CZ20001788A3

CZ20001788A3 - Heterocyklický substituované deriváty kyseliny alfa-hydroxykarboxylové,jejich výroba a použití

Info

Publication number: CZ20001788A3
Application number: CZ20001788A
Authority: CZ
Inventors: Wilhelm Amberg; Rolf Jansen; Heinz Hillen; Stefan Hergenröder; Manfred Raschack; Liliane Unger
Original assignee: Basf Aktiengesellschaft
Priority date: 1998-11-04
Filing date: 1998-11-04
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Řešení se týká derivátů kyseliny karboxylové vzorce I, přičemž substituentymají specifický význam,jejich výroby a i použitíjako antagonistů endothelinových receptorů k léčení f . chronické nedostatečnosti srdce, vysokého krevního tlaku, ó , . selhání ledvin, cerebrální ischemie, astmatu, benigní hyperplasie prostaty a rakoviny prostaty.

Description

Heterocyklický substituované deriváty kyseliny ťč-hydroxykarboxylové, jejich výroba a použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů kyseliny karboxylové, jejich výroby a použití.

Dosavadní stav techniky

Endothelin je peptid tvořený z 21 aminokyselin, které se syntetizují a uvolňují vaskulárním endothelem. Endothelin -e-x-i-stu-je—ve^-trΈοΊΠ.s o f o r m ách, ΕΤ·-1, ET-2 a ET-3. V následujícím označuje endothelin“ nebo ET“ jednu nebo všechny isoformy endothelinu. Endothelin je potencionální vasokonstriktor a má silný vliv na zabarvení cévy. Je známé, že tato vasokonstrikce se způsobuje vazbou endothelinu na jeho receptory (Nátuře, 312, 411-415, 1988, FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868-875, 1988).

Zvýšené nebo abnormální uvolňování endothelinu způsobuje zastavující se kontrakci cév v periphereních, renálních a cerebrálních cévách, což může vést k onemocněním. Jak je uvedeno v literatuře je endothelin involvován v řadě onemocnění. Mezi ně se řadí hypertonie, akutní infarkt myokardu, pulmonární hypertonie, Raynaudův syndrom, cerebrální cévní křeče, mrtvice, benigní hypertonie prostaty, atheroskleroza, astma a rakovina prostaty (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 264. 2868 (1990), Nátuře 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 321, 205 (1989), N. Engl. J Med. 328, 1732 (1993), Nephron 66, 373 (1994), Stroké 25, 904 (1994), Nátuře 165., 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27 . A234 ( 1995), Cancer Research .56, 663 ( 1996), Nátuře Medicine 1_, 944, (1995)).

Alespoň dva subtypy receptorů endothelinu, ETa a ETb • · · · • · · · receptor, jsou dosud popsány v literatuře (Nátuře 348. 730 ( 1990), Nátuře 348. 732 (1990)). Podle toho musí substance, které inhibují vazby endothelinu na jednom nebo na obou receptorech, antagonizovat fysiologické účinky endothelinu a proto představují ceněná farmaka.

Podstata vynálezu

Existuje proto úkol připravit antagonisty endothelinových receptorů, které se váží na ETa a/nebo ETb receptor.

Předmětem vynálezu jsou heterocyklický substituované deriváty kyseliny a-hydroxykarboxylové vzorce I

přičemž R¹ značí tetrazol nebo skupinu

ve které má R následující význam:

a) radikál OR⁵, kde R⁵ znamená:

vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin, fyziologicky snesitelný organický amonný ion, jako terciární Ci-C4-alkylamonium nebo amonný ion,

C3-Ce-cykloalkyl, Ci-Ce-alkyl, CH2-fenyl, který substituován jedním nebo více z následujících může být radikálů:

• · · · • · · · ····· ·· ·«· ·· ·*· ·· ··

- 3 ·· ·· * '♦ ·' · · halogen, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl , hydroxy, Ci-C4-alkoxy, merkapto, Ci-C4-alkyltio, amino,

NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)z,

C3-Ca-alkeny1ová nebo C3-Ce-alkinylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou nést jeden až pět halogenových atomů,

R⁵ může dále být fenylový radikál, který může nést jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři z následujících radikálů: nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy, metkapto, Ci-C4-alkyltio, amino, NH <^c<~^c4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2. , ^{* II}

b) pomocí atomu dusíku vázaný pětičlenný heteroaromat, jako pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl a triazolyl, který může nést jeden až dva halogenové atomy, nebo jednu až dvě Ci-C4-alkylové skupiny nebo jednu až dvě C1-C4-alkoxyové skupiny.

c) skupinu (0)_k

II .

— 0— (CKJj,-3-R° ve které značí k 0, 1 a 2, ρ 1, 2, 3 a 4 a R⁶

Ci-C4-alkyl, C3-Ce-cykloalkyl, C3-Ce-alkeny 1, C3-Ce-alkinyl nebo fenyl, který může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty: halogen, nitro, kyano,

C1-C4-alkyl, hydroxy, C1-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, amino, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, merkapto.

d) radikál • ···· ·· ···· ·« • · · · · · · «. · · • ··· · · ··· ·. i · · '· · · · · ······ • · ·· · ·'···' ··· ··· ·· ··· ·· ··

- 4 O

II — N-S — R⁷ ^H II o

kde R⁷ znamená:

Ci-C4-alkyl, C3-Ca-alkenyl, C3-Ca-alkinyl, C3-Ca-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou nést C1-C4-alkoxyové, C1-C<-alkylthiové a/nebo fenylové radikály, jaké jsou uvedeny pod c ) ,

C1-C4-halogenalkyl nebo fenyl, který může být substituován, jak je uvede no pod c ) .____.·_____________

Obvyklé substituenty mají následující význam:

A NR⁸R⁹ , acido, OR¹⁰ , SR¹⁰ nebo Ci-C4-alkyl,

X kyslík, síra, CR¹¹ nebo NR¹² přičemž když X je CR^{1 1} , potom je Y kyslík nebo síra nebo NR¹⁴,

Y kyslík, síra, CR¹³ nebo NR¹⁴, přičemž když je Y kyslík nebo síra nebo NR¹⁴, potom X je CR¹¹,

R² a R³ (které mohou být stejné nebo různé):

fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících radikálů: halogen, nitro, kyano, hydroxy, merkapto, C1.-C4-alkyl, ¢2-C4 -alkeny 1, C2-C.4·alkinyl, Cí-C4-halogenalkyl, Cí-C4-alkoxy, fenoxy, C1-C4halogenalkoxy, Cí-C4-alkyltio, amino, NH(C1-C4-alky1), N(CiC4-alkyl)2 nebo fenyl, který může být jednou nebo vícekrát substituován, například jednou až třikrát, následujícími substituenty: halogen, nitro, kyano, C1-C4-alkyl, C1-C4halogenalkyl, Cí-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy nebo

Cl-C4-alkyltio, nebo φφφφ · · φφφφ • φφφ φφφ · · ··· φφφφ φ φφφ φ φφφ φφ φφφ φφ φφ φφ φφ fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem vázaný ortostabilně pomocí přímé vazby, metylenovou, etylenovou nebo etenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2 , NH nebo skupinou N(C1-C4-alkyl),

Cs—Ce-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou nebo vícekrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-halogenalkoxy,

R⁴ a R^{1 1} (které mohou být stejné nebo rflzné):--------------------- vodík, halogen, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, C3-Cealkenyloxy, C3-Ce-alkinyloxy, Ci-C4-alkylthio, Ci-C4-alkylkarbonyl, Ci-C4-alkoxykarbonyl, hydroxy, NH2, NH(Ci-C4alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2,

Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, přičemž tyto radikály mohou být substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, kyano, nebo CR⁴ tvoří spolu s CR¹¹ 5 nebo 6 členné alkylenové nebo alkenylenové kruhy, které případně mohou být substituovány a v nichž jedna nebo více metylenových skupin mohou být nahrazeny kyslíkem, sírou, -NH nebo skupinou

-N(Ci-C4-alkyl),

R⁸ vodík, Ci-Ce-alkyl, Ca-Ce-alkenyl nebo C3-Ca-alkinyl, C1-C5alkylkarbony1, přičemž tyto radikály mohou být jednou nebo vícekrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, amino, kyano, Ci-C4alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, C1-C4-alkyltio, C1-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkoxykarbonyl, C3-Cs-alkylkarbonylalkyl, NH( C1-C4-alkyl) , N (C1-C4-alkyl) 2 , C3-C86 ' · ft · · · · · · · · · · · ^:· • · · · ft · *ft ft ft ft ftftft · ftft·· · » · '· • ·· · · · . · · · · /ft ft • · · · · - · · · * ft ft -ft • ftft ftftft ftft ftftft ftft ftft cykloalkyl, fenoxy nebo fenyl, přičemž uvedené alkylové radikály mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát následujícími substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy nitro, kyano, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, C1-C4 halogenalkoxy , amino, NH(C1-C4-alkyl), N ( C1-C4-alkyl) 2 ,, fenyl nebo C1-C4-alkyltio, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících radikálů: halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl,

C1 -C4~alkoxy, C1 -C4-halogenalkoxy, _ feno_x.y_._C-i^C4—a-l-kr-v-i-t-i-o-r--NH(Ci—C4-alkyl) , N(C1-C4-alkyl)2, dioxometylen nebo dioxoetylen,

C3-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou nebo vícekrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy nitro, kyano, C1-C4alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkiny1, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4alkyltio, C1-C4-halogenalkoxy, nebo tvoří R® společně s R⁹ do kruhu uzavřený C3-C7alkylenový řetězec, který může být jednou nebo vícekrát substituován následujícími substituenty: Ci-C4-alkyl, Ci-04 alkyltio, C1 -C4-alkoxy , C1 -C4-halogenalkyl, C·»-C4-halogenalkoxy, a ve kterém může být alkylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, jako -(CH2)4-, -(CH2)s-, -(CH2)6-,

- (CH2)7-, -(CH2 )2-O-(CH2 )4-, -(CH₂)5-, ~ ( CH₂ ) 7 - , -(CH2)2-0(CH2)2-, -(CH2 )2-S-{CH2 )2-,

R⁹ vodík, C1-C4-alkyl, nebo je R9 vázáno s R® do kruhu,

R’° vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-Ce -alkenyl nebo C3-Ca-alkinyl,

• • ·	9 99 4 •	•	♦ » , '·	9449 4	• · * ’»	'4 4 4	•
•		•	•	9 49	• »	'·	•
9	4 ·	•	9	•	• 9 9	'·	•
9	9	•	9	•	9 4		•
			• ·	9 · ·	4 ·	9 4

přičemž tyto radikály mohou být jednou nebo vícekrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, nitro, amino, kyano, Cí-C4alkoxy, C3-Ce-alkenyloxy, C3-Ce-alkinyloxy, C1-C4alkyltio, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4-alkoxykarbonyl, C3-C8- alkylkarbonylalkyl, karboxamid, CONH(C1-C4-alkyl), CON(Ci —C₄ -alkyl)2 , CONR’⁵R^ie, NH(C1-C4-alkyl), NH(Ci-C4alkyl), N(C1-C4-alkyl )2 , C3-Ce-cykloalkyl, heteroaryloxy nebo heteroaryl, pěti- nebo šestičlenný, obsahující jeden až tři atomy dusíku a/nebo jeden atom síry nebo kyslíku, fenoxy nebo fenyl, přičemž všechny uvedené arylové radikály mohou být jednou nebo víC-e.k.r-á-t—s.ubs-t-i-t-u-o-v-á-n-ynrnapříklad jednou až třikrát, následujícími substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy nitro, kyano, C1-C4alkyl, Cí -C4-alkylkarboxy, R¹⁹, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, amino, NH(C1-C4-alky1), N(C1-C4-alkyl )2 , fenyl nebo Cí-C4-alkyltio, fenyl nebo naftyl, které mohou být substituovány jedním nebo více z následujících radikálů:· halogen, nitro, kyano, hydroxy, amino, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, fenoxy, C1-C4-alkyltio, NH(C1-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, dioxometylen nebo dioxoetylen,

C3-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou nebo vícekrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy nitro, kyano, C1-C4 alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4alkyltio, C1-C4-halogenalkoxy,

R^{1 2} vodík, C1-C4-alkyl, nebo NR¹² tvoří společně s CR⁴ 5- nebo

6-členný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být jednou až třikrát substituován C1-C4-alkylem a v němž mohou být jedna nebo více metylenových skupin nahrazeny • 0000 00« ···· 00 '·· 0 · > · · /0 · • 0 0 0 -.0 0 <.0 0 0 0 < · .0 9 0 .0 '0 0 0 0 '0 /0 0 0 ‘0 · 0 '0 ··· 000 0 0 0 0'· 0 0 kyslíkem nebo sírou,

R^{1 3} vodík, halogen, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkeny1, přičemž tyto radikály mohou být substituovány halogenem,

R^{1 4} vodík, Ci-C4-alkyl,

R¹⁵ a R^{1 6}

R^{1 5} a R¹⁶ společně tvoří do kruhu uzavřený C3-C7alkylenový nebo C4-C7-alkenylenový řetězec, který je an e lován na fenylový kruh, k t e r v mů.ž.e_—b-ý-t-—-jednou—a-ž třikrát substituován následujícími substituenty: halogen, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkyltio, Ci -C4 -alkoxy , C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-halogenalkoxy, hydroxy, karboxy, amino,

R^{1 9} Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkyltio, Ci-C4-alkoxy , které nesou jeden z následujících radikálů: hydroxy, karboxy,

Ci-C4-alkoxykarbonyl, amino, NH(C1-C4-alky1), N(Ci-C4alkyl), N(Ci-C4-alkyl )2, karboxamid nebo CON(Ci-C4alkyl)2.

Zde i v následujícím platí následující definice:

Alkalický kov je například lithium, sodík a draslík, kov alkalických zemin je například vápník, hořčík a barium,

C3-Ce-cykloalkyl je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl,

C1-C4-halogenalkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, chlordifluormetyl, dichlorfluormetyl, trichlormetyl, 1-fluoretyl, 2fluoretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2-chlor-2,2-di• ·'

- 9 • ····

0 to · ··· • · ^;· ' '4 • to «··· • '· · • 4 4 49

4 9

9 44 fluoretyl, 2,2-dichlor-2-fluoretyl, 2,2,2-trichloretyl nebo pentafluoretyl,

Ci-C4-halogenoxy může být lineární nebo rozvětvené, jako například difluormetoxy, trifluormetoxy, chlordifluormetoxy, l-fluoretoxy, 2,2-difluoretoxy, 1 ,1,2,2 ,-tetrafluoretoxy, 2,2,2-trifluoretoxy, 2-chlor-1,1,2-trifluoretoxy, 2-fluoretoxy, nebo pentafluoretoxy,

Ci-C4-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-lpropyl, 1-butyl nebo 2-butyl,

C2-C4-alkenyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například . etenyl, l-propen-3-yl, l-propen-3-yl, 1-propen-l-yl, 2-metyl-lpropenyl, 1-butenyl nebo 2-butenyl,

C2-C4-alkinyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například etinyl, 1-propin-l-yl, l-propin-3-yl, l-butin-4-yl nebo 2-butin-4-yl,

C1-C4-alkoxy může být lineární nebo rozvětvené, jako například metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metýlpropoxy nebo 1,1-dimetyletoxy,

C3-C6-alkenyloxy může být lineární nebo rozvětvené, jako například allyloxy, 2-buten-l-yloxy nebo 3-buten-2-yloxy,

C3-Ce-alkinyloxy může být lineární nebo rozvětvené, jako například 2-propin-l-yloxy, 2-butin-l-yloxy nebo 3-butin-2yloxy,

C1-C4-alkyltio může být lineární nebo rozvětvené, jako například metyltio, etyltio, propyltio, 1-metyletyltio, butyltio, 1-metylpropyltio, 2-metylpropyltio nebo 1,1-dimetyletyltio, • · · · · · · · · · · · · · · '9 9 9 9 9 9 9 9 9 <* .····' · · <· · · · 9 π'· ^É.»' • 9 9 9 9 9 ·9 9 9 '9 ·

-9 9 9 9 9 9 ”9 '· !···'··· ·· .999 <·» 99

- 10 Ci-C4-alkylkarbony1 může být lineární nebo rozvětvený, jako například acetyl, etylkarbonyl nebo 2-propylkarbonyl,

C1-C4-alkoxykarbonyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbony1, i-propoxykarbony1 nebo n-butoxykarbony1,

C3-Ce-alkylkarbonylalkyl může být lineární nebo rozvětvený, například 2-oxo-prop-l-yl, 3-oxo-but-l-y1 nebo 3-oxo-but-2-yl,

Ci-Ce-alkyl může být lineární nebo rozvětvený, jako například Ci-C4-alky 1, pentyl, hexyl, heptyl nebo ok.t.V-1-.-———.. —— - --------— halogen je například fluor, chlor, brom, jod.

