CZ20001582A3 - Nové deriváty karboxylové kyseliny nesoucí amidový řetězec, způsob přípravy a použití jako antagonistů receptoru endothelínu - Google Patents

Abstract

Řešení se týká derivátů karboxylové kyseliny obecného vzorce 1, kde substituenty mají specifický význam. Tento vynález se též týká jejich přípravy a použití jako antagonistů receptorů endothelínu.

Description

Nové deriváty karboxylové kyseliny nesoucí amidový řetězec, způsob přípravy a použiti jako antagonistů receptorů endothelinu

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových derivátů kyseliny karboxylové, jejich přípravy a použití.

Dosavadní stav techniky

Endothelin je peptid, který je složen z 21 aminokyselin a je syntetizován a uvolňován buněčnou výstelkou cév a serózních dutin. Endothelin existuje ve třech izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. „Endothelin neboli „ET zde označuje jednu nebo všechny izoformy endothelinu. Endothelin je silnou vazokonstrikční látkou a vykazuje silný vliv na cévní tonus. Je známo, že tento vazokonstrikční vliv je zapříčiněn vazbou endothelinu na jeho receptory [Nátuře,

332, 411 až 415 (1988), FEBS Letters, 231, 440 až 444 (1988) a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, 868 až 875 (1988) ] .

Zvýšené nebo nenormální uvolňování endothelinu způsobuje perzistentní vazokonstrikci v okrajových, ledvinových a mozkových krevních cévách, která může vyústit v nemoci.

Jak je hlášeno v literatuře, je endothelin zúčastněn v řadě chorob. Tyto zahrnují: vysoký tlak, akutní infarkt myokardu, plicní hypertenzi, Raynaudův syndrom, cerebrální angiospasmy, mrtvici, benigní hypertrofii prostaty, aterosklerózu a astma [J. Vascular Med. Biology, 2, 207 (1990), J.

Am. Med Association, 264, 2868 (1990), Nátuře, 344, 114 (1990), N. Engl. J. Med., 322, 205 (1989), N. Engl. J.

• · • · · ·

Med., 328, 1732 (1993), Nephron, 66, 373 (1994), Stroke,

25, 904 (1994), Nátuře, 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995), Cancer Research, 56, 663 (1996)].

V současné době jsou v literatuře popsány nejméně dva podtypy receptorů, a to receptory ET_A a ET_B [Nátuře, 348,

732 (1990)]. Tedy látky, které inhibují vazbu endothelinu na tyto dva receptory by měly působit antagonisticky vzhledem k fyziologickým vlivům endothelinu a tedy představují cenné léky. Německá patentová přihláška 19636046.3 popisuje smíšené antagonisty receptorů ET_A/ET_B. Vložka Q (viz obecný vzorec II) je pro tyto sloučeniny důležitá a délkou odpovídá alkylovému řetězci obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku a jeho funkcí je vytvoření definované vzdálenosti mezi R^s a W ve sloučeninách obecného vzorce II.

R⁴

R®— Q — yj q _ q .

II Ř⁵ Ř¹

Mimoto jsou následující sloučeniny obecného vzorce VII v přihlášce WO 97/38980popsány jako antagonisté receptoru endothelinu:

Tvrdí se, že tyto sloučeniny mají výhodu v slabé vazbě na plazmu.

• ·

• · « * · 9

Podstata vynálezu

Nyní bylo s překvapením nalezeno, že afinita a selektivita vzhledem k receptorů může být ovlivňována použitím vložky Q = R⁶CR^7r8 (viz obecný vzorec I), jako funkce R⁶, kdy R6 = amid. Tedy mohou být připraveny jak ET_A-selektivní, ET_B-selektivní nebo smíšení antagonisté receptorů [sic].

Antagonisté označovaní zde jako ET_A (ET_B)-specifičtí antagonisté jsou ti, jejichž afinita k ET_A (ET_B) receptorů je nejméně desetkrát vyšší než jejich afinita k receptorů ET_b (ET_a) . Výhodnými sloučeninami jsou ty, jejichž rozdíl v afinitách k těmto dvěma receptorům je nejméně 20.Smíšení antagonisté endothelinu jsou ty sloučeniny, které se vážou s přibližně stejnou afinitou na receptory ET_A a ET_B. Přibližně stejná afinita k receptorům existuje , pokud poměr afinit je větší než 0,05 (s výhodou 0,1) a menší než 20 (s výhodou 10).

Předmětem tohoto vynálezu je identifikovat sloučeniny, které náleží do jedné ze tří skupin selektivity.

Bylo nalezeno, že tento cíl je dosažen u derivátů kyseliny karboxylové obecného vzorce I

R⁸ R⁴ _X —/

I I H / ' —C-W — C-C-O-z [lakuna]R^xje tetrazol [sic] nebo skupina

O

II c — R ve které R má následující významy:

a) radikál OR⁹, ve kterém R⁹ je • · atom vodíku, kationt alkalického kovu, kationt kovu alkalických zemin, fyziologicky tolerovaný amonný iont jako je terciální alkylamonný iont obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo amonný iont, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, CH₂-fenyl, z nichž každý může být substituován jedním nebo několika následujícími radikály:

halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinou, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, NH(Ci-C₄alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, alkenylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, tyto skupiny mohou nést postupně jeden až pět halogenových atomů,

R⁹ může být též fenylový radikál, který může nést jeden až pět halogenových atomů a/nebo jeden až tři z následujících radikálů:

nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, NH (Ci-C₄-alkyl) , N(Ci-C₄alkyl) ₂,

b) 5-členný heteroaromatický systém, který je napojen přes dusíkový atom, jako je pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl • · · • · • · » · · « t · · ⁴ ► · · « a triazolyl, který může nést jeden nebo dva atomy halogenu, nebo jednu nebo dvě alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo jedny nebo dvě alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

c) skupina

— 0—(CH₂)_p-s-R¹⁰ ve které k může nabývat hodnot 0, 1 a 2, p může nabývat hodnot 1, 2, 3 a 4 a

R¹⁰ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, které mohou být substituovány jedním nebo více, např. jedním až třemi z následujících radikálů:

halogenem, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinou, aminoskupinou, ΝΗ(Οχ-Ο₄alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) 2 ·

NH

SII o

R¹¹

d) radikál kde

R¹¹ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkenylová skupina obsahující 3 • · až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kdy každý z těchto radikálů může nést alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylový radikál jak je popsáno pod písmenem c), fenylová skupina , která může nést jeden až tři z následujících radikálů:

halogen, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, aminoskupinu, NH (Ci-C₄-alkyl) , N(Ci-C₄alkyl) ₂.

Ostatní substituenty mají následující významy:

R² je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina,

NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) 2, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je CR² připojen na CR¹⁰ jak je ukázáno pod písmenem Z za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu.

X je atom dusíku nebo methin.

je atom dusíku nebo methin.

• · • · • · » ·

Z je atom dusíku nebo CR¹², kde

R¹² je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo CR¹² tvoří dohromady s CR² nebo CR³ 5- nebo 6-členný alkenový nebo alkenylenový kruh, který může být substituován jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 4 atomy uhlíku a v nichž v každé může být jedna nebo více methylových skupin nahrazeno atomem kyslíku, atomem síry, -NH nebo N (Ci-C₄-alkyl) .

Nejméně jeden z X, Y nebo Z členů kruhu je dusík.

R³ je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina,

NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) _2ř atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo je CR³ napojen na CR¹² jak je naznačeno pod písmenem Z, za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu.

R⁴ a R⁵ (které mohou být stejné nebo se mohou lišit:

fenylová nebo naftylová skupina, z nichž na každou může být nasubstituován jeden nebo několik z následujících radikálů:

halogen, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina merkaptoskupina, alkylová skupina obsahující 14 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku

s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, karboxylové skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupina, NH (Ci-C₄-alkyl) , N(Ci-C₄alkyl)2 nebo fenylová skupina, která může být jednou nebo vícekrát substituována, např. jednou až třikrát atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo fenylová nebo naftylová skupina, které jsou navázány dohromady přímou vazbou v polohách ortho-, methylen, ethylen nebo vinylová skupina, atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina SO2, NH nebo N-alkylová skupina,

R⁶ cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 je skupina atomů uhlíku.

O

II ‘N-C — .1»/

R²¹

I

N-C — nebo ,14

R¹³ a R^±q (které mohou být stejné nebo se mohou lišit jsou atom vodíku, s tou výhradou, že R¹³ a R¹⁴ nesmí být zároveň atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kdy na každý z těchto radikálů může být nasubstituován jednou nebo vícekrát atom halogenu, hydroxylová skupina, merkaptoskupi• · · · na, karboxylové skupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxamid [sic], kyanoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkinyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku s nasubstituovanou alkylovou skupinou, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, 1-indanyl, 2-indanyl, 1-tetrahydronaftyl, 2-tetrahydronaftyl, NH(CiC₄-alkyl), N (Ci-C₄-alkyl) _2r fenoxyskupina nebo fenylová skupina, přičemž zmíněné arylové radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, např. jednou až třikrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, aminoskupinou, NH(Ci~ C4-alkyl), N (Ci-C₄-alkyl)₂ nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s tím, že na každý z těchto radikálů může být jednou nebo vícekrát nasubstituován: atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxys• · • » « · · c · · · kupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, fenylová nebo naftylová skupina, z nichž na každou může být nasubstituován jeden nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, karboxamid [sic], merkaptoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, R¹⁵, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkinyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, fenoxyskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NH(C_X-C₄alkyl), N (Ci-C₄-alkyl) ₂, dioxomethylenová skupina [sic], dioxoethylenová skupina [sic] nebo fenylová skupina, které mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, např. jednou až třikrát, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹³ a R¹⁴ tvoří dohromady alkenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, který je uzavřený do kruhu a který může být jednou nebo vícekrát nasubstituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku

- 11 s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu a ve kterých může být alkenová [sic] skupina nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, atomem dusíku nebo skupinou N(Ci-C₄alkyl) , jako je skupina -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, ~(CH₂)₆-, (CH₂)₇-, -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-s-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-NH(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₂-N(CH₂)₂-, nebo

R¹³ a R¹⁴ tvoří dohromady alkenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkenylenový řetězec obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, který je uzavřen do kruhu a z nichž každý může být jednou až třikrát substituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a na každý z nich je přikondenzován fenylový kruh, na který může být jednou nebo několikrát nasubstituován atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, karboxamid [sic].

R⁷ a R⁸ které mohou být shodné nebo rozdílné:

atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

R¹⁵ alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy každý z nich nese jeden z následujících radikálů: hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminoskupinu, NH(Cl-C4-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, karboxamid [sic] nebo CON (Ci-C₄-alkyl) ₂·

R¹⁸ je atom vodíku, • · alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kdy na každý z těchto radikálů může být nasubstituován jednou nebo vícekrát atom halogenu, karboxylová skupina, kyanoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku jednou až třikrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, aminoskupinou, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂ nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kde na každý z těchto radikálů může být jednou nebo více· nasubstituován atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová nebo naftylová skupina , z nichž na každou může být nasubstituován jeden nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, nitroskupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, R¹⁵, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku • · • · · • · · s nasubstituovaným atomem halogenu, fenoxyskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NH(Ci-C₄-alkyl), N (Ci-C₄-alkyl)dioxomethylenová skupina [sic], dioxoethylenová skupina [sic] nebo fenylová skupina, které mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, např. jednou až tři·, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹⁹ je alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylkarbonylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylkarbonylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, kde každý z těchto radikálů může mít nasubstituovanou jednu nebo více těchto skupin: atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenoxyskupina nebo fenylová skupina, kde výše uvedené arylové radikály jako jejich část mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, aminoskupinou, NH(Ci~ -C₄-alkyl), N (Ci~C₄-alkyl)₂ nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, • · benzoylkarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kde na každý z těchto radikálů může být jednou nebo vícekrát nasubstituován atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, naftylkarbonylová skupina nebo fenylkarbonylová skupina, kdy každá z nich může být jednou nebo vícekrát nasubstituována následujícími radikály:

atomem halogenu, nitroskupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, R¹⁵, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylové skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkinyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, fenoxyskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NH(Ci-C₄alkyl), N (Ci-C₄-alkyl)dioxomethylenová skupina [sic], dioxoethylenová skupina [sic] nebo fenylová skupina, které mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, např. jednou až tři·, atomem halogenu, nitroskupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, • · alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylsulfonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylsulfonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kde na každý z těchto radikálů může být jednou až třikrát nasubstituován atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, kde výše uvedený arylový radikál může být jednou nebo vícekrát nasubstituován atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, NH (Ci-C₄-alkyl), N (Ci-C₄-alkyl) ₂, nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina nebo naftylsulfonylová skupina , kdy na každou z nich mohou být nasubstituovány jednou nebo vícekrát následujícími radikály:

atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, R¹⁵, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, dioxomethylenová skupina [sic], dioxoethylenová skupina [sic] nebo fenylová skupina, které mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, např. jednou až třikrát, atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem

halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

R²⁰ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy na každý z těchto radikálů může být jednou nebo vícekrát substituován atom halogenu, hydroxyskupina, merkaptoskupina, karboxylové skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, NH (Ci-C₄-alkyl) ,

N(Ci-C₄-alkyl)2, indolyl, fenoxyskupina nebo fenylová skupina, kde dříve zmíněné arylové radikály mohou být jednou nebo vícekrát nasubstituovány, například jednou až třikrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, aminoskupinou,

NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) 2 nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

R²¹ je atom vodíku nebo atom kyslíku.

V těchto případech a zde dále se použije následujících definic:

Alkalickým kovem jsou například lithium, sodík, draslík.

Kovem alkalických zemin je například vápník, hořčík, baryum.

• «

Cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl nebo cyklooktyl.

Alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlordifluormethyl, dichlorfluormethyl, trichlormethyl, 1-fluormethyl, 1-fluorethyl, 2-fluorethyl,

2,2-difluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2-chlor-2,2difluorethyl, 2,2-dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl nebo pentafluorethyl.

Alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu může mít přímý nebo rozvětvený řetězec jako je difluormethoxyskupinaa , trifluormethoxyskupina, chlordifluormethoxyskupina, 1-fluorethoxyskupina, 2,2.-difluorethoxyskupina, 1,1,2,2tetrafluorethoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskupina, 2chlor-1,1,2-trifluorethoxyskupina, 2-fluorethoxyskupina nebo pentafluorethoxyskupina.

Alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec jako je methylová skupina, ethylová skupina, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2propyl, 2-methyl-l-propyl, 1-butyl nebo 2-butyl.

Alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je ethenyl, 1-3-propenyl, 1-2-propenyl, 1-1-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl nebo 2-butenyl.

Alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je ethinyl, 1-1propinyl, 1-3-propinyl, 1-4-butinyl, nebo 2-4-butinyl.

• * · ·

Alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, 1-methylethoxyskupina, butoxyskupina, 1-methylpropoxyskupina, 2methylpropoxyskupina nebo 1,1-dimethyletoxyskupina.

Alkenyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je allyloxyskupina, skupina 2-1-butenyloxy nebo skupina 3-2-butenyloxy.

Alkinyloxyskupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je skupina 2-1propinyloxy, skupina 2-1-butinyloxy nebo skupina 3-2butinyloxy.

Alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, 1-methylethylthioskupina, butylthioskupina, 1-methylpropylthioskupina, 2-methylpropylthioskupina nebo 1,1-dimethylethylthioskupina.

Alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je acetyl, ethylkarbonyl nebo 2-propylkarbonyl, 1-propylkarbonyl, 1butylkarbonyl.

Alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, npropoxykarbonylová skupina, i-propoxykarbonylová skupina nebo n-butoxykarbonylová skupina.

Alkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku s nasubstituovanou alkylovou skupinou může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je2-oxo-l-propyl, 3-oxo-lbutyl nebo 3-oxo2-butyl.

ft · « ·

Alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pentyl, hexyl, heptyl nebo oktyl.

Alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 1pentylkarbonyl, 1-hexylkarbonyl, 1-heptylkarbonyl nebo 1oktylkarbonyl.

Alkenylkarbonylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je ethenylkarbonyl, l-propen-3-ylkarbonyl, l-propen-2-ylkarbonyl, 1-propen-l-ylkarbonyl, 2-methyl-l-propenylkarbonyl, 1-buten-l-ylkarbonyl, 1-penten-l-ylkarbonyl, 1-okten-l-ylkarbonyl.

Alkinylkarbonylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je ethinylkarbonyl, l-propin-3-ylkarbonyl, 1-propin-l-ylkarbonyl, 1-butin-l-ylkarbonyl, 1-pentin-l-ylkarbonyl, 1-oktin-lylkarbonyl.

Cykloalkylkarbonyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, 4-methyl-l-cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl nebo cyklooktylkarbonyl.

Alkylsulfonyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je methylsulfonyl, ethylsulfonyl nebo 2-propylsulfonyl, 1-propylsulfonyl, 2-methyl-l-propylsulfonyl, 1-butylsulfonyl.

Alkylsulfonyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je alkylsulfonyl obsa• · hující 1 až 4 atomy uhlíku, 1-pentylsulfonyl, 1hexylsulfonyl, 1-heptylsulfonyl nebo 1-oktylsulfonyl.

Alkenylsulfonyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je l-propen-3-ylsulfonyl, l-propen-2-ylsulfonyl, 1-propen-l-ylsulfonyl, 2-methyl—1-propen-l-ylsulfonyl, 1-buten-l-ylsulfonyl, 1-penten-l-ylsulfonyl, 1-okten-l-ylsulfonyl.

Alkinylsulfonyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku může mít přímý nebo rozvětvený řetězec, jako je l-propin-3-ylsulfonyl, 1-propin-l-ylsulfonyl, 1-butin-l-ylsulfonyl, 1-pentin-l-ylsulfonyl, 1-oktin-l-ylsulfonyl.

Cykloalkylsulfonyl obsahující 3 až 8 atomů uhlíku je například cyklopropylsulfonyl, cyklobutylsulfonyl, cyklopentylsulfonyl, cyklohexylsulfonyl, 4-methylcyklohex-l-ylsulfonyl, cykloheptylsulfonyl nebo cyklooktylsulfonyl.

Atom halogenu je například fluor, chlor, brom nebo jod.

Vynález se dále týká těch sloučenin, ze kterých mohou být sloučeniny obecného vzorce I uvolněny (nazývané prodrogy) ·

Výhodnými prodrogami jsou ty, ze kterých probíhá uvolnění za podmínek podobných těm, které převládají v určitých částech těla, například v žaludku, střevech, krevním řečišti, játrech.

Sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty pro jejich přípravu, jako jsou sloučeniny mající obecné vzorce III, IV a V, mohou mít jeden nebo několik asymetricky substituovaných uhlíkových atomů. Sloučeniny tohoto typu mohou existovat jako čisté enantiomery nebo čisté diastereoizomery nebo ·· ·· ·· ♦··· “,. .

.··» ·· * · · · ;

• •4 ·· ' · · · · •4 4·«4 jako jejich směsi. Pro použití jako aktivní složky je výhodné použití sloučenin které jsou čistými enantiomery.

Vynález se dále týká použití výše uvedených derivátů kyseliny karboxylové pro přípravu léků, zvláště pro přípravu inhibitorů ET_a a ET_B receptorů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné, jak bylo definováno na počátku, jako selektivní a jako smíšení antagonisté.

Sloučeniny obecného vzorce V ve kterém W je síra nebo kyslík se připraví jak je popsáno ve WO 96/11914.

Sloučeniny obecného vzorce V mohou být získány jako čisté enantiomery, pokud se jako výchozí materiál použije sloučenina obecného vzorce III ve formě čistého enantiomeru a nechá se reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV, jak je popsáno ve WO 96/11914.

Navíc je možné získat enantiomerní sloučeniny obecného vzorce V tak, že se racemické nebo diastereoizomerní sloučeniny podrobí běžnému rozdělování racemátů s použitím vhodných bází ve formě čistých enantiomerů. Příklady vhodných bází tohoto typu jsou 4-chlorfenylethylamin a báze zmíněné ve WO 96/11914.

Dále je možné získat sloučeniny obecného vzorce V ve formě čistých enantiomerů pomocí kysele katalyzované transetherifikace, jak je popsáno v Německém patentu

DE 19 636 046,3.

Příprava sloučenin obecného vzorce III byla popsána ve WO 96/11914, kdy sloučeniny obecného vzorce IVa (R⁶ = amid) nebo IVb (R⁶ = sulfonamid/amid) jsou buď známy, nebo mohu být syntetizovány obecně známými způsoby, jako jsou:

• » *· C ·* ·

O R^{8 11 1} / c —c-w—' .1«

Cl

1. ) R^MR^X<WH_

2. ) Sejmutí chránící skupiny .13?

N-C —C-W·

H

IVa .18

NH

R R⁸ O c—c-w—' .11

A²⁰ Αί R R'

1.) R¹’-Cl · ) Sejmutí chránící skupiny .18 .19/

R²¹ R⁸

N—C—C-W-H

R¹⁰ R’

IVb

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, ve kterých mají sub stituenty význam jak je určeno v obecném vzorci I, mohou být připraveny například tak, že se nechají reagovat deriváty kyseliny karboxylové obecného vzorce V, ve kterých mají substituenty význam jak je určeno pro sloučeniny obecného vzorce VI.

R²

V obecném vzorci VI

R¹⁶ atom halogenu, R¹⁷-SC>2-, kde

R¹⁷ může být alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo fenylová skupina. Navíc nejméně jeden z členů kruhu X, Y nebo Z je atom dusíku. Reakce probíhá s výhodou v inertním rozpouštědle nebo ředidle s přídavkem vhodné báze, tj. báze, která odnímá protony meziproduktu V, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla.

• · · · • · • · ···· ·· · · · · · ··· ·· · «··»

Sloučeniny obecného vzorce I ve kterých R¹ = COOH mohou být získány přímo tímto způsobem, pokud je meziprodukt obecného vzorce V, ve kterém R¹ je COOH deprotonován pomocí dvou ekvivalentů vhodné báze a pokud se nechá reagovat se sloučeninami obecného vzorce V. Tato reakce též probíhá v inertním rozpouštědle a při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla. Příklady takových rozpouštědel nebo ředidel jsou alifatické, alicyklické a aromatické uhlovodíky, kdy každý z nich může být chlorován, jako je hexan, cyklohexan, petroléther, těžký benzín, benzen, toluen, xylen, dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, ethylchlorid a trichlorethylen, ethery, jako jsou diisopropylether, dibutylether, methyl-terc.-butylether, propylenoxid, dioxan a tetrahydrofuran, nitrily, jako je acetonitril a propionitril, amidy, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, sulfoxidy a sulfony, například dimethylsulfoxid a sulfolan.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známé, některé z nich se dají koupit nebo se dají připravit obecně známým způsobem.

Jako báze je možno použít hydrid alkalického kovu nebo hydrid kovu alkalických zemin, jako jsou hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý, uhličitan, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako jsou hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, organokovovou sloučeninu jako je butyllithium nebo amid alkalického kovu jako je lithiumdiisopropylamid nebo lithiumamid.

Sloučeniny obecného vzorce I též mohou být připraveny pokud výchozí látkou jsou odpovídající karboxylové kyseliny, tj. sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ je COOH a jsou nejdříve převedeny běžnými způsoby na aktivovanou formu • · • « · · » · «·«· 4 4 · · ->

jako je halogenid kyseliny, anhydrid nebo imidazolid a ten se posléze nechá reagovat s vhodnou hydroxysloučeninou HOR⁹. Tato reakce může být prováděna v běžných rozpouštědlech a často vyžaduje přidání báze, v těchto případech jsou vhodné ty báze, které jsou uvedené výše. Tyto dva kroky mohu být též zjednodušeny, například že se nechá karboxylové kyselina působit na hydroxysloučeninu v přítomnosti dehydratačního činidla jako je karbodiimid.

Dále je též možné připravit sloučeniny obecného vzorce I ze solí odpovídajících karboxylových kyselin jako výchozích látek, tj. ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R¹ je skupina COOM, kde M může být kation alkalického kovu nebo ekvivalent kationu kovu alkalických zemin. Tyto soli mohou být reagovány s mnoha sloučeninami obecného vzorce R-A, kde A je běžná nukleofilní skupina, například halogen jako je chlor, brom, jod nebo nesubstituované, nebo arylová skupina s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkylovou skupinou nesoucí halogen, nebo alkylsulfonyl, jako je toluensulfonyl nebo methylsulfonyl, nebo jiným ekvivalentem odstupující skupiny.Sloučeniny obecného vzorce R-A, mající reaktivní substituent A, jsou běžně známy nebo mohu být snadno získány díky běžným znalostem odborníka. Tato rekce může být prováděna v běžných rozpouštědlech a výhodně se provádí s přídavkem báze, kdy v tomto případě jsou vhodné báze zmíněny výše.

V některých případech je nezbytné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu použití obecně známých technik chránících skupin. Pokud například R¹³ je 4-hydroxyfenyl, může být hydroxyskupina původně chráněna jako benzylether, který je poté ve vhodném stupni reakčních kroků rozštěpen.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R¹ je tetrazol [sic] se připraví jak je popsáno ve WO 69/11914.

• · -• · 4 · (

S ohledem na biologický účinek, jsou výhodnými deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce I jak ve formě čistých enantiomerů, tak jako čisté diastereoizomery a jejich směsi ty, které mají substituenty podle následujícího :

R² je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu,

N (Ci-C₄-alkyl)2, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, nebo je CR² připojen na CR¹² jak je naznačeno pod písmenem Z za vzniku 5- nebo β-členného kruhu,

X je atom dusíku nebo methin,

Y je atom dusíku nebo methin,

Z je atom dusíku nebo CR¹², kde

R¹² je atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo CR¹² tvoří dohromady s CR² nebo CR³ 5- nebo β-členný alkenový nebo alkenylenový kruh, na který může být nasubstituována jedna nebo dvě methylové skupiny a v každém z nich může být methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, jako jsou -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH₂O-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-O-, -CH=C (CH₃) -0-, C(CH₃)=C(CH₃)-O- nebo C(CH₃)=C(CH₃)-S.

Nejméně jeden z členů kruhu X, Y nebo Z je atom dusíku.

• · ··· ·« · · ♦ · * • · · · · · ’ · · · · _ - »····« ···· — 26 ^— «··· ·· ·· · ·· ··

R³ je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu,

N (Ci-C₄-alkyl)2, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo je CR³ připojen na CR¹⁰ jak je naznačeno pod písmenem Z za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu.

R⁴ a R⁵ (které mohou být shodné nebo rozdílné) jsou:

fenylová nebo naftylová skupina , z nichž na každou může být nasubstituován jeden nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, fenoxyskupina, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NH (Ci-C₄-alkyl) nebo N (Ci-C₄-alkyl) ₂ nebo fenylová skupina, které mohou být substituovány jednou nebo více·, např. jednou až třikrát, atomem halogenu, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jsou fenylová nebo naftylová skupina spojeny dohromady přímou vazbou v orthopolohách, methylenová skupina, ethylenová nebo vinylová skupina, atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina S0₂-, NH- nebo N-alkylová skupina, • · cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

R⁶ je skupina .1« .18 .13/

N-C — nebo

N~Cr^19/ I * II» kde molekulová hmotnost skupin R¹³ a R¹⁴ musí být dohromady nejméně 60.

R¹³ a R¹⁴ (které mohou být stejné nebo se mohou lišit:

jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kdy na každý z těchto radikálů může být nasubstituován jednou nebo vícekrát atom halogenu, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylové skupina, aminoskupina, kyanoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, N (Ci-C₄-alkyl)₂r fenoxyskupina nebo fenylová skupina, přičemž zmíněné arylové radikály mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, např. jednou až třikrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, N(Ci-C₄-alkyl)₂ nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, • · · · • · « · « · · · · · • to to toto • to · to · · · • « * · « « •tototo ·· ·· · cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s tím, že každý z těchto radikálů může být jednou nebo vícekrát nasubstituován: atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, fenylová nebo naftylová skupina, z nichž na každou může být nasubstituován jeden nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, karboxylové skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, R¹⁵, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, fenoxyskupina, NH(Ci~C₄-alkyl), N(Ci-C₄-alkyl)₂, dioxomethylenová skupina [sic], dioxoethylenová skupina [sic] nebo fenylová skupina, které mohou být jednou až třikrát substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹³ a R¹⁴ tvoří dohromady alkenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, který je uzavřený do kruhu a který může být jednou nebo vícekrát nasubstituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou • · · · skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, a ve kterých může být jedna alkenová [sic] skupina nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, jako je(CH₂) ₃-, - (CH₂) 4-, -(ch₂)₅-, -(ch₂)₆-, —(ch₂)₇—, ~(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂-, nebo

R¹³ a R¹⁴ tvoří dohromady alkenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkenylenový řetězec obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, který je uzavřen do kruhu a na každý z nich je přikondenzován fenylový kruh, jako je 7azabicyklo[4,2,0]okta-1,3,5-trien, 2,3-dihydroindol, indol, 1,3-dihydroisoindol, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kdy na fenylový kruh může být v každém případě jednou až třikrát nasubstituován atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, hydroxylová skupina, karboxylové skupina.

Molekulová hmotnost skupin R¹³ a R¹⁴ musí být dohromady nejméně 46.

R⁷ a R⁸ (které mohou být shodné nebo rozdílné): jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

R¹⁵ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy každá z nich může nést jeden z následujících radikálů: hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, aminoskupinu, NH(Ci-C₄-alkyl), N (Ci-C₄-alkyl)₂, karboxamid [sic] nebo CON(Ci-C₄-alkyl)₂.

fi

R je atom vodíku, alkylova skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 4 atomy • φ uhlíku, kde na každý z těchto radikálů může být jednou až třikrát nasubstituován: atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenoxyskupina nebo fenylová skupina, kde na výše uvedené arylové radikály mohou být jednou či vícekrát nasubstituovány, například jednou až třikrát, atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kde každý z těchto radikálů může být jednou nebo vícekrát nasubstituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová nebo naftylová skupina, z nichž na každou může být nasubstituován jeden nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, hydroxylová skupina, R¹⁵, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dioxomethylenová skupina [sic], dioxoethylenová skupina [sic] nebo fenylová skupina, které mohou být jednou až třikrát substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹⁹ je alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylkarbonylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinylkarbonylová skupina obsahující 2 až 4 atomů uhlíku, kde každý z těchto radikálů může mít nasubstituovanou jednu nebo více těchto skupin: atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenoxyskupina nebo fenylová skupina, kde výše uvedené arylové radikály jako jejich část mohou být jednou nebo vícekrát substituovány, například jednou až třikrát, atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kde na každý z těchto radikálů může být jednou nebo vícekrát nasubstituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylkarbonylová skupina nebo naftylkarbonylová skupina, kdy každá z nich může být jednou nebo vícekrát nasubstituována následujícími radikály:

atomem halogenu, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, R¹⁵, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylkarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupina, alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dioxomethylenovou skupinou [sic], dioxoethylenovou skupinou [sic] nebo fenylovou skupinou, které mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, např. jednou až třikrát, atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde na každý z těchto radikálů může být jednou až třikrát nasubstituován atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, kde výše uvedený arylový radikál může být jednou nebo vícekrát nasubstituován atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina nebo naftylsulfonylová skupina , kdy na každou z nich mohou být nasubstituovány jednou nebo vícekrát následující radikály:

atom halogenu, kyanoskupina, R¹⁵, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dioxomethylenová skupina [sic], dioxoethylenová skupina [sic] nebo fenylová skupina, které mohou být substituovány jednou nebo vícekrát, např. jednou až třikrát, atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

R je atom vodíku, alkylova skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde každý z těchto radikálů může být monosubstituován: hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, aminoskupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, indolylem, fenoxyskupinou nebo fenylovou skupinou, kde výše uvedené arylové radikály mohou být jednou až třikrát nasubstituovány: atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, karboxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlí• · • · · · • · · atomy uhlíku, amino- 33 ku, alkoxyskupinou obsahující 1 až skupinou nebo alkylthioskupinou.

R²¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

W je atom síry nebo atom kyslíku.

Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, jak ve formě čistých enantiomerů, tak jako čisté diastereoizomery nebo jejich směsi jsou ty, které mají substítuenty podle následujícího:

R² je trifluormethyl, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxymethyl, nebo je CR² připojen na CR¹² jak je naznačeno pod písmenem Z za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu,

X je atom dusíku nebo methin,

Y je atom dusíku nebo methin,

Z je atom dusíku nebo CR¹², kde

R¹² jsou [sic] atom vodíku, atom fluoru nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo CR¹² tvoří dohromady s CR² nebo CR³ 5- nebo 6-členný alkenový nebo alkenylenový kruh, na který může být nasubstituována jedna nebo dvě methylové skupiny a v každém z nich může být methylenová skupina nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, jako jsou -CH₂-CH₂-O-, -CH=CH-O-, -CH (CH₃) -CH (CH₃) -0-,

C (CH₃) =C (CH₃) -0-.

