET-antagonist-egenskapene, ble økning av blodtrykket hos test-dyrene sammenlignet med det til kontrolldyrene.
Endotelin- 1- fremkalt plutselig død hos mus
Prinsippet i testen omfatter hindring av plutselig død hos mus som er forårsaket av endotelin, som sannsynligvis skyldes konstriksjon av koronar-kar, ved forhåndsbehandling med endotelin-reseptor-antagonister. Intravenøs injeksjon av 10 nmol/kg endotelin i et volum på 5 ml/kg legemsvekt resulterer i at dyrene dør innen få minutter.
Den dødelige endotelin-1-dose blir undersøkt i hvert tilfelle på en liten gruppe dyr. Hvis test-forbindelsen blir administrert intravenøst, blir den vanligvis fulgt etter 5 min. med endotelin-1-injeksjonen som var dødelig for referanse-gruppen. Ved andre administreringsmetoder er tiden før administrering lenger, når det passer, opptil flere timer.
Overlevelsesgraden blir nedtegnet, og effektive doser som beskytter 50% av dyrene 24 timer eller mer mot endotelin-fremkalt hjertedød (ED 50) blir bestemt.
Funksjonell test på endotelin- reseptor- antagonister på kar
Segmenter av kanin-aorta med en opprinnelig spenning på 2 g og relaksasjonstid på 1 time i Krebs-Henseleit-oppløsning ved 37°C og en pH-verdi mellom 7,3 og 7,4 blir først sammentrukket med K<+>. Etter utvasking blir et endotelin-dose-effekt-plott konstruert opp til maksimum.
Potensielle endotelin-antagonister blir administrert til andre preparater av samme kar 15 min. før begynnelsen av endotelin-dose-effekt-plottet. Virkningene av endotelin blir beregnet som % av K<+->kontraksjonen. Effektive endotelin-antagonister resulterer i en forskyvning av endotelin-dose-effekt-plottet til høyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt (subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt) på vanlig måte. Administrering kan også utføres med damp eller spray gjennom nasofaryngeal-rommet.
Doseringen er avhengig av alder, tilstand og vekt til pasienten og administreringsmetoden. Vanligvis er den daglige dose av midlet ca. 0,5-50 mg/kg kroppsvekt ved oral administrering og ca. 0,1-10 mg/kg kroppsvekt ved parenteral administrering.
De nye forbindelsene kan anvendes i konvensjonelle faste eller flytende farmasøytiske former, f.eks. som ubelagte eller (film-) belagte tabletter, kapsler, pulvere, granuler, suppositorier, oppløsninger, salver, kremer eller spray-preparater. Disse fremstilles ved konvensjonelle metoder. Midlene kan for dette formål fremstilles med konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer, så som tablett-bindemidler, svellemidler, konserveringsmidler, tablett-desintegreringsmidler, strømningsregulatorer, mykningsmidler, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, oppløsningsmidler, frigjørings-forsinkende midler, antioksydanter og/eller drivgasser (cf. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). De således oppnådde administreringsformer inneholder normalt 0,1 til 90 vekt% av midlet.
Svntese- eksempler
Eksempel 1
3. 3- bis( 4- metoksvfenvl) butansvre
a) Etyl-(2E,Z)-3-(4-metoksyfenyl)-2-butenoat (6,6 g, 30 mmol) ble ved 0°C oppløst i anisol (4,9 g, 45 mmol), og forsiktig blandet med 50 ml 80 % H2SO4.
2-fase-blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter hellet i is, og produktet bie ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen
ble tørret (Na2S04), filtrert og konsentrert, residuet ble tatt opp med eter og ekstrahert med 2N natriumhydroksyd-oppløsning, og eterfasen ble kastet. Den alkaliske fasen ble justert til pH 2 med 2N HCI og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble deretter tørret (Na2S04), filtrert og konsentrert, og det faste residuum ble omrørt med diisopropyleter. Produktet ble filtrert fra med sug og tørret. 5,1 g av et hvitt pulver (56 %) var tilbake.
Smeltepunkt: 161-164°C
Moderluten kunne opparbeides videre, hvilket resulterte i ytterligere 1,1 g
(12 %) av syren.
Syren kan også fremstilles ved det følgende alternativ:
b) Ved 0°C ble 32 ml anisol (294 mmol) blandet med 33 ml etylacetoacetat (258 mmol), 150 ml 70 % H2S04 ble forsiktig tilsatt, og den resulterende 2-fase-blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble deretter hellet på is og videre opparbeidet som under 1a). Residuet ble omkrystallisert fra diisopropyleter. 15,3 g (35%) av et hvitt, fast stoff var tilbake. c) Analogt med fremstilling av 3,3-difenylbutansyre (Eksempler 3, 4).
