CZ324199A3 - Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby - Google Patents

Abstract

Tento vynález skýtá použití sloučenin obecného vzorce Ia, kde jednotlivé substituenty mají význam uvedený v popisu, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu. Způsob výroby tohoto léčiva spočívá v tom, že se aktivní látka smíchá s pojivý, ředidly, nosiči, adjuvancii a/nebo jinými excipienty, známými v oboru, a směs se formuluje metodami známými ve farmaceutické technologii.

Description

Léčivo k zabránění růstu solidního tumoru u člověka a způsob jeho výroby

Oblast techniky

Tento vynález se týká léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člověka, který je doprovázen zvýšenou tvorbou endothelinu, a způsobu výroby tohoto léčiva.

Dosavadní stav techniky

Rakovina je nemocí, již je možno léčit mnoha potenciálně účinnými způsoby léčby. Kvůli prevalenci rakovin různých typů a závažnosti účinků, které rakovina může mít, jsou však potřeba účinnější způsoby léčby, obzvláště s menšími nežádoucími vedlejšími účinky, než mají v současnosti dostupné způsoby léčby.

Endothelin je peptid, který je tvořen 21 aminokyselinami a který je syntetizován v cévním endotelu a je z něj uvolňován. Endothelin se vyskytuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Jak je zde používán, odkazuje termín endothelin nebo ET na jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je silným vasokonstriktorem a má mocný účinek na cévní tonus. Je známo, že tato vasokonstrikce je způsobena vazbou endothelinu na jeho receptor. (Nátuře,

332, 411 - 415 (1988), FEBS Letters, 231, 440 - 444 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 - 875 (1988)).

Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způ• · · · • « · • · · • · · · · · • · sobuje persistentní vasokonstrikci periferních, renálních a mozkových cév, která může vést k onemocnění. V literatuře bylo sděleno, že zvýšené hladiny endothelinu byly zjištěny v plasmě pacientů s hypertensí, akutním infarktem myokardu, plicní hypertensí, Raynaudovým syndromem, atherosklerózou a v dýchacích cestách astmatiků (Japan J. Hypertension, 12, 79 (1989), J. Vascular Med. Biology, 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association, 264. 2868 (1990)).

V souladu s tím by sloučeniny, které specificky inhibují vazbu endothelinu na receptor také mohly antagonizovat různé výše zmíněné fyziologické účinky endothelinu a být tedy hodnotnými léčivy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být například použity pro léčbu hypertense, plicní hypertense, infarktu myokardu, anginy pektoris, akutního selhání ledvin, nedostatečnosti ledvin, cerebrálních vasospasmů, cerebrální ischemie, subarachnoidálního krvácení, migrény, astmatu, atherosklerózy, endotoxického šoku, endotoxinem navozeného selhání orgánů, intravaskulární koagulace, restenózy po angioplastice, benigní hyperplasie prostaty nebo hypertense nebo selhání ledvin zapříčiněných ischemií nebo intoxikací jak je popsáno ve WO96/11914 a WO95/26716, jejichž nauka je zde zahrnuta odkazy v jejich celistvosti.

Podstata vynálezu

Původci zjistili, že jisté deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I nebo Ia, které jsou inhibitory receptorů endothelinu jsou také užitečné při léčbě rakoviny, jako je rakovina prostaty. Tyto deriváty kyseliny karboxylové jsou popsány zde a také ve WO96/11914 • · • · * · · a WO 95/26716, jejichž údaje jsou zde zahrnuty odkazy ve své celistvosti.

Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce la pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člově—-ka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby léčiva pro zábranu růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu, kde zábrana se dosáhne stykem se sloučeninou obecného vzorce Ia jako aktivní látkou, přičemž tento způsob výroby spočívá v tom, že se aktivní látka smíchá s pojivý, ředidly, nosiči, adjuvancii a/nebo jinými excipienty známými v oboru, a směs se formuluje metodami známými ve farmaceutické technologii,

Detailní popis vynálezu

Vynález se vztahuje na způsob léčení rakoviny u jednotlivce, například člověka, u kterého je rakovina tumor, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu (např. tumory prostaty, plic, jater, prsu, mozku, žaludku, tlustého střeva, endometria, varlat, štítné žlázy, hypofýzy, močového měchýře, ledvin, pankreatu a mozkových plen). Léčbou se míní inhibice (částečná nebo úplná) tvorby solidního tumoru, ve kterém je zvýšená tvorby endothelinu, zvratem vývoje solidního tumoru, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu nebo snížením jeho další progrese podáváním jednotlivci účinného množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo obecného vzorce Ia, jak je popsáno níže. Jak je zde používáno, pojem účinné množství je množství dostatečné pro inhibici (částečnou nebo • 9 • · ·

- 3a úplnou) růstu solidního tumoru, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu, zvratem vývoje solidního tumoru, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu nebo snížením jeho další progrese V předloženém vynálezu je obecný vzorec Ia podskupinou obecného vzorce I.

Jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a Ia lze podávat samotnou nebo s farmaceuticky přijatým nosičem nebo ředidlem vhodným pro požadovanou cestu podání. Podání lze provést jakýmkoli způsobem, který je obvyklý pro farmaceutické, výhodně onkologické, látky, včetně orálních a parenterálních prostředků jako je subkutánní, intravenózní intramuskulární, intraperitoneální, nasální nebo rektální.

» · · • · • · ·· » 9 · > · · ·· · 4

- 4 *·

Dávka podaná savci, jako je člověk, zahrnuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce Ia. Za určitých podmínek nebo způsobu léčení lze dávku určit empiricky za použití známých metod, přičemž dávka bude záviset na takových faktorech jako je biologická aktivita, toxický profil, způsob podání, věk, pohlaví, zdravotní stav a tělesná hmotnost příjemce, povaha a rozsah symptomů, frekvence léčení, aplikace jiných terapií a požadovaný účinek.

Typická denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia bude od asi 0,5 do asi 5000 mg na kg tělesné hmotnosti při podání ústy a od asi 0,1 do asi 1000 mg na kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání. V jednom ztělesnění, kde je podání parenterální, bude denní dávka od asi 50 do asi 500 mg na kg tělesné hmotnosti. Ve zvláštním ztělesnění, kde je podání parenterální, denní dávka bude od asi 100 do asi 300 mg na kg tělesné hmotnosti (t.j. 100, 150 nebo 200 mg na kg tělesné hmotnosti).

Nové sloučeniny je možno používat v konvenčních pevných nebo tekutých lékových formách, např. jako nepotahované nebo (filmem) potahované tablety, kapsule, prášky, granule, čípky, roztoky, mazání, krémy nebo spreje. Ty jsou vyráběny konvenčním způsobem. Aktivní látky mohou k tomuto účelu být zpracovány s konvenčními farmaceutickými pomocnými látkami, jako jsou tabletové tmely, plnidla, konzervancia, tabletová uvolňovadla, regulátory uvolňování, plasticizéry, zvlhčovadla, disperganty, emulgátory, solventy, látky zpomalující uvolňování, antioxidancia a/nebo propelentní pliny (srov.

• · · • · ··· • 9 9 • 9 9 • 9 9 9

- 5 H. Sucker a kol., Pharmaceutische Technologie,

Thieme-Verrlag, Stuttgart, 1981) . Tímto způsobem získané formy podávání normálně obsahují od 0,1 do 90 % hmotnostních aktivní látky.

Deriváty karboxylové kyseliny užitečné pro způsob podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (i):

R²

ve kterém

R je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupina nebo skupina COOH nebo radikál, který může být hydrolyzován na COOH a ostatní substituenty mají následující významy:

R² vodík, hydroxyl, NH₂, NH (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) ₂, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

X dusík nebo CR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo CR¹⁴ tvoří spolu s CR³ pětinebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jedním nebo dvěma alkylovými skupinami s.l až 4 atomy uhlíku, a ve kterém v každém případě může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

999

9 9 9 ·9 99

9 «999

9 9 9 9

9 999 999

9999 99 9 9

99 999 9999 99 99

- 6 R^J vodík, hydroxyl, NH₂, NH (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) ₂, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR³je napojena na CR¹⁴ jak je ukázáno výše, aby se získal pěti- nebo šestičlenný kruh,

R⁴ a R⁵ (které mohou být identické nebo odlišné):

fenyl, naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících skupin halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortho pozici prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylové skupiny, atomu kyslíku nebo síry nebo S0₂~, NHnebo N-alkylové skupiny, nebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, nebo

R⁴ je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, která může nést od jednoho do pěti atomů halogenu a/nebo jednu z následujících skupin: alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, ·· · • · · · · • · ·· • · · · • · ·

- 7 alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, která může nést od 1 do 5 atomů halogenu a nese jeden z následujících skupin pětičlenný heteroaromatický kruh, který obsahuje od 1 do 3 atomů dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku a který může nést od 1 do 4 atomů halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujích skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo fenyl, cykloalkylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku nebo cykloalkenylová skupina s 3 až 12 atomy uhlíku, z nichž každá může obsahovat jeden atom kyslíku nebo síry a může nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo jeden z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály na druhou stranu mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlí• 9 9 · · 9 ·

99 9 9 ku, alkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo alykinylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá může nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo jeden z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály na druhou stranu mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický kruh, který obsahuje od 1 do 3 atomů dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, a který může nést od 1 do 4 atomů halogenu a/nebo jeden z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1

• · • · · · · • · · • · ··· • · · až 4 atomy uhlíku,

R⁴ a- R⁵ tvoří, spolu se sousedícím atomem uhlíku, tří- až šestičlenný kruh, který může obsahovat jeden atom kyslíku nebo síry a který může nést od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo akylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku [přesná citace],

R⁵ je vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo R⁵je vázán s R⁴jak je ukázáno výše, aby se vytvořil tří- až osmičlenný kruh,

R⁶ vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, kde každý z těchto skupin může být substituován jednou nebo vícekrát skupinami: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylami9« 99 • 9 9

9 9 •99 999

9

9 99 • 9

9 999 • 9 9 • 9 <9

9«

noskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo fenyl nebo fenoxyskupiha, které jsou substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, každý z nich může být substituován jedním nebo více z následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupína, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina, pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická složka obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, které mohou nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až

0 0 0 * 00 ·· ·· • · 0 0 0 0 0 0 0*0 0***0 0 · *0*0 0 *0 0« * · · ****** 0*0* 00 · * 00 0« *** *00* 0* **

- 11 4 atomy uhlíku, s tou výhradou, že R⁶může být vodík pouze když Z není jednoduchá vazba,

Y síra nebo kyslík nebo jednoduchá vazba a

Z síra nebo kyslík nebo jednoduchá vazba.

Ve zvláštních ztělesněních jsou deriváty karboxylové kyseliny užitečné pro způsob použití podle tohoto vynálezu, sloučeniny obecného vzorce (ia), které jsou podskupinou obecného vzorce (i):

R²

ve kterém

R je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupina nebo skupina COOH nebo radikál, který může být hydrolyzován na COOH a ostatní substituenty mají následující významy:

R² vodík, hydroxyl, NH₂, NH (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) ₂, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s.l až 4 atomy.uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dusík nebo CR¹⁴, kde R^u je vodík nebo alkylová skupina e · · β · • · · 4 4 ·· 4

4 4 4 4 4

4 4 444444

4 4 ·4 · 4 4

- 12 s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo CR¹'¹ tvoří spolu s CR³pětinebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jedním nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a ve kterém v každém případě může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -N-alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ vodík, hydroxyl, NH₂, NH (alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku) ₂, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-O-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR³je napojena na CR¹⁴jak je ukázáno výše, aby se získal pěti- nebo šestičlenný kruh,

R⁴ a R⁵ (které mohou být identické nebo odlišné):

fenyl, naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyano, hydroxyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy- skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxy, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortho pozici prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylové skupiny, atomu kyslíku nebo síry nebo S0₂-, NH«. · · · · · · • · · · · · · • · ··· * * ···♦· · ·· • · » · · · • · · · ·······

nebo N-alkylové skupiny, nebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, nebo

R⁶ vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, kde každý z těchto skupin může být substituován jednou nebo vícekrát skupinami: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxy skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylaikylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylaminoskupína s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, fenyl nebo fenyl nebo fenoxyskupina, které jsou substituovány jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, každé z nich může být substituován jednou nebo více z následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupína s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, methylendioxyskupina nebo ·· 44 ·· • 4 4 · 4 · • 4 4 4 4 « 444 444 • 4 4

4444 44 44 .· ·

- 14 * · · · • 4 4·· • 4 · · 4 • · · · • · · · · ethylendioxyskupina, pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická složka obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, které mohou nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové radikály naopak mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, s tou výhradou, že R⁶ může být vodík pouze když Z není jednoduchá vazba,

Y síra nebo kyslík nebo jednoduchá vazba a

Z síra, kyslík, -S0-, -SO₂- nebo jednoduchá vazba.

Sloučeniny a meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a Ia, jako je IV a VI, mohou mít 1 nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být ve formě čistých enantiomerů nebo čistých diastereoisomerů nebo jejich směsi. Použití enanciomerně čisté sloučeniny jako aktivní látky je výhodné.

Vynález se dále týká použití výše zmíněných derivátů » · • φφ ·* ·· φφφ · φ φ · · · · · φφφφφ φ · φφφφ • · · · · · » · ······ φ φ φ φ ·· · · φφ φφ ΦΦ· φφφφ ·· ··

- 15 kyseliny karboxylové pro výrobu léčiv, obzvláště pro výrobu inhibitorů receptoru endothelinu.

Vynález se dále týká přípravy sloučenin obecného vzorce(iv)v enantiomerně čisté formě. Je známa enantioselektivní epoxidace olefinu dvěma fenylovými substituenty (J. Org. Chem. 59, 4378 - 4380 (1994)).

Příprava sloučenin podle tohoto vynálezu, kde Z je síra nebo kyslík začíná z epoxidů IV, které se získají konvenčním způsobem, například jak je popsáno v J. March, Advanced Organic Chemístry, 2. vydání, str. 862 a str. 750, 1983, z ketonů obecného vzorce(lij nebo olefinů obecného vzorce (i11):

Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce (.Ví) mohou být připraveny reakcí epoxidů obecného vzorce(ivj (např. s R = COOR¹³) s alkoholy nebo thioly obecného vzorce (ýt kde R⁶ a Z mají význam uvedený výše.

IV -r R^ÓZH r⁴ !

R⁶—z-c-CH--OH

K I

R' R • · w » r «

I » · · » · · ·

9 999 • · • · ·· • » · * • · » · 9

- 16 Aby toto bylo provedeno, sloučeniny obecného vzorce IV se zahřeji se sloučeninami obecného vzorce V, v moiárnim poměru okolo 1:1 až 1:7, výhodně 1 na 3 molární ekvivalenty, na 50 až 200°C, výhodně na 80 až 150 °C.

Reakce může také probíhat v přítomnosti ředidla. K tomuto účelu mohou být použita všechna rozpouštědla, která jsou k reagencíím inertní.

Příklady takových rozpouštědel nebo ředidel jsou voda, alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být v každém případě substituovány chlorem, jako je hexan, cyklohexan, petrolmether, nafta, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, ethylchlorid a trichlorethylen, ethery jako je diisopropylether, dibutylether, methyl-terc.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, ketony jako je aceton, methylethylketon, methylisopropylketon a methylisobutylketon, nitrily jako je acetonitril a propionitril, alkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropanol, butanol a ethylenglykol, estery jako je ethylacetát a amylacetat, amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony jako je dimethylsulfoxid a sulfolan, báze jako je pyridin, cyklické močoviny jako je 1,3-dimethylimidazolidin-2-on a 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)-pyrimidon.

Reakce výhodné probíhá při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.

Přítomnost katalyzátoru může být výhodná. Vhodnými katalyzátory jsou silné organické a anorganické kyseliny a • · • · ·

99

9 9 9

9 9 9

999 999

4

- 17 Lewisovy kyseliny. Jejich příklady jsou, mezi jinými, kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina trifluoroctové, kyselina p-toluensulfonová, bor-trifluoridetherat a alkoholáty titaničité.

Sloučeniny obecného vzorce VI. kde R⁴ a R⁵jsou cykloalkyl, mohou také být připraveny vystavením sloučenin obecného vzorce VI, kde R⁴ a R⁵jsou fenyl, naftyl nebo fenyl- nebo naftylsubstituované jak bylo popsáno výše, nukleární hydrogenaci.

Sloučeniny obecného vzorce VI lze získat v enantiomerně čisté formě tak, že se vychází z enantiomerně čistých sloučenin obecného vzorce IV a podrobí se reakci způsobem popsaným pro sloučeniny obecného vzorce V.

Je dále možné získat enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce VI provedním klasického štěpení racemátů na diastereoisomerní sloučeniny obecného vzorce VI použitím enantiomerně čistých bází jako jsou brucin, strychnin, chinin, chinidin, cinchonidin, cinchonin, yohimbin, morfin, dehydroabiethylamin,.efedrin (-), ( + ) , deoxyefedrin ( + ) , (-), threo-2-amino-l-(p-nitrofenyl)-1,3-propandiol (.+ ) , (-) , threo-2-(N,N-dimethylamino)-1-(p-nitrofenyl)-1,3-propandiol ( + ), (-) , 0^(-2-nafty 1) ethy lenamin ( + ), (-), aminomethylpinan,

N, N-dimethyl-l-fenylethylamin, N-methyl-l-fenylethylamin, 4-nitrofenylethylamin, pseudoefedrin, norefedrin, norpseudoefedrin, deriváty aminokyselin a deriváty peptidů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde Y je kyslík, a zbývající substituenty mají významy uvedené pod obecnými • · · ·· • · · » ·

9 9 9

9 9 9

- 18 vzorci fl) a (Taj, mohou být připraveny například reakcí derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce (ví), kde substituenty mají uvedené významy, se sloučeninami obecného vzorce (vlij:

* (i) ve kterém

R¹⁵ je halogen nebo Rⁱ⁶-SO₂-, ve kterém R¹⁶může být alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl. Reakce výhodně probíhá v jednom z výše zmíněných inertních ředidel s přídavkem vhodné báze, to jest báze, která deprotonuje meziprodukt /ij, za teploty od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla .

Sloučeniny obecného vzorce^VII^jsou známy, některé z nich lze koupit nebo je lze připravit obecně známým způsobem.

