KR20010072378A - 케토 측쇄를 갖는 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도 - Google Patents

케토 측쇄를 갖는 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도 Download PDF

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롤프 얀센
게오르그 케트샤우
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만프레트 라샤크
릴리아네 운게르
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스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, 치환기는 상기의 기재에서 설명된 의미를 갖는다.

Description

케토 측쇄를 갖는 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 엔도텔린 수용체 길항제로서의 그의 용도 {New Carboxylic Acid Derivatives Carrying Keto Side-Chains, Their Production and Their Use as Endothelin-Receptor Antagonists}
본 발명은 신규 카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
엔도텔린은 혈관 내피에 의해 합성되어 분비되는 21개의 아미노산으로 구성된 펩티드이다. 엔도텔린은 세 가지 이소형 (isoform), ET-1, ET-2 및 ET-3으로 존재한다. 이하에서 "엔도텔린" 또는 "ET"는 엔도텔린의 하나 또는 모든 이소형을 나타낸다. 엔도텔린은 효과적인 혈관 수축제이고 혈관 긴장도에 큰 영향을 준다. 이러한 혈관 수축은 엔도텔린이 그의 수용체에 결합함으로써 유발되는 것으로 알려져 있다 (Nature, 332, 411-415, 1988: FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
엔도텔린의 분비의 증가 또는 비정상적 분비는 말초혈관, 신혈관 및 뇌혈관의 지속적인 혈관 수축을 유발하여 질병을 일으킬 수 있다. 문헌에 보고된 바에 의하면, 엔도텔린은 여러 질병과 관련되어 있다. 이들 질병에는 고혈압, 급성 심근 경색, 폐 고혈압, 레이노드 신드롬, 대뇌 혈관 경련, 뇌졸증, 양성 전립선 비대증, 아테롬성 경화증 및 천식이 포함된다 [J. Vascular Med. Biology 2, 207(1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research 56, 663 (1996)].
현재, 두 가지 이상의 엔도텔린 수용체 아형, ETA및 ETB수용체가 문헌에 개시되어 있다 [Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)]. 따라서, 두 수용체 모두에 대한 엔도텔린 결합을 억제하는 물질은 엔도텔린의 생리학적 효과를 길항하기 때문에 유용한 약물이다.
혼합 엔도텔린 수용체 길항제은 거의 동일한 친화도로 ETA및 ETB에 결합하는 화합물이다. 수용체에 대한 거의 동일한 친화도는 친화도 비율이 0.05 (바람직하게는 0.1) 초과하고 20 (바람직하게는 10) 미만일 때 나타난다.
특허 출원 DE 19636046.3은 혼합 ETA/ETB수용체 길항제를 기재하고 있다. C2-C4알킬쇄의 길이에 해당하는 스페이서 Q (하기 화학식 XX 참조)는 상기 화합물에서 중요하다.
또한, 혼합 수용체 길항제는 스페이서 Q가 COCR7R8(화학식 I 참조)인 것으로도 수득된다.
본 발명의 목적은 ETA및 ETB수용체에 대해 거의 동일한 친화도로 결합하면서, 이미 공지되어 있는 엔도텔린 수용체 혼합물에 비해 더 유리한 특성을 갖는 화합물을 확인하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 테트라졸 또는 기이고,
여기서, R은
a) OR9기,
b) 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴과 같이 질소 원자를 통해 연결되고 하나 또는 두개의 할로겐 원자, 또는 하나 또는 두개의 C1-C4-알킬, 또는 하나 또는 두개의 C1-C4-알콕시기를 포함할 수 있는 5원의 헤테로 방향족,
c) 기또는
d) 기이고,
여기서,
R9는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온, 생리학적으로 허용 가능한 유기 암모늄 이온, 예를 들어 3차 C1-C4-알킬암모늄 또는 암모늄 이온, 또는 하나 이상의 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2에 의해 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬, CH2-페닐, 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자를 일부로 가질 수 있는 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기, 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3개의 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2를 포함할 수 있는 페닐기이고,
k는 0, 1 및 2일 수 있고,
p는 1, 2, 3 및 4일 수 있고,
Rl0은 하나 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 머캅토, 아미노,NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2기로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 페닐이고,
Rll은 c)에서 언급된 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐기를 포함할 수 있는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 C3-C8-시클로알킬거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 머캅토, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2기로 치환될 수 있는 페닐이고,
R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, CR2는 하기 Z에서 나타낸 CR12에 연결되어 5원 또는 6원의 고리를 형성하고,
X는 질소 또는 메틴이고,
Y는 질소 또는 메틴이고,
Z는 질소 또는 CR12(여기서, R12는 수소, 할로겐, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-알킬임)이거나, CR12는 CR2또는 하기 CR3과 함께 하나 또는 두개의 C1-C4-알킬기로치환될 수 있는, 각 경우에 하나 이상의 메틸렌기가 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 하나 이상의 고리원 X, Y 또는 Z는 질소이고,
R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알킬티오이거나, CR3은 Z에 나타낸 CR12와 연결되어 5원 또는 6원의 고리를 형성하고,