Eksempel 2
( 2R. S)- 3. 3- bis-( 4- metoksvfenvl)- 2-( 3'. 4'- metvlendioksvbenzvh- butansvre
Butyllitium (13,8 ml, 22 mmol, 1,6M i heksan) ble satt til en oppløsning av diisopropylamin (3,1 ml, 22 mmol) i 50 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogen ved
-10°C, blandingen ble omrørt ved -10°C i 5 min. og deretter ble ved 0°C, 3,3-bis(4-metoksyfenyl)butansyre (3,0 g, 10 mmol) i 15 ml absolutt THF dråpevis tilsatt. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time, avkjølt til -20°C og, etter tilsetning av piperonylbromid (2,6 g, 12 mmol) i 10 ml THF, omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble deretter behandlet med en mettet NH4CI-oppløsning, den organiske fasen ble separert fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble
tørret (Na2S04), filtrert, og konsentrert på en rotasjonsinndamper. Det brune residuet ble kromatografert på silikagel (metanol/CH2CI21:19), hvilket resulterte i 1,3 g (30 %) produkt som et hvitt skum.
Smeltepunkt: 137-140°C (fra diisopropyleter).
Eksempel 3
Etvl- 3. 3- d ifenvl- butanoat
Ved 0°C ble 65 g AICI3 (487 mmol) suspendert i 500 ml benzen og 61,7 g etyl-(2E,Z)-3-fenyl-2-butenoat ble langsomt tilsatt. Den mørkrøde oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter hellet i en blanding av is og konsentrert HCI. Den organiske fasen ble separert fra, og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske faser ble ekstrahert med NaOH og deretter tørret (Na2S04), filtrert og konsentrert (66,8 g mørkbrun olje).
56,5 g av denne oljen ble destillert, hvilket ga 46,3 g produkt som en farveløs olje.
Eksempel 4
3. 3- difen vl- butansvre
4,9 g etyl-3,3-difenylbutanoat (18,3 mmol) ble oppløst i 30 ml dioksan, 36 ml 1M KOH ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 60-70°C i 6 timer.
Dioksanet ble deretter avd revet i en rotasjonsinndamper, og det vandige residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Den vandige fasen ble deretter regulert til pH 1 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørret (Na2S04), filtrert og konsentrert. Det faste residuum ble omrørt med heptan, hvilket ga 2,35 g av et hvitt pulver (55 %). Moderluten ble ikke renset videre.
Eksempel 5
( 2R. S)- 3. 3- difenvl- 2-( 3'. 4'- metvlendioksvbenzvnbutansvre
15 ml butyllitium (24 mmol, 1,6M i heksan) ble satt dråpevis til en oppløsning av 3,3-difenylbutansyre (2,4 g, 10 mmol) i 40 ml absolutt THF ved - 20°C, og blandingen ble deretter omrørt ved fra -10 til -20°C i 1 time. Deretter ble piperonylklorid (2,2 g, 13 mmol) i 10 ml THF tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og deretter behandlet med en mettet NH4CI-oppløsning. Den organiske fasen ble fraskilt, den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske ekstrakter ble deretter tørret (Na2S04), filtrert og konsentrert. Residuet ble kromatografert på silikagel (CH2CI2/MeOH 19:1), hvilket ga 2,4 g av det ønskede produkt (65 %).
Syren ble oppløst i CH2CI2 og ristet med en mettet natriumkarbonat-oppløsning. Den organiske fasen ble fraskilt, tørret (Na2S04), filtrert og konsentrert. 2,5 g av natriumsaltet av syren ble oppnådd.
Smeltepunkt: 308-310°C (spaltn.)
Eksempel 6
3. 3- bis( 4- metoksv- 3- metvlfenvl) butansvre
Fremstillingen ble utført som i Eksempel 1b. I dette tilfellet ble imidlertid hovedsakelig den tilsvarende etylester isolert, slik at påfølgende hydrolyse var nødvendig (som i Eksempel 4).
Smeltepunkt: 121-124°C
Eksempel 7
( 2R. S)- 3. 3- bis( 4- metoksv- 3- metvlfenvl)- 2-( 3' . 4'- metvlend ioksvbenzvhbutansvre
Fremstilling analogt med Eksempel 2.
