CZ20003219A3

CZ20003219A3 - Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů

Info

Publication number: CZ20003219A3
Application number: CZ20003219A
Authority: CZ
Inventors: Wilhelm Amberg; Rolf Jansen; Dagmar Klinge; Hartmut Riechers; Stefan Hergenröder; Manfred Raschack; Liliane Unger
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-02-25
Filing date: 1999-02-25
Publication date: 2000-12-13

Abstract

Řešení se týká derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterém R’-R6, Q, W, X, Y a Z mají specifický význam a jejich přípravy. Nové sloučeniny jsou vhodné pro léčení nemocí souvisejících se zvýšenou hladinou endotelinu.

Description

Vynález se týká nových derivátů karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití.

Dosavadní stav techniky

Endotelin je peptid, který sestává z 21 aminokyselin a je syntetizován a uvolňován vaskulárním endoteliem. Endotelin existuje ve třech isoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. Endotelin nebo ET v předložené přihlášce vynálezu znamená jednu nebo všechny isoformy endotelinu. Endotelin je silný • vasokonstriktor a má velký účinek na cévní tonus. Je známo, že tato vasokonstrikce je způsobována vazbou endotelinu na jeho receptory (Nátuře, 332, 411-415, 1988; FEBS Leiters, 231, 440-444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154. 868-875, 1988) .

_% Zvýšené nebo abnormální uvolňování endotelinu způsobuje přetrvávající vasokonstrikci v periferálních, renálních a * cerebrálních cévách, která může vést k poruchám. Tak je popsáno v literatuře, endotelin se zúčastní řady poruch. Tyto poruchy zahrnují: hypertenzi, akutní infarkt myokardu, pulmonární hypertenzi, Raynaudův syndrom, cerefcrální vasospasmus, mrtvici, benigní hypertrofii prostaty, aterosklerózu a astma (J. Vascular Med. Biology 1 , 207

-2• ·

(1990), J. Am. Med. Association 264, 2868 (1990), Nátuře

344. 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322. 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66. 373 (1994), Stroke 25, 904 (1994), Nátuře 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27. A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996)).

Alespoň dva podtypy receptorů endotelinu, ET_A a ET_Breceptory, byly popsány v literatuře (Nátuře 348, 730 (1990), Nátuře 348, 732 (1990)). V souladu s tím látky, které inhibují vazbu endotelinu k těmto dvěma receptorům by měly antagonizovat fyziologické účinky endotelinu a tudíž by byly cennými léčivy.

WO 95/26716 popsal sloučeninu XX jako antagonistu receptorů endotelinu.

Na rozdíl od tohoto dokumentu je předmětem předloženého vynálezu takzvaný smíšený antagonista receptorů endotelinu. Smíšený antagonista receptorů endotelinu se váže se stejnou afinitou k receptorům ET_A a ET_B. Uvádí se, že dochází k přibližně stejné afinitě k receptorům, pokud poměr afinit ET_a:ET_b je větší než 0,05, výhodně větší než 0,1 a menší než 20, výhodně menší než 10.

e ·

- 3 DE 196364046.3 popsal deriváty karboxylových kyselin, které se váží s vysokou afinitou k ET_A receptoru a ET_B receptoru. Jednou z vlastností těchto sloučenin je například symetrická substituce dvěma fenylovými kruhy na β centru. Přihlašovatelé zcela překvapivě zjistili, že smíšení antagonisté receptorů mohou být získáni dokonce i s nesymetrickou substitucí β centra (například methyl/fenyl).

Podstata vynálezu

Vynález se týká derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce I

ve kterém substituenty mají následující významy:

tetrazol nebo skupina

O

- 4 R

a) zbytek OR⁷, ve kterém R⁷ představuje:

atom vodíku, kationt alkalického kovu, kationt kovu alkalické zeminy, fyziologicky přijatelný organický amoniový iont jako je Ci-C₄-alkylamonium nebo amoniový iont ;

C₃-C₈-cykloalkyl, Ci-Cg-alkyl, CH₂-fenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, nitro, kyano, Cý-Ch-alkyl,

Ci-C^-halogenalkyl, hydroxyl, Ci-C₄-alkoxy, merkapto, Ci-C₄-alkylthio, amino, karboxyl, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂;

C₃-C6-alkenylová nebo C₃-C₆-alkinylová skupina, které popřípadě samy mohou nést jeden až pět atomů halogenu;

R⁷ může také představovat fenylový zbytek, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl,

Ci-C₄-halogenalkyl, hydroxyl, Ci-C₄-alkoxy, merkapto, Ci-C₄-alkylthio, amino, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-al kyl) ₂;

b) 5-členný heteroaromatický systém, jako je pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku a který může nést jeden až dva atomy halogenu, nebo jedna až dvě Ci-C₄-alkylové nebo jedna až dvě Ci-C₄-alkoxy skupiny;

- 5 skupina <θ>.

2'p

S-R ve které k nabývá hodnot 0, 1 a 2, p nabývá hodnot 1, 2, 3 a 4, a R⁸ představuje

Ci-C₄-alkyl, C₃-C₈-cykloalkyl, C₃-C₆-alkenyl,

C₃-C6-alkinyl nebo fenyl, který může být substituován jedním nebo více, následujícími zbytky: kyano, Ci-C₄-alkyl, například jedním až třemi, atom halogenu, skupiny nitro, Ci-C₄-halogenalkyl, hydroxyl, amino,

Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio, merkapto, karboxyl, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂;

d) zbytek

R ve kterém R⁹ představuje:

Ci-C₄-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl,

C₃-C₈-cykloalkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, přitom je možné, aby zbytky nesly zbytek Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio a/nebo fenyl, jak je uvedeno v bodě c);

fenyl, popřípadě substituovaný, obzvláště tak, jak bylo uvedeno výše,

e) skupina

R¹³ /

—N ve které R¹³ a R¹⁴ mohou být stejné nebo odlišné a mají následující významy:

atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, C₃-C8~cykloalkyl,

C₃-C8-alkenyl, C₃-C8-alkinyl, benzyl, fenyl, který může nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl,

Ci-Cí-halogenalkyl, hydroxyl, Ci~C₄-alkoxy, merkapto, C₁-C₄-alkylthio, amino, NH (C₁-C₄-alkyl) , N (Ci~C₄-al kyl) ₂, nebo R¹³ a R¹⁴ spolu vytvářejí a C₄-C₇-alkylenový řetězec, který je uzavřen na kruh a může být substituovaný skupinou Ci-C₄-alkyl a ve kterém jedna alkylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry nebo atomem dusíku, jako je skupina -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)2-0-(CH₂)2-, -(CH₂)₇-, -ch₂-s-(CH₂)₂-, -CH₂-NH-(CH₂)₂-, - (CH₂)₂-N- (ch₂)₂-;

atom vodíku,

N (Ci-C₄-alkyl) ₂,

C₂-C₄-alkenyl,

Ci~C₄-halogenalkyl hydroxyl, NH₂, NH (Ci-C₄-alkyl) , atom halogenu, Ci~C₄-alkyl,

C₂-C₄-alkinyl, Ci-C₄-hydroxyalkyl,

Ci~C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio, nebo CR² je vázán k CR¹⁰ jak je uvedeno dále pro vytvoření 5- nebo β-členného kruhu;

X atom dusíku nebo methin;

Y atom dusíku nebo methin;

Z atom dusíku nebo CR¹⁰, ve kterém R¹⁰ představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyl, Ci-C₄-halogenalkyl nebo Ci-C₄-alkyl, nebo CR¹⁰ vytváří spolu s CR² nebo CR³5- nebo β-členný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma _; Ci-C₄-alkylovými skupinami a ve kterém jedna nebo více methylenových skupin může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, -NH nebo N (Ci~C₄-alkyl) ;

alespoň jeden z členů X, Y nebo Z kruhu je atom dusíku;

R³	atom vodíku,	hydroxyl,	nh₂,	NH (Ci-C₄-alkyl) ,
	N (Ci-C₄-alkyl) ₂,	atom	halogenu,	Ci-C₄-alkyl,

C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, Ci-C₄-halogenalkyl,

Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy, Cx-C₄-hydroxyalkyl, Ci-C₄-alkylthio, nebo CR³ je vázán k CR¹⁰ způsobem uvedeným výše pro vytvoření 5- nebo 6-členného kruhu;

R⁴ Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl nebo C₂-C₄-alkinyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, kyano, hydroxyl, merkapto,

Ci-C₄-alkoxy, fenoxy, karboxy, Ci-C₄-halogena lkoxy, Ci-C₄-alkylthio, amino, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci~C₄-alkyl) ₂

- 8 nebo alkylkarbonyl;

Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl nebo C₂-C₄-alkinyl, který je vázán k R⁵ přímou vazbou, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atom kyslíku nebo atom síry nebo S0₂, NH nebo N-alkylová skupina;

R⁵ fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, hydroxyl, merkapto, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-hydroxyalkyl, C₂-C₄-alkinyl, nitro, kyano,

C₂-C₄-alkenyl,

Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, fenoxy, karboxyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkylthio, amino,

NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂ nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinou nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio; nebo fenyl nebo naftyl, který je vázán v poloze ortho k R⁴přímou vazbou, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou S0₂, NH nebo N-alkyl;

C3-C₈-cykloalkyl;

C₃-C8-cykloalkyl, být substituované skupinami: atom karboxyl, nitro,

C₂-C₄-alkenyl, přitom tyto zbytky mohou popřípadě jednou nebo vícekrát následujícími halogenu, hydroxyl, merkapto, kyano, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄- alkyl, C₂-C₄-alkinyl, C3-C₆-alkenyloxy,

- 9 C₃-C₆-alkinyloxy, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkylkarbonyl, Ci-C₄-alkoxykarbonyl,

C3-C8~alkylkarbonylalkyl, NH (Ci-C₄-alkyl),

N (Ci-C₄-alkyl) 2, nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinou nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci~C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy,

Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio;

fenyl nebo naftyl, který může nést jeden nebo více následujících zbytků: atom halogenu, R¹⁵, nitro, merkapto, karboxyl, kyano, hydroxyl, amino, Ci-C₄-alkyl, C2~C₄-alkenyl, C2-C₄-alkinyl,

C₃-C₆-alkenyloxy, Ci-C₄-halogenalkyl, C₃-C6-alkinyloxy, Ci-C₄-alkylkarbonyl, Ci-C₄-alkoxykarbonyl, Ci~C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy, fenoxy, Ci~C₄-alkylthio,

NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci~C₄-alkyl) ₂, dioxomethylen , dioxoethylen nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinou nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio, s podmínkou, že pokud R⁶představuje nesubstituovaný fenylový zbytek, R² a R³nemohou oba představovat OCH₃;

pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický systém, který obsahuje jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku a který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C₄-alkyl, C2-C₄-alkenyl, Ci-C₄-halogen alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alky lthio,

fenyl nebo fenoxy, přitom fenylové zbytky mohou samy nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C₄-alkyl, Ci~C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy a/nebo

Ci-C₄-alkylthio;

R¹⁵ Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-alkoxy, který nese následující zbytky: hydroxyl, karboxyl, amino,

NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, karboxamid nebo CON (Ci-C₄-alkyl)₂;

W atom síry nebo atom kyslíku;

Q oddělovací člen, který délkou odpovídá C₂-C₄ řetězci. Funkcí Q je vytvořit definovanou vzdálenost mezi skupinami R⁶ a W ve sloučeninách obecného vzorce I. Vzdálenost by měla odpovídat délce C₂-C₄-alkyl řetězec. Toho může být dosaženo velkým množstvím chemických zbytků, například skupinami C₂-C₄-alkyl, C₃-C₄-alkenyl, C₃-C₄-alkinyl, -S-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-, -N-CO-CH₂-, -CON-CH₂-CH₂-, -CO-N (Ci-C₄-alkyl) -CH₂-CH₂-,

SO₂—N (C₄—C₄—alkyl) —CH₂-CH₂—, SO₂-NH-CH₂-CH₂-, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo vícekrát následujícími skupinami: atom halogenu, hydroxyl, merkapto, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkínyl, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C₄-alkoxy, C₃-C6-alkenyloxy, C₃-C6-alkinyloxy, Ci-C₄-alky lthio, Ci~C₄-halogenalkoxy, Ci~C₄-alkyl karbony 1,

Ci-C₄-alkoxykarbonyl, C₃-C₈-alkylkarbonylalkyl,

NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až

-11• ·

třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy,

Ci~C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio;

nebo je oddělovací člen Q součástí 5-7-členného kruhu, hetero- nebo karbocyklického, ke kterému je R⁶kondenzován.

Následují definice výrazů, které byly nebo budou použity:

alkalický kov je například lithium, sodík, draslík;

kov alkalické zeminy je například vápník, hořčík, barium;

C₃-C₈-cykloalkyl je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl;

Ci-C₄-halogenalkyl může být přímý nebo rozvětvený, jako je například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlordifluormethyl, díchlorfluormethyl, trichlormethyl,

1- fluorethyl, 2-fluorethyl, 2,2-difluorethyl,

2.2.2- trifluorethyl, 2-chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-dichlor2- fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl nebo pentafluorethyl;

Ci-C₄-halogenalkoxy může být přímý nebo rozvětvený, jako je například difluormethoxy, trifluormethoxy, chlordifluormethoxy, 1-fluorethoxy, 2,2-difluorethoxy,

1.1.2.2- tetrafluorethoxy, 2,2,2-trifluorethoxy, 2-chlor1.1.2- trifluorethoxy, 2-fluorethoxy nebo pentafluorethoxy;

Ci-C₄-alkyl může být přímý nebo rozvětvený, jako je například

-12methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl,

2-methyl-l-propyl, 1-butyl nebo 2-butyl;

C2-C₄-alkenyl může být přímý nebo rozvětvený, jako je například ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen1-yl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl nebo 2-butenyl;

C2-C₄-alkinyl může být přímý nebo rozvětvený, jako je například ethinyl, 1-propin-l-yl, l-propin-3-yl, 1-butin4-yl nebo 2-butin-4-yl;

Ci-C₄-alkoxy může být přímý nebo rozvětvený, jako je například methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy,

1- methylpropoxy, 2-methylpropoxy nebo 1,1-dimethylethoxy;

C3~C₆-alkenyloxy může být přímý nebo rozvětvený, jako je například allyloxy, 2-buten-l-yloxy nebo 3-buten-2-yloxy;

Ci~C₄-hydroxyalkyl může být přímý nebo rozvětvený, jako je například hydroxymethyl, l-hydroxyether-2-yl;

C3-C₆-alkinyloxy může být přímý nebo rozvětvený, jako je například 2-propin-l-yloxy, 2-butin-l-yloxy nebo 3-butin2- yloxy;

Ci~C₄-alkylthio může být přímý nebo rozvětvený, jako je například methylthio, ethylthio, propylthio,

1- methylethylthio, butylthio, 1-methylpropylthio,

2- methylpropylthio nebo 1,1-dimethylethylthio;

Ci-C₄-alkylkarbonyl může být přímý nebo rozvětvený, jako je

-13• « · ♦ · ·· ·· • · ···· · · · · • · ··· ···· • · v · · · · · · · · • · ··· · · · · ····· ···«· ·· · · například acetyl, ethylkarbonyl nebo 2-propylkarbonyl;

Ci-C₄-alkoxykarbonyl může být přímý nebo rozvětvený, jako je například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, npropoxykarbonyl, 1-propoxykarbonyl nebo n-butoxykarbonyl;

C₃-C8-alkylkarbonylalkyl může být přímý nebo rozvětvený, například 2-oxo-l-propyl, 3-oxo-l-butyl nebo 3-oxo-2-butyl;

Ci-Cg-alkyl může být přímý nebo rozvětvený, jako je například Ci-C₄-alkyl, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl;

atom halogenu je například atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu.

Předložený vynález se dále týká těch sloučenin, ze kterých mohou být sloučeniny obecného vzorce I uvolněny (nazývané prekurzory).

Výhodné prekurzory jsou ty, u kterých k uvolnění dochází za podmínek, které jsou převažující v jistých oddílech těla, například v žaludku, střevech, krevním oběhu a játrech.

Sloučeniny a meziprodukty jejich přípravy, jako jsou sloučeniny obecných vzorců II, III a IV, mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Sloučeniny tohoto typu mohou existovat jako čisté enantiomery nebo čisté diastereomery nebo jako jejich směsi. Použití enantiomericky čistých nebo diastereomericky čistých sloučenin jako účinné složky je výhodné.

-14Příprava takových sloučenin je popsána v příkladech.

Předložený vynález se dále týká použití výše uvedených derivátů karboxylových kyselin pro přípravu léčiv, obzvláště pro přípravu inhibitorů ET_A a ET_B receptorů. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou obzvláště vhodné jako smíšení antagonisté, jak bylo definováno výše.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém W představuje atom síry nebo atom kyslíku, mohou být připraveny, také v enantiomericky čisté formě, jak je popsáno v dokumentech WO 96/11914 nebo DE 19636046.3.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou buď známé nebo mohou být syntetizovány například redukcí odpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich esterů nebo dalšími obecně známými způsoby.

R—QIV

-WH

C — OH

I,

Další možnost získání enantiomericky čistých sloučenin obecného vzorce IV je provádění klasické separace racemátu s racemickými nebo diastereomerickými sloučeninami obecného vzorce IV použitím vhodných enantiomericky čistých bází. Vhodnou bází tohoto typu je například 4-chlorfenylethylamin a báze uvedené v WO 96/11914.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ve kterých

-15• ·

substituenty mají významy uvedené v popisu obecného vzorce I mohou být připraveny například reakcí derivátů karboxylových kyselin obecného vzorce IV, ve kterém substituenty mají výše uvedené významy, se sloučeninami obecného vzorce V.

V obecném vzorci V R¹¹ představuje atom halogenu nebo R¹²-S02-, kde R¹² může být Ci-C4-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl nebo fenyl. Kromě toho alespoň jeden z členů kruhu X nebo Y nebo Z představuje atom dusíku. Reakce výhodně probíhá v inertním rozpouštědlo nebo ředidlo s přidáním vhodné báze, to jest báze která deprotonuje meziprodukt IV, při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty varu použitého rozpouštědla.

Sloučeniny typu I s R¹ = COOH mohou navíc být získány přímo, pokud meziprodukt IV, ve kterém R¹ představuje COOH, se deprotonuje dvěma ekvivalenty vhodné báze a nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce V. Tato reakce také probíhá v inertním rozpouštědle a při teplotě v rozmezí od teploty okolí do teploty varu rozpouštědla.

Příklady takových rozpouštědel nebo ředidel jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou popřípadě být chlorované, například hexan, cyklohexan, petroleumether, naftalen, benzen, toluen, xylen, methylench lorid, chloroform, tetrachlormethyl, ethylchlorid a

-16• 4· ·· ·* • · · · · ·· · • · · · · · · • · · · · · · ··· · · · · · · trichlorethylen, ethery jako je diisopropylether, dibutylether, methylterc.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily jako je acetonitril a propionitril, amidy jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a Nmethylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony jako je dimethylsulfoxid a sulfolan.

Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé, některé z nich mohou být zakoupeny nebo mohou být připraveny způsobem, který je obecně známý.

Jako báze je možno použít hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý a uhličitany jako jsou uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxidy alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organokovové sloučeniny jako je butyllithium nebo amid alkalického kovu jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithiumamid.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou také být připraveny vycházejíce z odpovídajících karboxylových kyselin, to jest sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje COOH, nejprve jejich přeměnou obvyklým způsobem na aktivovanou formu, jako je halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny nebo imidazolid kyseliny a následnou reakcí posledně jmenované látky s odpovídající hydroxylovou sloučeninou HOR⁷. Tato reakce může být prováděna v obvyklých rozpouštědlech a často vyžaduje přidání báze, kdy jsou vhodné báze, které byly uvedeny výše. Tyto dva kroky mohou být často zjednodušeny,

• · · · · » · ··· ·· ·· · ♦

Φ ·« ·· ·« • · · · · · · * • · · · » · · například dovolením působení karboxylové kyseliny na hydroxylovou sloučeninu v přítomnosti dehydratačního činidla jako je karbodiimid.

Navíc je možné připravit sloučeniny obecného vzorce I vycházejíce ze solí odpovídajících karboxylových kyselin, to jest ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R¹představuje skupinu COR a R představuje OM, kde M může být kationt alkalického kovu nebo ekvivalent kationtu kovu. alkalické zeminy. Tyto soli mohou reagovat s mnoha sloučeninami obecného vzorce R-A, kde A je obvyklá nukleofugní odštěpitelná skupina, například atom halogenu jako je atom chloru, atom bromu, atom jodu nebo, je-li to vhodné, halogen-, alkyl- nebo halogenalkyl-substituovaný aryl- nebo alkylsulfonyl, jako je například toluensulfonyl a methylsulfonyl nebo jiný ekvivalent odštěpitelné skupiny. Sloučeniny obecného vzorce R-A mající reaktivní substituent A jsou známé nebo mohou být snadno získány s obecnou znalostí oboru. Tato reakce může být prováděna v obvyklých rozpouštědlech a výhodně probíhá s přidáním báze; v takovém případě jsou vhodné báze uvedené výše.

