MXPA99011504A - Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina - Google Patents

Abstract

Derivados deácido carboxílico de la fórmula I, en donde los sustituyentes tienen los significados explicados en la descripción, se emplean como antagonistas receptores de endotelina.

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS DE ÁCIDOS ß-AMINO Y ß-AZIDO CARBOXÍLICOS, SU PREPARACIÓN Y USO COMO ANTAGONISTAS RECEPTORES DE ENDOTELINA La presente invención se refiere a novedosos derivados de ácidos carboxílicos, a su preparación y uso. La endotelina es un péptido compuesto por 21 amino ácidos y que se sintetiza y libera por el endotelio vascular. La endotelina existe en tres isoformas, ET-1, ET-2 y ET-3. "Endotelina" o "ET" a continuación se refieren a una o todas las isoformas de endotelina. La endotelina es un potente vasoconstrictor y tiene un fuerte efecto en el tono vascular. Se conoce que esta' vasoconstricción se provoca al ligar endotelina a su receptor (Nature, 332 (1988) 411-415; FEBS, Letters 231, (1988) 440-444, y Biochem. Biophys. Res. Commun., 154, (1988) 868-875) . Liberación incrementada o anormal de endotelina provoca vasoconstricción persistente_ en vasos sanguíneos periféricos, renales y cerebrales, lo que puede conducir a enfermedades. Como se reportó en la literatura, la endotelina está involucrada en una cantidad de enfermedades. Estas incluyen: hipertensión, infarto al miorcardio agudo, hipertensión pulmonar, síndrome de Raynaud, vasoespasmos cerebrales, ataque, hipertrofia de próstata benigna, aterosclerosis, cáncer de próstata y asma (J. Vascular Med. Biology 2, (1990) 207, J. Am. Med. Association 264, (1990) 2868, Nature 344, (1990) 114, N. Engl. J. Med. 322, (1989) 205, N. Engl . J. Med. 328, (1993) 1732, Nephron 66, (1994) 373, Stroke 25, (1994) 904, Nature 365, (1993) 759, J. Mol. Cell. Cardiol. 27, (1995) A234; Cáncer Research 5_6, (1996) 663, Nature Medicine 1 , (1995) 944) . Al menos dos sub-tipos de receptores de endotelina, receptores ETA y ETB hasta la fecha se han descrito en la literatura (Nature 348, (1990) 730, Nature 348, (1990) 732) . De _ acuerdo con esto, substancias que inhiben la unión de' endotelina a uno o ambos receptores deberán antagonizar los efectos fisiológicos de endotelina y por lo tanto representan drogas valiosas. Es un objetivo de la presente invención proporcionar -antagonistas receptores de endotelina que ligan al receptor ETA y/o ETB. La invención se refiere a derivados ß-amino y ß-azido carboxílicos de la fórmula I R2 en donde R1 es tetrazol [sic] o un grupo 0 C-R en donde R tiene los siguientes significados: a) un radical OR4, en donde R4 es: hidrógeno, el catión de un metal alcalino, el catión de un metal alcalino terreo o un ion amonio orgánico fisiológicamente tolerado tal como alquilo con 1 a 4 átomos de carbono-amonio terciario o el ion amonio; cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, CH2-fenilo, que puede estar substituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2; alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono o alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono, siendo posible que estos grupos a su vez transporten uno a cinco átomos de halógeno; R4 además puede ser fenilo que transporte uno a cinco átomos de halógeno y/o uno a tres de los siguientes radicales: nitro, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, mercapto, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2; un sistema heteroaromático de 5-miembros enlazados mediante un átomo de nitrógeno tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo, que puede transportar uno o dos átomos de halógeno o uno o dos grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o uno o dos grupos alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; un grupo (0)k -0-(CH2)p-S-R6 en donde k puede adquirir los valores 0, 1 y 2, p los valores 1, 2, 3 y 4, y R5 es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, que puede estar substituido por uno o más, por ejemplo uno a tres de los siguientes radicales: d) un radical 0 -NH-S-R6 O en donde Rs es: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales transporten un radical alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono y/o un fenilo como se mencionó bajo C) ; haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, sin substituir o substituido, en particular como se mencionó bajo C) . Los otros substituyentes tienen los siguientes significados : A es NR7R8 o azido; W y Z (que pueden ser idénticos o diferentes) son: nitrógeno o metina; con la condición de que Q = nitrógeno si W y Z = metina; X es nitrógeno o CR9; Y es nitrógeno o CR10; Q es nitrógeno o CR11; con la condición de que X=CR9 e Y = CR10 si Q = nitrógeno R2 y R3 (que pueden ser idénticos o diferentes) son: fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar substituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, mercapto, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)2 o fenilo que puede estar substituido una o más veces, por ejemplo una a tres veces por halógeno, nitro, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; o fenilo o naftilo que están enlazados en conjunto en posiciones orto por enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo S02, NH o N-alquilo; cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono siendo posible que estos radicales estén substituidos en cada caso una o más veces por: halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, nitro, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; es hidrógeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono o alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 5 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales estén substituidos en cada caso una o más veces por: halógeno, hidroxílo, mercapto, carboxilo, nitro, amino, ciano, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, hetariloxi o hetarilo, con cinco- 0 seis-miembros que contiene uno a tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de oxígeno o azufre, fenoxi o fenilo, siendo posible que todos los radicales arilo a su vez estén substituidos una o más veces, por ejemplo una a tres veces por halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, nitro, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcóxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, NH(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2, fenilo