Nejméně jeden z členů kruhu X, Y nebo Z je atom dusíku.

• · • ·

R³ je trifluormethyl, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxymethyl nebo je CR³ připojen na CR¹² jak je naznačeno pod písmenem Z za vzniku 5- nebo β-členného kruhu.

R⁴ a R⁵ (které mohou být shodné nebo rozdílné) jsou:

fenylová nebo naftylová skupina , z nichž na každou může být nasubstituován jeden nebo více z následujících radikálů: atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, NH (C₁-C4-alkyl) nebo N(Ci-C₄-alkyl)2ř fenoxyskupina, nebo fenylová skupina, které mohou být substituovány jednou až třikrát, atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu nebo jsou fenylová nebo naftylová skupina spojeny dohromady přímou vazbou v orthopolohách, methylenová skupina, ethylenová nebo vinylová skupina, atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina SO2-, NH- nebo N-alkylová skupina, cykloalkylové skupina obsahující 5 až 7 atomů uhlíku,

R⁶ je skupina .13/

O

II

N-C — nebo .1« .19/

R²¹ I (N-CL20 • · kde molekulová hmotnost skupin R¹³ a R¹⁴ musí být dohromady nejméně 60.

R¹³ a R¹⁴ (které mohou být stejné nebo se mohou lišit:

jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, kdy na každý z těchto radikálů může být nasubstituován jednou nebo vícekrát atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, N (C1-C4alkyl)₂, fenoxyskupina nebo fenylová skupina, přičemž zmíněné arylové radikály mohou být substituovány jednou až třikrát atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, N (Ci-C₄-alkyl) ₂, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, s tím, že každý z těchto radikálů může být jednou nebo vícekrát nasubstituován: atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, fenylová nebo naftylová skupina, z nichž na každou může být nasubstituován jednou až třikrát některý z následujících radikálů: atom halogenu, karboxylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, R¹⁵, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 • tt až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu,

NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) 2, dioxomethylenová skupina [sic], dioxoethylenová skupina [sic] nebo fenylová skupina, které mohou být jednou až třikrát substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R¹³ a R¹⁴ tvoří dohromady alkenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, který je uzavřený do kruhu a který může být jednou nebo vícekrát nasubstituován alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a ve které může být jedna alkenová [sic] skupina nahrazena atomem kyslíku nebo atomem síry, jako je - (CH₂) 3-, - (CH2) ₄~, -((^2)5-, -(CH₂)₆-, -(CH₂)₇-, -(CH₂)2-O-(CH₂)2-, - (CH₂) 2-S- (CH₂) 2-, nebo

R¹³ a R¹⁴ tvoří dohromady alkenový řetězec obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkenylenový řetězec obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, který je uzavřen do kruhu a na který [lakuna] je přikondenzován fenylový kruh, jako je 2,3— dihydroindol, indol, 1,3-dihydroisoindol, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, kdy na fenylový kruh může být v každém případě jednou až třikrát nasubstituován atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku s nasubstituovaným atomem halogenu, hydroxylová skupina, karboxylová skupina.

Skupiny R¹³ a R¹⁴ musí dohromady obsahovat nejméně 5 atomů uhlíku..

• ·

R⁷ a R⁸ (které mohou být shodné nebo rozdílné): jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

R¹⁵ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kdy každá z nich může nést jeden z následujících radikálů: hydroxyskupinu, NH (Ci-C₄-alkyl) , N (Ci-C₄-alkyl) ₂, karboxamid [sic] nebo CON (Ci-C₄-alkyl)2·

R¹⁸ je atom vodíku, kde na každý z těchto radikálů může být jednou až třikrát nasubstituován: atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenoxyskupina nebo fenylová skupina, kde na výše uvedené arylové radikály mohou být jednou až třikrát nasubstituovány, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylová skupina, na niž může být nasubstituován jednou až třikrát některý z následujících radikálů: atom halogenu, hydroxylová skupina, R¹⁵, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dioxomethylenová skupina [sic], dioxoethylenová skupina [sic] nebo fenylová skupina, které mohou být jednou až třikrát substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,trifluormethylovou skupinou, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

R¹⁹ je alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde každý z těchto radikálů může mít nasubstituovanou jednu nebo více těchto skupin: atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo fenylová skupina,

Λ · • · • · která může být jednou až třikrát substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku cykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylkarbonylová skupina nebo naftylkarbonylová skupina, kdy každá z nich může být jednou nebo vícekrát nasubstituována následujícími radikály:

atomem halogenu, R¹⁵, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, dioxomethylenovou skupinou [sic], dioxoethylenovou skupinou [sic] nebo fenylovou skupinou, které mohou být jednou až třikrát substituovány atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kde na každý z těchto radikálů může být jednou až třikrát nasubstituován atom halogenu, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, fenylová skupina, která může být jednou nebo vícekrát nasubstituována atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylsulfonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina nebo naftylsulfonylová skupina , kdy na každý z těchto radikálů mohou být nasubstituovány jednou až třikrát následující radikály:

atom halogenu, R¹⁵, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, dioxomethylenová skupina [sic], dioxoethylenová skupina [sic] nebo fenylová skupina.

• · · · · · ···· ·· · · · · · • · · · · · ···« “39“ ··· ··· ···· ······ ·· · ·· ··

R²⁰ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

R²¹ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.

W je atom síry nebo atom kyslíku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu poskytují novou léčebnou možnost pro léčbu vysokého tlaku, plicní hypertenze, infarktu myokardu, angíny pectoris, arytmie, akutního/chronického selhání ledvin, chronické srdeční nedostatečnosti, ledvinové nedostatečnosti, mozkového angiospazmatu, mozkové ischemie, subarachnoidálních krvácení, migrény, astmatu, aterosklerózy, endotoxického šoku, selhání orgánů vyvolané endotoxinem, intravaskulární koagulace, restenózy po angioplastice a operacích typu bypass, benigního zbytnění prostaty, ischemicky a intoxikací vyvolaného selhání ledvin nebo vysokého tlaku, metastáz a růstu mezenchymálních nádorů, selhání ledvin vyvolaného kontrastní látkou, zánětu slinivky břišní, vředů v gastrointestinálním traktu.

Vynález dále poskytuje kombinace antagonistů receptorů endothelinu obecného vzorce I a inhibitorů renin-angiotenzinového systému. Inhibitory renin-angiotenzinového systému jsou inhibitory reninu, antagonisté angiotenzinu-II a inhibitory měnícího enzymu pro angiotenzin (ACE). Přednost se dává směsím antagonistů receptorů endothelinu obecného vzorce I a ACE inhibitorů.

Vynález dále poskytuje kombinace antagonistů receptorů endothelinu obecného vzorce lap blokátorů.

Vynález dále poskytuje kombinace antagonistů receptorů endothelinu obecného vzorce I a diuretik.

• · · *· ·

Vynález dále poskytuje kombinace antagonistů receptoru endothelinu obecného vzorce I a složek, které blokují účinky VEDF (růstového faktoru pro vaskulární endotel). Takové složky jsou například protilátky zaměřené proti VEGF, nebo určité vazné bílkoviny, neboli látky s malou molekulovou hmotností, které jsou schopné specificky inhibovat uvolňování VEGF nebo jeho vazbu na receptory.

Výše uvedené směsi mohou být podávány zároveň nebo postupně. Mohou být využity v jednotných farmaceutických prostředcích nebo v oddělených prostředcích. Forma použití se bude velmi lišit, například látky které jsou antagonisty receptoru endothelinu mohou být podávány orálně a inhibitory VEGF parenterálně.

Tyto směsné produkty jsou zvláště vhodné pro léčbu a prevenci vysokého tlaku a jeho následků a pro léčbu srdeční nedostatečnosti.

Dobrý účinek sloučenin může být ukázán následujícími pokusy: [sic]

Tento vynález dále poskytuje strukturní fragment s tímto vzorcem:

O R⁸ R⁴ II I I H

R⁶—c —c-w — C-C-O

ve kterém radikály R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸,a W, mají význam, jak je definován výše.

Takové strukturní fragmenty jsou vhodné jako strukturní složky antagonistů receptoru endothelinu.

Tento vynález dále poskytuje antagonisty receptoru endothelinu zahrnující strukturní fragment obecného vzorce:

»» »·♦· • · · · • · · · • · · • · · · · ·

- 41 ⁸ R⁴

I I H c-w—c—c

R?

I.

R¹

R³ ve kterém radikály R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, W, X, Y a Z mají význam, jak je definován výše a jsou kovalentní vazbou připojeny na skupinu, která má molekulovou hmotnost nejméně 30, s výhodou 40.

Tento vynález dále poskytuje antagonisty receptoru endothelinu zahrnující strukturní fragment obecného vzorce:

R²¹ R⁸ R⁴

I I I c —c—w—c

Ř²⁰ Ř⁷ Ř^:

R²

I =<

R³

R⁸, R²⁰, R²¹, ve kterém radikály R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷,

W, X, Y a Z mají význam, jak je definován v nároku 1 a jsou kovalentní vazbou připojeny přes dusíkový atom na skupinu, která má molekulovou hmotnost nejméně 58.

Tento vynález dále poskytuje antagonisty receptoru endothelinu zahrnující strukturní fragment obecného vzorce Ia:

R²¹ R⁸ R⁴

R²

H₂NC — C-W·

Ř²⁰ Ř⁷

R⁵ R¹ //

Xa

R³ ve kterém radikály R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R²⁰, R²¹, W, X, Y a Z mají význam, jak je definován v nároku 1.

Studie vazby na receptory

Pro studie vazby na receptory byly použity klonované lidské CHO buňky exprimující ET_A nebo ET_B receptory.

Příprava membrány • Φ ··

Φ φ • · • « 4 ·» • · · « · φ • ·· · Μ ·« ·

CHO buňky exprimující ET_A nebo ET_B receptory byly nepěstovány v médiu DmeM NUT MIX F_i2 (dodávaném firmou Gibco, pod číslem 21331-020) s 10 % telecího fetálního séra (od PAA Laboratories s.r.o/, Linec, číslo A15-022), 1 mM glutaminu (dodávaném firmou Gibco, pod číslem 25030-024), 100 jednotkami-ml^-1 penicilinu a 100 μg·ml¹ streptomycinu (Gibco [sic] , Sigma číslo P-0781). Po 48 hodinách byly buňky promyty PBS a 5 minut inkubovány při teplotě 37 °C v PBS s obsahem 0,05 % trypsinu. Následovala neutralizace médiem a buňky byly odděleny odstředěním při 300 x g.

Pro přípravu membrány byla koncentrace buněk upravena na hodnotu 10⁸ buněk-ml¹ pufrem (50 mM tris HCI [sic] pufru, pH 7,4) a poté dezintegrovány v ultrazvukovém zařízení Branson Sonifier 250, 40-70 sekund/konstantní/výstup [sic] 20) .

Analýzy vazby

Pro analýzy ET_a a ET_B receptorové vazby, byly membrány suspendovány inkubačním pufru (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 s 5 mM MnC.l₂, 40 mg-l¹ Bacitracinu a 0,2 % BSA) na koncentraci 50 μg bílkoviny na vzorek směsi a inkubován s 25 pM [1251]— ETi [sic] (analýza ET_A receptorů) nebo s 25 pM [1251]—Elý [sic] (analýza ET_B receptorů) při teplotě 25 °C v přítomnosti a bez přítomnosti testované látky. Nespecifická vazba byla určena s 10”⁷ M ETi. Po 30 minutách byla provedena filtrace pomocí filtrů GF/B ze skleněných vláken (od firmy Whatman, Anglie) v zařízení Skatron pro zpracování buněk (Skatron, Lier, Norsko) pro oddělení volných a vázaných radioznačených ligandů a filtry byly promyty ledově chladným tris-HCl pufrem, pH 7,4, s obsahem 0,2 % BSA. Radioaktivní podíl zachycený na filtrech byl kvantifikován pomocí scintilačního kapalinového čítače Packard 2200.

r* ···* • · · * · • · *· · « • · »' <s 4 • « · < • · »f υ · · · r · » « · · • · · · * • · 4 » · t * · r · r »·

Testování ET antagonistů in vivo:

Samečkové krys ST o hmotnosti 250 až 300 g se znecitliví amobarbitalem, uměle ventilují, protne se jim bloudivý nerv a otevřou se. Karotická artérie a jugulární žíla se vycévkují [sic].

U kontrolních zvířat vyústilo intravenózní podání 1 μg·kg^:1 ΕΤχ ve zřetelné zvýšení krevního tlaku, které přetrvávalo dlouhou dobu.

Testovaná zvířata obdržela intravenózní injekce testovaných sloučenin (1 ml/kg) 30 minut před podáním ETj. Pro určení antagonistických vlastností byly změny krevního tlaku u testovaných zvířat porovnávány se změnami u kontrolních zvířat.

Orální testování smíšených ET_a a ET_B antagonistů:

Normotenzívní krysí samci (Sprague Dawley, Janvier), o hmotnosti 250 až 350 g se orálně předpřipraví testovanými látkami. Po 80 minutách jsou zvířata anestetizována urethanem a karotická artérie (pro měření krevního tlaku) a jugulární žíla (podání hlavního endothelin/endothelin 1) se vycévkuj í.

Po fázi stabilizace se intravenózně podá hlavní endothelin (20 pg/kg, objem podávané dávky 0,5 ml/kg) nebo ETi (0,3 μg/kg, objem podávané dávky 0,5 ml/kg). Krevní tlak a srdeční frekvence jsou průběžně sledovány po dobu 30 minut. Výrazné a dlouhodobé změny krevního tlaku jsou vypočítávány jako plocha pod křivkou (AUC). Pro určení antagonistického vlivu zkoumaných látek, srovnává se AUC u zvířat ošetřených látkou s AUC kontrolních zvířat.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány běžným způsobem orálně nebo parenterálně (subkutánně, • · • · • · · · • · • · • ·

·* ·· • · · · intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně). Podání je též možné pomocí par nebo sprejů v oblasti nosohltanu.

Dávkování je závislé na věku, kondici, a hmotnosti pacienta a na způsobu podání. Zpravidla se denní dávka aktivní látky bude pohybovat v rozsahu od zhruba 0,1 do asi 50 mg/kg tělní hmotnosti při orálním podání a zhruba od 0,1 do asi 10 mg/kg tělní hmotnosti při parenterálním podání.

Nové sloučeniny mohou být použity v běžných pevných nebo kapalných prostředcích, např. jako nepotahované nebo potažené(filmem) tablety, kapsle, prášky, zrnka, čípky, roztoky, masti, krémy nebo spreje. Tyto se připraví běžným způsobem. Aktivní látka může být pro tento účel zpracována s běžnými pomocnými farmaceutickými prostředky, jako jsou vazné látky pro tablety, kypřící látky, konzervační látky, rozvolňující látky pro tablety, kapalné regulátory, plastifikátory, zvlhčující látky, dispergační činidla, emulgátory, rozpouštědla, látky zpomalující uvolňování, antioxidanty a/nebo hnací plyny (srovnej [H. Sucker a kol, Pharmaceutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart (1991)].Prostředky pro podání připravené tímto způsobem běžně obsahují od 0,1 do 90 hmotnostních % aktivní látky.

Příklady syntéz

Příklad 1:

N,N-di-n-Butyl-2-benzyloxyacetamid g N-Methylmorfolinu a 4 g isobutylchlorformiatu byly postupně přikapány do 5 g kyseliny benzyloxyoctové v 50 ml tetrahydrofuranu při teplotě -10 °C. Směs byla 10 minut míchána a poté bylo přidáno 5 ml di-n-butylaminu a poté 3 g N-methylmorfolinu. Po jedné hodině byla směs přidána ke 500 ml vody a několikrát extrahována etherem. Spojené organické • · ···· ·· ·· • · · · · • · ♦ · · • « · · · · • · · · · • · · · · podíly byly vysušeny síranem hořečnatým a po oddestilování rozpouštědla bylo získáno 7 g oleje, který byl dále využit

Příklad 2:

N,N-di-n-Butyl-2-hydroxyacetamid g N,N-di-n-Butyl-2-benzyloxyacetamidu byly rozpuštěny v 50 ml ethanolu a bylo přidáno na špičku špachtle palladia na uhlíku.Směs byla pod atmosférou vodíku míchána po dobu 16 hodin a poté byl katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Byly získány 3 g oleje a bezprostředně reagovány dále.

Příklad 3:

2-Hydroxy-3-(N,N-di-n-butylkarbamoylmethoxy)-3, 3difenyl-methylpropionat

1,3 g N,N-di-n-Butyl-2-hydroxyacetamidu a 1,8 g methyl-2,3-epoxy-3,3-difenylpropionatu bylo rozpuštěno ve 30 ml methylenchloridu za ochlazování ledem bylo přidáno katalytické množství kyseliny p-toluensulfonové. Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 24 hodin a poté přidána do roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze byla oddělena a vysušena síranem hořečnatým a rozpouš tědlo bylo oddestilováno. Zbytek byl čištěn chromatografií a bylo získáno 1,4 g oleje, který byl dále reagován.

Příklad 4:

Kyselina 2-hydroxy-3-(N,N-dibutylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová

1,42 g methyl-2-hydroxy-3-(N,N-dibutylkarbamoylmethoxy) 3, 3-difenylpropionatu bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu a 4,8 ml IN roztoku hydroxidu sodného a při teplot místnosti mícháno po dobu 3 hodin. Ke směsi byla přidána • · * • · ·

voda a vodná fáze byla extrahována etherem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetatem, organická fáze byla vysušena síranem horečnatým. Po oddestilování rozpouštědla bylo získáno 1,1 g oleje, který byl bezprostředně dále použit.

Příklad 5:

Kyselina 2-(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(N,N-dibutylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (1-347)

560 mg Kyseliny 2-hydroxy-3-(N,N-dibutylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionové bylo uvedeno do tetrahydrofuranu a bylo přidáno 63 mg lithiumamidu a po 10 minutách bylo přidáno 256 mg 2-methylsulfon-4,6-dimethylpyrimidinu [sic]. Směs byla 5 hodin míchána při teplotě 50 °C a poté byla přidána voda. Vodná fáze byla okyselena kyselinou citrónovou a extrahována ethylacetátem. Organická fáze byla vysušena, rozpouštědlo bylo oddestilováno a odparek byl čištěn chromatografií. Izolovaný produkt byl krystalizován ze směsi etheru a n-hexanu.

^XH-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 4,50 (1 H, d), 4,20 (1 H, d), 3,30 (2 H, dd), 2,95 (2 H, dd) 2,35 (6 H, s), 1,55-1,00 (8 H, m), 0,95 (3 H, tr), 0,80 (3 H, tr).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 533

Příklad 6:

N-Propyl-N-(2-hydroxyethyl)benzensulfonamid

5,16 g (50 mmol) N-Propylethanolaminu bylo při teplotě

0°C zavedeno do 70 ml methylenchloridu, a postupně bylo přidáno 9,7 g (55 mmol) benzensulfonylchloridu a 7,6 g (75 mmol) triethylaminu. Po dvou hodinách míchání při teplotě 0°C byla směs ponechána ohřát na teplotu místnosti, míchání pokračovalo další hodinu a směs byla poté extrahována 1M kyselinou chlorovodíkovou a následně 2M vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým, filtrována, odpařena a výsledný odparek (13,2 g) byl podroben chromatografií na silikagelu (směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 19:1). Výtěžek: 7,4 g ve formě oleje, který byl přímo dále reagován.

Příklad 7:

Methyl-2-hydroxy-3-(2-(N-propyl-N-benzensulfonylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionat

7,3 g (30 mmol) N-Propyl-N-(2-hydroxyethyl)benzensulfonamidu a 7,6 g (30 mmol) methyl-2,3-epoxy-3,3difenylpropionatu bylo rozpuštěno ve 40 ml methylenchloridu a za chlazení ledem bylo přidáno 0,57 g (3 mmol) kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 24 hodin a poté rozředěna methylenchloridem a extrahována 2M vodným roztokem hydroxidu sodného, organická fáze byla oddělena a vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Odparek (12,0 g oleje) byl přímo dále reagován.

Příklad 8:

Kyselina 2-hydroxy-3-(2-(N-propyl-N-benzensulfonylamino)ethoxy)3,3-difenylpropionová

6,0 g Methyl-2-hydroxy-3-(2-(N-propyl-N-benzensulfonylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionatu [sic] (z příkladu 7) bylo rozpuštěno v 70 ml dioxanu a smícháno s 36 ml 1M roztoku hydroxidu draselného a mícháno při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs byla následně smíšena s vodou a vodná fáze byla extrahována etherem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována • · · · • · etherem, organická fáze byla vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Odparek (3,3 g) byl podroben chromatografíí na silikagelu (směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1), čímž bylo získáno 2,6 g produktu.

Teplota tání: 144 až 146°C (z etheru)

Příklad 9:

Kyselina 2-(4-methyl-6-methoxypyrimidin-2-yloxy)-3-(2— (N-propyl-N-benzensulfonylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (II—2)

135 mg (5,6 mmol) Lithiumamidu (95%) bylo suspendováno v 5 ml dimethylformamidu, ochlazeno na teplotu 0°C, smícháno s 0,9 g (1,9 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-(2-(N-propyl-Nbenzen-sulfonylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionové [sic], rozpuštěno ve 4 ml dimethylformamidu a při teplotě 0°C mícháno po dobu 30 minut. Poté bylo přidáno 0,56 g (2,8 mmol) 2-methylsulfon-4-methyl-6-methoxypyrimidinu [sic] a směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti a poté smíšena s vodou. Vodná fáze byla extrahována etherem, výsledná organická fáze byla vyřazena a hodnota pH vodné fáze bylo upraveno pomocí kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1 a vodná fáze byla extrahována etherem. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo oddestilováno a odparek (1,26 g)byl rozetřen ve směsi etheru a heptanu. Výtěžek: 0,9 g bílé pevné látky.

ESI-MS(ES) m/e: 606 (M+H)^{+ 1}H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : 7,70-7,85 ppm (2 H, m) , 7,207,55 (13 H, m), 6,25 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 3,9 (3 H, s), 3,50-3,75 (2 H, m), 3,20-3,50 (2 H, m) , 3,00-3,15 (2 H, m), 2,30 (3 H, s), 1,35-1,55 (2 H, m), 0,75 (3 H, tr).

Příklad 10:

• · • · · · • · ···· φ·

Methyl-2-hydroxy-3-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy)-3,3-difenylpropionat

9,8 g (50 mmol) Benzyl-(2-hydroxyethyl)karbamatu a 12,7 g (50 mmol) methyl-2,3-epoxy-3,3-difenylpropionatu bylo rozpuštěno v 80 ml methylenchloridu a za současného chlazení ledem bylo přidáno 0,95 g (5 mmol) kyseliny p-toluensulfonové. Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 24 hodin a poté byla rozředěna methylenchloridem a extrahována 2M vodným roztokem hydroxidu sodného, organická fáze byla oddělena a vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Odparek (22,2 g oleje) byl přímo dále reagován.

Příklad 11:

Kyselina 2-hydroxy-3-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy)— 3,3-difenylpropionová

22,2 g methyl-2-hydroxy-3-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy) -3, 3-difenylpropionatu (z příkladu 10) bylo rozpuštěno v 300 ml dioxanu, smíšeno se 148 ml 1M roztoku hydroxidu draselného a při teplotě místnosti mícháno přes noc. Reakční směs byla následně smíšena s vodou a vodná fáze byla extrahována etherem. Vodná fáze byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etherem, organická fáze byla vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Odparek (17,5 g) byl přímo dále použit.

Příklad 12:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy)-3,3-difenylpropionová (11-32)

2,5 g (103 mmol) Lithiumamidu (95%) bylo suspendováno v 60 ml dimethylformamidu, ochlazeno na teplotu 0°C, smíše• ·

I · · 1

I · · <

• · · · · · no s 15 g (34,4 mmol) kyseliny 2-hydroxy-3-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy ) -3,3-difenylpropionové, rozpuštěno v 60 ml dimethylformamidu, a při teplotě 0°C mícháno po dobu 30 min. Poté bylo přidáno 8,34 g (44,7 mmol) 2-methylsulfon-4-methyl-6-methoxypyrimidinu [sic] v 30 ml dimethylformamidu a směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 3 dní a poté smíšena s vodou. Vodná fáze byla extrahována etherem, výsledná organická fáze byla odložena a pH vodné fáze bylo upraveno pomocí kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 1 a vodná fáze byla extrahována etherem. Organická fáze byla vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo oddestilováno a odparek byl podroben chromatografií na silikagelu (směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1). Výtěžek: 14,0 g ve formě bílé pěny.

¹H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1H, široký), 7,10-7,45 (16 H, m), 6,95 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 5,0 (2 H, s), 3,80-3,95 (2 H, m), 3,55-3,70 (2 H, m), 3,20-3,40 (2 H, m), 2,30 (6 H, s),

Příklad 13:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-aminoethoxy)-3,3-difenylpropionová

Roztok 13,1 g (24,2 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-benzyloxykarbonylaminoethoxy)-3,3-difenylpropionové ve 200 ml methanolu byl při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku přes noc hydrogenován vodíkem, s použitím 800 mg palladia na aktivovaném uhlíku (10%). Reakční směs byla rozředěna methanolem do rozpuštění vysráženého produktu, filtrována a odpařena. Výtěžek: 9,6 g bílé pevné látky.

^XH-NMR (270 MHz, DMSO): 7,10-7,40 ppm (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 3,60-3,75 (2 H, m), 2,90-3,00 (2 H, m), 2,25 (6 H, s).

« * ft · · * • « • 99 « · · « • « · « • · · · • · 9 « ··>· ·· ··

Příklad 14:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxybenzoylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (11-62)

Roztok 1,0 g (2,5 mmol) kyseliny 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-aminoethoxy)-3,3-difenylpropionové v 10 ml methylenchloridu byl postupně při teplotě místnosti smíšen s 0,35 g (2,7 mmol) N-ethyldiisopropylaminu, 0,03 g (0,2 mmol) dimethylaminopyridinu a 0,54 g (2,7 mmol) 3,4— dimethoxybenzoylchloridu. Směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 4 dní a poté rozředěna diethyletherem a extrahována ÍM kyselinou chlorovodíkovou a vodným ÍM roztokem and hydroxidu sodného a spojené alkalické podíly byly okyseleny a extrahovány etherem.Organická fáze byla vysušena síranem sodným, rozpouštědlo bylo oddestilováno a odparek (0,9 g) byl podroben chromatografii na silikagelu (směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 9:1). Výtěžek: 280 mg bílé pěny.

ESI-MS(ES) m/e: 571 (M+H)^{+ 1}H-NMR (360 MHZ, DMSO): 7,10-7,55 ppm (12 H, m), 7,00 (1 H, d), 6,90 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 3,65-4,00 (2 H, m), 3,80 (3 H, s), 3,75 (3 H, s), 3,45-3,55 (2 H, m), 2,30 (6 H, s) .

Příklad 15:

Benzyl- (S) -5,5-dif’enyl-2-oxo-l, 4-dioxan-6-karboxylat

K 9,8 g (130 mmol) kyseliny 2-hydroxyethanové bylo přidáno 38 g (100 mmol) benzyl-(S)-2-hydroxy-3-methoxy-3,3difenylpropionatu a směs byla za sníženého tlaku 20 minut míchána při teplotě 70 °C s 300 mg bezvodé kyseliny paratoluensulfonové na rotační vakuové odparce. Obsah baňky byl • · · · • · • · převeden do dichlormethanu, kyselina byla oddělena roztokem hydrogensíranu sodného, organická fáze byla oddělena a vysušena a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Odparek byl překrystalován z etheru a bylo získáno 21 g (54 mmol) produktu.

[a] _D = +283° při 20 °C v ethanolu

Příklad 16:

Kyselina (S)-(1,l-difenyl-2-hydroxy-2-benzyloxykarbonylethoxy)octová g (36 mmol) Benzyl-(S)-5,5-difenyl-2-oxo-l,4-dioxan-6-karboxylatu bylo rozpuštěno v 50 ml dimethylformamidu a za chlazení ledem bylo přidáno 43 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Po deseti minutách byla směs rozředěna 300 ml vody a neutralizována 43 ml IN kyseliny chlorovodíkové a vodná fáze byla extrahována etherem. Etherová fáze byla vysušena, rozpouštědlo bylo oddestilováno a odparek (8,8 g, 21 mmol oleje) byl přímo dále reagován.

Příklad 17:

Kyselina (S)-(1,l-difenyl-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2yloxy)-2-benzyloxykarbonylethoxy)octová

6,6 g (15 mmol) Kyseliny (S)-(1,l-difenyl-2-hydroxy-2— benzyloxykarbonylethoxy)octové bylo uvedeno do 75 ml dimethylformamidu, a během krátké doby za chlazení ledem bylo přidáno 1,4 g hydridu sodného (30 mmol, 50% suspenze). Následně bylo přidáno 3,6 g (19,5 mmol) of 4,6-dimethyl-2methylsulfonpyrimidinu [sic] a směs byla čtvrt hodiny míchána a poté ohřátá na teplotu místnosti. Po 45 minutách reakce skončila a reakční roztok byl vlit do 500 ml směsi ledu s vodou. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem, spojené organické podíly byly vysušeny a rozpouštědlo bylo • · · · • · • · oddestilováno. Olejnatý zbytek byl míchán se směsí etheru a hexanu a mohlo být odděleno 6,4 g krystalů.

Příklad 18:

Benzyl-(S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N(3-methylfenyl)karbamoylmethoxy-3,3-difenylpropionat [sic]

Pod atmosférou ochranného plynu bylo při teplotě -10 °C rozpuštěno 512 mg (1 mmol) kyseliny S-(1,1-difenyl-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-2-benzyloxy)karbonylethoxy)octové ve 20 ml dichlormethanu a postupně bylo přidáno 121 mg (1 mmol) N-(3-methylfenyl)N-methylaminu, 92 ml (1 mmol) ethyldiisopropylaminu and 191 mg (1 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimidu. Po jedné hodině byla reakční směs ohřátá na teplotu místnosti, a míchána po dobu dalších 16 hodin. Směs byla postupně rozředěna dichlormethanem do objemu 100 ml, a promyta kyselinou citrónovou a vodou. Organická fáze byla vysušena a rozpouštědlo bylo oddestilováno. Pro další přečištění byl odparek podroben rychlé chromatografií (směsí ethylacetátu a cyklohexanu v poměru 1:1) a 290 mg izolovaného produktu bylo bezprostředně dále použito.

Příklad 19:

Kyselina (S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(3-methylfenyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová

260 mg Benzyl-(S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)3(N-methyl-N-(3-methylfenyl)karbamoylmethoxy)-3,3difenylpropionatu bylo rozpuštěno v 50.ml ethylacetátu v ethylacetátu [sic] , a bylo přidáno na špičku špachtle palladia na uhlíku. Směs byla míchána pod atmosférou vodíku po dobu 2 hodin. Následně bylo palladium na uhlíku odfiltrováno a ethylacetát byl oddestilován. Zbytek byl míchán *

• · · · · • * · ·

9999 9· • · · · • · · * • · · ’ • · · « • · · · • · · · se směsí etheru a hexanu a mohlo být odděleno 127 mg krystalků.

[<x]_D= + 90° při teplotě 20°C v ethanolu ¹H-NMR (200 MHz): 7,40-7,00 ppm (14 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,05 (1 H, s), 4,15 (1 H, d), 3,75 (1 H, d), 3,25 (3 H, s), 2,40 (6 H, s), 2,20 (3 H, s).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 525

Následující sloučeniny byly připraveny stejným způsobem jako výše uvedené příklady.

Příklad 20:

Kyselina 2-(4-methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyloxy)-3(N,N-dibutylkarbamoylmethoxy)-3,3-dífenylpropionová (1-349) ^XH-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 ppm (10 H, m), 6,25 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 4,50 (1 H, d), 4,25 (1 H, d), 3,95 (3 H, s), 3,30 (2 H, dd), 2,95 (2 H, dd), 2,25 (3 H, s), 1,55-1,00 (8 H, m), 0,95 (3 H, tr), 0,80 (3 H, tr) ,

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 549

Příklad 21:

Kyselina 2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(N-methyl-N-fenylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (I109)

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 511 ^-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15 H, m) , 6,80 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 4,15 (1 H, d), 3,8 (1 H, d),3,30 (3 H, s), 2,35 (6 H, s).