R4및 R5(동일하거나 상이할 수 있음)는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 일 또는 다치환, 예를 들어 일 내지 삼치환될 수 있는 하나 이상의 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 카르복실, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐기로 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기, 또는 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 서로 연결되는 페닐 또는 나프틸기, 또는 C3-C8-시클로알킬기이고,
R6은 각 경우에 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 일 또는 다치환, 예를 들어 일 내지 삼치환될 수 있는 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, Cl-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, 카르복사미드, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐기에 의해 일 또는 다치환될 수 있는 C3-C8시클로알킬기, 또는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오기에 의해 각각 일 또는 다치환, 예를 들어 일 내지 삼치환될 수 있는 하나 이상의 할로겐, R15, 니트로, 머캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 카르복사미드, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐기에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기, 또는 1 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 2개의 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐 또는 페녹시기를 포함할 수 있는, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 황 원자 또는 산소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족이며, 그의 일부인 페닐기는 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3개의 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오기를 포함할 수 있고,
R7및 R8(동일하거나 상이할 수 있음)은 수소, C1-C4-알킬이고,
R15는 각각 하나의 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복사미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2기를 포함하는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시이고,
W는 황 또는 산소이다.
하기에서, 다음의 정의가 적용된다.
알칼리 금속은 예를 들어 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.
알칼리 토금속은 예를 들어 칼슘, 마그네슘 또는 바륨이다.
C3-C8-시클로알킬은 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이다.
C1-C4-할로알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸이다.
C1-C4-할로알콕시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시이다.
C1-C4-알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 또는 2-부틸이다.
C2-C4-알케닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 에테닐, 1-프로펜-3-일, l-프로펜-2-일, 1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐 또는 2-부테닐이다.
C2-C4-알키닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일 또는 2-부틴-4-일이다.
C1-C4-알콕시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시이다.
C3-C6-알케닐옥시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 알릴옥시, 2-부텐-1-일옥시 또는 3-부텐-2-일옥시이다.
C3-C6-알키닐옥시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 2-프로핀-1-일옥시, 2-부틴-1-일옥시 또는 3-부틴-2-일옥시이다.
C1-C4-알킬티오는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오이다.
C1-C4-알킬카르보닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 아세틸, 에틸카르보닐 또는 2-프로필카르보닐이다.
C1-C4-알콕시카르보닐은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐이다.
C3-C8-알킬카르보닐알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 2-옥소프로프-1-일, 3-옥소부트-1-일 또는 3-옥소부트-2-일이다.
C1-C8-알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 예를 들어 C1-C4-알킬, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸이다.
할로겐은 예를 들어 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 분비될 수 있는 화합물 (일명, 전구약물)에 관한 것이다.
바람직한 전구약물은 특정 신체 구획, 예를 들어 위, 장, 혈액 순환 또는 간에서 우세한 조건 하에서 분비될 수 있는 화합물이다.
또한, 화합물 I 및 그의 제조를 위한 중간체, 예를 들어 화학식 II, III, IV, V 및 VI은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 가질 수 있다. 상기 화합물은 순수한 에난티오머, 또는 순수한 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물로서 존재한다. 순수한 에난티오머 화합물이 활성 성분으로 바람직하다.
또한, 본 발명은 약물 제조, 특히 ETA및 ETB수용체에 대한 억제제 제조를 위한 상기한 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 처음에 정의된 바와 같이 혼합 길항제로서 적합하다. W가 황 또는 산소인 화학식 IV의 화합물은 WO96/11914호의 기재에 따라 제조될 수 있다.
상기 반응에서, 후자 케토기는 시클릭아세탈로서 보호된다. 그러나, 다른 보호기, 예를 들어 디메틸 아세탈 또한 가능하다.
