CZ324199A3 - Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby - Google Patents
Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ324199A3 CZ324199A3 CZ19993241A CZ324199A CZ324199A3 CZ 324199 A3 CZ324199 A3 CZ 324199A3 CZ 19993241 A CZ19993241 A CZ 19993241A CZ 324199 A CZ324199 A CZ 324199A CZ 324199 A3 CZ324199 A3 CZ 324199A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- alkoxy
- alkylthio
- haloalkoxy
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims abstract description 32
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 326
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 81
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 59
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 29
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 26
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 6
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 44
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- RQJWOLFMWKZKCJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C(O)=O)(OC)C1=CC=CC=C1 RQJWOLFMWKZKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 ITDVJJVNAASTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BEPLSLADXOJCBY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC)(C(O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 BEPLSLADXOJCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- PCVRHOZHSQQRMC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(S)=N1 PCVRHOZHSQQRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKCXLXGMYRXLDR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidine Chemical compound COC1=NC(SC)=NC2=C1CCC2 NKCXLXGMYRXLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAEVOBPXEHVUFY-LURJTMIESA-N 4187-53-5 Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RAEVOBPXEHVUFY-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940118365 Endothelin receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOUSQAVMWIUVLN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C(C(=O)OC)OC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 ZOUSQAVMWIUVLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYDIMXGJVTUIIK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-phenyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(O)C(=O)OC)OCC1=CC=CC=C1 DYDIMXGJVTUIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILXKNKDKHCSQTL-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-diphenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ILXKNKDKHCSQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGZSSAGYWIIPFE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-3-phenyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1(C)C1=CC=CC=C1 AGZSSAGYWIIPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 2
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEJVSJIALLTFRP-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C(O)=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FEJVSJIALLTFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUGFNIMTTNBNDF-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-methylsulfinyl-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)S(C)=O)=N1 NUGFNIMTTNBNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- CUWLVAXYUJQMCZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(O)C#N)(OC)C1=CC=CC=C1 CUWLVAXYUJQMCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FNPWDHPCORINFD-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-2-[2-methoxy-2,2-diphenyl-1-(2h-tetrazol-5-yl)ethoxy]pyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C2=NNN=N2)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FNPWDHPCORINFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNDCBYXPXVMIEY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(SC)=NC2=C1CCC2 GNDCBYXPXVMIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- LTBNMMICSVNGDU-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-methoxy-2-[(4-methoxy-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidin-2-yl)oxy]-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound N=1C=2CCCC=2C(OC)=NC=1OC(C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LTBNMMICSVNGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Chemical class CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- XXRIHIOVKDEJPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-phenoxy-3-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(O)C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1 XXRIHIOVKDEJPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical class C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- RQJWOLFMWKZKCJ-AWEZNQCLSA-N (2r)-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H](O)C(O)=O)(OC)C1=CC=CC=C1 RQJWOLFMWKZKCJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PCERQLRDVNVQDX-UHFFFAOYSA-N (4,6,6-trimethyl-5-bicyclo[3.1.1]heptanyl)methanamine Chemical compound CC1CCC2C(C)(C)C1(CN)C2 PCERQLRDVNVQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000004866 1,1-dimethylethylcarbonyl group Chemical group CC(C)(C(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000004711 1,1-dimethylethylthio group Chemical group CC(C)(S*)C 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006062 1,2-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006066 1,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFVKBGOGPLCSSI-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-4-methoxy-4,4-diphenylbutan-2-one Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C(=O)CS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 ZFVKBGOGPLCSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006080 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006082 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004743 1-methylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)OC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004677 1-methylethylcarbonyl group Chemical group CC(C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004678 1-methylpropylcarbonyl group Chemical group CC(CC)C(=O)* 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-4-phenylpyridin-1-ium Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 VZOPVKZLLGMDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004781 2,2-dichloro-2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- 125000006067 2,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- FFQUMDJNTDQAIB-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-2-methyl-3-phenyl-3-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)(C(C)(C1=CC=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)OC1=NC(=CC(=N1)OC)OC FFQUMDJNTDQAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PETYSTHUZNRSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C#N)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PETYSTHUZNRSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEGMKGWHNTGNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-methylsulfanyl-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C(O)=O)C(SC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RUEGMKGWHNTGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDZGUJEDDJHEA-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-methylsulfonyl-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 URDZGUJEDDJHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEIQFLAUJKHOLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-phenoxy-3-phenylbutanoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C(O)=O)C(C)(OC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 ZEIQFLAUJKHOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical class NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004780 2-chloro-2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)Cl 0.000 description 1
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYFAQTBOTJEQEQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-1,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(SC)=NC(=O)C2=C1CCC2 RYFAQTBOTJEQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OCTGGDPNHOTSIG-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyloxirane-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1OC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCTGGDPNHOTSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZYPRXTABQUVNIN-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-2-[2-methoxy-1-(1-methyltetrazol-5-yl)-2,2-diphenylethoxy]pyrimidine Chemical compound COC1=CC(OC)=NC(OC(C=2N(N=NN=2)C)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 ZYPRXTABQUVNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100227322 Caenorhabditis elegans fli-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029110 Endothelin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000387 Endothelin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029109 Endothelin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010072844 Endothelin-3 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100281205 Mus musculus Fli1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100293737 Mus musculus Nde1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001611408 Nebo Species 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 108091006503 SLC26A1 Proteins 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- UGJVZXBXVRMUSG-UHFFFAOYSA-K [B+3].[F-].[F-].[F-] Chemical compound [B+3].[F-].[F-].[F-] UGJVZXBXVRMUSG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001301 amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003609 cathine Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BVURNMLGDQYNAF-UHFFFAOYSA-N dimethyl(1-phenylethyl)amine Chemical compound CN(C)C(C)C1=CC=CC=C1 BVURNMLGDQYNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- RKWJJKZGJHLOHV-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.OCCO RKWJJKZGJHLOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SIVYACOIQCOIKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-diphenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 SIVYACOIQCOIKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H]1CCCN1 HQEIPVHJHZTMDP-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- MPUUYNKMYOCSAO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-phenoxy-3-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C)(C=1C=CC=CC=1)C(C(=O)OC)OC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 MPUUYNKMYOCSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHISWLLJYLTSF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-phenyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C)(C=1C=CC=CC=1)C(C(=O)OC)OC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 ODHISWLLJYLTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWNTIATKXYFMD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)sulfanyl-3-phenoxy-3-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C)(C=1C=CC=CC=1)C(C(=O)OC)SC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 YSWNTIATKXYFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBQNUATIQHQPO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)sulfanyl-3-phenyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C)(C=1C=CC=CC=1)C(C(=O)OC)SC1=NC(OC)=CC(OC)=N1 IOBQNUATIQHQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[6-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-[2-[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-5-methylphenoxy]ethoxy]-1-benzofuran-2-yl]-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC(C(=C1)N(CC(=O)OC)CC(=O)OC)=CC2=C1OC(C=1OC(=CN=1)C(=O)OC)=C2 DZNKOAWEHDKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILIMURZDNWIXFH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3,3-diphenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(O)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 ILIMURZDNWIXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPRIIZRBGGCISJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methoxy-3-(3-methoxyphenyl)butanoate Chemical compound COC(=O)C(O)C(C)(OC)C1=CC=CC(OC)=C1 UPRIIZRBGGCISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJYCBIXLWZWEO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-phenoxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(O)C(=O)OC)OC1=CC=CC=C1 QJJYCBIXLWZWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWCJVPZDHAXHPV-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dicyclohexyl-2-hydroxy-3-methoxypropanoate Chemical compound C1CCCCC1C(OC)(C(O)C(=O)OC)C1CCCCC1 VWCJVPZDHAXHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXYMGURRBMZDTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-methoxyphenyl)-3-methyloxirane-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC1(C)C1=CC=CC(OC)=C1 VXYMGURRBMZDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMIIICNCCQWZOC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-bromophenoxy)-2-hydroxy-3-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(O)C(=O)OC)OC1=CC=C(Br)C=C1 HMIIICNCCQWZOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JCDWETOKTFWTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RCSSHZGQHHEHPZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylethanamine Chemical class CNC(C)C1=CC=CC=C1 RCSSHZGQHHEHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical class CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-M sodium;(1z)-n-[5-amino-2-(4-aminophenyl)sulfonylphenyl]sulfonylethanimidate Chemical compound [Na+].CC(=O)[N-]S(=O)(=O)C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 PVGBHEUCHKGFQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IOHXJTACMVJNFE-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(OC)=NC(OC(C([O-])=O)C(OC)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IOHXJTACMVJNFE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Tento vynález skýtá použití sloučenin obecného vzorce Ia, kde
jednotlivé substituenty mají význam uvedený v popisu, pro
výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člověka,
ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu. Způsob výroby
tohoto léčiva spočívá v tom, že se aktivní látka smíchá s
pojivý, ředidly, nosiči, adjuvancii a/nebo jinými excipienty,
známými v oboru, a směs se formuluje metodami známými ve
farmaceutické technologii.
Description
Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Tento vynález se týká léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člověka, který je doprovázen zvýšenou tvorbou endothelinu, a způsobu výroby tohoto léčiva.
Dosavadní stav techniky
Rakovina je nemocí, již je možno léčit mnoha potenciálně účinnými způsoby léčby. Kvůli prevalenci rakovin různých typů a závažnosti účinků, které rakovina může mít, jsou však potřeba účinnější způsoby léčby, obzvláště s menšími nežádoucími vedlejšími účinky, než mají v současnosti dostupné způsoby léčby.
Endothelin je peptid, který je tvořen 21 aminokyselinami a který je syntetizován v cévním endotelu a je z něj uvolňován. Endothelin se vyskytuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Jak je zde používán, odkazuje termín endothelin nebo ET na jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je silným vasokonstriktorem a má mocný účinek na cévní tonus. Je známo, že tato vasokonstrikce je způsobena vazbou endothelinu na jeho receptor. (Nátuře,
332, 411 - 415 (1988), FEBS Letters, 231, 440 - 444 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 - 875 (1988)).
Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způ• · · · • « · • · · • · · · · · • · sobuje persistentní vasokonstrikci periferních, renálních a mozkových cév, která může vést k onemocnění. V literatuře bylo sděleno, že zvýšené hladiny endothelinu byly zjištěny v plasmě pacientů s hypertensí, akutním infarktem myokardu, plicní hypertensí, Raynaudovým syndromem, atherosklerózou a v dýchacích cestách astmatiků (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology, 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association, 264. 2868 (1990)).
V souladu s tím by sloučeniny, které specificky inhibují vazbu endothelinu na receptor také mohly antagonizovat různé výše zmíněné fyziologické účinky endothelinu a být tedy hodnotnými léčivy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být například použity pro léčbu hypertense, plicní hypertense, infarktu myokardu, anginy pektoris, akutního selhání ledvin, nedostatečnosti ledvin, cerebrálních vasospasmů, cerebrální ischemie, subarachnoidálního krvácení, migrény, astmatu, atherosklerózy, endotoxického šoku, endotoxinem navozeného selhání orgánů, intravaskulární koagulace, restenózy po angioplastice, benigní hyperplasie prostaty nebo hypertense nebo selhání ledvin zapříčiněných ischemií nebo intoxikací jak je popsáno ve WO96/11914 a WO95/26716, jejichž nauka je zde zahrnuta odkazy v jejich celistvosti.
Podstata vynálezu
Původci zjistili, že jisté deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo Ia, které jsou inhibitory receptorů endothelinu jsou také užitečné při léčbě rakoviny, jako je rakovina prostaty. Tyto deriváty kyseliny karboxylové jsou popsány zde a také ve WO96/11914 • · • · * · · a WO 95/26716, jejichž údaje jsou zde zahrnuty odkazy ve své celistvosti.
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce la pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člově—-ka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu.
Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby léčiva pro zábranu růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu, kde zábrana se dosáhne stykem se sloučeninou obecného vzorce Ia jako aktivní látkou, přičemž tento způsob výroby spočívá v tom, že se aktivní látka smíchá s pojivý, ředidly, nosiči, adjuvancii a/nebo jinými excipienty známými v oboru, a směs se formuluje metodami známými ve farmaceutické technologii,
Detailní popis vynálezu
Vynález se vztahuje na způsob léčení rakoviny u jednotlivce, například člověka, u kterého je rakovina tumor, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu (např. tumory prostaty, plic, jater, prsu, mozku, žaludku, tlustého střeva, endometria, varlat, štítné žlázy, hypofýzy, močového měchýře, ledvin, pankreatu a mozkových plen). Léčbou se míní inhibice (částečná nebo úplná) tvorby solidního tumoru, ve kterém je zvýšená tvorby endothelinu, zvratem vývoje solidního tumoru, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu nebo snížením jeho další progrese podáváním jednotlivci účinného množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo obecného vzorce Ia, jak je popsáno níže. Jak je zde používáno, pojem účinné množství je množství dostatečné pro inhibici (částečnou nebo • 9 • · ·
- 3a úplnou) růstu solidního tumoru, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu, zvratem vývoje solidního tumoru, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu nebo snížením jeho další progrese V předloženém vynálezu je obecný vzorec Ia podskupinou obecného vzorce I.
Jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a Ia lze podávat samotnou nebo s farmaceuticky přijatým nosičem nebo ředidlem vhodným pro požadovanou cestu podání. Podání lze provést jakýmkoli způsobem, který je obvyklý pro farmaceutické, výhodně onkologické, látky, včetně orálních a parenterálních prostředků jako je subkutánní, intravenózní intramuskulární, intraperitoneální, nasální nebo rektální.
» · · • · • · ·· » 9 · > · · ·· · 4
- 4 *·
Dávka podaná savci, jako je člověk, zahrnuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia. Za určitých podmínek nebo způsobu léčení lze dávku určit empiricky za použití známých metod, přičemž dávka bude záviset na takových faktorech jako je biologická aktivita, toxický profil, způsob podání, věk, pohlaví, zdravotní stav a tělesná hmotnost příjemce, povaha a rozsah symptomů, frekvence léčení, aplikace jiných terapií a požadovaný účinek.
Typická denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia bude od asi 0,5 do asi 5000 mg na kg tělesné hmotnosti při podání ústy a od asi 0,1 do asi 1000 mg na kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání. V jednom ztělesnění, kde je podání parenterální, bude denní dávka od asi 50 do asi 500 mg na kg tělesné hmotnosti. Ve zvláštním ztělesnění, kde je podání parenterální, denní dávka bude od asi 100 do asi 300 mg na kg tělesné hmotnosti (t.j. 100, 150 nebo 200 mg na kg tělesné hmotnosti).
Nové sloučeniny je možno používat v konvenčních pevných nebo tekutých lékových formách, např. jako nepotahované nebo (filmem) potahované tablety, kapsule, prášky, granule, čípky, roztoky, mazání, krémy nebo spreje. Ty jsou vyráběny konvenčním způsobem. Aktivní látky mohou k tomuto účelu být zpracovány s konvenčními farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou tabletové tmely, plnidla, konzervancia, tabletová uvolňovadla, regulátory uvolňování, plasticizéry, zvlhčovadla, disperganty, emulgátory, solventy, látky zpomalující uvolňování, antioxidancia a/nebo propelentní pliny (srov.
• · · • · ··· • 9 9 • 9 9 • 9 9 9
- 5 H. Sucker a kol., Pharmaceutische Technologie,
Thieme-Verrlag, Stuttgart, 1981) . Tímto způsobem získané formy podávání normálně obsahují od 0,1 do 90 % hmotnostních aktivní látky.
Deriváty karboxylové kyseliny užitečné pro způsob podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (i):
R2
ve kterém
R je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupina nebo skupina COOH nebo radikál, který může být hydrolyzován na COOH a ostatní substituenty mají následující významy:
R2 vodík, hydroxyl, NH2, NH (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) 2, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
X dusík nebo CR14, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo CR14 tvoří spolu s CR3 pětinebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jedním nebo dvěma alkylovými skupinami s.l až 4 atomy uhlíku, a ve kterém v každém případě může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
999
9 9 9 ·9 99
9 «999
9 9 9 9
9 999 999
9999 99 9 9
99 999 9999 99 99
- 6 RJ vodík, hydroxyl, NH2, NH (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) 2, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR3je napojena na CR14 jak je ukázáno výše, aby se získal pěti- nebo šestičlenný kruh,
R4 a R5 (které mohou být identické nebo odlišné):
fenyl, naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících skupin halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortho pozici prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylové skupiny, atomu kyslíku nebo síry nebo S02~, NHnebo N-alkylové skupiny, nebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, nebo
R4 je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, která může nést od jednoho do pěti atomů halogenu a/nebo jednu z následujících skupin: alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ·· · • · · · · • · ·· • · · · • · ·
- 7 alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, která může nést od 1 do 5 atomů halogenu a nese jeden z následujících skupin pětičlenný heteroaromatický kruh, který obsahuje od 1 do 3 atomů dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku a který může nést od 1 do 4 atomů halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujích skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo fenyl, cykloalkylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku, z nichž každá může obsahovat jeden atom kyslíku nebo síry a může nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo jeden z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály na druhou stranu mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlí• 9 9 · · 9 ·
99 9 9 ku, alkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alykinylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá může nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo jeden z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály na druhou stranu mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, který obsahuje od 1 do 3 atomů dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, a který může nést od 1 do 4 atomů halogenu a/nebo jeden z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1
• · • · · · · • · · • · ··· • · · až 4 atomy uhlíku,
R4 a- R5 tvoří, spolu se sousedícím atomem uhlíku, tří- až šestičlenný kruh, který může obsahovat jeden atom kyslíku nebo síry a který může nést od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo akylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku [přesná citace],
R5 je vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo R5je vázán s R4jak je ukázáno výše, aby se vytvořil tří- až osmičlenný kruh,
R6 vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, kde každý z těchto skupin může být substituován jednou nebo vícekrát skupinami: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylami9« 99 • 9 9
9 9 •99 999
9
9 99 • 9
9 999 • 9 9 • 9 <9
9«
noskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo fenyl nebo fenoxyskupiha, které jsou substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, každý z nich může být substituován jedním nebo více z následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupína, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina, pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická složka obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, které mohou nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až
0 0 0 * 00 ·· ·· • · 0 0 0 0 0 0 0*0 0***0 0 · *0*0 0 *0 0« * · · ****** 0*0* 00 · * 00 0« *** *00* 0* **
- 11 4 atomy uhlíku, s tou výhradou, že R6může být vodík pouze když Z není jednoduchá vazba,
Y síra nebo kyslík nebo jednoduchá vazba a
Z síra nebo kyslík nebo jednoduchá vazba.
Ve zvláštních ztělesněních jsou deriváty karboxylové kyseliny užitečné pro způsob použití podle tohoto vynálezu, sloučeniny obecného vzorce (ia), které jsou podskupinou obecného vzorce (i):
R2
ve kterém
R je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupina nebo skupina COOH nebo radikál, který může být hydrolyzován na COOH a ostatní substituenty mají následující významy:
R2 vodík, hydroxyl, NH2, NH (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) 2, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s.l až 4 atomy.uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dusík nebo CR14, kde Ru je vodík nebo alkylová skupina e · · β · • · · 4 4 ·· 4
4 4 4 4 4
4 4 444444
4 4 ·4 · 4 4
- 12 s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo CR1'1 tvoří spolu s CR3pětinebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jedním nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a ve kterém v každém případě může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 vodík, hydroxyl, NH2, NH (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) 2, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR3je napojena na CR14jak je ukázáno výše, aby se získal pěti- nebo šestičlenný kruh,
R4 a R5 (které mohou být identické nebo odlišné):
fenyl, naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyano, hydroxyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxy, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortho pozici prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylové skupiny, atomu kyslíku nebo síry nebo S02-, NH«. · · · · · · • · · · · · · • · ··· * * ···♦· · ·· • · » · · · • · · · ·······
nebo N-alkylové skupiny, nebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, nebo
R6 vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, kde každý z těchto skupin může být substituován jednou nebo vícekrát skupinami: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaikylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylaminoskupína s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, fenyl nebo fenyl nebo fenoxyskupina, které jsou substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, každé z nich může být substituován jednou nebo více z následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupína s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, methylendioxyskupina nebo ·· 44 ·· • 4 4 · 4 · • 4 4 4 4 « 444 444 • 4 4
4444 44 44 .· ·
- 14 * · · · • 4 4·· • 4 · · 4 • · · · • · · · · ethylendioxyskupina, pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická složka obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, které mohou nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou výhradou, že R6 může být vodík pouze když Z není jednoduchá vazba,
Y síra nebo kyslík nebo jednoduchá vazba a
Z síra, kyslík, -S0-, -SO2- nebo jednoduchá vazba.