V některých případech je pro přípravu sloučenin obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nutné použít obecně známé techniky používající ochranných skupin. Jestliže například R⁶ představuje 4-hydroxyfenyl, hydroxylová skupina může být z počátku chráněna jako benzylether, který je potom odštěpen ve vhodné fázi reakční posloupnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje tetrazol, mohou být připraveny, jak je popsáno v WO

96/11914 .

S ohledem na biologický účinek jsou výhodné deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I, jako čisté enantiomery nebo čisté diastereomery i jako jejich směsi, ve kterých substituenty mají následující významy:

R² atom vodíku, hydroxyl, atom halogenu, N (Ci-C₄-alkyl) ₂, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio,

Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, nebo CR² je vázán k CR¹⁰ jak je uvedeno dále pro vytvoření 5- nebo 6-členného kruhu;

X	atom	dusíku	nebo	methin;
Y	atom	dusíku	nebo	methin;
z	atom	dusíku	nebo	CR¹⁰, ve kterém R¹⁰ představuje atom

vodíku, atom halogenu, Cj-C^-halogenalkyl nebo Ci-C₄-alkyl, nebo CR¹⁰ vytváří spolu s CR² nebo CR³ a 5nebo 6-členný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jedním nebo dvěma methylovými skupinami a ve kterém methylenová skupina může být popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, jako je -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-,

-CH=CH-CH₂O-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-O-, -CH=C (CH₃)-0-,

-C(CH₃)=C(CH₃)-0-, nebo -C (CH₃) =C (CH₃) -S;

alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z je atom dusíku;

-19R³ atom vodíku, hydroxyl, atom halogenu, N (Ci-C₄-alkyl) ₂, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio,

Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, nebo CR³ je vázán k CR¹⁰ jak je uvedeno výše pro vytvoření 5- nebo β-členného kruhu;

R⁴ Ci-C₄-alkyl nebo C₂-C₄-alkenyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, kyano, hydroxyl, merkapto, Ci-C₄-alkoxy, fenoxy, karboxyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkylthio, amino, NH (Ci~C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂ nebo

Ci-C₄-alkylkarbonyl;

R⁵ fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, Ci-C₄-hydroxyalkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkoxy, fenoxy, karboxyl, Ci-C₄-alkylthio, amino, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo víckrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci~C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio; nebo

C₃-C₈-cykloalkyl;

R⁶ C₃-C₈-cykloalkyl, přitom tyto zbytky mohou popřípadě být substituovány jednou nebo vícekrát atomem halogenu, skupinami hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C₄-alkoxy, C_x-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl,

C₂-C₄-alkinyl, C₃-Cg-alkenyloxy, C₃-Cg-alkinyloxy,

Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-halogenalkoxy,

Ci-C₄-alkylkarbonyl, Ci-C₄-alkoxykarbonyl,

NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂ nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci~C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci~C₄~halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio;

fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, R⁵, nitro, merkapto, karboxyl, kyano, hydroxyl, amino, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl,

C₃-C₆-alkenyloxy, Ci~C₄-halogenalkyl, C₃-C₆-alkinyloxy, Ci-C₄-alkylkarbonyl, Ci-C₄-alkoxykarbonyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C₄-alkylthio,

NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci~C₄-alkyl) ₂, dioxomethylen , dioxoethylen nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio, s podmínkou, že pokud R⁶představuje nesubstituovaný fenylový kruh, potom CR¹⁰musí vytvářet spolu s CR² nebo CR³ a 5-členný alkylenový kruh ve kterém jedna nebo dvě methylenové skupiny mohou být nahrazeny atomem kyslíku nebo atomem síry;

pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický systém, který obsahuje jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku a který může nést jeden až

čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, trifluormethoxy, Ci-C₄-alkylthio, fenyl nebo fenoxy, přičemž fenylové zbytky mohou samy nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, C!-C₄-alkoxy,

Ci-C₄-halogenalkoxy a/nebo Ci~C₄-alkylthio;

R¹⁵ methyl, ethyl, methoxy nebo ethoxy, které nesou jeden z následujících zbytků: hydroxyl, karboxyl, amino, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci~C₄-alkyl) ₂, karboxamid nebo CON (Ci-C₄-alkyl) ₂;

W atom síry nebo atom kyslíku;

Q C₂-C₃-alkyl , C₃-alkenyl , -S-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂-, přičemž tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo vícekrát: atomem halogenu, skupinami hydroxyl, merkapto, kyano, Ci-C₄-alkyl, C!-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio, Cx-C₄-halogenalkoxy,

C!-C₄-alkoxykarbonyl, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami kyano, Ci-C₄-alkyl,

Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio;

nebo Q vytváří spolu s R⁶ následující systémy kruhů: 2-indanyl, 3-indanyl , 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl,

1,2,3,4-tetrahydro-3-naftyl , přičemž fenylové kruhy mohou být popřípadě substituovány: atomem halogenu,

skupinami hydroxyl, merkapto, karboxyl, nitro, kyano, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, C₃-C₆-alkenyloxy, C₃-C₆-alkinyloxy, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkylkarbony1,

Ci-C₄-alkoxykarbonyl, amino, NH (Ci-C₄-alkyl) ,

N (Ci-C₄-alkyl) 2 nebo fenyl.

Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, jako čisté enantiomery nebo čisté diastereomery i jako jejich směsi, jsou ty, ve kterých substituenty mají následující významy:

R² trif luormethyl, Ci-C₄-alkyl, Ci~C₄-alkoxy,

Ci-C₄-alkylthio, nebo CR² je vázán k CR¹⁰ jak je uvedeno dále pro vytvoření 5- nebo β-členného kruhu;

X atom dusíku nebo methin;

Y atom dusíku nebo methin;

Z atom dusíku nebo CR¹⁰, ve kterém R¹⁰ představuje atom vodíku, atom fluoru nebo methyl, nebo CR¹⁰ vytváří spolu s CR² nebo CR³ 5- nebo β-členný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma methylovými skupinami a ve kterém jedna methylenová skupina může být popřípadě nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, jako je -CH₂-CH₂-O-, -CH₂-CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH₂O-, -CH(CH₃)CH(CH₃)-O-, -CH=C (CH₃)-0-, —C (CH₃) =C (CH₃) -0-, nebo

-C(CH₃)=C(CH₃)-S;

alespoň jeden z členů kruhu X, Y nebo Z představuje atom dusíku;

R³ trifluormethyl, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy,

Ci-Cí-alkylthio, nebo CR³ je vázán k CR¹⁰ jak je uvedeno výše pro vytvoření 5- nebo β-členného kruhu;

R⁴ Ci-C₄-alkyl, který může být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy;

R⁵ fenyl nebo naftyl, který mohou být substituovány jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, nitro, kyano, hydroxyl, merkapto, amino, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkoxy, fenoxy, Ci-C₄-alkylthio, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) 2 nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio; nebo fenyl nebo naftyl, který je vázán v poloze ortho k R⁴přímou vazbou, methylenovou, ethylenovou nebo ethenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinou S0₂, NH nebo N-alkyl;

cyklohexyl;

R⁶ cyklohexyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát skupinami: Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkyl, atom • ·

-24• · · · · · · · · • ··* · » · ·

halogenu nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy;

fenyl nebo naftyl, které mohou být substituován jedním nebo více následujícími zbytky: atom halogenu, R⁵, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, acetyl,

Ci-C₄-alkoxykarbonyl, Ci-C₄-alkoxy, fenoxy,

Ci-C₄-alkylthio, NH (Ci-C₄-alkyl), N (Ci-C₄-alkyl) ₂, dioxomethylen , dioxoethylen nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami kyano, Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, nebo Ci-C₄-alkylthio, s podmínkou, že pokud Q představuje -CH₂-CH₂- a W představuje 0, potom fenylový kruh musí mít alespoň jeden substituent různý od atomu vodíku;

R¹⁵ methoxy nebo ethoxy, které nesou jeden z následujících zbytků: hydroxyl, karboxyl, amino, NH (Ci-C₄-alkyl),

N (Ci-C₄-alkyl) ₂, karboxamid nebo CON (Ci-C₄-alkyl) ₂;

W atom síry nebo atom kyslíku;

Q C₂-C3-alkyl , -S-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-CH₂~, přitom tyto zbytky mohou být popřípadě substituovány jednou nebo vícekrát skupinami: atom halogenu, Ci-C₄-alkyl,

Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio, nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkoxy, nebo Ci-C₄-alkylthio;

• ·

nebo Q vytváří spolu s R⁶ následujíc systémy kruhů: 2-indanyl, 3-indanyl , 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl,

1,2,3,4-tetrahydro-3-naftyl , přičemž fenylové kruhy mohou být popřípadě substituovány skupinami: atom halogenu, hydroxyl, merkapto, karboxyl, kyano, Ci-C₄-alkoxy, C_x-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, C3-C₆-alkenyloxy, C3-C6~alkinyloxy, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkoxykarbonyl, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (C₁-C₄-alkyl) ₂ nebo fenyl.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu přináší nový terapeutický potenciál pro léčení hypertenze, pulmonární hypertenze, infarktu myokardu, chronického srdečního selhání, angíny pectoris, arytmie, akutního/chronického selhání ledvin, ledvinové nedostatečnosti, cerebrálního vasospasmu, cerebrální ischemie, subarachnoidního krvácení, migrény, astmatu, aterosklerózy, endotoxického šoku, endotoxinově-indukovaného selhání orgánů, intravaskulární koagulace, restenózy po angioplastice a bypassové chirurgii, benigní hyperplasii prostaty, ischemickém a intoxikací indukovaném selhání ledvin nebo hypertenzi, metastáze a růstu mesenchymálních nádorů, selhání ledvin způsobeném kontrastní látkou, pankreatitidě, gastrointestinálních vředech.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu v některých případech vykazují překvapivě také antagonistický účinek na neurokininové receptory.

Výše uvedené se obzvláště týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ má význam

-2613 14 NR R

Předložený vynález se dále týká kombinovaných produktů, obsahujících antagonistu receptorů endotelinu obecného vzorce I a inhibitory systému renin-angiotensin. Inhibitory systému renin-angiotensin jsou inhibitory reninu, antagonisté angiotensinu II a obzvláště inhibitory enzymu přeměňujícího angiotensin (ACE).

Předložený vynález se dále týká kombinovaných produktů, obsahujících β-blokery a výše uvedené antagonisty receptorů endotelinu a produktů, obsahujících smíšené inhibitory ACE/neutrální endopeptidázy (NEP) a výše uvedené antagonisty receptorů endotelinu.

Kombinované produkty mohou být podávány v jediné farmaceutické formě nebo v prostorově oddělených formách. Podávání může probíhat současně nebo postupně.

Dávkování kombinovaných produktů může dosahovat až po maximální množství pro jednotlivou dávku u každé látky. Je však také možno používat menší dávky než při odpovídající monoterapii.

Tyto kombinované produkty jsou obzvláště vhodné pro léčení a prevenci hypertenze a jejich následků a pro léčení srdečního selhání.

Příklady provedení vynálezu

Dobré účinky sloučenin podle vynálezu mohou být prokázány následujícími testy:

Receptorové vazebné studie

Ve vazebných studiích byly použity klonované CHO buňky exprimující lidské ET_A nebo ET_B receptory.

Příprava membrán

CHO buňky exprimující ET_A nebo ET_B receptory byly pěstovány v DMEM NUT MIX Fi₂-medium (Gibco, č. 21331-020) s 10% fetálním telecím sérem (PAA Laboratories GmbH, Linz, č. A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco č. 25030-024), 100 U/ml penicilinu a 100 gg/ml streptomycinu (Sigma č. P-0781). Po uplynutí 48 hodin byly buňky promývány pomocí PBS a inkubovány s PBS obsahujícím 0,05% trypsinu při teplotě 37 °C po dobu 5 minut. Poté následovala neutralizace médiem a buňky byly shromážděny centrifugací při 300 x g.

Pro přípravu membrán byla koncentrace buněk upravena na 10⁸buněk/ml pufru (50 mM tris.HCl pufr, pH 7,4) a potom desintegrovány ultrazvukem (Branson Sonifier 250, 40-70 sekund/konstantní výstup 20).

• ·

-28«*· * ··· · · ·· · ··· «·· · · · ·

Vazebné testy

Pro vazebné testy receptorů ET_A a ET_B byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnCl₂, 40 mg/ml Bacitracinu a 0,2% BSA) v koncentraci 50 μρ proteinu na testovanou směs a inkubovány s 25 pM [¹²⁵I]ET1 (ETA receptorový test) nebo 25 pM [¹²⁵I]-ET3 (ETB receptorový test) při teplotě 25 °C v přítomnosti a nepřítomnosti testované látky. Nespecifická vazba byla určena pomocí 10~⁷ Μ ET1. Po uplynutí 30 minut byla provedena filtrace přes filtry GF/B se skleněnými vlákny (Whatman, Anglie) v přístroji Skatron cell collector (Skatron, Lier, Norsko) pro separaci volných a vázaných radioligandů a filtry byly promývány ledově studeným tris-HCl pufrem, pH 7,4 s 0,2% BSA. Radioaktivita shromážděná na filtrech byla měřena použitím kapalinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.

In vivo testování ET antagonistů:

Samci krys SD o hmotnosti 250-300 g byli anesteziováni amobarbitalem, bylo zavedeno umělé dýchání, krysy byly vagotomizovány a usmrceny. Karotida a jugulární céva byly kateterizovány.

U kontrolních zvířat vedlo intravenózní podávání 1 μg/kg ETl ke zřetelnému vzrůstu krevního tlaku, který přetrvával po dlouhou dobu.

Testovaná zvířata dostávala i. v. injekce testovaných sloučenin (1 ml/kg) 30 minut před podáním ETl. Pro určení • · • ·

-29tt · · · • · · · antagonistických vlastností vůči ET byly změny krevního tlaku testovaných zvířat porovnávány se změnami u kontrolních zvířat.

Orální testování smíšených ET_A a ET_B antagonistů:

Samci normotenzivních krys (Sprague Dawley, Janvier) o hmotnosti 250-350 g byly předem orálně ošetřeny testovanými látkami. 80 minut později byly zvířata anesteziována urethanem a karotida (pro měření krevního tlaku) a jugulární céva (podávání úplného endotelinu/endotelinu 1) byly kateterizovány.

Po uplynutí stabilizační periody byl intravenózně podáván úplný endotelin (20 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg) nebo ET1 (0,3 pg/kg, podávaný objem 0,5 ml/kg). Krevní tlak a srdeční rytmus byly zaznamenávány kontinuálně po dobu 30 minut. Výrazné a dlouho trvající změny krevního tlaku byly vypočteny integrací plochy pod křivkou (area under curve AUC). Pro určení antagonistického účinku testovaných látek byla AUC zvířat ošetřených testovanou látkou porovnána s AUC kontrolních zvířat.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně) obvyklým způsobem. Podávání může také probíhat parami nebo spreji do prostoru nosohltanu.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacienta a na způsobu podávání. Denní dávka účinné složky je zpravidla • ·

zhruba 0,5-50 mg na jeden kg tělesné hmotnosti při orálním podávání a zhruba 0,1-10 mg na jeden kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Nové sloučeniny mohou být používány v obvyklých pevných nebo tekutých farmaceutických formách, například jako nepotahované nebo potahované tablety, kapsle, prášky, granule, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto formy jsou produkovány obvyklými způsoby. Účinná složka může být pro tyto účely zpracována s obvyklými farmaceutický pomocnými činidly, jako jsou vazebná tabletovací činidla, objemová činidla, konzervační činidla desintegranty tablet, regulátory sypkosti, plastifikační činidla, smáčedla, disperzanty, emulsifikační činidla, rozpouštědla, činidla zpomalující uvolňování, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technologie, ThiemeVerlag, Stuttgart, 1991). Formy pro podávání, získané tímto způsobem, normálně obsahují od 0,1 do 90% hmot. účinné složky.

Příklady syntézy

Příklad 1

Methyl-2-hydroxy-3-(2-(4-chlorfenyl)ethoxy)-3-fenylbutyrát (diastereomer I, předpokládaná konfigurace 2s,3r) kapek etherátu fluoridu boritého bylo přidáno do směsi 5 g (26 mmol) methyl-trans-2,3-epoxy-3-fenylbutyrátu a 4,0 g (26 mmol) 2-(4-chlorfenyl)ethanolu při teplotě okolí a směs byl míchán při teplotě 30-35 °C po dobu 2,5 hodin (chloroform je

dodatečná možnost pro použití jako rozpouštědlo). Pro ukončení reakce potom byly přidány další 3 kapky eterátu fluoridu boritého a míchání pokračovalo při teplotě 30-35 °C po další hodinu. Směs byla nakonec vyjmuta v etheru a extrahován třikrát pomocí 2N NaOH, organická fáze byla sušena nad MgSO₄ a filtrována a potom rozpouštědlo bylo oddestillováno.

Residuum: 8,7 g žlutavého oleje, který byl okamžitě použit v další reakci.

Příklad 2

2- Hydroxy-3-(2-(4-chlorfenyl)ethoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer I, předpokládaná konfigurace 2s,3r)

8,7 g methyl-(2s,3r)-2-hydroxy-3-(2-(4-chlorfenyl)ethoxy)3- fenylbutyrátu (surový produkt z Příkladu 1) bylo rozpuštěno v 50 ml dioxanu a po přidání 75 ml 1M NaOH byla směs míchána při teplotě okolí po dobu tří hodin. Potom byla do směsi přidána voda a vodná fáze byla extrahována etherem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem a organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla destilací bylo izolováno 7,0 g oleje, který byl okamžitě používán dále. (Směs diastereomerů (2s,3r/2s,3s 80:20).

Příklad 3

2- (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)3- (2-(4-chlorfenyl)ethoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer I, předpokládaná konfigurace 2s,3r)

-32• ·

0,28 g NaH (9 mmol, 80% v bílém oleji) bylo vloženo do 10 ml DMF pod dusíkovou atmosférou, po kapkách byl přidán 1 g 2-hydroxy-3-(2-(4-chlorfenyl)ethoxy)-3-fenylmáselné kyseliny (surový produkt z Příkladu 2) rozpuštěné v 5 ml DMF a po uplynutí 10 minut 4,6-dimethylpyrimidinu bylo přidáno 640 mg 2-chlorSměs byla potom míchána při teplotě okolí po dobu čtyř dní. Do směsi byla přidána voda a pH bylo upraveno na 2 pomocí 2N HCI. Vodná fáze byla extrahována etherem. Spojené organické fáze byly protřepávány třikrát s 2N NaOH a organická fáze byla vyhozena. pH alkalické fáze bylo upraveno na hodnotu 2 pomocí 2N HCI a fáze potom byla extrahována etherem. Spojené organický fáze byly sušeny nad MgSO₄ a filtrovány, potom bylo rozpouštědlo oddestillováno a residuum (1,1 g žluté pěny) byl čištěno chromatografií (methylenchlorid/methanol 9:1). Dvě frakce: 187 mg směsi dvou diastereomerů (2s,3r/2s,3s 84:16); 400 mg směsi dvou diastereomerů (2s,3r/2s,3s 75:25).

ESI-MS: M⁺ = 440

Příklad 4

Methyl-2-hydroxy-3-(2-(4-chlorfenyl)ethoxy)-3-fenylbutyrát (diastereomer II, předpokládaná konfigurace 2s,3s) kapek etherátu fluoridu boritého bylo přidáno do směsi 5 g (26 mmol) methyl-cis-2,3-epoxy-3-fenylbutyrátu a 4,0 g (26 mmol) 2-(4-chlorfenyl)ethanolu při teplotě okolí a směs byla míchána při teplotě 30-35 °C po dobu 2,5 hodin (chloroform je další možnost použití jako rozpouštědla). Pro ukončení

reakce bylo potom přidáno 9 kapek etherátu fluoridu boritého a míchání pokračovalo při teplotě 30-35 °C po dobu tří hodin. Směs byl nakonec vyjmuta v etheru a extrahována třikrát pomocí 2N NaOH, organická fáze byla sušena nad MgSO₄a filtrována a potom rozpouštědlo bylo oddestillováno. Residuum: 8,1 g žlutavého oleje, který byl okamžitě použit v dalších reakcích.

Příklad 5

2- Hydroxy-3-(2-(4-chlorfenyl)ethoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer II, předpokládaná konfigurace 2s,3s)

8,1 g methyl-(2s,3r)-2-hydroxy-3-(2-(4-chlorfenyl)ethoxy)3- fenylbutyrátu (surový produkt z Příkladu 1 ) bylo rozpuštěno v 50 ml dioxanu a po přidání 69 ml 1M NaOH byla směs míchána při teplotě okolí po dobu čtyř hodin. Do směsi byla potom přidána voda a vodná fáze byla extrahována etherem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem a organická fáze byla sušena nad síranem horečnatým. Po oddestilování rozpouštědla bylo izolováno 5,8 g oleje (diastereomerická směs 2s,3s/2s,3r 87:13). Tento surový produkt byl míchán přes noc v malém množství diisopropyletheru.

Výsledný precipitát byl odfiltrován a po odstranění rozpouštědla byl produkt (2,3 g bílé pevné látky, diastereomericky čisté, teplota tání 94-95 °C), použit dále v Příkladu 6.