WO96/11924호에 기재된 바와 같이 화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 순수한 에난티오머 화합물로 시작하여 이들을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
또한, 화학식 IV의 에난티오머 화합물은 화학식 IV의 라세미체 또는 부분 입체이성질체를 사용하여 적합한 염기의 순수한 에난티오머와 고전적 분해 반응을 수행함으로써 수득될 수 있다. 이러한 형태에 적합한 염기는 예를 들어 4-클로로페닐에틸아민 및 WO96/11914호에 기재된 염기이다.
화학식 II의 화합물의 제조 방법은 WO 96/11914호에 기재되어 있으나, 화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나, 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어
에 의해 합성될 수 있다.
이어서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 V와 반응하여, 화학식 VI의 물질을 수득할 수 있다.
화학식 V에서, R16은 할로겐 또는 R17-SO2-이며, 여기서 R17는 Cl-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있다. 또한, 하나 이상의 고리 원소 X 또는 Y 또는 Z는 질소이다. 반응은 적합한 염기, 즉 실온에서부터 용매의 비등점 이하의 온도에서 중간체 IV의 양성자 제거반응을 유발시키는 염기의 첨가와 함께 불활성 용매 또는 희석제 내에서 수행되는 것이 바람직하다.
R1이 COOH인 중간체 IV를 2 당량의 적합한 염기를 사용하여 양성자 제거시키고 화학식 V의 화합물과 반응시키는 경우에 R1이 COOH인 화학식 VI의 화합물은 상기 방법으로 직접적으로 수득될 수 있다. 여기서 반응은 역시 불활성 용매 내에서 실온 내지 용매의 비등점 이하의 온도에서 일어난다.
상기 용매 또는 희석제는 각각 임의로 염소화될 수 있는, 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 염화에틸 및 트리클로로에틸렌, 에테르, 예를 들어 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 프로필렌 옥시드, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 니트릴, 예를 들어 아세토니트릴 및 프로피오니트릴, 산 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸피롤리돈, 및 술폭시드 및 술폰, 예를 들어 디메틸 술폭시드 및 술폴란을 예로 들 수 있다.
화학식 V의 화합물은 공지되어 있으며, 경우에 따라 시판되거나, 통상의 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
염기는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화칼슘, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산염, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 유기 금속 화합물, 예를 들어 부틸리튬 또는 알칼리 금속아미드, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 아미드가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (치환기는 화학식 I에 나타낸 의미임)은 화합물 VI의 화합물의 케토 보호기를 최종적으로 제거함으로써 제조될 수 있다. 에틸렌 글리콜 아세탈의 경우, 상기 반응은 산 가수분해에 의해 수행될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 통해 합성될 수 있다.
이어서, 화학식 VII의 화합물을 그리냐르 시약과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 대응 카르복실산, 즉 R1이 COOH인 화학식 I의 화합물로부터 시작하여, 이들을 통상의 방법으로 산할로겐화물, 무수물 또는 이미다졸리드와 같이 활성화된 형태로 전환시킨 후, 적합한 히드록실 화합물 HOR9와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 통상의 용매 중에서 수행될 수 있으며,상기에 언급된 적합한 염기의 첨가를 종종 필요로 하기도 한다. 또한, 상기의 두 단계는 예를 들어 카르보이미드와 같은 탈수화제의 존재 하에서 카르복실산이 히드록실 화합물에 작용하도록 함으로써 단순화될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 대응 카르복실산, 즉, R1이 COOM기 (여기서, M은 알칼리 금속 양이온 또는 등가의 알칼리 토금속 양이온일 수 있음)인 화학식 I의 화합물로부터 시작하여 제조할 수 있다. 이들 염은 화학식 R9-A의 여러 화합물과 반응할 수 있다. 여기서, A는 통상의 핵배척이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐, 또는 할로겐, 알킬, 또는 할로알킬에 의해 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 알킬술포닐, 예를 들어 톨루엔술포닐 및 메틸술포닐, 또는 다른 등가의 이탈기이다. 반응성의 치환기 A를 갖는 화학식 R9-A의 화합물은 공지되거나 당업자의 지식으로부터 용이하게 수득될 수 있다. 상기 반응은 통상의 용매 중에서 수행될 수 있으며, 상기에 언급된 적합한 염기의 첨가와 함께 유리하게 수행된다.
경우에 따라, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조에는 통상적으로 공지된 보호기 기술의 사용이 필요하다. 예를 들어, R6이 4 -히드록시페닐인 경우, 히드록시기는 벤질 에테르로서 보호될 수 있으며, 그 후에 반응 과정의 적합한 단계에서 절단된다.