Příklad 22:

Kyselina 2-(4-methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(Nmethyl-N-fenylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (1-111) ^XH-NMR (200 MHz): 7,40-7,20 ppm (15 H, m) , 6,30 (1 H, s), 6,00 (1 H, S), 4,20 (1 H, d), 3,80 (3 H, S), 3,75 (1 H d) , 3,25 (3 H, s), 2,30 (3 H, s) .

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 527

Příklad 23:

Kyselina 2- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(2-ΟΧΟ-2(1,2,3,4-2-tetrahydroisochinolinyl)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (1-307) ¹H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14 H, m) , 6,60 (1 H, s), 6,05 (1 H, S), 4,75-4,25 (4 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,50 3,25 (1 H, m), 3,00-2,75 (2 H, m), 2,25 (3 H, S), 2,10 (3 H, S) .

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 537

Příklad 24:

Kyselina 2-(4-methyl-6-methoxy-2-pyrimidinyloxy)-3-(2 oxo-2-(1,2,3,4-2-tetrahydroisochinolinyl)ethoxy)-3, 3-difenylpropionová (1-309) ¹H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (14 H, m), 6,20 (1 H, s), 6,00 (1 H, s), 4,75-4,25 (4 H, m), 3,85 (1 H, m), 3,75 (3 H, s), 3,40 (1 H, m), 3,00-2,75 (2 H, m), 2,10 (3 H, s)

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 553

Příklad 25:

• · · · • ·

Kyselina 2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(N-ethoxymethylen-N-(2,6-diethylfenyl)karbamoylmethoxy)-3,3difenylpropionová [sic] (1-325) ¹H-NMR (200 MHz): 7,40-7,10 ppm (13 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 5,10 (1 H, d), 4,90 (1 H, d), 4,00-3,70 (4 H, m), 2,70-2,30 (4 H, m), 2,40 (6 H, s) , 1,25 (6 H, m) ,

1,10 (3 H, tr).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 611.

Příklad 26:

Kyselina 2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(N-isopropyl-N-fenylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (1-271) ¹H-NMR (200 MHZ): 7,30-7,10 ppm (15 H, m), 6,70 (1 H, S), 6,10 (1 H, S), 5,10 (1 H, m), 4,00 (1 H, d), 3,60 (1 H', d), 2,30 (6 H, s), 1,10 (6 H, m) .

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 539.

Příklad 27:

Kyselina 2-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyloxy)-3-(N-methoxymethylen-N-(2,β-diisopropylfenyl)karbamoylmethoxy)— 3,3-difenylpropionová [sic] (1-334)

	’ή-Ν	(MR	(200 MHz): 7	,40-7,	10	ppm	(13 H, m), 6,75 (1 H,
S),	6,15	(1	H, S), 5,10	(1 H,	d)	, 4,	90 (1 H, d) , 4,10 (1 H,
d) ,	3,75	(1	H, d), 3,50	(3 H,	s)	, 3,	30 (1 H, m), 2,9 (1 H,
m) ,	2,30	(6	H, s), 1,20	(9 H,	m)	, o,	6 (3 H, d) .
	ESI-	-MS	(ES) m/e: M+	= 625.

Příklad 28:

• ·

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(N-propyl-N-benzensulfonylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (11-48)

ESI-MS(ES) m/e: 590 (M+H)^{+ X}H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : 7,75-7,85 ppm (2 H, m), 7,207,55 (13 H, m), 6,70 (1 H, S), 6,25 (1 H, S), 3,55-3,75 (2 H, m), 3,20-3,50 (2 H, m), 3,00-3,15 (2 H, m), 2,35 (6 H, S), 1,35-1,50 (2 H, m), 0,75 (3 H, tr).

Příklad 29:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(N-butyl-N-benzensulfonylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (11-20)

ESI-MS(ES) m/e: 604 (M+H)⁺ ^-NMR (200 MHZ, CDC1₃) : 7,75-7,85 ppm (2 H, m) , 7,207,55 (13 H, m), 6,70 (1 H, S), 6,20 (1 H, s), 3,20-3,75 (4 H, m), 3,00-3,15 (2 H, m), 2,35 (6 H, S), 1,35-1,50 (2 H, m), 1,10-1,30 (2 H, m), 0,75 (3 H, tr).

Příklad 30:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(4-methoxyfenyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (I37) ¹H-NMR (200 MHz, DMSO): 9,75 ppm (NH) , 7,50-7,10 (12 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,80 (2 H, d), 6,10 (1 H, s), 4,25 (1 H, d), 4,10 (1 H, d), 3,75 (3 H, s), 2,25 (6 H, s).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 527

Příklad 31:

• · · · • ·

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-fenylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (1-19) ¹H-NMR (200 MHZ, DMSO): 9,90 ppm (NH) , 7,70-7,20 (14 H, m), 7,10 (1 H, tr), 6,80 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 4,30 (1 H, d) , 4,20(1 H, d) , 2,30 (6 H, s) .

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 497

Příklad 32:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(4-methylfenyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (1-28) ¹H-NMR (200 MHZ, DMSO): 9,80 ppm (NH) , 7,50-7,20 (12

H, m), 7,10 (2 H, d), 6,80 (1 H, s), 6,10 (1 H, S), 4,25 (1

H, d), 4,05 (1 H, d), 2,30 (6 H, s), 2,20 (3 H, S).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 511

Příklad 33:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-butyl— N-fenylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (1-190) ¹H-NMR (200 MHz): 7,25-7,10 ppm (15 H, m) , 6,70 (1 H, s), 6,10 (1 H, s), 4,20 (1 H, d), 3,7 (2 H, m), 2,25 (6 H, s), 1,5-1,1 (4 H, m), 0,8 (3 H, tr).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 553

Příklad 34:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2— (6,7-dimethoxy-l,2,3,4-2-tetrahydroisochinolinyl)ethoxy)3,3-difenylpropionová

ESI-MS(ES) m/e: M+ = 597

Teplota tání: 145 až 148°C • · • · ·

Příklad 35:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-oxo-2(4,4-dimethyl-1,2,3,4-2- tetrahydroisochinolinyl)ethoxy)3,3-difenylpropionová

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 565

Teplota tání: 185 až 187°C

Příklad 36:

Kyselina (S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N(3-methylfenyl)-karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová-(3methylfenyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová ^XH-NMR (200 MHz): 9,10 ppm (NH), 7,50-7,25 (12 H, m),

7,10 (1 H, tr) , 6,80 (1 H, d) , 6,60 (1 H, S) , 6,20 (1 H, s), 4,10 (1 H, d), 3,80 (1 H, d), 2,30 (6 H, s), 2,25 (3 H, S) .

ESI-MS (ES) m/e: M⁺ = 511

Příklad 37:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(2-naft-2-ylethyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová ¹H-NMR (200 MHz): 8,20 ppm (1 H, m) , 7,90-7,70 (3 H, m) , 7,50-7,15 40 (14 H, m), 6,60-6, 65 (1 H, s, rotamery), 6,20-6,15 (1 H, s,rotamery), 4,50 (1 H, d, rotamery), 4,25 (1 H, d, rotamery), 3,9 (1 H, m), 3,50-3,20 (3 H, m) , 3,052,70 (3 H, s, rotamery) 2,30-2,25 (6 H, s, rotamery).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 589

Příklad 38:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(2-(4-methoxyfenyl)butyl)karbamoylmethoxy)-3,3difenylpropionová ¹H-NMR (200 MHZ): 7,50-7,05 (12 H, m) , 6, 95-6, 60 (3 H, m), 6,05 (1 H, s, rotamery), 4,50-4,00 (2 H, m, rotamery),

3,75 (3 H, d, rotamery), 3,2-2,8 (3 H, m, rotamery), 2,9 (3 H, s, rotamery), 2,30 (6 H, s, rotamery), 1,70-1,50 (2 H, m), 0,70-0,60 (3 H, m, 10 rotamery).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 597

Příklad 39:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3-(N-methyl-N-(2-isopropyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3methylbutyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová ^-NMR (200 MHz): 7,30-7,20 (10 H, m) , 6, 95-6,60 (4 H, m),:6,20 (1 H, S), 4,40 (2 H, m), 4,05 (1 H, d) 3,85 (7 H, m), 2,5 (3 H, s), 2,3 (6 H, s), 2,30-2,20 (2 H, m), 1,000,70 (12 H).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 683

Příklad 40:

Kyselina (S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-benzylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová ¹H-NMR (200 MHz): 7,30-7,10 ppm (15 H, m) , 6,75 (1 H, s), 6,20 (1 H, S), 4,75-4,20 (4 H, m, rotamery), 3,00-2,60 (3 H, S, rotamery), 2,35-2,30 (6 H, s, rotamery).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 525

Příklad 41:

• ·

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(2,6-diethylfenyl)-karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (1-82) ^XH-NMR (200 MHz): 8,30 ppm (NH), 7,50-7,00 (13 H, m),

6,75 (1 H, s), 6,25 (1 H, s), 4,25 (1 H, d) , 3,90 (1 H, d) , 2,60 (4 H, q), 2,30 (6 H, s), 1,20 (6 H, tr) .

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 533

Příklad 42:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3- (N-(4-chlorfenyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (1-46) ^XH-NMR (200 MHz): 10,00 ppm (NH), 7,70 (2 H, d), 7,507,10 (12 H, m), 6,75 (1 H, s), 6,20 (1 H, S), 4,20 (1 H, d) , 3,80 (1 H, d), 2,30 (6 H, s).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 531

Příklad 43:

Kyselina 2-(4,6-diethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl— N-fenylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová (1-46) ^XH-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15 H, m), 6,80 (1 H, s), 6,10 (1 H, S), 4,20 (1 H, d), 3,30 (1 H, S), 2,70 (4 H, q), 1,20 (6 H, tr).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 539

Příklad 44:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-(3-methoxyfenyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová ^XH-NMR (200 MHz): 9,80 ppm (NH), 7,50-7,10 (13 H, m),

6,75 (1 H, s), 6,60 (1 H, dtr), 6,20 (1 H, S), 4,10 (1 H, d), 3,80 (1 H, d), 3,75 (3 H, s), 2,30 (6 H, s).

• · · · • ·

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 527

Příklad 45:

Kyselina (S)-2-(4, 6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-benzylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová ^-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (15 H, m) , 6,75 (1 H, s), 6,20 (1 40 H, S), 4,45 (1 H, dd), 4,40 (1 H, dd), 4,10 (1 H, d), 3,90 (1 H, d), 2,40 (6 H, s).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 511

Příklad 46:

Kyselina (S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(4-methoxybenzyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová ¹H-NMR (200 MHz): 7,50-7,10 ppm (13 H, m), 6,75 (3 H, m, rotamery), 6,20 (1 H, s, rotamery), 4,70-4,00 (4 H, m, rotamery), 3,75 (3 H, s), 3,00-2,70 (3 H, s, rotamery), 2,40-2,35 (6 H, s, rotamery).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 555

Příklad 47:

Kyselina (S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-ethyl-N-benzylkarbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová ¹H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (15 H, m), 6,70 (1 H, S), 6,20 (1 H, s, rotamery), 4,75-4,10 (4 H, m, rotamery), 3,70-3,30-3,00 (2 H, m, rotamery), 2,35-2,30 (6 H, s, rotamery), 1,10-1,00 (3 H, tr, rotamery).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 539

Příklad 48:

• · • · · ·

Kyselina (S)-2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(Nmethyl-N-(2,6-dichlorbenzyl)karbamoylmethoxy)-3,3difenylpropionová

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 593

Teplota tání : 105 až 110°C

Příklad 49:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(2-fenylethyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová ¹H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (14 H, m) , 6,75 (1 H, m) , 6,70 (1 Η, , rotamery), 6,15-6,10 (1 H, S, rotamery), 4,50-4,00 (2 H, d, rotamery), 3,70 (1 H, m), 3,50 (1 H, m), 3,20-2,70 (5 H, m, rotamery), 2,35-2,30 (6 H, s, rotamery).

ESI-MS(ES) m/e: M+ = 539

Příklad 50:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl)karbamoylmethoxy)-3,3-difenylpropionová

Hi-NMR (200 MHz): 7,50-7,25 ppm (10 H, m) , 6,80-6,70 (3 H, m), 6,35 (1 H, m), 4,50-4,00 (2 H, m, rotamery), 3,75 (3 H, s, rotamery), 3,50-2,70 (5 H, m, rotamery), 2,30-2,25 (6 H, s, rotamery).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 599

Příklad 51:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimethoxybenzoyl-N-methylamino)ethoxy)-3,3difenylpropionová (11-78) • · • · · · · • · « ^-NMR (200 MHz): 7,30-7,00 ppm (10 H, m) , 7,00-6,80 (3 H, m), 6,60 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 3,90 (6 H, s), 3,90-3,50 (4 H, m), 3,10 (3 H, s), 2,30 (6 H, s).

ESI-MS(ES) m/e: M+ = 585

Příklad 52:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,6-dimethoxybenzoyl-N-methylamino)ethoxy) -3,3difenylpropionová (11-88)

1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,00 ppm (10 H, m), 6,70-6,40 (4 H, m), 6,30-6,20 (1 H, s, rotamery), 4,10-3,30 (4 H, m), 3,80-3, 75-3, 65-3, 60 (6 H, S, rotamery), 3,10-2,80 (3 H, S) , 2,35-2,30 (6 H, s).

ESI-MS(ES) m/e: M⁺ = 585

Příklad 53:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2- (3,4-dichlorbenzoylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (11-115)

ESI-MS(ES) m/e: 580 (M+H)^{+ 1}H-NMR (270 MHz, DMSO): 12,0-13,0 ppm (1 H, široký), 8,80 (1 H, t), 7,15-7,65 (13 H, m), 6,95 (1 H, s), 6,20 (1 H, s), 3,85 (1 H, m), 3,65-3,80 (1 H, m), 3,45-3,60 (2 H,

m), 2,30 (6 H, s).

Příklad 54:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,6-dimethoxybenzoylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (11-122)

ESI-MS(ES) m/e: 572 (M+H)⁺ • · • · · · • « • · · · · · ···· ·· ·· · ^XH-NMR (270 MHz, CDC1₃) : 7,45-7,55 ppm (2 H, m) , 7,207,40 (10 H, m) , 6,65 (1 H, s) , 6,55 (1 H, d) , 6,35 (1 H, t), 6,25 (1 H, s), 3,60-3,90 (4 H, m), 3,80 (6 H, s) , 2,35 (6 H, s) .

Příklad 55:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy) -3-(2-(2,4,6-trimethylbenzoylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (11-169)

ESI-MS(ES) m/e: 554 (M+H)^{+ X}H-NMR (270 MHz, CDC1₃) : 7,15-7,55 ppm (10 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,80 (1 H, s), 6,70 (1 H, s), 6,60 (1 H, tr) ,

6,25 (1 H, s), 3,60-3,80 (2 H, m), 2,30 (6 H, s), 2,20 (6 H, s) , 2,15 (3 H, s) .

Příklad 56:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(2,3-dimethylbenzoylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (11-190)

ESI-MS(ES) m/e: 540 (M+H)^{+ 1}H-NMR (200 MHz, DMSO): 8,30 ppm (1 H, t) , 7,10-7,55 ppm (13 H, m), 6,95 (1 H, S), 6,15 (1 H, S), 3,85-4,00 (1 H, m), 3,65-3,80 (1 H, m), 3,45-3,60 (2 H, m), 2,35 (6 H, s) , 2,30 (3 H, s), 2,25 (3 H, s) .

Příklad 57:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(3,5-dichlorbenzoylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (11-205)

ESI-MS(ES) m/e: 580 (M+H)⁺ • · · · ^-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1 H, široký),

8,80 (1 H, tr), 7,80 (2 H, m), 7,75 (1 H, m), 7,10-7,45 (10

H, m), 6,90 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 3,80-4,00 (1 H, m),

3,60-3,80 (1 H, m), 3,45-3,60 (2 H, m), 2,30 (6 H, s).

Příklad 58:

Kyselina 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yloxy)-3-(2-(1-naftylamino)ethoxy)-3,3-difenylpropionová (11-210)

ESI-MS(ES) m/e: 562 (M+H)^{+ 1}H-NMR (200 MHz, DMSO): 12,4-13,0 ppm (1 H, široký), 8,70 (1 H, tr), 8,20-8,30 (1 H, m), 7,85-8,80 (2 H, m) , 7,10-7,60 (14 H, m), 6,90 (1 H, s), 6,15 (1 H, s), 3,804,00 (1 H, m), 3,65-3,80 (1 H, m), 3,50-3,60 (2 H, m), 2,30 (3 H, s) .

Sloučeniny v tabulce I se připraví stejným způsobem nebo jak je popsáno v hlavní části.

* a • ·· ·

Tabulka ♦ · · · · ·

s

o

ω

O

O

o

o

O

ω

0

0

ω

0

X

z

Z

z

Z

z

z

Z

z

z

z

z

z

X

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

N

CH

CH

z u

z u

o 1 CM Z

o 1

z

z

z u

z 0

z υ

z u

cn

Φ

Φ 2

Φ

Φ

u 1 CM z u 1 CM Z

CM z o 1 CM z o 1

thyl

Φ

m

Φ

φ z

Φ

Pii

z

O

z

z

u

o

z

z

0

z

0

z

CM

Φ

Φ z

Φ z

z o CM z

Me

φ z

thyl

cn Cxj

Φ z

Φ

φ z

Φ z

di

z

ϋ

o

o

o

o

z

o

0

z

0

0

00 PÍ

Φ z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

> Pí

Φ z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

Φ z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z z 1 1—1 >1

z z 1 ,—I

.yl-HN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

-P

-P

+j

CM

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

β

β

β

di

z

z

z

z

z

z

z

z

z

m

CQ

z

in Pí

1-1

i—1

i—1

1-1

i—1

1—1

i—1

l-1

t—1

1—1

1-1

>1

£0

£0

ί>Ί

>,

^*Ί

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

M·

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

Φ

φ

di

Z

Z

z

z

z

z

z

z

|j-l

z

z

z

Z

Z

z

z

φ z

z

z

z

z

z

z ,

z

O

o

o

o

υ

o

o

0

0

0

0

0

r4

o

o

o

o

o

o

o

0

0

0

0

0

di

o

u

o

u

υ

υ

u

o

u

υ

0

0

c—1

CM

co

«sT

LD

r--

co

ΟΊ

O 1—1

vH rH

CM i—1

>ó

HH

H

(—1

1—1

H

Hl

t-l

H

l-f

H

• * ♦ * l >

» * « Υ · · « » « » » ·

• Λ9 »♦

£	ο	Ο	Ο	ο	C0	Ο	ο	2	ο	ο	ο	ο	C0	ο	ο	ο
ÍH	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
		U									U
	2	1	υ I	2	2	2	2	2	2	2	1 (Ν 2	Ο 1	2	2	2	2
Ν	Ο	04 X	Ο	U	Ο	U	Ο	Ο	U	U	Ο	U	Ο
		ο ι	οι κ								Ο I	ΟΙ χ:
		ΟΙ	υ								οι	υ
		2	I								2	1
		Ο ,	οι	I-1							Ο 1	οι	1—1
		2	>7							2	>7
		ΟΙ	U	2		ro		Φ			οι	Ο	2		ΓΩ
η	ω	2	1	2	Φ	2	Φ	2	Φ	Φ	2	1	2	Φ	2	Φ
Ρί	2	Ο	Ο	ω	2	U	2	Ο	2	2	Ο	Ο	2	2	Ο	2
	2 ο			ι—1 Σ>ι						2 ο			I-1 >»
	Ο)	Φ	Φ	2	ΓΩ	Φ		Φ	Φ	ΟΙ	Φ	α)	2		Φ
οι	X	2	2	2	li	2	φ	2	2	2	2	2	2	2	2	Φ
Ρί	υ	Ο	ο	ω	υ	ο	2	Ο	Ο	U	Ο	Ο	ω	U	Ο	2
00											Φ		φ
Ρί	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	1-1											ι—(
	>1											!>ί
	+->											+J
Γ“	0										φ	β	Φ
Ρί	CQ	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
																2
																2 1
																ι—1
																β
																φ
																m
																ι—1
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	ι	ι	1	1	I	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	4->
	1—1	Η	«—1	1-1	ι—1	«—1	ι—1	ι—1	ι—|	ι—1	Γ—'1	ι—1	1-1			Φ
	>1		ί>Ί		ί>Ί	►>Ω	>1	>1			ίΑ	>1	>1			2
	-Ρ	4-)	4-)	2	2	2	β	β	β	β	β	β	β	β	β	ι
04	0	Π	0	β	0	0	φ	φ	φ	φ	φ	φ	φ	Φ	φ
Ρί	ω	2	ω	2	2	2	2	2	2	1x4	2	2	2	2	2
					ι—1						1—1			ι—1
					β						β			β	β
					φ						φ			φ	φ
Ρί	1-ί	ι—1	ι—!	1—1	1X4	1—1	ι—1	1—1	1—1	1—1	2	1—1	ι—1	2	2
>1		>1	/Ί	I	2>Ί					1		>7	1	1	>Ί
	μ	β	β	β	2	β	β	β	β	β	2	β	β	2	2	£
	Φ	ω	φ	φ	1	φ	φ	φ	φ	φ	1	φ	φ	1	1	(D
Ρί		Ν	2	2	’χτ	2	t-Ι	2	ÍX4	2	'χί1	2	2			[Χ4
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
γΗ	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	¢5	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
Ρί	υ	υ	α	Ο	U	υ	υ	υ	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	υ	υ	υ
	ΡΙ		LC	<2	Γ-	0D	cn	ο	1—1	(Ν	η	ν<	2	ω	[·	οο
	γΗ |	γΗ |	τ—1 ,	ι—1 I	τ—1	γΗ	τ—1	CN	CN	(Ν	<Ν	<Μ	CN	<Ν	CM	<ΧΙ
>υ	Η	Η	1—1	κ	Η	(—1	Μ	Μ	Η	Μ	Η	Η	Η	1 Μ	1 Μ	1 t—4

E£

o

O

O

O

O

ω

o

o

O

ω

ο

ο

Ο

ω

ο

ο

Η

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

O

Ο

X

X

X

1 CM X

O 1

X

X

X

X

X

X

X

1

Ο 1

X

X

Ν

u

O

O

u

O

O

U

υ

Ο

υ

CN X

Ο

Ο

o I

CN Ή

ο I

CN X

OJ

O

CN

υ

X

1

r—|

X

ι

o |

CN

ο ι

CN

ι—1

X

X

ί>7

Φ

CN

o

X

cn

φ

CN

U

X

co

2

0)

0)

X

1

X

Φ

Cn

Φ

2

Φ

φ

X

1

X

Φ

Pí

o

2

2

o

o

X

2

o

2

Ο

2

2

U

ο

ω

2

X

i—1

X

1-1

(1)

o

>7

ο

ί>7

Φ

CN

Φ

ω

X

CO

Φ

Φ

Φ

CN

φ

φ

X

C0

oj

2

2

X

2

2

X

X

2

Φ

2

2

X

2

2

X

X

Pí

O

O

u

O

O

X

u

O

2

Ο

Ο

ο

Ο

Ο

ω

U

OD

Φ

Pí

X

X

X

X

2

X

X

X

X

X

X

X

X

X

χ

X

Φ

Pí

X

X

X

X

2

X

X

X

X

X

X

X

X

X

χ

X

υ

υ

υ

υ

0

υ

ο

ο

•H

•Η

•Η

Η

“Η

Ή

•Η

•Η

co

C0

C0

C0

C0

C0

m

C0

1-1

t .1 1

1—'

Ι,._|

1—·

'—’

1—'

1—1

2

2

2

2

2

2

2

2

X

X

X

X

X

X

X

X 1

2

2

2

2

2

2

2

2

1

1

1

1

I

I

1

X

X

X

X

X

X

X

X

1

1

1

1

1

1

1

1

i—1

ί-1

ι—1

ι—1

I—|

1—1

Γ—|

ι—1

—K

--'s.

.—.

>1

>1

>1

>7

>7

1—1

i—1

i—1

i—1

i—|

i—1

i—1

i—1

G

G

G

G

G

G

G

C

í>7

^*7

>1

í>7

£*7

>7

>>7

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

G

G

C

G

G

G

G

G

X

X

X

X

X

X

X

X

Φ

(1)

ω

ω

Φ

Φ

Φ

Φ

i—1

Γ—|

γ—I

ι—1

1—1

Γ—1

1—1

X

X

x

X

X

X

X

X

X

ί>Ί

>1

>1

Χ*Ί

Ϊ>Ί

ί>7

1-1

i—1

i—1

i—1

i-1

i—1

i—1

i—1

X

X

X

X

X

X

X

Si

í>7

í>7

κ>Ί

o

ο

ο

ο

ο

0

0

0

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

χ

X

X

X

χ

X

X

X

X

X

X

χ

X

χ

X

X

χ

0)

ω

Φ

tu

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

s |

s I

s I

2 1

2 I

2 I

2 I

2 I

2

2

2

2

2

2

2

2

CN CN

sr

ST

sr

sr

sr

sr

sr

sr

sr

sr

sr

sr

sr

sr

sr

sr

Pí

'—*

'—*

—”

—

'—

—

*

i—1

i—1

1—I

Σ>ί

>1

>1

G

G

C

Φ

Φ

φ

Pí

l—1

i—1

l—1

i—1

Γ—1

X

1—1

X

i—1

ι—1

I—ι

X

1—I

1—I

i“-t

í>7

>1

>,

1

t>7

1

>1

!>*ι

ί>7

1

>1

G

G

G

G

G

X

G

X

G

G

G

X

G

G

G

£

M·

Φ

Φ

Φ

<U

Φ

1

Φ

1

Φ

Φ

Φ

1

Φ

Φ

Φ

φ

Pí

X

Cn

X

X

X

sr

X

sr

X

X

X

sr

X

X

X

X

0)

X

X

2

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

o

o

o

O

o

o

O

o

o

Ο

Ο

ο

Ο

Ο

Ο

ο

rH

o

o

o

o

o

o

o

o

o

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

Pí

o

o

u

o

o

o

u

u

υ

U

ο

ο

U

ο

U

U

σι

o

I—i

CN

co

sr

LD

r-

C0

σ

ο

ι—1

CN

00

sr

c\j

ω

ro

ro

ro

co

co

CO

σ

00

00

sr

sr

sr

sr

sr

>u

H

H

H

H

X

X

X

X

X

Η

Η

Η

Η

Η

Η

I Η

« · · · · · · · ··· ·« · ··· ······ ·· · · ·

fc

o

o

o

o

ω

o

o

O

ο

ο

ο

ω

ο

ο

ο

ο

Η

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Χ

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

O

Ο

2

2

2

2

2

1

O 1

2

2

2

2

2

2

2

1

Ο 1

Ν

O

U

U

O

O

XJ

U

υ

υ

υ

Ο

U

Ο

CM Χί

o 1

CM

ο 1

<Μ

2

2

CM

O

CM

Ο

2

1

2

1

O 1

CM

1—1

Ο J

(Μ

2

Sl

2

CO

Φ

CM

O

2

CO

Φ

CM

υ

cn

2

(1)

2

Φ

Φ

2

1

2

φ

2

φ

2

Φ

Φ

2

ι

(4

O

2

O

2

2

O

o

2

2

U

2

Ο

2

2

Ο

ο

2

i—1

2

O

ο

Φ

Φ

Φ

CM

Φ

Φ

2

CO

Φ

Φ

Φ

Μ

Φ

φ

CM

2

Φ

2

2

2

2

2

2

2

2

φ

2

2

2

2

2

pí

o

2

O

O

O

C

O

ω

Ο

Ο

2

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

co

φ

Pí

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

1-1

>1

2

P* .

2

Φ

Φ

PÍ

ω

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

r~i

O

-H

co

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

1

1

1

1

1

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

ι—1

ι—1

ι—1

ι—1

I—1

1-1

1-1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Sl

Sl

Sl

Sl

Sl

Sl

1

1

1

1

1

1

1

1

1

β

β

β

β

β

β

β

x—s.

X—X

X—».

χ—

X—

χ—X

X--,

χ—χ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

Φ

•—1

I—1

1-1

i—|

1-1

l—1

ι—1

1—1

ι—1

2

2

2

2

2

2

2

St

Sl

Sl

Sl

>1

Sl

Sl

Sl

>1

L

L

L

L

L

L

rH

c

β

0

c

β

a

β

β

β

0

0

Ο

0

Ο

Ο

Sl

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

φ

φ

φ

ι-1

1-1

1—1

1—1

1—1

1—1

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

o

Ll

L

L

L

L

L

L

L

L

υ

Ο

U

υ

U

Ο

2

O

O

O

O

0

0

0

0

Ο

Ή

•Η

•Η

•Η

•Η

•Η

2

1—1

1—1

1—1

I—1

1—i

1-1

ι—1

ι-1

1-1

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Φ

2

2

2

2

2

2

2

2

2

1

1

I

1

1

1

2

O

O

O

O

O

O

U

Ο

Ο

tr

tr

tr

tr

tr

CM cm

1

1

1

1

1

1

1

I

1

1

**

<κ

κ

tr

tr

tr

tT

tr

tr

tr

tr

tT

tr

ω

(Ο

ίθ

ΓΟ

CO

co

pí

z

'—

'—

'—'

—'

—'

—

'—

'—

ι-ί

ι—1

Si

Si

β

β

φ

φ

‘pí

<—1

1—1

i—1

1-1

I—1

l—1

l—i

1—1

ι—1

2

1-1

1-1

ι—1

Cd

Sl

Sl

Sl

Si

Sl

Sl

Sl

Sl

1

Sl

Sl

Sl

Sl

I

β

c

c

β

α

c

c

β

β

2

β

β

β

β

Cd

β

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

Φ

Φ

φ

φ

1

φ

φ

φ

φ

1

φ

Pí

Cd

2

Dm

2

2

2

2

Cli

2

tr

Cli

2

2

2

tr

2

Φ

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

O

O

O

O

O

O

O

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

rS

O

O

O

O

υ

O

O

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Pí

O

u

u

o

o

O

o

Ο

ο

Ο

Ο

Ο

υ

Ο

Ο

Ο

LO

L£>

r~

co

CTi

o

ϊ—1

CN

ΓΟ

tr

ιθ

kD

Γ'

C0

CD

ο

tr

tr

tr

tr

tr

LO

LO

LO

LO

LO

LO

LO

LO

LO

LO

LD

>ó

M

1—1

1—1

H4

M

H

2

Η

Η-ί

ί—1

Η

Η

Η

Μ

H

1 1—1

·*· ·· · ·««* ··· · · φ ···· • · · » φ · · fc « · ·

Ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ω

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ΪΗ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

X

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ο

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

1

ο 1

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ν

ο

υ

ο

ο

ο

υ

υ

(Ν χ:

υ

υ

υ

ο

υ

ο

υ

ο 1

Ο] χ:

OJ

ο

1-1

ζ υ |

1 CN

ι—1

>,

Ζ

ζ

ΓΩ

φ

ΟΙ

ο

ζ

ΓΩ

φ

η

ζ

φ

Ζ

φ

£

φ

φ

Ζ

1

ζ

φ

Ζ

φ

£

φ

φ

«

ω

£

U

£

Ο

£

£

υ

ο

ω

£

υ

£

Ο

£

£

hyl

ΓΩ

φ

φ

Φ

Ζ Ο OJ

φ

φ

hyl

ΓΩ

φ

φ

Φ

Ζ Ο η

οι

Ζ

li

£

φ

£

£

ζ

£

£

ζ

ζ

£

Φ

£

£

Ζ

PÍ

ω

U

ο

£

Ο

Ο

ο

Ο

Ο

ω

υ

Ο

£

Ο

Ο

Ο

00

(1)

Φ

Ρί

Ε

£

ζ

Ζ

Ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

Ζ

£

Ζ

ζ

ω

φ

Φ

Ρϋ

Ζ

£

ζ

ζ

ζ

£

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

Ζ

£

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

Ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

Ζ

ζ

ζ

2

ζ

ζ

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

I

1

1

ζ

ζ .

ζ

χ—«.

χ—«b

.X—«.

X—b.

X—S.