o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; fenilo o naftilo, que en cada caso pueden estar substituidos por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, amino, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2, dioxometileno [sic] o dioxoetileno [sic] ; cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales estén substituidos en cada caso una o más veces por: halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, nitro, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o; R7 está enlazado a R8 mediante 4 o 5 grupos CH2 para dar un anillo de 5- o 6-miembros; R8 es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o R8 está enlazado a R7 por 4 o 5 grupos CH2 para dar un anillo de 5- o 6-miembros; R9 y R10 (que pueden ser idénticos o diferentes) son: hidrógeno, halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonil con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, NH2, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2 alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales estén substituidos por halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano; 0 CR9 o CR10 está enlazado a CR11 como se indica para R11 para dar un anillo de 5- o 6-miembros, es hidrógeno, halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2, hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mercapto; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales estén substituidos una o más veces por: halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano, amino, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; o CR11 forma junto con CR9 o CR10 un anillo alquileno _o alquenileno de 5- o 6-miembros, que puede estar substituido uno o dos grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y en donde cada caso uno o más grupos metileno pueden estar reemplazados por oxígeno, -NH o -N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono); Las definiciones que aplican aquí a continuación son: Un metal alcalino por ejemplo es litio, sodio, potasio; Un metal alcalino terreo es por ejemplo, calcio, magnesio, bario; Iones de amonio orgánico son aminas protonadas tales como etanolamina, dietanolamina, etilendiamina, dietilamina o piperazina; cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, es por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo fluoro etilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, triclorometilo, 1-fluoroetilo, 2 , fluoroetilo , 2, 2-difluoroetilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2-cloro-2, 2-difluoro-etilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo o pentafluoroetilo; haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo difluorometoxi, trifluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2, 2-difluoroetoxi, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-l, 1, 2-trifluoroetoxi, 2-fluoroetoxi o pentafluoroetoxi; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado, por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-propilo, 1-butilo o 2-butilo; alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo etenilo, l-propen-3-ilo, l-propen-2-ilo, 1-propen-l-ilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo o 2-butenilo; alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo etinilo, 1-propin-l-ilo, 2-propin-3-ilo, l-butin-4-ilo o 2-butin-4-ilo; alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, 1-metiletoxi, butoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o 1, 1-dimetiletoxi; alqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo aliloxi, 2-buten-1-iloxi o 3-buten-2-iloxi; alquiniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo 2-propin-l-iloxi, 2-butin-1-iloxi o 3-butin-2-iloxi; alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo metiltio, etiltio, propiltio, 1-metiletiltio, butiltio, 1-metilpropiltio, '2-metilpropiltio o 1, 1-dimetiletiltio; alquilcarbonilo con 1 a 5 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo acetilo, etilcarbonilo o 2-propil-carbonilo; alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo metoxicarbonilo [sic] , etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i- propoxicarbonilo o n-butoxicarbonilo; alquilcarbonilalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo 2-oxo-l- propilo, 3-oxo-l-butilo o 3-oxo-2-butilo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo alquilo con 1 a 4, átomos de carbono, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado, por ejemplo l-propen-3-ilo, 1- propen-2-ilo, 1-propen-l-ilo, 2-metil-l-propenilo, 1- buten-4-ilo, 2-buten-3-ilo, l-penten-5-ilo, l-hexen-6- ilo, 3-hexen-6-ilo, 2-hepten-7-ilo o l-octen-8-ilo; alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono, puede ser lineal o ramificado por ejemplo 1-propin-l-ilo, 1- propin-3-ilo, l-butin-4-ilo, 2-butin-4-ilo, 2-pentin- 5-ilo, 3-hexin-6-ilo, 3-heptin-7-ilo, 2-octin-8-ilo; Halógeno por ejemplo es flúoro, cloro, bromo, yodo. La invención además se relaciona a aquéllos compuestos de los cuales pueden liberarse compuestos de la fórmula I (denominados prodrogas) . Prodrogas preferidas son aquéllas cuya liberación se lleva a cabo bajo condiciones que predominan en ciertos compartimientos del cuerpo, por ejemplo en el estómago, intestino, circulación sanguínea, hígado. Los compuestos I y los intermediarios para prepararlos, por ejemplo II y III, pueden tener uno o más átomos de carbono substituidos asimétricamente. Compuestos de este tipo pueden _existir como enantiómeros puros o diastereómeros puros o como sus mezclas. Se prefiere utilizar un compuesto enantio éricamente puro como ingrediente activo. La invención además se relaciona al uso de los derivados de ácido carboxílico anteriormente mencionados para producir drogas, en particular para producir inhibidores de receptores ETA y/o ETB. Los compuestos novedosos son adecuados como antagonistas como se define al principio. La preparación de los compuestos de la fórmula II en donde A es un grupo azido (lia) , empieza a partir de los epóxidos III que pueden sintetizarse por ejemplo como se describe en WO 96/11914. Estos epóxidos III luego pueden reaccionarse con una azida tal como azida de sodio. Esto se realiza al reaccionar los compuestos de la fórmula III con la azida en la proporción molar de aproximadamente 1:1 a 1:7 de 20 a 150°C para dar lía.

