CZ64198A3

CZ64198A3 - Deriváty karboxylových kyselin, způsob jejich výroby a jejich použití

Info

Publication number: CZ64198A3
Application number: CZ98641A
Authority: CZ
Inventors: Wilhelm Dr. Amberg; Andreas Dr. Kling; Dagmar Dr. Klinge; Hartmut Dr. Reichers; Liliane Dr Unger; Manfred Dr. Raschack; Stefan Hergenröder; Bernd Elger; Sabine Dr. Schult
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1995-09-07
Filing date: 1996-08-29
Publication date: 1998-09-16
Also published as: WO1997009294A1; BG63720B1; HRP960400B1; ATE197448T1; MY132151A; ES2153124T3; JPH11512104A; NO981002L; SK28298A3; SK282082B6; EP0862550A1; IL123213A; CN1070841C; HUP9802329A2; GR3034797T3; CN1200720A; AU705956B2; PT862550E; PL325398A1; EP0862550B1

Description

Vynález se týká nových derivátů karboxylových kyselin, způsob jejich výroby a jejich použití.

Endothelin je peptid, který je složen z 21 aminokyselin a je syntetizován a uvolňován v endothelu. Endothelin existuje ve třech izomernich formách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím textu se používá výrazu endothelin nebo ET pro jednu uvedenou izomerní formu i pro všechny uvedené izomerní formy endothelinu. Endothelin je potenciální vasokonstriktor a má zesilující vliv na cévní tonus. Je známo, že tato vasokonstrikce je způsobena navázáním endothelinu na jeho receptory. (Nátuře, 332, 411-415, 1988. FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 a Biochem. Biophys. Res.

Commun., 154, 868-875, 1988).

Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje trvalé stažení cév v periferních, ledvinových a mozkových krevních cévách což může vést k onemocnění. Jak se uvádí v literatuře, vyskytuje se zvýšená koncentrace endothelinu v plasmě u hypertense, Raynaudova syndromu, Arterioerosklerozy a astmatu dýchacích cest (Japan J. Hypertension, 12 , 79 (1989), J. Vascular Med. Biology 2,207 (1990), J. Am Med. Association 264, 2868 (1990)).

Proto je zájem o látky, které specificky inhibují vazbu endothelinu na receptor, mají mnohé shora uvedené účinky a jsou proto potencionálně použitelné jako léčiva.

• ♦ · · • 9

Podle WO 94/02474 jsou dobrými inhibitory endothelinu deriváty karboxylových kyselin vzorce Q

CH—(CH₂)ť—R^E (Q) rc = cooh u.a.

kde R^C = COOH a další

Jedná se převážně o sloučeniny s dvojnou vazbou. Kromě A R

R a R může na β-centrum navázán maximálně jeden atom vodíku.

Podstata vynálezu

Na rozdíl od tohoto stavu techniky bylo nyní zjištěno, že tento atom vodíku může být nahrazen alkylovým zbytkem. Jak dokazují příklady provedení, vzniklé kvartérní β-centrum poskytuje vyšší účinnost vůči rcceptorům endothelinu.

Předmětem vynálezu jsou deriváty karboxylových kyselin vzorce I

^R¹

CH

R⁴ kde R¹ znamená zbytek tetrazolu, nitrilu, nebo skupinu, která hydrolýzou poskytuje a ostatní zbytky mají následující význam:

skupinu COOH skupinu COOH

R² a R² (které mohou být stejné nebo rozdílné) znamenají: Fenyl nebo naftyl, který může být substituovaný jedním nebo více zbytky vybranými nezávisle ze skupiuny zahrnující halogen, kyano, NOj, hydroxy, C-pC^-alkyl,

C^-C^-halogenalkyl, C^-C^-alkoxy, C^-C^-halogenalkoxy, fenoxy, C^-C^-alkylthio, amin o, benzyloxy, C^-C^-alkylamin o nebo C^-C^-dialkylamin o, nebo fenyl nebo naftyl, ortho-substituované přímo navázanými methylen-, ethylen- nebo ethenylskupinami, atomem kyslíku nebo síry nebo síry, které mohou být dále substituovány,

R^ zanamená fenyl nebo naftyl, methylendioxyfenyl, ethylendioxyfenyl, indanyl, indolyl, pyridyl, benzopyranyl, furanyl, benzofuranyl, isooxazolyl, isothiazolyl,

1,3,4,-thiadiazolyl, pyrimidinyl, 2,3,-dihydrobenzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl, Cg-C-^-cykloalkyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících zbytků: halogen, kyano, hydroxy, N0₂, C₁-C₄-alkyl, C-]-C^-halogenalky] , ^c ₁-C₄-alkoxy,

C₁-C₄-halogenalkoxy, fenoxy, C^-C^-alkylthio, amino, benzyloxy, C₁-C₄-alkylamino nebo C₁-C₄-dialkylamino, nebo mohou alkylové zbytky společně tvořit alkylový kruh.

R⁵ znamená C^-Cg-alkyl, Cg-C^-alkenyl, Cg-C₆-alkinyl nebo C₃-Cg-cykloalkyl, přičemž tyto zbytky mohou být substituovány jedním nebo více zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující: halogen, C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄-alkylthio, C^-C^-alkylamino, di-C^-C^-alkylamino;

fenyl, benzyl, 1-methylnafty], 2-methylnaftyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více zbytky vybranými ze skupiny zahrnující: halogen, kyano, hydroxy • « • · amino, C₁-C₄-alkyl, C^-C^-alkoxy, fenoxy, C₁-C₄-alkylthio, dioxomethylen nebo dioxoethylen, n znamená 1 až 2

Tyto sloučeniny a meziprodukty pro jejich výrobu, například jako Va, mohou mít v molekule jeden nebo více asymetricky substituovaných uhlíkových atomů. Proto mohou existovat ve formě čistých enantiomerú nebo čistých diastereomerů nebo ve formě jejich směsí. Jako účinné látky je výhodné používat čisté enantiomery.

Predmetem vynalezu derivátů karboxylových endothelinových receptorů.

Sloučeniny vzorce I prvním stupněm je působení vzorce III za přítomnosti vzorce IV.

(II) je dále použiti shora uvedených kyselin jako inhibitorů se mohou vyrábět postupem, jehož ketonu vzorce II na fosfonoester báze, čímž vznikne sloučenina + (Et₂0) POCH₂COOR (III)

(IV) ·

·

Jako rozpouštědlo slouží aprotické polární kapaliny, jako je DMF nebo THF.

Jako báze se může použít hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy jako je hydrid sodný, draselný nebo vápenatý, uhličitan jako uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo draselný, hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy jako hydroxid sodný nebo draselný, organokovové sloučeniny jako je butyllithium, alkalický alkoholát jako je ethanolát sodný nebo tercbutylát draselný nebo alkalický amid jakom je lithiumdiisopropylamid.

Reakce se provádí výhodně při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.

Sloučeniny vzorce IV se poté aromatických sloučenin za přítomnosti deriváty karboxylových kyselin vzorce Va.

převedou působením katalyzátoru na

R² R² (IV) (Va)

Jako katalyzátory jsou vhodné silné anorganické kyseliny a Lewisovy kyseliny. Příkladem jsou chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý nebo chlorid železitý ve směsi s kyselinou sírovou. Kyselina sírová může být přítomna přímo ve volné formě.

Alternativně lze symetrické deriváty karboxylových kyselin vzorce Vb připravit z β-dikarbonylové sloučeniny φ φ φ· vzorec VI a aromatické sloučeniny v přítomnosti katalyzátorů.

R2—H +	0 0	R⁵ COOR
	R=
	(VI)	(Vb)

Jako katalyzátory přicházejí v úvahu silné anorganické kyseliny a Lewisovy kyseliny. Příkladem jsou chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý nebo chlorid sírovou (viz A, 27, 1958, železitý ve směsi s kyselinou také: Gogte G.R. et al., J. Univ. Bombay, Séct. 41).

Další možnost přípravy sloučenin vzorce Va může vycházet z ketonu vzorce VII,

(VII)

R² který se nechá reagovat s 2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionem za přítomnosti báze jako je pyridin nebo hydrid sodný, čímž vznikne součenina vzorce VIII

(VIII)

R⁵ R² » t·· ~ Ί Sloučenina vzorce VIII se pak

Grignardovým činidlem obecného vzorce IX převede reakcí s

R³- MgY

Y = Br, Cl, I na sloučeninu vzorce X,

(X) s výhodou za přítomnosti solí médi jako chloridu, bromidu, jodidu, kyanidu a Lewisových kyselin jako je trimethylsilylchlorid nebo bortrifluoridetherat.

Hydrolýzou sloučeniny vzorce X minerální kyselinou jako je kyselina chlorovodíková nebo sírová lze získat sloučeninu vzorce Va (R = OH).

Další možnosti výroby sloučenin vzorce Va lze odvodit z publikace Zimmermann H.E. et al. v časopisu J.Am.Chem.Soc. 83, 1961, str. 1196 nebo Yu A.J. et al. v J.Org.Chem. 23 , 1958, str. 1004.

Sloučeniny vzorců Va, Vb se mohou převádět do aniontové (dianiontové) podoby (R = H) působením silné báze jako je butyllithium nebo lithiumdiisoporpylamid v inertním rozpouštědle jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při • ·· ·

- 8 teplotě od -78 °c do pokojové teploty pod inertním plynem jeko je dusík nebo argon. Tento aniont reaguje s alkylačním činidlem vzorce VII při teplotě od -78 °C do pokojové teploty. Sloučeniny vzorce I se poté získají za chlazení v přítomnosti Nh^Cl nebo zředěné kyseliny syntézou podle následujícího schématu:

R5 COOH

R3

R^S COOH

(I) (Va,b) (XI)

Z = Halogen,

Trialkylamin

Sloučeniny vzorce I ve kterých = tetrazolyl se mohou také připravit syntézou vycházející z karboxylových kyselin (R¹ - COOH). V takovém případě se převede karboxylová kyselina působením thionylchloridu na chlorid a přidáním roztoku amoniaku na amid vzorce XII.

CONH,

(XII)

Amid vzorce XII se pak převádí působením oxalylchloridu nebo fosforoxychloridu v DMF nebo pyridinu při teplotě od 0 °C do pokojové teploty na nitril vzorce XIII

(XIII) • ··

- 9 který se azidem sodným nebo trimethylsilylazidem převede v rozpouštědle jako je dimethylformamid, tčetrahydrofuran nebo l-methyl-2-pyrrolídinon za přítomnosti katalyzátoru jako je chlorid amonný (viz též: Bernsteim P.R. et al., Synthesis, 1987, str. 1133) při pokojové nebo vyšší teplotě na tetrazol XIV

(XIV)

Dále se mohou připravit sloučeniny vzorce I také z odpovídajících karboxylových kyselin, tedy sloučenin vzorce I, ve kterých R¹ = COOH, které se například způsobem uvedeným shora převedou na reaktivní formu jako je halogenid kyseliny, anhydrid nebo imidazolid, načež se takto získané sloučeniny nechají reagovat s hydroxysloučeninymi vzorce HOR. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti báze, jak je uvedeno shora. Tyto postupy jsou pouze příkladem, nebot analogicky se dá použít při reakci s hydroxysloučeninami karboxylových kyselin v jakékoliv formě, obsahující odtržitelný vodík, například ve formě karbodiimidů.

Karboxylové kyseliny, připravené uvedenými postupy, se mohou převádět na odpovídající soli, tedy na sloučeniny vzorce I, ve kterém R¹ znamená skupinu COR kde M kationt alkalického kovu nebo ekvivalentní díl kationtu kovu alkalické zeminy. Soli lze uvést do reakce s mnoha

- 10 sloučeninami vzorce R-A, kde A znamená nukleofilní skupinu, například halogen, brom nebo jod, nebo znamená aryl- či alkylskupinu, substituovanou halogenem, jako je toluensulfonyl a methylsufonyl nebo další ekvivalentní skupiny. Sloučeniny vzorce R-A s reaktivním substituentem A jsou známy a pro odborníka snadno připravítelné. Reakce se provádí v běžných rozpouštědlech a s výhodou se při ní používá báze, přičemž přicházejí v úvahu báze již jmenované shora.

Jednotlivé čisté enantiomery sloučenin vzorce I se mohou získat tím, že se vychází racemické zejména diastereomerni sloučeniny vzorce VI podrobí klasickému racemickému štěpení pomocí vhodné enantiomerně čisté báze jako je například brucin, strychnin, chinin, chinidin, cinchonidin, cinchonin, yohimbin, morfin, dehydroabietylamin, efedrin (-),(+), deoxyefedrin (-),(+), threo-2-amino-l-(p-nitrofenyl)-l,3-propandiol (-),(+), threo-2-amino-(N,N-dimethylamino)-l-(p-nitrofenyl-l,3-propandiol (+),(-), threo-2-amino-lfenyl-1,3-propandiol (+),(-), a-methybenzylamin (+),(-), a-(1-naftyl)-ethylamin (+), (-), a-(2-naftyl)ethylamin (+), (-), aminomethylpinan, N,N-dimethyl-l-fenylethylamin, N-methyl-l-fenylethylamin, 4-nitrofenylethylamin, pseudoefedrin, norefedrin, norpseudoefedrin, deriváty aminokyselin, deriváty peptidu.

Ί

Zbytek R ve vzorci I je široce proměnlivý. Může to být například skupina

II

C-R

- 11 ve kterém R má následující význam:

a) Sukcinylimidoxyskupina,

b) dusíkový atom navázaný na dusíkový atom, spojené do 5-členného heteroaromatického cyklu jako je pyrrolyl, pyrazolyl, Imidazolyl a triazolyl, který může být substituován jedním nebo dvěma halogenatomy, zejména fluorem a chlor a/nebo může nést jeden až dva následující zbytky:

C₁-C₄~alkyl jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl,

2-methyl-2-propyl, 2-methyl-l-propyl, 1-butyl, 2-butyl;

C^-C^-halogenalkyl, zejména C₁-C₂~halogenalkyl jako například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, Chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, trichlormethyl,

1-fluorethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl,

2.2.2- trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difLuorethyl,

2.2- dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl a pentafluorethyl,

C₁-C₄~halogenalkoxy, zejména C₁-C₂~halogenalkoxy jako difluormethoxy, trifluormethoxy,

1- fluorethoxy, 2-fluorethoxy,

1,1,2,2-tetrafluorethoxy,

2- Chlor-l,12-trifluorethoxy, a

Chlordifluormethoxy,

2,2,-difluorethoxy,

2,2,2-trifluorethoxy, pentafluorethoxy, zejména trifluormethoxy,

C’₁-C₄-alkoxy jako methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy, 1,1-d.i methylethoxy, zejména methoxy, ethoxy, 1-methylethoxy, • φφφ » ·♦

Cj-c^-alkylthio jako

1-methylethylthio, methylthio, butylthio, ethylthío, propylthio,

1-methylpropylthio,

2-methyl-propylthio,

1,1-dimethylenthylthio, zejména methylthio a ethylthío,

R dále znamená zbytek:

X

R

-(0)

kde m je 0 nebo 1 a R⁶ a R⁷, které mohou být stejné nebo odlišné, mají následující význam:

vodík

C^-Cg-alkyl, zejména C₁-C₄-alkyl jak je shora uvedeno Cg-Cg-alkenyl jako 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl,

1- methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl,

3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-2-butenyl

2- methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl-3-butenyl,

2-methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl,

1,l-dimethyl-2-propenyl, 1,2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl,

5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl,

3-methyl-2-pentenyl,

3-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl,

3-methyl-4-pentenyl,

4-methyl-2-pentenyl,

4-methyl-3-pentenyl,

2-methyl-4-pentenyl,

4-methyl-4-pentenyl,

1.1- dimethyl-2-butenyl,

1.2- dimethyl-2-butenyl,

1.3- dimethyl-2-butenyl,

2,2-dimethyl-3-butenyl,

1.1- dimethyl-3-butenyl,

1.2- dimethyl-3-butenyl,

1.3- dimethyl-3-butenyl,

2.3- dímethyl-2-butenyl, ♦ ♦·· » ·*

2,3-dimethyl-3-butenyl, l-ethyl-2-butenyl, l-ethyl-3-butenyl,

2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl,

1,1,2-trimethyl-2-propenyl, l-ethyl-l-methyl-2-propenyl a l-ethyl-2-methyl-2-propenyl, zejména 2-propenyl,

2- butenyl, 3-methyl-2-butenyl a 3-methyl-2-pentenyl,

C-j-Cg-alkinyl jako 2-Porpinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, l-methyl-2-propinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, l-methyl-3-butinyl, 2-methyl-3-butinyl, l-methyl-2-butinyl,

1.1- dimethyl-2-propinyl, l-ethyl-2-propinyl, 2-hexinyl,

3- hexinyl, 4-hexinyl, 5-hexinyl, l-methyl-2-pentinyl,

1- methyl-3-pentinyl, l-methyl-4-pentinyl,

2- methyl-3-pentinyl, 2-methyl-4-pentinyl,

3- methyl-4-pentinyl, 4-methyl-2-pentiny1,

1.1- dimethyl-2-butinyl, 1,l-dimethyl-3-butinyl,

1.2- dimethyl-3-butinyl, 2, 2-dimethyl-3-butinyl,

1- ethyl-2-butinyl, l-ethyl-3-butinyl, 2-ethyl-3-butinyl a l-ethyl-l-methyl-2-propinyl, výhodně 2-propinyl,

2- butinyl, l-methyl-2-propinyl a l-methyl-2-butinyl, zejména 2-propinyl

C^-Cg-cykloalkyl, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, cyklooktyl, přičemž tyto alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl- a alkinylskupiny, mohou vždy nést až 5 halogenatomů, zejména fluor nebo chlor a/nebo 1 až 2 následující skupiny:

C₁-C₄~alkyl, C-^-C^-alkoxy, C^-C^-alkylthio, C^-C^j-halogenalkoxy jak je uvedeno shora, Cg-C^-alkenyloxy, C₃-C₆-alkenylthio , Cg-C^-alkinyloxy, C-j-C^-alkinylthio, přičemž tyto uvedené alkenyl- a alkinylové části jsou výhodně ty, které byly shora uvedeny;

to ««toto · ··· • toto 9 9 9 9 »· · to · • · · · ···

C^-C^-alkylkarbonyl jako zejména methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, 1-methylethylkarbonyl, butylkarbonyl, 1-methylpropylkarbonyl,

2- methylpropylkarbonyl, 1,1-dimethylethylkarbonyl,

C^-C^-alkoxykarbonyl jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propyloxykarbonyl, 1-methylethoxykarbonyl, butyloxykarbonyl,

1- methylpropyloxykarbonyl, 2-methylpropyloxykarbonyl,

1,1-dimethylethoxykarbonyl,

C-j-Cg-alkenylkarbonyl, C^-Cg-alkinylkarbonyl, C₃-C₆~ -alkenyloxykarbonyl a C-j-Cg-alkinyloxykarbonyl, přičemž alkenylalkinylové zbytky mají výhodně konkrétní význam, definovaný shora;

fenyl, popřípadě jednou nebo víckrát, například jednou až třikrát, substituovaný zbytkem vybraným nezávisle ze skupiny zahrnující halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu,

C^-C^-alkyl, C^-C^-halogenalkyl, C^-aikoxy, C^-C^-halogenalkoxy nebo C^-C^-alkylthio jako beispeilsweise 2-fluorfenyl,

3- Chlorfenyl, 4-Bromfenyl, 2-methylfenyl, 3-nitrofenyl,

4- kyanofenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-methoxyfenyl,

4-trifluorethoxyfenyl, 2-methylthiofenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2-methoxy-3-methylfenyl, 2,4-dimethoxyfenyl,

2- nitro-5-kyanofenyl, 2,6-difluorfenyl;

di-C^-C^-alkylamino jako zejména dimethylamino, dipropylamino, N-propyl-N-methylamino, N-propyl-N-ethylamino, diisopropylamino, N-isopropyl-N-methylamino, N-isopropyl-N-ethylamino, N-isopropyl-N-propylamino;

• »4· · · ·»· · · ·· fr · · · · · ♦ · ··· « ♦ _Π[- ♦ ..... ··· — ·»· ··· ·· ·· · ··

R⁶ a R⁷ dále znamená fenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky:

halogen, nitro, kyano, C₁-C₄~alkyl, C^-C^-halogenalkyl,

C^-C^-alkoxy, Cj-C^-halogenalkoxy nebo C^-C^-alkylthio, zejména jak je shora uvedeno;

nebo R⁶ a R⁷ společně tvoří kruh, popřípadě substituovaný, například až C₄ alkylem substituovaný C₄-C₇-alkylen, který může obsahovat heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, siru nebo dusík jako -(CH₂)₄-, -(CH₂ ) , -(ΟΗ₂)₆~,

-(ch₂)₇-, -(ch₂)₂-o-(ch₂)₂-, -CH₂-S-(CH₂)₃“,

-(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-O-(CH₂)₃~, -NH“(CH₂)₃-, -ch₂-nh-(ch₂)₂-,

-ch₂-ch=ch-ch₂-, -ch=ch-(ch₂)₃-,

d) R znamená dále skupinu (0)_k ¹¹ 8

-o-(CH₂)_p-S-R^tí ve kterém k znamená 0, 1 a 2, p znamená 1, 2, 3 a 4 o

a R znamena

C^-C^-alkyl, C^-C^-halogenalkyl, C-₃-Cg- alkenyl, C-j-C^-alkiny 1 nebo znamená substituovaný fenyl, zejménajak je uvedeno shora.

e) R dále znamená zbytek OR⁹, kde R⁹ znamená:

vodík, kationt alkalického kovu jako lithia, sodíku, draslíku nebo kationt kovu alkalické zeminy jako vápníku, hořčíku a baria nebo organický amoniový iont jako terciární C₃-C^-alkylammoniový nebo amoniový iont;

φφφ· φφφ φ · > * φφ φφ • ··· «

• * · · ·» < · t · · · · · φ·φ·« φφ ··

Cg-Cg-cykloalkyl jak je shora uvedeno, který může níst 1 až 3

C-^-C^-alkyl skupiny;

C^-Cg-alkyl jako je zejména methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,l-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl,