Dalším předmětem vynálezu jsou takové, sloučeniny, z nichž lze uvolnit sloučeniny vzorce I (tak zvaný prodrugs).

Přednostní jsou takové prodrugsy, u nichž uvolnění probíhá za takových podmínek, jaké existují ve stanovených tělesných orgánech, například v žaludku, střevu, krevním oběhu a játrech.

Sloučeniny vzorce I a také meziprodukty k jejich výrobě, jako například sloučeniny vzorce II mohou mít jeden nebo více asymetricky substituovaných atomů uhlíku. Takové sloučeniny mohou být použity jako Čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jako jejich směsi. Přednostní je použití jako účinné látky čistě enantiomerové sloučeniny.

Výroba sloučenin s obecným vzorcem Ila, v nichž má

A význam Ci-C4-alkyl, acido, SR¹⁰ nebo OR¹⁰ se může, provést, jak je popsáno například ve WO 96/11914, DE 19614533.3 nebo DE

19726146.9.

• 99«

9 9 9 '9 ‘ '9' t'9 9

Í9 9

9 '9

99

- 11 • · 9 9 9 9

'.9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 '9.9 9

9 9 999 '9 9 .9 9 9

R⁴

I H

A — C-—C OH

I I R⁵ R¹

Ila

Sloučeniny obecného vzorce lib, v nichž A značí SR¹⁰nebo OR¹⁰ se mohou v čistě enantionmerní formě získat pomocí kyselé katalytické přeesterifikace, jak je to popsáno v DE 19636046.3

Dále se mohou čistě enantiomerní sloučeniny vzorce II obdržet tím, že se může provést klasické racemické štěpení r a c e m i c ké, případně diastereomerní sJoučen.i.nv v-y-or-c.^.—^-T4 vhodnými čistě enantiomerními zásadami. Jako takové jsou vhodné 4-chlotfenyletylamin a zásady, které jsou uvedeny ve WO 96/11914.

Sloučeniny podle vynálezu vzorce la, v nichž A značí C1-C4-alkyl, acido, SR¹⁰ nebo OR¹⁰ a zbývající substituenty význam uvedený pod obecným vzorcem I, se mohou například vyrobit tak, že se deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce Ila, v nichž mají substituenty uvedený význam, uvedou do reakce se sloučeninami obecného vzorce III

Ve vzorci III značí R¹⁷ halogen nebo R¹⁸-S02, přičemž R¹⁸ může být C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl nebo fenyl. Reakce nastává přednostně v inertním rozpouštědle za přídavku vhodné zásady, to znamená zásady, která způsobuje deprotonaci meziproduktu Ila, v teplotní oblasti od pokojové teploty až do teploty varu rozpouštědla.

Sloučeniny vzorce la s R¹=COOH lze touto cestou '9 9999 99. ···· ΦΦ ΦΦ '9 9 '· 9 ΰ-'Φ.ί-Φ 9 9 '9 »* • ΦΦΦ 9 '·/·’>·,· Φ Φ '(· >’· ·» ι· φ · « ι.· φ · :· · 'Φ Φ Φ ,(· <· ‘9^ί;9 ·9 \99·9 ΦΦΦ Φ· λ··Φ· ΦΦ *·'' obdržet přímo, když se meziprodukt vzorce Ila, ve kterém R¹značí COOH, deprotonuje dvěma ekvivalenty vhodné zásady a uvede se do reakce s sloučeninami obecného vzorce III. Také zde se reakce provádí v inertním rozpouštědle a v teplotní oblasti od teploty okolí až k teplotě varu rozpouštědla.

Příkladem těchto rozpouštědel jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, které mohou být případně chlorovány, jako například hexan, cyklohexan, petrolether, toluen, xylen, mety1enchlorid, chloroform, trichloretylen, dibutyleter, ligroin, benzen, etylchlorid a diisopropyleter,' ether, jako například metyl-tert.-butyleter, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako například acetonitril a propionitril, amidy kyseliny, jako například dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony, jako například dimetylsulfoxid a sulfolan.

Sloučeniny vzorce III jsou známé nebo se mohou vyrobit obecně známým postupem, jako například podle: H. Erlenmeyer, G. Bisčhoff Helv. Chim. Acta, 29. 280-283, 1946, G. Kjellin, J. Sandstrom Acta Chim. Scand. 23 . 2879, 1969 , E.R. Buchmann, A.O. Reims, H. Sargent J. Org. Chem., 6., 764-766, 1941, F.C. James, H.D. Krebs, Ausť. J. Chem., 35 . 385-391, 1982, G.R. Humphrey, S.H.B. Wright, J. Heterocyclic Chem., 26 . 23 , 1989.

Jako zásada může sloužit hydrid alkalických kovů nebo hydrid kovů alkalických zemin jako hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan jako uhličitan alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, kovové organické sloučeniny jako butyllithium nebo alkaliamid jako lithiumdiisopropylamid nebo 1 ithiumamid.

Sloučeniny vzorce lib se mohou zreagovat na sloučeniny vzorce Ib analogicky podle způsobu popsaného v DE 19726146.9.

• «·«* «φ ··»'· ·· ’·· ·· · · · · · · · „e eee e · -.·'··· e e-*. *.

• · · · · · '.· · ·.· · '· 9 · ' '· · ·!· · l··· ··» ·· ··· · .··

N—

R⁸/

R4

ΟΙ

R=

H r T

Rl

R⁴

IIb

Ib

Sloučeniny vzorce I se mohou vyrobit také tím, že se vychází z příslušných kyselin karboxylových, to znamená sloučenin vzorce I, v nichž R¹ značí COOH, a tyto se nejprve obvyklou cestou převádí na aktivovanou formu jako halogenid kyseliny, anhydrid nebo imidazolid a pak se zreagují příslušnou hydroxylovou sloučeninou HOR⁵. Tuto reakci lze provést v obvyklých rozpouštědlech a vyžaduje často přídavek zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené. Tyto oba kroky lze například také zjednodušit tím, že se nechá kyselina karboxylová působit za přítomnosti vodou štěpitelného prostředku jako karbodiimidu na hydroxylovou sloučeninu.

Kromě toho se mohou sloučeniny vzorce I vyrobit také tím, že se vychází ze solí příslušných karboxylových kyselin, to znamená ze sloučenin vzorce I, v nichž R¹ značí skupinu COOM, přičemž M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationu kovu alkalických zemin. Tyto soli lze uvést do reakce s mnohými sloučeninami vzorce R-W, přičemž W značí obvyklé nukleofugní skupiny, například halogen jako chlor, brom, jod nebo případně halogenem, alkylem nebo halogenalkylem substituovaný arylsulfonyl nebo alkylsulfonyl jako například toluensulfonyl a metyl sulfony1 nebo jiné ekvivalentní skupiny. Sloučeniny vzorce R-W s reakce schopnými substituenty W jsou známé nebo s obecnými odbornými znalostmi snadno získatelné. Tyto reakce lze provádět v obvyklých rozpouštědlech a výhodně se provádí za přídavku zásady, přičemž přichází do úvahy shora uvedené.

V některých případech je k výrobě sloučenin vzorce I podle vynálezu potřebné použití obecně známých ochranných

• ···» ·· ···'· ·« '··

9 9 9 · e a · • 9 · · 9 *· · ♦ · ·« ·

9 9 9 9 9 ,9 9 9 * · • 9 4 9 9 9 9 9 9 .··· ··· 99 ,999 99 99

- 14 skupin. Jestliže například má znamenat R^{1 0} 4-hydroxyfenyl, tak hydroxyskupina může být nejprve chráněna jako benzyleter, který se potom štěpí ve vhodném stupni reakce.

’ Sloučeniny vzorce I, v nichž R¹ značí tetrazol, se

- mohou vyrobit, jak je popsáno ve WO 96/11914.

* Z hlediska biologických účinků jsou přednostní deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce I, jak jako čisté < enantiomery, případně čisté diasteromery nebo jako jejich ,í? ·

Ť směsi, v nichž mají substituenty následující význam:

ř ·. ' . ____

Iί A N R ⁸ R⁹ ,acido, OR^{1 0} , SR¹⁰ nebo CÍ-Č4-alkyl. ^: έ

X kyslík, síra, CR¹¹ nebo NR¹², přičemž když X je CR^{1 1} , potom je Y kyslík nebo síra nebo NR¹⁴.

Y kyslík, síra, CR¹³ nebo NR¹⁴,·přičemž kdýž je Y_;kyslík nebo síra nebo NR¹⁴, potom X je CR¹¹.

R² a R³ (které mohou být stejné nebo různé):

ί , fenyl nebo naftyl, které mohou být·substituovány jedním nebo více z‘ následujících radikálů: halogen, kyano, hydroxy, merkapto, amino Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkyltio, ' NH(C1-C4-alkyl) , N(C1-C4-alky1)2 nebo fenyl, který může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty: halogen, kyano, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, Ci-C4alkoxy, C1-C4- halogenalkoxy nebo C1-C4-alkyltio, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, metylenovou, etylenovou nebo etenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2-, NH- nebo skupinou N(Ci-C4-alkyl),

- 15 ···· »* * • ··» ··· ··· »· ·►·· ·· φφφ e s ϊ i • · »·· 4 4,4 · • 4 · 1 9 9 9 4

4 · · 9 9 ·

449 »· «·

Cs-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substituenty: halogen, Ci-C4-alkyl, Ci -C4 -alkoxy , Ci -C4 -alkyltio , C1-C4halogenalkoxy.

a R¹¹ (které mohou být stejné nebo různé):

Ci-C4-alkyl, přičemž tyto radikály mohou být substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, vodík, halogen, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4alkylthio, hydroxy, NH2, NH( C1-C4-alkyl) , N ( Ci-C4-alkyl) 2 , nebo CR⁴ tvoří spolu s CR¹¹ 5 nebo 6 členné alkylenové nebo alkenylenové kruhy, které případně mohou být jednou až třikrát substituovány Ci-C4-alkylem a v nichž jedna až tři metylenové skupiny mohou být nahrazeny kyslíkem nebo sírou.

vodík, Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkylkarbony1, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, karboxy, amino, C1-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, C1-C4-halogenalkoxy, C1-C4-alkoxykarbonyl, NH(Cl-C4-alkyl), N{Ci-C4-a 1kyl)2, C3-Ce-cykloalkyl¹, fenoxy nebo fenyl, přičemž uvedené arylové radikály mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy, amino, NH ( Ci -C4 -alkyl) , N ( C1-Č4 *-alkyl) 2 , fenyl nebo C1-C4alkyltio, fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy,

C1-C4-halogenalkoxy, fenoxy, Ci-C4-alkyltio, NH(Ci-C4alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, dioxometylen nebo dioxoetylen,

C3-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substituenty:

halogen, Ci-C4-alkyl, Cí-C4-alkoxy, Cí-C4- alkyltio, Cí-C4 halogenalkoxy, nebo tvoří R⁸ společně s R⁹ do kruhu uzavřený C4-Cealkylenový řetězec, který může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty: C1-C4-alkyl,

Cí-C4-halogenalkyl, a ve kterém může být alkylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou, jako -(CH2)4-, -(CH2)s-, -(CH2)6-, -(CH2 )2-O-(CH2 )2-, -(CH2 )2-S-(CH2)2-, vodík, Cr-C4-alkyl, neboje R⁹ vázáno s R⁸ do kruhu.

vodík, Cí-Ca-alkyl, C3-Ce-alkeny1 nebo C3-Ca-alkinyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, merkapto, karboxy, amino, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio,

C1-C4-halogenalkoxy, Cí-C4-alkoxykarbonyl, karboxamid,

CONH(Ci —C4 -alkyl) , CON (Cí-C4-alkyl )2 , CONR¹⁵R¹⁸, NH(Ci-C4alkyl), NH(C1-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, Cs-Ca-cykloalky1, fenoxy nebo fenyl, přičemž všechny uvedené arylové radikály mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkylkarboxy, C1-C4-halogenalkyl, Cí-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy, amino, NH(C1-C4-alkyl), N ( Ct-C4-alky 1) 2 , fenyl, C1-C4-alkyltio nebo R¹⁹, fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, amino, C1-C4-alkyl, Cí-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, Cí-C4-alkyltio, NH(C1-C4-alky1), N{Cí-C4-alky1)2,, dioxometylen nebo dioxoetylen,

- 17 • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · · « β · V « * » · · · · *« » • ···· ······ • ··· · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··

C3-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substituenty: halogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogenalkoxy.

R^{1 2} vodík, metyl, nebo

NR¹² tvoří společně s CR⁴ 5- nebo 6-členný alkylenový kruh, který může být jednou až třikrát substituován metylem.

R¹³ vodík, halogen, Ci-C4-alkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány halogenem.

R¹⁴ vodík, metyl.

R¹⁵ a Rl⁶

R¹⁵ a R¹⁶ společně tvoří do kruhu uzavřený C3-C7alkylenový nebo C4-C7-alkenylenový řetězec, který je anelován na fenylový kruh, jako 7-aza-bicyklo(4.2.0)-okta1,3,5-trien, 2,3-dihydroindol, indol, 1,3-dihydroisoindol, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, přičemž fenylový kruh může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty: halogen, C1-C4alkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalky1, Ci-C4-halogenalkoxy.

R¹⁹ metyl, etyl, metoxy nebo etoxy, které nesou jeden z následujících radikálů: hydroxy, karboxy,

Ci-C4-alkoxykarbonyl, amino, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4alkyl), N(Ci-C4-alky1)2, karboxamid nebo C0N(Ci-C4alkyl)2 .

Zvláště přednostní jsou sloučeniny vzorce I, jak čisté enantiomery, případně čisté diastereomery nebo jejich směsi, v nichž mají substituenty následující význam:

·· • · e e e «

- 18 • · · · ·· · · · · « e e ··· · · ··· • · · · · • · · · ··· ·· ···

NR⁸ R⁹ , acido, OR¹⁰, SR¹⁰ nebo Ci-C4-alkyl.

kyslík, síra, nebo CR¹¹ , přičemž když X je CR^{1 1} , potom je Y kyslík nebo síra.

kyslík, síra, nebo CR^{1 3} , přičemž když je Y kyslík nebo síra, potom X je CR¹¹.

a R³ (které mohou být stejné nebo různé):

fenyl nebo naftyl, které mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substituenty: halogen, hydroxy, Ci-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl; Ci-C4-alkoxy, C1-C4halogenalkoxy, NH(C1-C4-alky1), N(C1-C4-alkyl )2, fenoxy nebo fenyl, který může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty: halogen, Ci-C4-alkyl, C1-C4halogenalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4- halogenalkoxy nebo C1-C4-alkyltio, nebo · fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem vázaný ortostabilně pomocí přímé vazby, metylenovou, etylenovou nebo etenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2-, NH- nebo skupinou N(Ci-C4-alkyl), cyklohexyl, a R¹¹ (které mohou být stejné nebo různé): vodík, halogen, Ci-C4-alkyl, trifluormetyl, hydroxymetylen, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkylthio, N(Ci-C4-alky1)2, nebo CR⁴ tvoří spolu s CR¹¹ 5 nebo 6 členné alkylenové nebo alkenylenové kruhy, které mohou být jednou až dvakrát substituovány metylem a v nichž může být jedna metylenová skupina nahrazena kyslíkem.