Sloučeniny a meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a Ia, jako je IV a VI, mohou mít 1 nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereoisomerů nebo jejich směsi. Použití enanciomerně čisté sloučeniny jako aktivní látky je výhodné.
Vynález se dále týká použití výše zmíněných derivátů » · • φφ ·* ·· φφφ · φ φ · · · · · φφφφφ φ · φφφφ • · · · · · » · ······ φ φ φ φ ·· · · φφ φφ ΦΦ· φφφφ ·· ··
- 15 kyseliny karboxylové pro výrobu léčiv, obzvláště pro výrobu inhibitorů receptoru endothelinu.
Vynález se dále týká přípravy sloučenin obecného vzorce(iv)v enantiomerně čisté formě. Je známa enantioselektivní epoxidace olefinu dvěma fenylovými substituenty (J. Org. Chem. 59, 4378 - 4380 (1994)).
Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu, kde Z je síra nebo kyslík začíná z epoxidů IV, které se získají konvenčním způsobem, například jak je popsáno v J. March, Advanced Organic Chemístry, 2. vydání, str. 862 a str. 750, 1983, z ketonů obecného vzorce(lij nebo olefinů obecného vzorce (i11):
Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce (.Ví) mohou být připraveny reakcí epoxidů obecného vzorce(ivj (např. s R = COOR13) s alkoholy nebo thioly obecného vzorce (ýt kde R6 a Z mají význam uvedený výše.
IV -r RÓZH r4 !
R6—z-c-CH--OH
K I
R' R • · w » r «
I » · · » · · ·
9 999 • · • · ·· • » · * • · » · 9
- 16 Aby toto bylo provedeno, sloučeniny obecného vzorce IV se zahřeji se sloučeninami obecného vzorce V, v moiárnim poměru okolo 1:1 až 1:7, výhodně 1 na 3 molární ekvivalenty, na 50 až 200°C, výhodně na 80 až 150 °C.
Reakce může také probíhat v přítomnosti ředidla. K tomuto účelu mohou být použita všechna rozpouštědla, která jsou k reagencíím inertní.
Příklady takových rozpouštědel nebo ředidel jsou voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být v každém případě substituovány chlorem, jako je hexan, cyklohexan, petrolmether, nafta, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylchlorid a trichlorethylen, ethery jako je diisopropylether, dibutylether, methyl-terc.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, ketony jako je aceton, methylethylketon, methylisopropylketon a methylisobutylketon, nitrily jako je acetonitril a propionitril, alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol, estery jako je ethylacetát a amylacetat, amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony jako je dimethylsulfoxid a sulfolan, báze jako je pyridin, cyklické močoviny jako je 1,3-dimethylimidazolidin-2-on a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidon.
Reakce výhodné probíhá při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Přítomnost katalyzátoru může být výhodná. Vhodnými katalyzátory jsou silné organické a anorganické kyseliny a • · • · ·
99
9 9 9
9 9 9
999 999
4
- 17 Lewisovy kyseliny. Jejich příklady jsou, mezi jinými, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctové, kyselina p-toluensulfonová, bor-trifluoridetherat a alkoholáty titaničité.
Sloučeniny obecného vzorce VI. kde R4 a R5jsou cykloalkyl, mohou také být připraveny vystavením sloučenin obecného vzorce VI, kde R4 a R5jsou fenyl, naftyl nebo fenyl- nebo naftylsubstituované jak bylo popsáno výše, nukleární hydrogenaci.
Sloučeniny obecného vzorce VI lze získat v enantiomerně čisté formě tak, že se vychází z enantiomerně čistých sloučenin obecného vzorce IV a podrobí se reakci způsobem popsaným pro sloučeniny obecného vzorce V.
Je dále možné získat enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce VI provedním klasického štěpení racemátů na diastereoisomerní sloučeniny obecného vzorce VI použitím enantiomerně čistých bází jako jsou brucin, strychnin, chinin, chinidin, cinchonidin, cinchonin, yohimbin, morfin, dehydroabiethylamin,.efedrin (-), ( + ) , deoxyefedrin ( + ) , (-), threo-2-amino-l-(p-nitrofenyl)-1,3-propandiol (.+ ) , (-) , threo-2-(N,N-dimethylamino)-1-(p-nitrofenyl)-1,3-propandiol ( + ), (-) , 0^(-2-nafty 1) ethy lenamin ( + ), (-), aminomethylpinan,
N, N-dimethyl-l-fenylethylamin, N-methyl-l-fenylethylamin, 4-nitrofenylethylamin, pseudoefedrin, norefedrin, norpseudoefedrin, deriváty aminokyselin a deriváty peptidů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde Y je kyslík, a zbývající substituenty mají významy uvedené pod obecnými • · · ·· • · · » ·
9 9 9
9 9 9
- 18 vzorci fl) a (Taj, mohou být připraveny například reakcí derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce (ví), kde substituenty mají uvedené významy, se sloučeninami obecného vzorce (vlij:
* (i) ve kterém
R15 je halogen nebo Ri6-SO2-, ve kterém R16může být alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl. Reakce výhodně probíhá v jednom z výše zmíněných inertních ředidel s přídavkem vhodné báze, to jest báze, která deprotonuje meziprodukt /ij, za teploty od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla .
Sloučeniny obecného vzorce^VII^jsou známy, některé z nich lze koupit nebo je lze připravit obecně známým způsobem.
Jako bázi je možné používat alkalický kov nebo hydrid kovu alkalických zemin, jako je hydrid sodný, hydrid draselný nebo nebo hydrid vápenatý, uhličitan, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo draselný, hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických • 9 • *
- 19 9 99 999 9 9 99 9
9*999 · · 9 · · · · · · · · · · 999999
9999 · 9 99
99 999 9999 99 99 zemin, jako je hydroxid sodný nebo draselný, organokovová sloučenina jako je butyllithium nebo amid alkalického kovu jako je diisopropylamid lithia.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde Y je sira a zbývající substituenty mají význam uvedený pod obecnými vzorci (i) a (laj, může být připravena například reakcí derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (villj, kterou lze získat známým způsobem ze sloučenin obecného vzorce Ví], a ve kterých mají substituenty výše uvedené významy, se sloučeninami obecného vzorce (ix), ve kterém R2 a R3 a X mají významy uvedené pod obecnými vzorci (i) a (la).
Reakce výhodně probíhá v jednom z výše zmíněných inertních ředidel s přídavkem vhodné báze, to jest báze, která deprotonuje meziprodukt (ixj, za teploty od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla.
Jako bázi je možné použít, vedle oněch zmíněných výše, organické báze, jako je triethylamin, pyridin, imidazol nebo diazabicykloundecen.
Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorcefviaj (Z v obecném vzorci ^Vl] = přímá vazba) mohou být připraveny reakcí epoxidů obecného vzorce IV s kupráty obecného vzorce (xí ···
- 20 R4 + R, Cu(CK)Li2
R— C CH—03 ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ♦ • · ······ • 9 9
99999 99 9· (xi,
R5 R fvia/
Kupráty lze připravit jak je popsáno v Tetrahedron Letters 23., 3755 (1982) .
Sloučeniny obecných vzorců (ij a (laj lze také připravit tak, že se vychází z odpovídající karboxylové kyseliny, to jest sloučenin obecného vzorce (i) a (laj, ve kterých R je COOH a jejich počáteční konverzí konvenčním způsobem na aktivovanou formu, jako je halogenid, anhydrid nebo imidazolid, a potom reakcí posledně uvedeného s příslušnou hydroxysloučeninou HOR10. Tuto reakci lze provádět v běžných rozpouštědlech a často vyžaduje přidání báze, v kterémžto případě jsou vhodné ty, které byly uvedeny výše. Tyto dva kroky lze také zjednodušit, například tím, že se karboxylové kyselině umožní působit na hydroxysloučeninu za přítomnosti dehydratačního činidla jako je karbodiimid.
Dále je také možné, aby sloučeniny obecného vzorce I byly připraveny tak, že se vychází ze solí odpovídajících karboxylových kyselin, to jest ze sloučenin obecného vzorce (i)a(la), ve kterých R je COR1 a R1 je OM, kde M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationtů kovu alkalických zemin. Tyto soli lze nechat reagovat s mnoha sloučeninami obecného vzorce RJ-A, kde A je běžná nukleofilní odštěpitelná skupina, například halogen, jako je chlor, brom a jod, nebo arylsulfonylskupina nebo alkylsul• · -44 • · · • · ··· • · · 4 • 4 · ·
44 • · · · ·
44 • 4 · 4 • 4 4 4
444 444
4
44
- 21 fonylskupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem, alkylovou skupinou nebo haloalkylovou skupinou, jako je toluensulfonylskupina a methylsulfonylskupina, nebo jiná ekvivalentní odštěpitelná skupina. Sloučeniny obecného vzorce R--A s reaktivním substituentem A jsou známy nebo je lze snadno získat při obecných znalostech odborníka. Tuto reakci lze provádět v konvenčních rozpouštědlech a výhodně probíhá s přídavkem báze, v kterémžto případě jsou vhodné ty, které byly uvedeny výše.
Skupina. R v obecném vzorci (i) a (laj může být velmi rozličný. Například R je skupina
O il
C-R1 ve které
R1 má následující významy:
a) vodík,
b) sukcinimidyloxyskupina,
c) pětičlenná heteroaromatická skupina vázaná atomem dusíku, jako je pyrrolyl, pyrazolyl, ímidazolyl a triazolyl, která může nést 1 nebo 2 atomy halogenu, obzvláště fluóru a chlóru a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin:
alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl,
2-methyl-l-propyl, 1-butyl a 2-butyl, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště • · · ·
• · 9 9 · 0 • · · 9 9 • · 0 00 909
9 9
9909 09 90
- 22 haloalkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, trichlormethyl,
1-fluorethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl,
2.2.2- trifluorethyl, 2-chlor-2,2-difluorethyl,
2.2- dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl a pentafluorethyl, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště haloalkoxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je difluormethoxy-, trifluormethoxy-, chlordiflourmethoxy-,
1- fluorethoxy-, 2-fluorethoxy-, 2,2-difluorethoxy-,
1.1.2.2- tetrafluorethoxy-, 2,2,2-trifluorethoxy-,
2- chlor-l,1,2-trifluorethoxy- a pentafluorethoxy-, obzvláště trifluormethoxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxy-, ethoxy-, propoxy-, 1-methylethoxy-, butoxy-, 1-methylpropoxy-, 2-methylpropoxy-, 1,Ι-dimethylethoxy-, obzvláště methoxy-, ethoxy- a 1-methylethoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthio-, ethylthio-, propylthio-, 1-methylethylthio-, butylthio-, 1-methylpropylthio-, 2-methylpropylthio-,
1,1-dimethylethylthio-, obzvláště methylthio- a ethylthioskupina,
d) R1 je dále skupina (0) N \
ve které
- 23 4 4 -44
4 4 44 <4 4
4 4 4 • 4 4 4
4 4 4
444 444 ·
m je O nebo 1 a
R'a R8, které mohou být identické nebo odlišné, mají následující významy: vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, obzvláště alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku jak je zmíněno výše, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku jako je 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,
1- methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl,
3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-2-butenyl,
2- methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl,
1, l-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl,
1- ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl,
3- methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl,
2- methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,l-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl3- butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, l-ethyl-2-butenyl,
1- ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-triethyl-2-propenyl, 1-ethyl-l-methyl-2-propenyl a l-ethyl-2-methyl-2-propenyl, obzvláště
2- propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl a 3-m.ethyl-2-pentenyl, alkinylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-methyl-'-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pěntinyl, l-methyl-3-butinyl, 2-methyl-3-butinyl, l-methyl-2-butinyl, 1,1-dimethyl-2-propinyl, l-ethyl-2-propinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, • » · · · · * · · · · ··· · · · · ···· • · ··· · · · · · · ···«· · · · ··· ··· • · · · a · · · ·· ·· ··· ··»· ·· ♦·
- 24 4-hexinyl, 5-hexinyl, l-methyl-2-pentinyl,
1- methyl-3-pentinyl, l-methyl-4-pentinyl,
2- methyl-3-pentinyl, 2-methyl-4-pentinyl, 3-methyl-4-pentinyl, 4-methyl-2-pentinyl, 1,1-dimethyl-2-butinyl,
1, l-dimethyl-3-butinyl, 2,2-dimethyl-3-butinyl, l-ethyl-2-butinyl, l-ethyl-3-butinyl, 2-ethyl-3-butinyl,
1- ethyl-l-methyl-2-propinyl, výhodně 2-propinyl,
2- butinyl, l-methyl-2-propinyl a l-methyl-2-butinyl, obzvláště 2-propinyl, cykloalkylové skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, kde tyto alkylové, cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou každá nést 1 až 5 atomů halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru a/nebo 1 nebo 2 z následuj ích skupin:
alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku jak je zmíněno výše, alkenyloxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylthioskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylthioskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkenylové a alkinylové části přítomné v těchto skupinách výhodně mají výše zmíněné významy, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je, obzvláště, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, 1-methylethylkarbonyl, butylkarbonyl, 1-methylpropylkarbonyl, 2-methylpropylkarbonyl,
1,1-dimethylethylkarbonyl, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alko·· ·· « ·· ·· ·· • · ·· · · · ·· · • 999 9 9 9999
9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9 9999999 99 99
- 25 xylové části, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyi, propoxykarbonyl, 1-methylethoxykarbonyl, butoxykarbonyl,
1- methyl-propoxykarbonyl, 2-methylpropoxykarbonyl,
1,1-dimethylethoxykarbonyl, alkenylkarbonylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylová části, alkinylkarbonylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylová části, alkenyloxykarbonylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylová části, kde alkenylový a alkinylový radikál jsou výhodně definovány tak, jak je upřesněno výše, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-fluorfenyl, 3-chlorfenyl,
4-bromfenyl, 2-methylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-kyanfenyl,
2- trifluormethylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-trifluorethoxyfenyl, 2-methylthiofenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2-methoxy-3-methylfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2-nitro-5-kyanfenyl, 2,6-difluorfenyl, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v akždé alkylové části, jako je, obzvláště, dimethylamino-, dipropylamino-, N-propyl-N-methylamino-, N-propyl-N-ethylamino-, diisopropylamino-, Ν-isopropyl-N-methylamino-, N-isopropyl-N-ethylamino-, N-isopropyl-N-propylaminoskupina,
R' a R8 dále jsou fenyl, který může být substituován 1 nebo více, například 1 až 3 z následujících skupin:
• 44 ·* ·4
444 4 4 44 4
4 4 4 4 4
44 444 444
4 4 4
444 4 144 44 44 • 4 ** • 4 « • · 444 • · · • · · *
44
- 26 halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4. atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je do detailu zmíněno výše, nebo R7 a R8 spolu tvoří alkylenový řetězec se 4 až 7 atomy uhlíku, který je uzavřen za vytvoření kruhu, a je nesubstituovaný nebo substituovaný, například, substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a může obsahovat heteroatom zvolený ze skupiny sestávající z kyslíku, síry nebo dusíku, jako je — (CH2)4—, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S-(CH2)3-,
- (CHz) 2-0-(CH2)3-, -NH-(CH2)3-, -ch2-nh- (CH2) 2-,
-CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH?) 3-,
e) Rxje dále skupina
ΊΓ
-o— (CH2) p—S-x9 ve které k j e 0, 1 a 2, p je 1, 2, 3 a 4 a
R9 . je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, • · · • · · · ·
- 27 haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, jak je do detailu uvedeno výše,
f) FÚje dále radikál OR13, ve kterém R13je:
vodík, kation alkalického kovu, jako je lithium, sodík, draslík, nebo kation kovu alkalických zemin, jako je vápník, hořčík a barium, nebo z hlediska životního prostředí kompatibilní organický amonný ion, jako je terciární alkylamonná skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo amoniový ion, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku jak je zmíněna výše, která může nést 1 až 3 alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, obzvláště methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl,
1, l-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl,
4-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl,
2.3- dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl,
3.3- dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, l-ethyl-2-methylpropyl, která může nést 1 až 5 atomů halogenu, obzvláště fluoru a chloru a/nebo jeden z následujících skupin:
alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s ♦ · « e » · · » · · · ·
- 28 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina s3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina, kde aromatické radikály mohou naopak nést v každém případě 1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících skupin: nitroskupína, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je do detailu uvedeno výše, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku jak je uvedeno výše, která může nést 1 až 5 atomů halogenu, obzvláště fluoru a/nebo chloru, a která nese jeden z následujících skupin: pětičlenná heteroaromatická skupina obsahující 1 až 3 atomy dusíku, nebo pětičlenná heteroaromatická skupina obsahující atom dusíku a atom kyslíku nebo síry, která může nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin:
nitroskupína, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž obzvláště je možno zmínit: 1-pyrazolyl, 3-methyl-l-pyrazolyl, 4-methyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl,
3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlor-1-pyrazolyl, 4-brom-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-methyl-1,2,4-triazol-l-yl, 5-methyl-l,2,4-triazol-l-yl, 1-benzotriazolyl, 3-isopropyl-5-isoxazolyl,
- 29 3-methyl-5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl,
2-imidazolyl, 3-ethyl-5-isoxazolyl, 3-fenyl-5-isoxazolyl, 3-terc.-butyl-5-isoxazolyl, • ·♦ ·· ··
9 · · · 9 « * • 4 9 9 9 9
9 · ······
9 9 9
999 9999 9 9 9 9 alkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, která v pozici 2 nese jeden z následujících skupin: alkoxyiminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinyloxyiminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, haloalkenyloxyiminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzyloxyiminoskupina, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, u kterých je možné, aby naopak nesly 1 až 5 atomů halogenu,
R10 je dále fenylový radikál, který může nést 1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících skupin: nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je do detailu uvedeno výše, pětičlenná heteroaromatická skupina, která je spojená přes atom dusíku, obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a může nést 1 nebo 2 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž obzvláště je možno zmínit: 1-pyrazolyl,
3-methyl-l-pyrazolyl, 4-methyl-1-pyrazolyl, • · β »· * · 9 · « 9
9 9 99 * · * · ♦ · • 9 · · 9 9 9 · 999 999
99·· ·· ·♦ · · 9 ······· ·· * ·
- 30 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl,
4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlor-l-pyrazolyl, 4-brom-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-methyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-methyl-1,2,4-triazol-l-yl, 1-benzotriazolyl, 3,4-dichlor-l-imidazolyl,
R10 je dále skupina
ve které
R11 a R12, které mohou být identické nebo odlišné, jsou:
alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto radikály mohou nést alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenylový radikál, jak je do detailu uvedeno výše, fenyl, který může být substituován jedním nebo více, například jedním až třemi, následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kde tyto radikály jsou obzvláště těmi, které byly zmíněny výše,
- 31 • · * · • · · » • 9 9 99
9 9 9 9
9 9 9 • « · * · «· · · ·· • · 9 9 9 9
9 9 9 9 « · · · « « 9 * ·' « 9999 9 9 99 nebo R11 a R12 spolu tvoří alkylenový řetězec se 3 až 12 atomy uhlíku, který může nést 1 až 3 alkylové skupiny a obsahovat heteroatom ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, jak je do detailu zmíněno pro R7 a R3.
g) R1dále je skupina o
ve které
R13 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto radikály mohou nést alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylovou skupinu, jak je uvedeno výše, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný, jak je do detailu uvedeno výše,
h) Rxje skupina ;
II ,3 ;
CH2--S-R .0 ve které.
R13 má výše uvedený význam.
R může dále být: tetryzolylskupina nebo kyanoskupina.