Příklad 6

2- (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy) 3- (2-(4-chlorfenyl)ethoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer II, předpokládaná konfigurace 2s,3s)

0,28 g NaH (9 mmol, 80% v bílém oleji) bylo vloženo do 10 ml DMF pod dusíkovou atmosférou, po kapkách byl přidán 1 g 2-hydroxy-3-(2-(4-chlorfenyl)ethoxy)-3-fenylmáselné kyseliny (3 mmol z Příkladu 5) rozpuštěné v 5 ml DMF po uplynutí 10 minut bylo přidáno 640 mg 2-chlor-4,6-dimethylpyrimidinu. Směs byla potom míchána při teplotě okolí přes noc. Do směsi byla přidána voda a pH bylo upraveno na hodnotu 2 pomocí 2N HC1. Vodná fáze byla extrahována etherem. Spojené organické fáze byly protřepávány třikrát s 2N NaOH a organická fáze byla vyhozena. pH alkalické fáze bylo upraveno na hodnotu 2 pomocí 2N HCl a směs byla potom extrahována etherem. Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO₄ a filtrovány a potom bylo rozpouštědlo oddestillováno a residuum (1,25 g žluté

pěny) byla míchána v	diisopropyletheru	(1,1 g	produktu,
diasteromericky čistý).
^XH NMR (270 MHz, DMSO)	: 12,5-13,0 ppm	(1H, br);	7,15-7,4
(9H, m) ; 6,85 (1H, s) ;	r 5,15 (1H, s) ;	3,50-3,65	(1H, m);
3,2-3,4 (1H, m) ; 2,7-2, s) .	85 (2H, m) , 2,25	(6H, s);	1,65 (3H,
ESI-MS: M⁺ = 440
Následující sloučeniny	byly připraveny	analogicky s výše

uvedenými příklady

-35Příklad 7

2- (4-Methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy) 3- (2-(4-methylfenyl)-ethoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer I, předpokládaná konfigurace 2s,3r) ^XH NMR (200 MHz, CDC1₃) : 7,0-7,5 ppm (9H m) ; 6,25 (1H s); 5,3 (1H s); 3,9 (3H d); 3,65-3,8 (1H m); 3,4-3,6 (1H, m) ;

2,8-3,0 (2H, m) ; 2,3 (3H, s) ; 1,8 (3H, m).

Příklad 8

2- (4-Methoxy-6-methyl-2-pyrimidinyloxy)3- (2-(4-methylfenyl)-ethoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer II, předpokládaná konfigurace 2s,3s) ^XH NMR (250 MHz, CDC1₃) : 7,0-7,5 ppm (9H m) ; 6,1 (1H s); 5,5 (1H, s); 3,9 (3H, d) ; 3,65-3,8 (lH,m) ; 3,4-3,6 (1H, m) ;

2,8-3,0 (2H, m); 2,3 (3H, s); 2,2 (6H, s); 1,8 (3H, m).

Příklad 9

2-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-methylfenyl)ethoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer I, předpokládaná konfigurace 2s,3r) ^XH NMR (200 MHz, DMSO) : 12-13,5 ppm (1H, br) ; 7,0-7,3 (9H,

m) ; 6,8 (1H, s) ; 5,3 (1H, s) ; 3,4-3,7 (2H, m) ; 2,7-2,9 (2H, m); 2,25 (6H, s); 2,2 (3H, s); 1,7 (3H, s).

• ·

ESI-MS: M⁺ = 420

Příklad 10

2- (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-fenylpropoxy)3- fenylmáselná kyselina (diastereomer I, předpokládaná konfigurace 2s,3r)

¹H NMR (200 MHz, DMSO): 12-13,5 ppm (	;1H, br); 7,1-7,4	(9H,
m) ; 6,8 (1H, s); 5,3 (1H, s); 3,2-3,6	(2H, m); 2,5-2,7	(2H,
m) ; 2,25 (6H, s); 1,7 (3H, s) ; 1,7-1,9	(2H, m).

ESI-MS: M⁺ = 420

Příklad 11

2- (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(2-naftyl)ethoxy)3- fenylmáselná kyselina (diastereomer I, předpokládaná konfigurace 2s,3r) ¹H NMR (250 MHz, DMSO): 12-13,5 ppm (1H, br) ; 7,7-7,9 (4H,

m) ; 7,1-7,5 (8H, m) ; 6,9 (1H, s) ; 5,3 (1H, s) ; 3,6-3,8 (1H, m) ; 3,4-3,6 (lH,m) ; 2,9-3,1 (2H, m) ; 2,3 (6H, s) ; 1,7 (3H,

s) .

ESI-MS: M⁺ = 456

Příklad 12

2-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4-chlorfenyl) propoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer I,

předpokládaná konfigurace 2s,3r) ^ΧΗ NMR (270 MHz, DMSO) : 12,5-13,0 ppm (1H, br) ; 7,15-7,5 (9H, m) ; 6,9 (1H, s) ; 5,2 (1H, s); 3,3-3,5 (1H, m) ; 3,1-3,3 (1H, m); 2,55-2,7 (2H, m) ; 2,3 (6H, s); 1,7 (3H, s) ; 1,65-1,9 (2H, m) .

ESI-MS: M⁺ = 454

Příklad 13

2- (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)3- (2-(4-fluorfenyl)ethoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer I, předpokládaná konfigurace 2s,3r) ^XH NMR (200 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, br); 7,0-7,4 (9H, m) ; 6,8 (1H, s); 5,2 (1H, s); 3,5-3,7 (1H, m); 3,3-3,5 (1H, m); 2,7-2,85 (2H, m); 2,3 (6H, s); 1,7 (3H, s).

ESI-MS: M⁺ = 424

Příklad 14

2- (4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)3- (2-(4-fluorfenyl)ethoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer II, předpokládaná konfigurace 2s,3s) ^XH NMR (200 MHz, DMSO): 12,5-13,0 ppm (1H, br); 7,0-7,4 (9H, m) ; 6,8 (1H, s); 5,1 (1H, s); 3,5-3,7 (1H, m); 3,2-3,4 (1H, m) ; 2,7-2,85 (2H, m); 2,3 (6H, s); 1,65 (3H, s).

-38• * ♦ ·· ·· ·· ·· ···· · · · · • · · · · · *·· ··· ··· · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ··

ESI-MS: M⁺ = 424

Příklad 15

2-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-(4-methoxyfenyl)ethoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer I, předpokládaná konfigurace 2s,3r)

^XH NMR (200 MHz,	DMSO): 12,0-13,0	ppm (1H, br); 7,2-7,4	(5H,
m) ; 7,1 (2H, d) ;	6,9 (1H, s); 6,75	(2H, d); 5,2 (1H, s);	3,7
(3H, s); 3,4-3,6	(1H, m); 3,2-3,4	(1H, m); 2,7-2,85 (2H,	m) ;
2,3 (6H, s); 1,7	(3H, s).

ESI-MS: M⁺ = 436

Příklad 16

2-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(3-(4-methoxyfenyl)propoxy)-3-fenylmáselná kyselina (diastereomer I, předpokládaná konfigurace 2s,3r) teplota tání: 153-156 °C

ESI-MS: M⁺ = 450

Sloučeniny uvedené v Tabulce 1 mohou být připraveny analogicky nebo jak je popsáno v obecné části.

ha

860—Βί m

ΟΙ

J ϊϊ

X υ ι tu ctí

Αί

Γ—| β

Ό β

Ε-ι >U • m · *» ·» · · •» · « ·· w · · · ·

-s

O

o

ΪΛ

o

O

o

on

V)

o

Z

z

X υ

z

X υ

z

X

z

X

9 CM

9 CM X

v CM

9

N

X

A

X

u

X

ΓΠ

*r*

X

z

u

0

9

u

z

u

z

1 CM

9

G

v

9

z

ó

u

CM

k

CM

<M

X

<M

ÍM

x

X

D

X

0

u

1

u

«*1

o

v

ti

6

á

6

i

ti

ti s

ti

ΓΊ X u

(i

ti

ó

Qá

2

s

2

o

2

u

ti

«i

ti

CM

ti

2

ti

2

ti

Λ

2

s

7

u?

ca

O

2

3

O

o

O

3

o

>»

>k

>»

B

s

ti

_

ku

Um

U.

ku

E

>> e ti

c ti

B ti

C ti

>> B ti

c ti

ti 2

>» B ti

>\ c

>> s ti

►> Β «i

>» B ti

B ti

>\ c

c

ti a

t> s

ti X

ti 2

kU

Um

IX

Um

ku

O

ku

kU

o

ti

υ

ti

t>

ti

t

1

I

1

2

Q

2

7

a

Q

\©

Op

O

1 •«a-

O

>k c

e

O

w

O

1

ca

’Φ

M·

^r

ti ku

t> ku

Tř

5T

cn

τΤ

-e

cn

c^·

c*T

k

i

k A

k X

k

X

n

u

o

X

k

Y

X u

k

u

υ

k

H>

p

k

X Ϊ

X 9,

2-CII

2-CH

fS X u

er k

X Ϊ

X 9,

s II

g k

ΐ

X 9,

g k

X Ϊ

rs /—»

fM 'ϊη X

X 9.

X

U

u

X

a

u 1

o 1

u

u 1

u f

u 1

υ 1

o 1

u 1

υ 1

υ

υ 1

u 1

u

Ó 1

ó 1

u 1

>*

>»

>>

>.

>x

>s

>,

>>

>m

►»

£

JS

£

C.

£

υ

ti

Pí,

ti

t>

ti

t>

ti

υ

ti

O

ca

ώ

2

5

o

2

Cu

2

*>> B

B

>» B

*>v r

*►»

*>> s

ti

Um

ku

IX

u.

ku

s

’Ξ» c

>s B

*>v B

B

*>» E

ΰ

D

u. «

c

*>> B

c

*►» B

B

S

X

*>» B

c

s

v- ffl

&

kU

ti IX

ti ku

ku

V ku

ti ku

ti kU

ti ku

ti LU

ti U.

xj·

ti

X

2

tu

8

X

3

X

2

X

o

O

o

ca

o

0

o

O

Q

o

—

p

o

δ

O

5

δ

ca

u

0

ř-

u

CJ

υ

u

υ

u

υ

o

υ

u

υ

>o

O

r*

00

o

««M

CM

cn

tr

<n

sO

r-

oc

σ^

o

cM

CM

cn

0Ί

Ό

r·

1

«U 1

1

CM 1

CM t

CM 1

CM

CM 1

m 1

en í

CO 1

ί*Ί 1

cn 1

m I

£

o

(Λ

o

75

o

><

z

δ

z

Z

z

X υ

z

X

z

s> <M

5»

i

v CM

v

X

CM

X

N

X

v CM

X

CM

<M

X

z

u

o

□

z

u

z

u

v

u

υ

u

z

υ

z

u

X

CM

X

CM

0

X

υ

u

X

1

(J

I

0

CM

4)

43

4>

43

X L>

43

o

43

rn

43

X

6

bS

2

o

2

o

u

CM

o

JS

43 2

i

43

m PU

2

J=

43 2

43

”>* JS

43 2

<n CL

43 2

43

43 2

«3

43

*>v JS

43 7

43

43 Σ

Cí

3E

ω

O

CZ5

υ

O

ω

O

2

U1

O

u

O

2

O

2

ů

O

o

*>»

—

v

e

e'

c

e'

B

ku

T*

43

ku

u

ku

43

*►,

ku

1 4)

43

1 43

>*

43

2

LU

ku

e

s 13

43

2

43

2

O

á 1

2 1

s 43

E

>>

►»

>>

ku

2

O

Ť

O

.1

e

4-

c

e

E

43

ó

43

1

J.

I

43

1

f-

i

43

ku

u.

ku

LU

2

o

Q

—

-

Q

2

S

1 v>

43

t

2

1

i

ύ

43

o

o 1

1

1 xř

1 rt

e' «3

e* 43

i

1 rř

O 1

O

1

2 1

CQ 1

O !

O 1

o

X

2 1

2

K

tT

rn

ku

kU

C*3

rn

m

rn

m

CQ

k

X

Kl

k

X

k

u

X

u

(J

X

k

u

(J

k

1 <N

k

u

υ

X Ϊ

ΐ

X Ϊ

X ΐ

1 X Sř

s

X

X Ϊ

X ΐ

X Ϊ

A n g

X Ϊ

ξ

Ϊ

X u II

1 s o II

X

x

X

o

u 1

(J 1

u

u 1

0 1

u t

O 1

D 1

1

u 1

o 1

υ 1

u 1

υ 1

u

£

“>% £

*»» £

*>»

Ί?» JS

>x £

£

Methyl

JS

_řp

Methyl

£

ž*

£

*>> £

rP

*>»

£

Clí

2

s

2

CQ

2

UU u

s

2

a X

2

Um u

2

-Fenyl

>» c

>» e

E

c

*>» B

tu

tu_

ku

43

ιϊ

tu

O

u

s

5^ e

>» e

Τ» s

e

>% c

w

S

1 Uu

>» B

E

B

1 U.

0

B

c

S

>»

Pí

«tf·

”fr

u.

43 kU

Ui

43 kU

43 ku

«3 ku

ku

’βτ

43 ku

Tř

ku

43 ku

•T

X

(S

X

Oí

o o υ

o o u

o 8

§

o 8

§

o o u

coo

o 8

coo

o 8

o o u

•

00

Os

o

*-«

tN

m

Ό

r-*

§ 1

Os

o

•M

CQ

m

Tř

•Λ

SO

h*

00

o

XJ

m 1

’Τ »

”3· »

M“ 1

•’φ t

«t 1

*ct 1

1

Tt t

ΙΛ 1

wn 1

w-» 1

1

vn 1

1

»n 1

wn 1

»n 1

'Ť

• * · ·

£

o

V)

o

>·

z

X υ

z

X

z

Ý Ol X

5> w X

s> CM

OJ

Ν

X

v oi

V CB

X

v

u

(J

υ

u

υ

o

u

υ

u

5

u

z

υ

v Ol

υ

ÍN

X

CM

X

(J

υ

X

0

I

l

!_)

u

1

4)

n

CM

o

υ

43

<3

2

43

υ

43

X υ

X u

6

43

ó

Qá

s

2

O

2

o 5

m ÍL

a> 2

V

o>

υ 2

43

υ

43 2

43

υ 2

υ

x -C

X X

43 2

υ 2

43 2

u?

43

“x X

43 2

aí

O

u

o

2

O

2

O

2

O

2

S

ω

O

o

υ

2

3

o

O

X s 43

X

χ·

x

X B

U. £

s

B

X»

X\

B

o

43

4»

B

e

ku

43

1

X

ύ s

“x e

X s

X e

X B

1 X X

ku 1 X

”x e

X e

43 2

X

2 O

*x

<

X e

e v

«Λ

u.

IX>

μ-

o u.

43 ku

a

X o

tí ku

a> ku

C

e

00

43

e

c

43

ku

u. 1 43

I

43 2

v 2

I OJ s

» 43 s

i 43 s

c Ui cu

2 Cm

3 ca

3 «

1 43 s

a> 5

kU υ

ku 1 43

i

1 43 s

Ϊ u

ku t v

u- 1 43

S 1

43 2

2

s

O

(Λ

op

t/l

c

e

00

op

2

00

p

2

O

cu

cn

ίΛ

<*>

cn

ΤΓ

es

<s

*4

4·

TT

k

X

k

Ki

CM

u

X

k

X r)

k

1

k

X Y X r)

X Y X rj

k

9

k

u

k

X Y

X Ϊ

Y

X Y

Y δ

X Y

·* Y

2-CH

X Y

u· ΐ

CM <*} X υ

ξ

1 X v

έ II

X v

•-Γ· Y

X

x

s 1

X

F«

T*

O

tj 1

u 1

(J 1

o 1

4

u 1

(J )

υ 1

4

u 1

υ

u 1

υ 1

u 1

u J

x

X

*x

X

x

X

x

*x

X

*x

•c

X

>v

x

X

s

X

v

X

w

4>

43

ií?

x

43

03

43

cť

s

ω

2

ffl

2

o

3

2

X

«»

e

x

43

X

e

ku

c

B O ku {JL

X e

ω ku 1 S

V u> ω

X e

<n 2 O

*x c

*>1 B

X c

*x e

X e

X B

X c

X B

X e

*x

X

43 ku 1 u

a£

43

LU

cn

43 uu

U.

ku

43 ku

13 U.

43 kU

ku

43 ku

u!

43 ku

1

X

O «

X

υ 2

X

o

0

O

o

p

o

p

o

p

o

O

o

p

u

o

<J

F

u

υ

o

0

υ

o

u

υ

u

o

(M

fcj

<n

\£5

r*

00

O

o

(N

m

ΙΛ

to

X

on

o*

o

ΓΊ

>u

Ό 1

<3

\O

l

\© 1

\O >

1

Ό »

Γ** i

r* j

r*· 1

ϊγ

rp

Γ* 1

!γ

r*

X 1

f* 1

oo 1

00 1

OO 1

£

O

o

C/3

o

0

o

>*

Z

z

X

z

v CS

v CS S

v CS

9 CS 55

9

N

X

V CS

X

=

53

x

X

υ

9

υ

o

u

z

9

u

□

u

<J

υ

z

u

z

υ

u

Ί CS

9

cs

X

CS

X

u

X

υ

X

u l

1 CS

u |

1 CS

o

4>

o

υ

λ>

v

X u

v

o

4J

oj

4>

OJ

w

4>

4)

X u

(i

Oi

2

CS

je

« 2

υ 2

O

u

*5^ jC

o 2

V

4J

u 2

m Um

O s

V 2

0)

OJ

O

4>

4í

4J

>> x:

>k JS

v Σ

4J s

a£

ID

O

2

ID

O

2

O

υ

o

O

2

3

o

>»

*>\

II

>>

_

4>

>» e 4> Um

*>» e <u n.

e 0) u 1 4»

e oj JS B. 1 OJ

*>» e &> LU

>» B 4J Um

Τ» c o ku

X e ω ku 1 4)

>» e 4J ku

*>» e 4> ku

LU » O c E < 1

ku 1 z-*» O G

4) 2

1 4J 2

2 O

O 1

ó 1

O 1

>»

2 O

*>%

*►» c

*>»

1 4> 2

» O s

< 1

>k c OJ

O •

O 1

2

I

o ku

OJ LU

m 1

o u.

>> e OJ

v LU

v ku

S 4J u.

O 1

o

2

c 4J

u. 1 OJ

c v

s

o

ffi

tu

2

4)

V

3

km

LU

4)

o

b

Q

.2.

1

2

t

J

1

o

O

2

O

&

ii

2

Om

c

1

i

u

□ '•s

u

O

ϋ

Oú

re“

ΓΌ

v

m

c*>

CS

cs

Tř

ot

xř

n·

ku

cn

c*7

xř

L

X

x

JL,

L

u

X

s

JL.

Γ4

L

κ X u

s

JL,

L

JL,

u

υ

Jm

L

JL,

L

9

X Ϊ X

X 9 X

X Ϊ X

Ϊ X u

£ X

X Ϊ X

ΐ X

X £

X Ϊ X

1 X u II X

X u II X

Ϊ 5

X Ϊ X

Ϊ X

X Ϊ P

ΐ X

X Ϊ X

Λ r*l X u

a

υ

u 1

υ 1

4

(J 1

o 1

(J I

u 1

(J 1

u 1

υ 1

u 1

4

u 1

D 1

(J 1

υ 1

£X 1

>s

>.

>»

>v

>.

>>

>»

>>

>»

>1

>»

>4

>>

JS

Λ

-C

•C

JS

x:

JS

JB

T,

JS

x:

o

υ

u

4>

u

4J

ύ

4J

u

4J

OJ

4)

u

v

ID

t*

2

n

2

o

2

m

2

u

2

ffl

_

c

>1

>,

_

>>

c

>>

>«

c

e

4J

c

G

v

>4

4J

ω

LU

ku

41

4>

Um

c

tu

ku

4J

j

t

2

—

··—

4J

_

0>

_

t

1

υ

ku

ID

2

o

e

0·» e

2

>» G

>x G

>> e

2

>1 e

>» e

2

Ps e

ID

Ξ

>k c

>» c

2

iu

>* c

&

V

Tf

ku

LU

cn

OJ ku

4J ku

OJ u,

u!