• · ·« • · · · • ·

- 19 R⁸ vodík, Ci-Ce-alkyl, Ci-Cs-alkylkarbony1, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substítuenty: halogen, hydroxy, karboxy, amino, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio, C1-C4-halogenalkoxy, Ci-C4-alkoxy-karbonyl, NH(C1-C4-alkyl), N(C1 -C4-alkyl )2, * Cs-Ce-cykloalkyl, fenyl, který může být jednou až třikrát substituován následujícími substítuenty: halogen,

C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1 -C4-alkoxy , C1-C4halogenalkoxy, C1-C4-alkyltio, fenyl který může být jednou až třikrát substituován )následujícími substítuenty: halogen, hydroxy, C1-C4-alkyl, trifluormetyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkylti o, dioxometylen nebo dioxoetylen,

Cs-Cb-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substítuenty: halogen, C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy, nebo tvoří R⁸ společně s R⁹ do kruhu uzavřený C4-Cealkylenový řetězec, který může být jednou až třikrát substituován následujícími substítuenty: Ci-C4-alkyl,

C1-C4-halogenalkyl, a ve kterém může být alkylenová skupina nahrazena kyslíkem, jako -(CH2)4-, -(CH2)s-, -(CH2)e-,

-(CH2)2-0-(CH2)2 -.

-/·* 7

R⁹ vodík, C-ι-C4-alky 1 , nebo je R⁹, jak je uvedeno pod R⁸, s R⁸ vázáno do kruhu.

R¹⁰ vodík, Ci-C4-alkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou až třikrát substituovány následujícími substítuenty: halogen, hydroxy, karboxy, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkoxykarbonyl, karboxamid, CONH(Ci —C4 -alkyl) , CON{C1-C4-alky1)2, CONR¹⁵R¹⁸, NH(Ci·· · · • · • · • · · · · • · · • · · ·

- 20 C4-alkyl), NH(Ci-C4-alky1), N ( C1 -C4-alky 1) 2 , C5-C6-cykloalkyl, fenyl, který může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty: halogen, hydroxy, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkyl-karboxy, trifluormetyl, C1-C4-alkoxy, NH(Ci-C4alkyl), R^{1 9} , N ( Cj-C4-alkyl) 2 , fenyl nebo C1-C4-alkyltio, (?

fenyl, který může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty: halogen, hydroxy, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogenalkyl, C1-C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio, NH(Ci-C4alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, dioxometylen nebo dioxoetylen,

C3-Ce-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou být jednou nebo' vícekrát substituovány následujícími substituenty: halogen, C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy.

R¹³ vodík, halogen, Ci-C4-alkyl, trifluormetyl.

R^{1 5} a R¹⁶

R¹⁵ a R¹⁶ společně tvoří do kruhu uzavřený C3-C7alkylenový řetězec, který je anelován na fenylový kruh, jako. 2,3-dihydroindol, indol, 1,3-dihydroisoindol,

1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisoch inoli η, přičemž fenylový kruh může být jednou až třikrát substituován následujícími substituenty: halogen, Ci-C4alkyl, C1-C4-alkoxy, hydroxy.

R¹⁹ metoxy nebo etoxy, které nesou jeden z následujících radikálů: hydroxy, karboxy, C1-C4-alkoxykarbonyl, amino,

NH(C1-C4-alkyl) , N(C1-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl )2, karboxamid nebo CON(C1-C4-alky1)2.

Sloučeniny podle vynálezu nabízejí nový terapeutický potenciál pro léčení hypertonie, pulmonálního vysokého tlaku, infarktu myokardu, angíny pectoris, arytmie akutního/ chronického selhání ledvin, chronické nedostatečnosti srdce, • · • · · · · · ·· ·· • · ·Φ · • · · • · ··

- 21 ledvinové nedostatečnosti, cerebrálních cévních křečí, cerebrální ischémie, subarachnoidálního krvácení, migrény, astmatu, atherosklerozy, endotoxického šoku, endoxinem indukovaného selhání orgánu, intravaskulární koagulace, po angioplastii a operacích by-passu, benigní hyperplasie prostaty, ischemického a intoxikací způsobeného selhání ledvin, případně hypertonie, metastáz a růstu mesenchymalerních tumorů, kontrastním prostředkem indukovaného selhání ledvin, slinivky břišní a gastrointestinálních vředů.

Dalším předmětem vynálezu jsou kombinované preparáty z aniuágoriistů endothelinových receptorů vzorce I a inhibitorů renálních angiotensinových systémů. Inhibitory těchto systémů jsou renální inhibitory, antagonisty angiotensin II a inhibitory angiotensin-converting-enzyme (ACE). , Přednostní jsou kombinace z antagonistů endothelinových receptorů a ACE inhibitorů.

\·

Dalš i m endothelinových jako verapamil.	předmětem vynálezu jsou	kombinace, z antagonistů vápeníkových antagonistil
receptorů	vzorce I a
Dalším	předmětem	vynálezu jsou	kombinace z antagonistů
endothelinových	receptorů	vzorce I a beta blokátorů.
Dalším	předmětem	vynálezu jsou	kombinace z antagonistů
endothelinových	receptorů	vzorce I a diuretiky.
Dalším	předmětem	vynálezu jsou	kombinace z antagonistů
endothelinových	receptorů	vzorce I a	substancí, které blokují
působení VEGF	(vascular	endothe1ial	growth factor). Takové

substance jsou například protilátky proti VEGF nebo specifické vazné proteiny nebo také nízkomolekulární substance, které mohou specificky inhibovat uvolňování VEGF nebo receptorovou vazbu.

• ft ·· • · · · • ftftft · · ftftftft • · 9 9 ··· · · ··· • · · · « • · · · ··· . ·· ··· • ft ··

Vpředu uvedené kombinace se mohou podávat současně nebo časově odstupňovaně za sebou. Mohou se používat jak v jedné galenické formulaci, tak také v oddělených formulacích. Formy aplikace mohou být také odlišné, například se mohou antagonisty endote1 i nových receptorů podávat orálně a VEGF inhibitory parenterálně.

Tyto kombinační prepáraty jsou vhodné především k léčení a zabránění hypertenzi a jí následujících onemocnění a rovněž k léčení srdeční nedostatečnosti.

PříkLady provedení vynálezu

Dobré účinky sloučenin lze ukázat na následujících pokusech.

Studie vázání receptorů

Pro studie vázání byly použity klonované humánní ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky.

Membránová preparace

ETa nebo ETb receptorem exprimované CHO buňky byly rozmnožovány v médiu DMEM NUT MIX Fi 2 (Gibco, č. 21331-020) s 10 % plodového telecí séra (PAA Laboratories GmbH, Linec, č. A15-022), 1 mM glutaminu (Gibco č. 25030-024), 100 E/ml penicilinu a 100 pg/ml streptomycinu (Gibco, Sigma č. P-0781). Po 48 hodinách byly buňky prány PBS a inkubovány 5 minut při teplotě 37 °C v PBS obsahujícím trypsin. Potom byly neutralizovány médiem a buňky byly koncentrovány odstředivkou p ř i 3 0 0 g .

Pro membránovou preparaci byly buňky nastaveny na koncentraci 10® buněk/ml pufru (50 mM tris-HCl pufr, pH 7,4) ·· ·· • · Φ

- 23 ···· • ·· ·· ···· • ♦ · ··· a potom byly pomocí ultrazvuku desintegrovány (Branson Sonifier

250, 40-70 sekund/constant/output 20).

Vazební test

Pro vazební test ETa a ETb receptorů byly membrány suspendovány v inkubačním pufru (50 mM tris-HCl, pH 7,4, s 5 mM MnCl2, 40 ug/ml bacitracinu a 0,2 % BSA) v koncentraci 50 yg proteinu v testovací várce a při teplotě 25 °C inkubovány 25 pM (125J)-ETi (test ETa receptorů) nebo 25 pM (125J)-ET3 (test ETb receptorů) za přítomnosti a bez přítomnosti testovací substance. Nespecifikovaná vazba byla stano-v_e.na_p.n.m.o.p-í—1-0^7M ETi . Po 30 min. byly volné a vázané radioligandy odděleny filtrací přes filtr ze skelných vláken GF/B (Whatman, Anglie) na koncentrátoru buněk Skatron (Skatron, Lier, Norwegen) a filtr byl vyprán ledovým tris HCI pufrem, pH 7,4, s 0,2 % BSA. Radioaktivita zachycená na filtrech byla kvantifikována pomocí tekutinového scintilačního počítače Packard 2200 CA.

Testování ET antagonistů in vivo:

Mužské 250 až 300 g hmotné'SD krysy byly narkotizovány amobarbitalem, připojeny na umělé dýchání, vagotomisirovány a despinalizovány. Arteria carotir a véna jugularis byly kathetizovány.

V kontrolních zvířatech vede intravenosní dávka 1 yg/kg ETI ke značnému nárůstu krevního tlaku, který trvá po delší interval.

Testovacím zvířatům byla 30 min. před dávkou ETI intravenosně injektována testovací sloučenina (1 ml/kg). Ke stanovení ET antagonických vlastností byly změny krevního tlaku v testovaných zvířatech porovnány se změnami krevního tlaku v kontrolních zvířatech.

ftft ftftftft > · · ► ftftftft » · · » · · • ft ftftft

- 24 ftft ftftftft

Testování smíchaných ETa a ETb receptorových antagonistů:

Mužské 250 až 350 g hmotné krysy (Sprague Dawley, Janvier) se orálně ošetří testovacími substancemi. 80 minut později se zvířata narkotizují urethanem a arteria carotis (pro měření krevního tlaku) a rovněž véna jugularis byly kathetizovány.

Po stabilizační fázi se intravenosně přidá endothelin (20 Mg/kg, aplikovaný objém 0,5 ml/kg), případně ET1 (0,3 Mg/kg, aplikovaný objem 0,5 ml/kg. Po 30 minut se kontinuálně registrují krevní tlak a srdeční frekvence._Zř_e.t-e-l-né^-,adlouhodobé změny krevního tlaku jsou propočítány jako plochy pod křivkou (AUC). Ke stanovení antagonistického účinku testovacích substancí se AUC substancí ošetřených zvířat porovnají s AUC kontrolních zvířat.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat obvyklou cestou orálně nebo parenterálně (subkutánně, intravenosně, intramuskulárně, intraperitoneálně). Aplikace se může také provést pomocí výparů nebo spreje nosní dutinou.

Dávkování závisí na věku, stavu a hmotnosti pacientů a rovněž na druhu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné látky mezi 0,5 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním dávkování a mezi 0,1 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním dávkování.

Nové sloučeniny se mohou použít pevné nebo tekuté v galenických aplikačních formách, například jako tablety, kapsle, prášek, granule, dražé, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto se vyrobí obvyklou cestou. Účinné látky se přitom mohou zpracovat obvyklými galenickými pomocnými prostředky jako tabletová pojivá, plniva, konservační prostředky, tabletová bubřidla, regulátory tekutosti, • 4944 *· ····. ·· ·· ·· · · · · · 4 * · • · · · · , · · · 9 9 · · · • ···*· · · · *· > • · · · ····· ··· ··· ·· ··· ·· ·· změkčovadla, zesilovací prostředky, dispergační prostředky, emulgátory, rozpouštědla, retardační prostředky, antioxidanty a/nebo hnací plyny (viz. H.Sucker a kolektiv: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Získané aplikační formy obsahují běžně účinnou látku v množství 0,1 až 90 hmotn.

Příklady syntézy

Příklad 1:

2-metylsulfonyl-4,5-dimetyltiazol

Bylo použito 2,7 g 2-metylmerkapto-4,5-dimetyltiazolu v metylenchloridu při teplotě ledu a přidalo se 5,9 g mCPBA. Vsázka byla míchána při pokojové teplotě 16 hodin a následně byla jednou extrahována roztokem hydrouhliči tanu sodného a roztokem tiosulfatu sodného. Organické fáze bylý sušeny síranem hořečnatým, bylo oddestilováno rozpouštědlo a izolovalo se 2,88 g oleje, který se přímo používal dále.

¹ H-NMR (200 MHz): 3.25 ppm (3 H, s), 2.50 (3 H, sj, 2.40 (3 H, s). , ' '

ESI-MS: M⁺ = 191

Příklad 2:

2-metylmerkapto-4,5-cyklopenteno-tiazol

Použilo se 10,4 g ditiokarbamatu amonného v etanolu a přidalo se 7,5 g 2-chlorocyklopentanonu. Po 30 minutách byla reakce ukončena a reakční směs byla dána na vodu. Vodnatá fáze byla alkalizována hydroxidem sodným, extrahována metylenchloridem a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou • ···· ·* ···· 99 -99

9 9,/99 -9-9 9 9 • ··· ·/,···· · · · 9

9 9 ;9· · · * 9 · · · • · · · · ···· ··· 99-9 ‘9 9 999 ·' ·' ·· nastaveno ρΗ 2. Vodnatá fáze byla extrahována octanem etylu, organická fáze byla sušena síranem hořečnatým a bylo oddestilováno rozpouštědlo. Zbytek byl absorbován v toluenu, byla přidána špička laboratorní lopatky kyseliny p—toluensulfonové a při 60 °C bylo oddestilováno rozpouštědlo. 7,9 g oleje bylo rozpuštěno v 75 ml vody a 2,4 g NaOH a postupně bylo přikapáno 5,7 ml dimetylsulfatu. Po jedné hodině byla reakce ukončena a směs byla dána na vodu. Vodnatá fáze byla extrahována , eterem, organická fáze byla sušena síranem hořečnatým a bylo oddestilováno rozpouštědlo. Zbytek byl bez dalšího čištění použit v následující reakci.

Příklad 3: ·

2-metylsulfony1-4,5-cyklopento-tiazol

Bylo použito 1,9 g 2-metylmerkapto-4,5-cyklopentotiazolu v metylenchloridu při teplotě ledu a bylo přidáno 7,3 g mCPBA. Vsázka byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a následně byla jednou extrahována 1 N hydroxidem sodným a roztokem tiosulfátu sodného. Organická fáze byla sušena přes síran hořečnatý, bylo oddestilováno rozpouštědlo a bylo izolováno 2,25 g oleje, který se přímo používal dále.

¹H-NMR (200 MHz): 3.26 ppm (3 H, s), 3.05 (2 H, dd), 2.95 (2 H, dd), 2.55 (2H, dddd).

ESI-MS: M⁺ = 203

Příklad 4:

2-metylsulfonyl-4,5-dimetyloxazol

Byly rozpuštěny 3 g 2-metyltio-4,5-dimetyloxazolu ve

100 ml metylenchloridu a při teplotě ledu bylo přidáno 13 g ‘9· • ···· ‘99 · • .· · ·

999.9 '·· ί·· ► ·Λ · · 9 1 • · ··· ·9 · « | • · 9 9 9 9 · 4 ,···>·· •9 9 ·.·· · 9

9.9 mCPBA. Vsázka byla tři hodiny míchána a následně roztok tiosulfátu sodného, hydrouh1 iči taném sodným a metylenchloridem. Po sušení oddestilováno rozpouštědlo a izolovány který se může použít dále.

Byl provedena produkt byl přes byla dána na neutralizace extrahován síran hořečnatý bylo 2 g surového produktu, ¹H-NMR (200 MHz): 3.30 ppm (3 H, s), 2.35 (3 H, s), 2.15 (3 H, s) .

ESI-MS: M* = 175

Příklad 5:

Kyselina (S)-2-(4,5-dimetyltiazol-2-yloxy)-3-metoxy-3,3difenylpropionová (I—1)

K 1 g kyseliny S-2-hydroxy-3-metoxy-3,3-difenylpropionové ve 20 ml THF/20 ml DMF bylo přidáno 320 mg 55 % NaH a 15 minut mícháno. K této směsi bylo přidáno 700 mg 2-metylsulfonyl-4,5-dimetyltiazolu a 16 hodin bylo mícháno při pokojové teplotě. Následně se ředilo vodou, okyselovalo se kyselinou citrónovou a produkt se extrahoval eterem. Po sušení přes síran hořečnatý a oddestilování rozpouštědla bylo provedeno chromatografické čištění a produkt se vykrystalizoval z eteru/n-hexanu. Bylo izolováno 522 mg krystalů.

¹H-NMR (200 MHz): 7.35-7.20 ppm (10 H, m), 6.25 (1 H, s), 3.30 (3 H, s), 2.25 (3 H, s), 2.20 (3 H, s).