Jako bázi je možné používat alkalický kov nebo hydrid kovu alkalických zemin, jako je hydrid sodný, hydrid draselný nebo nebo hydrid vápenatý, uhličitan, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo draselný, hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických • 9 • *

- 19 9 99 999 9 9 99 9

9*999 · · 9 · · · · · · · · · · 999999

9999 · 9 99

99 999 9999 99 99 zemin, jako je hydroxid sodný nebo draselný, organokovová sloučenina jako je butyllithium nebo amid alkalického kovu jako je diisopropylamid lithia.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, kde Y je sira a zbývající substituenty mají význam uvedený pod obecnými vzorci (i) a (laj, může být připravena například reakcí derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce (villj, kterou lze získat známým způsobem ze sloučenin obecného vzorce Ví], a ve kterých mají substituenty výše uvedené významy, se sloučeninami obecného vzorce (ix), ve kterém R² a R³ a X mají významy uvedené pod obecnými vzorci (i) a (la).

Reakce výhodně probíhá v jednom z výše zmíněných inertních ředidel s přídavkem vhodné báze, to jest báze, která deprotonuje meziprodukt (ixj, za teploty od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla.

Jako bázi je možné použít, vedle oněch zmíněných výše, organické báze, jako je triethylamin, pyridin, imidazol nebo diazabicykloundecen.

Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorcefviaj (Z v obecném vzorci ^Vl] = přímá vazba) mohou být připraveny reakcí epoxidů obecného vzorce IV s kupráty obecného vzorce (xí ···

- 20 R⁴ + R, Cu(CK)Li₂

R— C CH—03 ·· ·· ·· • · · · · · • · · · ♦ • · ······ • 9 9

99999 99 9· (xi,

R⁵ R fvia/

Kupráty lze připravit jak je popsáno v Tetrahedron Letters 23., 3755 (1982) .

Sloučeniny obecných vzorců (ij a (laj lze také připravit tak, že se vychází z odpovídající karboxylové kyseliny, to jest sloučenin obecného vzorce (i) a (laj, ve kterých R je COOH a jejich počáteční konverzí konvenčním způsobem na aktivovanou formu, jako je halogenid, anhydrid nebo imidazolid, a potom reakcí posledně uvedeného s příslušnou hydroxysloučeninou HOR¹⁰. Tuto reakci lze provádět v běžných rozpouštědlech a často vyžaduje přidání báze, v kterémžto případě jsou vhodné ty, které byly uvedeny výše. Tyto dva kroky lze také zjednodušit, například tím, že se karboxylové kyselině umožní působit na hydroxysloučeninu za přítomnosti dehydratačního činidla jako je karbodiimid.

Dále je také možné, aby sloučeniny obecného vzorce I byly připraveny tak, že se vychází ze solí odpovídajících karboxylových kyselin, to jest ze sloučenin obecného vzorce (i)a(la), ve kterých R je COR¹ a R¹ je OM, kde M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationtů kovu alkalických zemin. Tyto soli lze nechat reagovat s mnoha sloučeninami obecného vzorce R^J-A, kde A je běžná nukleofilní odštěpitelná skupina, například halogen, jako je chlor, brom a jod, nebo arylsulfonylskupina nebo alkylsul• · -44 • · · • · ··· • · · 4 • 4 · ·

44 • · · · ·

44 • 4 · 4 • 4 4 4

444 444

4

44

- 21 fonylskupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná halogenem, alkylovou skupinou nebo haloalkylovou skupinou, jako je toluensulfonylskupina a methylsulfonylskupina, nebo jiná ekvivalentní odštěpitelná skupina. Sloučeniny obecného vzorce R--A s reaktivním substituentem A jsou známy nebo je lze snadno získat při obecných znalostech odborníka. Tuto reakci lze provádět v konvenčních rozpouštědlech a výhodně probíhá s přídavkem báze, v kterémžto případě jsou vhodné ty, které byly uvedeny výše.

Skupina. R v obecném vzorci (i) a (laj může být velmi rozličný. Například R je skupina

O il

C-R¹ ve které

R¹ má následující významy:

a) vodík,

b) sukcinimidyloxyskupina,

c) pětičlenná heteroaromatická skupina vázaná atomem dusíku, jako je pyrrolyl, pyrazolyl, ímidazolyl a triazolyl, která může nést 1 nebo 2 atomy halogenu, obzvláště fluóru a chlóru a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin:

alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl,

2-methyl-l-propyl, 1-butyl a 2-butyl, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště • · · ·

• · 9 9 · 0 • · · 9 9 • · 0 00 909

9 9

9909 09 90

- 22 haloalkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, trichlormethyl,

1-fluorethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl,

2.2.2- trifluorethyl, 2-chlor-2,2-difluorethyl,

2.2- dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl a pentafluorethyl, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, obzvláště haloalkoxyskupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako je difluormethoxy-, trifluormethoxy-, chlordiflourmethoxy-,

1- fluorethoxy-, 2-fluorethoxy-, 2,2-difluorethoxy-,

1.1.2.2- tetrafluorethoxy-, 2,2,2-trifluorethoxy-,

2- chlor-l,1,2-trifluorethoxy- a pentafluorethoxy-, obzvláště trifluormethoxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxy-, ethoxy-, propoxy-, 1-methylethoxy-, butoxy-, 1-methylpropoxy-, 2-methylpropoxy-, 1,Ι-dimethylethoxy-, obzvláště methoxy-, ethoxy- a 1-methylethoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthio-, ethylthio-, propylthio-, 1-methylethylthio-, butylthio-, 1-methylpropylthio-, 2-methylpropylthio-,

1,1-dimethylethylthio-, obzvláště methylthio- a ethylthioskupina,

d) R¹ je dále skupina (0) N \

ve které

- 23 4 4 -44

4 4 44 <4 4

4 4 4 • 4 4 4

4 4 4

444 444 ·

m je O nebo 1 a

R'a R⁸, které mohou být identické nebo odlišné, mají následující významy: vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, obzvláště alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku jak je zmíněno výše, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku jako je 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,

1- methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl,

3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-2-butenyl,

2- methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl,

1, l-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl,

1- ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl,

3- methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl,

2- methyl-4-pentenyl, 3-methyl-4-pentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, 1,l-dimethyl-2-butenyl, 1,1-dimethyl3- butenyl, 1,2-dimethyl-2-butenyl, 1,2-dimethyl-3-butenyl, 1,3-dimethyl-2-butenyl, 1,3-dimethyl-3-butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, l-ethyl-2-butenyl,

1- ethyl-3-butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2-triethyl-2-propenyl, 1-ethyl-l-methyl-2-propenyl a l-ethyl-2-methyl-2-propenyl, obzvláště

2- propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl a 3-m.ethyl-2-pentenyl, alkinylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, jako je 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-methyl-'-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pěntinyl, l-methyl-3-butinyl, 2-methyl-3-butinyl, l-methyl-2-butinyl, 1,1-dimethyl-2-propinyl, l-ethyl-2-propinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, • » · · · · * · · · · ··· · · · · ···· • · ··· · · · · · · ···«· · · · ··· ··· • · · · a · · · ·· ·· ··· ··»· ·· ♦·

- 24 4-hexinyl, 5-hexinyl, l-methyl-2-pentinyl,

1- methyl-3-pentinyl, l-methyl-4-pentinyl,

2- methyl-3-pentinyl, 2-methyl-4-pentinyl, 3-methyl-4-pentinyl, 4-methyl-2-pentinyl, 1,1-dimethyl-2-butinyl,

1, l-dimethyl-3-butinyl, 2,2-dimethyl-3-butinyl, l-ethyl-2-butinyl, l-ethyl-3-butinyl, 2-ethyl-3-butinyl,

1- ethyl-l-methyl-2-propinyl, výhodně 2-propinyl,

2- butinyl, l-methyl-2-propinyl a l-methyl-2-butinyl, obzvláště 2-propinyl, cykloalkylové skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl, kde tyto alkylové, cykloalkylové, alkenylové a alkinylové skupiny mohou každá nést 1 až 5 atomů halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru a/nebo 1 nebo 2 z následuj ích skupin:

alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku jak je zmíněno výše, alkenyloxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylthioskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylthioskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, kde alkenylové a alkinylové části přítomné v těchto skupinách výhodně mají výše zmíněné významy, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, jako je, obzvláště, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, 1-methylethylkarbonyl, butylkarbonyl, 1-methylpropylkarbonyl, 2-methylpropylkarbonyl,

1,1-dimethylethylkarbonyl, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alko·· ·· « ·· ·· ·· • · ·· · · · ·· · • 999 9 9 9999

9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9

9 9999999 99 99

- 25 xylové části, jako je methoxykarbonyl, ethoxykarbonyi, propoxykarbonyl, 1-methylethoxykarbonyl, butoxykarbonyl,

1- methyl-propoxykarbonyl, 2-methylpropoxykarbonyl,

1,1-dimethylethoxykarbonyl, alkenylkarbonylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylová části, alkinylkarbonylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v alkinylová části, alkenyloxykarbonylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku v alkenylová části, kde alkenylový a alkinylový radikál jsou výhodně definovány tak, jak je upřesněno výše, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je 2-fluorfenyl, 3-chlorfenyl,

4-bromfenyl, 2-methylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-kyanfenyl,

2- trifluormethylfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-trifluorethoxyfenyl, 2-methylthiofenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2-methoxy-3-methylfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl, 2-nitro-5-kyanfenyl, 2,6-difluorfenyl, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v akždé alkylové části, jako je, obzvláště, dimethylamino-, dipropylamino-, N-propyl-N-methylamino-, N-propyl-N-ethylamino-, diisopropylamino-, Ν-isopropyl-N-methylamino-, N-isopropyl-N-ethylamino-, N-isopropyl-N-propylaminoskupina,

R' a R⁸ dále jsou fenyl, který může být substituován 1 nebo více, například 1 až 3 z následujících skupin:

• 44 ·* ·4

444 4 4 44 4

4 4 4 4 4

44 444 444

4 4 4

444 4 144 44 44 • 4 ** • 4 « • · 444 • · · • · · *

44

- 26 halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4. atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je do detailu zmíněno výše, nebo R⁷ a R⁸ spolu tvoří alkylenový řetězec se 4 až 7 atomy uhlíku, který je uzavřen za vytvoření kruhu, a je nesubstituovaný nebo substituovaný, například, substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a může obsahovat heteroatom zvolený ze skupiny sestávající z kyslíku, síry nebo dusíku, jako je — (CH₂)₄—, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -CH₂-S-(CH₂)₃-,

- (CH_z) ₂-0-(CH₂)₃-, -NH-(CH₂)₃-, -ch₂-nh- (CH₂) ₂-,

-CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-(CH_?) ₃-,

e) R^xje dále skupina

ΊΓ

-o— (CH₂) p—S-x⁹ ve které k j e 0, 1 a 2, p je 1, 2, 3 a 4 a

R⁹ . je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, • · · • · · · ·

- 27 haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl, jak je do detailu uvedeno výše,

f) FÚje dále radikál OR¹³, ve kterém R¹³je:

vodík, kation alkalického kovu, jako je lithium, sodík, draslík, nebo kation kovu alkalických zemin, jako je vápník, hořčík a barium, nebo z hlediska životního prostředí kompatibilní organický amonný ion, jako je terciární alkylamonná skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo amoniový ion, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku jak je zmíněna výše, která může nést 1 až 3 alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, obzvláště methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl,

1, l-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl,

4-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl,

2.3- dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl,

3.3- dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, l-ethyl-2-methylpropyl, která může nést 1 až 5 atomů halogenu, obzvláště fluoru a chloru a/nebo jeden z následujících skupin:

alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s ♦ · « e » · · » · · · ·

- 28 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, cykloalkylová skupina s3 až 8 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina, kde aromatické radikály mohou naopak nést v každém případě 1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících skupin: nitroskupína, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je do detailu uvedeno výše, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku jak je uvedeno výše, která může nést 1 až 5 atomů halogenu, obzvláště fluoru a/nebo chloru, a která nese jeden z následujících skupin: pětičlenná heteroaromatická skupina obsahující 1 až 3 atomy dusíku, nebo pětičlenná heteroaromatická skupina obsahující atom dusíku a atom kyslíku nebo síry, která může nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin:

nitroskupína, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž obzvláště je možno zmínit: 1-pyrazolyl, 3-methyl-l-pyrazolyl, 4-methyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl,

3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlor-1-pyrazolyl, 4-brom-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-methyl-1,2,4-triazol-l-yl, 5-methyl-l,2,4-triazol-l-yl, 1-benzotriazolyl, 3-isopropyl-5-isoxazolyl,

- 29 3-methyl-5-isoxazolyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl,

2-imidazolyl, 3-ethyl-5-isoxazolyl, 3-fenyl-5-isoxazolyl, 3-terc.-butyl-5-isoxazolyl, • ·♦ ·· ··

9 · · · 9 « * • 4 9 9 9 9

9 · ······

9 9 9

999 9999 9 9 9 9 alkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, která v pozici 2 nese jeden z následujících skupin: alkoxyiminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkinyloxyiminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, haloalkenyloxyiminoskupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo benzyloxyiminoskupina, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, u kterých je možné, aby naopak nesly 1 až 5 atomů halogenu,

R¹⁰ je dále fenylový radikál, který může nést 1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících skupin: nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je do detailu uvedeno výše, pětičlenná heteroaromatická skupina, která je spojená přes atom dusíku, obsahuje 1 až 3 atomy dusíku a může nést 1 nebo 2 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž obzvláště je možno zmínit: 1-pyrazolyl,

3-methyl-l-pyrazolyl, 4-methyl-1-pyrazolyl, • · β »· * · 9 · « 9

9 9 99 * · * · ♦ · • 9 · · 9 9 9 · 999 999

99·· ·· ·♦ · · 9 ······· ·· * ·

- 30 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl,

4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-chlor-l-pyrazolyl, 4-brom-l-pyrazolyl, 1-imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl, 3-methyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-methyl-1,2,4-triazol-l-yl, 1-benzotriazolyl, 3,4-dichlor-l-imidazolyl,

R¹⁰ je dále skupina

ve které

R¹¹ a R¹², které mohou být identické nebo odlišné, jsou:

alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto radikály mohou nést alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenylový radikál, jak je do detailu uvedeno výše, fenyl, který může být substituován jedním nebo více, například jedním až třemi, následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kde tyto radikály jsou obzvláště těmi, které byly zmíněny výše,

- 31 • · * · • · · » • 9 9 99

9 9 9 9

9 9 9 • « · * · «· · · ·· • · 9 9 9 9

9 9 9 9 « · · · « « 9 * ·' « 9999 9 9 99 nebo R¹¹ a R¹² spolu tvoří alkylenový řetězec se 3 až 12 atomy uhlíku, který může nést 1 až 3 alkylové skupiny a obsahovat heteroatom ze skupiny sestávající z kyslíku, síry a dusíku, jak je do detailu zmíněno pro R⁷ a R³.

g) R¹dále je skupina o

ve které

R¹³ je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž tyto radikály mohou nést alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylovou skupinu, jak je uvedeno výše, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný, jak je do detailu uvedeno výše,

h) R^xje skupina ;

II ,3 ^;

CH₂--S-R .0 ve které.

R¹³ má výše uvedený význam.

R může dále být: tetryzolylskupina nebo kyanoskupina.

• 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 999999 · 9 9 ······· U · ♦»

- 32 • · · • o · ·« • 9 9

9 9

Ve specifickém ztělesnění jsou deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I, buď jako čisté enantiomery a čisté diastereoisomery nebo jako jejich směsi, takové, kde substituenty mají následující významy:

R² vodík, hydroxyl, N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku),/ alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu zmíněné v detailu pro R¹, obzvláště chlor, methyl, methoxy-, ethoxy-, difluormethoxy- a trifluormethoxyskupina ,

X dusík nebo CR¹⁴, kde

R¹⁴ je vodík nebo alkylová skupina nebo CR¹⁴ tvoří spolu s CR³ pěti- nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, a ve kterém v každém případě může být methylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, jako je -CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-, CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-CH₂-O~, obzvláště vodík, -CH₂-CH₂-O-, -CH (CH₃)-CH (CH₃)-0-,

-C (CH₃) =C (CH₃) -0- nebo -C (CH₃) =C (CH₃) -S,

R³ vodík, hydroxyl, N(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a atom halogenu míněný R¹, obzvláště chlor, methyl, methoxy-, ethoxy-, difluormethoxy-, trifluormethoxyskupina, ♦ · 4 44

4 · 4 4 • 4 4 4 4 « 4 ·44 444 • 4 • 4 4 4 4 *

- 33 nebo je napojena na R“jak je zmíněno výše, aby se získal pěti- nebo šestičlenný kruh,

R⁴ a R⁵ fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jednou nebo více, například 1 až 3 z následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, merkaptoskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, obzvláště jak je zmíněno pro R⁷ a R⁸, a například

3-hydroxyfenyl, 4-dimethylaminofenyl, 2-merkaptofenyl, 3-methoxykarbonylfenyl, 4-acetylfenyl, 1-naftyl,

2-naftyl, 3-brom-2-naftyl, 4-methyl-l-naftyl, 5-methoxy-1-naftyl, 6-trifluormethyl-l-naftyl, 7-chlor-l-naftyl, 8-hydroxy-l-naftyl nebo R⁴ a R⁵tvoří spolu se sousedícím atomem uhlíku tří- až šestičlenný kruh, který může obsahovat atom kyslíku nebo síry, a který je nesubstituovaný anebo nese, v závislosti na velikosti kruhu, od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylthioskupína s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je obecně i detailně zmíněno výše, a fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortoposicích přímou vazbou, methylenskupina, ethylenskupina nebo ethenylenskupina, atom kyslíku nebo síry nebo skupiny

- 34 • · · · · • · · · · • · · · • · · » • · · · · · • · · · * • ♦ · · · • « · » · · · · • · · • · · · · · ·

S0₂, NH nebo N-alkyl, nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku,

R⁴ alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku jak je specificky uvedeno pro R¹, která může nést od 1 do 5 atomů halogenu, jako je fluor, chlor, brom, jod, obzvláště fluor a choř, a/nebo jeden z následujících skupin: alkoxyskupina, alkylthioskupina, kyanoskupina, alkylkarbonylskupina, alkoxykarbonylskupina, fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylskupina jak je obecně i detailně zmíněno pro R¹, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku jak je zmíněno výše, která může nést 1 až 5 atomů halogenu jak je zmíněno výše, obzvláště fluoru a chloru, a která nese pětičlenný heteroaromatický kruh, který je nesubstituovaný nebo substituoavaný, jak je zmíněno výše pro R¹, cykloalkylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, obzvláště cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo cykloalkenylová skupina se 3 až 12 atomy uhlíku, obzvláště cykloalkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž je možné, aby methylenová skupina na nasyceném i nenasyceném kruhu byla nahrazena atomem kyslíku nebo síry, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, cyklopropenyl, dihydrofuranyl, dihydrothienyl, dihydropyranyl, dihydrothiopyranyl, kde cykloalkylová a cykloalkylenová skupina mohou být substituovány 1 až 5 atomy halogenu jak je zmíněno výše, obzvláště fluorem nebo chlorem a/nebo jedním z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s i až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8