1.2- dimethylpropyl, 1,1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl,

3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl,

1.3- dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl,

2.2- dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl,

1.2.2- trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, l-ethyl-2-methylpropyl, který může nést 1 až 5 atomů halogenu, zejména fluoru a chloru a/nebo může nést jeden z následujících zbytků:

C^-C^-alkoxy, C^-C^-alkylthio, kyano, C^-C^-alkylkarbonyl, C^-Cg-cykloakyl, C₁-C₄-alkoxykarbonyl, fenyl, fenoxy nebo fenylkarbonyl, přičemž aromatické zbytky mohou být substituovány 1 až 5 halogenatomy a/nebo 1 až 3 následujícími zbytky: nitro, kyano, C₁-C₄-alkyl, C^-C^-halogenalkyl, C₁-C₄~.alkoxy, C₁-C₄-halogenalkoxy a/nebo C^-C^-alkylthio, zejména shora uvedené;

C^-Cg-alkylskupinu jak je shora uvedeno, která může nést až 5 halogenatomů, zejména fluoru a/nebo chloru a jeden následující zbytek: 5-členný heteroaromatický zbytek obsahující 1 až 3 dusíkové atomy nebo

5-členný heteroaromatický zbytek obsahující jeden dusíkový atom a jeden atom kyslíku nebo síry, který může nést 1 až 4 halogenatomy a/nebo 1 až 2 následující zbytky:

• 0 >00 · · 00

0 0 0 0 * 0 000 0 0 >000 000

00 ·» ·· nitro, kyano, C₁-C₄-alkyl, C^-C^-halogenalkyl, C₁-C₄~alkoxy, fenyl, C₁-C₄-halogenalkoxy a/nebo C₁~C₄-alkylthio. zejména: 1-pyrazolyl, 3-methyl-l-pyrazolyl, 4-methyl-l-pyrazolyl, 4-methyl-l-pyrazolyl, 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl,

3- fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-l-pyrazolyl, 4-Chlor-l-pyrazolyl,

4- Brom-l-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4triazol-l-yl, 3-methyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-methyl-l,2,4triazol-l-yl, 1-benztriazolyl, 3-isopropylisoxazol-5-yl, 3-methyl-isoxazol-5-yl, oxazol-2-yl, thiazol-2-yl, Imidazol2-yl, 3-ethylisoxazol-5-yl, 3-fenylisoxazol-5-yl, 3-terc.-butylisoxazol-5-yl;

C^-Cg-alkylskupinu, která má ve 2-poloze zbytek ze skupiny zahrnující následující zbytky: C-_L-C₄-alkoxyimino, C^-C^alkinyloxyimino, C^-C^-halogenalkenyloxyimino nebo benzyloxyimino;

C₃-C₆-alkenyl- nebo C₃-C₆-alkinylskupinu, která může nést 1 až 5 halogenových atomů;

R dále znamena fenylový zbytek, který může nést jeden až pět halogenatomů a/nebo může nést 1 až 3 následující zbytky: nitro, kyano, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-halogenalkyl,

C₁-C₄-alkoxy, C₁-C₄-halogenalkoxy a/nebo C-_L-C₄~alkylthio, zejména shora uvedené;

dusík navázaný na dusík 5-členného heteroaromatického zbytku, obsahujícího 1 až 3 atomy dusíku, který může nést 1 až 2 halogenatomy a/nebo 1 až 2 následující zbytky: C₄-C₄-alkyl, C^-C₄-halogenalkyl, C^-C^-alkoxy, fenyl, c₁-c₄-halogenalkoxy a/nebo C^-C^-alkylthio, zejména 1-pyrazolyl, 3-methyl-l-pyrazolyl, 4-methyl-l-pyrazolyl, • · • ·

- 18 3,5-dimethyl-l-pyrazolyl, 3-fenyl-l-pyrazolyl, 4-fenyl-1-pyrazolyl, 4-Chlor-l-pyrazolyl, 4-Brom-l-pyrazolyl, 1-Imidazolyl, 1-benzimidazolyl, 1,2,4-triazol-l-yl,

3-methyl-l,2,4-triazol-l-yl, 5-methyl-l,2,4-triazol-l-yl, 1-benztriazolyl, 3,4,-dichlorimidazol-1-yl;

R⁹ dále znamená skupinu:

_zR¹⁰

- Ν = C kde R¹⁰ a R^, které mohou být stejné nebo různé, znamenaj i:

C^-Cg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl, Cg-Cg-alkinyl, C^-Cg-cykloalkyl, přičemž tyto zbytky mohou popřípadě nést C^-C^-alkoxy, C^-C^-alkylthio a/nebo popřípadě substituovaný fenylový zbytek, zejména jak je uvedeno shora;

fenyl, který může být substituovaný jedním nebo více, například jedním až třemi, následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-halogenalkyl, C₁-C₄-alkoxy, C^-C₄-halogenalkoxy nebo C-_L-C₄-alkylthio, přičemž tyto zbytky jsou s výhodou ty, které byly uvedeny shora;

nebo R¹⁰ a společně tvoří Cg-C-^-alkylen, který může nést 1 až 3 C-pC^-alkylskupiny a může obsahovat heteroatom ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, jak je uvedeno u R⁶ a R⁷.

R dále může znamenat zbytek • « * · • · ·

- 19 O ¹¹ 12

- NH - S -R^±z

II

2 kde R^Xi znamena:

C₁-C₄-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl, C-j-C^-cykloalkyl jako zejména vorstehend genannt, přičemž tyto zbytky mohou nést C-j^-c^-alkoxy-, C₁-C₄-alkylthio- a/nebo fenylový zbytek, jak je shora uvedeno;

fenyl, popřípadě substituovaný, zejména jako vorstehend genannt.

g) R je zbytek

II q p

CH₇ = S - R^ldi ^z II

Ί 2 kde R má shora uvedený význam.

Ί

R muže také znamenat:

tetrazol nebo nitril.

Z hlediska biologického účinku jsou výhodné deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I - včetně enantiomerů, zejména diastereomerú a jejich směsí - které mají následující významy substituentů:

R¹ = tetrazol, COOH nebo zbytek, který je na COOH * · ««to « « *·· · v··· · · · · to hydrolyzovatelný a R³ (které mohou být stejné nebo různé) = fenyl nebo naftyl, popřípadě substutuované jedním nebo více zbytky, vybranými ze skupiny, zahrnující: F, Cl, Br I, kyano, NO₂, hydroxy methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, trifluormethyloxy, fenoxy, methylthio, ethylthio, benzyloxy, amino, methylamino, dimethylamino,

R⁴ = fenyl, methylendioxyphenly, ethylendioxyfenyl, indanyl, pyridyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, benzothienyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 2,3-dihydrobenzothienyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: F, Cl, Br, I, kyano, N0₂, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluormethyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, terč.-butyloxy, trifluormethyloxy, fenoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, benzyloxy, amino, methylamino, dimethylamino, £

R = methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-methylpropyl, terč.butyl, pentyl, 3-methylbutyl, hexyl, pent-3-yl,

4-methylpentyl, 2-ethylbutyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: kyano, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, amino, methylamino, dimethylamino;

allyl, vinyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluormethyl;

fenyl, benzyl, který může být substituován jedním nebo víca následujícími zbytky: F, Cl, Br, I, hydroxy, methyl, ethyl,

- 21 propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy,we propoxy, isopropxy, methylthio, ethylthio, dioxomethylen, dioxoethylen;

n = 1 až 2.

Příklady výhodných sloučenin jsou uvedeny v následující tabulce, ve které platí následující symboly:

Nr. = pořadové číslo sloučeniny Phenyl = fenyl

Napht - naft

Cyclo = cyklo • »

COR

c

-

—

-

<—l

-

X

G

CJ

43

g:

x

X

o

X

c υ

G flj

X

BÍ

Ě'

*x G U X CL

“? 5 Cw 2

v 'Ý c o Ό

X c o X CL “x

x c v _e

G *x

x c

c o X g o

X Ř X o

JS Cu X X o r·“ ·=□

G O X Cl X K O

X» c 4J X CL *X -5 o E

J* & >: o •S o E

X X o c 4) X X o

hydro-benzo

ihydro-lH-in

hoxy-5-meth

hylendioxypl

to X s 43

iethylphenyl

o X § o <6 o E

hyl-4-benzyl

zyloxy-5-me

t T i? o &

X u I

X c v X

s A

Q *A

%

Q 1 cn

Ci i

♦w* o 2 l

£ 1

O Σ «

Q 1 •A

Q 1

ž 1

1 1

c

X X 1

a.

m

rn

<N

m

í*T

m

at

A

X

>1

X

>>

X

Xx

X

£

fí

5

£

•s

X

•á

5

£

5

o

υ

ϋ

o

v

O)

u

o

v

s

2

S

s

S

2

s

PÍ

X

x

X

>.

X

>,

X

χ

X

c

tí

c

G

C

G

c

C

G

c

o

v

u

«>

O

U

t>

O

o

V

O

v

o

x

X

x

,rs

X

λ

43

&

X

A·

Cu

cu

CU

o.

CL

cu

CL

cu

Cl

CU

Gu

Cu,

0.

r*>

ai

X

>.

X

e

c

G

c

G

C

c

C

c

o

4>

<}

o

O

4J

2

O

o

4>

O

u

o

L>

x

X

χ

X

-G

43

X

a.

CU

a.

A.

cu

c.

A-

A.

CU

Cu

CU

a.

A>

A.

Pí

X

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

M

CN

Γ*Ί

*^r

Ό

Γ-*

OO

j2

CN

m

2

Z

c

2

x G υ t X 4—1 u ? m 1 X X o 1 X I xr

X e o •g. * <s 1 *c X 9 in rn

X c £ CL X X 1 rn

X C O X CL X s 45 ·— υ 5 1 m

x c υ j: o. & o & c υ Cfi 1 xr

X G U •s. X M O G u 42 CL l xt

X 1 CM 1 .5 Ή C š: x X Q s

X ř CM 1 C *5 £ Q. X J= g

x 1 *7 e Í2 u g s ω \©

X 1 CM C *5 •5 β 1 Ό xr

X 1 CM .É Ό *C X x X o Q 1

CM t .£ 6 £ & Q 5 E xi 1 X X ϋ 2 1 xr

X Γ’*· c -u i S c 1 Q X ? X xn 1 2 O X X Q 1 \o

Τ' CM 1 c P *L·· X £- X | o 45 4

τ CM 1 C ;3 & Ji x £ g \i 4 š X υ 2 4

CM 1 G 1 u* K o 2 g Q Λ xr

=0 CM « .s 1 l X X .^ωs •

CM i *6 i & « 1 X ? ffi 2 73 X X s 1

T CM 1 X i z

X <γ g xi *C X £L ΊΓ u—· CO l Q X ? X w> 1 O L·. Ό j? Q 1 'X

X c 4í X Cu

& o X £. X s g o 1 'Ί cn

s*

•s Ž

x S υ

X 5 υ s

x -5 0) 2

X £

X *5 υ s

X a υ s

x •S o s

X ΐ 1> 5

r— X tS o) 5

•s £

x •5 υ s

X «3 4J ς

x •2 ω s

x 5 υ ς

x S v s

X 2 u 2

tX S w 2

X Σ

X 5 υ 2

*x S v 3

PÍ

X c u x Om

& u X cl

x c v X CL

X C 1) X Cl

•-M & x Cu

v 45 CL

M X G υ £

8 £

i υ X Ai

X s u £ P-

i X c-

& flj £

Ě* υ X cu

& υ X Cu

P o X5 P.

i v £

X c v á

x 5 £

X 5 £

i¹£

X t X V i

X i 1

PÍ

X e υ x Oa

x e u X L··

x c o X CL

X c <D x: P.

x c flj 45 CL

x G U 45 CL

& £ P.

x C υ X C-

x c u X CL

*x G O X o«

X c o X C-l

X c u x: o.

X £

X c ω •C P-

X c w -G P.

X c υ jg P.

X 5 X Og

X S £

X c P.

x c X ft.

X G O £ X o S w s i.

X s ·§: 1 v Σ ά.

Pí

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

M Z

X

r-

00

o.

o CM

CM

CM CM

m CM

xr CM

m CM

CM

r* CM

00 CM

CM

o m

m

CM m

cn m

e r*i

m

X c*>

r* m

• · ·

Ε

-

^*4

-

—

-

—

-

—

nyl

O

X*

D.

______.

X

>>

E

X

phenyl

f·^ Ό á <2

X 4 LO 1 C ti τα

ylphenyl

*x E V

thylendiox

&

oxyphenyl

lhoxyphen

thoxyphen

oxyphenyl

X E ti x & o

ti J Ά X «5

>»

υ X Ř

1 •5

benzo

c ‘T -

-5 υ E 1

íoxypl

,4-me

hcnyl

xyphe

& c k

-5-me

1 7

-meth

uoron

*x C-

x c ti

X E Q x: CL

x c ti

idin-2

in-2-y

c £

ο |

ethylen

hydro-

ihydro-

hoxy-5

hylend

hoxy-3

iethylpl

o £ u E

:hyl-4-t

& o &

izyloxy

lroxy-4

iroxy-3

s ‘C Crt

thylphe

thoxyp]

izyloxy

5 5 fi 1

thylpyr

ylpyríd

& X o X

Q « η

Σ J X m

Q 1 <N

2,3-Di

3-Met

‘V rn

ti s 1 VT

O t

Q t 't ΓΤ

3-Mct

3-Ber

X 3 < m

X

3,5-B

3-Mei

3-Mel

4-Ber

ti 2 si

6-Eth

3

PÍ

Methyl

Methyl |

>. £ u s

Methyl |

Methyl

i Methyl

Methyl

£ 4> 2

Methyl

£ u 2

| Methyl

X

χ

X

*x

>.

«*4 X

>>

b

&

Ά

Ě*

až

5

8

5

c

E

c

5

fi

c ti

&

5

6

5

δ

S

£

6

χ

X

J2

xi

X*

X

jí

X

j:

j=

.g

X

j=

-d

x:

-s

X

&

CL >,

Q. X

&

ft

£

&

g:

&

Ř

& X

&

Í?

X

í?

X

Jí

já

X

K

ο

o

O

o

0

O

o

O

o X <D

Q

w

3

J= ΰ

X U

£ 0)

X čí

Λ Ώ

•s o

6 ti

x o

eth

X ti

i

X S

X 2

»A-í €

e c

x: ť

χΐ s

X v

S

2

Σ

2

Σ

2

Λ.

£

t CL

t Cu

<L

» Cl

<L

A

ά.

A

i.

<k

i.

tL

i.

Cl

ά.

P.

6.

ώ.

tL

ά.

X

>|

X

>.

>>

X

>>

X

rL

C

c

E

c

E

Π

E

c

E

P

c

s

P

η

ο

o

ti

<υ

ti

y

ti

y

Sd

ti

y

ti

y

•g. >>

t

o. X

X

& X

Έ. X

t

£

t

X

£

-g. >s

a X

&

£

t:

%

t

ΐ

X

ο

o

O

Q

o

δ

o

CJ

o

0

o

§

£

•s

X

£

•5

£

5

£

-5

£

xz

fi

£

s

*£

X

£

ο

ti

o

ti

0)

ti

υ

ti

O

ti

£

ti

v

ti

u

Σ

2

Σ

2

ά.

ή.

ώ.

0.

ó.

i.

ó.

1 P.

Cu

<L

ώ.

i

ó.

Δ.

Cl

ά.

ώ.

ó.

Cl

ώ.

Cl

ά.

χ

x

X

3C

X

κ

ο

O

o

O

o

O

o

O

o

*

00

ch

o

íN

m

Tl“

W*

so

r*

00

o

ΓΜ

WT

r-

00

Os

Η ζ

m

Tt

τΓ

•<r

3*

xr

t

m

in

UT

*Λ

m

V»

ΙΛ

VT

vT

A A

AAA

G

—

T—M

-

*-K

-

—

T

>>

cs

c

e

*a

o I

es 1

£

XJ *C >» CL

G 4) t

eS r G £ *c X a * o <s %e 1 Tl x «5

s cg

G £

es

a Cl s

L)’ ‘rt* 9-*

IA

>>

T

X .2 -6

Ίί

es G -5 a ji *a s g Q

*>% 1 5 •c έ: >. £ G q

c 8. o Έ x ¥ 3 ΜΊ 1 2 □ >1 X i5

fS 1 £ £ a a. Ά 5 i • Q

Έ X Cl Ti X 1 Ό 1 X δ £ Ji

i G £ ’C X & 0 5 ε Q

cs 1 c £ Ti £ 4) Q

Dihydro-5 H-cyclopcn

•a g* 6

1 ω >. ? £ ΜΊ ó £ Q

T c

-Dimethylphenyl

T G 4) JG 1 f 9

& flj t 1? 4J Ti 4} 2

1 5 u> a 8 .i b O •a -C 0 1

-Dihydro-1 H-inden-5-

-Methoxy-5-methylpher

G 4J XC a X 0 £ G JLJ >» JO W 1

G U >> £ T X s X w 3

*x c 01 X £* X X u Q

r? u X 0 í g Q 4

2

rl

s

sS

sO

x

s-

tž

-C

n

rn

't.

»Λ

<

rr

1

'O

♦> 'ť

'«r

v’

s©

0«

m

<s

(S

m

LA

m

Pí

>> -s

•š*

>» 5

Ti £

i?

x £

>> <5

•M £

a e

£ <u 2

Ά £

£

Τ» £ 4)

4>

Tb £ 41

Τ» £ u

s u

t>

Tb £ 4J

X £ υ

Ti £ 4>

£ 4>

ϋ s

41 s

o s

4) s

2

x

Tl

x e

X c

Tl G

T G

Ti p

>1 G

T. G

Τ» G

T

T>

χ

>>

T

ί.

>s

χ

Σ'

>,

Cd

G

B

4)

G

41

D

V

41

4J

4>

c

π

G

c

P

c

e

X o J= G 2 i.

s 5? Cl·

a >, X 0 Λ g 2 á

x o C u s Čl

X a 1 X <5 s Cl

1 o Λ ·* 41 2 Cl

X a X 0 X 4) 2 ά

X 1 5 0 3 Cl·

X ř Q g G Σ Čl·

-G CL B J= 4> 2 Cl·

ΐ o .g G 2 CL

v J5 s* T £ «j S (X

o -C Cl· >> JC G 2 ck

4> >1 £ 4» 2 CL

v >> J2 0 2 ά.

LI JZ CL X J3 υ 2 ά.

D JZ Cl· x: G i

4J t v 2 <k

w JC JO, >. Λ G 2 čl

0 X CL •M X 2 ά.

4Í X t 2 ά.

•g. >> rS v Ϊ

Ti

T.

Tl

Ts

>>

*x

Ti

V.

T*

T

cs.

K

G

c

G

(S

C

c

G

>>

X

>b

>>

Xi

ώ

41

□

41

01

41

V

o>

U

41

V

G

c

G

u

x

JZ

x

Λ

s.

-c

-g

£

u

4>

<1

L>

4)

41

U

41

CL

Cl·

a

Cl·

Ol

p.

CL

a

CL

Cl

JS

Λ

.G

x:

•S

x:

X

c

-G

X

>>

X

S¹

CL

Cl·

Cl

CL

Cl·

CL

Cl·

Q-

CL

X o 5 41 s

3 β Σ

o 6 u s

o •5 Q Σ

X o o Σ

X o e <J 2

X 0 Ί> Σ

X O £ 4) s

s 5 O 2

X O u. 2

X 0 •5 2

s 0 2

£ o 2

£ S

X £ υ Σ

T £ 0 S

>1 5 tí 2

>1 2

Ti £ Ό Σ

iř •S u 2

>. 5 2

”S> 2

<L

< o.

L

cl

čl·

t &

CL

Čl·

Cl·

ČL

<k

ó.

Cl

fk

Čl

cL

Cl

Čl·

o.

Čl

cL·

tk

ΠΊ

T

ΓΠ

X

2C

X

cd

o

O

0

O

0

O

0

O

0

O

0

$

3

es SO

e*> kO

3

ΙΛ sO

se sO

r* Ό

00 MD

sO

0 r*

<N r*

m r*

Γ-

<n Γ-

Ό r-

Γ

00 r-

O\

Q0

Z

-

·-*

-

• i 1

-

T

CN

G

a

33

XJ

X

x

&

T>

i X)

Ί rM £

É |

Ďí

£? O 4= Ř K o Ř* C $ *x 43

nzyloxy-5 -methoxyphen

c u 43 s X Q 43 <D E T & o

x G O 43 Ř s *£ υ ? T X δ •a

x B. & O 43 § T m 1 X δ B

o Ci 1 x 43 £ E o o d Ξ 'C 1 •SJ in 1 V“!

X G Q *Q—1 X 43

& CJ &. x 8 Q

X d u ·§. r Ř> c 1) ffl

X G i 1

x l· <N 1 c £ a Ti u

í’ cS J3 ΓΞ *c & X 4S

X n < c I 43 v

*x rN g ‘-3 £ a X 1 £3

*?* .s TJ •c a X £ o i5

G & s •5 'Ó 1 “x <s OJ

1—^ eg c E. TJ X ? ffi υΊ i Ό X 43 ž

cs 1 c •5 Lm X JX *x β E s

ná ;g k< X _a X 5 i 1 Ό 1 & o 4Ξ Έ5

í“' D* c 1 & & K o 1 a

X f CM 1 .5 Γ³ c jž £ Q Q

Cl eg 1 o U X V X <n i 2 X) J? ‘M □

s

£

V m

X X

X

2

CL

S

ω

2

xi

2

1 Γ*·

xi

2

\i

1 t-η

1 m

1 ř*i

ΡΊ

Tt

Γ*Ί

C“>

n“)

Ί·

xi

xr

4

XĎ

xr

'ř

\O

£ w 2

š %

tS á

”x ω s

χ 5 4> s

X £ o 2

X 5 š

X 5 u 2

X 5 4> 2

x 4= Ϊ 2

>> s u 2

S 2

>» s

1 υ 2

X •S o 2

X ΐ u 2

*x £ o s

s «J 2

x 2

X •S u 2

χ S υ 2

X •5 u 2

Bi

X cť

x c

X c

&

x c

X c

X e

X G

Τ'

X G

“x G

g*

X

x c

X G

x c

X

X G

x

4)

|p

íí

s

U

u

C

4>

O

u

OJ

O

c

V

υ

V

U

v

*C

,ς

J3

43

J3

JC

43

4=

*5

43

Λ

45

£

43

·£

LL

a

Cl

a

Q>

CL

U

jg-

^Q.