ESI-MS: M⁺ = 383

Příklad 6:

Kyselina 2 — (4,5-cyklopentotiazol-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropionová (1-17)

• 9 4 < ·	··	····		99
• ·	•	•	4	*		4	4	•
V	• »«	•	4	···		4	9	•
•	·· ·	•	•	•	.· ·	4	4	•
•	•	4	•	•	.·	•	4	•
		.4 9		• ··	9 9		9 9

¹H-NMR	(200	MHz) :	7 .	30-7.20 ppm	(10	H,	m), 6.80-6.60	(3 H, m),
6.25 (1	H,	s), 3	.85	(3 H, s),	3.80	(3	H, s), 3.70-3.	40 (2 Η,
m), 2.9	-2.6	(4 H,	m)	, 2.30-2.25	(2 H,	m]	1 .
ESI-MS:	M* =	545

Kyselina 2-(4,5-dimetyloxazol-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropionová (1-15) ¹H-NMR (200 MHz): 7.30-7.20 ppm (10 H, m), 6.80-6.60 (3 H, m), 6.00 (1 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.80 (3 H, s), 3.70-3.40 (2 H, m), 2.80, (2 H, tr), 2.10 (3 H, s), 1.90 (3 H. s)______,_

ESI-MS: M* = 517

Kyselina (S)-2-(bezotiazol-2-yloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropionová ( I -6 ) ¹H-NMR (200 MHz): 7.70-7.50 (2 H, m), 7.35-7.20 (12 H, m),

6.50 (1 H, s), 3.30 (3 H, s) .

ESI-MS: M⁺ =405

Kyselina (S)-2-(4,5-cyklopentenotiazol-2-yloxy)-3-metoxy-3,3difenylpropionová (1-5) ¹ H-NMR (200 MHz): 7.50-7.20 ppm (10 H, m) , 6.4,0 (1 H, s), 3.30 (3 H, s), 2.80-2.60 (4 H, m), 2.30 (2 H, m).

ESI-MS: M⁺ =395

Kyselina (S)-2-(4,5-dimetyloxazol-2-yloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropionová (1-4) ¹H-NMR (200 MHz): 7.50-7.20 ppm (10 H, m), 6.10 (1 H, s), 3.25

- 29 • ·»·· 99 9999 '· · ·· '·· 9 9 9 9 '9 9 9 9 '9 999 · · ··· · · · · • · » · · ···*·· • · · · ·.···« !····»♦ ·· ··· · ‘9 9 9 9 (3 Η, s) , 2.1 (3 Η, s), 1.90 (3 Η, s).

ESI-MS: Μ⁺ = 367

Kyselina (S)-2-(4,5-dimetyltiazol-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-di-fenylpropionová {1-13) ¹H-NMR (200 MHz): 7.30-7.20 ppm (10 H, m), 6.70-6.50 (3 H, m), 6.20 (1 H, s), 3.90 (3 H, s), 3.85 (3 H, s), 3.70-3.40 (2 H, m), 2.80 (2 H, tr), 2.20 (3 H, s), 1.15 (3 H, s).

ESI-MS: M⁺ = 533

Analogicky nebo, jak je popsáno v části podstata vynálezu, lze vyrobit sloučeniny v tabulce 1.

9»·· • 9 ···· » · 9 ► 9-,4 9 9-I .9 ... · • 99 ' ·9 · ,9 · • 9 «

><

CC

tc

o

tc

CZ)

CC

O

tc

o

tc

CZ)

tc

•ř &

S

a> s

1) 2

fc> 2

ťN X V Γ4 X 7 CN X v υ

X υ. II X 2 X CJ £ 2 o

o 2'

<υ 2

u 2

o 2

CN X v CN X 2 CN X 2

X CJ X v X CJ II X 2

s

4) 2

X

2«U 2 <j

v 2 υ

O 2 CJ

4) 2 cj

O 2 CJ

<υ 2 CJ

O 2 CJ.

4) 2; CJ

4? 2 CJ

4> 2 CJ

O « ⁷ 2

o υ 2

-Τ--: % 2'

í; 2 2^:

·'<··' $ 2

: -v 2 2.

O £ CJ <N 2 O >> c o M-i 6 o 2 4

O X* CJ CN X CJ J~\ δ M4 s 4) Í

o C X CJ X* CJ >, c <0 M-i d V 2 i

O CN X CJ CN X CJ z—s C' <υ M-i i J.

o CN X CJ £ CJ δ M4 Ó OJ Nm/

o CN s X* CJ x—> δ M-l i 3 Nm/

O ΓΝ X CJ CN X CJ >, s M-J 1 2 4, m

O CN X CJ CN X υ >. δ M-l 1 2 2 4 fO NJ

as ΓΝ as

>% δ M4

§ m-i' 1 5

δ M-i iL 4

T> S- m-i

>> δ M-l

2, δ M-i

τ, δ M-l

2> g M-l

s M-i íi 4

í M-l 1 Ϊ

Ά δ M-l

M« δ M-l

*>, δ M-l

>> δ M-i tL 4

'aí

-r* O o cj

I o o cj

I o o o

X O O υ

X o o u

X o o CJ

X o o (J

X O O CJ

X o o o

X o o CJ

u 2

7

CN J.

2

7

*C 1

7

(γ

00

Cs ί

o Ύ

7

CN Ύ

r**i Ξ

^T Ύ

Vi cn cn cn cn c/)

CZ) ···· ·» 44·· .4 9 4 94.

4

-· ·

- 31 ιη

CZ)

CZ) cn cn cn cn cn

O

ΓΜ

X w

X u

X,

-U_

ΓΜ

X o

o

ΓΜ

X o

ΓΜ

X o

,β Ί' 2 Σ. X >% c

ω

M-í £

X

JU.

ΓΜ

X.

o >>

:£ β

Ž <M

X o

o o

z

4?

O «*·,

X,

-UΓΜ

X u

>>

S· «Η

M-j

Ψί <44 u-1 * · ····

- 32 • toto·· • to · to tototo • · to • · ··· ··» • toto to · · ·· ·· · • to · toto . to to; to • to' ·· • «· · • ·· · ,· · · · · • · · · ·· ··

OO

00

oo

00

ο

00

Ο0

οο

ο

οο

00

οο

ο

00

οο

00

oo

o

oo

00

o

co

X

<J_

ΓΗ

υ

ΓΗ

Ο

ΓΗ

υ

ΓΗ

u

ΓΗ

f!

X

II

X

II

χ-

X

II

X

II

X

<u

Q

<υ

Υ ΓΗ

X

ο

9 ΓΗ X 9

X

ν

<0

U

ο

X

o

9

X

o

9

&

7

2

9

2

V

2

.1 ΓΗ *τ*

1 ΓΗ ffi

9

2

9

2

1 ΓΗ ffi

i

V

X

9

u

α

υ

9·

9

υ

9

CJ

lt

Η

•Η

ΓΗ

Η

ΓΗ

lt

ΓΗ

X v

0) 2

<o 2

υ £

Ο S

χ V

X

Ο 2

υ' 2

X 9

2

ί> 2

X- 9

X 9

Ο 2

<u 2

υ s

X 9

υ 2

2

X 9

X

o

u

U

(>

U

υ

ο

Ο

ο

σ.·

ο

CJ

U

u

o

u

o

u

o

ο

ο ΓΗ χ·

ο

-—-CH

-χ-

•χ-

X’

χ·

ffi u CH:

u

υ

ο

U

,.

X

χ

χ'

χ

_ν·

o

u

Ο

U

ο

U

z—X

z—s

Ζ”\

ζ’*»

•ί. '

Z~\

*>o

>%

>>

>4

e?

8

'8

8

δ

8

m'

AH

Ή

4-4'

Μμ

μμ

ΜΜ

ó CH

6

Ó ΓΗ X

ο ΓΗ Τ

Ο ΓΗ ffi

ό ΓΗ ffi

ο χ

ο ΓΗ X

ο X

ο ΓΗ X

X u o

o »-P

ο ΓΗ ffi

υ ΓΗ X

υ χ*

Ο ΓΗ ffi

Ο ΙΤ*

υ ΓΗ X

υ c< χ

υ ί*

υ ď

ο ΓΗ X

ο ΓΗ *Γ

ο ΓΗ X

ο ΓΗ χ.

ο 3?'

o

o z

Ο ζ

ο ζ

Ο ζ

υ ζ

U ζ

ο 3s

ο ΖΎ

U ζ—«>

Ο z**s *>>

υ z-^s

υ Ζ*-\ *>χ

U *►,

υ ζ-*\ >>

U >.

Ο

o

CH >T* AM u

ffi

X u

í?

. í/·

i?

δ*

ώ¹

C

G

δ MM

8 ΜΜ

δ Μμ

8 ΜΜ

S

ζ-»>

z—s

£2*

z—S

z^

2 i

!

|

2 i

i

1

i

44 ύ

ΜΜ ό

ΜΜ- ύ

feny

>> 8 Mm

t

ύ

1 U

ό

υ

<é

Q

«

ο ν

υ

<υ

ΓΗ ο

ΓΗ Ο

ΓΗ ο

ΓΗ Ο

i

ά

ύ

6

ά

b

i

b>

b

'2

2

X

χ-

X

X:

χ-.

X

2

2.

3

2

1

Ύ

1

ι

ι γ*ο

4

S.Z

'•««ζ

<✓

S.Z

SmZ

ν-ζ

-

Β*

δ

>» S

S

8

<6

ΜΜ

_,

.

44

MM

&

>>

|

>>

>»

>%

ζ.

>»

>>

í

>>

g

8

ι

π

8

δ

8

,6

ti

,6

Ε

,8

t U-

ω

,8 MM

_u8

te

04 eí

MM

Mm

3

ΜΜ

,<β

Μμ

ΜΜ

Μμ

ΜΜ.

4

ΜΜ

MM

4

mm

Mm

Mm·

*r<

X

τ·

X

χ

X

<ν

χ

X

*r *4

X

ffi

o

ο

Ο

ο

O

o

O

o

•M

o

ο

o

O

o

a

o

u

ο

U

ο

U

α

υ

U

u

U

u

o

ΓΗ

W0

Ό

Γ»

00

Cs

ο

ΓΗ

Γ*0

τΓ

νο

o

Γ-

00

C\

o

ΓΗ

Γ0

TT

Nr.

2

νο

2

WO Λ

wo J-

οο Δ

οο

U0 J.

</0 Λ

W0 Λ

2

• ftftftft		····
*· ·	' · 9	•
e eee	β e	eee
• «	• · *	t
• ·	• ·	•
«·· ···		·<*

»· 4· • ftft « e · ft « • · · · • · · · «· ·*

tO

uo

tO

O

to

co

to

G

cO

to

co

to

co

G

CO

co

CO

to

o

ΕΛ

CZ)

CO

G

co

X

g

rs

G

rs

G

rs

G

rs

G

rs

I

11

X

II

X

II

X

II

X

G

i

cj

o

G

X

qj

cj

G

o

υ

G

•Τ’

o

CJ

G

X

CJ

Q£

1 cs

V

2

i CM

7

2

1 cs

S³

2

1 CM X 7

7

2

1 rs T

u 1

2

CS ZE

- 4-

X

v

X

t~U

X

ř t

v

G

v

G

Ύ

G

Ύ

11

II

|i

• rs

II

rs

11

rs

X

CJ

X

CJ

ó

X

x-

CJ

O

CJ

*4 H-< V

X

O

CJ

X

CJ

X-

v

V

2

R

V

2

V

2

R

2

'2

2

v

v G

2

Ύ G

X

g

G

g

G

»

•

O

G rs

O rs

O

o rs

O CM

CM X G

rs X G

x¹ G

- rs X G

rs X G

X G rs

ZE· v CM

X G rs

X G

•T* c

Ό

X G

X G rs

rs X. G

CM X' G

rs X G

rs X. G'

rs X G

cs X G

X G.

X G

X G z—*t

X

'/“•V

z—S

O

>>

o

O

G

G CS

O rs

G rs

O rs

G

G Z—s

G Z*S

G

>> 8

8

δ·

řC 8.

>> ,8

>» 6

8

44

.8 44

G CS X CG

O cs X G G- >,

CM X G CM s o z-~\

rs X G rs X G /-x

á* o rs X O z—s

rs X G rS X G

X G x¹ G Z“*\ Ss

X G c£* G z~s «rf >»

X G 4? X G 2.

X G rs X G z~s >v

8 G 6 rs

X 8 G 6 rs

>Y 8 G 6 rs

>» 8 44 t O cs

8 G Ó rs

8 G 6 rs

G 1 O <s X G

G ó ΪΕ G

G ó rs X- G

G. ó rs x- G

G 6 x¹ G

G '0 CS X G

G ó CS X G rs

1 G rs X G CS

6 rs X G rs

8

;s G.

>>

>.

8 G

c

8 G

fl

X.

X

G

X

8

cj 44”

cj 44

G

O

G

O

G

44.

G

G.

G

Z

Z'

Z

A

Z

t

í

1

i

ó

i

rs O

CS o

rs o

CM o

rs o

O

•fi¹

fí*

-ff

c

e¹

c

δ¹

2

Ϊ

G

2

s

X

3?

X

s

%

2 1. m

2

<

4

4'

4

4^:

4

1 rc

l· rc

I rc

1 rc

rc

s.z'

S-G

Y—Z

s—z

2 6

i G ' 1

Sv 8

8

I G

7

’ .

g.

3c

*?*

2

«4

2

G

>s

>>

3c

44

‘ 1

2

Τ»

1

s

8

,8

8

8·

G

uL

8

' G OJ

8

ti

G

'C

b,

CJ

8

CS X

Ϊ

G

4

G

Ή

G

4

44

G

X

x,

X

o

G

o

G

O

G

o

G

o

O

o

G

o

O

o

G

o

G

o

O

o

G

o

G

O

G

o

ci

g

G

o

Ό

OO

O\

O

C4

rc

c

Γ-

00

Os

O

Γ4

rc

rř

vo

Ό

r*·

00

Nr.

2

1

5

2

r* Λ

r- 1

r*

r*· Λ

Γ- {

r-

7

r~~

r- Λ

oo -L

OO Λ

00 1 •“^1

00 2

00 i

OO 2

OO 1 «—4

oo 1 ·—4

2

>

OO

00

co

00

o

00

oo

00

o

oo

00

co

00

o

00

OO

00

tz>

00

o

oo

co

X

u

rs

cj

rs

cj

cs

CJ

cs

CJ

ll

X

II

l-*4

II

X

II

X

11

X

O

o

V

o

u

X

o

υ

o

u

X

o

<0

ϋ

CJ

X

υ

o

Ό

o

CJ

X

Oí

Ϋ

2

7.

i

s>

2

1 rs

u

2

1 rs

Ψ

2

cs

X 7

•3-

*T*

1 X CJ

X

G

X cj

v

X u

V

v

u>« CJ

lf

rs

II

cs

II

cs

II

X

o

c?

o

X

O

o

X v

s-t U«

ϋ

□

V

O

T 7.

X

υ

V

Q>

O

X

2

s

2

V

V.

2

s

2

V

2

7 u

7 CJ

X

u

o.

o

υ

cj

o

cj

CJ

u

cj

CJ

: O rs

·..'- -X

cj

rs

X

' CJ;

O

o

o rs X

o

O

o

ft 6

rs X

cs X

rs X.

X

rs

rs ►*·

rs K-*

rs X

rs

•u

CJ

υ

o

cj

u

cj

44

cj

CJ

cj

o

u

cj

u

o

cj

CJ

I

<j

O

o

O

o

+

z 1

*r

7

rs X

cs X

rs X

cs X

rs X

X

>v

>>

>v

ft

ž*

>1

>S

řs

CJ

cj

-8:

δ 4-1

s m

δ

53

fci

tg

c

J 44

O

o

CJ

u

CJ

rs X

44

$

»5

tg

tS

rs X

o

cj

Ί

ž

1

έ

J.

1

I

' f ·

CJ

u

CJ

α

Cp

5

Z

z

Z

z

2

z·

2

z

Z’

u

CJ

r

|

1

Ί

ΰ* 2

1 2

A s

í s

i s

A .2

A s

7 3 «

7 s ta

i ta

7 3 oq

i CQ

o, z rs

o. z

o z

o z rs

CJ z cs

o z i rs

enyl-

ft 6

enyl-

δ

enyl

<

1 . m

1 Z

2

1 Z

3 X

- 3 X

44

1*

1'

ft 8

i

s

8

lí

Í

r*> Oí

/>»

44

i

ft

*x

44

44 «X

>k

ft

41

44 1

x

44

ft

*>»

T,

,8

ti

u

8

g

8

g

ti

o

J

£

J

tl

£>

li

ČJ

&

δ

d

Tj

ti

δ

g

b

rt Oí

44

ι»

4

44

4

Μ-?

