CZ454399A3

CZ454399A3 - Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití

Info

Publication number: CZ454399A3
Application number: CZ19994543A
Authority: CZ
Inventors: Wilhelm Amberg; Andreas Kling; Dagmar Klinge; Hartmut Riechers; Stefan Hergenröder; Manfred Raschack; Liliane Unger
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-06-05
Filing date: 1998-06-05
Publication date: 2000-04-12

Abstract

Řešení se týká derivátů kyseliny β-amino a βacidokarboxylové vzorce I, kde R1 značí tetrazol nebo skupinu vzorce a, přičemžjednotlivé substituenty mají specifický význam. Uvedené deriváty se používají k léčení nemocí, zejména nemocí, u nichž se vyskytuje zvýšená hladina andothelinu.

Description

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových derivátů kyseliny karboxylové, způsobu jejich výroby a použití.

Dosavadní stav techniky

Endothelin je peptid tvořený z 21 aminokyselin, které se syntetizují a uvolňují vaskulárním endothelem. Endothelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V následujícím označuje endothelin” nebo ET jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je potencionální vasokonstriktor a má silný vliv na zabarvení cévy. Je známé, že tato vasokonstrikce se způsobuje vazbou endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 332, 411-415, 1988, FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Zvýšené a abnormální uvolňování endothelinu způsobuje zastavenou kontrakci cév v per iphereních, renálních a cerebrálních cévách, což může vést k onemocněním. Jak je uvedeno v literatuře je endothelin involvován v řadě onemocnění. Mezi ně se řadí hypertonie, akutní infarkt myokardu, pulmonární hypertonie, Raynaudův syndrom, mrtvice, benigní hypertonie prostaty, atherosk1eroza, astma a rakovina prostaty (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association

264, 2868 (1990), Nátuře 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med.

322, 205 (1989), N. Engl. J Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66,

373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nátuře 365, 759 (1993), J.

Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996), Nátuře Medicine 1, 944, (1995)).

Alespoň dva subtypy receptorů endothelinu, ETa a ETb receptor, jsou občas popsány v literatuře (Nátuře 348, 730 (1990), Nátuře 348, 732 (1990)). Podle toho musí substance, • · • · • ·

- 2 jednom nebo obou účinky endothelinu které inhibují vazby endothelinu na receptorech, antagonizovat fysiologické a proto představují ceněná farmaka.

Podstata vynálezu

Existuje úkol připravit antagonisty recptorů endothelinu, které se váží na ETa a/nebo ETb receptory. Předmětem vynálezu jsou deriváty kyseliny B-amimo- a B-acidokarboxylové vzorce I

R2 | w-x

A-C CH—0 (^Z '_zQ

I I ζ=γ^ζ

R³ R¹

R¹ značí tetrazol nebo skupinu O il

C—R

ve kterém má R následující význam:
a)	zbytek	OR⁴ , kde R⁴ znamená:
	vodík.	kation alkalického kovu, kation kovu alkalických
	zemin,	fyziologicky snesitelné organické amonium, jako
	terciární Ci-C4-a 1kylamoni um nebo iom amonia,

C3-Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , Ci-Cs-alkyl, Cífe-fenyl, který substituován jedním nebo více následujícími zbytky nitro, kyano, Ci-C4~aikyl, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 kyl , Ci -C4 -a 1 koxy, merkapto, Ci -C4 -a 1 ky 1 thi o , amino, alkyl), N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , může být halogen, hydroxy,

NH(Ci -C4C3-Ca-a 1 kenyl o vá nebo C3-Ca-a 1kinylová skupina, přičemž tyto • ·

9 9 9 · • · ·

- 3 skupiny mohou nést jeden až pět atomů halogenu,

R.⁴ dále může být fenylový zbytek, která může nést jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři následující zbytky: nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , hydroxy, Ci-C4-a 1 koxy, merkapto, C₂-C4-a 1 kyl thi o, amino, NH(Ci -C4-alkyl ) , N( Ci -C₄ -alkyl )₂ ,

b) 5 členný heteroaromát vázaný pomocí atomu dusíku, jako pyrrol, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, které mohou nést jeden až dva atomy halogenu, nebo jeden až dva Ci-C4-a 1kyi, nebo jeden až dva Ci-C4-a 1 koxyo vé skupiny,

c) skupinu (0)_kII 5 —o—(CH₂)_P—s—R ve které má k hodnotu 0, 1 a 2, p hodnotu 1, 2, 3 a 4 a R⁵ značí

Ci -C4 -alkyl, C3-Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , C3 -Ce -a 1 kenyl , C3-Ce-a 1 k i nyl nebo fenyl, který může být substituován jedním nebo více, například jedním až třemi následujícími zbytky:

halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, hydroxy, Ci-C4-a 1 koxy, Ci -C4 -a 1 kyl thi o, amino, NH( Ci-C4 ~a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )₂ , merkapto.

d) zbytek

O

O kde R⁶ znamená:

• · · · · · (

C3 -Ce -a 1 kenyl , C3 -Ce -a 1 k i ny 1 , C3 -Ce -cyk 1 o a 1 ky 1 , zbytky mohou nést Ci-C4-a 1 koxy-, Ci -C4 -alkyl fenylový zbytek, jaký je uvedený pod písmenem

Ci -C4 -alkyl , přičemž tyto thio- a/nebo c ) ,

Ci-C4-ha 1ogena1ky1 nebo fenyl, případně substituované, zejména jako je uvedeno pod písmenem c).

Obecné substituenty mají následující význam:

A NR⁷ R⁸ nebo acido,

W a Z (které mohou být stejné nebo rozdílné):

dusík nebo methin, přičemž, když W a Z jsou methin, je Q dusík,

X dusík nebo CR⁹

Y dusík nebo CR¹⁰,

Q dusík nebo CR¹¹, přičemž, když je Q dusík, potom je X CR⁹ a Y CR¹⁰ ,

R² a R³ (které mohou být stejné nebo rozdílné):

fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: haiogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, C1-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4 alkinyl, Ci-C4-hydroxya 1 ky 1 , Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci-C4alkoxy, fenoxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4-a 1 kyl thi o , amino, NH( Ci -C4 -a 1 ky 1 ), N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát následujícím substituentem: halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci-C4alkoxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy nebo Ci-C4-a 1 ky 1 thi o nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabi1 ně vázány • · • · · • · · · ·

- 5 pomocí přímé vazby, methylovou nebo ethylovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2-, NH- nebo N-alkylovou skup i nou,

C5-Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány následujícím substituentem: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-aikyl, C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4-a 1 k i ny I , Ci -C4 -a 1 koxy, Ci -C4 -alkyl thio, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy,

R⁷ vodík, Ci-Cq-alkyl, C3-Ce-a 1 keny 1 nebo C3 -Ce -a 1 k i ny 1 , CiC5-a 1kylkarbonyl, přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, amino, kyano, Ci-C4-a 1 koxy, C3Ce-a 1keny1oxy, C3 -Ce -a 1 k i ny 1 oxy, Ci-C4-a 1 kyl thi o, C1-C4ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4-a 1 koxykarbonyl , C3-C3-a 1 ky 1 kar bony 1 alkyl, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , C3 -Ce -cyk 1 oa 1 ky 1 , heteroaryloxy nebo heteroaryl, pětičlenný nebo šestičlenný, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž všechny uvedené alkylové zbytky mohou být substituovány, například jednou halogenem, hydroxy, merkapto,

Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl ha i ogena 1 koxy, amino, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , fenyl, nebo Ci -C4 -a 1 ky 1 thi o, jednou nebo vícekrát až třikrát substituenty: karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1ogen alkyl, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, fenoxy, Ci-C4 aikylthio, karboxy, NH( Ci -C4 -a i ky i ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , dioxomethy1en nebo dioxoethylen,

C3 -Ce -cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, C2 -C4 • · • · · · ·

- 6 alkenyl, C2 -C4 -a 1 k i ny 1 , Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 1 thi o , Ci~ C4-ha 1ogena1koxy, nebo

R7 je vázán s R⁸ pomocí 4 nebo 5 Cffe skupin do 5 nebo 6 členných prstenců,

R⁸ vodík, Ci -C4 -alkyl, nebo R⁸ je vázán s R⁷ pomocí 4 nebo 5 CH2 skupin do 5 nebo 6 členných prstenců,

R⁹ a R¹⁰ (které mohou být stejné nebo rozdílné) vodík, halogen, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena I koxy, C3-C6 alkenyloxy, C3-Cg-a 1 k i nyl oxy, Ci-C4-a 1 kyl thi o, Ci-C4~alkylkarbonyl, Ci-C4-a 1 koxykarbony 1, hydroxy, NH2 ,

NH(Ci-C₄-alkyl ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2

Ci-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4-a 1 k i ny 1 , přičemž tyto zbytky mohou být substituovány substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, kyano, nebo CR⁹ nebo CR¹⁰ je s CR¹¹ ve vazbě do 5 nebo 6 členného prstence,

R¹¹ vodík, halogen, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, C3-Ce alkenyloxy, C3-Cg-a l k i ny 1 oxy, Ci -C4 -a 1 ky 1 t h i o, Ci-C4-alkylkarbonyl , Ci -C4-a 1 koxykar bonyl , NH( Ci -C4 -a 1 ky 1 ) , N(Ci-C4alkyl)2, hydroxy, karboxy, kyano, amino, merkapto,

Ci-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4-a 1 k i ny 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány těmito substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, kyano, amino, Ci-C4-a 1 koxy, nebo CR¹¹ tvoří společně s CR⁹ nebo CR¹⁰ 5 nebo 6 členný alkylenový nebo alkenylenový prstenec, který může být

- 7 substituován jedním nebo dvěma Ci-C4-a 1 ky 1 ovými skupinami a v němž jedna nebo více methylenových skupin mohou být nahrazeny kyslíkem, sírou, NH nebo -N(Ci-C4-a 1ky1),

Přitom a v dalším platí následující definice:

alkalickým kovem je například lithium, sodík, draslík, kovem alkalických zemin je například vápník, hořčík, bar i um, organické amoniové iony jsou protonické aminy, jako například ethanolamin, diethano1amin, ethylendiamin, diethylamin nebo piperazin,

C3-Ce-cykloa1kyl je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl,

Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například fluormethyl, dif1uormethyl, trifluormethyl, chlord if1uormethy1, dichlorf1uormethyl, trichlormethyl,

1-f1uorethyl, 2-f1uorethyl, 2,2-dif1uorethy1, 2,2,2-trifluorethyl, 2-chlor-2,2-dif1uorethyl, 2,2 —dichlor-2-f1uorethyl, 2,2,2-trichlorethyl nebo pentafluorethyl,

Ci-C4-ha 1ogena1koxy může být lineární nebo rozvětvený, jako například dif1uormethoxy, trif1uormethoxy, chlord if1uormethoxy, 1-f1uorethoxy, 2,2-dif1uorethoxy, 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, 2,2,2-trif1uorethoxy, 2-chior-1,1,2-trif1uorethoxy, 2-f1uorethoxy nebo pentaf1uorethoxy,

Ci-C4-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2propyl , 2-methyl-1-propyl, 1-butyl nebo 2-butyl,

C2-C4-a 1keny1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například ethenyl , 1-propen-3-y1, 1-propen-2-y1, • · · · • · · · ·

- 8 1-propen-1-yl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl nebo 2 butenyl,

C2—C4-a 1kiny1 může být lineární například ethinyl, 1-prop in-1-y1, 4-yl nebo 2-butin-4-y1, nebo rozvětvený, jako 1-prop in-3-y1, 1-butinCi-C4-a 1koxy může být lineární nebo rozvětvený, jako například methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy nebo 1,1-di methylethoxy,

C3-Ce-a 1 keny 1 oxy může být lineární nebo rozvětvené, jako například alyloxy, 2-buten-1-y1oxy nebo 3-buten-2-yloxy.

C3 —Ce -a 1 k i ny 1 oxy může být například 2-propin-1-yl oxy, yloxy, lineární nebo rozvětvené, jako 2-butin-1-yloxy nebo 3-butin-2Ci-C4-a 1 kyl thi o může být lineární nebo rozvětvený, jako například methylthio, ethylthio, propylthio, 1-methyl ethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio, 2-methylpropylthio nebo 1,1-di methyl ethylthio,

Ci-Cs-a 1 ky 1 kar bonyl může být lineární nebo rovětvený, jako například acetyl, ethyl karbony 1 nebo 2-propylkarbonyl,

Ci-C4-a 1koxykarbony1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například methoxykarbony1, ethoxykarbony 1, n-propoxykarbonyl, i-propoxykarbonyl nebo n-butoxykarbony 1,

C3-Ce-a 1kylkarbonyla 1ky1 může být lineární nebo rozvětvený, například 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-y1 nebo 3-oxo-but2-yl,

Ci-Ce-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například Ci-C4-aikyl, pentyl, hexyl , heptyl nebo oktyl, • · ··» 9 · · · ···· ··· · · 9 9 9 9 • ····· · · · ··· · · · • · · 9 9 9

9 9 ♦ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

- 9 C3-Ce-a 1keny1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například 1-propen-3-y1, 1-propen-2-y 1 , 1-propen-1-y1, 2-methyl-1-propenyl, 1-buten-4-yl, 2-buten-3-yl, 1-penten-5

-yl, 1-hexen-6-y1, 3-hexen-6-yl, 2-hepten-7-y 1 nebo

1- okten-8-y1,

C3-Ce-a 1kiny1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například 1-propin-1-yl, 1-propin-3-yl, 1-butin-4-yl,

2- butin-4-yl, 2-pentin-5-yl, 3-hexin-6-yl, 3-heptin-7-y1, 2-okt i n-8-yi,

Halogen je například fluor, chlor, brom, jod.

Dalším předmětem vynálezu jsou takové sloučeniny, z nichž lze uvolnit sloučeniny vzorce I (tak zvaný prodrugs).

Přednostní jsou takové prodrugsy, u nichž uvolnění probíhá za takových podmínek, jaké existují ve stanovených tělesných orgánech, například v žaludku, střevu, krevním oběhu a játrech.

Sloučeniny vzorce I a také meziprodukty k jejich výrobě, jako například vzorce II a III mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být použity jako čisté enantíomery, případně čisté diastereomery nebo jako jejich směsi. Přednostní je použití jedné čistě enantiomerové sloučeniny jako účinné látky.

Předmětem vynálezu derivátů kyseliny karboxylové inhibitoru pro ETa a/nebo vynálezu jsou vhodné jako def i novány.

je dále použití shora uvedených k výrobě léčiv, zejména k výrobě ETb receptory. Sloučeniny podle antagonisty, jaké byly vpředu

Výroba ac i dová skupina syntet i zovat, obecným vzorcem II z epoxidů vzorce například ve WO , v němž A je III, které lze 96/11914. Tyto sloučenin s (11 a), vycház í jak je popsáno • · • · • · · · • · · · · · • · • · · *

- 10 uvést do reakce acidem, například sloučeniny vzorce II zreagují s

1:1 až 1:7, při teplotě 20 až 150 epoxidy vzorce III se mohou acidem sodným. K tomu se acidem, v molekulovém poměru °C na sloučeninu vzorce Ila.

R²

R¹ + N₃Na

H

N,-C-OH

I i

R³ R¹

Ila

Reakce může probíhat také za přítomnosti rozpouštědla. Za tímto účelem se mohou použít všechna rozpouštědla inertní vzhledem k použitým reagenciím.

Příklady pro takováto rozpouštědla jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být případně chlorovány, jako například hexan, cyklohexan, petrolether, ligroin, benzen, toluen, xylen, methylenchlorid, chloroform, ethylchlorid a trichlorethylen, ether, jako například di isopropylether, dibutylether, methyl-tert.-butylether, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako například acetonotril a propion itri 1, amidy kyseliny, jako například di methy1formamid, dimethylacetamid a N-methylpyrro1 i don, sulfoxidy a sulfony, jako například di methylsu1foxid a sulfolan.

Reakce se přitom přednostně provádí v tepelném rozsahu mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla, případně směsi rozpouštědel.

Výhodou může být přítomnost reakčního katalyzátoru. Jako katalyzátory přitom přichází v úvahu silné organické a anorganické kyseliny. Příkladem jsou mezi jinými kyselina sírová, kyselina solná, kyseliny .tr i f 1 uor octová, kyselina p-to 1 uo1su1fonová, etherát bortrif1uoridu a trifláty vzácných zemin.

Výroba sloučenin podle vynálezu s vzorcem I, v nichž • ·

-11je A acidová skupina (I a)_r se může provést například tak, že se deriváty kyseliny karboxylové vzorce Ila, v nichž mají substituenty uvedený význam, uvedenou do reakce se sloučeninami vzorce IV.

R²

		w- X			w- X
	Ila	+ R¹² -(^Z ~	—> Á	H — c-
		Z= Y	R3 Rl	Z= Y
		IV	j.a
		Ve vzorci IV značí	R^{1 2} halogen	nebo	R13-S02-, přičemž
R13	může	být Ci -C4 -alkyl, Ci	-C4-ha 1ogena i ky1	nebo fenyl a pro
W,	X, Y,	Z a Q platí vpředu	uvedené významy.	Reakce se provádí

přednostně v inertním rozpouštědle za přídavku vhodné zásady, to znamená zásady, která způsobuje deprotonaci meziproduktu vzorce Ila, v teplotním rozsahu od teploty okolí až k teplotě varu rozpouštědla.

Sloučeniny vzorce IV jsou známé, částečně obchodovate1 né, nebo se mohou vyrobit podle obecně známého způsobu. .