CL

>.

X

'x

X

x

X

>1

A

X

O

.£

43 U

J= w

G o

,£ u

*5

43 <5

5 υ

-G v

5 O

43 U

43 O

x: S

v

43 5

43 Í5

£ V

β O

á o

£ Q

5

2

s

2

%

2

i.

L

<L

i.

á

Cl

á

i

<L

a

i.

CL

ά.

á

ά.

Q.

ά.

i.

á

a

Ůí

*X

X

x

X

x

X

t>

X

*x

χ

*x

x

X

c

E?

c

Q

c

G

c

G

c

G

c

G

c

4J

s

v

V

o

u

1>

O

l>

U

t>

u

o

*í

4)

o

V

O

o

_G

43

JZ

4S

43

42

Λ

43

4=

Λ

4=

.5

43

JX

4=

Q.

a

Q.

Cl.

a

CL

a

Cl

LL

a>

.R*

CL

Q.

a

_a

CL

Cl

14

X

χ

X

x

X

>>

X

s

•5

5

42

•5

s

rS

S

<5

5

Έ

5

s

5

*5

4d

.£

e

•s

<£

u

O

u

Ó

υ

4)

O

u

v

ϋ

ω

o

v

u

0»

υ

o

s

2

s

Σ

2

ά

O.

a

á

a

i.

á

i.

á

a

á

Cl

i.

á

dx

tk

Oí

X

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

1-1 K

CN 00

ΓΊ oo

00

V1 00

00

r> GQ

00 00

CA QO

O OX

ox

(N ©X

CA

^Jo

<n Ox

xo CA

r* οχ

oo O\

Ox CA

o o

O

ΓΜ O

*n o Wi

• φ • ΦΦΦ φ · · · φ φ φφ • · · φφ φφ φφφ· φ φ φφφφ φφφ φφ ·Φ «· φφ

C

—

-

—

-

M—i

w—*

-

^4

-

—

-

X

<7

P

X

2

c υ

Cu

X Cl X

x

χ

X a

Ďt

X 1 η 1 Λ 4 ca Z

'q' i «5 *» C J <J X ? z «Ί ó ta •a £ s 'O

e o X CL

> 4) X s* X X ω E Q <o cn

x c 43 x & 8 £ g Í5 1 “1 cn

X c a> •s. X s T3 c. u x X »4 t) s 1 ^f_hcn

X 1 1 a 8 c 3 1 X X Q cn (N

X un 1 tí ŮJ O _tg ‘T K ό Um •O .& Q cn oí

x c OJ X ja. X 5 u E I un X § u 2 í cn

& v j: Ř X .2 S s X cn

Xí .2 *5 c υ X X o E 1 cn 1 š X u X 1 to

x c OJ X •9* x X u s « in m

x c v X δ X o Q I cn

X c u 4 ►? o & c Jí 1 ’Τ X ΰ X 1 rn

c 4) 4 í? O | to t X X o & c υ CQ « cn

δ 4 X X o 5 o E 1 7 X 8 6 8 f? cn

c v X CL ř £ ϋ ? X X o i Z 1 cn

X 5 4 o X ΐί fn 1 X K i 1

V 4 t x E 2 o a c •*4 ν' cn ffl » ΥΊ cn

“x c X CL X X u X 1 cn

M** X £ 43 X cx X 4J X 1 m

X c v X r & c £ 1 *<r

Ζ

£

X *£

X Έ

X 5

Ά £

X £

£

X S

X s

X 5 u X

tS Ž

•—4 X 5

*x β

X S u

X £ u

£ v

X £ v

£ «>

£ υ

<5 v

u χ

v 2

2

a) s

CJ s

43 2

X

Σ

s

X

2

X

X c v

υ x Qa

X a 4

X c 43 X CL

X c v X Q.

^4 X c 43 8.

χ δ s.

(

X G CL

x c 4J ŤL

u 4

X c u 4

x e u •ě.

X g •s.

χ 8 4

“x 5 s

c? v s

X c ϋ

X c i

X c u 4

X x

X ΐ

. 4 £

X 5

£

χ •5

5

•5

£

X S

X

X S

X £

X

X £

X í

X ξ

X

x

E

?

£

?

1

«

?

c o

g

cn

m

cn

ΓΊ

*?

rn

*7

*?

cn

m

7

m 1

Τ'

4 χ Ji 5 2

X! Q. Ά j= u s

X X o X o s

í? o 2

& o JS X

X K o £ O 2

i? o V*· a'

o X <5 x

έ* o Σ

J? o 5 v X

Ě* o X

ř X y X

& o JÍ ΰ ?

r X S X

í? o X o s

X s

r X E X

ř X 1

ř X u X

& O X •J X

ž? o X ΰ

ř X 1

<L

i.

4

1

4 ’έΤ

J·

4

4·

4

TT

4·

4

x

*X

X

x

X

Έ>

va X

X

χ

X

x

X

x

&

X

c OJ x cx

a 4J x CL

c u X CL

c o X EL

5 *&

a y X CL

8 X CL

6 X CL

c υ X CL

c o X CL

8 4

g

s X Q.

Cm u &

8 X D.

8 X Cu

g X a.

6 4

8 4

X JS Q

X 4=

T. JÍ ϋ

<□

x X 43

y

> u

J

£ o

X X

X X X>

u

X X o

£ O

υ

£ ** u

X X u

w U

X r

οί

x

X

E

?

Ě:

E

í?

E

?

b

?

É

Φ

?

c u

c L>

m

cn

*T>

H¹

f?

m

cn

?

*7

•7

cn

Τ'

X Cl. X S u Σ

J= a. *x £ v 2

X 8 5 u 2

6 £ o s

X 8 £ υ 2

X S «Ξ y s

X δ £ υ Σ

X 6 •s t> 2

X X o •s Σ

X X o 5 u X

X X o 5 CJ X

X 6 t5 X

X X o 5 υ X

X X o S u X

X X o 5 qj 2

X K o 5 CJ 2

X X o 9 o 2

X o 5 « X

X K o -5 u 2

o u 2

X £ υ X

X K o X v 2

0.

á.

1 «tr

1

-*r

·<*

4

rr

4-

’Τ

TT

'T

Z

5C

X

zc

z

π

z

&

O

o

ω

Q

o

Q

o

ÍM

S

o

vO O

rO

00 o

O\ o

o

^4

ťN

m

\o

r*·

oo

2

a CH

<N

CM CM

cn CM

CM

V) CM

Ζ

- 28 • «· • « • ··· • ·

g

-

Ά

T

04

<7

4

č

c3

*o

T3

Ό

•^1 04 1

§

£

ε

CL

¢4

X c .2 Q. X X O B

Ts 1 g 72 u X Cl *x .£ to

?· 04 1 .E 6 & 5

X 1 _tc 35 u ě s 43 o

? Ol é £ Q. x X E fi

i c >1 CL χ x M¹cj Q

ethyl -6-me thoxypyridi n-2 -

S¹£5 c & u >» ? X <Λ 1 0 *5 Ě Q

Γ4 1 C P *E >> tS i Q

-E ”6 1 X _Q. “x X ω E 4> X S <s υ

? CN 1 g 7° Έ 1 S Q

X « ΓΊ Š T> í X X ω ‘q

5; CL 3 c & o či X ? X f o -a >1 43 Q

>> i 04 i £ Σ

r-—t a i—J 3 c & _o 73 X ? X 1 e O >1 43 Q

T a

T c v 43 O. T 43 g Q

T. G υ Ř κ o 6 Ě Q

T. t3 o 43 & X .5 G JJ Ti £

Γ 1 V*1 1 5 *-» a 8 a .8 , o L. •a X X a

7* *7 5 •ts c 'T X έ 1 fi

fr u g. X 5 ? 1 >i g X ŮJ

£

2

UJ

s

1 Ό

2

1 r-

\4

2

r-.

Q. «

4) 43

Ό.

rn^

CA

%

3

i SO

vt

Ί-

xr

s©

Ό

z

xo

CL,

CA

řA*

ΓΑ

04

o<

CA

ňí

Τ»

Ti

t

Ti

T

Ti

χ

«Μ· >%

χ

Ti

Τ»

X

s u

v

s

43 CJ

5 to

•5 v

tj

•S ϋ

5 o

u

44 *-» O

s o

Έ o

S v

>i 43

«C

X X

X

X X

X 6

>. 43

2

s

2

iS

ω

ÚJ

ůi

w

W

w

Ti

x

X

x

r*·* X

x

>.

*x

X

T

X

c

G

c

£

c

C·

c

o

S

ω

u

to

v

Oi

w

4J

£T>

*δ. T>

g. >1

n. T

Ti

x: jj. Ti

.C Cu X

s

jš· χ

js. *x

*δ. X

£· Ti

Ýx T

·€. X

K X

•s

£

s

S5

s

•5

S

•S

5

s

•5

o

to

y

V

Q^i

o

y

Βί

?

E 1

•

?

T

?

Ě 1

ca

'V

ca

CA

cn

ca

CA

<A

CA

*?

<A

CA

ΓΑ

<A

CA

k

fr

ž?

>> X

&

>> X

fr

o

a

δ

o

O

o

Q

0

□

o

ΰ

£ <3

X G

43 <5

5 v

43 to

•5 v

X

-G O

rS u

*G G

X· <í

*£ <D

43 C

fr

>» G

fr

>i c

%

2

?

2

o 43

CJ Λ

X

O 43

v 43

O 43

to 43

J·

4

*«r

xr

n

-<r

rr

Cl,

ft.

CL,

Cl,

Cu

cu

X

>1

>>

X

>i

X

>%

>1

X

>i

>1

2?

c

E

c

G

C

c

p

c

e

G

&

tJ

s

u

s

c

C

u

o

C

G

O

υ

JS

<

43

4=

43

x:

X

43

X

c.

Ck.

cl

CL

a.

Q.

O,

CL

u.

L·,

a.

>

T

>»

X

>i

>>

>1

X

>»

X

x

X

43

x:

x

43

X

43

-c

4=

45

43

X

«ί

to

G

w «)

to

<*^ 4ř

O

V

g

O

v

U

v

ĎÍ

1?

g

1=

?

E

1?

E

?

E

?

1?

E

£

rp

<7

*?

ΓΑ

ca

7

fA

cn

rp

CA

*7

7

7¹

7

*7

X

>)

>»

x

X

>*

X

p

X

M

X

><

o

O

o

O

o

e

o

Λ

r5

S

5

43

£

•S

<S

•S

i

s

Xj

-5

X

>>

ÍA

>>

ω

O

o

CJ

w

O

<υ

CJ

Q

u

CJ

O

c

s

2

s

2

s

2

u J3

<J

o 43

O 43

u 43

to 43

4-

Tf

rf

4

τΓ

't

M-

^r

CL,

a.

a,

e-

cu

a:

X

O

o

O

*

sO

o-

00

□>

O

Ol

m

\0

r-

00

O*v

o

Ol

CA

5

se

θ'

kí

04

Ot

CN

m

ca

CA

rn

CA

*A

CA

fA

rA

rr

’Τ

z

• ···

c

-

—

-

—M

-

MM

-

aí

X c v x δ δ Τ3 π υ χ χ £5 1 ΓΑ

5-Methoxy-3,4-melhy lendioxyphenyl |

X G U -s cx *x x ΰ S i wn rA

X α ο χ Ř X ο 1 2 ΓΑ

X G υ X οχ X JO & C J5 4 £ ω 5 » m

X C ο X ΟΧ X Ο -5 » U“» I ο & G υ α 1 m

X c υ US Q. X X O 5 u E 4 x K 0 6 c £ 1 m

o x a šř o u= u í? X X o i =? m

X G υ X οχ X o X v i? ΓΊ 1 ř -i x 4

a o x i δ a Έ -M v (fl IA rn

X 8 §. x Λ Ž 1 m

X c o X & 5 X ω s cn

x a 4 r & a v ffl 1 <r

X 5 X X o C V X CL 1

b CM t O Í2 *G jĚ X X M4 u s mS

X 1 <7 G ?Š *G X o. MM JS W

Ϋ' 04 1 Έ *5 l X s X s

b 04 4 c *5 Ϊ Ϊ 2 -t

x f 04 i ,g -6 Q- X X o $ v©

b *7 tš Í2 X & X o <o t ”x X o s 1

X » 04 i C -5 '1 s s* a 8. _o u X ? X <Λ £ Ό X x: δ < r\ Ό

04 1 C ΐ 1 c X o. X 5 g 2 Ά

> 8

>1

X J2 S

*χ X ϊΞ

χ U5 β

X US a

X 43 β

X s w

*x

ž* a

X US β

MR X £

X

X X β

·§* w

i ω

χ US m

X US Ξ

x US w

X

3ί

X G Ο X Cm

MM X G O X cl

& ω jz &.

1 X Cm

5 US 0.

& v £

& V x Cm

x c v X a-

*x G ω £

& ω X CL

i V £

i* .c 0»

x G O X cl

Ě¹ o £S CL

x a Js a.

& 4) £

χ a υ

t £

j £

t £

i o X CL

X 5 JI 6.

_____g_____

X G V X CL

X G O X CL

X C Μ· Cm

& V X ίΧ,

X C ο «Μ C-

χ e u x cl

X c υ x cl

X o v X cl

X c u X IX

X c u X cl

X G O X Cm

X G <u Jt 0~

X a υ X CU

X c L> X

X G O X Q«

ř o X CL

X G X CL

a 4> X CL

X c Q X CL

X G O X ÍL

X c u X CL

X c υ X CL

d

X ο

x o

X c

X Ο

X o

X O

X o

Z

00

σ*

ο Μ“ϊ

ιΑ

04 V)

ΓΑ IA

<a

Ά *A

Ά

own

00 m

Ch un

o SD

04

rn sD

3

*n

o Ό

00 \D

to to • to ·

C

-

—

-

—

-

—a

-

—-R

'x

CM

G

C

>>

»—1

•ti

T5

c

X

CJ

<7

r_

b

G

.£

&

_

__

k«

>>

eá

j5

CM 1 G

ΓΜ 1 Έ

Cl 3 G 8. o 73

CJ Λ G 8. o 7j

&

,4-MethyIendioxyphenyl

X 1 tn I a

'x 1 C U TJ

X c CJ G CU Vv

X c CJ .tí

X .2 •o G JLJ X S

X G

x G O a.

e o I s

G CJ cl X £

’χ c CJ G CU č? o

χ e LC CL í? o

s 1 v X s G CJ 2

Έ x Ř X o S O \Ó

T3 •g c Ě £ Ό

X ? K m 4 0 Ui T5 X G Q 1 r-

·—X « CM 1 g «5

X ? X <r> 6 b-a i δ 1 r~

pi«d X c O G

c? u jí o. x Q 1 Ά

£ & X e i Q t «1

8 G © •S á* δ 1 n

C *T ( s I S 4 n.

•s «Ί 1 X 1 ů> ?

ř o •3 G Já >, w 1 't

& o ja o

x G V *& X G *> CJ Q A

CJ G g; X £ δ 4 TT

c T CJ 2 1

g 4 IA έ· o & a v m «

'Ť i? o & G 3

-Hydroxy-4-mclh

J= o m 1 X i 1 1

4

*ř

Ό

z

Ό

Cl.

f*l

<*»

m

CM

ť*k

m

*A

m

w» pí

*x

*X

X

*x

X

x

X

x

X

>>

*x

S

s.

««4

χ

— X

G

g

G

X

G

Jí

G

s

G

ω

*C

G

JC

JS

i3

s

A

w

£3

w

Ώ

w

d

w

£5

s

cu

ΙΪ4

15

Cli

Ú3

(2

w

X

x

X

>>

X

>1

X

b

X

c

G

c

G

c

tí

C

c

G

c

G

K

v

CJ

s

CJ

v

O

CJ

D

v

o

©

c

G

g

G

g

G

Λ

·£

Xí

G

Jí

•C

G

J=

G

CL X X

g

CL ř*

g

& X

CL &

s

& X

&

g

&

g

£

s

o

O

o

©

o

χ

b

x

&

X

b

G u

g u

G M CJ

s υ

G o

G l>

s CJ

G ΰ

G w CJ

G t>

G ΰ

& O

G CJ

-G w CJ

s

c o

5

G CJ

G O

s

2

έ:

£

G &

G cu

g g«

G CL-

<k

i.

<k

ck

<k

Λ.

ά.

<L

CL

ó.

<k

á.

<k

X

>>

X

fM.

G

c

C

Q

e

c

G

c

G

c

a

c

IX

CJ

u

OJ

CJ

O

CJ

O

CJ

g Ř

t

f

•s &

8. x

JZ Cl >.

t

G £

t

£. X

t

1

K

X

o

O

o

0

Q

o

O

x

X

5 CJ

•s υ

G3 V

*s «

«s CJ

G -*-» CJ

5 CJ

-Ξ CJ

s

•S O

5 CJ

-S CJ

s P

ΐ v

5 Q

i CL,

O

c u

y

§

cj

2

G o.

G CU

jS fi-

g o-

G G«

Cl

CL

ώ.

CL

ck

<k

i

cL

<L

i.

ώ.

<k

i CU

tk

Clí

X

x

X

S

X

o

O

o

O

«

©

CM

m

s©

r-

00

o>

o

CM

rO

V>

s©

Γ-

00

o

·—4

l-l

r-

Γ“-

r*

r-

r*

t—

r*-

r*

C'·

00

oo

00

oo

00

oo

OO

O\

O

z

·—4

·***

• » • · · • * ♦· • φ · · · • · · · • · ··

G

-

W—4

r· m

f-H

-

K—«

-

—

-

X

rs

ťN

rs

Ξ

c

_c

Ί3

4

Ί3

Ím >1

1 rs t

F

έ

X

n.

CL

G

rs 4

xT

c *E Έ

>«

X Cl·

7Γ «_j

j2

ej

3»

rs

S

3

βί

ct 4 3> X ο Ε

3

r— X rs

3

rs 1 C

CS 1 G is

3i 1 .s

T3 *<-* 1

a a □ 3 X φ

1 rs 1 c “5 1

c L< >> £· >, 5 ϋ E X 6 jz ω

1 -6 a kv X

3» rš 1 G ;6

c a o >! V

G a o υ X Ϋ

3i G

3. G CJ X

Ο ο ο k· «V* V V9 £ 1

χ 5 a X qj

elhoxypheny

u X Cl i? o & c

icnoxypheny

ethylpyridin.-

ύ c Ό ‘C >> Λ

^5 Ή X Q. X X O X u

X £ 3 € OJ E S

Diethylpyrid

i 1 1 3i X

X t o Ui •c X X Q

Dímethylpyr

Dimcthoxyp

i o. ·— X ώ

X W) é u □ X X O

<7 X

X •Λ ů 43 Jí Q

X E

X £“ 3i I Q

& X o X δ

s

2

á

řLi

2

r-

Ό

Σ

Ά

v0

r\

<s

V X

*A

«A

fT

m

f

4

1 tT

sO

Ό

4

'f

4

Ό

't

4

xf

sď

z

S©

&,

r-T

«Ί

αί

Τ» 45 Ε

ω

χ X UJ

X £ ω

3 X a

3

X 45 w

X 45 W

Λ a

X

3 X w

x Λ a

3» X w

X X ω

Ά š

X? a

£ a

T> 4= a

χ a

X a

X 5 w

a

ai

31 5 χ

χ g JS

X c Q X

X tí L> X

3 c CJ X

X c CJ X

3Í c CJ X

3i K v X

X 5 λ

3s G O X

3i a o X

3i G OJ X

3i e OJ X

*>. 5 •s

χ

3i I

3i G CJ X

χ 5 45

-C

3» G CJ

X c CJ

3t s

& ο X 4J s

£ ο X QJ Σ

1? o X o s

& X o X u Σ

£l· ř X u Σ

CL X s X CJ s

& o 45 ΰ 2

o £ u 2

1 5 ω 2

1 4= M CJ 2

o £ Ϊ5 2

O X CJ 2

1 X

£ O *5 CJ 3

1 X CJ 2

ř •5 2

£ o £ ΰ 2

O X CJ ?

o X +4 CJ ξ

a. X -S u

X Qi X X w CJ 2

a X 4= 2

a

íL

a

1 CL

4 Cl·

E

a

cL

ét

CU

tk

ά.

ώ.

ά.

a

3ι

3ί

3i

3

x

X

x

X

Έ»

>»

>.

>»

ϋ

X

>·

η

c

a

G

a

tí

G

X

CÍ

CJ t

Q

CJ

<J

CJ

o

$á

O

u

G

c

§

X CL X

£

X &

5. x

a X

·£ x

£

•a &

•a *

•S Ř

£

ΐ

a X

£

CJ

«3 4= Q.

B X CL

X

K

X

Q

ο

o

r>

o

Q

o

G>

o

D

Q

Ξ

S

-s

5

•5

•s

5

•5

•Ξ

S

•S

5

*£

r5

5

OJ

it

•s

·£

•s

s

CJ

o Σ

u

CJ

o

CJ

o

O

CJ

o

CJ

o

CJ

O

CJ

2

5

2

Σ

ά.

0.

a

4 O.

a

ά

o.

a

á.

a

<k

i.

Cl

ču

á

íL

tk

a

ét

π:

X

οέ

Ο

o

O

o

O

o

O

o

O

o

rs

Ό

\o

r*

□0

Os

o

rs

m

3

o

00

Os

o

rs

m

ti

ο*

e*

O\

CN

o>

Q\

Ox

Os

a

o

Γ3

o

O

o

O

rs

·“’

2

CS

es

rs

es

rs

es

rs

es

rs

t* « ·«

c

-

x c ¢)

45

•M

Q.

_r _.

X

G

Ďi

v ΐ

X 1 on 1 á Ui a

*x Ά r G QJ Ό C

x O u .c _Q. X £ 1 Wl X X o J=

ě? o 45

X .5 5 c jj X •S o

x a íj

X C 0) 43 Cu i

c ϋ t K o 5 a>

a v JS CL X >í y

hoxyphenyl

x tí u 1 4=

4) 45 Q. 1 f E

X

X 1 CM

>>

x <7 c

x 1 CM 1 a

K o Ό C <U X Λ 2

ihydro-benz

'7 x ό u T5 X 45

1 •β c v X 45

E 1 t m X S

x δ & χ ω

x: & 8 a g

fe* G ϋ 1 X 43

E Ά 1 X X Q &

E i T & o e*

? T >?