R2 lia La reacción también puede llevarse a cabo en la presencia de un diluyente. Todos los solventes que son inertes hacia los reactivos pueden emplearse para este propósito. Ejemplos de estos solventes o diluyentes son hidrocarburos alifáticos, alicíclicos y aromáticos, cada uno de los cuales puede estar clorado, tal como hexano, ciclohexano, éter de petróleo, nafta, benzeno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, cloruro de etilo y tricloroetileno, éteres tales como diisopropil éter, dibutil éter, metil ter-butil éter, dioxano y tetrahidrofurano, nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo, amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y N-metil-pirrolidona, sulfóxidos y sulfonas tales como dimetil sulfóxido y sulfolano. La reacción aún más de preferencia se lleva a cabo a una temperatura en el rango de 0°C al punto de ebullición del solvente o mezcla de solventes. La presencia de un catalizador puede ser ventajosa. Catalizadores convenientes son fuertes ácidos orgánicos e inorgánicos y ácidos de Lewis. Ejemplos de los mismos incluyen ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluensulfónico, trifluoruro eterato de boro y triflatos de las tierras raras.

La preparación de los compuestos novedosos de la fórmula I en donde A es un grupo azido (la) puede prepararse [sic], por ejemplo al reaccionar los derivados de ácido carboxílico de la fórmula lia en donde los substituyentes tienen los significados establecidos con compuestos de la fórmula IV.

R2 IV la R12 en la fórmula IV es halógeno o R13-S02- en donde R13 puede ser alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, y las condiciones [sic] especificadas al principio aplican a W, X,Y , Z y Q. La reacción de preferencia se lleva a cabo en un solvente o diluyente inerte con la adición de una base conveniente, por ejemplo una base que efectúa desprotonación del intermediario lia, a una temperatura en el rango de temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente.

Compuestos de la fórmula IV se conocen, y algunos de ellos pueden comprarse o pueden prepararse en una forma generalmente conocida. Compuestos del tipo la con R1 = COOH pueden obtenerse directamente por desprotonación del intermediario lia, en donde R1 es COOH con dos equivalentes de una base conveniente y reaccionar con compuestos de la fórmula IV. Esta reacción también se lleva a cabo en un solvente inerte y a una temperatura en el rango de temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente. La base que puede emplearse es un hidruro de metal alcalino o metal alcalino terreo tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o hidruro de calcio, un carbonato tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio o potasio, un hidróxido de metal alcalino o metal alcalino terreo tal como hidróxido de potasio, un compuesto organometálico tal como butil-litio o una amida de metal alcalino tal como diisopropilamida de litio o amida de litio. Compuestos novedosos de la fórmula I en donde A es un grupo amino (Ib) se preparan partiendo de compuestos la. Esto se efectúa al reaccionar los compuestos de la fórmula la con hidrógeno en la presencia de un catalizador tal como paladio o platino en un solvente desde 20 a 100°C.

Los compuestos Ib también pueden convertirse en IB en la presencia de trifenilfosfina. la Ib Si R1 es un éster, el grupo amino en Ib puede alquilarse o convertirse en la amida por métodos generalmente conocidos. El grupo éster luego puede escindirse con ácido o base al ácido carboxílico. Compuestos de la fórmula II en donde A es amina substituida [sic] (He) también puede prepararse directamente a partir del epóxido III al abrir con una amina. Las substancias líe luego pueden reaccionarse con IV como se describió anteriormente para dar los compuestos novedosos I. Compuestos de la fórmula I también pueden prepararse partiendo de los ácidos carboxílicos correspondientes, es decir compuestos de la fórmula I en donde R1 es COOH, e inicialmente convertirlos de manera convencional en una forma activada, tal como un haluro, un anhídrido o imidazolida, y luego reaccionar esta última con un compuesto hidroxilo apropiado HOR4 o sulfonamida H2NS02R5.

Esta reacción puede llevarse a cabo en los solventes usuales y a menudo requiere adición de una base, en cuyo caso aquéllas anteriormente mencionadas son adecuadas. Estas dos etapas también pueden simplificarse, por ejemplo al permitir que el ácido carboxílico actúe en el compuesto hidroxilo o la sulfonamida en la presencia de un agente deshidratante tal como carbodiimida. Compuestos de la fórmula I también pueden prepararse además a partir de sales de los ácidos carboxílicos correspondientes, es decir de compuestos de la fórmula I en donde R1 es COR y R es OM [sic], en donde M puede ser un catión de metal alcalino, o el equivalente a un catión de metal alcalino terreo. Estas sales pueden reaccionarse con muchos compuestos de la fórmula R-D en donde D es un grupo saliente nucleófugo usual, por ejemplo halógeno tal como cloro, bromo, yodo o aril- o alquilsulfonilo que está sin substituir o substituido por halógeno, alquilo o haloalquilo, por ejemplo toluensulfonilo y metilsulfonilo, u otro grupo saliente equivalente. Compuestos de la _ fórmula R-D con un substituyente reactivo D se conocen o pueden obtenerse fácilmente con conocimiento experto general. Esta reacción puede llevarse a cabo en solventes convencionales, ventajosamente con la adición de una base, en cuyo caso aquéllos mencionados anteriormente son convenientes.

