JP2001523671A - 新規の置換α−ヒドロキシカルボン酸誘導体、その製造方法およびエンドセリンレセプターアンタゴニストとしての使用 - Google Patents

新規の置換α−ヒドロキシカルボン酸誘導体、その製造方法およびエンドセリンレセプターアンタゴニストとしての使用

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JP2001523671A JP2000521084A JP2000521084A JP2001523671A JP 2001523671 A JP2001523671 A JP 2001523671A JP 2000521084 A JP2000521084 A JP 2000521084A JP 2000521084 A JP2000521084 A JP 2000521084A JP 2001523671 A JP2001523671 A JP 2001523671A
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ヤンゼン ロルフ
ヒレン ハインツ
ヘルゲンレーダー シュテファン
ラシャック マンフレート
ウンガー リリアーネ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ＡはＮＲ8Ｒ9、ジアゾ、ＯＲ10、ＳＲ10またはＣ1〜Ｃ4−アルキルを表し、Ｒ1はテトラゾールまたは基（１）を表し、その際Ｒは以下の意味ａ）基ＯＲ5；ｂ）窒素原子で結合された５員の芳香族複素環；ｃ）基（２）；ｄ）基（３）を有し、かつ残りの置換基は発明の詳細な説明に記載されている意味を有する］のカルボン酸誘導体に関する。また本発明は本発明による誘導体の製造ならびにエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は新規のカルボン酸誘導体、その製造および使用に関する。
【０００２】 エンドセリンは２１個のアミノ酸から構成されたペプチドであり、これは血管
内皮によって合成され、かつ放出される。エンドセリンは３種のイソ型ＥＴ−１
、ＥＴ−２およびＥＴ−３で存在している。以下の文章において、“エンドセリ
ン”または“ＥＴ”はエンドセリンの１種または全てのイソ型を示している。エ
ンドセリンは潜在的な血管収縮剤であり、かつ血管緊張に強力な効果を有する。
血管収縮はエンドセリンがその受容体に結合することによって生ずる（Nature, 332 (1988）, 411-415; FEBS Letters, 231 (1988), 440-444 and Biochem. Bio
phys. Res. Commun., 154 (1988), 868-875）。
【０００３】 増加したまたは異常なエンドセリンの放出は、疾患をもたらす場合がある末梢
血管、腎臓血管および大脳血管における永続的血管狭窄をもたらす。文献に報告
されているように、エンドセリンは多くの疾患に関連している。これらは、高血
圧、急性心筋梗塞、肺高血圧、レイノー症候群、脳血管痙攣、発作、良性前立腺
肥大症、アテローム性動脈硬化症、喘息および前立腺癌（J. Vascular Med. Bio
logy 2 (1990), 207, J. Am. Med. Association 264 (1990), 2868, Nature 344 (1990), 114, N. Engl. J. Med. 322 (1989), 205, N. Engl. J. Med. 328 (19
93), 1732, Nephron 66 (1994), 373, Stroke 25 (1994), 904, Nature 365 (19
93), 759, J. Mol. Cell. Cardiol. 27 (1995), A234; Cancer Research 56 (19
96), 663, Nature Medicine 1 (1995), 944）。
【０００４】 少なくとも２種のエンドセリン受容体のサブタイプＥＴAおよびＥＴB受容体は
現在文献に記載されている（Nature 348 (1990), 730, Nature 348 (1990), 732
）。従って、エンドセリンが１種もしくは両者の受容体に結合するのを阻害する
物質はエンドセリンの生理学的作用を拮抗すべきであり、従って有用な医薬品で
ある。
【０００５】 本発明の課題は、ＥＴA受容体および／またはＥＴB受容体に結合するエンドセ
リン受容体アンタゴニストを提供することである。
【０００６】 前記課題は、式Ｉ：
【０００７】
【化６】
【０００８】 ［式中、 Ｒ1はテトラゾールまたは基：
【０００９】
【化７】
【００１０】 （式中、 Ｒは以下の意味を有している： ａ）基ＯＲ5（Ｒ5は、水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチ
オン、生理学的に認容性の有機アンモニウムイオン、例えば第三級Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキルアンモニウムもしくはアンモニウムイオン；Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、
Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ＣＨ2−フェニル、これらは１種以上の以下の基によって 置換されていてよい：ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜 Ｃ4−ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−ア ルキル）2；Ｃ3〜Ｃ8−アルケニルまたはＣ3〜Ｃ8−アルキニル基、これらの基 は部分的に１〜５個のハロゲン原子を有してよい；更に、Ｒ5は１〜５個のハロ ゲン原子および／または以下の基１〜３個を有していてよいフェニル基であって
よい：ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、ヒドロ
キシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ
、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2） ｂ）１または２個のハロゲン原子または１個または２個のＣ1〜Ｃ4−アルキルも
しくは１個もしくは２個のＣ1〜Ｃ4−アルコキシ基を有していてよい、窒素を介
して結合した５員の複素芳香族、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、 ｃ）基：
【００１１】
【化８】
【００１２】 （式中、 ｋは値０、１または２をとってよく、ｐは値１、２、３または４をとってよく、
Ｒ6は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、メルカプトによって一置換〜三置換されて いてよいＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニ
ル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキニルまたはフェニルである）、 ｄ）基：
【００１３】
【化９】
【００１４】 （式中、 Ｒ7は、ｃ）で挙げたようなＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオお よび／またはフェニルを有していてよいＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケ
ニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル；ｃ）で挙げたような
置換されていてよいＣ1〜Ｃ4−ハロアルキルまたはフェニルである）である］の
複素環で置換されているα−ヒドロキシカルボン酸誘導体によって解決されるこ
とが判明した。
【００１５】 他の置換基は以下の意味を有している： ＡはＮＲ8Ｒ9、アジド、ＯＲ10、ＳＲ10またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。
【００１６】 Ｘは酸素、硫黄、ＣＲ11またはＮＲ12であるが、但しＸ＝ＣＲ11である場合、Ｙ
＝酸素もしくは硫黄またはＮＲ14である。
【００１７】 Ｙは酸素、硫黄、ＣＲ13またはＮＲ14であるが、但しＹ＝酸素もしくは硫黄また
はＮＲ14である場合、Ｘ＝ＣＲ11である。
【００１８】 Ｒ2およびＲ3（同一または異なってよい）は、１個以上の以下の基によって置換
されていてよいフェニルまたはナフチル：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、メルカプト、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アル
キニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜 Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−ア ルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはフェニルであり、その際フェニル はハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチ
オによって一置換もしくは多置換、例えば一置換〜三置換されていてよい；また
は直接結合、メチレン、エチレンもしくはエテニレン基、酸素原子もしくは硫黄
原子またはＳＯ2、ＮＨもしくはＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）基を介してオルト位 で互いに結合しているフェニルもしくはナフチル；それぞれの場合においてハロ
ゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシによって一置換もしく
は多置換されていてよいＣ5〜Ｃ6−シクロアルキルである。
【００１９】 Ｒ4およびＲ11（同一または異なってよい）は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−ア ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6 −アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル
、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4− アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、またはハロゲン、ヒドロキシル、メ ルカプト、カルボキシル、シアノによって置換されていてよいＣ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキニルであるか、またはＣＲ4はＣ Ｒ11と一緒になって、非置換もしくは置換されており、かつそれぞれの場合にお
いて１個以上のメチレン基が酸素、硫黄、−ＮＨもしくは−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アル
キル）によって置換されていてよい５員もしくは６員のアルキレンもしくはアル
ケニレン環を形成する。
【００２０】 Ｒ8は水素、またはそれぞれの場合において、ハロゲン、ヒドロキシル、メル カプト、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3 〜Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル チオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ8 −アルキルカルボニルアルキル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル）2、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、フェノキシまたはフェニル（該アリ ール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シア
ノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ 1 〜Ｃ4−ハロアルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル）2、フェニルもしくはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって一置換もし くは多置換、例えば一置換〜三置換されていてよい）によって一置換もしくは多
置換されていてよいＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニルもしくはＣ3〜 Ｃ8−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルカルボニル；それぞれの場合において以 下の１個以上の置換基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4 −ハロアルコキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチ レンによって置換されていてよいフェニルもしくはナフチル；それぞれの場合に
おいてハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシによって一
置換もしくは多置換されていてよいＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであるか、または
Ｒ8はＲ9と一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1 〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシによ って一置換または多置換されていてよく、かつアルキレン基が酸素もしくは硫黄
によって置換されていてよい、例えば−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（Ｃ
Ｈ2）6−、−（ＣＨ2）7−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−
Ｓ−（ＣＨ2）2−である、Ｃ3〜Ｃ7−アルキレン鎖を形成し、閉環する。
【００２１】 Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＲ9はＲ8で示されるように Ｒ8と結合して環を形成する。
【００２２】 Ｒ10は水素、またはそれぞれの場合においてハロゲン、ヒドロキシル、メルカ
プト、カルボキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜 Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチ オ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ8−
アルキルカルボニルアルキル、カルボキサミド、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
）、ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、ＣＯＮＲ15Ｒ16、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アル キル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロアリ ールオキシもしくはヘテロアリール（これらは、１〜３個の窒素原子および／ま
たは硫黄または酸素原子、部分的にハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カル
ボキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボキ
シル、Ｒ19、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロ
アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル） 2 、フェニルもしくはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって一置換もしくは多置換、 例えば一置換〜三置換されていてよいフェノキシまたはフェニルを含む）によっ
て一置換もしくは多置換されていてよいＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケ
ニルもしくはＣ3〜Ｃ8−アルキニル；それぞれの場合において１個以上の以下の
基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、
フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレンによって置換さ
れていてよいフェニルまたはナフチル；それぞれの場合において、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、メルカプト、カルボキシル、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシによって一置換〜三置換され ていてよいＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルである。
【００２３】 Ｒ12は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＮＲ12はＣＲ4と一緒にな って、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによって一置換〜三置換されていてよく、それぞれの
場合において１個以上のメチレン基が酸素または硫黄によって置換されていてよ
い５員もしくは６員のアルキレン環もしくはアルケニレン環を形成する。
【００２４】 Ｒ13は、水素、ハロゲン、またはハロゲンによって置換されていてよいＣ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルである。
【００２５】 Ｒ14は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである。
【００２６】 Ｒ15およびＲ16： Ｒ15およびＲ16は一緒になってＣ3〜Ｃ7−アルキレンもしくはＣ4〜Ｃ7−アルケ
ニレン鎖を形成し、閉環して、該環にハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
ハロアルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノによって一置換もしくは
三置換されていてよいフェニル環が縮合する。
【００２７】 Ｒ19は、１個の以下の基：ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シカルボニル、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
）2、カルボキサミドまたはＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を有していてよいＣ 1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシである。