2 £ X I

O s G Ξ 1» w Y W

& <L> 4S Λ x JS

X c 45 Ř X Q £

G W 45 & o š-

X G U 4= O. & o G

t •Ξ S l X 45

ς* •3 i *x

xi Έ f

& X 5 i

3 ro

Q 4 n rs

a t ΓΊ CN

*4 v s c*)

i2 X. m

1 Wí

Q »n

Q 1 m

1 cn

c <D CQ 1 Γ*Ί

X 1 ΓΊ

X X 1

t? Ώ. ΓΛ

ŮJ 2 1 <*Ί

Q 2 4 m

υ ffi 4

-G 4

<U 2 1

45 3

v 2 \6

vv

c4

*Χ 45

X Λ

X JS

•ž¹

M X Λ

X £

X US

X S

x _c

X?

*X -s

x e

x ž

*X

*x

x 42

x S

x 5

*x 45

£

x €

w

s

a

ta

w

t3

ta

w

(2

ω

ca

U4

ta

tu

04

ůí

X c

*X c

x c

Ίχ

x C5

&

x g

x e

4—1 X cí

X rt

x G

X G

&

Λ a

X c

ě*

X,

*x S?

X g

x c

x P

δ 43

υ 42

s 43

ω x:

u 43

υ rt

v 45

& x:

v x:

O x:

W

45

O 45

4í •5

ω 4Í

ϋ -g

V •g

O 45

<u 45

4

4:

V <

£« χ

•9* *x

JX X

ja. *x

Q. χ

JX X

£ x

o. X

jx X

£· X

«9* X

Cl X

x

cx X

Qm X

Q. X

•9 *x

Oj X

Jtí >>

CL X

o. ·—H X

Έ*

43 2

<5

§

45 ŮJ

•s o

Λ 1)

a u

£ 4J

j= o

x: U

jz Z

5 ŮJ

V

o

4^ ϋ

£ <5

v

45 O

JG a5

*c ΰ

45 O

2

3

2

?

ώ.

c.

tk

i.

O.

i Q.

CL

ώ.

Čk

c.

CL

ώ.

A

CL

Ó.

ó.

ά.

Bí

X

>»

X

>.

>>

e

c

a

g

r:

g

a

c

a

G

a

c

G

P

c

G

c

u

o

u

v

o

u

o

υ

o

O

5

u

o

t>

v

o

V

o

45

j:

45

r:

_g

G

x:

•S

45

X

4Ξ

45

•c

jC

45

*s

Q. ’χ

CL X

cl ”x

Q. x

cx X

£X

a X

£. X

«£ X

CL X

CL x

£- X

Cl x

CL X

£· *x

o. ’χ

*X

CX X

LX X

CL X

s

•5

S

fi

a

5

£

5

S

Ξ

S

•S

±3

vC

a

•s

£

S

u

O

u

Q

4J

flj

u

4)

Úí

O

4>

<u

o

ω

v

ϋ

2

s

o.

<k

CL

I Q,

á.

<k

4 a

CL

4 cu

<L

á.

o.

Cl

ά

Ď.

CL

<L

Čk

ά.

i.

C4

X

O

o

O

o

O

o

O

©

o

©

o

©

Wk

Ό

r*

00

O“>

o

CM

m

r*

00

CK

o

_r

CM

cn

W>

k<

MM

CM

cm

CM

rM

ťM

CM

<*)

r*1

m

<Λ

m

z

ΓΜ

CM

cm

CM

ťM

CM

<s

CS

CM

<M

CM

r-4

CM

<M

CM

- 33 ··· · · » * » « « • ♦»· · * · · · · · «I • · · · · ♦ · · «t · « · • * · · · · ··· ··« ··· ·♦ ·· ·· »·

ti

-

^—4

-

P«<

*—<

-

—

-

X

í'

es

rs

<γ

G

c

X

Ξ

Τ»

*o

c o

rs 1

J3

1 OJ 1 ti

Ti

Ě *£ a

£ 77 l-R-l

Tx

8

T.

Ďí

es

C O 'G Ě

s c 8. Q T)

Τ» k es l ti ^5

*C >* o.

OJ 1 c *6 •g

? rs £

S c K o o

ti *3

i

>X e OJ x: & K o =6 c JU χ £ υ 2

1 t/n 1 § k-í a

V) > c 4J Ό

X c ω X CL Tx

Tt ti ÍJ JZ

-o ti Jj Tx a

Tx ti

c ÚJ JZ o

1 c Ti JZ υ 2

X 0 ? 5 X £ u

X Ϋ z w> έ T3 >« JZ S

'C X Q. Ti JZ (J E S

£ ω E ms >1 δ JS 15

i 1 Q

Dielhylpyrimid

^1 ¥ Z VI i ha •o X X c?

•Τ' 6 <

X ? Z ó £ 9

>x E

c JC S- £ 9

o J5 Ř K o 5 l> E 5

8 ti -9 Λ 9

g ώ 1 s 1 Q

1 <n 1 ř £ U 2 k

& K o “O c υ >1 JZ 9

i < rn 1 J3 0) 2 «

X c u X a X X Έ Q 1

O & X o Q

-Meihyl-4-benzyl

4

s

1 t“-

1

5

sO

Λ

t-.

v .ti

Ή

<Q

Tt

•Ί

n.

X.

un

X.

* xr

1 xr

Ό

4

4*

'O

z

a

m

r*7

m

rs

CN

m

rn

m

£

X X E

X •s m

x X E

X 5 w

x

Ti JZ P)

w

>1 «ti ID

•M X X E

*x

X -C E

> E

>x JZ E

Sx JZ a

5 E

x X E

X 5 ω

X X E

x X E

χ X E

X X E

*>\

“>»

>x

Ti

x

χ

X

χ

*x

T,

X

tí

c

a

ti

&

o

u

0)

o

u

v

o

€

JZ Cl

a

•8.

•a

a

•a

>x

’x

'x

X

•5

β

£ V

5 42

íS

tí

s

-s

ci

X

x

>1

>k

>b

X

?

E

g

5

g

S

6

š

s

u

6

<7

*?

m

en

m

rn

m

JZ

X

£

X

x

JZ

·£

É £ M 2

X

>x

>b

>s

>1

X

>1

Q. X £ O 2

_a i £

a x X ΰ 2

a x x <5 2

_D> X £ Έ5 2

CL >L £ «5 s

O. r· X £ 15 s

JZ Tk £ 15 2

CL Τ» 2

CL Tx JS v 2

£ íl

X O £ ω 2

o X Ϊ5 2

Š X

s X |

s X o

8

s X ΐί 2

8 X

s ·§ 2

§

ά.

<k

<L

Q.

ά.

i.

1 CL

i.

ά.

4

M-

T

xi-

4

't

f

Ίκ g

3κ c

T ti

Ti c

T* ti

X c

Tx c

•χ c

Tl ti

*x G

u

x:

8 x:

I

8 x:

B 4Z

δ JZ

8 JZ

a

£

a

>!

Sk

>k

>1

X

>1

X

>»

>x

X

>k

X

x;

4Z

X

xz

JZ

X

JZ

vw* u

ω

2

4J

ϋ

O

o

y

C

o

3

PÍ

>1

>>

>%

X

E

?

E

í=

?

E

?

E

?

$

§

c υ

G U

5

c

c o

s

c o

b

*?

Ύ

en

7

*?

U¹

*?

U¹

m

x

JZ

X

JZ

£

JS

JZ

-C

X

>V

>k

>>

X

>k

>1

>«

>1

>v

>L

Í· >k

£· Τι

jx

oTi

£ Ti

CL X

Cl

£* Tx

X Q

o

s

o

5

8

X o

δ

<s

β

s

•5

t5

5

<5

R

5

Ή

•5

s

5

•s

s

•S

•s

£

5

£

·£

o

<D

o

w

u

V

C)

4)

u

O

u

Q

4J

u

Cl

V

O

w

s

Σ

s

2

s

2

i.

k CL

P.

CL

1 Q.

a

CL

i.

't

xr

XJ-

xř

4

4-

4·

z

Z

z

£

z

PÍ

o

O

o

O

o

_φ

Ό

Γ*-

00

os

o

es

m

«Λ

\O

r*

αΰ

O

o

es

en

't

Ό

t-

μ

m

χχ

xt

v

Tj·

M^-

X

Tř

wn

vn

»Ti

vn

un

vn

40

z

rj

CS

es

rs

es

rs

es

n

es

rs

es

rs

es

rs

Φ ·	• · »	Φ	4 >4	Φ
•	«· · * 4	·Φ·	4 4	• ·
φ	« · · 4	4 4	• ·44 «	Φ
•	• · 4	• 4 • ·	• Φ • ·	Φ »4

C

-

r··

-

—

-

t-^

-

í'

?>

CM

.s

c

τ>

X

15

X

X G

2-yl

& Έ¹

CM C

1

c

C*

·“·

4)

1_—i

Ό

CL

οί

o t K o £ E ir>

-4-methoxyphei

X c o js & X o *£

& 4> £ CL ?? o £ 15 E

4= Q. 1 4^, > o> E 2 o

χ

X c o

x G U -C Cu

*x c v

idin-2-y!

in-2-yl

Τ' 7 c ΪΉ ‘G

Ipyridin-2-yl

X t CM 1 C X X

g J5 X X ? o 5 u E

s G g. D O X ¥ X 7

04 1 .£ *-5 1 X £-

;g Im & X S v £

7 G £ ‘É Ί

yrimidin-2-yl

ra _o 73 X Ϋ X >Ý

Benzyloxy

Benzyloxy-

t X K i X

Hydroxy-3

Ξ ’C v trt 2 1 Λ m

Methyl phci

CL X g x: Σ

Benzyloxy

-a o G O JS 5·

Methylpyr

Ethylpyrid

£ o X « Σ

5 (5 3

CL X u 5 Ά

T •Ξ

,7-Dihydro-

X •S g 9 \q

Ύ X § Q Σ

£ u E 5 t vq

Q. X •C 4> 5 4

9

7 Λ Λ Q. «3

Γ*Ί

m

en

m

•t

Tt

\O

m5

\o

4

Ό

rr

•4

•M·

'χΓ

Z

*X jG

x

*X je:

x J5

X

i

hyl

*x J2

*x

Ihyl

X X

thyl

£1

thyl

*x -C

X £

thyl

£

s

w

U

ω

W

w

UJ

ω

W

UJ

w

W

ω

*>,

*x

X

x

*x

X

x

X

χ

*x

X

”x

X

x

”x

x

c

e

c

G

c

d

α

G

c

G

c

d

c

G

& •8.

i

phei

v x: cu

-E

•g.

4> Λ CL

phe

u &

«υ x: CL

phe

Iphe

O s.

Iphe

ŮJ & CL

4> -s.

Iphe

4> §.

Iphe

>V

X

·*·* X

X

x

X

s

£

s

£

€

£

•5

5

£

S

£

rn.

B

1

I

1

g

1

rj

§

2

g

£

fí

i

£

ώ

>?

*r

c

T

•r

r

Τ

T

í

1

«

1

*7

rn

cA

m

rn

m

7

m

Í*1

ΓΊ

m

7

m

7

m

J?

ř

X X

&

í?

&

Ě?

&

X X

í?

g*

&

X K

ξ

5

o

8

O

o

δ

o

Q

o

O

o

O

2

o

Λ cJ

Λ v

wC 15

5

£ <5

u

5 4)

•Q O

5

o

•5 a>

•s υ

eth

JS Ϊ5

-C ŮJ

£ j5

v

JS <5

J3 u

3?

Σ

s

32

Σ

*

s

Σ

s

Σ

s

Σ

M-

T

*r

^r

4

*4

4

M-

4·

•e

x e

X C

X c

&

X c

&

X G

X p

X f?

X c

X

X G

X F

X o

X G

X c

v

6

δ

v

S

ϋ

5

v

S3

V

u

o

v

ϋ

δ

u

o

4i

4J

r:

_q

-C

£

JS

x:

,C

J2

x;

x:

JZ

jG

4=

Λ

J=

js

JS

•G

-C

o.

Q.

Cu

Q.

Cu

cu

Cu

CL

Cu

Q.

cu

CL

o.

Cm

CL

tx

&

LL

Cl

X

1

x

X

Ix

X

řh

X

£$

-G

JS

♦c

J=

JZ

Λ

J=

-G

-d

X

·£

JG

Λ

js

υ

Fi

c

4>

4)

C

IS

o

υ

v

Q

u *

4)

o

ó

d

OJ

4>

b

ο;

?

e

?

E

í?

?

E

?

í?

?

h

í?

E

1?

»ř

<*>

*7

*A

m

f?

4

*7

7

<*>

7

*?

Γζΐ

7

rn

cn

7

en

X

x

X

>

X

M

X

K

X

K

Q

o

O

o

Λ

S

£

5

< τα

S

5

<s

•s

·£

£

-c

5

£

V

CL>

v

Q

u

Q

v

O

u

O

4>

o

flj

υ

o

4>

u

Q

ϋ

4J

ej

Σ

s

Σ

s

Σ

tr

4*

4

ΤΓ

4*

4

4^

4

•M·

4

4*

tT

M-

TT

tr

cd

X

z

X

o

Q

o

c

o

90

θ'

r>

<n

3

to

00

O\

o

CM

m

M

*Λ

Ό

00

Li

*n

*Λ

MS

Ό

*O

Ό

>©

Ό

tO

\©

\O

r*

c*·

o*

Γ-

r*·

X

o-

Z

Oí

(N

CM

04

CM

<N

CM

04

CM

♦ ♦ * 4

4 4 4 • ·444 4

4 4 • · 44 • 44 • 4 4 •> 44 •4 •·

4 4 *«44 • 4 4 44 • 4 4« ·· ·♦

G

-

*-M

•»-M

-

1—1

-

—

£

6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-2-yl |

5 £

c υ 43 _O. Í s I n. cn

X c 4) 45 Ř s | δ A en

>» G t X ,2 *5 c •2 x X w s Λ m

x <n 1 § 1M e S c w X » o 4« X X Q 1 n CM

x 1 Ά 1 C u Π3 _G '7 X * e > δ » n CM

> u J3 a >> •S m 1 X δ X ω 2 1 rty

w——< X c 4> X £ X .2 -5 c v X X ω 1 m

X G O t 8 V X f? ·* 1 X 8 X o 3 íH

X c v Λ J Q Q i «1 m

G V X o δ 1 Τζ m

G aj X Ř X o & G Ά 43 ω s t Cj

*x a CJ t κ o 5 υ E 4 >n I r & G á * m

>ϊ g X £ •5 4 >> κ O & 1 cn

>> 5 -C G, >> 8 «3 ? 'f § 43 >> X 4 ΓΊ

5 cl § X L· ? en 1 >. κ o & >» X 1

Ά c o s. 1 X Ξ o E § s c ~c v cn CQ i n m

X c 4) X CL X X 4 cn

1 q. ř X ΰ cn

X K ϋ X & o & c £

>» a u Q. 8 6 £ 4-

CÍ

ž o &

^>4 Ě o &

Ě o £

*X CL O &

>, CX O £

I

x & £

>> Q. O £

X a Ě

i

>, I

Ά o. o lb

Ά Cl Q Ll b

t £

& £

*X CL Ě

i o £

Ě ž

Ě Ě

£

T. G U ·£ >1 ? ř o Λ ΰ τΤ

S £

& v £

u X cl

i V X CL

£ X CL·

> « X cl

X c flj X CL

X a o X A.

> u £

& ϋ X CL

43 b

i v X CL

X G V £

X c CJ X cl

x c u X 0.

g £

5 43 b

*x c o X CL

X G V £

& £

ř £

Οί

X g X Q. £ 13 'T X X o 5 u s 1

G υ -C b

G 43 e-

& u X Cm

;>> G y wG b

>. G o 43 b

X G 0> X CL

X G U X a.

X G u *-4 b

>> a u 43 b

X G υ X CL

>> c o 43 b

c υ X Cm

X G ϋ X CL·

x c o X Cm

>» c nj 43 b

X G O X ťL

ř o X CL

>> c o £

>. G o 43 b

X c υ X CL

X G ϋ b

ctí

X o

X O

X o

X O

X o

E O

X O

X o

S

Μ Z

o □0 CM

00 CM

cs 00 CM

rn 00 CM

rt 90 CM

Ví 00 CM

\O 00 CM

ΓΟΟ CM

00 00 CM

Os 00 CM

o O\ CM

«M O CM

ΓΜ O CM

rn Os CM

Tf Os CM

Ml Os CM

\O Os CM

rOs CM

00 o CM

Os Os CM

o o en

O m

» 4 4 4 · 44 »44 4 4

4 4 • 4 >4 • 4 »·

- 36 • 4 4 ·444 a ♦ 4 44

4 44

4»*4

d

-

*—<

—

-

T- H

-

#—<

-

X

rjí

<N

CM

g

£

•o

-o £

fc

cq

Ό

X

£

CL

ĎÍ

cs

>1 J

*7 c

T fS f c 45

?- -S

r4 G ý5 ’C o

5 s 1 X v

>4 r!i -E E

c o i £ CL X •s g Ό 1 >. k O £

CJ » .E ’Ο g 4-i X

r-t 1 .s g & CL “x £ ΰ Q

a e c a -2 75 >. V

7Γ s* c & □ 75 >» ?

T. S

x c u -g

G Q X CU >4 X

*n 4 § a 8

*A t c Í4 □ C *T

a AJ s χ f

x c V X &

ethyl pyridin-

hylpyridin-2

3 J u

& •s Q

•u Έ £ x «5 Q

•S o g 1 j? X JZ «J

X “? e Z JS 5

δ -5 E δ

Dimcthoxyp

z 2 ”x JS Q

>4 1 ÍN 1 £ •S

<n 4 2 T3 X -c Q

Ϊ

-C Q. x g

1 -6 Q

c υ X XS 1

5 £> ό Ό X -C q

X o •e £ δ

•9 X u

X o ‘5 G O >4 ΐ w

S

a

xč>

1 Ό

s

1 r·

mS

s

M5

'i

r\

ta

tt

ϋ JS

«Λ

ή

4.

A

ή

%

xó

Ό

tT

%o

4'

4

4ř

'«t

Ό

z

XO

fik

m'

t*i|

ťN

CM

m

ai

CL £

& £

J

έ

I

i

o £

X Q. O £

& Ě

i

I

ž

X c. Q £

i

1 £

i

I

& Uí Ck

1 o £

*x I

I £

X

p

c

£

G

a

v x;

ϋ X

v X

v -£

u X

c X

O X

U X

&

Ř

&

X

&

g:

X

w

X

o

Q

o

O

o

x:

Λ

x:

X

JS

-a

J=

x

X

x

X

x

X

13

ω

v

r

c <]

c u

c 4>

c v

G 4>

c v

G o

c u

G U

G O

G o

c= o

G v

Q O

s

Σ

s

S

£

Λ Ck

£

ja o«

uc P-

X o-.

£

JZ Cu

£

*c CL

US Ck

£

í⁵

£

X

>4

X

>1

X

fM

E

G

c

a

Cí

v

Q

U

OJ

υ

o

O

£

t

£

ΐ

s

ΐ

fc

X

K

X

o

& 4J

X c o

>i C O

X c o

>s e 4>

g u

X c υ

Ss e u

>> c v

>1 c o

>. c v

X 5

c? u

>4 &

S u s

-s υ s

€ w s

•5 u 2

ΐ υ s

*5 o 5

s u

-5 u s

X O,

JZ Gk

X Ck

X Cl-

US Gk

X o.

X Ck

£

X Ck

JS

t Cu

4 a

£

ot

z

X

o

O

o

Φ

o

*

Γ4

<n

S

MD

Γ-*

00

o

CM

m

rr

vn

SO

t-~

00

Ox

o

«-4

rq

m

Ui

©

o

O

o

·—

f—4

-·*

CM

OJ

CM

Z

<n

cn

m

<n

m

'rn

m

cn

m

tn

m

• · · •· · φ •· · · * · · · ·· • ·· « ·

C

X

CM

_C

X

3

Krt

g

'C

£

X

&

<7

£ jď’

in-2

PÍ

K o ‘-5 c v >1 1 r Λ o

s G CL *X Λ ϋ 9

X c u x: £ δ 1 Q

MethyI-4-benzyloxyphenyl

c u 5 & X o •S u E » “? & o & E 1) CQ

c o g & E: t & o £ 5 X

X E υ £ O .£ ’Τ X X i

x c u JZ g o x: w E 7 x X o •é X X

4> O. z“\ X Λ ϋ Ε o 5 α c Vl v en

Methylphenyl

Methoxyphenyl

Benzyloxyphenyl

Phenoxyphenyl

CM 1 e £ 'C £ X Λ ΰ Σ

X £ w

**· X 1 <γ E £ k Q. £ .£ Σ

,6-Dime thy Ipyrid in-2 -y 1

1 CM t C £ ⁴C X JEL £ OJ Q i

tš 'Š, & X o H § 4 '«O 1 x OJ 2 t

a c X X vn 1 O u •a £ Q 1 r*

X t CM 4 C £ 1 z X a *x 5 Q vo

T³ X £ X £ Ό 4 š .£ s s 1

4 »n

rí

rn

1 ΠΊ

m

ď

rn

m

\O

Ό

Ό*

Ί·

PÍ

i

Propyl

Propyl |

£ o £

Propyl

| Propyl ]

Propyl

| Propyl

Ά a o £

| Propyl

Propyl

| Propyl

□f

Methoxyphenyl |

Methoxyphenyl

Methoxyphenyl |

Methoxyphenyl

Methoxyphenyl |

Methoxyphenyl

£ L) ’ρ. & -C S 2

Methoxyphenyl

•Methoxyphenyl

Methoxyphenyl

•Methoxyphenyl

Methoxyphenyl

i.

