KR20010041537A - 신규 비대칭치환 카르복실산 유도체, 그의 제조 및 혼합ｅｔａ/ｅｔｂ-수용체 길항제로서의 그의 용도 - Google Patents

신규 비대칭치환 카르복실산 유도체, 그의 제조 및 혼합ｅｔａ/ｅｔｂ-수용체 길항제로서의 그의 용도 Download PDF

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빌헬름 암베르크
롤프 얀센
다그마르 클린게
하르트무트 리에체르스
스테판 헤르겐뢰더
만프레드 라샤크
릴리아네 운거
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스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 R1- R6, Q, W, X, Y 및 Z이 명세서에서 정의한 바와 같은 하기 화학식 (I)의 카르복실산 유도체에 관한 것이다. 신규 화합물은 질병을 치료하는데 적합하다.
〈화학식 I〉

Description

신규 비대칭치환 카르복실산 유도체, 그의 제조 및 혼합 ＥＴＡ/ＥＴＢ-수용체 길항제로서의 그의 용도 {Novel Unsymmetrically Substituted Carboxylic Acid Derivatives, Method for Producing them, and their Use as Mixed ETA/ETB-Receptor Antagonists}
엔도셀린은 아미노산 21개로 구성된 펩티드이고, 혈관 내피세포에 의해 합성되고 방출된다. 엔도셀린은 ET-1, ET-2 및 ET-3의 세개의 이성체형으로 존재한다. 이후에, "엔도셀린" 또는 "ET"는 엔도셀린의 하나 또는 모든 이성체형을 의미한다. 엔도셀린은 강력한 혈관수축제이며, 혈관 긴장도에 강력한 영향을 미친다. 이런 혈관수축은 엔도셀린이 그의 수용체에 결합함으로써 유발된다고 공지되어 있다 (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 및 Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).
엔도셀린의 증가 또는 비정상적 방출은 말초, 신장 및 뇌 혈관에 지속적인 혈관수축을 유발시켜 질환을 일으킬 수 있다. 엔도셀린은 많은 질환을 수반한다고 문헌에 보고되어 있다. 이들 장애에는 고혈압, 급성 심근경색, 폐고혈압, 레이나우드 질병, 뇌혈관경련, 졸중, 양성전립선비대증, 동맥경화증 및 천식이 있다 (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nature 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).
2종 이상의 엔도셀린 수용체 아형 (ETA및 ETB수용체)이 문헌에 기재되어 있다 (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). 그러므로, 엔도셀린이 두개의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 물질은 엔도셀린의 생리학적 효과를 길항하며, 따라서 가치있는 약물이다.
본 발명은 신규의 카르복실산 유도체, 그의 제조 및 용도에 관한 것이다.
엔도셀린 수용체 길항제로서 하기 화학식 (XX)의 화합물이 국제 특허 출원 공개 제95/26716호에 기재되어 있다.
이와 대조적으로, 본 발명의 목적은 이른바 혼합 엔도셀린 수용체 길항제를 제공하는 것이다. 혼합 엔도셀린 수용체 길항제는 ETA및 ETB수용체에 거의 동일한 친화력으로 결합한다. 친화력의 비 ETA:ETB가 0.05 이상, 바람직하게는 0.1 이상, 및 20 미만, 바람직하게는 10 미만이면 수용체에 대한 친화력이 거의 동일한 것이다.
독일 특허 제196364046.3호에 높은 친화력으로 ETA및 ETB수용체에 결합하는 카르복실산 유도체가 기재되어 있다. 이들 화합물의 한 특성은 예를 들어, β 중심에 2개의 페닐 고리로 대칭적으로 치환된다는 점이다. 본 발명자들은 놀랍게도 β 중심의 비대칭 치환 (예를 들어, 메틸/페닐)으로 혼합 수용체 길항제를 얻을 수 있다는 것을 밝혀내었다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 카르복실산 유도체에 관한 것이다.
식 중, R1은 테트라졸 또는 하기 화학식 (1)의 기이고;
R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2는 CR10(하기에 나타냄)에 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
X는 질소 또는 메틴이고;
Y는 질소 또는 메틴이고;
Z은 질소 또는 CR10[R10은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 CR10은 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리 (1 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에 1개 이상의 메틸렌기가 산소, 황 원자, -NH 또는 N(C1-C4-알킬)에 의해 치환될 수 있음)를 형성함]이고;
X, Y 또는 Z 고리원 중 하나 이상은 질소이고;
R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3은 CR10(위에서 나타냄)에 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R4는 할로겐, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C4-알콕시, 페녹시, 카르복시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 알킬카르보닐중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 또는 C2-C4-알키닐;
직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 R5와 결합하는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐 또는 C2-C4-알키닐이고;
R5는 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-히드록시알킬, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 페녹시, 카르복실, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐 (할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)중 1개 이상의 라디칼에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 또는
직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 R4에 오르토 위치에서 결합하는 페닐 또는 나프틸; 또는
C3-C8-시클로알킬이고;
R6은 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 또는 페닐 (할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)에 의해 1번 이상 치환될 수 있는 라디칼인 C3-C8-시클로알킬;
할로겐, R15, 니트로, 머캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐 (할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)중 1개 이상의 라디칼을 각각 함유할 수 있는 페닐 또는 나프틸이되,
단, R6이 치환되지 않은 페닐 라디칼이면, R2및 R3은 모두 OCH3일 수 없고;
R6은 또한 1 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐 또는 페녹시 (페닐 라디칼들은 또한 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오중 1 내지 3개의 라디칼을 함유할 수 있음)중 1 또는 2개의 라디칼을 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 시스템이고;
R15는 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복사미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2중 1개의 라디칼을 함유하는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시이고;
W는 황 또는 산소 원자이고;
Q는 C2-C4사슬 길이에 상응하는 스페이서이다.