X—%

χ—

χ—χ

χ—κ

χχ-χ

.__

χ--

1

1

1

' <—1

ι—|

ι—1

Η

ι—1

ι—1

ι—1

ι—1

ι—1

ι—1

1—1

ι—1

1—1

X—.

>1

>1

>1

£

>1

>,

»—1

ι—1

I—|

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

ί>Ί

>1

£>Ί

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

β

β

β

ζ

Ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

α)

0)

ω

ί>1

ί>Ί

>Ί

ί>Ί

Ι>1

!>ί

>Ί

^1

ί>Ί

ζ

Μ

4-1

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Μ

Μ

ο

ο

0

ο

ο

ο

ο

0

0

0

0

ο

ο

Ο

Ο

Ο

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

γΗ

r—1

ι—1

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

υ

υ

υ

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

£

•Η

Η

•Η

•Η

•Η

•Η

•Η

•Η

-Η

Ή

•Η

•Η

•Η

Q I

α

α

Q |

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

ST

^Γ1

*χΓ

<

k.

•k

κ

k.

s.

k.

κ

κ

κ

«k

k.

κ

κ.

04

ΓΩ

γω

γω

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

ΓΩ

Ρί

—'

χ—

'—

'—'

'—

—

—

'—

—

ι—1

ι—1

κ*Ί

β

β

φ

φ

Ρ6

ι—1

ι—I

ι—1

ι—1

ι—1

Η

ι—1

ι—1

ζ

1-1

1—1

1—1

1-1

ζ

>1

:>ι

£*1

ί>1

ί>Ί

1

ί>1

1

k.

β

β

β

β

β

β

β

β

ζ

β

β

β

β

β

β

ζ

Φ

(1)

φ

φ

φ

φ

φ

φ

1

φ

φ

φ

φ

φ

φ

1

Ρί

Cu

Cu

ζ

ζ

Ρμ

ζ

Χ|

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ε

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

γΗ

Ο

ο

ο

ο

ϋ

ϋ

ϋ

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

Ρί

Ο

U

Ο

U

υ

υ

υ

υ

υ

υ

ο

ο

υ

υ

υ

υ

ϊ—!

CN

ΓΩ

LD

40

Γ-

C0

ο

1—1

<Ν

ΓΩ

LT)

40

<0

<0

kO

<ζ>

<0

40

40

r-

γ*-

Γ-

Γ-

γ-

>ό

f-t

1—1

Μ

Μ

ΙΗ

I—I

Η

Η

Η

Μ

Η

Η

1—1

Η

Μ

ι—ι

• · · ·· · ···» • · · · · · ···· ··· 9 · · ··«« ······ ·· · « ·

5	ω	o	o	o	ω	o	o	o	ο	ο	ο	ω	ο	ο	ο	ο
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	U 1	O 1	2	2	2	2	2	2	2	υ I	Ο I	2	2	2	2	2
N	CM X	O	O	O	O	O	O	υ	CM X	Ο	U	υ	Ο	U
	o 1	CM x:								ο 1	CM X
	CM	u								CM	Ο
	2	1								2	I
	O |	CM	i—1							Ο |	CM	1—1
	2	>1							2	ii
	CM	O	2		Γ0		Φ			CM	Ο	2		C0		Φ
<n	2	1	2	Φ	2	Φ	£	Φ	φ	2	1	2	Φ	2	Φ	£
	U	O	2	s	O	£	O	2	2	Ο	Ο	2	2	Ο	2	Ο
		2	l-1						2			ι—1
		o	>1						ο			ί>Ί
	(1)	CM	2	ro	Φ		Φ	Φ	CM	Φ	Φ	2	ΓΟ	Φ		Φ
CM	s	2	2	li	£	Φ	s	2	2	2	2	2	2		φ	£
Pí	o	U	2	u	o	s	o	o	Ο	Ο	Ο	2	Ο	ο	2	Ο
ω.									Φ
Pí	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
									φ			2
Pí	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
															2	2
															2	2
	2	2	2	2	2										1	1
	2	2	2	2	2										Ζ~χ	ΖΖ^
	1	1	1	1	1	2	2	2	2	2	2	2	2	2	ι—1	1-ί
	Z—V	z—s	z—«.	z-^	z—-x	2	2	2	2	2	2	2	2	2	>1	il
	1-1	1-1	1—1	2	rH	1	1	1	1	1	I	1	1	1	β	β
	i	i	ii	i	ii	z-x.	z-v	Z—X.	ζ—χ	Ζ~Χ	Ζ-Χ.	,-χ.	Ζ~χ	Ζ~χ	φ	φ
	β	c	c	β	β	i—1	i—1	i—1	1—1	1-1	r—1	γ—|	1—1	»—1	2	2
	Φ	o	Φ	Φ	Φ	ii	ii	il	>1	il		li	>1	i	1-1	γ—1
	2	2	2	2	2	β	β	β	β	β	β	β	β	β	>1	>1
	£>ί	i	>1	ί>Ί		Φ	Φ	φ	φ	φ	φ	φ	φ	φ	2	2
		X	X	X	X	2	2	2	2	2	2	2	2	2	Ο	Ο
	o	o	O	0	o	i—1	1-1	1—1	Γ-Η	1—1	1—1	1-1	ι—1		Μ	β
	2	2	2	2	2	ii	il	il	>1	ί>1	>1	ii	i	i	2	2
	4-1	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	Ο	Ο
	ω	Φ	ω	Φ	Φ	2	2	2	2	2	2	2	2	2	ω	Φ
	g	g	g	g	g	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	•Η	•Η
	-r-l	•H	H	•Η	H	•H	Ή	•Η	•Η	•Η	•Η	•Η	•Η
	Ω	Q	a	Q	Ω	Q	Ω	a	α	α	ω	α	α	α	Ω	Ω
										’χΓ						-χΤ
M									<	•χ	κ
CJ	00	cn	00	00	co	00	00	00	00	00	00	00	CO	οο	00	00
Pí	'—'				'—'	—	'—'	—'		—'	—	—	—'
											1-1				1-1
				i—1				1-1			il
				ii				il			β				β
				β				β			φ				(1)
				Φ				φ		ι—1	2	ι—1	ι—1	1-(	2
“pí	i—1	i—1	l—1	X)	1-1	I-1	l-1	2	ι—1	il	1		>1		1
Si	ii	il	1	ii	ii	il	1	il	β	2	β	β	β	2	C
	u	β	β	2	β	β	β	2	β	φ	1	φ	φ	φ	1	φ
PÍ	Φ 2	ω 2	Φ 2	1 «ςΤ	φ 2	Fe	Φ 2	1	φ 2	2		2	2	2		Xt
						Φ				2	2	2	2	2	2	2
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
	O	O	O	O	O	ϋ	O	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
H Pí	CO	CO	CO	CO	CO	CO	CO	CO i	Ο Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	υ
	r~~	00	σ	o	1—1	<N	CO		uo			CO	σ<	Ο	ϊ—1	ΟΜ
	r- I	Γ-	r-	co	co I	00	co	co	co	00	00	C0	C0	ΟΑ	σ
>ó	i—1	HH	Ht	2	1—1	l-l	HH	1—1	Μ	1-1	1-1	1—1		Μ	1-1	ι—ι

······ ♦· · ·· ··

£

ο

Ο

Ο

ω

O

ω

ω

O

o

o

o

o

z

o

o

o

Η

ζ

Ζ

ζ

z

z

Z

Z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

Ν

ζ

ζ

ζ

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

ο

o

ζ

ζ

1

z

z

z

z

z

z

z

1

a 1

z

z

z

Ν

υ

υ

ζ

1

o

u

u

u

o

u

o

CN X

u

o

u

ο 1

CN X

CJ 1

CN X

CN

O

O

Ζ

1

X

I

1—1

CJ

CN

1—|

tj

CN

r—1

>1

I

Z

Sl

|

Z

Sl

Z

CN

o

z

co

Φ

CN

o

Z

Z

ΓΠ

ω

0

Ζ

1

Z

Φ

z

Φ

2

Φ

Φ

Z

1

z

Φ

z

Ρί

2

2

ο

o

Z

2

o

2

O

2

2

u

o

ω

2

CJ

Ζ

i—1

X

1-1

ο

o

Sl

ω

(Ν

0

Φ

z

ro

Φ

Φ

CD

CN

Φ

φ

z

Φ

(Ν

2

Ζ

2

2

z

z

2

Φ

2

2

Z

2

2

z

Z

2

Ρί

Ο

υ

Ο

O

z

u

O

2

O

O

u

O

O

ω

o

O

00

Φ

Ρ5

Ζ

ζ

ζ

z

z

z

2

Z

Z

Z

z

z

Z

z

z

z

i—1

Si

z

Γ*

Ζ

Φ

3

Ζ

ζ

ζ

ω

z

z

z

2

Z

z

z

z

Z

z

z

z

z

ζ

ζ

ζ

z

z

z

Z

X I

χ |

X |

X 1

X |

X 1

X I

ι—1

1—1

ι—1

1-1

1—1

1-1

i—1

Si

Sl

Si

Sl

Sl

Sl

Sl

β

β

β

β

β

β

β

ο

ω

Φ

CD

Φ

Φ

Φ

Μ-Ι

Ζ

Ζ

Z

z

z

z

ι—1

1-1

1-[

l-1

i—1

1-1

i—1

z

z

z

z

Z

z

s

z

X

Sl

Sl

Sl

Sl

Si

Sl

Sl

1

1

I

1

1

1

1

I

I

α

ÍX

ÍX

ÍX

ÍX

ÍX

ÍX

ο

ο

ο

0

0

o

0

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Μ

β

β

β

β

β

β

2

2

2

2

2

2

2

2

2

íx

ÍX

CX

ÍX

ÍX

ÍX

ÍX

1

1

1

1

1

1

1

1

1

0

0

0

0

o

o

o

Z

Z

z

z

Z

Z

Z

Z

z

C0

ω

C0

CO

co

co

CO

1

1

1

1

1

1

1

l

I

Η

•Η

•Η

•H

•H

•H

Ή

i—1

1-1

i—1

l-1

1-1

1-1

«—1

Η

-Η

•Η

•H

•H

•H

•H

Si

Sl

>0

Sl

Sl

Sl

>1

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

z

z

Z

z

z

z

z

z

Z

1

1

1

1

1

1

1

β

3

3

3

3

3

3

3

3

ST

ST

sr

sr

sr

ST

sr

z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

**

<.

*»

X

X

1

1

1

1

1

1

1

|

f

CN

οο

οο

00

oo

00

00

00

z

z

Z

z

Z

Z

Z

z

z

Ζ

·

*—

'—'

—'

l—1

l-1

Sl

Sl

β

β

ιη

Φ

Φ

ptj

1-1

1-1

ι—1

Γ—|

i—1

i—1

1-1

i—1

i—1

z

i—1

z

Sl

>1

Sl

Sl

Si

Sl

Sl

Si

>1

1

Sl

>1

1

>1

β

β

β

β

β

β

β

β

β

z

β

β

β

β

u

c

φ

Φ

(1)

CD

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

1

Φ

Φ

Φ

Φ

1

a)

Ρύ

U

U

z

Z

z

z

z

z

z

sr

z

z

Z

z

sr

z

Φ

Φ

ζ

ζ

z

2

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

2

z

ο

ο

o

O

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

O

o

Η

ο

ο

o

O

o

o

o

O

o

o

o

o

o

o

O

o

Ζ

ο

ο

u

o

u

o

u

u

o

u

u

u

u

o

u

u

o

i—1

CN

00

sr

UO

LO

r-~

00

00

sr

Lf)

LO

r-

00

CF>

o

o

o

o

o

o

o

o

o

σι I

στ

σι

στ

OT

στ

στ

t—1

r—1

i—1

i—1

i—1

r—i

ι-1

1—1

i—1

>υ

Η

Η

Η1

(—1

H

l·—1

H

H

H

l·—1

1 H

1 H

1 H

1 H

• · « · ·· ···· · · · » • · · · ·· · ··«« • · · ·· · ···«

£

ο

Ο

Ο

O

O

O

O

O

O

O

O

ω

o

o

o

o

X

ζ

Ζ

ζ

z

Z

Z

z

Z

z

z

z

z

z

z

z

z

X

ζ

CZ

ζ

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

o

u 1

ζ

ζ

ζ

z

1 CM z

o 1

z

z

z

z

CC

CC

CC

o |

CC

Ν

ο

υ

ο

o

u

o

o

o

o

o

o

CN CC

o

o 1

(N Z

o

CN X

CN

o

o

φ

Z o 1

1 CN CC

r-l sA

z o

1 (N z

i—1 >1

CN

ϋ

z

n

Φ

1

o |

X

ω

2

φ

Φ

z

1

4-1

Φ

z

Φ

0

q)

CC

1)

tí

2

Ο

2

2

o

o

ω

2

o

2

o

2

2

o

o

ω

<ν

0)

φ 2

φ 2

Z O <N Z

Φ 2

φ 2

thyl

CO li

Φ 2

Φ

Φ 2

Q) 2

CC o CN CC

CD

CD S

thyl

Pi

2

Ο

Ο

o

O

O

ω

o

O

2

o

o

o

o

o

ω

00 Λ

Ζ

Ζ

ζ

z

z

z

z

z

Z

Z

z

z

Φ 2

z

z

z

i—1

i—1

/*Ί

Z

z

Γ*

4-1

z

G)

Ρ6

ζ

ζ

ζ

ω

z

z

ω

z

z

Z

z

z

2

z

z

z

Z 1

z 1

z 1

Z 1

z 1

z 1

z 1

i—1

i—1

1-1

i—1

i—l

l-1

l-1

Í>T

/*1

i

i

i

i

i

e£

z

z

z

z

z

z

4·^

z

z

z

z

z

z

CD

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

£ 1

g

g

g

g

g

g

Z 1

z

z

z

z

z

z

ζ

ζ

ζ

z

z

z

z

z

z

i—1

1 i—1

1 i—1

1 1—1

1 1—1

1 I-1

1

1

ι

1

1

l

l

1

1

l

£*1

i

ί>Ί

!>i

/*Ί

’φ

φ

’φ

’φ

’φ

’φ

’φ

’φ

Φ

£ O

£ G)

£ Q)

£ G)

£ G)

£ G)

fen

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Z

z

z

z

z

z

1

1

1 S

I s

1 s

1

1 £

1 s

1 &

»—1

i—1

i—1 ί>Ί

r-d i

1—|

1-1

j—1

1 ι—1 Ϊ>1

1 ι—1

I ι—| £>*1

l i—1

1 i—1 ί>Ί

1 1-1 /*Ί

1 r-l ί>Ί

1 I-1 i

1 1—1

Z 4-1 Φ

z z Φ

Z z Φ

z z Φ

z z Φ

z z Φ

z z Φ

G φ

C φ

en

G Φ

c Φ

G Φ

c Φ

G Φ

G Φ

2 1

2 J

2

2

2

2

2

Cm |

U4 |

1

Cm |

1

Cm 1

Cm J

Cm 1

Cm 1

J

'KT

sr

ST

<Ν 'Χ- Pi

ζ

ζ

z

z

z

z

Z

z

z

z

1

1

1

1 S

1 s

1 z

1-1

». Pi

1-1

ι—1

ι—1

1-1

Feny

-Fenyl

Κ*Ί

/Ί

/Ί

1 z

1-1

i—1

i—1

1—1

1-1

i—|

*»

G

G

G

G

/*Ί

κ>Ί

>n

i

>1

>1

>1

>,

φ ζ

Φ Ζ

Φ Z

Φ Z

1

G Φ Z

G Φ Z

Fen

G Φ Z

Fen

G Φ

G Φ

c Φ

G Φ

G Φ

z 1

Cm

Cm

Cm

Cm

Cm

ζ

Ζ

Z

Z

z

Z

Z

z

Z

z

CC

X!

CC

CC

CC

COOMe

ο

Ο

O

O

o

O

O

o

O

o

o

o

n

Q

O o

Η

ο

ο

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

n

Pi

ο

ο

o

o

o

u

o

o

o

o

ϋ

ϋ

o

o

o

cn

ο

ϊ—1

CN

CO

'šf1

LO

CD

r~

co

cn

o

CN

co

^J1

ο

ι—1

5—1

i—1

t—1

i—1

t—1

i—1

rH

i—l

r-H

CN

CN

CN

CN

CN

—1 |

1 1

rH 1

i—1 J

i—1 1

t—l J

i—1 1

i—1 1

i—1 1

\—l |

i—1

i—1

ϊ—1

i—1

ΐ—1

ϊ—1

>ύ

Η

Η

H

H

H

H

H

H

H

H

1 H

1 1—1

1 H

l H

1 H

1 H1

S3	o	O	O	O	O	o	o	ca	o	o
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
							O
	2	2	2	2	2	2	1		2	2
Ν	U	O	O	O	U	O	04 ώ	|	O	O
							o I	04 aa
							04	u
							2	1
							o	04	l-1
							|	2	Sn
		CO		fl)			04	O	2
,	O	t	Q)	2	0)	0)	2	1	2	0)
κ	2	o	s	o	2	2	O	O	ω	2
						2			i—|
						o			Sn
	CO	0)		0)	Q)	OJ	CD	0)	2	CO
,	tl	2	fl)	s	2	2	2	2	2	t
PH	o	o	2	o	O	O	O	O	H	o
CO						0)
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
P* Λ	2	2	2	2	2	a) 2	2	2	2	2
	2	2
			2	2	2	2	2	2	2	2
	l-1	i—1	1	1	1	1	1	1	1	1
	£*1	>1		X—.	X—X	x-*s		X--X
	2	2	0)	0)	0)	a)	0)	a)	0)	a)
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	O)	0)	1	1	1	1	1	1	1	1
	g I	ε	2	s	2	2	2	2	2	2
	2	2	1—i	’—1	l—}	,—I	1—}	1—1	1—i	1—1
	1	1	Sl	>1	Sl	Sn	Sl	St
	i—1	r—H	G	g	g	G	G	G	G	G
	Sn	Sl	0)	ω	0)	0)	fl)	0)	fl)	0)
	g	c	2	2	2	2	2	2	2	2
	CD	fl)	i—1	i—1	i—l	1—1	i—1	1—l
	2	2	Si	Si	Si	Sl	Si	Sn	Sn	Sl
	1—1	rH	X	X	X	X	X	X	X	X
	Sl		o	o	0	o	0	0	o	0
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	fl)	fl)	fl)	0)	fl)	fl)	fl)	fl)	fl)	fl)
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	l	1	| i-1	I r—	| i-1	l f——	I i-1	1 r—i	1 l““l	1 >-1
	^r	'tr	η1 ϋ	^P U	0	’Ρ U	U	2 u	šp 0	2 O
04	1	1	1 -H	1 -H	1 -H	1 -H	1 2	1 Ή	1 2	1 2
04	2	2	2 ω	2 «	2 co	2 co	2 co	2 co	2 CO	2 co
Pm	'—	'—’	--- l—l	l-1	'— *——	1-.	--- 1-1	--- t-1	--' .-1	.
							i—1			1-1
							>1			>1
							G			G
Λ .							CD			fl)
P4	i—1	1-1	i—i	1—1	1—I	i—|	t	1-1		t
	£*1	Sl	>1	Sn	>1	>1	1	Sn	Sn	1
v	G	G	G	G	a	G	t	G	G	t
*a<	fl)	0)	fl)	Φ	0)	0)	1	CD	(1)	1
K	t	t	t	[xj	t	t	*tr	t	t	'sT
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	O	O	O	O	o	O	O	O	O	O
H	O	ϋ	O	O	o	O	O	O	O	O
Cm	O	O	o	o	o	O	O	O	O	O
	LD	<0	r-	00	ΟΊ	o	i—1	CN	m	•tr
	CM	CN	Csl	CN	CN	CO	CO	cn	cn	cn
	ϊ—1	i—1	t—1	t—1	1—1	i—1	T—1	ϊ—1	c—1	t—1
>u	H	H	H	H	H	H	H	H	1 H	1 H

• · • · · ·

ί£	o	o	o	o	O	o	ω	o	o
ÍH	z	z	z	z	z	z	z	z	z
X	z	z	z	z	z	z	z	z	z
						o
	z	z	z	z	z	1		z	z
Ν	o	o	u	u	o	CM rrj	O |	o	o
						u	CM
						}	Z
						CN	o
						Z	1
						u	CM	I-1
						i	Z	>1
	co		Φ			CM	υ	z
σι	t-P	0)	2	Φ	Φ	Z	1	z	Φ
Pí	u	2	o	2	2	o	o	z	2
					Z			1-1
					o			Sl
	Φ		Φ	Φ	CN	Φ	φ	z	CO
	2	Φ	2	2	Z	2	2	z	z
Pí	O	2	O	O	u	O	O	z	o
“pí	Z	Z	z	Z	z	z	Z	z	z
			l-1
			Sl
			z
Γ*			tí
Pí	z	Z	z	z	z	z	z	z	z
		|	2 |	z |	s 1	s i	J
		Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
		2	2	2	2	2	2	2	2
		Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z
	0	1	1	1	1	1	1	1	1
	2	1-1	1-1	1—i	i—1	1-1	i—1	1—1	i—1
	1	Sl	Sl	Si	Si	Sl	>1	£>Ί	Sl
	Z	tí	tí	c	tí	G	tí	tí	tí
	1	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
	1—1	4-1	z	z	z	Z	Z	z	z
	Sl	r—1	1—1	i—1	«—1	r—|	ι-H	1-1
	G	Sl	£>“1	Si	Sl	Sl	Sl	>!	Sl
	tu	X	X	X	X	X	X	X	X
	Z	o	o	0	o	o	o	O	0
	1-1	z	z	z	z	z	z	z	z
	Sl	z	z	z	z	z	z	z	z
	X	Φ	Φ	Φ	φ	φ	Φ	Φ	φ
	o	g	g	g	g	g	g	g	g
	z	Ή	H	•H	•H	•H	•H	Ή
	z	Q	o	Q	Q	Q	Q	Q	Q
	ω	1	1	1	1	1	1	1	1
	2	’χΓ				-ŠT		’όΓ
	1 1-»	K 1—	·*. r—	< i-1	·< I-1	*» r—i	*» r—i	·», 1-1	*». 1-1
	ST O	ro u	ro u	ω u	ro u	ro υ	ro u	ro U	ro υ
	1 Z	1 Z	1 Ή	I z	I z	1 z	I z	I z	1 z
CN	Z W	Z ω	Z cn	z cn	Z cn	Z cn	Z cn	Z cn	Z cn
tí	1—'	1—‘	--- .-1	--- 1-1	,	--- .-1	. 1-·	'	-—r- ·- 1
									i—1
									Si
									c
									Φ
tí	1-1	1—1	i—1	i—1	z	I—1	I—1	1-1	z
Sl	Sl	Sl	Sl	Sl	Sl	>,		1
	tí	tí	tí	tí	tí	G	tí	c	z
	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	!
Pí	z	z	z	pLj	z	Z	z	z
		Φ						Φ
	z	2	z	Z	z	Z	z	2	z
	o	O	o	o	o	O	o	O	o
H	o	o	o	o	o	o	o	o	o
Pí	o	u	o	o	o	o	o	o	o
	m	z	tí-	00	σι	o	i—1	OJ	ro
	ro	tn	ro	00	ro			’όΤ
	i—1	t—1	1—1	i—l	r-1	i—·1	i—1	i—1	1—1
>u	H	1—1	M	H	l-l	H		l—l	H

···· ·· · · · · · ··· ·· · ···· ·· ··· · · · · ·· · »·· · · · ···· ·«···* φ· · ·· · ·

£

o

O

O

O

O

o

O

2

O

O

O

2

O

o

O

ÍH

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ν

CH

CH

2 U

2 U

CH

O 1 CM 2 O 1 CM 2 O 1 CM 2 O

O 1 CM 2 U 1 CM 2 O 1 O

CH

CH

CH

CH

CH

CH

CH

U 1 CM 2 O 1 CM 2 O 1 CM 2 O

pí

m Cu O

Φ 2

OMe

Φ 2

Φ 2

Ethyl

Φ 2

ro £x-i u

Φ 2

OMe

φ 2

Me

“pí

Φ s o

Φ 2

φ 2 O

Φ 2 O

2 O CM 2 O

OMe

OMe

Ethyl

n 2 O

Φ 2 O

Φ 2

φ 2 O

Φ 2 O

2 O CM 2 O

OMe

Φ Pí

2

2

2

Φ 2

2

2

2

φ 2

2

2

2

2

2

2

2

Γ— PÍ

2

2

2

Me

2

2

2

Me

2

2

Ethyl

2

2

Ethyl

2

(N-3,4-Dimethoxylfenyl-N-Me)-N [sic]

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-Me)-N

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-Me)-N

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-Me)-N

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-Me)-N

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-Me)-N

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-Me)-N

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-Me)-N

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-Me)-N

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-Me)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-Me)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-Me)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-Me)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-Me)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-Me)-N

Pí <ř PÍ

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

4-F-Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

4-F-Fenyl

Fenyl

r4 Pí

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

>u

1-144

1-145

1-146

1-147

00 xr τ—1 I H

1-149

1-150

1-151

1-152

1-153

1-154

1-155

1-156

1-157

1-158

• · • ·

!s	o	o	O	O	co	O	O	co	O	co
!H	z	z	Z	Z	z	z	Z	Z	z	Z
X	z	z	z	z	z	z	z	Z	z	Z
N	o 1 CM z o 1 CM z o 1 o	CH	CH	CH	CH	CH	CH i	CH	o 1 CM z u 1 CM z u 1 CM z u	u 1 CM z o 1 CM z o 1 o
<n Pí	Ethyl	Φ 2	co z O	ω Z	OMe	Φ z	Φ Z
Pí	OMe	Ethyl	n Z O	OMe	ω Z	Φ Z	Φ z o	Z o CM z o	OMe	Φ z o
co Pí	z	Z	φ Z	Z	z	Z	z	z	z	z
r- Pí	z	z	ω Z	z	z	z	ω Z	z	z	z
CM CM Pí	(N-4-Chlorfenyl-N-Me)-N	(N-4-Chlorfenyl-N-Me)-N	(N-4-Chlorfenyl-N-Me)-N	(N-4-Chlorfenyl-N-Me)-N	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-Me)-N [sic]	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-Me)-N [sic]	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-Me)-N [sic]	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-Me)-N [sic]	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-Me)-N [sic]	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-Me)-N [sic]
“pí pí	Fenyl	4-F-Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	4-F-Fenyl	I—1 β O Z	Fenyl	4-F-Fenyl	,—1 β Φ Z
HPÍ	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH
>ó	1-159	1-160	1-161	1-162	1-163	CD τ—1 1 H	1-165	CD CD v—l 1 H	1-167	1-168

• ·· · • ·

-79- · ·· ··· · · · ······ ·· · ·· ··

£

ο

O

O

2

o

O

O

O

O

O

O

O

o

O

Η

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ν

CH

CH

CH

CH

CH

CH

CH

O 1 CM 2 U 1 CM 2 U 1 CM 2 O

O 1 CM 2 O 1 CM 2 O 1 O

2 O

CH

CH

CH

CH

ω Ρ6

Ethyl

φ 2

co 2 υ

tu 2

0) 2 O

Φ 2

φ 2

Ethyl

Φ S

co 2 O

Φ S

OMe

*

Ethyl

CO Cx-i u

OMe

ω 2

OMe

OMe

2 O CM 2 O

OMe

OMe

Ethyl

CO 2 U

OMe

Φ s o

OMe

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

CD Ρί

2

'pí

2

2

2

2

2

2

2

Ethyl

2

2

2

2

2

(N-2,6-Diisopropylfenyl-N-Me)-N

ΟΙ ΟΙ Ρί

(Ν-2,6-Dimethoxylfenyl-N-Me)-Ν [sic]

(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-Me)-N [sic]

(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-Me)-N [sic]

(N-2,6-Diethylfenyl-N-Me)-N

(N-2,6-Diethylfenyl-N-Me)-N

(N-2,6-Diethylfenyl-N-Me)-N

(N-2,6-Diethylfenyl-N-Me)-N

(N-2,6-Diethylfenyl-N-Me)-N

(N-2,6-Diethylfenyl-N-Me)-N

(N-2, 6-Diethylfenyl-N-Me)-N

(N-2,6-Diethylfenyl-N-Me)-N

(N-2,6-Diethylfenyl-N-Me)-N

(N-2,6-Diisopropylfenyl-N-Me)-N

κ «» Ρί

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

4-F-Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

4-F-Fenyl

Fenyl

r4 Ρί

COOH

COOH

COOH

COOMe

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH

>υ

1-169

1-170

1-171

1-172 1

1-173

1-174

1-175

1-176

1-177

1-178

1-179

O co 5—1 1 1-1

1-181

1-182

• · • · · · • · · · • · · • · · · · ·

£

ο

ο

Ο

Ο

ω

Ο

Ο

Ο

ο

ο

Ο

ω

ο

ο

ο

ο

Ν

ζ

ζ

Ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

X

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ο 1

ο

ο 1

υ

ζ

ζ

(Ν

1

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Cs]

1

ζ

ζ

ζ

Ν

υ

υ

ac ο

<Ν ac

υ

U

ο

υ

ο

ο

ο

ac υ 1

Cs] a^

ο

υ

ο

I

υ

υ

CN

1

Cs]

1

Ζ

Cs]

Z

Cs]

υ I CM

Ζ ο 1

ι—t >,

ο 1

-CH

1-1 Σ>ί

Ζ

Ο

ζ

η

φ

z

Ο

ζ

η

Π

φ

φ

ο

ζ

φ

φ

ζ

φ

φ

ο

ζ

φ

ζ

Ρ6

ζ

ζ

ζ

ζ

υ

ζ

ο

ζ

ζ

ω

ζ

ο

ζ

1-1

ζ

ι—1

ο

ο

>1

CN

φ

Φ

ζ

m

φ

φ

φ

Cs]

φ

φ

ζ

m

φ

CM

φ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

φ

ζ

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

Λ

ζ

υ

ο

ο

ω

υ

ο

ζ

ο

ο

υ

ο

Ο

ω

ο

ο

οο

φ

φ

Ρί

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

[*·

φ

φ

φ

Ρ$

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ 1

ζ 1

φ

φ

j

S ί

ι

1

1

1

ζ

ζ

I

1

φ

φ

φ

φ

φ

1—1

1-1

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ 1

Ϊ>Ί

!>ι

1

1

1

I

β

β

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

φ

φ

1

1

1

1

1

4-)

ζ

1—1

ι—1

I—|

ι—1

1—I

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ι—1

1—1

Σ>ί

ί>1

>1

ί>Ί

1

1

1

1

1

1

I

I

1

β

β

β

β

β

.—.

Ομ

Ζ

φ

φ

φ

φ

φ

1-1

ι—1

ΓΗ

ι—1

1—1

ι—1

«—1

1-1

1-1

ο

0

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ί>Ί

Σ>ί

>1

Ρ

Ρ

r-Η

ι-1

1-1

1—1

ι—1

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

α,

ζ

Ι>Ί

Ϊ>1

ζ*Ί

β

β

β

β

β

β

β

β

β

ο

ο

Ζ

Ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

Ζ!

Ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ 1

ζ 1

ω

ω

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

I

1

1

1

I

I

1

•Η

-Η

φ

φ

φ

φ

φ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

•Η

Ή

Ή

•Η

•Η

•Η

-Η

I

1

1

1

1

I

1

1

1

α

α

ο

α

α

α

α

ζ

«—1

γΗ

ι—1

1—1

1—1

1—1

1-1

1-1

ι

I

1

1

ι

ι

I

>.