【００２８】 以下の定義を、本明細書および以下の文章において適用する： アルカリ金属は、例えばリチウム、ナトリウム、カリウムであり、 アルカリ土類金属は、例えばカルシウム、マグネシウム、バリウムであり、 Ｃ1〜Ｃ8−シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、 Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキルは、直鎖状もしくは分枝鎖状であってよい、例えばフ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチ
ル、ジクロロフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フ
ルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、
２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルまたはペンタフルオロエチルであり、 Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばジフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、１−フル
オロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロ
エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−１，１，２−トリ
フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシであり
、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル、エ
チル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−
１−プロピル、１−ブチルまたは２−ブチルであり、 Ｃ2〜Ｃ4−アルケニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエテニル
、１−プロペン−３−イル、２−プロペン−３−イル、１−プロペン−１−イル
、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニルまたは２−ブテニルであり、 Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばエチニル
、１−プロピン−１−イル、１−プロピン−３−イル、１−ブチン−４−イルま
たは２−ブチン−４−イルであり、 Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメトキシ
、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキ
シ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシであり、 Ｃ3〜Ｃ6−アルケニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばア
リルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシまたは３−ブテン−２−イルオキシで
あり、 Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば２
−プロピン−１−イルオキシ、２−ブチン−１−イルオキシまたは３−ブチン−
２−イルオキシであり、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばメチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、１−メチルエチルチオ、ブチルチオ、１−メ
チルプロピルチオ、２−メチルプロピルチオまたは１，１−ジメチルエチルチオ
であり、 Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えば
アセチル、エチルカルボニルまたは２−プロピルカルボニルであり、 Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ
−プロポキシカルボニルまたはｎ−ブトキシカルボニルであり、 Ｃ3〜Ｃ8−アルキルカルボニルアルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく
、例えば２−オキソプロピ−１−イル、３−オキソブチ−１−イルまたは３−オ
キソブチ−２−イルであり、 Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは直鎖状または分枝鎖状であってよく、例えばＣ1〜Ｃ4−
アルキル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルであり、 ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
【００２９】 更に本発明は式Ｉの化合物を放出できる化合物（プロドラッグ）に関する。
【００３０】 有利なプロドラッグは、一定の身体区分、例えば胃、腸、血液循環、肝臓で一
般的な条件下に放出が進行するものである。
【００３１】 更に本発明は薬剤の製造のため、特にＥＴA受容体およびＥＴB受容体の阻害剤
の製造のための、前記のカルボン酸誘導体の使用に関する。
【００３２】 化合物Ｉおよびその製造のための中間物質、例えばＩＩは１個以上の不斉的に
置換された炭素原子を有していてよい。かかる化合物は純粋なエナンチオマーま
たは純粋なジアステレオマーまたはその混合物として存在してよい。エナンチオ
マー的に純粋な化合物の活性化合物としての使用は有利である。
【００３３】 ＡがＣ1〜Ｃ4−アルキル、アジド、ＳＲ10またはＯＲ10である、式ＩＩａ：
【００３４】
【化１０】
【００３５】 を有する化合物はＷＯ９６／１１９１４号、ＤＥ１９６１４５３３．３号または
ＤＥ１９７２６１４６．９号に記載されるように有利なことがある。
【００３６】 ＡがＳＲ10またはＯＲ10である、式ＩＩｂの化合物は、例えばＤＥ１９６３６
０４６．３号に記載されている酸触媒によるエステル交換反応を介してエナンチ
オマー的に純粋な形で得ることができる。
【００３７】 更に、式ＩＩのエナンチオマー的に純粋な化合物は、適当なエナンチオマー的
に純粋な塩基を使用する式ＩＩのラセミ体の化合物またはジアステレオマー化合
物との古典的な分割（resolution）を実施することによって得ることができる。
この種の適当な塩基は、例えば４−クロロフェニルエチルアミンならびにＷＯ９
６／１１９１４号に挙げられる塩基である。
【００３８】 ＡがＣ1〜Ｃ4−アルキル、アジド、ＳＲ10またはＯＲ10であり、他の置換基は
式Ｉで与えられる意味を有する、本発明による化合物Ｉａは、例えば置換基が前
記の意味を有している、式ＩＩａのカルボン酸誘導体と式ＩＩＩの化合物との反
応によって製造することができる：
【００３９】
【化１１】
【００４０】 式ＩＩＩにおいて、Ｒ17はハロゲンまたはＲ18−ＳＯ2であり、その際、Ｒ18 はＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキルまたはフェニルであってよい。
有利には反応は不活性溶剤または希釈剤中で、適当な塩基、すなわち中間物質Ｉ
Ｉａの脱プロトン化を惹起する塩基を添加して、室温から溶剤の沸点までの温度
範囲において実施される。
【００４１】 Ｒ1＝ＣＯＯＨであるタイプＩａの化合物は、Ｒ1がＣＯＯＨである中間物質が
２当量の適当な塩基を使用して脱プロトン化され、かつ式ＩＩＩの化合物と反応
するのであれば、前記のように直接得ることができる。本明細書においても、反
応は不活性溶剤下、および室温から溶剤の沸点までの温度範囲で実施される。
【００４２】 かかる溶剤または希釈剤の例は、それぞれの場合において場合により塩素化さ
れていてよい脂肪族、脂環式および芳香族の炭化水素、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサン、石油エーテル、ナフサ、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、塩化エチルおよびトリクロロエチレン、エーテ
ル、例えばジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチル ｔ−ブチルエ ーテル、プロピレンオキシド、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、ニトリル
、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリル、酸アミド、例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドン、スルホキシド
およびスルホン、例えばジメチルスルホキシドおよびスルホランである。
【００４３】 式ＩＩＩの化合物は公知であるか、または一般に知られている方法（例えばH.
Erlenmeyer, G. Bischoff, Helv. Chim. Acta, 29 (1946), 280-283, G. Kjell
in, J. Sandstroem, Acta Chim. Scand., 23 (1969), 2879, E. R. Buchmann, A
. O. Reims, H. Sargent, J. Org. Chem., 6 (1941), 764-766, F. C. James, H
. D Kerbs, Aust. J. Chem., 35 (1982), 385-391, G. R. Humphrey, S. H. B.