식 중, R은
a) 라디칼 OR7(R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온, C1-C4-알킬암모늄 또는 암모늄 이온과 같은 생리학적으로 허용가능한 유기 암모늄 이온;
할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, 카르복실, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 CH2-페닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬;
또한 1 내지 5개의 할로겐 원자를 함유하는 것이 가능한 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기이거나; 또는
1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1 내지 3개의 라디칼을 함유할 수 있는 페닐 라디칼일 수 있음);
b) 질소 원자를 통하여 결합하고, 1 또는 2개의 할로겐 원자, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알킬, 또는 1 또는 2개의 C1-C4-알콕시기를 함유할 수 있는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 트리아졸릴과 같은 5-원 헤테로방향족 시스템;
c) 하기 화학식 (2)의 기;
d) 하기 화학식 (3)의 라디칼;
e) 하기 화학식 (4)의 기이다.
식 중, k는 0, 1 또는 2이고, p는 1, 2, 3 또는 4이고, R8은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, 머캅토, 아미노, 카르복실, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 페닐, C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐이다.
식 중, R9는
C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 화학식 (2)에 기재된 바와 같은 페닐 라디칼 (특히, 위에서 기재된 바와 같이 임의로 치환되는 페닐)을 함유할 수 있는 라디칼인 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C4-할로알킬이다.
식 중, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고,
수소이거나, 또는 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 히드록실, C1-C4-알콕시, 머캅토, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2중 1 내지 3개의 라디칼을 함유할 수 있는 페닐, C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, 벤질이거나, 또는
R13및 R14는 함께 고리로 폐쇄되고, C1-C4-알킬에 의해 치환될 수 있으며, 알킬렌기가 -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)7-, -CH2-S-(CH2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -(CH2)2-N-(CH2)2-과 같이 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 치환될 수 있는 C4-C7-알킬렌 사슬을 형성한다.
Q의 역할은 화학식 (I)의 화합물에서 R6및 W의 기 사이의 한정된 거리를 형성하는 것이다. 이 거리는 C2-C4-알킬 사슬 길이에 상응해야 한다. 이는 다수의 화학 라디칼, 예를 들어 C2-C4-알킬, C3-C4-알케닐, C3-C4-알키닐, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -N-CO-CH2-, -CO-N-CH2-CH2-, -CO-N(C1-C4-알킬)-CH2-CH2-, SO2-N(C1-C4-알킬)-CH2-CH2-, SO2-NH-CH2-CH2- [라디칼들은 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 머캅토, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C3-C8-알킬카르보닐알킬, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 페닐 (할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)에 의해 1번 이상 치환될 수 있음]으로 성취될 수 있거나, 또는 스페이서 Q는 R6에 붙은 5 내지 7-원 헤테로- 또는 카르보시클릭 고리의 부분으로 여기에 R6이 융합된다.
이상 및 이후에 적용되는 정의는 다음과 같다. 즉,
알칼리 금속은 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨이고;
알칼리 토금속은 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 바륨이고;
C3-C8-시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸이고;
C1-C4-할로알킬은 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 트리클로로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 펜타플루오로에틸과 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C1-C4-할로알콕시는 예를 들어, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시 또는 펜타플루오로에톡시와 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C1-C4-알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1-부틸 또는 2-부틸과 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C2-C4-알케닐은 예를 들어, 에테닐, 1-프로펜-3-일, 1-프로펜-2-일, 1-프로펜-1-일, 2-메틸-1-프로펜일, 1-부테닐 또는 2-부테닐과 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C2-C4-알키닐은 예를 들어, 에티닐, 1-프로핀-1-일, 1-프로핀-3-일, 1-부틴-4-일 또는 2-부틴-4-일과 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C1-C4-알콕시는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시와 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C3-C6-알케닐옥시는 예를 들어, 알릴옥시, 2-부텐-1-일옥시 또는 3-부텐-2-일옥시와 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C1-C4-히드록시알킬은 예를 들어, 히드록시메틸, 1-히드록시에테르-2-일과 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C3-C6-알키닐옥시는 예를 들어, 2-프로핀-1-일옥시, 2-부틴-1-일옥시 또는 3-부틴-2-일옥시와 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C1-C4-알킬티오는 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 1-메틸에틸티오, 부틸티오, 1-메틸프로필티오, 2-메틸프로필티오 또는 1,1-디메틸에틸티오와 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C1-C4-알킬카르보닐은 예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐 또는 2-프로필카르보닐과 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C1-C4-알콕시카르보닐은 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, i-프로폭시카르보닐 또는 n-부톡시카르보닐과 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C3-C8-알킬카르보닐알킬은 예를 들어, 2-옥소-1-프로필, 3-옥소-1-부틸 또는 3-옥소-2-부틸과 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
C1-C8-알킬은 예를 들어, C1-C4-알킬, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸과 같은 선형 또는 분지일 수 있고;
할로겐은 예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물을 방출할 수 있는 화합물 (프로드럭)에 관한 것이다.