Sloučeniny vzorce la s R¹⁼COOH lze obdržet přímo, když se meziprodukt vzorce Ila, ve kterém značí R¹⁼COOH, deprotonuje dvěma ekvivalenty vhodné zásady a uvede se do rekace s sloučeninami vzorce IV. Také zde se reakce provádí v inertním rozpouštědle a v teplotní oblasti od tepioty okolí až k teplotě varu rozpouštědla.

Jako zásada může sloužit hydrid alkalických kovů nebo hydrid kovů vzácných zemin jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan jako uhličitan alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, kovové organické sloučeniny jako butyllithium nebo alkaliamid jako i ithiumdi isopropy1amid nebo lithiumamid.

Výroba sloučenin podle vynálezu se vzorcem I, v němž A • ·

- 12 je aminoskupi na (Ib), vychází ze sloučenin vzorce la. K tomu se zreagují sloučeniny vzorce la vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je například palladium nebo platina, v rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °C. Dále se mohou sloučeniny vzorce la zreagovat na sloučeninu vzorce Ib za přítomnosti trifenylfosfinu.

R²

R² la

H cw- X '/ \\

R³ R¹

-> Η,ΝIb

H cw- X \'

R³ R¹

Z= Y

Jestliže je R¹ ester, tak se mohou aminoskupiny alkylovat na sloučeninu vzorce Ib podle obcně známých postupů nebo se mohou převést na amid. Následně lze potom esterové skupiny kysele nebo zásaditě štěpit na karboxylovou kyselinu.

Sloučeniny se vzorcem II, v nichž A je substituovaný amin (líc), lze také vyrobit přímo z epoxidu vzorce III otevřením aminem. Substance vzorce líc se potom mohou zreagovat sě sloučeninami vzorce IV, jak je shora popsáno, na sloučeniny vzorce I podle vynálezu.

Sloučeniny vzorce I se také mohou vyrobit tím, že se vychází z příslušných karboxylových kyselin, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R¹ značí COOH, a tyto se teprve cestou převádí na aktivovanou formu jako imidazolid a tato ha 1ogen i d se pak zreaguje obvyk1ou kysel i ny, příslušnou H₂ NSO2 R⁶ . a vyžaduje anhydr i d nebo hydroxylovou sloučeninou HOR⁴ nebo sulfonamidem

Tuto reakci lze provést v obvyklých rozpouštědlech často přídavek zásady, přičemž přichází do úvahy zjednodušit pří tomnosti shora uvedené. Tyto oba kroky lze například také tím, že se nechá kyselina karboxylová působit za vodou štěpitelného prostředku jako karbodiimidu na hydroxylovou sloučeninu nebo sulfonamid.

Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I vyrobit také tím, že se vychází ze solí příslušných karboxyl ových kyselin, • · « «

- 13 to znamená ze sloučenin vzorce I, v nichž R¹ značí skupinu COR a R značí OM, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationu kovu alkalických zemin. Tyto soli lze uvést do reakce s mnohými sloučeninami vzorce RD, přičemž D značí obvyklé nukleofugní odvodní skupiny, například halogen jako chlor, brom, jod nebo případně halogenem, alkylem nebo ha 1ogena1ky1em substituovaný arylsulfonyl nebo a 1kylsu1fony 1 jako například to 1uensulfonyl a methy1su1fonyl nebo jiné ekvivalentní skupiny. Sloučeniny vzorce R-D s reakčními substituenty D jsou známé nebo s obecnými odbornými znalostmi snadno získatelné. Tyto reakce lze provádět v obvyklých rozpouštědlech a výhodně se provádí za přídavku zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené. Sloučeniny vzorce I, v niž R¹značí tetrazol, se mohou vyrobit analogicky s metodami popsanými ve WO 96/11914, z příslušných karboxylových kyselin (vzorec I s Ri = COOH).

V některých případech je k výrobě sloučenin I podle vynálezu potřebné použití obecně známých ochranných skupin. Jestliže například A = HOCH2CONH-, tak může být hydroxyiová

skupí	na nejprve zajištěna	jako benzylether, který	se potom
štěpí	na vhodné stupně.
	Sloučeniny vzorce	I a II se mohou obdržet v	enant i 0-
měrní	čisté formě tím,	že se s racemickými,	pří pádně
diastereomerními sloučeninami vzorce I a II provádí	klasické

racemické štěpení s vhodnými enantiomerní mi čistými zásadami, jako jsou například popsány ve WO 96/11914.

Ve vztahu na biologický účinek jsou přednostní deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce I, jak čisté enantomery, případně čisté diastereomery nebo jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:

A NR⁷ R⁸ nebo acido,

W a Z (které mohou být stejné nebo různé):

·* • · · · ·

- 14 dusík, methin, přičemž, jestliže W a Z jsou methin, potom je Q dusík.

	X	dusík nebo CR⁹ ,
	Y	dusík nebo CR¹⁰,
	Q	dusík nebo CR¹¹, přičemž, jestliže 0 je dusík, potom je X
		CR⁹ a Y CR¹⁰,

dále takové Q, pro které doplňkově k uvedeným podmínkám platí, jestliže je Q=CR³¹, potom Y=CRi° nebo X=CR⁹.

R² a R³ (které mohou být stejné nebo různé):

fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, kyano, hydroxy, merkapto, Ci-Ca-alkyl, Ci -C4 -ha 1 ogena 1 ky 1 , Ci -C4 -a 1 koxy, fenoxy, Ci -C4 -ha I ogena 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 1 thi o , amino, NH( CiC4-alkyl), N( Ci -C4 -a 1 ky 1 )2 nebo fenyl, které mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát substituenty: halogen, kyano, Ci-C4-a i ky 1, C1-C4halogenalkyl, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy nebo Ci-C4 a 1kylthi o, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabi 1 ně vázány pomocí přímé vazby methylenovou, ethylenovou nebo ethenyienovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo SO2-, NH- nebo N-alkylovou skupinou,

R⁷ vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-Ca-a 1 kenyl nebo C3-Ca-a 1 k i ny 1 , Ci C5-a ikylkar bony 1, přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány substituentem: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, amino, kyano, Ci-C4-a 1 koxy, C3-Ca alkenyloxy, C3-Ca-a 1 k i ny 1 oxy, Ci-C4-a 1 ky 1 thi o , C1-C4ha 1 ogena i koxy, Ci-C4-a 1 koxykar bony 1 , NH( Ci -C4 -a 1 ky 1 ) , N(Ci~ C4-alkyl)2, C3-Cs-cyk i oa 1 ky 1 , heteroaryl oxy nebo hetero• · · · · • · • · · · ·

- 15 aryl, pětičlenný nebo šestičlenný, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo atom síry nebo atom kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž uvedené arylové zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát těmito substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, kyano, Ci-C4~alkyl, Ci-C4-ha 1ogena1ky1, Ci-C4-a I koxy, Ci~ C4-ha 1ogena1koxy, amino, NH( Ci -C4 -a 1 ky 1), N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo Ci-C4-a 1 ky 1 thi o , fenyi nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více u následujících zbytků: halogen, kyano, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , fenoxy, Ci-C4 alkoxy, Ci-C4-ha i ogena 1 koxy, Ci-C4-a 1 kyl thi o, dioxomethylen, NH( Ci-C4-a 1 kyl ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo di oxoethyl en,

C3-Ce-cyk 1 oa 1 ky 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jedno nebo vícekrát substituovány substituenty halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, C1-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 , C2-C4alkinyl, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 ky 11 hi o, Ci-C4-ha 1 ogena1koxy.

R8 vodík,

R⁹ a R¹⁰ (které mohou být stejné nebo různé):

vodík, halogen, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4 alkylthio, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 ,

Ci-C4-alkyl, C2-C4-a 1 keny 1 , přičemž tyto zbytky mohou být substituovány substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, kyano, nebo CR⁹ nebo CR¹⁰ je vázáno s CR¹¹ do 5 nebo 6 členného prstence,

R¹¹ vodík, halogen, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-ha 1 ogena 1 koxy, Ci-C4 alkylthio, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ), N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 , kyano, Ci-C4 9·9 9999

- 16 alkyl, C2-C4-akeny1, přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány halogenem, kyano, Ci-C4-a 1 ko xy, nebo CR¹¹ tvoří společně s CR⁹ nebo CR¹⁰ 5 nebo 6 členný alkylenový nebo alkenylenový prstenec, který může být substituován jedním nebo dvěma Ci-C4-a 1 kyI ovými skupinami a v němž jedna nebo více methylenových skupin mohou být nahrazeny kyslíkem, sírou, NH nebo -N( Ci -C4 -a 1 ky 1 ) .

Zvláště přednostní jsou sloučeniny vzorce I, čisté enantiomery, případně čisté di astereomery nebo jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:

A	NR⁷ R®	nebo acido,
W a	Z (které mohou být stejné nebo	různé):
	dusík	nebo methin, přičemž,	jestliže W	a	Z	jsou methin,
	potom	je Q dusík.
X	dusík	nebo CR⁹ ,
Y	dusík	nebo CR¹⁰,
Q	dusík	nebo CR.¹¹, přičemž, jestliže Q je	dusík.	potom je X
	CR⁹ a	Y CR¹⁰ a jestliže Q je	CR¹¹, potom	Y	je	CR¹⁰ nebo X
	je CR⁹	t

R² a R³ (které mohou být stejné nebo různé):

fenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: halogen, Ci-C4-alkyl, Ci -C4 -ha 1 ogenalkyl, Ci-C4-a 1 koxy, fenoxy, Ci-C4-a 1 ky 1 thi o, NH( Ci-C4alkyl), N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo fenyl, které mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát halogenem, Ct-C4-a 1 ky 1 em, Ct -C4 -ha 1 ogena 1 ky 1 em, Ct-C4 aikoxy, Ci-C4-a 1 ky 1 thi o, nebo • · • ♦

- 17 fenylové vazby, které jsou orthostabi 1 ně navzájem vázány pomocí přímé vazby methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo SO2-, NH- nebo N-alkylovou skupinou,

R⁷ vodík, Ci-Ca-alkyl, C3 ~Ce -a 1 keny 1 nebo C3 -Ce -a 1 k i ny 1 , CiC5-a 1 ky 1 kar bony 1 , přičemž tyto zbytky mohou být jednou nebo vícekrát substituovány substituenty: halogen, hydroxy, karboxy, amino, Ci-C4-a 1 koxy, Ci -C4 -a 1 ky 1 thi o , C1-C4a 1 koxykarbony 1 , NH( Ci-C4-a 1 ky 1), N( Ci -C4 -a 1 ky 1 )2 , C3-Ca cykloalkyl, heteroaryloxy nebo heteroaryl, pětičlenný nebo šestičlenný, obsahující jeden atom síry nebo atom kyslíku, uvedené arylové zbytky mohou být jednou substituovány, například jednou až třikrát halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, kyano,

Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , Ci -C4 -a 1 koxy, amino, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ) , N( Ci-C4-a 1 ky 1 )2 nebo Ci-C4-a 1 kyl thi o, až tři atomy dusíku a/nebo fenoxy nebo fenyl, přičemž nebo vícekrát subst i tuenty: Ci -C4 -alkyl , fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více u následujících zbytků: halogen, kyano, C1-C4alkyl, Ci-C4-ha 1 ogena 1 kyl , fenoxy, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4alkylthio, dioxomethylen, nebo dioxoethylen,

C5-Ce—cyk1 oa 1ky1, přičemž tyto zbytky mohou být jedno nebo vícekrát substituovány substituentem: Ci-C4-alkyi, Ci-C4alkoxy,

R8 vodík,

R⁹ a R¹⁰ (které mohou být stejné nebo různé):

vodík, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-a 1 kyl thi o, N( Ci-C4-a 1 kyl )2 ,

Ci-C4-alkyl, přičemž tyto zbytky mohou být substituovány ha 1ogenem, • · · · · • · * nebo CR⁹ nebo CR¹⁰ je vázáno s CR¹¹ do 5 nebo 6 členného prstence,

R¹¹ vodík, Ci —C4 -a 1 koxy, Ci-C<-a 1 ky 1 thi o , kyano, Ci-C4-alkyl,

přičemž tyto zbytky mohou substituovány halogenem,	být jednou	nebo	ví cekrát
nebo CR¹¹ tvoří společně s CR⁹	nebo CR¹⁰	5 nebo	6 č1enný
alkylenový nebo alkenylenový	prstenec,	který	může být

substituován jedním nebo dvěma Ci-C4-a 1 ky 1 ovými skupinami a v němž jedna nebo více methylenových skupin mohou být nahrazeny kyslíkem, sírou, NH nebo -N( Ci-C4-a 1 ky 1) .

Sloučeniny podle vynálezu nabízejí nový terapeutický potenciál pro léčení hypertonie, pulmonálního vysokého tlaku, myokardu, chronické srdeční nedostatečnosti, angíny akutního/chronického ledvinového selhání, ledvinové i nfarktu pector i s, nedostatečnost i, cerebrá1 ních ischémie, subarachnoi dá 1 ní ho atherosk1erozy, endotoxického selhání orgánu, intravaskulární benigní hyperplasie prostaty, cévních křečí, cerebrální krvácení, migrény, astma, šoku, endoxínem indukovaného koagulace, po angiopiasti i, ischemického a intoxikací způsobeného selhání ledvin, případně hypertonie, cyklosporami indukovaného selhání ledvin, metastáz a růstu mesenchyma1erních tumorů, rakoviny, rakoviny prostaty, slinivky břišní a gastrointestinálních vředů.

Dalším předmětem vynálezu jsou kombinované preparáty z anatgonistů endothe1 i nových receptorů vzorce I a inhibitorů renálních angiotensi nových systémů. Inhibitory těchto systémů jsou renální inhibitory, antagonisty angiotensin II a především inhibitory angiotensin-converti ng-enzyme.

Inhibitory se mohou aplikovat ve společné galenické formě nebo časově a prostorově odděleně.

Z hlediska dávkováni a druhu aplikace se přihlíží ke • ·

- 19 stejným faktorům jako u příslušných jednotlivých substancí.

Tyto kombinační preparáty jsou vhodné především k léčení a zabránění hypertenze a jí následujících onemocnění a rovněž k léčení srdeční nedostatečnosti.

Dalším předmětem vynálezu je použití sloučenin podle vynálezu k fotoafini tni mu označování endothe1 i nových receptorů. Proto jsou vhodné zejména takové sloučeniny vzorce I, u nichž A znamená ac i do.

Příklady provedení.......vynálezu

Dobré účinky sloučenin lze ukázat na následujících pokusech.

Studie vázání receptoru

Pro studie vázání byly použity klonované humánní ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky.

Membránová preparace

ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky byly rozmnožovány v médiu DMEM NUT MIX F12 (Gibco, č. 21331-020) s 10 % ohřáté telecí sérum (PAA Laboratories GmbH, Linz, č.

A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco, Sigma č. P-0781). Po 48 hodinách byly buňky prány PBS a inkubovány 5 minut při teplotě 37 °C PBS obsahujícím trypsin. Potom byly neutralizovány médiem a buňky byly koncentrovány odstředivkou při 300 g.

Pro membránovou preparaci byly buňky nastaveny na koncentraci 10® buněk/ml pufru (50 mM tris-HCl pufr, pH 7,4) a potom byly pomocí ultrazvuku desintegrovány, Branson Sonifier 250, 40-70 sekund./constant/output 20.

Vazební test • · • ·

- 20 Pro vazební test ETa a ETb receptorů byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4, s 5 mM MnCl2, 40 pg/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentraci 50 pm proteinu v testovací várce a při teplotě 25 °C inkubovány 25 pM (125J)-ETi (test ETa receptoru) nebo 25 pM (125J)-ER3 (test ETb receptoru za přítomnosti a bez přítomnosti testovací substance. Nespecifikovaná vazba byla stanovena 10~⁷ M ETi . Po 30 min. byly volné a vázané radioligandy odděleny filtrací přes filtr ze skelných vláken GF/B (Whatman, Anglie) na koncentrátoru buněk Skatron (Skatron, Lier, Norwegen) a filtr byl vyprán ledovým tris HC1 pufrem, pH 7,4, s 0,2 % BSA. Radioaktivita koncentrovaná na filtrech byla kvantifikována pomocí tekutinového scinti 1ačního počítače Packard 2200 CA.

Testování ET antagonistů in vivo

Mužské 250 až 300 g hmotné krysy SD byly narkotizovány amobarbi ta 1em, připojeny na umělé dýchání, vagotomisirovány a despina 1 izovány. Arteria carotir a véna jugularis byly kathet i zovány.

V kontrolních zvířatech vede intravenosní dávka 1 pg/kg ET1 ke značnému nárůstu krevního tlaku, který trvá po delší interval.

Testovacím zvířatům byla 30 min. před dávkou ET1 intravenosně injektována testovací sloučenina (1 ml/kg) Ke stanovení ET antagonických vlastností byly změny krevního tlaku v testovaných zvířatech porovnány se změnami krevního tlaku v kontrolovaných zvířatech.

Testování ET receptorových antagonistů:

Mužské 250 až 350 g hmotné krysy (Sprague Dawley, Janvier) se orálně ošetří testovacími substancemi. 80 minut později se zvířata narkotizují urethanem a arteria carotis (pro měření krevního tlaku) a rovněž véna jugularis byly • · • · · · · • · « · · · kathet i zovány.