>1

^*1

^1

£>1

ί>Ί

κΑ

CD

ζ

CO

CD

CD

CD

CD

β

β

β

β

β

β

β

β

β

Κ

Κ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

C\]

c\j

CM

CN

C\J

CN

CM

Ζ

ζ

k-l

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

CM CM

ζ

Ζ

Ζ

Ζ

Ζ

Ζ

Ζ

ί<£ρ

Ζ

ζ

ζ

ζ

1

Ρί

'—'

'—

—

—

—

-—'

'—'

'--

**'

—

—

1-[

1-1

>1

β

β

“Ρί

φ

φ

Γ-Η

1-1

1-1

1-1

Ζ

ι—1

1-1

ι—1

ι—i

ι—1

1-1

ι—1

ζ

ι—1

1—1

1—I

✓Α

κΑ

>1

1 ζ

>1

>1

>1

1

1>ι

ί>1

κΑ

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

β

ζ

β

β

β

φ

φ

φ

φ

1

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

1

φ

φ

φ

Ρί

ζ

ζ

ζ

Ζ

Ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

fxj

μ1

ζ

ζ

ζ

φ

φ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

Η

ο

ο

ο

ο

ο

ϋ

ϋ

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

ο

Ρί

υ

υ

υ

ο

υ

ο

ο

υ

ο

U

υ

ο

υ

υ

υ

υ

ω

LD

CD

Γ-

C0

σι

ο

γΗ

Csl

ΓΌ

LO

ω

r-

C0

CO

CO

00

00

00

00

00

σι

σ

σ

ΟΊ

σ

σ

σ

σ

σ

τ—1

γΗ

τ—ι

γΗ

τ—1

ί—1

t-H

ζ

ί—ι

τΗ

ι—1

ϊ—1

τ—1

ι—1

ι—1

ι—1

>υ

Μ

ζ

Η

ζ

Η

Η

ζ

H

Η

Η

1-1

Η

Η

Η

H

« * • · · · • 9 • · • · · « • · · · β « ··«« • · · ·· · · « · · • · · ··· ···· ··*·♦· · · · c · H

£	o	O	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	ο	ο	ο	ο	ο	ω	ο
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
					Ο 1	U								U I	U
	2	2	2	2	οι	1	2	2	2	2	2	2	2	ΟΙ	1	2
N	O	O	Ο	Ο	ο ι ΟΙ	οι	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	2 U ι οι	οι 2 Ο 1	U
					υ 1
					2	οι								2	ΟΙ
		Φ			Ο 1 <Ν	2 U 1	ι—1 >7							U 1	-CH	ι—1 /Ί
	Φ	Φ	Φ	2	ο	2		ΓΩ		Φ			2	π	2
cn	2	Ο		2	Φ	íi	Φ	2	Φ	Φ	Ο		2
PÍ	2	O	2	2		ω	2	ο	2	Ο	2	2		ω
				2			ι—1						2			ι—1
		Φ	Φ	ο	Φ		>1						ο			ťň
		ΟΙ	Φ	2	ΓΩ	φ		Φ	Φ		φ	φ	2
A.	Φ	2	2	2	2	2	2	2	2	Φ	2	2	2	2	2	2
Pí	2	O	Ο	U	Ο	Ο	ω	U	Ο	2	Ο	Ο	U	Ο	Ο	ω
00,								Φ			Φ
Pí	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
r		Φ						Φ			Φ			Φ
Pí	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
					2					2	2	2	2	2	2	2
	2 1	2 1	2 1	2 1	1	2 1	2 1	2 1	2 1	1	1	1	1	1	1	1
	-~X	-~χ	-~χ	—χ	1—1	,—S				ι—!	ι—1	ι—1	ι—|	ρΗ	2
	1—1	i—1	1-1	ι—1	>1	ι—I	ι—1	ι—1	1—I	>7			>1	>7		>7
	>1		>1		2		Ι>Ί	/Ί		2	2	2	2	2	2	2
	2	2	2	2	β	2	2	2	2	β	β	β	β	β	β	β
	β	β	β	β	2	β	β	β	β	2	2	2	2	2 I	2 1	2 1
	2	2	2	2	I	2	2	2	2	I	1	I	1
	1	1	1	1	2	1	1	1	1	2	2	2	2	2	2	2
	2 1	2 1	2 1	2 1	1 1—1	2 1	2 1	2 1	2 1	1 1—1	1 1—1	1 1—1	1 1—1	1 1-1	1	1
	l—1	I-1	ι—1	«—ι		1—1	ι—!	ι—1	ι—1	>7	>7	>7		>1	>7	>1
		Ι>Ί			β	>7	ί>Ί	Ϊ>1	/Ί	β	β	β	β	β	β	β
	β	β	β	β	φ	β	β	β	β	φ	Φ	Φ	φ	φ	φ	Φ
	(1)	φ	φ	φ	2	φ	φ	φ	φ	2	2	2	2	2	2	2
	2	2	2	2	1—}	2	2	2	2		ί>1		/Ί		>7	>7
	l—1	ι—1	I—|	1—1	>Ί	1—1	ι—1	ι—1	I—|	χ	X	X	X	X	X	X
	/*1		ί>Ί		2	2*Ί		>7	/ή	ο	ο	Ο	0	0	0	Ο
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	2	2	2	2	Φ	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	Φ	φ	Φ	Φ	2	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
	2 1	2 1	2 1	2 ι	1 sr	2 I	2 I	2 ι	2 ι	2 1	2 I	2 1	2 ι	2 ι	2 ι	2 I
	sr	ST	sr	sr	1	ST	sr	sr	sr	sr	sr	sr	sr	sr	sr 1	ST
	1	1	1	1	2	1	I	I	I	I	I	I	I	I	I
	2	2	2	2		2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
Pí				—		-—	—'		—'
					1-1			r-4
					ί>1								/Ί
					β			β					β
					φ			φ					φ
Pí	i—1	1-1	ι—1	ι—1	kl	I-1	ι—1	2	ι—1	ι—1	ι—1		2
		/ή	>7	1		>1	1	ί>Ί		ί>Ί	Ι>Ί	1	>7	>1	>7
	β	β	β	β	2	β	β	2	β	β	β	β	2	β	β	β
s	Φ	φ	φ	Φ	1	φ	φ	1	φ	φ	φ	φ	I	Φ	(I)	(D
Pí	pL|	Εχι	2	2	sr	2	2	sr	2	2	tu	2	sr	2	2	2
			Φ
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	O	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο
H	O	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	ο	Ο
Pí	O	Ο	Ο	υ	Ο	υ	υ	Ο	υ	U	υ	υ	υ	υ	υ	Ο
	cn	ο	1—1	04	οο	sr	Ρ)	>£>	Γ-	00	βΓι	ο	γΗ	04	ω	V
	04	ο	ο	ο	ο	ο	Ο	ο	ο	ο	Ο	i—1	ι—1	τ—1	τ—1	5—1
	V—j |	CN |	|	CM	(Ν	CN		CN	(Ν	04	04	04	04	04	04	04
>ó	H	Η	Η	Η	Η	Η	Η	Η	Η	Η	Η	Μ	Η	1 Η	1 Η	1 Η

• « * · · « « β « to • to r · t to · ·« a to • to ·» • · » · • · · 4 • «- · * • ·· « • · · ·

s

o

O

O

O

O

O

O

O

O

ω

o

o

ο

o

co

o

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

O 1

O

O 1

2

2

2

2

2

2

CM

1

2

2

2

2

2

2

2

CM

N

O

O

O

O

O

O

2 U

<N

O

υ

O

U

Ο

U

O

2 O 1

u

1

CM

1

CM

2

CM

2

ro

Φ

U 1 CM 2

2 O 1 o

hyl

Γ0

Φ

O 1 CM 2

σι

(1)

Cd

Φ

2

Φ

Φ

O

2

φ

2

Φ

£

Φ

Φ

a

Pí

2

o

2

O

2

2

2

s

O

£

Ο

£

£

2

i—1

2

fO

Φ

Φ

Φ

O CM

Φ

φ

2

co

Φ

Φ

Φ

O

φ

CM

Cd

2

Φ

2

2

2

2

2

2

2

£

Φ

£

£

2

£

Pí

u

O

2

υ

O

O

O

O

ω

U

O

£

Ο

O

O

o

co.

Φ

Pí

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

£

2

2

2

i—1

s,

a

o

β

L

Φ

Pí

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

£

2

2

2

s {

z i

Z I

Z I

Z

2

2

2

2

2

2

2

2

2

'—1

ι—1

i—1

i—1

r—)

i—1

i—1

«—1

f—1

1

1

1

1

1

2

2

Sl

Sl

>1

Si

>1

>1

Si

Sl

St

1

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

1—{

ι—1

i—1

i—1

i—1

χ—k

β

β

β

β

β

β

β

β

β

>1

Si

1—1

r—i

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Sl

Si

1

1

1

1

1

1

1

1

1

β

β

β

β

β

4J

2

Z

Z

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

i—1

1—i

i—1

1-1

i—1

i—1

i—1

i—I

<Ή

2

2

2

2

Z

1

1

Si

>1

Sl

Sl

Si

Si

>!

Sl

Sl

1

1

1

l

1

2

2

β

β

β

β

β

β

β

β

β

i—1

r—1

i—1

r—I

l-1

1

1

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

Φ

φ

>,

Sl

Si

H

Γ—{

2

2

2

2

2

2

2

2

2

β

β

β

β

β

S,

Sl

Sl

Sl

Sl

Sl

Sl

>,

Sl

Sl

Sl

φ

φ

Φ

Φ

Φ

c

β

X

X

X

X

X

X

X

X

X

2

2

2

2

2

Φ

Φ

0

0

0

o

0

0

0

o

0

L

L

L

L

L

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

0

0

0

0

0

Sl

Sl

2

2

2

2

2

2

2

2

2

ι—i

ι—1

1—1

i—1

i—1

X

X

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

2

2

2

2

2

o

o

g

g

g

g

g

g

g

g

g

υ

υ

υ

υ

U

2

2

-H

•H

•H

•H

•H

•H

•Η

•H

•Η

Ή

•Η

2

2

Ω

Ω

Ω

Q

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω 1

Ω

0)

Φ

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

2

2

tT

tr

tr

tr

tr

tr

tr

tr

tr

tr

tT

tr

tr

1

1

*»

Sk

S.

Sk

Sk

Sk

s.

Sk

Sk

«k

tr

tr

co

co

CO

co

CO

co

CO

co

co

co

CO

co

co

co

CM CM

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

z

z

z

1 z

1 Z

Pí

*—

—

'—

—

I—1

i—1

Sl

Sl

β

β

Φ

Φ

Pí

i—1

1-1

i—1

i—1

i—1

i—1

2

1—1

2

i—1

l-1

ι—1

S,

Sl

>1

Sl

Sl

Sl

1

Sl

1

Si

Sl

Sl

Sl

>1

>1

β

β

β

β

β

β

2

β

2

β

β

β

β

β

β

β

^ί·

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

1

Φ

1

Φ

Φ

φ

φ

Φ

Φ

CD

Pí

Cd

2

2

Cd

2

2

tr

Cd

tr

Cd

2

2

Cd

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

Ο

O

O

O

O

H

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

Ο

O

O

O

O

Pí

O

u

υ

υ

U

u

o

u

O

u

O

Ο

u

U

O

u

LO

2

o-

00

CTi

o

τ—1

CM

co

LO

C£>

o-

co

σι

o

i—1

rH

i—l

i—1

r-H

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

co

CN 1

CN j

CN

CN

(N

CN

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CM

>u

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

1—1

H

1 H

1 H

1 H

• · · · • ·

£

o

O

O

O

O

o

O

cn

O

O

O

O

O

O

Sh

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Xí

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

N

O 1 CM 2 O 1 CM 2 U 1 O

CH

CH

CH

CH

CH

CH

CH

O 1 CM 2 O 1 CM 2 O 1 CM 2 O

O 1 CM 2 O 1 CM 2 U 1 O

ÚH

CH

CH

CH

PÍ

Ethyl

Φ 2

cn t O

Φ 2

Φ 2 O

Φ 2

Φ 2

Ethyl

Φ S

cn Ul O

Φ S

Ίρί

OMe

Ethyl

cn Ul O

o 2 O

Φ 2

OMe

Φ 2 O

2 O CM 2 U

OMe

OMe

Ethyl

cn t O

Φ s o

Φ s

o PÍ

2

2

2

2

2

2

Φ 2

2

2

2

2

2

2

2

r- Pí

2

2

2

Propyl

2

2

Φ 2

2

2

2

2

2

2

2

OJ Ol Pí

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-butyl)-N

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-butyl)-N

(N-3,4-Dichlorfenyl-N-butyl)-N

2 1 (—1 ^1 2 b Λ 1 2 1 1-1 G Φ 2 M 0 -Η 2 o -H Q 1 np cn 1 2

(N-4-Chlorfenyl-N-butyl)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-butyl)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-butyl)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-butyl)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-butyl)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-butyl)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-butyl)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-butyl)-N

(N-4-Chlorfenyl-N-butyl)-N

(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-butyl)-N [sic]

in Pí (X

Fenyl

Fenyl

4-F-Fenyl

1-1 Sn G O t

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

4-F-Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

Fenyl

H Pí

COOH

COOMe

COOH

COOH

COOH 1

COOH

COOH

COOH

COOH

!cooh

COOH

COOH

COOH

COOH

>u

1-231

1-232

1-233

1-234

1-235

1-236 i

1-237

1-238

1-239

1-240

1-241

1-242

cn sp CN 1 H

1-244

• · • · · · · · • v *

	cn	o	O	o	O	O	O	O	O
N	z	Z	z	z	z	z	z	Z	z
X	z	Z	z	z	z	z	z	z	z
N	CH	CH	CH	o 1 CM Z O 1 CM Z u 1 CM Z u	O 1 CM z o 1 CM Z o 1 o	CH	CH	CH	CH
m 05	Φ 2 O	Φ 2	Φ 2	Ethyl	Φ 2	cn Z O	Φ 2
04 tí	OMe	OMe	Z O CM Z o	OMe	Φ 2 O	Ethyl	cn Z o	OMe	Φ 2
ω Pí	z	z	z	Z	Z	z	z	z	Z
r* tí	Butyl	z	z	z	Butyl	z	z	z	Z
Ol CM 05	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-butyl)-N [sic]	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-butyl) -N [sic]	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-butyl)-N [sic]	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-butyl)-N [sic]	Z 1 i—1 +-> tí Z! 1 z 1 I—1 ϊ’Ί tí Φ 4-1 i—1 >1 X o z 4-1 Φ g ♦H Q 1 CD OJ O 1 -H Z tn	1--- (N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-butyl)-N [sic]	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-butyl) -N [sic]	(N-2,6-Dimethoxylfenyl-N-butyl)-N [sic]	Z 1 i—1 5=4 4-1 tí z 1 Z 1 i—1 >1 G Φ 44 r-1 z z Φ H Q 1 CD k. Ol 1 Z
in 05 kb Pí	Fenyl	4-F-Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	1- Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl
t“i Pí	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	z o o u
>u	lD sr Ol 1 H	1-246	1-247	CD Ol 1 H	1-249	1-250	1-251	1-252	1-253

• · · • * • · ·

is

o

O

O

O

O

O

O

O

ω

O

O

o

ω

o

o

o

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

Z

2

2

2

2

2

2

2

2

O

O

X

X

X

i OJ i;

O I

X

X .

X

X

X

X

X

1

U

X

X

Ν

u

O

O

O

O

u

O

O

O

U

CM

O

O

o I

CM x:

O 1

CM SC

CM

o

CM

u

X

1

X

l

o I

CM

r—J

o |

CM

1-1

X

>7

X

í>7

(1)

CM

υ

X

CO

Φ

OJ

o 1

X

ω

2

Φ

Φ

X

1

X

Φ

Cn

Φ

2

Φ

Φ

X

X

Φ

ώ

O

2

2

o

o

2

2

o

2

O

2

2

o

o

ω

2

X

1—1

X

i—1

Φ

o

Σ>7

o

£>7

Φ

CM

Φ

φ

X

07

Φ

Φ

Φ

CM

Φ

φ

X

ΟΙ

2

2

X

2

2

X

2

2

Φ

2

2

X

2

2

X

2

Ρί

O

O

o

o

O

2

O

O

2

O

O

u

O

O

ω

O

00

Φ

Φ

Ρί

X

2

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

2

X

χ

X

i—1

í>7

X

t-

Φ

X

Ρί

X

2

X

X

2

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

|

s |

2 |

s |

s 1

z |

s |

& I

X

i—1

i—1

i—1

i—1

1—1

2

2

2

2

2

2

2

2

>1

í>7

í>7

>,

I>7

χ>Ί

1

1

1

1

1

1

1

1

X

X

X

X

X

X

X

X

X—V

-

X—X

X-X.

«»

X—X

X--.

3

3

3

3

3

3

3

3

i—1

i—1

1-1

i—1

i—1

i—1

1-1

1-1

X

X

X 1

X

X 1

X 1

X

X 1

í>7

t>7

^7

£*7

t>l

1

1

1

1

X

X

X

X

X

X

X

X

2

2

2

2

2

2

2

2

3

3

3

3

3

3

3

3

1

1

1

1

1

1

1

1

X

X

X

X

X

X

X

X

r—-1

i—1

i—1

i—1

i—1

i—1

1-1

1-1

1

1

1

1

1

1

1

1

í>7

t>7

>1

í>7

í>7

2

2

2

2

2

2

2

2

G

G

G

c

G

G

G

G

1

1

1

1

1

1

1

1

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

1-1

i—I

1-1

i—1

1-1

1—1

1—1

1-1

X

X

X

X

X

X

X

X

>1

>1

í>7

κ*7

^*7

>7

1—1

i—1

i—1

i—1

i—|

1-1

X

c

c

G

G

G

G

G

G

>1

>1

^*7

>,

í>7

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

2

2

2

2

2

2

2

2

X

X

X

X

X

X

X

X

0

0

0

O

O

O

O

O

1—1

1-1

i—1

1—1

i—1

ι—1

i—1

i—1

G

3

3

G

G

G

G

G

>1

>7

>1

í>7

í>7

í>7

>1

2

2

2

2

2

2

2

2

X

X

X

X

X

X

X

X

0

0

O

0

0

O

0

0

X

X

X

X

X

X

X

X

ω

ω

cn

cn

cn

cn

cn

cn

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

H

•H

•H

•H

-H

Ή

•H

•H

•H

•H

Ή

H

•H

H

•H

•H

-H

•H

•H

Q

Q

Q

Q

o

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

cd

co

cd

CD

CD

CD

CD

CD

LD

LD

LD

LD

LD

1 LD

1 LD

1 LD

*·

»·.

*>

*»

s.

«Κ

K.

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CM

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CM

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

s

1 s

1

Pí

---

-—'

'—

—'

'—

r—1

f—1

I>7

G

G

Φ

Φ

Pí

l-1

1—1

l-1

l-1

r_|

i—1

I—1

i—1

l—1

l—1

l-1

2

2

í>7

>7

>1

>1

>7

Í>1

>1

>Ί

>7

1

1

>1

>1

G

G

G

G

G

G

G

G

G

G

G

G

2

2

G

G

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

1

1

Φ

Φ

Pí

Cn

Cn

2

2

2

2

2

2

2

2

Cn

2

sr

sr

2

2

Φ

X

X

X

X

X

X

X

X

X

2

X

X

X

X

X

X

o

o

O

O

O

O

O

O

O

O

o

O

o

o

O

o

cH

o

o

O

O

o

O

O

o

o

O

o

O

o

o

ó

o

Pí

u

o

O

u

u

u

o

o

o

u

u

O

o

o

o

o

sr

m

CD

r~

00

σ

o

rH

CN

X

ν’

LO

CD

0-

00

σ

LD

m

LD

LD

LO

LO

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CN |

CN |

CN |

CN j

CN

CN

CN

CM

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

>u

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

l-l

I-l

I-l

1 H

1 H

1 I-l

is

O

o

O

o

O

O

o

ω

o

o

o

o

o

o

o

o

ΪΗ

z

z

Z

z

z

Z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

X

z

z

z

z

z

z

z

z

z

X

z

z

z

z

z

z

CJ

CJ

z

z

z

z

z

1

o J

z

z

z

z

z

z

z

1

o

Ν

o

o

o

a

CJ

CM X

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

o

CJ

CM rc

a |

CM X

o J

CM Z

CM

u

CM

CJ

Z

1

i—I

z

1

o |

CM

o

CM

Z

>1

Z

CO

Φ

CM

CJ

Λ

co

Φ

CM

u

σι

u

Φ

2

φ

Φ

Z

1

-P

Φ

u

Φ

2

Φ

Φ

Z

1

z

o

2

O

2

2

CJ

o

Z

2

CJ

2

O

2

2

CJ

o

z

1—1

Z

Φ

Φ

Φ

o CM

Φ

φ

Z

ro

Φ

Φ

Φ

O CM

Φ

Φ

CM

2

Φ

2

2

Z

2

2

z

z

2

Φ

2

2

Z

2

2

Z

O

2

O

O

CJ

o

O

z

u

O

2

O

O

CJ

O

O

co

Φ

z

z

Z

Z

Z

2

z

Z

z

z

Z

Z

Z

Z

z

Z

z

1-1

i—1

Sl

SX

z

o

Γ*

3

Φ

β

z

Z

Z

Z

z

2

z

z

z

z

z

Z

z

z

z

z

z

Z 1

1-1

>1

Z

3

Z

Z

i—1 >1

X 1

X I

X |

X )

X |

X |

X |

X J

X I

3

Φ

i—1

i—f

«—1

»—1

1-1

i—l

1-1

l-1

1-1

yif

Si Z 0

Sl ÍX 0

>1 ÍX o

Ádo

Sl Z O

Sl ÍX o

Sl ÍX 0

Sl CX 0

Sl ÍX 0

Z

z

z

z

z

z

Z

β

β

β

β

β

β

β

β

β

CM

CM

CM

CM

0

ÍX

SX

ÍX

ÍX

ÍX

ÍX

ÍX

CX

ÍX

Z

Z

Z

Z

z

z

β

0

0

0

0

0

0

0

0

0

o

CJ

CJ

CJ

u 1

U 1

ÍX

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

1

1

1

1

0

H

•H

H

CM

CM

CM

CM

CM

CM

CD

1

1

1

1

1

1

1

t

l

Z

Z

Z

Z

Z

Z

•H

Z

Z

Z

Z

Z

Z

z

z

z

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

•H

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

6-D

1-1 Sl 3

1—1 Sl d

nyl

nyl

nyl

nyl

nyl

nyl

nyl·

CM X O i

CM X o

CM X o

CM X o

CM Z CJ

CM X o

X

Φ

Φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

CM

CN

u

u

u

z

z

z

z

u

z

z

z

z

z

z

z

1

1

1

1

1

1

1

1

1

1

o

CJ

o

o

CJ 1

CJ 1

CM

Z

z

z

Z

z

Z

z

Z

z

z

1

1

1

1

Z

—'

'—'

—'

—

—

—'

—

-—

I-1

1-1

Sl

3

3

Φ

Φ

z

l—1

i—1

i—1

i—1

i—1

i—1

u

i—1

I—1

i—1

i—1

i—1

Z

Sl

Si

Si

>1

Sl

>1

1

Si

Sl

Si

Si

Sl

1

>1

3

3

3

3

3

3

z

3

3

3

3

3

z

3

3

3

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

1

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

1

Φ

Φ

Φ

z

u

Z

Z

Z

Z

Z

sr

Z

Z

Z

Z

Z

sr

Z

Z

Z

z

Z

Z

Z

Z

Z

z

Z

Z

Z

Z

Z

z

Z

z

Z

o

o

O

O

O

O

o

o

o

O

o

O

o

O

o

O

H

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

Z

o

u

CJ

CJ

o

o

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

o

CJ

o

CJ

CJ

o

ϊ—1

CN

ro

ST

UO

LO

r~-

co

στ

o

(—J

CN

ro

sr

uo

Γ*

r-

r-

Γ-

r·

Γ*-

r-

Γ-

r*

co

co

co

CO

00

CO

CN j

CN |

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

>U

H

H

H

H

H

HH

H

H

IH

H

H

H

H

1 H

1 H

1 H

• · · · • · • · · · · · ···· ·· ·· ·

s

ω

O

O

O

O

O

O

O

o

ω

O

ω

o

o

ω

o

Η

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

XJ

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

Z

z

z

z

z

o

z

z

z

z

z

z

z

1 CN rc

o I

z

z

z

z

z

z

z

Ν

o

o

o

o

o

u

o

o

o

o

z

o

z

z

O I

CN

Z

CN

z

i—1

i—I

XJ O |

1 CN

I-1

>1

Z

^“1

z

Z

CO

Φ

CN

u

z

co

Φ

<0.

z

ω

z

Φ

z

Φ

£

Z

1

4-1

Φ

z

Φ

£

Φ

Φ

Pí

ω

£

z

£

o

£

O

o

o

Z

£

z

£

O

£

£

1-1 Si

Z o

T—f

Z o

z

CO

Φ

Φ

Φ

CN

Φ

Φ

Z

CO

Φ

Φ

Φ

CN

CN

z

z

£

Φ

£

£

Z

£

£

z

z

£

Φ

£

£

Z

Pí

ω

o

O

£

O

O

o

O

o

z

o

O

£

O

O

z

CO

Φ

Pí

z

z

£

Z

z

Z

z

z

z

z

z

Z

Z

Z

Z

z

l*.

Φ

Φ

Pí

z

z

£

Z

z

z

z

z

z

£

z

z

Z

z

z

z

z

z

z

z

1 CN

1 CN

1 CN

1 CN

Z

z

z

z

z

z

z

z

z

Z

Z

Z

Z

z

z

z

o

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

z

z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

υ

o

o

u

u

υ

o

o

o

z

o

z

z

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

o

u

o

o

o

o

α

o

z

o

z

o

z

o

z

z

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

1 CN

1

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

z

u

o

o

o

o

u

u

o

z

z

o

o

o

o

z

o

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

1 CN

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

z

o

o

o

o

u

o

o

o

z

o

o

o

o

o

o

o

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

CN pí

o |

o |

o |

o

o

o

o

o

υ

o

o

o

o

o

o

o

l—i

l-1

£>1

β

β

Φ

φ

Pí

1-1

i—1

l-1

1—1

i—!

1—i

Pz

i—1

i—1

I—I

i—1

l-1

i—1

1-i

z

Ζ*Ί

Í>1

ί>Ί

I

£>ί

£>ί

1

c

β

β

β

β

β

z

β

β

β

β

β

β

β

β

z

o

Φ

φ

Φ

Φ

φ

1

Φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

Φ

1

Pí

z

z

Pz

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

Ή

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

rN

o

o

υ

o

υ

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

o

Pí

υ

υ

u

u

u

o

u

υ

z

z

o

u

υ

o

z

o

40

co

CTi

o

T—1

CN

ΓΩ

sr

z

40

Γ

CO

σ

o

ϊ—1

00

co

co

00

σι

σι

σ

σ

σ

σ

σ

σ

σ

σ

o

o

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

ΓΩ

ΓΩ

>u

H

H

H

H

H

H

H

Η

H

H

H

H

Hf

Hf

1 H

1 H

• ·

• ·

···· · · · · • · » · · • · · · ·

is	o	O	O	o	O	O	O	O	O
Μ	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2
Ν	CH	CH	CH	CH	CH	CH	CH	O 1 CM 2 O 1 CM 2 O 1 CM 2 O	U 1 CM 2 O 1 CM 2 O 1 O
'pí	Ethyl	Φ 2	PO 2 O	ω 2	OMe	Φ 2	Φ 2
Ίχί	Ethyl	co 2 U	OMe 1	Me	Φ 2 O	OMe	2 O CM 2 O	OMe	OMe
co PÍ	2	2	2	2	2	2	2	2	2
'pí	2	2	2	2	2	2	2	2	2
CM CM PÍ	1	í δ	t 2 O	(N-2,6-Diethylfenyl-N-ethoxymethylen)- N [sic]	(N-2,6-Diethylfenyl-N-ethoxymethylen)- N [sic]	! (N-2,6-Diethylfenyl-N-ethoxymethylen)- N [sic]	(N-2,6-Diethylfenyl-N-ethoxymethylen)- N [sic]	(N-2,6-Diethylfenyl-N-ethoxymethylen)- N [sic]	(N-2,6-Diethylfenyl-N-ethoxymethylen)- N [sic]
in Pí Pí	Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl
t—1 Pí	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH
>u	1-322	1-323	1-324	1-325	1-326	1-327	1-328	1-329	1-330

• * • ·

s

co

Ο

Ο

Ο

ο

ο

ω

Ο

ο

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ο

2

2

2

2

2

2

2

1

Ο

Ν

O

υ

Ο

υ

υ

Ο

υ

ΓΜ rč

Ο |

ΓΜ

2

CM

υ

l-1 il

-CH

1 04 2

2

ΓΟ

Φ

υ I

tn

2

Φ

i

Φ

£

φ

Φ

2

Pí

H

£

υ

£

Ο

£

£

υ

Ο

hyl

ro

φ

Φ

Φ

2 Ο 04

Φ

Φ

2

i

£

Φ

£

£

2

£

2

Pí

ω

υ

Ο

£

Ο

Ο

υ

Ο

Ο

00

Φ

Pí

2

2

2

2

2

£

2

2

2

-

Φ

Pí

2

2

2

2

2

£

2

2

2

1

1

1

β

β

β

φ

φ

φ

ι—1

γΗ

ι—1

il

il

il

2

2

2

2

2

2

fl)

Φ

Φ

ε

ε

ε

>1

il

χ

X

X

0

ο

ο

1

1

I

I

1

2

2

2

2

.—.

2

.-1

2

I-.

2

ι—ι

2

Γ—1

2

ι—η

2

2

2

1

υ

I

Ο

1

ϋ

I

ο

1

υ

1

ϋ

Φ

Φ

Φ

I—|

Ή

1—1

•Η

«—1

•Η

ι—1

2

ι—1

«Η

-Η

1

1

1

il

φ

il

Φ

il

φ

ii

Φ

Φ

ω

2

2

2

β

’—·

β

,—,

β

1-1

β

2-4

β

β

I

1

1

φ

φ

φ

φ

φ

φ

1—1

ι—1

ι—1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Í>1

>1

il

ι—1

1

ι—1

1

ι—1

1

ι—1

1

1

1

β

β

β

>1

ζ~χ

il

χ—χ

il

il

>1

>,

φ

φ

φ

Ω

β

Ω

β

Ω

β

Ω

β

Ω

β

Ω

β

2

2

2

0

φ

0

φ

Ο

φ

Ο

φ

Ο

φ

0

φ

1-1

1-1

1-ί

β

1-1

β

1-1

β

1—1

β

2

β

β

>1

Σ>ι

il

Ω

il

Ω

il

Ω

il

Ω

:>ί

Ω

Ω

>1

2

2

2

Ο

2

Ο

2

Ο

2

Ο

2

Ο

2

Ο

2

2

2

2

ω

2

ω

2

Φ

2

Φ

2

Φ

2

Φ

2

Φ

Φ

Φ

Ή

Φ

•Η

Φ

Η

Φ

Ή

Φ

•Η

Φ

Φ

•Η

•Η

•Η

•Η

ε

•Η

ε

•Η

ε

-Η

g

g

ε

Ω

Ω

Ω

Ω

2>1

Ω

>1

Ω

Ϊ>Ί

Ω

>1

Ω

>1

Ω

1

ι-1

I

1 1

1

1-1

1

X

1

X

1

X

1

X

1

χ

1

X

-

υ

2

υ

CD

ο

ο

0

CO

ο

0

Ω)

ο

co

Ο

X

Η

X

•Η

X

Η

X

2

X

2

X

2

2

χ.