체내의 특정 부분, 예를 들어 위, 장, 혈류 또는 간에서 효과를 나타내는 조건하에서 방출하는 프로드럭이 바람직하다.
화합물 및 하기 화학식 (II), (III) 및 (IV)의 화합물과 같은 그의 제조를 위한 중간물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 1개 이상 갖을 수 있다. 이 유형의 화합물은 순수 에난티오머 또는 순수 부분입체이성질체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 활성 성분으로서 순수 에난티오머 또는 순수 부분입체이성질체 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
이런 화합물의 제조는 실시예에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 약물을 제조하기 위한, 특히 ETA및 ETB수용체에 대한 억제제를 제조하기 위한 상기 언급되는 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 특히 처음에 정의한 혼합 길항제로서 특히 적합하다.
W가 황 또는 산소 원자인 하기 화학식 (IV)의 화합물은 또한 국제 특허 출원 공개 제96/11914호 또는 독일 특허 제19636046.3호에 기재된 바와 같이 순수 에난티오머 형태로 제조될 수 있다.
하기 화학식 (III)의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 예를 들어 상응하는 카르복실산 또는 그의 에스테르의 환원에 의해, 또는 일반적으로 공지된 다른 방법에 의해 합성될 수 있다.
또한, 적합한 순수 에난티오머 염기를 사용해 화학식 (IV)의 라세미체 또는 부분입체이성질체 화합물에 고전적인 라세미체 분리반응을 수행해 화학식 (IV)의 순수 에난티오머 화합물을 얻을 수 있다. 이 유형의 적합한 염기에는 예를 들어, 4-클로로페닐에틸아민 및 국제 특허 출원 공개 제96/11914호에 기재된 염기가 있다.
치환기가 화학식 (I)에서 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어, 치환기가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 카르복실산 유도체를 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (V)에서, R11은 할로겐 또는 R12-SO2-이고, R12는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 또는 페닐일 수 있다. 또한, 고리 원 X 또는 Y 또는 Z중 1개 이상은 질소원자이다. 상기 반응은 바람직하게는 불활성 용매 또는 적합한 염기, 즉 중간물 (IV)을 탈프로톤화시키는 염기가 첨가된 희석액에서 실온 내지 용매의 끊는점의 온도에서 수행한다.
R1이 COOH인 중간물 (IV)을 적합한 염기 2당량으로 탈프로톤화시키고 화학식 (V)의 화합물과 반응시킬 때, R1이 COOH인 화학식 (I)의 화합물을 또한 직접적으로 얻을 수 있다. 이 반응도 또한 불활성 용매에서 실온 내지 용매의 끊는점의 온도에서 수행한다.
이런 용매 또는 희석제의 예에는 각각 임의로 염소화될 수 있는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소 (예를 들어, 헥산, 시클로헥산, 석유 에테르, 나프타, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메틸렌 클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸 클로리드 및 트리클로로에틸렌), 에테르 (디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르), 프로필렌 옥사이드, 디옥산 및 테트라히드로푸란, 니트릴 (아세토니트릴 및 프로피오니트릴), 아미드 (디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드 및 N-메틸피롤리돈, 술폭사이드 및 술폰 (디메틸 술폭사이드 및 술폴란)이 있다.
화학식 (V)의 화합물들은 공지되어 있으며, 그중 몇몇은 시판되거나, 또는 일반적으로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
수소화 나트륨, 수소화 칼륨 또는 수소화 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 탄산염, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 부틸리튬과 같은 유기금속 화합물, 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 아미드와 같은 알칼리 금속 아미드는 염기로서 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 상응하는 카르복실산, 즉 R1이 COOH인 화학식 (I)의 화합물을 출발물질로해서, 먼저 통상적인 방법으로 산 할라이드, 무수물 또는 이미다졸리드와 같은 활성화 형태로 전환시킨 후, 적절한 히드록실 화합물 HOR7과 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 통상적인 용매에서 수행될 수 있으며, 상기 언급된 경우에 적합한 염기를 첨가하는 것을 종종 필요로 한다. 상기 두 단계는 또한 예를 들어, 카르보디이미드와 같은 탈수제의 존재하에 히드록실 화합물에 카르복실산을 작용시킴으로써 단순화될 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 상응하는 카르복실산의 염, 즉 R1이 COR이고 R이 OM (M은 알칼리 금속 양이온 또는 동당량의 알칼리 토금속 양이온일 수 있음)인 화학식 (I)의 화합물을 출발물질로해서 제조될 수 있다. 이들 염은 A가 종래의 이핵성 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드와 같은 할로겐, 또는 적절하다면, 예를 들어 톨루엔술포닐 및 메틸술포닐과 같은 할로겐-, 알킬- 또는 할로알킬-치환 아릴- 또는 알킬술포닐 또는 다른 등가 이탈기인 화학식 R-A의 여러 화합물들과 반응할 수 있다. 반응성 치환기 A를 갖는 화학식 R-A의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 일반적 전문 지식으로 쉽게 얻을 수 있다. 상기 반응은 종래의 용매에서 수행될 수 있으며, 이 경우 언급된 적합한 염기를 첨가하면 유리하게 수행된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 몇몇의 경우에 일반적으로 공지된 보호기 기술을 이용하는 것이 필요하다. 예를 들어, R6이 4-히드록시페닐이면, 히드록실기는 먼저 벤질 에테르로서 보호된 후, 반응 순서의 적합한 단계에서 절단될 수 있다.