Wright, J. Heterocyclic Chem., 26 (1989), 23）で製造できる。
【００４４】 使用される塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例えば水
素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、カーボネート、例え
ばアルカリ金属のカーボネート、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもし
くは水酸化カリウム、有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金
属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムアミドであって
よい。
【００４５】 式ＩＩｂの化合物は、ＤＥ１９７２６１４６．９号に記載される方法と同様に
反応させ、化合物Ｉｂを得ることができる：
【００４６】
【化１２】
【００４７】 また式Ｉの化合物は相応のカルボン酸、すなわちＲ1がＣＯＯＨである式Ｉの 化合物から出発し、かつこれらをまず慣用の方法で活性形、例えば酸ハロゲン化
物、無水物もしくはイミダゾリドに変換し、次いでこれを適当なヒドロキシル化
合物ＨＯＲ5と反応させることによって製造することもできる。前記の反応は慣 用の溶剤中で実施でき、しばしば塩基の添加が必要であり、その際前記のものが
適当である。またこれらの２工程を、例えば脱水剤、例えばカルボジイミドの存
在下にヒドロキシル化合物上でカルボン酸を作用させることによって簡易化する
こともできる。
【００４８】 更にまた、式Ｉの化合物は相応のカルボン酸の塩、すなわちＲ1が基ＣＯＯＭ であり、その際Ｍはアルカリ金属カチオンまたは等価のアルカリ土類金属カチオ
ンであってよい式Ｉの化合物から出発することによって製造できる。これらの塩
は、式Ｒ−Ｗ、その際、Ｗは慣用の脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素
、ヨウ素または非置換またはハロゲンによって置換されたアリールスルホニルま
たはアルキルスルホニル、アルキルまたはハロアルキル、例えばトルエンスルホ
ニルおよびメチルスルホニルまたは別の等価の脱離基である多くの化合物と反応
させることができる。反応性置換基Ｗを有する式Ｒ−Ｗの化合物は公知であるか
、または通常の専門知識で容易に得られる。該反応は慣用の溶剤中で実施でき、
かつ有利には塩基の添加によって実施でき、その際、該塩基は前記のものが適当
である。
【００４９】 幾つかの場合において、一般に公知の保護基技術の使用は本発明による化合物
Ｉを製造するために必要である。例えばＲ10＝４−ヒドロキシフェニルである場
合、ヒドロキシル基はまずベンジルエーテルとして保護でき、次いで反応順序の
適当な工程で除去される。
【００５０】 Ｒ1がテトラゾールである式Ｉの化合物はＷＯ９６／１１９１４号で記載した ように製造できる。
【００５１】 生物学的作用に関しては、式Ｉのカルボン酸誘導体（純粋なエナンチオマーま
たはジアステレオマーまたはその混合物の両者として）は、置換基が以下の意味
を有している場合に有利である： ＡはＮＲ8Ｒ9、アジド、ＯＲ10、ＳＲ10またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。
【００５２】 Ｘは酸素、硫黄、ＣＲ11またはＮＲ12；但しＸ＝ＣＲ11である場合、Ｙ＝酸素ま
たは硫黄またはＮＲ14である。
【００５３】 Ｙは酸素、硫黄、ＣＲ13またはＮＲ14；但しＹ＝酸素または硫黄またはＮＲ14で
ある場合、Ｘ＝ＣＲ11である。
【００５４】 Ｒ2およびＲ3（これらは同一または異なってよい）は、１個以上の以下の基：ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ 1 〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、フ
ェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）またはＮ（Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル）2、またはハロゲン、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ 4 −ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシまたはＣ1 〜Ｃ4−アルキルチオによって一置換〜三置換されていてよいフェニル；または オルト位で直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫
黄原子またはＳＯ2、ＮＨもしくはＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）基によって互いに 連結されたフェニルまたはナフチル；それぞれの場合において、ハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4 −ハロアルコキシによって一置換〜三置換されていてよいＣ5〜Ｃ6−シクロアル
キルである。
【００５５】 Ｒ4およびＲ11（これらは同一または異なってよい）は、ハロゲン、ヒドロキシ ルによって置換されていてよいＣ1〜Ｃ4−アルキル；水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ヒドロキ
シル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2である
か、またはＣＲ4はＣＲ11と一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルによって一置換 〜三置換されていてよく、かつそれぞれの場合において１個〜３個のメチレン基
は酸素または硫黄によって置換されていてよい５員または６員のアルキレン環ま
たはアルケニレン環を形成する。
【００５６】 Ｒ8は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アル コキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシカルボニル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2 、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、フェノキシもしくはフェニル（これらのアリール
基は部分的にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、フェニルまたはＣ1〜Ｃ4− アルキルチオによって一置換〜三置換されていてよい）によって一置換〜三置換
されていてよいＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルカルボニル；それぞれ
の場合において、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、フ ェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル）2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレンによって一置換〜
三置換されていてよいフェニルまたはナフチル；ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル
、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ
によって一置換〜三置換されていてよいＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであるか、ま
たはＲ8はＲ9と一緒になってＣ4〜Ｃ6−アルキレン鎖を形成し、閉環して、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキルによって一置換〜三置換されていて よく、かつアルキレン基が酸素または硫黄によって置換されていてよい、例えば
−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ 2 ）2−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）2−である環を形成する。
【００５７】 Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＲ9はＲ8におけるようにＲ8と
結合して環を形成する。
【００５８】 Ｒ10は水素、またはそれぞれの場合においてハロゲン、ヒドロキシル、メルカプ
ト、カルボキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、
Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキサミド
、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、ＣＯＮ Ｒ15Ｒ16、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ5〜Ｃ 6 −シクロアルキル、フェノキシもしくはフェニル（これらのアリール基は部分 的にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボ
ニル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコ
キシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、フ ェニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオまたはＲ9によって一置換〜三置換されていて よい）によって一置換〜三置換されていてよいＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−
アルケニルまたはＣ3〜Ｃ8−アルキニル；それぞれの場合においてハロゲン、ヒ
ドロキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ 1 〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、ジオキソメチレンまたはジ オキソエチレンによって一置換〜三置換されていてよいフェニルまたはナフチル
；それぞれの場合においてハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキルによって一置換〜三置換されていてよいＣ3〜Ｃ8−
シクロアルキルである。
【００５９】 Ｒ12は水素、メチルであるか、またはＮＲ12はＣＲ4と一緒になって、メチルに よって一置換〜三置換されていてよい５員もしくは６員のアルキレン環を形成す
る。
【００６０】 Ｒ13は水素、ハロゲン、またはハロゲンによって一置換〜三置換されていてよい
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである。
【００６１】 Ｒ14は水素、メチルである。
【００６２】 Ｒ15およびＲ16： Ｒ15およびＲ16は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ7−アルキレン鎖またはＣ4〜Ｃ7−アル
ケニレン鎖を形成し、閉環し、そこにフェニル環（該フェニル環はそれぞれの場
合においてハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−
ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシによって一置換〜三置換されていてよ
い）が縮合し、例えば７−アザ−ビシクロ［４．２．０］−オクタ−１，３，５
−トリエン、２，３−ジヒドロインドール、インドール、１，３−ジヒドロイソ
インドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノリンを形成する。
【００６３】 Ｒ19は１個の以下の基：ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカ
ルボニル、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2 、カルボキサミドまたはＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を有するメチル、エチ ル、メトキシまたはエトキシである。
【００６４】 特に有利な式Ｉの化合物（純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマ
ーの両者またはその混合物として）は置換基が以下の意味を有するものである：
ＡはＮＲ8Ｒ9、アジド、ＯＲ10、ＳＲ10またはＣ1〜Ｃ4−アルキルである。
【００６５】 Ｘは酸素、硫黄またはＣＲ11；但しＸ＝ＣＲ11である場合、Ｙ＝酸素または硫黄
である。
【００６６】 Ｙは酸素、硫黄またはＣＲ13；但しＹ＝酸素または硫黄である場合、Ｘ＝ＣＲ11 である。
【００６７】 Ｒ2およびＲ3（これらは同一または異なってよい）は、それぞれの場合において
、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）
、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、フェノキシまたはフェニル（これらはハロゲン 、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたは
Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシによって一置換〜三置換されていてよい）によって一
置換〜三置換されていてよいフェニルまたはナフチル；またはオルト位において
直接結合、メチレン、エチレンまたはエテニレン基、酸素もしくは硫黄原子また
はＳＯ2、ＮＨもしくはＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）基を介して互いに結合してい るフェニルもしくはナフチル；シクロヘキシルである。
【００６８】 Ｒ4およびＲ11（これらは同一または異なってよい）は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチレン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ キシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2であるか、または ＣＲ4はＣＲ11と一緒になってメチルによって一置換もしくは二置換されていて よく、かつそれぞれの場合においてメチレン基が酸素によって置換されていてよ
い５員もしくは６員のアルキレンまたはアルケニレン環を形成する。
【００６９】 Ｒ8は水素、またはハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4 −アルコキシカルボニル、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル）2、Ｃ5〜Ｃ6−シクロアルキル、フェニル（これは部分的にハロゲン、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4− ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオによって一置換〜三置換されていてよ
い）によって一置換〜三置換されていてよいＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ア
ルキルカルボニル；ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ジオキソメチレン
またはジオキソエチレンによって一置換〜三置換されていてよいフェニル；それ
ぞれの場合においてハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシによ
って一置換〜三置換されていてよいＣ5〜Ｃ6−シクロアルキルであるか、または
Ｒ8はＲ9と一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキルによっ
て一置換〜三置換されていてよく、かつアルキレン鎖が酸素によって置換されて
いてよいＣ4〜Ｃ6−アルキレン鎖、例えば−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−
（ＣＨ2）6−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−を形成し、閉環する。
【００７０】 Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＲ9はＲ8で示したようにＲ8と
結合して環を形成する。
【００７１】 Ｒ10は水素、またはそれぞれの場合においてハロゲン、ヒドロキシル、カルボキ
シル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、カルボキサミ
ド、ＣＯＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、ＣＯ ＮＲ15Ｒ16、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ5〜
Ｃ6−シクロアルキル、フェニル（これは部分的にハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｒ19、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ ル）2、フェニルまたはＣ1〜Ｃ4−アルキルチオによって一置換〜三置換されて いてよい）によって一置換〜三置換されていてよいＣ1〜Ｃ4−アルキル；ハロゲ
ン、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4−
アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1 〜Ｃ4−アルキル）2、ジオキソメチレンまたはジオキソエチレンによって一置換
〜三置換されていてよいフェニル；それぞれの場合においてハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシによって一置換もしくは多置換されていてよ
いＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルである。
【００７２】 Ｒ13は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチルである。
【００７３】 Ｒ15およびＲ16： Ｒ15およびＲ16は一緒になって、Ｃ3〜Ｃ7−アルキレン鎖を形成し、閉環して、
そこにそれぞれの場合においてハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アル
コキシ、ヒドロキシによって一置換〜三置換されていてよいフェニル環が縮合し
て、例えば２，３−ジヒドロインドール、インドール、１，３−ジヒドロイソイ
ンドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリンを形成する； Ｒ19は１個の以下の基：ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカ
ルボニル、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2 、カルボキサミドまたはＣＯＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2を有しているメトキシ もしくはエトキシである。
【００７４】 本発明の化合物は、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞、狭心症、不整脈、急性／慢
性の腎不全、慢性心不全、腎不全、脳血管痙攣、脳虚血、クモ膜下出血、偏頭痛
、喘息、アテローム性動脈硬化症、内毒素ショック、内毒素に誘発される器官不
全、血管内凝固、血管形成術およびバイパス手術後の再狭窄、良性前立腺肥大症
、虚血および中毒によって引き起こされる腎不全または高血圧、間葉性腫瘍、例
えば前立腺癌の転移および増殖、造影剤に誘発される腎不全、膵炎、胃腸の潰瘍
の治療のための新規の治療能を有している。