• ·

- 35 99 • 9 • 9

atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylová skupina jak je obecně i detailně zmíněno výše, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkínylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku jak je zmíněno pro R¹, které mohou nést od 1 do 5 atomů halogenu jak je zmíněno výše, obzvláště fluoru a chloru, a/nebo jedna z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alykylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylová skupina jak je obecně i detailně zmíněno výše, pěti- nebo šestičlenná hetarylová skupina jako je furyl, thienyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, isothíazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, například 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thienyl,

3-thienyl, 3-isoxazolyl, 4-ísoxazolyl, 5-isoxazolyl,

3- isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl,

2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-thiazolyl,

4- thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl,

5- imidazolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl,

4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, oxa-2,4-diazolyl, oxa-3,4-diazolyl, thia-2,4-diazolyl, thia-3,4-diazolyl [přesná citace] a triazolyl, kde heteroaromatický kruh může nést od 1 do 5 atomů halogenu, jak je zmíněno výše, obzvláště fluor nebo chlor a/nebo jednu z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 • 9 ·

9

- 36 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenyl, fenoxyskupina a fenylkarbonylová skupina, jak je obecně i detailně zmíněno výše,

R^b je vodík, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, jak je detailně zmíněno výše pro R⁴,

R^b je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, jak je detailně zmíněno výše, přičemž je možné, aby tyto skupiny byly v každém případě substituovány jednou nebo vícekrát: halogenem, hydroxylem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkínyloxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, hydroxykarbonylovou skupinou, haloalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxykarbonylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v každé • · · • · ··· • · · · · ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · · · • « · • · · * · · · ·

- 37 alkylové části nebo nesubstituovaný nebo substituovaný fenyl nebo fenoxyskupinu, jak je detailně zmíněno výše, fenyl nebo naftyl, který mohou být substituovány jednou nebo více z následujících skupin: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyl, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxy skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamínoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, jak je zmíněno detailně pro R⁷ a R⁴, pěti-nebo šestičlenná heteroaromatická skupina, která obsahuje 1 až 3 atomy dusíku anebo jeden atom síry nebo kyslíku, a který může nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž je možné, aby fenylové radikály naopak nesly 1 až 5 atomů halogenu a/nebo 1 až 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je detailně zmíněno pro R⁴

Y síra, kyslík nebo jednoduchá vazba a

Z síra, kyslík, -SO-, -SO₂- nebo jednoduchá vazba

• · • · • 9

- 38 V dalším ztělesnění jsou sloučeniny obecného vzorce

I a Ia, buď jako čisté enantiomery a čisté diastereoisomery nebo jako jejích směsi, takové, kde substituenty mají následující významy:

R^z alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

X dusík nebo CR¹⁴, kde

R¹⁴ je vodík nebo alkylová skupina, nebo CR¹⁴ tvoří spolu s CR³ čtyř- nebo pětičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh jako je -CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-, CH₂-CH₂-CH₂-O-,

-CH=CH-CH₂-O-, obzvláště vodík, -CH₂-CH₂-O-,

-CH(CH₃) -CH(CH₃) -0-, -C(CH₃)=C(CH₃)-O- nebo -C (CH₃) =C (CH₃)-S,

R³ alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku zmíněné pro R¹, nebo je spojena s R¹⁴ jak je zmíněno výe, aby se získal pěti- nebo šestičlenný kruh,

R⁴a R‘^J fenyl (identický nebo odlišný), který může být jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, substituován následujícími skupinami: halogen, nitroskupina, hydroxyl, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo

R⁴a R⁵ jsou fenylové skupiny, které jsou spolu spojeny v orto-posicích přímou vazbou, methylenskupina, ethylenskupina nebo ethenylenskupina, atom kyslíku nebo • · · • · · ···· · · · ····· · · · · · ····· · · · ··· ···· ·* · · ·· 99 999 9999 99 99

- 39 síry nebo skupiny S0₂, NH nebo N-alkyl, nebo

R⁴ a· R⁵ jsou cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku,

R^e alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin může být substituována jednou nebo vícekrát: halogenem, hydroxylem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinou s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jednou nebo více z následujících skupin: halogen, nítroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická složka obsahující atom dusíku a/nebo atom síry nebo kyslíku, které mohou nést 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonylová skupina, přičemž je možné, aby fenylové radikály na druhou stranu nesly od.l do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z následujících skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, haloalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, • ··· • · • · » · · ·· ·· • · · · · • · · · · • ·· · ··· • · • 99 99 haloalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

Y síra, kyslík nebo jednoduchá vazba a

Z síra, kyslík, -SO-, -SO,- nebo jednoduchá vazba

Prospěšné účinky sloučenin mohou být ukázány v následujících testech:

Vyhodnocení biologické aktivity in vivo

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být dále testovány kteroukoli z různých preklinických zkoušek na protirakovinnou aktvitu in vivo.

Například lidské tumory, které rostly na bezsrstých myších mohou být transplantovány novému myšímu příjemci použitím fragmentů tumoru, které jsou veliké asi 50 mg.

Den transplantace je označen jako den 0. 5 až 15 dní později se myši vystaví působení testované sloučeniny podané jako intravenózní nebo intraperitoneální injekce, každá dávka je podána skupině o 5 až 10.myších. Sloučeniny se podávají denně buď 5, 10 nebo 15 dní v dávkách od 0,1 až 1000 mg/kg tělesné hmotnosti.

Průměry tumorů a tělesné hmotnosti se měří periodicky. Hmota tumoru se vypočítá z průměrů změřených Vernierovým posuvným měřítkem podle vzorce:

(délka x šířka)/2 = mg hmotnosti tumoru ·· 0* 0 ·· ·· ·· *00 0**0 0*0* 0*00* * 0 0000 00000 0 00 000 000 0*0* 0* 0 ·

00 0*0 *0*0 0* 00

Střední hmotnosti tumoru se vypočítají pro každou léčenou skupinu ve vztahu k tumorům neléčené skupiny. Model DU-145 je specifickým příkladem tohoto typu zkoušky a je popsán níže.

Model DU-145

Fragmenty lidského tumoru prostaty (HTB 81), které rostly na bezsrstých myších byly subkutánně implantovány pomocí trocharu do hřbetní části nového myšího bezsrstého příjemce, jak je v oboru dobře známo. Den implantace je označen jako den 0.

Léčení bylo započato v den 11 po implantaci použitím sloučeniny 1-1 z tabulky I. V každé léčené skupině, ve které způsob podávání a podávaná množství (mg/kg tělesné hmotnosti) jsou popsány v tabulce XI, bylo 6 myší. Sloučenina 1-1 byla podávána jedenkrát denně po 10 dní, a započalo se, jak bylo konstatováno dříve, v den 11 po implantaci (QlDxlO:ll).

Tabulka IX ukazuje, že všechny léčené skupiny odpovídaly na podávání sloučeniny 1-1, což je dokázáno snížením střední hodnoty hmotnosti tumoru (MTW) %T/C.

Tabulka IX

Použití sloučeniny 1-1 v modelu tumoru prostaty DU-145

Dávka

Dny, za něž Střední hmotnost hmotnost tumoru tumoru v den 33 = 1000 mg (mg)

MTW %T/C • ·

- 42 44 44

4 4

4 4 ·4

4 4

4 4 4 ·· ··

4 4 4 4 4

4 4 4 ·

4 444 444

4 4

4 4 4 44 4 4

Kontrola 32,β

100 mg/kg

IV,QlDxlO:ll 39,3

150 mg/kg

IV,QlDxlO:ll 37,4

150 mg/kg

IP,QlDxlO:ll 59,3

1232

561

793

407

100, 0

45,54

64,37

33,04

220 mg/kg

IP,QlDxl0:ll 50,9 470

38,15

Receptorové vazebné studie

Pro vazebné studie se použijí klonované lidské CHO buňky exprimující ET_A receptor a mozečkové membrány morčat s více než 60 % ET₃ receptory ve srovnání s ET_Areceptory.

CHO buňky exprimující ET_Areceptor se pěstují v mediu F₁₂ obsahuj ícím 10 % fetálního telecího séra, 1 % glutaminu, 100 jednotek/ml penicilinu a 0,2 % streptomycinu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách se buňky promyjí PBS a 5 minut inkubují v PBS obsahujícím 0,05 % trypsinu. Poté se provede neutralizace pomocí media F₁₂, a buňky se shromáždí odstředěním při 300 x g. Aby se dosáhlo lýzy buněk, peleta se krátce promyje lytickým pufrem (5 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 10% glycerolem) a potom se 30. minut inkubují při koncentraci 10⁷ buněk/ml lytického pufru při 4 °C. Membrány se odstředí při 20 000 x g po dobu 10 minut a peleta se skladuje v kapalném dusíku.

«· «* *

9 9 99 · ··* 9 • · 9 · · * • · · · 9

99 999

99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 999 999 • · · ·«· «« 99

Mozečky morčat se homogenizují v Potter-Elvejhemově homogenizéru a membrány se získají diferenciálním odstředěním při 1 000 x g po dobu 10 minut a opakovaným odstředěním supernatantu při 20 000 x g po dobu 10 minut.

Vazebné studie

Pro vazebné studie receptorů ET_A a ET_B se membrány suspendují v inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl₂, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) při koncentraci 50 pg proteinu na zkušební směs a inkubují se s 25 pM [^Ij-ETi (studie receptoru ETJ nebo 25 pM [¹²⁵I]-RZ3 (studie receptoru ETn) za přítomnosti a nepřítomnosti testované látky při 25 °C. Nespecifická vazba se stanoví pomocí 10*⁷M ETX. Po 30 minutách se volný a vázaný radioligand oddělí filtrací skrz filtry ze skleněných vláken GF/B (Whatman, Anglie) na sběrači buněk Skatron (Skatron, Lier, Norsko) a filtry se promyjí ledovým pufrem Tris-HCl, pH 7,4 s 0,2 % BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech se kvantifikuje použitím kapalinového scintilačního čítače Packard 2200 CA.

Hodnoty K, uvedené v tabulce A se stanoví nelineární regresní anylýzou za použití programu LIGAND.

Tabulka A ukazuje účinek sloučenin obecného vzorce I jako Ki [mol/litr] stanovenou v experimentech.

• 4 • 4 · · · · • · · 4 4 4 4 *444

4 4 44 · · ···· • ·· · · · 4 4 4*4 444 • · · · 4 4 4 ·

4 i 44 ·· - 44 -	• 4* 4444 44 44
Tabulka A	řQ [mol/litr]
Sloučenina	ET-A	ET-B
4, 42	2,5x10*'	3, 0x10*'
4,58	1, 6xl0*7	4,7xl0“7

Funkční in vitro zkušební systém k hledání antagonistů receptoru endothelinu (podtyp A)

Tento zkušební systém je funkční, na buňkách založená zkouška receptorů endothelinu. Jsou-li jisté buňky stimulovány endothelinem 1 (ET1), vykazují vzestup intracelulámí koncentrace vápníku. Tento vzestup může být měřen v intaktních buňkách naplněných barvivém citlivým na vápník.

1-Fibroblasty, které jsou isolovány z krys a v nichž byl detekován subtyp A receptoru endogenního endothelinu, byly naplněny fluorescentním barvivém Fůra 2-an následujícím způsobem: buňky byly po trypsinizaci resuspendovány v pufru A (120 mM NaCI, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 10 mM glukóza, pH 7,4) na hustotu 2xl0⁶/ml a 30 minut v temnotě inkubovány s Fůra 2-am (2 μΜ), Pluronics F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %) při 37 °C. Buňky byly poté dvakrát promyty pufrem A a resuspendovány na 2xl0⁶/ml.

Fluorescenční signál z 2xl0⁵buněk na ml s Ex/Em 380/510 byl zaznamenáván nepřetržitě při 30 °C. K buňkám byly • 4

- 45 přidány testované látky a, po tříminutové inkubaci, ET1 a byla stanovena maximální změna fluorescence. Odpověď buněk na.ETl bez předchozího přidání testované látky byla použita jako kontrola a byla určena jako rovna 100 %.

Tabulka B ukazuje účinek některých látek obecného vzorce I jako IC₅₀ [mol/litr] stanovený v experimentech.

Tabulka B
Sloučenina	IC50 [mol/litr]
4,42	7,4xl0“7
4,58	1, 0xl0-s

Testování antagonistů ET in vivo

Samci krys SD o hmotnosti 250 až 300 g byli anestetizování amobarbitalem, zavedni na umělou ventilaci, vagotomizováni a byla jím přeťata mícha. Karotida a jugulární véna byly katetrizovány.

U kontrolních zvířat vedlo podání 1 gg/kg ET1 k výraznému vzestupu krevního tlaku, který přetrvával po delší dobu.

Zvířata použitá v testu dostala 5 minut před podáním ET1 i.v. injekci testovaných sloučenin (1 ml/kg). Ke stanovení schopností antagonizovat ET1 byl srovnán vzestup krevního tlaku u zvířat použitých v testu s tlakem u kontrolních zvířat.

• · ft · « 9 9 9 9 9 · · ·

9 999 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 · ·· ·· 999 9999 99 ··

- 46 Náhlá smrt u myší navozená endothelinem 1

Principem testu je zábrana náhlé smrti způsobené u myší endothelinem, která je pravděpodobně navozena konstrikcí koronárních cév, tím, že se jim předem podá antagonista receptoru endothelinu. Intravenózní injekce 10 nmol/kg endothelinu v objemu 5 ml na kg tělesné hmotnosti vede ke smrti zvířat během několika málo minut.

Smrtelná dávka endothelinu 1 je v každém případě stanovena na malé skupině zvířat. Pokud je testovaná látka podána intravenózně, podání injekce endothelinu 1, která je u referenční skupiny smrtelná, proběhne obvykle 5 minut poté. U jiných způsobů podání je čas před podáním prodloužen, tam, kde je to vhodné, až na několik hodin.

Poměr přežití se zaznamená a stanoví se účinné dávky, které ochrání 50 % zvířat (ED 50) před endothelinem navozenou srdeční smrtí po dobu 24 hodin nebo déle.

Funkční test antagonistů receptoru endothelinu na cévách

Segmenty králičí aorty se po počátečním napětí 2 g a relaxačním čase 1 h v Krebs-Henseleitově roztoku při 37 °C a pH 7,3 až 7,4 napřed indukují kontaktem s K⁺. Po promytí se sestrojí diagram dávky účinku až do maximální hodnoty.

Potenciální antagonisté endothelinu se podají k jiným přípravkům ze stejné cévy 15 minut před započetím vynášení diagramu závislosti účinku na dávce endothelinu. Účinky endothelinu se kalibrují jako % kontrakce navozené ·· 0 ·* ·

- 47 Κ⁺. Účinní antagonisté endothelinu vedou k posunu v diagramu účinku na dávce endothelinu doprava.

• · · · v · · ··· · · · · ·

9 0 0 0 · · · • · · · 0 0 00

9009 99 0 ·

99 ··· ···· ·· ··

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methyl-[2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionat] g (19,6 mmol) methyl-[3,3-difenyl-2,3-epoxypropíonatu] se rozpustí v 50 ml absolutního methanolu a, při 0 °C, se přidá 0,1 ml trifluorid-bor etherat. Směs se 2 hodiny míchá při 0 °C a při teplotě místnosti dalších 12 hodin. Roztok se oddestiluje, odparek se vyjme ethylacetátem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla destilací zbude 5,5 g (88 %) světle žlutého oleje.

Příklad 2

Methyl-[2-hydroxy-3-fenoxy-3,3-difenylpropionat] g (19,6 mmol) methyl-[3,3-difenyl-2,3-epoxypropionatu] a 5,6 g (60 mmol) fenolu se spolu zahřívají na 100 °C po 6 hodin. Odstraněním nadbytečného fenolu destilací za vysokého podtlaku a vyčištěním odparku chromatografií na silikagelu směsí hexan/ethylacetat se získá 4,9 g (77 %) světle žlutého oleje.

• ·

- 48 • · · · · · · ···· • · · · · 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9

99 999 9999 99 99

Příklad 3·

Methyl-[2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-d ifenylpropionát]

2,86 g (10 mmol) methyl-[2-hydroxy-3-methoxy-3,3difenylpropionatu] se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu a přidá se 0,3 g (12 mmol) hydridu sodného. Směs se míchá 1 hodinu a potom se přidá 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidinu. Po 24 hodinách míchání při teplotě místnosti se provede opatrná hydrolýza pomocí 10 ml vody, pH se upraví na 5 kyselinou octovou a rozpouštědlo se odstraní destilací za vysokého podtlaku. Odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se smíchá s 10 ml etheru a výsledná sraženina se odfiltruje odsáváním. Po vysušení zbude 3,48 g (82 %) bílého prášku.

Příklad 4

Kyselina 2- (4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionová

2,12 g (5 mmol) methyl-[2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionatu] se rozpustí v 50 ml dioxanu, přidá se 10 ml IN roztoku KOH a směs se 3 hodiny míchá při 100 °C. Roztok se naředí 300 ml vody a extrahuje ethylacetátem, aby se odstranil nezreagovaný ester. Vodná fáze se potom upraví ředěnou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a extrahuje se ·· ·· * 44 44 44

444 4444 444· ····· 4 4 4 44 4

44 44 4 · 4 ······ • 444 44 4 4

44 444 ···· 44 44

- 49 ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla destilací se odparek smíchá se směsí esteru s hexanem a vzniklá sraženina se odfiltruje odsátím. Po vysušení zbyde 1,85 g (90 %) bílého prášku.

Teplota tání 167 °C.

Příklad 5

2-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionat sodný

1,68 g (4 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionové se rozpustí ve 4 ml IN roztoku NaOH a 100 ml vody. Roztok se lyofilyzuje a sodná sůl použité karboxylové kyseliny se získá kvantitativně.

g (34,9 mmol) methyl-[2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionatu] se rozpustí ve směsi 50 ml methanolu a 50 ml ledové kyseliny octové, přidá se 1 ml RuO(OH)₂v dioxanu a v autoklávu se při 100 °C 30 hodin provádí hydrogenace pomocí H₂za tlaku 10 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, směs se odpaří, smíchá se s etherem a promyje se roztokem NaCl. Organická fáze se vysuší a odpaří. Získá se 10,1 g methyl-[3,3-dicyklohexyl-2-hydroxy-3-methoxypropionatu] jako olej.