CS

4J ku

v ku

CS

4J LU

o·

4> kU

4> ku

PS

4J Um

X

oj 2

•M*

X

o

O

o

—

p

P

p

o

O

o

p

cí

CJ

u

o

0

o

u

υ

o

u

υ

0

o

g

CS

m

«1

•

S2

s 1

s

s©

P*

oo

θ'

o

—4

PS

<*>

sp

V)

SD

Γ*·

oo

Os

o

Φ

o

>u

00 1

00 >

00 1

O\ 1

1

os 1

c*

Os 1

o* 1

Os 1

í

1

^0 1

1

• ·

s

o

W

o

0

ο

>-

z

δ

z

ζ

X

z

ζ

Ϊ

v

H> E?

v

Ϊ

N

®

X

x

X

z

X

'V CM

X

x

X

P

X

□

u

z

u

5>

u

<J

u

v

υ

5>

u

0

(J

s>

u

υ

CM X

X u

Ol X

<N X

υ

o

1

υ

u

«*>

4>

4)

4>

w

ó

ω

a

0

6

V

ts X u

6

O

«

o

4»

ó

4}

4>

4)

cd

2

Ol

<n IX

2

O

V 2

4>

υ 2

f*1 (X

4>

>» Λ

4> 2

« 2

4) 2

4)

m X

5k •C

4) 2

4> 2

4>

4)

-C

α> S

oí

u

O

2

O

2

O

u

2

u

O

2

u

a

0

2

ω

ο

>o

B

c ω

c o

S 4>

s 0

x

IX

x

Sk

*>»

Ps

>%

>k

£

υ

.2

>> s

ίο e

« IX

.2

>0 B

₍S

B

Ol 1

c u-

-iFenyl

e >1 £ v

c ju *>» w

ethylem

E O ix

>> c u uu

i-Me-Fi

IX 1 υ 2 1

>» B 4> IX 1 4}

i-OMe-

ethylene

IX } 4> s 1

-Me-An

B 1) IX

>. E 4> u. 1 4>

e-Fenyl

Sk e 1> IX

*►» B 41 IX

e-4-Me

*>» B U u

>% C 41 IX

A

u

2

v

Q

2

Q

2

Q

·“

• OT

4>

2

4>

Q

2

1

Ό

2

1

1 TT

1

A-t

2

1 rr

O

1 ΤΓ

1 *3-

1

u

U

2

O

2

O

g.

%

cd

OJ

r*T

f*7

co

4J-

co

ro

co

CO

4

v

ř*5

fC

53·

m

xt

k

X

In

/4

k

X

k

υ

u

X

u

λ)

X

k

o

u

k

c 0

k

X

(OH)-C

k

υ

ο

X Ϊ

s

ξ

X Ϊ

š

i o »

X o 11

X Ϊ

X 3

X Ϊ

δ k

X Ϊ

δ

š

Ϊ

X Ϊ

Ϊ g

X Ϊ

X υ II

1 X U II

X

δ i

x

X

δ 1

X

δ 1

ÍT!

X

o

U) 1

o 1

υ 1

u {

o 1

u 1

4

u 1

υ I

o 1

u I

CJ 1

u f

0 í

u 1

cA i

0 1

υ I

ο 1

>»

5θ

>»

>>

>.

X

>%

-C*

>»

:o

>>

od

<S 2

u 2

O 2

c 2

4) 2

1

B β

2

Γ

« 2

,fO (X U

4J 2

>» w 3 CQ

4> 2

4) 2

e3 2

IX 0

<3 2

>» s CQ

u 2

0 2

υ 2

U- U

>%

*>»

«

c

>>

Τ»

Sk

*>»

Sk

x

*►.

tx T

*T a

T,

IX 1

*>»

>»

VI

&

s

c

B

c

B

c

e

c

b

c

U«

c

B

c

e

c

Β

C

ca

li

X

u.

kb

LU

ix

ku

X

IX

V

'tf-

IX

ix

ku

IX

kx

v

Cl g

X

2

X

O.

X

O

o

§

o

0

η

0

as

g

8

o υ

8

0 0

8

0 u

8

s

oc

g

O

OJ

tn

ΜΊ

SO

fo

00

Os

0 Ol »1 1

Ol 1

ř!

m n wH 1

W-l

Ό

co <Μ (

>u

1

l

w* 1

1

rM 1

1

7

«Μ 1

1

r*

1

*W

Ť-0 1

»

£

O

o

co

o

O

o

O

o

>-

X u

z

Z

z

X

z

v £

v <N

s> CM X

v CM

5> CM s

s>

v

N

v

X

v

X

5» CM

X

**·

X

z

1 CM

z

u

v

u

(J

υ

u

z

9

z

u>

υ

CJ

u

υ

O X u

u

X u 1

5

8 1

X* u

8 l

CM •T⁴ o

co X

o s

CM s

u £

u 2

ó

2

4> 2

fS X u

o 2

0> 2

ó

o 2

4) 2

0> 2

<M *R O

4> 2

v 2

4> 2

O 2

6

ó

o 2

<M

JS

« 2

v

*>» JZ

υ 2

ΓΠ (b

1)

v 2

0>

l>

tu 2

O

JS

X

v 2

V £

υ

O s

Q

i

o 2

tu U

Di

úi

o

2

ω

O

υ

O

2

0

2

0

2

ffi

2

O

o

2

o

2

o

*►»

*>»

c v

so B

B

B O

>»

tu

V

ku

4>

Fenyl

:-4-Me-

*>> c 0> tu

*>\ c OJ tu I

Fenyl

enyl

C υ

*>» c

>> E U tu 1

Ίκ B tU tu 1

>» B OJ LU 1

-Fenyl

tu 1 3 1 T

T. c

*>» c

enyl

3-OMe-

-Fenyl

LU l ffi 1 T

tu 1 3 1 1

ohexyl

1 o>

2

1 o

tu 1

tu i

2

tu »

tu

tu 1

l U

1 ω

4> 2

OJ 2

0> 2

o 2

Ό

2

O

2

lij

úi

ω

o

O

u

L)

o

O

Oí

'S·

n

TT

CM

co

có

CM

CO

TT

ΤΓ

v

V

ΡΠ

cn

&

t X

L X

Jm

X

u

X

ÍM

t

iq

L

t

L

u

υ

i,

k

L

ÍM

k

š

R

X

x

X

1

X

Ϊ

%

Ϊ

X o

Ϊ

9,

Ϊ

Sř

v

Ϊ

X

δ

x

X

O

O 1

u 1

ϋ 1

O !

u 1

u f

υ 1

u 1

υ 1

u 1

υ 1

u 1

υ 1

o 1

u 1

o 1

“Ξό

*>%

*>»

Só

Τ»

Ví

jo

x

Tv

•ř a£

o s

Buty

tS s

o s

« s

fo tb O

Meth

Butyl

Melh

JZ «3 £

Meth

,co u. o

-C u £

| Butyl

«3 £

Meth

ku u

Butyl

Meth

£ o £

J= « £

o £

>,

>1

L

c

>.

B

e

tu

B O

W tu

w tu

tu

c

>» c

ω

3

c

B

ku 1

>» B

>» c

Τ» B

>» E

>> e

*>» s

B

*>» c

B

>1 B

*►» B

1 iS

1 3

ř

*>»

e 2

CxJ

ku

u-

tu

V tu

tu

« tu

V tu

o> tu

ω tu

ku

4> tu

<u tu

4> LU

υ tu

1 'TT

1 •«3·

o ku

«> tu

1 •ΊΤ

X

9 X

X

5

o

5

e

2

Q

2

O

o

2

o

Q

2

o

Pi

O o

O u

8

O u

O υ

8

o u

8

υ

8

o υ

O u

o u

8

25

o

CM

co

Ό

\O

f*.

X

Os

o

CM

<*)

V)

vO

r*

00

Os

o

«Μ

>O

CM

CO

(O

co

(O

co

O“

’β·

•σ

vn

v>

1

I

1

«·< 1

2.

1

w 1

1

• ·

*

o

O

o

co

o

co

o

>-

z

s

X υ

z

X

z

9

9 CM

v

9

9 CM

CM

X

CM X

X

N

X

9 CM

X

9

X

u

z

o

u

z

u

S¹

9

H>

o

u

Ď

0

u

z

CM

X

CM

eM

X

u

x

X

u

o

1

O

u

1

CM

JS

u

ϋ

4)

o

4>

o

4)

v

«

4>

ó

X

6

(i

X

ώ

5

2

s

2

u

2

u

2

CM

4> 2

P> b.

v s

4»

4)

*>» JS

4>

4)

4>

*>> J=

je

4) S

ω 2

4) 2

O 2

ti?

co č

íh

4> s

4>

JZ

oi

o

u

o

2

ω

2

ω

O

o

O

s

o

2

3

B

Q Lu 1

B

X

•Fenyl

X

*>> X

Ί>» X

*>» B

B

Fenyl

5%

X

Fenyl

2 O 1

LU 1 c

*>» c OJ

^:enyl

>»

*>»

>» s

0) _c o

J= _O

4> s

υ s

υ je O

v je 3

4> O

LU 1

LU I

4> 2

4) 2

u 2

v JZ 0

_B O

1 s

¹'|‘ ω

7 4>

t tS

1 3

4» Lu 1

4> Lu 1

4> LU )

>>

>»

O

o

U2 >,

►»

υ

ϋ

O

3

3 >>

co

o

2

o

O

u

o

u

tn

rn

u

υ

”3“

CM

u

Tf-

•Ct

0*>

4

^ar

e

k

1

k

X

•f·

X

u

X

u

<_>

k

o

u

k

1

u

I Ϊ

2-CH

X Ϊ

2-CH

X Ϊ,

X Ϊ

X υ II

i u II

X Ϊ

X

X Ϊ

X 9.

ξ

X Ϊ

š

k X

X

o

u 1

υ 1

u 1

<J 1

u 1

<_> 1

u 1

(_> 1

u 1

u

u 1

o

o 1

4

>“»

>\

>k

>»

>>

>»

>\

>%

>,

>>

>1

>>

je

>*

JS

*£

£

JE

£

.c

£

JZ

£

ĎÍ

š

2

b

3 CQ

2

V 2

2

CL· U

2

4> 2

2

4> 2

IL· u

4> 2

4) 2

4> 2

0> s

flj

*>»

*>>

B

v

LU

Τ» c

Τ» e

*>% e

Ίκ c

e

ΰ

*>* B

*►. c

B

>» B

0

u

1 ω

B

*>»

*>>

*>»

4) 2

oi

LU

v Lu

lu

o LU

4> LU

xr

4> LU

v LU

O LU

4) LU

rr

1

1 *3-

4> LU

U LU

4> LU

v Lu

4> LU

o Lu

4> LU

1 co

4> lu

X

4) 2

X

R*

X

o

O

o

0

o

O

o

X

8

O u

o u

8

o u

8

g

o u

8

o u

8

o u

o

8

o u

CM

m

t}-

\©

r-

00

O)

c

«-Η

CM

r>

v

V)

S

1^

M

σ\

o

•R

CM

>u

V)

m

«η

«Π

•Λ

<n

W)

vC

O

\O

VO

o

\O

\o

SO

\O

r*

Γ-

Γ*·

P*

r-

»·^ 1

I

1

I

1

<

1

I

1

•u i

1

£

o

O

o

O

o

LO

o

O

o

O

o

O

>·

z

Z

z

X Q

X

z

Z

7 Ol

7

7 CM

7

7 CM

7

X

CM

X

<N

CM

X

tM

X

x

X

u

X

7 cm

P

X

P

X

P

X

P

X

7 CM

X

u

(J

1 CM

u

z

7

υ

u

υ

z

0

(J

0

v

u

υ

7

u

z

X

CM

x

04

CM

υ

x

u

P

X

0

X

1 CM X

D

1

0

υ

1

υ

tí

i

X u

ά

tí

ó

CM X

ó

oí

s

2

u

2

fS

fO U.

43 2

tí s

tí 2

tí

tí 2

ž

tí?

tí 2

tí

tí 2

tí

tí s

tí

*>» x;

tí 2

tí s

tí

cá

υ

O

(Λ

O

2

O

o

u

O

2

X

ZE

O

ZE

o

2

25

O

o

2

C

s

tí

*>» c υ

*>% B

bu 1 □ t

X

-Fenyl

►> X υ

>» B

1-CI-Fe

Τ»

-Fenyl

Fenyl

-Fenyl

Tt

*>» e

c tí

-Fenyl

OMe-I

-Fenyl

bu 1

LU I

i tí

JB O

tí 2

-C _0

Um 1

1

CM 1

tí 2

23

1 25

tí 2

CM

CM 1

Um 1

Um 1 hm

tí s

S

tí 2

CM I

\O

ú

u

2

υ >»

o

O

>%

(J

2

<0

O

o

O

X Λ

υ

&M

op

ΕΛ

1 Tř

O

eo

tí

Tř

<3-

cm

u

n

ro

U

CM

z

PM

Tř

e-

CM

z

TT

Tř

V

co

ΟΊ

z

L

Js

b

b X

b

Ji

x

X

u

X

0

u

L

b

CM

b

7

b

o

υ

L

K

X υ II

X u II

X

X Ϊ

X

X Ϊ

X %

X O

s

X Ϊ

š

X Ϊ

X 7

X u li

š

X Ϊ

E 7

£

X

x

X

o

U 1

u 1

1

υ 1

u 1

(J 1

<_> 1

u 1

υ I

u 1

O I

u 1

o 1

u 1

o 1

u 1

o

o 1

cu

JP

O

u

CM

04

X υ

X u

J=

T. Cl.

>»

>» *£

>* £

>» £

£

>, Λ

>» Λ

>1 £

>Λ £

1 CM X

>> £

£

>1 £

>, JC

1 CM X

JC

>k _c

-C

Ps

tí

2

Um U

S

2

tí 2

2

υ I

2

υ 2

2

u 1

2

tí 2

>»

tí

>»

c

É’

>» e

*>, B

*>» e

>» e

1 cn Um O

t bu U

*>> c

>, B

c

”>, c

*>» c

e

>* e

*5S S

tí “r tí 2

*>» r

*>»

T·»

LU 1 m &

Um U

>

tí

bu

U.

u*

u.

ττ

ÚL,

tí LU

tí u-

tí Um

tí LU

o LU

tí u.

CM

tí u.

v LU

tí Lu

tj-

tí LU

X

Ň ffl

X

3

o

O

o

Q

o

O

—

o

p

w

p

O

o

δ

o

tí

o

υ

u

0

u

0

u

v

υ

u

υ

0

υ

u

m

\©

í^·

oc

Os

o

w

PM

cn

•n

sC

00

Os

S

CM

m

ΥΊ

s©

>u

P*

c*

r*

r*»

00

oo

00

oo

Os

O

Os

t

Λ

1

T—< 1

1

•M 1

1

«M 1

1

»

1

w—M 1

£

O

o

0

o

cza

P

o

z

X u

z

X

z

V

o

r)

v

H>

CM

7

<M

CM

X

CM

X

N

s

p

X

F

X

u

X

Ď

□

1 CM

(J

u

z

o

u

v

u

z

υ

5>

0

o

Ί CM

u

7 CM

X

CM

X

u

X

F

u I

u

1

u

(J

0

CM

I

CM

4>

z υ

o

υ

ω

o

4)

4>

u

4>

o

4)

υ

□

4>

ά

O

X

&

2

s

2

Σ

u

5

o

CM

.e

w 2

4) 2

m Um

<*) X

ϋ 2

O

*>» 4S

υ 2

>»

4> 2

4>

X!

V

-C

O Σ

ΡΠ

*>»

υ s

4>

4> S

Cá

2

O

u

O

s

w

O

2

O

2

u

ž

2

P

υ

2

o

Σ

P

>»

*>%

*>»

e v

e 4)

e v

e 4>

X

Ub

bu

X

PM 1

CM f

>» c

e

*>» e

—

ε

1 s

1 OJ 2

*>»

*>> e

ft> Σ

1 u Σ

c υ

Τ» e 4)

E

*>» e

B

ra 2

ca 2

X

bu

X

X o

x' v

bu

o

O

v bu

o bu

0

O

bu 1

X

4) X

X 1

5

i u

1 &>

PM 1

2

JZ O

_e o

2

Q

1 S

1 X

5

δ

Σ

2

X

« s

X

s

fab· <e

O

>>

ύ

O

1 *<r

4 ΜΓ

P

o

1

1 M-

O

o

CZ3

u

Ctí

»·“»

z

5T

υ

C*í

*a·

cn

«Α

CM

xr

MT

ΤΓ

•*r

b

X

b

Jm

b

X

u

X

u

b

1 CM

b

u

b

Js

b

v

b

š

2-CH

X Ϊ

š

s

X

X Ϊ

z u II

X u II

X Ϊ

X ΐ

X Ϊ

ΓΜ <*> X

X Ϊ

X

x

X

R*

X

u

X

σ

o 1

(J 1

u 1

o 1

u 1

D 1

u 1

<_> 1

u 1

ϋ 1

u 1

X

u

CM

X

m

X

_

u

__

i S O o

u

>>

>»

PS

>>

>»

>t

Ty

CM T.

Q.

£

JS

Λ

£

E

£

Cb

Tv

rM PM

£

-e DÍ

Um u

2

ω 2

o 2

4> 2

o 2

w 2

U 1

4> 2

V 2

V Σ

X U

2 fiu

3 m

X X υ u

4» s

4> 2

u 1

4» 2

>, e bu t

e

(X 1

Vl

*>> e

*>» c

*>» c Ů> x

Τ» c

e

c

*>» e

*►» e

*>» e

“>» s

>v e

*>> c

cn X u

m X U

B

e

s

T. s

*>» s

B

ĎÍ

U,

x

X

£

x

bu

X

bu

TT

Tf

X

4) X

X

v

X

2

X

o

O

o

Q

o

p

o

8

o

O

p

P

o

ň

o

0£

u

<>

u

υ

u

o

F

o

0

u

υ

u

υ

00

S

M

CM

PC

’Τ

IT>

\o

r-

00

S

o

CM

m

*n

xo

t—

00

>O

o

O\

O

o

i-M

«-Μ

•X

ν·4

1

»

CM 1

CM »

CM t

PM »

CM 1

CM >

CM 1

CM t

CM 1

• ·

£

O

o

O

o

O

o

>-

Z

z

δ

z

X 0

z

X

z

v Ol

v 04

Ϊ X

v 04

v O| X

N

X

z

X

0

X

0

!T

v

z

0

z

0

D

0

z

0

1 <N

z

0

5>

0

1 Ol

0

04

X

04

5!

X

0

X

0

0 j

δ J

1 CM

u J

I Ol

o

v

o

v

44

4)

44

X

4>

<u

o

R

43

s

2

u

2

u

2

cm

2

u

v 2

44

V

t> 2

4)

44 2

44

Tv £

44 2

υ

JZ

o s

V

£

4> 2

£

v 2

m

&

O

2

O

δ

2

O

2

O

2

Ů

O

2

ω

o

2

3

O

E

o

0

O

enyl

ku

T,

Τ»

►»

Tv

—-

c

e

c

e

s

c

O

e

ta

v

44

o

ia

44

aa

4»

ku

7

ku

>»

>

o>

4)

44

04

«3

ta

44

04

44

Q

4)

>t

>»

e

c'

2

X

2

c ti

ti

2

5

e

ku

O

X 44 £

X

O

e

O

ku

ku 1

O

li

«

1

.2,

£

ku

4>

o

„i.

2

ω

Q

o

Q

a

o

a

1

a

2

a

oí

4-C

ΪΛ 1

4-0

in cn

cn

in cn

cn

rř cn

1 ΟΊ

1 ΙΛ cn

u >> U

u >s U

1 in cn

<n

4-C

1 νγ Oh

3-0

O 1 m

1 CO

cn

k

x

k

X

k

0

X

0

X

k

X {,)

k

0

k

1 04

v

k

1

k

0

g

P

X

=

X

i 0 II

X r)

X X

H

X

g

X

i

X

X 0

X

u It

X

o

X

Ύ

X

u 11

X

Ί

X

z

X

z

X

z

O

u 1

0 1

O 1

0 1

CJ 1

0 1

u 1

0

o l

0 1

1 OJ

X

u

>>

>1

>s

>·,

>%

>t

>%

o

>s

>%

>s

>>

>»

>>

>»

£

4St

£

rí?

.C

£

JS

£

JZ

£

4>

4)

44

oa

ta

ti

aa

44

x_x

ta

O

4>

4)

O

T3

a£

s

2

0

2

0 0

2

>»

X

e

c i£

*>» e 44

44 ku cn

ku 1 Ol

*Λ

Τ» c

c

Τ» c

e

s

T, e

ku t

*>> e

U. U

uu U

Τ» c

Τ» e

c

e

>> e

*>X s

Tv c

*>> s

Τ» c

*>» s

*>» c

tíí

ku

Tj-

kú

tu

Μ

ku

M-

i

ku

LU

li

ku

X

Q 2

X

o

O

o

r>

—

o

0

o

0

o

p

Q

0

o

p

o

O

o

ň

0

o

e£

0

o

0

O

0

o

©

wM

CM

cn

V1

Ό

00

O\

©

CM

«*>

Ό

\£

00

CJs

©

o

CM

ΓΜ

CM

ΓΜ

CM

ΓΜ

cn

a 1

ra

ΟΊ

tn

ΟΊ

co

m

c^

a 1

<M

CM 1

CM t

CM 1

CM I

CM 1

CM

CM 1

CM i

CM

£

O

o

CA

O

o

>-

z

CH

z

X

z

Z

z

S>

V CM

v

S³ CM

v

CM

x

CM

X

SJ

x

X

C

X

u

X

y

z

y

v

y

z

y

X

v

y

Ύ CM

s>

u

o

y

z

y

CM

X

CM

X

CM

x

u

X

y

X

u

1

y

1

u

ti

v

ti

ó

ti 2

ti

CM s

1 O

ti

ΓΊ X u

6

ti 2

ti

2

O

2

o

2

cm

po X

Š

>* X

2

ti 2

2

ti

X

ti 2

ti

ti 2

u 2

CO X

ti 2

CO U.

ti

ti 2

Oi

u

O

M

O

2

ω

O

2

O

y

O

u

2

o

*>» B

ti

u.

ti 2

*>» B

>» B

>» e

►> c

B

Ίχ c

*>» c

c

3^ c

Τ» B

Τ» c

*>t

*>» c

>»

O

kb

ti kb

kb

>» c

>> B

ti kb

ti o.

ti kb

cn

ti

1

ti

υ

Jž

ti

2

s

2

1

2

o

2

o

2

Ό oí

s I CM

3-0

O I xt

O 1

CA 1

14-S1

3-0

O 1 cn

3-0

4-C

3-0

s >. y

o

4-0

Cykl

2-0

O -*t

4-0

O CM

k X

Λ

k

u

X

1 k 2 X O P

k

y.

k

u

y

k

1

k

X

5

X

•Τ'

·»·

X

1

9

SJ,

S³

SJ,

sj,

SJ,

SJ

v

S³

sj

SJ

u

SJ

S³

SJ

S³

X

CM s

CM X

ÍM X

X

CM Τ»

CM X

II X

CM X

ÍM X

CM X

Sí c

o

u t

o 1

u 1

υ 1

u 1

o 1

O 1

u 1

o 1

u l

u 1

y 1

u 1

y 1

w 1

y 1

y 1 e-

1 CM

1

s

X

O

u>

>>

o

>s

>1

>%

>t

>»

>.