M-ř

M4

4-1

M-r

4

44

4

44

X

*T*

X

o

O

o

O

o

O

o

O

o

Cí

cj

CJ

o

cj

u

o

cj

υ

cj

o

CJ

u

CJ

o

CM

rc

S

CO

v>

r-

oo

o

CM

ř*·.

Ί-

o

o-rt

CM

r*>

V)

o

Γ*

00

O

o

O

o

ww

«—<

r—t

u

θ'

o

C\

Os

'Ť

O

o

Os

^7

1

I

^r^T

1

' t

2

1

Jx

1

a

cn

09

o

09

o

09

O

09

o

09

O

09

X

ta— u

X

es

u

rs

CJ

rs

J

rs

J

rs

X

II

2

II

X

II

2

II

2

cj

QJ

CJ

v rs

X

CJ

QJ

CJ

T

QJ

CJ

2

QJ

2J

QJ

o

9 rs

X

CJ

QJ

Ψ

X

2

s

2

v

2

1 rs

v

2

1 rs X

V

2

1 rs X 7

ZE

X o

X U

X CJ

τ tata J

H’

Τη J

II

rs

II

. ...

rs

li

rs

X

QJ 2

O £

cj s

CJ 2

T¹ v

*T* 7

O 2

QJ 2

X u

X V

CJ 2

X V

QJ 2

OJ 2

QJ 2

Q 2

•Τ’ 9

X 7

QJ 2

CJ 2

QJ 2

X v

-u

u

o

υ

cj

o

υ

u

CJ

u

j

u

CJ

j

cj

u

j

J

• - 1

___

ír-

;

O

o

o_i

o-

X

X¹

CJ

o

O

o

CJ

CJ;

rs X

es 22

-T

2

4?

rs X

o z.

o z

o

O

o

O

o

O

α

u

cj

U

u

4—

rs

cj o

<j o_

υ o

cj o

u o

CJ o

1 rs X

1 et X

1 rs X

2 o

υ

X. u CJ.

-C J J

1 Z—S

Γ z—K

Í3 —·—

X

5

X

(J rs X CJ

CJ rS X CJ

CJ et X CJ

IJ et X J

o z ΓΓ

o z 1

o z T

O Z T

>v

>>

rs

rs.

es

rs

§ ¢5

c QJ ťí

δ

s

a

X

Cfi

m 1

3 -

Jj

υ

u

CJ

J

(J

I

l

.1

1

X.

X

X¹

X

...»>·'

>1

Ti

>1

u

(J

CJ

J

u

J

5 V .

+J Φ

+J Q)

+J Φ

JJ. <D

JJ Φ

JJ 0)

X*

rs X

rs 2

<s X

• rs X

es X

rs X

•H

(J

CJ

J

2

>0

2

Π3 vi

vi

rs 2 o

rs 2 rj

rs ta— o

rs X CJ

rs K

et X J

es X J

rs X. CJ

CJ.

QJ

Q-

QJ

09 QJ

09 CJ

cn CJ

09 -CJ

<

rS S-z

ci

cí

ci

Ϊ

Ύ X—Z

1

1 X—Z

Ϊ

Ύ.

Ύ <✓

2

5

m & 9.

δ iw |

fenyl |

í

Tn

>>

?>

>,

jš

%

tata

' fenyl

B* 'ý í

Tn

>>

>.

- fenyl

i 4-t 1

χ sl

s

u

i

,8

r« ε

δ

c QJ

δ

fe

1 U.

o

fe

δ

S

fe

n-

J

δ

ui

η fiá

M-l

3

4

*5

w

M?

j.

M-l

m-i

CH

4

u-i

yj

M-l

H-l

4

U-i

4

-τ'

X

T*

X

χ-

X

2

-c

X

o

O

o

O

o

J

o

O

o

oá

cj

o

cj

u

CJ

O

J

CJ

Ό

r-*

00

O\

o

rs

Tf

vn

o

c-

00

Cs

o

rs

m

xř

vn

Ό

c*

00

Cs

rs

CS

rs

CS

rs

r*~.

rn

m

rn.

m

u

*—<

-*

-ta

—ta

——

1

|

z

wL

1

1 ta—

1

}

1

i

1 tata

taM

ta^

0 oo.

0' »3 b o O

3, Q . b. 3 3

O, O 3 3

3Ό 3 0

- 36 ? 3 O O O ý 3 ? 3 0 0

?.

3

0 0 3 0 0

0 3

:. 3 O O O *». 3 3

3 3

-3 3 3 0 O

>

co

o

CO

co

CO

exo

O

CO

o

co

CO

O

co

CO

o

CO

τ

X

O 1!

rq

cj

eq

cj

rq

(J

eq

C.3

eq

X

II

X

II

X

11

Ξ

II

CJ

T

υ

u

υ

o

y

X

υ

a>

t>

O

y

X

o

ϋ

y

X

o

y

X

<y

<u

y

pí

1

cj

?;

2

i eq

'Ý

2

1 eq

y

2

1 eq

y

2

1 eq

s>

2

1 eq

1

X

T

v

X

U*

X

u

v

CJ

7

(J

'Ý

||

eq

II

eq

II

eq

II

eq

II

eq

X

υ- 2

v

£>

X

V

4>

Q

O

X

V

α>

X

u

4>

X-

X V

O

υ

X v

y

2

s

V

2-

2

S¹

2

v

V

2

X

cj

u

y_:

υ

cj

u

cj

o

υ

cj

CJ

<J

CJ

X

Z

z

o

O

CO

CJ

X z

χ· Z

X z

g

X <J

X CJ

X CJ 'Τ'

X CJ

X z o

ffi

ηΗ,

Ψ

o

O

o

h

4,

1

X

z o

O

3

o

cj o.

cj o

o cj P*3

υ o γί

cj u en

υ o **l

X o

X CJ

-Ϊ

v

CO £> 2

CO o s

CJ en X cj

cj m X υ

cj m X cj

cj f*3 X u

<j ’ <*3 X u

cj f*3 X <j

£ cj

' rn X o •JUZ·

f*3 X cj

cn X o

cn X u M»/

m X o

X

X Ϊ

X v s**'

w

•w ω

8 MM

MM

”5^

>3

*Χ;

X 8 M-l

8 MM 1 .

*>3

3\

*>%

x

lí MM

8 Mrf

*>3

3ή

”>3

X

x>

X.

X>

Ά

X

Tv

5

s

§

li

o

s

8,

8

;s

ti 4

U

8

CJ O

8

6

8

c o

s

:8

c : C->

8

X

mm

MM

M-l'

4

Mm

mm

Mm '

<+M;

4

MM

Mm

MM

Mm

M-l

MM

M-t

MM

Mm

MM

,

'4

·-

32

X

Τ’

Um

X'

X’

X

T

X

O

o

O

o

O

o

O·

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

X

O

cj

u

cj

u

cj-

U:

CJ

cj

<j

cj

CJ

y

CJ

u

CJ

u

CJ

o

1 4

vn

Ό

r-

OO

o

O

Γ4

m

Tt

vn

O

Γ-

oo

C\

o

CM

m

S

xr

xJ-

*T

xr

KD

vn

V3

V)

vn

Vý

vý

Ό

u

—· ;

—1

—

.<-«

*—

—-

--¹

^7

T*

·“*

T*

z

J-

Λ

J.

Λ

1

- 37 ·’· • φ · · · · ····;. '· · ·· • · ·· · · · · • ··· * ΦΦΦΦ · φφ · • ΦΦΦ Φ φ.φφ’φΦ « • · · · ···<·

ΦΦΦ ΦΦΦ φφ φφφ «φ φφ

ΙΟ

00

οο

ο

οο

00

ΟΟ

ο

00

οο

ΟΟ

οο

o

cn

00

oo

cn

o

00

oo

I

*τ

X

υ II

rs X

U II

es π*

υ 11

rs X

<_> II

rs X

CJ II

X 2

4>

ο

ω

(J

X

α>

&>

0)

υ

X

V

α>

υ

ϋ

S³

2 rs X

X

4)

&>

2

X

&

Οί

2

Σ

1 rs X

2

Σ

Σ'

Σ;

1 rs X

2

Σ

Σ'.

1 rs K

U 4«

Σ

1 rs

2

Σ

X

υ

2

υ

2

ο

2

u

2

CJ 2

II X 2

ϋ S'

4) s

S

α> 2

rs X 2

11 ζ 2

Ο Σ

υ Σ

Ο Σ

rs *τ ϋ I

X Υ

Ο Σ

ϋ Σ

V Σ

2

rs X 2

1! X 2

4> Σ

0> Σ

X 2

0) Σ

X

υ

cj_;

Ο

CJ

υ

CJ

υ

ο

υ

cj

(J.

v

o

u

υ

u

υ

CJ

ρ

~-7

.. r.

.7,

_ť

-

o

O;

o

rs

-rs

rs

ο

o

X

x-

X

rs

- rs

rs

o

Q

(J

X

Χ·

X'

X

. rs

rs

ο

Ο

ο

υ

ο

υ

u

o rs

u rs

X o

X CJ

X. u

X CJ

ΟΟ

X υ ΓΜ *7* υ

rs. *τ* □ řN X υ

χ. ο CS X υ

X ο rs X ο

X υ χ¹ υ

X CJ rs X υ

X ο >> β 0)

X ο i

X ο_: Τ-» C &>

X ϋ >> S

X; O >4 8.

X u *>> c. o

X o c

f 4?

í 4ír

Ts ,8 44.

4-i

O rs X CJ

rs

Ζ-\

ζ·*»

4-1

4J

U-J

4-1;

.4-4

4-1

44

á~

o

A

X

.X

>»

···>%

>>

>»

?*»

.

CJ o T

' υ (Ν χ. υ

8 44

8 44'

,8 44

8

δ MJ

8 4-4

1 2

• ·1 : 2

1 2

y -<|ν> 2

2^

2

%

u

fř

I

ί

1

Σ

S··

5

Σ

2

's-»'

2,

00

00 ο

οο ο

00 ο

00 υ

οο ο

*3

-3

13

±3

i3

w

ó

ó X 4 '<_MZ

ó 1:

o 3

X

<

Σ I τΓ

Σ 4

3

Σ 4

ϊ ζ

3

V Σ

Ο Σ

ϋ Σ

Σ

ω Σ

Ο Σ

4. m

4 m

4, rn'

4; rn

ϊ rn

4 m

4 rn

3

CJ o X

<η οί.

8

Τ^ S5

I 2, Μ

>. 8 <4-1 1

Τ\ ,8 44

>» δ

δ

*>> δ

Τ\ 8 44 ιλ

ΐ 44. τ ο

>ϊ

X. 8

”>s ,δ

ί

i 4-1 1' Ο

F-fenyl

«Μ >»

•t

F- fenyl

Ts δ

c u

8.

t

i

T^ δ

fS Οί

$

44

ϊ

4

Ψ4

4-1'

44

4

4-Γ

Ή

μ5

4-1

4

<£í

4

4-1

44

M-í

Ο

ϋ

Ο

ο

Ο

o

<u

u

υ

<

Σ

ο

Ο

ο

ό'

0'

O

Ó

o

O

ZS)

00

ΟΟ

00

tn

OO

cn

00

X

χ

X

χ

X

pE

X-

X

pE

X

2*

X o

ο

Ο

ζ

X

z

o

z

O

o

O

ο

o

οί

υ

CJ

υ

U

ο

υ

CJ

υ

cj

u

v

u

(J

CJ

υ

u

o

U

νο Ό

Ό Ό

r* ο

οο Ό

Cs Ό

Ο r-

Γ*

rs Γ-~

m r*

τΤ r*

ΜΟ r^>

Ό Γ“*·

Γ— r*

οο r*-

Ο\ Γ

o oo

00

rs 00

m 00 1

St 00 1

MO OO I

VC 00 j

oo i

co oo I

c\ oo Ύ

ζ

2,

1

JL

1

·|

• · • ·

- 39 ·· · ·

9 9 • ·· ·

00

C/3

o

(Zí

OO

cn

O

cn

OO

cn

o

cn

o

cn

c/3

cn

X

T

X

CS T

u 11

fS

CJ li.

CS

CJ II

rs X

u II

rs X

CJ II

cj

X

gj

GJ

u

X v

GJ

V fS

X

GJ

u

GJ

CJ

X

GJ

e£

1 rs

v

2

i CS

2

v

2

1 rs X

V

2

1 rs Ť

v

2

X

X S⁵

X

Ll

Γ )

X

υ

CJ

cj

Ύ

CJ

li

II

ÍS

II

rs

Ií

..

rs

H

X

OJ

T

X

GJ

U«

X

GJ

•GJ

X

GJ

X

GJ

V

S>

2

9

u |

2'

2

S¹

3

2

2i

2

?

2

CJ

7 CJ

2

X

u

CJ

cj

o

cj

CJ

o

CJ

υ

CJ

u

CJ

u

cj

u

CJ

u

CJ

u.

o

xT

X

CJ

£

x

o

O

o

<j

CJ

o

O

Ó

o

rs X

X s

X c o

O

o

O.

O ΓΤ?

O fS X

O rs X

o. rs X

o rs X

rs X CJ

rs -T- u

rs X u

X CJ

X*' CJ

rs X CJ

CJ rs X

4-f 6

4-f <5

X CJ

X o

X u

u rs X

cj rs X

u rs T

CJ rs X

CJ CS X

X CJ

X o

X u

CJ rs X

U £

CJ rs X

ΓΜ X CJ CJ tS O 5 1

CS X CJ CJ es o 3

X CJ CS X CJ z—\ X

X o CS X CJ X

X υ fS X CJ z—\ X

X' CJ CS X CJ X

CJ CS X CJ z*> X g

CJ rs X· u z—X ’χ 8

O rs X u z—S X 8

CJ £ u -7 8

CJ (S X CJ z*“X X g

CJ rs X CJ 7 8

X u x 8 Mí

X CJ 7, 8 MM

X CJ .7 5 Mí

£ CJ z^-*.· S’ lfl

X CJ z-S X s lfl

X* o >> •8 lfl

CJ x 8 lfl i 2

CJ 7 8 M-l .1

CJ z~^ ’χ 8 lfl 1

c GJ

8

b

lfl

Ifl

,44 ; T

lfl.

lfl

l

~-fl

1

í

7

M-l

φ.

lfl

i

CJ

2 'S

S

2'

O

ó

A

o

O

o

O

o

CJ

O

D

G>

ύ

í

ó

GJ

o

O

o

xi 4

£

s

2

o

2

X

4

<

( m

1 rc >^-z

v s

GJ 2

GJ ,2

GJ s

4

4 S^Z

4. •s—z

4' s^z

4,

4

4» S-zr

4

4 NmZ

r*T

r*?

Γ*Τ

-

í

i

-

7, 8 lfl

*x 8

’χ 8

>

m

’χ

X

’χ

7

X

’χ

7

x

44 1

’χ

7

*x

' í

X

*x

7

4-J 1

g

g.

8

,8

α

J

8

g

0 GJ

g

ti

č

iS

J?

g lfl

u<

CS X

Mí

X

w

¢)

lfl

ifl

lfl

Mí

lfl

Mí

4

M-l

lfl

M-l

4

44

4

0)

GJ

r··

T

X

s

2

T

X

*r

X

T

X

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

o

X

u

CJ

u

CJ

u

U

cj

CJ

u

CJ

Ό

00

C\

o

CN

rc

rt

uc

Ό

c*

00

o

CN

m

Tt

vn

r-

oo

o

CN

r*“, CN

r*~, <N

CN

T CN

r**i

CN 1

CN I

u

CN

ΓΝ

7

CN

7

CN

z

1

₁1

J-

i

t

···

-.40 -

o

GO

CO

O

GO

CO

GO

o

CO

GO

co

CO

GO

CO

o

co

CO

GO

CO

GO

X

CN

PN

(J

fN

CJ

PN

<N

CN

CJ

PN

CJ

32

X

II

X

II

X

II

X

II

Q

2

(J

X

o

GJ

CJ

X

GJ

CJ

CJ.