Příklad 7

Methyl-[2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinylthio)-3-methoxy-3,39 9 9

9 9

999 999 ·· ·9

-difenylpropionat]

7,16 g (25 mmol) methyl-[2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionatu] se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, přidají se 3 g (30 mmol) triethylaminu a za míchání se přikape 3,2 g (28 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se při teplotě místnosti míchá 2 hodiny, promyje se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v DMF a po kapkách se při 0 °C přidá do suspenze 12,9 g (75 mmol)

4,6-dimethoxypyrimidin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml DMF. Po 2 hodinách míchání při teplotě místností a při 60 °C po další 2 hodiny se směs vlije do 1 litru ledové vody a výsledná sraženina se odfiltruje odsáváním. Po vysušení zbývá 3,19 g (29 %) bílého prášku.

Příklad 8

Methyl-[2-hydroxy-3,3-difenylbutyrat]

1,5 g (5,9 mmol) methyl-[3,3-difenyl-2,3-epoxypropionatu] rozpuštěného v 10 ml absolutního etheru se po kapkách přidá do roztoku kuprátu, který se připraví z 63,5 mg (7 mmol) kyanidu měďnatého rozpuštěného v 10 ml absolutního etheru a 8,14 ml (13 mmol) 1,6N roztoku methyllithia, a ochladí se na -78 °C. Roztok se při -78 °C míchá 1 hodinu a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Následně se naředí 100 ml etheru a 100 ml vody a etherová fáze se promyje ředěnou kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Surový produkt se vyčistí chromatografií na

44 ► · 4 «

44 • · · • 4 · · · • 4 4 « • 4 4 « ·· 44

4

4 silikagelu směsí cyklohexan/ethylacetat, aby se získalo 250 mg (16' %) světle žlutého oleje.

Příklad 9

Kyselina 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová

91,11 g (0,5 mmol) benzofenonu a 45,92 g (0.85 mmol) methoxidu sodného se suspenduje ve 150 ml methyl-terc.-butyletheru (MTB) při teplotě místnosti. Po ochlazení na -10 °C se přidá 92,24 g (0,85 mmol) methylchloracetatu takovým způsobem, že vnitřní teplota vzroste na 40 °C, přičemž se stále chladí v lázni o teplotě -10 °C. Směs se potom míchá bez chlazení 1 hodinu při vlastní teplotě. Po přidání 250 ml vody a krátkém míchání se vodná fáze oddělí. MTB fáze se promyje 250 ml ředěného roztoku chloridu sodného. Poté, co se ředidlo zamění za methanol (250 ml), se přidá roztok 1 g kyseliny p-toluensulfonové v 10 ml methanolu o teplotě místnosti. Směs se míchá při vlastní teplotě 1 hodinu a potom se zahřeje ke zpětnému toku. Zatímco se oddestilovává methanol, přidá se po kapkách 400 g 10% roztoku hydroxidu sodného a nakonec se přidá 60 ml vody. Methanol se oddestilovává dokud teplota při dně nádoby nedosáhne 97 °C. Po ochlazení na 55 °C se přidá 190 ml MTB a směs se poté okyselí na pH 2 pomocí asi 77 ml koncentrované HCI. Po ochlazení na teplotu místnosti se vodná fáze oddělí a organická fáze se odpaří oddestilováním 60 ml MTB. Produkt se krystaluje přidáním 500 ml heptanu a pomalým ochlazením na teplotu místnosti. Hrubozrnný krystalický pevný produkt se odfiltruje odsáním, promyje heptanem a suší dokud jeho hmotnost není konstantní ve vakuové sušičce při 40 °C.

·· ·· » · · ·

I · · · • · · · · · • · ·· ·· ·· ··

I · · » · ··· » · · «

Výtěžek: 108,9 g (80 %), HPLC: více než 99,5 % plochy.

Příklad 10

Kyselina S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová (rozštěpení racemátu methylesterem L-prolinu)

148,8 g (0,826 mmol) 30% roztoku methanolatu sodného v methanolu se po kapkách přidá k 240 g (0,826 mmol) 57% roztoku hydrochloridu methylesteru L-prolinu v methanolu při teplotě místnosti a přidá se 2,4 litru MTB a 225 g (0,826 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové. Poté, co se oddestiluje 2680 mol směsi MTB/raethanol, přičemž se po kapkách zároveň přidalo 2,4 litru MTB, se směs pomalu ochladí na teplotu místnosti, krystaly (kyseliny R-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové x methylester L-prolinu) se odfiltrují odsátím a sraženina se se promyje 150 ml MTB. Filtrát se odpaří oddestilováním 1,5 litru MTB a přidá se 1,0 litr vody. pH se upraví na 1,2 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti a po míchání a oddělení fází se vodná fáze oddělí a extrahuje 0,4 litru MTB. Spojené organické fáze extrahují 0,4 litru vody. Odparek po tom, co se odstraní strípováním MTB, se rozpustí v 650 ml toluenu pod zpětným tokem a produkt se krystaluje očkováním a pomalých ochlazením. Filtrací odsátím, promytím toluenem a vysušením v podtlakové sušárně se získá 78,7 g kyseliny S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové (výtěžek 35 % vztaženo na racemát) .

• · ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· • · » 9

999

- 53 Chirální HPLC: 100% čistota. HPLC: 99,8 %.

Příklad 11

Kyselina S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionová (rozštěpení racemátu pomocí (S)-1-(4-nitrofenyl)ethylaminu)

30,5 g (0,184 mmol) (S)-1-(4-nitrofenyl)ethylaminu se přidá ke 100 g (0,368 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové v 750 ml acetonu a 750 ml MTB pod zpětným tokem, směs se naočkuje, vaří pod zpětným tokem 1 hodinu a pomalu se ochladí na teplotu místnosti ke krystalizací. Krystaly (kyseliny S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové x (S)-1-(4-nitrofenyl)ethylamin) se odfiltrují odsátím a promyjí MTB. Odparek se suspenduje v 500 ml vody a 350 ml MTB a potom se pH pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové o teplotě místnosti upraví na

1,2 a po míchání a oddělení fází se vodná fáze oddělí a extrahuje se 150 ml MTB. Spojené organické fáze se extrahují 100 ml vody. Oddestiluje se 370 ml MTB a potom se za varu pod zpětným tokem přidá 390 ml n-heptanu a směs se pomalu ochladí na teplotu místnosti zatímco produkt krystaluje. Filtrací odsátím, promytím n-heptanem a vysušením v podtlakové sušárně se získá 35,0 g kyseliny S-2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionové (výtěžek 35 %, vztaženo na racemát).

Chirální HPLC: 100% čistota. HPLC: 99,8 %.

99 « · · • 9 999

9 9 9 9

9 9 9

99

Příklad 12

Benzyl-3-methoxy-2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionat

24,48 g (90 mmol) kyseliny 3-methoxy-3,3-difenyl-2-hydroxypropionové se rozpustí ve 150 ml DMF a přidá se 13,7 g (99 mmol) uhličitanu draselného. Suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se po kapkách během 5 minut přidá 10,7 ml (90 mmol) benzylbromidu a směs se míchá 1 hodinu, během níž -teplota vzroste na 32 °C.

K této směsi se po sobě přidá 24,84 g (180 mmol)

K₂CO₃ a 20,52 g (90 mmol) 2-methansulfonyl-4-methoxy-6,7-dihydro-5H-0-cyklopentapyrimidinu a směs se 3 hodiny míchá při 80 °C.

Obsah lahví se pro vyvinutí naředí asi 600 ml H₂O a opatrně se okyselí koncentrovanou HCI a přidá se 250 ml ethylacetátu. Vysráží se 31,4 g čistého produktu a odfiltruje se.

Ethylacetatová fáze se oddělí od matečné tekutiny, vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se odpaří. Olejový zbytek (19 g) se vyčíst chromatografií (cyklohexan/ethylacetat = 9/1) , aby se získalo dalších 10,5 g čistého produktu.

Celkový výtěžek: 41,9 g (82,2 mmol) = 91 %.

Teplota tání: 143 až 147 °C.

MS:MH⁺ = 511.

• 0 0

0 000

0 0 0 0

0 * 0 «0 «0

- 55 00 ·· ··

0 0 * 0 0

0 0 0 0 0 0 000 000

0 0 0000 00 0*

Příklad 13

Kyselina 3-methoxy-2-(4-methoxy-o,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy) -3, 3-difenylpropionová g (78,4 mmol) benzyl-[3-methoxy-2-(4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-2-yloxy)-3,3-difenylpropionatu] se rozpustí ve 400 ml směsi ethylcetat/methanol (4:1), přidá se asi 500 mg palladia na aktivním uhlí (10%) a směs se vystaví vodíkové atmosféře dokud již není pohlcován další plyn. Katalyzátor se odfiltruje, roztok se odpaří a odparek se krystaluje z etheru.

Příklad 14

Ethyl-[2S-3,3-difenyloxiran-2-karboxylat]

2,57 g (10,2 mmol) ethyl-3,3-difenylakrylatu a 464 mg 4-fenylpyridin-N-oxidu se rozpustí ve 24 ml methylchloridu a přidá se 432 mg (6,5 % molárních) (S,S)-( + )-N,N'-bis(3,5-di-terc.-butylsalicyliden)-1,2-cyklohexandiaminomanganchloridu. Zatímco se roztok chladí na ledu, přidá se 6,4 ml 12% roztoku chlornanu sodného a směs se při chlazení na ledu míchá 30 minut a při teplotě místnosti přes noc. Roztok se vodou naředí na 200 ml, extrahuje se etherem, vysuší a odpaří. Získá se 2,85 g bezbarvého oleje. Pročištěním MPLC (cyklohexan:ethylacetát =9:1) se získá 1,12 g oleje s enanciomerním poměrem okolo 8:1 ve prospěch S konfigurace.

« 4 » » » « * 4 4 4 4 • · 444 444

4 4 • •44 4 4 44

- 56 ¹Η- = NMR [CDC1,] , δ = 1,0 (t, 3Η) , 3,9 (m, 3Η), 7,3 (m, 10Η).

Příklad 15

2-Methylthio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin-4-ol

46,9 g (330 mmol) methyl-[cyklopentanon-2-karboxylatu] a 53,5 g (192 mmol) sulfátu S-methyl1sothiomočoviny se po sobě přidá k 29,6 g (528 mmol) KOH v 396 ml methanolu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, okyselí se IN kyselinou chlorovodíkovou a naředí vodou. Krystaly, které vypadnou, se odfiltrují odsátím a vysuší. Získá se 20 g krystalů.

Příklad 16

4-Chlor-2-methylthio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimi din

255 ml oxychloridu fosforečného se přidá ke 20 g (110 mmol) látky z příkladu 15 a směs se 3 hodiny míchá při 80 °C. Oxychlorid fosforečný se odpaří, k odparku se přidá led a krystaly, které vypadnou se odfiltrují odsátím. Získá se 18,5 g hnědavé sušiny.

Příklad 17

4-Methoxy-2-methylthio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyri midin

000 000

- 57 18,05 g (90 mmol) 4-chlor-2-methylthio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidinu se rozpustí ve 200 ml methanolu. Při 45 °C se po kapkách přidá 16,7 g methoxidu sodného (jako 30% roztok v methanolu) a směs se 2 hodiny míchá. Roztok se odpaří, vyjme ethylacetátem a okyselí ředěnou kyselinou chlorovodíkovou a ethylacetatový extrakt se odpaří. Zůstane 15,5 g oleje.

^XH-NMR [DMSO], δ = 2,1 (kvintet, 2H), 2,5 (s, 3H) , 2,8 (dt, 4H) ,

3,9 (s, 3H) ppm.

Příklad 18

2-Methylthio-4-methoxy-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidin g (76,2 mmol) 4-methoxy-2-methylthio-6,7-dihydro-5H-cyklopentapyrimidinu se rozpustí ve 160 ml směsi ledová kyselina octová/methylenchlorid (1:1) a přidá se

1,3 g wolframanu sodného. Při teplotě 35 °C se po kapkách přidá 17,5 ml (170 mmol) 30% roztoku H₂O₂. Směs se potom naředí 500 ml vody a 100 ml methylenchloridu a organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Zbude 14 g oleje, který krystaluje z etheru.

^XH-NMR [CDC1₃], δ = 2,2 (kvintet, 2H), 3,0 (dt, 4H), 3,3 (s, 3H),

4,1 (s, 3H) ppm.

Příklad 19 • · · « < · • 9 9 99

9 9 • 9 9 »9 9 9

99 99

9 · · 9 · • 9 9 9 9 * ··· ··· » · · ···· · * ·· l-Benzensulfonyl-3-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-4-methoxy-4,4-difenyl-2-butanon

0,37 g (2,4 mmol) fenylmethylsulfonu se rozpustí v 10 ml suchého THF a potom se při -70 °C po kapkách přidají 2 ekvivalenty butyllithia (2,94 ml, 1,6 molární roztok v hexanu) . Po 1 hodině se při -7 0 'C po kapkách přidá 1 g (2,4 mmol) methyl-[2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionatu] rozpuštěného v 5 ml THF. Reakční směs se pak 1 hodinu míchá při -7 0 ^CC a 1 hodinu při -10 -C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti.

Pro vyvinutí se po kapkách přidá 10 ml nasyceného roztoku NH₄C1, provede se důkladná extrakce ethylacetátem a spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem NaCl a vysuší Na₂SO₄. Odparek získaný po sušení a zahuštění se vyčistí chromatografií na silikagelu (n-heptan/ethylacetat 15 % ->-30 %) a následnou MPLC na RP silikagelu (acetonitril/H₂0 + TFA), jako produkt se získá 0,3 g bílého amorfního prášku.

Příklad 20

3,3-Difenyioxiran-2-karbonitril

3,1 g (54,9 mmol) methoxidu sodného se suspenduje ve 20 ml suchého THF a potom se při -10 ^í;C přidá po kapkách směs 5 g (27,4 mmol) benzofenonu a 4,2 g (54,9 mmol) chloracetonitrilu.

• · · 9 · · · • 9 9 · · · · • · · · · · · · • I* β 9 · · ·· · 9 9999999

- 59 Reakční směs se asi 2 hodiny míchá při -10 °C, potom se vlije do vody a několikrát se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší Na₂SO,j a odpaří a odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu (n-heptan/ethylacetat).

Výtěžek: 1,2 g (20 %).

Ή-NMR [CDC1₃] , δ = 3,9 (s, 1H), 7,4 až 7,5 (m, 10H) ppm.

Příklad 21

2-Hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionitril

6,5 g (29,4 mmol) 3,3-difenyloxiran-2-karbonitrilu se rozpustí v 60 ml ethanolu a při 0 °C se přidají asi 2 ml roztoku trifluorid-boretheratu. Směs se při 0 °C míchá další 1 hodinu a potom pří teplotě místnosti přes noc. Pro vyvinutí se naředí diethyletherem a promyje nasyceným roztokem NaCl a organická fáze se vysuší Na₂SO₄ a odpaří. Odparek obahuje 7,3 g bílého amorfního prášku, který se přímo použije v následujících reakcích.

Ή-NMR [CDC1₃] ,

δ.. = 2,95 (široký s, OH), 3,15 (s, 3H) , 5,3 (s, 1H) ,

7,3 až 7,5 (m, 10H) ppm.

Příklad 22

2-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxy-3,3-difenylpropionitril

4 44 4 44 ·· 4 ·

444 4444 4444

4 4 4 4 · · 44»*

44 ·4 · » « 444444

444» ·» · ·

44 4444444 44 ··

- 60 7,3 g (28,8 mmol) 2-hydroxy-3-methoxy-3,3-difenylpropionitrilu se rozpustí v 90 ml DMF a přidají se 4 g (28,8 mmol) K₂CO₃ a 6,3 g (28 mmol) 2-methansulfonyl-4,6-dimethoxypyrimidinu. Směs se míchá asi 12 hodin při teplotě místnosti, potom se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se znovu promyjí H₂O, vysuší a odpaří. Tímto způsobem získaný odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu (n-heptan/ethylacetat).

Výtěžek: 6,9 g bílého amorfního prášku.

FAB-MS: 392 (M+H’), ^XZHZ-NMR [CDC1₃], _δ = 3,3 (s, 3H), 4,95 (s, 6H), 5,85 (s, 1H),

6,3 (s, 1H), 7,3 až 7,5 (m, 10H) ppm.

Příklad 23

5-[1-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-2-methoxy-2,2difenylethyl]-lH-tetrazol

0,5 g (1,13 mmol) nitrilu se rozpustí v 10 ml toluenu a po sobě se přidá 85 mg (1,3 mmol) NaN₃a 460 mg (1,4 mmol) Bu₃SnCl a potom se směs zahřívá pod zpětným chladičem asi 40 hodin. Po ochlazení následuje naředění ethylacetátem a promytí 10% vodným roztokem KF a roztokem NaCI. Po vysušení MgSO,a odpaření zbývá 1,0 g žlutého oleje, který se vyčistí chromatografií na silikagelu (n-heptan/ethylacetat).

Odpařením frakcí se získá 60 mg IH-tetrazolu a 110 •« » · · · · · · • · · · · · · ···· • · · · · · · · · · · • · · ·· · · φ ······ • · · · · · · · ·· ·· ··· ···· ·· ··

- 61 mg 1-methyltetrazolu, oba jako amorfní bílé sušiny.

5- [ 1-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-2-methoxy-2,2difenylethyl]-lH-tetrazol

Elektrospray-MS: 435 (M+H¹),

Ή-NMR [CDC1,] , δ (ppm) 3,28 (s, 3H), 3,85 (s, 6H) , 5,75 (s, 1H) , 7,25 až 7,40 (m, 10H), 7,50 (s, 1H).

5-[1-(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyloxy) -2-methoxy-2,2difenylethyl]-1-methyltetrazol

Elektrospray-MS: 471 (M+H¹),

Ή-NMR [CDC1₃], δ (ρρίηλ 3,0 (s, 3H) , 3,35 (s, 6H) , 3,80 (s, 6H) ,

5,75 (s, 1H), 7,30 až 7,40 (m, 11H).

Příklad 24

Kyselina 2-(4,6-dímethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methylsulfinyl-3,3-difenylpropionová

1,2 g (2,9 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methylthio-3,3-difenylpropionové se vpraví do 15 ml ledové kyseliny octové při 0 °C a po kapkách se přidá 294 μΐ 30% H₂O₂. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, vlije se do vody, extrahuje CH₂C1₂ a promyje roztokem thiosíranu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení se isoluje 1 g látky v podobě bílé pěny.

• 9

- 62 99

Příklad 25

Kyselina

2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methylsulfonyl-3,3-difenylpropionová

0,6 g (1,45 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-methylsulfinyl-3,3-difenylpropionové se vpraví do 15 ml ledové kyseliny octové při teplotě místnosti a po kapkách se přidá 294 pl 30% H₂O₂. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, po další 3 hodiny se zahřívá na 50 °C, vlije se do vody a promyje roztokem thiosíranu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení se isoluje 400 mg jako bílá sraženina.

Sloučeniny uvedené v tabulce I mohou být připraveny podobným způsobem.