R1이 테트라졸인 화학식 (I)의 화합물은 국제 특허 출원 공개 제96/11914호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
생물학적 효과의 관점에서,
R2가 수소, 히드록실, 할로겐, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시이거나, CR2가 CR10(하기에 나타냄)에 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
X가 질소 또는 메틴이고;
Y가 질소 또는 메틴이고;
Z이 질소 또는 CR10[식 중, R10은 수소, 할로겐, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 CR10은 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리 (1 또는 2개의 메틸기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에 메틸렌기가 -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S와 같이 산소 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있음)를 형성함]이고;
고리 원 X, Y 또는 Z중 1개 이상이 질소이고;
R3이 수소, 히드록실, 할로겐, N(C1-C4-알킬)2, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시이거나, 또는 CR3이 CR10(하기에 나타냄)에 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R4가 할로겐, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C4-알콕시, 페녹시, 카르복실, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 C1-C4-알킬카르보닐중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬 또는 C2-C4-알케닐이고;
R5가 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시, 페녹시, 카르복실, C1-C4-알킬티오, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐 (할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)중 1개 이상의 라디칼에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 또는
C3-C8-시클로알킬이고;
R6이 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 또는 페닐 (할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)에 의해 1번 이상 치환될 수 있는 C3-C8-시클로알킬;
각각의 경우에 할로겐, R15, 니트로, 머캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐 (할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)중 1개 이상의 라디칼에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이되, 단, R6이 치환되지 않은 페닐 고리이면, CR10은 CR2또는 CR3과 함께 5-원 알킬렌 고리 (1 또는 2개의 메틸렌기는 O 또는 S에 의해 치환될 수 있음)을 형성해야 하고;
1 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메톡시, C1-C4-알킬티오, 페닐 또는 페녹시중 (페닐 라디칼은 또한 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오중 1 내지 3개의 라디칼을 함유할 수 있음)중 1 또는 2개의 라디칼을 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 시스템이고;
R15가 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복사미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2중 1개의 라디칼을 함유할 수 있는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고;
W가 황 또는 산소 원자이고;
Q가 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 머캅토, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐 (할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)에 의해 1번 이상 치환되는 라디칼인 C2-C3-알킬, C3-알케닐, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-이거나; 또는
Q가 R6과 함께 2-인다닐, 3-인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-3-나프틸 (페닐 고리는 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 니트로, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐에 의해 치환될 수 있음)과 같은 고리 시스템을 형성하는, 순수 에난티오머 또는 순수 부분입체이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 화학식 (I)의 카르복실산 유도체가 바람직하다.
R2가 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2가 CR10(하기에 나타냄)에 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
X가 질소 또는 메틴이고;
Y가 질소 또는 메틴이고;
Z이 질소 또는 CR10[식 중, R10은 수소, 불소 또는 메틸이거나, 또는 CR10은 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리 (1 또는 2개의 메틸기에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우에 메틸렌기가 -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH(CH3)-CH(CH3)-O-, -CH=C(CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, 또는 -C(CH3)=C(CH3)-S와 같이 산소 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있음)를 형성함]이고;
고리 원 X, Y 또는 Z중 1개 이상이 질소이고;
R3이 트리플루오로메틸, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR3가 CR10(하기에 나타냄)에 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
R4가 할로겐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시중 1개 이상의 라디칼에 의해 치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
R5가 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 머캅토, 아미노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐 (할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)중 1개 이상의 라디칼에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; 또는
직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기에 의해 R4에 오르토 위치에서 결합하는 페닐 또는 나프틸; 또는
시클로알킬이고;
R6이 C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, 할로겐 또는 페닐 (할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)에 의해 1번 이상 치환될 수 있는 시클로헥실;
할로겐, R15, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 아세틸, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐 (할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)중 1개 이상의 라디칼에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸이되, 단, Q가 -CH2-CH2- 이고 W가 O이면, 페닐 고리는 수소와 다른 치환기를 1개 이상 함유해야 하고;
R15가 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복사미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2중 1개의 라디칼을 함유할 수 있는 메톡시 또는 에톡시이고;
W가 황 또는 산소 원자이고;
Q가 각각의 경우에 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 또는 페닐 (할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)에 의해 1번 이상 치환될 수 있는 라디칼인 C2-C3-알킬, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-이거나; 또는
Q가 R6과 함께 2-인다닐, 3-인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로-3-나프틸 (페닐 고리는 각각의 경우에 할로겐, 히드록실, 머캅토, 카르복실, 시아노, C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬티오, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2또는 페닐에 의해 치환될 수 있음)과 같은 고리 시스템을 형성하는, 순수 에난티오머 또는 순수 부분입체이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 고혈압, 폐고혈압, 심근경색, 만성 심부전증, 협심증, 부정맥, 급성/만성 신부전증, 신장 기능부전증, 뇌혈관경련, 뇌국소빈혈, 거미막하출혈, 편두통, 천식, 동맥경화증, 내독소 쇼크, 내독소-유도 장기부전증, 혈관내 응고, 혈관성형술 및 우회로 수술후의 재협착, 양성전립선비대증, 국소빈혈 또는 중독-유도 신부전증 또는 고혈압, 중간엽암의 전이 및 성장, 조영제-유도 신부전증, 췌장염, 위장 궤양의 치료에 신규의 치료학적 가능성을 제공한다.