R1이 테트라졸인 화학식 I의 화합물은 WO96/11914호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
생물학적 작용에 있어서, 하기로 정의된 치환기를 갖는 화학식 I의 카르복실산 유도체는 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물 모두가 바람직하다.
R2는 수소, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, 히드록시메틸이거나, CR2는 Z에서 나타낸 CR12에 연결되어 5원 또는 6원의 고리를 형성하고,
X는 질소 또는 메틴이고,
Y는 질소 또는 메틴이고,
Z는 질소 또는 CR12(여기서, R12는 수소, 플루오르, 트리플루오르메틸 또는 메틸임)이거나, 또는 CR12는 CR2또는 CR3와 함께 하나 또는 두개의 메틸기로 치환될 수 있는, 각 경우에 하나의 메틸렌기가 -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2-O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O- 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S-와 같이 산소 또는 황에 의해 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 하나 이상의 고리원 X, Y 또는 Z는 질소이고,
R3은 수소, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, 히드록시메틸이거나, CR3은 Z에 나타낸 CR12와 연결되어 5원 또는 6원의 고리를 형성하고,
R4및 R5(동일하거나 상이할 수 있음)는 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬) 또는 N(C1-C4-알킬)2또는 페닐에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸, 또는 각각 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2-, NH- 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 서로 결합될 수 있는 페닐 또는 나프틸, 또는 C3-C8-시클로알킬기이고,
R6은 각 경우에 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 페닐에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬기, 또는 각각 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 할로겐, R15, 시아노, 히드록실, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C2-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌기 또는 페닐에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸, 또는 1 내지 2개의 할로겐 원자 및(또는) 1 또는 2개의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메톡시, C1-C4-알킬티오, 페닐 또는 페녹시기를 포함할 수 있는, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 황 원자 또는 산소 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로방향족이며, 그의 일부인 페닐기는 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 1 내지 3개의 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오를 포함할 수 있고,
R7및 R8(동일하거나 상이할 수 있음)은 수소, C1-C4-알킬이고,
R15는 각각 하나의 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복사미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2기를 포함하는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고,
W는 황 또는 산소이다.
하기에 나타낸 치환기를 갖는 화학식 I의 카르복실산 유도체의 순수한 에난티오머 또는 순수한 부분입체이성질체, 또는 이들의 혼합물 모두가 특히 바람직하다.
R2는 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오거나,CR2는 Z에서 나타낸 CR12에 연결되어 5원 또는 6원의 고리를 형성하고,
X는 질소 또는 메틴이고,
Y는 질소 또는 메틴이고,
Z는 질소 또는 CR12(여기서, R12는 수소, 플루오르 또는 메틸임)이거나, CR12는 CR2또는 CR3와 함께 각 경우에 하나의 메틸렌기가 -CH2-CH2-S-, -CH=CH-O-, -CH2-CH2-S-와 같이 산소 또는 황으로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고, 하나 이상의 고리원 X, Y 또는 Z는 질소이고,
R3은 트리플루오르메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오이거나, CR3은 Z에 나타낸 CR12와 연결되어 5원 또는 6원의 고리를 형성하고,
R4및 R5(동일하거나 상이할 수 있음)는 각각 할로겐, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시, 페녹시에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시 또는 페닐에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸, 또는 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기 또는 SO2기에 의해 오르토 위치에서 서로 결합될 수 있는 페닐 또는 나프틸기, 또는 시클로헥실이고,
R6은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 할로겐 또는 페닐에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 시클로헥실, 또는 각 경우에 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 할로겐, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 아세틸, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐에 의해 일 내지 삼치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기,
R7및 R8(동일하거나 상이할 수 있음)은 수소, C1-C4-알킬이고,
R15는 각각 하나의 히드록실, 카르복실, 카르복사미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2기를 포함하는 메톡시 또는 에톡시이고,
W는 황 또는 산소이다.
본 발명의 화합물은 고혈압, 폐 고혈압, 심근 경색증, 협심증, 부정맥, 급성/만성 신부전증, 만성 심부전증, 신부전증, 대뇌 혈관 경련, 대뇌 허혈, 지망막하 출혈, 편두통, 천식, 아테롬성 경화증, 내독소 쇼크, 내독소 유발 기관 부전증, 혈관내 응고, 혈관성형술 및 우회술 후 재발협착증, 양성 전립선 비대증, 허혈성 신장 부전증 또는 고혈압 및 중독에 의해 유발되는 신장 부전증 또는 고혈압, 간엽 종양의 전이 및 성장, 조영제 유발 신장 부전증, 췌장염 및 위장관 궤양의 치료를 위한 신규 치료 가능 물질이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제와 레닌-안지오텐신계의억제제의 조합에 관한 것이다. 레닌-안지오텐신계의 억제제는 레닌 억제제, 안지오텐신 II 길항제 및 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제이다. 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제 및 ACE 억제제의 조합이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제 및 베타 차단제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제 및 이뇨제의 조합에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 엔도텔린 수용체 길항제 및 VEGF (혈관 내피 성장 인자)의 작용을 차단하는 물질의 조합에 관한 것이다. 상기 물질은 VEGF에 대한 항체 또는 특이적 결합 단백질 또는 VEGF 분비 또는 수용체 결합을 특이적으로 억제할 수 있는 저분자량 물질을 예로 들 수 있다.