• ♦ · · • · · · ·· ··

I · · ·· ·

Dí -f- CZ

Tabulka 1

o o 4-1'

00

167

i M i oo

£81'

co \o

rr

N

o

o'

o

o

O

00

o

o

o

o

o

o

o

o

>*

o

O

o

o

O

O

o

w

o

o

o

o

o

o

1*1

*s.

Τ»

•v-

o

o.

»r*

*T

•T*

**·

*r*

—

T*

-Γ*

•c·

O

o

•T*

X

X

X

o

υ

a

u

o.

ω

υ

υ

ΰ

ύ

o

υ

υ

o

-

υ

4>

tí

o

V

u

O

O

O

V

s

s

2

2

2

2

2

2

2

2

w·

2

2

Ul

CZ

o

o

o

O

O

O

o

O

O

O

z

O

O

o

o

V

O

u

O

v

O

o

o

O

s

s

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ul

cz

o

o

o

O

O

O

O

O

o

0

O

O

O

o

rs

Ρ»

fS

χ->

4·’

X

4«’

T

·—

ΰ

a

o,

p.

p.

•T*

X

X

X

X

cn

u

o

o

o

o

X

(S

Pí

p

>1

o

o

o

O

o

&

w

t/1

w

_oo

w

*r·

o· w

CS X

<s T·

cs *r·

Γ»

rs X

Ά

A

Ά

>*

O

a

A

υ

υ

u

u

p

eu

C-

cu

-a

U3

>·

o

«—·

fS

<s

cs

P4

h*

O

X

U3

VI

o

X

X

X

X

•Ύ»

cu

cu

cu

CZ

2

2

ϋ

Ul

2

υ

o

u

υ

a

β

G

Ά PÍ V* Cí

I ;&

1

I (i.

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

[ Fenyl i

—· ‘ & tt in

1 &

i tU|

J Fenyl

| Fenyl

o 2

X

•f·

•T·

X

X

•T*

X

X

X

X

*r·

O 2

C£

o

o

o

o.

o

o

o

o

o

o

o

O

O

o

-

o

CM

cí

O

w·

ro

RT

<n

Ό

7

00

o%

2

Λ

—

·**

—

—

—·

—

I · · · φ ··· 0 0 9

9 • 9 09

- 64 ·· 0· • · 0

0 00*

0· · • 0 9 · ··

·· 44 • 4 4 ·

4 4 4

444 444 ·

44 tabulka I (pokračováni)

U G 'W'

bJ

o

o

o

o

0

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

O

o

o

O

o

o

>-

o

o

o

co

o

o

o

o

o

O

O

o

o

o

o

o |o

o

o

o

o

o

X

fo· · δ

X o

X u

Kfo *fo υ

fo* Q

fo ►fo υ

»τ· δ

X Q

fo •fo O

X u

δ

X υ

•fo δ

X υ

X Q

u o II X υ ó

X u

X u

fo o

fo δ

η-' δ

A Kfo u

n GÍ

o s o

o «fo O

o s o

V s o

u 2 o

o 2 o

O 2 o

<u 2 O

4> 2 o

o 2 O

v 2 o

o 2 O

O 2 O

O 2 O

a 2 O

o 2 O

tí 2 O

o 2' O

V 2 O

ty O

o 2 o

P4 Ci

O 2 O

o 1

o 2 o

O 3 o

O 2 o

O fo kS O

u 2 o

O 2 o

tí 2 o

2 o

o 2 o

tí 2 O

o 2 O

O 2 O

O 2 C

O 2 o

O 2 o

tí 2 O

o 2 o

o 2 O

3 o

O 2 o

Ό cť

!? <3 fo. δ tM

> ,s fo u C3 » tn

1? £ ώ 'T

a* a> St» 1 tu 1

ě' _s fo t m X υ tř

fot λ· o 2 tn

w' a; fo' t o X »

-*& < >> X o o £ £ • -tr tn“

1 >· X o 1 tí o >b Λ Ί3 2 ττ tn

S $ X o -a o ε č V> *^r tn“

N* C O CG

“>> N C O ca t u P4

N c O a x CG tn

N a CG » tu *<r

X s o a t o 2

*>· N 3 X o 2 C4

v >» N C O CG. 3 tn

g £ a >> a. o s- fi. 9 X fo 1 TP

>» Si <Ui •o; 5ň cu O £ P4 o X

U S Λ X» cu o b· CU » » o 2 Ó

U s, fo; & 2 cu vA o 2 P<1

Í: fi £: G. O £ η* o

Ό ci *v X

fo I {tt

I l,

i fo

Is* fo

i fo

S t£

Iř S fo

l? fo

> s fo

1? 4» fo

& fo

Έ' £

í

fo

F &

n* &

fo

1 ffo

s? ,<u fo

o ř*4

1 fo

Ϊ fo

c£

fo· o

X o

X o

X o

X o

x o

X o

fo* o

X o

X o

X o

δ

•fo ►fo O

o

X o

X o

τ- Ο

X O

X O

X o

*?· o

X o

ó Z

P*» tn I

co tn »

o tn 1

o rr »

fo ’Τ 1 •fo

fM **r í

tn T

•n· i

7

\o *T

P*

cc

Ov '«T

c? *n

v>

fM

tn «Λ

V

V> W-k

vo Ό

r* Ά

co V» r

- 66 tabulka I (pokračování)

υ 4-S

163-165 (rozklad)

193-194 (rozklad)

N

o

o

o

O

o

O

o

o

O

o

o

o

o

o

o

o

tn

o

o

o

o

>*

o

o ·

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

w

o

O

o

o

o

o

X

X υ

X o

ΰ

*r* δ

X o

5

X o

υ TS X o fS X υ ó

X υ

o *x* u »*» X υ δ ó

-Γ* o.

o X o II g Ó

X o

δ

X Q

*1· δ

δ

T* δ

X u

_A δ

X δ

ro a

o 2 O

υ 3 o

« o

O 2 o

o 2 o

υ 2 o

o 2 o

2 O

u 2 O

o 2 O

0 2 O

0. 2 O

o 2 O

2 O

o 2 O

0 2 o

V 2 O

s o

es X

O 2 O

o 2 o

£3 O

O 2 O

O 2 O

O 2 O

(1 2 O

o 2 O

v 2 O

0 2 O

o 2 O

o 2 O

0 2 O

CJ 2 O

O 2 O

0 2 o

0 O

0 2 O

0 2 O

υ 2 O

2 O

Ό X

§' Λ O: ♦·* 1 OJ c o >% Λ O 2 4_ rf

>» ua u 2

*>» J3 75 2

“>» Λ 75 2

Λ 75 2

J3 s

ΊΕ* o 2

7> 2

*>, o. o to řu s

*>v O- O to a. s

o 2

*5» 75 2

2

>» 0 2

Έ* 75 2

X. J3 75 2

X» Λ 75 2

>» λ 75 2

*>. to3 75 2

£ 75 2

7>» ua 75 2

Ό /V*

to to

Ί* & li 4

.to ĎM ii » tr

l' $ υ 4

w to o ó 2 » 'T

Ί1 .8 to ó O 2 4

> to o 2 4

í to o 2 4

1 to ♦O o to

1 to > en U. O ro

T & 1 es o z v

1? c£ fS o X

1? .to to δ ro

ϊ to, ti. rs

I to 1 a. rs

ω to ó o 2 ři

> to ó O 2 CN

Ί dS >s X O 75 š r T. to

Ί >> X Ό * B U >> Λ 75 2 4 to

1 to ú? O á.

n to to

ei

O

δ

o 2 O

X O

•T* o

o

»*· o

*r O

o

σ

δ

X o

δ

δ

τ- Ο

O

•Τ- Ο

Τ- Ο

s* o

δ

δ

ó x

Ov VJ>

O O 1

tO |M·

cs to

to to 1 •to

to

tn Ό

Ό Ό

r- tO

CO o

σ\ to

O r*

C 1

rs I

ro Γ* I

•e Γ* 1

to r* 1

Ό r* t

r» r- l

CO r*

Ot rj*

444 4·· • · · • ·

9

99

9 9 · · · ·

99· 999

9 ♦· tabulka I (pokračování)

V o *-*

126 (rozklad)

co 1·*

149-151 (rozklad)

***** •s -g r*

N

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

ó

0

0

0

>-

w

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0·

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

X

X o

0

X o

fc* c

X

o J? 0 A· X 0 ó

O Al. *1* »·» 0 Α» X 0 ó

υ Α» fc* p x •fc 0 ó

0 X 0 » ·*· Q i <n fc* 0 z

o <*1 X o w Q » XS T* ΰ o Μ

o ( fc* 0 ir r> X. 0 θ' ó

a i 0 It ΙΛ X O Ó

o X o n 'τ- ο ó

0 1 X Q JL u co

fc* u tí 2 O

φ A* -Τ- Ο A· X 0 Aj δ

O A* X o > f* X 0 Aj X O

0 N fc* p Α» fc* p PM rr* p pm •Τ- Ο

0 A< (M •M O A< X O »*· fc* υ A· X O

w* fc* o

X υ

tí 2

5

ω O

tí 0 *A» 5

en LU υ o

,<*> Lu O

LU O

u 2

r-4 tŽ-

o s 0

o 2 O

0 fc* *£ O

tí 2 0

tí 2 O

tí 2

tí 2 0

tí 2 0

tí 2 O

u 2 O

tí 2 O

tí 2 O

tí 2

tí 3

tí 2

tí 2 O

tí 2 O

Έ* 73 2

*>> Si

o 2 0

tí 2

3

Ό aZ

Έ* Σ

Έ* 5

>x a· 0 ** P-

*>* Λ o 2

Z -a u s

Tfc N o u CQ

•O tí 2

Λ 73

*>» £ tí 2

*3 7> 2

*>» *3 2

*>» Λ 73 2

*>» Λ 73 •c*

Έ* o 2

*5* o 2

X

Έ* 3 2

Έ* 73 2

*5fc 73 2

*>k ^3 tí 2

«3 7S 2

*?» Ji tí 2

ν'» fií

T (fc

M . I fc

i? r§ (fc ó 0 s c.

|p

Ί £

Ίρ >w X 0 /tí Έ 3 -τ cn

1? Sfc X 0 Λ tí 3. -ř rí

w« & (fc

£ 2

s—» & (2

!p r® fc

& .<& fc

**·* ě?· r® fc

!p £

s tu

!p fc. , 1 XT

1? (2

Ί 5 ifc

Ί> .8 fc

1

{fc

fc

« ó z

0 s 0

•Xa 0

n* 0

fc* •fc 0

T* 0

X O-

X 0

X 0

X 0

X 0

χ 0

X 0

•3* 0

X 0

δ

X 0

•fc 0

X 0

O

X 0

«Μ* 0

X 0

0 co i

fc* co t

oi co 1

m 00 t

co t

v> co 1

O CO 1 9—*

r* 00 1

co co

Ol co

0 CA

>-» CA

řM CA

m O\

Oi

vn Oi

Ό CA

P*» Ol

00 Oi

Ol CA

§ fc*

0 fc* 2·

• 0 ·· 0· ·· · ·: · : : :: : : · · .· · ··: ··: ·..· ·..· .·· ···· ·· ·· tabulka I (pokračování)

o c

N

O

o

o

O

o

O

o

co

co

o

o

o

o

0

O

o

o

co

o

O

o

o

>«

O

o

co

o

o

o

co

co

o

Q

o

o

o

0

o

o

O·

O·

o

co

o

o

1 JM

O* o

<M

2

G

*T· G

X o

-ť· G

G

G

X o

T· o

2

X G

fe* G

G

•T* G.

G

2* g\

«Τ· »*· G

G

G

. —

i

X

fe·· υ

G

r» x

cm

o

u

o t

ó

to

fO

i*»

to

i*l

r>

to

to

to

*o

fO

ΓΛ >*·

*T* o

X o

*T* G

o* G

X g

X o

G

*ř- G

*T* u

fe. Q

G

1*1 tu

V» tu

tu. υ

TO fe*

X o

X o

c£

□

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

g

u

o

u

u

o

o

řO

to

to

1*1

řO

1*1

*>»

1*»

to

1*1

«1

to

tO

(O

to

to

x

X

X

*l“

X

X

X

o*

X

LL

X

X

fe*

fe·

X

cm

X

g

o

u

o

o

o

C)

o

o

G

o

o

Cí·

o

O

O

u

u

O

cí

u

υ

o

o

o

o

o

o

o

o

o

ώ.

o

o

o

g

o

o

o

o

o

o

A

J3

f

T

& fi I

<u! Smi

O

1

<g

š

Ol

O

o

5

o

o

o

o

Triflu

bí ez o PQ

2-Melhi

Fenyl

ř fe

Fenyl

*6' s fe

s fe

ll· fe

fe

Ít

& r® fe

•S CM

& fe

1 í fe

Ϊ

s Oí

3: <ó

«? M?· V

(9 ? v

1 Fenyl

ΐ fe

j>*i

>,

ta

β

Vl cí

!?

ll·

fi

•S &

RM l §*!

ll·

«M

ll·

1?

<Ó r*

&

2-FJuorfenyl

& 1 8

1 1 £ 1

1

Wfe»· &, s

í

Ti 8*

«fi ««· £ d> 5B: 1 rM

fi 1 fi <u

xr“ Cí

t2

i2

s

2

»® fe

r® ! fe

fe.

O fe

iM

o fe

4> fe

υ

a>. fe

t f co

*t'

fe

-0 fe

fe

2

m

řM <***.

íM

. tM

íM

o

rt

T*

JO cs O

>»· «u· o 2

X o 2

X

X

X

X

X

*T·

X

*T*

to fe· G

o X c« g

X g 2

a rí X g

X

to «·« G

X o

tn G 2

u, G II 2

Cí

o

O

O

o

O·

o

o

o

o

o

o

O

o

o

o

O

ó

o

o

o

O

O

a

Ό

r·

OO

di

o

CM

co

ΤΓ ·

vo

Ό

r·

00

o\

o

V»

CM

to

xr

vo

CM

CM

CM

CM

CM

to

m

co

to

to

to

to

to

to

CO

•*r

o

T“*

K

·“·

1—

T-«

»«·

·—·

»“*

**

*“·

•fe

**'

·*

*j·

*7

2

—

*-·

·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·* ··

99 • 9 9 ·

9 9 9 •·· 999

9

99 tabulka Γ (pokračování)

υ o

•

m TM

N

o

o

o

o

OT

OT

OT

o

O

o

o

o

m

o

o

O

o

o

OT

o

o

o

o

o

o

o

OT

o

w

o

o

o

V3

o

O

o

ot

o

o

o

O

o

o

OT

X

m δ ύ

X u

X o

cj éí X cj t CÍ w< Um

*P< u

X o

X cj

X CJ

MM CJ

2

X CJ

M* □

X CJ

X CJ

X CJ

*ř· ČJ

X CJ

MM «u CJ

2

2

2

• lc CJ

m a

u -ώ

o s

o s o

cj _Č> ΰ

m X o o

»n O O

<*> τ« O o

r» X CJ o

m X o o

rn X CJ o

£ CJ

m ti. CJ

m U- υ o

m X CJ

ČJ

X CJ o

r> X CJ o

m X o o

fit, u o

•Π X o

ČJ

Λ *T* O o

CM

« Σ

2 o

O s o

o s o

m X .cj o

f*·. X CJ o

»*> *Τ» mM O o

σι δ o

**» T· ČJ o

m X a o

σι u, O

δ o

σ> τ* υ o

rl £ O

ίΛ X CJ o

m ·** Q O

σ> o o

σ» «τ· o o

«Ό O o

m X CJ o

ri ČJ o

m X u o

O

5* o 2

a: o s

£ v s

5·* X) o 2

*>k ^3 O s

O 2

λ 2

a o 2

TS 2

Ί>> 7> 2

5* v s

Λ 2

X a. o £

>» Cu o £

>s =J CQ v>

Έ* v 2

£ O 2

*>» T? 2

Τ» 1 7 i ft O- jS. 3! Ui ps« . 1 T*!

Έ* u 2

Τ» Λ o 2

•a s

Vn Q* X

*2

í

& I

*& Js o S'

Λ £

1 £

£ £

i,

M & t 3! e: Ο»

1? sfí § § 1 cň

i Ϊ u &

<D

fa·

> X|

ěr 2

I' £ < ř 04

I 1 31 5?!

1 u <!

«Μ·* ř

-l- • y t * 1 >» X o •o >k MM 1 CÍ

íS' « ..i 'w O 9 TX *1 m

Έ’ <£ O s H C9 >, Λ Tj c S 1

X o

X o

X o

*T* o

•r· O

•C O

m *r* o o

**· o

σ» •r CJ o

V·» ►— 04 a o

r« r·» ΰ 2 o

H· O n O Γ+ δ o

o

σ» τ· o o

v> X ©♦ CJ o

Γ» z·s »*» -r ČJ Vm* 2 O

z-x Ύ· Si 2 O

C4 σ» *r* c u tt X o

r* σ* •A· CJ 2 O

r« z-~s m X CJ * CJ u Z O

v> »*M 5 ΓΊ O w 2 O

PMM <3 tu ΊΚ. 2

6 Z

Cl O

2 Ύ

T O J.

tn O 2.

Ό O

r- O T“< 2,

co o ▼M ►M

O\ O

o r* 2.

TM 1

CÍ ' 1

cn m

T 2.

v> •M 1

Ό

r- .«M 1

CO 2.