• 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 999999 · 9 9 ······· U · ♦»
- 32 • · · • o · ·« • 9 9
9 9
Ve specifickém ztělesnění jsou deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I, buď jako čisté enantiomery a čisté diastereoisomery nebo jako jejich směsi, takové, kde substituenty mají následující významy:
R2 vodík, hydroxyl, N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku),/ alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu zmíněné v detailu pro R1, obzvláště chlor, methyl, methoxy-, ethoxy-, difluormethoxy- a trifluormethoxyskupina ,
X dusík nebo CR14, kde
R14 je vodík nebo alkylová skupina nebo CR14 tvoří spolu s CR3 pěti- nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, a ve kterém v každém případě může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, jako je -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-CH2-O~, obzvláště vodík, -CH2-CH2-O-, -CH (CH3)-CH (CH3)-0-,
-C (CH3) =C (CH3) -0- nebo -C (CH3) =C (CH3) -S,
R3 vodík, hydroxyl, N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu míněný R1, obzvláště chlor, methyl, methoxy-, ethoxy-, difluormethoxy-, trifluormethoxyskupina, ♦ · 4 44
4 · 4 4 • 4 4 4 4 « 4 ·44 444 • 4 • 4 4 4 4 *
- 33 nebo je napojena na R“jak je zmíněno výše, aby se získal pěti- nebo šestičlenný kruh,
R4 a R5 fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jednou nebo více, například 1 až 3 z následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, merkaptoskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, obzvláště jak je zmíněno pro R7 a R8, a například
3-hydroxyfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 2-merkaptofenyl, 3-methoxykarbonylfenyl, 4-acetylfenyl, 1-naftyl,
2-naftyl, 3-brom-2-naftyl, 4-methyl-l-naftyl, 5-methoxy-1-naftyl, 6-trifluormethyl-l-naftyl, 7-chlor-l-naftyl, 8-hydroxy-l-naftyl nebo R4 a R5tvoří spolu se sousedícím atomem uhlíku tří- až šestičlenný kruh, který může obsahovat atom kyslíku nebo síry, a který je nesubstituovaný anebo nese, v závislosti na velikosti kruhu, od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupína s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je obecně i detailně zmíněno výše, a fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortoposicích přímou vazbou, methylenskupina, ethylenskupina nebo ethenylenskupina, atom kyslíku nebo síry nebo skupiny
- 34 • · · · · • · · · · • · · · • · · » • · · · · · • · · · * • ♦ · · · • « · » · · · · • · · • · · · · · ·
S02, NH nebo N-alkyl, nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku,
R4 alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku jak je specificky uvedeno pro R1, která může nést od 1 do 5 atomů halogenu, jako je fluor, chlor, brom, jod, obzvláště fluor a choř, a/nebo jeden z následujících skupin: alkoxyskupina, alkylthioskupina, kyanoskupina, alkylkarbonylskupina, alkoxykarbonylskupina, fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylskupina jak je obecně i detailně zmíněno pro R1, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku jak je zmíněno výše, která může nést 1 až 5 atomů halogenu jak je zmíněno výše, obzvláště fluoru a chloru, a která nese pětičlenný heteroaromatický kruh, který je nesubstituovaný nebo substituoavaný, jak je zmíněno výše pro R1, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, obzvláště cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, obzvláště cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž je možné, aby methylenová skupina na nasyceném i nenasyceném kruhu byla nahrazena atomem kyslíku nebo síry, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, cyklopropenyl, dihydrofuranyl, dihydrothienyl, dihydropyranyl, dihydrothiopyranyl, kde cykloalkylová a cykloalkylenová skupina mohou být substituovány 1 až 5 atomy halogenu jak je zmíněno výše, obzvláště fluorem nebo chlorem a/nebo jedním z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s i až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8
• ·
- 35 99 • 9 • 9
atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylová skupina jak je obecně i detailně zmíněno výše, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkínylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku jak je zmíněno pro R1, které mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu jak je zmíněno výše, obzvláště fluoru a chloru, a/nebo jedna z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alykylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylová skupina jak je obecně i detailně zmíněno výše, pěti- nebo šestičlenná hetarylová skupina jako je furyl, thienyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothíazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, například 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl,
3-thienyl, 3-isoxazolyl, 4-ísoxazolyl, 5-isoxazolyl,
3- isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl,
2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl,
4- thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl,
5- imidazolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl,
4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oxa-2,4-diazolyl, oxa-3,4-diazolyl, thia-2,4-diazolyl, thia-3,4-diazolyl [přesná citace] a triazolyl, kde heteroaromatický kruh může nést od 1 do 5 atomů halogenu, jak je zmíněno výše, obzvláště fluor nebo chlor a/nebo jednu z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 • 9 ·
9
- 36 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylová skupina, jak je obecně i detailně zmíněno výše,
Rb je vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, jak je detailně zmíněno výše pro R4,
Rb je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, jak je detailně zmíněno výše, přičemž je možné, aby tyto skupiny byly v každém případě substituovány jednou nebo vícekrát: halogenem, hydroxylem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkínyloxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxykarbonylovou skupinou, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé • · · • · ··· • · · · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · · • « · • · · * · · · ·
- 37 alkylové části nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo fenoxyskupinu, jak je detailně zmíněno výše, fenyl nebo naftyl, který mohou být substituovány jednou nebo více z následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamínoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jak je zmíněno detailně pro R7 a R4, pěti-nebo šestičlenná heteroaromatická skupina, která obsahuje 1 až 3 atomy dusíku anebo jeden atom síry nebo kyslíku, a který může nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž je možné, aby fenylové radikály naopak nesly 1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je detailně zmíněno pro R4
Y síra, kyslík nebo jednoduchá vazba a
Z síra, kyslík, -SO-, -SO2- nebo jednoduchá vazba
• · • · • 9
- 38 V dalším ztělesnění jsou sloučeniny obecného vzorce
I a Ia, buď jako čisté enantiomery a čisté diastereoisomery nebo jako jejích směsi, takové, kde substituenty mají následující významy:
Rz alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
X dusík nebo CR14, kde
R14 je vodík nebo alkylová skupina, nebo CR14 tvoří spolu s CR3 čtyř- nebo pětičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh jako je -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, CH2-CH2-CH2-O-,
-CH=CH-CH2-O-, obzvláště vodík, -CH2-CH2-O-,
-CH(CH3) -CH(CH3) -0-, -C(CH3)=C(CH3)-O- nebo -C (CH3) =C (CH3)-S,
R3 alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku zmíněné pro R1, nebo je spojena s R14 jak je zmíněno výe, aby se získal pěti- nebo šestičlenný kruh,
R4a R‘J fenyl (identický nebo odlišný), který může být jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, substituován následujícími skupinami: halogen, nitroskupina, hydroxyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R4a R5 jsou fenylové skupiny, které jsou spolu spojeny v orto-posicích přímou vazbou, methylenskupina, ethylenskupina nebo ethenylenskupina, atom kyslíku nebo • · · • · · ···· · · · ····· · · · · · ····· · · · ··· ···· ·* · · ·· 99 999 9999 99 99
- 39 síry nebo skupiny S02, NH nebo N-alkyl, nebo
R4 a· R5 jsou cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku,
Re alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být substituována jednou nebo vícekrát: halogenem, hydroxylem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jednou nebo více z následujících skupin: halogen, nítroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická složka obsahující atom dusíku a/nebo atom síry nebo kyslíku, které mohou nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž je možné, aby fenylové radikály na druhou stranu nesly od.l do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, • ··· • · • · » · · ·· ·· • · · · · • · · · · • ·· · ··· • · • 99 99 haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,
Y síra, kyslík nebo jednoduchá vazba a
Z síra, kyslík, -SO-, -SO,- nebo jednoduchá vazba
Prospěšné účinky sloučenin mohou být ukázány v následujících testech:
Vyhodnocení biologické aktivity in vivo
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být dále testovány kteroukoli z různých preklinických zkoušek na protirakovinnou aktvitu in vivo.
Například lidské tumory, které rostly na bezsrstých myších mohou být transplantovány novému myšímu příjemci použitím fragmentů tumoru, které jsou veliké asi 50 mg.
Den transplantace je označen jako den 0. 5 až 15 dní později se myši vystaví působení testované sloučeniny podané jako intravenózní nebo intraperitoneální injekce, každá dávka je podána skupině o 5 až 10.myších. Sloučeniny se podávají denně buď 5, 10 nebo 15 dní v dávkách od 0,1 až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti.
Průměry tumorů a tělesné hmotnosti se měří periodicky. Hmota tumoru se vypočítá z průměrů změřených Vernierovým posuvným měřítkem podle vzorce:
(délka x šířka)/2 = mg hmotnosti tumoru ·· 0* 0 ·· ·· ·· *00 0**0 0*0* 0*00* * 0 0000 00000 0 00 000 000 0*0* 0* 0 ·
00 0*0 *0*0 0* 00
Střední hmotnosti tumoru se vypočítají pro každou léčenou skupinu ve vztahu k tumorům neléčené skupiny. Model DU-145 je specifickým příkladem tohoto typu zkoušky a je popsán níže.
Model DU-145
Fragmenty lidského tumoru prostaty (HTB 81), které rostly na bezsrstých myších byly subkutánně implantovány pomocí trocharu do hřbetní části nového myšího bezsrstého příjemce, jak je v oboru dobře známo. Den implantace je označen jako den 0.
Léčení bylo započato v den 11 po implantaci použitím sloučeniny 1-1 z tabulky I. V každé léčené skupině, ve které způsob podávání a podávaná množství (mg/kg tělesné hmotnosti) jsou popsány v tabulce XI, bylo 6 myší. Sloučenina 1-1 byla podávána jedenkrát denně po 10 dní, a započalo se, jak bylo konstatováno dříve, v den 11 po implantaci (QlDxlO:ll).
Tabulka IX ukazuje, že všechny léčené skupiny odpovídaly na podávání sloučeniny 1-1, což je dokázáno snížením střední hodnoty hmotnosti tumoru (MTW) %T/C.
Tabulka IX
Použití sloučeniny 1-1 v modelu tumoru prostaty DU-145
Dávka
Dny, za něž Střední hmotnost hmotnost tumoru tumoru v den 33 = 1000 mg (mg)
MTW %T/C • ·
- 42 44 44
4 4
4 4 ·4
4 4
4 4 4 ·· ··
4 4 4 4 4
4 4 4 ·
4 444 444
4 4
4 4 4 44 4 4
Kontrola 32,β
100 mg/kg
IV,QlDxlO:ll 39,3
150 mg/kg
IV,QlDxlO:ll 37,4
150 mg/kg
IP,QlDxlO:ll 59,3
1232
561
793
407
100, 0
45,54
64,37
33,04
220 mg/kg
IP,QlDxl0:ll 50,9 470
38,15
Receptorové vazebné studie
Pro vazebné studie se použijí klonované lidské CHO buňky exprimující ETA receptor a mozečkové membrány morčat s více než 60 % ET3 receptory ve srovnání s ETAreceptory.
CHO buňky exprimující ETAreceptor se pěstují v mediu F12 obsahuj ícím 10 % fetálního telecího séra, 1 % glutaminu, 100 jednotek/ml penicilinu a 0,2 % streptomycinu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách se buňky promyjí PBS a 5 minut inkubují v PBS obsahujícím 0,05 % trypsinu. Poté se provede neutralizace pomocí media F12, a buňky se shromáždí odstředěním při 300 x g. Aby se dosáhlo lýzy buněk, peleta se krátce promyje lytickým pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10% glycerolem) a potom se 30. minut inkubují při koncentraci 107 buněk/ml lytického pufru při 4 °C. Membrány se odstředí při 20 000 x g po dobu 10 minut a peleta se skladuje v kapalném dusíku.
«· «* *
9 9 99 · ··* 9 • · 9 · · * • · · · 9
99 999
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 999 999 • · · ·«· «« 99
Mozečky morčat se homogenizují v Potter-Elvejhemově homogenizéru a membrány se získají diferenciálním odstředěním při 1 000 x g po dobu 10 minut a opakovaným odstředěním supernatantu při 20 000 x g po dobu 10 minut.
Vazebné studie
Pro vazebné studie receptorů ETA a ETB se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl2, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) při koncentraci 50 pg proteinu na zkušební směs a inkubují se s 25 pM [^Ij-ETi (studie receptoru ETJ nebo 25 pM [125I]-RZ3 (studie receptoru ETn) za přítomnosti a nepřítomnosti testované látky při 25 °C. Nespecifická vazba se stanoví pomocí 10*7M ETX. Po 30 minutách se volný a vázaný radioligand oddělí filtrací skrz filtry ze skleněných vláken GF/B (Whatman, Anglie) na sběrači buněk Skatron (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí ledovým pufrem Tris-HCl, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech se kvantifikuje použitím kapalinového scintilačního čítače Packard 2200 CA.
Hodnoty K, uvedené v tabulce A se stanoví nelineární regresní anylýzou za použití programu LIGAND.
Tabulka A ukazuje účinek sloučenin obecného vzorce I jako Ki [mol/litr] stanovenou v experimentech.
• 4 • 4 · · · · • · · 4 4 4 4 *444
4 4 44 · · ···· • ·· · · · 4 4 4*4 444 • · · · 4 4 4 ·
4 i 44 ·· - 44 - | • 4* 4444 44 44 | |
Tabulka A | řQ [mol/litr] | |
Sloučenina | ET-A | ET-B |
4, 42 | 2,5x10*' | 3, 0x10*' |
4,58 | 1, 6xl0*7 | 4,7xl0“7 |
Funkční in vitro zkušební systém k hledání antagonistů receptoru endothelinu (podtyp A)
Tento zkušební systém je funkční, na buňkách založená zkouška receptorů endothelinu. Jsou-li jisté buňky stimulovány endothelinem 1 (ET1), vykazují vzestup intracelulámí koncentrace vápníku. Tento vzestup může být měřen v intaktních buňkách naplněných barvivém citlivým na vápník.
1-Fibroblasty, které jsou isolovány z krys a v nichž byl detekován subtyp A receptoru endogenního endothelinu, byly naplněny fluorescentním barvivém Fůra 2-an následujícím způsobem: buňky byly po trypsinizaci resuspendovány v pufru A (120 mM NaCI, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 25 mM HEPES, 10 mM glukóza, pH 7,4) na hustotu 2xl06/ml a 30 minut v temnotě inkubovány s Fůra 2-am (2 μΜ), Pluronics F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %) při 37 °C. Buňky byly poté dvakrát promyty pufrem A a resuspendovány na 2xl06/ml.
Fluorescenční signál z 2xl05buněk na ml s Ex/Em 380/510 byl zaznamenáván nepřetržitě při 30 °C. K buňkám byly • 4
- 45 přidány testované látky a, po tříminutové inkubaci, ET1 a byla stanovena maximální změna fluorescence. Odpověď buněk na.ETl bez předchozího přidání testované látky byla použita jako kontrola a byla určena jako rovna 100 %.
Tabulka B ukazuje účinek některých látek obecného vzorce I jako IC50 [mol/litr] stanovený v experimentech.
Tabulka B | |
Sloučenina | IC50 [mol/litr] |
4,42 | 7,4xl0“7 |
4,58 | 1, 0xl0-s |
Testování antagonistů ET in vivo
Samci krys SD o hmotnosti 250 až 300 g byli anestetizování amobarbitalem, zavedni na umělou ventilaci, vagotomizováni a byla jím přeťata mícha. Karotida a jugulární véna byly katetrizovány.
U kontrolních zvířat vedlo podání 1 gg/kg ET1 k výraznému vzestupu krevního tlaku, který přetrvával po delší dobu.
Zvířata použitá v testu dostala 5 minut před podáním ET1 i.v. injekci testovaných sloučenin (1 ml/kg). Ke stanovení schopností antagonizovat ET1 byl srovnán vzestup krevního tlaku u zvířat použitých v testu s tlakem u kontrolních zvířat.
• · ft · « 9 9 9 9 9 · · ·
9 999 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 · ·· ·· 999 9999 99 ··
- 46 Náhlá smrt u myší navozená endothelinem 1
Principem testu je zábrana náhlé smrti způsobené u myší endothelinem, která je pravděpodobně navozena konstrikcí koronárních cév, tím, že se jim předem podá antagonista receptoru endothelinu. Intravenózní injekce 10 nmol/kg endothelinu v objemu 5 ml na kg tělesné hmotnosti vede ke smrti zvířat během několika málo minut.
Smrtelná dávka endothelinu 1 je v každém případě stanovena na malé skupině zvířat. Pokud je testovaná látka podána intravenózně, podání injekce endothelinu 1, která je u referenční skupiny smrtelná, proběhne obvykle 5 minut poté. U jiných způsobů podání je čas před podáním prodloužen, tam, kde je to vhodné, až na několik hodin.
Poměr přežití se zaznamená a stanoví se účinné dávky, které ochrání 50 % zvířat (ED 50) před endothelinem navozenou srdeční smrtí po dobu 24 hodin nebo déle.
Funkční test antagonistů receptoru endothelinu na cévách
Segmenty králičí aorty se po počátečním napětí 2 g a relaxačním čase 1 h v Krebs-Henseleitově roztoku při 37 °C a pH 7,3 až 7,4 napřed indukují kontaktem s K+. Po promytí se sestrojí diagram dávky účinku až do maximální hodnoty.
Potenciální antagonisté endothelinu se podají k jiným přípravkům ze stejné cévy 15 minut před započetím vynášení diagramu závislosti účinku na dávce endothelinu. Účinky endothelinu se kalibrují jako % kontrakce navozené ·· 0 ·* ·
- 47 Κ+. Účinní antagonisté endothelinu vedou k posunu v diagramu účinku na dávce endothelinu doprava.
• · · · v · · ··· · · · · ·
9 0 0 0 · · · • · · · 0 0 00
9009 99 0 ·
99 ··· ···· ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methyl-[2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionat] g (19,6 mmol) methyl-[3,3-difenyl-2,3-epoxypropíonatu] se rozpustí v 50 ml absolutního methanolu a, při 0 °C, se přidá 0,1 ml trifluorid-bor etherat. Směs se 2 hodiny míchá při 0 °C a při teplotě místnosti dalších 12 hodin. Roztok se oddestiluje, odparek se vyjme ethylacetátem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla destilací zbude 5,5 g (88 %) světle žlutého oleje.
Příklad 2
Methyl-[2-hydroxy-3-fenoxy-3,3-difenylpropionat] g (19,6 mmol) methyl-[3,3-difenyl-2,3-epoxypropionatu] a 5,6 g (60 mmol) fenolu se spolu zahřívají na 100 °C po 6 hodin. Odstraněním nadbytečného fenolu destilací za vysokého podtlaku a vyčištěním odparku chromatografií na silikagelu směsí hexan/ethylacetat se získá 4,9 g (77 %) světle žlutého oleje.
• ·
- 48 • · · · · · · ···· • · · · · 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9 9
99 999 9999 99 99
Příklad 3·
Methyl-[2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-d ifenylpropionát]
2,86 g (10 mmol) methyl-[2-hydroxy-3-methoxy-3,3difenylpropionatu] se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu a přidá se 0,3 g (12 mmol) hydridu sodného. Směs se míchá 1 hodinu a potom se přidá 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidinu. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se provede opatrná hydrolýza pomocí 10 ml vody, pH se upraví na 5 kyselinou octovou a rozpouštědlo se odstraní destilací za vysokého podtlaku. Odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se smíchá s 10 ml etheru a výsledná sraženina se odfiltruje odsáváním. Po vysušení zbude 3,48 g (82 %) bílého prášku.
Příklad 4
Kyselina 2- (4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionová
2,12 g (5 mmol) methyl-[2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionatu] se rozpustí v 50 ml dioxanu, přidá se 10 ml IN roztoku KOH a směs se 3 hodiny míchá při 100 °C. Roztok se naředí 300 ml vody a extrahuje ethylacetátem, aby se odstranil nezreagovaný ester. Vodná fáze se potom upraví ředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahuje se ·· ·· * 44 44 44
444 4444 444· ····· 4 4 4 44 4
44 44 4 · 4 ······ • 444 44 4 4
44 444 ···· 44 44
- 49 ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla destilací se odparek smíchá se směsí esteru s hexanem a vzniklá sraženina se odfiltruje odsátím. Po vysušení zbyde 1,85 g (90 %) bílého prášku.
Teplota tání 167 °C.