Compuestos de la fórmula I en donde R1 es tetrazol [sic], pueden prepararse por métodos similares a aquéllos descritos en WO 96/11914 a partir . de los ácidos carboxílicos correspondientes (fórmula I con R1 = COOH) . Es necesario en algunos casos el utilizar técnicas de grupos protectores generalmente conocidas para prreparar los compuestos novedosos I. Si, por ejemplo A será HOCH2CONH-, el grupo hidroxilo puede protegerse inicialmente como benzil éter, que luego se escinde en una etapa conveniente en' la secuencia de reacción. Compuestos de las fórmulas I y II pueden obtenerse en forma enantioméricamente pura al llevar a cabo una resolución de racemato clásica con bases enantioméricamente puras convenientes, como se describe por ejemplo en WO 96/11914 o compuestos racémicos o diastereoméricos de la -fórmula I y II. Con vista al efecto biológico, derivados de ácido carboxílico preferidos de la fórmula I, tanto como enantiómeros puros como diastereómeros puros o sus mezclas, son aquéllos en donde los substituyentes tienen los siguientes significados: A es NR7R8 o azido ; W y Z (que pueden ser idénticos o diferentes) son: nitrógeno o metina; con la condición de que Q = nitrógeno si W y Z = metina; es nitrógeno o CR9; es nitrógeno o CR10; es nitrógeno o CR11; con la condición de que X = CR9 e Y = CR10 si Q = nitrógeno; Además Q, para el cual además de las condiciones establecidas aplican lo siguiente: Y = CR1- o X = CR9 si Q = CR11. R2 y R3 (que pueden ser idénticos o diferentes) son: fenilo o naftilo, cada uno de los cuales está substituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, ciano, hidroxilo, mercapto, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, mercapto, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, amino, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2 o fenilo que puede estar substituido una o más veces, por ejemplo una a tres veces por halógeno, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; o fenilo o naftilo que están ligados en conjunto en ortoposiciones mediante un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo S02-, NH- o N-alquilo; es hidrógeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono o alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 5 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales se substituyen en cada caso una o más veces por: halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, amino, ciano, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, NH(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, hetariloxi o hetarilo, cinco o seis miembros que contienen uno a tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxígeno, fenoxi o fenilo, siendo posible que todos estos radicales arilo a su vez estén substituidos una o más veces, por ejemplo una a tres veces por halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono)2 o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; fenilo o naftilo, que en cada caso pueden estar substituidos por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, ciano, hidroxilo, amino, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, dioxometileno [sic], NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2 o dioxoetileno [sic] ; cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales estén substituidos en cada caso una o más veces por: halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; R8 es hidrógeno; R9 y R10 (que pueden ser idénticos o diferentes) : hidrógeno, halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales estén substituidos por halógeno, hidroxilo, mercapto, ciano; 0 CR9 o CR10 están enlazados a CR11 como se indica para R11 para dar un anillo de 5- o 6-miembros; R1 es hidrógeno, halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2, ciano; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales estén substituidos en cada caso una o más veces por: halógeno, ciano, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; o CR11 forma junto con CR_o CR10 un anillo alquileno o alquenileno de 5- o 6-miembros," que puede estar substituido por uno o dos grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y en donde en cada caso uno o más grupos metileno pueden estar reemplazados por oxígeno, azufre, -NH o -N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono); Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I, tanto como enantió eros puros como diastereómeros puros o como mezclas de los mismos, son aquéllos en donde los substituyentes tienen los siguientes significados: A es NR7R8 o azido; W y Z (que pueden ser idénticos o diferentes) son: nitrógeno o metina; con la condición de que Q = nitrógeno si W y Z = metina; es nitrógeno o CRS; es nitrógeno o CR10; es nitrógeno o CR11; con la condición de que X = CR9 e Y = CR10 si Q = nitrógeno, e Y = CR10 o X = CR9 si Q = CR11; R2 y R3 (que pueden ser idénticos o diferentes) son: fenilo que puede estar substituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2 o fenilo que puede estar substituido una 0 más veces por ejemplo una a tres veces por halógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; o grupos fenilo que están enlazados entre sí en posiciones orto por un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o azufre o un grupo S02-, NH- o N-alquilo; es hidrógeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono o alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 5 átomos de carbono, siendo posible para estos radicales que estén substituidos en cada caso una o más veces por: halógeno, hidroxilo, carboxilo, amino, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, hetariloxi o hetarilo, cinco- o sies-miembros que contienen uno a tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre u oxígeno, fenoxi o fenilo, siendo posible que los radicales arilo a su vez estén substituidos una o más veces, por ejemplo una a tres veces, por halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, amino, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2 o alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono; fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar substituido por uno o más de los siguientes radicales: halógeno, ciano, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, dioxometileno [sic] o dioxoetileno [sic] ; cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales en cada caso estén substituidos una o más veces por: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono; es hidrógeno; R9 y R10 (que pueden ser idénticos o diferentes) son: hidrógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales estén substituidos por halógeno; o CR9 o CR10 se liga a CR11 como se indica para R11 para dar un anillo de 5- o 6-miembros; R11 es hidrógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, ciano; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales en cada caso estén substituidos una o más veces por halógeno; o CR11 forma junto con CR9 o CR10, un anillo alquileno o alquenileno de 5- o 6-miembros que puede estar substituido por uno o dos grupos alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y en donde cada caso uno o más grupos metileno pueden reemplazarse por oxígeno, azufre, -NH o -N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono); Los compuestos de la presente invención ofrecen un tratamiento potencial novedoso de hipertensión, hipertensión pulmonar, infarto al miocardio, falla cardíaca crónica, angina de pecho, falla renal crónica/aguda, insuficiencia renal, vasoespamos cerebrales, isquemia cerebral, hemorragias subaracnoideas, migraña, asma, aterosclerosis, choque endotóxico, falla de órgano inducida por endotoxina, coagulación intravascular, restenosis después de angioplastía, hiperplasia de próstata benigna, hipertensión o falla renal inducida por intoxicación e isquémica, falla renal inducida por ciclosporina, metástasis y crecimiento de tumores mesenquimales, cáncer, cáncer de próstata, falla renal inducida por agente de contraste, pancreatitis, úlceras gastrointestinales. La invención además se relaciona a productos en combinación que* consisten de antagonistas receptores de endotelina de la fórmula I e inhibidores del sistema renina-angiotensina. Inhibidores del sistema renina-angiotensina son inhibidores de renina, antagonistas de angiotesina II y en particular inhibidores de enzima que convierte angiotesina (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) . Las combinaciones pueden administrarse en conjunto en una forma farmacéutica o temporalmente y espacialmente separadas. Los factores a tomarse en cuenta respecto a dosis y modo de administración son los mismos que para las substancias sencillas correspondientes.