2

X

2

Os]

C0

ΓΜ

ω

ΓΜ

Φ

ΓΜ

2

ΓΜ

2

CM

2

ΓΜ

2

ΓΜ

2

Cs]

2

1

1-1

1

•—1

1

1-1

Φ

1

Φ

1

Φ

1

Φ

Φ

CL)

2

2

2

2

ε

2

ε

2

ε

2

ε

2

ε

2

g

Pí

2

2

’Χ-Ζ'

2

I

1

—'

1

I

I

1

ι—1

il

β

β

φ

fl)

Pí

Cli

1-1

ι—1

1-1

ι—1

ι—1

1-1

Ω

1 2

>1

il

•>1

ii

il

1

>1

X

β

β

β

β

β

β

Ω

β

1

φ

φ

φ

α>

fl)

φ

1

0)

Pí

χτ1

tj

Cli

Ω

Cli

Ω

Ω

*χΤ

Ω

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Pí

υ

Ο

υ

υ

υ

υ

υ

Ο

υ

ι—1

ΓΜ

η

’χΤ

LD

Γ—

CO

σ

ΓΟ

οο

η

η

Γ0

γο

Γ0

Γ0

Γ0

00

00

00

00

co

ΓΟ

Γ0

Γ0

Γ0

>u

1—1

2

Η

Η

Μ

1—1

Η

1 Η

1 Η

• ·

!<	o	O	O	o	O	co	O	O	co	O
Η	z	z	Z	z	z	z	Z	Z	z	Z
ϊ*!	z	z	z	z	z	z	z	z	z	z
Ν	CH	CH	CH	CH	CH	CH	o i CM z o 1 CM z o 1 CM z o	CH	CH	CH
pí	Ethyl	CD 2	CD 2	CD 2 O	CD 2	Me	CD 2	OMe	CD 2
Ίρί	Ethyl	ΓΩ Z o	CD 2	OMe	OMe	z o CN Z o	OMe	CD 2	OMe	CD 2 O
°PÍ	z	z	Z	z	z	z	z	Z	Z	Z
'pí	z	z	Z	z	z	z	z	Z	CD 2	z
CN CN Pí	(N-2,6-Diisopropylfenyl-N- -methoxymethylen)-N [sic]	(N-2,6-Diisopropylfenyl-N- -methoxymethylen)-N [sic]	6	ů	ΛΆ -<-N O 2	ó 0	ů	Z CM G Z	Z CM G Z	z CM G Z
“pí pí	Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	Fenyl	i—1 5>l G CD Z	Fenyl	Fenyl	Fenyl
rH Pí	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH	COOH
>u	o ro 1 H	1-341	1-342	1-343	1-344	1-345	1-346	1-347	1-348	1-349

£	o	o	o	o	z	O	z	o	o
ÍH	z	z	z	z	Z	z	z	z	z
X	z	z	Z	z	z	z	z	z	z
		o		z	z	z	z	z	z
Ν	z	1	O 1	o	o	o	o	u	o
o	z
		o	CM
		|	Z
		CM	a
		Z	1
		o	CM	1—l
		I	Z	Sl
		CM	o	z			Φ
co	ω	Z	1	4-1	Φ	Φ	2	Φ	Φ
tí	2	o	o	z	2	2	O	2	2
	Z			1-)					Z
	o								o
	CM	Φ	φ	z	cn		Φ	Φ	CM
cm	Z	2	2	4->	z	Φ	2	2	Z
Pí	υ	O	O	Z	u	2	O	O	o
co						Φ
Pí	z	z	Z	z	z	2	Z	z	z
	1 rd
f*.	tí >1					Φ
Pí	Z Z	z	z	z	z	2	z	z	z
								s i	s |
								Φ	Φ
								2	2
								Z	Z
							z	Γ—1	i—1
							z	Sl	Sl
							1	4-1	tí
							r—1	tí	Φ
	Z	z	z	z	z	Z	Sl	PQ	z
w	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	OJ	č	1	I
CM	tí	tí	tí	tí	tí	Φ	Φ	z	z
Pí	z	z	z	z	z	2	z
					1-1		1
					s,	r-1
					tí	>1	i—l
					Φ	- tí	**· Si		k. i—1
“pí	1-1	i—1	r—1	1—1	t-l	rd φ	1 i—1 c	i—1 i—1
	St	>1	Si	Sl	1	>, Z	i—1 St 0)		Φ >. 4-1
kb	tí	G	c	tí	z	tí 1	O tí z	Z c c	2 C Z
	Φ	Φ	Φ	Φ	1	φ ι—1	1 Φ 1	1 Φ Φ	1 Φ (tí
Pí	z	Cl4	z	z		Z o	v z z	z z	Z Z
	z	Z	z	z	z	Z	z	z	Z
	o	o	o	o	o	o	o	o	O
rM	o	o	o	o	o	o	o	o	o
Pí	o	u	O	o	u	o	υ	o	u
	o	1—1	OJ	z		z	CD	Γ-	co
	z	z	z	z	z	z	z	z	z
	ΓΌ	z	z	z	z	z	Z	z	z
>u		l-l	H	l-l	H		H	H

• · · · ··· ·· · ···· • · · · · · ····

!£	o	o	O	ω	O	o	co	o	o
>4	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	O
	1		2	2	2	2	2	2	2
Ν	CM X	I	O	O	U	U	U	U	U
	O |	CM
	CM	o
	2	1
	o	CM	1-1
	i	2	Sl
	CM	O	2		CO		Φ
<n	2	1	2	Φ	2	Φ	2	Φ	Φ
Pí	U	o	ω	2	O	2	O	2	2
			i—l
			Si
	Φ	ω	2	CO	Φ		Φ	Φ
CM,	2	2	2	Cx-t	2	Φ	2	2	Φ
Pí	O	o	ω	o	O	2	O	O	2
CD						Φ
Pí	2	2	2	2	2	2	2	2	2
						Φ
Pí	2	2	2	2	2	2	2	2	2
		2
		2
		1	2
			2
		i—1	1
		>.
	2	G	i—1
	2	Φ	Sl					2
	1	m	G					1
	,—x	>1	Φ
	1—1	X	2					Φ
	Sl	0	1—l					2
	c	2	Sl					1
	0)	2	2					2
	Ή	φ	2					1
		s	Φ	I				l—l
	0	Ή	•H	Z-y			2	Sl
	2	Q	Q		*7		2	2
	2	1	1	( )			i—1	G
	O	cd	<o	\=/	| I	2	s	m	2
		K.		/ \	1 J	CM	£	1	CM
CM.	*3*	CN	CN	\ //		Φ	Φ	2	G
Pí	—'	—	—		O	2	2		2
			1-,
			Sl
			G	1—1
		1-1	Φ	o	i—1
	1-1	•—1 ΐ>Ί	Cu	1	>i i—1
	Sl	>1 G		’χΓ	G >			>i G	Sl
	{2	G Φ			Φ G		K	G Φ	G
	Φ	φ Cu	Γ—1		2 φ	i—1 i—1	r-H r-H	Φ 2	Φ
“(Xí	Cx-i i—1	Ul |	Sl	1-1 1—1	1 2	>1 >1	S Sl	2 i	2 ι—1
	1 >,	1 Φ	2	Si S*	2 1	4-> 2	2 2	1 2	1 >1
	2 G	2 2	2	G G	O 2	2 2	2 2	2 O	2 G
	ι ω	1 1	Γ0	Φ Φ	1 1	G (0	(0 Π3	1 1	1 Φ
Pí	CN Cu	CM 'Rf	2	2 Cu		2 2	2 2		2
	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	o	O	O	O	O	O	O	O	O
	o	O	O	O	O	O	O	O	O
Pí	o	U	O	O	u	O	u	O	O
	σι	O	T—f	CN	co		uo	CD	r--
	m	CD	CD	CD	<0	CD	CD	CD	CD
	00	CO	00	00	co	CO	00	co	CO
>u	H	2	2	2			H	H	1 Η1

Tabulka II

£	o	O	ω	o	o	ω	o	O	o	o
Η	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
				U
	2	2	Ui	1		2	2	2	2	2
Ν	U	a	O	CC	I	{>	U	O	U	U
				o 1	CN] 2
				CN	U
				2	1
				o	CN	(—f
				i	2	Sn
			Φ	CN	O	2		CO
η.	Φ	φ	2	2	1	4-1	Φ	Ui	Φ	Φ
Pi	2	2	O	O	O	ω	2	O	2	2
						i—I
						Sn
		Φ	Φ	Φ	Φ	2	m	Φ
cn	Φ	2	2	2	2	2	Ui	2	Φ	Φ
Pi	2	O	O	O	O	ω	O	O	2	2
co									Φ
Pi	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
r*									Φ
Pi	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	I CN
	2
	U
	Z |
		1	1
	>,	CN Z	CN ac							1
	CL	υ	o							CN
	0	1	1							2
	n	2	2	CN	CN	CN	CN	CN		O
		1	1	2	2	2	2	2		1
	1		x-^	υ	U	U	υ	U		2
	z	1—1	rH	1	1	1	1	1		1
	1	>1	Sn	2	2	2	2	2
		a	Ol	1	1	1	1	1	l	r-H
	o	0	0						CN	>1
	o	G	G	Φ	Φ	Φ	φ	Φ	2	4-1
	i—1 Sl	ct,	CU	2	2	2	2	2	O I	05 CQ
	G Φ	Z |	z |	Z I	Z |	Z I	Z i	Z I	2 1	1 2
	tt	CN	CN	CN	CN	CN	CN	CN		1
	1	O	o	O	O	O	O	O	Φ	o
	Φ	ω	ω	ω	w	2	2	2	2	o
	2	1—1	Γ—i	i—1	i—1	i—|	i—1	i—1	1
	O	Sl	Sn	Sn	Sn	Sn	Sn	Sn	2
	1	G	G	c	G	G	G	G	1	G
	CN	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	O	Φ
	—	t	Ui	Ui	Ul	Ui	Ul	U.	u	Ui
	1	1	1	1	1	1	1	i	Φ	1
CN	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
Pi
									ι—1
									>1
									- G
Pi	I—1	i—1	i—1	i—1	i—1	1-1	i—1	1—1	r-l φ
>.	Sn	>1	>1	>,		>,	Sn	>1 Ul	>,
	G	G	G	G	G	G	G	G	G	G
	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ rd	Φ
Pi	ÍJ-I	t	t	Ui	Ui	Ui	Ui	Ul	Ui O	Ui
				Φ
	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	O	O	O	O	O	O	O	O	O	O
H.	O	O	O	O	O	O	O	O	o	O
Pi	o	o	u	o	υ	u	u	CJ	υ	U
										O
	T—I	CN		•tr	LD	C£>	r-	co	σι	tH
	Hl	H	l-l	H	H	H	H	H	Η1	1 Hl
>u	f-d	Hl	Hl	Hl	Hl	H	H	Hj	Hl	Hl

··· · · · ···· • · · · · · 9 * · · ··· ··· ···· ······ · · · ·· · ·

£

ω

O

o

o

co

o

o

CO

o

o

CO

O

O

O

Η

Z

z

z

z

z

z

z

Z

z

z

Z

Z

z

z

X

z

z

z

z

Z

z

z

z

z

z

Z

z

z

z

Ν

z o

z u

z o

o 1 CM z o 1 CM z o 1 CM z cj

Z o

u 1 CM Z o 1 CM z u 1 o

z o

z o

z o

z o

z o

z o

z CJ

CJ 1 CM z o 1 CM z CJ 1 CM Z CJ

pí

CD g O

CD 2

CD 2

CD g O

i—1 Í>í z 4-1 Z

Φ 2

Cl z u

Φ 2

Φ g o

Φ 2

Φ 2

pí

CD g O

CD g O

Z O CM Z o

CD g o

CD g O

Φ g o

1-1 z z z

co z o

Φ g o

Φ 2

Φ g o

Φ š

Z o CM z CJ

Φ g o

OD Pi

Z

Z

z

z

Z

z

z

z

z

Z

z

z

z

Φ 2

r* Pí

<D 2

Z

I—1 5*i 4-1 G m

z

z

z

z

z

z

Z

z

z

z

Φ 2

CN CN tó

1 CM Z o 1 z 1 I—1 i Ά 0 G Z 1 z 1 o u i—1 5*1 G CD Z 1 Z

1 CM z o 1 z 1 I—1 5*1 a o G z 1 z 1 o o 1-1 5*1 G CD Z 1 z

1 CM Z o 1 z 1 CD 2 1 Z 1 o o 1—1 G CD Z I Z

1 CM z o 1 z 1 a? 2 1 z 1 o o 1-1 /*Ί G CD Z 1 z

1 CM Z O 1 z 1 ’φ 2 1 Z 1 CM O co i—1 5l G Φ Z 1 z

1 CM Z O 1 z 1 v 2 1 z 1 o o 1—1 >1 G Φ Z 1 Z

1 CM z o 1 z 1 ’φ 2 1 z 1 o u 1—1 5*i G Φ Z 1 Z

(N-(4-0me-FenylC0)-N-Butyl)-N-CH2-

1 CM z u 1 z 1 1—1 50 a 0 G z 1 z 1 o cj 1-1 ί>Ί G Φ Z 1 Φ g O 1 ro 1 Z

1 CM Z u 1 z 1 1—i 5*1 4-1 G Z 1 Z 1 CM O U) i—1 G Φ Z I z

1 CM z o 1 z 1 ’φ 2 1 z 1 o o 1-1 5i G Φ Z 1 Φ g o 1 •H Q 1 ro 1 Z

1 CM z cj 1 z 1 ’φ 2 1 z 1 o CJ i—1 5**i G Φ Z 1 Φ g O 1 -G Q 1 sr ro 1 Z

1 CM z o 1 z 1 ’φ 2 1 z 1 O CJ r—I i c Φ z 1 Φ g o 1 r*t Q 1 ro t Z

1 CM Z CJ 1 z 1 Φ 2 1 Z 1 O CJ i—1 5i G Φ Z 1 Φ g o 1 •H Q 1 G1 K ro 1 Z

“pí 'pí

r—1 i c 0) z

l-1 £>n c CD Z

i—1 ί>Ί c CD Z

1-1 5>i G CD Z

1 1—1 * i 1 rH £ r—i /Ί (D O G tu 1 Φ 1 tu tu

i—1 >1 G Φ Z

1-1 ί>Ί G Φ Z

I—1 5*i G Φ Z 1 z 1 'T

1—t >1 G Φ Z

i—1 5i G Φ Z

i—1 íA G Φ Z

i—1 5>i C Φ Z

1—1 i c Φ z

l—1 >1 G Φ Z 1 Z 1 G

z o o u

z o o u

z o o o

Z O o υ

z o o o

Z O o υ

Z o o υ

z o o CJ

Z O o υ

Z O o u

Z O o o

Z O o CJ

z o o CJ

z o o o

>u

ΐ—1 τ—1 1 H H

CM i—1 1 f—1 HH

ro i—1 1 (-) M

τ—1 1 M H

lO τ—1 1 H !—1

<0 τ—1 1 1—4 1-1

r** i—I 1 í—1 H

CO r—1 i M 1—1

CTt rH l 1-1

o CN 1 H H

1—1 CN 1 H H

CN CN 1 tG H

ro CN 1 (G H

G CN 1 H H

• · · · • · · · ···· · · ··

£

o

ω

o

o

ω

o

o

ω

o

o

o

O

cn

o

O

tn

z

z

z

z

z

z

z

Z

z

z

z

z

z

z

z

Ν

z

z

z

z

z

z

z

Z

z

z

z

z

z

z

z

o

z

z

z

z

z

z

z

z

z

1

z

z

z

Ν

|

o

o

o

υ

o

o

o

o

o

CM CC

(bJ

o

u

o

CM X

o |

CM X

o

CM

u

1 CM

i—1

-CH

1 CM

i—1

z

Si

Z

>1

o

z

cn

CO

Φ

CM

o

z

cn.

1

z

Φ

z

φ

z

Φ

2

Φ

Φ

Z

1

z

Φ

z

tí

o

z

2

o

2

u

2

O

2

2

o

o

z

2

o

1—1 Sl

X o

i—1 Si

Φ

z

cn

Φ

CO

Φ

Φ

Φ

CM

Φ

Φ

z

Φ

Ν,

2

z

k-ι

2

Z

2

Φ

2

2

Z

2

2

z

z

2

Pí

O

z

o

O

u

O

2

O

O

o

O

O

z

o

o

ω

Φ

Pí

Z

z

z

z

z

z

Z

Z

Z

z

Z

2

z

z

z

pk

Φ

Pí

z

z

z

z

z

z

Z

z

z

z

z

2

z

z

z

1 CM

1 CM

I CM

t CM

l CM

I CM

1 CM

1 CM

Z

Z

Z

z

Z

Z

Z

Z

u

o

u

o

o

u

o

u

x I

X I

x |

x |

X }

x 1

X [

X I

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

rd

|

2

2

2

2

2

2

2

Sl

1

1

1

1

1

1

1

o,

I

I

Φ

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

o

CM

(M

CM

CM

CM

2

1

1

1

1

1

1

1

tí

Z

Z

Z

Z

Z

z—k

z—»

/kb

z—.

/-s

z

o

o

o

o

o

Z

o

o

o

o

O

o

o

1

1

1

1

1

1

o

o

o

o

o

u

o

o

1

z

z

z

z

z

z

1

1-1

i—1

i—1

i—{

rd

1—1

i—1

XI

1

z

z

z

z

z

z

Sl

>1

Sl

Sl

Sl

ί>1

Q

1

1

1

1

1

z

tí

c

tí

tí

tí

tí

tí

1

o

o

o

o

o

o

1

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

z

u

o

o

o

o

o

o

z

X

Cu

z

Cu

z

z

z

i—1

i—1

H

rH

rd

rd

u

1

1

I

1

1

1

1

1

Sl

>1

>1

Si

Sl

Si

i—1

φ

Φ

Φ

φ

Φ

Φ

φ

o

G

tí

tí

tí

tí

c

2

2

2

2

2

2

2

c )

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

c

O

O

O

O

O

O

O

|

Z

Cu

z

z

Cu

z

Φ

1

1

1

1

1

1

1

o

1

1

1

1

1

1

z

d

•d

•d

Ή

•d

d

•d

1

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

1

Q

Q

Q

Q

Q

Q

Q

CM

2

2

2

2

2

2

Φ

1

1

1

1

1

1

1

Z

O

O

O

O

O

O

s

CD

CD

CD

CD

CD

CD

o

1

1

1

1

1

1

1

*k

kb

kb

k.

k

k

kb

1

09

•d

•d

•d

•d

•d

00

CN

CN

CN

CN

CN

CN

i—1

•k—'

Q

Q

Q

Q

Q

a

**—'

k—'

•k—'

k—'

k—'

k_-

—z

1

1

I

I

|

I

1

1

1

1

1

1

1

1

tí

Z

CD

CD

CD

CD

LÍ9

'xT

z

z

z

z

z

z

z

Φ

k—-

kb

Pí

'—

—

—'

'—

Cu

CN

CN

CN

CN

CN

CN

1-1

i—1

i—1

Sl

Si

Si

>1

c

tí

c

β

Φ

Φ

Φ

Φ

Pí

i—1

i—1

Cli

Cu

1—t

1—1

i—1

i—1

Cu r—1

i—1

i—1

i—1

Z

z

Si

Sl

I

1

Sl

Sl

>1

Sl

1 Si

Si

>1

1

tí

tí

Cu

z

tí

tí

tí

tí

Z tí

G

tí

c

G

C

z

«3·

Φ

Φ

1

1

Φ

Φ

Φ

Φ

1 Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

l

Pí

Cu

Cx-i

z

z

Z

z

sr Z

Z

Cu

z

Cu

Cu

Φ

Z

z

z

z

z

z

Z

z

Z

2

z

z

z

z

z

o

o

o

o

o

o

o

o

O

O

o

o

o

o

o

rM

o

o

o

o

o

o

o

o

O

O

o

o

o

o

o

Pí

o

u

o

o

o

o

o

u

u

U

o

u

o

u

o

z

CD

r~

00

σ

o

Γ—)

CN

09

LÍ9

CD

r~

ca

ΟΊ

CM J

CM I

CM j

CM

CM

co

09

09

09

09

09

09

ro

09

09

H

H

H

Hi

H

l-l

M

M

Ht

Hd

l H

1 i—1

>u

H

Η1

H

H

1—1

H

H

H

H

M

f-d

H

H

• « • · * * • · • · • · • ·

!s

o

ω

o

Ο

ο

ο

ω

Ο

ο

ο

ο

Ο

Ο

Ο

2

Η

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ν

2 Z

2 Z

2 Z

2 Ζ

2 Ζ

Ζ I CN 2 Ζ 1 CM 2 Ζ 1 CM 2 Ζ

Ζ I CM 2 Ζ 1 <Μ 2 Ζ 1 Ο

2 Ζ

2 Ζ

2 Ζ

2 Ζ

2 Ζ

2 Ζ

2 Ζ

2 Ζ

<0 Pí

0) £

Φ £ O

Φ £

Φ £

Φ £

1 -1 ί>1 2 Ω 2

Φ £

Φ £

η 2 Ζ

Φ £

Φ £ Ο

Φ £

Φ £

CN PÍ

2 O CM 2 Z

Φ £ O

2 O CM 2 Z

Φ £ Ο

2 Ο CM 2 Ζ

Φ £ Ο

φ £ Ο

Η 2 Ω 2

φ £

ω 2 Ζ

Φ £ Ο

Φ £

2

Φ £ Ο

2 CM 2 Ζ

00 PÍ

2

2

2

2

2

2

2

Φ £

2

2

2

2

2

2

2

‘tó

2

2

2

2

2

2

2

Φ £

2

2

ι—1 2 Ω Μ

2

2

Φ £

2

1 CM 2 υ 1 2 1 ι-1 »>Ω 2 Ω 2 1 2 1 CM Ο 2 >—1 χΩ β Φ 2 1 2

CN CN P!

1 CM 2 Z 1 2 2 1 O Z 1—1 £ β O 2 1 Φ £ 1 H Q 1 n CM

1 CM 2 Z 1 2 2 1 O Z 1—1 χΩ β Φ 2 1 Φ £ 1 •H Q 1 2 CM

1 CM 2 Z 1 2 1 i—1 £ Ω β 2 1 2 1 O z i—1 ΧΩ β Φ 2 1 2

1 CM 2 Ζ 1 2 2 1 Ο Ζ ι—1 ΧΩ β φ 2 1 Φ £ ι -Η Ω 1 ST k η

I CM 2 Ζ 1 2 2 1 Ο ζ ι—1 ΪΩ β φ 2 1 φ £ Ο 1 -Η Ω 1 sr k ΓΩ

I CM 2 Ζ 1 2 2 1 ο ζ 1—1 χΩ β φ 2 1 φ £ Ο I Η Ω 1 sr k 2

1 CM 2 Ζ 1 2 1 1—1 κΩ 2 0 β 2 1 2 1 CM Ο ω ι—1 Ιω β φ 2 1 2

I CM 2 Ζ 1 2 1 ι—1 >, Ω Ο Μ 2 1 2 1 CM Ο ω ι—1 χΩ β Φ 2 1 2

1 CM 2 Ζ 1 2 I ι—1 χΩ Ω Ο β 2 1 2 1 CM Ο ω ι—I χΩ β Φ 2 1 2

1 CM 2 Ζ 1 2 1 ι—1 £ Ω Ο β 2 1 2 1 CM Ο ω Ω χΩ β Φ 2 1 2

1 CM 2 υ 1 2 1 ι—1 >1 2 Ω 2 1 2 1 CM Ο 2 Ω £ β Φ 2 1 2

I CM 2 Ζ I 2 1 ι—1 χΩ 2 Ω 2 1 2 1 CM Ο 2 ι—1 χΩ β Φ 2 1 2

1 CM 2 Ζ 1 2 1 ι—ι 2 Ω 2 1 2 1 CM Ο 2 ι—1 χΩ β Φ 2 1 2

ι 'φ £ 2 Ζ 1 2 1 1-1 2 Ω 2 1 2 1 (Μ Ο 2 1—1 β φ 2 1 2

“pí k Pí

i—1 χΩ β ω 2

i—1 >, β Φ 2

1—1 β φ 2 ι—1 1 >1 Φ Ω £ Ω 1 (0 sr 2

ι—1 β φ 2

1-1 β φ 2 1 2 1 sr

'—1 χΩ β Φ 2

1—1 β φ 2

ι—1 χΩ β Φ 2

ι—1 χΩ β Φ 2

ι—1 α 0) 2

ι—1 χω β φ 2

ι—1 χΩ β Φ 2

ι—1 χΩ β φ 2

1-1 >1 β φ 2

ι—1 χΩ β Φ 2

2 Ο Ο ζ

2 Ο Ο Ζ

2 Ο Ο Ζ

2 Ο Ο ζ

2 Ο Ο ζ

iH Pí

2 O O z

2 O O Z

2 Ο Ο Ζ

2 Ο Ο Ζ

2 Ο Ο Ζ

2 Ο Ο Ζ

2 Ο Ο Ζ

2 Ο Ο Ζ

2 Ο Ο Ζ

2 Ο Ο Ζ

>u

o Ή 1 H H

i—1 1 H H

CM sr 1 Ω Ι-Ι

ΓΩ ST 1 ι-ι 1—1

I Ι-Ι Η

LT) sr I ι-ι Η

40 sr 1 Η 1—1

Γ- ’χΓ 1 Η ί—1

00 'χΓ 1 ι-ι Η

ΟΛ 1 Η ΙΗ

ο LD 1 Ω Ω

ϊ—I LO 1 Ω Ω

(Μ 2 1 Η Ω

2 2) 1 Η Ω

sr 2) I Η Ω

«· • * • toto* to· «ν « ♦ * * · · • · · « • · * • · , * · · • « * · • · « ♦ » « « * · * • * · · » * « «toto· » ·♦ ·«

o

o

o

o

o

o

Z

o

O

o

o

O

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

O

CD

U

CM

O

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

2 1

I CM

CJ

N

O I

CM

o

O

U

u

CJ

O

CJ

cj

X u j

1

Z

z

CM

o

CM

CJ

Z

1

Z

1

o I

CM X

1-1 St

o

CM X

CM

o

z

CO

CD

CM

o

<n

Z

1

z

CD

z

CD

2

CD

CD

CD

Z

1

Pí

o

o

ω

2

u

2

O

2

2

2

o

o

i—1

>1

0)

CD

Z

CO

CD

CD

<D

CD

CD

CM

2

2

Z

z

2

CD

2

CD

2

2

2

Pí

O

O

Z

o

O

2

O

2

O

Z

O

O

00

CD

Pí

z

z

Z

z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

Z

2

C-

CD

Pí

z

z

z

z

Z

Z

z

Z

z

Z

z

2

1 CM

1 CM

I CM

1 CM

1 CM

1 CM

Z

Z

Z

Z

Z

Z

1

o

1

1

o

u

o

u

o

1

1

2

1

2

2

1

1

1

1

1

2

2

1

2

1

1

2

2

2

2

2

1

1

1

s.

1

1

1

1

1

___,.

i—1

x->.

i—1

1—1

Si

1—1

St

Sl

1—1

i—1

•—1

1—1

I-1

>1

z

Sl

z

z

Sl

>1

Sl

Sl

Sl

z

z

4-1

z

z

z

z

z

z

z

Z

z

z

ω

z

z

z

z

z

z

z

z

z

z

1

ω

1

1

z

z

z

z

z

1

1

2

1

2

2

1

1

1

1

1

1

2

2

1

2

1

1

2

2

2

CM

2

2

1

1

z—

1

-—X

1

1

1

1

1

s,

CM

CM

CM

O

CM

CM

O

CM

O

O

CM

CM

CM

1

CM

CM

O

O

co

O

z

ω

O

O

O

2

O

O

z

z

i—1

ω

1—1

l—1

z

z

z

Z

z

z

i—1

1-1

Si

i—1

Sl

>1

i—1

1—|

H

1

i—1

i—1

3

St

3

3

Sl

Sn

Si

O

Sl

Sl

3

3

CD

3

CD

CD

3

3

3

O

3

3

CD

CD

u

CD

u

Z

CD

CD

CD

z

CD

CD

Z

Z

1

u

1

1

Z

Z

Z

Sl

Z

Z

1

1

CD

1

CD

CD

1

1

1

3

1

1

CD

CD

2

CD

2

2

CD

CD

r—I

CD

1—1

•—1

2

2

1

2

1

1

2

2

O

Z

cj

u

O

O

ST

1

sr

sr

1

1

1

1

1

1

1

1

1

sr

1

1

sr

sr

•H

CD

-d

•d

•d

CD

1

CD

CD

1

1

Ω

2

Ω

Ω

Ω

Ω

2

i—1

2

2

i—1

i—l

1

O

1

1

1

1

O

cj

O

O

o

o

1

sr

sr

LO

LO

1

1

1

1

1

1

•H

K.

K

m l

ro

ro ,

ro ,

ro

z

z

Ω

z

z

CN |

CN i

' CM

'—

CM

CM

—'

'

1

1 z

I

1 z

1 z

1

1

1

sr

1

1

1 z

1 z

N,

2 O

2

2 O

2 O

2

2

2

2

2

2 O

2 O

Pí

—- 1

1

— 1

—

z

— 1

1

I-1

Sl

3

3

CD

CD

pcj

i—1

1—1

1-1

i—1

u

1-1

i—1

t—1

1-1

Z

Si

Sl

Sl

St

1

Sl

Sl

Sl

Sl

1

>1

3

3

3

3

z

3

3

3

3

3

Z

3

CD

CD

CD

CD

1

CD

CD

CD

CD

CD

1

CD

Pí

u

Z

Z

Z

sr

Z

Z

Z

Z

Z

sr

Z

CD

z

2

Z

Z

z

Z

Z

Z

Z

Z

z

Z

o

O

O

O

o

O

O

o

O

O

o

o

H

o

O

o

o

o

O

O

o

o

o

o

o

Pí

o

O

o

o

o

cj

O

u

u

o

o

o

LO

LO

co

σι

o

i—1

CN

z

sr

z

LO

LO j

LO

LO

LO

lO

LO

LO

LO

LO

LO

LO

LO

Z

Z

H

Z

Z

H

H

H

H

H

1 H

l H

>u

H

H

1—1

H

H

Z

H

Z

H

H

z

z

- 100 • · · · · ·

£

ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

ο

Ο

Ο

ω

ο

ο

Ο

Ο

Η

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

Ζ

X

ζ

ζ υ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ν

ο 1 Μ ζ ο 1 CM ζ ο 1 CM ζ υ

ζ

ζ υ

ζ Ο

ζ U

ζ U

ζ ο

φ ζ I ο

ο 1 CM ζ Ο 1 CM ζ U 1 CM ζ ο

ο 1 ΓΜ Ζ ο 1 CM Ζ ο 1 ο

ζ ο

ζ ο

ζ U

ζ ο

ω

1-1 Ϊ>1 ζ ζ ω

φ ζ

η ζ υ

φ ζ

φ ζ ο

φ ζ

φ ζ ο

ι—1 ΐ>1 ζ -ρ ω

φ ζ

φ ζ

CO ζ ο

<Μ Ρί

ω Ζ ο

ι ζ Ζ ι—I Ζ 5*1

ί*1 ζ υ

φ ζ ο

φ ζ

φ ζ ο

φ Ζ Ο

ζ

φ ζ ο

φ ζ ο

1-1 Ρί Ζ Ζ ω

φ ζ

m Ζ Ο

φ ζ ο

CO Ρί

ζ

Ζ

φ ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ρ* di

ζ

Ζ

φ ζ

ζ

ζ

ζ

φ ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

<Ν

I CM Ζ υ I ζ 1 Γ-Ι 5*1 ζ ζ Μ 1 Ζ I ΓΜ Ο ω ι—1 5ί β Φ Ζ 1 φ Ζ I V 1 ι—1 U 1 00 1 Ζ