상기 언급된 조합은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이들은 단일 제약 제제 또는 별개의 제제 모두에 사용될 수 있다. 또한, 투여 형태는 상이할 수 있다. 예를 들어 엔도텔린 수용체 길항제는 경구투여될 수 있고 VEGF 억제제는 비경구투여될 수 있다.
이들 조합 제제는 특히 고혈압 및 그의 후유증의 치료 및 예방, 및 심부전증의 치료에 적합하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식의 구조 단편에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R4, R5, R6, R7, R8및 W는 상기에 언급된 의미를 갖는다.
상기 구조 단편은 엔도텔린 수용체 길항제, 특히 혼합 엔도텔린 수용체 길항제의 구조 성분으로 적합하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식의 구조 단편으로 구성되며 분자량이 40 이상, 바람직하게는 77 이상인 기에 공유결합되는 엔도텔린 수용체 길항제에 관한 것이다.
상기 식에서, 기 R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y 및 Z는 상기에 언급된 의미를 갖는다.
화합물의 효과는 하기 실험으로 증명될 수 있다.
<수용체 결합 연구>
클로닝된 인간의 ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 결합 연구를 위해 사용하였다.
<막 제조>
ETA또는 ETB수용체 발현 CHO 세포를 10% 소 태아 혈청 (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1 mM 글루타민 (Gibco No. 25030-024), 100 U/㎖의 페니실린 및 l0O μg/㎖의 스트렙토마이신 (Gibco, Sigma No. P-0781)을 함유하는 DMEM NUT MIX F12 배지 (Gibco, NO. 21331-020) 중에서 증식하였다. 48시간 후에 세포를 PBS로 세척한 후 37℃에서 5분간 0.05% 트립신 함유 PBS와 인큐베이션하였다. 이어서, 혼합물을 배지로 중화시키고 세포를 300 × g에서 원심분리하여 회수하였다.
막 제조를 위해, 세포를 l08세포/㎖ (완충액: 50 mM tris.HCL, pH 7.4)의 농도로 조절한 후 초음파 (BranSon Sonifier 250, 40-70초/일정한 출력)를 사용하여 분해시켰다.
<결합 시험>
ETA및 ETB수용체 결합 시험을 위해, 막을 시험 배치당 50 μg의 단백질 농도의 인큐베이션 완충액 (5 mM MnCl2, 40 μg/㎖의 바시트라신 및 0.2% BSA 함유 50 mM tris HCl, pH 7.4)에 부유시키고, 시험 물질의 존재 또는 부재 하에서 25 pM [125I]-ET1(ETA수용체 시험) 또는 25 pM [125I]-ET3(ETB수용체 시험)과 25℃에서 인큐베이션하였다. 비특이적 결합은 l0-7M ET1로 결정하였다. 30분 후에, 유리 및결합된 방사능 리간드를 스카트론 (Skatron, 노르웨이 리어 소재) 세포 회수기에서 GF/B 유리 섬유 필터 (Whatman, England)를 통하여 여과 분리하고, 필터를 빙냉의 0.2% BSA 함유 tris HCl 완충액으로 세척하였다. 필터 상에 수집된 방사능을 액체 신틸레이션 카운터 (Packard 2200 CA)를 사용하여 정량하였다.
<ET 길항제의 생체 내 시험>
중량이 250 내지 30O g인 수컷 SD 랫트를 아모바비탈로 마취시켜 인공 호흡시키면서, 미주신경 섬유를 절단하고 척수를 제거하였다. 경동맥 및 경정맥에 카테터를 설치하였다.
대조 동물에서, 1 μg/kg의 ET1의 정맥내 투여는 뚜렷한 혈압 상승을 유발하여 비교적 장기간 지속하였다.