Po stabilizační fázi se intravenosně přidá endothelin (20 pg/kg, aplikovaný objem 0,5 ml/kg), případně ET1 (0,3 pg/kg, aplikovaný objem 0,5 ml/kg. Po registrují krevní tlak a srdeční dlouhodobé změny krevního pod křivkou (AUC). Ke testovacích substancí se tlaku jsou stanovení minut se kontinuálně frekvence. Zřetelné a propočítány jako plochy antagonistického účinku

AUC substancí ošetřených zvířat porovnají s AUC kontrolních zvířat.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat obvyklou cestou orálně nebo parenteralně (subkutanně, intravenosně, intramusku1árně, intraperotoneá1 ně). Aplikace se může také provést pomocí výparů nebo spreje nosní dutinou.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž na druhu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 0,5 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním dávkování a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním dávkování.

Nové sloučeniny galenických aplikačních kapsle, prášek, granule.

se mohou použít pevné nebo tekuté v formách, například jako tablety, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto se vyrobí obvyklou cestou. Účinné látky se galenickými pomocnými plniva, konservační regulátory tekutosti, dispergační prostředky, prostředky, antioxidanty prostředky, změkčovad 1 a, emulgátory, a/nebo hnací přitom mohou zpracovat obvykiými prostředky jako tabletová pojivá, tabletová bubřidla, zesíťovací prostředky, rozpouštědla, retardační plyny (viz. H.Sucker a kolektiv: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver1ag, Stuttgart, 1991). Získané aplikační formy obsahují běžně účinnou látku v množství 0,1 až 90 hmotn. %.

Příklady syntézy • · • · · · · • · · · · β « • · « * · • · 9 9 · fr · · 9 •99999 «9 99

- 22 Příklad 1:

Methylester kyseliny 2-hydroxy-3-azi do-3,3-difeny1prop i onové

Do 80 ml methanolu bylo přidáno 3,8 g (59,0 mmol) acidu sodného a 3,1 g (59,0 mmol) chloridu amonného. K této suspenzi bylo přidáno 5 g (19,7 mmol) methylesteru kyseliny 3,3-difeny1-2,3-epoxyprop i onové a 48 hodin byla při pokojové teplotě míchána. Dávka byla koncentrována, přidána voda a vodná extrahována octanem. Následně byly spojené sušeny síranem hořečnatým, bylo odestilováno zbytek byl chromatograficky čištěn. Bylo fáze několikrát organické fáze rozpouštědlo a izolováno 1,2 g (4 mmol, 21 S výtěžek) vyčištěného produktu.

Teplota tavení: 102-103 °C ¹ H-NMR (200 MHz): 7,2 ppm (10H, m), 5,1- (1H, d), 3,5 (3H, s),

3,4 (1H, d).

Příklad 2:

Methylester kyseliny 2-( 4-methoxy-6-methyl-pyri midin-2-yloxy)3-acido-3,3-dimethylpropionové

DO 20 ml DMF bylo spolu přidáno 930 mg (6,7 mmol) uhličitanu draselného, 1,4 g (6,7 mmol) 4-methoxy-6-methyl-2methylsulfonylpyri midinu a 2,0 g (6,7 mmol) methylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-acido-3,3-difeny1propionové. Směs byla dvě hodiny mí chána při teplotě 80 °C. Po ochlazení byla přidána voda a směs byla extrahována octanem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým a oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Bylo izolováno 2,9 g surového oleje, který byl přímo dále zreagován.

Příklad 3:

Methylester kyseliny 2-(4-methoxy-6-methyl-pyri midin-2-yl oxy) • · · ·

• · · ·

3-ami do-3,3-d i met hy1prop i ono vé

Ve 20 ml/40 ml met hano 1u/octanu bylo roztuštěno 2,8 g (6,7 mmol) methylesteru kyseliny 2-( 4-methoxy-6-methyi pyri midin-2-y1oxy)-3-acido-3,3-difeny1propionové a na vrcholu stěrky se přidá pallaium na uhlí. Po vyplavení aparatury dusíkem a potom vodíkem byl roztok 3 hodiny míchán za normálního tlaku a teplotě okolí. Po úplné reakci bylo na uhlí odfiltrováno palladium a oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Bylo izolováno 2,9 g krystalů a přímo opět zreagováno.

Příklad 4:

Kyselina 2—(4-methoxy-6-methy1-pyr i mi di n-2-y1oxy)-3-ami no-3,3difeny1propi onová ( 1-375)

Ke směsi ze 6,4 ml dioxanu a 3,2 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného bylo přidáno 840 mg (2,1 mmol) methylesteru kyseliny 2-(4-methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)3-amino-3,3-difenylpropionové a dvě hodiny bylo při teplotě 80 °C mícháno. Po ochlazení byla přidána voda, bylo provedeno okyselení a extrakce octanem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým a oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Zbytek byl rozmíchán s etherem a bylo izolováno 180 mg (0,5 mol, 25 % výtěžek) krystalů.

¹ H-NMR (360 MHz/DMSO/303K): 7,7 ppm (1H, široce), 7,4 (4H, m), 7,2 (6H, m), 5,9 (1H, široce), 5,1 ( 1 H, s), 3,2 (3H, široce),

2.1 (3H, s).

¹ H-NMR (360 MHz/DMSO/323 K): 7,7 ppm (1H, široce), 7,4 (4H, m),

7.2 (6H, m), 5,9 (1H, s), 5,1 (1H, s), 3,2 (3H, s), 2,1 (3H,

s) ·

Příklad 5:

• · • · • · ·

Kyselina 2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-acido-3,3-difenylpropi onová ( 1-542)

K 1,1 g (2,5 mmol) methy1-2-(4,6-dimethoxy-2-pyri mi diny 1 oxy)-3-ac i do-3 , 3-d i me t hy 1 pr op i onát u byla přidána směs z 11 ml dioxanu a 5 ml 1 N roztoku hydroxidu draselného a směs byla mí chána při teplotě 50 °C tři hodiny. Bylo provedeno chlazení, adice vodou a okyselení a následovala extrakce etherem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým a bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo a bylo izolováno 900 mg (2,1 mmol, 85 % výtěžek) krystalů.

Teplota tavení: 164-165 °C

ESI-MS: M⁺ = 421

Příklad 6:

Met hy1-2-(4,6-di met hoxy-2-pyr i mi d i ny1oxy)-3-acety1ami no-3,3-d i fenylpropi onat

Katalycké množství DMAP a 1 g (2,4 mmol) methyl-2( 4,6-d i methoxy-2-pyr i mi d i ny1oxy)-3- amino-3,3-difenylpropionatu bylo rozpuštěno v 10 ml pyridinu. Bylo chlazeno v ledu, po kapkách bylo přidáno 0,26 ml (3,7 mmol) acety1chloridu a směs byla míchána při teplotě místnosti po 12 hodin. Byla přidána voda a směs byla extrahována etherem. Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým a bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Zbytek byl smíchán s etherem a v krátké době byla sloučenina krysta1yzována (1 g, 2,2 mmol, 90 % výtěžek). Sloučenina může být dále čištěna.

Příklad 7:

Kyselina 2-(4,6-dimethoxy-2-pyri midinyl oxy)-3-acetyl amino-3,3difeny1propionová (1-174)

K 1 g (2,2 mmol) 2-(4,6-dimethoxy-2-pyri midiny1oxy)-3-

přidána směs 8,8 ml draselného a směs byla acetylamino-3,3-difenylpropionat byla dioxanu a 4,4 ml 1 N roztoku hydroxidu míchána při teplotě 80 °C jednu hodinu. Bylo provedeno chlazení a přidána voda, následovala extrakce etherem. Potom bylo okyselení methyl -tejrt. -butyl etherem. Spojené fáze byly sušeny si oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Zbytek byl smíchán s etherem k izolaci 640 mg (1,5 mmol, 67 % výtějžek) krystalů.

Teplota tavení: 120-121 °C

ESI-MS: M⁺=437

Příklad 8:

provedeno organ i cké

Methyl-2-(4-methoxy-6,7-d i hydro-5H 3-azido-3,3-difenylpropionat cyklopentapyr i mi di n-2-yl oxy) lného, 2,5 g (10,8 mmol) 4-methy1su1fonylpyri midi nu a y-3-az ido-3,3-difenylpropios byla míchána při 60 °C tři přidána voda a následovala organické fáze byly sušeny lováno rozpouštědlo a bylo % výtěžek) krystalů a byly akci.

743 mg (5,4 mmol) uhličitanu drase methoxy-6,7-d i hydro-5H-cyk1openta-2 3,0 g (10, 8 mmol) methyl -2-hydro>:

nátu bylo mícháno ve 20 ml DMF. Smě hodiny. Bylo provedeno chlazení a extrakce ethylacetátem. Spojené síranem hořečnatým, bylo oddesti izolováno 3,7 g (8,3 mmol, 77 připraveny bezprostředně k další re

Příklad 9:

Kyselina 2-(4-met hoxy-6,7-d i hydro-5H-cyk lopentapyrimidin-2-yloxy)-3-azido-3,3-difenylpropionová (1-518)

Ke 3,7 g (8,3 mmol) methy1-2-(4-methoxy-6,7-dihydro5H-cyk1opentapyri midin- 2-yloxy)-3- aci do-3,3-difeny1prop ionátu byla přidána směs 33 ml dioxanu a 17 ml IN roztoku hydroxidu draselného a směs byla čtyřikrát míchána při 50 °C po dvě hodiny a potom při teplotě místnosti 12 hodin. Byla přidána fl flfl flfl ·» • · · · · · » · • · · » * * • · · ··· ··· fl · flfl

- 26 voda a byly etherem etrahovány nečistoty. Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým a bylo oddesti 1 ováno rozpouštědlo. Zbytek byl krystalizován ether/n-hexanem, bylo izolováno 2,6 g (5 mmol, 60 % výtěžek) krystalů.

Teplota tavení: 143-144 °C

ESI-MS: M⁺=431

Příklad 10:

Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem shora popsaným v příkladech

Kysel i na 2-( 4,6-d i methoxy-2-pyr i mi di nyloxy)-3-ami no-3,3-d i fenylpropionová (1-354)

Teplota tavení: 159-160 °C

ESI-MS: M⁺ = 395

Kyše lina 2-(4-methoxy-6,7-d i hydro-5H-cyk1opentapyr i mi di n-2-yloxy)-3-amino-3,3-difenylpropionová (1-334)

Teplota tavení: 119-120 °C

ESI-MS: M⁺ = 405

Kysel i na 2-(4,6-di methoxy-2-pyri midiny1oxy)-3-methoxyacety1 amino-3,3-difenylpropionová (1-535)

Teplota tavení: 187-188 °C

ESI-MS: M⁺=467

Kyselina 2-(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2,2-dimethylpropylkarbonylamino)-3,3-difenylpropionová (1-388)

Teplota tavení: 187-188 °C ¹ H-NMR ( 200 MHz): 7,5 ppm (2H, m), 7,2 (8H, m), 6,7 (1H, s),

6,5 (1H, s), 5,7 (1H, S), 3,8 (6H, s), 2,1 (2H, s), 1,0 (9H, s) • ·· ··

9 9 » 9 »9 » · « - e • · · 999

9 9 9

99 * «·· 9 9 99 • · ·

- 27 Kyselina 2-(4,6-di methoxy-2-pyr imidinyloxy)-3-cyklopropylkarbonylamino-3,3-difenylpropionová (1-227)

Teplota tavení: 206-207 °C

ESI-MS: M⁺ = 463

Kyselina 2-(4,6-di methoxy-2-pyr imidinyloxy)-3-p-nitrobenzoylamino-3,3-difenylpropionová (1-541)

Teplota tavení: 219-220 °C

ESI-MS: M⁺ = 544

Sloučeniny uvedené v tabulce 1 mohou být připraveny shodným způsobem nebo jak je popsáno v obecné části.

PE7B KALENSKÝ

- 28 x^z 'ίχ I II cóTabulka

a

a u

a <_

a

φ

tu

φ

2

φ

2

φ

2

φ

2

φ

2

O

2

O

2

O

2

O

2

O

2

u

U

u

U

O

2

U

u

U

u

U

c

u

Φ

a

1

2

0

1

a

o

a

u

c

u

a

u

U

0

a

u

t—1

r—1

ι-H

>1

1

φ

a

φ

C

>a

φ

2

φ

a

2

φ

a

2

a

w

s

O

2

φ

c

2

φ

O

c

φ

o 1

X

u

c

a

u

ΰ

U

u

3

a

u

c

u

a

22

i t—1

1 i—1

>1

c

β

Φ

44

a

Φ

1 Φ

1 a

21

a

Z

1

Ott

Ctt

o

a

12

u

a

HC

C

1

o

Ό :

OC

f—1

i—1

u

i i

1 1

>1

£ί

σ'

σ

^1*0

^*r

1

a

4a

rf

a

tu

cr

P

•tt

C

c

i co

co

rr

co

a

u

a

(UC

rdL

a

:φ

0)

i—1

r—1

r—i

r—1

r—t

íó

£>-

>1

c

β

Φ

φ

Φ

CO

r—{ >

i—1 >*

4-i

a

1—)

r—1 >

a.

a

r-1

r—1

i—1 >1

d

c

1

β

1

β

Φ

©

a

Φ

i—1

tí

pL|

Φ

CM

4-1

a

1

HN

a

u

1

2

a'

a

d

1

’ΐ·

1

’ί’

a

1—1

o

d

o

u

c

u

c

u

>υ

•

o

i—l

rs

co

i—1

CM

n

sf

m

VD

00

σ>

i—1

(—1

i—1

rH

0

1

d

H

1-1

H

M

• · · · · · · • · • ·

>3

z

£ •)

z

a r i

z

Z

a u

Z

z

a LL

z

Z

z

n

a

r-4

i—l

u

>1

>Ί

<D

CD

Φ

a

φ

Φ

a

<D

g

s

Φ

2

Φ

a

g

a

g

Φ

g

Φ

g

Φ

g

a

Φ

g

o

g

O

g

z

o

φ

o

g

o

g

o

g

s I

o }

Φ 1

s 1

1 u

u

1 u

z

u

z

u

U

u

CN

a

u

1

|

1

<\

CN

CK

Φ

a

Φ

a

g

u

g

s

CJ

u

1

a

1

a

σ

u

1

z

1

z

u

z

u

12

z

u

O

z

u

Z

u

z

'XN

05

'Mi

a

u

1

n

O

CN

r—1

cn

a

r_j

p—

l

i—1

a

>1

1

u

>1

>

1

u

>Ί

φ

u

a

u

φ

a

X

Φ

a

φ

Φ

2

1

Φ

P

Φ

a

g

a

Φ

4-

g

Φ

a

g

Φ

g

cn

u

g

φ

g

z

o

φ

g

a

o

g

φ

O I

s 1

o 1

X

1 U

I u

1 u

i u

1 L)

u

z

u

z

u

c

ú

u

z

u

a

£

z

u

z

2

z

u

z

u

1 r—1

1 r“1

1 I—1

i rH

>1

β

c

β

Φ

M-i

a

1 a

1 φ

1 Φ

1 a

o 1

Sl

gl

z

i a

1

oa

ca

o

'fZ

** z

a

12

u

1 o

z

•HC

•r~C

1

ΦΟ g i

Φ u g l

co

<T

Ýi

i—1 >

i—l

O CN

O c>

rn

Π

WC

4

a

f

1 c

ii a

i a

f

) c

1 σ

fa

O

o

’ tt

a

<

o c*

» r

c

) 1

OP

a

f*

1 c

z

Z

co O

m CJ

z

Z

u

z

COC

rdL

Z

z

Z

φ

z

Z

r-1

i—1

H

>1

>5

>1

β

co

i—1

T—1

rp

i—f

i—!

i—1

r—1

i—l

r—1

Φ

i—l

i—1

r—1

Φ

a

>

>1

a

>1

>,

>1

>

M-l

c

β

a

β

c

β

c

β

Φ

φ

CD

Φ

φ

1

Φ

1

Φ

1

CN fa

<w

'4-i

Mm

M-i

a

Cl

4-i

CH

M-i

a

M-i

a

fa 1

Φ g

a

f—1 u

1

w

1

’Τ

xt.

a

o

O

o

(tí

u

>ϋ

w

uo

co

r-

00

cn

o

r—1

CN

n

«φ

in

co

00

cn

o

Γ—1

CN

m

w

m

>ρ

1—1

i—1

r—i

P“1

rH

r—i

CN

co I

co |

CO |

co |

co I

CO 1

o fa

1 H

H

1-1

H

1-1

H

z

CH

z

[CH

z

2

z

g

z

&

z

g

g—

i-1

r—1

Φ

ί>Ί

Φ

fa

α

Φ

a

Φ

s

Φ

g

Φ

2

Φ

g

Φ

g

fa

a

Φ

a

Φ

g

o

g

o

g

C

g

o

g

o

u

Φ

g

g I

Φ I

2 I

o 1

p

1 u

u

U

u

c

u

c 1

u I

<J l

Φ

á

J

af

1

Φ

g

C

u

o

u

g

a

1

a

1

a

1

a

1

a

1

c

z

Z

u

z

u

á

₃*

u

£

g

u

1 2

o

c

u

o

r-d >1

c 1

rd

rd >1

£

>,

o 1

Φ

(1)

a

φ

c

a

u

a

u

a

u

fll

g

Φ

g

φ

a

φ

g

Φ

fa

-P

1

a

1

a

φ

Φ

g

o

g

o

g

φ

g

o

g

u

φ

u

φ

u

φ

g I

1 u

u

z

u

z

X

ffi

a

5

u

z

2

z

g

z

u

z

1

1 r-1

1 rd

>1

řo

p*‘

C

G

a>

Φ

a

Mm

mm

a

1 ffi

1 a

1 Φ

1 a

co i

o 1

gl

g 1

z

o 1

¹ Pí

i a

1

oa

1

o

i a

?