4 Cl

£

* ÍX

£

1 CL

4 Cl

cl

1 CL

4 Q.

A

1 Q.

tL

£

a

£

X

>5

X

*

X

N

c

e

c

E

c

E

c

E

P

E

R

G

K

o

l)

4J

u

v

u

O

v

V

Q

O

V

O

£

t

i?

X

t

1:

t

o. X

a X

yph

a x

ΐ

US a X

£ X

fe

K X

ti X

£

X

K

X

o

c

o

O

o

Q

O

o

O

o

•s

s

•Ξ

B

•S

fi

•H

5

€

S

US

£

u

CJ

Q

u

O

υ

o

u

v

o

ω

u

o

Σ

s

Σ

s

5

s

Σ

Ξ

Σ

2

s

Σ

2

Σ

2

£

D.

£

a

CL

£

< Cu

£

1 CL

a

£

éu

£

i.

£

a

£

X

β!

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

•

rř

Ό

00

σ>

o

CM

C*1

\O

Γ

oe

Os

o

__

CM

5

CM

(N

m

Γ*Ί

ť*i

rn

m

z

r*í

m

pn

ť>

cl

rn

r*j

Γ*Ί

m

rn

m

cn

• · · · * · ·

a

-

#R

-

—

-

X

b

<7

CN

a

C

X

b

6

G O

Ě t-l

X D.

t

X

X G

V·

a

U

X

X o

X

G O

c V

X

x

O X

ĎÍ

cs 1 a

X 1 CN k G

ra G 8. _o ”S

s í 75

X c t) & &

Ά i £

b Vl I G OJ Ό

X 5 jí 'x

'x G υ .g

“O G ϋ X 5

*x G

5 Έ. X K o

X cx X X o 5

•s. X I

c CJ •s. X δ

G CJ X CL & o

X x •5

Ť5

x

X

c

C

X

y

4)

u

a

X

£

Έ

v

G

X

N

’T

δ

s

E

X

ř?

b

E

δ

o

8 rS g q

£ l X X o s

X un 1 2 •a X x O 1 r*

b CN 1 X «

X Vl i J Q ř'

sT »<G

•g. X £ 1 Q 1 W1

Ř 8 g 9 Vl

T5 G Q i 1 τζ

1 X X s I ’Ί

X 1 2 1 Q n

Vl 1 X u 3

K .2 c u *x 5 Ití k

7. pn X 8 s

1 1 tí 9 “I

& 8 <u E o 1

-Methyl-4-ben

Vl 1 ž? o Έ c á 1

>? o & s ca 1

E f T X X o •é X 9

-Hydroxy-3-m

5 3 c ‘C V to ffl 1 n

xr

vO

z

a.

en

rn

m

CN

CH

en

v*>

m

rn

en

m

>n

aů

>

&

x Q. Q

fc o

** o

Ě o

£ o

1

I

CÍ O

Cl· o

P*

1

£ o

X Cb o

1

Ά CL P

X Db s

i o

J

X Db P

ii

£

WH

X

2>

*>

, —,

. -

_______.

aí

1

£ jz.

g CJ x

6 x

G CJ X

s

X §

>> g

X G

X g

5

£

X a ŮJ

X s

X 6

X a u

X c u

5

X 5

X c u

X δ

& K o

LJh

&

£ 8

U.

X

5

Π

X

JZ

J=

X

•5

.c

4=

-£

X

í

ř o

X X o

JJ. *X

O. *X

J2- X

C± X

Q. X

_a X

Db X

Qi *—< X

Q. r X

Cl· X

a X

CL X

Q, X

cx

IX X

cx >>

cx X

X

x

X

λ

X

-s

JS

X

43

5

ΐ

Λ

X

£

X

c

5

U

ϋ

s

v

ΰ

S

u

v

V

ΰ

ó

d

ŮJ

υ

O

o

u

s

2

s

2

£

1 Cl

£

£.

£

ά.

CL

£

tL

fií

X

x

Ίλ

*x

x

c

a

c

X

v

G

a

c

a

c

a

G

c

a

c

G

G >

a

•s

·§.

•G

s

•tí

&)

V

o

t>

v

u

o

u

v

υ

u

υ

v

&

£*

&

e

X

.5

X

-5

X

CL

Cb

a

cl

Q.

Cl·

a

Cl·

a.

Cl·

CL

Db

a.

CL

Q.

o

a

o

ó

X

£

S

5

-5

fi

£

5

•s

-5

X

e

5

X

rS

5

S

s

S

5

•Ξ

u

o

u

«>

ϋ

Ů>

o

v

υ

u

O

ω

O

o

υ

u

CJ

υ

a>

Σ

2

s

2

£

Cl

£

Cu

£

CL

£

a!

X

□2

X

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

*

\o

r-

ŮO

O\

o

CN

m

00

ώ·\

o

CN

m

3

Vl

X

r*

u

rř

un

Vl

vi

Ά

Vl

vn

V)

Vl

vi

Ό

'O

\O

o

Ό

Z

ΓΊ

m

to

n

m

en

m

rn

m

cn

m

rn

m

rn

m

rn

m

• · ·

c

—

-

—

-

•M

-

—

-

—

-

r—·

-

fc

X

«4 >>

rs

*7

c

£

Ό

o E

O

fc

Sp

PÍ

t a J

ř t

nzyloxyphenyl

X C u J2 CL X O c υ

CS 1 c *5 i X £

CM < g 45 x

ΐ' ,E JS s2. s 44 V

x rs i e -5 fc Cu 5 ω E δ

X » rs t c Ή £ Cu fc £ u Q

Ί⁴g Í2 Έ X Ř X o 5 E <© 1 >

Ju Ή* 'čís* a £ o T> X V S W> 1 O -5 δ

Dimethy Ipyr imidi n-2-yl

» g Ή g fc Cu fc 1 'Ý & o 5 o

rs 1 ti ^5 i 5 ω E δ

>> 1 ΓΜ .Š TJ g £ a >> -E «5 δ

fc a « s: £ o t >, ? X VI 1 O Ui Ό δ

fc 1 ÍN J= £

CL Ξ s c L 2 fc ? K <n 1 e Ό >> XS δ

fc £

X s o 44 ^9* S 9

-Dimcthoxyphenyl

-Mcthylendioxyphenyl

m

O ca

x °r Ί-

s

W 'i

s

1

A

-T

A

'O

Σ i

Ά.

Ά

n UD

ž

Ό

44 CL

tn rn

Ί, m

m

pí

&

*x Q.

*fc cu

X &

i

x &

a

1

Propyl

x o

f

rr^e X a. o

>. & o

i

i o

& p

fc a o

>

1 g

έ

i

o £

£

o £

£

I

£

Ui Os

a

£

_

X

>>

>»

•►s

e

ti

c

<u

υ

t)

y

S.

·&

·§.

·£.

fc

>>

S

£

•s

£

c

*x c

X c

fc

c

”fc

X c

x a

*fc c

fc G

6

fc 5

>. 5

g

*>> s

x s

enyl

? m

m

o ís. *X •S

o s

ε X D. fc

thylphc

ů> X Cu X JC

U 45 J& *x j:

sthylphe

o. x JZ

iš.

x Cu fc

x Q. fc Λ.

•s. Cu t

ethylphi

ě. X -C flj

Λ CL X 4! 3

elhylph

ethoxy-

Ž' o X v

ethoxy-

p-Me

ω s £

o a

O £

p-Me

V s £

p-Me

s £

S £

s £

1

s £

£

1

i

£

s £

p-M

4-M

3 -r

5

Σ 4

X c

X ti

Ě*

£

C JS Q.

c a

a

X

S

£

X

Pí

phenyl

δ CL

phenyl

Iphenyl

1 >1 X

m fc JS

I a

z X

fc S

*fc S

•f?

X £

x Ξ

5

*fc •S

X *S

Methyl

£

Methyl

X 5

>>

X •S

rS ¢)

X 45 o

•S υ

5 u

o 5 ω

o e u

O e <j

o 5 ω

O s

Σ

υ s

u s

o Σ

flj s

Σ

s

Š

s

Σ

s

S

s

tL

£

Q.

£

Q.

£

Δ.

£

a

éu

CL

*r

Pí

X O

X o

X c

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

Z

40 Ό m

o *ΰ ΓΊ

o rrn

rn

CM Γ-

rn r* m

”y rm

Γ ΓΊ

\O r*· m

r~ rΓ*Ί

00 r~ Γ-Ί

o ΓΓη

o 00 m

00 cn

CM 00 m

m 00 m

3 m

wn 00 m

o oo m

r- 00 m

00 00 m

O\ oo m

« · « · · ·

c

-

—

-

»—í

—

X

cs

CN

ά

c

G

>

T

Ό I

CN 1

-5 E

-ČJ fc Cl

c 4) •g.

7

Jo

a •5

>

X Q.

cj

X

X o c Jj

x

c 4)

α!

g Jo 'G X &

¢3 Í

x CN 1 .E 5

u Ju

7 g Jo

Τ' 7 .5

ca ♦* o & o o

ca s 8. O Q

X c

x í ř O G O X X o 2 1

t un § £

T <Λ 1 C u Ό

δ o J2 CU >>

X a 4> X

c*

G O ·& í? a

X £ X o £

X o £ <o r JS «3 s

5*i ž o Ji i5 1 r*

E £. >> •5 i5 4 Ό

x XO i X 8 X Έ s

*G X 1 £ u E 5

•o •g •c Cl >. .£ B s

>Λ V X in 1 2 Ό X X s 1 t\

X CN 1 X w -S cu co

X ? X «Ί é 1 Q « ř-

>> i

ř 4) X £- ”x ΐ u E 2 1

u X & X •1 Q t *1

8 g -D Ó •3 £ Q A

g ’T E •-X έ *o £ o 1 n

-s E 1 «Α 1 X δ X o s 1

Ř X o *6 c u X X s i N*.

1 •'t cn i X s Λ ΰ S 1

X K u X Ct X X u s 1 n

OJ X & u: o Í s 1

Ř¹G 3 X X ŮJ Σ 1

1 un δ c £ 1

4

\O

N

N·

N

N*

z

Ό

£

rn

cn

CN

m

cn

m

rn

cn

m

n.

>s

”χ

*X

>.

>>

X

χ

>.

X»

X

PÍ

X

Ji

JS

X

•5

<5

OJ

ó

d

u

o

S?

>4.

X

>.

>>

>.

X

K

X*

X

K

»<

X

K

o

p

Q

o

y

<->

P

_

-3

E

•S

-3

•9

3

43

*§

43

-9

ř

X CL O

X Q. O

s o

£

X CL o

& c

3?

>» X

X X

á?

>>

>> X

X X

>> X

X X

>L X

X K

X S

£

&

£

CN

<A

rt

CN

(N

CN

<s

<N

>1

>.

X

>>

>.

X

c

e

a

c

G

o

ŮJ

u

o

4>

v

ů>

K

•8.

-8.

X cu

Ě

Q.

o.

ji

€

X

►>

>>

TA

ΐ

tS

s

€

rS

s

β

8

R

8

s

G

8

Ě

pí

T m

T <7

? cn

T Cn

m

1 <7

1 *?

t cn

Ť cn

δ

δ¹

δ

o

O

Q

Λ «5

3

jG U

Λ *< v

Λ lí

B

X «5

X <5

Jí C

&

Ě*

X c

&

X a

x S

a

x c

δ

>. G

&

t

s

%

Σ

S

s

o ΓΪ

u ιΠ

o X

& X

u X

o X

u X

u

4) X

<í X

4> X

o X

u £

Ν'

N

4

n

N

n

N

-t

xr

£

CL,

a.

a<

cu

O-i

cu

Orf

cu

X c

X F

>. F

S

S X

v X

G X

u X

c X

o X

u x

6 X

G.

&.

Q.

o.

tx

eu

cx

X

x

X

x

X

>>

&»

X

x

X

£

X

b

υ

ϋ

u

b

Σ)

u

v

£

?

Ξ

?

V

í?

E

?

cn

7

7 X

7

cn

δ*

X

>.

><

X

K

X

o

β

tS

β

S

•5

a

•Ξ

-Ξ

s

*>ζ

*>,

x

X

χ

>>

’χ

>.

X

>.

o

O

4>

O

flj

O

Q

O

v

e

s

e

c

o

c

e

c

s

3

Σ

s

Σ

s

υ JS

o JS

O X

L> X

X

ϋ X

o X

v X

4> X

£

-4

n

Ν'

^r

n*

*4·

CU

cu

a.

cu

Cl,

cu

CU

X

o

O

o

O

o

O

*

r*

oo

O\

o

<N

cn

Ό

r*

00

o>

O

CN

m

Ut

CN

m

<n

z

n-

N*

ΤΓ

N

t

Xt

'T

Ί*

xr

-r

xr

Ν'

xr

Ν'

’Ν’

’Ν

c

-

—

-

-·

-

r»4

-

eá

X £ Q X & X tS g 1 T £ υ CQ l m

x 5 X 1 ? X § a á? 1 m

“x £ o X CL ř •Ξ m 1 X X o -5 X X t *r

X £ O X CL É *-í X X 4) E g P s ti . V » S *A cn

x G 0 X CL X £ O 2 » m

x G 4» X 1 X 4) 2 1 m

s t 8 & 5 ffl 1 Tř

t o s 43 A. 1 Tř

Τ' *7 c t5 i >. 43 ΰ 1

x CM G 5 & I 1 \0

>> 1 ς· <3 3 Έ >. 1 X o 2

x CN 1 C J6 Έ X £· X g δ 1 so Mt

X 1 CM < .S TO ‘C X CL X X v š.

*x _vG ΐ ••h 1 X o ? to 1 x X ϋ 2 τ}·

X CM 1 lS Έ c Ě X cd C 4> CL O 75 X V X <A « o Ό X X Q 1 o

G -5 .§ i g δ » «r

Ί>> CM G -•to :g u- X cu >» 5 * š X 4> 2 1

CM i G ;S *C X & K o •S g δ 1

X 1 CM 1 .S Ό *C X Q. X X u Q 1 XO

X 1 <7 c M C 8. _o <J >> ? X •7 2 •a >» 43 δ 1 rto

Ť* CN i X < 03 Z

|6,7-DÍhydro-5H-cyclopenta[c]pyridin-2-yl

eí

•-R X X o X X £ X 1 CM

*x X υ X I X X I ΓΜ

1 1 1 ΓΜ

x X v X X X CN

♦—1 X X u X 1 X X * CM

Ά £ u i < CM

s « Ě' •a x 1 CM

“jíl U >> I í CM

>. £ w s? i 1 CM

X X «4 u ř -a >» 5? ťS

Ά 43 15 >? •i X =F n

>. .£ 4> X X i ΓΜ

>a í i $ CM

>, 43 <5 >. X O X 1 CM

X X u X X o •a >1 X 1 CM

>u U >> X o -a >. X 1 M

>k 43 W >k i CM

>k 43 X o i 5

> 43 1-4 4> £ o a X 1 ru

> u >, X i X 1 CM

x X ŮJ X >í o -δ X í CN

*x X υ X 8 43 X 1 CM

oí

•w & V X CU

x c u X CU

X C 4J X CU

^“4 X £ 4) £

> Λ AU

X & V X 0U

X G OJ X CL

I £

Ά c u 43 Aa

X G O X CU

C? 4) £

X c <1 £

6 £

g X cu

x e v X CL

X c u X CL

& 4> X Q-

& 4) X CU

g X CL

o £

> v £

g £

pí

x C t) X a

X c 4) X a-

”x c ω X Cu

X G υ X cu

Ά c u 43 Aa

X G 4> r“ CU

x £ 4) X Cu

X G 4> a

Ά c u Λ A.

c 43 Aa

c u 43 A.

x G 4) E

x A 43 Aa

>·. c t> 43 Au

*>» c 4J 43 AU

c o 43 A.

c u -C A,

*x c u X cu

>> c u 43 AU

χ c u 43 AU

·4 c u 43 AU

c €> 43 AU

Oí

X o

x c

X o

re O

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

X O

X o

Kl S

cn

v-í m rr

lO cn ΤΓ

r-» m

00 m 't

o cn Tf

o 5

5

CM

cn 5

3

A 5

Ό

5

90 5

Ox 5

o ΜΊ Tf

CN

cn IA

T to T

to to xr

V 9 • · ·

ti

-

—

-

—

-

X a v

X

CL

____.

X

G

cd

& υ X CL X £ g o 1 *1 m

henyl

X G> ti & X

izofuran-5-yl

ΙΛ c U a .6

íthylphenyl

& ti X Ř

methylendiox'

x

x G ti £

zyloxyphenyl

c 4) t s G υ E

G ti t X o 2

ethoxyphenyl

X G ti x a & o X w 4>

4J *8. 1 X -C «5 E o

x

’χ ti 43

”x

*x 1 CN i c

”x c 4)

Ř O X 1 i

£ c o X X v s 1

3-Dihydro-ben

X 6 L-. -a X X a 1 m

Methoxy-5-mi

δ 73 ti JLJ X X 2 1

1 X. m 1 o X ti 2

s a. ř⁴ X 4J a 1 m

3 5 i ‘5 1

-Methyl-4-ben

1 X x o & a £

ý X k o Ě¹ c u m

í? 5 x o 2 x X

-Hydroxy-3-m

δ 3 c ’C V _<n S 1

-Methylphenyl

8 X 1 1 1

X CL ř _o & c £ 1

ti 4J X CL X X o G 4> X a. 1

J6 ’C 5. 2 !?

£

rn

m

<N

rT

m

ΓΗ

tn

m

rn

m

m·

m

Tt

PÍ

Hydroxyethyl

Hydroxyethyl |

X X ti X i tt?

«-4 X S o X X o -& X

τ—M X 5 ti X g í3 X X

•Hydroxyethyl

-Hydroxyethyl

-Hydroxyethyl i

-Hydroxyethyl

£ o í? 2

-Hydroxyethyl

x .£ w X X o a X X 4

-Hydroxyethyl

• CM

» CN

1 CM

CM

1 CN

CM

(N

CM

<N

ΓΜ

CN

CM

<N

CN

tN

p;

Methoxyphenyl |

x c u X & X o X v s

x c OJ X & X o X ti s

Methoxyphenyl |

Methoxyphenyl

X G ti X Cl £ 2

Methoxyphenyl

•Methoxyphenyl

Methoxyphenyl

ά.

<L

ά.

i.

ά.

á.

i.

<k

<L

i.

<k

6.

á.

ů.

ώ.

á.

Cl

ώ.

X

x

>>

X

£

X

ťM

c

cs

c

G

c

G

a

G

ti

G

ti

Od

ti

ti s

ti

v

u

u &

v

<J

u

υ

OJ

4)

ti

4)

u

O

4)

& X

f

&

fl

•s. X

&

t

ΐ

1

t:

“e.

•8. ;s

&

£

•s. >>

£

ΐ

K

LX

X

K

X

s

Jí

o

0

o

0

2

o

0

o

5

2

•5

2

G

2

5

G

2

X

2

u

4>

o

ti

OJ

u

ti

u

ti

O

V

O

ti

O

4J

o

Q

2

s

2

?

2

<k

ά.

ώ.

á.

<L

ώ.

L

cl

á

o.

D.

c.

á.

čx

i.

tL.

i.

o.

i.

X

od

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

Ό

r*

00

o

CM

3

*n

%r>

Γ'-

00

o\

©

CN

m

•J

Ό

r-

Ui

Ό

so

Ό

\O

X

r-

r-'

r-

r*

C'-

z

•’Τ

*T

Tj-

'’Τ

-T

-c

^r

’Τ

v

n

'T

'’Τ

• · ··

c

-

·—4

·—i

♦—I

-

***

MM

-

X

x

CM

c

έ

_a

X

O

—»

Ό

c

b <7

Έ š r—r

CM G

*u X

b« X Qr—*> L3

OJ X ř

Ό

X

Dr

k—«

X

c

oí

b Oi 1 C Ϊ2 ‘C £

v* »£ •5 Mi X & 8

CM 1 C 33 v- & X 5

x g •6 X o

G *O £ s X o £ E A >

Ϊ .o 73 X V Z i u o

methylpyrimidin-2-yl

•g i £ 1 1 X s r-

methoxypyrimiďm-2-

x CM 1 .5 •o •g 1 i

s _o 73 X ? Z «Ί ό 1

b 04 1 X

c £ _o o X ? <A l· O Lri •o X X

c? u 43 £ Ϊ

*x G O X & X o 6 E

X c £ Cl. 5? o X X v

vn š g -? o Ό X X

Ά 1 a P ,£ ”7 5 1 s XI X 43

X G υ X CL X -S i X 8 X

& o X & o *5 a jj X

•G G cn ř X

X X

u

Q

δ

Q

δ

o

a

Q

-R

o 1 c*

X» c

Q

s

δ

v Σ 1

«?

CJ Σ 1

£

Σ

Ό

ví)

s

1 r*

s

xé

r\

& A

o X

Á

Ό.

rn

cn

tr

xó

χό

Tt

τΓ

tr

S¹

*4

Xt

VD

z

\O

P-,

m

rn

CM

rn

m

wn

_

x •S v X i X Z

> «Μ t z

x x: ΰ X X o X Z

X £ S X K O -3 X Z

X £ «3 Ě? -1 Z

£ v X X i z

X X OJ X X I z

x £ o X X •i Z

X £ r 3 £

X X 4Ϊ X i X X

X X u S? ·§ X Z

X *£ ΰ X š i =?

x X v X X o ·& X

t •3 X

X .£ W X X o 3 X =5

X X OJ X X i z

X? V X X •3 ťc

x 4= ω X X o 43 Z?

*x X 4—1 <L> X X Ί z*

*x 43 v X í X Z 1

X X 4—I O X X -0 z 1

χ Έ v X K £

CM

04

n

rí

CM

04

CM

X

i»

&

r*l.

c

g

tí

c

G

a

G

c

f5

R

X

Ctf

C

G

v

V

v

0)

v

P

V

u

G

c

e

c

ΓΪ

c

a

c

X

x

X

43

X

*s

u

<3ř

δ

C

o

0

&

Ř

Q. ž? o

δ

Ř

&

Ř

&

X Q.

X a

X Cl

X CL

ci.

g.

&

q.

5

ř o

X Q

Q

X o

g

X o

8

X 9

X

Σ»

jř

Λ «3 σ

S u s

£ 4J s

£ o σ

£ ΰ s

4= ♦J OJ s

X s

X 4> Σ

A T3 O Σ

·§ Σ

£ Σ

X X> X

Σ

S u Σ

Σ

43 ϋ Σ

•5 o Σ

X ž

-g o ?