시험 화합물 (1 mg/kg)을 ET1 투여 30분 전에 시험 동물에 정맥내 주사하였다. ET의 길항적 특성을 측정하기 위해 시험 동물과 대조 동물의 혈압 변화를 비교하였다.
<ETA및 ETB혼합물 길항제의 경구 투여 시험>
중량이 250 내지 35O g인 수컷의 정상 긴장도의 랫트(스프래그 돌리, Janvier)에 시험 물질을 미리 경구 처리하였다. 80분 후에 동물을 우레탄으로 마취하고 경동맥 (혈압측정용)과 경정맥 (엔도텔린 전구체/엔도텔린 1의 투여용)에 카테터를 설치하였다.
안정화 상태가 되면, 엔도텔린 전구체 (20 μg/kg, 투여 부피 0.5 ㎖/kg) 또는 엔도텔린 1 (0.3 μg/kg, 투여 부피 0.5 ㎖/kg)을 정맥 투여하였다. 혈압과 심박동수를 30분간 계속하여 기록하였다. 뚜렷하게 장기 지속되는 혈압 변화를 곡선 아래 면적 (AUC)으로 계산하였다. 시험 물질의 길항 작용을 측정하기 위해, 물질 처리된 동물과 대조 동물의 AUC를 비교하였다.
본 발명에 따른 화합물은 통상의 방법으로 경구 또는 비경구(피하, 정맥내, 근육내, 복강내) 투여될 수 있다. 또한, 증기 또는 분무를 이용하여 비인강을 통해 투여될 수 있다.
투여량은 환자의 나이, 상태 및 체중 및 투여 형태에 따라 다르다. 대개, 활성 화합물의 일일 투여량은 경구 투여의 경우 체중의 약 0.5 내지 50 mg/kg이고, 비경구 투여의 경우 약 0.1 내지 10 mg/kg이다.
신규 화합물은 통상의 제약 투여 형태, 예를 들어 정제, 필름 코팅정, 캡슐, 분말, 과립, 당의정, 좌약, 용액, 연고, 크림 또는 분무제 형태로 고상 또는 액상으로 사용될 수 있다. 이 경우에, 활성 성분은 통상의 제약 보조제, 예를 들어 정제 결합제, 충전제, 방부제, 정제 붕해제, 유속조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 방출 지연제, 항산화제 및(또는) 분사제 [문헌(H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttugart, 1991) 참조]를 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 수득된 투여 형태는 통상 약 0.1 내지 90 중량%의 활성 화합물을 함유한다.
<합성예>
실시예 1
메틸 2-히드록시-3,3-디페닐-3-(2-페닐-[1,3]-디옥솔란-2-일-메톡시)프로피오 네이트
0.50 g (0.27 mmol)의 p-톨루엔술폰산을 빙냉시키면서 100 ㎖의 무수 디클로로메탄 중의 1.98 g (11.0 mmol)의 2-페닐-[1,3]-디옥솔란-2-일메탄올 및 4.71 g (13.2 mmol)의 메틸 3,3-디페닐-2,3-에폭시프로피오네이트 (HPLC 순도 71%) 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 생성된 용액을 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조 물질을 여과시킨 후, 용매를 증류법에 의해 제거하였다. 4.70 g의 잔류 조오일을 추가 정제없이 추가 반응 시켰다.
실시예 2
2-히드록시-3,3-디페닐-3-(2-페닐-[1,3]-디옥솔란-2-일메톡시)-프로피온산
4.6g (조물질)의 메틸 2-히드록시-3-(2-페닐)-[l,3]-디옥솔란-2-일-메톡시)-3,3-디페닐 프로피오네이트를 2:1의 디옥산/물 45 ㎖에 용해시키고 300 mg (7.50 mmol)의 수산화나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 40℃로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 혼합물을 150 ㎖의 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성상을 시트르산으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 산성화 반응으로부터 수득된 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류법에 의해 제거하였다. 4.0 g의 조오일을 추가 정제없이 추가반응 시켰다.
실시예 3
2-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐-3-(2-페닐-[1,3]-디옥솔란-2-일메톡시)프로피온산
240 mg (5.00 mmol)의 50% 농도의 수소화나트륨을 3분에 걸쳐 3차례로 나누어 15 ㎖의 무수 DMF 중의 1.00 g (1.62 mmol)의 2-히드록시-3-(2-페닐-[1,3]-디옥솔 란-2-일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산 (HPLC 순도 68%) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 421 mg (2.00 mmo1)의 2-메탄술포닐-4,6-디메틸피리미딘을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해 플레이크 내용물을 냉수에 부은 후, 시트르산으로 산성화하고 에테르로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류법에 의해 제거하였다. 잔류의 1.75 g의 오일을 플래시크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고 계속하여 에테르/n-헥산으로부터 결정화하였다. 750 mg (85% 수율)의 표제 화합물을 무색의 고체로서 얻었다.