Příklad 5
2-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionat sodný
1,68 g (4 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionové se rozpustí ve 4 ml IN roztoku NaOH a 100 ml vody. Roztok se lyofilyzuje a sodná sůl použité karboxylové kyseliny se získá kvantitativně.
g (34,9 mmol) methyl-[2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionatu] se rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 50 ml ledové kyseliny octové, přidá se 1 ml RuO(OH)2v dioxanu a v autoklávu se při 100 °C 30 hodin provádí hydrogenace pomocí H2za tlaku 10 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, směs se odpaří, smíchá se s etherem a promyje se roztokem NaCl. Organická fáze se vysuší a odpaří. Získá se 10,1 g methyl-[3,3-dicyklohexyl-2-hydroxy-3-methoxypropionatu] jako olej.
Příklad 7
Methyl-[2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinylthio)-3-methoxy-3,39 9 9
9 9
999 999 ·· ·9
-difenylpropionat]
7,16 g (25 mmol) methyl-[2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionatu] se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, přidají se 3 g (30 mmol) triethylaminu a za míchání se přikape 3,2 g (28 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se při teplotě místnosti míchá 2 hodiny, promyje se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v DMF a po kapkách se při 0 °C přidá do suspenze 12,9 g (75 mmol)
4,6-dimethoxypyrimidin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml DMF. Po 2 hodinách míchání při teplotě místností a při 60 °C po další 2 hodiny se směs vlije do 1 litru ledové vody a výsledná sraženina se odfiltruje odsáváním. Po vysušení zbývá 3,19 g (29 %) bílého prášku.
Příklad 8
Methyl-[2-hydroxy-3,3-difenylbutyrat]
1,5 g (5,9 mmol) methyl-[3,3-difenyl-2,3-epoxypropionatu] rozpuštěného v 10 ml absolutního etheru se po kapkách přidá do roztoku kuprátu, který se připraví z 63,5 mg (7 mmol) kyanidu měďnatého rozpuštěného v 10 ml absolutního etheru a 8,14 ml (13 mmol) 1,6N roztoku methyllithia, a ochladí se na -78 °C. Roztok se při -78 °C míchá 1 hodinu a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Následně se naředí 100 ml etheru a 100 ml vody a etherová fáze se promyje ředěnou kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Surový produkt se vyčistí chromatografií na
44 ► · 4 «
44 • · · • 4 · · · • 4 4 « • 4 4 « ·· 44
4
4 silikagelu směsí cyklohexan/ethylacetat, aby se získalo 250 mg (16' %) světle žlutého oleje.
Příklad 9
Kyselina 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová
91,11 g (0,5 mmol) benzofenonu a 45,92 g (0.85 mmol) methoxidu sodného se suspenduje ve 150 ml methyl-terc.-butyletheru (MTB) při teplotě místnosti. Po ochlazení na -10 °C se přidá 92,24 g (0,85 mmol) methylchloracetatu takovým způsobem, že vnitřní teplota vzroste na 40 °C, přičemž se stále chladí v lázni o teplotě -10 °C. Směs se potom míchá bez chlazení 1 hodinu při vlastní teplotě. Po přidání 250 ml vody a krátkém míchání se vodná fáze oddělí. MTB fáze se promyje 250 ml ředěného roztoku chloridu sodného. Poté, co se ředidlo zamění za methanol (250 ml), se přidá roztok 1 g kyseliny p-toluensulfonové v 10 ml methanolu o teplotě místnosti. Směs se míchá při vlastní teplotě 1 hodinu a potom se zahřeje ke zpětnému toku. Zatímco se oddestilovává methanol, přidá se po kapkách 400 g 10% roztoku hydroxidu sodného a nakonec se přidá 60 ml vody. Methanol se oddestilovává dokud teplota při dně nádoby nedosáhne 97 °C. Po ochlazení na 55 °C se přidá 190 ml MTB a směs se poté okyselí na pH 2 pomocí asi 77 ml koncentrované HCI. Po ochlazení na teplotu místnosti se vodná fáze oddělí a organická fáze se odpaří oddestilováním 60 ml MTB. Produkt se krystaluje přidáním 500 ml heptanu a pomalým ochlazením na teplotu místnosti. Hrubozrnný krystalický pevný produkt se odfiltruje odsáním, promyje heptanem a suší dokud jeho hmotnost není konstantní ve vakuové sušičce při 40 °C.
·· ·· » · · ·
I · · · • · · · · · • · ·· ·· ·· ··
I · · » · ··· » · · «
Výtěžek: 108,9 g (80 %), HPLC: více než 99,5 % plochy.
Příklad 10
Kyselina S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová (rozštěpení racemátu methylesterem L-prolinu)
148,8 g (0,826 mmol) 30% roztoku methanolatu sodného v methanolu se po kapkách přidá k 240 g (0,826 mmol) 57% roztoku hydrochloridu methylesteru L-prolinu v methanolu při teplotě místnosti a přidá se 2,4 litru MTB a 225 g (0,826 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové. Poté, co se oddestiluje 2680 mol směsi MTB/raethanol, přičemž se po kapkách zároveň přidalo 2,4 litru MTB, se směs pomalu ochladí na teplotu místnosti, krystaly (kyseliny R-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové x methylester L-prolinu) se odfiltrují odsátím a sraženina se se promyje 150 ml MTB. Filtrát se odpaří oddestilováním 1,5 litru MTB a přidá se 1,0 litr vody. pH se upraví na 1,2 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti a po míchání a oddělení fází se vodná fáze oddělí a extrahuje 0,4 litru MTB. Spojené organické fáze extrahují 0,4 litru vody. Odparek po tom, co se odstraní strípováním MTB, se rozpustí v 650 ml toluenu pod zpětným tokem a produkt se krystaluje očkováním a pomalých ochlazením. Filtrací odsátím, promytím toluenem a vysušením v podtlakové sušárně se získá 78,7 g kyseliny S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové (výtěžek 35 % vztaženo na racemát) .
• · ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· • · » 9
999
- 53 Chirální HPLC: 100% čistota. HPLC: 99,8 %.
Příklad 11
Kyselina S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová (rozštěpení racemátu pomocí (S)-1-(4-nitrofenyl)ethylaminu)
30,5 g (0,184 mmol) (S)-1-(4-nitrofenyl)ethylaminu se přidá ke 100 g (0,368 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové v 750 ml acetonu a 750 ml MTB pod zpětným tokem, směs se naočkuje, vaří pod zpětným tokem 1 hodinu a pomalu se ochladí na teplotu místnosti ke krystalizací. Krystaly (kyseliny S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové x (S)-1-(4-nitrofenyl)ethylamin) se odfiltrují odsátím a promyjí MTB. Odparek se suspenduje v 500 ml vody a 350 ml MTB a potom se pH pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové o teplotě místnosti upraví na
1,2 a po míchání a oddělení fází se vodná fáze oddělí a extrahuje se 150 ml MTB. Spojené organické fáze se extrahují 100 ml vody. Oddestiluje se 370 ml MTB a potom se za varu pod zpětným tokem přidá 390 ml n-heptanu a směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti zatímco produkt krystaluje. Filtrací odsátím, promytím n-heptanem a vysušením v podtlakové sušárně se získá 35,0 g kyseliny S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové (výtěžek 35 %, vztaženo na racemát).
Chirální HPLC: 100% čistota. HPLC: 99,8 %.
99 « · · • 9 999
9 9 9 9
9 9 9
99
Příklad 12
Benzyl-3-methoxy-2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionat
24,48 g (90 mmol) kyseliny 3-methoxy-3,3-difenyl-2-hydroxypropionové se rozpustí ve 150 ml DMF a přidá se 13,7 g (99 mmol) uhličitanu draselného. Suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se po kapkách během 5 minut přidá 10,7 ml (90 mmol) benzylbromidu a směs se míchá 1 hodinu, během níž -teplota vzroste na 32 °C.
K této směsi se po sobě přidá 24,84 g (180 mmol)
K2CO3 a 20,52 g (90 mmol) 2-methansulfonyl-4-methoxy-6,7-dihydro-5H-0-cyklopentapyrimidinu a směs se 3 hodiny míchá při 80 °C.
Obsah lahví se pro vyvinutí naředí asi 600 ml H2O a opatrně se okyselí koncentrovanou HCI a přidá se 250 ml ethylacetátu. Vysráží se 31,4 g čistého produktu a odfiltruje se.
Ethylacetatová fáze se oddělí od matečné tekutiny, vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se odpaří. Olejový zbytek (19 g) se vyčíst chromatografií (cyklohexan/ethylacetat = 9/1) , aby se získalo dalších 10,5 g čistého produktu.
Celkový výtěžek: 41,9 g (82,2 mmol) = 91 %.
Teplota tání: 143 až 147 °C.
MS:MH+ = 511.
• 0 0
0 000
0 0 0 0
0 * 0 «0 «0
- 55 00 ·· ··
0 0 * 0 0
0 0 0 0 0 0 000 000
0 0 0000 00 0*
Příklad 13
Kyselina 3-methoxy-2-(4-methoxy-o,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy) -3, 3-difenylpropionová g (78,4 mmol) benzyl-[3-methoxy-2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionatu] se rozpustí ve 400 ml směsi ethylcetat/methanol (4:1), přidá se asi 500 mg palladia na aktivním uhlí (10%) a směs se vystaví vodíkové atmosféře dokud již není pohlcován další plyn. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se odpaří a odparek se krystaluje z etheru.
Příklad 14
Ethyl-[2S-3,3-difenyloxiran-2-karboxylat]
2,57 g (10,2 mmol) ethyl-3,3-difenylakrylatu a 464 mg 4-fenylpyridin-N-oxidu se rozpustí ve 24 ml methylchloridu a přidá se 432 mg (6,5 % molárních) (S,S)-( + )-N,N'-bis(3,5-di-terc.-butylsalicyliden)-1,2-cyklohexandiaminomanganchloridu. Zatímco se roztok chladí na ledu, přidá se 6,4 ml 12% roztoku chlornanu sodného a směs se při chlazení na ledu míchá 30 minut a při teplotě místnosti přes noc. Roztok se vodou naředí na 200 ml, extrahuje se etherem, vysuší a odpaří. Získá se 2,85 g bezbarvého oleje. Pročištěním MPLC (cyklohexan:ethylacetát =9:1) se získá 1,12 g oleje s enanciomerním poměrem okolo 8:1 ve prospěch S konfigurace.
« 4 » » » « * 4 4 4 4 • · 444 444
4 4 • •44 4 4 44
- 56 1Η- = NMR [CDC1,] , δ = 1,0 (t, 3Η) , 3,9 (m, 3Η), 7,3 (m, 10Η).
Příklad 15
2-Methylthio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-4-ol
46,9 g (330 mmol) methyl-[cyklopentanon-2-karboxylatu] a 53,5 g (192 mmol) sulfátu S-methyl1sothiomočoviny se po sobě přidá k 29,6 g (528 mmol) KOH v 396 ml methanolu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou a naředí vodou. Krystaly, které vypadnou, se odfiltrují odsátím a vysuší. Získá se 20 g krystalů.
Příklad 16
4-Chlor-2-methylthio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimi din
255 ml oxychloridu fosforečného se přidá ke 20 g (110 mmol) látky z příkladu 15 a směs se 3 hodiny míchá při 80 °C. Oxychlorid fosforečný se odpaří, k odparku se přidá led a krystaly, které vypadnou se odfiltrují odsátím. Získá se 18,5 g hnědavé sušiny.
Příklad 17
4-Methoxy-2-methylthio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyri midin
000 000
- 57 18,05 g (90 mmol) 4-chlor-2-methylthio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidinu se rozpustí ve 200 ml methanolu. Při 45 °C se po kapkách přidá 16,7 g methoxidu sodného (jako 30% roztok v methanolu) a směs se 2 hodiny míchá. Roztok se odpaří, vyjme ethylacetátem a okyselí ředěnou kyselinou chlorovodíkovou a ethylacetatový extrakt se odpaří. Zůstane 15,5 g oleje.
XH-NMR [DMSO], δ = 2,1 (kvintet, 2H), 2,5 (s, 3H) , 2,8 (dt, 4H) ,
3,9 (s, 3H) ppm.
Příklad 18
2-Methylthio-4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin g (76,2 mmol) 4-methoxy-2-methylthio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidinu se rozpustí ve 160 ml směsi ledová kyselina octová/methylenchlorid (1:1) a přidá se
1,3 g wolframanu sodného. Při teplotě 35 °C se po kapkách přidá 17,5 ml (170 mmol) 30% roztoku H2O2. Směs se potom naředí 500 ml vody a 100 ml methylenchloridu a organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Zbude 14 g oleje, který krystaluje z etheru.
XH-NMR [CDC13], δ = 2,2 (kvintet, 2H), 3,0 (dt, 4H), 3,3 (s, 3H),
4,1 (s, 3H) ppm.
Příklad 19 • · · « < · • 9 9 99
9 9 • 9 9 »9 9 9
99 99
9 · · 9 · • 9 9 9 9 * ··· ··· » · · ···· · * ·· l-Benzensulfonyl-3-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxy-4,4-difenyl-2-butanon
0,37 g (2,4 mmol) fenylmethylsulfonu se rozpustí v 10 ml suchého THF a potom se při -70 °C po kapkách přidají 2 ekvivalenty butyllithia (2,94 ml, 1,6 molární roztok v hexanu) . Po 1 hodině se při -7 0 'C po kapkách přidá 1 g (2,4 mmol) methyl-[2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionatu] rozpuštěného v 5 ml THF. Reakční směs se pak 1 hodinu míchá při -7 0 CC a 1 hodinu při -10 -C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti.
Pro vyvinutí se po kapkách přidá 10 ml nasyceného roztoku NH4C1, provede se důkladná extrakce ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl a vysuší Na2SO4. Odparek získaný po sušení a zahuštění se vyčistí chromatografií na silikagelu (n-heptan/ethylacetat 15 % ->-30 %) a následnou MPLC na RP silikagelu (acetonitril/H20 + TFA), jako produkt se získá 0,3 g bílého amorfního prášku.
Příklad 20
3,3-Difenyioxiran-2-karbonitril
3,1 g (54,9 mmol) methoxidu sodného se suspenduje ve 20 ml suchého THF a potom se při -10 í;C přidá po kapkách směs 5 g (27,4 mmol) benzofenonu a 4,2 g (54,9 mmol) chloracetonitrilu.
• · · 9 · · · • 9 9 · · · · • · · · · · · · • I* β 9 · · ·· · 9 9999999
- 59 Reakční směs se asi 2 hodiny míchá při -10 °C, potom se vlije do vody a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší Na2SO,j a odpaří a odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu (n-heptan/ethylacetat).
Výtěžek: 1,2 g (20 %).
Ή-NMR [CDC13] , δ = 3,9 (s, 1H), 7,4 až 7,5 (m, 10H) ppm.
Příklad 21
2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionitril
6,5 g (29,4 mmol) 3,3-difenyloxiran-2-karbonitrilu se rozpustí v 60 ml ethanolu a při 0 °C se přidají asi 2 ml roztoku trifluorid-boretheratu. Směs se při 0 °C míchá další 1 hodinu a potom pří teplotě místnosti přes noc. Pro vyvinutí se naředí diethyletherem a promyje nasyceným roztokem NaCl a organická fáze se vysuší Na2SO4 a odpaří. Odparek obahuje 7,3 g bílého amorfního prášku, který se přímo použije v následujících reakcích.
Ή-NMR [CDC13] ,
δ.. = 2,95 (široký s, OH), 3,15 (s, 3H) , 5,3 (s, 1H) ,
7,3 až 7,5 (m, 10H) ppm.
Příklad 22
2-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionitril
4 44 4 44 ·· 4 ·
444 4444 4444
4 4 4 4 · · 44»*
44 ·4 · » « 444444
444» ·» · ·
44 4444444 44 ··
- 60 7,3 g (28,8 mmol) 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionitrilu se rozpustí v 90 ml DMF a přidají se 4 g (28,8 mmol) K2CO3 a 6,3 g (28 mmol) 2-methansulfonyl-4,6-dimethoxypyrimidinu. Směs se míchá asi 12 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se znovu promyjí H2O, vysuší a odpaří. Tímto způsobem získaný odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu (n-heptan/ethylacetat).
Výtěžek: 6,9 g bílého amorfního prášku.
FAB-MS: 392 (M+H’), XZHZ-NMR [CDC13], δ = 3,3 (s, 3H), 4,95 (s, 6H), 5,85 (s, 1H),
6,3 (s, 1H), 7,3 až 7,5 (m, 10H) ppm.
Příklad 23
5-[1-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-2-methoxy-2,2difenylethyl]-lH-tetrazol
0,5 g (1,13 mmol) nitrilu se rozpustí v 10 ml toluenu a po sobě se přidá 85 mg (1,3 mmol) NaN3a 460 mg (1,4 mmol) Bu3SnCl a potom se směs zahřívá pod zpětným chladičem asi 40 hodin. Po ochlazení následuje naředění ethylacetátem a promytí 10% vodným roztokem KF a roztokem NaCI. Po vysušení MgSO,a odpaření zbývá 1,0 g žlutého oleje, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (n-heptan/ethylacetat).
Odpařením frakcí se získá 60 mg IH-tetrazolu a 110 •« » · · · · · · • · · · · · · ···· • · · · · · · · · · · • · · ·· · · φ ······ • · · · · · · · ·· ·· ··· ···· ·· ··
- 61 mg 1-methyltetrazolu, oba jako amorfní bílé sušiny.
5- [ 1-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-2-methoxy-2,2difenylethyl]-lH-tetrazol
Elektrospray-MS: 435 (M+H1),
Ή-NMR [CDC1,] , δ (ppm) 3,28 (s, 3H), 3,85 (s, 6H) , 5,75 (s, 1H) , 7,25 až 7,40 (m, 10H), 7,50 (s, 1H).
5-[1-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy) -2-methoxy-2,2difenylethyl]-1-methyltetrazol
Elektrospray-MS: 471 (M+H1),
Ή-NMR [CDC13], δ (ρρίηλ 3,0 (s, 3H) , 3,35 (s, 6H) , 3,80 (s, 6H) ,
5,75 (s, 1H), 7,30 až 7,40 (m, 11H).
Příklad 24
Kyselina 2-(4,6-dímethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methylsulfinyl-3,3-difenylpropionová
1,2 g (2,9 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methylthio-3,3-difenylpropionové se vpraví do 15 ml ledové kyseliny octové při 0 °C a po kapkách se přidá 294 μΐ 30% H2O2. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, vlije se do vody, extrahuje CH2C12 a promyje roztokem thiosíranu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení se isoluje 1 g látky v podobě bílé pěny.
• 9
- 62 99
Příklad 25
Kyselina
2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methylsulfonyl-3,3-difenylpropionová
0,6 g (1,45 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methylsulfinyl-3,3-difenylpropionové se vpraví do 15 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti a po kapkách se přidá 294 pl 30% H2O2. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, po další 3 hodiny se zahřívá na 50 °C, vlije se do vody a promyje roztokem thiosíranu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení se isoluje 400 mg jako bílá sraženina.
Sloučeniny uvedené v tabulce I mohou být připraveny podobným způsobem.