몇몇의 경우에 본발명에 따른 화합물은 놀랍게도 또한 뉴로키닌 수용체에 길항효과를 나타낸다.
이는 특히 R1이인 화학식 (I)의 화합물에 적용된다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 엔도셀린 수용체 길항제 및 레닌-앤지오텐신 시스템의 억제제를 포함하는 복합제제 (combination product)에 관한 것이다. 레닌-앤지오텐신 시스템의 억제제에는 레닌 억제제, 앤지오텐신 II 길항제 및 특히, 앤지오텐신 전환효소 (ACE) 억제제가 있다.
본 발명은 또한 β-봉쇄제 및 상기 언급된 엔도셀린 수용체 길항제를 포함하는 복합제제, 및 혼합 ACE/중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제 및 상기 언급된 엔도셀린 수용체 길항제를 포함하는 복합제제에 관한 것이다.
복합제제는 단일 제약 제형 또는 이와달리 공간적으로 분리된 제형으로 투여될 수 있다. 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
복합제제의 용량은 각각의 경우의 1회 용량의 최대량까지 증량할 수 있다. 그러나, 각각 단독으로 치료할 때보다 더 적은 용량을 사용하는 것이 또한 가능하다.
이들 복합제제는 특히 고혈압 및 그로부터 유발되는 질환의 치료 및 예방에 적합하며, 심부전증의 치료에 적합하다.
하기 실험들에 의해 화합물의 양호한 효과가 입증될 수 있다.
수용체 결합 연구
결합 연구를 위해 클론 인간 ETA또는 ETB수용체-발현 CHO 세포를 사용하였다.
멤브레인 제조
10% 소 태아 혈청 (피에이에이 래보러터리즈 게엠베하 (PAA Laboratories GmbH), 린즈 (Linz), 제A15-022호), 1 mM 글루타민 (깁코 (Gibco) 제25030-024호), 100 U/mL 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 (시그마 (sigma) 제P-0781호)를 함유하는 DMEM NUT MIX F12-배양액 (깁코 제21331-020호)에서 ETA또는 ETB수용체-발현 CHO 세포를 배양하였다. 48 시간 후, 셀을 PBS로 세척하고, 0.05% 트립신-함유 PBS에서 37℃에서 5 분 동안 배양하였다. 그후, 이를 배양액으로 중화시키고, 셀을 300 × g에서 원심분리하여 모았다.
멤브레인 제조를 위해, 셀을 완충액 (50 mM tris·HCl 완충액, pH 7.4) 108셀/mL의 농도로 조절한 후, 초음파로 분해하였다 (브란슨 (Branson) 초음파처리기 250, 40 내지 70 초/일정 출력 20).
결합 분석
ETA및 ETB수용체 결합 분석을 위해, 멤브레인을 배양 완충액 (5 mM MnCl2, 40 mg/mL 박시트라신 (Bacitracin) 및 0.2% BSA와 50 mM tris-HCl, pH 7.4)에서 분석 혼합물 당 단백질 50 ㎍의 농도로 현탁시키고, 25℃에서 시험 물질의 존재 또는 부재하에서 25 pM [125I]-ET1(ETA수용체 분석) 또는 25 pM [125I]-ET3(ETB수용체 분석)과 배양하였다. 비특이적 결합은 10-7M ET1으로 측정하였다. 30 분후, 스카트론 셀 콜렉터 (Skatron cell collector)(노르웨이 리에르의 스카트론 (Skatron))에서 GF/B 유리 섬유 필터 (영국의 와트만 (Whatman))를 통해 여과시켜 유리 및 결합 방사성리간드를 분리하고, 0.2% BSA를 함유하는 빙냉 tris-HCl 완충액 (pH 7.4)으로 필터를 세척하였다. 팩커드 (Packard) 2200 CA 액체 섬광카운터를 이용해 필터에 걸린 방사능을 정량하였다.
생체내에서의 ET 길항제 시험 :
250 내지 300 g의 수컷 SD 래트를 아모바르비탈로 마취시키고, 인공호흡시키고, 미주신경절제하고 골을 제거하였다. 경동맥 및 경정맥에 카테터를 삽입하였다.