>»

>>

>»

>s

>»

>%

>,

ó

X

JS

X

ti

X X

o

ti

ú?

ti

X X y> y

£ť

2

y u

2

U

2

Cfl

2

-Fenyl

>» B

Fenyl

•Fenyl

m

CO

ti

cn

PO

>,

>»

tb u

íb u

>»

>>

>s

>>

>»

>s

>>

1

►»

>%

u.

kb

Ά

B

c

B

c

e

(b

c

B

c

CJ

U

ti

«>

1

ti

t

Oí

xt

kb

Mt

kb

X

š

X

o

g

o

g

2

o

2

o

rt

o

—

y

o

y

o

Q

il

o

Oí

CJ

y

u

y

u

y

o

y

o

y

o

0

t)

y

CM

m

U“>

v©

r*»

oc

O

«Μ

CM

ί*Ί

V>

Ό

Γ-

00

σ\

O

, ,

xt

•e

v

V“)

vn

5Q 1

ΜΊ

a 1

ΙΓ)

ΜΊ

\T>

Ό

CM 1

CM

CM 1

CM »

CM l

CM 1

CM t

CM

CM 1

• ·

£

O

o

w

o

P

o

>*

z

s

z

X

z

Ϊ

y

V Cl

v

N

X

x

X

υ

u

z

u

cj

z

υ

Cl

v

Cl

u

o

u

z

u

CM

Cl

X

Cl

X

u

X

u

1 Cj S u

u

cj

V

O

4J

4>

6

υ

o

6

V

o

u

6

ó

o

4>

v

s

£

4>

4)

«

o

£

tí?

x:

υ £

m U«

O

JS

4> 2

o 2

4> 2

O 2

a> 2

V

o

*>> JS

JS

Dá

s

3S

s

O

υ

3

O

u

£

ώ

o

£

Ξ

3

*>>

—

s

e

Fenyl

E ω ku 1

Fenyl

*3^ X o

ioxyfc

1 u CQ

C

*>» e

*>» c

£

*>*

C

S*

*>» B

>» B

X fi

V 2

c £

c

B

Me-4-

(U ku

u.

U-

>, c

X c

o ku

1

v ku

4> ku

V ku

4> ku

υ tu

c

4> tu

v tu

o

>» λ

>» Λ

4> ku

1 4) £

« 5

O s

ku 1

υ tu i

o £

4,5-TV

1 O s

« £

o £

1 υ £

ku 1

1 4> £

1 £

T o

υ £

1

1 v £

u tu 1

Ό

O

o

O

o

3

u

O

op

O

ZE

O

£

1 φ

1 Φ

O

3

0£

d

r*r

d

φ

d

r>

Φ

d

ď

'Φ

Φ

<4*

fO

m

Φ

k

X

k

X

u

X

1 |

u

k

ΓΜ

k

u

CM

v

k

£ X

k

ξ

X Ϊ

!

X Ϊ

X ΐ

! X u II

X o II

X Ϊ

/*» X o.

X Ϊ

Ϊ

2Ϊ

X Ϊ

X

x

X

X B*

X

O

u 1

u t

u 1

υ 1

u 1

0 1

u 1

υ 1

u 1

υ 1

υ « 1 o.

u 1

υ 1

1

X

u

>»

>1

>»

►»

>1

>»

>1

>»

o

>·,

>»

>>

>»

>>

>*

>1

£

f»-.

£

jC

JS

£

.c

o rn

J=

JS

£

JB

£

JS

Φ Dá

s

tb u

£

v £

ŠS

£

u. u

£

u £

4> £

B

*>»

i

B

B*

kU

1

e‘

c'

B

ku

O

Ck.

ku

kU

>1

>.

>,

>.

>»

>>

ba

wía

JL

_í.

<J·

«2,

VI

C

b

c

e

B

c

CQ

e

U4

□

u

U

u

s

Oi

ku

u.

ku

Φ

ku

Φ

tu

X

o

Q

O

o

n

o

n

o

O

o

p

o

p

o

eá

CJ

u

υ

u

o

cj

u

cj

O

u

υ

u

o

u

O

o

d

<Ώ

S

vn

\©

00

o

d

Φ

υη

d

O\

O

d

>o

d 1

d

d 1

d i

d »

d 1

1

d 1

d t

d 1

£

ο

(Λ

Ο

ο

Ο

ο

o

O

o

>-

ζ

Ζ

ζ

z

s

z

X

ζ

z

V (Ν

V ΡΜ

V

5> (M

s>

v

Μ

η £ Η> ΓΜ

X υ

ΓΜ £ Η>

X υ

ζ

s

X u

z

X u

X υ

z

? Ol

z

CM £ s>

X CM

X

ΡΜ

X

Pil

X

ο

υ

X

υ

X

u f

I

υ

D

|

υ

ΡΜ

ct

ΡΊ

5

S

ο

43

V

43

Ο

43

σ

43

σ

43

υ

43

«3

43

g

43

6

X

Bí

Σ

o

43 Σ

V Σ

4) Σ

Ti JS

43 Σ

υ

43 £

43

T, -C

r>

43 Σ

4)

43

T

43

43 £

Ti .£

43 £

43 s

ο

Ο

ΰΰ

Ο

Σ

ο

Σ

2

u

O

Σ

2

Σ

o

ω

o

T

Τ»

Ti

>i

T

43

Ě*

Tt

43

v

'Ť

1

43

1

Ti

t

T

1

Σ

»

1

Σ

Β 4)

Β υ

Β 4>

43

Σ

>i

43

Σ

O

o

Σ

o

C 43 IX

Β υ IX

e ο IX

IX t 43

I 43

IX 1

IX 1 V

Ο I

43 IX

£

IX 43

IX 1 43

O 1

ř

B 43 IX

e 43

£

O 1

ř

1

Σ

S

43

O

Σ

Q

s

1 IQ xř

1 2

1

t IQ

Q

IA

ίϋ

UJ

U

ρ

Ο

ί

Σ

O

1 'fr

í xř

2

1 xr

1 5-

Bí

Xt

χτ

χί

xř

ro

XC

xj-

to

<ó

to

<O

to

*3-

to

<O

k

Jm

L

X

Jm

Ιμ

L

X

υ

X

u>

u

υ

L

k

υ

L

Js

L

ÍM

L

v

J,

k

L

Jm

L

X ϊ

i υ II

R· Ο II

X ϊ

X ο

2-CH

X Ϊ

Jm

X Ϊ

X 5>

Ϊ

X Ϊ

X

& 1

X

Ο

ο

ο I

υ 1

ο 1

U 1

υ t

υ 1

u I

u 1

o 1

u 1

1 ΓΊ

1

X

υ 1

U

Ti

Τ»

ο

τ

Τ

Ti

T

Ti

o

T

Ti

T,

Ti

T

Ti

Λ

_Ε

JC

«μ m

£

.C

£

s

£

ts o

.c

x:

£

JS

£

x:

η εέ

Σ

X X υ υ

Σ

X X u u

Σ

43 Σ

£

u

Σ

43 Σ

Τ

T

Β 43 IX

e

IX

>i

.£

>i

►>

>i

Β

υ

Β

B

B 43 IX

υ

IX

ix

Ix

IX

Ix

VI

τ» β 43

>> e ο

β ο

Ο »

Β 43

Τ Β 43

Ο I

U I

1 UJ 1

1 a t

T B 43

Ti B

U 1

1 o

Ti B 03

Ti c

Ti B

1 ΰ

Q

T B

04

IX

LX

IX

to

Ό*

xr

IX

u.

’Β’

Ό-

IX

ix

Ix

IX

ro

ix

X

2

X

ο

Q

ο

o

§

o

n

—

8

ρ

Q

ρ

ο

o

p

o

ca

υ

0

ο

υ

u

CJ

u

<>

o

u

o

to

xt

V

Ό

!->

00

σ*

S

ΓΜ

ro

«Α

<5

Γ-

00

σ>

8

*X

CM

*

S 1

00

X

00

X

o

σ>

θ'

O

σ'

θ'

O\

θ'

O

XJ

CM I

ΓΜ 1

CM

CM 1

cm 1

CM l

CM 1

CM j

CM 1

CM

CM 1

to 1

to »

to 1

£

O

o

O

o

><

Z

z

X υ

X

z

v

5>

v na

V

IN

na

S

N)

x

X

V

X

L>

(>

u

v na

u

z

u

o

z

v

u

z

u

v pq

o

v

u

na

X

rq

X

u

X

u

o

1

u

L>

4>

1)

43

o

w

ó

u

o

4)

v

u

4)

6

4>

v

X

i

6

ai

s

2

u

2

W

cn u-

43 2

£

43 2

a>

v 2

V 2

u

4)

*>k

fO tx

4) 2

*>k JS

43 2

O 2

Λ

JS

u 2

v 2

*>k JS

υ 2

V

X

u

O

w

o

2

O

2

ω

υ

O

ω

O

2

a

o

a

O

2

*>k

c

v

>k

>»

__

>»

c 4>

B

“>k

>k

IX

B

*>k

43 u-

v lx

*5 ε

>»

O 2

4> 2

IX 1

Tv

*>k

Ξ

ω

>b β

>k e

>k

>»

>k

>.

>k

>»

>%

>k

e 4>

O

2

B 4>

E 4>

B

1

43

o

j=

b

s

e

s

e

IX

n

O

IX

T * ·

i

7

IX I

IX 1

IX

t5

IX

v IX

ix

43 IX

IX

43 IX

1 4>

ř

1

í

1 υ

í 4>

1 4>

Ό

2 o

43 s

o s

43 s

v 2

Ml ÍX

s -4

X n

1 ω

1 3

1 a

i o

u· ca

s

in

1 νγ

S 1 W7

Q 1 WC

2 Zi

2 ΕΛ

2 co

&

q?·

po

co

-e

4

co

«r

rc

tn

ro

rc

^r

Λ

l rq

Jq

X

iq

1

k

X

e 43 JS

X

k

X

o

X

0

u

X

CJ

k

1 eq

k

&- 1

Ϊ X p.

k

1

X u II

í

!

X Ϊ

X

X Ϊ

3 1 5ř

X Ϊ

δ k

Ϊ

ξ

X Ϊ

rq r*> MM

s

X

X k

X

£

X

Μ»

υ

o

u

o

u

υ

o

U X

υ

u

υ 1

υ

u

O

ó

o

1

I

1

i U

1

t

I

1

>»

*>>

>k

*>k

>k

*>»

>k

>»

*>v

*>»

>k

*>k

(X

JZ

_r

JS

>k

_c

.c

,cn

JS

.c

íx

«Β

j:

JS

-C

g

ω

u

tx*

V

4)

w

υ

u

v

u

4>

o

O

4>

ó

ú?

4)

4>

oi

cu

2

s

u

2

ώ

2

u

2

a.

2

υ

2

>k

>»

>k

►k

>»

>k

*>»

>k

*>»

*>k

c

s

c

e

c

e

B

v

u

43

o

43

4>

4)

4>

4)

IX

lx

IX

c

CJ

ΰ

a

3

0

o

e

s

u

0

*>» B

*>k

1 B

a

1 O

%

u.

Tř

1

4

1

43 IX

43 lx

43 IX

1

U IX

v IX

IX

v IX

1

t ^r

X

o

Q

o

—

o

p

o

p

o

p

o

O

o

n

o

ň

o

ň

X

υ

u

o

u

o

u

o

L>

u

L>

u

υ

u

!D

SC

r·

00

o

X

n

co

wc

c

r-

00

9s

O

—«

ΓΜ

WC

>u

o

O

o

•M

X

«X

««»

*x

•X

CM

rq

fM

rs

ΓΜ

CO

PO 1

co I

co 1

co

PO 1

ro 1

co 1

l

1

m 1

rc 1

CO 1

co t

PO t

CO

o

0

o

co

o

z

X

*? PM X

Ϊ

X

P

X

P

X

z

u

z

υ

s>

□

u

z

u

D

z

0

u

C

u

z

PM

X

δ

o 1

υ

ω

v

O

V

6

o

u

w

u

o

4>

w

0)

0>

o

4>

o

s

2

u

Já

5X f

*>·. Λ

2

0) 2

4> 2

O

ϋ 2

V

Τ» Λ

O

V

«

«> 2

4>

.c

4) 2

4>

5

2

Ξ

ώ

O

o

2

o

2

s

2

o

2

Ξ

o

2

*>»

*>,

Ts

'so

>>

B

c

4>

4)

4>

o

>»

ku

LU

ku

B

Lu

ku

4>

4)

<Ú

LU

x

2

__

*>,

2

1

2

e υ

O

o

e v

>, B

B

B 4>

O

o

O

'>»

>t

2

o

*>»

O

>> e

>s e

>» Β

LU O

P

u* » «

4> LU

U LU l

LU 1 o

?

1 v

p

P

4) LU

4) ku

O

O I

?

s v Lu

c u LU

*?

4> LU

4> U.

s co

vo Tt

ΙΛ

s co

V 2

υ 2

s co

BÍ O

2 co

LO

vo

k. tu

ha tu

s

Q i 'tř

ω o

1 t2

X

ω o

O 2

4) 2

W 2

po

o

PO

TT

Tf

PO

v

xr

Tj-

Λ

k

1

1 PM

k

>s

k

X

Λ

X

4>

X

k

u

X

u

jB

u

k

1 PM

X u

k

(0H)-C

U 2 I CO CM i *E 2.Ď

k

1

k

X Ϊ

X

X Ϊ

k X Γ )

X Ϊ

X

X ΐ

X Ϊ

s

£

^s.

X Ϊ

2 l

X Ϊ

X

I

X

= X

X

X k

X

u

O

u

o

u

U X

u

o

1

1 e

1

i u

1

>>

>%

>»

>.

>%

>»

>·,

>%

>,

>»

>A

.c

.s

JS

cu

x;

J=

>>

Λ

.e

fcl?

.c

Ck

x:

JE

rí?

u

o

ú?

v

g

v

4>

v

0>

o

4>

0

o

«

CQ

2

o

2

Ob

2

u

2

n

2

u

2

Cm

2

o

2

*>% B 4)

*>»

>»

*>»

>»

*>.

*>»

>s

>x

1

>»

>>

B

e

B

s

4>

V

u

c

B

ku

LU

tf

Lu

LU

1

.X

LU

lu

ΰ

>% e

T, c

ΰ

>» e

ΰ

0

>» e

B

0

2

X 1

Τ» B

ϋ

B

E

1

4>

v

1

<u

1

1>

1

i

1

I

4>

ku

rC

LU

«í

LU

T

to

ku

lu

rt

Lu

LU

X

o

0

o

δ

p

o

δ

o

δ

o

u

CJ

u

0

o

u

D

u

V©

r-

00

o*

o

r*

CM

PO

v·)

e

r-

00

Os

o

CM

PO

Tt

m

ve

c*

CM

PO

fO

PO

5T

'ř

PO »

fO 1

PO 1

PO »

PO 1

to i

to 1

PO t

PO 1

to 1

PO 1

• ·

O

o

CA

o

z

CH

z

X o

z

Z

z

v <M

v CM

X

x

X

x

X

P

X

(J

υ

v

υ

u

υ

v

(J

p

υ

v

υ

P

υ

z

P

z

o

u

OJ

CM

X

υ

u

υ

o

49

6

υ

u

O

49

ó

4)

V

49

ó

49

2

Sk X

C*> X

c 2

Me

49 2

Me

X

49 2

4)

Me

49

49 2

49

49 2

«*>

%

49

*>» X

49 2

49

X

49

ω

o

O

ttí

O

2

O

2

O

s

O

p

O

2

a

O

2

a

2

>> S 49

Feny

*>»

B «9 X

enyl

T*k

>» B 49

ioxy

>> X o

υ

enyl

49 X

E

O

enyl

E 49 X

oxy(

-Fenyl

Sk' c

*>» C

enyl

t CM 1 CQ Z

-OMe-f

sthylend

:thylend

-OMe-F

Fenyl

enyl

T, B

-OMe-F

ri-OMe

-Fenyl

Tx B 49 X 1

Fenyl

OMe-F

OMe-4

OMe-F

3-OMe

thylendi

2

X 1

X »

X 1

v

a

2

Q

a

X »

X t

O

1 v>

49 2

2

3

Q

a

49 2

O

ω

a

υ

2

1 WO

l

1 *3-

< wo

o

u

D

I Tt

O

o

1 wo

( W0

1 «Ο

o

4

MJ-

V

CO

co

CO

rr

Mj“

CM

CO

co

*3·

co

CO

^3

co

Λ

k

1

k

X

ω

k

X

υ

(J

X

υ

p

υ

k

u

k

1 Γ4

k

S

Ϊ X

k

1 CM

k

{

k

p

0

Λ t*-,

=

3

s

3

O

δ

3

«*« p

X υ

CH

X p

·*» □

X p

X V

3

X p

w* P

k X

k

X o

k X

X X

k P

k

k X

í

ΟΧ k

o, X

k X

X

k X

k P

k X

Ύ ts X

u 1

u l

u 1

υ 1

(J 1

υ 1

ϊδ

1

υ 1

υ

u

u 1

0 1

o 1

υ 1

υ t

u 1

υ t

*>>

>>

“>%

Sí>

►%

>>

>»

-C

X

je

X

ti?

X

tu

o

49

w

v

49

li?

X

49

X

<u

49

υ

2

n

2

υ

5

2

a

p

2

>x S 49

X

>»

>%

>s

>>

>»

X

Tx

e

c

e

8

B

C

B

c

B

υ

X

49

Li

49

X

w

X

ww

X

_

X

ú

X

>>

1

>1

►»

1

>»

50

>»

Q

2

c o

0

u

0

C 49

e υ

c 49

0

υ

B 49

c 49

E 49

c 49

2

ϋ

p

X»

1

I

1

X

1

X

•o*

X

rř

MT

’Μ

X

O*

X

•β-

CO

*3·

o·

X

o

p

o

p

o

p

o

u

u>

u

tj

u

o

u

υ

p

υ

u

p

u

P

o

u

CM

CO

»o

sO

00

Os

o

CM

CO

O*

v>

se

Γ—

X

Os

Γ3

T-1

CM

co

Γ*

r-

c*

r*·

I¹**

r*

c*

00

oo

00

X

00

Os

os

Os

cO 1

CO t

co 1

CO 1

CO »

co 1

CO t

co 1

CO 1

co 1

co »

co 1

CO 1

CO »

co i

co 1

* ·

O

o

C/5

o

O

o

z

CH

z

CH

z

Ϊ

v

CM

w

X

CM

X

0

X

v CM

X

z

s*

o

u

υ

1 CS1

u

o

9

u

9

υ

z

u

z

o

CJ

CM

X

CM

X

υ

X

u

υ

k X u

o

1

o

ó

43

6

43

6

43

PM X

2

u

2

43

43 2

a?

x X

X X

PO U.

43 2

43

T, X

43 2

43

43 2

CO li.

43

<*> u.

43 2

Τ» X

x X

v 2

43

43 S

43

2

O

υ

ω

υ

O

2

ω

o

O

2

O

u

2

υ

O

2

O

2

CZJ

2

“x

x

X

s

—

x

E

c

oxyfc

s 43 LL

Feny

X B 43

c 43 X 0«

1 o

íoxyfc

enyl

x s

x e

enyl

•o

43

_

Ll

TJ

c

Ll

LL

ethylen

-3-0M

X e 43 LL 1 43

-Fenyl

Phenyl

-Fenyl

e-Feny

-Fenyl

X s 43 LL 1 43

2 O I

-Fenyl

i-OMe-

2 O 1 τ

iethylen

ethylen

e-Feny

i-OMe-

-Fenyl

i-OMe-

2

43

ř

43

2

4>

43

2

□

43

2

Q

O

43

Q

O

1

o

O

2

u

2

O

2

S

o

2

o

1 m

2

1 T

O

Tř

Τ’

2

1 T·

1

co

CO

CM

CO

Bj·

CO

co

T

co

t*

T

co

k

X

υ

X

υ

X

υ

o

u

k

v

k

v

k

X

CM

X

*T

X

CM

X

«*«

X

s

X

Y

fO X

Y

co X

s*

Ϊ,

Y

v

H>

X

u

X

y,

X

CM X

X

PM L*

ΓΜ X

CM X

X

CM X

X

u

u 1

o 1

υ 1

u 1

υ 1

u 1

υ 1

u 1

o 1

u 1

o 1

u 1

υ 1

u 1

υ t

u l

X

x

X

x

X

x

X

x

X

x

*x

x

X

43

4)

li?