• ♦ · · • · · · ·· ··
I · · ·· ·
Dí -f- CZ
Tabulka 1
o o 4-1' | 00 | 167 | i M i oo | £81' | co \o | rr | ||||||||
N | o | o' | o | o | O | 00 | o | o | o | o | o | o | o | o |
>* | o | O | o | o | O | O | o | w | o | o | o | o | o | o |
1*1 | ||||||||||||||
*s. | ||||||||||||||
Τ» | •v- | |||||||||||||
o | o. | |||||||||||||
»r* | *T | |||||||||||||
•T* | **· | *r* | — | T* | -Γ* | •c· | O | o | •T* | X | X | X | ||
o | υ | a | u | o. | ω | υ | υ | ΰ | ύ | o | υ | υ | o | |
- | ||||||||||||||
υ | ||||||||||||||
4> | tí | o | V | u | O | O | O | V | ||||||
s | s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | w· | 2 | 2 | Ul | |
CZ | o | o | o | O | O | O | o | O | O | O | z | O | O | o |
o | V | O | u | O | v | O | o | o | O | |||||
s | s | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | Ul | |
cz | o | o | o | O | O | O | O | O | o | 0 | O | O | O | o |
rs | Ρ» | fS | ||||||||||||
χ-> | ||||||||||||||
4·’ | X | 4«’ | T | ·— | ||||||||||
ΰ | a | o, | p. | p. | ||||||||||
•T* | X | X | X | X | ||||||||||
cn | u | o | o | o | o | |||||||||
X | (S | Pí | ||||||||||||
p | >1 | o | o | o | O | o | ||||||||
& | w | t/1 | w | _oo | w | |||||||||
*r· | o· w | CS X | <s T· | cs *r· | Γ» | rs X | Ά | A | Ά | |||||
>* | O | a | A | υ | υ | u | u | p | eu | C- | cu | |||
-a | U3 | >· | o | «—· | fS | <s | cs | P4 | h* | |||||
O | X | U3 | VI | o | X | X | X | X | •Ύ» | cu | cu | cu | ||
CZ | 2 | 2 | ϋ | Ul | 2 | υ | o | u | υ | a | β | G | ||
Ά PÍ V* Cí | I ;& | 1 | I (i. | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | Fenyl | [ Fenyl i | —· ‘ & tt in | 1 & | i tU| | J Fenyl | | Fenyl |
o 2 | X | •f· | •T· | X | X | •T* | X | X | X | X | *r· | O 2 | ||
C£ | o | o | o | o. | o | o | o | o | o | o | o | O | O | o |
- | o | CM | cí | |||||||||||
O | w· | ro | RT | <n | Ό | 7 | 00 | o% | ||||||
2 | Λ | — | ·** | — | — | —· | — |
I · · · φ ··· 0 0 9
9 • 9 09
- 64 ·· 0· • · 0
0 00*
0· · • 0 9 · ··
·· 44 • 4 4 ·
4 4 4
444 444 ·
44 tabulka I (pokračováni)
U G 'W' | ||||||||||||||||||||||
bJ | o | o | o | o | 0 | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | O | o | o |
>- | o | o | o | co | o | o | o | o | o | O | O | o | o | o | o | o |o | o | o | o | o | o | |
X | fo· · δ | X o | X u | Kfo *fo υ | fo* Q | fo ►fo υ | »τ· δ | X Q | fo •fo O | X u | δ | X υ | •fo δ | X υ | X Q | u o II X υ ó | X u | X u | fo o | fo δ | η-' δ | A Kfo u |
n GÍ | o s o | o «fo O | o s o | V s o | u 2 o | o 2 o | O 2 o | <u 2 O | 4> 2 o | o 2 O | v 2 o | o 2 O | O 2 O | O 2 O | a 2 O | o 2 O | tí 2 O | o 2' O | V 2 O | ty O | o 2 o | |
P4 Ci | O 2 O | o 1 | o 2 o | O 3 o | O 2 o | O fo kS O | u 2 o | O 2 o | tí 2 o | 2 o | o 2 o | tí 2 O | o 2 O | O 2 O | O 2 C | O 2 o | O 2 o | tí 2 O | o 2 o | o 2 O | 3 o | O 2 o |
Ό cť | !? <3 fo. δ tM | > ,s fo u C3 » tn | 1? £ ώ 'T | a* a> St» 1 tu 1 | ě' _s fo t m X υ tř | fot λ· o 2 tn | w' a; fo' t o X » | -*& < >> X o o £ £ • -tr tn“ | 1 >· X o 1 tí o >b Λ Ί3 2 ττ tn | S $ X o -a o ε č V> *^r tn“ | N* C O CG | “>> N C O ca t u P4 | N c O a x CG tn | N a CG » tu *<r | X s o a t o 2 | *>· N 3 X o 2 C4 | v >» N C O CG. 3 tn | g £ a >> a. o s- fi. 9 X fo 1 TP | >» Si <Ui •o; 5ň cu O £ P4 o X | U S Λ X» cu o b· CU » » o 2 Ó | U s, fo; & 2 cu vA o 2 P<1 | Í: fi £: G. O £ η* o |
Ό ci *v X | fo I {tt | I l, | i fo | Is* fo | i fo | S t£ | Iř S fo | l? fo | > s fo | 1? 4» fo | & fo | Έ' £ | í | fo | F & | n* & | fo | 1 ffo | s? ,<u fo | o ř*4 | 1 fo | Ϊ fo |
c£ | fo· o | X o | X o | X o | X o | x o | X o | fo* o | X o | X o | X o | δ | •fo ►fo O | o | X o | X o | τ- Ο | X O | X O | X o | *?· o | X o |
ó Z | P*» tn I | co tn » | o tn 1 | o rr » | fo ’Τ 1 •fo | fM **r í | tn T | •n· i | 7 | \o *T | P* | cc | Ov '«T | c? *n | v> | fM | tn «Λ | V | V> W-k | vo Ό | r* Ά | co V» r |
- 66 tabulka I (pokračování)
υ 4-S | 163-165 (rozklad) | 193-194 (rozklad) | |||||||||||||||||||
N | o | o | o | O | o | O | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | tn | o | o | o | o |
>* | o | o · | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | w | o | O | o | o | o | o |
X | X υ | X o | ΰ | *r* δ | X o | 5 | X o | υ TS X o fS X υ ó | X υ | o *x* u »*» X υ δ ó | -Γ* o. | o X o II g Ó | X o | δ | X Q | *1· δ | δ | T* δ | X u | _A δ | X δ |
ro a | o 2 O | υ 3 o | « o | O 2 o | o 2 o | υ 2 o | o 2 o | 2 O | u 2 O | o 2 O | 0 2 O | 0. 2 O | o 2 O | 2 O | o 2 O | 0 2 o | V 2 O | s o | |||
es X | O 2 O | o 2 o | £3 O | O 2 O | O 2 O | O 2 O | (1 2 O | o 2 O | v 2 O | 0 2 O | o 2 O | o 2 O | 0 2 O | CJ 2 O | O 2 O | 0 2 o | 0 O | 0 2 O | 0 2 O | υ 2 O | 2 O |
Ό X | §' Λ O: ♦·* 1 OJ c o >% Λ O 2 4_ rf | >» ua u 2 | *>» J3 75 2 | “>» Λ 75 2 | Λ 75 2 | J3 s | ΊΕ* o 2 | 7> 2 | *>, o. o to řu s | *>v O- O to a. s | o 2 | *5» 75 2 | 2 | >» 0 2 | Έ* 75 2 | X. J3 75 2 | X» Λ 75 2 | >» λ 75 2 | *>. to3 75 2 | £ 75 2 | 7>» ua 75 2 |
Ό /V* | to to | Ί* & li 4 | .to ĎM ii » tr | l' $ υ 4 | w to o ó 2 » 'T | Ί1 .8 to ó O 2 4 | > to o 2 4 | í to o 2 4 | 1 to ♦O o to | 1 to > en U. O ro | T & 1 es o z v | 1? c£ fS o X | 1? .to to δ ro | ϊ to, ti. rs | I to 1 a. rs | ω to ó o 2 ři | > to ó O 2 CN | Ί dS >s X O 75 š r T. to | Ί >> X Ό * B U >> Λ 75 2 4 to | 1 to ú? O á. | n to to |
ei | O | δ | o 2 O | X O | •T* o | o | »*· o | *r O | o | σ | δ | X o | δ | δ | τ- Ο | O | •Τ- Ο | Τ- Ο | s* o | δ | δ |
ó x | Ov VJ> | O O 1 | tO |M· | cs to | to to 1 •to | to | tn Ό | Ό Ό | r- tO | CO o | σ\ to | O r* | C 1 | rs I | ro Γ* I | •e Γ* 1 | to r* 1 | Ό r* t | r» r- l | CO r* | Ot rj* |
444 4·· • · · • ·
9
99
9 9 · · · ·
99· 999
9 ♦· tabulka I (pokračování)
V o *-* | 126 (rozklad) | co 1·* | 149-151 (rozklad) | ***** •s -g r* | ||||||||||||||||||
N | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ó | 0 | 0 | 0 |
>- | w | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0· | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
X | X o | 0 | X o | fc* c | X | o J? 0 A· X 0 ó | O Al. *1* »·» 0 Α» X 0 ó | υ Α» fc* p x •fc 0 ó | 0 X 0 » ·*· Q i <n fc* 0 z | o <*1 X o w Q » XS T* ΰ o Μ | o ( fc* 0 ir r> X. 0 θ' ó | a i 0 It ΙΛ X O Ó | o X o n 'τ- ο ó | 0 1 X Q JL u co | fc* u tí 2 O | φ A* -Τ- Ο A· X 0 Aj δ | O A* X o > f* X 0 Aj X O | 0 N fc* p Α» fc* p PM rr* p pm •Τ- Ο | 0 A< (M •M O A< X O »*· fc* υ A· X O | w* fc* o | X υ | |
tí 2 | 5 | |||||||||||||||||||||
ω O | tí 0 *A» 5 | en LU υ o | ,<*> Lu O | LU O | u 2 | |||||||||||||||||
r-4 tŽ- | o s 0 | o 2 O | 0 fc* *£ O | tí 2 0 | tí 2 O | tí 2 | tí 2 0 | tí 2 0 | tí 2 O | u 2 O | tí 2 O | tí 2 O | tí 2 | tí 3 | tí 2 | tí 2 O | tí 2 O | Έ* 73 2 | *>> Si | o 2 0 | tí 2 | 3 |
Ό aZ | Έ* Σ | Έ* 5 | >x a· 0 ** P- | *>* Λ o 2 | Z -a u s | Tfc N o u CQ | •O tí 2 | Λ 73 | *>» £ tí 2 | *3 7> 2 | *>» *3 2 | *>» Λ 73 2 | *>» Λ 73 •c* | Έ* o 2 | *5* o 2 | X | Έ* 3 2 | Έ* 73 2 | *5fc 73 2 | *>k ^3 tí 2 | «3 7S 2 | *?» Ji tí 2 |
ν'» fií | T (fc | M . I fc | i? r§ (fc ó 0 s c. | |p | Ί £ | Ίρ >w X 0 /tí Έ 3 -τ cn | 1? Sfc X 0 Λ tí 3. -ř rí | w« & (fc | £ 2 | s—» & (2 | !p r® fc | & .<& fc | **·* ě?· r® fc | !p £ | s tu | !p fc. , 1 XT | 1? (2 | Ί 5 ifc | Ί> .8 fc | 1 | {fc | fc |
« ó z | 0 s 0 | •Xa 0 | n* 0 | fc* •fc 0 | T* 0 | X O- | X 0 | X 0 | X 0 | X 0 | χ 0 | X 0 | •3* 0 | X 0 | δ | X 0 | •fc 0 | X 0 | O | X 0 | «Μ* 0 | X 0 |
0 co i | fc* co t | oi co 1 | m 00 t | co t | v> co 1 | O CO 1 9—* | r* 00 1 | co co | Ol co | 0 CA | >-» CA | řM CA | m O\ | Oi | vn Oi | Ό CA | P*» Ol | 00 Oi | Ol CA | § fc* | 0 fc* 2· |
• 0 ·· 0· ·· · ·: · : : :: : : · · .· · ··: ··: ·..· ·..· .·· ···· ·· ·· tabulka I (pokračování)
o c | ||||||||||||||||||||||
N | O | o | o | O | o | O | o | co | co | o | o | o | o | 0 | O | o | o | co | o | O | o | o |
>« | O | o | co | o | o | o | co | co | o | Q | o | o | o | 0 | o | o | O· | O· | o | co | o | o |
1 JM | O* o | <M | 2 | G | *T· G | X o | -ť· G | G | G | X o | T· o | 2 | X G | fe* G | G | •T* G. | G | 2* g\ | «Τ· »*· G | |||
G | G | . — | i | |||||||||||||||||||
X | fe·· υ | G | r» x | cm | ||||||||||||||||||
o | u | |||||||||||||||||||||
o t | ó | to | fO | i*» | to | i*l | r> | to | to | to | *o | |||||||||||
fO | ΓΛ >*· | *T* o | X o | *T* G | o* G | X g | X o | G | *ř- G | *T* u | fe. Q | G | 1*1 tu | V» tu | tu. υ | TO fe* | X o | X o | ||||
c£ | □ | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | g | u | o | u | u | o | o | ||
řO | to | to | 1*1 | řO | 1*1 | *>» | 1*» | to | 1*1 | «1 | to | tO | (O | to | to | |||||||
x | X | X | *l“ | X | X | X | o* | X | LL | X | X | fe* | fe· | X | ||||||||
cm | X | g | o | u | o | o | o | C) | o | o | G | o | o | Cí· | o | O | O | u | u | O | ||
cí | u | υ | o | o | o | o | o | o | o | o | o | ώ. | o | o | o | g | o | o | o | o | o | o |
A | J3 | f | T | & fi I | ||||||||||||||||||
<u! Smi | O | 1 | <g | š | ||||||||||||||||||
Ol | O | o | 5 | o | o | o | ||||||||||||||||
o | Triflu | bí ez o PQ | 2-Melhi | Fenyl | ř fe | Fenyl | *6' s fe | s fe | ll· fe | fe | Ít | & r® fe | •S CM | & fe | 1 í fe | Ϊ | s Oí | 3: <ó | «? M?· V | (9 ? v | 1 Fenyl | ΐ fe |
j>*i | >, | |||||||||||||||||||||
ta | β | |||||||||||||||||||||
Vl cí | !? | ll· | fi | •S & | RM l §*! | ll· | «M | ll· | 1? | <Ó r* | & | 2-FJuorfenyl | & 1 8 | 1 1 £ 1 | 1 | Wfe»· &, s | í | Ti 8* | «fi ««· £ d> 5B: 1 rM | fi 1 fi <u | ||
xr“ Cí | t2 | i2 | s | 2 | »® fe | r® ! fe | fe. | O fe | iM | o fe | 4> fe | υ | a>. fe | t f co | *t' | fe | -0 fe | fe | 2 | m | ||
řM <***. | ||||||||||||||||||||||
íM | . tM | íM | o | rt | T* | |||||||||||||||||
JO cs O | >»· «u· o 2 | X o 2 | X | X | X | X | X | *T· | X | *T* | to fe· G | o X c« g | X g 2 | a rí X g | X | to «·« G | X o | tn G 2 | u, G II 2 | |||
Cí | o | O | O | o | O· | o | o | o | o | o | o | O | o | o | o | O | ó | o | o | o | O | O |
a | Ό | r· | OO | di | o | CM | co | ΤΓ · | vo | Ό | r· | 00 | o\ | o | V» | CM | to | xr | vo | |||
CM | CM | CM | CM | CM | to | m | co | to | to | to | to | to | to | CO | •*r | |||||||
o | T“* | K | ·“· | 1— | T-« | »«· | ·—· | »“* | ** | *“· | •fe | **' | ·* | *j· | *7 | |||||||
2 | — | *-· |
·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·* ··
99 • 9 9 ·
9 9 9 •·· 999
9
99 tabulka Γ (pokračování)
υ o | • | m TM | ||||||||||||||||||||
N | o | o | o | o | OT | OT | OT | o | O | o | o | o | m | o | o | O | o | o | OT | o | o | o |
o | o | o | o | OT | o | w | o | o | o | V3 | o | O | o | ot | o | o | o | O | o | o | OT | |
X | m δ ύ | X u | X o | cj éí X cj t CÍ w< Um | *P< u | X o | X cj | X CJ | MM CJ | 2 | X CJ | M* □ | X CJ | X CJ | X CJ | *ř· ČJ | X CJ | MM «u CJ | 2 | 2 | 2 | • lc CJ |
m a | u -ώ | o s | o s o | cj _Č> ΰ | m X o o | »n O O | <*> τ« O o | r» X CJ o | m X o o | rn X CJ o | £ CJ | m ti. CJ | m U- υ o | m X CJ | ČJ | X CJ o | r> X CJ o | m X o o | fit, u o | •Π X o | ČJ | Λ *T* O o |
CM | « Σ | 2 o | O s o | o s o | m X .cj o | f*·. X CJ o | »*> *Τ» mM O o | σι δ o | **» T· ČJ o | m X a o | σι u, O | δ o | σ> τ* υ o | rl £ O | ίΛ X CJ o | m ·** Q O | σ> o o | σ» «τ· o o | «Ό O o | m X CJ o | ri ČJ o | m X u o |
O | 5* o 2 | a: o s | £ v s | 5·* X) o 2 | *>k ^3 O s | O 2 | λ 2 | a o 2 | TS 2 | Ί>> 7> 2 | 5* v s | Λ 2 | X a. o £ | >» Cu o £ | >s =J CQ v> | Έ* v 2 | £ O 2 | *>» T? 2 | Τ» 1 7 i ft O- jS. 3! Ui ps« . 1 T*! | Έ* u 2 | Τ» Λ o 2 | •a s |
Vn Q* X | *2 | í | & I | *& Js o S' | Λ £ | 1 £ | £ £ | i, | M & t 3! e: Ο» | 1? sfí § § 1 cň | i Ϊ u & | <D | fa· | > X| | ěr 2 | I' £ < ř 04 | I 1 31 5?! | 1 u <! | «Μ·* ř | -l- • y t * 1 >» X o •o >k MM 1 CÍ | íS' « ..i 'w O 9 TX *1 m | Έ’ <£ O s H C9 >, Λ Tj c S 1 |
X o | X o | X o | *T* o | •r· O | •C O | m *r* o o | **· o | σ» •r CJ o | V·» ►— 04 a o | r« r·» ΰ 2 o | H· O n O Γ+ δ o | o | σ» τ· o o | v> X ©♦ CJ o | Γ» z·s »*» -r ČJ Vm* 2 O | z-x Ύ· Si 2 O | C4 σ» *r* c u tt X o | r* σ* •A· CJ 2 O | r« z-~s m X CJ * CJ u Z O | v> »*M 5 ΓΊ O w 2 O | PMM <3 tu ΊΚ. 2 | |
6 Z | Cl O | 2 Ύ | T O J. | tn O 2. | Ό O | r- O T“< 2, | co o ▼M ►M | O\ O | o r* 2. | TM 1 | CÍ ' 1 | cn m | T 2. | v> •M 1 | Ό | r- .«M 1 | CO 2. | CA »*» 1 | O CÍ »» I w· | CM fM I | CÍ CÍ l | m CÍ •m t |
r * ·» ·* • ♦ · • 9 999 • · · • * ·
9·
9 9 · · · · • 99» ··· ·
»· tabulka I (pokračování) _ 70
O c >·* •4-S | ***s 1 00 0 | |||||||||||||||||||||
S) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | o | co | 0 | 0 | 0 | M | co | co | 0 | 0 | 0 | 0 | co | 0 | 0 | 0 | 0 |
>- | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | co | 0 | 0 | 0 | co | CO | co | 0 | 0 | 0 | 0 | co | co | 0 | 0 | 0 | 0 |
*n r£ | α P4 X G Y 0 i *r« G t | ·** g jn G O | 0 T* c X u ní X g | X u r*> X 0 0 | <*í Τ» O r9 X G k 0 » | z | z | z | z | X O | 0 | z | X G | X G | X G | •T* 0 | » Γ4 X 0 K »T* <*« G Ó » | z | X G | X 0 | G δ': M G Π4 X G | 'X u ní t*l X G, Z |
,»n tx* U | 1*1 U. O O | Kl X 0 | δ | m g 0 | m g o | 0 ·*» 0 0 | £ G | n U. α o | Λ *r* 0 | G | £ G | «Π X G | r> ·** G O | |||||||||
tí, | r-> X g o | m g 0 | fO X 0 0 | O X 0 o | m *r* o 0 | m *T* α o | »*» w« !** O 0 | ř*k X 0 0 | 1*1 X υ o | n> •Γ» u 0 | Cl g o | Cl -r· G 0 | m X U | G O | r> *P* δ | δ | 1*1 X 0 0 | n X G O | X 0 | 0 0 | »*1 z G O | c» Í*1 X o s^* z |
O d | Έ* 2 | Λ 4J | U3 Tj 2 | > £ | z* 0 IM « •o e *«>· 1 m | 2· Έ bí re 2 Έ 1 T | 2* 0 N re kw >1 a. ♦ CM | 1 fa | &: fa | 1 fa | ll· -to fa | g. to fa | 1 fa | I fa | í c e re >» Λ O C δ CM | 1* ČÍŽ j>> X 0 •5 >> X cí | ££ ««· Λ! -«•n to/ 1 2 2 ? v | 2 0 N « X O 1 CM | *>k JO ·· 0 2 | *>k -a T> 2 | •S 0 * ·£ | >k X3 v 2 |