3,25 ml diisopropylamin (23 mmol), 15,6 ml butyllitium (23 mmol, 1,5 M i heksan), 3,28 g 3,3-bis(4-metoksy-3-metylfenyl)butansyre (10 mmol), 2,19 g piperonylklorid (13 mmol), ga 4,1 g råprodukt.
Kromatografi på silikagel (CH2CI2/MeOH 19:1) ga 1,6 g produkt (35 %). Smeltepunkt: 152-153°C
Eksempel 8
( 2R. SV3. 3- difenvl- 2-( 3'. 4'- dimetoksvbenzvl) butansvre
Fremstillingen ble utført som i Eksempel 5. 2,4 g 3,3-difenylbutansyre (10 mmol), 15,6 ml butyllitium (23 mmol, 1,5 M i heksan) og 2,2 g 3,4-dimetoksybenzylklorid (13 mmol) ga 3,8 g råprodukt.
Rensning på silikagel (heptan/etylacetat 1:1) ga 2,1 g produkt (54 %) Smeltepunkt: 141-143°C
Eksempel 9
3, 3- bis-( 4- metoksvfenvl) pentansvre
Etyl-(2E,Z)-3-(4-metoksyfenyl)-2-pentenoat (7,0 g, 30 mmol) ble ved 0°C oppløst i anisol (4,9 g, 45 mmol) og 50 ml 80 % H2S04 ble forsiktig tilsatt. 2-faseblandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 30 timer og deretter hellet på is, og produktet ble ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fasen ble tørret (Na2S04), filtrert og konsentrert, residuet ble tatt opp i eter og ekstrahert med 2N natriumhydroksyd-oppløsning, og eterfasen ble kastet. Den alkaliske fasen ble reguelert til pH 2 med 2N HCI, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble deretter tørret (Na2S04), filtrert og konsentrert, og det faste residuet ble omrørt med heptan. Produktet ble frafiltrert med sug og tørret. 6,8 g av et hvitt pulver (72 %) var tilbake.
Smeltepunkt: 136-139°C
Eksempel 10
( 2R. S)- 3. 3- bis-( 4- metoksvfenvDpentansvre
Til en oppløsning av 3,3-bis-(4-metoksyfenyl)pentansyre (6,2 g, 20 mmol) i 100 ml absolutt THF ble ved -20°C dråpevis satt 29 ml butyllitium (46 mmol, 1,6 M i heksan) og blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Deretter ble, ved -10°C, piperonylklorid (4,4 g, 24 mmol) i 10 ml THF tilsatt, og blandingen ble omrørt i 72 timer ved romtemperatur og behandlet med en mettet NH4CI-oppløsning. Den organiske fasen ble fraskilt, den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat og deretter ble de samlede organiske ekstrakter tørret (Na2S04), filtrert og konsentrert. Resten (11,2 g) ble kromatografert på silikagel (CH2CI2/MeOH 24:1), hvilket ga 3,1 g av det ønskede produkt (34 %).
Smeltepunkt: 84-86°C (omrørt i heptan).
Eksempel 11
MeM- 3. 3- bis-( 4- metoksvfenvDheksanoat
Anisol (6,6 g, 61 mmol) ble oppløst i 200 ml dikloretan og ved 0°C ble aluminiumtriklorid (12,3 g, 92 mmol) porsjonsvis tilsatt og deretter ble, under omrøring, metyl-(2E,Z)-3-(4-metoksyfenyl)-2-heksenoat (18 g, 61 mmol) dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 2 dager. For opparbeidelse ble blandingen hellet i is-vann og ekstrahert med CH2CI2, og de samlede organiske faser ble vasket med mettet NaCI-oppløsning og tørret over MgS04. Residuet som var tilbake etter konsentreringen ble renset ved kromatografi på silikagel (n-heptan/7,5% etylacetat). Dette ga 5,2 g (25 %) av en farveløs olje.
<1>H-NMR (CDCI3), 8: 0,9 (m, 3H), 1,1 og 2,2 (hver m, 2H), 3,08 (s, 2H), 3,4 (s, 3H)
(s, 6H), 6,8 og 7,1 (hver m, 4H) ppm.
Eksempel 12
3. 3- bis-( 4- metoksvfen vi) heksansvre
Metyl-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)heksanoat (5,2 g, 15,2 mmol) ble tilsatt til 20 ml dioksan, KOH (1,05 g, 18,2 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble kokt i ca. 1 time. Den ble deretter fortynnet med vann og vasket med etylacetat, og den vandige fasen ble deretter regulert til pH 3 med fortynnet HCI og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble deretter vasket med mettet NaCI-oppløsning, tørret over MgS04 og konsentrert. Kromatografi på silikagel (CH2Cl2/metanol 3 %) ga 4,1 g av en blek, gulaktig olje (84 %).