1 CM Ζ ο 1 ζ 1 ι—1 Ρί Ζ ζ ω ι ζ 1 CM ο ω ι-1 5*1 β Φ Ζ 1 φ Ζ Ο I -Η ω I 40 04 1 Ζ

1 (Μ ζ υ 1 ζ 1 φ ζ 1 ζ 1 ΓΜ ο ω ι-1 5ί β Φ Ζ 1 φ Ζ I sr ι Φ Ζ Ο I 00 1 Ζ

1 CM ζ υ ι ζ I Φ Ζ I Ζ I CM Ο ω ι—I 5*, β Φ Ζ 1 φ Ζ I ΜΡ 1 '—1 ο 1 00 1 ζ

1 CM ζ υ ι ζ I α? ζ ι Ζ 1 CM Ο ω ι—1 5*ι β Φ Ζ 1 φ Ζ I 1 φ Ζ Ο I 00 1 ζ

1 CM ζ U 1 ζ 1 φ ζ 1 ζ 1 CM ο C0 Η 5*1 β φ ζ 1 φ ζ 1 ^Ρ 1 φ ζ ο 1 00 1 ζ

1 CM ζ ο 1 ζ 1 φ ζ 1 ζ I ΓΜ Ο ω ι—1 5*ί β Φ Ζ 1 φ Ζ I ΤΡ 1 ι—1 Ο 1 οο I Ζ

1 CM ζ ο 1 ζ 1 φ ζ 1 ζ i CM ο ω ι—I 5*ι β φ Ζ 1 Φ Ζ I SJ1 1 ι-1 Ο I 00 1 ζ

1 CM ζ U 1 ζ 1 φ ζ 1 ζ 1 ΓΜ ο C0 I—1 Ρί β φ ζ 1 Γ—1 U 1 •r-l ω 1 'Τ 00 1 ζ

CM ζ ο 1 ζ 1 φ ζ 1 ζ 1 CM ο ω ι-1 5*1 β Φ Ζ 1 ι—1 Ο 1 -Η Ω 1 sp ΟΟ 1 ζ

ι CM Ζ ο 1 ζ I φ· ζ I Ζ 1 CM Ο ω 1-1 5*1 β Φ Ζ 1 Φ Ζ ο 1 Ή Ω 1 40 Κ 04 1 Ζ

1 CM ζ ο 1 ζ 1 Φ- ζ 1 ζ 1 ο υ ι 1—1 Ρί β Φ Ζ 1 φ Ζ Ο I •Η Ω I =3< 00 [ ζ

1 CM ζ U 1 ζ 1 α> Ζ I Ζ 1 CM Ο ω ι—1 Ρί β Φ Ζ 1 Φ Ζ Ο I •Η Ω 1 40 04 1 Ζ

1 CSI ζ ο 1 ζ 1 φ ζ 1 ζ I CM Ο OT ι—1 5*ι β Φ Ζ 1 Φ Ζ Ο 1 Η Ω 1 40 04 1 Ζ

m Ρί ** PÍ

ι-1 5*1 1 β φ Φ Ζ ζ 1 ζ ι—ι 1 5*1 (Ν β

ι—1 5*ι β Φ Ζ

ι—I 5*ι β Φ Ζ

ι—1 Ρί β Φ Ζ

ι—1 Ρί β Φ Ζ

ι—1 Ρί β φ ζ

ι—1 ί>Ί β φ ζ

ι—1 5*1 β Φ Ζ

Γ—1 Ρί β Φ Ζ

1-1 ί>1 β φ ζ 1 ζ 1 «τ

ι—1 5*ι β Φ Ζ

ι—1 5ί β Φ Ζ

ι—1 Ρί β Φ Ζ

1-ί Ρί β Φ Ζ

Η di

Φ Ζ ο ο υ

Ζ Ο ο υ

Ζ Ο Ο Ο

Ζ Ο ο ο

ζ ο ο υ

ζ ο ο U

ζ ο ο υ

Ζ ο ο ο

Ζ Ο ο υ

ζ ο ο ο

Ζ Ο ο ο

Ζ Ο ο ο

Ζ Ο Ο ο

Ζ Ο Ο Ο

>υ

0* ζ 1 Η Η

00 40 1 Η H

σ 40 1 ι—( Μ

ο Γ 1 Η Η

1—1 1 Η Η

c\ ο- ι Η Η

00 [- I Η H

η- 1 Η Η

LÍ0 0* 1 (—( 1-1

<0 Γ- 1 Μ 1-1

Γ- Γ- Ι Μ 1-1

00 Γ* 1 Η Η

σ Γ* I κ Η1

Ο οο 1 1—1 1—1

• · • · • · • · · ·

101 -.....‘

£

o

o

ο

Ο

ο

ω

Ο

Ο

O

o

2

o

O

O

Ο

Η

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

í<

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ν

2 O

2 O

Ο 1 CM 2 Ο I ΓΜ 2 υ 1 Ο

2 υ

Φ £ Ο I ο

υ 1 <Μ 2 υ 1 CM 2 Ο 1 CM 2 Ο

υ 1 CM 2 υ 1 CM 2 Ο 1 Ο

2 Ο

2 O

2 U

2 O

2 O

2 U

2 O

2 Ο

Ίύ

0) 2

Φ 2 O

Φ £

φ £ Ο

Φ £

1-1 2 2 2

Φ £

co 2 O

Φ £

Φ £ O

Φ £

Φ £

Ίρί

0) £

Φ £ O

Φ £ Ο

Φ £ Ο

2

Φ £ Ο

Φ £ Ο

Φ £

i—1 Sl 2 2 2

CO 2 u

Φ £ O

Φ £

Φ £ O

Φ £ O

2

00 Pí

2

Φ £

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Φ £

Γ* Pí

2

Φ £

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Φ £

04 04 Pí

1 i—1 N β Φ 2 2 O 1 2 2 1 CM O 2 1 -1 xh β Φ 2

1 CM 2 O 1 2 2 1 CM O 2 t—1 x*1 β Φ 2

1 CM 2 Ο 1 2 2 1 Ο υ 1—ř Sl β φ 2 1 φ £ Ο 1 Μ1 1 Ο CM 2 Ο Ο Ο ο 2 I 2

1 CM 2 Ο 1 2 2 1 CM Ο ω ι—1 >Ί β Φ 2

1 CM 2 Ο 1 2 2 1 CM Ο ω ι—I β Φ 2

1 CM 2 υ 1 2 2 1 CM Ο ω ι—I β φ 2

1 CM 2 Ο 1 2 1 ΐ’ £ 1 2 1 CM Ο 2 ι—I >1 2 3 2 1 2

(Ν-(2,6-Di-OMe-Fenyl-C0)-N-Me)-N-CH2-

1 CM 2 O 1 2 1 'φ £ 1 2 1 CM O 2 i—1 2 3 2 1 2

1 CM 2 U 1 2 1 ”φ £ 1 2 1 CM O 2 H 2 3 2 1 2

1 CM 2 U 1 2 1 'o £ 1 2 1 CM O 2 Φ £ 1 2

1 CM 2 O 1 2 1 Φ- £ 1 2 1 CM O 2 Φ £ 1 2

1 1 -1 Sl a 0 L 2 1 0 w •H 2 O 1 2 1 φ £ 1 2 1 CM O 2 Φ £ 1 2

1 CM 2 U 1 2 1 Φ- £ 1 2 1 CM O 2 Φ £ 1 2

I <Μ 2 Ο 1 2 I φ £ I 2 1 CM Ο 2 Φ £ 1 2

tn Pí •k Pí

i—1 xL β 0) 2

i—1 χό β φ 2

k 1-1 ι—1 Ε>Ί >1 β β φ Φ 2 2 1 1 Φ 2 £ 1 1 CM sf

1—1 !>ι β Φ 2

1-1 Sl β φ 2 1 2 1

ι—1 β Φ 2

I—1 ťl β φ 2

ι—1 St q <D Cd

I—1 β Φ 2

1-1 Sl q 0) Cd

i—1 >1 β Φ 2

i—l ťl β Φ 2

i—1 β Φ 2

i—1 >1 β Φ 2 1 2 1

1-1 β φ 2

H Pí

2 O O u

2 Ο Ο υ

2 Ο Ο Ο

2 Ο Ο Ο

2 Ο Ο Ο

2 Ο Ο Ο

2 Ο Ο Ο

2 O O O

2 O O O

2 O O u

2 O O u

Φ £ O O o

2 O O O

2 O O o

2 Ο Ο Ο

>u

i—1 CO 1 H H

CN C0 1 Μ ΗΙ

2 00 1 Η Η

tr co 1 Μ 1—1

LT) C0 1 Η Ι-Ι

Μ0 00 1 Η Η

Γ- ΟΟ 1 Η Η

00 00 1 H H

cn co 1 M M

o σ l H H

i—1 σι I M M

CM σ 1 H H

2 σ 1 H H

θ’ σ ι Η Η

LD σ ι Η Η

• · · · • ·

- 102 -

£

ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

ο

Ο

Ο

ο

Ο

Ο

ω

ο

Η

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ο

Ο

υ

ΟΙ

U

1 οι

1 ΟΙ

υ

Χί Ο I

2

1

2

2

2

2

2

2

2

2

2

1 CM 2

2

Ν

Ο

2

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

οι

Ο

οι

ΟΙ

Ο

2

1

2

2

1

υ 1

ι—1

οι χ:

ι—1

υ

Ο

ΟΙ χ:

1-1 >Ί

ΟΙ

2

υ

2

Φ

ΟΙ

ΟΙ

υ

2

1*1

2

2

1

2

Φ

Φ

Φ

2

Φ

Φ

2

2

1

2

Ρί

Ο

Μ

ο

ω

2

2

2

Ο

2

2

υ

Ο

ο

ω

ι—1

1-1

>1

>7

Φ

2

φ

2

ΓΩ

Φ

Φ

Φ

Φ

φ

2

”,

2

2

2

2

2

Φ

Φ

2

2

Φ

2

2

2

2

Ρί

ο

ω

ο

ω

Ο

2

2

Ο

Ο

2

Ο

Ο

Ο

2

ω Ρί

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ρ*

2

4-1

Ρί

2

2

2

ω

2

2

2

2

2

2

2

ω

2

2

|

1 CM 2

οι

Ο

2

1

1

Ο

ι

1

2

ΟΙ

1

ΟΙ

οι

1

2

2

2

2

χ—X

U

1

υ

Ο

1—|

1

χ-χ

I

1

2

<~χ

2

2

2

1

ι—1

1

I

2

1

Χ~Χ

X—X

χ~χ

2

χ:

|

ι

ι—1

β

ι—1

1-1

1

1

ο I

ΟΙ

ΟΙ

φ

ί>Ί

ξΑ

2

οι

2

2

2

2

2

2

1

ΟΙ

2

οι

ΟΙ

2

Ο

U

2

1

2

2

χ-χ

2

Ο

2

2

2

2

1

1

1

Η

Φ

Η

2

ο

Ο

Ο

Ο I

Ο 1

Ο 1

2

2

1

2

1

1

υ

1

2

1

1

1

2

1

2

2

γ—4

2

2

2

2

2

£

>7

-χ

x

1

σ

1

1

>7

1

Ο

I

|

|

2 0

ι—1

1-4

X—X

ι

χ-*χ

χ—χ

β

ί>Ί

ο

φ

ο

ο

φ

ι—1

υ

Μ

2

2

υ

2

υ

υ

2

1—ί

>1

>7

>7

2 1

2

2

1—1

Ο

1—1

ι—1

1

2

/Ί

2

2

2

2

2

ω

2*Ί

1

Φ

2

1—1

2

2

2

2

2

1

ι

β

sr

β

β

2

ω

Φ

W 1

ω |

ω |

ω

1

2

2

φ

—”

φ

φ

Ο

1

Ρυ

ΟΙ

1

I

Ρμ

I

Ρμ

2

1

2

I φ

2

2

2

2

ο

ο

Ο

1

2

I

1

-Η

1

1

|

I

ω

υ

υ

φ

1

φ

Φ

Ω

οι

2

οι

οι

οι

ΟΙ

ι—1

1-1

γ4

2

Ο

2

2

1

ο

ο

ο

ο

ο

>1

£>ί

Ο

υ

Ο I

Ο

sr

ω

-Η

W

ω

ω

ω

2

β

β

1

I

I

•χ

φ

Ω

φ

φ

φ

φ

β

φ

φ

sr

φ

η

C4

CO

ΟΊ Μ

2 ι

1 η

2 I

S ι

2 ι

2 ι

2 1

2 1

Ρυ 1

I

2 I

ι

I

1

2

κ

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ρί

<Ν

'—

'—

'—

1-1

χ.

β

“ρί

1-1

φ

ι—1

ί>Ί

ι—t

ι—1

1-1

ι—1

ι-1

ι—1

2

ι—1

ι—1

2

2*Ί

2*Ί

>7

1

>1

>7

X,

β

2

β

β

β

β

β

β

2

β

β

β

β

β

£

«ί

φ

Φ

φ

φ

φ

φ

φ

φ

1

φ

φ

φ

Φ

Φ

<D

Ρί

Χι

2

pL4

2

2

pLl

2

2

sr

2

2

2

2

2

2

1 Φ

I—1

Φ

2

2

2

2

2

Ρ

υ

2

2

2

2

2

2

S

2

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

2

r-i

•Η

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

ο

Ο

ι4

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Φ

ο

ω

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

Ο

ο

Ο

Ρί

Ο

Ο

υ

υ

Ο

Η

Ν

1—·

Ο

Ο

U

Ο

U

Ο

ο

Ο

ο

ι—1

<Ν

σ

sr

LD

Γ-

00

σ

<£>

r>

00

σι

Ο

ο

ο

Ο

ο

ο

Ο

ο

ο

ο

σ> 1

σι

cn I

σι |

5—1

τ-4

ι—1

ι—1

r4

ι—1

r4

ι—1

r4

τ—1

>υ

ΗΙ

Η

Η4

Η

Η

1—I

Η

Η

Η

Η

Η

1 Η

1 Η

1 1—1

Η

Η

Η

Η

Η

H

Η

Η

Η4

H

Η

Μ

1-4

1—1

• · • · · · t · · · · · · * · · • · · ·· · ·«· • · ··· * · * · ·· • ·· a·· · · · ······ ·> 4 · ·

- 103 -

	cz)	o	o	o	O	o	ο	ο	ο	CZ)	ο
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
N	2 O	2 O	2 O	2 O	2 O	2 U	Φ £ I U	Ο 1 ΓΜ 2 υ I CM 2 Ο I CM 2 Ο	2 Ο	υ ι CM 2 Ο I CM 2 Ο 1 Ο	2 U
cn	Φ £	CO Ω O	Φ £	Φ ε o	Φ £	Φ £	φ ε ο	Φ £	1—1 il 2 2 ω
pí	ΓΌ Ω U	Φ g O	Φ £	Φ ε o	Φ ε o	Φ £	2	Φ ε ο	Φ £	φ ε ο	1-1 Ω 2 2 W
00 PÍ	2	Φ £	2	2	2	2	2	2	2	2	2
r* Pí	2	Φ £	2	2	2	2	2	1-1 il 2 β 2	2	2	2
CM pí	1 2 1 i—1 Ω 2 2 ω 1 2 1 O O 1—1 Ω β Φ Ω 1 Φ £ O 1 H Ω 1 ro , ' CM 1 2 2 O	1 2 1 H Ω 2 2 ω 1 2 1 o u 1-1 Ω β Φ Ω 1 Φ £ O 1 •H Ω 1 kt '—' CM 1 2 2 O — 1	1 CM 2 O 1 2 1 φ £ 1 2 1 O O i—1 β Φ Ω 1 CM 2 O O O 2 CM 2 1 00 1 2	1 CM 2 o 1 2 1 ”φ £ 1 2 1 O o I—1 Ω β Φ Ω 1 CM 2 O O O 2 CM 2 1 ro l 2	1 φ £ 1 2 1 o o 1 -i >1 β Φ Ω 1 Φ £ 1 1 CM 2 υ o o 2 CM φ i 1 CM oo 2 — υ 1 1 2 2 — 1	1 CM 2 U 1 2 2 1 O u i—1 il β Φ Ω 1 i—1 υ ι Η Ω 1 -=31 00	1 ”φ £ ι 2 I Ο υ ι-1 Ω β Φ Ω 1 Φ £ I I CM 2 Ο Ο Ο 2 CM Ť 1 1 CM 00 2 — Ο 1 1 2 2 - 1	1 ”φ £ 1 2 1 Ο Ο 1-1 >1 β φ Ω 1 Φ ε ο ι ι CM 2 Ο Ο ο ο ® 1 1 CM 00 2 υ 1 ι 2 2 1	1 CM 2 Ο 1 2 2 1 ο ο I 2 Ο II 2 Ο 1 φ £	1 φ £ 1 2 1 Ο U ι—I Ω β Φ Ω 1 Φ ε ο I 1 CM 2 U Ο ο ο s , 1 CM 00 2 “ υ ι ι 2 2 — 1	1 Φ £ 1 2 1 Ο Ο 1-1 Ω β Φ Ω 1 Φ ε ο I μ1 ι CM 2 U υ ο ο Ť 1 1 ΓΜ οο 2 Ο 1 I 5.
“cí Pí	i—1 ii <D pL|	1-1 il β Φ Ω	1-1 β Φ Ω	1—| il c Φ	i—1 il β Φ Ω 1 Ω 1	ι—1 Ω β Φ Ω	I-1 Ω β Φ Ω	1-1 Ω β Φ Ω	ι—I Ω β Φ Ω	1-1 Ω β Φ Ω	1-1 Ω β Φ Ω
HPÍ	2 O O O	2 O O O	2 O O O	2 O O u	2 O O O	2 Ο Ο Ο	2 Ο Ο υ	2 Ο Ο υ	2 Ο Ο U	2 Ο Ο U	2 Ο Ο Ο
>u	o i—i i—1 1 H H	i—1 i—1 i—1 1 1—1 f—i	CN i—1 i—t 1 H	ro i—1 r-l 1 H H	x—{ rH I 1-1 Η1	LO t—1 γΗ 1 1-1 J—1	ΚΏ ι—1 ι—1 1 Η Η	> γΗ ι—1 1 Η Η	C0 ι—1 ι—1 1 Η t-í	cn ,—I τ—ί 1 Η Μ	ο 04 ι—1 1 Η Μ

- 104 • · ·· ·· · · · · • · · · · · · • · a * · · • · 4 ♦ · · · • · · · · · ···· φ» φφ «

£

ο

ο

ο

Ο

Ο

ο

Ο

ο

Ο

cn

O

o

O

O

Η

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Ν

2 Ο

2 Ο

2 Ο

2 υ

2 Ο

2 Ο

2 Ο

Ο 1 CM 2 U 1 01 2 U 1 01 2 Ο

2 Ο

O 1 01 2 CJ 1 01 2 O 1 O

2 O

2 U

2 O

2 CJ

Λ

Φ 2

Φ 2

m t Ο

φ 2

Φ ε ο

Φ 2

Φ ε ο

Φ S

Φ 2

i—1 Sn 2 2 ω

Φ S

cn t O

Ίοί

η t υ

Φ 2

φ ε ο

Φ 2

φ ε ο

Φ ε ο

2

Φ ε ο

φ S

Φ ε o

Φ 2

1—1 Sn 2 2 ω

00 t u

Φ ε o

00 Λ

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

Φ 2

2

2

2

'οί

2

2

2

2

2

2

ι—1 Si 2 d-> Η

2

2

2

Φ 2

i—1 Sn 2 2 ω

2

2

CN 'οί

1 φ 2 ι 2 1 Ο ο ι—I rd β Φ t 1 ι—1 υ 1 «31 1 01 2 Ο Ο Ο ο ΐ 1 1 01 cn 2 — Ο 1 1 2 2 1

1 01 2 Ο 1 2 2 1 Ο Ο ι-1 ťl β φ t 1 Φ ε ο ι •Η α I co *» CNI

1 0Μ 2 υ 1 2 2 1 ο ο ι—1 rd β φ t 1 ι—1 υ ι rp I CM 2 Ο Ο Ο ο 2 ι cn

1 CM 2 υ ι 2 2 1 ο CJ ι—1 Sd β φ t 1 ι—1 υ 1 rp 1 (Μ 2 U υ ο ο 2 I cn

1 01 2 Ο I 2 2 1 ο υ 1-1 >1 β φ t 1 1—1 ο 1 -=31 1 CM 2 U Ο Ο ο 2 I η

1 01 2 Ο 1 2 2 I Ο U ι—I >1 β Φ t 1 Φ ε ο I rp 1 Ο 01 2 Ο Ο Ο Ο 2 ι ΓΟ

1 CM 2 υ ι 2 2 I Ο Ο ι—1 Si β φ t 1 φ ε ο I rp 1 Ο CM 2 Ο Ο Ο Ο 2 ι cn

1 01 2 Ο 1 2 2 1 Ο Ο I—I >Ί β φ t 1 φ ε ο ι -=31 1 Ο 01 2 Ο U Ο Ο 2 ι cn

1 01 2 Ο 1 2 1 rd rd β Φ t 1 Φ 2 ι cn ι φ ε ο I rp 1 2 1 Ο Ο φ 2 1 2

1 01 2 U 1 2 2 I O u rd Sn β Φ t 1 Φ ε o 1 -=31 1 O Cl 2 CJ U O O 2 1 cn

1 01 2 O 1 2 2 1 O cj 1—1 rd β Φ dd i—1 rd 2 -P Φ rd Q 1 CD CN

1 ci 2 O 1 2 2 1 O o 1-1 >d β Φ t 1 Φ ε o 1 rp 1 o 01 2 O O O o 2 1 cn

1 CM 2 O 1 2 2 1 o u i—1 >1 β Φ t 1 Φ ε o 1 rp 1 O 01 2 CJ O o o Φ s 1 cn

1 CM 2 O 1 2 2 1 o o i—1 rd 2 CD tl 1 CD s o 1 =P 1 o 01 2 O O o o CD 2 m

ιη Ρί Μ· Ρί

ι-1 rd β Φ t

ι—1 rď β φ t

1-1 >Ί β Φ t

rd ťl β φ t

ι—I β φ t

1-1 rd β Φ t

1-1 Sl β φ t

ι—I rd β φ t 1 t 1 rp

ι—1 Sn β φ t

i—1 β Φ t

i—1 i—1 rd rd 4-> 4-1 dd d-l co cO 2 2

I—1 rd β Φ t

I—1 ^d β Φ t

i—1 xd β CD It

Η οί

2 Ο Ο Ο

2 Ο Ο υ

2 Ο Ο Ο

2 Ο Ο υ

2 Ο Ο Ο

2 ο Ο U

2 Ο Ο Ο

2 Ο Ο υ

2 Ο Ο Ο

2 O O υ

2 O O υ

2 O O u

2 O O u

2 O O o

>υ

ι—1 CM τ—1 1 ΗΙ Η

CM CM ι—1 1 Η ΗΙ

cn CN ι—1 1 H Μ

rp CN ι—1 1 Η Η

LO CM i—1 1 Η 1—1

CD (Ν rd 1 Hd l-d

Γ CM γΗ 1 Μ Η

CO CN rd 1 l-d Hd

σ CN rd 1 hd Hd

o cn rd 1 H H

i—l CO i—1 1 Hl Hl

CN cn rd 1 l-d H

cn m rd 1 H H

'tr co i—1 1 Hd Hl

·· * · ···· · · ·· « » · · · ♦ · ι • · · · · · · ·

£	ο	Ο	ο	ω	Ο	Ο	ο	ο	Ο	O	o
*	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
					2
	2	2	2	2	Ο	2	2	2	2	2	2 .
						Ο
						1 CM		Ο
	2	2	2	2		2	2	1	2	2	2
Ν	Ο	U	υ	U	2	Ο (	Ο	2	Ο	O	O
						CM		U
						2		I
						Γ )		CM	ι—1
						1		2	Sl
		ΓΟ	φ			CM	C0	Ο	2		CO
σι	Φ	Cx-I	Ε	Φ	Φ	2	2	1	2	Φ	2
Ρί	2	ο	ο	2	2	Ο	Ο	ο	2	2	U
					1—1				Ή
					>1				>,
		φ	φ	Φ	2	Φ	Φ	φ	2	ro	Φ
CM	Φ	Ε	Ε	Ε	4-)	Ε	Ε	ε	2	2	E
Λ	2	Ο	ο	Ο	2	Ο	Ο	ο	2	U	O
C0					Φ
Ρί	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
Γ*					Φ
Ρί	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
						1		1 2	1 2	1	1
						2	1	1	1	z—s.
	J		1	1	1	I	CM			Φ	Φ
	CM		CM	CM	CM	,—X	2	ι—1	ι—1	£	£
	2		2	2	2	1-1	Ο	Sl	Si	1	1
	Ο		U	Ο	Ο	Sl	1	a	a	2	2
	1		1	1	1	44	ζ	ο	0	1	1
	2		2	2	2	G	1	G	G
	2		2	2	2	2		2	2	o	o
	1		1	1	1	1		1	1	o	o
	Ο		ο	ο	Ο	2	1-1	2	2	1	1
	Ο		ο	ο	υ	1	>1	1	1	CM	CM
	ι—1		1—1	ι—1	1-1		G			2	2
	>1		Sl	>1	Sl	Ο	Φ	ο	ο	U	U
	G		G	G	G	Ο	Ul	ο	υ	1	1
	Φ		Φ	Φ	Φ	1	1	I	1	r4	r-4
	2	1	2	Um	2	CM	φ	CM	CM	Si	Sl
	|	CM	|	|	ι	2	Ε	2	2	G	G
	φ	2	φ	φ	φ	Ο	Ο	U	U	Φ	Φ
	Ε	U	Ε	Ε	Ε	1	I	1	1	Um	2
	ο	ι	Ο	Ο	Ο	1—1	*tr	γ4	1-1	I	1
	I	2	I	I	1	Sl	'—	Sl	Si	Φ	Φ
	'χΓ	2	2	2	2	G	I	G	G	E	E
		1	|	1	1	Φ	2	Φ	Φ	O	O
	ο	ο	ο	ο	ο	2	1	2	Um	1	1
	CM	ο	CM	CM	CM	1	Ο	1	I	•H	-H
	2	1	2	2	2	Φ	U	Φ	Φ	Q	Q
	U	2	Ο	Ο	Ο	Ε	ι—1	Ε	E	1	1
	Ο	Ο	Ο	U	Ο	Ο	Si	Ο	O	1	1
	ο	II	ϋ	Ο	Ο	I	2	I	1	*» CM
	ο	2	Ο	ο	ο	I	44	00	CN	oo 2	00 2
	φ	U	φ	φ	φ	' CM	2			O	— O
	2	1	2	2	2	1 2	1	1 CM	i CM	1 1	1 1
	I	φ	ι	ι	I	2 Ο	2	2 2	2 2	2 2	2 2
Ρί	00	2	sr		sr	— 1	—'	~ Ο	— O	1	—- 1
									i—(
									>!
									G
									Φ
Ρί	1—1	ι—1	1—I	ΓΗ	ι—ι	ι—1	r-4	ι—1	Um
Sl	Sl	Sl	Sl	Sl	>1	Si	Sl	I	Sl
	G	G	G	C	G	G	G	G	2	G	G
	Φ	Φ	Φ	φ	Φ	Φ	Φ	Φ	1	Φ	Φ
Ρί	2	2	2	Um	2	2	2	2	sr	2	2
									Φ
	2	2	2	2	2	2	2	2	£	2	2
	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	Ο	O	O	O
Η	Ο	Ο	ϋ	ϋ	Ο	Ο	Ο	Ο	O	O	O
Ρί	U	Ο	U	υ	Ο	υ	U	Ο	u	O	O
	LD	CO	Γ-	00	σ	ο	γ-1	CN	00	'tr	UO
	2	2	2	2	2	^r		'tT		'tr
	γ4	ϊ—1	ι—1	r4	ι—1	ι—ι	γ4	r-Η	r4	r—1	1—1
	Μ	1-4	Μ	Η	Η	Η	Η	Η	H	1 Hl	J Hl
>υ	Η	1—1	1—1	Η	Η	1—1	1—1	Η	H	Hl	Hl

- 106 -

···· ·· · ·

is	o	o	o	o	o	O	ω	o	O
!M	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2
N	X O	X O	X O	X O	O 1 CM X o 1 CM X u 1 CM X O	X O	υ I CM X O 1 CM X o 1 o	X O	X O
pí	<1> 2	Φ £ O	Φ 2	Φ 2	Φ 2	—1 í>7 X X 2	Φ 2
CM tí	Φ 2	Φ ε o	Φ ε o	X O CM X u	Φ ε o	m 2 O	Φ ε o	1—1 ί>Ί X X ω	n 2 O
pí	X	X	X	Φ 2	X	X	X	X	X
'pí	X	X	X	Φ 2	X	X	X	X	X
CM Ίόί	1 φ 2 1 2 1 o o 1 CM X O 1 X 5*1 G Φ 2 1 Φ g O 1 Ή Q 1 V , * CM CO X — u 1 1 2 2 1	1 φ 2 1 2 1 O O 1 CM X O 1 i—1 5*1 G Φ 2 1 Φ ε o 1 X Q 1 V 1 CM (O X u 1 1 2 2	1 φ 2 1 2 1 O O 1 CM X u 1 I—1 5*1 G Φ 2 1 Φ ε o 1 H Q 1 V | * CM X X — o 1 1 2 2 *— 1	1 0) 2 1 2 l O o 1 CM X u 1 i—1 G Φ 2 1 Φ ε o 1 X Q 1 LD , * CM CN X — U 1 1 2 2 1	1 φ 2 1 2 1 O O 1 CM X O 1 i—1 5*i G Φ 2 1 Φ ε o 1 X Q 1 CD , * CM CN X — O 1 1 2 2 1	1 CM X u 1 2 1 i—1 5*1 G Φ 2 1 1-1 υ 1 v 1 2 1 o o Φ 2 1 2	1 φ 2 1 2 1 O u 1 CM X o 1 1 -1 5*1 G Φ 2 1 Φ ε o 1 X Q 1 CD , * CM CN X — O 1 1 2 2 1	1 α> 2 ι 2 1 O o 1 CM X O 1 1-1 5*1 G Φ 2 1 Φ ε o 1 •H Q 1 CD , * CM CN X -- L) 1 1 2 2 1	1 φ- 2 1 2 1 O O 1 CM X o 1 1-1 5*1 G Φ 2 1 Φ ε o 1 X Q 1 CD , * CM CN X — O 1 1 2 2 — 1
in Pí	1-1 5*i G Φ 2	i—f 5o G Φ 2	1 -f G Φ 2	1-1 G Φ 2	i—1 5*i G Φ 2 1 2 1 ν’	i—t 5*1 G Φ 2	i—1 G Φ 2	1 -i 5*1 G Φ 2	i—1 5*i G Φ 2 1 2 1 V*
H Pí	X O o o	X O o o	X O O o	X O O o	X O O α	X O O O	X O O O	X O O o	X O O u
>u	LO sr τ—1 1 H I-l	r- sr t—1 1 Hf H	00 sr 5—1 1 H H	CTt sr τ—1 1 H H	o LO i—1 1 X X	τ—f LO H 1 H H	CN LO i—1 1 X X	co LO X 1 X X	ν’ LO 1—1 1 X X

• · · · • · • · • ·

- 107 -

£	ο	Ο	Ο	ο	O	O	Ο	2	2	2
ΪΗ	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X!	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
Ν	2 Ο	2 υ	2 Ζ	2 Ζ	2 Z	Φ ε z	Ζ 1 ΓΜ 2 Ζ 1 ΓΜ 2 Ζ 1 ΓΜ 2 Ζ	2 Ζ	Ζ 1 ΓΜ 2 Ζ I ΓΜ 2 Ζ 1 ο	2 Ζ
‘pí	η 2 Ο	Φ 2	Φ 2	Φ ε ο	Φ 2	φ ε o	1 -1 Si 2 Ω 2	Φ ε ο
'pí	Φ ε ο	Φ 2	m 2 Ζ	φ ε ο	Φ ε o	2	Φ ε ο	Η Si 2 Ω 2	φ ε ο	φ ε ο
°Ρί	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
'pí	2	2	2	ι—1 Si Ω β 2	2	2	2	2	2	2
CN *	1 ”φ 2 ι 2 1 Ο υ I ΓΜ 2 Ο 1 ι—1 χΩ β Φ 2 1 Φ ε Ο I -Η α I 40 , κ (Μ (Μ 2 — Ζ 1 1 2 2 — 1	(Ν-(3,4-Di-0me-FenylC0)-Ν-Benzyl)- -n-ch2-	1 ΓΜ 2 Ζ 1 2 2 1 Ο Ζ <—1 >1 Ο β 2 1 Ο ω •Η	(Ν-(3,4-Di-0me-FenylC0)-N-Benzyl)- -n-ch2-	(N-(3,4-Di-0me-FenylC0)-N-Benzyl)- -n-ch2-	1 ι—1 χΩ N β Φ 2 1 2 1 O z 1—1 χΩ β φ 2 1 φ ε ο 1 •Η α ι Ω , ΓΜ 2 χ ζ 1 1 2 2 —- 1	(Ν-(3,4-Di-0me-FenylC0)-N-Benzyl)- -n-ch2-	1 ΓΜ 2 Ζ 1 2 1 ι—1 χΩ β Φ 2 1 Φ ε ο I sr 1 2 1 Ο Ζ φ 2 1 2	I 2 I Ο Ζ I ΓΜ 2 Ζ 1 ι—1 >1 β Φ 2 I g ι 5 CN Ο 2 1 Ζ Ω I Ο 2 1 1 40 χ- * ι—1 <Ν >ι — 2 1 Ω 2 2 1	1 ΓΜ 2 Ζ 1 2 1 φ 2 ι 2 1 ΓΜ Ο 2 <—1 χΩ β Φ 2 1 Φ 2 I sr 1 ι—1 ζ 1 2 1 2
“pí ’ρί	1—1 Si β φ 2	i—1 ?Ω β Φ 2	I—1 χΩ β Φ 2	i—1 Si c CD ÍH	I—l 5ω β Φ 2	ι-1 ΧΩ β φ 2	i—1 Sl β φ 2	ι—1 χΩ β Φ 2 1 2 1 sr	ι—1 χΩ β Φ 2	Ω Ω ^Ω ΧΩ Ω Ω Ω Ω Φ φ 2 2
Η Ρί	2 Ο Ο υ	2 Ο Ο Ο	2 Ο Ο Ζ	2 O O Z	2 O O Z	2 Ο Ο Ζ	2 Ο Ο Ζ	2 Ο Ο Ζ	2 Ο Ο Ζ	2 Ο Ο Ζ
>ύ	LO 2 τ—1 1 Η Η	40 ΙΓ) ϊ—1 1 Ω Ω	Γ- LT) Η 1 ΙΗ ΙΗ	00 LQ c—1 1 Ω Ω	σ 40 ϊ—1 1 Ω Ω	ο 40 τΗ I Ω Η	τΗ LD γΗ ι Η Η	CM 40 ϊ—1 1 Η Ω	2 40 ι—1 1 Ω Ω	Ή kO γΗ 1 ΙΗ ΙΗ