X

GJ

9

X

GJ

MJ Gí

2

1

2

1 CN

v

2

1 CN

2

t ÍN

9

2

X

X.

X

X 7

X

l-U

X

2

Y

cj

CJ

2

(J

CJ

11

II

CN

PN

II

CN

II

OJ

32

X

GJ

OJ

X

OJ

GJ

X

GJ

X

GJ

2

V

2

2'

2

2 CJ

2

X

cj

CJ

υ

cj

CJ

o

cj

CJ

υ

CJ

cj

CJ

o

O

o

X

x

u

CJ

u

CJ

O

CN 32

CN s

CN X

O

o

X

CJ

cj

<j

u PN

CN X

PN X

CN X

u PN

o

u <N

X

CJ

X

o z—s

cj

CJ

PN X

ÍN X

CN X

CJ y-x

CJ X“\

CJ z-O

’;ó

”ío

CJ

ÍO

>>

s

§

s

δ

CN X

CN

CN X

δ

c GJ

δ

M-í

MM

M-l

CJ

o

M-4

.

' 1

/0

}

•

i

2

$

2

ÍO g

>> 8

X g

2

iMeO·

2

2.

2

y-i

M-l

MM

M-l

2

4~di

ό 4

6 4

·« 4

1 5

1 5-

1 5

O GJ

2

O GJ

o OJ

O GJ

o GJ

GJ

Ό 4

93

,4-d

ro

PO

i

M»/

i

2

2·

2

PO X.<

PO

-

.

•M

>>

ÍO

ío

%

X s mm'

*5n

io

.feny

δ MM 1

*ío

δ ¢5

δ mm i

x

Ts

íO δ Mm

s Mm 1

*?\

>s

δ Mm

δ Mm l

s

4

δ

i§

δ

pt

O

.GJ

ut

□

Jj

δ

c GJ

pL

CJ

8

δ

p-

9

PN X

M-í

4

Ή

44

mm

Ή

MM

M-l

Ή

4

y~

4

mm

Mm

4

1 *<r

Mm

Μ3

•Mm

i ττ

4

ÍO

X

ÍO

X

ÍO

δ

c

g

fe

δ

6

δ

fe

mm

MM

Mm

mm

Mm

MM

Mm

MM

Mm

mm

PN

PŇ

CN

PŇ

CN

<N

O

GO

CO

GO

CO

CZ)

GO

CZ)

GO

CZ)

Vi

CO

co

32

X

O

X

JJ

O

o

z

Z

z

Z

z

Z

z

o

O

o

aí

u

cj

υ

u

CJ

υ

CJ

cj

CJ

o

04

Ό

o*

oo

Os

o

04

PO

Tt

GO

Ό

O“

oo

Cs

o

OJ

PO

'T

xr

rf-

UO

uo

UO

uo

UO

uo

UO

sC

Ό

sO

Ό

u

<7

04

OJ

04

OJ

7

OJ

04

Ol

04

9

}

|

z

1

• ···· ·« ···· ·· ·· • · * · * · a « · β c e c « '© φ φ « j, ’_e ·

>

o

00

o

oo

co

00

o

00

CH

|CMe 1

CH

CMe

CH

Τ' «-k« u

1 CH

CMe

X

CS

u

cs

u

rs

u

II

X

II

X

II

cj

u

X

CJ

o

u

X

cj

o

u

X

o

cj

V

QJ

CJ

CJ.

CJ

O

2

1 CS

φ

2

1 cs

7

2

1 rs

u

2

X

*T*

4-

X

7

u

7

u

V

u

rs

II X

rs

II

ri

II

CJ

X

V

X

CJ

X

2

V

7

2

v

7

2

u f

v

O

o

u

o

u

o

u

υ

u

υ

00

o

00

o

00

cn

O

00

O

¹ O

o

O

cs X

rs X·

CS

o

rs X

cs

X

-r

u

rs

cS X

X

o rs

O rs

O CS

o CS

u

u cs

u rs

s

X

Crč

υ

u

υ

X

i-k '

X

X'

X

CJ

u

o

u

o

u

o

u

υ

u

o

z—s.

o

rs

X*

x¹

X*

(“y

z**s

X

y.

z

X

>%

8 β r

a cj 44 1'

8 β

enyl-1

enyl-]

Ύ >» 8

Ύ >> 8

yl)0

O X

yl)0

o Xs

υ z—\ >s s. β'

sny!)C

u z-*\ X s

u z—\ X 8

o Γ—. >> 8

8 β' 1

8 β 1

8 β i

Éj 44 1

2

<3

§

44

β

44

£

8

β·

β

2

/2

2

Z

'Z

Á

1 z

β

6

<£

i

6

2

2.

2

^>r3

X

i,

í

i

í

i

CJ^:

CJ

Ťí

TÍ

Tt

’ΰ

<

4 cr s^z

4 m

4 m ''^s

% z

7 z

í z

5

(4-M

MeO

o ω 2

MeO

(4-M

5

í S—Z

Ϊ

5

4 rr

rc?

4 rr

4 cr*

X

>>

>> α

8

feny

:8

$.

-rT •S

m α e>

X

>.

X

44 Ί

X

<w ’ i

β. ‘ 1

X

44 Ύ

Ί β

X

8

u

8

§

u<

ΰ

ϋ

a

<s

u

CJ

QC

β

4

β

4

X

>.

X

8

8 β

8

6

8

β

rš

rs

cS

cš

rs

O

o

O

o

00

oo

00

X

rr

X

x-

X

2

z

o

O

o

X

u

υ

u

(J

υ

u

υ

o

υ

u

Ό

oo

o

rs

wo

vO

r*

OO

Cv

o

rs

rr

rt

wr

o

r*-

co

O

Ό

r·»

r-

r>

r-

r*

r-

oo

00

oo

co

u

CS

rs

«γ

rs

7

rs

2

7

rs

7

rs

7

rs

|

7

z

1

• ·' ♦ · • · · · · · ,

- 43 • ··♦· ·« ··· ·· · ·. ..·· • ··· · ÍÍ 49 9

Í 9 9 9 9

9 9 9

999 999 '94 494

>

u

CH

X CJ

CH

CMe

X υ

X CJ

CH

CMe

CH

X CJ

CH

X u

CH

CMe

X CJ

CH

ICH

CH

v

<L>

O

o

0)

V

0)

Ό ·

1)

O

o;

O

ϋ

O

0)

o

O

ϋ

O

V

O

os

2

s

2

X.

2

^1

2

X

o

CO

o

CO

o

co

O

CO

o

O

CO

Q

CO

to

o.

O

CO

o

CO

to

CO

•

o

o rs

0' rs

6 rs

rs X CJ

rs X o

rs X- CJ

rs X u

X* CJ

X (J rs

X cj rs

X u

X, cj rs

X CJ rs

X CJ IN

X CJ rs

rs Έ O

cs X u

rs C* O

rs X' CJ

rs X C

x, CJ

o

o,

O

o

o CS X, o X* o_

O IN X. o IN X g

o CN X o IN X CJ

X <J s 3

X CJ. g 6

*r U 1“ M-l 3 rs

X CJ a- X 6 ΜΊ ÍJ< ; ó rs

X cj >. 8 M-l Ó - rs

z—s 4^ i 3 . rs X CJ

/'“X 6 $ 3 rs X o

Z—S ÍC 1 6 rs X <J

”x 3 rs X CJ

z—\ 3 £: CJ

δ m 3 rs X CJ rs

δ M-l 1 O rs X u rs

i* u CJ o 3 >v s

X CJ u o 3 6

x' CJ CJ o 3 δ

ČJ υ o 3 3n 6 m4

X CJ CJ o 3 >v -S

IN X CJ CJ o 3 >> δ

rs X CJ <J o 3 >> 8

o rs

>>

Λ

X-

X

u

CJ

u

CJ

X

M-í

ty

&

ty

MM

M-l

X

s

v ty

CJ

o

O

CJ

1

í

1

i

A

|

CJ

44

y

CJ

z

Z

z

Z.

z

CJ

<j

o

I'Í ΰ i

1 2

ó 2

rs o X

rs O 3

CN O X

ď X

IN O X

2

G? 2

ft? 2

rs ω 2

δ* 2

1 2

i %

1 2

i

h

Ύ 3 °?

o z rs

o z IN

o z rs

1

i

1

- 1

1

.1 Z

1

S3

G

3

<

’Τ ; •'y-S

•4

i

rc.

rc

m '•-d

rc

Z

z

X

-

f—{

rH

f '

•.

rH

r—j

>1

r-l

>1

rH

>1

·

C

e·

>1

β'

δ

β

Q)

.

β

CD

β

<D

rc áí

0) M-l

44 I

r—* řc

X

<D M-l

Ή i

Xx

X,

X»

Φ M-l

JH ⁴ (

r-i ‘>s

ÍC

>>

ΨΜ

44 l

δ

s

_fT<

0

δ

8

1

0

δ

tu

CJ

β

ΰ

Í3

δ

aí

u-i

<w

4

<ň

tR

M-l

U4

3

4

M-l

M-f

M-l

4

0) M-l

44

M4

M-í

44

4

X

3

X

O

o

O

o

O

o

O

o

aí

CJ

o

CJ

o

CJ

o

CJ

u

o

CJ

o

Ό

00

Cs

o

rs

rc

Tt

<O

Ό

r*

00

Cs

o

rs

rc

Tj-

WC

o

t—

oo

C>

—M

ČS

fS

rs

rc

u

rc

CC

rc Λ

rC 2

rc 2,

rc

rc J-

rc 2,

rc Λ

rc

rc 2.

rc 2

rc

2^

z

J.

£

2,

I

2.

1

!

1

« 4-4 >♦· ♦ ·' Φ 9 Φ-*·β e β e μ · · · β «ϊ · · « «

'. 9 · '· · «·· ··» ··*

4> 2 υ

CH

CH I

CH

CH 1

CH

[ch I

CMel

X CJ

«•r U-! CJ

X CJ

CH 1

X CJ

CH

CMe

CH

CMe

X u

V

G)

4)

4J

w

4>

4)

£>

O

υ

4?

4)

4;

0

4>

4)

4?

ii

tí

2

X

Ο

tZř

Ο

ΕΛ

GO

tn

O

tn

O

tn

O

tn

cn

tn

O

cn

O

cn

tn

O

O X

O

X'

CJ

-

ο

o

CJ

ΓΗ X

ΓΗ »-r<

CH X

o z

o

U'

υ

cj

o

CJ

CN

CN X

υ

υ.

u

CJ

CN X CJ -fí

i

-ΗΝΟ

ο

o z X I

o l .

o

s CJ ΓΓ*

8 o z

u CJ o Z-

ο

ζ—\

✓—S

Z“N

CJ

T

>>

>v

CH

CN

CH

CN

X

δ

R'

δ

ε

δ

X

υ

Μ-ί

w

M-4

«a

CJ

ο ΓΗ X ο υ ο ζ

ο ΓΗ X υ υ

CJ Ο Ύ

Ο ο Ύ

4= 2) & Φ

1 ¢-) ,>Μ -μ Θ Η 3

1 £ Φ •rf 3

ietyl-

X CJ CN X υ

X CJ CN X CJ

>

X.' z 0

0

O

ONH

ζ

>» Ρ

X α

3

si CÍ

X

cn

CJ

0 m

CJ

3 CQ

3

>a

Μ§

Csf NJ

*>Ο rT mj

cT NZ

ΛΟ cn N/

Ϊ

i

2 </

2 N.Z

4) 2

ó 2

4> 2

O 2

4> 2

0 2

X u

X CJ

Γ—1

rH

r4

iH

txí

r?l

&

>1

>N

C

q

c

q

c

φ

(1)

Φ

φ

Φ

β!

τ

Τ,

Τ

Τ»

Μμ

7

Ti

>,

Ά

T

Ti

Ά

mm

“T,

Tí

T

>>

MM 4

T

>,

δ

ε

δ

CÍ

cj

*«< ε

ts 4)

a o

G)

a · «>

u M-i

5

ti

CJ

4>

δ

a. Λ

ΰ

. a 4>

S

ΓΗ ΰί

Μμ

ΜΜ

Μ-ί

ΜΜ

μμ

4

M-l

Mm

M-J'

Mm

Mm:

Mm

4

Ή

MM

M-i

MM

4

Mm

>τ

*τ*

X

*-r·

X

T”

X

ό

δ

ο

Ο

ο

o

O

o

O

o

0

O

0

o

O.

O

ο

Ο

ο

o

O

o

O

o

O

o

0

O

0

O

tí

CJ

υ

ο

υ

ο

<j

cj

CJ

u

CJ

u

CJ

u

CJ

ο

Ό

Γ—

OO

o.

o

CN

rc

Tt

tc

Ό

Γ—

00

O\

0

rs

rc Ό

3

τ*

Tt

Tf

u~>

tc

i/C

tc

vc

VC

ic,

vc

Ό

0

rc

Γ**»

rc

fC

rc

rc 2

CC

rc Λ

rc 2

rc

rc 2

rc

rC

71

2

2,

2.

I ·-«

2,

2

2,

2.

2

1

i

--45 {· · I lito to' to:

to. to«<« ilto *· ř« · to to ' >to^: ‘'toto *to ^!· t to to F-to/to '·♦ '» <« -to ''· · » . · ·'· '· • to · to

X cj

*-r O

CH

X u

CH

“T* U

ffi α

CMe

CH

CH 1

CH

CMe

CH

•n O

CH

w 2 u

CH

X υ

CH

oj

QJ

1?

QJ

Oř

2

X

O?

O

00

o

OO

O

oo

O

OO

00

o

O

00

O

00

.00

O

oo.

o.

O

OO

•

O

o

rs

CH

O

o

O.

o

X

CH

rs

υ

CJ

ffi

X

TT

X'

. rn

CH

o

O

u CH

u

u fS

u rs

u CH

X. CJ

X CJ

ffi

r*·’

X

o*

ffi

«i»: Z

u CH

o rs

cj CH

CJ CH

u

u.

u

u z->

u

>v s

>> δ

Sj

O f >

O f )

w

ITí

X o

X υ

X o

X cj

§

>Y c QJ

K^í G QJ

>> 8

8

.Mm

.mm

X

rs X

CH X

Z“\ ;n

32

mm

Mm

mm

Mm

mm

1 2

2

z o.

z o

o T

cj ΓΜ X

u CS X 9

8 44

8 Mm

,6< Mm

8 Mm

1 9

1 2

J 2

QJ 2

QJ

2 J

o u

cj o

ffi T.>

ffi o

' -r.

9

1 rz»

. i CZ»

l· oo

r. oo

2

cn

CH

es

QJ

6

-5

6

O

o

©

<

X u

cn X cj

(-CH

X 9

<—> ω

•w tu

s

2 4 s-z*

2 4

•1

3

QJ £

QJ 2.

QJ 2

4 rc

CC

4. rc

4 CC

4 rc

X i

(4-H

3

P-J

,—I

^lrH

rH

r-4

rc ώ

32

*>\

32

*>x

3n

>-< >>

£ φ Mm

>.

& Φ mm

S mm »

>2

1 Mm

·> .§ v

>v

mm

£ ,φ Mm J

δ

8

ul

8

.8

8

ul

o

i

l£

□

te

ife

8

ti

CJ

<&

MM

Mm-

Mm

MM

Mm

MM

Mm

4

MM

Mm

4

44

.44

4

44

4

QJ

σ

2

O

ď

Ó*

0'

O

0'

O

0'

OO

CZ»

OO

oo

OO

CO

OJ

00

X

I-JM

X

“T*

X

£

ffi

X

ffi

O

o

O

o

z

xz

z

o

O

o

O

o

X

o

υ

cj

L>

u

cj

o

u

cj

o

cj

<j

cj

u

CJ

tn

O

o

ΓΗ

rř

WO

Ό

oo

O

Γ4

CC 0©

Tř

tn

o

Γ*

00

o

Ό

o

r**·

r~*

ί**-

r*·

C—

r-

r-~

oo

o©

OC

oo

0©

o©

0©

m

cc

m

CC

rc Λ

CC

rc J.

rc

rc 2,

rc

rc 2,

rc

z

J.

2.

2

2,

2.