X u

L

tk

£

tk

á.

á

i.

tk

i.

tk

X

<ϊ·

c

a

C

G

a

G

c

G

c

X

K

υ

6

O

υ

€>

flj

2

P

U

a

G

c

G

·£

X

Έ

•s

£

4,

·£

u

«>

O

P

U

©

Q

O

o

ř

t

&

u X

D. X

&

f:

Ϊ

£

&

Ut X

*R

X Q.

X o.

X Q.

X CL

X cx

X CL

k

K

X

χ

X

o

O

o

0

o

a

X

Xi

X

£

•s

s

-s

«s

•s

5

s

X

•5

•S

s

•£3

<£

•Ξ

i

£3

7>

-5

S

Q

u

υ

«j

u

l)

V

v Σ

υ

u

1)

O

P

υ

O

o

u

2

s

Σ

s

Σ

s

Σ

2

Σ

t a

tk

i Q.

1 cl

tk

o.

tk

1 Q.

i Q.

i.

A

CL

i.

a.

tk

Δ.

tk

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

z

Z

oí

o

O

o

O

o

00

e>

o

04

rn

\©

o-

oo

Ch

o

•“M

ΓΜ

m

tr

vn

\O

θ'

00

o

r*

O*

oo

00

oo

00

oo

00

O\

Ch

O\

o*.

Οχ

&

O

Ox

Z

tr

n

v-

vT

cr

n

v

*r

'«T

't

tr

tT

tr

tf

tr

Μ¹

c

-

—

-

Pí

*x c ti X Ox X ti s ά

x e 4> X g i 9 m

3 -Methyl -4-benzy loxypheny 1

3 -Benzy loxy-5-methoxypheny 1

x c ti X Cl X X o 5 ti ε i 1 X s & c ti CQ t <*ϊ

X c ti •R & £ ti í? Ύ >> I >L X 1 m

X c ti X CL X X ti ·? i X X 1

χ e o •8. 1 /**s X X ti E 2 o 3 G C v jn Ě 1 VT rn

?» 5 a. } υ 2 t r*í

X c ti X 1 0 2 m

i 43 I & c á 1 Tř

x G ti t o c ti X CL 1 xr

-5 £ o. X X u s \D

CM i Ό M CL I

<v g ?9 Έ 1 X ti 2

CM t C 0 1 | 2 Ά M-*

CM t .s Ί3 Ě >1 43 (5 Q A v*

CM 1 .2 .Έ Έ X & o £ Z X X ti 2 4

x 1 <7 .E £ Έ £ E a o Q V X XI 1 O £ X X 9 so*

Τ' CM * .2 5 E u> & X £ O E s t

CM I E 1 u >> CL >> £ só š X ti 2 1 **

<7 G -o g I 9

— PÍ

— ti £ >. X €M

X X o X i X M » CM

Ά 43 75 >* 1 CM

£ u -B á? i CM

X X ti X K o X i CM

X X ti X 4 X * CM

>. £ u >> £ X CM

Ts £ £. i X X CM

Ά λ 75 >. O 1 1 CM

*x t ž¹ 1 CM

£ v Ě¹o £ >> X rs

x X ti X X* 1 CM

£ 75 ř O -a $

ž* >L i X 1 CM

X X ti X 1

x X ti X i CM

x X i X X 1 CM

£ « >> X £ X 1 CM

x X ti X K •I 5? <Ň

*x X ti i X S 1 CM

X X ti X 1 X S 1 CM

Ά x: 75 I X 9 C4

PŽ

I⁴xz a. χ JC ti 2 A

>» 8 8. Ά 2 A

>. g υ C CL X 43 15 2 A,

X c o X CL *x X t 2

X 8 £. £ ti 2 A

6 xi cz. Ίχ £ 75 2 Al

X e ti X CL x 2 Al

T> 5 “S. ”5» 43 75 2 A

Ά 8 •g. £ ti 2 A

1 i A

€ 1 «4 ti 2 A

5 43 CL Ά 43 S i

1 ?> £ U 2 A

>> c υ 43 CL >» 43 ΰ 2 A

X c 4 >» £ u i

>. 8 >> 2 A

X c ti X Cl *X X v 2 A

X 8 J3 Q. >. 43 <5 1

>» c t> P. £ ti 1

a u 43 a >» .c 15 2 A

X 6 8. X S 2 A

Ti 8 ji £ w 2 A

ĎÍ

c? o *s CL X •5 o S CL

x e u •G Cl X X υ 2 A

xi CL >> 5 o 2 A

>» c u xi CL >» £ o 2 A

>> c u 4= JX >> 5 υ 2 A

& ti Έ. X 2 CL

χ c υ 43 JX s¹ <u 2 A

x c ti X CL x S v 2 A

>> 8 XX a. £ ŮJ 2 A

i υ cl f 1

>< c u x= a >> £ aj 2 A.

1 ti •E CL x 3 2 CL

c? ti X Ts 5 v 2 ó.

5 43 CL >» £ 2 A

W p. £ 2 A

?> c u p. Cl

*x c ti X Cl X £ υ 2 i.

>> c w 43 CL >. £ ΰ 2 A

t X Q. 'x X ♦-* CJ 2 A

> ti X CL X X o s i.

X G V Q. X £ 2 A

1 v c. >> £ o 2 A

ai

x o

X O

Z O

X o

X O

X o

Ui Z

o o VI

o

CM O *n

rn o v»

TJO VT

o

sO O WT

n© *n

00 o

Os O Ά

o

VI

CM ΜΊ

ΓΛ

^r

Ά 1Λ

X m

r- Vb

oo tn

Os ví

o CM VT

CM »Λ

G

-

—

-

_L

a

T

Ol

CM

c

_c

X

u

£

a 01

E &

á CL r-^ 01 - -*

>»

X Ř s

Tl

Ě*

ě' a)

X

x

T G ei X

až

γ» 7 _c

5 6 o £

s a 8. .o u

X

^4 X 5 s.

f 40 É L·· £

x 1 1 a 41 •Q

G* 41 X CL “x

T> G 01

• K-o c Ji X £

Tv c

£ X Cu í? o

X 1 o £

& X o £

K 41 X a s

c 01 X CL X κ o

A T X u

-6 *0

X

^1

X

Q

e

X

Q.

,

ů>

©

X

E

v

G

j:

X

N G 41 ? o £ J? 0 1 m

X 1 0 L· •Ό £ <? m

41

&

E

X

&

S

b

41

o

c •c ž X Λ G 0 4>

X 40 1 O 1 c 1 O-

T » CM b £ íL 03

X v-> i a X X Q i (

X G 41

JX CL X £ o Ξ Q i

a K o £ ω E 9 •n

*a G JLJ X -G =ř tT

*A i X š £ ω 2

•o G -Sž £ 9 v_

1 CO >1 5 X OJ 2

5 X CL •χ X 41 * O t n

& o X *-· 9

a 3 2 ž? G 2 <

1 40 1 & 5 0 t

7 X K o & c v n *

? 'Ť X i X X 1

1 X K 1 X (

o 3 c Έ V <n P3 > Ό.

X c 41 X Dt 1 2 «

tT

\O

z

SO

P.

**>

m

CM

ř*l

ro

40

<*»

m

cn

rn

m

ιΛ ctí

i r s 3?

X £ OJ $ -i £

X X ÍJ ř o X

X £ X K o 1

X £ o & o £ X X

X X 01 X X §

X £ v X i X

X X 41 X 5 £ X X

X X ϋ X í X

Ti X 4-* V X i X X

X X 4—ΙΟΙ X X •i X

Ti X 41 I X X

Ti ě i X X

Tl X 01 I X X

-Hydroxyethyl

T> X 01 X I X X

Ti X o X I X X

4—1 X X -u v X i X X

X X 4-4 01 X X •i 9

X X G X X -i X

-Hydroxyethyl

Tl X 4) 5* 1 á?

4 CM

Ol

CM

cm

CM

C4

CM

X

*X

Ti

X

x

X

*a

X

χ

X

χ

X

x

tí

G

a

c

e

G

a

G

c

G

c

K

<i X

O X

V -g cl X

4> £ X

41 X

01 x

01 8 X

<υ 8. X

V Τ»

01 X Q. Tv

4 X

41 i X

41 8. X

01 •a X

0) f X

41 X Q. X

41 € >>

41 < X

£

£ 41

£ <>

_

__

—

2

8

S2

s

8

ž

Ě

P

G

P

c

cí

ž»

X

G

E

C

B

φ

e

φ

c

H

ψ

*ř

íí

5

c OJ

G 41

*?

4

m

cn

m

ΓΊ

A

c-t

m

7

m

X _CL T>

X CL X

X ja. Ti

X £· X

έ* o

£ Q

X §

B

X Š

B

& o

B

ř o

o

ř

& o

o

ř

X 8

B

-S v

Λ G

X o

X ŮJ

X V

X 01

£ 41

Λ G

X υ

X u

X tl

£ υ

X 01

X u

X 41

X ** v

X OJ

X o

X G

£ tí

£ v

2

%

2

CL

£

Čl·

4-

4

’Φ

τΓ

«Φ

4

’Φ

'Φ

4-

v

'Φ

X

G

a

c

G

c

a

c

č

G

S

G

s

G

v

c

u

01

ΰ

c

u

41

01

41

u

JX

x

G

X

.c

X

JQ- X

_Q. X

_Q- X

a x

a Tl

£· Tl

ja. X

£· Tl

£ T

£ Tl

J3. X

Cl· X

CL &.

ja<

CL •4 X

LX T

El T

X ϊί

Λ —— o

X 01

X ω

£ o

X Ϊ5

X ϋ

X 4-4 41

X

X 4-· 01

X ϋ

X 41

X v

X 41

£

X υ

X

X 2

Pí

X

Έ»

X

E

!?

P

?

í?

g

$

Φ

fa

E

fa

?

E

L· <1

ti

O

o3

<7

*7

ΓΊ

*7

m

ťO

7

ς*

ro

r^i

7

-s

s

£

C

X

El·

CX

X

K

X

K

X

tí

X

K

>$

X

g

K

κ

X

n

o

ϋ

o

O

o

O

o

£

4)

oi

41

Q

u

Cl

O

υ

L>

41

01

41

01

41

<1

01

OJ

2

%

2

Σ

2

Íl

Čl·

4-

ί-

-Φ-

4

ΤΓ

-<r

4

Μ*

tT

4

v

TT

4

’Φ

X

o

O

o

O

o

O

o

O

o

CM

ro

xt

Ό

sO

X

oo

o

CM

m

Ό

θ'

□o

o

CM

m

n

Ol

CM

Ol

CM

ΓΜ

CM

m

a

3

Z

ό

*O

Ά

»A

Ό

*O

U)

*n

*O

<O

40

«Ο

<o

40

· »· *

- 47 ···

4« • 9 9 999 · 4 · • 4 4· «•4 4· • 44

4«·

c

-

4—1

-

·—i

-

—

-

—

-

X

(Ň

<7

,É

_tí

TJ

T

*tí E

Ή Έ

£

CM 1

X

£

CL

Ol 1

s

_řg *5

>.

£

f“-t u

*x

BŽ

τ

X 1

in-2-yl

x CH 4

xypyridin

5 G £ ’ο 2-,

nidin-2-yl

'Ě < E 4 * 8 «5

imidin-2-

din-2-yl

yclopenta

*x

enyl

yphenyl

< un 1 5 u« a o

ethoxyphenyl

X s 1 & s

c 4J X o c 4J

CM f G Ό Ϊ x X v

hylpyridin-2-y

ethoxypyrídin·

Dimethylpyrid

Diethylpyridin

o •S í= Ό t X X Έ

? X o •3 -Ě* Q

Dímethylpyrin

Dimethoxypyi

•Dícthylpyrimi

Dihydro-SH-c

<7 X a

? X “? E x Λ Q

*x

Dimethylpheti

Dimethoxyph

-Methylendiox

N 1 Cl

2

as

X A-

2

Ú4

S

'Λ

%

1 O-

s©

Σ

Ό.

r*

«3

ň.

n

“1

ή

«A

i

4

nb

s©

4*

4

\o

Tt

T·

Z

Ό

Í-L

m

rn

CM

«η Pí

X X

» X X

x X

X X

hyl

hyl |

X X

hyl

X 43

ihyl

1

*x X

thyl

X 43

X

•x

X

x

droxyetl

droxyeť

O i

droxyel

droxyet

droxyel

droxyet

droxyel

tí 1

υ X l

O ř 1

4> ř o 43

u X X

u Ž'

ethyledi

ethyleth

ethyletl

ethyletl·

5 §

X X

x x

X X

Ž*

X X

Hy

X X

x

=F

X

$

X

2

3

CH

i CM

♦ CN

1 CN

1 CM

CM

<N

CM

CN

CM

CN

(N

<N

CN

phenyl |

ř •B.

phenyl |

phenyl

Iphenyl

Iphenyl |

Iphenyl

x -S

thyl

X •5

S

x •S

X -Ξ

ithyl

X £

>>

>» •S

X •S

ethyl

ethy

X 5

cl

£

í

i

g

e

I

§

g

E

PÍ

•r r?

1 m

l fn

1 m

r

1 cn

1 <n

T cn

cn

T cn

cn

m

T cn

1 <n 1

1 m 1

1 <n »

ř Q X

ethoxy-

X X o X

ethoxy-

έ' o 43 ΰ

ethoxy-

£ X ω

ethoxy

lethoxy

r

$ Q X o

lethoxy

nyl

2

5

S

2

!E

3

2

!?

Σ

2

%

2

u X

O £

4J X

u X

-<ř

4

*4

1 T

n*

4

4T

4

'ř

a

X c

Τ»

X c

x c

x G

&

nyl

x G

x P

x C

x £

x

5 X

X

& X

5 X

u X

Ď X

E X

ϋ X

u X

c X

<L> X

v X

V

w X

-C

u X

X

a

Q.

a

u

Qi

Q.

CL

v

ethyl

methyl

ethyl

x £ ϋ

iclhyl

t 4>

X X Έ

X 43 JÍ

iclhy

X 4=

>ethy

X X *4 v

£

E

?

íj·

φ

£

t:

m

ΰ¹

p

m

'V

<?

*7

7

rn

'V

m

F¹

cn

X

x

X

>-

>>

X

K

X

x

X

κ

X

*

X

o

O

o

O

o

O

Q

o

O

o

-s

-5

S

X

3

5

•S

5

«5

€

£

s

x

X

x

Ti

X

L>

O

o

Q

u

OJ

u

V

u

υ

v

c

u

o

<u

c

G

e

G

2

%

2

s

2

£

X

ej X

o X

i

n

tT

4“

4

a

E

X

ů£

O

o

O

o

O

o

•/Ί

Ό

o-

90

Os

o

CM

rn

L-l

Ό

r-

oo

o*

o

CM

cn

564

wn

k Z

5

a

Wl

3

Tf vn

vn

wn

vn

ΜΊ VI

wn ΜΊ

un

vn •n

*n

vn

sn un

SO Ά

SO ΜΊ

*C

S© wn

Ό wn

to* · * **	* · • · • *	« ··· ·	* * φ * • ·♦ ·	♦ · φφ • *
• · - to	• ·	• ·	*	* ·
.·····	**	• φ	φφ	« ·

E

-

X

c

v -G &

X

x

X e

CN

K

X

c

G

X

v 43

1 C

οί

x 1 *o 1 c u T3

& u 42 ji X

& 43

•o c o X £

&

G 43 42 & o

•g. X X

& X o ň w

E 43 -G Eu e

c 43 42 & o

a 1 43

*r

X t

CN 1 _C

CN 1

73

C 1

s

Ř

4J E

X

s 43

Ě?

E

g

45 *to 4)

s

E o

X

5

T

CN 1 G

₄G £

o 'C

xS •o

o 5

as 1 O u. Ό X 45 ‘Ti Q í cn c7

E t un 1 X X o 42 «3 2 m

3,4-Ethylendiox

1 u. m X 8 5 u 2 ΜΊ

3,5-Diethylphen

Ř § 45 g Q 1 m

3-Methyl-4-ben

7 *n _o & c u P? m

& o & C í m

T X X o a X 3? m

í? cn H X 1 «Μ·

o 9 c ♦ rX U V .2 X i <n * m

X C 43 42 CL > <5 2 1 cn

G 43 X 1 42 <3 2 1 cn

42 & o §· $

5 45' δ X o G 43 43 °r rr

£ 1 X 45 ž i

G £ ’C *x 45 w i

’Ím X & 8 £ 43 1

D. X £ f Á Tt

‘C X _Q. X 43 i5 « •N·

g VC t λ 43 3

ní

X 5 u

X S u

x S υ

X -£ υ

X •S v

x υ

X tS ω

x 5 U

X £ u

X 5 t>

x £ 43

X £ v

*x £ J3

*x £ 2>

x

”x •S v

X £ 43

*x £ 43

X £ 43

X S v

>k <£ ji

Ίχ X v 2

X •g 2

« X 2

X 45 u 2

X •S ω 2

•5* u 2

I

1 2

?. 45 ΰ 2

X 42 2

X •s A) 2

£ 4) 2

Τ' o 2

X 2

í 2

X 45 2

X 4= Ϊ5 3

X £ 43 3

X £ u 2

£ 43 2

λ ΰ 3

1 CN

CN

<N

CN

(N

CN

rS

r<

CN

c4

&

Ě*

X c

&

X c

&

ě¹

&

ř

c

ř

X e

X c

ř

g

£

G

1)

43

o

Q

43

υ

43

u

43

<3

.r-

4?

45

42

45

.C

42

45

JS

45

43

42

•G

fS

45

jG

a

PM

a

řU

&t

fri

tN

Oi

X

G

c

e

c

E

c

E

c

G

c

G

c

u

43

u

flj

43

υ

43

u

43

41

43

o

V

43

o

43

45

4=

43

44

45

-C

45

42

4=

r·

42

x:

45

a

El.

O-

Cu

a

Cm

O-·

O-r

G<

X

Ol

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

'•O

00

CA

o

CN

cn

Tf

m

Ό

r->

00

Os

o

CN

cn

ΥΊ

so

Γ

xO

N3

Ό

t-

r*

r-

r*

00

oo 1

00

oo

O0

z

m

wn

«Λ

<n

*A

*n

*Λ

wn

vn

ΙΛ

un

wn

Ά

in

vn

wn

• · · * φ > ·· « ··> · · φ * · φφ ··

- 49 ·« · • ··· «

««« ♦· • · · • φ·φ· φ · φ * • · · ♦ • φ φ·

G

—

-

—

-

—

-

—

-

-.

-

—

-

X

<γ

<M

Τ’

Ξ

G •Ό

G ΪΞ

x c v

Um

X

š: Ξ

CM 1 C *5

X

&

x, Cu 2

X

& 8

Έ*

x G y

δ

a

X

cq

s

ra *X

x

&

Ό

G y

•g.

§.

οί

G 8.

(Μ 1 C Ή

ΈΧ X jx

C

X J ίΝ .5

έ o

8. O q

X

s 4

ΐ £

iA » δ O

£ Ji X

X δ X

G y X τΞ

Ji Ř δ

& o £

£ £

X ? X Ό I 2 Ό X X δ I Γ-

Ε Vm X JX X •S 03 Ε 9 Ό

S 1 SO » X X ο X 43 S

’£ δ δ β> Ε Q

6-Diethyl pyrimi d

X ? Z <Λ □ X X 5 1 t\

CM X íí ra

X ? Z ir> 1 £ •o £ 9 r-

x c 43

o 4 X £ <u E '9 “1

y X & 8 £ δ Q i n

X s Έ ů> X y 2 1

8 c ? •i Q t rn

c 1 i o u Ό X X 2 1 cn

£ £ 1 í 2 1

Ř X o £ G Λ X? (3 *.

1 Τ’ & o x: u 2 1

*x G y X CL > y 9 n

,4-Dimethoxyphe

& G 3 T u 2 1

1 T¹i & G £ 1

I i £ 1

Ό

%o'

z

<x

CU

m

cn

m

CM

rí

cn

V)

m

cn

a

X V

* X £ 43

χ X ο

*χ -5 43

χ Έ 43

X £ u

x E 43

£ y

X -S 43

£ 13

x 5 V

£ 43

x £ υ

X 5 J3

X £

£ ^43

> J3

£ v

> o

>

JL3

X £ v

X 4S «> X

X £ υ X

S 03 2

X -C 03 2

X £ 43 2

X G U 2

X X 43 2

1 o 2

X js 3

J %

'x

X X «

X X ΰ

£

X x: y ?

X X y 2

X £ <> 2

X X *4 o 2

X X y 2

i* 43 2

X X u 2 1

t y 2 i

1 CM

(Μ

η

CM

(N

CM

rq

CM

rq

CM

cq

X c

x c

&

X G

Tk G

*x c

*X £

*X G

*x Ě

X R

x R

*x β

οί

y Ί

43 X

U X £

v t

<3 &

Ř

4) X O. X

43 X s

43 f

43 t

43 X &

y X &

43 X &

y ΐ

w

Lj

ř

X

&

X

Jí

O

o

n

0

o

Q

o

2

o

X

χ

X

£

X

J2

-C

£

JS

ΧΪ

J=

£

X

S

X

tí

o

43

tí

y

43

ΰ

Xi

15

o

y

C y

C <3

C V

G «3

G 4)

G «3

e v

5

s

Σ

2

Ji ÍU

Λ CU

X CL

JS α.

CL

g Cu

X Cl

Λ CU

ώ.

iL

£.

<L

£.

D.

ά.

tk

ή.

tk

ά.

tk

éu

X

X»

X

Sn

X

c

g

c

G

c

CS

G

A

G

K

f:

y

13

4)

43

v

43

y

43

X

-S

x:

•g

-£

-š

X

£

•g. X

S

•5

£

&

Ř

s

&

X

Q. X

&

Ř

x

ř

X

»c

K

X

δ

s

o

cs

o

X

Ζ»

>?

χ

X

íi

£

£ flj

£ 43

£ O

5 y

o

y

ΐ y

τΞ y

£ y

5 y

s o

•S v

•g u

C ο

C U

Ο

G 43

G O

8

Q

Σ

s

Σ

s

Σ

2

X ο-

X C-

X cl

X Α.