X

43

X

o

2

ώ

2

U

Ξ

2

u

2

x

Τ»

X

x

=·

B

x

X

ε

43

LL

u

e

B

43

Fen

e

Ll

u.

1

Ll

LL

Ll

1

Lu I

LL

x c

ΰ

u

43 2

e

x e

0

u

b, U

s

— β

x B

2

F

B

2

s

B

43 2

1 2

2

LL

rř

Lb

*±

Ll

Lb

Bř

rř

M·

Lb

LL

xř

u.

LL

rr

LL

Τ’

T

Bfr

X

x

X

43 2

o

2

o

O

8

o u

8

υ

co

8

co

o u

8

co

8

co

CO'

WO

vO

r*

00

Os

S

-u

CM

co

s

WO

\0

on

o

©

CM

co

T

«O

sO

00

Os

O

©

«-*

»—<

CO 1

ro 1

co 1

rO 1

rf 1

1

t

1

'Ο- ι

rr 1

Τ’ 1

Μ- Ι

Τ’ 1

T· 1

T 1

Τ’ »

T 1

Τ’ 1

1

O

CA

o

O

o

z

s

z

s

z

v

S³ CM

X

-c

X

o

X

y

z

υ

y

z

II

y

S³

y

z

u

s>

y

υ

S³ PM

y

z

δ

k

y

X

PM

X

u

X

y

A

u

y

ti

o

ti

ó

ti

pi b

ti

6

ó

X

2

1

2

(J

2

ti

X

ti

2

X

2

ti

2

ti

2

ti

X*

2

ω

2

O

ω

O

2

O

2

O

2

a

o

2

>k

>»

C

B

kb

B

u.

kb

ti

1

ku

1 ti

2

1 ti

Th

—

>»

>>

>»

*>%

—

__

2

o

O

2

B ti

>»

►»

ti

c

s ti

ti

B

>1

ti

B

B ti

ti u.

ti kb

O

PO

O

kb I

kb 1

ti kb

Ib 1

kb 1

1

kb 1

ti

Tv

kb 1

kb

kb 1

1 ti

Q

2

2 w

Q

ti s

ti

1 ti

2

ti s

ti 2

2

PM 1

ti 2

1 ti

PM 1

ž

2

a

ti 2

až

2

1 Tt

o

o_r

1 5t

CA

2

O

CA

O

S. «

CA

2

(ai

o

O

v

PO

v

PO

Tt

’Ό*

5ř

PO

t

PO

z

Tt

Z

PO

k

X

k

y

u

A 1

X

k

1 PM

k

1 PM

k

2 z

k

X

ba

X

s

X

•b

S³ PM

Ϊ

y k

Ϊ

'i

Ϊ

u k

Ϊ

ΐ

§

Ϊ

X

£ C

X

£

X

£

X

y

u

y

u

y

υ

y

□

1

1 o-

1

*>»

>s

*>.

“>»

>>

*>s

T,

>»

*>%

>»

*>»

Τ»

>»

*>,

*>»

X

>,

X

>>

X

2

□ CO

2

Ua u

a

v 2

2

ti 2

a

Ua U

2

ti 2

*>*

T,

>»

B ti

>»

>t

>>

c

B

*>»

*>>

*>»

ku

kb

B

e

ti

B

kb

Ua

c ti kb

B

co

PO

kb

Ua

kb

1

kb

ib

1

í

kb

tu U

U, u

2

y

u

2

B

*>» e

E

*>» B

2

ti 2

1 2

1 U

Ua O

u, U

u

1 2

>» B

*>» B

1 2

Μ^-

xt

Tf

Tt

kb

Ib

kb

·«·

TT

Tř

O’

Tt

kb

X

TT*

X

o

§

o

p

o

p

o

0

δ

0

o

y

o

y

o

y

υ

y

o

y

Q

y

σ\

o

b

PM

a

LO

\o

P*

00

os

O

•b

PM

PO

to

V©

00

σ\

O

«b

Τ'

CM

PM

co

PO

Tt t

-e· 1

*«· 1

•e 1

1

rř 1

1

•e 1

í

V 1

1

)

1

Mt 1

I

1

t 1

1

*3-

• · • · • «··· ···· • · · · ·»·« ·· · · · · · * · ·

O

o

05

o

O

o

z

Z

z

CH

z

CH

z

x

v

CM

<M

CM

X

y

z

s>

y

z

u

υ

z

y

z

u

υ

z

v

y

υ

(J

Z

y

CM

X

<J

υ

y

43

ó

43

6

43

υ

43

7

<s

7

2

43

43 2

43

*>> X

43 2

43

X

43

7

X

7 2

7 s

«*)

7 5

7 2

7

£

7 s

7

2

O

2

O

2

ώ

2

ω

o

O

o

2

U

o

2

>»

>1

>»

B

43

7

*>»

ku 1 43

ku 43

ku 1 43

*>»

>»

*>.

>»

*>»

Tv

7 S

ku 1

ku

e 43

c

43

2

43

B 43

E 43

B 43

43

B 7

>>

E

c 7

B

o

7

>>

2

ku

o

O

ku

kU

LU

*7

IX

ku

Lu

m

7

O

43

Q)

43

7

43

7

1

7

2

Ξ

2

7

2

ω

3E

7

5

7)

75

O

xp

χτ

XT

O

75

O

75

O

75

2

75

p

O

2

XT

1 xT

xp

m

cn

m

T

CQ

χτ

xp

Xp

xp

XT

xT

XT

en

m

k

{ CQ

1 CQ

k

X

k

X

u

<_>

X

o

u

y

υ

k

X

k

1

k

1

k

X

y

<n

y

u

y

X

X u

X

k

X

F

x

X

u 1

o 1

y 1

o 1

u 1

υ 1

y 1

υ 1

!_> 1

y 1

υ 1

u 1

υ 1

y 1

u 1

υ 1

o 1

u?

(JU

u

1 CQ

o

CQ

X

u

X

u 1

>>

>,

>»

>s

>.

>v

>»

>.

o

>»

>1

>»

>%

>»

>>

u 1

*>,

X

JZ

X!

X

Λ

X

43

υ

43

7

XJE

7

43

7

y 1

7

1

2

u

2

o y

2

*>»

>»

B*

B

>»

B

ka

43

B

LU

B

E

B

E

c

IX

7

ku

43

7

43

7

ku

LU

1

LU

kU

C9

ku

LU

ku

LU

c

B

s

B

E

43 2

£

0

U. υ

Um u

□

1 £

ω

1 £

u

B

*>» B

1 O

X U

*>»

7 2

Me

1

43

7

1

t

1

>

1

7

ku

LU

xT

LU

χτ

*T

xr

*T

LU

ku

xT

X

Bzl

X

Q

o

O

o

n

O u

8

p

o

p

o

p

o

p

o

0

o

ň

§

n

u

y

o

υ

y

u

o

υ

o

Q

υ

y

u

o

u

y

u

CQ

m

so

r-

00

θ'

o

CQ

cn

ΜΊ

Ό

c*·

00

O

S

n

m

xp

5 f

3 1

3 t

XP

3 1

vn

VI

v>

m

n

ΙΠ

un

V»

V)

un

SO

Ό

xT 1

XT l

*3· 1

1

XT 1

1

χτ 1

1

XT 1

xT 1

XT 1

xt t

χΤ 1

’Τ 1

1

Xp 1

mp 1

xT

* · · · · · · ··· ·· ·· ··

O

o

O

o

O

o

CO

o

O

o

O

o

z

Z

z

CH

z

9

X

x

X

R*

X

u

s>

u

5>

u

9 CM X

z

5>

u

v

u

v

u

9 CM X

u

CM X

fM X

CM

u

4)

ϋ

4>

43

4>

ó

4>

ó

o

6

u

ó

u

6

4) 2

4>

ó

v

6

2

o

2

s

ω 2

*>» _c

V 2

4)

*>» -C

o 2

V 2

4> 2

4J

-C

4> 2

4)

JS

4> 2

Ία

4» 2

<u 2

4> 2

>» £

4> 2

v 2

O

ta

O

2

ω

O

2

ω

O

2

3

O

ω

O

E*

c’

c*

c'

4)

e‘

B

4J

Lu

LU

tu

I

LU

I

enyl

Τ» b

c

4) 2

u 2

B

tt 2

4> 2

s

enyl

2 o

enyl

4> 2

i

enyl

e-4-SMe

enyl

le-Fei

Me-F

tu 1 o 2

LU 1 4) 2

O 1 Q

e 4> LU 1

-2-yl

Di-0

Et-Fe

Di-0

Di-O

Et-Fe

Lu 1 0) 2

1 7 4>

LU 1 4) 2

LU 1 4> 2

O 1 Q

Di-0

Me-F

LU 1 ϋ 2

LU 1 4J 2

LU

Σ 1

O

co 1

i Tj-

u 1

CO

1

O 1

1 rř

1

O 1

O

2 1

O

I rr

1

O 1

O

2 1

O

o

Tf

*3“

«*>

•«3*

z

co

*3·

cn

«Ώ

C*>

CM

Tť

cn

C*7

CM

k

X

u

(_>

k

4¹

k

1 CM

k

1

k

X Ϊ

Λ £ υ

ξ

ΐ

X Ϊ

š

ξ

X

X Ϊ

X

Ϊ

X Ϊ

X 9

X Ϊ

X ϊ

X Ϊ

X

x

s 1

X

δ 1

X

(J 1

υ 1

u 1

o 1

u 1

(J 1

u 1

U 1

u 1

u I

» CM

LU U

X

u 1

CH

£

►> £

>% £

>» £

£

>» £

>> £

o CM f*1

>» E

A £

Τ» 5

1 CM X

£

2

LU U

2

4> 2

2

δδ

2

4> 2

V 2

4Í 2

V 2

v 2

u 1

4) 2

4> 2

O 2

>» c

*>, e

*>» E

*>. c

*>» B

*>» s

*>» B

*A

*>» s

*>» B

tu

Lu

tu

LU

e 4>

s v

tu

ku

LU

4» Lu

v LU

tu

LU

ku

e 4>

c

<*>

<*»

ř*>

**>

LU

ř*>

<*>

CO

»

LU

e

LU U

lu U

O

ϋ

LU O

B

E

c

Tt B

b

tu U

4> 2

V 2

B

b. U

(U U

tu U

ϋ

o

Lu

^r

rr

xr

-O“

^r

LU

rř

rr

LU

xj-

X

o

coo

o

Q

o

o υ

o u

8

o u

co

8

co

o u

8

o υ

8

03

»C

|1-466

P*

00

11-469

-

CM

cn

VL

Ό

p-

00

Os

1-480

1-481

CM

11-484

Ό

*3- 1

1

»

Tř 1

1

t

*fr 1

^· 1

*3- 1

1

Tř 1

oo *3“ 1

O

co

o

CZ5

o

O

o

00

o

z

Z

z

s

Z

z

X

v CM X

X

5> PM X φ

X

Cl x

X

u

o

z

u

z

CJ

9

u

0

T d

υ

z

u

z

u

CJ

u

d

X

CJ

X

CJ

X

CJ

1

CJ

1

d

J

ti

t>

43

ti

O

43

s

ti

43

o

ti

43

ti

«3

s

£

43 £

43

υ

4) £

ti

JS

43 £

43

ž

03 £

43

43 £

43

«Β

03

c

m tu

43 2

ú?

43 2

O

£

O

£

ω

O

£

o

O

£

O

£

3

£

3

Ď

P

o

CJ

o

*>»

e

c

43

>»

řc

e

c

X

c

B

t>

4»

O

4»

43

Me-F

ku i 43 2

e 43

*>» s 43

>t B 43

T3 e JD >»

1 JL3

tu 41 2

tu 1 43 £

>»

Me-F

tu 43 £

3u

*>> B

s

X 4) 4= O

43 kU 1 43

O 1 s

o 1 Q

X v JS o

kU 1 £

tu 1 v s

tu ID

ku t V £

» 43 £

£ £

£ 43 £

P 1 o

O 1 Q

E 43 tu 1

B 03 tu 1

O Q

O 1 Q

B & 0

tu 1 E

tu 1 2

4Z e?

2 1 Φ

1 Φ en

1 Φ r>

U

op Φ

00 1 Φ

2 1 Φ

O Φ

O 1 Φ

Φ <*r

c‘ v ku

β’ 43 U.

1 Φ rf

1 Φ^ rf

Φ rí

CJ 1 Φ

U Φ

1 Φ <*?

1 Φ cc

>> O

P I Φ

o 1 Φ

k

1 d fC

k

X

o

u

o

u

CJ

D

CJ

k

1 d

k

5

g

ČJ

X CJ

g

R- □

5

C

g

X U

g

X L)

g

k

X

k

X

k

X

k

x

X

R*

z

X

u 1

u l

u 1

CJ 1

u 1

CJ 1

o l

u 1

υ 1

u 1

o 1

CJ 1

0 1

CJ 1

CJ

CJ 1

»**> tu

d

CJ

X

u

X

_>

__

o

__

_

__

u

__

_

>.

>%

>>

>·>

>%

>»

>>

►>

>1

>»

>>

>»

d

>%

>>

ti?

45

.fi

JS

_c

-C

4=

JS

45

£

4C

_c

JS

j:

45

.c

JS

j:

43

υ

43

ti

43

ĚJC

43

u 1

43

u

uu U

£

cj

£

CJ CJ

£

*►>

>»

s

β

e

*>»

e

s

>> s

B

>> e

kU

43

03

43

B

1 rn

t m

kU »

U..

tu

1 rP

ku 1

ku 1 43 £

kU 1

LU

tu l

u

tu u

>» e

>% c

£

CJ

tu U

£

>» e

Β

e

£

ϋ

B

'>» B

£

>1 B

c

1

43

1

t

1

43

03

<3

1

»

43

03

«3

Φ

ku

Φ

kU

tu

Φ

ku

Φ

tu

Uu

U*

X

U-

X

3

O

o

Q

o

O

o

P

o

O

o cj

p

8

P

o

p

o

Q

p

0

o

p

o

Γ)

n

cj

CJ

u

CJ

o

CJ

UJ

o

CJ

u

CJ

o

CJ

00

O\

o

d

<*>

Φ

ΙΛ

Ό

r—

qo

θ'

§

«u

d

rC

S

ΙΛ

S

r-

8

o

00

σ\

0\

θ'

O

O«

θ'

σ>

θ'

o

O

o

Φ 1

φ 1

Φ 1

φ 1

Φ 1

Φ

Φ 1

φ 1

Φ 1

ID 1

1

tn 1

1

ΙΛ 1

W-l 1

1

«Π 1

V*J 1

UG 1

O

o

V)

o

O

o

O

o

(Λ

o

O

o

z

Z

z

Z

z

X u

z

v

Ί CM

v

cm

CM

Z

CM

Li

CM

X

£

o

X

£

X

s

z

u

z

H>

u

v

u

z

u

1 CM

v

9

υ

u

z

υ

u

CM

X

CM

X

υ

X

u 1

0 1

1 CM

u J

o 1

u }

4)

43

o

43

o

v

43

X u

o

43

o

43

σ

Σ

σ

Σ

43

T* x

43 σ

Τ» X

43 Σ

ro tx

43 σ

<o LX

Ti X

43

T X

43 Σ

m tX

43 £

T X

43 Σ

43

T X

43

Σ

ta

O

tu

O

υ

o

L>

u

£

2

O

u

o

ω

O

Σ

2

Σ

enyl

LX

T

Ti

T,

t 43

Τ»

T

Ti

>i c

s· 43

b υ IX

c 43 (X

eny

43 LX

σ o

B 43 LX

43 LX

B 43 Ix

>i B 43

Fen

B 43 LX

c 4> LX

Ž 43

>i c 43

Τ»

u. 1 4)

IX ϋ

1 43 s

le-F

MM

43 s

1 s

1 43 Σ

43 Σ

v Σ

le-F

1 43 Σ

1 i

1 v Σ

le-F

LX 1 43

43 LX

£ 1

Σ 1

GO 1

t/5

1

b' 43

o 1

tt

03 t

p

O 1

O t

2 j

B 43

s 43

CZ) 1

C0 »

V3 1

w

£

LX

xt

Tt

xř

V

LX

Tt

CO

Tt

CO

Tt

LX

IX

TT

*T

Tt

tT

L.

1 ΓΜ

L,

Li

ii

L.

L,

li

i,

i.

X

u

o

u

v

υ

e>

Li

L,

L.

Li

L>

L.

Li

L,

L

ΓΜ

Ji

L

Li

k

Js

Li

L,

k

X u

5

£

Q

X

g

£

=

g

R“ u

o

X o

δ

g

Fbl L)

g

Z o

g

1 CM

X

X £

X

£

X

£

X

u 1

0 1

u 1

υ 1

O 1

u 1

O 1

(J 1

υ 1

u 1

u !

u 1

υ 1

u 1

1 CM Z

u

>»

>s

>i

>»

>i

0

>»

>>

>i

>.

>i

>>

>»

>,

>i

>►

>i

x

X

x

X

JZ

X

JS

1

x

X

x

X

43

93

43

«3

43

SLZ

43

u

43

v

43

4>

43

Σ

s

Σ

σ

Σ

s

υ u

2

Σ

Τ» β

τ

T>

Τ»

T

Ti

τ

T

Ti

Τ

<3

B

^i

c

>i

c

LX

IX

43

c

B

43

LX

43

IX

m

fl

1

Ix

LX

1

ix

LX

1

LX U

IX U

43 Σ

á

43 Σ

Τ» B

T s

τ B

43 Σ

u

υ

Τ» B

T B

43 Σ

T B

T

LX u

υ

43 Σ

T

43

1

tT

Tt

IX

LX

TT

Tt

IX

LX

Tt

IX

LX

Tt

LX

43

X

Σ

X

o

Q

o

O

o

p

o

p

Q

p

o

i®}

o

O

o

p

o

0

o

δ

u

0

o

0

<->

o

u

υ

o

u

0

o

•M

CM

ro

WO

r-

X

θ'

o

ΓΜ

co

Tt

WO

Ό

C*

00

Os

o

ΓΜ

ro

—H

*x

•X

•M

*«

«X

M

fH

X

CM

ΓΜ

CM

ΓΜ

CM

CO

co

CO

ro

wo

WO

wp

wo

WO

wp

WO

Wp

wp

WO

Wp

WO

wo

w^

wo

—

« 99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 · « « · • 9 · · 9 9 · • 9 9 99 9 9 9 9

O

o

O

o

z

CH

z

Z

z

CH

z

v

?

5> (M

v

H> fM

CM

<M

X

x

X

x

X

u

X

P

X

v fM

X

z

u

z

u

z

υ

0

v

S’

u

1 CM

v

o

υ

u

υ

0

υ

<M

fM

P

CM

X

0

X

u

υ 1

u 1

1 <M

υ 1

1 CM

49

u

49

«9

v

49

«9

49

o

4)

P

O

49

8

49

2

«9

49

49 2

c 3

49 2

X5 3

-C

2 O

49 2

2 O

OM

49 2

OM

•c 3

OM

49 2

OM

49 2

Τ'

T.

c

e

o

w

x

x‘

o

Ό

o

a~

_

lil

_

s

c

50

>>

ΪΟ

50

>o

50. JE

JL9 Τ» je

•Fen

e 49 u.

Tt c

Fen

c’ 49 tu

o

50 E

Τ» c

B 49 IU

s 49 LU

C 49 LU

Fen

«3

«

49

4>

LU

49

1

1 CM 1

1 CM í

LU

49

2

£

--

2

}

1

—

2

s

49

—

2

l

1

B* 49

c' 49

O 1

ϋ I

u 1

É' 49

O 1

1/3 1

eo

U· «9

2 1

2 t

E

c

O 1

O i

B 49

O 1

fO

to’

LU

lu

Tf

tu

to

5Γ

Z

^U

tu

rř

lu

k

£

X*

t

k

CH

8

CH

9

1

8

X u

k

Τ»

Jm

1

T.

k

X

e

B

X

e

X

9

9.

9,

9

9,

9

9,

9

9.

9

JE cu

x: o.

9

x: o.

9

X

JE

X

P

X

Sř k

te k

X

x'

x' k

X

u

υ

u

o

(J

υ

o

u

o

u

υ

U X

υ x

u

U X

u

1

t

1

i Q

i υ

l

1

i U

1

l

>>

50

5o

50

>»

50

>»

o

50

O

o

50

5o

ÍD

>»

>«

50

Eo

Λ

_c

XS

.s

-C

JE

JZ

x:

-C

JZ

.e

-C

A

x:

X

JZ

X

JE

v

V

v

49

09

49

ϋ

49

«9

2

s

Τ»

Ti

Τ' s

Tv B

-Br-Fenyl

Τ' B

Τ' 6

Τ» B 49 LU 1 U

c v tu 1 U

-F-Fenyl

e «9 tu 1 co a, u

E 49 tu 1 co tu u

T c

T* e

-Me-Feny

Τ» c

-F-Fenyl

Τ» B

Τ' c

£

’Τ' e

tu

«£

lu

Tř

tu

ku

V

tu

(U

LU

UU

X

49 2

X

o

O

o

Q

o

p

o

p

o

§

δ

o

p

O

p

o

O

o

p

8

(J

u

0

o

0

u

o

u

o

u

o

u

o

u

0

*r

xo

VO

oo

Ov

?