'í* z

a

1 2

a

u

’Τ Z

1 r

1 o

z

•HC

z

1

1 o

φ N

Φ U

o

TÍ-

o

a

Φ u

£· T

g 1

1

u

o

1

1 1

1

u

>

1

g 1

O f

jO c

1

z

(*

Z

z

Fj

sqZ

z

-5

z

rf

1 ad a u

i a co U

O S

’z^c

’a?

s

u

£“

a?

Ϊ coc

-a coc

aí

^!ζ^σ

af

*af

,a u

4-> Φ

af

'aí

4 1 U2 co o

rd

Γ—1

i—1

rd

i-H

>1

>

>0

>1

>

C

G

c

G

Φ

co

r-)

r-d

rd

r-d

rd

M-4

i—Í

rd

a

r-|

a

Γ—1

>1

>

>0

>1

>

>1

Sm

>

>1

C

c

1

g

C

1

G

1

G

fl

c

1

G

CM

φ

Φ

fa

φ

Φ

fa

rd

Φ

fa

Φ

<D

Φ

ti

Φ

fa

4-í

M-l

Mm

MM

1 -T

mm

Mm

1

u 1

Mm

mm

1

mm

a

1 CM

a

vř

Φ

tc

a

g

a

i—j

π

o

O

fa

r>

o

u

CJ

u

>0

ςβ

00

CXi

o

r-d

CM

co

’Τ

uo

kO

c-

00

o

i-1

CM

co

T

lo

a

>u

co

fO

co

uo

uo I

in i

uo I

UO |

&

Λ

H

M

F-d

H

hd

1—1

hd

a

W

H

hd

• · • ·

NI

Z u

z

z r >

z

z r i

z

2

z o

z

l^CH 1

Z

z

z U-

z

0) 2 1 u

Φ 2 ω 1 u

co P u 1 u

φ 2 O 1 u

Φ 2 1 u

Φ 2 O 1 u

z

Φ 2 1 u

Φ 2 0 1 u

Φ 2 O 1 u

Φ 2 1 o

Φ 2 O 1 o

Φ 2 1 u

Φ 2 1 o

Φ 2 1 U

Φ 2 1 o

Φ 2 1 u

Φ 2 O 1 u

Φ 2 o 1 u

r—I z z -P Φ 1 u

Φ 2 O 1 u

o

z

Z u

z

z u

φ 2 1 u

z u

c 1 c S C 1 c rr

M Φ 2 1 MU

z u

z o

z u

z

Z

z

Φ 2 1 u

X

Φ 2 1 u

r—1 Z Λ +J Φ 1 u

z

Φ 2 1 u

φ 2 1 u

Φ 2 O 1 u

Φ 2 1 u

r-i > z +s Φ 1 u

c 1 c a c 1 c

>1 z

Φ 2 O 1 o

Φ 2 1 u

Φ 2 1 o

Φ 2 1 u

Φ 2 O 1 o

φ 2 1 o

Φ 2 O 1 u

Φ 2 1 o

z

s

z u

z

. z

2

z

Z

z o

z

rf

1 i—1 >1 c Φ Md 1 z o i 1 Z ** z 1 o Φ u 2 1 o 1 Z m u

1 š 7n Z

1 Z

1 ²c z

1 z z o >p u

z z o P u

1 ^Zc Z

1 z l ΓZ

1 H Z β Φ M-l 1 Φ 2 1 oa 1 2 HC rf* < ! mt

l‘ «—3 Z ; β Φ M-l 1 Φ ει oa ; 12 -ne 4? c 1 *S int

1 4Z z

M c 53

) σ Z

1 z

1 z z o o SÉP s

1 z z o o aí o

--J-, CHn CONH-

1 z z o o o

1 )S a?

1 z a£

1 rd z β Φ Md 1 z ? w ? o Φ υ o Á u

ro (X CM PC

1—1 Z β , φ mm

i—1 >1 β Φ Md

r—1 > c Φ Md

1—i z c Φ M-l

í—1 β Φ M-l

I^-i >1 β Φ M-l

rH >1 β Φ M-l

i—1 Z c Φ M-l

rd Z β Φ M-l

r—1 Z β Φ M-l

4-F- f envl

4-F- fenyl

4-F- f enyl

rd Z β Φ M-l

rd z β M-l 1 rd o 1 Ν’

i—l z β Φ

rd β Φ Md

r-i > c α P

rd 1 > β Φ Md

rd Z β dl Md

rd Z β Φ Md

Γ—1 PC

z O o u

Z o o u

Z O o u

Z O O u

Z O o u

Z o o u

Z O O u

Z O o o

Z o o c

z o o o

Z o o o

z O O u

z o o u

Z o o u

a c c c

z o o o

z o o u

Z o o o

Z O o u

>c. >(- c P

z Lf) 1 H

oo in 1 H

<n m 1 H

o kO 1 H

rd CO 1 H

CM kO 1 H

co k£> 1 H

MO H

Lf) l£> 1 H

MO MD 1 H

r- <c 1 1—

00 MD 1 H

σ» <r> 1 H

o r* 1 H

i—1 Z 1 H

CN z l H

n Z 1 H

r- 1 1-

in Z 1 H

MD z 1 H

z z 1 l-d

co z 1 H

• · · · · • « * ·

N

CH

2

JZ

g

2 E

s

Z.

z

Z„

z.

2 11

r

!

c*

2

Φ

U

Φ

ri

1

Φ

2

Φ

a

2

Φ

2

Φ

K

Φ

2

Φ

O

2

s

O

2

O

2

O

2

1

2

1 U

1 L

1 o

1 u

1 O

1 o

1 O

1 u

1 υ

1 12-

JS

1 f)

1 I±

1 u

o

O

o 1

o

o 1

o

c*

1

r

1

2

f

4

2

(N

Φ

O

2

O

2

Φ

C

2 1

2

3

1 σ

U 1

2

1 f\

O 1

2 1

2 1 o

« o

2

C

2

c

jU

O

2

fs

2

o

2

O 1

m

O 1

Ti

f ’

CH

o

f\

!

σ

1

O

2

O

2

O

y—

O

1

U

1

σ

1

o

rH

1

r-i

o

T—1

p_J

Φ

2

o

>

o

>

2

Cl

&

Φ

X

a

X

x-

O

a

?

2

+J

2

X

a

2

Φ

4-1

Φ

+J

φ

1 o

2

s

c

O

Φ

O

Φ

2

U

c

2

Φ

2

Φ

2

U

c

U

O

o

O

u

2

O

ύ

o

O

2

3

2

;2

2

u

2

3

2

JS

Z

.2

2

I i—1

1 r-1

1 «—i

1 2

1 «Η

1 rH

2

>1

c

β

O

β

Φ

φ

Φ

O

Φ

Μτ 1

M-l

w

1

M-l

2

H

1 2

1

>1

1

2 c

Φ

β

2

o c

21

Φ

O 1

1 1

1

03

1

M-l

1

1 3

1 2

1

C

1

2

3

2

1 2

12

2

’Τ 2

-T 2

2

1 2

2

HC

2

1

2

1 c

1 O

2

Φ c

C

O

Ό’_

O

Φ

O

Φ c

Φ O

O

2 l

1

c

c.

o

O

1 1

O

2

O

u

2 i

S l

O

O I—

2

<

> <

0 (

Ί f

i σ

1 Γ

FÍC

W 1

Ί c

lO

C

) f

) d

*) r

» f

} P

> o <

nO o

1 (

¹ >]

c

•i 2

2

&

2

«3

-3

2

1

f

12

2

1 3

1 2

2

n cj

2

C

c

o

O

nC

O

T

2

O

U

O

n C

m o

O

1—¹

i—)

r-i

r—1

>

1 >

1

>1

>

!

ro

c

β

c

β

rH

r—

Φ

a

Φ

2

>

¹ M-

1-

Γ—1

mt

i—1

r—1

r—j

r-H

Γ—1

M-l

I—t

r—f

r—

M-l

ť

rH

r-i

c

. H-J

s

1 >

>

>1

>

>1

>

! ,

>1

>

CN

Φ

a

1

|

c

β

1

β

1

β

c

1

Ϊ

β

c

M-

fc

2

a

Φ

r-H

Φ

φ

Φ

2

Φ

a

2

fcl

Φ

2

1

m-

MT

o

MT

M-l

Ψ|

MT

1

M-l

MT

M-l

MT

1

M-l'

MT'

M-l

1

’Τ

«Τ

rH

2

3

2

EC

2

o

C

O

C

O

q

o

O

C

o

O

o

O

C

O

o

O

o

O

o

O

c

o

O

c

u

o

c

o

O

o

u

O

o

O

u

o

c

>0

o

•

ΟΊ

o

rd

CN

r

Lf)

MD

Γ»

co

σι

o

r-f

CN

m

rf

ID

MD

00

σ

c

>M

Γ-

00

a

00

cn

σ

cn

<n

σ

Γ—

0

1

l

1

I

1

2

H

1-

H

Η

H

• ·

C<

K

z

2

Z

a r

z

2

Z

z

2

a u

> z

z

2

z

>

Z

Φ 2 1 υ

α 2 C 1 c

α 2 1 c

s u

α 2 1 c

Φ 2 1 u

0 5 1 c

' Φ ' 2 '6

Φ 2 1 o

Φ 2 O 1 o

0 2 1 O

α 2 1 c

φ 2 O 1 u

Φ 2 1 o

Φ 2 1 O

Φ 2 O 1 u

Φ 2 1 —O—

0 2 C 1 L

c 5 1 t

Φ 2 O 1 u

Φ 2 1 u

c

Φ 2 1 u

φ 2 1 o

a c

a u

a c-

Φ 2 1 o

Z

a o

2

z

2

Φ 2 1 o

a o

u ! CN a o 1 CN a o 1 o 1 o

z

a L

a c.

o 1 r a o 1 r a u 1

1 1 a u

X

a u

z

α 2 O 1 c

r- > X +. α 1 u

1 0 s 1 u

OJ 2 1 u

> X X OJ 1 o

1 Φ 2 1 o

0 2 i 1 c

0 2 1 u

OJ 2 O 1 u

Φ 2 1 u

r— > X X Φ 1 u

Γ“ 1 > X X 0 1 o

1 z

φ 2 1 u

φ 2 O 1 o

Φ 2 1 u

0 2 C 1 CJ

r— K x + 0 1 c

c a o 1 o 4

1 Φ 2 1 u

&

z

2

z

a u

a .L

TH a o

a o

z

2

z

sC

1 a z o o P a o

1 a z o o ) P a o

1 a z o c ) c a u

1 a z o u ) ( fa u

1 a z o u ''a' u

1 a z o u ³a u

1 a z o o 1 r— > Q 0 μι Q 0 r- ηΛί > ϋ

1 ι—1 >1 C Φ x 1 Φ 2 Oř 1 s HC T XC

íá 52 > E ν' 5 Ú J <-

4-ÓMe- fenyl-CONH- ]

4-OMe- f.envl-CONH

1 a z o o ( a o

1 a z o o a o

1 a z o o^Uc a o

a z o 3^UP a o

HO-(CHo) o-CONH-

1 a z o o 1 c\ c\ a o O Í 1 rd >4 N C Φ X

1 X Sx a φ X 1 a o 1 i a 't z 1 o Φ o 2 1 O Γ i a po O

1 X >4 a φ X 1 a o 1 i a z 1 o Φ u 2 l '? aS X u

1 a z o o 1 r— > 4 X Φ

1 a 2 c c 1 > X 4- 0

ethyl-CONH-

1 a z o u t fa o

x tó * CM

rH >1 C Φ X

I—1 >1 C Φ *4-1

Γ— > c Φ X

Γ—1 1 a Φ *4-1

ι—1 SX c 0) *4-1

rH > a Φ *4-

r- >j C Φ

ι—1 C Φ *4-1

s c 0 .4 r*. L 1 N

1 H £ Φ *4-1

X > a Φ X

r—1 > c Φ *4-1 1 Φ 2 1 Τ'

X > c Φ fa-4 O 1 sr

rH > , ^c’ Φ M-l

r-l a Φ M-l

r—( a Φ X

r—) >1 a φ X

r—1 >4 a φ X

r—1 Sx a φ X

X > a 0) X 1 fa 1

1 > c α Μ- Ι fa 1

4-C1- f enyl

rH Sx a φ X

Rl

a o o u

a o o o

a o o u

a o o o

a o o u

a o o o

a c c c

a o o o

a o o u

a o o o

a o o u

a c c c

a o o u

a o o o

• >u >X 0

r—1 O rH 1 H

CN o X 1 fcd

x o X 1

o ι—1 1 td

m o ι-1 1 u

<43 O X 1 X

o X 1 X

00 o I—1 1 X

σ c r— 1 1-

o rd rH 1 H

rH »—1 »—1 1 H

CM r—| rH 1 ^H

co i“H r-H 1 H

rH rH 1 H

m rH rH 1 H

<0 r—I r—1 1 H

«Η H 1 H

00 fH r—I 1 H

r—1 rH 1 H

o CN X 1 X

p- C\ r- 1 h-

CN CN X 1 X

X CN X 1 X

« · co cm'

K >υ >P o

- 34 2; 2

2; 2 2

Φ

I q

α o

I q

Φ

I o

Φ

O

I q

&¹

L

I α

i q| q

i

Cl q

i

Cl q

i c

I q

i ad

O q

c, fa q

O q

i i— >i X X El

2 C q

Cl

Cl q c

33 c q

31 2 2 c o q q r—, i-4

3>i 4 a o c, α o i—r-4

I

O q

i r—1 >1 c 4m φ fa CtM

O q

ι—I >

c

Φ fa i

Φ

O i

'S·

OJ 2 i

U >1

X

X α

i α

ι q

2	2
2	2
C	O
q	q

I

ClM rtM

CM CM 2 q >1 >1

I ší

O

O q

-U (0 α φ 5 2 I I L· U

2 O q h

2*1 q

dn X I ad x o q ¢33 >i

X!

+J φ

I υ

u i

CM

U

I

CM

U

I

CM

U

I q

U I I c. u α

O

I

M >1 β

Φ fa r—I >1 β Φ fa ι—I

3+ > β Φ fa β

Φ fa >1

C

Φ fa c

Q fa fa fa cn

CM >i β

Φ fa

C

ΦΙ fa i—I 3* β

N φ i fa| >

X!

X>

OJ

I

Ol r^P) fa u

i q

>1

X

X α

i q

i—I >1 β Φ fa I o ' ia o Φ q ‘ ?2 Λ q >1 c

φ fa

I

O

I

Φ

O q

H.Š

CM >1 >1 X X3 X! 4J Φ Φ

Cl q

i o

JN r

q j rh >

HQ-(CH 2> 2-CQ.NH.

i—I 3ί β φ fa fa

O

O q

CO i—I

I

H β

Φ fa

O

O q

σ

CO

3i 3t μ- fa >i

C >i

C cul α fa fa

O

O q

i f C fa >

β

Φ| fa·

CM

I—1

I co

I—I I i-4

C c

q <x • ·

w·

r 2

2

»— u

2

a u

2

*T u

SJ u

rd

>

>1

Φ

(V

Φ

a

α

d

Φ

a

φ

2

fc

α

2

Φ

4J

2

d

OJ

Φ

2

Φ

2

Φ

+j

2

Φ

2

O

CJ

2

O

2

φ

C

O

2

O

2

O

O J

2 I

<D j

O |

2 |

O 1

>

2

I u

1 u

! C

i u

I u

I U

I c

1 c

1 ú

G

u

U

u

2

c

g

I

c

1

(

1

Γ

O

a

r

a

1

Φ

c

c.

f\

2

I

G

a

1

a

I

a

1

H

2

1

as

a

4 1

G

c

i G

g

u

23

2

L>

2

u

2

u

CJ

c

cj

Γ)

r

C)

o

C!

a

c

-J

a

1

G

□

O

I

G

1

a

<

4 1

c

1

u

P“

a

C

r*

a

1

rd

£

g

1

>

1 g

w

>

i

φ

α

I

g

X

I

Φ

φ

1

a

Φ

α

4-

2

c

+

c

2

u

d

Φ

a

2

2 O

2 |

α |

tfl l

O J

Oj 1

O 1

2 1

2 I

φ 1

O 1

X

1 U

2

u

t_

2

cj

u

c.

G

U

c

u

2

u

2

s

2

u

3

2

u

2

1 a

1 al

1 rd

1

1 a

2 q

>1 c

a 2

tt 2

2

Γ

ř

Φ

O

C

1

4d

y-i

u

c

u

c

p—

rd

1

1 r~

> c

1 > d

I

1 a

r— >

1 >

1

>

1

(i

Q

o 1

c

1 C

1 1

c

1 C

4

4-

My

I

1

i a

I

c

a

d

c

a

^2

-^2

2

>-

u

2

1-

I

|

1

|

2

I

i

' c

• O

1

j

I

Γ

4 Γ

1 1

1

ε

fl

4 1

c

1 0

* ti

Ql

Q,

ai

tt

c

q

a

Φ c

a

r

a

α

c

a

c

2

g

2

z

2 1

¹

2

d

J Γ

1 2

2

Η

>

p—

r-

f

i C

c

p

) c

*> c

1 (

4 r

Γ) O C

q O r

1 f

i (

o σ

a

t

1 f

¹

*

tt

<

3c

El

l

I

a

tt

a

i a

Á³³

a

u

L

a

1* ³

,a

> q

i c

c

u

g

G

g

C_

ΓΟ c

o

υ

<L

u

c

•*W

4.