<1>H-NMR (CDCI3), 5: 0,9 (m, 3H), 1,1 og 2,2 (hver m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,8 (s, 6H), 6,8 og 7,1 (hver m, 4H) ppm.
Eksempel 13
De følgende forbindelser ble fremstilt analogt med Eksempel 5.
(2R,S)-3,3-difenyl-2-(metylnaft-2'-yl)butansyre
Smeltepunkt: 163-166°C
FAB-MS: 380 (M<+>)
(2R,S)-3,3-difenyl-2-(3,,5,-dimetylbenzyl)butansyre Smeltepunkt: 141-143°C
FAB-MS: 358 (M<+>)
(2R,S)-3,3-difenyl-2-(4,-benzyloksy-3'-metoksybenzyl)butansyre Smeltepunkt: 163-166°C
FAB-MS: 466 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(4'-benzyloksy-3-metoksybenzyl)butansyre Smeltepunkt: 137-140°C
FAB-MS: 526 (M<+>)
(2R,S)-3,3-difenyl-2-(4'-hydroksy-3'-metoksybenzyl)butansyre Smeltepunkt: 153-155°C
FAB-MS: 376 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(4'-hydroksy-3-metoksybenzyl)-butansyre
Smeltepunkt: 157-160°C
FAB-MS: 436 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksy-3-metylfenyl)-2-(3',5,-dimetylbenzyl)butansyre Smeltepunkt: 150-152°C
FAB-MS: 446 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(metylnaft-2'-yl)butansyre Smeltepunkt: 162-164°C
FAB-MS: 440 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(3',5,-dimetylbenzyl)butansyre Smeltepunkt: 125-128°C
FAB-MS: 418 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksy-3-metylfenyl)-2-(3'I4'-dimetoksybenzyl)butansyre Smeltepunkt: 155-157°C
FAB-MS: 478 (M<+>)
(2R,S)-3)3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(3',4'-dimetoksybenzyl)butansyre Smeltepunkt: 148-150°C
FAB-MS: 450 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(5,-metoksy-3')4'-metylendioksybenzyl)pentansyre
Smeltepunkt: 138-141 °C
FAB-MS: 478 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(5,-metoksy-3,,4'-metylendioksybenzyl)butansyre
Smeltepunkt: 134-136°C
FAB-MS: 464 (M<+>)
(2 R, S)-3,3-difeny l-2-(5'-metoksy-3' ,4'-metylendioksybenzy l)-butansyre Smeltepunkt: 135-138°C
FAB-MS: 464 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(3',4,-etylendioksybenzyl)-pentansyre Smeltepunkt: 168-170°C
FAB-MS: 462 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(3',4'-etylendioksybenzyl)-butansyre Smeltepunkt: 161-163°C
FAB-MS: 448 (M<+>)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(3\4'-metylendioksybenzyl)-heks^ Smeltepunkt: 142-145°C (fra n-heptan)
(2R, S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(3' ,4'-etylend ioksybenzyl)-heksansyre Smeltepunkt: 163-165°C (fra n-heptan/dietyleter)
(2R,S)-3,3-bis-(4-metoksyfenyl)-2-(3\4'-metylendioksy-5'metoksybenzyl)heksansyre
Smeltepunkt: 180-182°C (fra n-heptan/dietyleter)
Eksempel 14
Forbindelsene fremstilt i Eksemplene 2 til 10 ble undersøkt på deres endotelin-reseptor-affinitet ved metodene beskrevet ovenfor. En forbindelse beskrevet i WO 94/02474 ble anvendt som sammenlignings-forbindelse. Resultatet er angitt i den følgende tabell.

Claims (1)

1. Karboksylsyrederivat, karakterisert ved formel I
hvor R<1> er COOH og de andre substituentene har de følgende betydninger:R<2> og R3 (som kan være like eller forskjellige): fenyl eller naftyl, som kan være substituert med én eller flere av de følgende rester Ci-C4-alkyl, og Ci-C4-alkoksy, R<4>: fenyl eller naftyl, metylendioksyfenyl eller etylendioksyfenyl som kan være
substituert med én eller flere av de følgende rester: hydroksy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, benzyloksy, R<5>: d-Cs-alkyl, n: 1-2.