Λ

1

4

I

1

ω 2 υ

CH

ΰ

CH

δ

CH

ICMe 1

X υ

CH

| CH |

CH

X u

CH

kyj

Lch

1^CMe 1

ΓδϊΓΊ

CH

4<. L>

CH

ττ X

g> 2

GJ 2

0) 2

GJ 2

gj 2

GJ 2

OJ 2

GJ 2

OJ 2

GJ 2

X

Ο

CO

Ο

to

Ο

to.

Ο

to’

to

o

to

O

CO

O

CO

O

to

O

to

o

to

O

EO

O

o v 2

O PN X u PN X CJ r. X o χ c 4) MM 3> 4) 2 4

<

Ο ΓΝ δ ο χ δ ΜΜ é 2. ι 0. 6 5

Ο ΓΝ X CJ ΪΝ X CJ ζ-χ ΜΜ £ ί S X 4 X—<

ο ΡΝ X ο χ υ ο X ΓΝ X υ ο X;

θ' fN X υ ζ-χ X cj ο χ s—' ΡΝ X U ο X

Ο fN X υ cj ο 2

ο ΡΝ X ο U ο ο X,

ο 5J 2

ο 2

o ω 2

o v 2

o υ 2

O PN ΰ· fN T t—4 O 1 MM 4 Ť PO i ·»-* ω 4 •s-X

o fN X. υ PN X cj Ίο ,g. mm 2 2 ««» Ϊ

ó, PN X υ o o o, S

ó ~fN X CJ CJ O o: tt

O fN X o PN *T* o- y—\ Ίο G .GJ 44 6 fN X υ u PN O ω 1 • GJ 2 1 PO n«x

o PN X u PN X cj x δ MM 2 PN X u o PN O 1 GJ ΐ PO

o u 2

o e; 2

o v 2

o ω 2

O PN X υ PN X υ fN X -u x δ Mm ύ 2 4 \«Z

O PN X CJ PN X o PN X u x δ Mm 1 2 4

Ό & ΓΝ~ X

*£? gj 44

*>> 6 ΜΜ

*χ δ ΜΜ

χ δ ΜΜ

*s* 53 44

δ ΜΜ

Ίο C gj 44

r-4 MM íi

r-4 í 44 1 Y

Ίο c GJ 44

*o δ MM

I

δ MM

Ίο δ MM

Ίο • G GJ 44

x δ Mm

δ 44

•χ δ mm

ι—1 X c φ mm 1 D 4

r-4 Ϊ MM ut 4'

5s .6 MM

x ** δ MM

c GJ 44

δ 44

X δ MM

X

0 δ ο υ

X ο ο υ

X Ο ο ο

X ο ο U

X ο ο CJ

δ ο <j

GJ 2 ΡΝ Ο cn X Ζ Ο υ

OJ 2 fN O <Z) X z o <j

ω 2 n O X Z o cj

GJ 2 fN O to *T* ř-N Z o u

GJ 2 fN O tZ3 X Z o cj

δ o u

0 δ o v

0 δ o

X o o cj

O O cj

Τ' o o u

v 2 O O CJ

GJ 2 o o cj

υ 2 O o cj

v 2 O o o

GJ 2 O O υ

0 δ o u

X o o (J

X o o CJ

Ζ

<Ξλ Γ*-, 2.

£ ΓΟ 2,

04 σχ Ρθ 2,

ΡΟ Cs Ρθ J.

τ* Cs ΡΟ 2,

νη Cs ΓΟ 2,

Ο Cs ΡΟ 2,

O“ Cs PO 2_<

oo Cs rf~, 2^

Cs Cs PO Λ

o o τ

2

psj o 2-

rO O 2

TT o 2

uo O 2

o o 2

r- O 2

CO 2

Cs O 2

o- 2

2

Ol 2

ro 2

TT 2

Φ ··»· ·< »«·· 94 '94 »· '· · · '· 9 φ φ 4 β 6·4 φ '·<«>· · .♦ · ··»' • 4 4 9 Φ · 9 4 9 9 '9

9 · <· · · · · · ··· <·* »φ ·>» ·· ··

>

X CJ

X υ

CH I

CH

CH I

CMe I

CH

CH I

CH

CMe

[ch 1

CH

CMe

CH

ICH

CH

τ X

υ 2

φ) 2

0> 2

2

O 2

u 2

O 2

υ 2

O 2

υ 2

<u 2

<υ 2

V 2

2

o 2

O 2

tu 2

V 2

O 2

V 2.

O 2

X

co

ο

CO

O

CO

o

O

CO

o

CO

O

O.

CO

co

o

co

o

o.

co

£O

o rq CJ rq X CJ rs X CJ r-s X /6 MM cS O s 4

O rq —u u-t o rq X CJ x¹ o X ε MM Ϊ 2 2 4. m

o rq X CJ rq X CJ rq X CJ X 8. MM 1 3 q-z

o rq X CJ rq X' o rq X o X- § mm 1 3

O Tn· a - <L> 3

o χ—*s 1 2 4

O ω 2

o 2

G 2

υ 2

0) 2

o rq X υ X* cj) z—q X 8: mm 1 2 2 6 Á rn q—*

o rq X CJ „ rq X CJ g mm ' i ·· 2 2 3 4 rn

o cq X u X* X CJ X SS « Mm V 2 2 5 m

O v 2

o 4> 2

2 2

o tí 2

o rq X. CJ rq X cj rq X CJ X s MM f 2 2 <3, 4 rn

o rq X o rq X CJ ÍE CJ X g MM í 2 2 *3 4 rn

o X* o rq X CJ x¹ CJ r—> >> G C> ΐμ, ’ t 2 2 •wM 3 m

o rq X· CJ rq X CJ. rq 23 U >v § 4-í 1 2 2 5 rn

<

ο rq X υ rq X υ rq X ο X S ω ΜΜ ά ω 2 4

ο rq X' CJ rq X (J rq X CJ X s mm i CJ o o X 1

m X PS X

Τή δ ΜΜ

g Mm

X g MM

g Mm

*>v ,^δ Mm li 4

B“ MM I 3

>1 8 Mm

g mm

X 8 Mm

Ts 8 Mm

8 Mm'

8 Mm

Τη δ Mm

(“H & 0) mm li 4

t—Í & Φ MM 1 3

>» 8 MM

X 8 MM

θ' o mm

r-í & Φ MM , 1 3

r—i % 4-í í 3

B¹ MM

G G H

X 8 MM,

rH ti 4

rM £ Φ mm J, 3

X

δ ο υ

Τ' δ o CJ

X O o CJ

X O O CJ

X o o CJ

X o o (J

X O o CJ

X O O CJ

X O o CJ

X O O CJ

X O o CJ

1—t mm rs O co T Z o CJ

r—í £ 0) MM rq o co X Z o CJ

& 0) mm rs O to X Z o CJ

§ mm rs O CO X z o CJ

i-l £> rq O co X z o CJ

r-t f Mm rs O CO X z o CJ

1 Φ Mm rq o co X Z o CJ

& 0) Mm rs O co X Z o CJ

rH £ Φ Mm rs O co X Z o CJ

rď & <u Mm rs O co X Z o CJ

r-í í o co X Z o U

r—í Φ Mm es O co X Z o CJ

r—ΐ £ Φ o co X Z o CJ

Nr.

νη ϊ

O 2

f**· 2

oo 2

o 2

o CS 2

ní 2

rs rs 2

m rs 2

3 2

tn rs 2

Ό rs 2

Γ- rs 2

oo rs 2

C\ rs 2

o m 2

m tj- J-

rs m 2

m m 2

m 2

vn m 2

o m 2

r* m 2

oo rn 2

o m 2

'•'ft. ’···· ftft ftft • ;··’ » · _Q ft ft ft ft ··· · >.* ft * ft· · ·' ft 'ft · ft « *' ft · · ft ft ·· ftftft ftft ftft

CMe

CH

G

CH

CMe

CH

X u

1^CH 1

QJ 2 G

X G

CH

CMe

X G

CH

CH 1

CMe

X G

CH

X G

OJ

QJ

0)

QJ

X

2

X

o

CO

co

0

O

CO

O

CO

O

co

CO

co

O

CO

o

0

o₍

O

o

X

G

u

G

G ΓΜ

g

X

; X G o G' V - <2

X G 2 <3 SH 1 2

G

G z-s

G z-\

G

0

O: rs

O rs

6

0

0.

0

X S 44 ' 1 <3 2

MeO- feny

X 8 44 1 2 2

í G ' í 2 2

X 8 G r 2 2

*—* G rs X G z-*s *x 6

X O rs X G z—\ x 8'

X G rs X G 2 8

X G rs X 0 z—X X S

X G rs X O Z—s 2 8

rs X- G CS X G z—\ 2 S s

rs X G rs X u Z““X £

rs X G rs X G. ?

rs X G rs X G Z—X X

rs ►r* l-lrf G rs X G z—. 2 8 D O

X G rs X G z—x *x

X G rs X G z^-*» 2

X G rs X G z> s

2 '·$

2 'S

£ 4

5 4

5

·£ 4

Έ 4

G 4

G A

Ή A

G

£>

♦-rf

2

£·

s 43 O

QJ X 0

QJ 43 0

s .tt O

1

8 tt A

<

Γ«“Γ

4 ro

rr? of

rc of

rc of S^z

rc^ of

ro of

2 &,·

2 Os

2 0<

2 Os

Í

5 s

a

cá

3 4

5 ri

% 0

?. CJ

0 '—z

?, cj

CJ

u '—Z

CJ S.z’

$

1—! íx

r4

Ή ÍX

T—1

r4

7

r-4

<“4

1—í

H

ž

ώ Φ

ž

c <11

&

$

c¹ 0) G

β 0)

£

fe

PC X

χ

*x

0) G

44. f

“x

x

*X

Φ G

44 ' |

2

X

Φ G

44 ’ 1

x

X

G t

2

X

Φ 44

44 (

<D

c OJ

8

4

8

c QJ

1 3

G

c QJ

.{3 QJ

s QJ

4

G

§

b

QJ

4

G

C3 QJ

s QJ

8

ti

G

X

G

44

4

3

G

4

G

4

G

44

4

G

4

r4

t—I

>1·

>1

C

0)

<D

G

O

0'

CO X

X

*T*

-r -rf

1*

X

T*

X

iz

Z

o

0

δ

0

O

0

o

0

o

0

ϋ

0

O

0

£

g

G

4

\o

r-

OC

C\

0

04

ro

Tt

0

Γ*

00

CN

0

04

ro

tj·

rř

st

vc

tO

Ό

tO

VC

to

1/·)

to

tO

to

O

Ό

O

Nr.

2

i

2

y

2

á ··· a á ’·' lf - · · .'· · ·

Ift* 11· • *··· • 1 e ϋ .'· · ·· · « ♦, ft···· '· 'ee · i> a ·· ·♦·

>

QJ 2 u

CH

X u

v 2 u

CH

u

CMe

CH

CMe

CH

|CH I

CH

CMe

CH

co

00

QJ

ω

QJ

ϋ

ω

O

QJ

cí

2

QJ

2

X

. O

O

CO

OO

00

o

O

oo

co

o

O

00

OO

O

00

CO

O

u

-©- rs X

•o? rs X

-©- rs X

Ό’ rs X

o

cj

o

o rs

o

O rs X. o rs X o

ó

O

x*

SC

rs X

o

o řM

O

o rs

O rs

o rs

X cj CN *T* CJ

u cs X o

X cj rs X o

Γ4 X o rs X o

u i

o 1

υ Ϊ

o.

o 1

X u <S X o

4-; G rr X

X o rs X o

•-r U rs *T O

X υ rs X u

X u. rs *T* o z—s

X u rs *T« h>U o z-X

X CJ rs X CJ

X

cr» *»

X

χ·

X

Έ

T

·>»

Po

T

u rs

u fS

u II

o ||

o X 7

o X

o X V

ft ts £_

I

QJ c

Sl

§

c QJ

8

8'

3

8

G QJ

X o x~\

X tj z—\

•“T CM 7

X v

QJ g

$ £· '

í c

rs

Ή| 1 o

M-i í o

4-l| 1' <2

44| 1 ©

44 1 ©

44 | 1 O

441 1 Q

44 ^: 1 Q

p“i

s

NT

N

tS

N

O

o

3

*-r

*T*

X

4j

ó

QJ

<G 2

1

i O' S >>

l

k

ls

i

1

K o

X o

X

X o

o

u

o

2

a o •s X

X u (M X

X cj ccj X

s •:fO X

X cj X

X u x¹

3

Ϊ

1

'6 i

rs X u o

rs X o o

X o o

x· o o

X o o

ČI 1 >n

1 vo

í¹ UO

či tzo

Ό 1 wo

’^Ι 1 WO

tí 1 wo^

fď 1

<

o

u

o.

o

ro

ro .S-c

ro

X

x-

X

ro

»M«*

.r-4

r—1 >

,rH

i—4

iH

r-4

i—f

r-4

r-| &

ft

β

ft

β

g¹

c

tl)

c

§

β

Q)

ífl

s

sí

Φ

44

(1)

44

(1)

Φ

(1)

44

Ť

*Po

Tt

T

44

i

T

ft

44

T

44

T

44

Ί

Τϊ

T

e·'

7 CS ε

8

δ

1 fc.

o

8

c o

8

iA

O

8

‘8

G QJ

ti

o

G QJ

8

pL

ΰ

J

g

li

P

4

Cí

4-4

44

M-4

4

44

4

44

4

44

4

4,

X

r*

O-t

X

T*

X

*T<

-T*

X

X·

X

o

O

o

O

o

O

o

—

o

ϋ

o

cj

u

o

u

cj

u

o

cj

u

CJ

u

o

u

υ

u

co

vo

r*

oo

C\

o

CM

ro

wo

Ό

r—

oc

o

CM

ro 00

Tt

uo

o

OO

o

\O

Ό

o

O

o

Γ-

r-

r—

r*·

r-

r—-

OO

oc

OC

oc

oo

oc

Nr.

2

φ φ φ' *

ί'?··'* ··♦· β 'φ φ • i··’· ·' • '· · '· ι» ·' · ·

>

ο

co

οο

o

co

o

co

00

co

o

CO

co

CO

0

co

CO

0

co

CO

co

0

CO

X

rs

CJ

rs

X

τ

X

II

X

ο

4

0)

o

v

o

4

O

o

4

c

O

o

O

o

CJ

ϋ

CJ

3

υ

0

4

χ

2

1

2

I rs

2

1 cs

1 rs

2

l rs

2'

2

rs

3.

2

1 rs

η*

*r*

X

U

3 X

3

3,

3

CJ II 3

ς)

<y

O

u

4)

X

o

O

x

U*

υ

0

i’

0.

O

Um.

0

O

0

4 CJ

2

3

2

2-

2

3

2

3

2

3

2.

2'

3

2

X

υ

cj

u

cj

u

cj.

o

u

υ

u

cj

CJ

•CJ

CJ

u

CJ

O

o_t

b₍

.0

X

τ

υ

u.

u

ο

rs X

rs X-^;

0

O

0

ϋ rs

3

u Z~N

cj

cj_

υ z—>

0 z—\

es X

rs X

rs -r

rs X

rs •Τ’

υ rs

oH,

«7+

tí

o

CJ

u rs

CJ rs

ϋ

X υ

í

1

í

f

1

5

3 O

3' U

X α

X CJ

O -rs

O •rs

0 rs

O

0

ο

Έ

X

3

X

3

X

. ·»·*>

s

S

m

s

0

O

CJ

α

CJ

υ

CJ

δ IR.

&

£

rA §

> r>

Tu

11 3 r 1

II 3 r )

II X r i

II X CJ

rs X CJ

rs 3 CJ

rs X CJ

rs ď

rs X CJ

rs T* G

2 σ

2^ 2

rs X υ

rs X o

^£ fS X; cj

rs X u

rs X CJ

p .© X rs

s S X o

C O ,x 0

P. 0 X 0

g, s X 0

3 u⁵ · rs

3 N í rs

3 N k

3 3 rs

3 rs

-δ’

Xx ^:6

Xx •6

Xx g

Z*X Xx .2

Ř'

z«~> >S SS

Z-*s Xx δ

-υβ

'Ό

rs X

·«

13

<5

131

'13

X Γ )

T* υ co X

X CJ m X

X Γ )

X CJ f<í X

·Φ

«·

α o

•s

X O

•g

g

\ i wo

ι νο.