Φ

-

s

1

rd

c

>

α

c

CO

1“í

Γ

!

1-

r-

f-.

r-

f—

P“

1“

rd

P

Φ

r—

rd

r—

rd

>

1

s

1 >

I >

1 >

I >

, s

1 3=

1 >

[t >1

>1

5

i y-

yy

>

I

I >

>

1 >

1

c

: .

c

C

c

a

c

C

a

C

E

c

a

C

a

Φ

c

i r-

Q

d

α

d

Φ

d

I

d

Φ

φ

d

φ

m

L_

C.

4-

u-

My

M-l

y-

Md

yy

y-

a

yý

yy

a

y-

Ud

α

1

Ί

I

a

BS

a

tt

a

c

O

o

c

O

o

c

o

0

o

c

C

o

c

0

G

o

c

Γ—1

c

o

c

O

o

c

o

c

o

q

o

c

K

G

c

u

c

CJ

u

c

G

u

o

u

o

u

c

u

c

u

c

u

c.

>u

r-

00

σι

o

i—j

CN

co

LT>

40

r-*

03

cn

o

rd

c\

ro

tn

kO

00

σ

ID

LD

tn

m

LT

tn

LO

in

m

40

<O

a

U3

40

a>

40

4£

ι—1

rd

f-

i-d

Η

rd

r—

pH

rd

r—1

rH

f—

c

1

I

1

I

1

a

H

Hd

M

hd

l-d

hd

l-d

Η-

hd

H

w

H-i

hd

M

Jd

>-

fcL

!=!

h=d

1=1

H

fc=l

• ·

Ν

z

Z

2

Z

2

*T* V

a U

z

2

s

2

rH

a'

>1

>

CD

u

Φ

0)

Xi

Φ

CD

X!

CD

a

CD

0)

g

a

P

a

CD

2

CD

Φ

CD

4-1

2

CD

P

CD

2

CD

2

a

2

o

Φ

o

2

O

2

CD

O

a 1

QJ |

2 I

O I

a 1

O |

α I

a I

>-

1 u

1 υ

1 u

u

1 u

C

1 o

U

C

u

2

o

u

CJ

u

c

u

u 1

c_>

u 1

u

c

1

-d

N l|

Q)

CD

α

a u

a

2

a

1

u

1

c

1

a

1

c

I _

1

^a u 1

N ·

£

Ο

z

U

2

u

2

u

c

a u 1

2

( a

a

u

Γ

1

Ν 1

a

o

a

c

u

1

y

1

<'

rH

1

u

1

CJ

a

>1

>

u

CD

a

CD

a

CD

·*-*

Φ

2

P

CD

P

CD

2

4->

2

P

a

2

O

CD

2

CD

2

w

CD

c |

<D I

a 1

a |

X

U

1 c

2

U

u

C

u

c

U

C

c

u

2

c

u

a

3

2

o

2

c

2

z

2

a

ŽL

1 a

1 rH

1 a

1

1 a

Z

2

>1

a

2

O

C

2

o

O l

υ 1

CD

o

υ

c

44

u

1

rH

>

1

rH

>

c

1

a

>

β

0)

(1)

1

a

o 1

a

CD

O)

44

a

1

2

i a

1

l

1

0

1

M-

44

1

2

a

1

τΡΖ

2

z

2

P

2

1

2

1

rH

1 o

L

) f

1 c

4 C

1 r

i r

¹ &

a

f

4 1 CD

1 CD

r

0)

OJ

rH

a

O

a

CDU

0

2

>

o

u

2

Z

N

2 1

(

4 C

) c

T f

> Γ

1J?

Ή

rH

Γ

12

2

0)

α

O 1

O

σ

> f

) Γ

1 f

1 β

O CN

a

x:

PC

a

o

O

a

1

+J

a

CD

i a

c

u

>1

u

1

u

=r

n·

OJ

u

XI

my

u

0

Γ—i

rH

ΓΩ

>

c

β

e

r-4

rH

t—(

i—1

H

0'

CD

rH

r-

rH

r-H

rH

CD

rH

Γ”

rH

>

>1

ř

1 44

4-1

>

>Ί

>

! >»

>

Σ>

44

>

1 >

>

ΪΡ

CN

• c

c

C

c

β

c

β

Φ

CD

Φ

CD

Q

I

1

CD

α

CD

Φ

CD

1

CD

α

CD

φ

e

MH

44

4-

CP

rH

44

44'

44

fa

44

4-

MH

44

44'

44

1 ’Τ

c 1

1 •sf

a

! a

a

r—(

o

c

o

c

o

c

o

c

o

c

o

c

o

c

o

c

o

0

o

c

o

c

o

c

o

c

o

c

o

c

o

c

o

u

c.

u

c

u

c

u

L

u

c

u

<

u

c

u

>c

o

rH

CN

m

co

>

00

ΟΊ

o

rH

CN

m

in

cc

P'

α

σ>

e

rH

CN

r~

Γ-

Γ

r·

r-

Γ*

00

oc

00

oc

00

oc

00

cn

<Ti

CTi

r—1

rH

r-H

rH

r“

rr

rH

r—

rH

Γ—

rH

rH |

H

M

H

• · « * * · • · · · • · • » « · ··

Z

z

X

z

X

Ζ

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

Ζ

Z

z

Z

Z_<

P

p·

r-d

Γ-Ι

X

>1

^1

Φ

u

X

Φ

φ

ρ·

X

φ

Φ

X

£

Φ

£

φ

£

φ

X

£

φ

£

φ

£

Φ

z 1

s 1

Φ 1

O 1

£ 1

O 1

Ο 1

£ I

Ο 1

£ 1

υ I

φ 1

Ο 1

£ 1

Ο 1

£ 1

£ I

O 1

£ 1 O

X

u

z

υ

U

υ

U

u

ο 1

ο

Φ

φ

<Ν

1

Φ

£

X

CN

fa

£

X

1

U

X

1

1 u

o

z

u

z

u

z

υ

ζ

1 CN

ο I

U

z

X

CN

U

X

CN

1

U

CN

1

P7

i-l

1-Η

Η

X

ο

r-Η

rH

i—4

x

>1

>4

ο

I

>4

u

Φ

X

φ

X

φ

X

I

U

φ

X

Φ

£

X

Φ

£

φ

X

£

X

U

φ

£

+J

X

£

φ

+J

z

s

O

Φ

£

Ο

£

Φ

Ο

φ

£

ο

φ

ο

O

£

Φ I

Φ

X

u

U

u

z

u

O

υ

ζ

U

υ

U

u

X

s

z

Z

z

u

ζ

υ

Ζ

ζ

υ

U

ζ

Ζ

ζ

Z

u

z

1

I

1 X

X

ζ

ο

υ

ο

U 1

1 ρΗ

1 Η

r-4

Ι“4

>4

1

>4

>ί

β

X

Λ

0.

1

φ

1

z

1

0

X

1

z

X

z

1

ζ

L

ζ

X

6

l z

z

p

pH

r—4

C

J Ρ

1 04

CX

C

1 Γ

i C+

Oj

ο

1

ζ

z

X—«.

o

x—x

>

κ*Ί

χ—χ

Χ—Χ

X—«X

^“•0.

χ~χ

χ-χ

0

U

φ

ο

o

d

1 U

u

σ

N

f

) σ

ι σ-

σ

Γ

) Ρ

) ρ

)ι-4

X

r

£

υ

u

1

u

X

(

Ί Γ

)X

X

β

X

44

rd

Ο

Ρ

> P

IZ

z

P

<

u

X

u

Φ

υ

Ο

υ

Ο

υ

>4

U

I

fa

Γ

1 p

fa

o

u

Λ

'Χ-Χ'

U

Φ

U

u

X

u

Γ—|

ρΗ

>1

β

cn

rH

r-J

r-4

rH

r—I

Φ

φ

&

>4

>

>1

>

>1

X

Ι“Ι

γ-Η

γ—1

r—d

<—4

ι—4

ι—1

rH

ι—4

ρ—1

<—4

ι-1

P—1

r—d

c

β

>4

>1

>

>4

>

>4

*

Φ

1

β

G

ϋ

β

CN

X

M-l

X

fa

φ

Φ

dl

φ

Φ

(Ϊ

1

X

ι+4

Μ-4

4+4

X

i—1

O

o

O

o

O

o

Ο

ο

Ο

ο

o

O

o

O

o

ο

o

υ

u

υ

u

υ

U

υ

U

u

>L

cn

4*

1Λ

40

r-

00

σ

«Η

CN

ΓΟ

m

<£>

Γ-

00

σ

ο

γΗ

CN

PO

Ν’

LO

+0

cn

Ch

ΟΊ

σι

σ

ο

σ

ο

r—1

•Η

rH

i-4

r—d

rd

r-d

>L

p—1

rH

r-4

p—d

r—i

p-H

γ—1

CN

<Ν

CN

(Μ

CN

C

1

»

1

fa

H

Μ

Η

u

J=t

t=L

H

J=L

t±

H

• » · «

• · • · · Β · · t s a u

Γ-ί >4 χ Ρ φ ι α ο >

χ

-Ρ φ

I υ

,c*j

X sl

Φ

2j

I ύ|

L I

L I η

φ Φ 2 2 Ο ι

J4.U q

ι ώ

c

II c

.U

ζ.

φ ι

ά

L L Li

X!

>

4->

Φ

I

Μ κΤ υ

ι

4¹ υ

I υ

Φ

ΟΙ ι

Μ £¹ ο

ι ο

Γ-Ι

X

Ρ φ

I υ

φ

I

Μ >

X!

•Ρ

Φ

I ο

φ σ

I

Μ

Φ ι

υ

Ο

L _Γο fa

L

I

Η >

Ν

C φ

XI

2 Ο ti U

3· οι οι

I I

2 Ο υ

Οι ϊ < si <T

I <ί2

Ο ηθ a

ο ρ

£Μ ο

Η >4 υ

ι

Ο

I rd

X c

φ φ

°ο ι

331

Ο ο| ι

γ-4 >

β

6)

Φ

Ο ι ι

Ο

U tíT'

U &£ΐ> ρ rp fa U

Η ι—I > >1 β β φ φ 44 44 >.

c α

Μ

Γ—I β

Φ β

Φ

Η >

β

Φ (-4 >

β

Φ

4γ-4

3>ί β

Φ

4-1 >

β

I

Cm

I 'Τ >

β φ

3β Φ

4- 1

I

Cm

I

X β

φ f—I 3> β Φ 44 γ-4

X β

φ

I

1—I ο

I ι—I

X β

φ γ-4 Φ > 4β Φ 44

Ο

Ο υ

«Η

X!

•Ρ

Φ

I υ

I

Γ—ί >4

Ν φι £ fa ^φ u -Q >ι C

3» β Φ

X «-ι ι <3 ι

ι

ΓΝ β

Φ

XI (-4 >

β φ

.enyl_1.CFj.CQMILt_LCH_I, r-ethyl

4J οο ι—I

I

Η σι

• · · · · · ·

N

2

2 2

2

***

g

2

s

ffi Γ j

2

i—J

Φ

a

Φ

a

Φ

a

Φ

a

C

a

2

a

Φ

a

44

Φ

a

Φ

a

Φ

a

2

a

2

a

2

a

o

a

o

2

φ

a

o

a

o

a

2

c

o

O 1

a 1

i*

CJ

c.

L

c.

CJ

o

C-

c

CJ

2

CJ

c 1

CJ 1

Φ

M

c

4

a

X

a

c

J

1

1 u

ffi

o

CJ

c.

c

c.

CJ

d

CJ

2

a

2

CJ

2

o

CJ

1

CJ

-

(

c

1

a

c

1

c

CJ

a

1

CJ

P“

(

M

r—4

c

4

r_j

1

i—1

>

i a

a

>

o

>

Φ

a

c.

Φ

a

φ

CJ

a

1

a

<u

2

4-

1

a

4-1

φ

a

1

Φ

44

CJ

Φ

a

(1

a

C

a

c

o

Φ

a

o

CJ

a

Φ

a

φ

2

O |

O 4

X

o

c

CJ

2

CJ

C

2

o

2

CJ

a

s

2

CJ

2

CJ

2

—ř- ffi

1 a

2

O

2

u (

1

o

1 a

ja

1

iH

o

1

a

2

a

Ϊ>Ί

oí

1

a

CJ

o

2

1

G

o

a

2

o

CJ

o

a

Φ

CJ

z

c

1

o

CJ

2

44

o

rH

a

1

o

1

o

ί ά

>

CJ

Ή

rH

1

CJ

1

rH

CJ

C

tí

o

>4

>

a

1

a

O

1

Φ t

a

1

a

>1

o

a

c

Φ 44

1

Oj

Q

2

a

2

a

aa

2

a

2

G

1

u

o

1

rd

0

o

2

o

CJ

02

o

2

o

Φ

rH

1

o

1

2

ί>Ί

S4

>4

CJ

o

CJ

o

1 o

CJ

1

CJ

44 J ,

>>

is

1

Μ 1

Oj

Q.

0

c

ICJ

CJ

n

1

•HO

I

MH

«Η

f

Ct

n

r-j

>

<l>

0

a

o

1 o

i a

r—1

Q CM

a

>

a

1

0

>

d

Oí

>a

Í4

rH

CJ

a

CJ

1

i a

CJ

N

CJ

r—I

>4

a

Φ

o

CU

44

o

CJ

o

a

2

^CJ

o

G

o

CJ

a

s

a

M-.

CJ

1

>1

>

Φ

o

Φ

44

c

M C

μ - l

φ

Φ

OJ

Φ

1

u

φ

·“

v

Ή

O

a

Φ

a

co o

a

•H

i-H

r-4

>

>1

G

ΓΌ

r—1

H

r-j

rH

r—J

r-j

r-H

rH

r—1

r—i

r—|

r*H

rH

Φ

r-4

H

Φ

r-H

r—I

r—í

a

>

1

>

>1

>

>1

>

>1

44

>

44

>1

>

>Ί

c

C

c

g

C

c

G

C

G

Φ

(1

Φ

<u

Φ

1

Φ

1

Φ

CM

H-l

44

4-

44

Cq 1

44

1

M-l

44

a

o

q

o

r-1

o

04

o

u

o

CJ

O

>0

H

c\

co

LD

co

00

σι

o

i—4

CM

ro

tn

tO

00

CTi

o

i”H

CM

co

•

v*

'T

tn

LD

tn

LD

tO

kD

to

>S4

CM

c\

CM

<N

CM

0

1

J

1

Oj

H

Jd

H

Jd

H

• ♦ c<

Γ— >1 £

£ a

i a

2 O U N 2 U O I rH φ >1 +J rh 3 Λ

I

C

2 O ú4

U

O i

rH >1 &

o

Cb

I fi

I

O u

sít u

2 I

4->

2 O U síť u

o

I

O o

íí u

o

I

O

M o

o

- 40 0

o.

> c . Φ cp >

c

Φ cp >1

C a

M>

C

Φ cp >0 >li o

>

£

-P

0)

I

U

1)

I

U a

c| i

ů φ

I υ

i >1

C

Φ cp

Φ

I O I l <

Η 1

Ό

I >

£ +J

Φ

I

U >

c

Φ

Ή

I

Φ 2 O I

H fO I 'S· C - i m C i

C

Φ

O

I

Ú| >

c

Φ

IP i—i > c Φ

CM r»

CM

I

H

O o

u

O r·CM

I c

I

4¹ c

I

4* q

i c

I a

u

I sít u

l' sít u

‘0

I c

C C I I C C 2 2 2 2 I I

U £ >i >

i ; : n n

2 X X C C

S=^M2^SC É £ % >i c

a lp >

c a

Mř“ c <L <PÍ cp i—I >1 c

Φ

IP

5Í

CM

I

Lf rcm

I

P c

c c

a r·

CM CM CM p i- p

2 C q I rc, c

ιέ, o

I •H >1 >i oc a cm c\ u

I sít u

I ůt 2 u

I sít u I u

2 sít

U u

I u

I ď⁴ u

I o

I u

jM ď

O >

C

Φ ip cyk.lohexyLz.GQNa

C

a.

cp

tS

2

a

2

a

2

a

2

a

2

a

Φ

OJ

0)

tu

o)

Φ

tt)

Φ

φ

Φ

φ

6

Φ

2

cd

tt)

2

(1)

2

(I)

<D

2

Φ

tt

a

Φ

a

O

2

q

O

2

O

2

O

2

O

2

a

o

a

ο I

Ο I

Ο 1

►

U

c

u

U

υ

u

U

u

2

U

ú

ύ

υ

2

υ

Φ

tt)

a)

0)

φ

S

2

a

c

1

a

1

a

1

u

2

u

2

u

2

u

2

α

υ

rH

iH

>

>1

>

a

tt)

0)

a

φ

Φ

a

tt)

P

2

P

Φ

P

tt

Φ

φ

a

2

φ

0)

O

φ

2

φ

a

ο

X

2

U

2

U

u

2

υ

2

u

2

u

U

u

ΰ

υ

2

υ

2

a

3

2

u

2

u

2

o

u

o

u

2

a

1 a

1

2

I

1

a

o

1

O

a

2

u

a

1

u

2

ο

1

2

a

1

C

ο

1

υ

a

rM

o

2

rH

a

υ

a

Β

I

2

u

o

>

2

I

2

«Η

O

o

C

1

u

1

u

1

o

γ-

γ~Η

ο

Ο

>1

1

u

c

a

rH

a

1

a

1

H

u

>1

1

υ

Ρ

a

<

M <

4 1

2

1

u

a

rH

2

Γ—1

1

Ρ

<

Ν

NC

2

a

r-

o

O

c

II

u

>1

1

>

β

a

β

3

a

Φ

ο

u

>

1 U

u

tt)

a

II

a

rH

a

Φ

u

1

a

υ

CÍ4

υ

1

X

(

4 <

4X

u

a

0

>

0

X

1

a

C

0

1

0

Ο

3

a

tt)

1

u

L

N

φ

3

2

γ—

Ρ

3

ι-H

a

u

a

(

02

2

ř

ift

β

Q

a

n

ru

Λί

η

a

44

υ

<

1

o

1

a

N <

4ffi

1

tt)

CD

1

m

a

>

I >*

1

>1

ο

4-1

P

c

a

ro

u

a

u

β

a

β

ro

P

u

C

υ

Ρ

υ

a

rH

>

00

en

ft

i-l

P

r-

r—1

fH

i—(

r—|

i—|

rH

r—1

rH

r—1

rH

Γ—1

P

r—1

,-

Γ~Ι

»—1

ιΗ

Γ—1

γΗ

>1

>

1 >

>

¹

^! >

1

>

>1

*

β

ft

e

a

c

ΰ

c

a

c

β

1

c

β

C

β

Φ

ω

tt

0)

Φ

d)

0)

i)

0)

tt)

Φ

0)

Φ

ft

tt

,®

,,^φ

$

ft

P

1

P

M-í

Μ-Ψ

4-1

4-ι

4-1

a

Β

a

o

c

o

c

σ

C

ο

Ο

ο

ft

o

c

o

c

σ

C

ο

ϋ

ο

u

c

u

c

υ

U

υ

U

>e

r-

00

σ

o

Γ—(

OJ

oo

p

m

00

σ>

o

rH

04

co

«ςΤ

ΙΟ

00

σ

ο

1

00

oc

σ

σ>

σ»

σι

σ>

cn

σ>

σ

o

c

C!