CA »*» 1

O CÍ »» I w·

CM fM I

CÍ CÍ l

m CÍ •m t

r * ·» ·* • ♦ · • 9 999 • · · • * ·

9·

9 9 · · · · • 99» ··· ·

»· tabulka I (pokračování) _ 70

O c >·* •4-S

***s 1 00 0

S)

0

0

0

0

0

o

co

0

0

0

M

co

co

0

0

0

0

co

0

0

0

0

>-

0

0

0

0

0

co

0

0

0

co

CO

co

0

0

0

0

co

co

0

0

0

0

*n r£

α P4 X G Y 0 i *r« G t

·** g jn G O

0 T* c X u ní X g

X u r*> X 0 0

<*í Τ» O r9 X G k 0 »

z

z

z

z

X O

0

z

X G

X G

X G

•T* 0

» Γ4 X 0 K »T* <*« G Ó »

z

X G

X 0

G δ': M G Π4 X G

'X u ní t*l X G, Z

,»n tx* U

1*1 U. O O

Kl X 0

δ

m g 0

m g o

0 ·*» 0 0

£ G

n U. α o

Λ *r* 0

G

£ G

«Π X G

r> ·** G O

tí,

r-> X g o

m g 0

fO X 0 0

O X 0 o

m *r* o 0

m *T* α o

»*» w« !** O 0

ř*k X 0 0

1*1 X υ o

n> •Γ» u 0

Cl g o

Cl -r· G 0

m X U

G O

r> *P* δ

δ

1*1 X 0 0

n X G O

X 0

0 0

»*1 z G O

c» Í*1 X o s^* z

O d

Έ* 2

Λ 4J

U3 Tj 2

> £

z* 0 IM « •o e *«>· 1 m

2· Έ bí re 2 Έ 1 T

2* 0 N re kw >1 a. ♦ CM

1 fa

&: fa

1 fa

ll· -to fa

g. to fa

1 fa

I fa

í c e re >» Λ O C δ CM

1* ČÍŽ j>> X 0 •5 >> X cí

££ ««· Λ! -«•n to/ 1 2 2 ? v

2 0 N « X O 1 CM

*>k JO ·· 0 2

*>k -a T> 2

•S 0 * ·£

>k X3 v 2

\n d * d

1* fa

ě* <g § fa '’Γ

í rr

> 1 5

§· -to fa

rt> 1 fa

•M £

<a >> X 0 k· *0 z* X CM

Tj 01 ší Jsi luí S 0 s Ξ E7 m

<£ 0 re 2 0 H Q t *τ·

I1 £

ll· £

&

> £

í fa

fa

ll· £

1“ £

ll· Λ fa

1 &

& to •s

1* (fa

cí

X 0

o

X 0

Ό *r* Ό 0 ó w » X z

0 0

Ό X υ o

Cí /—·. t*S *»-· 5 z 0

Γ+ m X O O 11 Z O

V» g ni 0 co X Z

l? -to fal X z

re z 0

g iii u Γί G Ó

X 0

m δ o

*1 M 0 0

η» nt 0 X—<* z 0

ní z-> m G υ II Z O

V» X Ό G O 10 z

X· 0

0

•T· 0

0

ó Z

Ό r-í t

F* *T

co v J.

O\ *T TM

0 Vl v-« Λ

3 VH J.

CM Vl J·

0 V)

T Vl

V» S2

Ό ' m J.

r*· wo

co v> i

CN Vl c* 1

0 Ό t

3

CM O t

Cl \D v* 1

v>

v> vo 1

\© o J.

t-* Ό J.

- 71 tabulka I (pokračování)

9

- 72 tabulka I (pokračováni)

o o	140-144 (rozklad)	r*» r* Os SO	119-135 (rozklad)	137-140 (rozklad)	150-152	o Γ* CA SO r··
	o	o	o	o	O	O
>·	o	o	o	o	O	o
X	1 u P4 X u 1 CM	*r« δ	» o fM .Τ» Μ* O CM	o	k O 1 CM X o ói	ό Γ, X o M
ΓΊ a	O ( o	o 2 o	M* O ó t	o 2	o ó k	δ ó I
ΓΜ	o Σ O	tí 2 O	o 2 O	O 2 o	tí 2	tí 2
Ό	o 2	tí 2	tí 2	o 2	O 2	tí 2
v> ««✓ Τ' “ Cd	ř t o	> Pt, o Σ £	Ií a> PU tí 2 Ě	> PU 1 u. C.	- & & tú έ	& & Pu » u. G.
	X o	X o	•T* o	o	τ· o	X o
2	CA co ·»-« l	σ Os 2.	CA 1	CN Os 1	m Os t	*<r Os 1

cH ci i

0=0

II &

o o •99»	00 Os sÓ O*
N	o	o	o	o
	o	o	o	o
X	X ϋ	o	X o	ξ>
<*> cí	tí 2 O	tí 2 0	tí 2 O	tí 2 O
fM cd	tí 2 O	tí 2 O	tí 2 O	u 2 O
Ό a	>► JS tí 2	>» Λ tí 2	Τ» Λ 2	| Methyl |
<	«β >	CM O	CM X o CM 9* O	δ £ δ
g/	X o	9· o	X o	δ
Ó 21	**	η»	cn

• 0 · t

- 73 00 »· » 0 · » 0 000

I 0 0 · · » · · · • 4 00

0· 00 > · « ·

I 0 0 ·

000 0·· • ·

Λ « 0 0 tabulka H (pokračování)

• · • · · · • «6 • · ··· • · · · *>

• · .· · ·· «· • 9 • · · · • · · · ··· 999

9

9 9 9

CH-Y

•4· ···· ·* « * > · ··· ► > · *

J · · « • · · O ·«

D · · 9 » · · · «·· ··· • · • » · * tabulka IV (pokračování)

tabulka IV (pokračování)

ta

o |o

o

o

o

sn

sn

o

o

o

o

O

o

o

o

o

sn

O

o

o

o

ΪΜ

o (θ'

o

o

ta

sn

o

o

o

o

o

o

o

o

o

cn

O

o

o

sn

o

X

δ

x o

*r·· o J Γ9 X o t o l

£

£ ' O

£ O

£S o

£ O

krk δ

δ

£ □

n* δ

δ

δ

£

kk* δ

£ O

δ

«Μ* δ

Γ9 ►kk MM O 1 k*« mm o t o 1

δ r, b |O

r> ες

r, X ϋ O

n X O O

r, £ O O

n r»k O o

O jr· u o

F> £ O O

m £ O O

r> *·* ϋ O

r? kk* ϋ o

o £ O O

n £ CJ O

o •rj . O f°

n ·*· kk* ϋ o

n X a o

n fcl D

n b O O

n kk* O

H υ

ťV Cí

<-) x o o

n £ a o

m £ O o

řr* MM O o

r> £ O O

n •w *·* a o

n •k* kk* 8

n X 8

n SJ O

n *M« O O

> £

r> MM O O

n £ O O

O o

rt k»k Mk u o

n Cu a

n fej O O

<» £ O

H o

r> +T· O O

n *kk O o

&

ΐ (±4

M-M £

I' S fe

*c? <U to

Ir £

Ir o to

Ir Λ to

?· £

Ir £

> £

to

r-Í řH r-i 0 « es -H £ &♦ 1 CJ

1*4 s* δ to

Ίτ a> to

I to

1 to

Ir to

í to

Ir £

j£* r® to

2-Fluorfenyl |

m C5

Π O

£ SJ

£ υ

O •k* O

m 5» ϋ

n £ υ

<n U

Mrk Mk

i cu O: U CU O Ol; k-t«

r» kr* O

1 1Λ « δ T

n MM MM υ

n *r* O

H >1 £ £ H

r4 >. Cu 0 M fit

>» &. β u. to o a> t-k

>» £ £ O S

•k 4J O Σ

rH řH Λ P Φ X

řH o kfe

r~í Su Σ» »

Cí

-<S !fe

«Η·4 to

M* & to

í to

> fe

Ί' to

k“M & fe

Ir rU fe

WM s* £

r> U

Έ» to

f-t >» tí β Η r* < CS

I? i £ fe‘ C4i

i 3-Chlorfenyl

4-Bromfenyl

H ►. C TS —s £ R t rj

r-Í a ® —I £ tt 1 n-l

r-f u 3 b t cv

r-T >1 fe X Em l *n

Ir £

s

J? δ o

X o

£ O

δ

kk* o

k»k o

£ O

O

•r· O

£ O

£ O

X o

k* δ

m £ O O

Ift O o

n Mm O X o

M o —O O 9 £ O

if) Hk V9 □ 1 w O w i X

1

RS to* O

£ SJ II! r» — δ ! O

• 0 0 • 0 0 00 • »0 * · 0 * • 0 ·» • 0 * 0 0 0· «•0 0 0 00 0 * 0 0 0 0

0 0 000 00«

0 0 «

0000000 00 · ·

- 77 Tabulka IV (pokračování)'

co

O

o

o

o

o

o

í03

o

o

o

o

03

o

o

o

0)

Ol

03

o

o

>0

o

o

ω

o

'o

o

w

o

o

o

o

M

o

o

o

w

w

ω

o

o

o

a

a

t fi X o

•T·

X

o

α

cj

o

cj

α

X

a

a

a

1 (

a

a

X

z

CJ

o

z

CJ

CJ

CJ

r»

n

r>

n

r>

5

r>

r»

rt

r>

MW

a

hrt

n

b

rt

n

b

Λ

—«

»r·

n

b

<n

n

u

r-t

o

cj

O

b

O

říT

r-(

O I

b

U

a

Cl

CJ

CJ

b

CJ

•r·

a

o

o

α

o

o

o

CJ

o

o

o

O

O

α

o.

o

o

o

CJ

O

CJ

r?

r>

n

σ»

n

«η

n

r>

rt

r>

r>

r»

n

r>

X

X

»**

a

S

»10

Π

Π

X

a

a

a

0»

r—

00

•r

n

u»

n

O*

o

o

o

o

cj

O

b

o

*r*

r-t

o

CJ

o

o

Ci

C)

CJ

CJ

b

Cl

100

cč

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

CJ

o

o

Š

*

o

r-t

&

r-t >t

r-í >r

r-t

c —t cs 3

Ί* i

r-t 0 N

sr S§ T>,

i 1

„jQ

r-t 0 N «s

r-f 0 N ¢3

>0 r-t 0 N

H >1 μ

P

¢0

jg3.

<£·

Ό

B

0

a

Ctí

CQ

4-Thi

Fenyl

Ir &

Fenyl

,8 te

<o * - r Ct

1 cn

'‘T Φ

g K 1 n

•H e j— K 1

14 Í>1 04 1 cm

Fenyl

Fenyl

Fenyl

>' í>

Fenyl

P—4 i & &>

Fenyl

S μ a I CM

J

>a CU

r-t

>»

r-t

Cl

r4

r-t

r-t

r-t

r-t

c4

r-t

r-t

r-H

μ

r-t

r-í

r-t

r-t

r-t

a.

r4

r-t

&

>1

>1

>1

>1

>.

>»

>1

>.

>r

r-í

>.

0

04

A

Λ

A

a

«0

A

A

A

A

A

A

A

>T

o>

14

a

A

0

Ol

μ

μ

μ

μ

μ

μ

μ

μ

μ

μ

μ

μ

μ

μ

A

o

0«

μ

μ

ΙΛ

u

. to)

a)

<0

0

(9

<9

£9

ffl

O

dl

a

a

a

o

a

μ

u

1

a

o

a

Oj

a

a

«£·

X

a

a

X

a

a

X

a

a

X

a

W

cu

μ

a

S3

’

r-f

>1

«α

A

0

μ

<3

1? ,<υ

s?

O ct

—t s

r-t

r-t

$3

o

(U

>t

>1

r-t

<&

u

r-t

ř-í

r-f

>1

X

š?

o

>,

0

>.

0

0

r-í

r-f

2

δ

Ja

X

3

A

N

N

o

0

£ % Ct

£

Z

r-t

r-i

r-t

r-f

•A

0 M

r-t

μ a

•σ

AS •o

N

M í3

—_w1

s

1

>«

>1

>1

b

μ

ΰ

Ή

-H

u

μ

řu

!>»

Sr1

A

a

<w

r>

>1

14

μ

£

s

>1

>1

•ř CÍ

£3 ,ω te

<U Ite

S i te

μ a £

μ o a

μ <9 a

μ a

s? to te

§ te

c? -to te

a t CM

e* 1 n

a 1 μ

Η I η

Hf I

0« 1 «

b 1 5·

rS te

a

wt

Ci

m

CJ

Ci

CJ

Ci

r>

<u»

_1

lit

«*>

v

III

n

u

α 1

9—01 &

O 1

r>

u

1 ťM

«Μ0 ž»

o I

a

o

α>

«Μ

*»0

*-*

o

r§ [i.

cx

<*»

a

o

u

ta

ht

a

m

*r*

CJ

o

w

X

rt

X

(S

*-*

H

1

CJ

o

S

C·

•Μ-»

a

1

es

CJ

X

Γ4

*

B

o

cj

a

a

a

a

a

1

X

o

CJ

a

a

X

a

a

a

CJ

o

O

o

o

o

o

a

a

o

o

o

o

o

o

o

a

a

o

o

o

o

o

t·...

44 • 4 444

A 4 4 · · k 9 9 · • 4 ' 4 * • 4 ··

4 4 #

4 4 »

4 · 4 ♦ • <

« · 4 4

	N	o	o	to	w	o	o
ÍH	o	to	w	to	o	o
X	x o	1 d X o 1 H ΰ 1 o 1	a	a	z	a
ci c;	l-l o	r> tu O	d tu O O	ci «V* ♦M O	rH O
ΓΜ tí	r-1 o	r» řr« O o	r> & O o	n X O o	cl O O	d X o o
cti	í X 0 U •ϋ >» *4· 1 co	1 p-i >. X! •P O ε o U 0 a r-t Ή H _ H & 4. <8	rH >t (—1 0 N <3 o 1 Cí	«Η >» rH 0 N «s o 03 W 1	i £	f Pu
xn Cí	r-í >, Λ •P Φ a	r4 >, ť·* 33 <D a	r-J z> o £	H íd 33 φ a	ι—1 >t JX P o a	r-í >1 Λ •μ φ **· «4*
toulka IV (pokračování)	a	Ί &	ř ÍUl	1' PU	H Sh •σ M U >1 CU 1. Cí	3-Pyridyl	r-í Ό -pf U >1 CU t V
a	d x^ d x o Sf o	d d xp O ^x o 9 Z O	ΙΛ K ιβ O 1 d O to 1 •p a	·& PU 1 •t* £	(0 z o	X o lil o t « X o t o

* · • * • · • · · ·· ·

- 79 » ·· • * • · ··

Syntéza sloučenin obecného vzorce VI

Příklad 26

Methyl-[3-methoxy-3-(3-methoxyfenyl)-2-hydroxybutyrat]

19,5 g (88 mmol) methyl-3-(3-methoxyfenyl)-2,3-epoxybutyratu se rozpustí ve 200 ml absolutního methanolu a přidá se 0,1 ml trifluorid-boretheratu. Směs se při teplotě místnosti míchá 12 hodin a rozpouštědlo se odstraní destilací. Odparek se vyjme ethylacetátem, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší se síranem sodným. Po oddestilování rozpouštědla destilací zůstane 21,1 g světle žluté.

Výtěžek: 94 % (směs diastereomerů 1:1).

Příklad 27

Methyl-[3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyrat]

9,6 g (50 mmol) methyl-[3-fenyl-2,3-epoxybutyratu] se rozpustí ve 150 ml benzylalkoholu a přidá se 0,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Směs se 6 hodin míchá při 50 °C a nechá se vychladnout na teplotu místnosti. Po neutralizaci roztokem hydrogenuhličitanu sodného se nadbytečný benzylalkohol odpaří destilací za vysokého podtlaku a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu pomocí směsi n-hexan/ethylacetat 9:1. Po odstranění rozpouštědla destilací zůstane 6,5 g bezbarvého olej e.

· • 0 • 0 00 • · 0

• 99 *· ·· « · · · * 9 9 >

• 0 «000

0 0 «00 99 9

9 0 0 »000··· 0« 00

Výtěžek: 43 % (směs diastereomerů 3:2).

Všechny sloučeniny zmíněné v tabulce V byly připraveny podobným způsobem.

0 0

0 0 0 ♦

0 0 · · • 0

0 0 · 0 0

0 • 0 • · «0

0 t

0·0· • 0 0 » 0 • «0 » • · » · ·0·

- 81 tabulka V ^: Meziprodukty sloučenin obecného vzorce VI s B¹ — OCH3 R⁴ ₆ I

R—O-C — CH—OH b 1

R^s COOCH3

No.	RS	P?	Rs	DR*	! tt E’C]
1.1	Methyl	3-Methoxyfenyl	Methyl	1:1	olej
1.2	Benzyl	Fenyl	Methyl	3:2	olej
1.3	Methyl	2-Fluorfenyl L	Methyl	1:1	olej
1.4	Methyl	4-Isopropylfenylí	Methyl
1.5_	Methyl	2-Metbylfenyl	Methyl	2:1	olej
1.6	Methyl	3-Methylfenyl	Methyl
1.7	Methyl	4-Methylfenyl	Methyl	3:2	olej
1.3	Methyl	' 3-Nitrofenyli	Methyl
1.9.	Methyl	4-Brorafenyl	Methyl	3:1	olej
1.10	Methyl	2—Furyl	Methyl
1.11	Methyl	3—Furyl	Methyl
1.12	Methyl	2—Thianyl	Methyl
1.13	Methyl	3—Thienyl	Methyl
1.14	Methyl	2—Pyridyl	Methyl
1-15	Methyl	3—Pyridyl	Methyl
1.16	Methyl	4—Pyridyl	Methyl
1.17	Methyl	2—Thiazolyl	Methyl
1.18	Methyl	3—Isoxazolyl	Methyl
1.19	Methyl	4—Imidazolyl	Methyl
1.20	Methyl	2—Pyrazolyl	Methyl
1.21	Methyl	4-Chlorfenyl	Methyl	2:1	1 olej
1.22	Benzyl	3—Meťhylfenyl	Methyl	1:1	1 olej
1.23	Methyl	4-Fluorfenyl	Methyl	1:1 ·	olej
1.24	Benzyl	4-Brorafenyl	Methyl	1:1	olej
1.25	Benzyl	4-Chlorfenyl	Methyl.	3:2	olej
1.26	Benzyl	4—Fluorfenyl	Methyl	1:1	olej
1.27	Methyl	Fenyl	Ethyl	1:1	olej
1.28	Methyl	3-Nitroíenyl i	Methyl	2:1	olej
1.29	Bthvl	4-Methylfenyl	Methyl	1:1	olej
1.30	Benzyl	4-Methylfenyl	Methyl	1:1	olej
1.31	3enzyl	Fenyl	Ethyl	1:0	olej
1.32	4-FÍuorbenzyl -	Fenyl	Methyl	1:1	olej

* Poměr diastereoisomerú

• 4

Syntéza sloučenin obecného vzorce I

Příklad 28

Methyl-3 [-benzyloxy-3-fenyl-2- (4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrat] g (10 mmol) methyl-3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyratu (sloučenina 1.1) se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu a přidá se 0,3 g (12 mmol) hydridu sodného. Směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá 2,2 g (10 mmol) 4,6-dimethoxy-2-methylsulfonylpyrimidinu. Směs se při teplotě místnosti míchá 24 hodin a.potom se opatrně hydrolyzuje 10 ml vody, pH se upraví na 5 pomocí kyseliny octové a rozpouštědlo se odstraní destilací za vysokého podtlaku. Odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší na síranem sodným a destiluje, aby se odstranila rozpouštědla. K odparku se přidá 10 ml methyl-terc.-butyletheru a sraženina se odfiltruje odsátím. Vysušením se získá 2,4 g bílého prášku.

Výtěžek: 55 % (směs diastereomerů 1:1).

Teplota tání: 115 až 117 °C.