【００７５】 更に、本発明は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニストとレニン−アンギオ
テンシン系の阻害剤との組合せに関する。レニン−アンギオテンシン系の阻害剤
はレニン阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニストならびにアンギオテンシ
ン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である。式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニスト
とＡＣＥ阻害剤との組合せが有利である。
【００７６】 更に本発明は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニストとカルシウムアンタゴ
ニスト、例えばベラパミルとの組合せに関する。
【００７７】 更に本発明は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニストとβ−遮断薬との組合
せに関する。
【００７８】 更に本発明は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニストと利尿剤との組合せに
関する。
【００７９】 更に本発明は式Ｉのエンドセリン受容体アンタゴニストとＶＥＧＦ（血管内皮
成長因子）の作用を遮断する物質との組合せに関する。かかる物質は、例えばＶ
ＥＧＦに対する抗体またはＶＥＧＦ放出または受容体結合を特異的に阻害できる
特異的結合タンパク質または選択的に低分子量物質である。
【００８０】 前記の組合せは同時にまたは連続的に適用することができる。これらは単一の
医薬品配合物または選択的に別々の配合物における両者で使用することができる
。また適用形は異なってもよく、例えばエンドセリン受容体アンタゴニストは経
口的に、かつＶＥＧＦ阻害剤は非経口的に適用してよい。
【００８１】 これらの組合せ調剤は、高血圧およびその続発症の治療および予防のため、ま
た心不全の治療のために特に適当である。
【００８２】 該化合物の良好な作用は以下の試験で見いだすことができる： 受容体結合の調査 結合の調査のために、ヒトのＥＴAまたはＥＴB受容体を発現するクローニング
したＣＨＯ細胞を使用した。
【００８３】 膜の調製 ＥＴAまたはＥＴB受容体を発現するＣＨＯ細胞を、１０％の胎児の仔ウシ血清
（PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022）、１ｍＭのグルタミン（Gibco
No. 25030-024）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンならびに１００μｇ／ｍｌのス トレプトマイシン（Gibco, Sigma No P-0781）を使用してＤＭＥＭ ＮＵＴ ＭＩ
Ｘ Ｆ12培地（Gibco, No. 21331-020）中で増殖させた。４８時間後に、細胞を ＰＢＳで洗浄し、かつ０．０５％のトリプシン含有ＰＢＳを使用して３７℃で５
分間インキュベートした。次いで培地による中和を実施し、細胞を３００×ｇの
遠心分離によって回収した。
【００８４】 膜の調製のために、細胞を１０8細胞／緩衝液（５０ｍＭのトリス塩酸緩衝液 、ｐＨ７．４）のｍｌの濃度に調整し、次いで超音波（Branson Sonifier 250,
40-70秒／一定／出力20）によって崩壊させた。
【００８５】 結合試験 ＥＴAまたはＥＴB受容体の結合試験のために、膜をインキュベーション緩衝液
（５ｍＭのＭｎＣｌ2、４０ｍｇ／ｍｌのバシトラシンおよび０．２％のＢＳＡ を含有する５０ｍＭのトリス塩酸，ｐＨ７．４）中で、試験バッチあたりタンパ
ク質５０μｇの濃度で懸濁し、２５℃で２５ｐＭの［１２５Ｉ］−ＥＴ1（ＥＴA 受容体試験）または２５ｐＭの［１２５Ｉ］−ＥＴ3（ＥＴB受容体試験）と一緒
に、試験物質の存在または不在下にインキュベートした。非特異的結合を１０-7 ＭのＥＴ1を使用して決定した。３０分後に、遊離または結合した放射性リガン ドをスカトロン細胞コレクター（Skatron cell collector; Skatron, Lier, Nor
way）上でＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Whatman, England）を通す濾過によ って分離し、フィルターを０．２％のＢＳＡを含有する氷冷トリス塩酸緩衝液，
ｐＨ７．４で洗浄した。
【００８６】 フィルター上に収集した放射能をパッカード２２００ＣＡ液体シンチレーショ
ン計数器を使用して定量した。
【００８７】 インビボでのＥＴアンタゴニストの試験 体重２５０〜３００ｇの雄のＳＤラットをアモバルビタールで麻酔し、人工的
に通気し、迷走神経を切断し、屠殺した。頸動脈および頸静脈にカテーテルを挿
入した。
【００８８】 対照動物において、１ｍｇ／ｋｇのＥＴ１の静脈内適用は明白な血圧の上昇を
惹起し、これは比較的長時間持続した。
【００８９】 試験動物にＥＴ１投与の３０分前に試験化合物を静脈内適用（１ｍｌ／ｋｇ）
した。ＥＴアンタゴニスト特性を決定するために、試験動物の血圧の変化を対照
動物の血圧と比較した。
【００９０】 混合されたＥＴAおよびＥＴBアンタゴニストの経口試験： 体重２５０〜３５０ｇの雄の正常緊張状態のラット（Spraque Dawley, Janvie
r）を試験物質で経口的に前処置した。８０分後に、該動物をウレタンで麻酔し 、頸動脈（血圧測定のため）および頸静脈（大エンドセリン／エンドセリン１の
適用のため）にカテーテルを挿入した。
【００９１】 安定相（stabilization phase）後に、大エンドセリン（２０μｇ／ｋｇ、投 与容量０．５ｍｌ／ｋｇ）またはＥＴ１（０．３μｇ／ｋｇ、投与容量０．５ｍ
ｌ／ｋｇ）を静脈内に投与した。血圧および心拍数を３０分間連続的に記録した
。明白かつ長く持続する血圧の変化を曲線下面積（ＡＵＣ）として計算した。試
験物質のアンタゴニスト作用を決定するために、前記物質で処置した動物のＡＵ
Ｃを対照動物のＡＵＣと比較した。
【００９２】 本発明による化合物は経口的または非経口的（皮下適用、静脈内適用、筋肉内
適用、腹腔内適用）に慣用の方法で適用してよい。また蒸気またはスプレーを使
用して鼻上咽頭を介して適用してもよい。
【００９３】 用量は、患者の年齢、状況ならびに体重に依存し、また適用方法にも依存する
。一般に、一日の活性化合物の用量は、経口適用の場合には約０．５〜１００ｍ
ｇ／体重ｋｇであり、非経口適用の場合には約０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇであ
る。
【００９４】 新規の化合物は、固体または液体の形で慣用の医薬品適用形、例えば錠剤、フ
ィルムコーティング錠、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、コーティング錠、坐剤、液
剤、軟膏剤、クリーム剤またはスプレー剤で適用してよい。これらは慣用の方法
で使用される。前記の場合において該活性化合物慣用の助剤、例えば錠剤結合剤
、増量剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤
、溶剤、遅延放出剤、酸化防止剤および／または噴射剤（H. Sucker et al. : P
harmazeutische Technologie[Pharmaceutical Technology], Thieme-Verlag, St
uttgart, 1991参照）。また、このようにして得られた適用形は通常、活性化合 物を０．１〜９０質量％の量で含有する。
【００９５】 合成例 例１： ２−メチルスルホニル−４，５−ジメチルチアゾール ２−メチルメルカプト−４，５−ジメチルチアゾール２．７ｇをまずは塩化メ
チレン中に氷冷温度（ice temperature）で導入し、ｍＣＰＢＡ５．９ｇを添加 した。このバッチを室温で１６時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム溶液およ
びチオ硫酸ナトリウム溶液で１回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、溶剤を留去し、油状物２．８８ｇを単離し、これを更に直接使用した。
【００９６】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：３．２５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．５０（３Ｈ ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝１９１ 例２： ２−メチルメルカプト−４，５−シクロペンテノチアゾール アンモニウムジチオカルバメート１０．４ｇをまずはエタノール中に導入し、
２−クロロシクロペンタノン７．５ｇを添加した。３０分後に、反応を完了させ
、反応混合物を水に添加した。水相を水酸化ナトリウム溶液を使用して強アルカ
リ性にし、塩化メチレンを使用して抽出し、次いで濃塩酸を使用してｐＨ２に調
整した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥
させ、溶剤を留去した。残留物をトルエン中に取り、スパチュラの先端に一杯の
（spatula tipful）のｐ−トルエンスルホン酸を添加し、溶剤を６０℃で留去し
た。油状物７．９ｇを水７５ｍｌ中に溶解させ、ＮａＯＨ２．４ｇおよび硫酸ジ
メチル５．７ｍｌを迅速に滴加した。１時間後に、反応は完了し、混合物を水に
添加した。水相をエーテルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥
させ、溶剤を留去した。残留物を、更なる精製無しに以下の反応において使用し
た。
【００９７】 例３： ２−メチルスルホニル−４，５−シクロペンテノチアゾール ２−メチルメルカプト−４，５−シクロペンテノチアゾール１．９ｇをまずは
氷冷温度で塩化メチレン中に導入し、ｍＣＰＢＡ７．３ｇを添加した。このバッ
チを室温で１６時間撹拌し、次いで１Ｎの水酸化ナトリウム溶液およびチオ硫酸
ナトリウム溶液で１回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ
、溶剤を留去し、油状物２．２５ｇを単離し、これを直接更に使用した。