실시예 4
2-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일옥시)-3-(2-옥소-2-페닐에톡시)-3,3-디페닐프로피온산
50 mg의 p-톨루엔술폰산을 1:1의 디옥산/물 20 ㎖ 중의 600 mg (1.11 mmol)의 2-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일옥시)-3-(2-페닐-[1,3]-디옥솔란-2-일메톡시)-3,3-디페닐프로피온산 용액에 첨가하고 생성되는 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산마그네슘으로 건조하고 용매는 증류법에 의해 제거하였다. 550 mg의 잔류물을 결정법으로 에테르/n-헥산으로부터 정제하고, 계속하여 플래시크로마토그래피 및 에테르/n-헥산으로부터 결정법에 의해 재정제하였다. 163 mg (30% 수율)의 표제 화합물을 결정의 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 유사하게 제조하였다.
실시예 5
2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3-(2-옥소-2-페닐에톡시)-3,3-디페닐프로피온산
실시예 6
3-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에톡시]-2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피온산*
실시예 7
3-[2-(4-브로모페닐)-2-옥소에톡시]-2-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피온산*
* 4-브로모페닐-치환된 유도체 합성에서, 최종 아세탈 절단을 위해 p-톨루엔술폰산 대신 붕소 트리플루오르 에테레이트를 사용하였다.
실시예 8
벤질 2-히드록시-3-[(메톡시메틸카르바모일)메톡시]-3,3-디페닐프로피오네이트
0.10 ㎖의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트를 100 ㎖의 무수 디클로로메탄 중의 1.19 g (10.0 mmol)의 2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드 및 3.88 g (11.0 mmol)의 벤질 3,3-디페닐-2,3-에폭시-프로피오네이트 (HPLC 순도: 94 % ) 용액에 서서히 첨가하고 -78℃로 냉각시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 점차 -20℃로 가온시키고, 반응을 탄산수소화나트륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 정지시켰다. 유기상을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조 물질을 여과한 후 용매를 증류법에 의해 제거하였다. 5.50 g의 잔류 조오일을 추가의 정제없이 추가로 반응하였다.
실시예 9
벤질 3-[(메톡시메틸카르바모일)메톡시]-2-(4-메톡시-6-메틸-피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피오네이트
1.35 g (조물질)의 벤질 2-히드록시-3-[(메톡시메틸카르바모일)-메톡시]-3, 3-디페닐프로피오네이트 용액을 빙냉의 365 mg (2.64 mmol)의 탄산칼륨으로 처리하고, 10분 후에 320 mg(1.45 mmol)의 2-메탄술포닐-4-메톡시-6-메틸-피리미딘으로 처리하였다. 계속하여 0℃에서 30분간, 이어서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 시트르산으로 산성화하여 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 물로 후세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류시킨 후, 잔류의 1.6 g의 포말을 플래시크로마토그래피하여 정제하고 계속하여 에테르/n-헥산으로부터 결정하여 650 mg의 표제화합물을 수득하였다.
실시예 10
벤질 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에톡시]-2-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피오네이트
0.6 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 3,4-디메톡시페닐마그네슘 브로마이드의 1몰 용액을 실온에서 25 ㎖의 무수의 테트로히드로푸란 중의 250 mg (0.38 mmol)의 벤질 3-[(메톡시메틸카르바모일)-메톡시]-2-(4-메톡시-6-메틸피리미딘-2-일옥시)-3,3-디페닐프로피오네이트의 용액(HPLC 순도: 86%)에 첨가하였다. 10분간 교반한 후에, 일부분에서만 전환이 관찰되었다. 따라서, 0.6 ㎖의 테트라히드로 푸란 중의 3,4-디메톡시페닐마그네슘 브로마이드 1몰을 다시 적가하였다. 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1:2의 에틸아세테이트/에테르에 용해하였다. 용해되지 않은 물질을 여과하고, 용매를 증류법에 의해 제거하였다. 400 mg의 오일 잔류물을 플래시크로마토그래피하여 정제하였다. 125 mg의 표제 화합물은 포말 (HPLC 순도 49% 수율)로서 얻었다.
표1의 화합물은 유사하게 또는 전반적으로 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 11
하기에 열거된 화학식 I의 화합물에 대한 수용체 결합 자료는 상기 기재된 결합 시험에서와 같이 측정되었다.