Příklad 29

Kyselina methyl-3-benzyloxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrová

1,4 g (3 mmol) methyl-[3-benzyloxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyratu] z příkladu 3 (nyní

- 83 ·· ΦΦ · ·· «· • · φ φ · · · φ φ * * φ φ φφ· φ φ φ φ φ φ • ΦΦ · φ φ φ φ ·»···· φ φ · φ ΦΦ φ ·

ΦΦ φ φ ······· ·· · ·

37) se rozpustí ve 20 ml ethanolu a 20 ml tetrahydrofuranu a přidá se 3,7 g 10% roztoku NaOH. Směs se 6 hodin míchá při 60 °C a 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a odparek se vyjme 100 ml vody. Směs se extrahuje ethylacetátem, aby se odstranil nezreagovaný ester. Vodná fáze se potom upraví na pH 1 až 2 pomocí ředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla destilací se k odparku přidá malé množství acetonu a sraženina se odfiltruje odsátím. Sušením se získá 1,2 g bílého prášku.

Výtěžek: 88 % (směs diastereomerů 3:2). Bod tání: 165 °C (rozklad).

Příkad 30

Methyl-[3-benzyloxy-3-fenyl-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)thio]butyrat] g (25 mmol) methyl-[ 3-benzyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyratu] (sloučenina 1.1) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, přidají se 3 g (30 mmol) triethylaminu a za míchání se po kapkách přidá 3,2 g (28 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme DMF a po kapkách se přidá k suspensi 12,9 g (75 mmol)

4,6-dimethoxypyrimidin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml DMF při 0 °C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti a po dalších 2 hodinách míchání při 60 °C se směs vlije do 1 litru ledové • · · « ·

9 999 999

9 · • ···· *· 9 9 · ·· » · · » · 9 99 » · · 4

I 9 9 I ♦ · * · • ··

- 84 vody a sraženina se odfiltruje odsátím. Sušením se získá 3,2 g bílého prášku.

Výtěžek: 29 % (směs diastereomerů 1:1).

Sloučeniny specifikované v tabulce VI byly připraveny podobným způsobem jako ve výše uvedených příkladech.

0« 0# • 0

000 • 0 0 «·

0 0 *

0 0 0 • 00 00 00 00 0 0 0 0 4 «

0 0 0 0 0 0 0 · 000 000 0 0 0 ·

000 0000 0· 00

- 85 Tabulka Vl

. I « ca -o -a i

O

Ό cs

o • 0-S'

Γ— r4 rH 1 tn rH W

ΐ 1 2 tn o rH

O CM iH VO CM r-<

\o CO 1—4 tn co rM

131-132 (93-95)

o co 1-4 P* co rM

122-124

135-137

>»

u

©

s

0

©

«—4

··

©

tn

P

a

«-

w-

CM-

«<4-

. ..

o

O

t—♦

rM

•H

·«

Μ»

M

—

··

‘ ·*

·*-

*·

C

0“t

cn

r-M

rM

CM

i—4

»-4

cn

1—4

<·»

o

1*1

Γ»

•r·

·*«

*·*

*T*

TT*

»T*

o

x

a

o

X

o

*1*

o

X

o

X

stí

o

o

o

O

o

o

o

o

o

o

o

o

>·

o

o

CQ

CQ

o

o

o

o

o

o

o

o

i-M

rH

r-M

r-t

r-M

r-M

r-M

r-M

»-M

r-f

>t

>T

>1

>1

>,

>,

>1

>»

>1

r*

A

r—

λ

A

A

A

A

A

A

A

A

P

A

P

p

P

P

P

P

P

P

P

P

ΙΛ

©

©

©

©

©

©

©

©

©

©

©

©

ctí

•s* ·—·

x

X

X

X

X

X

X

X

X

X

ř1

i

fe»; 1 Si

(>> a

§

£ <§

& <š:

1

«3i- ,w >> j fl.

ΛΡ Ρ» 1:

cS

I

1 ř2

T s fe

Έ4 t£

l? £

o s fe 1 <N

o J3 fe 1 <S

i 1 m

ϋ! ?! mi

. o P a. o ta --1

21 §j

1 4> %

1 4> ?

«* os

1

1

-'T

Tři

<~4

04

ř—1

H

r-M

r-M

H

rM

r-M

r-M

Ή

>1

>1

H

ig»

>T

>,

>1

>1

>,

>.

N

1·* #**

A

A

A

X

r*

A

fl

s

c

S «

P

P

P

P

P

P

P

P

w»

©

©

©

©

©

©

©

©

©

©

©

C5

CQ

CQ

CQ

X

X

X

X

X

X

X

X

o

oH

CM

•

CM

cn

*a*

iň

VO

r*

co

CA

r-l

»-4

o

2

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

- 86 ·· ·* • · · • · ♦*· • · · · • « · * ·· »· • ··

9 9 ·

• · • ·

999 9999 ·· 99

9 9 9 • 9 9 9 ··· ··· • ·

99 tabulka VI (pokračování)

0 « M-ii •+4I

105-110

130-132

99-102

145-147

1148-150

O σ\ r-4 1 o> 00 i—4

0

175-176

:>>

P

©

<s

0

0

P

·©

P

CO

0$

r-4

Ή

i—4

0

0

-

•H

M

Q

r-4

rH

τ-4

t-l

i—4

t—4

CM

Ρ»

r>

n

r>

Ρ»

Pl

F*

«

n

*r4

►M

a

•1»

*o

a .

s

©

£2

«*«

w

0

a

o

a

0

a

0

«v*

o

a

0

a

G

Z

O

a

G

a

0

**·

G

es

0

0

o

0

0

0

0

O

0

0

o

0

O

0

0

0

O

0

0

O

O

ÍP

0

0

0

0

0

0

0

0

0

O

O

0

O

0

0

0

O

0

0

0

O

pH

lp

r-í

ri

ip

r-í

r-í

r-l

-1

rP

rM

H

r-í

<P

r-í

r-l

rH

?P

>1

ÍP

ÍP

ÍP

ÍP

>1

>.

ÍP

ÍP

>1

ÍP

>«

ÍP

ÍP

ÍP

>1

ÍP

ÍP

ÍP

ÍP

ÍP

Λ

r*

A

A

A

A

A

a

A

A

A

A

A

a

<-

A

A

A

r*

f*

a

4^

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P-

P

P

P

P

tfl

0

©

©

©

©

©

©

©

©

©

©

©

©

O

0

©

©

©

O

Φ

G

es

s

Sj

a

s

a

•r·

a

a

a

2*

a

a

a

a

X

ať·

S

a

X

a

*

lfeny

lfeny

lfeny

lfeny

f táž

enyl

<P

*& P

r->

<

i

r4

rP

r-í

r-í

>» c

íp c

>< a

a

ÍP a

ÍP a

>1 a

ÍP a

i4

O N

4J

4>

0

g

g

>1

ÍP

>1

ÍP

©

©

•P

-P

•H

•H

•P

•P

0

0

c3

S?

%

«

ffl

P □

P a

P 3

P 3

•P A

Ή JZ

P íp

M >1

P ÍP

P ÍP

P >1

P ÍP

«Η F·

r-í F* ·

1-í r*

m

cn

n-

Ί<·

&4

1X4

&4

SH I

Ot I ·

P4 {

O4 1

0* t

0«

04

G

G

s

K

>

CM

CM

cn

cn

CM

CM

CM

CM

cn

cn

·«?

cn

cn

CM

H

r-í

r—í

r-t

r-í

r—1

r-í

r-í

iP

r-í

r-f

r-t

r-í

r—{

Ή

r-í

r-í

r-í

>1

>1

ÍP

ÍP

>1

íp

ÍP

ÍP

>1

>>

>1

ÍP

ÍP

s

ÍP

ΪΡ

ÍP

•ÍP

>1

ÍP

A

A

A

. <*

A

A

J2

A

Λ

A

A

f

F*·

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

P

10

©

©

©

©

©

©

0

©

©

©

©

©

O

OJ

©

O

©

©

©

O

O

c

a

a

*»*

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

a

X

a

X·

a

a

a

cn

<·

tn

\o

r—

03

Ol

0

1-4

CM

cn

M*

tn

co

co

Ol

0

»—t

CM

cn

•

rH

r-4

r-4

r*4

w

*

w

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

cn

m

cn

cn

0

*

•

*

•

«

•

*

•

•

•

• ·

•

•

•

•

♦

•

•

•

•

Z

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

- 87 99 ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· »♦ ·· • · · · · ·

9 9 9 9

9 99 9 999 · ·

9999 99 99 tabulka VI (pokračování)

- 88 ·· ·· • · · • · · ·· • » · • · · ·· ·· » ·· ·· · · • · • * • · t·· ···*·· ♦♦ • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· tabulka VI (pokračování)

o * *5*

152-153

CJ KO t—4 I o so r-4

o so r-4 00 in rH

rp O Ct CJ O Ct

129-130

200-201

cn p- CD C*

156-158

75* o

158-159

110-112

cn CV ct Cl

U7~119

*^s

2* 73:-

172-174

w so 1 o so

>,

U

®

e

0

o

©

P

□

«

O

m

r-4

O'

O

Ό-

“f-f

rM·

O

o

o

»-4

T-4

W

O

o

•H

*·

·*

**

*·

·*

·»'

*«

«·

··

»«

»♦

•Φ

M

··

··

*»-

w

·*

Q

c·

Oi

rH

r~J

1—4

t—4

«3·

tH

r-4

«Μ

rH

t~4

rH

T-4

Γ»

n

«*>

n

r>

O

Λ

r»

Γ»

M

»p*

fS

£C

K

B

22

F4

υ

a

u

s

o

o

•w

o

fC

o

B

o

22

O

B

υ

•r*

B

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

Q

O

o

o

X

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

O

O

o

o

rH

f-t

H

H

r-t

H

r4

r4

r-í

r-i

r-í

»—t

X

X

X

X

X

Xi

X

X

X

P

K

X

X

X

X

Λ

Λ

JZ

JZ

JZ

J3

JZ

_<·

r*

JZ

X

X

JQ

JZ

1*

4J

P

<p

P

P

P

P

P

P

P

r*.

JS

P

P

P

P

v%

o

©

©

Φ

©

Φ

Φ

®

o

0

P

P

®

o

©

Φ

es

X

a

2*

x«

a

a

X

a

X

s

a

a

•r· «Μ

a

B

X

«c*

í

S .

Ί fli

> i J3 >w ΞΞ S? “

«2 s $ Γ4

Ί 1 ->4-

1 •e·

«Mt & >a> *4 £ a> £ 4·

«Μ & á l' o> 53 t

«ΜΒ0 S*

ř

'Ě 1 0> rt-

1 i 0>

»—t X ►4 3 a

rH X M 3 a

*&

a>

tí

fe

fe

fe

fel

&

1 CJ

1 ct

fe

fe

&

ϋ

fi í

fli

1

1

p

4Z

1

Ϊ

u

M

Λ e

.«fiř

(4

0 H

0 H

2

sr 2

K

r*í

r-t

H

r-í

rH

X

r-4

»-4

0 l—í

0 r-í

3 X

3 X

a,

X

X

X

X

X

X

X

X

rH

H

X

X

K X

H X

Η N

Η N

i-r

N

N

N

«

N

N

N

N

X

X

»sZ

JZ

J3 N

JZ N

Cu C

a C

n; 1

«i

β

c

a

c

c

c

c -

Λ

Λ

P

P

u c

O c

1 0)

1 ©

®

o

o

o

Φ

o

®

©

P

P

®

©

1 o

1 Φ

B

n· -Q

TJ. jQ

TT

rr

CQ

CQ

CQ

CQ

CQ

CQ

CQ

α

a

a

a

X

^a· XJ

JQ

sn

so

c*

CO

cn

O

t-4

Ct

cn

*3»

tn

SO

Γ*

CO

ci

o

Ct

«

tn

in

in

in

tn

so

so

so

so

SO

SO

so

so

so

so

P*

C·

P*

0'

X

CJ

ct

ct

ct

ct

cr

CJ

CJ

ct

Ct

ct

ct

ct

CJ

ct

Cl

CJ

ct

9

9 9 9 9

- 89 99

9 9

9 9 99

9 9

9 9

99

99

9 9

9 9

999 999

9

99 tabulka VI (pokračování)

o *

VO O r*4 <· O »•4

153-154

119-120

104-105

101-102

165-172

112-113

O Γ* I co vo

04 CO í O CO

o

112-113

r4 vo í o vo

125-130

tn co r4 1 m cn r4

r- co I vo co

in in i-4

138-140

147-149

olej

i 131-135

u a Ξ o o u a P 03 ca P Q

}

0‘l

r4 «· σ»

t-4 *· Ot

lil

1:1

O rH

T-4 ··

r4 »« i—4

lll|

»•4 *· o

0»1

C*> *· n4

·—4 ·· O

«•4 σ>

O ·* r4

Oil

O »* »-9

1,1 1

r-4

&

rt »T* MM O o

o

fn X O o

HO

rt P« O o

o

<*> •M O o

OH

Ρ» X o o

·*· o

rt O o

ť*1 3 ϋ O

n X o o

OH

·** »*M O o

HO

HO

OH

n 6 o

*2 o

o

o

o

o

O’

o

o

o

o

o

o

o

o

O

o

o

O

O

o

o

Wt tí

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

X

rH >, XZ P a X

Methyl

Ethyl

Ethyl

Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

•23

S3

«9· CÉ

4-Bromfehyl

4-Bromlenyl

4-Fluorfenyl

4-Fluorfenyl

3-Nitrofenyl

r 1 cn

4-Trifluorfenyl |

4-Trifluorfenyl

P >» C a P xz EM 1 O

<-4 >T 3 O P X Θ 1 M

JF

Fenyl

Fenyl

i ml s,

1* 1 € á 1 m

3-Methoxyfenyl

3-Methoxyfenyl

Fenyl

3-Furyl

r-4 >. □ fe [ O

\e 05

«Μ >. P 3 a 1 CM

P >. P 3 ca t CM

P >. Qt O M fe C

n-Propyl

Methyl

[Methyl

[Methyl

Methyl

Methyl

Methyl

V M OP P >» XZ ti o c t a tr J3

I M 0 r4 r-í Í>1 x: n a c I <u XI

Methyl

Methyl

P >, N C <0 a

P N C a ca

P >t N C a a

2-Fenylethyl

Methyl

Methyl

ó 55

2.73

2.74

2.75

VO r· CM

2.77

2.78

2.79

08 ’Z

2.81

2.82 J

2.83

2.84

2.85

2.86

2.87

2.88

cv co ΓΊ

2.90

2.91

2.92

- 90 • ΦΦ ·· ΦΦ • · · φ · φ φ

9 9 9 9 9

Φ Φ ·♦····

Φ Φ Φ Φ

ΦΦ ·♦·· Φ« 99 tabulka VI (pokračování)

z—X ο •	151-152	'άΡ ”3	170-173	160-162	τΗ Q* r-M CO m w	i© co 1 r-< CO	195-197	250-260	112-115
>ν
φ
ε
0
ο
Μ
Φ
μ
β
β	r-4		τΜ	Ό--	τη	r-4			r-4
-μ
α	04	τ-4	04	γ-4	»-4	rH		cn
	η		«η			n			n
	Μ*		*2
Μ	Ο	23	ο	23	2	j5	·*·	2	o	X
α	ο	ο	ο	ο	O	o	o	O	o	ο
ί»	ο	ο	ο	ο	o	o	o	O	o	ο
	*—ϊ	Η	ιΗ	ι-4	r-<	r4			r-í	ιΜ
	►.	>1	>1	>1	>1	>t	>1	>1	>»	Sn
	μ	X·	JZ	-C		μ	μ	μ	μ	μ
	μ	μ	μ	μ	μ	μ	μ	μ	μ	μ
*η	©	Φ	©	ο	Φ	Φ	Φ	Φ	φ	Φ
α	S	•g	“23	*Ρ»	2'	2	X	2	2	2
								•Μ*
	ínyl	enyl	S til	Fenyl	Feny	Feny	Feny	Feny	Fenyl	finM & &
α	to	to
			ι_^ι	r—»
		r-4	ο	ο
	>.	>,	«Η	•Η
	Ν	Ν	»	β)
	C Φ	C Φ		1	1	1	t	1	t	i
	JQ	Ά	μ	μ	Xi	M		μ	μ	μ
	|	1	0 C	0 C	O Γ-Ι	0 r-f	0 H	O H	0 Η	0 *-4
	η	ο	.3 Ο	3 φ	3 >i	3 >i	3 >i	3 >i	3 >ι	3 >
	fci	U.	rH Ν	.Η Ν	r-4 N	Η N	Η N	rH N	Η Ν.	r-l Ν
	U	Q	fcl C	ĎJ C	fa a	fcl C	fcl C	tu C	fcl C	fcl C
	1 .	1	1 Φ	1 Φ	t ©	t O	1 Φ	1 Φ	1 Φ	1 Φ
α	ί*ϊ	σχ	<Ν μ	<Ν Λ	<N Λ	m μ	η Λ	η μ	«τ μ	JQ
								o	r-<	Ol
	σ')	τΤ	ιη	χο	r-	CO	OX	o	Ο	O
•	ΟΧ	Οχ	ΟΧ	ΟΧ	Ox	ox	OX		τΗ	rH
0										•
2	Γ*ί	04	04	04	r\t	04	04	Ol	Οί	04

·· ·« • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· • · · • · · ·· · ··« • · • · · ·

Syntéza sloučenin obecného vzorce VI

Příklad 31

28,2 g (0,3 mol) fenolu a 19,2 g (0,1 mol) methyl-[3-fenyl-2,3-epoxybutyratu] se spolu 6 hodin zahřívají při 1— °C. Odstraněním nadbytečného fenolu destilací za vysokého podtlaku a vyčištěním odparku chromatografií na silikagelu směsí hexan/etylacetat se získá 17,9 g světle žlutého oleje.

Výtěžek: 62,5 %.

Příklad 32

Methyl-[3- (4-bromfenyl)oxy-3-fenyl-2-hydroxybutyrat]

51,9 g (0,3 mol) 4-bromfenolu a 19,2 g (0,1 mol) methyl-[3-fenyl-2,3-epoxybutyratu] se 8 hodin míchají při 100 oC a 12 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění nadbytečného fenolu destilací za vysokého podtlaku se odparek vyčistí bleskovou chromatografií (silikagel, směs n-hexan/etylacetat 9:1), aby se získalo 7,2 g bílé sraženiny.

Výtěžek: 20 %.

Teplota tání: 133 až 135 °C.

Sloučeniny specifikované v tabulce VII byly připraveny podobným způsobem.