【００９８】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：３．２６ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、３．０５（２Ｈ ，ｄｄ）、２．９５（２Ｈ，ｄｄ）、２．５５（２Ｈ，ｄｄｄｄ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝２０３ 例４： ２−メチルスルホニル−４，５−ジメチルオキサゾール ２−メチルチオ−４，５−ジメチルオキサゾール３ｇを塩化メチレン１００ｍ
ｌ中に溶解させ、ｍＣＰＢＡ１３ｇを氷冷温度で添加した。このバッチを３時間
撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム溶液に添加した。これを炭酸水素ナトリウム
を使用して中和し、生成物を塩化メチレンを使用して抽出した。硫酸マグネシウ
ム上での乾燥後に、溶剤を留去し、粗製生成物２ｇを単離し、これを直接更に使
用することができた。
【００９９】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：３．３０ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ ，ｓ）、２．１５（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝１７５ 例５： （Ｓ）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルオキシ）−３−メトキ
シ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ｉ−１） ５５％のＮａＨ３２０ｍｇをＴＨＦ２０ｍｌ／ＤＭＦ２０ｍｌ中のＳ−２−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸１ｇの初期混合物に
添加し、混合物を１５分間撹拌した。該混合物に２−メチルスルホニル−４，５
−ジメチルチアゾール７００ｍｇを添加し、室温で１６時間撹拌した。次いでバ
ッチを水で処理し、混合物をクエン酸で酸性化し、生成物をエーテルで抽出した
。これを、硫酸マグネシウム上での乾燥ならびに溶剤の留去後に、クロマトグラ
フィーで精製し、生成物をエーテル／ｎ−ヘキサンから晶出させた。結晶５２２
ｍｇを単離した。
【０１００】1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：７．３５−７．２０ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ）、６ ．２５（１Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．２０
（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝３８３ 例６： ２−（４，５−シクロペンテノチアゾール−２−イルオキシ）−３−（２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸（
Ｉ−１７）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：７．３０−７．２０ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ）、６ ．８０−６．６０（３Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）
、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．７０−３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．９−２．６（
４Ｈ，ｍ）、２．３０−２．２５（２Ｈ，ｍ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝５４５ ２−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イルオキシ）−３−（２−（３，
４−ジメトキシフェニル）エトキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ｉ−
１５）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：７．３０−７．２０ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ）、６ ．８０−６．６０（３Ｈ，ｍ）、６．００（１Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）
、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．７０−３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，
ｔｒ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．９０（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝５１７ （Ｓ）−２−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−３−メトキシ−３，３
−ジフェニルプロピオン酸（Ｉ−６）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：７．７０−７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．３５− ７．２０（１２Ｈ，ｍ）、６．５０（１Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝４０５ （Ｓ）−２−（４，５−シクロペンテノチアゾール−２−イルオキシ）−３−
メトキシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ｉ−５）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：７．５０−７．２０ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ）、６ ．４０（１Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、２．８０−２．６０（４Ｈ，ｍ）
、２．３０（２Ｈ，ｍ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝３９５ （Ｓ）−２−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イルオキシ）−３−メト
キシ−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ｉ−４）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：７．５０−７．２０ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ）、６ ．１０（１Ｈ，ｍ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）、２．１（３Ｈ，ｓ）、１．９０（
３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝３６７ ２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルオキシ）−３−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エトキシ）−３，３−ジフェニルプロピオン酸（Ｉ−１
３）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：７．３０−７．２０ｐｐｍ（１０Ｈ，ｍ）、６ ．７０−６．５０（３Ｈ，ｍ）、６．２０（１Ｈ，ｓ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）
、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．７０−３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．８０（２Ｈ，
ｔｒ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）、１．１５（３Ｈ，ｓ） ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ+＝５３３ 第１表の化合物は、類似にまたは一般的部分に記載したように製造することが
できる。
【０１０１】
【表１】
【０１０２】
【表２】
【０１０３】
【表３】
【０１０４】
【表４】
【０１０５】
【表５】
【０１０６】
【表６】
【０１０７】
【表７】
【０１０８】
【表８】
【０１０９】
【表９】
【０１１０】
【表１０】
【０１１１】
【表１１】
【０１１２】
【表１２】
【０１１３】
【表１３】
【０１１４】
【表１４】
【０１１５】
【表１５】
【０１１６】
【表１６】
【０１１７】
【表１７】
【０１１８】
【表１８】
【０１１９】
【表１９】
【０１２０】
【表２０】
【０１２１】
【表２１】
【０１２２】
【表２２】
【０１２３】
【表２３】
【０１２４】 例７： 前記の結合試験によって、受容体結合データを以下に示した化合物に関して測
定した。
【０１２５】 結果を第２表に示す。
【０１２６】