대조군 동물에서, ET1 1㎍/kg을 정맥내 투여하면 뚜렷한 혈압 증가가 오랫동안 지속된다.
ET1을 투여하기 30 분 전에 시험 동물에게 시험 화합물 (1 mL/kg)을 정맥내 주사하였다. ET길항성을 측정하기위해, 시험 동물의 혈압 변화를 대조군 동물의 혈압과 비교하였다.
혼합 ETA및 ETB길항제의 경구 시험 :
정상혈압인 250 내지 350 g의 수컷 래트 (스프라구 다우리, 잔비어 (Sprague Dawley, Janvier))를 시험 물질로 경구로 전처리하였다. 80 분 후, 동물들을 우레탄으로 마취시키고 경동맥 (혈압을 측정하기 위함) 및 경정맥 (큰 엔도셀린/엔도셀린 1을 투여하기 위함)에 카테터를 삽입하였다.
안정기 후, 큰 엔도셀린 (20 ㎍/kg, 투여 부피 0.5 mL/kg) 또는 ET1 (0.3 ㎍/kg, 투여 부피 0.5 mL/kg)을 정맥내에 투여하였다. 혈압 및 심장 박동수를 30 분 동안 연속적으로 기록하였다. 뚜렷하고 지속적인 혈압 변화를 곡선하면적 (area under the curve) (AUC)으로서 계산하였다. 시험 물질의 길항제적 효과를 측정하기 위해, 물질로 처리된 동물의 AUC를 대조군 동물의 AUC와 비교하였다.
본 발명에 따른 화합물을 통상적인 방법으로 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내, 근육내, 복강내)로 투여할 수 있다. 또한 비강인두의 공간을 통해 증기 또는 분무로 투여할 수 있다.
용량은 환자의 나이, 증상 및 체중, 및 투여방법에 따라 결정된다. 일반적으로, 활성 성분의 일일 용량은 경구투여시 약 0.5 내지 50 mg/체중kg이고, 비경구투여시 약 0.1 내지 10 mg/체중kg이다.
신규 화합물은 종래의 고상 또는 액상 제약 제형, 예를 들어 나정 또는 (필름-) 코팅정, 캡슐, 분말제, 과립제, 좌제, 액제, 연고제, 크림제 또는 분무제로 사용될 수 있다. 이들은 종래의 방법으로 제조된다. 활성 성분은 이 목적을 위해 정제 결합제, 벌크제, 방부제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방제, 항산화제 및(또는) 분사 기체와 같은 종래의 제약학적 보조제로 가공될 수 있다 (H. Sucker 등의 Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991 참조). 상기 방법으로 얻은 투여 제형은 통상적으로 활성 성분 0.1 내지 90 중량%를 함유한다.
합성 실시예
실시예 1
메틸 2-히드록시-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3-페닐부티레이트 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
실온에서 메틸 트랜스-2,3-에폭시-3-페닐부티레이트 5 g (26 mmol) 및 2-(4-클로로페닐)에탄올 4.0 g (26 mmol)의 혼합물에 보론 트리플루오리드 에테레이트 8 적을 가하고, 이 혼합물을 30 내지 35 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다 (클로로포름은 임의로 용매로서 사용될 수 있음). 반응을 완료시키기 위해, 추가로 보론 트리플루오리드 에테레이트 3 적을 가한 후, 30 내지 35 ℃에서 1 시간 동안 계속 교반하였다. 마지막으로 혼합물을 에테르에 넣고 2N NaOH로 3번 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증류제거하였다. 잔류물 : 황색 오일 8.7 g (즉시 다음 반응에 사용됨).
실시예 2
2-히드록시-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
메틸 (2s,3r)-2-히드록시-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3-페닐부티레이트 (실시예 1의 조 생성물) 8.7 g을 디옥산 50 mL에 용해시키고, 1M NaOH 75 mL를 가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물에 물을 가하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 수성층을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 오일 7.0 g을 단리하고, 즉시 다음 단계에 사용하였다. 부분입체이성질체 혼합물 (2s,3r/2s,3s 80:20).
실시예 3
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
NaH 0.28 g (9 mmol, 백색 오일중 80%)을 질소하에서 DMF 10 mL에 도입하고, 2-히드록시-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (실시예 2의 조 생성물) 1 g을 DMF 5 mL에 용해시키고, 점적으로 가하고, 10 분 후, 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘 640 mg을 가하였다. 그후, 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 2N HCl로 pH를 2로 조정하였다. 수성층을 에테르로 추출하였다. 혼합 유기층을 2N NaOH로 3번 흔들고, 유기층을 제거하였다. 알칼리층을 2N HCl로 pH를 2로 조정한 후, 에테르로 추출하였다. 혼합 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후, 용매를 증류제거하고, 잔류물 (황색 거품 1.1 g)을 크로마토그래피 (메틸렌 클로리드/메탄올 9:1)로 정제하였다. 2 분획: 2 부분입체이성질체 (2s,3r/2s,3s 84:16)의 혼합물 187 mg; 2 부분입체이성질체 (2s,3r/2s,3s 75:25)의 혼합물 400 mg.