NO19981002A 1995-09-07 1998-03-06 Karboksylsyrederivater NO310651B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19533025A DE19533025A1 (de) 1995-09-07 1995-09-07 Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
PCT/EP1996/003793 WO1997009294A1 (de) 1995-09-07 1996-08-29 Neue carbonsäurederivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981002D0 NO981002D0 (no) 1998-03-06
NO981002L NO981002L (no) 1998-03-09
NO310651B1 true NO310651B1 (no) 2001-08-06

Family

ID=7771490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981002A NO310651B1 (no) 1995-09-07 1998-03-06 Karboksylsyrederivater

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6004988A (no)
EP (1) EP0862550B1 (no)
JP (1) JPH11512104A (no)
KR (1) KR19990044455A (no)
CN (1) CN1070841C (no)
AR (1) AR003532A1 (no)
AT (1) ATE197448T1 (no)
AU (1) AU705956B2 (no)
BG (1) BG63720B1 (no)
BR (1) BR9610139A (no)
CA (1) CA2228002A1 (no)
CO (1) CO5040228A1 (no)
CZ (1) CZ64198A3 (no)
DE (2) DE19533025A1 (no)
ES (1) ES2153124T3 (no)
GR (1) GR3034797T3 (no)
HR (1) HRP960400B1 (no)
HU (1) HUP9802329A3 (no)
IL (1) IL123213A (no)
MY (1) MY132151A (no)
NO (1) NO310651B1 (no)
NZ (1) NZ316940A (no)
PL (1) PL325398A1 (no)
PT (1) PT862550E (no)
RU (1) RU2175315C2 (no)
SI (1) SI0862550T1 (no)
SK (1) SK282082B6 (no)
TR (1) TR199800410T1 (no)
WO (1) WO1997009294A1 (no)
ZA (1) ZA967537B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US6495719B2 (en) 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US7057057B2 (en) 2002-05-22 2006-06-06 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
JP2006508986A (ja) 2002-11-20 2006-03-16 エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4224572C2 (de) * 1992-07-24 1996-04-18 Sfs Ind Holding Ag Befestigungselement zum Einsatz in Beton oder dgl. Material
US5686478A (en) * 1993-07-20 1997-11-11 Merck & Co. Inc. Endothelin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997009294A1 (de) 1997-03-13
BG63720B1 (bg) 2002-10-31
HRP960400B1 (en) 2001-08-31
ATE197448T1 (de) 2000-11-11
MY132151A (en) 2007-09-28
ES2153124T3 (es) 2001-02-16
JPH11512104A (ja) 1999-10-19
NO981002L (no) 1998-03-09
SK28298A3 (en) 1998-12-02
SK282082B6 (sk) 2001-10-08
EP0862550A1 (de) 1998-09-09
IL123213A (en) 2000-11-21
CN1070841C (zh) 2001-09-12
HUP9802329A2 (hu) 1999-02-01
GR3034797T3 (en) 2001-02-28
CN1200720A (zh) 1998-12-02
AU705956B2 (en) 1999-06-03
PT862550E (pt) 2001-03-30
PL325398A1 (en) 1998-07-20
EP0862550B1 (de) 2000-11-08
DE19533025A1 (de) 1997-03-13
TR199800410T1 (xx) 1998-05-21
BG102347A (en) 1999-03-31
CO5040228A1 (es) 2001-05-29
NO981002D0 (no) 1998-03-06
AR003532A1 (es) 1998-08-05
KR19990044455A (ko) 1999-06-25
HRP960400A2 (en) 1998-04-30
NZ316940A (en) 1999-01-28
CA2228002A1 (en) 1997-03-13
MX9801698A (es) 1998-05-31
ZA967537B (en) 1998-03-06
RU2175315C2 (ru) 2001-10-27
HUP9802329A3 (en) 1999-04-28
DE59606132D1 (de) 2000-12-14
SI0862550T1 (en) 2001-02-28
CZ64198A3 (cs) 1998-09-16
US6004988A (en) 1999-12-21
BR9610139A (pt) 1999-02-02
IL123213A0 (en) 1998-09-24
AU6929596A (en) 1997-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5700378B2 (ja) 新規カルボン酸誘導体、その製造及びその使用
JP4769742B2 (ja) カルボン酸誘導体を有する医薬組成物
US6610691B1 (en) Carboxylic acid derivatives, their production and use
SK125299A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
NO310651B1 (no) Karboksylsyrederivater
MXPA98008197A (en) Derivatives of novel carboxylic acids, its preparation and its
MXPA98001698A (en) New derivatives of carboxilic acid, its obtaining and
CZ324199A3 (cs) Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN FEBRUARY 2003