CM

to

Tf·

xn

VO

r»

00

θ'

o

CM

to

n

CO

to

CO

fO

9f

tt

xt

τΤ

tn

ΙΠ

«Π

«Ο

»o

1

ΙΛ 1

xn

*n »

v> 1

xn

Χ/Ί i

v> 1

«Λ 1

*o I

xn 1

v->

xn 1

ΧΛ »

ΧΠ 1

m 1

XO 1

v-> 1

»n 1

*A t

xn 1

*n 1

« • · · • ·	·« • •	• · · »« · · • · ·	« «	9 · • •	9 •
« •	9 &
* ·	i	» · ·	•	•	•	•
• · ♦	• ·	• ·· ··	• ·		• 9

O

o

w

o

z

s

z

X

v

p

F

X

0

z

X

□

z

□

5>

0

h¹

0

s»

0

z

0

P

CM

X

u 1

0

04

44

o

44

04

ó

04

ó

44

04

ó

04

<i

5

s

2

04 2

04

44 2

04 2

£

>» £

m Uu

£

04 s

£

3

04 5

04

44 2

cn b<

44

£

>» £

04 2

£

44 2

O

2

O

ω

0

ω

o

tu

o

O

o

2

O

0

2

ω

Ξ

o

5

o

>>

3Š

·—

s

>> c

e 44

E 44

X

<>ta· >»

*>»

£

ku 1

o

c

e

^:enyl

e 04

cu 04 2

B 04

>> B 44

C 04

B 04

š o

44 2 O

*>» B 44

B J4 *>»

o c 04

c 04

►» E 44

*>. B 44

ku 1 04 2

LU 1 44 2

1 v 2

1 44 2

O 1 Q

1 ž

1 44 2

ku 1 44 2

ku 1 04 2

έ 1

é 1

1 44 2

£ 44 2

£ %

ku » 04 2

ku 1 04 2

U> 1 44 2

e 44 ku 1

o i Q

o 1 Q

B 04 LU 1

O

c

o

B

O

03

t/3

O

e*

o

O

o

tu

1

Ě

cn

LU

cn

LU

cn

ku

ΜΓ

MP

M·

cn

k X

k

k z

k

k X

k

O

X

0

F

X

n

F

X

0

X

0

X

0

k

>1

k

>»

k

z

v £ a. p k

X Ϊ X

X ‘i X

s 04 £ Om Sík

1

s X

š X

s X

X Ϊ X

c 44 £ X k

X Ϊ X

X i x

ξ X

X Ϊ X

0

0 X

0

0 z

0

0 X

0

¹

1

1 0

i

1

1 0

1

I 0

1

J

1

,cn ku

0

rM

X

0

>>

>»

>>

>%

>»

CM 53 0

>»

>1

>»

44

i^· 44

£ 44

£ 4>

£ 44

£ 4)

£ 44

£

2

0

2

>»

>Λ

ε 44

c 44

>»

B

>»

B

c 04

04

LU

44

c 44

LU

B

ku

LU

cn

1 44 2

1

LU

ku

U.

0

Τ» c

U- U

UU u

B

►» B

44 2

0

>Λ c

T, B

B

>x s

>» s

e

U

tu O

Ď

1 O

-*r

mp

u.

M·

44 LU

04 LU

1 Tt

1

4

i M-

44 ku

V ku

44 ku

Tj-

1

I

z

X

44 2

X

UM

o

O

o

0

o

Q

o

n

Ω

p

0

p

o

δ

o

0

p

o

p

o

p

0

o

0

o

0

SO

P*

00

Os

8

CM

cn

'P

»n

iO

00

Oi

©

ΓΜ

cn

\e

p-

V)

v>

tn

m

\o

SO

sO

<5

\O

o

so

p*

Γ*

P*

p*

r*.

r-

řv

V> 1

on 1

1

<n 1

in 1

>n 1

*n

<n »

1

cn 1

<n 1

•n 1

U-> 1

m 1

U> 1

»n 1

<n 1

m 1

cn 1

v> 1

m

• 44 ·· * 4 • · · • · · • · · ··· ·· ♦ ** • · « β · »·· ·· ·« ·· • · » * • * · *» · · · • · · · «· »r

Ο

ο

Ο

ο

Ο

ο

CZ5

Ρ

ζ

X υ

<? ΓΜ

V

s>

X

ΓΜ

CM

<Μ

ϊ

X

<Μ

X

0

ζ

υ

Η>

υ

(J

ζ

υ

Η>

v

υ

ν

U

υ

ζ

χ

CM

ΓΜ

CM

«Μ

D

X

1 ΓΜ

υ

u

U

ω

υ

43

X υ

ύ

03

43

03

43

ό

ά

03

ό

2

Τ» χ:

V

4)

Τ' 4=

43 2

03

τ JS

03

ΓΠ

Τ» JE

43 Σ

03 Σ

43 Σ

03 Σ

«3 Σ

43 Σ

43

Ε

Σ

2

Ε

Ο

2

Ε

2

U

Ε

ο

o

ο

2

Τ>

τ»

Τ»

T.

Τ'

Τ»

Ε

43

V

43

X

X.

χ

1

Τ' Ε

Ε «3

Ε 03

τ> Ε 03

Τ' Ε 43

1 43 2

Τ»

Τ' Ε 43

I 43 2

1 43 2

Τ' e «3

Τ' e

I 43 2

1 43 2

ο

X

Τ»

1

X I

X

Ο

«3

X

Ο

X

χ

Ο

1

Q Σ

ύ Σ

1 (Μ 1

ΓΜ »

03 2

4> 2

43 2

δ

1

43 2

δ

43 2

03 s

'5

1 Q

υ ΓΑ

00 1 xř

00 ί xř

W Ζ

Ε 43 X

*3 Ζ

Ο 1 Mf

Ο Mř

Ο

Ε 03 X

Ο 1 Μ·

ττ ΓΑ

1 ΙΑ ΓΠ

Σ 1 ’Γ

Ο 1

1 ΙΑ ΓΑ

1 ΜΓ ΓΌ

Ο 1 ΓΑ

W5 I

1 ΓΌ

1 ΜΤ ΓΟ

b

b X

b

b X

b

X X

b

ο

X

Ď

X

ο

X

0

χ

υ

χ

υ

U

3Í

U

b

Τ'

b

Τ'

b

Ρ

b

X ϊ

s ϊ

aht ϊ

ΐ

(Phen

X ϊ

X

ξ

X ϊ

Ε V JS X

X ϊ

X ο

X ϊ

X

X CM

X

X b

X

χ

X

X b

X

υ

υ χ

ο

υ

U X

υ

0

ο χ

υ

1

I

1 Ο

1

ι υ

1

I

1

1 U

I

1

I

,«η X

U

<Μ

I X ο υ

X υ

>»

>>

>1

>>

>%

>»

>1

>>

>»

>>

Ο-'

JS

J=

£

ΓΜ ΓΜ

£

«Ε

J=

£

X

JZ

£

43

X X

43

4)

03

υ

03

43

03

43

2

υ υ

2

η

2

1

2

0

2

Τ»

Τ'

«2

Ε 4)

C V

>%

τ»

Τ»

Ε

►» Ε

X

>> Ε

Ε

X

03

I

43

X

4)

«

__

·—

X

_

.... .

X

_

I

>> Ε

2

Ε

·►> Ε

X

>» Ε

X

ϋ

Ε

U

0

Ε

2

>» Ε

Τ'

X

Tf

X

Μ^-

Μ*

X

Μ·

Μ-

4

X

V

X

ϊ5

X

ο

<7)

ο

0

ο

ρ

ο

0

ο

ρ

ο

ρ

υ

ο

υ

U

υ

ο

υ

ο

U

ο

00

σ>

g

ΓΜ

ΓΑ

χτ

ια

Ό

00

Οχ

S

ΓΜ

m

μΤ

κί

Γ*

00

r-

Γ-

«α 1

00

οο

00

σ*

Οχ

Ε\

θ'

Ο\

Οχ

θ'

ΙΑ 1

ια

ν> I

V) 1

ια 1

»α I

ΙΑ 1

*Α 1

ΙΑ 1

ια 1

*Α 1

ΙΑ 1

ια 1

ΙΟ 1

ΙΑ 1

m I

ΙΑ I

m t

ΙΑ I

O

o

V3

o

O

o

z

δ

z

9,

9

X

u

z

u

υ

9

υ

9

u

υ

z

u

z

u

υ

9

9 <M X

υ

X

X*

3?

CM X

υ

u

υ

ti

<s

ti

6

ó

ti

6

2

ti

J=

á

ti

ti 2

CO X

ti 2

g

ti 2

t) 2

ti

Ji

ti

>·, JS

ti 2

ti

ti 2

ti 7

PO

2

ω

O

2

O

u

O

o

O

2

o

2

o

O

υ

*>* B

c

E?

—

ta

tu.

LU

B

X

c'

υ

ti

LU

5

ku

2

c

1 ti

s.

>»

►»

V,

o

O »

2 O

Τ» B ti

-c

2 O

B ti X

>% c ti

s ti ku

B

B ti ku

ti ku

c

e li ku

>»

B ti ku

,4,5-Ti

l 5 1

*>. B ti

*>» e 4>

-iPr-F

,4-Mei

1 s 1

ti 2 CZ) 1

ku 1 ti 2 »

ti 2 CZ) 1

ku 1 3 1

-OMe-

ku 1 2 1

lafl-2-

CM £ hta <9

ti 2 CZ) 1

*>x B

*>» s

c*>

CH

LU

kU

CH

ch

Ό-

cn

CH

z

Mř

ku

k

Jm X

X*

» CM

k

Jm

k

Λ X

k

k X

X

£

U

X

O,

X

s

υ

Λ

υ

u

υ

(J

u

X

υ

X

k

>x

>>

k

9

k

*>X

ž

X Ϊ

C ti X Cu

e £ X

X Ϊ

s

ž

1

Ϊ

X 9.

X 9,

ξ

X 9.

X 9

X Ϊ

X 9,

Λ*. X o

X 9

c ti 4=

X

δ

s

X

X k

X

X k

u

u s

u χ

<_)

u

O

υ

o

L>

u

U X

υ

u x

1

i υ

i u

1

i υ

1

i υ

tu

O 1 <M

m • S

X u

►» £

£

_c

£

o o 1 1 «Ν ΓΜ XX o o

>» -C

£

>» £

£

Cl

£

>·» £

1 ri X

>» .G

>%

>> £

£

m

£

2

ε CU

2

u 1

2

2~

Um U

2

B

*>> B

*►» c

>> e

*5k B

e

*>» B ti

*>» s «i

*>> e

u

U.

ku

kU

u

U

c

B

*►» B

*>» e

*►, c

>

1 S3

1 2

ta 03

l 0

ti 2

υ 2

1 0

B

e

*►» β

B

>» E

e

’τ

nf

ΐϊ

ku

Um

>Z

u.

*3·

tj-

Tř

ku

kU

ku

LU

kU

LU

X

3

X

₌

X

o

O

o

O

o

0

o

8

O

o

u

υ

u

o

υ

u

υ

u

υ

(J

o

υ

O\

§

CM

m

Tt

vo

g x© »

r*

oo

§ X© 1

o

CM

ΓΗ

*©

P-

00

©X

vn 1

x©

x© 1

X© 1

x© 1

X© 1

x© 1

X© J

X© 1

xo 1

mo 1

X© 1

M3

X© i

»

O

o

v>

O

o

O

o

O

0

O

o

CH

z

Z

z

Z

z

Z

z

9

X

F

X

z

u

!J

υ

u

υ

u

υ

z

u

9 CM

z

9 cs

z

0

C

υ

G

c

9

01

x

F

X

v

D 1

□ 1

(J 1

OJ

2

OJ

P

OJ

o

OJ

0)

o

2

O

2

OJ

OJ 2

O 2

OJ

Ss X

ro

OJ

OJ 2

OJ

OJ Σ

OJ

s» X

OJ s

OJ

OJ s

OJ

Sk X

OJ s

Sk X

OJ s

2

O

2

ω

u

2

O

2

o

2

3

o

2

o

2

3

o

3

o

Sk

2>

►k

>k

G

E

lu

ku

LU

enyl

Sk c OJ IU

S> c «j LU

Sk c OJ LU

*>» c OJ LU

S» G OJ

f OJ 2 O

s. B OJ ku

Sk E OJ ku

1 OJ 2 O

Sk s OJ

Sk c OJ

Sk e

Sk E

Sk E OJ

t OJ 2 O

2 O

Sk c

Sk e

>k E OJ ku

Sk e 4J ku

LU 1 OJ

OJ 2

1 v s

OJ s

LU 1 1)

t δ

OJ 2

I OJ 2

t Q

ku 1 OJ

OJ LU

OJ LU 1

ku í OJ

1 δ

Sk

F 1

ku OJ

LU 1

OJ 2

1 OJ s

2 1

O

O 1

c/3 1

C/5 »

2 1

1 ΙΛ

O i

O 1

t ΙΛ

2

2 1

ů 1

2 1

1

>k s OJ

E OJ x

2

E.

O

o

•e

sr

rí

n

m

ΓΠ

Tř

*3·

Tp

rn

ku

Em

c*í

cn

Λ

k

λ

k

X

k

1

k

X

x

X

x

O,

X

x

X

F

X

υ

u

υ

□

υ

X

u

G

υ

0

D

υ

(J

□

1 cs

k

9

k

R

X Ϊ

2-CH

X i

X Ϊ

X o

*** ΐ

X Ϊ

X 9

X ΐ

!.

X Ϊ

δ k

R· Ϊ

!

X

X k

X

u

υ

u

u>

U I

u

υ

u

υ

o

u

1

I

1

I

1

i u

1

J

i

1

(U

cs

u

X

u 1

X u 1

Sk

Sv

Sk

S>

Sk

p

Sk

s»

S»

Sk

s,

Sk

s,

Sk

S,

Sk

JZ

JS

X

x

JS

X

JS

X

JS

i¹

JS

X

ii

OJ

X_X

OJ

u I

v

OJ

ϊ>

OJ

«5

OJ

2

u o

2

G

2

o

2

Sk

>k

ě>

OJ

G

>k

Sk

’>k

Sk

OJ

Om

OJ

E

OJ

E

s

LU

u.

lU

1

LU

ku

LU

Lu

OJ

LU

IU

Sk E

>k c

Ά E

3

Sk s

G

2

0

Sk s

Sk B

□

ΰ

1 tu

0

>k E

Sk E

0

1 lu

s» c

3

OJ

1

OJ

1

i

1

OJ

i

1

OJ

1

OJ

LU

Um

tu

<ř

LU

’φ

LU

Lu

LU

ku

X

o

0

o

p

8

o

p

o

p

o

p

o

u

υ

u

υ

u

υ

o

<J

υ

u

o

•M

CS

<m

«Π

50

r*

00

Οχ

O

cs

V)

50

c*

00

05

o

<N

cs

CS

cs

CS

CO

cn

<*>

cn

C’',

<*)

<*>

m

3

Ό 1

50 1

5© i

Ό

50

50 1

50 »

Ό 1

50 <

50 1

50 t

50

50 1

O

0

o

03

o

z

CH

z

v CM

7

v

7

7 CM

7

X

PM

CM

PM

CM

Q

X

x

X

7 CM

X

1 PM

v

u

7

u

7

u

0

7

u

z

u

7

o

7

u

7

u

z

X

PM

CM

PM

CM

X

(J

X

x

X

u

X

I

o

e>

0

u

l

u

CM

1

I

1

PM

X o

o

43

o

43

o

43

03

43

03

o

v

6

43

X

ά

2

u

2

43 2

41 2

x Λ

ϋ 2

PO tu

43 2

03 2

X £

43 2

PO tu

43

X £

43 2

u?

03 R

43 2

43 s

43 2

X £

43 R

ϋ

O

ίϋ

O

(J

O

3

o

2

«

O

u

o

O

3

o

X

*x

X

*x

s

e

B

43

03

ku

u.

B

ku

Lu

X

43 2

1 o 2

X

X e

X

>1

X

ku 1

x

enyl

43 2

enyl

X

B

03 2

X B 03

enyl

43

43 LU

O

B 43

43 ku

B 03

C 43

B 03

43

B

X

u

e 43

kU 1

O

LU 1

e 43

LU

O

LU

ku

iZ

LU

43

03

Lu

43

4-iPr-

43 2 1 -ď

3,4-D

1 2 1

43 Σ 1

4-Et-

4-CI-

4-Me

1 4-Et-l

J uX PS 2

S í ro

4-CI-

Fenyl

4-OM

3,4-D

3-OM

4-CI-

4-OEl

3,5-D

3-OM

CM

k

X

o

L>

O

(J

υ

O

u

U

k

1 PM

k

PM

k

X

2Ξ

X

pí

X

R-

X

R

X

7

v

7

v

7

PM

Pm

PM

pm

CM

PM

Pm

PM

Jm

X

u 1

u !

υ 1

u 1

u t

u 1

CJ 1

u 1

o 1

u 1

o

u 1

υ 1

u 1

u l

O 1

tu

PM

o

X

PM

u

CH

__

_

o

«

M

_

x

>»

X

x

X

x

X

PM R-

X

x

X

«c

£

JZ

£

X

£

u

o

X X

43

03

rj

43

03

43

U

2

u u

2

CQ

2

1

2

tj

2

X

Τ»

c 43

c

X

X» B

ř

X» B

X

X B

X

E

U

B

43

03

43

B

03

ku

1 o

43

ku

IU 1

ku 1

ku

ku 1

43 LU

—

LU

ku 1

LU 1

>> c

tu

2

tu

u

□

X e

X» B

ΰ

o

X s

X E

li

X e

X c

2

£3

X e

ϋ

o

X

03

1

43

1

u.

xr

Mt

ku

φ

’φ

ku

•vt

LU

lu

Mt

rr

Lu

LU

ku

·¥·

X

Me

X

o

O

o

0

o

Q

o

p

o

p

o

O

o

δ

o

§

o

u

0

o

u

o

u

o

u

PO

Mř

io

\0

c*

00

os

o

CM

co

Tř

to

SO

r-

X

Os

8

CM

co

Mř

vo

3 1

3 (

3 1

Tř

IO

io

*O

tn

IO

<n

«Ο

<o

IO

*O

sO

SO

s »

ve

so

SO <

se 1

ve t

<e 1

e t

vO 1

O 1

e 1

<e j

>e »

SO »

se 1

ve 1

SO i

se 1

>e 1

se t

v© 1

O

o

O

o

O

o

z

Z

z

CH

z

Ϊ

v

v na MM

v

CH

z

?

z

CH

z

CH

z

CH

š⁵ rq

CH

X v

CH

k

CW

k

X

rq

£

X

υ

£

u

□

0

u

43

6

43

©

43

υ

ó

d>

rq £

6

2

O

2

«> 2

43

43 2

43

*>» JS

43 2

43

^k JS

43

*>» JS

43

>k Λ

43

93 2

43 2

*>» JS

43 2

43

43 2

«3 2

O

2

O

2

ω

O

2

a

2

a

2

a

2

o

O

a

o

2

o

*>.

>k

43 u_

43

B

>k B

^k B

>k s

B

^•k g

X

c

ku

Ό

ku

le-Fenyl

Di-OMe

Di-OMe-

Me-Feny

*>k B 43 ku 1 M

Di-OMe

Di-OMe-

r-Fenyl

Me-Feny

!e-Fenyl

le-Fenyl

Methylen

Me-Fenyl

l-Fenyl

Me-Fenyl

Di-OMe-

2 1

1 CO

1

4

O 1

&· ’7

»

1 qf

cu ’7

O 1

2 i

2 »

1 qf

1 qfr

O

L>

O

U

O

1

ri

co

M-

qj-

co

qj-

co’

co

'O’

qy

rw

cs

'V

co

í rq

k

X X

k

X

O

X

u

(_)

υ

u

<_>

υ

u

υ

x

υ

u

k

ř rq

k

1

k>

k

í

₂ CH

£ Ϊ

X Ϊ

š

X Ϊ

X

g k

X Ϊ

X

s

X Ϊ

£ O ,

X Ϊ X

MM 0 k

X

£

X

£ is

X

z

u

υ

u

(_)

u

υ

o

u

υ

u

u X

c

u

1

1 u

1

,cc PU

rq

υ

X

rq

L>

X

>k

Tx

>k

O

►»

*>k

Tk

*>k

*>»

o 1

*>k

*>,

>k

*>k

>k

ω

JS 43

£ 43

JS 43

rq ř*> £ £

Λ 43

43

j: u

.c 43

o. g

JS 43

43

X

JS 43

JZ 43

JS 43

ti?