υ ο

cj o

CJ o

u o

i

4

4^

4;

X

ro X

5? >x

>x

s >x

>,

•0» Xx

<

rc

*T*

X

X.

X

rc

rc·

rc x—Z·

o

υ

CJ

u

Q

O M«»Z

u •SwZ

0 XmzZ

u

Q S-Z*

g,

y

fHl·

'S

fR

4,

g

&

ÍO 0Í rs** £

χ g μί

Χχ

Xx I*

Xx α

& 44 ii 4

«s 1' 3

,g MM

Xx 1

4

Xx ;g M-l

Ϊ

>, g„ MÁj

Xx Z S 1 tfl|

i <ň ti 4

<1 3

”, S, M-l!

Xx

Xx p

X» li

Xx

Xx I

Xx z« £

?s 1 3

Xx δ, $1

s MU ti 4

*τ*

τ

X

M

X

3

X

Τ'

X

•*r

X

Τ’

3

T

X

ο

o

0

ό

0

o

0

o

O

0

o

0

ο

o

0

o

0

O

CJ

o

0

X

υ

u

cj

u

cj

u

υ

u

cj

υ

U

u

CJ

u

CJ

u

U

CJ

o

u

CJ

0

ο

Vj

o

r-

«o

0

O

CS

rc O

T

WO

Ό

r-

00

0

rs

r*o

Cs

0

O

0

O

0

44

—

»—

·“

U Ζ

2

VO Λ

Vj Λ

WS Λ

wj

V“, J*

WO J

ν',

3

WI 2

W) 1

W} Λ

WO J.

WO

J.

<·'* > Φ » <>> * '*♦·' · '·/·.*· * !·;· • · $ φ · »»♦'»· ·

-.9 4' -.4 '4 '4 · •'••‘i· · ι···>·0· φ» »«· ,φφ φφ

>

09

ο

00

09

cn

09

o

09

o

oo

cn

09

:tn

o

cn

09

o

09

o

cá

rs X v rs

QJ 2

ο 2

rs 2 U 1 rs X 2 CS χ v υ

rs X 2 rs Uta 2 rs aita 2 CJ

X CJ II X 7 X CJ II X 7 O

CJ 2

QJ 2

CJ 2

rs X 2 rs X 2 rs X 2 cj

CJ 2

QJ 2

rs u t rs u ] rs taU 2 CJ

X CJ 1 2 X ČJ II X 2 CJ:

CJ 2

QJ Σ

rs X CJ 1 rs rS X 2 CJ

OJ 2

CJ 2

QJ 2

X

2 rs čj 1 u

QJ 2' CJ

CJ 2 CJ

QJ 2 CJ

CJ 2 CJ

QJ 2 cj

OJ 2 u

CJ 2 CJ

CJ 2 CJ.

CJ 2 u

CJ 2 CJ

CJ 2 u

2 2

<

o rs X cj rs 2 cj z—s Ίη X á • ó %

Σ' 3 Λ

Σ' a

Σ> 3 Λ

Β

Σ 3 Λ

o rs o x¹ CJ Z—S Ir £i 1 2 ž to ci

o rs 2 U rs 2 U Tn CS QJ 4-1 1 <3 2 •c: to CÍ

o rs X o rs 2. U Z-s >> c • CJ 4-4, 1 2 2 :c to ci

o rs Tu-< cj rs 2 U Tn tí QJ Ψ4 i <2 2· Έ 3 to CÍ

o rs X u rs X CJ >» a Cj 3 1 2 2 CE 3 t*i CÍ

o rs •X'- CJ rs X CJ 3 1 <Ž O, O'

o^; rs X O’ rs X' CJ z-s To ř έ .¾ 4z

O rs X u CJ z~s >v '1 ž CE 22

O rs X U rs T- u z—\ >% ž Ota tata»

O rs X CJ rs X CJ >> 5 3 é Ota Ό

o <u 2'

o &> 2

o ω 2.

o ω 2

CJ 2

ro fiá rs ~ (Á

s M-l

3 D>1 C Φ 3 r 3

>, ε 3

1· 4> 3

Β¹ 3 ι CJ 4

X s M-Í

í M-i

>. δ 3

3 £ φ 3 1 3

r-M I 3

>> δ 3

>» ε 3

Tv 8 3

χ s 3

Tn δ 3'

>, 8 3

>» 8 3

3 >1 E Φ 3 1

ri 1 3 £ 4

Tn ,8 3

,8 3

δ 4S

δ 3

§ 3 i

r-H £ φ 3 1 5

Oí

δ o CJ

X ο ο υ

δ ο υ

X Ο Ο υ

X ο ο CJ

•T δ o CJ

X o o CJ

X o o cj

X o o CJ

X o o cj

τ* ^: tata O o CJ

*T* δ o CJ

X O o CJ

X o o CJ

§ 3 rs o 00 X z o CJ

Ή t 3 rs O 00 X Z o <j

r-l í 3 ’ rs O oo X Z o CJ

3 £ Φ 3 rš o 00 X z o u

r-4 t 3 ' rs O OO X z o CJ

ι—1 3 rs O 00 X z o CJ

i~4 1 3 rs O 00 X Z O CJ

Γ—1 í 3. ď oo X Z o CJ

Φ 3 rs o 00 X Z o u

Nr.

V) n 2

Ο νο Λ

Γ*· νη 2

οο <Tt 2

Cs νη 2.

O rs vn 2

rs v

rs rs vn l

ro rs vn 2,

rs vn 2,

m rs vn 2,

Ό rS vn 2.

r-> rs n 2,

oo rs vn

o rs vn 2,

O ro η 2

ro vn 2,

rs rr·, vn 2,

ro ro vn A

Tř rr, VTj 2

vn ro vn 2

o ro <n 2,

r- co vn J-

OC ro vn 2.

o ro »n 2.

- 52 φ ί·»φφ.

'φ φ ’φ' φ φφφ • φ φ * φ !·· φ φ φφ' φφ¹'. ΦΦΦ’Φ

φφ φφφ φφ 'φφ

φ. ' φ φ φ φ *'φ φ · φ.

φ φ φ φ ^:Φ φ φ φ φφ φφ

>

οο

cn

o

tn

cn

o

cn

tn

cn

tn

cn

0

ΤΤ X

rs X 2 rs

υ Σ

o Σ

c-> Σ

rs X 2 rs

rs X υ 1 rs

o Σ

υ Σ

o Σ

CJ Σ

rs X 2 rs X 2' rs X 2 o

X υ II T ΰ 1

o Σ

Σ

<y Σ

CJ Σ

rs X 2 rs

υ Σ

X

2 rs X 2 υ

υ Σ υ

<v Σ u

Σ u

7 rs X 2 u

rs X 2 u

O Σ o

£> Σ o

V Σ υ

O Σ u

X O X 2 u

u Σ o

y Σ U

0) ... Σ o

Σ o

y Σ O

2 rs X 2. 0

y Σ 0

<

ο Σ

ο rs X U χ¹ ο >» 55 44' ϊ 2 Σ 3 m

o 33 O rs X u T. 8 44 1 2 Σ •-3. 4 r*“T

o rs □ r. X υ 8 44 I 2 Σ •'S 4 n-f

o rs X o rs X u .—' § 44 ' 1 2 Σ 5 4 m

o rs X u cS X u >. £5 y 44 i 2 Σ ^-rS 4 ro o

o 4> Σ

o υ Σ

o y Σ

o Σ

o rs or u rs X o >> c .4) 44 é ϊ

O rs X o n u-f υ

o cs X o ΓΊ X u

O Q« l

O y Σ

0 y Σ

O rs X u rs *r O >> ,53 ó¹ Σ 4

Ω£ QÍ

γΗ £ Φ 44

>1 s 44

r—l >1 C ω 44 1 3

r-l & Φ 44

t—1 1 44 4 4

χ 8 4-Í

rH' ř s u Tt ΊΑ 8 44

i I Ϊ I 44 3i

f i 44 4 4

I 4. 0 Tt ~

1 í 1 rs

ó Σ 4· í 4¾

i 44 f

r—i Ifí U Tt Ϊ^-—! 43

A) 44 3 I fe

44 w od ¢4 1 3

Hl 4

*»

1 0 Tt ΐ 4Ϊ

X

ι—Í % 44 fS Ο 00 —Τ— Ζ ο Ο

ΪΗ 44 rs o to X Z o u

r—1 % 44 Π. O to X Z o u

1-4 >1 C <D 44 TM O oo z o u

r—1 & Q) .44 rs o to X Z o o

44 pm O 40 X z o u

X O o u

X o o o

-Τ- Ο o u

X o o o

X o o υ

X O O O

X o o u

Τ- Ο o o

0 0 0

X 0 0 u

“Τ- Ο o 0

X 0 0 u

U* Ζ

Ο Tt ΜΟ 2

Tt MO 2

rs Tt MO 2

m Tt MO 2

4- mo 2

mo 2

o Tt MO 2

r-· Tř MO 2

oo Tř M0 2

c\ MO 2

o MO MO 2

MO MO 2

rs MO MO 2

ro MO MO 2

Tt MO MO 2

MO MO MO 2

o MO

r- MO MO 2

00 MO MO 2

··· Φ· • ' ΪΦ ί* « φΥφφι

-Φ »©

Příklad 7

Podle shora uvedeného vazebního testu byly pro následující sloučeniny změřeny vazby receptorů.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2

Tabulka 2

Vazby receptorů (Ki hodnota)

_-sloučenina--	--E T A—{ n M-/1)	ETB (nM/1)
1-1	13	650
•1-15	215	485
1-6	900	>7100
1-5	50	>700
1-4	29	3100
1-13	145	210

PETR KALENSKÝ ATTORNEY AT LAW

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ

VŠETEČKA ZtLtwÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ

A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2

Česká republika

Claims

1. Heterocyklický substituované deriváty kyseliny α-hydroxykarboxylové vzorce I přičemž R’ značí tetrazol nebo skupinu

II

C-R ve

a)

b)

c) které má R následující význam radikál OR⁵, kde R⁵ znamená:

vodík, kation alkalického kovu, kation kovu alkalických zemin, nebo fyziologicky snesitelný organický amonný ion,

C3-Ce-cykloalkyl , Ci-Ca-alkyl, CH2-fenyl, C3-Ca alkenyl

C3-Ce-alkinyl nebo fenyl, případně substituovaný, pomocí atomu dusíku vázaný pětičlenný heteroaromat, skupinu

ÍQh o— ^(α0ρ· ve které značí k 0, 1 a 2, ρ 1, 2, 3 a 4a R⁶

Ci—C4-alkyl, C3-Ca-cykloalkyl, C3-Ca-alkenyl, C₃-Ca alkinyl nebo případně substituovaný fenyl,

d) radikál • ©

II

Ν-S-R⁷ ^Η II

Y

R²

Υ

R²

R⁴

R⁴ kde R⁷ znamená:

Cí-C4-alkyl, C3-Ce-alkeny1, C3-Ce-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, přičemž tyto radikály mohou nést C1-C4alkoxyové, C1-C4-alkylthiové a/nebo fenylové radikály,

C1-C4-halogenalkyl nebo fenyl, který může být substituován,

NR⁸R⁹, acido, OR¹⁰ , SR¹⁰ nebo C1-C4-alkyl, kyslík, síra, CR¹¹ nebo NR¹² přičemž když X je CR^{1 1} , potom je Y kyslík nebo síra nebo NR¹1. . . _ kyslík, síra, CR¹³ nebo NR^{1 4} , přičemž když je Y kyslík nebo síra nebo NR¹⁴, potom X je CR¹¹, a R³ (které mohou být stejné nebo různé): fenyl nebo naftyl, případně substituované, nebo fenyl nebo naftyl, které jsou navzájem ortostabilně vázány pomocí přímé vazby, metylenovou, etylenovou nebo etenylenovou skupinou, atomem kyslíku nebo síry nebo SO2, NH nebo skupinou N(C1-C4-alkyl),

Cs-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný, a R¹¹ (které mohou být stejné nebo různé):

vodík, halogen, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogenalkoxy,

C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, C1-C4-alkyltio,

Cí-C4-alkylkarbonyl, Cí-C4-alkoxykarbony1, hydroxy,

NH2, NH(C1-C4-alkyl), N(Cí-C4-alkyl)2,

Cí-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, přičemž tyto radikály mohou být případně substituovány, nebo CR⁴ tvoří spolu s CR¹¹ 5 nebo 6 členné alkylenové nebo alkenylenové kruhy, které případně mohou být substituovány a v nichž jedna nebo více metylenových skupin mohou být nahrazeny kyslíkem, sírou, -NH nebo skupinou -N(Cí-C4-alkyl), vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-Ca-alkeny1 nebo C3-Ca-alkinyl,

C1-Cs-alkylkarbonyl, přičemž tyto radikály mohou být ·, .·»»« ·«. ,···· *· · · y¹· • '··· e secí * »99 ; 9 9

9 9 9¼ 9

19«.· «It ,9 9 999 '9* I» ·

9 , «9 -z 9

9 9 ’,9 ’·

9 9 9 9

-9 9 ,9 -9

-9* 99 případně substituovány, fenyl nebo naftyl, případně substituované,

Ca-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný nebo R⁸ tvoří společně s R⁹ do kruhu uzavřený C3-C7alkylenový řetězec, který může být případně substituován, a ve kterém může být alkylenová skupina nahrazena kyslíkem nebo sírou,

R⁹ vodík, C1-C4-alkyl, nebo je R⁹ s R⁸ vázáno do kruhu,

R¹⁰ vodík, C1-Ce-alkyl, C3-Ce-alkenyl nebo C3-Ce-alkinyl, přičemž tyto radikály mohou být případně substituovány . fenyl nebo naftyl, případně substituované,__

C3-Ce-cykloalkyl, případně substituovaný,

R^{1 2 3} vodík, Ci-C4-alkyl, nebo NR¹² tvoří společně s CR^{4 * *} 5- nebo 6-členný alkylenový nebo alkenylenový kruh, který může být případně substituován a v němž mohou být jedna nebo více metylenových skupin nahrazeny kyslíkem nebo sírou,

R¹³ vodík, halogen, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, přičemž tyto radikály mohou být případně substituovány,

R¹⁴ vodík, Ci-C4-alkyl, a rovněž fyziologicky snesitelné „ soli a možné čistě enantiomerní a čistě diastereoisomerní formy.

2. Použití heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny ahydroxykarboxylové vzorce I podle nároku 1 k léčení nemocí.

3. Použití sloučenin vzorce I podle nároku 2 jako antagonistů endotelinových receptorů.

4. Použití heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny ahydroxykarboxylové vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiv k léčení nemocí, u nichž vzniká zvýšená hladina endothelinu.

• 9> ·

94 Λ·

9 4 9 *

5. Použití heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny d/ hydřoxykarboxylové vzorce I podle nároku 1 k výrobě léčiv k léčení nemocí, k jejichž vzniku a/nebo progresivnímu vývoji přispívá endothelin.

ji·*'

6. Použití heterocyklický substituovaných derivátů kyseliny dhydroxykarboxylové vzorce I podle nároku 1 k léčení ⁵ chronické nedostatečnosti srdce, vysokého krevního tlaku, pulmpnálního vysokého tlaku, akutního/chronického selhání ledvin, cerebrální ischemie, astmatu, benigní hyperplasie prostaty a rakoviny prostaty.

7. Kombinace z heterocyklicky substituovaných derivátů kyseliny d-hydroxykarboxylové vzorce I podle nároku 1 a jedné nebo více účinných látek ze skupiny: inhibitory systému renálního angiotensinu jako renální inhibitory, antagonisty angiotensinu II, inhibitory angiotensinconverting-enzyme (ACE), směsné inhibitory ACE a neutrální endopeptidasy (NEP), (3-blokátory, diuretika, vápníkové antagonisty a substance blokující VEGF.

8. Léčebné přípravky k perorálnímu a parenterálnímu použití, obsahující v jednotlivé dávce vedle obvyklých pomocných prostředků pro léčiva alespoň jeden derivát kyseliny karboxylové vzorce I podle nároku 1.

9. Strukturální fragment vzorce

-4-c—c—o—¢01 kde radikály nároku 1,

Rl, R2, R3, R4, X a Y mají význam uvedený v jako strukturální fragment v antagonistu endothelinových receptorů.,_{ονοχΑτΝί KANCE}LÁŘ