Estos productos en combinación son particularmente adecuados para tratar y evitar hipertensión y sus secuelas y para tratar falla cardíaca. La invención además se relaciona al uso de los compuestos novedosos para etiquetado de fotoafinidad de receptores de endotelina. Particularmente convenientes para este propósito son aquéllos compuestos de la fórmula I en donde A es azido. Los buenos efectos de los compuestos pueden mostrarse en las siguientes pruebas: Estudios de Unión de Receptor Células CHO que expresan receptores ETA o ETB clonados de humano se emplearon para estudios de unión. Preparación de Membrana Las células CHO que expresan receptor ETA o ETB se desarrollaron en medio DMEM NUT MIX F12 (Gibco, No. 21331-020) con suero bovino fetal al 10% (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), glutamina 1 mM (Gibco No. 25030-024), 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina (Gibco, Sigma No. P-0781) . Después de 48 horas, las células se lavaron con PBS e incubaron con PBS que contiene tripsina a 0.05% a 37°C por 5 minutos. Esto fue seguido por neutralización con medio, y las células se recolectaron por centrifugación a 300 x g.

Para preparación de membrana, las células se ajustaron a una concentración de 108 células/ml de amortiguador (amortiguador Tris.HCl, 50 mM pH 7.4) y luego desintegraron con un Sonificador Branson de ultrasonido 250, 40-70 segundos/constante/salida [sic] 20) . Ensayos de Unión Para el ensayo de unión de_ receptor ETA y ETB, las membranas se suspendieron en amortiguador de incubación (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 con MnCl2 5 mM, 40 µg/ml de bacitracina y 0.2% BSA) en una concentración de 50 µg de proteína por mezcla de ensayo e incubaron con 25 pM [1251]-ETX (ensayo de receptor-ETA) o 25 pM [1251] -ET3 (ensayo de receptor ETB) en la presencia y ausencia de la substancia de prueba a 25°C. La unión no específica se determina utilizando 10"7 M E11. Después de 30 minutos, filtración a través de filtros de fibras de vidrio GF/B (Whatman, Inglaterra) en un colector de células (Skatron, Lier, Noruega) radio ligando libre y ligado separado, y los filtros se lavaron con amortiguador Tris-HCl enfriado por hielo, pH 7.4 con BAS 0.2%. La radioactividad recolectada en los filtros se cuantificó utilizando un contador de destelleo líquido Packard 2200 CA. Prueba de Antagonistas de ET en vivo: Ratas SD macho que pesan 250 - 300 g, se anestesiaron con amobarbital, ventilaron artificialmente, vagotomizaron y descabellaron. La arteria carótida y la vena yugular se cateterizaron. En animales de control, administración intravenosa de 1 µg/Kg de ET1 resulta en un aumento marcado en presión sanguínea, que persiste por un prolongado período. Los animales de prueba recibieron inyección i.v. (1 ml/Kg) de los compuestos de prueba, 30 minutos antes de administración de ET1. Para determinar las propiedades antagonistas-ET, los cambios en presión sanguínea en los animales de prueba se compararon con aquéllos en animales de control. Prueba Oral de Antagonistas Receptores de ET: Ratas normotensivas macho (Sprague Dawley, Janvier) que pesan 250-350 g, se pretratan con las substancias de prueba, oralmente. 80 Minutos después, los animales se anestesiaron con uretano, y la arteria carótida (para medir la presión sanguínea) y la vena yugular (administración por endotelina/endotelina 1 big) se cateterizan. Después de un período de estabilización, endotelina big (20 µg/Kg, admin. vol. 0.5 ml/Kg) o ET1 (0.3 µg/Kg, admin. vol. 0.5 ml/Kg) se suministran intravenosamente. La presión sanguínea y el ritmo cardíaco se registran continuamente por 30 minutos. Los cambios marcado y de larga duración en presión sanguínea se calculan como el área bajo la curva (AUC = Área Under the Curve) , para determinar el efecto antagonista de las substancias de prueba, la AUC para los animales tratados con substancia se compara con AUC de los animales de control . Los compuestos novedosos pueden administrarse oral o parenteralmente (de manera subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal) en una forma conveniente. La administración también puede llevare a cabo con vapores o rocíos a través del espacio nasofaríngeo. La dosificación depende de la edad, condición y peso del paciente y del modo de administración. Como una regla, la dosis diaria de ingrediente activo es de aproximadamente 0.5 a 50 mg/Kg de peso corporal ante administración oral y de aproximadamente 0.1 a 10 mg/Kg de peso corporal ante administración parenteral. Los compuestos novedosos pueden administrarse en formas farmacéuticas sólidas o líquidas convencionales, por ejemplo como formas sin revestir o revestidas (película) de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, supositorios, soluciones, ungüentos, cremas o rocíos. Estas se producen en una forma convencional. Los ingredientes activos pueden procesarse para este propósito con auxiliares farmacéuticos convencionales tales como aglutinantes de tabletas, agentes que suministran volumen, conservadores, desintegrantes de tabletas, reguladores de flujo, plastificantes, agentes humectantes, dispersantes, emulsificantes, solventes, agentes de liberación lenta, antioxidantes y/o gases propulsores (ver H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie (Tecnología Farmacéutica) , Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . Las formas de administración obtenidas de esta manera contienen normalmente de 0.1 a 90% en peso de ingrediente activo. Ejemplos de Síntesis: Ejemplo 1: Metil 2-hidroxi-3-azido-3, 3-difenilpropionato 3.8 G (59.0 mmoles) de azida de sodio y 3.1 g (59.0 mmoles) de cloruro de amonio, se introdujeron en 80 ml de metanol. 5 G (19.7 mmoles) de metil 3, 3-difenil-2, 3-epoxipropinato se agregaron a esta suspensión que luego se agitó a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla se concentró, se agregó agua y la fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas luego se secaron sobre sulfato de magnesio, el solvente se separó por destilación y el residuo se purificó por cromatografía. 1.2 G (4 mmoles, 21% de rendimiento) de producto puro se aislan. Punto de fusión: 102-103°C RMN-H1 (200 MHz): 7.2 ppm (10 H, ) , 5.1 (1 H, d) , 3.5 (3H, s) , 3.4 (1 H, d) . Ejemplo 2: Metil 2- (4-metoxi-6-metil-2-pirimidiniloxi) -3-azido-3, 3-difenil-propionato 930 Mg ( 6.7 mmoles) de carbonato de potasio, 1.4 g ( 6 . 7 mmo l e s ) de 4 -me t ox i - 6 -me t i 1 - 2 -metilsulfonilpirimidina y 2.0 g (6.7 mmoles) de metil 2-hidroxi-3-azido-3, 3-difenilpropionato se mezclaron en 20 ml de DMF. La mezcla se agitó a 80°C por dos horas. Enfriamiento y adición de agua se siguieron por extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se separó por destilación. Se aislaron 2.9 g de un aceite crudo y se reaccionaron inmediatamente más. Ejemplo 3: Metil 2- (4-metoxi-6-metil-2-pirimidiniloxi) -3-amino-3, 3-difenil-propionato 208 G (6.7 mmoles) de metil 2- (4-metoxi-6-metil- 2-pirimidiniloxi ) -3-azido-3, 3-difenilpropionato se disolvieron en 20 mi/40 ml de metanol/etil acetato, y una punta de espátula de paladio en carbón se agregó. Después de que el aparato se inundara con nitrógeno y luego con hidrógeno, la solución se agitó por bajo presión atmosférica a temperatura ambiente por tres horas. Después de completar la conversión, el paladio en carbón se separó por filtración y el solvente se separó por destilación. 2.9 G de cristales se aislaron e inmediatamente se reaccionaron más. Ejemplo 4: Acido 2- (4-Metoxi-6-metil-2-pirimidiniloxi) -3-amino-3, 3-difenil-propiónico (1-375) 840 Mg (2.1 mmoles) de metil 2- (4-metoxi-6-metil-2-piri-midiloxi) -3-amino-3, 3-difenilpropionato se agregaron a una mezcla de 6.4 ml de dioxano y 3.2 ml de solución de hidróxido de potasio ÍN y la mezcla se agitó a 80°C por dos horas. Enfriamiento, adición de agua y acidificación fueron seguidos por extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se separó por destilación. El residuo se agitó_ con éter que permitió que se aislaran 190 mg (0.5 mmol, rendimiento 25%) de cristales.