ESI-MS: M+= 440
실시예 4
메틸 2-히드록시-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3-페닐부티레이트 (부분입체이성질체 II, 2s,3s로 추측됨)
실온에서 메틸 시스 2,3-에폭시-3-페닐부티레이트 5 g (26 mmol) 및 2-(4-클로로페닐)에탄올 4.0 g (26 mmol)의 혼합물에 보론 트리플루오리드 에테레이트 8 적을 가하고, 이 혼합물을 30 내지 35 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다 (클로로포름은 임의로 용매로서 사용될 수 있음). 반응을 완료시키기 위해, 추가로 보론 트리플루오리드 에테레이트 9 적을 가한 후, 30 내지 35 ℃에서 3 시간 동안 계속 교반하였다. 마지막으로 혼합물을 에테르에 넣고 2N NaOH로 3번 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증류제거하였다. 잔류물 : 황색 오일 8.1 g (즉시 다음 반응에 사용됨).
실시예 5
2-히드록시-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 II, 2s,3s로 추측됨)
메틸 (2s,3r)-2-히드록시-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3-페닐부티레이트 8.1 g (실시예 1의 조 생성물)을 디옥산 50 mL에 용해시키고, 1M NaOH 69 mL를 가한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물에 물을 가하고, 수성층을 에테르로 추출하였다. 수성층을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거한 후, 오일 5.8 g을 단리하였다 (부분입체이성질체 혼합물 (2s,3s/2s,3r 87:13)). 이 조 생성물을 소량의 디이소프로필 에테르에서 밤새 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과제거하고, 용매를 제거한 후 (백색 고상물 2.3 g, 순수 부분입체이성질체, 융점 94-95℃), 실시예 6에서 더 반응시켰다.
실시예 6
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 II, 2s,3s로 추측됨)
NaH 0.28 g (9 mmol, 백색 오일중 80%)을 질소하에서 DMF 10 mL에 도입하고, 2-히드록시-3-(2-(4-클로로페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 1 g (실시예 5 3 mmol)을 DMF 5 mL에 용해시키고, 점적으로 가하고, 10 분 후, 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘 640 mg을 가하였다. 그후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 가하고, 2N HCl로 pH를 2로 조정하였다. 수성층을 에테르로 추출하였다. 혼합 유기층을 2N NaOH로 3번 흔들고, 유기층을 제거하였다. 알칼리층을 2N HCl로 pH를 2로 조정한 후, 에테르로 추출하였다. 혼합 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후, 용매를 증류제거하고, 잔류물 (황색 거품 1.25 g)을 디이소프로필 에테르에서 교반하였다 (생성물 1.1 g, 순수 부분입체이성질체).
ESI-MS: M+= 440
하기 화합물들은 상기 언급된 실시예와 유사하게 제조되었다.
실시예 7
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메틸페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
실시예 8
2-(4-메톡시-6-메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메틸페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 II, 2s,3s로 추측됨)
실시예 9
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메틸페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
실시예 10
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-페닐프로폭시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
실시예 11
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(2-나프틸)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
실시예 12
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(4-클로로페닐)프로폭시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
실시예 13
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-플루오로페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
실시예 14
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-플루오로페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 II, 2s,3s로 추측됨)
실시예 15
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(2-(4-메톡시페닐)에톡시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
실시예 16
2-(4,6-디메틸-2-피리미디닐옥시)-3-(3-(4-메톡시페닐)프로폭시)-3-페닐부티르산 (부분입체이성질체 I, 2s,3r로 추측됨)
하기 표 1에 기재된 화합물들은 본문에 기재된 바와 같이 또는 유사하게 제조될 수 있다.
실시예 17
상기 기재된 결합 분석을 이용해, 하기 기재된 화합물들에 대한 수용체 결합 데이타를 측정하였다.
그 결과는 하기 표 2에 기재되어 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (I)의 카르복실산 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 순수 에난티오머 및 또한 순수 부분입체이성질체 형태.