\n d * d | 1* fa | ě* <g § fa '’Γ | í rr | > 1 5 | §· -to fa | rt> 1 fa | •M £ | <a >> X 0 k· *0 z* X CM | Tj 01 ší Jsi luí S 0 s Ξ E7 m | <£ 0 re 2 0 H Q t *τ· | I1 £ | ll· £ | & | > £ | í fa | fa | ll· £ | 1“ £ | ll· Λ fa | 1 & | & to •s | 1* (fa |
cí | X 0 | o | X 0 | Ό *r* Ό 0 ó w » X z | 0 0 | Ό X υ o | Cí /—·. t*S *»-· 5 z 0 | Γ+ m X O O 11 Z O | V» g ni 0 co X Z | l? -to fal X z | re z 0 | g iii u Γί G Ó | X 0 | m δ o | *1 M 0 0 | η» nt 0 X—<* z 0 | ní z-> m G υ II Z O | V» X Ό G O 10 z | X· 0 | 0 | •T· 0 | 0 |
ó Z | Ό r-í t | F* *T | co v J. | O\ *T TM | 0 Vl v-« Λ | 3 VH J. | CM Vl J· | 0 V) | T Vl | V» S2 | Ό ' m J. | r*· wo | co v> i | CN Vl c* 1 | 0 Ό t | 3 | CM O t | Cl \D v* 1 | v> | v> vo 1 | \© o J. | t-* Ό J. |
- 71 tabulka I (pokračování)
9
- 72 tabulka I (pokračováni)
o o | 140-144 (rozklad) | r*» r* Os SO | 119-135 (rozklad) | 137-140 (rozklad) | 150-152 | o Γ* CA SO r·· |
o | o | o | o | O | O | |
>· | o | o | o | o | O | o |
X | 1 u P4 X u 1 CM | *r« δ | » o fM .Τ» Μ* O CM | o | k O 1 CM X o ói | ό Γ, X o M |
ΓΊ a | O ( o | o 2 o | M* O ó t | o 2 | o ó k | δ ó I |
ΓΜ | o Σ O | tí 2 O | o 2 O | O 2 o | tí 2 | tí 2 |
Ό | o 2 | tí 2 | tí 2 | o 2 | O 2 | tí 2 |
v> ««✓ Τ' “ Cd | ř t o | > Pt, o Σ £ | Ií a> PU tí 2 Ě | > PU 1 u. C. | - & & tú έ | & & Pu » u. G. |
X o | X o | •T* o | o | τ· o | X o | |
2 | CA co ·»-« l | σ Os 2. | CA 1 | CN Os 1 | m Os t | *<r Os 1 |
cH ci i
0=0
II &
o o •99» | 00 Os sÓ O* | |||
N | o | o | o | o |
o | o | o | o | |
X | X ϋ | o | X o | ξ> |
<*> cí | tí 2 O | tí 2 0 | tí 2 O | tí 2 O |
fM cd | tí 2 O | tí 2 O | tí 2 O | u 2 O |
Ό a | >► JS tí 2 | >» Λ tí 2 | Τ» Λ 2 | | Methyl | |
< | «β > | CM O | CM X o CM 9* O | δ £ δ |
g/ | X o | 9· o | X o | δ |
Ó 21 | ** | η» | cn |
• 0 · t
- 73 00 »· » 0 · » 0 000
I 0 0 · · » · · · • 4 00
0· 00 > · « ·
I 0 0 ·
000 0·· • ·
Λ « 0 0 tabulka H (pokračování)
• · • · · · • «6 • · ··· • · · · *>
• · .· · ·· «· • 9 • · · · • · · · ··· 999
9
9 9 9
CH-Y
•4· ···· ·* « * > · ··· ► > · *
J · · « • · · O ·«
D · · 9 » · · · «·· ··· • · • » · * tabulka IV (pokračování)
tabulka IV (pokračování)
ta | o |o | o | o | o | sn | sn | o | o | o | o | O | o | o | o | o | sn | O | o | o | o | |
ΪΜ | o (θ' | o | o | ta | sn | o | o | o | o | o | o | o | o | o | cn | O | o | o | sn | o | |
X | δ | x o | *r·· o J Γ9 X o t o l | £ | £ ' O | £ O | £S o | £ O | krk δ | δ | £ □ | n* δ | δ | δ | £ | kk* δ | £ O | δ | «Μ* δ | Γ9 ►kk MM O 1 k*« mm o t o 1 | δ r, b |O |
r> ες | r, X ϋ O | n X O O | r, £ O O | n r»k O o | O jr· u o | F> £ O O | m £ O O | r> *·* ϋ O | r? kk* ϋ o | o £ O O | n £ CJ O | o •rj . O f° | n ·*· kk* ϋ o | n X a o | n fcl D | n b O O | n kk* O | H υ | |||
ťV Cí | <-) x o o | n £ a o | m £ O o | řr* MM O o | r> £ O O | n •w *·* a o | n •k* kk* 8 | n X 8 | n SJ O | n *M« O O | > £ | r> MM O O | n £ O O | O o | rt k»k Mk u o | n Cu a | n fej O O | <» £ O | H o | r> +T· O O | n *kk O o |
& | ΐ (±4 | M-M £ | I' S fe | *c? <U to | Ir £ | Ir o to | Ir Λ to | ?· £ | Ir £ | > £ | to | r-Í řH r-i 0 « es -H £ &♦ 1 CJ | 1*4 s* δ to | Ίτ a> to | I to | 1 to | Ir to | í to | Ir £ | j£* r® to | 2-Fluorfenyl | |
m C5 | Π O | £ SJ | £ υ | O •k* O | m 5» ϋ | n £ υ | <n U | Mrk Mk | i cu O: U CU O Ol; k-t« | r» kr* O | 1 1Λ « δ T | n MM MM υ | n *r* O | H >1 £ £ H | r4 >. Cu 0 M fit | >» &. β u. to o a> t-k | >» £ £ O S | •k 4J O Σ | rH řH Λ P Φ X | řH o kfe | r~í Su Σ» » |
Cí | -<S !fe | «Η·4 to | M* & to | í to | > fe | Ί' to | k“M & fe | Ir rU fe | WM s* £ | r> U | Έ» to | f-t >» tí β Η r* < CS | I? i £ fe‘ C4i | i 3-Chlorfenyl | 4-Bromfenyl | H ►. C TS —s £ R t rj | r-Í a ® —I £ tt 1 n-l | r-f u 3 b t cv | r-T >1 fe X Em l *n | Ir £ | |
s | J? δ o | X o | £ O | δ | kk* o | k»k o | £ O | O | •r· O | £ O | £ O | X o | k* δ | m £ O O | Ift O o | n Mm O X o | M o —O O 9 £ O | if) Hk V9 □ 1 w O w i X | 1 | RS to* O | £ SJ II! r» — δ ! O |
• 0 0 • 0 0 00 • »0 * · 0 * • 0 ·» • 0 * 0 0 0· «•0 0 0 00 0 * 0 0 0 0
0 0 000 00«
0 0 «
0000000 00 · ·
- 77 Tabulka IV (pokračování)'
co | O | o | o | o | o | o | í03 | o | o | o | o | 03 | o | o | o | 0) | Ol | 03 | o | o | |
>0 | o | o | ω | o | 'o | o | w | o | o | o | o | M | o | o | o | w | w | ω | o | o | o |
a | a | t fi X o | •T· | ||||||||||||||||||
X | o | α | cj | o | cj | α | X | a | a | a | 1 ( | a | a | X | z | CJ | o | z | CJ | CJ | CJ |
r» | n | r> | n | r> | 5 | r> | r» | rt | r> | ||||||||||||
MW | a | hrt | n | b | rt | n | b | Λ | —« | »r· | n | b | <n | ||||||||
n | u | r-t | o | cj | O | b | O | říT | r-( | O I | b | U | a | Cl | CJ | CJ | b | CJ | •r· | ||
a | o | o | α | o | o | o | CJ | o | o | o | O | O | α | o. | o | o | o | CJ | O | CJ | |
r? | r> | n | σ» | n | «η | n | r> | rt | r> | r> | r» | n | r> | ||||||||
X | X | »** | a | S | »10 | Π | Π | X | a | a | a | 0» | r— | 00 | •r | n | u» | n | |||
O* | o | o | o | o | cj | O | b | o | *r* | r-t | o | CJ | o | o | Ci | C) | CJ | CJ | b | Cl | 100 |
cč | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | CJ | o | o |
Š | |||||||||||||||||||||
* | |||||||||||||||||||||
o | |||||||||||||||||||||
r-t | & | r-t >t | r-í >r | r-t | c —t cs 3 | ||||||||||||||||
Ί* i | r-t 0 N | sr S§ T>, | i 1 | „jQ | r-t 0 N «s | r-f 0 N ¢3 | >0 r-t 0 N | H >1 μ | |||||||||||||
P | ¢0 | jg3. | <£· | Ό | B | 0 | a | ||||||||||||||
Ctí | CQ | 4-Thi | Fenyl | Ir & | Fenyl | ,8 te | <o * - r Ct | 1 cn | '‘T Φ | g K 1 n | •H e j— K 1 | 14 Í>1 04 1 cm | Fenyl | Fenyl | Fenyl | >' í> | Fenyl | P—4 i & &> | Fenyl | S μ a I CM | |
J | |||||||||||||||||||||
>a CU | r-t | ||||||||||||||||||||
>» | |||||||||||||||||||||
r-t | Cl | r4 | r-t | r-t | r-t | r-t | c4 | r-t | r-t | r-H | μ | r-t | r-í | r-t | r-t | r-t | a. | r4 | r-t | ||
& | >1 | >1 | >1 | >1 | >. | >» | >1 | >. | >r | r-í | >. | 0 | |||||||||
04 | A | Λ | A | a | «0 | A | A | A | A | A | A | A | >T | o> | 14 | a | A | ||||
0 | Ol | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | A | o | 0« | μ | μ | |
ΙΛ | u | . to) | a) | <0 | 0 | (9 | <9 | £9 | ffl | O | dl | a | a | a | o | a | μ | u | 1 | a | o |
a | Oj | a | a | «£· | X | a | a | X | a | a | X | a | a | X | a | W | cu | μ | a | ||
S3 | |||||||||||||||||||||
’ | r-f | ||||||||||||||||||||
>1 | «α | ||||||||||||||||||||
A | 0 | ||||||||||||||||||||
μ | <3 | ||||||||||||||||||||
1? ,<υ | s? | O ct | —t s | r-t | r-t | ||||||||||||||||
$3 | o | (U | >t | >1 | r-t | ||||||||||||||||
<& | u | r-t | ř-í | r-f | >1 | X | |||||||||||||||
š? | o | >, | 0 | >. | 0 | 0 | r-í | r-f | |||||||||||||
2 | δ | Ja | X | 3 | A | N | N | o | 0 | ||||||||||||
£ % Ct | £ | Z | r-t | r-i | r-t | r-f | •A | 0 M | r-t | μ a | •σ | AS •o | N | M í3 | |||||||
—_w1 | s | 1 | >« | >1 | >1 | b | μ | ΰ | Ή | -H | u | μ | |||||||||
řu | !>» | Sr1 | A | a | <w | r> | >1 | 14 | μ | £ | s | >1 | >1 | ||||||||
•ř CÍ | £3 ,ω te | <U Ite | S i te | μ a £ | μ o a | μ <9 a | μ a | s? to te | § te | c? -to te | a t CM | e* 1 n | a 1 μ | Η I η | Hf I | 0« 1 « | b 1 5· | rS te | |||
a | wt | ||||||||||||||||||||
Ci | m | CJ | Ci | CJ | |||||||||||||||||
Ci | r> | <u» | _1 | lit | «*> | v | III | ||||||||||||||
n | u | α 1 | 9—01 & | O 1 | r> | u | 1 ťM | «Μ0 ž» | o I | ||||||||||||
a | o | α> | «Μ | *»0 | *-* | o | r§ [i. | cx | |||||||||||||
<*» | a | o | u | ta | ht | a | m | *r* | CJ | o | w | X | rt | ||||||||
X | (S | *-* | H | 1 | CJ | o | S | C· | •Μ-» | a | 1 | es | CJ | X | Γ4 | ||||||
* | B | o | cj | a | a | a | a | a | 1 | X | o | CJ | a | a | X | a | a | a | CJ | o | |
O | o | o | o | o | a | a | o | o | o | o | o | o | o | a | a | o | o | o | o | o |
t·...
44 • 4 444
A 4 4 · · k 9 9 · • 4 ' 4 * • 4 ··
4 4 #
4 4 »
4 · 4 ♦ • <
« · 4 4
N | o | o | to | w | o | o | |
ÍH | o | to | w | to | o | o | |
X | x o | 1 d X o 1 H ΰ 1 o 1 | a | a | z | a | |
ci c; | l-l o | r> tu O | d tu O O | ci «V* ♦M O | rH O | ||
ΓΜ tí | r-1 o | r» řr« O o | r> & O o | n X O o | cl O O | d X o o | |
cti | í X 0 U •ϋ >» *4· 1 co | 1 p-i >. X! •P O ε o U 0 a r-t Ή H _ H & 4. <8 | rH >t (—1 0 N <3 o 1 Cí | «Η >» rH 0 N «s o 03 W 1 | i £ | f Pu | |
xn Cí | r-í >, Λ •P Φ a | r4 >, ť·* 33 <D a | r-J z> o £ | H íd 33 φ a | ι—1 >t JX P o a | r-í >1 Λ •μ φ **· «4* | |
toulka IV (pokračování) | a | Ί & | ř ÍUl | 1' PU | H Sh •σ M U >1 CU 1. Cí | 3-Pyridyl | r-í Ό -pf U >1 CU t V |
a | d x^ d x o Sf o | d d xp O ^x o 9 Z O | ΙΛ K ιβ O 1 d O to 1 •p a | ·& PU 1 •t* £ | (0 z o | X o lil o t « X o t o |
* · • * • · • · · ·· ·
- 79 » ·· • * • · ··
Syntéza sloučenin obecného vzorce VI
Příklad 26
Methyl-[3-methoxy-3-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxybutyrat]
19,5 g (88 mmol) methyl-3-(3-methoxyfenyl)-2,3-epoxybutyratu se rozpustí ve 200 ml absolutního methanolu a přidá se 0,1 ml trifluorid-boretheratu. Směs se při teplotě místnosti míchá 12 hodin a rozpouštědlo se odstraní destilací. Odparek se vyjme ethylacetátem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla destilací zůstane 21,1 g světle žluté.
Výtěžek: 94 % (směs diastereomerů 1:1).
Příklad 27
Methyl-[3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyrat]
9,6 g (50 mmol) methyl-[3-fenyl-2,3-epoxybutyratu] se rozpustí ve 150 ml benzylalkoholu a přidá se 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se 6 hodin míchá při 50 °C a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Po neutralizaci roztokem hydrogenuhličitanu sodného se nadbytečný benzylalkohol odpaří destilací za vysokého podtlaku a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu pomocí směsi n-hexan/ethylacetat 9:1. Po odstranění rozpouštědla destilací zůstane 6,5 g bezbarvého olej e.
· • 0 • 0 00 • · 0
• 99 *· ·· « · · · * 9 9 >
• 0 «000
0 0 «00 99 9
9 0 0 »000··· 0« 00
Výtěžek: 43 % (směs diastereomerů 3:2).
Všechny sloučeniny zmíněné v tabulce V byly připraveny podobným způsobem.
0 0
0 0 0 ♦
0 0 · · • 0
0 0 · 0 0
0 • 0 • · «0
0 t
0·0· • 0 0 » 0 • «0 » • · » · ·0·
- 81 tabulka V : Meziprodukty sloučenin obecného vzorce VI s B1 — OCH3 R4 6 I
R—O-C — CH—OH b 1
Rs COOCH3
No. | RS | P? | Rs | DR* | ! tt E’C] |
1.1 | Methyl | 3-Methoxyfenyl | Methyl | 1:1 | olej |
1.2 | Benzyl | Fenyl | Methyl | 3:2 | olej |
1.3 | Methyl | 2-Fluorfenyl L | Methyl | 1:1 | olej |
1.4 | Methyl | 4-Isopropylfenylí | Methyl | ||
1.5_ | Methyl | 2-Metbylfenyl | Methyl | 2:1 | olej |
1.6 | Methyl | 3-Methylfenyl | Methyl | ||
1.7 | Methyl | 4-Methylfenyl | Methyl | 3:2 | olej |
1.3 | Methyl | ' 3-Nitrofenyli | Methyl | ||
1.9. | Methyl | 4-Brorafenyl | Methyl | 3:1 | olej |
1.10 | Methyl | 2—Furyl | Methyl | ||
1.11 | Methyl | 3—Furyl | Methyl | ||
1.12 | Methyl | 2—Thianyl | Methyl | ||
1.13 | Methyl | 3—Thienyl | Methyl | ||
1.14 | Methyl | 2—Pyridyl | Methyl | ||
1-15 | Methyl | 3—Pyridyl | Methyl | ||
1.16 | Methyl | 4—Pyridyl | Methyl | ||
1.17 | Methyl | 2—Thiazolyl | Methyl | ||
1.18 | Methyl | 3—Isoxazolyl | Methyl | ||
1.19 | Methyl | 4—Imidazolyl | Methyl | ||
1.20 | Methyl | 2—Pyrazolyl | Methyl | ||
1.21 | Methyl | 4-Chlorfenyl | Methyl | 2:1 | 1 olej |
1.22 | Benzyl | 3—Meťhylfenyl | Methyl | 1:1 | 1 olej |
1.23 | Methyl | 4-Fluorfenyl | Methyl | 1:1 · | olej |
1.24 | Benzyl | 4-Brorafenyl | Methyl | 1:1 | olej |
1.25 | Benzyl | 4-Chlorfenyl | Methyl. | 3:2 | olej |
1.26 | Benzyl | 4—Fluorfenyl | Methyl | 1:1 | olej |
1.27 | Methyl | Fenyl | Ethyl | 1:1 | olej |
1.28 | Methyl | 3-Nitroíenyl i | Methyl | 2:1 | olej |
1.29 | Bthvl | 4-Methylfenyl | Methyl | 1:1 | olej |
1.30 | Benzyl | 4-Methylfenyl | Methyl | 1:1 | olej |
1.31 | 3enzyl | Fenyl | Ethyl | 1:0 | olej |
1.32 | 4-FÍuorbenzyl - | Fenyl | Methyl | 1:1 | olej |
* Poměr diastereoisomerú
• 4
Syntéza sloučenin obecného vzorce I
Příklad 28
Methyl-3 [-benzyloxy-3-fenyl-2- (4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrat] g (10 mmol) methyl-3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyratu (sloučenina 1.1) se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu a přidá se 0,3 g (12 mmol) hydridu sodného. Směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidinu. Směs se při teplotě místnosti míchá 24 hodin a.potom se opatrně hydrolyzuje 10 ml vody, pH se upraví na 5 pomocí kyseliny octové a rozpouštědlo se odstraní destilací za vysokého podtlaku. Odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší na síranem sodným a destiluje, aby se odstranila rozpouštědla. K odparku se přidá 10 ml methyl-terc.-butyletheru a sraženina se odfiltruje odsátím. Vysušením se získá 2,4 g bílého prášku.
Výtěžek: 55 % (směs diastereomerů 1:1).
Teplota tání: 115 až 117 °C.
Příklad 29
Kyselina methyl-3-benzyloxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrová
1,4 g (3 mmol) methyl-[3-benzyloxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyratu] z příkladu 3 (nyní
- 83 ·· ΦΦ · ·· «· • · φ φ · · · φ φ * * φ φ φφ· φ φ φ φ φ φ • ΦΦ · φ φ φ φ ·»···· φ φ · φ ΦΦ φ ·
ΦΦ φ φ ······· ·· · ·
37) se rozpustí ve 20 ml ethanolu a 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se 3,7 g 10% roztoku NaOH. Směs se 6 hodin míchá při 60 °C a 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a odparek se vyjme 100 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, aby se odstranil nezreagovaný ester. Vodná fáze se potom upraví na pH 1 až 2 pomocí ředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla destilací se k odparku přidá malé množství acetonu a sraženina se odfiltruje odsátím. Sušením se získá 1,2 g bílého prášku.