C

ο

Γ“Η

>s-

CM

rs

CN

04

CN

04

OJ

CN

CM

04

co

Γ0

CO

cr

C0

C-

η

ω

οο

00

0

1

I

1

I

1

ft

H

w

H

Η

H

M

H

Η-

Η

td

Η

Ld

J=L

• ·

- 42 d 2 I X c u a

q i

q £5 +J

Φ]

I q

u i

Ol

U

I ofr

U i

ofi

U

I

U

X

C C

X

C

X iM

I

Z

O u

I

P“ >

P a

Φ

Q

O i—i

X

5>

υ i

Z

O u

i rd

N x

Φ £5

O rd >1 o

CO ¢4 cg

M-l >

a φ

MM >

C

Φ mm

X o

o c

>c >>.

c cg r-l rol co

Γ0

I

H| >1

-P φ

I u

u i o|

U I ď 21

U I

O 1 u

>

P Φ I q

>1 £5

-P

Φ

I u

rd £5

P

W

I u

(Ί cg

I

Z

O u

I rd a

o ρ

a c|g> υ a

φ

Mm i

X z

o u

I r> o o P Q O r—i 44 >

a φ

«ρ

I

X z

I^-

5>

N c

Φ

I

X z

I r>

N tí

Φ £2

I

X z

o u

I rd a

o ρ

a o

i—I 44 >Ί u

I

X z

o u

I i—I ď

a o

ρ a| o

H >1 a

i

X z

o u

I

1-1

5^ •P £2 O r-I 44 >· O

Cl f 144 > ϋ

I

X z

o u

I t—i >1 -P C Φ a o i—1 >1 υ

X	X	1
z	z	r-l
o	o
u	u	-P
c	g c	je
X	X	φ
u	u	a
1	1	0
a	a	r-l
m	32	44
1	1	>Ί
-P	-P	υ

i

X z

o u

I i—l

X Φ £5 c|g O H 44 > Φ

I

X z

o u

I rd x

φ £5

O rd >1 o

>

a φ

MM >1 a

φ

Mm

I fa

I rM a

φ

M-l

I fa

I >

a φ

Mm r—t a

φ

M-l >1 a

φ

M-l a

φ

M-l

N a

φ

M-l >1 a

M-l nyl

X o

o u

CO rH co

I

H • · * · · • · · · · · ·

7,

z

Z

z

Z

&

Z

fs

Z

s

E I

JSL

2-

E

z

0) s o 1 u

Φ 2 1 u

<u s 1 CJ

Φ 2 O 1 u

a 2 1 c

Φ 2 O 1 u

a 2 1 0

Φ 2 O 1 o

Φ 2 1 u

Φ 2 O 1 o

Φ 2 1 o

Φ 2 O 1 O

Φ 2 1 O

Φ 2 o 1 o

Φ 2 O 1 O

Φ 2 1 O

Φ 2 1 o

Φ 2 O 1 o

Φ 2 O 1 O

Φ 2 1 O

Z

Φ 2 O 1 u

Φ 2 1 u

c X

o 1 c ,E U 1 c 33 U 1 o 1 u

J 3 C

3 c

2

3 U

3 L

o 1 r 33 O 1 r 33 O 1 r 33 O 1 O t

j i z

Φ 2 1 o

o 1 r E O 1 ť E O 1 o 1 o

Ί ^2 a 2 1 L

o 1 c E O 1 c E U 1 O 1 o

>1 Z .1

z

o 1 E O 1 E O 1 O 1 o

N mZ

z

Φ 2! T O

u

E O

a 2 1 c

Φ 2 1 u

z

J 0 2 1 L

Q 2 C 1 c

a 2 1 L

r“ ? S- + a 1 t

1 a 2 c 1 c

> X X a 1 L

D I—1 >1 X3 X) Φ 1 o

z

Φ 2 1 o

Φ 2 1 O

P“ > X3 XJ Φ 1 o

l 2

Φ 2 O 1 o

rM >1 X3 X) Φ 1 o

a 2 0 1 t

&

Φ .2 1 u

3

2

3 L

3 t

2

z

2

z

2

z

2

K

E u

<

1 Zi c 33

1 r—1 >1 β Φ Ή 1 rH 1 UP 1 2 •HC τχ I 1 W c •P ος

1 1—1 >1 β Φ CM 1 p-M UC is •Μζ OC 1 MN< { >ÍO(

1 rM >1 β Φ mm i ΦΙ 2» 302 ;i i >M AŤJ- n«i 3 < n·

1 rM >1 β Φ Mm 1 Φ 1 2P 02 1 1 NH >ON N<p < ro-

1 CN 33 O 1 rM >1 β Φ Mm i Φ 2 O 1 nm -ΌΙ N|3 !N)2 » € <T.

1 CN 13 O 1 —1 >1 β Φ Mm 1 Φ 2 1 rd ΌΙ 13 Mř2 •C OKJ

1 CN 33 O 1 rM >1 3 Φ Mm 1 Φ 2 1 •H OJ 1 P N-2 < rot

1.1 z IZ >33 >u

1 E Z r E O

1 CN E O 1 p-M >1 β Φ Mm 1 rd o 1 H < coC

1 CN E U 1 r-M Pm β Φ Mm 1 Φ 2 1 -r-f Ή Ní < rot

1 E Z O o f E O 1 3 m i x>

1 E Z O O 3 c E O 1 3 m 1 x>

1 CN E u 1 rM >1 β Φ Mm 1 Φ g o 1 •pM o· >3 iO2 < fOC

1 E Z O o c E O O E

1 E Z O o 3 c E O O E

1 CN E O 1 —1 >1 β Φ MM 1 Φ 2 O 1 Ή 02 < •oC

1 CN E O 1 i-M >1 β Φ Mm I Φ 2 O 1 MM Yp (02 < cnC

1 1 : z » c I3|

1 z μ r E

1 CN E O 1 i—1 >1 β Φ Mm 1 Φ 2 1 •H •Úl 13 ing P <

1 r E U 1 rM řÓ β Φ Mm 1 Φ 2 O 1 •H ΌΙ 13 tTE <

1 p-M X-i β Φ mm 1 Φ S cs 1 •rM cO- iít < co-

co (X cn' 3

i-M > β Φ Mm

r—1 β Φ Mm

r—f > β Φ M-l

Γ—t > c Φ Mm

H > C Φ M-

p-M > C φ Μ- Ι 5s n

r- κ c a

p-M i X β Φ M-

rH >1 β Φ Mm

i—1 PÓ c Φ mm

i—f > β Φ cm

rM > β Φ Mm

i—1 > β Φ Mm

I—1 >· β Φ MM

rH > β Φ MM

r—1 > β Φ Mm

l-M >1 β Φ Mm

c—d > β Φ Mm

i—) β Φ Mm

p-M X· β Φ mm

rM Pm β Φ Mm

Γ-i > β Φ Mm

r-H > β Φ Mm

p- P c a X

f—f (X

33 O 8

33 O O u

3! O O O

33 O O O

E O O o

3 c c c

E O O O

33 O O O

E O O O

E O O U

E O O O

E O O o

E O O U

E O O O

E O O u

E O O O

E O O u

3 C c c

>0 1 >x 0 a

tn ro co 1 H

CO co co 1 H

[ co co 1 H

00 ro ro 1 H

σι (O co 1 H

a n co 1 t-

f“ Cf 1 H

CN N* co 1 H

to n* ro 1 H

Ν' N- ro 1 H

in Ν’ ro 1 H

CO Ν’ co 1 H

> Ν’ co 1 H

00 Ν’ CO 1 t-M

σ Ν’ co 1 H

o LD CO 1 H

I—1 Lf) Γ0 1 H

CN tn co 1 l-M

co m co 1 H

Ν’ tn CO 1 H

m tn co 1 H

co tn co 1 H

CO IO co 1 l-M

05 tn co 1 H

• ·

tSJ

2

CH

2

2 U

2

s

Φ

O)

Φ

2

Φ

2

a

Φ

2

Φ

2

Φ

2

O

1 u

2

O

2

O

2

O

2

2 J

2 I

O i

O 1

O I

U

u

Ú

U

u

2

L

u

u 1

1 r

>1

u

r

c

1

2

1

2

U

a

CN

U

1

2

1

®

2

1

2

c

J 1

1

U

O

2

U

0

U

c

i U

U

2

u

L

1

2

U

CN

U

1

2

1

c

U

<>

c

1

®S

|

2

u

o

r—1

rd

U

rd

U

1—

1

>1

►

1

>

. u

u

(1)

Φ

2

u

2

u

Φ

£

a

2

Φ

2

Φ

y

a

y

2

Φ

2

+

2

O I u

2

O

2

φ

Φ

U

O

2

U

Φ

C

X

U

u

U

ΰ

U

u

U

u

c

2

s

u

U

2

U ·

U

2

1 y

1 rd

>1

1

β

1

β

H

rd

H

-d

Φ

1

y

rd

Φ

>1

ty

rd

y

rd

Sh

>1

<y

β

c

β

>1

Si

>1

β

ω

Φ

1

β

Φ

1

U-l '

y

ty

Φ

1

Φ

ty

Φ

S

2

tý

ty

2

1

O

2

1

O

Φ 1

Φ

φ

Φ

1

O

1 1

1

1 1

I 1

1 1

Φ 1

ΦΙ

1 1

2®

2l

2i

2 l

y i

u

U

r-<C

2

y2

au

Φ®

2®

•y 2

02

OS

CK

OS

MS

M2

c

j 0

C2

2

U2

22

U2

(-2

C2

M2

1 1

IE

12

1 E

H2

2

1 1

O

1 1

Eh 1

•y r

IHC

•O

HC

1

1 O

U

•y c

nu

u

H r

H <

N

•yr

H Γ

>y c

Ή i

NI 0

tJ-

TX

OU

tx ι i

2

nu

inu

1

70

c

I 0

TT

70

7?

? Γ

70“·

nV i

uo—

i r

ii i

1 1

2

“ 1

> 1

β

r<

N2

2

1 c

ΙΓ t

NI

1

ir <

N - 0

y®

in c

uo c

w <

M (

0 c

CM

c

i 2

m

y®

U

y®

ytt

2

y®

y2

y®

«*2

•C

•G

<c

«Β

2

-2

1

X

O

o

1 c

1 <

c

t

CNC.

mu

01C.

U

mu

n U

y

co-

2

m~

?N~

n-

CO-

COv-x

‘ co

tó

rd

Γ—i

r-1

ι^-1

rd

r-d

rd

r-

ry

rd

>

>1

>

>1

>

i >

>1

>

>1

>

>1

>

*

β

c

β

01

Φ

<υ

Φ

a

Φ

φ

Pí

y

ty

y

ty

y

ty

2

i—1

O

2

C

O

Pí

O

c

O

U

O

u

U

u

>o

o

r—j

CN

co

v

uo

to

r-

00

σ

o

rd

CM

co

uo

*0

00

cn

o

•

ID

<0

to

VO

to

kc

Γ*·

r-

0·

0-

Γ

r-

0-

00

>φ

m

co

m

co

m

CO

m

co

m

co

u CM

H

hd

H

hd

ř—

hd

H

hd

Hd

H

• · • ·

D<3

z

Z

z

3 a

z

CH J

z

z u

2

z

Z

Z u

Z

z

fl

Φ

a

Φ

φ

Φ

s

g

s

Φ

2

Φ

a

Φ

a

Φ

a

Φ

a

c

o

a

C

s

o

a

o

a

2

o

a I

O 1

2 1

O |

>4

u

1 c

1 o

1 u

t u

U

o

Z

o

u

c

u

u.

ú

u

u 1

u

r

1

Φ

Z

CM

a

Φ

fl]

u 1

z

2

a

z

u

1

z

1

z

T

z

1

z

O

z

2

o

1 1

2

c

u

o

u

c

z

u

2

2Í

z

u

z

u

CH

(N

z

1 0 Z

u

o

i—

i“1

i—1

r—l

u 1

1

>

>1

>

Φ

U

X

Φ

φ

Φ

X3

fl

.G

-G

Φ

a

u

4-

a

Φ

4->

Φ

2

fl

4-1

44

Φ

a

2

fl

o

a

Φ

a

C

2

Φ I

2 1

O 1

O |

X

u

1 c

2

o

u

2

ú

U

u

c

Ú

u

z

u

z

Z

3

Z

z

s

z

2

z

Z

2

z

_ z

z

2

u

z

U

u

z

u

z

i—1

1 z

I

2 1

C Φ

1

H

1

r-4

-I

t—I

r—1

1

r—l

M4

rH

>1

>Ί

r-1

iH

>1

H

1 z

Ϊ4

G

>1

G

N

1

c

Φ

C

G

Φ

c

z

G

Φ

M-l

1

+4

Φ

M4

Φ

1

Φ

a

M4

z

M4

M-i

H

X)

o

1

i

z

1

1 ΦΙ

>

1 Φ

1

1 1

Φ 1

o

Φ

1

1 1

Φ 1

1 1

N

•H

33

flU

a a

aa

o

?z

z

Φ3

fl3

1

aa

22

03

G

a

P

Z

22 1 1

02 1 1

c

1 o

az

z

a2

22

02

ce

22

Φ

o

E-i

1

z

1 1

o

1 1

1 1 >44 <

1 1 •44

Λ

1

<·

1HC

M l

1

H C

*4 i

MU

o

•H c

MU

u

-Η I

Ή'

N

•r4 (

« <

44

N 1

H

1 z

in

z—4

ΌΠ (

EC

Z

t3i o

Ό-

- 1

1

c

1 c

rg-

•^r0

v-

Ό

ϋ-

φ

Ό

c

JZ

z

.1 '

M G

G

I (

z

i i

M i

M

1

1 (

J <

Ml

Na

1

z

rt

v

33

'Λ

o

) o

na

ma

Z

«

u

’ΦΒ

'JO

1

z

M-a

*3

sra

«a

M3

o

-g*

c )

U

<

Z

z

<

' 1

1

-u

o

<

1 (V

c

«κ,

<.

<

1

z

co

oo-

• u

u

- 4->

4->

ΓΜ-

z

CO*-

oo-

•z

z

CO*-

O·—

co*-

co-

• sr

04

u

r—i

r—l

oo

>4

G

tt

i—1

r—(

r—I

i“1

r—1

r—|

r—l

r—1

r—|

Φ

i—1

r-H

r—|

r—l

>1

>

>1

>

>1

£>*i

M4

>1

>4

>*

>1

c

G

c

G

c

G

c

C

G

CN

Φ

1

Φ

m

44

M4

M-l

M4

pč-i

fa

M4

a

1 v

1

33

Z

z

Z

z

Z

z

Z

r—1

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

tt

o

O

o

O

o

O

o

O

u

o

u

>u

r—l

CN

oo

LD

kO

00

ΟΊ

o

r-j

CN

σ

uo

KO

H·

oo

σ

o

r—l

CN

04

oo

00

oc

00

σ>

σ

o

>p

co

oo

co

oo

CO

co

c*

co

CO

co

I

«Ct |

c

1 J=L

1 H

1 Hl

1 H

Hl

H

Hl

H

Hl

H

1-4

H

Hl

H

• · ·

Z

z

ζ

Ζ

a ϋ

a V

Z

-Z

<D

fl)

0)

φ

Φ

φ

Φ

fl)

2

Φ

fl)

2

0)

fl)

a)

φ

2

φ

2

φ

g

2

Φ

a

O

g

2

O

2

S

O

S

Ο

S

2

Ο

ο

S

2 I

Ο

O I

g t

g 1

>4

I o

1 u

u

U

u

U

u

υ

Ο

υ

ύ

υ

ΰ

u

Z

o

u

U 1

υ

Ol

1

a

ΟΙ

u 1

a

Φ

ο

2

g

a

c\

a

I

1

a

o

υ

u

Z

z

υ

-CH

z

υ

ΟΙ a CJ I

ζ

u

o

u

z

oj

a

ο

u 1

1 υ

r—1

rH

r-d

u

rd

>

>1

řď

>1

φ

x;

Φ

X!