X A.

X 0-

X CL.

X Cl

<k

N

4 EL

c.

<L

tk

<L

fb

ά.

A

EL

tk

ά.

ĎÍ

ζ

X

z

Z

z

Z

z

Z

z

E

ο

Ο

o

O

•

00

Οι

ο

A

kO

r-

00

Os

o

<M

cn

^r

o

Ό

oo

Os

Μ Ζ

00 tA

□0 ΙΛ

Ο\ <Α

Ob

Ox tn

Os ΙΛ

<o m

Ob iO

o> Vj

ÍO IO

Ox

Os un

3

s

S

s

3

8

o o

- 50 • · ·· « · · · •· ·· • ····· « «· ·* ·· ··· ♦··

c

-

—

-

^”4

-

·—«

-

>.

>>

rs

es

<v

_bG

ώ

rid

—<

Xí

c

X

,

3

rs 1

.Éa

X D-

c?

rs 4

r—ί ©

.s

3

&

ΓΊ O UH

PÍ

& O •s £ o 5

lhoxypheny

a z—s _r? CJ E

3

Τ' rs

in-2-yl

idin-2-yl

in-2-yl

íoxypyridin

-eyelopenta

>> ς* c £

a V-1 a >> £ u

yrimidin-2-

a G • rH x>

-eyelopenta

i

mel

O o

3

eny

o X

eny

c -S

ς* G

-o v4 Ui

pyr

T3 •g,

•Σ3

X V)

X CL

& X

‘C X

π

X ©

X X i

droxy-3-

5 c *L- Y Cfl 5 4 m

Melhylpher

X CL X s JS v 2

£ _o ř? c

g 1 5

a 3 X o

*3 3 x

ethoxypy

Dimethyl

CL 45 CJ s

3 X CJ

Dihydro-

Dimethyl

Dimelho

Cu >» 4= CJ Q

Dihydro-

τ’ ς· 45 ♦Η -e

Dihydro-

3 c

X X

£

CJ CO

2

w

2

1 ©

A

2

1 r-

©

2

©

A

r*;

CL «

& ©

i

*

4 m

1

©

4

Ό

't

4

•t

©

z

©'

Cl.

oá

Methylethyl |

Methylelhyl

Methylethyl

£ ϋ 3 X CJ 2

Methylethyl |

Methylethyl

£ >. 45 o 2

3 £ CJ X 3 2

-Methylethyl

£ >·. x: CJ 2

-Methylethyl

£ JU >. 45 M CJ 2

-Methylethyl

-Methylelhyl

-Methylethyl

1 Γ4

rs

es

rs

<N

rs

ΓΊ

rs

<S

rs

n.

3 e

3 c

a

3 c

3 G

nyl |

>> c

3 G

*** X G

>.

χ

3 G

MH X 8

E

i

3 5

δ

*>» s

ínyl

Pí

u *s. Ě? 0 X ΰ Σ

c •S £ O <υ s

Methoxyphe

X £ X o X CJ 2

Methoxyphť

Methoxyph<

4= & o £ υ 2

45 Ř δ JS ΰ 2

t £

•Methoxyphi

•Methylphen

i

CU

a

1 CL

a

Cu

a

cu

3

3*

3

>>

3

rs,

s

c

G

c

G

c

G

c

ňí

u

v

o

CJ

o

OJ

CJ

O

u

CJ

v

O

CJ

s

e·

a >1

t

*CL X

X Cu X

o. X

a X

•s. X

a X

£

a X

& X

£

ΐ

£

a

a >»

phei

χ

X

χ

X

g

o

Q

o

Q

o

0

o

2

o

Q

o

X

•s

-5

-2

•s

-s

X

•s

£

Ή

£

*5

£

o

u

o

CJ

o

flj

CJ

u

CJ

OJ

CJ

V

CJ

u

Σ

2

Σ

%

2

I Q,

a

ó.

a

CL

1 CU

Cu

a

CL

D.

ík

a

Cl,

a

I

X

oí

o

O

o

«

o

VI

©

r*

□0

Os

o

rs

m

sn

©

r-

00

Os

o

_t

tl

_________.

r-H

*—·»

rs

m

z

©

XO

Ό

©

Ό

o

• · • · · · • ··

c

-

·—1

-

x c P

e

X

G

Bá

3,5-Dimethylpheny 1

X © o G

x a o G EL X X

x 1 Ά 1 § 4— a 8

x IA e P •o .2

x s ω JS a x £

M X c v G &

s £ 5 •5 E:

X

P G

l G CL * o

c P G & X o £ E

c P G CL X X o 5

v—4 X c P G CL X X Q G O

Ts c P G CL X X o G υ

P f»**s > o E o

X

X G

x

CM 1

rM

£ o | O t •a CA

O G J) x G O 2 4 rq

0 G 1 O i_ Ό X G G 4 rn rí

X 1 o -o £ δ 1 n CM

E 1 Ά š G P 2 1 rn

X o Ή c P Λ w x. m

4 n 1 & <A

c u 43 Cu X v 9 *A Γ^-?

g o £ o E δ T. m

c 7 X G P 3 m

<A 1 X K O & c P G 1

1 T X X o & ¢= L> ¢9 rA

í? Ύ X X § X i m

i? fA 1 X X X X 4

Q G s Έ V V9 >? <A

13-Methylphenyl

G G £ š G P 2 1 m

i ř o c £ ř

c v G CL X X o a o G Cm 4

u Ěl X G 0 s

i c ·—m x £

ftí

χ £

X 5 u

X £ u

X 5 υ

W“4 X -S P

x £ o

x G «* V

£ P

x ϋ

t P

X £ u

X £

X G P

X Ξ ©

£ o

X £ u

-w X G J5

x £ 4)

Τ» s o

*x £ Já

X £ _«j

x £ JD

x G

X G

•—4 X G

X G

>

X JS

X G

J?

ΐ

X g

X 5

X £

X G

-g

X Uí

X £

X Jí

X

X G

ω 2

0 2

2

O 2

«5 2

s 2

J§

Ρ 2

P 3

P 2

O 2

P 2

P ?

O

0

0 2

u 2

P 2 4

CM

4 CM

» CM

CM

cm

CM

tM

CM

ΓΜ

CM

BÍ

&

X 0

x G

x c

S, c

X c

X G

X c

X C

1*

X g

X 8

χ a t> US Q.

*X 5

T> 5

x 5

5

T d

X 8

g

v •s.

o D.

V cL

P G CL

o G CL

P 'S.

P *&

Ρ a.

P a

G CL

l

G Q.

£ Cu

G O-

G CL

Ή.

G

a

S.

X JS

X 43

X JS

X G

x US

X JS

X G

X US

£

J?

X X

X JS

X US

X G

$

X US

£

o s

ω 3

o 2

2

ΰ 2

v 2

ž

v 2

Ρ 2

P 2

o 2

P 2

O 2

ž

P 2

í

P 5

k

4 CL

k

CL

á.

éu

i.

k

Čl

ck

BÍ

X G

&

X e

X G

&

X C

£

X e

??

X e

ř

X G

&

X c

ř

X c

ř

X ©

X a

ř

X

ϋ

O

p

P

Ρ

P

o

P

c

o

0

O

0

p

0

G

_c

G

j*

G

JS

£

u:

US

.g

G

£

CL X

o, X

o. χ

jx X

a X

CL X

Q. x

o, X

QX

D. X

a. X

EL X

CL X

CL *X

u x

CL X

CL >>

£. T

JX X

X

Q. X

£

5

s

*5

£

-5

£

G

£

G «-·

£

G

£

©

o

p

©

O

u

0

O

P

O

P

0

P

0

P

2

s

2

S

ZE

2

s

2

k

i Cl

k

CL,

k

CL

k

a

k

X

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

CM

m

xt

\O

Γ

oo

o

CM

m

-r

*A

r-

00

σ-χ

©

CM

m

Li z

cn \O

m Ό

m O

m 'O

rn S©

CA

m vo

3

Ci

Ά \D

Ά

ia

- 52 ·· * « ··· v · • · a · a ♦ · a · a · a a aa • a · · a · • a · ··

c

-

—

-

X

í'

CM

<γ

<7

c

£

x

Ξ

Ό

£

e

X

4>

oí

x c 5 £ £ X

X 4 CM 4 .Ξ £ *c X & x £ 4)

x E £ ⁴C X Cl X X

T £ £ '1 0 £ KD i

4-, & X i— £ c 8. O o X V X «Λ 1 0 u. Ό

X 1 <7 c a 1 l·· X a X 5 u

4 CM 1 C £ 1 L. X a x -S o E X g

*x CM » C £ *L· X & X

x i CM « •5 £ 'g ‘C X CL X X

E c & ra c υ CL O o X V X LTí 1 O L. c

CM

o 4_l « c 8 jo Έ X ¥ S ΙΛ » s •u X

& 4J X Q. í

x c u X £ X o £ u

d* O s. X δ •3 c Jí x US

ydro-benzofuran-5-yl

T· 1 E O Έ G *T X ě Ό X

& OJ JS Q. x S E: 4 1 X δ

*>x X c OJ X a δ ’β Ε O X

oxy-3,4-mc thy lend ioxyph

x G OJ X £* X X

O X oj

ε Q

OJ O

X o

á* Q

b δ

X <D

Q

w 2

X Q

us £

X O

x c

δ

c δ

u

X δ

X Q

X u 2 1

X W

X υ 2

u Q

s

£

sO

2

« r-

s

£

'O

t^·

ra

v X

in

ΜΊ

ΓΊ

rn

X

*>

1 Ό

*4

Ό

4

'ř'

z

\D

a

m

r*j

ΓΊ

CM

Γ-Ί

v>

r*>

PÍ

x £ OJ

x £ u

X £ OJ

x 5 u

£ 4>

X s

x

£ o

X e «

X 5 υ

’χ £ 4J

X £ u

x •5 —

£ 4)

x S

£*

£* υ

X £ OJ

x £

x •S

X £ v

£

Tu X Q 2

X £ v 2

X X 4J 2

X ϋ 2

X X 1

X X «-< v 2

u? u 2

u %

£ oj 2

X Λ V 2

X s

X 5 u 2

£ £

X £ o 2

v

£ v

X u ?

X -5 v

X 5 4J 3

1

Jí

1 CM

CM

ΓΜ

CM

X

c

G

c

E

c

C

E

o

CJ

OJ

ω

u

OJ

4>

X

δ.

X

-C

E

·£

a

CL

£

X

5

£

tS

V

5

£ v

ĎÍ

X

|s

d

Es

E

?

É

E T

?

5

E v

5

c L>

G U

c OJ

E OJ

c u

s

5

E ω

E t)

m

·?

m

m 1

ΓΊ •

m 1

X

&

cl

£L

CL

a

CL

a

.s·

EL

X

K

X

K

M

X

t u 2

x JS v 2

X us 1

X US 2

> X5 2

b υ 2

x 2

X Λ u 2

£ u 2

X £ ΰ 2

X t 2

X S υ 2

o US 4J

o X V 2

O £ v

| 2

o us r 2

o X υ ?

O X 4J Σ

o f

o £ δ

o £ v 2

£

a

CL

a

Ch

a

£

M·

X E

X R

X c

ϋ X

e X

o X

δ X

ϋ X

u X

c X

o X

G X

a

CL

a

c.

a

X

US

J=

US

X

v

o

ó

c

v

0>

o

OJ

Pí

X

Ě

E

e

E

e υ

c OJ

5

R OJ

c OJ

E O

c v

c υ

E 4>

tř <j

e Q>

R OJ

m

M*

t¹

*7

*?

'V

*?

'V

*7

-c

X

US

us

US

X

JJ, X

x

tx X

LX X

^CL X

JLL X

a X

ja. x

Q. X

Cl X

CL X

X

s

X o

X! O

X c

X o

δ

s

•s

X

•S

s

tS

-5

X

s

X

s

X

£

6

e

S

•S

s

OJ

4)

u

4)

o s

o

4J

OJ

o

L>

4>

o

OJ

<u

4)

O

4>

o

2

?

2

a

£

ά.

a

£

“a

i.

£

A

4

rr

ΤΓ

^i·

•v

Ό·

rr

x

X

o

O

o

O

o

*

*Λ

Ό

r-

00

Os

o

lCM

3

M3

00

O\

o

CM

m

Tř

lq

Wk

vn

*n

m

νΊ

Ά

Ό

MD

sD

8

sD

8

r-

C*

r-

r*

r-

z

Ό

LD

LO

\o

<a

Ό

VJ

O

Ό

vo

V ·		•	• •	9 • · ·	» · • *	• v • «
• e v • · ·	Ml • • • · ·	• * •	• • ·	• · * * *·	• ·♦· • • ·	• · · v

s

—

-

—

-

—

-

^4

-

«

-

T>

Ol é

Ό

•A

χ

CL

Ol

T

c?

04

g

£ v -C & o X E Q 1

Methyl-4-benzyloxyphenyl

Benzy loxy-5-me thoxyphen

δ s. X X O £ o E 4 fr o fr c u ffl

c υ X o. fr o X w Ύ X i X X

Hydroxy-3 -methoxyphenyl

to Ti 43 o δ □ ts • O“ t .22 m 1 un

T c to 43 ja. Ti 43 ** to 2

Methoxyphenyl

x s O X D. fr O fr c á

•Phenoxyphenyl

T 1 c £ 3* Ti 43 to s

-Ethylpyridin-2-yl

T 1 <7 G Í2 fr X s g to 2

,6-Dimethy lpy rid i n-2-y 1

fr Ol £ T> g v i5 1 sq

C £ Ř κ o S (U E \0 X X 4>

C to D. g Tj X V X SO o £ Jc? Q i

X i c JE ⁴U, X Q. x •E o E Q

£ g ‘š. n. X X u E X 1 o 2

CA

1 ca

1 fA

rA

t CA

m

rA

4

Ό

s©

SO

^·

M-

’Τ

Af

__

Methylethyl

Methylethyl |

Methylethyl

Methylethyl |

Methylethyl

•Methylethyl

Methylethyl

Methylethyl |

-Methylethyl

Τ» 5 to to 2

T £ o < >1 5 to s

-Methylethyl

Ti £ >> 43 to 2 1

-Methylethyl

Ti g to >1 £ to 2 1

-Methylethyl

1 04

f 04

1 04

1 Ol

1 04

04

Ol

04

Ol

oi

04

rt

phenyl

phenyl |

phenyl

phenyl |

phenyl

Ti c υ 43 CL

phenyl

Iphenyl

X •S

X -S

X S

X •S

T g

s

slhyl

ethyl

ethy

£

X •S υ

£

X s

X X ú

X v

X 1

A. té

CA

E CA

CA

T CA

1 CA

g > rA

CA

1 m

m

<7

T CA

m

1 CA j

*7

E 1 CA

CA 1

? T

E 1 CA »

ΓΑ »

¥ CA a

• δ 43

hoxy-

fr o 43

hoxy-

fr o 43

thoxy-

ihoxy-

thoxy-

ihoxy-

fr o X

thoxy

lhoxy

thoxy

X s 6

thoxy

Met

β 2

Mel

•Mel

to s

to

v 2

to 2

2

to 2

to

1

1 xr

«

t Tf

1 AT

't

4·

<T

at

xr

'f

phenyl

Iphenyl

Ti s &

Iphenyl

methyl

ethyl

X 1“ to

ethyl

>i 43 to

to

ethyl

lethy!

icthyl

X X

>i o

>i £

>i g to

X X u

to

£ť

E

?

£?

?

t

E

c

«F

?

E

E i

7

cn

CA

ca

•7

CA

T

*7

rA

CA

*7

Τ’

7*

CA

rj>

7

>»

>k

>*

X

>1

X

>i

X

>i

X

χ

X

χ

X

κ

X

g

κ

X

g

X

g

o

Q

o

Q

o

O

o

O

0

O

0

s

43

r* ^3

s

5

s

tS

5

•5

5

•s

s

g

£

g

-s

£

h£

£

to

ϋ

υ

to

o

to

u

to

u

o

to

υ

to

v

2

s

2

s

2

s

2

4“

-T

”3*

At

4

*4

4

R·

Tf

xr

tT

aT

X

o

O

o

_e

\O

o-

oo

Os

o

04

CA

so

o·

00

Cs

o

04

m

<n

<o

o

Ul

θ'

00

OO

00

oo

on

00

oo

OO

Oi

o.

Oi

Os

z

Ό

sO

SQ

sú

vO

Ό

uO

Ό

AŮ

\D

Ό

VO

Ό

sL>

SO

so

S©

s©

o

« · • « ·· » · ·

G	-	-	-
al	x 3 a D. cg C &		penta [c] pyrid in-2 -y 1
	_o X ? Z *? o		o X V Z kn i o
	u	>>	u
	g.	<7	>1
	Q	jz Ξ	X Q
	1	CL	*
	r>*	«a
	MP	z	Ό

4 K	_________,	_
	>4	X	X
	*s	5	S
	4J	u	V

	X	X	X
	X o	f	X
	s	2S
	CM	n	<N

	X	X	X
	c	a	c
	v	u	u
	Q.	•8.	•g.

	X	X	X
	5	S	5
		8	8
d	g T	c	?
	m	m	m
	»	4	1
	X	X	X
	X	X	X
	o	o	o
	X	JZ	5
	flj	w	o
	s	2	2
	1	1	4


	X	>*	X
	5 X	G V X	5 -c
	Q.	tx	Q.

	X	>*	>4
	45	X	X

	u	v	V
ttí	E	E
	*?	m	<7
	X	X	X
	X	X	X
	o	0	o
	Ξ		X
	o	υ	o
	2	S	s
	'T	ΤΓ	4T
d	z	z	Z
o	o	o
	ao		o
Li	O\		o
z	Ό	Ό	r-

Sloučeniny podle vynálezu představují nová nadějná • φφ

léčiva hypertonie, vysokého tlaku, infarktu myokardu, angíny pektoris, akutního selhání ledvin, ledvinové nedostatečnosti, cerebrálního vasospasma, cerebrální ischemie, krvácení, migrény, arteriosklerozy, endotoxický šok, endotoxinem indukované selháni orgánů, intravaskulárni koagulace, restenozy po angioplastii, benigní hyperplasie prostaty, ischemie a intoxikací vyvolaného selhání ledvin, zejména hypertonie.

Dobrou účinnost sloučenin podle vynálezu dokládají následující testy:

Test vazby k receptoru

Pro stanoveni vazby byly použity experimentální klonované CHO buňky exprimující lidský ET_A receptor a membrány malého mozku morčat s > 60 % ΕΤ_β v přepočtu na ET_Areceptory.

Příprava membrán

CHO buňky exprimující

ETa receptory byly namnoženy v živném roztoku F-^ s 10 % fetálního telecího séra, 1 % glutaminu, 100 E/ml penicilinu a 0,2 % streptomycinu (Gibco BRL, Gaithersburg, MD, USA). Po 48 hodinách byly získané buňky promyty PBS a a inkubovány 5 minut ve směsi s 0,05% roztokem tripsinu v PBS. Poté byl roztok neutralizován živným roztokem F₁₂ a buňky byly odstředěny při 300 g. Získané buňky byly lyžovány přidáním pufru (5mM tris-HCl, pH 7,4 s 10 % glycerinu) k pevnému podílu a následnou třicetiminutovou inkubaci při teplotě 4 °C a koncentraci 10⁷ buněk/ml pufru.

* • · ··	« · • 4	• « ··
• ·	• ♦ ·
• «	• ·	• ·
·«« ···		« ·

Membrány byly 2x po 10 minutách odstředěny při 20 000 x g a získaný pevný podíl byl uložen pod dusíkovou atmosférou.

Tkáň malého mozku morčat byla homogenizována v Potter-Elvejhem homogenizátoru a dělena nejprve opatrným odstředěním 10 minut při 1 000 x g a pak opakovaným 10 minutovým odstředěním horního podílu při 20 000 x g.

Testy vlivu na vazbu

Pro test schopnosti vazby na ET^ a ETg receptory byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl₂, 40 p.g bacitracinu a 0,2 % BSA) při koncentraci od 50 p.g proteinu při začátku testu a inkubovány při teplotě 25 °C s 25 pM ¹²⁵J-ET₁ (při testu na

ET^-receptor) nebo 25 pM ¹²⁵J-RZ₃ (při testu na

ETg-receptor) za přítomnosti nebo bez přítomnosti testované _7 substance. Nespecifické vazby byly pri tom stanoveny na 10

M ET^. Po 30 minutách inkubace byly odděleny volné radioligandy odděleny od navázaných radioligandů filtrací na filtru GF/B ze skelných vláken (Whatman, Anglie) pomocí zařízení Skatron (Skatron, Lier, Norsko) a ftltr byl promyt ledem ochlazeným pufrem tris-HCl s pH 7,4 a obsahem 0,2 % BSA. Radioaktivita, zachycená na filtru, byla kvantifikována

scintilačním počítačem radioaktivních Packard 2200 CA.	částic	v kapalině
In vitro funkční systém pro	nalezení	antagonistů
endothelinu (podtyp A).

Tento systém je principiálně založen na testu pro • 0 • 0 0

0 00

0

000 000 ·

«·0Φ

0 0 0 endothelinové receptory. V určitých buňkách buňky, jsou-li stimulovány endothelinem 1 (ET1) dochází ke vzestupu intracelulární koncentrace vápníku. Toto zvýšení koncentrace vápníku se dá stanovit, pokud je v intaktních buňkách přidáno barvivo citlivé na vápník.

Krysí 1-fibroplasty, které obsahují endothelinový receptor subtypu A byly aditivovány fluorescenčním barvivém (fur-2-an) následujícím způsobem: po tryptisinaci byly buňky resuspendovány v pufru A (120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1,5 mM MgCl₂, 1 mM CaCl₂, 25 mM HEPES, 10 mM glukózy, pH 7,4) na koncentraci 2 x 10⁶/ml a 30 minut ve tmě inkubovány při 30 °C s fura-2-anem (2 μπι) , Pluronikem F-127 (0,04 %) a DMSO (0,2 %). Poté byly buňky dvakrát promyty pufrem £

A a 2 x resuspendovány v 2 x 10 /ml.