    〈화학식 I〉
    식 중, R1은 테트라졸 또는 하기 화학식 (1)의 기이고;
    R2는 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이거나, 또는 CR2는 CR10(하기에 나타냄)에 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    X는 질소 또는 메틴이고;
    Y는 질소 또는 메틴이고;
    Z은 질소 또는 CR10[R10은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C4-할로알킬 또는 C1-C4-알킬이거나, 또는 CR10은 CR2또는 CR3과 함께 5- 또는 6-원 알킬렌 또는 알케닐렌 고리 (임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 1개 이상의 메틸렌기가 산소, 황 원자, -NH 또는 N(C1-C4-알킬)에 의해 치환될 수 있음)를 형성함]이고;
    R3은 수소, 히드록실, NH2, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 할로겐, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C1-C4-히드록시알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오이거나; 또는 CR3은 CR10(하기에 나타냄)에 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    R4는 임의로 치환되는 C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐이고;
    R5는 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸; 또는
    직접 결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 에테닐렌기, 산소 또는 황 원자 또는 SO2, NH 또는 N-알킬기를 통하여 R4에 오르토 위치에서 결합하는 페닐 또는 나프틸; 또는
    임의로 치환되는 C3-C8-시클로알킬이고;
    R6은 임의로 치환되는 C3-C8-시클로알킬;
    할로겐, R15, 니트로, 머캅토, 카르복실, 시아노, 히드록실, 아미노, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C2-C4-알키닐, C3-C6-알케닐옥시, C1-C4-할로알킬, C3-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, 페녹시, C1-C4-알킬티오, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 디옥소메틸렌, 디옥소에틸렌 또는 페닐 (할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 1번 이상, 예를 들어 1 내지 3번 치환될 수 있음)중 1개 이상의 라디칼을 각각 함유할 수 있는 페닐 또는 나프틸이되,
    단, R6이 치환되지 않은 페닐 라디칼이면, R2및 R3은 모두 OCH3일 수 없고;
    R6은 또한 1 내지 4개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C1-C4-알킬티오, 페닐 또는 페녹시 (페닐 라디칼은 또한 1 내지 5개의 할로겐 원자 및(또는) C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시 및(또는) C1-C4-알킬티오중 1 내지 3개의 라디칼을 함유할 수 있음)중 1 또는 2개의 라디칼을 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 질소 원자 및(또는) 1개의 황 또는 산소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 시스템이고;
    R15는 히드록실, 카르복실, 아미노, NH(C1-C4-알킬), N(C1-C4-알킬)2, 카르복사미드 또는 CON(C1-C4-알킬)2중 1개의 라디칼을 함유할 수 있는 C1-C4-알킬, C1-C4-알킬티오, C1-C4-알콕시이고;
    W는 황 또는 산소 원자이고;
    Q는 C2-C4사슬 길이에 상응하는 스페이서이다.
    〈화학식 1〉
    식 중, R은
    a) 라디칼 OR7(R7은 수소, 알칼리 금속의 양이온, 알칼리 토금속의 양이온 또는 생리학적으로 허용가능한 유기 암모늄 이온;
    임의로 치환되는 CH2-페닐, C3-C8-시클로알킬, C1-C8-알킬,
    임의로 치환되는 C3-C6-알케닐 또는 C3-C6-알키닐기; 또는
    임의로 치환되는 페닐;
    b) 질소 원자를 통하여 결합하는 5-원 헤테로방향족 시스템;
    c) 하기 화학식 (2)의 기;
    d) 하기 화학식 (3)의 라디칼;
    e) 하기 화학식 (4)의 라디칼이다.
    〈화학식 2〉
    식 중, k는 0, 1 또는 2일 수 있고, p는 1, 2, 3 또는 4일 수 있고, R8은 C1-C4-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐 또는 임의로 치환되는 페닐이다.
    〈화학식 3〉
    식 중, R9는
    C1-C4-알콕시, C1-C4-알킬티오 및(또는) 페닐 라디칼을 함유할 수 있는 라디칼인 C1-C4-알킬, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C3-C8-시클로알킬;
    임의로 치환되는 페닐이다.
    〈화학식 4〉
    식 중, R13및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고,
    수소이거나, 또는 임의로 치환되는 페닐, C1-C8-알킬, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-알케닐, C3-C8-알키닐, 벤질이거나, 또는
    R13및 R14는 함께 임의로 치환되는 C4-C7-알킬렌 사슬 (고리를 폐쇄하고 헤테로원자를 함유할 수 있음)을 형성한다.
  2. 종래의 제약 보조 물질외에 제1항에 따른 화학식 (I) 카르복실산 유도체 1종 이상을 함유하는, 경구, 비경구 또는 복강내 사용을 위한 제약 제제.
  3. 질병의 치료를 위한 제1항에 따른 카르복실산 유도체의 용도.
  4. 엔도셀린 수용체 길항제로서 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  5. 엔도셀린 수준 증가와 연관된 질병의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 제1항에 따른 화학식 (I)의 카르복실산 유도체의 용도.
  6. 만성 심부전증, 심근경색, 동맥경화증, 부정맥, 협심증, 재협착, 고혈압, 폐고혈압, 급성/만성 신부전증, 신장 기능부전증, 뇌국소빈혈, 천식, 양성전립선비대증 및 전립선암의 치료를 위한 제1항에 따른 화학식 (I)의 카르복실산 유도체의 용도.
  7. 레닌-앤지오텐신 시스템의 억제제, 혼합 ACE/중성 엔도펩티다제 (NEP) 억제제, β-봉쇄제와 배합된 제1항에 따른 화학식 (I)의 카르복실산 유도체의 용도.
  8. 혼합 ETA/ETB수용체 길항제의 합성을 위한 출발 물질로서, 하기 화학식 (IV)(라디칼 R1, R4, R5, R6, Q 및 W는 제1항에 나타낸 바와 같음)의 화합물의 용도.
    〈화학식 IV〉
  9. 혼합 ETA/ETB수용체 길항제에서 구조적 구성요소로서, 하기 화학식 (5)(라디칼 R1, R4, R5, R6, Q 및 W는 제1항에 나타낸 바와 같음)의 구조적 프래그먼트.
    〈화학식 5〉
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