0)

X!

φ

a

Φ

x>

2

χ)

2

fl)

X>

α)

x>

φ

2

φ

χ)

φ

d

2

φ

g

φ

O

Φ

O

2

fl)

2

a)

S

2

Ο

2

φ

2

o

g

o

.g I

X

1 u

1 υ

1 u

U

u

υ

CJ

C.

z

u

z

u

a

5

z

u

z

u

ζ

υ

ζ

2

z

u

1

I a

I

1 a

a

ζ

a

z

z 1

1 rd

ζ ι

1 rd

rd

1

>1

rd

>ί

íh

>

1

>1

a

Ν

1

>1

β

1

N

a

N

ζ

β

a

Ν

φ

a

β

z

1

β

ι

Φ

ζ

β

xi

Χ4

z

Φ

1

a

fl)

rd

X!

ι

Φ

1

X3

rd

1

z

XJ

1

rd

Χ3

I

1

rd

1

>

>1

a

o

1

Ν

a

>1

1

ΦΙ

>1

Φ

N

z

u

<D

a

Β

β

ο

Ν

Φ

2£

Se

N

g

c

β

o

c

z

Ζ

Φ

I

β

2

02

C2

β

O

0)

Φ

u

a

O

1

Ο

Λ

'Τ’

Φ

ι

1 1

Φ

1

X3

X!

o

c

IU

1

rd

υ

1

Χ3

•Η

ΗΓ

IHf

4X!

X)

XI

1 a

1

•H

a

1

a

1

•id

>1

ΟΙ

Φ

φ

1

Ό

nj“

1

a

z

rd

a

o

β

Ό 1

β

Β

2

Φ

ι

ι 0

11 c

1 Φ

rd

z

1

r>

lU

o

m

Φ

υ

Ο

2

'Τ’

*«Ε

g

u

rr

σ

nn

PS*

a

1

co

d)

0)

1

rp

M-l

ο

ι

ΓΟ

ι

fl

<

<.

1

a

*>

u

rp

2

+J

a

«Τ’

ΓΟ

ζ

Τ’

ΓΟ

'Τ’

n

04

u

n

CO

Γ0

rd

r-d

f—1

rd

r-d

rd

r-d

rd

r-d

rd

>

>1

>

>1

κ*Ί

>1

>

>1

>

c

β

c

β

CN

Φ

ω

fl)

0)

φ

Φ

Pí

M-)

X4

n-l

Xl

XI

X4

ιχι

MT

ιχι

Μ-ι

ιχι

XI

X4

XI

ιχι

X4

a

Β

a

Β

a

Β

a

rd

o

ο

Ο

ο

Ο

ο

o

O

o

Pí

o

ο

Ο

ο

Ο

ο

o

O

o

u

υ

u

>0

m

IČ

θ'

00

<X>

o

r—1

ΟΙ

η

rP

ιη

<Χ5

>

00

σ>

ο

rd

04

Γ0

rp

LD

ío

r>-

o

rd

r-d

rd

04

CM

04

Ol

>β

rp

«φ

sf

Τ’

rp

'Τ’

'J·

rp

Τ’

'Τ’

rp

Τ’

rp

rP

rp

rP

rp

rp |

0 ft

1 H

K

1 H

H

1 H

H

Η

Μ

Η

Μ

Η

Hd

H

Pd

H

M

H

í-d

• · • ·

2

CH

2

2 C

2

2 q

>4

φ s o 1 U

Φ 2 1 q

α 5 1 c

α 2 1 c

Φ 2 1 q

α 2 C 1 C

α 2 1 c

Φ ε o 1 q

Φ 2 O 1 q

rd >1 X! 4-1 Φ 1 q

Φ 2 1 q

Φ 2 O 1 q

Φ 2 1 q

Φ 2 O 1 q

Φ 2 1 q

2

O

2

2 q

3 C

2

2 C

2 c

q 1 c 2 q 2 q

q i 1 c 2 l V c 2 q | o 1 q

q 1 CM i 2 q 1 CM i 2 q

q 1 CM 2 q 1 CM 2 q é 1 q

2

Φ 2 1 q

X

Φ 2 1 q

ι—1 >1 fa Φ 1 q

Φ 2 1 q

Φ 2 O 1 q

φ 2 1 q

α 2 C 1 c.

α 2 1 c

Φ 2 1 q

α 2 C I C

r ► i 4 (

1 £ -V řq ! 1 >

1 CM 2 q 1 q

Φ 2 1 q

rd > x: fa φ 1 q

Φ 2 1 q

rd > X3 fa Φ 1 q

Φ 2 O 1 q

s

2 U

2 q

2

2 C

2 q

2

s

i 2

2

2 q

2

1 2 2 1 i—1 > N β Φ X!

1 2 2 O q r 2 q o φ 2

1 2 2 O q 4 C 2 q o φ 2

1 2 2 1 fa >1 N c Φ XJ

1 2 2 1 fa > β Φ

1 2 2 1 fa >1 β Φ

l , c 2 q υ· fa >1 β Φ fa 1 2 O fa 1 1 r-3 CE ic CT

1 CM 2 q 1 fa >1 β Φ fa 1 2 O 1 fa Λ, ίϊ| coC 1 U

á

’2^Ρ

1 £ q ι fa 3ο β Φ fa 1 2 Ο 1

1 q 1 rd >1 β Φ fa 1 2 O 1 fa i>5 É CO'-

1 1—1 >1 β Φ fa. 1 ΦΙ 25 OE 1 1 •Ho &

1 fa >Ί β φ fa 1 ΦΙ 22 C2 1 1 _rHc Ž € co-

1 fa >1 β Φ fa 1 2 O 1 1 2 faZ 4 1 O φq ^{J S} (kl o 1 2 coq

1 fa >1 β Φ fa I 2 O 1 1 2 faZ 1 o φq o 1 2 coq

2-OMe-4-OH- f enylCH 7-C0NH-

1 2 2 O q 1 rd > x! fa Φ

1 2 2 O q 1 rd X! fa Φ

k 2 q 1 >-i >1 β Φ fa 1 2 O 1 T. í

1 CM 2 q 1 rd >1 β Φ fa 1 2 O 1 % Ji fa c<P

1 2 Z O q £ q o φ 2

co • CM

fa c Φ fa 1 á 1 fa

fa > C Φ fa

fa >i C Φ fa

fa >1 β Φ fa á 1 fa

rd > β Φ fa

rd >1 β φ fa

i—1 >1 β Φ fa

rd >1 β Φ fa

P“ > c Q fa

i—1 ι ϊό β φ fa

ι—ι >1 β Φ fa

fa ► β ,φ fa

rd > β Φ fa

rd β Φ fa

fa 3ί β Φ fa

fa >1 β Φ fa

rd >1 β Φ fa

rd > β Φ fa

r—1 > β Φ fa

rd >1 β Φ fa

fa β Φ fa

rd K

2 O O q

2 Ο Ο q

2 O O q

2 α α q

2 Ο Ο q

2 O O q

Poř.č.

00 CM fa 1 fa

σ CM fa 1 fa

o co fa 1 ^H

ř—| CO 1 hd

CM co fa 1 H

co co 1 H

fa co fa 1 fa

uo co 1 H

σ' 1

fa C0 fa 1 Η

00 co fa I μ

as CO fa 1 i-i

o fa fa 1 fa

1—1 fa fa 1 H

CM fa fa 1 H

co fa fa 1 H

fa fa fa 1 H

m fa fa 1 h

co fa fa 1 fa

fa fa fa 1 fa

uu fa fa 1 fa

fa fa 1 fa

• · « · « <

NJ

a

a o

a

a o

a

CH

a

CH

a

Z

a

z

a o

φ

*r*i

s

g

2

Φ

φ

2

φ

2

φ

Φ

φ

Φ

2

Λ O

o

O

2

s

O

2

O

25 I

2 I

2

2 i

O |

>4

1 o

1 u

a

1 u

a

u

a

o

O

o

O

o

fl}

Φ

φ

Φ

φ

Φ

φ

Φ

2

s 1

2 1

a

2 1

σ

O

o

O

o

O

o

a

2

o

a

2

a

o

a

o

r—

r-

pH

>

1

>

1

Φ

φ

x

Φ

X

φ

σ

φ

X

2

φ

a

2

4-

2

φ

4-

Φ

2

a

2

a

O

2

s

O

a

O

2

a

2

O

o

O I

Φ I

X

a

o

a

1 u

a

O

a

O

c

O

o

Ó

O

0

O

o

a

β

a

s

a

a-

a

o

c

a

2

o

0

o

a

I

1 CN

1

CN

a

CN

O

CN

ffi

o

a

1

a

o

1

o

u

1

rH

r—1

o

H

r—’1

1

Γ—|

Γ—}

>1

1

H

>4

>1

H

Γ—j

>1

β

pH

>1

β

>1

β

Φ

>1

C

Φ

β

Φ

a

β

a

Φ

a

Φ

1

a

1

4-1

X

a

1

φ

Φ

1

*z

1

Φ

1

ΦΙ

Φ 1

2

1

a

1

a

o

tc

a

g

2

a

sa

2a

cn i

ω i

a

2

a

rj

p»

2

a

o

O

o

ca

02

i a

o

C

o

a

o

Y

1

1 1

n· a

ν' a

1

O

o

1

o

tn

Ν’

N·

-HC

4H (

41 o

1 o

•pH

1

rH

pH

N

c\

r_)

^Hi

>

1 >

1 1

rd-

XJ-

Φ o

tí i

r“

rH

a

c

a a

Γ“C

p-C

i c

JI c

42 1

2 1

Ya

>

1 >

β

o

|

^2

a

Φ

o a

02

Ntt

N*a

O r

iO r

w2

X

Φ

<P

o

fl)

ůc

m-

a

1 o

σ^-

σ

IC

O

•o

i a

*c

X

a

Λ

q

φ

Ν'

C~f-

n o

m O

a

CNC

cnc,

cn-

cn o

Φ

φ

Jl

X.

pH

>

CO

r-

pH

1—i

i—1

r—t

i—1

r-1

rH

i—1

r—

a

r—1

β

pH

i—1

d

>1

N.

>

H >

>1

>

>1

>

>1

1 >

>1

Φ

>1

c

β

c

β

4-1

β

n>

a

Φ

φ

Φ

a

Φ

φ

Φ

CN d

a

4-1

a

ώ l

a

*sP

•Tj

!τ·

a

o

c

o

C

o

c

o

c

o

c

o

L

o

u

>ϋ

o

c\

m

Ν'

in

tO

r~

00

σ

o

rd

CN

n

N<

tr

to

θ'

00

σ>

o

U“

LD

tn

in

tn

to

t£

to

r-~

a

Ν'

Ν’

N

Ν'

N*

N

Ν'

N

1

Po

1 H

1-

1 H

1 (—1

H

• ·

z

C7

t;

*Z

n

z

X Γ)

z

X Γ)

n

z

CN

CO

rd

Φ

X

>1

>Ί

>1

Φ

QJ 5*

Φ

g

d>

u

X

Φ

X

Φ

2

d)

2

g

o

g

Φ

d)

P

Φ

2

Φ

2

Φ

2

Φ

P

O

2

O

<2m I

1

z

2

d)

2

O

2

O

2

O

2

Φ

2

1 u

u

U

1 u

X u

1 u

1 U

z

1 u

1 U

1 u

1 U

1 u

1 υ

u 1

U

d)

r

1

Φ

1

2

Φ

φ

Φ

d)

X

2

c\

O

2

u

1

X

1

O

X u

z

1 o

u

1 Γ

Z 1

u

u 1

z

u

z

o

U

o

Z

u

Z

z

Z

z

K υ

X

1

u

c

1

CN

X

o

rd

f—(

o 1

rd

1

co

rd

P

rd

>

s-

>1

u

X

>

Φ

ai

X

r«

u

X

u

a>

X

Φ

X

2

P

lj

p

0)

2

P

Φ

2

Φ

2

P

X

O

d)

a>

dl

z

2

O

Φ

d)

2

O

2

O I

Φ 1

ύ

z

1 r,

1 u

z

i u

1 u

o

1 U

Z

z

U

u

z

U

u

U

u

X

s

z

o

z

o

z

Z

z

u

z

u

1 d

1 P

>1

G

a

1

d)

d>

X

P

MM

z 1

l

1

rd

1

Φ 1

d)l

1

X

1

X

1

1 X

X

WH

1

X

SX

22

X

z

X

z

X

a

z

rr

X

z

DZ 1 1

02

z

o

z

o

z

φ

1

I

z

1

1 1

1

u

o

1

u

1

MM

i—1

rd

1

r| r

HC

IrM

rd

1

rd

c

i n

rd

>

P

>1

O—

>·

rd

>1

r*1

X

>1

1

a

c

a

r·

>

c

C

1 c

H <]

j a

a

>0

a

u

a

rd

Φ

a

dl

d)

í*X

Ntt

οι

ω

φ

X

Q)

φ

o

φ

<u

φ

o

<1

M-

mm

Mm

Φ

(

1 c

UM

MM

o

<

Mm

M-l

Mm

P

Mm

MM

Φ

Mm

MM

Mm

1

MM

M-

z

Z

CO-

Φ

2

í—1

rd

co

c

>1

dJ

β

a

tt

Mm

rd

rM

p

rd

P

rd

φ

rd

>

>.

>1

>

>1

Mm

MM

>1

1

a

tí

a

G

c

a

c

a

CN

r-i

d)

Φ

di

Φ

d)

φ

Φ

d)

φ

Φ

φ

I

Um

φ

Φ

φ

tt

u

mm'

Mm

2

M-

Mm

MM

M-l

mm

Mm

MM

M-

Mm

MM

tu

MM

Mm

MM

Mm

MM

mm

4*

1

-si.

X

E O

X

Φ 2

X

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

π

o

O

o

O

o

u

o

u

o

u

o

u

>c

CN

ro

in

Ό

r-

00

CTi

o

rd

CN

co

N

in

co

t~

00

01

o

rd

CN

co

Ν'

m

Γ

r~

ps-,

r*

r-

Γ-

t

00

CO

00

co

00

Ol

cn

<T>

οί

σι

01

N

I

TT

Ν’

Ν'

Ν’

N

Ν'

N

Ν’

N

Ν'

«r

1

c a

1 Hd

H

1 Hd

1 l-d

1 H

H

Hd

l-d

Hd

w

H

l-d

Hd

l-d

H

hd

H

Hd

P

• · · · · · • · « · · · * · · • · · · · · ·

SI

z

Z

7;

2

7

Γ

2

A U t)

2-

Z

2

Z-

2-

2

2-

l 1 ‘ E | !