RMN-41 (360 MHz/DMSO/303 K) : 7.7 ppm (1 H, amplio), 7.4 (4 H, m) , 7.2 (6 H, m) , 5.9 1 H, amplio), 5.1 (1 H, s) , 3.2 (3 H, amplio), 2.1 (3 H, s) . RMN-^-H (360 MHz/DMSO/323 K) : 7.7 ppm [sic] (1 H, amplio), 7.4 (4 H, ) , 7.2 (6 H, m) , 5.9 (1 H, s) , 5.1 (1 H, s) , 3.2 (3 H, s) , 2.1 (3 H, s) . Ejemplo 5: Acido 2- (4, 6-Dimetoxi-2-pirimidiniloxi) -3-azido-3, 3-difenilpropiónico (1-542) 1.1 G (2.5 mmoles) de metil 2- (4, 6-dimetoxi-2-pirimidil-oxi) -3-azido-3, 3-difenilpropionato se agregaron a una mezcla de 11 ml de dioxano y 5 ml de solución de hidróxido de potasio 1 N, y la mezcla se agitó a 50°C por tres horas. Enfriamiento, adición de agua y acidificación fueron seguidos por extracción con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, y el solvente se -separó por destilación. 900 Mg (2.1 mmoles, rendimiento 85%) de cristales se aislaron. Punto de fusión: 164-165°C ESI-MS: M+ = 421 Ejemplo 6: Metil 2- (4, 6-dimetoxi-2-pirimidiniloxi) -3-acetilamino-3, 3-difenil-propionato Una cantidad catalítica de DMAP y 1 g (2.4 mmoles) de metil 2- (4, 6-dimetoxi-2-pirimidiniloxi) -3-amino-3, 3-difenilpropionato se disolvió en 10 ml de piridina. Mientras que se enfría en hielo, 0.26 ml (3.7 mmoles) de cloruro de acetilo se agregó por gotas y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 12 horas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con éter. Las fases orgánicas _combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se separó por destilación. El residuo se mezcló con éter y el compuesto* empezó a cristalizar después de un corto tiempo (1 g, 2.2 mmoles, rendimiento 90%) . El compuesto pudo utilizarse más sin mayor purificación. Ej emplo 7 : Acido 2- (4, 6-Dimetoxi-2-pirimidiniloxi) -3-acetilamino-3, 3-difenil-propiónico (1-174) 1 G (2.2 mmoles) de metil 2- (4, 6-dimetoxi-2-pirimidiniloxi) -3-acetilamino-3, 3-difenilpropionato se agregó a una mezcla de 8.8 ml de dioxano y 4.4 ml de solución de hidróxido de potasiio ÍN, y la mezcla se agita a 80°C por una hora. Enfriamiento y adición de agua se siguieron por extracción una vez con éter. Acidificación luego se siguió por extracción con metil ter-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se separó por destilación. El residuo se agitó con éter para permitir aislamiento de 640 mg (1.5 mmoles, rendimiento 67%) de cristales. Punto de fusión: 120-121°C ESI-MS: M+ = 437 Ejemplo 8: Metil 2- (4-metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-iloxi) -3-azido-3, 3-difenilpropionato 743 Mg (5.4 mmoles) de carbonato de potasio, 2.5 g (10.8 mmoles) de 4-metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta-2-metilsulfonil-pirimidina y 3.0 g (10.8 mmoles) de metil 2-hidroxi-3-azido-3, 3-difenilpropionato se mezclaron en 20 ml de DMF. La mezcla se agitó a 60°C por tres horas.

Enfriamiento y adición de agua fueron seguidos por extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se separó por destilación. 3.7 G (8.3 mmoles, rendimiento 77%) de cristales se aislaron e inmediatamente reaccionaron más . Ej emplo 9 : Acido 2-(4-Metoxi -6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-iloxi) -3-azido-3, 3-difenilpropiónico (1-518) 3.7 G (8.3 mmoles) de metil 2- (4-metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-iloxi) -3-azido-3, 3-difenilpropionato se agregaron a una mezcla de 33 ml de dioxano y 17 ml de solución de hidróxido de potasio ÍN y la mezcla se agitó primero a 50°C por dos horas [sic] y luego a temperatura ambiente por 12 horas. Se agregó agua y las impurezas se extrajeron con éter. La acidificación luego se siguió por extracción con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se separó por destilación. El residuo se cristalizó a partir de éter/n-hexano permitiendo que se aislaran 2.6 g (5 mmoles, rendimiento 60%) de cristales. Punto de fusión: 143-144°C ESI-MS: M+ = 431 Ejemplo 10: __ Los siguientes compuestos se prepararon en una forma similar a los ejemplos descritos anteriormente. Acido 2- (4, 6-Dimetoxi-2-pirimidiniloxi) -3-amino-3, 3-difenilpropiónico (1-354) Punto de fusión: 159-160°C ESI-MS: M+ = 395 Acido 2- (4-Metoxi-6, 7-dihidro-5H-ciclopentapirimidin-2-iloxi) -3-amino-3, 3-difenilpropiónico (1-334) Punto de fusión: 119-120°C ESI-MS: M+ = 405 Acido 2- (4, 6-Dimetoxi-2-pirimidiniloxi) - 3 -metoxiacetilamino-3, 3-difenilpropiónico (1-535) Punto de fusión: 187-188°C ESI-MS: M+ = 467 Acido 2- (4, 6-Dimetoxi-2-pirimidiniloxi) -3- (2, 2-dimetil) -propilcarbonilamino-3, 3-difenilpropiónico [sic] (1-388) Punto de fusión: 198-199°C RMN-^-H (200 MHz) : 7.5 ppm (2 H, m) , 7.2 (8 H, ) , 6.7 (1 H, s), 6.5 (1 H, s), 5.7 (1 H, s) , 3.8 (6 H, s) , 2.1 (2 H, s) , 1.0 (9 H, s) : Acido 2- (4, 6-Dimetoxi-2-pirimidiniloxi) - 3 -ciclopropilcarbonil-amino-3, 3-dif enilpropiónico (1-227) Punto de fusión: 206-207°C ESI-MS: M+ = 463 Acido 2- (4, 6-Dimetoxi-2-pirimidiniloxi) - 3 -p -nitrobenzoilamino-3, 3-difenilpropiónico (1-541) Punto de fusión: 219-220°C [sic] ESI-MS: M+ = 544 Los compuestos enlistados en la Tabla 1 pueden prepararse en una forma similar o como se describe en la parte general .