• * • · • ·

- 108 -

£	o	O	O	O	o	O	O	O	O
ΪΗ	2	2	2	2	2	2	2	2	2
X	2	2	2	2	2	2	2	2	2
Ν	2 O	2 O	2 O	2 O	2 O	2 O	2 U	Φ £ 1 o	O 1 CM 2 O 1 CM 2 O 1 CM 2 U
Π Pí	i—! Sl 2 4-> H	Φ £	m 2 U	Φ £	Φ £	Φ g O	Φ £	Φ £
CM Pí	1—1 Si 2 2 ω	cn 2 U	Φ g O	Φ £	Φ £	Φ g O	Φ g O	2	Φ g O
0 Pí	2	2	2	2	2	2	Φ £	2	2
Π- PÍ	2	2	2	2	2	2	Φ £	2	2
CM Ίρί	1 2 1 O o 1 CM 2 O 1 i—1 EL β <L> 2 1 g 1 C CM O 2 1 O Η 1 Q 2 1 1 LO — k 1—1 CM >i — 2 1 2 2 M	1 2 1 o u 1 CM 2 O 1 1-1 EL β Φ 2 1 ® 1 ε cm O 2 1 o -Η 1 Ω 2 1 1 LO — k 1-1 CM >i — 2 1 2 2 2 — 1	1 2 1 O O 1 CM 2 O 1 1—1 El β Φ 2 1 g 1 K CM O 2 1 O -Η 1 Q 2 1 1 LO _ k i—1 CM >i — 2 1 2 2 2 -- 1	1 2 1 o o 1 CM 2 O 1 i—1 El β Φ 2 1 g 1 g CM O 2 1 O •Η 1 Ω 2 1 1 LO k 1-1 cm El — 2 1 2 2 2 — 1	1 CM 2 O 1 2 2 1 O O rH Sl β Φ 2 1 Φ £ 1 Ή L 2 1 LO Mí1 Sk CM	1 2 1 o u 1 CM 2 O 1 I—1 EL β Φ 2 1 g i g CM O 2 1 O -Η 1 Ω 2 1 1 LO -k k 1-1 CM >i — 2 1 2 2 2 — 1	1 2 1 o o I—í El β Φ 2 1 Φ g o 1 1 1-1 o 1 1 CO cm 1 2 Φ O £ 1 1 2 CM 1 1 φ 2 £ — 1	1 2 1 O U i—1 El β φ 2 1 Φ g o 1 cr 1 i—1 u 1 i CM cm 1 2 Φ o £ i 1 2 CO 1 1 Φ 2 £ — 1	1 2 1 o o <—1 El β Φ 2 1 Φ g o 1 LO 1 1—1 o Λ 1 ST CM 1 2 Φ O £ 1 1 2 CO 1 1 o? 2 £ — 1
“pí s. * > Pí	1 -1 β Φ 2	1 -1 EL β Φ 2 1 2 1	i—1 El β ω 2	i—1 El β φ 2	i—1 Si q CD [j-l	t—1 El β φ 2	,—| EL β Φ 2	i—1 El β φ 2	t—1 El β Φ 2
rH Pí	Φ £ O O o	2 O O O	2 O O o	2 O O u	2 O O O	2 O O O	2 O O O	2 O O u	2 o O O
>u	lO LO i—1 1 H H	LO LO c—1 1 l-l H	r— LO c—1 1 H H	co kO rH 1 H	σ LO i—1 1 H H	o r— i—1 1 H H	C—1 r~ i—1 1 H H	CM Γ— c—1 1 H H	co Γ- Η 1 H H

·· ·· · · ···· ···· ·· · ·· ··· ··· ··

- 109 -

	o	CO	O	O	o	co	o	O	O	O
X	z	Z	z	Z	z	z	z	z	z	Z
X	z	z	z	z	z	z	z	z	z	Z
										o
	u									1 CN
	I	z	z	z	z	z	z	z	z	Z
N	z	u	o	o	o	υ	o	u	u	o
	o									CN
	1 CM z	r—{ >1								-CH
	o	Z		CO		CD		CD		CN
n.	1	4->	CD	z	CD	g	CD	g	CD	Z
Pí	o	ω	2	o	2	o	2	O	2	CJ
		1-1
		ί>Ί
	CD	z	m	CD		CD	CD		CD	CD
CN	g	z	z	g	CD	g	g		g	g
Pí	O	ω	o	O	2	o	O	z	O	O
co		CD
Pí	z	2	z	z	Z	z	z	z	Z	Z
					1—1			i—1
					Í>1			i
					z			z
t*		CD			z			4-1
Pí	z	2	z	z	z	z	z	Z	z	z
										I CN
										Z
	1	1	1	1						CJ
	z	z	z	z						1
	1	1	1	1			l—1	i—1		z
		z—		z—1						|
	o	o	o	o			4->	z
	o	o	cj	o	|	J	G	4-1		CD
	<—l	,—|	1—|	I—i	CN	CN	Z	Z		s
	ί>Ί	>1	ii	i	Z	Z	O	O		o
	G	G	G	G	o	u	(D	CD		CD
	CD	CD	CD	CD	1	1	2	2	z	2
	tu	Z	Z	Z	z	z	1	1	u	1
	1	1	1	1	1	1	Z	Z	1	Z
	CD	CD	CD	CD			1	1	2	1
	g	g	g	g	CD	CD			1
	o	O	O	O	2	2	o	O		o
	1	1	1	1	O	O	o	o	CD	CJ
	LO				CD	CD	i—I	1-1	2	i—1
	1	1	1	1	2	2	Í>1	>1	1	i
	l—1	CD	CD	CD	1	1	G	G	Z	G
	o	2	2	2	Z	Z	CD	CD	1	CD
	l 1	i l	l i	1 |	1	1	tu	Z		Z
	G CM	•H CN	•H CN	•H cn	o	O	1	1	o	1
	1 z	Q Z	Q Z	Q Z	o	u	CD	CD	CJ	CD
	CD O	1 u	1 O	1 O	i—1	i—1	g	g	l—l	g
	2 1	LO 1	LO 1	LO 1	>1		o i	O i		O
	1 z	- Z	*- z	- Z	G	G	1 CN	1 CN	G	1
	CO 1	co 1	CO 1	co l	CD	CD	G Z	co z	CD	CN
	z—X	---- z—i	*-*· z—v	---- X—	Z	Z	u	— O	Z
w	1 Φ	1 CD	1 CD	1 CD	1	1	1 1	1 1	1	1
CN	Z 2	Z 2	Z 2	Z 2	Z	Z	z z	z z	Z	Z
Pí	1	— 1	1	1		'—	— 1	— 1
									< l-1
		1—1						i—1
		/h						>1	>1 G
		G						G	G CD
		CD						CD	CD Z
Pí	i—1	ÍX4	i—1	i—1	l-1	i—1	l-1	Z	i |
	>1	1			i	i		1	1 I—1	>1
	G	Pu	G	G	G	G	G	z	z o	G
	CD	1	CD	CD	CD	CD	CD	1	1 1	CD
Pí	tu		Z	Z	Z	Z	Z			Z
	z	z	Z	Z	Z	Z	Z	z	z	Z
	o	o	o	O	o	o	O	o	o	o
H	o	o	o	O	o	o	o	o	o	o
Pí	o	u	υ	CJ	o	o	o	u	CJ	o
		LO	CD	Γ-	CD	cn	o	1—1	CN	CO
	r-	I	Γ*-	θ'	r-	o-	00	00	oo	CO
	i—1	i—1	i—1	i—1	i—1	t—1	i—l	1—1	1—1	i—1
	H	H	H	H	H	H	H	H	1 1-1	1 1-1
>u	H	H	H	1—1	1-1	1-1	H	H	1-1	H

- 110 • *

Ss	o	o	o	o	o	w	o	o	o	o
Η	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
ÍM	2	2	2	2	2	2	2	2	2	2
	O	O
	1	1	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z	Z
Ν	z	z	O	U	O	O	O	o	O	O
	o	o
	CM	CM	i—[
	Z	Z	Sl
	o	o	Z		n			Φ
Π	1	1	z	Φ	z	Φ	Φ	2	Φ	Φ
Pí	o	o	z	2	o	2	2	O	2	2
	Φ	Φ	hyl	CO	Φ			Φ	Φ	Z O
CM	2	2	z	u	2	Φ	Φ	2	2	Z
Pí	o	o	z	u	O	2	2	O	O	o
co	Φ			Φ
Pí	2	z	z	2	z	Z	Z	Z	Z	z
r-	Φ			Φ					Φ
Pí	2	z	z	2	z	Z	Z	z	2	z
								1 2 I	1 2 |	1 2 |
								X—κ		χ—^.
								CM	CM	CM
								Z	Z	Z
		I						o	o	u
		2	2	2	2	2	1	1—1	i—1	1—1
		1	1	1	1	1	CM	Sl	>,	Sl
	I	«Η	,—-		X—s.		Z	3	3	G
	CM	o	o	o	o	o	o	Φ	Φ	Φ
	Z	o	o	o	u	o	1	u	Z	z
	o	i—1	»—1	1-1	1-1	i—1	2	1	1	1
	1	Sl	>1	Sl	Sl	Sl	Z	Φ	Φ	Φ
	2	3	3	3	3	3	1	2	2	2
	1	Φ	Φ 1	Φ |	Φ	Φ	o	O	O	O
		u	Z CM	Z (M	Z	Z	o	1	1	1
	i—1	1	1 Z	1 z	1	1	i—1	sr	sr	sr
	Sl	φ ,	Φ u	Φ u	Φ I	Φ I	>1	—	>—
	3	2 ki	2 1	2 l	2 CM	2 CM	3	1	1	1
	Φ	O Z	O 2	O 2	O Z	O Z	Φ	2	2	2
	u	1 o	1 1	1 1	1 U	1 o	u	1	1	1
	1	Η 1	• H -—».	•H -	•Η 1	•Η 1	1	o	o	o
	2	Q 2	Q i—1	Q i—1	Ω 2	Ω 2	Φ	o	o	o
	1	1 1	1 >1	1 >1	1 1	1 1	2	i—1	t—1
	o	sr	*lt Z	ςτ _μ	sr —	sr	1	Sh
	o	- Φ	- Z	- 3	- Φ	- Φ	•H	3	3	3
	Φ	ro s	ro Z	ro Z	ro S	ro £	Ω	Φ I	Φ 1	Φ 1
	2	— O	— O	— O	— O	— O	1	Z k,	Z CM	Z CM
	1	l Φ	1 Φ	1 Φ	1 Φ	1 Φ	ro	1 Z	1 z	1 z
CM	2	2 2	2 2	2 2	2 2	2 2	K	2 O	2 O	2 O
Pí		— 1	— 1	— 1	— 1	— i	CM	— 1	—' 1	“ 1
			i—1
			Sl					So
			3					3
			Φ					Φ
QÍ	l-1	i—1	u	1-1	i—1	i—1	i—1	Z
	Sl	Sl	1	Sl	Sl	Si	>1	1		>1
	3	3	u	3	3	3	3	Z	3	3
	Φ	Φ	1	Φ	Φ	Φ	Φ	1	Φ	Φ
(4	u	Z		Z	Z	Z	Z	sr	u	Z
	z	Z	z	Z	Z	Z	Z	z	z	Z
	o	O	o	O	o	O	o	o	o	o
rH	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
Pí	u	o	o	o	o	o	o	u	o	a
	sr	Lf)	LO	r-	co	σ	o	i—1	CN	ro
	00	co	CO	00	co	CO	σ	στ	σ	σ
	1—1	i—1	i—1	H	i—l	i—1	i—1	r-l	i—1	1—1
	H	1—1	l-H	1—1	1—1	l-l	H	H	1 l-l	1 H
»a	H	H	1—1	1—1	H	H	H	1—1	IH	H

·* ♦· · ·

- 111 • · · • « · · • · · • · *

£

ο

ω

ω

ο

Ο

ο

Ο

ω

Ο

Ο

Ο

Ο

►ί

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ζ

ζ

ζ

X

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

Ν

ο 1 ΓΜ ζ υ 1 ΓΜ ζ ο 1 ΓΜ ζ υ

ζ υ

υ 1 ΓΜ ζ υ 1 CM Ζ υ 1 ο

ζ υ

ζ ο

ζ ο

ο 1 ΓΜ ζ υ 1 ΓΜ ζ ο 1 ΓΜ ζ ο

ζ ο

ζ υ

ζ ο

φ ζ I ο

ζ ο

'pí

1-ί £>» ζ +J ω

I—ί Ζ 4-> ω

φ ζ

σι Ζ α

φ ζ

φ ζ ο

φ ζ

φ ζ ο

φ ζ

'pí

φ Ζ ο

1-1 ζ ζ ω

φ ζ ο

ι—( Ι>Ί Ζ ζ ω

η ζ υ

φ ζ ο

φ ζ ο

φ ζ

φ ζ ο

φ ζ ο

ζ

φ ζ

Φ Ρί

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

'pí

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

ζ

CM CM Ρί

1 ζ 1 ΓΜ ζ ο 1 1-1 5*ι β φ ζ 1 φ ζ ο 1 =ρ 1 ζ 1 ο υ ι-1 Ρί β Γ° 1 Z ΓΜ 1 ζ Z U

ι ΓΜ Ζ ο I ζ ζ 1 ο ο 1—1 Ζ ο Ρ ζ

1 ζ 1 CM ζ ο 1 1-1 >1 β φ ζ I φ Ζ ο 1 00 1 ζ 1 ο υ 1-1 £ £ 1 Z ΓΜ 1 Ζ Ζ Ο — 1

1 ζ I ΓΜ Ζ υ 1 1-1 Ρί β Φ Ζ 1 φ Ζ Ο I ΓΜ 1 Ζ 1 ο υ 1-1 >1 β ? 1 Z ΓΜ 1 ζ ζ V

1 ζ 1 ΓΜ ζ ο 1 ι-1 Ρί β Φ Ζ 1 Φ Ζ I 00 1 ζ 1 ο υ 1—1 ί>Ί α Z ΓΜ 1 ζ ζ 7

1 ζ 1 ΓΜ ζ ο 1 ι-1 Ρί β Φ Ζ 1 Φ Ζ I 1 ζ 1 ο υ 1-1 £ £ I Z ΓΜ 1 ζ ζ ο — 1

1 ΓΜ ζ υ 1 ζ 1 ”φ ζ 1 ζ 1 ο υ ι—1 Ζ -μ ω 1 ζ

1 (Μ ζ υ 1 ζ 1 1-1 >Ί β φ Ζ 1 φ ζ ο 1 1 ζ 1 ο υ ι—I Ρί β φ Ζ 1 ζ

1 ΓΜ ζ ο I ζ 1 ι—1 Ρί β Φ Ζ 1 φ Ζ Ο 1 1 ζ 1 ο α ι—1 Ρί β Φ Ζ 1 ζ

1 ΓΜ ζ ο 1 ζ 1 I—1 Ρί β Φ Ζ 1 φ ζ ο 1 •μΡ 1 ζ 1 ο υ ι—1 Ρί β Φ Ζ 1 Ζ

I ΓΜ Ζ υ ι ζ I rp Ρί β Φ Ζ 1 φ Ζ Ο 1 ŠP 1 Ζ I ο ο ι-1 Ρί β Φ Ζ 1 Ζ

ι ΓΜ Ζ ο 1 ζ ζ I ο ο ι—1 β φ ζ 1 ι—1 ω ι Ρ Ω 1 LO κ. 00

ιη Ρί Ρί

1-1 Ρί β Φ Ζ I ζ 1 ^Ρ

ι-1 Ρί β Φ Ζ 1 ζ 1

I-1 β φ ζ

ι-1 Ρί β Φ Ζ

1—1 β φ ζ

1-1 Ρί β Φ Ζ

I—1 Ρί β Φ Ζ

1—1 β φ ζ

ι—1 Ρί β Φ Ζ 1 ζ 1 SP

ι-1 Ρί β Φ Ζ

ι—1 Ρί β Φ Ζ

ι—1 Ρί β Φ Ζ

γ4 Ρί

ζ ο ο ο

ζ ο ο υ

ζ ο ο ο

ζ ο ο ο

ζ ο ο ο

Ζ ο ο υ

ζ ο ο υ

ζ ο ο υ

Ζ ο ο υ

Ζ Ο ο ο

Ζ Ο ο ο

Ζ ο ο ο

>ύ

σ 1—I 1 Η Η

LÍO σ 1—I 1 Η Η

LD σ> τ—1 1 Η Η

Γ~ σ 1—ι I Η Η

C0 σ> ϊ—1 1 ΙΗ Η

σ σ 1—I I Ρ Η

ο ο 04 1 Μ H

ι—1 ο 04 1 ΙΡ H

04 Ο 04 1 Η 1Ρ

00 ο 04 1 Η Η

ο 04 I Η Η)

U0 Ο 04 1 Μ ΙΡ

• · • ·

- 112 • · ······ ·· · ··

£

o

O

O

O

O

O

O

O

O

o

O

O

o

o

Ω

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

X

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

O

O

O

1 CM

1 CM

O

O

1 CM

2

2

J

2

2

2

1

2

2

2

2

2

2

2

Ν

O |

O |

2

CJ

O

O

2

O

O

O

O

U

CJ

O

CM

CM

O

O

CM

2

2

1

1

2

O |

U I

CM

r—| >1

CM 3C

O |

CM

CM

O

2

o

Cl

Φ

CM

Π .

2

2

1

2

Φ

Φ

1

Ω

Φ

£

2

Φ

Φ

Φ

Ρί

CJ

CJ

o

ω

£

£

o

O

£

O

O

£

£

£

Γ-1 il

2 o

ω

Φ

φ

2

Cl

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

CM

CM

£

£

£

2

Φ

Ω

£

£

Φ

£

£

£

Φ

2

(4

O

O

O

ω

£

O

O

O

£

O

O

O

£

CJ

00

Φ

Ρί

2

2

2

2

2

2

£

2

2

2

2

2

2

2

2

il

2

Γ**

2

Φ

Ρί

ω

2

2

2

2

2

£

2

2

2

2

2

2

2

1 CM

1 CM

I

|

1 CM

1 2

1 2

1 CM

i CM

2

2

CM

CM

2

1

1

2

2

CJ

O

2

2

(J

x-x

x-X

U

CJ

1

1

U

O

1

Φ

Φ

1

1

2

2

1

1

2

£

£

2

2

1

1

2

2

1

1

1

1

1

1

Z—X

1

1

z—x

2

2

x-x

CM

x-X

z—x

X~X

---

.X

Φ

1

1

Φ

2

Φ

'—1

1—|

x-^

z-X

£

O

o

£

CJ

£

Ω

i—1

1-1

1

O

o

1

1

1

c

β

il

il

2

1—1

1—1

2

2

2

Φ

Φ

β

β

1

il

il

l

2

1

Ω

Ω

Φ

Φ

O

β

β

O

1

O

1

1

Ω

Ω

i

O

Φ

Φ

(

CJ

o

O

Φ

Φ

1

I

1

CM

i—1

2

2

CM

1-1

o

1-1

£

£

Φ

CM

Φ

2

ii

1-1

»—{

2

il

•—1

O

O

£

2

£

O

β

Ω

il

O

β

il

β

1

1

1

U

1

1

Φ

Ω

Ω

1

Φ

β

Φ

00

CN

00

1

2

2

O

O

2

2

Φ

2

—'

—-

—

2

•x-z·

2

i—1

β

β

1

i—1

Ω

1-1

1

1

1

2

1

1

il

Ω

Ω

____

ii

1

2

I

2

2

1

2

O

2

0

0

Φ

2

Φ

2

1

CM

1

1

O

1

cj

2

cn

cn

£

2

£

2

o

2

O

O

cj

O

i—1

Φ

•H

•H

1

Φ

1

Φ

u

O

O

O

1

O

il

•H

H

-H

2

•H

•H

-H

1

i-1

I-1

rH

i—1

X

Ω

Ω

Ω

1

Ω

β

Ω

Ω

2

il

il

1

Ω

Φ

1

1

1

O

1

2

1

β

2

β

β

1-1

β

2

co

CO

co

CJ

co

1

Φ

1

Φ

Φ

il

Φ

0

X

** I

1

φ

X

CO

X

Ω

O

Ω

Ω

2

Ω

H

CN

CN cm

CN cm

£

CN

X

CN

1

CJ

1

1

2

1

2

1

1 2

1 2

1

1

*xT

1

2

Φ

2

2

í0

2

Ω

2

2 O

2 CJ

2

2

2

Pí

**—

£

—'

—'

2

'—'

U

—

--- 1

1

'—

CN

I-1

X r—1

>1

!>1

β

β

Φ

Φ

Pí

r—1

l-1

1-1

1-1

1-1

l-1

i—1

1—í

Eli

1-1

1-1

l-i

il

Ω

il

il

>1

il

ii

il

I

il

il

1 Ω

Ω

X

β

C

β

β

β

β

β

β

Ω

β

β

β

Ω β

β

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

1

Φ

Φ

Φ

1 Φ

Φ

Pí

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Eli

Ω

Ω

Ω

Ω

Ω

Φ

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2

s

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

ι—1

O

O

CJ

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

o

Pí

cj

CJ

u

u

u

cj

o

u

u

CJ

O

tj

u

CJ

co

r-

co

OA

o

1—í

CN

00

LO

co

r-

00

σ

o

o

o

o

i—1

rH

i—1

r-H

i—1

1—t

τ—1

rH

r—1

i—1

<N

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

CN

.

2

H

H

2

2

2

H

2

H

H

H

H

H

1 H

>u

H

2

2

2

2

2

2

2

HH

2

2

Η-1

l-l

H

• ·

- 113 -

	o	o	cn	o	O	O
Ν	z	z	Z	z	Z	Z
Ν	z	z	z	z	Z	z
	o 1 OJ z o |	o 1	z	z	z	z
Ν	z	o	o	o	CJ
π	CM Z o 1 OJ z	o 1 Ol z o 1	thyl	CD	co X	(D
tí	cj	o	ω	2	CJ	2
CM	0) 2	0) 2	thyl	fO X	CD 2	<D
tí	O	o	z	o	O	2
co Pí	Z	CD 2	z	z	Z	Z
r Pí	z	<D 2	z	z	z	Z
	1	1	l	I	1 CM	1 CM
	CM	CM	CM	CM	Z	Z
	Z	Z	Z	Z	CJ	CJ
	o	o	u	u	1	1
	1	1	1	1	z	z
	z	z	z	z	z	z
	z	z	z	z	1	1
	1	1	1	1	o	O
	o	o	o	o	CJ	O
	cj	cj	cj	u	1-1	i—1
	i—1	Γ-Ι	1-{	i—!	Sl
	Si	>1	Sl	Sl	G	G
	G	G	G	G	CD	CD
	O	CD	CD	CD	Z	Z
	M-l	M-l	Z	Z	rd	1—1
	l—1	1—1	1—1	l—1	>!
	Sl	Sl	>1	>1	Z	z
	z	z	z	z	Z	z
	z	z	z	z	CD	CD
	Φ	CD	CD	<D	g	g
	•d	•d	•d	•d	d	•d
	Q	Q	Q	Q	Q	Q
	CD	CD	CD	CD	<0
CM	k.	k.	k.	k.	kb
tí	CN	CN	CN	CN	CN	CN
w Pí	i—1	1-1	Fenyl	i—1	1-1	1-1
Si	rd	1	Si	>1
	G	c	z	G	G	G
	CD	ω	1	CD	CD	CD
tí	Z	z		Z	Z	Z
	Z	Z	z	Z	Z	Z
	O	O	o	o	O	O
H	o	o	o	o	O	o
tí	υ	o	cj	CJ	CJ	CJ
	o	rd	CN	09		z
	CN	CN	CN	CN	CN	CN
	CM i	CM	CM	CM	CN	CN
.	t—f	Z	Fd	z	l-d	H
>u	td	t—l	hd	z	z	z

• · • · • · · ·

- 114

Přiklad 59:

Hodnoty vazby na receptor, pro dále uvedené sloučeniny, byly měřeny vazebným testem popsaným výše.

Výsledky jsou ukázány v tabulce 3.

Tabulka 3.

Hodnoty receptorové vazby (hodnoty Κ±)

Sloučenina	ETa [nM/1] [sic]	ETb [nM/1] [sic]
1-109	0,4	142
1-111	0,3	109
1-347	3,8	155
1-349	3,0	142
1-307	1,6	10
1-309	1	12

• ·

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát kyseliny karboxylové obecného vzorce I ₆ I

   R —C-W— kde

   R¹ je tetrazol [přesná citace = sic] nebo skupina vzorce

   O

   II

   C-R ve kterém R má následující významy:

   a) radikál OR⁹, ve kterém R⁹ je atom vodíku, kationt alkalického kovu, kationt kovu alkalických zemin, fyziologicky tolerovaný amoniový iont, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku,

   CH₂-fenyl, substituovaný nebo nesubstituovaný, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, nesubstituované neb substituované, nebo fenylová skupina, nesubstituované nebo substituovaná,

   b) 5-členný heteroaromatický systém, který je napojen přes dusíkový atom,

   c) skupina vzorce (°)_k — o—(CH₂)_p-S-R¹⁰

   II »· ·· tf ··»· ·» »· • · J · · * · ·«·· • · · · · * ·«««

   116 : :: :

   ve kterém k může nabývat hodnot 0, 1 a 2, P může nabývat hodnot 1, 2, 3 a 4 a

   R¹⁰ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina,

   d) radikal vzorce

   NH

   O

   II

   -s

   II o

   -R¹¹ kde

   R¹¹ je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkinylová skupina obsahujíc! 3 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kdy každý z těchto radikálů může nést alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo fenylovou skupinou, fenylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná,

   R² je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH(Ci~ C₄-alkyl), N (Ci~C₄-alkyl)_2ř atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je CR² připojen na CR¹² jak je ukázáno pod písmenem Z za vzniku 5nebo 6-členného kruhu,

   X je atom dusíku nebo methin, Y je atom dusíku nebo methin, z je atom dusíku nebo CR¹², kde R¹² je atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina

   obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo CR¹² tvoří dohromady s CR² nebo CR³ 5- nebo 6-členný alkenový nebo alkenylenový kruh, který může být nesubstituován nebo substituován a kde v každém případě může být jedna nebo více methylových skupin nahrazeno atomem kyslíku, atomem síry, skupinou -NH nebo skupinou -N(Ci~ C₄-alkyl),

   R³ je atom vodíku, hydroxylová skupina, aminoskupina, NH(Ci~ C₄-alkyl), N (Ci-C₄-alkyl) ₂, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je CR³ napojen na CR¹² jak je naznačeno pod Z, za vzniku 5- nebo 6-členného kruhu,

   R⁴ a R⁵, které mohou být stejné nebo odlišné, jsou:

   fenylová nebo naftylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná, nebo fenylová nebo naftylová skupina, které jsou navázány dohromady přímou vazbou v polohách ortho-, methylen, ethylen nebo vinylová skupina, atom kyslíku nebo atom síry nebo skupina • ·

   118

   S0₂, NH nebo N-alkylová skupina, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná,

   R⁶ je skupina .18 .14 .13/

   N-C — nebo .19/

   N kde

   R¹³ a R¹⁴, které mohou být stejné nebo odlišné, mají následující významy:

   jsou atom vodíku, zároveň atom vodíku, s tou výhradou, že R¹³ a R¹⁴ nesmí být alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, benzylové skupina, naftylová skupina, každá z nich buď nesubstituovaná nebo substituovaná, nebo

   R¹³ a R¹⁴ tvoří dohromady nesubstituovaný nebo substituovaný alkenový řetězec uzavřený do kruhu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku a ve kterém může být jedna alkylenová skupina nahrazena atomem kyslíku, atomem síry nebo atomem dusíku, nebo

   R¹³ a R¹⁴ tvoří dohromady nesubstituovaný nebo substituovaný alkylenový řetězec uzavřený do kruhu, obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo alkenylenový řetězec obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, který je uzavřen do kruhu a na který je přikondenzován nesubstituovaný nebo substituovaný fenylový kruh, • · · · • ·

   119

   R⁷ a R⁸, které mohou být shodné nebo odlišné, jsou:

   atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   R¹⁸ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylová skupina, naftylová skupina, cykloalkylové skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, kdy každý z těchto radikálů může být nesubstituován nebo substituován,

   R¹⁹ je alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylkarbonylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylkarbonylová skupina obsahující 2 až 8 atomů uhlíku, benzyloxykarbonylová skupina, cykloalkylkarbonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylkarbonylová skupina nebo naftylkarbonylová skupina, kdy zmíněné radikály mohou být nesubstituovány nebo substituovány, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, alkenylsulfonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku nebo alkinylsulfonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, fenylsulfonylová skupina nebo naftylsulfonylová skupina, kde každá z nich může být nesubstituovaná nebo substituovaná, nebo cykloalkylsulfonylová skupina obsahující 3 až 8 atomů uhlíku,

   R²⁰ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, nesubstituovaná nebo substituovaná,

   R²¹ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,

   W je atom síry nebo kyslíku, a fyziologicky přípustné soli a enantiomerně čisté formy a • ·

   120 diastereomerně čisté formy.
2. 2. Způsob přípravy léku pro orální, parenterální [sic] použití, vyznačující se tím, že v jedné dávce navíc k běžným medicinálním pomocným prostředkům zahrnuje nejméně jeden derivát karboxylové kyseliny I podle nároku 1.
3. 3. Použití derivátu karboxylové kyseliny podle nároku 1, pro léčbu chorob.
4. 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, jako antagonisty receptorů endothelinu.
5. 5. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu léků pro léčbu chorob, u kterých se vyskytují zvýšené hodnoty endothelinu.
6. 6. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu léků pro léčbu chorob, u kterých je endothelin příčinou a/nebo přispívá k rozvoji.
7. 7. Použití derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, pro výrobu léků pro léčbu chronické srdeční nedostatečnosti, restenózy, vysokého krevního tlaku, plicní hypertenze, akutního/chronického selhání ledvin, mozkové ischemie, benigního zbytnění prostaty a rakoviny prostaty.

   • · · ·

   121 ··· ··· ···· ·1·. ·· ·· · ·· ··
8. 8. Kombinace, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a jednu nebo více aktivních složek, vybraných ze skupiny zahrnující inhibitory renin-angiotenzinového systému, jako jsou inhibitory reninu, antagonisty angiotenzinu II, inhibitory enzymu měnícího angitensin (ACE), smíšené inhibitory měnícího enzymu pro angiotenzin/inhibitory neutrální endopeptidasy (NEP), β-blokátory, diuretika, antagonisty vápníku a látky blokující VEGF.

   Použití sloučeniny obecného vzorce V,

   R — C — C-W — C

   OH ve které radikály R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a W mají významy definováné v nároku 1, jako výchozí látky pro syntézu antagonistů receptoru endothelinu.

   10.

   Strukturní fragment

   O R⁸

   G ¹

   R⁶—C —C — obecného

   R⁴ vzorce — o|ve kterém radikály R¹, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ a W mají významy definováné v nároku 1.
9. 11. Použití strukturního fragmentu podle nároku 10, jako strukturní složky antagonisty receptoru endothelinu [sic].

   • · • >

   • φ · · · · • · • ·

   122 receptoru endothelinu, obecného vzorce
10. 12. Antagonista strukturní fragment který zahrnuje ve kterém jsou radikály R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, W, X, Y a Z mají významy definováné v nároku 1, připojený kovalentní vazbou na skupinu mající molekulovou hmotnost nejméně 30.
11. 13. Antagonista receptoru endothelinu, který zahrnuje strukturní fragment obecného vzorce

    R² p21 ,11 ¹ Η _Λ_,, '

    4-c-c-w—C — C—O—; *ii l_ I τ =

    Ř²⁰ R⁷

    R⁵ Ř¹

    R³ ,21 ve kterém radikály R¹, R^z, R^J, R⁴, R³, R', R⁸, R²⁰, R^Z1, W, X, Y a Z, mají významy definováné v nároku 1, připojený přes atom dusíku kovalentní vazbou na skupinu mající molekulovou hmotnost nejméně 58.
12. 14. Sloučenina obecného vzorce la >21 _C8 h₂n—c—cŘ²⁰ Ř⁷ la • · · 0 · · • ·

    123 ve kterém radikály R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R⁸, R²⁰, R²¹, W, X, Y a Z, mají významy definováné v nároku 1.