【表２４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 31/422 31/422 31/4245 31/4245 31/426 31/426 31/427 31/427 31/428 31/428 31/433 31/433 Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 11/06 11/06 13/08 13/08 13/12 13/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 231/20 Ｃ０７Ｄ 231/20 233/70 233/70 249/12 ５０２ 249/12 ５０２ 261/12 261/12 263/38 263/38 271/06 271/06 271/10 271/10 273/01 273/01 275/03 277/34 277/34 277/60 277/60 277/68 277/68 285/00 285/00 285/08 285/08 291/04 285/12 413/12 291/04 417/12 413/12 285/12 417/12 275/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｋ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ハインツ ヒレン ドイツ連邦共和国 ハスロッホ マックス −プランク−シュトラーセ 17 (72)発明者 シュテファン ヘルゲンレーダー ドイツ連邦共和国 マインツ ハンス−ベ ックラー−シュトラーセ 108 (72)発明者 マンフレート ラシャック ドイツ連邦共和国 ヴァイゼンハイム ド ンネルスベルクシュトラーセ ７ (72)発明者 リリアーネ ウンガー ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン ヴォルシュトラーセ 129

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 複素環で置換されているα−ヒドロキシカルボン酸誘導体： 【化１】 ［式中、 Ｒ1はテトラゾールまたは基： 【化２】 （式中、 Ｒは以下の意味を有する： ａ）基：ＯＲ5 （式中、 Ｒ5は、水素、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオンまたは生 理学的に認容性の有機アンモニウムイオン； それぞれ非置換または置換のＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、
    ＣＨ2−フェニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキニルもしくはフェ ニル である）、 ｂ）窒素原子を介して結合している５員の芳香族複素環、 ｃ）基： 【化３】 （式中、 ｋは０、１または２の値をとってよく、ｐは１、２、３または４の値をとってよ
    く、かつＲ6は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ8− アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキニルまたは非置換もしくは置換のフェニルである
    ）、 ｄ）基： 【化４】 （式中、 Ｒ7は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオおよび／またはフェニ ル基を有していてよいＣ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−
    アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル；Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルキルもしくは非置
    換もしくは置換されているフェニルである））、 ＡはＮＲ8Ｒ9、アジド、ＯＲ10、ＳＲ10もしくはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、 Ｘは酸素、硫黄、ＣＲ11もしくはＮＲ12であるが、但しＸがＣＲ11である場合、
    Ｙ＝酸素もしくは硫黄またはＮＲ14であり、 Ｙは酸素、硫黄、ＣＲ13もしくはＮＲ14であるが、但しＹが酸素もしくは硫黄ま
    たはＮＲ14である場合、Ｘ＝ＣＲ11であり、 Ｒ2およびＲ3は、同一または異なってよく： 非置換もしくは置換のフェニルもしくはナフチル、またはオルト位で直接結合、
    メチレン、エチレンもしくはエテニレン基、酸素原子もしくは硫黄原子またはＳ
    Ｏ2、ＮＨもしくはＮ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）基を介して互いに結合しているフ ェニルもしくはナフチル、または置換もしくは非置換のＣ5〜Ｃ6−シクロアルキ
    ルであり、 Ｒ4およびＲ11は、同一もしくは異なってよく： 水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6 −アルケニルオキシ、Ｃ3〜Ｃ6−アルキニルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルチオ、
    Ｃ1〜Ｃ4−アルキルカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
    ル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2、Ｃ1〜 Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4−アルキニルであり、その際 、これらの基は非置換もしくは置換されていてよいか、またはＣＲ4はＣＲ11と 一緒になって５員もしくは６員のアルキレン環もしくはアルケニレン環を形成し
    、その際これらは非置換もしくは置換であってよく、かつそれぞれの場合におい
    て１個以上のメチレン基が酸素、硫黄、−ＮＨもしくは−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
    ル）で置換されていてよく、 Ｒ8は水素、置換もしくは非置換であってよいＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8− アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ5−アルキルカルボニル、または置
    換もしくは非置換であるフェニルもしくはナフチル、または非置換もしくは置換
    されているＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであるか、またはＲ8はＲ9と一緒になって
    Ｃ3〜Ｃ7−アルキレン鎖を形成し、その際、これらは非置換もしくは置換であっ
    てよく、かつ閉環して環を形成し、かつアルキレン基が酸素もしくは硫黄によっ
    て置換されていてよく、 Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＲ9はＲ8に記載されるＲ8と結
    合して環を形成し、 Ｒ10は水素、置換もしくは非置換であってよいＣ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ3〜Ｃ8−
    アルケニル、Ｃ3〜Ｃ8−アルキニル；置換もしくは非置換のフェニルもしくはナ
    フチル、置換もしくは非置換のＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルであり、 Ｒ12は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるか、またはＮＲ12はＣＲ4と一緒になっ て５員もしくは６員のアルキレン環もしくはアルケニレン環を形成し、その際、
    これらは置換もしくは非置換であってよく、かつそれぞれの場合において１個以
    上のメチレン基が酸素もしくは硫黄によって置換されていてよく、 Ｒ13は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ4 −アルキニルであり、これらの基は非置換もしくは置換されていてよく、 Ｒ14は、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルである］ならびに生理学的に認容性の塩、な
    らびに可能なエナンチオマー的に純粋な形およびジアステレオマー的に純粋な形
    。
  2. 【請求項２】 疾患の治療のための、請求項１記載の複素環で置換されてい
    るα−ヒドロオキシカルボン酸誘導体Ｉの使用。
  3. 【請求項３】 エンドセリン受容体アンタゴニストとしての、請求項２記載
    の化合物Ｉの使用。
  4. 【請求項４】 エンドセリン濃度が高められる疾患の治療用の薬剤を製造す
    るための、請求項１記載の複素環で置換されているα−ヒドロキシカルボン酸誘
    導体Ｉの使用。
  5. 【請求項５】 エンドセリンが発生および／または進行の原因である疾患の
    治療のための薬剤の製造のための、請求項１記載の複素環で置換されているα−
    ヒドロキシカルボン酸誘導体Ｉの使用。
  6. 【請求項６】 慢性心不全、再狭窄、高血圧、肺高血圧、急性／慢性の腎不
    全、脳虚血、喘息、良性前立腺肥大症および前立腺癌の治療のための、請求項１
    記載の複素環で置換されているα−ヒドロキシカルボン酸誘導体Ｉの使用。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の複素環で置換されているα−ヒドロキシカル
    ボン酸誘導体Ｉならびにレニン−アンギオテンシン系の阻害剤、例えばレニン阻
    害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
    Ｅ）阻害剤、混合ＡＣＥ／中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、β−遮断
    薬、利尿剤、カルシウムアンタゴニストおよびＶＥＧＦ−遮断物質から選択され
    る１種以上の活性物質の組合せ。
  8. 【請求項８】 個々の用量あたり、慣用の薬品助剤の他に、請求項１記載の
    少なくとも１種のカルボン酸誘導体Ｉを含有する、経口および非経口の使用のた
    めの医薬品調剤。
  9. 【請求項９】 エンドセリン受容体アンタゴニストにおける構造断片として
    の式： 【化５】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＸおよびＹは請求項１記載のものである］の構造断片。
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