Tabla i R2 R3 Rl 25 (Jl o (Jl ? 25 (Jl (Jl 25 (Jl 25 (Jl «3 25 o 20 25 Ejemplo 11 Datos de unión de receptor se midieron por el ensayo de unión descrito anteriormente para los compuestos anteriormente enlistados. Los resultados se ilustran en la Tabla 2. Tabla 2 Datos de unión de receptor (valores Kx) Compuesto ETB rnM/11 ETR fnM/11 1-174 83 >7000 1-227 225 2800 1-334 600 6400 1-354 50 >6400 1-375 300 7300 1-388 1000 7000 1-518 14 460 1-535 35 7000 1-541 1000 >7000 1-542 60 2200

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de ácido ß-amino o ß-azido carboxilico de la fórmula I 2 en donde R1 es tetrazol [sic] o un grupo O
2. C-R en donde R tiene los siguientes significados: a) un radical OR4, en donde R4 es: hidrógeno, el catión de un metal alcalino, el catión de un metal alcalino terreo o un ion amonio orgánico fisiológicamente tolerado; cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, sin substituir o substituido, CH2-fenilo, sin substituir o substituido, alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono o un alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono, sin substituir o substituido, o fenilo, sin substituir o substituido, b) un sistema heteroaromático de 5-miembros enlazado mediante un átomo de nitrógeno, c) un grupo (0)k II -O- (CH2)p-S-R6 en donde k puede adquirir los valores de 0, 1 y 2, p los valores 1, 2, 3 y 4 y R5 es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de. carbono, alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono, sin substituir o substituido, d) un radical • O
3. -NH-S-R6
4. O en donde R6 es: alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales transporten un radical alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono y/o fenilo; haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenilo, sin substituir o substituido; A es NR7R8 o azido; W y Z (que pueden ser idénticos o diferentes) son: nitrógeno o metina; con la condición de que Q = nitrógeno si W y Z = metina; X es nitrógeno o CR9; Y es nitrógeno o CR10; Q es nitrógeno o CR11; con la condición de que X = CR9 e Y = CR10 si Q = nitrógeno; R2 y R3 (que pueden ser idénticos o diferentes) son: fenilo o naftilo, sin substituir o substituido, o fenilo o naftilo que están enlazados en conjunto en posiciones orto por un enlace directo, un grupo metileno, etileno o etenileno, un átomo de oxigeno o azufre o un grupo S02, NH o N-alquilo, cicloalquilo con 5 a 6 átomos de carbono, sin substituir o substituido; R7 es hidrogeno, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquinilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 5 átomos de carbono; siendo posible que estos radicales estén sin substituir o substituidos; fenilo o naftilo, sin substituir o substituido; cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, sin substituir o substituido; o R7 se enlaza a R8 por 4 o 5 grupos CH2 para dar un anillo de 5- o 6-miembros; R8 es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono; o R8 se enlaza a R7 mediante 4 o 5 grupos CH2 para dar un anilló de 5- o 6-miembros; R9 y R10 (que pueden ser idénticos o diferentes) son: hidrógeno, halógeno, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, hidroxilo, NH2,
5. NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de, carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales estén sin substituir o substituidos; o CR9 o CR10 se enlaza a CR11 como se indica a continuación para dar un anillo de 5- o 6-miembros, R11 es hidrógeno, halógeno, alcoxi con_ 1 a 4 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, alqueniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiniloxi con 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcóxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, NH (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono), N(alquilo con 1 a 4 átomos de carbono) 2, hidroxilo, carboxilo, ciano, amino, mercapto; alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 4 átomos de carbono, siendo posible que estos radicales estén sin substituir o substituidos; o CR11 forma junto con CR9 o CR10 un anillo alquileno o alquenileno con 5- o 6-miembros que puede estar sin substituir o substituido y que en cada caso uno o más grupos metileno pueden estar reemplazados por oxigeno, azufre, -NH o -N (alquilo con 1 a 4 átomos de carbono); y las sales fisiológicamente toleradas, y las formas enantioméricamente puras y diastereoisoméricamente puras posibles . 2. El uso de un derivado de ácido ß-amino o ß-azido carboxilico de conformidad con la reivindicación 1, para tratar enfermedades . 3. El uso de compuestos I de conformidad con la reivindicación 2, como antagonistas receptores de endotelina. 4. El uso de un derivado de ácido ß-amino o ß-azido carboxilico I de conformidad con la reivindicación 1, para producir drogas para tratar enfermedades en donde ocurren niveles elevados de endotelina. 5. El uso de un derivado de ácido ß-amino o ß-azido carboxilico I de conformidad con la reivindicación 1, para tratar falla cardiaca crónica, restenosis, alta presión sanguínea, hipertensión pulmonar, falla" renal aguda/crónica, isquemia cerebral, hiperplasia. de próstata benigna y cáncer de próstata.
6. 6. El uso de un derivado de ácido ß-amino o ß-azido carboxilico I de conformidad con la reivindicación 1, en combinación con inhibidores del sistema renina-angiotensina tales como inhibidores de renina, antagonistas de • angiotensina II y en particular inhibidores de enzima que convierten angiotensina (ACE) ; inhibidores de endopeptidasa neutral/ACE mixtos (NEP); ß-bloqueadores .
7. 7. Una formulación de droga para administración oral, parenteral o intraperitoneal [sic], que comprende por dosis sencilla, además de los auxiliares farmacéuticos convencionales, al menos un derivado de ácido carboxilico I de conformidad con la reivindicación 1.
8. 8. Un compuesto de la fórmula II R2 A - C CH OH R3 R1 en donde los radicales R1, R2, R3 y A tienen los significados dados en la reivindicación 1.
9. 9. El uso de compuestos de la fórmula II, R2 A - C CH OH R3 R1 en donde los radicales R1, R2, R3 y A tienen los significados dados en la reivindicación 1, como material de partida para sintetizar antagonistas receptores de endotelina.
10. 10. Un fragmento estructural de la fórmula R2 R3 R1 en donde los radicales R1, R2, R3 y A tienen los significados dados en la reivindicación 1, como elementos estructurales en un antagonista receptor de endotelina-