결과를 하기 표 2에 나타내었다.
수용체 결합 데이터 (Ki값)
화합물 ETA[nM] ETB[nM]
실시예 4 10 114
실시예 5 31 119
실시예 6 18 168
실시예 7 13 106
I-10 1.7 20
I-114 1.3 21

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 카르복실산 유도체.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R1은 테트라졸 또는 기이고,
    여기서, R은
    a) 기 OR9,
    b) 질소 원자를 통해 연결되는 5원의 헤테로 방향족,
    c) 기또는
    d) 기이고,
    여기서, R9는 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온, 생리학적으로 허용 가능한 유기 암모늄 이온, 각각 임의로 치환되는 C3-C8-시클로알킬,C1-C8-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, CH2-페닐 또는 페닐이고,
    k는 0, 1 및 2일 수 있고,
    p는 1, 2, 3 및 4일 수 있고,
    Rl0은 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 임의로 치환된 페닐이고,
    Rll은 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐기를 포함할 수 있는 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬이거나, 또는 임의로 치환되는 페닐이고,
    R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, CR2는 하기에 나타낸 CR12에 연결되어 5원 또는 6원의 고리를 형성하고,
    X는 질소 또는 메틴이고,
    Y는 질소 또는 메틴이고,
    Z는 질소 또는 CR12(여기서, R12는 수소 또는 C1-C4-알킬임)이거나, CR12는 CR2또는 CR3와 함께 임의로 치환될 수 있고 각 경우에 하나 이상의 메틸렌기가 산소, 황, -NH 또는 -N(C1-C4-알킬)로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 알킬렌 또는 알케닐렌 고리를 형성하고,
    R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오이거나, CR3은 상기에 나타낸 CR12와 연결되어 5원 또는 6원의 고리를 형성하고,
    R4및 R5(동일하거나 상이할 수 있음)는 각각 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸기, 또는 직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 오르토 위치에서 서로 결합되는 페닐 또는 나프틸기, 또는 임의로 치환되는 C3-C8-시클로알킬기이고,
    R6은 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬, 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 또는 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 황 또는 산소 원자를 포함하고 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원의 헤테로방향족이고,
    R7및 R8(동일하거나 상이할 수 있음)은 수소, C1-C4-알킬이고,
    W는 황 또는 산소이다.
  2. 1종 이상의 제1항의 화학식 I의 카르복실산 유도체를 포함하는 제약 제제.
  3. 질병 치료를 위한 제1항의 카르복실산 유도체의 용도.
  4. 제1항의 화학식 I의 화합물의 엔도텔린 수용체 길항제로서의 용도.
  5. 엔토텔린 수준의 상승으로 유발되는 질병 치료용 약물의 제조를 위한 제1항의 화학식 I의 카르복실산 유도체의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 만성 심부전증, 재발협착증, 고혈압, 폐 고혈압, 급성/만성 신부전, 대뇌 허혈, 양성 전립선 비대증, 전립선 암의 치료를 위한 용도.
  7. 제1항의 카르복실산 유도체 및 레닌-안지오텐신계의 억제제 또는 ACE/중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 혼합물 또는 β-차단제를 포함하는 제약 조합 제제.
  8. 엔도텔린 수용체 길항제 합성을 위한 중간체로서의 하기 화학식 IV의 화합물의 용도.
    상기 식에서, 기 Rl, R4, R5, R6, R7, R8및 W는 제1항에 나타낸 의미를 갖는다.
  9. 엔도텔린 수용체 길항제의 구조 성분으로서의 하기 화학식의 구조 단편의 용도.
    상기 식에서, 기 Rl, R4, R5, R6, R7, R8및 W는 제1항에 나타낸 의미를 갖는다.
  10. 엔도텔린 수용체 길항제의 구조 성분으로서의 하기 화학식의 구조 단편의 용도.
    상기 식에서, 기 Rl, R2, R3, R4, R5, R7, R8, W, X, Y 및 Z는 제1항에 나타낸의미를 갖는다.
  11. 하기 화학식 VIa의 화합물.
    <화학식 VIa>
    상기 식에서, 기 Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y 및 Z는 제1항에 나타낸 의미를 가지며,
    R18및 R19(동일하거나 상이할 수 있음)는 C1-C4-알킬이거나, R18은 R19와 함께 1 내지 4개의 메틸기로 임의로 치환될 수 있는 에틸렌 또는 프로필렌 다리를 형성한다.
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