Fluorescenční signál od 2 x 10⁵ buněk na ml byl při 30 °C a při Ex/Em 380/510 kontinuálně zaznamenáván. K buňkám pro El/ byla přidána testovaná látka na inkubační dobu 3 minut. Po 30 minutách byla stanovena maximální změna fluorescence. Odpověď buněk na ET-^ bez přidání testované látky sloužila jako kontrola a byla vyjádřena jako 100 %.

Testování ET-antagonistů in vivo

Krysí samci (SD) o hmotnosti 250 až 300 g byli uvedeni do narkózy amobarbitalem a pod umělým dýcháním jim byla provedena vagotomie a despinalizace. Poté jim byly zavedeny katetry do Arteria carotis a Véna jugularis.

Kontrolním zvířatům byla podána intravenózně dávka 1 |ig/kg ET^ aby došlo na delší dobu ke zřetelnému vzestupu « * · • · * « krevního tlaku.

Testovaným zvířatům byl 5 a 30 minut před dávkou ET^ vstříknuto 1 ml/kg testované sloučeniny. Stanovení ET-antagonistických účinků bylo provedeno srovnáním krevního tlaku testovaných a kontrolních zvířat.

Rychlá smrt myší indukovaná endothelinem-1

Princip testu spočívá ve vyvolá ní srdeční zástavy velkou dávkou endothelinu, které se předchází u testovaných zvířat podáním antagonisty endothelinu. Injekční podání 10 nanomol/kg endothelinu v objemu 5 ml/kg tělesné hmotnosti způsobí smrt myši po několika minutách.

Malé skupině testovaných zvířat byla podána letální dávka endothelinu-1. Testovaná látka byla podávána s úspěchem dokonce 5 minut po podání letální injekční dávky srovnávací skupině. U dalších aplikací je doba delší, tedy až několik hodin.

Byly vypočteny poměry přežiti a účinné dávky pro přežití 50 % zvířat po 24 hodinách (Εϋ^θ).

Laboratorní test na antagonisty endothelinových receptorů

Segmenty králičí aorty byly podrobeny předpětí 2 g a ponechány k opětnému uvolnění po dobu 1 hodiny v Krebs-Henseleitově roztoku při 37 °C a pH mezi 7,3 až 7,4 především pro odstraněni K⁺-kontrakce. Po promytí na nich byla stanovena křivka závislosti kontrakce na koncentraci přidaného endothelinu až do maximální dávky.

• · · • ···

Aplikace potencionálních antagonistů endothelinu byla prováděna 15 minut před začátkem dávkování endothelinu. Vliv na účinky endothelinu byl přepočten na % K⁺-kontrakce. Při antagonistické účinnosti na endothelinové receptory dochází k posunu křivky závislosti kontrakce nu koncentraci přidaného endothelinu doprava.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenozně, intramuskulárně, intraperitoneálně). Aplikace se také dá provádět v podobě par nebo sprejů nosní cestou.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů a také na druhu aplikace. V průměru je denní účinná dávka mezi 0,5 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podáváni a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním odávání.

Nové sloučeniny podle vynálezu mohou být zpracovány na různé pevné nebo tekuté léčivé apliKační formy, například tablety, potažené tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé, suppositoria, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto formy mohou být vyráběny obvyklým způsobem. K účinným látkám se také mohou přidávat obvyklé pomoné přísady jako pojivá tablet, plniva, konzervační přísady, činidla urychlující rozpad tablet, regulátory tekutosti, změkčovadla, síťovací činidla, dispergační přísady, emulgátory, rozpouštědla, retardační přísady, antioxidanty a/nebo nosné plyny (viz H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Tyto aplikační formy obsahuji účinnou látky normálně v množství 0,1 až 90 hmot. %.

* « • ·

Příklady syntéz

Příklad 1

Kyselina 3,3-bis(4-methoxyfenylJbutankarboxylová

a) Ethylester kyseliny (2E,Z) 3-(4-methoxyfenyl)but-2-enové (6,6 g, 30 mmol) byl rozpuštěn v anisolu (4,9 g, 45 mmol) a okyselen přidáním 50 ml 80% H₂SO₄. Získaná dvoufázová směs byla 20 hodin silně promíchávána, poté ochlazena ledem a produkt byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla usušena (Na₂SO₄), zfiltrována, zahuštěna, a zbytek byl převeden do etheru, extrahován 2N hydroxidem sodným a etherová fáze byla dekantována. K alkalické fázi byla přidána 2N HC1 do pH 2 a byl z ní extrahován produkt ethylacetátem. Organická fáze byla opět vysušena (Na₂SC>₄), zfiltrována, zahuštěna, a pevný zbytek byl rozmíchán s diisopropyletherem. Produkt byl přečištěn a vysušen. Bylo získány 5,1 g bílého prášku (56 %).

Teplota tání: 161 až 164 °C

Matečný roztok může být dále zpracován, neboť obsahuje ještě 1,1 g (12 %) kyseliny.

Alternativně můžře být kyselina připravena následovně:

b) Při 0°C se smísí 32 ml (294 mmol) anisolu s 33 ml (258 mmol) ethylacetátu, směs se okyselí přidáním 15 ml 70% H₂SO₄a takto získaná dvoufázová směs se silně míchá 72 hodin při pokojové teplotě. Poté se ochladí přidáním ledu a zpracuje stejně jako v případě la). Filtrační zbytek se překrystaluje z diisopropyletheru. Získá se 15,3 g (35 %) bílé pevné látky.

c) Analogicky se připraví kyselina 3,3-difenylbutankarboxylová (příklad 3, 4)

Příklad 2

Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-methoxyfeny!)-2-3',4'-methylendioxybenzyl)-butankarboxylová

K roztoku diisopropylaminu (3,1 ml, 22 mmol) v 50 ml suchého tetrahydrofuranu se při -10 °C pod dusíkovou atmosférou přidá butyllithium (13,8 ml, 22 mmol, 1,6 mol/1 v hexanu), směs se míchá 5 minut při -10 °C, načež se přidá po kapkách při 0°C kyselina 3,3-bis(4-methoxyfenyl)butankarboxylová (3,0 g, 10 mmol) v 15 ml absolutního THF. Po ukončeni reakce se směs ještě 1 hodinu míchá při -20 °C, pak se přidá piperonylbromid (2,6 g, 12 mmol) v 10 ml THF a míchá se 72 hodin při pokojové teplotě. Poté se směs zchladí přidáním nasyceného roztoku NH₄C1, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Přečištěný organický extrakt se vysuší (Na₂SO₄), zfiltruje, a zahustí na rotační odparce. Hnědý zbytek byl chromatografován na silikagelu (methanol/CH₂Cl₂ 1:19), přičemž se získá 1,3 (30 %) produktu ve formě bílé pěny.

Teplota tání: 137 až 140 °C (při krystalizaci z diisopropyletheru)

Příklad 3

Kyselina 3,3-difenyl-butankarboxylová

Při 0 °C bylo suspendováno 65 g (487 mmol) AlCl^) v 500 ml benzenu a pomalu byl přidán ethylester kyseliny (2E,Z)-3-fenyl-but-2-enkarboxylové. Tmavě červený roztok byl • to · · • toto míchán 20 hodin při pokojové teplotě a potom ochlazen směsí ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Přečištěná organická fáze byla extrahována NaOH, potom vysušena (Na₂SO₄), zfiltrována a odpařena na 66,8 g tmavě hnědého oleje. 56,5 5 tohoto oleje bylo destilováno a tím se získalo 46,3 g produktu ve formé bezbarvého oleje.

Příklad 4

Kyselina 3,3-difenyl-butankarboxylová

Ve 30 ml dioxanu se rozpustí 4,9 (18,3 mmol) esteru kyseliny 3,3-difenylbutankarboxylové, přidá se 36 ml 1M KOH a 6 hodin se směs míchá při 60 až 70 °C.

Pak se dioxan oddestiluje na rotační odparce, vodný zbytek se rozmíchá ve vodě a extrahuje dietyléterem. Zbylá vodná fáze se při pH 1 extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (Na₂SO₄), filtruje a zahustí. Pevný zbytek se rozmíchá v heptanu a bylo z něj získáno 2,35 g (55 %) bílého prášku. Matečný roztok nebyl dále zpracováván.

Příklad 5

Kyselina (2R,S)-3,3-difeny1-2-(3',4'-methylendioxybenzyl)butankarboxylová

K roztoku kyseliny 3,3-difenylbutankarboxylové (2,4 g, 10 mmol) v 40 ml absolutního THF bylo po kapkách přidáno při -20 °C 15 ml butyllithia (24 mmol, 1,6 M v hexanu) a směs byla míchána při teplotě mezi -10 a -20 °C. Poté byl přidán Piperonylchlorid (2,2 g, 13 mmol) v 10 ml THF, mícháno 16 hodin při pokojové teplotě a ochlazeno přídavkem nasyc.

• ·· · * · ♦ roztoku NH^Cl. Organická fáze byla oddělena, vodná fáze byla extrahována ethylacetátem, spojené organické extrakty byly vysušeny (Na₂SO₄), zfiltrovány a filtrát odpařen. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (CH₂Cl₂/MeOH) 19:1) přičemž se získal požadovaný produkt v množství 2,4 g, což odpovídá výtěžku 65 %).

Tato kyselina byla rozpuštěna v CH₂C1₂ a protřepána s roztokem uhličitanu sodního. Poté byla organická (!) fáze oddělena a vysušena (Na₂SO₄), zfiltrována a odpařena. Bylo získáno 2,5 g sodné soli připravené kyseliny.

Teplota tání:308 až 310 °C (Zers.)

Přiklad 6

Kyselina 3,3-bis(4-methoxy-3-methylfenylJbutankarboxylová

Příprava se prováděla analogicky přikladu lb). V tomto případě byl izolován převážně odpovídající ethylester, neboř tak bylo zajištěno lepší přenášeni (analogicky příkladu 4). Teplota táni: 121 až 124 °C

Příklad 7

Kyselina (2R,S)-3,3-bis(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-(3',4 ’ methylendioxybutankarboxylová

Postup analogický příkladu 2.

3,25 ml (23 mmol) diisopropylaminu, 15,6 ml (23 mmol) butyllithia v hexanu (1,5 molární roztok v hexanu), 3,28 g (10 mmol) kyseliny 3,3-bis-(4-methoxy-3-methylfenyl)butankarboxylové, 2,19 g (13 mmol) piperonylchloridu, získáno

4,1 surového produktu.

Chromatografií na silikagelu (CH₂Cl₂/MeOH 19:1) bylo získáno

1,6 g produktu (35 %) Teplota tání: 152 až 153 °C

Příklad 8

Kyselina (2R,S)-3,3-difenyl-2-(3',4'-dimethoxybenzyl)butankarboxylová

Příprava byla prováděna analogicky příkladu 5. 2,4 g (10 mmol) kyseliny difenylbutankarboxylové, 15,6 ml butyllithia (23 mmol, 1,5 M v hexanu), 2,2 g (13 mmol) 3,4-dimethoxybenzylchloridu, získáno 3,8 g surového produktu. Přečištění na silikagelu (heptan/ethylacetát 1:1) poskytlo

2,1 produktu (54 %)

Teplota tání: 141 až 143 °C

Příklad 9

Kyselina 3,3-bis-(4-methoxyfenyl)pentankarboxylová

Ethylester kyseliny (2E,Z) 3-(4-methoxyfenyl)pent-2-enové (7,0 g, 30 mmol) byl rozpuštěn v anisolu (4,9 g, 45 mmol) a okyselen přidáním 50 ml 80% H₂SO₄· Získaná dvoufázová směs byla 20 hodin silně promíchávána, poté ochlazena ledem a produkt byl extrahován ethylacetátem. Organick fáze byla usušena (Na₂SO₄), zfiltrována, zahuštěna, a zbytek byl převeden do etheru, extrahován 2N hydroxidem sodným a etherová fáze byla dekantována. K alkalické fázi byla přidána 2N HCI do pH 2 a byl z ní extrahován produkt ethylacetátem. Organická fáze byla opět vysušena (Na₂SO₄), zfiltrována, zahuštěna, a pevný zbytek byl rozmíchán s diisopropyletherem. Produkt byl přečištěn a vysušen. Bylo získáno 6,8 g bílého prášku (72 %).

Teplota tání:136 až 139 °C ··· • * *

- 65 Příklad 10

Kyselina 3,3-bis-(4-methoxyfenyl)pentankarboxylová

K roztoku kyseliny 3,3-(4-methoxyfenyl)pentankarboxylové (6,2 g, 20 mmol) v 100 ml absolutního THF bylo po kapkách přidáno při -20 °C 29 ml butyllithia (20 mmol, 1,6 M v hexanu) a směs byla míchána při teplotě mezi -10 a -20 °C. Poté byl přidán Piperonylchlorid (4,4 g, 24 mmol) v 10 ml THF, mícháno 72 hodin při pokojové teplotě a ochlazeno přídavkem nasyc. roztoku NH^Cl. Organická fáze byla oddělena, vodná fáze byla extrahována ethylacetátem, spojené organické extrakty byly vysušeny (Na₂SO₄), zfiltrovány a filtrát odpařen. Zbytek (11,2 g) byl chromatografován na silikagelu (CH₂Cl₂/MeOH) 24:1) přičemž se získal požadovaný produkt v množství 3,1 g, což odpovídá výtěžku 34 %).

Přiklad 11

Methylester kyseliny 3,3-bis-(4-methoxyfenyl)hexankarboxylová

V 200 ml dichlorethanu bylo rozpuštěno 6,6 g (61 mmol) anisolu, při 0°C bylo po částech přidáno 12,3 g (92 mmol) chloridu hlinitého a za stálého míchání byl přidán ethylester kyseliny (2E,Z)-3-(4-methoxyfenyl)hex-2-enkarboxylové (18 g, 61 mmol). Reakční směs byla míchána 2 hodiny při 5 °C a dva dny při pokojové teplotě a potom ochlazena ledem a extrahována CH2CI2· Přečištěná organická fáze byla promyta nasyceným roztokem NaCI a potom vysušena (Na₂S0₄). Zbytek byl chromatografován na silikagelu (n-heptan/ethylacetát 7,5 %). ¹H-NMR (CDC1₃), či : 0,9 (m, 3H), 1., 1 a 2,2 (je m, 2H) , 3,08 (s, 2H), 3,4 (s, 3H) (s, 6H), 6,8 a 7,1 (je m, 4H) ppm.

- 66 Příklad 12

Kyselina 3,3-bis-(4-methoxyfenyl)hexankarboxylová

Bylo předloženo 5,2 g (15,2 mmol) methylesteru kyseliny 3,3-bis-(4-methoxyfenyl)hexankarboxylově v 20 ml dioxanu, přidáno 1,05 g (18,2 mmol) KOH a směs byla vařena asi 1 hodinu. Poté byla zředěna vodou, promyta ethylacetátem a vodná fáze byla okyselena konc. HC1 na pH 3a extrahována ethylacetátem. Získaná organická fáze pak byla promyta nasyceným roztokem NaCl, vysušena nad MgSO₄ a odpařena. Po chromatografii na silikagelu (CF^Cl^/methanol 3 %) bylo získáno 4,1 g světlého nažloutlého oleje (84 %).

¹H-NMR (CDC1₃), δ:0,9 (m, 3H), 1,1 a 2,2 ((je m, 2H),

3,1 (s, 3H), 3,8 (s, 6H), 6,8 a 7,1 (je m, 4H) ppm.

Příklad 13

Následující sloučeniny byly připraveny analogicky přikladu.

Kyselina (2R,S)-3,3-difenyl-2-(methylnaft-2'-yl)butankarboxylová

Teplota tání: 163 až 166 °C

FAB-MS: 380 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-(3‘,5¹-dimethylbenzyl)-butankarboxylová Teplota tání: 141 až 143 °C

FAB-MS: 358 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-3,3-difenyl-2-(4-methoxyfenyl)-2-(4'benzyloxy-3'-methoxybenzyl)butankarboxylová

Teplota tání: 163 až 166 °C

FAB-MS: 466 (M⁺) • ··· • · ··

- 67 • · • ♦·

Kyselina (2R,S)-3,3-bis-(4-methoxyfenyl)-2-(4¹benzyloxy-3methoxybenzyl)butankarboxylová

Teplota tání: 137 až 140 °C

FAB-MS: 526 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-3,3-difeny1-2-(4'hydroxy-3¹-methoxybenzyl)butankarboxylová

Teplota tání: 153 až 155 °C

FAB-MS: 376 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-(4'hydroxy-3methoxybenzyl)butankarboxylová

Teplota tání: 157 až 160°C

FAB-MS: 436 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-3,3-bis(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-(3¹,5'dimethylbenzyl)-butankarboxylová

Teplota tání: 150 až 152 °C

FAB-MS: 446 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-(methylnaft2¹-yl)butankarboxylová

Teplota tání: 162 až 164 °C

FAB-MS: 440 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-3,3-bis((4-methoxyfenyl)-2-(3',5'-dimethylbenzyl )butankarboxylová

Teplota tání: 125 až 128 °C

FAB-MS: 418 (M⁺) • φ φ · φ φ

- 68 Kyselina (2R,S)-(4-methoxy-3-methylfenyl)-2-((3',4'dimethoxybenzyl)butankarboxylová

Teplota tání: 155 až 157 °C

FAB-MS: 478 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-(4-methoxyfenyl)-2-(3',4'-dimethoxybenzyl)butankarboxylová

Teplota tání: 148 až 150 °C

FAB-MS: 450 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-(5'-methoxy(3',4'-methylendioxybenzyl)pentankarboxylová

Teplota tání: 138 až 141 °C

FAB-MS: 478 (M⁺)

Kyselina (2R,S)—3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-(5¹-methoxy(3',4'-methylendioxybenzyl)butankarboxylová

Teplota tání: 134 až 136 °C

FAB-MS: 464 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-3,3-difenyl-2-(5'methoxy-3¹,4'-methylendioxybenzyl)butankarboxylová

Teplota tání: 135 až 138 °C

FAB-MS: 464 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-3,3-bis(4-methoxyfenyl) — 2—(3',4'-ethylendimethoxybenzylJpenttankarboxylová

Teplota tání: 168 a 170 °C

FAB-MS: 462 (M⁺)

Φ • ΦΦΦ

- 69 • · • ΦΦ

Kyselina (2R,S)-(4-methoxyfenyl)-2-(3¹,4¹-ethylendioxybenzyl)hexankarboxylová

Teplota tání: 161 až 163 °C

FAB-MS: 448 (M⁺)

Kyselina (2R,S)-(4-methoxyfenyl)-2-(3',4'-methylendioxybenzyl)hexankarboxylová

Teplota tání: 142 až 145 °C (z heptanu)

Kyselina (2R,S)-(4-methoxyfenyl)-2-(3¹,4'-ethyldooxybenzylJhexankarboxylová

Teplota tání: 163 až 165 °C (ze směsi n-heptan/dietyleter)

Kyselina (2R,S)-(4-methoxyfenyl)-2-(3',4'-methylendioxy5'methoxybenzy1)hexankarboxylová

Teplota tání: 180 až 18 °C (ze směsi n-heptan/dietyleter)

Příklad 14

Sloučeniny připravené v příkladech 2 až 10 byly shora popsanými metodami testovány na afinitu k endothelinovým receptorům. Jako srovnávací látky byla použita sloučenina známá z WO 94/02474. Výsledek srovnání je uveden v následující tabulce:

	et_a	ET_b
^θ^ΤοΊ (WO 94/02474)	420 nM	> 6400 nM
CH₃O\_^\ MxH, ^COOH (^2) tSL > í,₍ ,.2) X/Xq	38 nM	2800 nM
CH₃0x. —ch₃ ^COOH ,_„ , ToT > Tr. 10)	6 nM	1300 nM

• «

Claims

deriváty karboxylových kyselin vzorce I

Ί kde R znamená zbytek tetrazolu, nitrilu, nebo skupinu, která hydrolýzou poskytuje a ostatní zbytky mají následující význam:

skupinu COOH skupinu COOH
2 q

R a R (které mohou být stejné nebo rozdílné) znamenají: fenyl nebo naftyl, který může být substituovaný jedním nebo více zbytky vybranými nezávisle ze skupiuny zahrnující halogen, kyano, N0₂, hydroxy, C^-C^-alkyl, C-j-C^-halogenalkyl, C^-C^alkoxy, C^-C^j-halogenalkoxy, fenoxy, C-j -C^-alkyl thio, amin o, benzyloxy, C-^-C^-alkylamin o nebo C^-C^dialkylamin o, nebo fenyl nebo naftyl, ortho-substituované přímo navázanými methylen-, ethylen- nebo ethenylskupinami, atomem kyslíku nebo síry nebo síry, které mohou být dále substituovány,

R⁴ zanamená fenyl nebo naftyl, methylendioxyfenyl, ethylendioxyfenyl, indanyl, indolyl, pyridyl, benzopyranyl, furanyl, benzofuranyl, isooxazolyl, isothiazolyl, 1,3,4,-thiadiazolyl, pyrimidinyl, 2,3,-dihydrobenzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl, C^-C^-cykloalkyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících zbytků: halogen, kyano, hydroxy, • 9

9 « · · • ·

9 « ^No2' C₁-C₄-alkyl_/ C^-C^-halogcnalkyl, c^-c^-alkoxy, C₁*-C₄-halogenalkoxy, fenoxy, C₁~C₄-alkylthio, amino, benzyloxy, C₁-C₄-alkylamino nebo C^-C^-dialkylamino, nebo mohou alkylové zbytky společně tvořit alkylový kruh.

R⁵ znamená C-pCg-alkyl, Cg-Cg-alkenyl, Cg-Cg-alkinyl nebo Cg-Cg-cykloalkyl, přičemž tyto zbytky mohou být substituovány jedním nebo více zbytky, vybranými ze skupiny zahrnující: halogen, C₁-C₄-alkoxy, Cy-C^-alkylthio, C^-C^-alkylamino, di-C₁~C₄-alkylamino;

fenyl, benzyl, 1-methylnaftyl, 2-methylnaftyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více zbytky vybranými ze skupiny zahrnující: halogen, kyano, hydroxy amino, (^-C^-alkyl, C^-C^-alkoxy, fenoxy, C^-C^-alkylthio, dioxomethylen nebo dioxoethylen,