JZ 43

-C 43

JS 43

43

JS

2

υ υ

2

CU

2

1

2

u

2

*>k B

*>» B

*>k B

*>» B

lu

ku

lu

ku

>k

>»

^k

>k

_.L

>»

>k

>»

>k

1

b «3

b 43

B 43

B «3

u

s

B 43

L>

u

B 43

c 43

e v

c 43

u

c

ku

.J,

.M

ku

.X

ku

0 1

U 1

enyl

1 u 1

□

Q 1 X

enyl

1 3 1

enyl

c 1

Q » X

1 u 1

i U 1

1 □ 1

1 o «

Q i

enyl

*>k B

“>k c

*>k B

1 s

i UJ

qř

t3*

ku

qf

q±

CO

ku

qf

ku

CO

co

qf

qf·

co

LU

ku

lu

qť

X

M*

X

o

O

o

p

o

p

o

δ

o

δ

o

u

o

u

υ

o

υ

u

υ

u

0

u

o

*©

r*

$

£

•M

CM

ro

qí*

WC

S©

r*

00

©V

o

, 1-681

1-682

1-683

WC

ve

00

V© 1

ve 1

v© 1

V© <

\0 1

>© 1

v© 1

\O >

«© I

v© »

!© 1

wo 1

v© 1

S© 1

v© 1

V© »

ve 1

v© 1

• · · · ··· · · ···

O

o

CA

o

CA

o

CA

o

z

7 Oí £

7 CM

7

X

Q

X

z

u

z

υ

u

υ

1 CM

u

υ

7

υ

(J

o

u

υ

u

7

z

υ

u

P

Ol

□

X

1

υ

u

CM

I

J

tí

X

tí

o

tí

o

2

tí

-C

tí

*>» -C

Ihyl

Me

*>» JE

tí 2

Me

tí

tí 2

Ίρ» X

tí

r> Um

tí 2

tí

tí 2

tí

tí s

tí

2

UJ

2

ZE

UJ

BJ

O

UJ

O

2

O

ω

2

u

O

2

O

2

o

2

>»

B

s

V

4) >>

LU 1

*>,

LU 1

e

X o

U 1

e v

c tí

u

LU

*>> c

*>% c

*>»

ylendi

Me-4

Me-F

LU » tí 2

enyl

Φ 1 tí 2

*>>

*>»

>» B tí

c

v 2 O

*>k

e

LU

B tí

Λ

Β

e

O

Um

o

tí

LU

1

tí

LU

1

Lu

tí

Um

tí

LU

V

tí

LU

«-

—

1

Ξ

ů

w

2

1

O

Q

2

X

u

h·

2

uf

tí

c' «>

e' v

υ

O 1

o 1

CU *7

1 Φ

u

c 1

1 ir>

1 Φ.

O 1

tc

0. *7

CU *7

O

o

£U

2

LU

Lu

CM

v

Φ

φ

eo

CM

co

cn

m

Φ

co

Φ

b

X

b

X

u

o

υ

u

υ

u

υ

u

X

υ

u

b

1 CM

b

1

b

1

b

u

1

b

n

=

Π

£

X

x

X

X rj

X

l X

1 X

X

X 7

X

P

7

u

7

CM

04

CM

II

X

P

X

u 1

u

U 1

u 1

υ 1

u 1

u l

u 1

u I

u 1

0 1

u 1

υ 1

u 1

tj 1

u 1

υ l

u 1

tu

CM

u

X

04

u 1

X υ 1

*►»

o

”>»

*>»

Ί>>

>»

3*.

£

JS

J=

.c

JZ

x:

ae

X

JS

JZ

JS

JZ

Λ

_e

JZ

o

u

tí

± X

tí

O

tí

B?

tí

b

tí

tí^-

2

υ o

2

1

2

U

2

>»

*>»

*►»

*>»

>%

ε

c

e

B

e

tí

u.

LU

Lu

LU

*>. e

e

c

υ

u

ΰ

U

*>» c

c

1 υ

□

1 u

1 ω

►» B

*►» B

*>»

ϋ

1 o

1 u

LU

Φ

1 Φ

Φ

» Φ

tí LU

tí Um

tí LU

I Φ

Φ

» Φ

1 Φ

tí Um

tí LU

tí Lu

tí LU

tí Lu

1 Φ

tí

X

2

X

2

X

o

2

o

O

o

O

o

O

o

o u

p

υ

o

O

o

p

O

p

o

u

o

υ

u

<>

υ

u

υ

u

υ

u

o

υ

0

O

υ

Os

o

CM

co

Φ

V)

sO

r*

00

Os

§

CM

co

3

ΙΛ

g

P*

00

Os

o

OC

Os

o

O

o

O

o

r>

wí

<3 1

o 1

sO 1

sO t

Ό 1

sO 1

sO

sO 1

sO i

sO 1

SO 1

P* 1

p. »

P- 1

P* 1

p* 1

P* 1

p- 1

P- 1

P* 1

p- 1

P* 1

P>

• · • · • · · · · · • · · ·

O

o

O

o

O

o

O

o

z

a y

z

CH

z

v

9

S³ CM

PM

CM

£

X

x

X

x

X

,T

c

Z

y

z

u

y

H³

u

y

9

u

y

z

9

0

u

y

9

u

1 PM

PM

CM

X

Pí

X

u

u j

y 1

u 1

u |

CM

ti

V

0

ti

o

ti

o

ti

o

X

2

o

ti

X

Me

ti

ti 2

ti

ti Σ

ti s

ti

X

v s

ti s

2

ítí

ω

O

2

O

2

o

2

a

o

*>,

T

Ob

X

T,

s

enyl

c ti

ti kb 1 ti 2

ti kb 1 2

Me-Fen

B

kb 1 ti 2 O

3b B

e

ti kb 1 ti 2

ti kb ti 2

Me-Fen

enyl

X E

Tb c ti

enyl

OMe-F

1

s

E

1

Ib 1

O

tb

PO

kb

ti Ib

O

Ib 1

Lb

kb

Ob K

Op

ti

Ib

ti

·»

1

ti

2

1

2

1

T

S

2

a

Q

2

0

a

o

y

O

y

e'

c

l

CA

o

1 xt

1 Tt

1 o-

O

o

*r

Mř

’Γ

PO

kb

PO

o·

PO

''T

y

k

Jm

X

k

X

k

X

1

X

υ

y

X

b

X

u

y

X

u

y

X

y

k

y

k

y

k

y

u

y

k

u

k

i

X

x

i

X

i

X

=

b

£

1 £

X

x

X

i

X

y

9

γ

u

y

γ

9

y

9

y

9

o

9

II

PM

h

PM

II

k

II

h

k

II

íl

II

k

II

X

£

X

y 1

u 1

y 1

y

y 1

u 1

(J 1

u 1

o 1

u 1

y 1

O l

u 1

y 1

CJ 1

y 1

,«o tb

PM

y

1

X

PM

£

y

X

y

o

__

y

_

1 o

5b

>x

>b

5b

Ob

>»

Ob

>b

Ob

X

£

X

r,

X

ti

X X

ti

J?

ti

v

ti

o

ti

ίυ

ti

X X u y

2

u y

2

u

2

Ob

Οί

Ob

B

s

E

β

c

s

ti

Ib

kb

Ib

kb

U.

lb

kb

lb

kb

Ob B

Ob s

Τ» c

y

Ob B

c

T, B

B

£

u

y

u

*>» B

3b c

Tb c

y

T, s

c

1

ti

1

i

1

ti

1

kb

1b

Ib

kb

v

TT

Ib

kb

Ib

Mt

kb

ib

X

ti 2

X

o

O

o

p

o

O

o

p

y

u

y

u

y

u

y

CM

PO

vo

Γ-

OC

q

TM

CM

PO

Tt

</>

O

Pb

oc

os

CS

CM

PO

mí

*b

•b

b

T·*

Τ'

CM

N

CM

N

cm

CM

Ό

PO

CO

PO

c* 1

ΐγ

r* 1

r- t

t·* 1

P* 1

P- 1

Γ* 1

tb 1

C* 1

Γ*»

tb

fb 1

fb t

Pb 1

fb 1

Ib 1

pb 1

tb 1

pb

Ib 1

fb 1

• · • · ·

O

o

(A

o

0

o

z

Z

z

CM X

P

i X

P

X

v CM X

S’

z

p

u

z

P

o

P

z

P

v

CM s

CM X

CM T

p ó

49

o-c

«9

49

«9

49

v

49

P i

2

4> 2

49

X X

49

X

49 2

«9

cn X

49 S

49

<9

49

x X

49 s

O

2

ω

2

a

O

2

P

O

2

O

2

a

3

o

X

c

s

X

49

49,

X

x

b 49 X

X X O

X X o

enyl

B 49 X

s <9 X

49

•o

Ό

X

2

49

c

49

2

X

x

2

O

B 49

s 49

X

2

x

X

O

c

s

O

7

X 1

X

49 X

X

O

s 49

e 49

X (

X

x

a

49 2

X o

1 49

i

2

Q

X 1

ά

49 Σ

49 2

cti

CM i

CM t

O 1

CA 1

X X

s 1

B 49

*1

Ά

O 1

U 1

c 49

E 49

o

00 1

CA

o

s

C3

(3

Tt

mT

p

xt

co

X

CO

co

X

•st

Μ^-

X

Z

z

k X

k

X

k X

k

k X

1 S

p

X

P

X

P

u

1 CM

k

p

P

k

II

k

P

k

II

k

X Ϊ

š

X Ϊ

X P II

i P II

X Ϊ

X e 49 X

X ΐ

X

X Ϊ

P k

X u II

i P II

X Ϊ

henyl

X ΐ

X v,

X

z

X

X 1,

X

£. k

X

O

υ

p

P

P X

P

P X

P

1

i

1

i P

1

1 P

1

1 CM

I

X

P

x

X

o

x

X

ό

X

49

X «9

X 49

CM CO X X

X 49

CM CO X X

X 49

£ 49

X 49

2

PP

2

P P

2

X

x

X

B

49

B

49

X

49

X

X ε

p

υ

X B

P

X B

x B

» X

1 X

E

P

x e

e

P

X

rt

X

4·

X

Mř

X

tT

t

X

Ό-

X

0

o

§

o

Ci

o

o p

o

P

o

u

p

P

o

P

o

wo

sO

c*

oc

Os

o

CM

CO

WO

s0

00

Os

o

CM

co

ΜΓ

wo

£0

CO

co

CO

•3·

’Τ

rr

wo

c* 1

Γγ

1

c* 1

rp

l-» »

1

r*· 1

X 1

r^· 1

Γ» 1

Γ* 1

c* 1

r* 1

r- 1

r*> 1

X t

Γ*» 1

r** »

v>	o	o	o	0	o	o	o	o	o
Z	z	z	z	z	z	z	z	z	z
Z	z	z	z	z	z	z	z	z	z
								7
CM								PM
X	X	X	X	X	X		X	X	X
7	u	υ	υ	υ	o	z	u	7	υ
CM								CM
X								X
□								u
6	υ	43	43	43	43	43	43	6	43
	2	2	2	2	2	2	2		2
43 2	υ	X X	PO Lb	43 2	43	43	x X	43 s	43
O	2	LU	υ	O	2	2	ω	o	2
								x
							B	B
							43	43
							Lb	Lb
	x	X	x		X B	e	43	43	X
	c	e	B	e	43	43	s	X	e
	43 Lb	v Lb	43 Lb	43 Lb	IX	Lb	o	o	43 Lb
	t	1	1	1	4)	43			1
—	Ξ	2	2	2	2	2	Q	Q	2
B 43	O 1	O 1	O t	o l	O	O t	t T	1 T	O 1
Lb	T	Τ’	Τ’	T-	Τ'	T	po	PO	Τ’
	k	k	k	k			k	k	k
k	X	X	X	X			X	X	X
X	υ	u	u	υ			o	o	u
υ	k	k	k	k	k	PM	k	k	k
		X	X	X	X	X	X	X	X
	7	s*	7	v	7	7	7	7	7
11	PM	PM	PM	PM		PM	PM	PM	Am
X	X	X	X		X	X	X	X	X
υ I	u 1	υ 1	υ 1	υ 1	u 1	υ 1	υ 1	υ 1	υ 1
1 PM
X
u
o	X	X	X	X	X	X	X	X	X
	JS	X	X	X	X	X	X	X	X
S X	v	43	43	43	4)	43	v	43	43
u tj	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	X	X			X	x	X	X
	B	B			B	B	B	c
	O	43			43	43	43	43
—	Lb	kb			Lb	Lb	Lb	Um
					t	i	1	1
43	0	u	s	X B	υ	0	□	0	X
	1	1			1	1	1	1
CU	T	Τ’	Lb	Lb	T	T	T	T	Lb
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
p	p	p	p	p	o	p	o	o	o
0	o	o	o	o	u	o	υ	υ	υ
M5	X	00		o	*L	CM	PO	s	WO
m	WO	WO	vo	O	VO	VO	vO	VO
r- 1	c* I	X t	t*· 1	X 1	c* 1	r* 1	c*· 1	<**> I	Γ- 1

-ΊΑPříklad 17

Receptorová vazebná data byla měřena použitím výše popsaného vazebného testu pro sloučeniny uvedené dále.

Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2.

Tabulka 2

Receptorová vazebná data (hodnoty Kj.)

Příklad	ET_a [nM]	ET_b [nM]
3	20	70
6	95	780
7	35	70
8	72	580
9	36	75
10	700	1000
11	95	100
12	90	850
13	350	930
14	100	145
15	45	140
16	40	230

Zastupuje:

Dr. Otakar Švorčík

JUDr. Otakar Švorčík - 7 5 advokát

120 00 Praha 2, Hálkova 2

Claims

1. Derivát karboxylové kyseliny obecného vzorce I ve kterém substituenty mají následující významy:

R¹ tetrazol nebo skupina

R

a) zbytek OR⁷, ve kterém R⁷ představuje:

atom vodíku, kationt alkalického kovu, kationt kovu alkalické zeminy nebo fyziologicky přijatelný organický amoniový iont;

C₃-C₈-cykloalkyl, Ci-C₈-alkyl,

CH2~fenyl, popřípadě substituovaný,

C3-C6-alkenylová nebo

C3-C6-alkinylová skupina,

-76• · · * • · · * • · · · • · · · • « · · popřípadě substituovaná, nebo fenyl, popřípadě substituovaný;

b) 5-členný heteroaromatický systém, který je vázán prostřednictvím atomu dusíku;

c) skupina ⁽H^)k , —o-(ch₂)— s-r ve které k může nabývat hodnot 0, 1 a 2 a p může nabývat hodnot 1, 2, 3 a 4, a R⁸ představuje

Ci-C₄-alkyl, C₃-Cs-cykloalkyl, C₃-C6-alkenyl,

C₃-C₆-alkinyl nebo popřípadě substituovaný fenyl;

d) zbytek

O

II —N—S- ϋ ve kterém R⁹ představuje:

Ci-C₄-alkyl, C₃-C₆-alkenyl, C₃-C₆-alkinyl,

C₃-Cg-cykloalkyl, přitom je možné, aby tyto zbytky nesly zbytek Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkylthio a/nebo fenyl;

-ΊΊfenyl, popřípadě substituovaný;

zbytek .13 .14 kde R¹³ a R¹⁴ mohou být stejné nebo odlišné a mají následující významy:

atom vodíku,

C3-C₈-alkenyl,

Ci-Cs-alkyl,

C3-C₈-cyklo alkyl,

C3-Cg-alkinyl, benzyl, fenyl, popřípadě substituovaný, nebo R¹³ a R¹⁴ spolu vytvářejí popřípadě substituovaný C₄-C7-alkylenový řetězec, který je uzavřen do kruhu a může obsahovat heteroatom;

R² atom vodíku, hydroxyl, NH₂, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) 2, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl,

C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, C_x-C₄-halogenalkyl,

Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio, nebo CR² je vázán k CR¹⁰ jak je uvedeno dále pro vytvoření 5- nebo 6-členného kruhu;

atom dusíku nebo methin;

-78Y atom dusíku nebo methin;

Z atom dusíku nebo CR¹⁰, ve kterém R¹⁰ představuje atom vodíku, atom halogenu, hydroxyl, Ci-C4-halogenalkyl nebo Ci-C4-alkyl, nebo CR¹⁰ vytváří spolu s CR² nebo CR³5- nebo 6-členný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může popřípadě být substituovaný a ve kterém může být jedna nebo více methylenových skupin nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinami -NH nebo -N (Ci-C4-alkyl);

R³ atom vodíku, hydroxyl, NH₂, NH (Ci~C₄-alkyl) , N (Ci~C₄-alkyl) ₂, atom halogenu, Ci-C₄-alkyl,

C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, Ci-C₄-hydroxyalkyl,

Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkyithio; nebo CR³ je vázán k CR¹⁰ jak je uvedeno výše pro vytvoření 5- nebo 6-členného kruhu;

'a

R⁴ C_x-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, C₂-C₄-alkinyl, popřípadě substituovaný;

R⁵ fenyl nebo naftyl, popřípadě substituovaný; nebo fenyl nebo naftyl, který je vázán v poloze ortho k R⁴prostřednictvím přímé vazby, methylenové, ethylenové nebo ethenylenové skupiny, atomu kyslíku nebo atomu síry nebo skupiny S0₂, NH nebo N-alkyl;

C3-C8-cykloalkyl, popřípadě substituovaný;

R⁶ popřípadě substituovaný C3-C₈-cykloalkyl;

-Ί9- fenyl nebo naftyl, který může nést jeden nebo více následujících zbytků: atom halogenu, R skupiny nitro, merkapto, Ci-C₄-alkyl, C₃-C6-alkenyloxy, karboxyl, kyano,

C₂-C₄-alkenyl,

Ci-C₄-halogenalkyl, hydroxyl, amino, C₂-C₄-alkinyl,

C₃-C6~alkinyloxy,

Ci-C₄-alkylkarbonyl, Ci-C₄-alkoxykarbonyl, Ci-C₄-alkoxy,

Ci-C₄-halogenalkoxy,

NH(Ci-C₄-alkyl) , fenoxy, Ci-C₄-alkylthio,

N (Ci-C₄-alkyl)₂, dioxomethylen, dioxoethylen nebo fenyl, který může být substituován jednou nebo vícekrát, například jednou až třikrát, atomem halogenu, skupinami nitro, kyano, Ci~C₄-alkyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy nebo Ci-C₄-alkylthio, s podmínkou, že pokud R⁶představuje nesubstituovaný fenylový zbytek, R² a R³nemohou oba představovat OCH₃;

pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický systém, který obsahuje jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo atom kyslíku a který může nést jeden až čtyři atomy halogenu a/nebo jeden až dva následující zbytky: Ci-C₄-alkyl, C₂-C₄-alkenyl, Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy, Ci-C₄-alkylthio, fenyl nebo fenoxy, přitom fenylové zbytky mohou samy popřípadě nést jeden až pět atomů halogenu a/nebo jeden až tři následující zbytky: Ci-C₄-alkyl,

Ci-C₄-halogenalkyl, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-halogenalkoxy a/nebo Ci-C₄-alkylthio;

R¹⁵ Ci-C₄-alkyl, Ci-C₄-alkylthio, Ci-C₄-alkoxy, nesoucí jeden z následujících zbytků: hydroxyl, karboxyl, amino, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, karboxamid nebo CON (Ci-C₄-alkyl) ₂;

W atom síry nebo atom kyslíku;

Q oddělovací člen, který délkou odpovídá C₂-C₄ řetězci, <

a jeho fyziologicky přijatelné soli a jeho enantiomerícky *

čisté a diastereoisomericky čisté formy.

2. Farmaceutický přípravek pro orální, parenterální nebo intraperitoneální použití, obsahující alespoň jeden derivát karboxylové kyseliny I podle nároku 1, a obvyklé farmaceutické pomocné látky.

3. Použití derivátu karboxylové kyseliny podle nároku 1 pro léčení nemocí.

4. Použití sloučeniny I podle nároku 1 jako antagonisty • receptorů endotelinu.

5. Použití derivátu karboxylové kyseliny I podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro léčení nemocí ve kterém dochází ke zvýšené hladině endotelinu.

,

6. Použití derivátu karboxylové kyseliny I podle nároku 1 pro léčení chronického srdečního selhání, infarktu myokardu, aterosklerózy, arytmie, angíny pectoris, restenózy, vysokého krevního tlaku, pulmonární hypertenze, akutního/chronického selhání ledvin, ledvinové nedostatečnosti, cerebrální ischemie, astmatu, benigní hyperplasie prostaty a rakoviny

-81prostaty.

7. Použití derivátu karboxylové kyseliny I podle nároku 1 v kombinaci s inhibitory systému renin-angiotensin, smíšenými inhibitory ACE/neutrální endopeptidázy (NEP), β-blokery.

8. Použití sloučenin obecného vzorce IV

Q—WH

C—OH ve kterém zbytky R¹, R⁴, R⁵, R⁶, Q a W mají význam uvedený v nároku 1, jako výchozího materiálu pro syntézu smíšených antagonistů ET_a/ET_b receptorů.

9. Strukturální fragment obecného vzorce

R— Q—WH c—O

R⁵ R ve kterém zbytky R¹, R⁴, R⁵, R⁶, Q a W mají význam uvedený v nároku 1, jako strukturálního prvku smíšeného antagonisty ET_a/ET_b receptorů.