Výtěžek: 88 % (směs diastereomerů 3:2). Bod tání: 165 °C (rozklad).
Příkad 30
Methyl-[3-benzyloxy-3-fenyl-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)thio]butyrat] g (25 mmol) methyl-[ 3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyratu] (sloučenina 1.1) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, přidají se 3 g (30 mmol) triethylaminu a za míchání se po kapkách přidá 3,2 g (28 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme DMF a po kapkách se přidá k suspensi 12,9 g (75 mmol)
4,6-dimethoxypyrimidin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml DMF při 0 °C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti a po dalších 2 hodinách míchání při 60 °C se směs vlije do 1 litru ledové • · · « ·
9 999 999
9 · • ···· *· 9 9 · ·· » · · » · 9 99 » · · 4
I 9 9 I ♦ · * · • ··
- 84 vody a sraženina se odfiltruje odsátím. Sušením se získá 3,2 g bílého prášku.
Výtěžek: 29 % (směs diastereomerů 1:1).
Sloučeniny specifikované v tabulce VI byly připraveny podobným způsobem jako ve výše uvedených příkladech.
0« 0# • 0
000 • 0 0 «·
0 0 *
0 0 0 • 00 00 00 00 0 0 0 0 4 «
0 0 0 0 0 0 0 · 000 000 0 0 0 ·
000 0000 0· 00
- 85 Tabulka Vl
. I « ca -o -a i
O
Ό cs
o • 0-S' | Γ— r4 rH 1 tn rH W | ΐ 1 2 tn o rH | O CM iH VO CM r-< | \o CO 1—4 tn co rM | 131-132 (93-95) | o co 1-4 P* co rM | 122-124 | 135-137 | ||||
>» | ||||||||||||
u | ||||||||||||
© | ||||||||||||
s | ||||||||||||
0 | ||||||||||||
© | «—4 | |||||||||||
·· | ||||||||||||
© | tn | |||||||||||
P | ||||||||||||
a | ||||||||||||
«- | w- | CM- | «<4- | . .. | o | O | t—♦ | rM | ||||
•H | ·« | Μ» | M | — | ·· | ‘ ·* | ·*- | *· | ||||
C | 0“t | cn | r-M | rM | CM | i—4 | »-4 | cn | 1—4 | |||
<·» | o | 1*1 | Γ» | |||||||||
•r· | ·*« | *·* | *T* | TT* | »T* | |||||||
o | x | a | o | X | o | *1* | o | X | o | X | ||
stí | o | o | o | O | o | o | o | o | o | o | o | o |
>· | o | o | CQ | CQ | o | o | o | o | o | o | o | o |
i-M | rH | r-M | r-t | r-M | r-M | r-M | r-M | »-M | r-f | |||
>t | >T | >1 | >1 | >, | >, | >1 | >» | >1 | ||||
r* | A | r— | λ | A | A | A | A | A | A | A | A | |
P | A | P | p | P | P | P | P | P | P | P | P | |
ΙΛ | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © |
ctí | •s* ·—· | x | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
ř1 | ||||||||||||
i | fe»; 1 Si | (>> a | § | |||||||||
£ <§ | & <š: | 1 | «3i- ,w >> j fl. | ΛΡ Ρ» 1: | cS | I | ||||||
1 ř2 | T s fe | Έ4 t£ | l? £ | o s fe 1 <N | o J3 fe 1 <S | i 1 m | ϋ! ?! mi | . o P a. o ta --1 | 21 §j | 1 4> % | 1 4> ? | |
«* os | 1 | 1 | -'T | Tři | <~4 | 04 | ||||||
ř—1 | H | r-M | r-M | H | rM | r-M | r-M | Ή | ||||
>1 | >1 | H | ig» | >T | >, | >1 | >1 | >, | >. | |||
N | 1·* #** | A | A | A | X | r* | A | |||||
fl | s | c | S « | P | P | P | P | P | P | P | P | |
w» | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | |
C5 | CQ | CQ | CQ | X | X | X | X | X | X | X | X | |
o | oH | CM | ||||||||||
• | CM | cn | *a* | iň | VO | r* | co | CA | r-l | »-4 | ||
o | ||||||||||||
2 | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
- 86 ·· ·* • · · • · ♦*· • · · · • « · * ·· »· • ··
9 9 ·
• · • ·
999 9999 ·· 99
9 9 9 • 9 9 9 ··· ··· • ·
99 tabulka VI (pokračování)
0 « M-ii •+4I | 105-110 | 130-132 | 99-102 | 145-147 | 1148-150 | O σ\ r-4 1 o> 00 i—4 | 0 | 175-176 | |||||||||||||
:>> | |||||||||||||||||||||
P | |||||||||||||||||||||
© | |||||||||||||||||||||
<s | |||||||||||||||||||||
0 | |||||||||||||||||||||
0 | |||||||||||||||||||||
P | |||||||||||||||||||||
·© | |||||||||||||||||||||
P | |||||||||||||||||||||
CO | |||||||||||||||||||||
0$ | r-4 | Ή | i—4 | 0 | 0 | - | |||||||||||||||
•H | M | ||||||||||||||||||||
Q | r-4 | rH | τ-4 | t-l | i—4 | t—4 | CM | ||||||||||||||
Ρ» | r> | n | r> | Ρ» | Pl | F* | « | n | |||||||||||||
*r4 | ►M | a | •1» | *o | a . | s | © | £2 | «*« | ||||||||||||
w | 0 | a | o | a | 0 | a | 0 | «v* | o | a | 0 | a | G | Z | O | a | G | a | 0 | **· | G |
es | 0 | 0 | o | 0 | 0 | 0 | 0 | O | 0 | 0 | o | 0 | O | 0 | 0 | 0 | O | 0 | 0 | O | O |
ÍP | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | O | O | 0 | O | 0 | 0 | 0 | O | 0 | 0 | 0 | O |
pH | lp | r-í | ri | ip | r-í | r-í | r-l | -1 | rP | rM | H | r-í | <P | r-í | r-l | rH | ?P | ||||
>1 | ÍP | ÍP | ÍP | ÍP | >1 | >. | ÍP | ÍP | >1 | ÍP | >« | ÍP | ÍP | ÍP | >1 | ÍP | ÍP | ÍP | ÍP | ÍP | |
Λ | r* | A | A | A | A | A | a | A | A | A | A | A | a | <- | A | A | A | r* | f* | ||
a | 4^ | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P- | P | P | P | P | |
tfl | 0 | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | © | O | 0 | © | © | © | O | Φ | G |
es | s | Sj | a | s | a | •r· | a | a | a | 2* | a | a | a | a | X | ať· | S | a | X | a | |
* | |||||||||||||||||||||
lfeny | lfeny | lfeny | lfeny | f táž | enyl | <P | *& P | r-> | |||||||||||||
< | i | r4 | rP | r-í | r-í | >» c | íp c | >< a | a | ÍP a | ÍP a | >1 a | ÍP a | i4 | O N | ||||||
4J | 4> | 0 | g | g | >1 | ÍP | >1 | ÍP | © | © | •P | -P | •H | •H | •P | •P | 0 | 0 | c3 | ||
S? | % | « | ffl | P □ | P a | P 3 | P 3 | •P A | Ή JZ | P íp | M >1 | P ÍP | P ÍP | P >1 | P ÍP | «Η F· | r-í F* · | 1-í r* | |||
m | cn | n- | Ί<· | &4 | 1X4 | &4 | SH I | Ot I · | P4 { | O4 1 | 0* t | 0« | 04 | G | G | s | |||||
K | > | CM | CM | cn | cn | CM | CM | CM | CM | cn | cn | ·«? | cn | cn | CM | ||||||
H | r-í | r—í | r-t | r-í | r—1 | r-í | r-í | iP | r-í | r-f | r-t | r-í | r—{ | Ή | r-í | r-í | r-í | ||||
>1 | >1 | ÍP | ÍP | >1 | íp | ÍP | ÍP | >1 | >> | >1 | ÍP | ÍP | s | ÍP | ΪΡ | ÍP | •ÍP | >1 | ÍP | ||
A | A | A | . <* | A | A | J2 | A | Λ | A | A | f | F*· | |||||||||
P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | P | ||
10 | © | © | © | © | © | © | 0 | © | © | © | © | © | O | OJ | © | O | © | © | © | O | O |
c | a | a | *»* | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | X | a | X· | a | a | a |
cn | <· | tn | \o | r— | 03 | Ol | 0 | 1-4 | CM | cn | M* | tn | co | co | Ol | 0 | »—t | CM | cn | ||
• | rH | r-4 | r-4 | r*4 | w | * | w | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | cn | m | cn | cn |
0 | * | • | * | • | « | • | * | • | • | • | • · | • | • | • | • | ♦ | • | • | • | • | |
Z | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
- 87 99 ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· »♦ ·· • · · · · ·
9 9 9 9
9 99 9 999 · ·
9999 99 99 tabulka VI (pokračování)
- 88 ·· ·· • · · • · · ·· • » · • · · ·· ·· » ·· ·· · · • · • * • · t·· ···*·· ♦♦ • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· tabulka VI (pokračování)
o * *5* | 152-153 | CJ KO t—4 I o so r-4 | o so r-4 00 in rH | rp O Ct CJ O Ct | 129-130 | 200-201 | cn p- CD C* | 156-158 | 75* o | 158-159 | 110-112 | cn CV ct Cl | U7~119 | *^s | 2* 73:- | 172-174 | w so 1 o so | |
>, | ||||||||||||||||||
U | ||||||||||||||||||
® | ||||||||||||||||||
e | ||||||||||||||||||
0 | ||||||||||||||||||
o | ||||||||||||||||||
© | ||||||||||||||||||
P | ||||||||||||||||||
□ | ||||||||||||||||||
« | O | m | r-4 | O' | O | Ό- | “f-f | rM· | O | o | o | »-4 | T-4 | W | O | o | ||
•H | *· | ·* | ** | *· | ·* | ·»' | *« | «· | ·· | »« | »♦ | •Φ | M | ·· | ·· | *»- | w | ·* |
Q | c· | Oi | rH | r~J | 1—4 | t—4 | «3· | tH | r-4 | «Μ | rH | t~4 | rH | T-4 | ||||
Γ» | n | «*> | n | r> | O | Λ | r» | Γ» | ||||||||||
M | »p* | fS | £C | K | B | 22 | ||||||||||||
F4 | υ | a | u | s | o | o | •w | o | fC | o | B | o | 22 | O | B | υ | •r* | |
B | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | Q | O | o | o |
X | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | O | O | o | o |
rH | f-t | H | H | r-t | H | r4 | r4 | r-í | r-i | r-í | »—t | |||||||
X | X | X | X | X | Xi | X | X | X | P | K | X | X | X | X | ||||
Λ | Λ | JZ | JZ | JZ | J3 | JZ | _<· | r* | JZ | X | X | JQ | JZ | 1* | ||||
4J | P | <p | P | P | P | P | P | P | P | r*. | JS | P | P | P | P | |||
v% | o | © | © | Φ | © | Φ | Φ | ® | o | 0 | P | P | ® | o | © | Φ | ||
es | X | a | 2* | x« | a | a | X | a | X | s | a | a | •r· «Μ | a | B | X | «c* | |
í | S . | Ί fli | > i J3 >w ΞΞ S? “ | «2 s $ Γ4 | Ί 1 ->4- | 1 •e· | «Mt & >a> *4 £ a> £ 4· | «Μ & á l' o> 53 t | «ΜΒ0 S* | ř | 'Ě 1 0> rt- | 1 i 0> | »—t X ►4 3 a | rH X M 3 a | *& | a> | ||
tí | fe | fe | fe | fel | & | 1 CJ | 1 ct | fe | fe | |||||||||
& | ϋ | |||||||||||||||||
fi í | fli | |||||||||||||||||
1 | 1 | p | 4Z | 1 | Ϊ | |||||||||||||
u | M | Λ e | .«fiř | (4 | ||||||||||||||
0 H | 0 H | 2 | sr 2 | K | r*í | r-t | H | r-í | rH | X | r-4 | »-4 | 0 l—í | 0 r-í | ||||
3 X | 3 X | a, | X | X | X | X | X | X | X | X | rH | H | X | X | K X | H X | ||
Η N | Η N | i-r | N | N | N | « | N | N | N | N | X | X | »sZ | JZ | J3 N | JZ N | ||
Cu C | a C | n; 1 | «i | β | c | a | c | c | c | c - | Λ | Λ | P | P | u c | O c | ||
1 0) | 1 © | ® | o | o | o | Φ | o | ® | © | P | P | ® | © | 1 o | 1 Φ | |||
B | n· -Q | TJ. jQ | TT | rr | CQ | CQ | CQ | CQ | CQ | CQ | CQ | α | a | a | a | X | ^a· XJ | JQ |
sn | so | c* | CO | cn | O | t-4 | Ct | cn | *3» | tn | SO | Γ* | CO | ci | o | Ct | ||
« | tn | in | in | in | tn | so | so | so | so | SO | SO | so | so | so | so | P* | C· | P* |
0' | ||||||||||||||||||
X | CJ | ct | ct | ct | ct | cr | CJ | CJ | ct | Ct | ct | ct | ct | CJ | ct | Cl | CJ | ct |
9
9 9 9 9
- 89 99
9 9
9 9 99
9 9
9 9
99
99
9 9
9 9
999 999
9
99 tabulka VI (pokračování)
o * | VO O r*4 <· O »•4 | 153-154 | 119-120 | 104-105 | 101-102 | 165-172 | 112-113 | O Γ* I co vo | 04 CO í O CO | o | 112-113 | r4 vo í o vo | 125-130 | tn co r4 1 m cn r4 | r- co I vo co | in in i-4 | 138-140 | 147-149 | olej | i 131-135 |
u a Ξ o o u a P 03 ca P Q | } | 0‘l | r4 «· σ» | t-4 *· Ot | lil | 1:1 | O rH | T-4 ·· | r4 »« i—4 | lll| | »•4 *· o | 0»1 | C*> *· n4 | ·—4 ·· O | «•4 σ> | O ·* r4 | Oil | O »* »-9 | 1,1 1 | r-4 |
& | rt »T* MM O o | o | fn X O o | HO | rt P« O o | o | <*> •M O o | OH | Ρ» X o o | ·*· o | rt O o | ť*1 3 ϋ O | n X o o | OH | ·** »*M O o | HO | HO | OH | n 6 o | *2 o |
o | o | o | o | O’ | o | o | o | o | o | o | o | o | O | o | o | O | O | o | o | |
Wt tí | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | X | rH >, XZ P a X | Methyl | Ethyl | Ethyl | Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | •23 | S3 | |
«9· CÉ | 4-Bromfehyl | 4-Bromlenyl | 4-Fluorfenyl | 4-Fluorfenyl | 3-Nitrofenyl | r 1 cn | 4-Trifluorfenyl | | 4-Trifluorfenyl | P >» C a P xz EM 1 O | <-4 >T 3 O P X Θ 1 M | JF | Fenyl | Fenyl | i ml s, | 1* 1 € á 1 m | 3-Methoxyfenyl | 3-Methoxyfenyl | Fenyl | 3-Furyl | r-4 >. □ fe [ O |
\e 05 | «Μ >. P 3 a 1 CM | P >. P 3 ca t CM | P >. Qt O M fe C | n-Propyl | Methyl | [Methyl | [Methyl | Methyl | Methyl | Methyl | V M OP P >» XZ ti o c t a tr J3 | I M 0 r4 r-í Í>1 x: n a c I <u XI | Methyl | Methyl | P >, N C <0 a | P N C a ca | P >t N C a a | 2-Fenylethyl | Methyl | Methyl |
ó 55 | 2.73 | 2.74 | 2.75 | VO r· CM | 2.77 | 2.78 | 2.79 | 08 ’Z | 2.81 | 2.82 J | 2.83 | 2.84 | 2.85 | 2.86 | 2.87 | 2.88 | cv co ΓΊ | 2.90 | 2.91 | 2.92 |
- 90 • ΦΦ ·· ΦΦ • · · φ · φ φ
9 9 9 9 9
Φ Φ ·♦····
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ ·♦·· Φ« 99 tabulka VI (pokračování)
z—X ο • | 151-152 | 'άΡ ”3 | 170-173 | 160-162 | τΗ Q* r-M CO m w | i© co 1 r-< CO | 195-197 | 250-260 | 112-115 | |
>ν | ||||||||||
φ | ||||||||||
ε | ||||||||||
0 | ||||||||||
ο | ||||||||||
Μ | ||||||||||
Φ | ||||||||||
μ | ||||||||||
β | ||||||||||
β | r-4 | τΜ | Ό-- | τη | r-4 | r-4 | ||||
-μ | ||||||||||
α | 04 | τ-4 | 04 | γ-4 | »-4 | rH | cn | |||
η | «η | n | n | |||||||
Μ* | *2 | |||||||||
Μ | Ο | 23 | ο | 23 | 2 | j5 | ·*· | 2 | o | X |
α | ο | ο | ο | ο | O | o | o | O | o | ο |
ί» | ο | ο | ο | ο | o | o | o | O | o | ο |
*—ϊ | Η | ιΗ | ι-4 | r-< | r4 | r-í | ιΜ | |||
►. | >1 | >1 | >1 | >1 | >t | >1 | >1 | >» | Sn | |
μ | X· | JZ | -C | μ | μ | μ | μ | μ | ||
μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | μ | |
*η | © | Φ | © | ο | Φ | Φ | Φ | Φ | φ | Φ |
α | S | •g | “23 | *Ρ» | 2' | 2 | X | 2 | 2 | 2 |
•Μ* | ||||||||||
ínyl | enyl | S til | Fenyl | Feny | Feny | Feny | Feny | Fenyl | finM & & | |
α | to | to | ||||||||
ι_^ι | r—» | |||||||||
r-4 | ο | ο | ||||||||
>. | >, | «Η | •Η | |||||||
Ν | Ν | » | β) | |||||||
C Φ | C Φ | 1 | 1 | 1 | t | 1 | t | i | ||
JQ | Ά | μ | μ | Xi | M | μ | μ | μ | ||
| | 1 | 0 C | 0 C | O Γ-Ι | 0 r-f | 0 H | O H | 0 Η | 0 *-4 | |
η | ο | .3 Ο | 3 φ | 3 >i | 3 >i | 3 >i | 3 >i | 3 >ι | 3 > | |
fci | U. | rH Ν | .Η Ν | r-4 N | Η N | Η N | rH N | Η Ν. | r-l Ν | |
U | Q | fcl C | ĎJ C | fa a | fcl C | fcl C | tu C | fcl C | fcl C | |
1 . | 1 | 1 Φ | 1 Φ | t © | t O | 1 Φ | 1 Φ | 1 Φ | 1 Φ | |
α | ί*ϊ | σχ | <Ν μ | <Ν Λ | <N Λ | m μ | η Λ | η μ | «τ μ | JQ |
o | r-< | Ol | ||||||||
σ') | τΤ | ιη | χο | r- | CO | OX | o | Ο | O | |
• | ΟΧ | Οχ | ΟΧ | ΟΧ | Ox | ox | OX | τΗ | rH | |
0 | • | |||||||||
2 | Γ*ί | 04 | 04 | 04 | r\t | 04 | 04 | Ol | Οί | 04 |
·· ·« • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· • · · • · · ·· · ··« • · • · · ·
Syntéza sloučenin obecného vzorce VI
Příklad 31
28,2 g (0,3 mol) fenolu a 19,2 g (0,1 mol) methyl-[3-fenyl-2,3-epoxybutyratu] se spolu 6 hodin zahřívají při 1— °C. Odstraněním nadbytečného fenolu destilací za vysokého podtlaku a vyčištěním odparku chromatografií na silikagelu směsí hexan/etylacetat se získá 17,9 g světle žlutého oleje.
Výtěžek: 62,5 %.
Příklad 32
Methyl-[3- (4-bromfenyl)oxy-3-fenyl-2-hydroxybutyrat]
51,9 g (0,3 mol) 4-bromfenolu a 19,2 g (0,1 mol) methyl-[3-fenyl-2,3-epoxybutyratu] se 8 hodin míchají při 100 oC a 12 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění nadbytečného fenolu destilací za vysokého podtlaku se odparek vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel, směs n-hexan/etylacetat 9:1), aby se získalo 7,2 g bílé sraženiny.