ί*

Φ 2 1 U

Φ 2 O 1 o

Φ 2 1 u

Φ 2 1 U

Φ 2 O 1 u

Φ 2 1 u

Φ 2 O 1 u

Φ 2 1 U

Φ 2 1 u

Φ 2 1 U

Φ 2 O 1 u

2

Φ 2 O 1 U

Φ 2 1 u

Φ 2 O 1 u

P > £ £ Φ 1 u

Φ 2 O 1 u

Φ 2 O 1 U

σ

2

2 U

δ

2

2 u

2

δ

U 1 CM FF* HP u 1 CM H·* δ 1 CM HP HP u 1 u

Φ 2 1 u

Φ 2 1 r ' 'm-/

u 1 σ HH δ 1 C' 2 U 1 w 1 u

2 Φ 2 1 u

u 1 c 2 U 1 c 2 U 1 c 2 U 1 U

u 1 4 o HP δ 1 4 CM 2 U 1 40 1 u

1 2 Φ 2 1 u

u 1 CM 2 u 1 CM *P U 1 CM 2 U 1 u

u 1 r δ 1 r ►p* <Pp u 1 O 1 u

1 2

Φ 2 1 U

u 1 r Ξ u 1 c δ c HH IP u 1 u

u 1 4 C HP δ 1 1J δ 1 40 1 u

<—í > £ £ Φ 1 U

2

X

Φ 2 1 o

Φ 2 1 c>

Φ 2 1 o

φ 2 1 u

Φ 2 1 U

H > £ £ Φ 1 u

Φ 2 O 1 u

Φ 2 I u

Φ 2 O 1 u

rH > £ £ Φ 1 U

2

Φ 2 O 1 0

2

hH u

*T- HP u

2

2 U

2

<

0 Z

) σ 2

1 2 2 O U c 2 U O 1 p > N C ’ Φ £

1 2 2 O U 1 cm *T» HP o o 1 i—1 > N c Φ £

1 P > c Φ 4-1 1 Φ 21 C2 12 rO 00 1 1 Μ'Γ -hp nj

1 P > c Φ IP 1 Φ 21 CE 12 H2 ťC 1 1 «r < •E ru

1 2 2 O u c 2 O O 2

4 P 2

) p 2

1 2 2 O U r 2 U O *r*

1 »P 2 O U 1 CM p p u o w* PH

1 2 2 O U 1 rp > £ £ Φ

1 HP 2 O u 1 P > p £ Φ

1 2 2 O u n *P HP u o 2

1 2 2 O U r 2 U O 1 P > N c Φ £

1 1 2 2 O u o 2 U O Φ 2

1 2 2 O U o 2 U O Φ 2

1 »Ρ 2 O IU í— u o 2

1 *rt 2 1 P >1 C Φ lp

1 2 2 1 p > C Φ ip

1 2 2 O u o 2 U O HP

2 2 O U CM 2 U O 1 rH > N C Φ £ 1 O 1 <

Γ S

) r 2

CO /v* 2

P > c Φ ip

rp > c Φ lp

1—i > C Φ cp

c Φ ip

> c Φ ip

rH > c Φ lp

iH > c Φ M-i 1 fa 1

P > c Φ ip 2 1

P > c Φ ip 1 fa 1

r—i > c Φ ip 1 fa 1 P>

P >1 C Φ ip

rp > c Φ ip

> C Φ ip

P > c Φ IP

P > c Φ lp

P > c Φ ip

rH >1 c Φ U-t

r—{ > c Φ ip 1 Φ 2 1 S£

P > C Φ lp

P > c Φ lp

P > c Φ ip

rH > c Φ ip

p > c Φ tp

R 1 1

δ o o

E o o u

O O u

*-H O o u

δ o u

FT* δ o u

E o c u

O O u

FFP δ o u

δ o u

HP δ o u

δ o u

HP δ o u

δ o u

δ O U

δ o u

pp o o u

δ o u

• >'J • >P 0

V0 1 w

CTi 1 H

oo ΟΊ <4“ 1 P

σ> σ> 1

o o in 1 P

r—í O LP 1 Hi

CN O lp 1 (H

cn o lp 1 M

o m 1 P

tP O LP 1 w

c LP 1 H

r- o LP 1 w

oo c in 1 P

σ\ o LP 1

O 1—i LP 1 W

r—1 i-H LP 1 i—1

CN /—! LP 1

CP ř—f LP 1 l-i

rH LP 1 H

LP i—H LP 1 w

ID P lf) 1 P

ri—i LP I M

00 i-H LP 1 M

rH lP M

• · • · • · • · • » ·» ·♦

Z

z

33 r i

z

ζ

z

Z

z

mJ^íL

Φ

φ

Φ

s

Φ

2

Φ

φ

2

φ

2

Φ

2

Φ

2

Φ

2

Φ

O

2

O

2

Ο

2

Ο

2

s

2

O

2

O

2

O I

g J

z

1 o

u

O

Ο

υ

Ú

J

O

c>

U

u

Cl

o

α

Φ

Ol

2. 1

1

z

Z

z

Z

z

Z

z

c

o

z

o

Z

ζ

Ζ

ζ

Z

o

u

Cl

c>

rd

>1

z

α

Φ

φ

ζ

z

Φ

z

Φ

z

Φ

β

2

OJ

2

Φ

2

φ

Ρ

φ

P

Φ

2

P

Φ

2

P

2

P

C

2

O

23

2

Ο

2

φ

2

Φ

2

O

Φ

2

O

Φ

O

O 1

Φ J

X

C

z

u

U

z

O

U

ο

CI

ο

U

u

o

u

O

Cl

u

o

Cl

a

z

Z

ζ

Ζ

z

*>

2

z

c

o

u

z

u

o

ο

ζ.

ζ

ο

o

z

1 a

1 CN

1 ζ

2

Z

ζ

c

o

O

ο

c

1

ο

1

c

1

H

r-l

CN

1

z

a

Sí

z

1

ζ

1

z

C

c

β

z

υ

ζ

z

o

C

Φ

z

ο

ζ

o

Cl

1

P

o

1

ο

Cl

1

u

rd

ο

1

P

rd

>

1

CN

5>ι

1

CN

1

rd

C<

1

Φ

1

Z

β

ζ

1

z

1

β

c

z

2

z

u

φ

ζ

υ

z

β

z

Φ

α

z

O

z

o

Ρ

ο

z

o

Φ

z

Md

£

o

1

o

1

ο

1

o

u

Md

1

o

Ή

•H

o

rd

1

Ρ

o

CN

c

4 C

J CN

rd

1

α

Ό

tu

(Ú 1

CN

φ

rd

CN

z

1

z

íď

Φ

CN

2

z

1a

i a

z

β

2

ζ

Ν

z

u

o

z

β

2

O

C

o

N<2

o

φ

ο

ζ

β

o

Φ

ω

Z

1

o

<

o

c-

f

ΪΡ

1

Ρ

Φ

o

Φ

1

t| |

Md

1

<*

m

z

mC

z

Ν’

φ

Ζ

z

2

Ν’

z

Z

r—1

r-d

rd

r-|

rd

>

z

m

c

β

Φ

rd

i-l

Φ

Γ—1

rd

Φ

rd

P

rd

—i

Od

>

1 p

5>ί

>“1

P

ζ

rO

ζ

>Ί

Md

Z

>1

r*í

z

>1

z

Ϊ>1

z

5>i

c

β

cn'

α

1

Φ

1

φ

1

Φ

Z

P

fa i

P

r-i Q

fa i

fa I

Ρ

fa I

P

Ν’

1

z

-Η

a

Z

z

ζ

Ζ

z

Z

z

o

c

o

ο

Ο

o

O

o

υ

Od

c.

o

ο

o

O

o

Cl

c

o

ο

υ

ο

o

u

o

Cl

c>

o

c>

>0

c

rd

CN

ro

Ν’

uo

MD

Γ

00

σ

ο

rd

CN

ro

LD

<D

r--

00

o

rd

CN

•Ό

N

CN

CM

CN

CM

CN

m

ro

m

ro

m

M*

0

Lf

LH

m

LD

in

LD

ιό

ΙΌ

tn

ΙΌ

LO

ΙΌ

tn

in

UO

uo

U0

UO

uo

n

CM

H

K

H

Η

η

f-d

η

P

f-d

H

=L

t*

2

E Γ )

2

2 r)

2 Γ)

2

a r;

2

Ε Γ j

2

Jí

Φ

φ

Φ

a

g

Φ

g

Φ

g

Φ

2

g

Φ

g

Φ

2

O

o

s

O

o

g

O

g

C

Ο

g

C

g

>

t

C

d

u

U

d

2

O

d

ύ

d

2

U

G

ύ

U

d

U

u 1 <!

u 1

d 1

a

φ

O

Φ

. c

1

α

Φ

c

g

2

g

2

g

c

a

1

U

1

d

1

I

2

1

2

l

L

<

4d

2

1

d

2

1 c 2

2

d

2

U

d

2

U

d

2

d

2

1

U

d

(

1

ř“

a

o

O

r—i

γΗ

Μ

d

1

>

>4

3η

X

1

d

φ

d

X

φ

Φ

X

5

d

Φ

g

Φ

X

Φ

X

g

Φ

g

Φ

g

X

a

g

o

g

Φ

g

φ

ο

g

Ο

g

Ο

Φ

>

c

2

u

2

d

2

ύ

d

U

2

U

d

2

s

2

d

2

d

2

U

2

d

U

“Ι- ΟΙ

τ— 04

1 2

1

2

a

d

U

Ο

2

1

U

I

1

o

rH

H

2

1

rH

H

I

1

Η

1

2

a

d

X

2

>1

X

a

rH

>4

2

1

c

O

2

β

2

Ϊ>Ί

β

2

Ο

c

H

Φ

d

O

Φ

C

β

φ

Ο

d

>

44

1

d

44

X

C

φ

X

U

d

1

c

Ή

1

I

X

I

1

rH

r-

,φ

1

X

rH

1

I“

1

Η

r-4

3η

>

, ‘P

Φ

c

>1

Φ

2

Φ

3

1

I

2

>

>1

β

c

S

g

Φ

β

e

2

g

c

γΗ

2

Ο

β

Φ

a

1

O

44

Φ

o

O

o

φ

1

U

2

1

φ

X

rH

1

44

1

u

U

1

X

2

1

ψ

X

*+-

>

•H

H

1

•H

1

Ή

2

•Η

γΗ

rH

1

X

O|

Ol

Φ

1

Til

rd

rH

1

Ο

τΐ

3η

ΦΙ

1

ο

f“

X

.a

.2

g

rH

ia

>1

r-4

d

U

Γ

β

ga

! «Η

γΗ

ο

d

Φ

^2

O

u

X

32

d

Γ*

ι Ρ

Φ

ΟΕ

! U

υ

2

ri

1

<

•O

1

r

P

ι i

c

4->

X

-C

1

Εμ

fa

S

X

ΙΦ

1

Ρ

) r

II

1

v

oT_

OU

>*

2

oTJ

Φ

TJ

Τ

U

οι

ΟΊΦ

01

2

04

r—|

r—1

r—(

>1

c

β

m

Φ

0

l“

H

r*4

X

44

r-4

rH

r-1

Ή

Μ

γ—|

γΗ

γ-Μ

f-d

γΗ

X

γ-Η

γΗ

1—(

Γ—1

γΗ

>

>1

3h

>4

3h

>

1

3η

>4

3η

>

3η

c

C

c

1

β

c

β

CM

a

Φ

fa

Φ

φ

Φ

φ

0)

Φ

0

4-

44

1

1 *p

1

44

X

a

2

a

2

H

o

O

ο

Ο

0

o

O

o

O

o

O

ο

Ο

o

u

d

u

υ

d

U

υ

U

υ

d

U

υ

>c

lp

to

00

σ

o

rH

04

co

sr

LP

KD

r-

00

σι

ο

Γ*Η

ΟΙ

ΓΌ

ιη

kO

Γ-

v

«3«

v-

in

LP

in

ιη

ιΡ

LD

ιη

ΙΡ

Ό

«ο

Ό

ΙΟ

Ό

LO

LD

Q

lp

LO

LP

lp

ID

lp

LP

in

m

LD

m

ΙΡ

ιΡ

m

ιη

m

ιΡ

ΙΡ

ιη

LP

0

H

M

H

Η

• ·

- 53 Příklad 11

Podle shora popsaného vazebního testu byly pro následující uvedené sloučeniny změřeny hodnoty receptorové vazby.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Receptorová vazba (hodnota Ki)

sloučenina	ETa (nM/1)	ETb (nM/1)
1-174	83	>7000
1-227	225	2800
1-334	600	6400
1-354	50	>6400
1-375	300	7300
1-388	1000	7000
1-518	14	460
1-535	35	7000
1-541	1000	>7000
1-542	60	2200

ΡΕΪ3 KALENSKÝ

ATTORNEY AT LAW

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Deriváty kyseliny β-amino a β-aci dokařboxylové vzorce I

R2

A-C-CH-0

I I

R³ R¹ w-x h \ £

Z=Y

R¹ značí tetrazol nebo skupinu

II c—R ve kterém má R následující význam:

a) zbytek OR⁴ , kde R⁴ znamená:

vodík, kation alkalického kovu, .kation kovu alkalických zemin nebo fyziologicky snesitelný ion organického amon i a,

C3 -Ca -cyk 1 oa 1 ky 1, Ci-Ce-alkyl, případně substituovaný, CHz-fenyl, případně substituovaný,

C3-Ca-a 1 keny 1 ová nebo C3-Ca-a 1 ki nyl ová skupina, případně substituovaná nebo fenyl, případně substituovaný,

b) 5 členný heteroaromát vázaný pomocí atomu dusíku,

c) skupinu —o— (CHJ_P—s—R⁵ ve které má k hodnotu 0, 1 a 2, p hodnotu 1, 2, 3 a 4 a

R5 značí

Ci -C4 -alkyl, C3 -Ca -cyk 1 oa 1 kyl , C3-Ca-a 1 keny 1 , C3-C8alkinyl nebo případně substituovaný fenyl.

• ·

• · · · · · · • * · · · ····*· « · · • · · · • · · · • · « · • · » · · * • · - 55 - ··· · ······· • · · · d) zbytek 0 11 II g -NH—S— II II 0 kde R® znamená: Ci-C4-alkyl, C3 -Ce -a 1 keny 1 , C3-Ce-a 1 k i ny 1 , C3-Ce - cykloalkyl, přičemž tyto zbytky případně nesou Ci-C4-a 1 koxy-, Ci -C4 -a 1 kyl thi 0- a/nebo fenylový

zbytek, přičemž znamená A NR⁷R® nebo acido.

W a Z, které jsou stejné nebo rozdílné:

dusík nebo methin, přičemž, když W a Z jsou methi n, je Q dusík, X dusík nebo CR⁹ Y dusík nebo CR¹⁰ , Q dusík nebo CR¹¹ , přičemž, když je Q dusík, potom je X CR⁹ a Y CR¹⁰, R2 a R³ , které jsou stejné nebo rozdílné:

fenyl nebo naftyl, případně substituované, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem orthostabi 1 ně vázány pomocí přímé vazby, methylovou nebo ethylovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2-, NH- nebo N-alkyiovou skupinou,

Cs-Ce-cykloa1kyl, případně substituovaný,

R⁷ vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce-a 1keny 1 , C3-Ce-a 1 k i ny 1 ,

Ci-C5-a 1ky1 karbony1, přičemž tyto zbytky jsou případně substituovány, fenyl nebo naftyl, případně substituováné, případně substituovaný C3 -Ce -cyk 1 oa 1 kyl, nebo je R⁷ vázán s R® pomocí 4 nebo 5 CH2 skupin do 5 nebo 6 členných prstenců,

R® vodík, Ci-C4-alkyl, nebo R® je vázán s R⁷ pomocí 4 nebo 5 CH2 skupin • · · · · • · • · do 5 nebo 6 členných prstenců,

R⁹ a R¹⁰, které jsou stejné nebo rozdílné:

vodík, halogen, Ci -C4 -a 1 koxy, Ci -C4 -ha 1 ogenalkoxy, C3-Ce-a 1 keny 1 oxy, C3 -Ce -a 1 k i ny 1 oxy, CiC4-a 1 kyl thi o, Ci-C4-a 1 kyl kar bony 1 , Ci-C4-a 1 koxykarbonyl, hydroxy, NH2 , NH( Ci -C4 -a l ky 1 ) , N( Ci-C4 alkyl )2

Ci -C4-alkyl, C2-C4-a 1 kenyl , C2-C4-a 1 k i ny 1 , přičemž tyto zbytky jsou případně substituovány nebo CR⁹ nebo CR¹⁰ je s CR¹¹ ve vazbě do 5 nebo 6 členného prstence, halogen, Ci-C4-a 1 koxy, Ci-C4-halogenC3-Ce-a 1 keny 1 oxy, C3-Ce-a 1 k i ny 1 oxy, Ci C4-a 1 ky 1 thi o, Ci-C4-a 1 ky 1 kar bonyl , Ci-C4-a i koxykarbonyi, NH( Ci-C4-a 1 ky 1 ), N( Ci-C4-a i ky 1 )2 , hydroxy, karboxy, kyano, amino, merkapto,

Ci -C4 -alkyl, C2 -C4 -a 1 keny 1 , C2-C4-a 1 k i ny 1 , přičemž tyto zbytky jsou případně substituovány,

R¹¹ vodík, a 1 koxy, s CR⁹ nebo CR*° 5 nebo 6 alkenylenový prstenec, nebo CR¹¹ tvoří společně členný alkylenový nebo který je případně substituován a v němž jedna nebo více methylenových skupin mohou být nahrazeny kyslíkem, sírou, NH nebo

-N(Ci -C4 -alkyl ), a fyziologicky snesitelné soli a možné enantiomericky čisté a diastereoisomericky čisté formy.
2. Použití derivátů kyseliny β-amino a β-acidokarboxyi ové podle nároku 1 k léčení nemocí.
3. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 2 jako antagonistů endothe1 i nového receptorů.
4. Použití derivátů kyseliny β-amino a β-acidokarboxy1ové podle nároku 1 k výrobě léčiv k léčení nemocí, u nichž se vyskytuje zvýšená hladina endothelinu.

• 9 • ·

- 57 5. Použití derivátů kyseliny β-amino a β-aci dokařboxylové podle nároku 1 k léčení chronické srdeční nedostatečnosti, vysokého krevního tlaku, pulmonálního vysokého tlaku, akutní ho/chronického selhání ledvin, cerbrální ischémie, benigní hyperplasie prostaty a rakoviny prostaty.

kyše líny β-ami no v kombinaci s systémů, jako a β-acidokarboxy1ove inhibitory renálních

Použití derivátů podle nároku 1 angiotensi nových antagonisty angiotensin II a angiotensin-converti ng-enzyme (ACE)

ACE/neutrá1 ní endopeptidaza (NEP) a β r e n á 1 n í m i předevší m , směsnými blokátory.

inhibitory, inhibitory i nhi bi tory
7. Léčebné přípravky k perorálnímu, parenterá1 ní mu a intraperenterá1 ní mu použití, obsahující v jednotlivé dávce vedle obvyklých pomocných prostředků alespoň jeden derivát kyseliny karboxylové vzorce I.
8. Sloučeniny vzorce II

R²

A C—CH—OH ! !

R³ R¹ kde zbytky R¹ , R² , R³ a A mají význam uvedený v nároku 1.
9. Použití sloučenin vzorce II

R²

A C CH—OH

I I I I

R³ Rl kde zbytky R¹ , R² , R³ a A mají význam uvedený v nároku 1, jako výchozího materiálu k syntéze antagonistů endothei i nových receptorů.

« ·

- 58 • · ·> · * « • <

• · · <
10. Strukturní fragment vzorce

R²

H

R³ kde zbytky R¹ , R² , R³ a A jako strukturního prvku

R¹ mají význam uvedený v nároku 1, v antagoni stech endothe1 i nových receptorů.