4 4 «4 44 • β> · • · · ·· • «4 · · • 4 4 · • 44 ·· • · 4 · 4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 444

4 4 4 • 44 44·· 44 44

- 92 tabulka VH : Meziprodukty obecného vzorce VI s R¹ = OCH₃ i í

R⁴

-R⁶ —o C—CH—OH i₅ i

R⁵ COOCH₃

	Rs	R4	Rs	. tt. í‘C]
3.1	Fenyl	Fenyl	Methyl	olej
3.2	4-Bromfenyl	Fenyl	Methyl	130-133
3.3	Fenyl	Methyl	Methyl
3.4	Fenyl	Fenyl	Isopropyl í
•3.5 ··	2-Fluorfenyl	Fenyl 7	Me.th.vl—
3.6	3-Fluorfenyl.	Fenyl	Methyl	olej/
3.7	4-Fluorfenyl	Fenyl	Methyl	olej
3.8	4-Chlorfenyl	Fenyl	Methyl
3.9	4-Nifrofenyli	Fenyl	Methyl
3.10	4-Metíiylfenyl	Fenyl	Methyl	oleji
3.11	Fenyl	2-Fluorfenyi	Methyl
3.12	Fenyl	3-Methoxyfenyl	Methyl
3.13	Fenyl	4-i-Propylfenyl	Methyl
3.14	Fenyl	2-MethylfenyI	Methyl
3.15	Fenyl	3-Nitrofenyl·	Methyl
3.16	Fenyl	4-Bromfenyl	Methyl
3.17	Fenyl	2—Furyl	Methyl
3.18	Fenyl	2—Thienyl	Methyl	olej
3.19	Fenyl	3—Furyl	Methyl
3.20	Fenyl	3—Thienyl	Methyl
3.21	3-Methylfenyi	Fenyl	Methyl	olej
3.22	2-Methylfenyl	Fenyl	Methyl	oleji
3.23	4-Isopropylfen,yl,	Fenyl	Methyl	olej
3.24	Fenyl	4-Chlorfenyl	Methyl	olej

·« *· • · · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· · a · ·· *)· « · · 4» · · • · · · · • »5 «·* ··· • · · ·««· «· ··

Syntéza sloučenin obecného vzorce I

Příklad 33

Methyl-[3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrat]

4,4 g (15,4 mmol) methyl-[3-fenoxy-3-fenyl-2-hydroxybutyratu] (sloučenina 1.1) se rozpustí ve 40 ml DMF a přidá se 0,46 g (18,4 mmol) hydridu sodného. Směs se 1 hodinu míchá a pak se přidá 3,4 g (15,4 mmol)

4,6-dimethoxy-2-methylsulfo-nylpyrimidinu. Směs se při teplotě místnosti míchá 24 hodin a potom se opatrně hydrolyzuje 10 ml vody, pH se upraví na 5 pomocí kyseliny octové a rozpouštědlo se odstraní destilací za vysokého podtlaku. Odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší síranem sodným a destiluje, aby se odstranila rozpouštědla. K odparku se přidá 10 ml methyl-terc.-butyletheru a sraženina se odfiltruje odsátím. Vysušením se získá 1,6 g bílého prášku.

Výtěžek: 24,5 %.

Teplota tání: 143 až 145 °C.

Příklad 34

Kyselina 3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxybutyrová

1,3 g methyl-[3-fenoxy-3-fenyl-2-(4,6-dimethoxy-2• · • · 444 4 · 4 4·· • · · 4 » 4 4 4 444 44· •4 · 4 4 · · _e • 4 44 ··· ··*· ·· «β

- 94 -pyrimidinyl)oxybutyratu] (příklad 6 se změní na 42) se rozpustí ve 20 ml MeOH a 40 ml THF a přidá se 3,7 g 10% roztoku NaOH. Směs se 6 hodin míchá při 60 °C a 12 hodin při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní destilaci za sníženého tlaku a odparek se vyjme 100 ml vody.

Nezreagovaný ester se extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se potom upraví na pH 1 až 2 pomocí ředěné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem. Po vysušení síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla destilací se získá 1,0 g bílého prášku.

Výtěžek: 79,7 %.

Teplota tání: 50 až 55 °C.

Příkad 35

Methyl-[3-fenyloxy-3-fenyl-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl )- thio]butyrat]

7,2 g (25 mmol) methyl-[3-fenyloxy-3-fenyl-2-hydroxybutyratu] (sloučenina 1.1) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, přidají se 3 g (30 mmol) triethylaminu a za míchání se po kapkách přidá 3,2 g (28 mmol) methansulfonylchloridu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, promyje se vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se vyjme 100 ml DMF a po kapkách se přidá k suspensi 12,9 g (75 mmol)

4,6-dimethoxypyrimidin-2-thiolu a 8,4 g (100 mmol) hydrogenuhličitanu sodného ve 100 ml DMF při 0 °C. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti a po dalších 2 hodinách míchání při 60 °C se směs vlije do 1 litru ledové vody a sraženina se odfiltruje odsátím. Sušením se získá

4,2 g bílého prášku.

» ·

»

0

Výtěžek: 38 %.

Sloučeniny specifikované v tabulce VIII byly připraveny podobným způsobem jako ve výše uvedených příkladech.

tabulka VUT o-

SX» No.		R<	Rs	R1	T	. t.t. ('CJ
4.1	Fenyl	Fenyl	Methyl	och3	O	100-103
4.2	Fenyl	Fenyl	Methyl	íOH	O	50-55
4.3	Fenyl	Fenyl	Methyl	;ecs3	s
4.4	Fenyl	Fenyl	Methyl	OH	s
4.5	Fenyl	Fenyl	Isopropylí	och3	0
4.6	rF^ýl	Fenyl	Isopropyt	OH	0
4.7	Fenyl	Methyl	Methyl	och3	o
4.8	Fenyl	Methyl	Methyl .	OH	O
4.9	• 4-Bromfenyl	Fenyl	Methyl	OC33	O	130—135
4.10	-4-Bromfenyl	Fenyl	Methyl	OH	0	155-160
4.11	2-Fluorfenyl	Fenyl	Methyl	och3	o	128-134
4.12	2-Fluorfenyl	Fenyl	Methyl	Off	o	170-171
4.13	3-Fluorfenyl	Fenyl	Methyl	och3	0	’ 85- 90
4.14	3-Fluorfenyl _	Fenyl	Methyl	OH	0	157-169 .
4.15	4-Fluorfenyl	Fenyl	Methyl	och3	0	115-116
4.16	4-Fluorfenyl	Fenyl t	Methyl	OH	0	122-125
4.17	4-Chlorfenyi	Fenyl	Methyl	OCS3	0	olej
4.18	4-Chiorfenyl	Fenyl	Methyl	OH .	o	. 94— 98
4.19	4-Methylfenyí ?	Fenyl	Methyl	OCH3	o	100-114
4.20	4-Methylíěnyl .	Fenyl	Methyl	OH	o	olej
4.21	4-Nitrofenyl	Fenyl	Methyl	och3	0	-
4.22	4-Nitrofenyl	Fenyl	Methyl	OH	0	•
4.23	Fenyl	2-Fluorfenyl	Methyl	OCH3	0	130-132
4-24	Fenyl	2-Fluorfenyl	Methyl	OH	0	194-195
4.25·	Fenyl	3-Methoxyfenyí	Methyl	och3	O	olej
4.26 '	Fenyl	3-Methoxyfenyl	Methyl	OH	0	olej
4.27	Fenyl	4-Isopropylfenyl j	Methyl	och3	o
4.28	Fenyl	4-Isopropy lfenyl (	Methyl	OK	O
4.29	Fenyl	4-Bromfenyl Ί	Methyl	OCHj	O	129-131
4.30	Fenyl	4-Bromfenyl Γ”	Methyl	OH	o	olej

- 96 A 9 9 • · · · ·

9 9 9 9

9 9 ·

9 9 9

999 9999 tabulka VHI (pokračování)

Ex. No.	R«		RS	lRi	Y	t.t. [*Č]
4.31	Fenyl	|2-Puryl	Methyl	jOCH3	O
4.32	Fenyl	2—Fůry1	Methyl	OH	0
4.33	Fenyl	3-Furyl	Methyl	och3	0
4.34	Fenyl	3—Furyl	Methyl	OH	0
4.35	Fenyl	2—Thienyl	Methyl	och3	0
4.36	Fenyl	2—Thienyl	Methyl	OH	0
4.37	Fenyl	3—Thienyl ·	Methyl-	och3	0
4.38	Fenyl	3—Thienyl	Methyl	OH	0
4.39	3-Melhylfenyl	Fenyl	Methyl	och3	0	155
4.40	3-Methylfenyl	Fenyl	Methyl	OH	0	100-101
4.41	4-IsopropylfenyI	Fenyl	Methyl	och3	0	130-131
4-42	4-Isopropylfenyl	Fenyl	Methyl	OH	0	230
4.43	Fenyl	4-Chlorfenyl	Methyl	OCH3	0	143-144
4.44	Fenyl	4-Chlorfenyl	Methyl	OH	0	90- 92
4.45	Fenyl	2-Methylfenyl	Methyl	OCH3	0	179-180
4.46		2-Methylfenyl	Methyl	OK	0
4.47 j	2-Methylfenyl	Fenyl	Methyl	OCH3	0	95—114
4?48.	2-Methylfenyi	Fenyl	Hethyl	OH	0	80- 85
4.49	Fenyl	4-Methylfenyl	Methyl	OCH3-	0	110-112
4.50	Fenyl	4-Methylfenyl Ί	Methyl	OH	0	155-157
4.51	Fenyl	3-Methylfenyl	Methyl	och3	0	olej
4.52	Fenyl	3-Methylfenyl	Methyl	OH	0	158-160
4.53	4-Methoxyfenyl	Fenyl 1	Methyl	OČE3	0.	157-158
4.54	4-Methoxyfenyl	Fenyl	Methyl	OH	0	106-107 ·
4.55	Fenyl	4-Fluorfenyl	Methyl	och3	0	160-165
... A-56	Fenyl.... ...	4-FIuorfenyl	Methyl	OH	0	99—100

• · • ·

- 97 • · « · • · « • · · · · • · · « · · • · · * tabulka Vili (pokračování)

E:c. No.	Rs	11}4 Γ	RS	Ri	Y	t.t. ‘ rci
4.57	4-'í ethyl thic - fenyl ·	Fenyl	Mathyl	CCH-j	0	150-153
4.5a	4-Methylthio- fenvl	Fenyl	Mathyl	02	0	243-250
4.59	4-t-Sutyl- fenyl	Fenyl	Methyl	och3	0	105-110
4.50	4-t-Butyl- fenyl	Fenyl	Methyl	OH .	o	250
4.51	Fenyl	Fenyl	Ethyl	och3	o	115-117
4.52	'Fenyl	Fenyl	Ethyl	OH	o	84- 85
4.53	4-Acstoxy- fenyl l	Fenyl	Methyl	och3	o	157-159
4.54	4-Hydroxy- Fenyl	Fenyl	Methyl	OH	o	80- 90

• ··

4· 4

- 98 Příklad 36

Data o vazbě na receptor byla měřena vazebnou studií popsanou výše pro sloučeniny, které se uvádějí dále.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce III.

Tabulka III

Data o vazbě na receptor (hodnoty K^)

Sloučenina	eta	[nM]	etb
1-2	6		34
1-29	86		180
1-5	12		160
1-4	7		2500
1-87	1		57
1-89	86		9300
1-103	0,	4	29
1-107	3		485
1-12	19		1700
1-26	23		2000
1-23	209		1100
1-47	150		1500
1-60	33		970
1-96	o,	6	56
II—3	107		7300
II-l	28		2300

• · ·· • · « ·« ·· ► · · « ► · · I ··« ··<

- 99 Ekvivalenty

Odborník v oboru zjistí nebo bude moci s pomocí ne více než rutinního experimentování zjistit mnoho ekvivalentů ke specifickým ztělesněním vynálezu zde popsaného. Takové ekvivalenty je v úmyslu zahrnout v následujících patentových nárocích.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia

   R2 ve kterém

   R je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupina nebo skupina COOH nebo zbytek, který může být hydrolyzován na COOH,

   R² je vodík, hydroxyskupina, NH₂, NH-(alkylová skupina s

   1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

   X znamená dusík nebo CR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo CR¹⁴ tvoří spolu s CR³ pěti- nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a ve kterém v každém případě je methylenová skupina popřípadě nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -N-(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku),

   101

   R³ je vodík, hydroxyskupína, NH₂, NH-(alkylová skupina s

   1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, halogen, alkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-O-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR³ je vázán na CR¹⁴ jak je uvedeno výše, aby se získal pěti- nebo šestičlenný kruh,

   R⁴ a R⁵, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány alespoň jedním z těchto zbytků: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupína, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortho pozici prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylové skupiny, atomu kyslíku nebo síry nebo SO₂, -NH nebo N-alkylové skupiny, nebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, nebo

   R⁶ je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová

   - 102

   4 4 · * 4 4 4 4 4 • 4 · · · ««··

   44 444* 444»

   4 4 · 4 44444*4 ·· ·

   44 · 4 4 » 4 · 4

   4 · ·· · 4» · · skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jedním z těchto zbytků: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, fenyl nebo fenyl nebo fenoxyskupina, které jsou substituovány alespoň jednou halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, přičemž každý z nich je popřípadě alespoň jednou substituován tímto zbytkem: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina,

   103 • ·· ··· 44 44 • · « · · · 4 · ♦ · · • ·· 4 · 4 4 4 4 4 · • « 4·4 44444«· ·· · ··· ·· · ···· ····· 4· · ·* ·· pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická část obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, které popřípadě nesou 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z těchto zbytků: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylově zbytky naopak popřípadě nesou od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z těchto skupin: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s l až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

   Y je síra nebo kyslík nebo jednoduchá vazba a

   Z je síra, kyslík, -SO-, -SO₂- nebo jednoduchá vazba, za předpokladu, že R⁶ může být vodík pouze když Z není jednoduchá vazba, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člově ka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu.
2. 2. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce Ia je R COOH skupina, R² je -OMe, R³ je -OMe, R⁴ je fenyl, R⁵ je fenyl, R⁶ je methyl, R¹⁴ je vodík, Y je kyslík a Z je kyslík, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu.

   104 ·« 44 4 44 ··

   44 · · 4 · · · ·

   44 444· 4···

   4 4 4 4 4 4444 · 4 4 4 4

   -.····· ·4
3. 3. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce Ia je R COOH skupina, R² je methyl, R² je methyl, R⁴ je fenyl, R⁵ je fenyl, R⁶ je methyl, R¹⁴ je vodík, Y je kyslík a Z je kyslík, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu.
4. 4. Použití podle nároku 1, kde ve sloučenině obecného vzorce Ia je R COOH skupina, R² je methyl, R³ je methyl, R⁴ je fenyl, R⁵ je fenyl, R⁶ je methyl, R¹⁴ je vodík, Y je kyslík a Z je jednoduchá vazba, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu.
5. 5. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 1, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru, kterým je tumor prostaty.
6. 6. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 1, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru, kterým je tumor prostaty.
7. 7. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 1, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru, kterým je tumor prostaty.
8. 8. Použití sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 1, pro výrobu léčiva k zabránění růstu solidního tumoru, kterým je tumor prostaty.
9. 9. Způsob výroby léčiva pro zábranu růstu solidního tumoru u člověka, ve kterém je zvýšená tvorba endothelinu, kde zábrana se dosáhne stykem se sloučeninou obecného vzorce

   105

   Ia jako aktivní látkou, vyznačující se tím, že se aktivní látka smíchá s pojivý, ředidly, nosiči, adjuvancii a/nebo jinými excipienty známými v oboru, a směs se formuluje metodami známými ve farmaceutické technologii, přičemž se přitom použije sloučenina obecného vzorce Ia

   R2 ve kterém

   R je formylskupina, tetrazolylskupina, kyanoskupina nebo skupina COOH nebo zbytek, který může být hydrolyzován na COOH,

   R² je vodík, hydroxyskupína, NH₂, NH-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

   X znamená dusík nebo CR¹⁴, kde R¹⁴ je vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo CR¹⁴ tvoří spolu s CR³ pěti- nebo šestičlenný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který je popřípadě substituován jedním nebo dvěma alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku, a ve kterém v každém případě je methylenová skupina popřípadě nahrazena kyslíkem, sírou, -NH nebo -N-(alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy

   99 9

   9 9 9

   9 9 9 9

   106 • 9 uhlíku),

   R³ je vodík, hydroxyskupina, NH₂, NH-(alkylová skupina s

   1 až 4 atomy uhlíku), N-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku)₂, halogen, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, -NH-O-(alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku), alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR³ je vázán na CR¹⁴ jak je uvedeno výše, k získáni pěti- nebo šestičlenného kruhu,

   4 S

   R a R , ktere mohou být stejné nebo odlišné, jsou fenyl nebo naftyl, které jsou popřípadě substituovány alespoň jedním z těchto zbytků: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo fenyl nebo naftyl, které jsou spolu spojeny v ortho pozici prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylové skupiny, atomu kyslíku nebo síry nebo SO₂, -NH nebo N-alkylové skupiny, nebo cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atomy uhlíku, nebo je vodík, alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku,

   107 • 44 44 4 ·· 44 • · · · · 4 4 · · « « • 44 · 4 4 · 444· • · ··· 4444444 44 4 • 4 4 44 4 ···· • 44 44 44 4 44 ·· alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, kde každá z těchto skupin je popřípadě substituována alespoň jedním z těchto zbytků: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkinyloxyskupina s 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylkarbonylalkylová skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, fenyl nebo fenyl nebo fenoxyskupina, které jsou substituovány alespoň jednou halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl nebo naftyl, přičemž každý z nich je popřípadě alespoň jednou substituován tímto zbytkem: halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxyskupina, aminoskupina, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části, ► « ··

   - 108

   44 ·

   44 44

   4 4 · · · · • · · 4 4 4 ·

   4444444 4* 4

   4 4 4 4 4 4

   4 44 44 methylendioxyskupina nebo ethylendioxyskupina, pěti- nebo šestičlenná heteroaromatická část obsahující 1 až 3 atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, které popřípadě nesou 1 až 4 atomy halogenu a/nebo 1 nebo 2 z těchto zbytků: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl, fenoxyskupina nebo fenylkarbonyl, kde fenylové zbytky popřípadě nesou od 1 do 5 atomů halogenu a/nebo od 1 do 3 z těchto zbytků: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkylthioskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

   Y je síra nebo kyslík nebo jednoduchá vazba a

   Z je síra, kyslík, -SO-, -SC^- nebo jednoduchá vazba, za předpokladu, že R⁶ může být vodík pouze když Z není jedno « duchá vazba.

   1'
10. 10. Způsob podle nároku 9,vyznačuj ící se tím, že se vyrábí léčivo pro zabránění růstu tumoru prostaty, plic, jater, prsu, mozku, žaludku, tlustého střeva endometria, varlete, štítné žlázy, hypofýzy, močového měchýře, ledvin, pankreatu a mozkových plen.