Výtěžek: 20 %.
Teplota tání: 133 až 135 °C.
Sloučeniny specifikované v tabulce VII byly připraveny podobným způsobem.
4 4 «4 44 • β> · • · · ·· • «4 · · • 4 4 · • 44 ·· • · 4 · 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 444
4 4 4 • 44 44·· 44 44
- 92 tabulka VH : Meziprodukty obecného vzorce VI s R1 = OCH3 i í
R4
-R6 —o C—CH—OH i5 i
R5 COOCH3
Rs | R4 | Rs | . tt. í‘C] | |
3.1 | Fenyl | Fenyl | Methyl | olej |
3.2 | 4-Bromfenyl | Fenyl | Methyl | 130-133 |
3.3 | Fenyl | Methyl | Methyl | |
3.4 | Fenyl | Fenyl | Isopropyl í | |
•3.5 ·· | 2-Fluorfenyl | Fenyl 7 | Me.th.vl— | |
3.6 | 3-Fluorfenyl. | Fenyl | Methyl | olej/ |
3.7 | 4-Fluorfenyl | Fenyl | Methyl | olej |
3.8 | 4-Chlorfenyl | Fenyl | Methyl | |
3.9 | 4-Nifrofenyli | Fenyl | Methyl | |
3.10 | 4-Metíiylfenyl | Fenyl | Methyl | oleji |
3.11 | Fenyl | 2-Fluorfenyi | Methyl | |
3.12 | Fenyl | 3-Methoxyfenyl | Methyl | |
3.13 | Fenyl | 4-i-Propylfenyl | Methyl | |
3.14 | Fenyl | 2-MethylfenyI | Methyl | |
3.15 | Fenyl | 3-Nitrofenyl· | Methyl | |
3.16 | Fenyl | 4-Bromfenyl | Methyl | |
3.17 | Fenyl | 2—Furyl | Methyl | |
3.18 | Fenyl | 2—Thienyl | Methyl | olej |
3.19 | Fenyl | 3—Furyl | Methyl | |
3.20 | Fenyl | 3—Thienyl | Methyl | |
3.21 | 3-Methylfenyi | Fenyl | Methyl | olej |
3.22 | 2-Methylfenyl | Fenyl | Methyl | oleji |
3.23 | 4-Isopropylfen,yl, | Fenyl | Methyl | olej |
3.24 | Fenyl | 4-Chlorfenyl | Methyl | olej |
·« *· • · · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· · a · ·· *)· « · · 4» · · • · · · · • »5 «·* ··· • · · ·««· «· ··
Syntéza sloučenin obecného vzorce I
Příklad 33
Methyl-[3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrat]
4,4 g (15,4 mmol) methyl-[3-fenoxy-3-fenyl-2-hydroxybutyratu] (sloučenina 1.1) se rozpustí ve 40 ml DMF a přidá se 0,46 g (18,4 mmol) hydridu sodného. Směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá 3,4 g (15,4 mmol)
4,6-dimethoxy-2-methylsulfo-nylpyrimidinu. Směs se při teplotě místnosti míchá 24 hodin a potom se opatrně hydrolyzuje 10 ml vody, pH se upraví na 5 pomocí kyseliny octové a rozpouštědlo se odstraní destilací za vysokého podtlaku. Odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší síranem sodným a destiluje, aby se odstranila rozpouštědla. K odparku se přidá 10 ml methyl-terc.-butyletheru a sraženina se odfiltruje odsátím. Vysušením se získá 1,6 g bílého prášku.
Výtěžek: 24,5 %.
Teplota tání: 143 až 145 °C.
Příklad 34
Kyselina 3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrová
1,3 g methyl-[3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxy-2• · • · 444 4 · 4 4·· • · · 4 » 4 4 4 444 44· •4 · 4 4 · · e • 4 44 ··· ··*· ·· «β
- 94 -pyrimidinyl)oxybutyratu] (příklad 6 se změní na 42) se rozpustí ve 20 ml MeOH a 40 ml THF a přidá se 3,7 g 10% roztoku NaOH. Směs se 6 hodin míchá při 60 °C a 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní destilaci za sníženého tlaku a odparek se vyjme 100 ml vody.
Nezreagovaný ester se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se potom upraví na pH 1 až 2 pomocí ředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla destilací se získá 1,0 g bílého prášku.
Výtěžek: 79,7 %.
Teplota tání: 50 až 55 °C.
Příkad 35
Methyl-[3-fenyloxy-3-fenyl-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl )- thio]butyrat]
7,2 g (25 mmol) methyl-[3-fenyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyratu] (sloučenina 1.1) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, přidají se 3 g (30 mmol) triethylaminu a za míchání se po kapkách přidá 3,2 g (28 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 100 ml DMF a po kapkách se přidá k suspensi 12,9 g (75 mmol)
4,6-dimethoxypyrimidin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml DMF při 0 °C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti a po dalších 2 hodinách míchání při 60 °C se směs vlije do 1 litru ledové vody a sraženina se odfiltruje odsátím. Sušením se získá
4,2 g bílého prášku.
» ·
»
0
Výtěžek: 38 %.
Sloučeniny specifikované v tabulce VIII byly připraveny podobným způsobem jako ve výše uvedených příkladech.
tabulka VUT o-
SX» No. | R< | Rs | R1 | T | . t.t. ('CJ | |
4.1 | Fenyl | Fenyl | Methyl | och3 | O | 100-103 |
4.2 | Fenyl | Fenyl | Methyl | íOH | O | 50-55 |
4.3 | Fenyl | Fenyl | Methyl | ;ecs3 | s | |
4.4 | Fenyl | Fenyl | Methyl | OH | s | |
4.5 | Fenyl | Fenyl | Isopropylí | och3 | 0 | |
4.6 | rF^ýl | Fenyl | Isopropyt | OH | 0 | |
4.7 | Fenyl | Methyl | Methyl | och3 | o | |
4.8 | Fenyl | Methyl | Methyl . | OH | O | |
4.9 | • 4-Bromfenyl | Fenyl | Methyl | OC33 | O | 130—135 |
4.10 | -4-Bromfenyl | Fenyl | Methyl | OH | 0 | 155-160 |
4.11 | 2-Fluorfenyl | Fenyl | Methyl | och3 | o | 128-134 |
4.12 | 2-Fluorfenyl | Fenyl | Methyl | Off | o | 170-171 |
4.13 | 3-Fluorfenyl | Fenyl | Methyl | och3 | 0 | ’ 85- 90 |
4.14 | 3-Fluorfenyl _ | Fenyl | Methyl | OH | 0 | 157-169 . |
4.15 | 4-Fluorfenyl | Fenyl | Methyl | och3 | 0 | 115-116 |
4.16 | 4-Fluorfenyl | Fenyl t | Methyl | OH | 0 | 122-125 |
4.17 | 4-Chlorfenyi | Fenyl | Methyl | OCS3 | 0 | olej |
4.18 | 4-Chiorfenyl | Fenyl | Methyl | OH . | o | . 94— 98 |
4.19 | 4-Methylfenyí ? | Fenyl | Methyl | OCH3 | o | 100-114 |
4.20 | 4-Methylíěnyl . | Fenyl | Methyl | OH | o | olej |
4.21 | 4-Nitrofenyl | Fenyl | Methyl | och3 | 0 | - |
4.22 | 4-Nitrofenyl | Fenyl | Methyl | OH | 0 | • |
4.23 | Fenyl | 2-Fluorfenyl | Methyl | OCH3 | 0 | 130-132 |
4-24 | Fenyl | 2-Fluorfenyl | Methyl | OH | 0 | 194-195 |
4.25· | Fenyl | 3-Methoxyfenyí | Methyl | och3 | O | olej |
4.26 ' | Fenyl | 3-Methoxyfenyl | Methyl | OH | 0 | olej |
4.27 | Fenyl | 4-Isopropylfenyl j | Methyl | och3 | o | |
4.28 | Fenyl | 4-Isopropy lfenyl ( | Methyl | OK | O | |
4.29 | Fenyl | 4-Bromfenyl Ί | Methyl | OCHj | O | 129-131 |
4.30 | Fenyl | 4-Bromfenyl Γ” | Methyl | OH | o | olej |
- 96 A 9 9 • · · · ·
9 9 9 9
9 9 ·
9 9 9
999 9999 tabulka VHI (pokračování)
Ex. No. | R« | RS | lRi | Y | t.t. [*Č] | |
4.31 | Fenyl | |2-Puryl | Methyl | jOCH3 | O | |
4.32 | Fenyl | 2—Fůry1 | Methyl | OH | 0 | |
4.33 | Fenyl | 3-Furyl | Methyl | och3 | 0 | |
4.34 | Fenyl | 3—Furyl | Methyl | OH | 0 | |
4.35 | Fenyl | 2—Thienyl | Methyl | och3 | 0 | |
4.36 | Fenyl | 2—Thienyl | Methyl | OH | 0 | |
4.37 | Fenyl | 3—Thienyl · | Methyl- | och3 | 0 | |
4.38 | Fenyl | 3—Thienyl | Methyl | OH | 0 | |
4.39 | 3-Melhylfenyl | Fenyl | Methyl | och3 | 0 | 155 |
4.40 | 3-Methylfenyl | Fenyl | Methyl | OH | 0 | 100-101 |
4.41 | 4-IsopropylfenyI | Fenyl | Methyl | och3 | 0 | 130-131 |
4-42 | 4-Isopropylfenyl | Fenyl | Methyl | OH | 0 | 230 |
4.43 | Fenyl | 4-Chlorfenyl | Methyl | OCH3 | 0 | 143-144 |
4.44 | Fenyl | 4-Chlorfenyl | Methyl | OH | 0 | 90- 92 |
4.45 | Fenyl | 2-Methylfenyl | Methyl | OCH3 | 0 | 179-180 |
4.46 | 2-Methylfenyl | Methyl | OK | 0 | ||
4.47 j | 2-Methylfenyl | Fenyl | Methyl | OCH3 | 0 | 95—114 |
4?48. | 2-Methylfenyi | Fenyl | Hethyl | OH | 0 | 80- 85 |
4.49 | Fenyl | 4-Methylfenyl | Methyl | OCH3- | 0 | 110-112 |
4.50 | Fenyl | 4-Methylfenyl Ί | Methyl | OH | 0 | 155-157 |
4.51 | Fenyl | 3-Methylfenyl | Methyl | och3 | 0 | olej |
4.52 | Fenyl | 3-Methylfenyl | Methyl | OH | 0 | 158-160 |
4.53 | 4-Methoxyfenyl | Fenyl 1 | Methyl | OČE3 | 0. | 157-158 |
4.54 | 4-Methoxyfenyl | Fenyl | Methyl | OH | 0 | 106-107 · |
4.55 | Fenyl | 4-Fluorfenyl | Methyl | och3 | 0 | 160-165 |
... A-56 | Fenyl.... ... | 4-FIuorfenyl | Methyl | OH | 0 | 99—100 |
• · • ·
- 97 • · « · • · « • · · · · • · · « · · • · · * tabulka Vili (pokračování)
E:c. No. | Rs | 11}4 Γ | RS | Ri | Y | t.t. ‘ rci |
4.57 | 4-'í ethyl thic - fenyl · | Fenyl | Mathyl | CCH-j | 0 | 150-153 |
4.5a | 4-Methylthio- fenvl | Fenyl | Mathyl | 02 | 0 | 243-250 |
4.59 | 4-t-Sutyl- fenyl | Fenyl | Methyl | och3 | 0 | 105-110 |
4.50 | 4-t-Butyl- fenyl | Fenyl | Methyl | OH . | o | 250 |
4.51 | Fenyl | Fenyl | Ethyl | och3 | o | 115-117 |
4.52 | 'Fenyl | Fenyl | Ethyl | OH | o | 84- 85 |
4.53 | 4-Acstoxy- fenyl l | Fenyl | Methyl | och3 | o | 157-159 |
4.54 | 4-Hydroxy- Fenyl | Fenyl | Methyl | OH | o | 80- 90 |
• ··
4· 4
- 98 Příklad 36
Data o vazbě na receptor byla měřena vazebnou studií popsanou výše pro sloučeniny, které se uvádějí dále.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.
Tabulka III
Data o vazbě na receptor (hodnoty K^)
Sloučenina | eta | [nM] | etb |
1-2 | 6 | 34 | |
1-29 | 86 | 180 | |
1-5 | 12 | 160 | |
1-4 | 7 | 2500 | |
1-87 | 1 | 57 | |
1-89 | 86 | 9300 | |
1-103 | 0, | 4 | 29 |
1-107 | 3 | 485 | |
1-12 | 19 | 1700 | |
1-26 | 23 | 2000 | |
1-23 | 209 | 1100 | |
1-47 | 150 | 1500 | |
1-60 | 33 | 970 | |
1-96 | o, | 6 | 56 |
II—3 | 107 | 7300 | |
II-l | 28 | 2300 |
• · ·· • · « ·« ·· ► · · « ► · · I ··« ··<
- 99 Ekvivalenty
Odborník v oboru zjistí nebo bude moci s pomocí ne více než rutinního experimentování zjistit mnoho ekvivalentů ke specifickým ztělesněním vynálezu zde popsaného. Takové ekvivalenty je v úmyslu zahrnout v následujících patentových nárocích.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce IaR2 ve kterémR je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupina nebo skupina COOH nebo zbytek, který může být hydrolyzován na COOH,R2 je vodík, hydroxyskupina, NH2, NH-(alkylová skupina s1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,X znamená dusík nebo CR14, kde R14 je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo CR14 tvoří spolu s CR3 pěti- nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a ve kterém v každém případě je methylenová skupina popřípadě nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -N-(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku),101R3 je vodík, hydroxyskupína, NH2, NH-(alkylová skupina s1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, halogen, alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-O-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR3 je vázán na CR14 jak je uvedeno výše, aby se získal pěti- nebo šestičlenný kruh,R4 a R5, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány alespoň jedním z těchto zbytků: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupína, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortho pozici prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylové skupiny, atomu kyslíku nebo síry nebo SO2, -NH nebo N-alkylové skupiny, nebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, neboR6 je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová- 1024 4 · * 4 4 4 4 4 • 4 · · · ««··44 444* 444»4 4 · 4 44444*4 ·· ·44 · 4 4 » 4 · 44 · ·· · 4» · · skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jedním z těchto zbytků: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, fenyl nebo fenyl nebo fenoxyskupina, které jsou substituovány alespoň jednou halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, přičemž každý z nich je popřípadě alespoň jednou substituován tímto zbytkem: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina,103 • ·· ··· 44 44 • · « · · · 4 · ♦ · · • ·· 4 · 4 4 4 4 4 · • « 4·4 44444«· ·· · ··· ·· · ···· ····· 4· · ·* ·· pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická část obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, které popřípadě nesou 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z těchto zbytků: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylově zbytky naopak popřípadě nesou od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z těchto skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,Y je síra nebo kyslík nebo jednoduchá vazba aZ je síra, kyslík, -SO-, -SO2- nebo jednoduchá vazba, za předpokladu, že R6 může být vodík pouze když Z není jednoduchá vazba, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člově ka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu.
- 2. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce Ia je R COOH skupina, R2 je -OMe, R3 je -OMe, R4 je fenyl, R5 je fenyl, R6 je methyl, R14 je vodík, Y je kyslík a Z je kyslík, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu.104 ·« 44 4 44 ··44 · · 4 · · · ·44 444· 4···4 4 4 4 4 4444 · 4 4 4 4-.····· ·4
- 3. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce Ia je R COOH skupina, R2 je methyl, R2 je methyl, R4 je fenyl, R5 je fenyl, R6 je methyl, R14 je vodík, Y je kyslík a Z je kyslík, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu.
- 4. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce Ia je R COOH skupina, R2 je methyl, R3 je methyl, R4 je fenyl, R5 je fenyl, R6 je methyl, R14 je vodík, Y je kyslík a Z je jednoduchá vazba, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu.
- 5. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 1, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru, kterým je tumor prostaty.
- 6. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 1, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru, kterým je tumor prostaty.
- 7. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 1, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru, kterým je tumor prostaty.
- 8. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 1, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru, kterým je tumor prostaty.
- 9. Způsob výroby léčiva pro zábranu růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu, kde zábrana se dosáhne stykem se sloučeninou obecného vzorce105Ia jako aktivní látkou, vyznačující se tím, že se aktivní látka smíchá s pojivý, ředidly, nosiči, adjuvancii a/nebo jinými excipienty známými v oboru, a směs se formuluje metodami známými ve farmaceutické technologii, přičemž se přitom použije sloučenina obecného vzorce IaR2 ve kterémR je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupina nebo skupina COOH nebo zbytek, který může být hydrolyzován na COOH,R2 je vodík, hydroxyskupína, NH2, NH-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,X znamená dusík nebo CR14, kde R14 je vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo CR14 tvoří spolu s CR3 pěti- nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a ve kterém v každém případě je methylenová skupina popřípadě nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -N-(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy99 99 9 99 9 9 9106 • 9 uhlíku),R3 je vodík, hydroxyskupina, NH2, NH-(alkylová skupina s1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)2, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-O-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR3 je vázán na CR14 jak je uvedeno výše, k získáni pěti- nebo šestičlenného kruhu,4 SR a R , ktere mohou být stejné nebo odlišné, jsou fenyl nebo naftyl, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním z těchto zbytků: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortho pozici prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylové skupiny, atomu kyslíku nebo síry nebo SO2, -NH nebo N-alkylové skupiny, nebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, nebo je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku,107 • 44 44 4 ·· 44 • · · · · 4 4 · · « « • 44 · 4 4 · 444· • · ··· 4444444 44 4 • 4 4 44 4 ···· • 44 44 44 4 44 ·· alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jedním z těchto zbytků: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, fenyl nebo fenyl nebo fenoxyskupina, které jsou substituovány alespoň jednou halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, přičemž každý z nich je popřípadě alespoň jednou substituován tímto zbytkem: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, ► « ··- 10844 ·44 444 4 · · · · • · · 4 4 4 ·4444444 4* 44 4 4 4 4 44 44 44 methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina, pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická část obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, které popřípadě nesou 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z těchto zbytků: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové zbytky popřípadě nesou od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z těchto zbytků: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,Y je síra nebo kyslík nebo jednoduchá vazba aZ je síra, kyslík, -SO-, -SC^- nebo jednoduchá vazba, za předpokladu, že R6 může být vodík pouze když Z není jedno « duchá vazba.1'
- 10. Způsob podle nároku 9,vyznačuj ící se tím, že se vyrábí léčivo pro zabránění růstu tumoru prostaty, plic, jater, prsu, mozku, žaludku, tlustého střeva endometria, varlete, štítné žlázy, hypofýzy, močového měchýře, ledvin, pankreatu a mozkových plen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19993241A CZ324199A3 (cs) | 1998-03-09 | 1998-03-09 | Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ19993241A CZ324199A3 (cs) | 1998-03-09 | 1998-03-09 | Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ324199A3 true CZ324199A3 (cs) | 2000-07-12 |
Family
ID=5466390
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19993241A CZ324199A3 (cs) | 1998-03-09 | 1998-03-09 | Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ324199A3 (cs) |
-
1998
- 1998-03-09 CZ CZ19993241A patent/CZ324199A3/cs unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5700378B2 (ja) | 新規カルボン酸誘導体、その製造及びその使用 | |
JP4769742B2 (ja) | カルボン酸誘導体を有する医薬組成物 | |
US6610691B1 (en) | Carboxylic acid derivatives, their production and use | |
SK125299A3 (en) | Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer | |
US6004988A (en) | Carboxylic acid derivatives, their preparation and their use | |
CZ324199A3 (cs) | Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby | |
JP2002505324A (ja) | 不斉に置換された新規のカルボン酸誘導体、その製造方法ならびに混合eta/etb受容体アンタゴニストとしての使用 | |
HK1104293B (en) | New carboxylic acid derivatives, their preparation and their use | |
MXPA98008197A (en) | Derivatives of novel carboxylic acids, its preparation and its |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |