SK4932000A3 - Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists - Google Patents

Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK4932000A3
SK4932000A3 SK493-2000A SK4932000A SK4932000A3 SK 4932000 A3 SK4932000 A3 SK 4932000A3 SK 4932000 A SK4932000 A SK 4932000A SK 4932000 A3 SK4932000 A3 SK 4932000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
phenyl
formula
Prior art date
Application number
SK493-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilhelm Amberg
Rolf Jansen
Heinz Hillen
Stefan Hergenroder
Manfred Raschack
Liliane Unger
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of SK4932000A3 publication Critical patent/SK4932000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Nemé f/eterocyklicky substituované deriváty α-hydroxykarboxylových kyselín, ich príprava a použitie ako antagonisty endotelínového receptora Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových derivátov karboxylových kyselín, ich prípravy a použitia.
Doterajší stav techniky
Endotelin je peptid pozostávajúci z 21 aminokyselín, ktorý sa syntetizuje a uvoľňuje vaskulárnym endotelom. Endotelin jestvuje v troch izoformách, ET-1, ET-2 a ET-3. V nasledujúcom texte, endotelin alebo ET označuje jeden alebo všetky izoformy endotelínu. Endotelin je silným vazokonštriktorom a má silný účinok na cievny tonus. Je známe, že táto vazokonštrikcia je spôsobená viazaním endotelínu k jeho receptoru (Náture, 332 (1988), 411-415; FEBS Letters, 231 (1988), 440-444 a Biochem. Biophys. Res. Commun., 154 (1988), 868-875).
Zvýšené alebo abnormálne uvoľňovanie endotelínu spôsobuje pretrvávajúcu kontrakciu ciev v periferálnych, renálnych a cerebrálnych krvných cievach, čo môže viesť k ochoreniu. Ako bolo publikované v literatúre, endotelin sa podieľa na celom rade ochorení. Tieto zahrňujú hypertenziu, akútny infarkt myokardu, pulmonálnu hypertenziu, Raynaudov syndróm, cerebrálny vazospazmus, mŕtvicu, benígnu hypertrofiu prostaty, aterosklerózu, astmu a rakovinu prostaty (J. Vascular Med. Biology 2 (1990), 207, J. Am. Med. Association 264 (1990), 2868, Náture 344 (1990), 114, N. Engl. J. Med. 322 (1989), 205, N. Engl. J. Med. 328 (1993), 1732, Nephron 66 (1994), 373, Stroke 25 (1994), 904, Náture 365 (1993), 759, J. Mol. Celí. Cardiol. 27 (1995), A234; Cancer Research 56 (1996), 663, Náture Medicíne 1 (1995), 944).
Najmenej dva podtypy endotelínových receptorov, receptory ETA a ETB, sú v súčasnosti opísané v literatúre (Náture 348 (1990), 730, Náture 348 (1990), 732). Podľa tohto látky, ktoré inhibujú viazanie endotelínu k jednému alebo obidvom receptorom, by mohli antagonizovať fyziologické účinky endotelínu a byť tak využiteľnými ako farmaceutické činidlá.
Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť antagonisty endotelínových receptorov, ktoré sa viažu k ETA a/alebo ETB receptoru.
-2Podstata vynálezu
Zistili sme, že tento premet sa dá dosiahnuť heterocyklický substituovanými derivátmi α-hydroxykarboxylových kyselín všeobecného vzorca I
kde
R1 znamená tetrazol alebo skupinu o
II
C-R kde R má nasledujúce významy:
a) zvyšok OR5, pričom R5 predstavuje:
vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalickej zeminy, fyziologicky prijateľný organický amóniový ión, ako je terciárne Ci-C4-alkylamónium alebo amóniový ión;
C3-C8-cykloalkyl, Cr-Ce—alkyl, CH2-fenyl, ktorý môže byť substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich zvyškov, ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, C^C^alkyl, C^C^halogénalkyl, hydroxylová skupina, C-|-C4-alkoxy, merkaptoskupina, C^-CU-alkyltioskupina, aminoskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2;
C3-Ca-alkenylová alebo C3-Ce-alkinylová skupina, pričom tieto skupiny môžu samotné niesť jeden až päť atómov halogénu;
R5 môže ďalej predstavovať fenylový zvyšok, ktorý môže niesť jeden až päť atómov halogénu a/alebo jeden až tri z nasledujúcich zvyškov, ako je: nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, hydroxylová skupina, Cľ-C^-alkoxy, merkaptoskupina, C-i-C4-alkyltio, aminoskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2;
-3b) 5-členný heteroaromatický zvyšok viazaný pomocou atómu dusíka, ako je pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl alebo triazolyl, ktorý môže niesť jeden alebo dva atómy halogénu alebo jednu alebo dve Ci-C4-alkylové skupiny alebo jednu alebo dve Ci-C4-alkoxylové skupiny;
c) skupinu
-O— (CH2)p — s — R kde k môže predstavovať hodnoty 0, 1 alebo 2, p hodnoty 1,2,3 alebo 4 a R6 znamená
Ci-C4-alkyl, C3-C8-cykloalkyl, C3-C8-alkenyl, C3-C8-alkinyl alebo fenyl, ktorý môže byť mono- až trisubstituovaný substituentom ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, Ci—C4—alkyl, hydroxylová skupina, Ci-C4alkoxy, Ci-C4-alkyltio, aminoskupina, NH(C1—C4—alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, merkaptoskupina;
d) zvyšok o
II — N — S — R7 H II o
kde R7 znamená:
Cľ-C^alkyl, C3-C8-alkenyl, C3-C8-alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio a/alebo fenylový zvyšok, ako je uvedené pod c);
Ci-C4-halogénalkyl alebo fenyl, ktorý môže byť substituovaný, ako je uvedené pod c).
Ďalšie substituenty majú nasledujúce významy:
A znamená NR8R9, azido, OR10, SR10 alebo CΊ—C4—alkyl,
X predstavuje kyslík, síru, CR11 alebo NR12; s výhradou, že ak X = CR11, potom
Y = kyslík alebo síru alebo NR14,
-4Y znamená kyslík, síru, CR13 alebo NR14; s výhradou, že ak Y = kyslík alebo síra alebo NR14, potom X = CR11,
R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne):
znamenajú fenyl alebo naftyl, ktoré môžu byť substituované jedenkrát alebo viackrát nasledujúci zvyškami, ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4alkinyl, C^C^halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, fenoxy, C-i-C4-halogénalkoxy, Ci—C4—alkyltio, aminoskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(C-i—C4—alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný, napríklad mono- až trisubstituovaný substituentom ako je halogén, nitroskupina, kyanoskupina, Cr C4-alkyl, C^C^halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy alebo Ci—C4—alkyltio: alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené vorto-polohe pomocou priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylénovej skupiny, atómu kyslíka alebo síry alebo skupiny SO2, NH alebo N^-CA-alkyl);
Cs-Ce-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade monoalebo polysubstituované substituentom ako je: halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, ^-Ο4alkyl, C2-C4-alkenyl, C4—alkinyl, C^-CU-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, C1-C4halogénalkoxy.
R4 a R11 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne):
znamenajú vodík, halogén, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy, C3-C6alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, CrC4-alkyltio, CrC4-alkylkarbonyl, CrC4-alkoxykarbonyl, hydroxylovú skupinu, NH2, NH^-C^alkyl), N(C!-C4-alkyl)2;
Ci-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, kyanoskupina;
alebo CR4, spolu s CR11, tvoria 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný, a
-5v ktorom môže byť v každom prípade jedna alebo viac metylénových skupín nahradených kyslíkom, sírou, -NH alebo skupinou —N(Ci—C4—alkyl);
R8 znamená vodík, C^-Ce-alkyl, C3-C8-alkenyl alebo C3-C3-alkinyl, Ct-Csalkylkarbonyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade mono- alebo polysubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, Ci-C4-alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, Ci-C4-alkyltio, Ci-C4-halogénalkoxy, C ^^-alkoxykarbonyl, C3-C8-alkylkarbonylalkyl, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci—C4—alkyl)2, C3-C8-cykloalkyl, fenoxy alebo fenyl, pričom uvedené arylové zvyšky môžu byť vo svojej časti mono- alebo polysubstituované, napríklad mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, C1—C4—alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy, aminoskupina, NH(Ci—C4—alkyl), N(Ci-C4alkyl)2, fenyl alebo Ci-C4-alkyltio;
fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť v každom prípade substituovaný jedenkrát alebo viackrát nasledujúcimi zvyškami, ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Cr-C4-halogénalkoxy, fenoxy, C4—C4—alkyltio, NH(CrC4—alkyl), N(C-i—C4—alkyl)2l dioxometylén alebo dioxoetylén;
C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade monoalebo polysubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, Ci—C4—alkyl, C2-C4-alkenyl, C2-C4-alkinyl, Ci-C4-alkoxy, C-|—C4—alkyltio, C1-C4-halogénalkoxy;
alebo R8, spolu s R9, tvorí C3-C7-alkylénový reťazec uzatvorený do kruhu, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný substituentom, ako je: (^C4-alkyl, alkyltio, C-i-C4-alkoxy, C^Czt-halogénalkyl, Ci-C4halogénalkoxy, a v ktorom alkylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, ako je -(CH2)4- -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O(CH2)2- -(CH2)2-S-(CH2)2-;
-6R9 predstavuje vodík, C1-C4-alkyl;
alebo R9 je zvyšok uvedený pod R8 viazaný s R8 za vzniku kruhu.
R10 znamená vodík, Ci—C8—alkyl, C3-C8-alkenyl alebo C3-C8-alkinyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade mono- alebo polysubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, Ci-C4alkoxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, C1-C4-alkyltio, Cľ-C^-halogénalkoxy, ^-^-alkoxykarbonyl, C3-C8- alkylkarbonylalkyl, karboxamid,
CONH(CrC4-alkyl), CON(Ci-C4-alkyl)2, CONR15R16, NH^-C.-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, C3-C8-cykloalkyl, heteroaryloxy alebo heteroaryl, ktorý je päť- alebo šesť-členný, pričom obsahuje jeden až tri atómy dusíka a/alebo síry alebo atóm kyslíka, fenoxy alebo fenyl, pričom všetky uvedené arylové zvyšky môžu byť vo svojej časti mono- alebo polysubstituované, napríklad mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkylkarboxyl, R19, C-i-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, C^-C^-halogénalkoxy, aminoskupina, NH(Ci—C4—alkyl), N(Ci—C4—alkyl)2, fenyl alebo C1—C4—alkyltio;
fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť v každom prípade substituovaný jedenkrát alebo viackrát nasledujúcimi zvyškami, ako je: halogén, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci—C4—alkyl, C^-CU-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy, fenoxy, C-i—C4—alkyltio, NH(CiC4—alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, dioxometylén alebo dioxoetylén;
C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, C-i-C4alkyl, C2-C4-alkenyl, C2—C4—alkinyl, C^C^alkoxy, (^-(λι-alkyltio, Ci-C4halogénalkoxy;
R12 znamená vodík, C1-C4-alkyl; alebo NR12, spolu s CR4, tvorí 5- alebo 6členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť mono- až
-7trisubstľtuovaný Ci-C4-alkylom, a v ktorom v každom prípade môže byť jedna alebo viac metylénových skupín nahradených kyslíkom alebo sírou;
R13 predstavuje vodík, halogén, C1-C4-alkyl, C2-C4-alkenyl, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované halogénom;
R14 znamená vodík, C1-C4-alkyl;
R15 a R16 :
R15 a R16 spolu tvoria C3-C7-alkylénový alebo C4-C7-alkenylénový reťazec za vzniku kruhu, ku ktorému je kondenzovaný fenylový kruh, ktorý môže byť mono- až trisubstituovaný substituentom, ako je: halogén, C-1—C4—alkyl, C1C4—alkyltio, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkyl, C1-C4-halogénalkoxy, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, amínoskupina
R19 predstavuje C1-C4-alkyl, C-1—C4—alkyltio, Ci-C4-alkoxy, ktorý môže niesť jeden z nasledujúcich zvyškov, ako je: hydroxylová skupina, karboxylová skupina, Ci-C4-alkoxykarbonyl, amínoskupina, NH(Ci—C4—alkyl), alkyl)2, karboxamid alebo CON(C1-C4-alkyl)2.
Tu a v nasledujúcom texte sa používajú nasledovné definície:
alkalickým kovom je napríklad lítium, sodík, draslík;
kovom alkalických zemín je napríklad vápnik, horčík, bárium;
C3-C8-cykloalkylom je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl alebo cyklooktyl;
Ci-C4-halogénalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórdifluórmetyl, dichlórfluórmetyl, trichlórmetyl, 1 —fluóretyl, 2—fluóretyl, 2,2—difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2—chlór-2,2—difluóretyl, 2,2—dichlór—2— fluóretyl, 2,2,2—trichlóretyl alebo pentafluóretyl;
Ci-C4-halogénalkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad difluórmetoxy, trifluórmetoxy, chlórdifluórmetoxy, 1-fluóretoxy, 2,2-difluóretoxy, 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2—trifluóretoxy, 2—chlór—1,1,2—trifluóretoxy, 2-fluóretoxy alebo pentafluóretoxy;
-8C1-C4-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad metyl, etyl, 1propyl, 2-propyl, 2-metyl-2-propyl, 2-metyl-1 -propyl, 1-butyl alebo 2-butyl;
C2-C4-alkenyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad etenyl, 1propen-3-yl, 2-propen-3-yl, 1-propen-1-yl, 2-metyl-1-propenyl, 1-butenyl alebo 2-butenyl;
C2-C4-alkinyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad etinyl, 1-propin1—yl, 1—propin—3—yl, 1 -butin-4-yl alebo 2—butin—4—yl;
C1-C4-alkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad metoxy, etoxy, propoxy, 1-metyletoxy, butoxy, 1-metylpropoxy, 2-metylpropoxy alebo 1,1— dimetyletoxy;
C3-C6-alkenyloxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad alyloxy, 2buten-1-yíoxy alebo 3-buten-2-yloxy;
C3-C6-alkinyloxy môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad 2-propin-1yloxy, 2-butin-1-yloxy alebo 3-butin-2-yloxy;
C-|—C4—alkyltio môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad metyltio, etyltio, propyltio, 1-metyletyltio, butyltio, 1-metylpropyltio, 2-metylpropyltio alebo 1,1— dimetyletyltio;
Ci-C4-alkylkarbonyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad acetyl, etylkarbonyl alebo 2-propylkarbonyl;
Ci-C4-alkoxykarbonyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, n-propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl alebo nbutoxykarbonyl;
C3-Ce-alkylkarbonylalkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, napríklad 2-oxoprop1—yl, 3-oxobut-1-yl alebo 3-oxobut-2-yl;
Ci-C8-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený, ako je napríklad Ci—C4—alkyl, pentyl, hexyl, heptyl alebo oktyl;
halogénom je napríklad fluór, chlór, bróm, jód.
-9Vynález sa ďalej týka takých zlúčenín, z ktorých sa môžu uvoľniť zlúčeniny vzorca I (prekurzory).
Výhodnými prekurzormi sú tie, pri ktorých sa uvoľňovanie uskutočňuje pri podmienkach, ktoré prevládajú v určitých častiach tela, napríklad v žalúdku, čreve, krvnom obehu, pečeni.
Vynález sa ďalej týka použitia vyššie uvedených derivátov karboxylových kyselín na prípravu liečiv, predovšetkým na prípravu inhibítorov pre ETÄ a ETB receptory.
Zlúčeniny vzorca I a tiež medziprodukty na ich prípravu, ako sú napríklad zlúčeniny vzorca II, môžu obsahovať jeden alebo viac asymetricky substituovaných atómov uhlíka. Takéto zlúčeniny sa môžu vyskytovať vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo vo forme ich zmesí. Výhodné je, ak sa ako účinná látka použije enantiomérne čistá zlúčenina.
Zlúčeniny vzorca Ka, v ktorom A znamená C-|—C4—alkyl, azido, SR10 alebo OR10 sa môžu pripraviť ako je opísané vo WO 96/11914, DE 19614533.3 alebo DE 19726146.9.
R4
I H
A —C — C-OH (Ha)
I I R5 R1
Zlúčeniny vzorca llb, v ktorom A znamená SR10 alebo OR10 sa môžu získať v enantiomérne čistej forme pomocou kyslo katalyzovanej transéterifikácie, ako je opísané v DE 19636046.3.
Enantiomérne čisté zlúčeniny vzorca II sa môžu ďalej získať tak, že racemické alebo diastereoizomérne zlúčeniny vzorca II sa podrobia konvenčnému rozštiepeniu s použitím vhodných enantiomérne čistých zásad. Príkladmi vhodných zásad tohto typu sú 4-chlórfenyletylamín a zásady uvedené v dokumente WO 96/11914.
Zlúčeniny la podľa vynálezu, v ktorých A znamená C1-C4-alkyl, azido, SR10 alebo OR10 a ďalšie suhstituenty majú význam uvedený pod vzorcom I, sa môžu pripraviť napríklad reakciou derivátov karboxylových kyselín vzorca lla, kde suhstituenty majú uvedené významy, so zlúčeninami vzorca III.
III
Vo vzorci lll, R17 znamená halogén alebo R18-SO2, pričom R18 môže predstavovať C1-C4-alkyl, Ci-C4-halogénalkyl alebo fenyl. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle alebo riedidle s pridaním vhodnej zásady, napríklad zásady, ktorá spôsobuje deprotonáciu medziproduktu lla, pri teplotnom rozsahu od laboratórnej teploty po teplotu varu rozpúšťadla.
Zlúčeniny typu la, kde R1 = COOH, sa môžu získať priamo týmto spôsobom, ak sa medziprodukt vzorca lla, kde R1 znamená COOH, deprotonuje s použitím dvoch ekvivalentov vhodnej zásady a nechá sa reagovať so zlúčeninami vzorca lll. Tu sa reakcia taktiež uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle a v teplotnom rozsahu od laboratórnej teploty po teplotu varu rozpúšťadla.
Príkladmi takýchto rozpúšťadiel alebo riedidiel sú alifatické, alicyklické a aromatické uhľovodíky, ktoré v každom prípade môžu alebo nemusia byť chlórované, ako je napríklad, hexán, cyklohexán, petroléter, petrolej, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, chloroform, tetrachlorid uhličitý, etylchlorid a trichlóretylén, étery, ako je napríklad diizopropyléter, dibutyléter, metyl-terc-butyléter, propylénoxid, dioxán a tetrahydrofurán, nitrily, ako je napríklad acetonitril a propionitril, amidy kyselín, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón, sulfoxidy a sulfóny, ako je napríklad dimetylsulfoxid a sulfolán.
Zlúčeniny vzorca lll sú známe alebo sa môžu pripraviť s použitím všeobecne známych postupov, ako je napríklad:
H. Erlenmeyer, G. Bischoff, Helv. Chim. Acta, 29 (1946), 280-283,
G. Kjellin, J. Sandstróm, Acta Chim. Scand., 23 (1969), 2879,
E. R. Buchmann, A. O. Reims, H. Sargent, J. Org. Chem., 6 (1941), 764-766, F. C. James, H. D. Krebs, Aust. J. Chem., 35 (1982), 385-391, G. R. Humphrey, S. H. B. Wright, J. Heterocyclic Chem., 26 (1989), 23.
-11 Použitou zásadou môže byť hydrid alkalického kovu alebo hydrid kovu alkalickej zeminy, ako je hydrid sodný, hydrid draselný alebo hydrid vápenatý, uhličitan, ako je uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan sodný alebo draselný, hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, ako je hydroxid sodný alebo draselný, organokovová zlúčenina, ako je butyllítium alebo amid alkalického kovu, ako je litiumdiizopropylamid alebo lítiumamid.
Zlúčeniny vzorca llb môžu reagovať podobne ako v postupoch opísaných v DE 19726146.9, za vzniku zlúčenín vzorca lb.
llb t
R8/
R4 I
N—CR5
H οι
R1
Ib
Zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť tiež tak, že sa vychádza zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, napríklad zlúčenín vzorca I, kde R1 znamená COOH, a tieto sa najskôr zvyčajným spôsobom konvertujú na aktivovanú formu, ako je halogenid kyseliny, anhydrid alebo imidazolid, a tento sa potom nechá reagovať s vhodnou hydroxylovou zlúčeninou HOR5. Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo zvyčajných rozpúšťadlách a často je potrebné pridanie zásady, pričom vhodnými sú vyššie uvedené zásady. Tieto dva kroky sa môžu tiež zjednodušiť, napríklad tak, že karboxylová kyselina sa nechá pôsobiť na hydroxylovú zlúčeninu v prítomnosti dehydratačného činidla, ako je karbodiimid.
Okrem toho sa zlúčeniny vzorca I môžu tiež pripraviť tak, že sa vychádza zo solí zodpovedajúcich karboxylových kyselín, napríklad zo zlúčenín vzorca I, kde R1 znamená skupinu COOM, pričom M môže predstavovať katión alkalického kovu alebo ekvivalent katiónu kovu alkalickej zeminy. Tieto soli sa môžu nechať reagovať s mnohými zlúčeninami vzorca R-W, kde W znamená zvyčajnú nukleofúgnu odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm, jód, alebo aryl- alebo alkylsulfonyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný halogénom, alkylom alebo halogénalkylom, ako je napríklad toluénsulfonyl a metylsulfonyl, alebo inú ekvivalentnú odstupujúcu skupinu. Zlúčeniny vzorca R-W obsahujúce reaktívny substituent W sú známe alebo sa môžu ľahko pripraviť s použitím postupov známych
-12pre odborníkov v odbore Táto reakcia sa môže uskutočňovať vo zvyčajných rozpúšťadlách a výhodne sa uskutočňuje s pridaním zásady, pričom vhodnými sú vyššie uvedené zásady.
V niektorých prípadoch je potrebné na prípravu zlúčenín vzorca I podľa vynálezu použiť všeobecne známe postupy s chrániacimi skupinami. Ak napríklad R10 = 4hydroxyfenyl, hydroxylová skupina sa najskôr môže chrániť ako benzyléter, ktorý sa potom odštiepi vo vhodnom stupni v priebehu reakcie.
Zlúčeniny vzorca I, kde R1 znamená tetrazol, sa môžu pripraviť ako je opísané vo WO 96/11914.
Vzhľadom na biologický účinok sú výhodné také deriváty karboxylových kyselín vzorca I, a to či už vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo ich zmesí, v ktorých substituenty majú nasledujúce významy:
A znamená NR8R9, azido, OR10, SR10 alebo C1-C4-alkyl,
X predstavuje kyslík, síru, CR11 alebo NR12; s výhradou, že ak X = CR11, potom
Y = kyslík alebo síra alebo NR14,
Y znamená kyslík, síru, CR13 alebo NR14; s výhradou, že ak Y = kyslík alebo síra alebo NR14, potom X = CR11,
R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne):
znamenajú fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť substituovaný jedenkrát alebo viackrát s nasledujúcimi zvyškami, ako je: halogén, kyanoskupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, aminoskupina, Ci-C4-alkyl, C1-C4halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy, fenoxy, C1-C4-alkyltio, NH(Ci-C4-alkyl) alebo N(Ci—C4—alkyl)2 alebo fenyl, ktorý môže byť mono- až trisubstituovaný substituentom, ako je halogén, kyanoskupina, C1-C4-alkyl, C1-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-ha[ogénalkoxy alebo Ci-C4~ alkyltio; alebo fenyl alebo naftyl, ktoré môžu byť navzájom viazané v orto-polohe pomocou priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylénovej skupiny, atómu kyslíka alebo síry alebo skupiny SO2, NH alebo N(Ci-C4-alkyl);
-13C5—C6—cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade mono- až trisubstituované substituentom ako je: halogén, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, C-i-C4-alkyltio, (/-C4-halogénalkoxy;
R4 a R11 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne):
znamenajú (/-(/-alkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť substituované halogénom, hydroxylovou skupinou;
vodík, halogén, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-halogénalkoxy, C1-C4-alkyltio, hydroxyiovú skupinu, NH2, NHÍCí-C^alkyl), N(C1-C4-alkyl)2;
alebo CR4, spolu s CR11, tvorí 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť mono- až trisubstituovaný Ci-C4-alkylom a v ktorom môže byť v každom prípade jedna až tri metylénové skupiny nahradené kyslíkom alebo sírou;
R8 predstavuje vodík, C-ι-C8-alkyl, (/-Cs-alkylkarbonyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, (/-C4alkoxy, C1-C4-alkyltio, (/-C4-halogénalkoxy, (/-(/-alkoxykarbonyl,
NH(Ci-C4-alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, (/-(/-cykloalkyl, fenoxy alebo fenyl, pričom uvedené arylové zvyšky môžu byť vo svojej časti mono- až trisubstituované substituentom, ako je halogén, hydroxylová skupina, C1-C4alkyl, (/-(/-halogénalkyl, (/-(/-alkoxy, C^Czt-halogénalkoxy, aminoskupina, NH(C-|-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, fenyl alebo C-i—C4—alkyltio;
fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť v každom prípade mono- až trisubštituovaný substituentom, ako je halogén, hydroxylová skupina, aminoskupina, Ci-C4-alkyl, Ci-C^halogénalkyl, (/-(/-alkoxy, (/-C4-halogénalkoxy, fenoxy, (/-(/-alkyltio, NH^-Czr-alkyl), N(C-|—C4—alkyl)2, dioxometylén alebo dioxoetylén;
C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, Ci—C4—alkyl, C/-C4-alkoxy, (/-C4-alkyltio, (/-(/-halogénalkoxy;
- 14alebo R8, spolu s R9, tvorí C4-C6-alkylénový reťazec uzavretý do kruhu, ktorý môže byť mono- až trisubstituovaný C-i-C4-alkylom, Ci-C4-halogénalkylom, a v ktorom alkylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou, ako je -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)2-S-(CH2)2-.
R9 znamená vodík, Ci—C4—alkyl;
alebo R9 je zvyšok uvedený pod R8 viazaný s R8 za vzniku kruhu;
R10 predstavuje vodík, Ci-Ce-alkyl, C3-Cs-alkenyl alebo C3-C8-alkinyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylová skupina, aminoskupina, Ci-C4-alkoxy, Ci-C4-alkyltio, C^C^ halogénalkoxy, Ci-C4-alkoxykarbonyl, karboxamid, CONH(Ci-C4-alkyl), CON(Ci-C4-alkyl)2, CONR15R16, NH(Ci-C4-alkyl), NÍCľ-C^alky^, C5-C6cykloalkyl, fenoxy alebo fenyl, pričom uvedené arylové zvyšky môžu byť vo svojej časti mono- až trisubstituované substituentom, ako je halogén, hydroxylová skupina, Ci—C4—alkyl, Ci-C4-alkylkarboxyl, Ci-C4-halogénalkyl, C1-C4-alkoxy, C^C^halogénalkoxy, aminoskupina, NH(Ci—C4—alkyl), N(Ci-C4—alkyl)2, fenyl, Ci—C4—alkyltio alebo R19;
fenyl alebo naftyl, ktoré môžu byť v každom prípade mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, aminoskupina, C^-C^-alkyl, C-|-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, C-i-C4-halogénalkoxy, Ci-C4-alkyltio, NH(Ci—C4—alkyl), N(C1-C4-alkyl)2, dioxometylén alebo dioxoetylén;
C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, Ci—C4—alkyl, Ci-C4-aikoxy, Ci-C4-halogénalkyl;
R12 znamená vodík, metyl; alebo
NR12 spolu s CR4, tvorí 5- alebo 6-členný alkylénový kruh, ktorý môže byť monoaž trisubstituovaný metylom;
R13 predstavuje vodík, halogén, Ci—C4—alkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť mono- až trisubstituované halogénom;
-15R14 znamená vodík, metyl;
R15 a R16:
R15 a R16 spolu tvoria C3-C7-alkylénový reťazec alebo C4-C7--alkenylénový reťazec uzavretý do kruhu, ku ktorému je kondenzovaný fenylový kruh, ako je 7-aza-bicyclo[4.2.0]-okta-1,3,5-trién, 2,3-dihydroindol, indol, 1,3-dihydroizoindol, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, pričom v každom prípade môže byť tento fenylový kruh mono- až trisubstituovaný halogénom, Ci-C4-alkylom, Ci-C4-alkoxylom, Ci-C4-halogénalkylom, C!C4-halogénalkoxylom;
R19 predstavuje metyl, etyl, metoxy alebo etoxy, ktoré nesú jeden z nasledujúcich zvyškov, ako je: hydroxylová skupina, karboxylová skupina, C^-C^-alkoxykarbonyl, aminoskupina, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2, karboxamid alebo CON(Ci-C4-alkyl)2.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami vzorca I (ako vo forme čistých enantiomérov alebo čistých diastereoizomérov alebo vo forme ich zmesi) sú také zlúčeniny, v ktorých majú substituenty nasledujúce významy:
A znamená NR8R9, azido, OR10, SR10 alebo C1-C4-alkyl
X predstavuje kyslík, síru alebo CR11; s výhradou, že ak X = CR11, potom Y = kyslík alebo síra;
Y znamená kyslík, síru alebo CR13; s výhradou, že ak Y = kyslík alebo síra, potom X = CR11.
R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne):
znamenajú fenyl alebo naftyl, ktorý môže byť v každom prípade mono- až trisubstituovaný substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, ΟίC4—alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4-alkoxy, CT-C^halogénalkoxy, NH^C4—alkyl), N(Ci—C4—alkyl)2, fenoxy alebo fenyl, ktorý môže byť mono- až trisubstituovaný substituentom, ako je halogén, Ci-C4-alkyl, C-1-C4halogénalkyl, C1-C4-alkoxy alebo Ci-C4-halogénalkoxy; alebo
-16fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom viazané v orto-polohe pomocou priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylénovej skupiny, atómu kyslíka alebo síry alebo skupiny SO2, NH alebo Ν(Οη—CMalkyl);
cyklohexyl.
R4 a R11 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne):
znamenajú vodík, halogén, Ci-C4-alkyl, trifluórmetyl, hydroxymetylén, C1C4-alkoxy, C1-C4-alkyltio, N (C -1—C4—alkyl)2;
alebo CR4, spolu s CR11, tvorí 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný metylom, a v ktorom môže byť v každom prípade metylénová skupina nahradená kyslíkom;
R8 predstavuje vodík, C1-C4-alkyl, Ci-C4-alkylkarbonyl, pričom tieto zvyšky môžu byť mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, aminoskupina, Ci-C4-alkoxy, C1-C4-alkyitio, C-i-C4-halogénalkoxy, Ci-C4-alkoxykarbonyl, NH(C-i-C4alkyl), N(Ci—C4—alkyl)2, C5-C6-cykloalkyl, fenyl, ktorý môže byť vo svojej časti mono- až trisubstituovaný substituentom ako je halogén, alkyl,
C^C^halogénalkyl, C-i-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy, C1-C4-alkyltio;
fenyl, ktorý môže byť mono- až trisubstituovaný substituentom, ako je halogén, hydroxylová skupina, Ci—C4—alkyl, trifluórmetyl, Ci-C4-alkoxy, C1C4—alkyltio, dioxometylén alebo dioxoetylén;
Cs-Ce-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, Ci-C4-alkyl, C^C^alkoxy;
alebo R8, spolu s R9, tvorí C4-C6-alkylénový reťazec uzavretý do kruhu, ktorý môže byť mono- až trisubstituovaný Ci-C4-alkylom, Ci-C4-halogénalkylom, a v ktorom alkylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom, ako je (CH2)4, -(CH2)5- -(CH2)6-, -(CHzhr-CHCHzJz-.
R9 znamená vodík, Ci-C4-alkyl;
alebo R9 predstavuje zvyšok uvedený pod R8 viazaný s R8 za vzniku kruhu;
-17R10 predstavuje vodík, Ci-C4-alkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade mono- až trisubstituované substituentom, ako je: halogén, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, Ci-C4-alkoxy, C1-C4alkoxykarbonyl, karboxamid, CONH^-C^-alkyl), CON(Ci-C4-alkyl)2, CONR15R16, NH(Ci-C4-alkyl), N(Ci-C4-alkyl)2l C5-C6-cykloalkyl, fenyl, ktorý môže byť vo svojej časti mono- až trisubstituovaný substituentom, ako je halogén, hydroxylová skupina, Ci-C4-alkyl, C^C^alkylkarboxyl, trifluórmetyl, C^Cxj-alkoxy, NH(Ci-C4-alkyl), R19, N(C1-C4-alkyl)2, fenyl alebo CiC4—alkyltio;
fenyl, ktorý môže byť mono- až trisubstituovaný substituentom, ako je halogén, hydroxylová skupina, C^C^alkyl, Ci-C4-halogénalkyl, Ci-C4alkoxy, C1—C4—alkyltio, NH(Ci-C4-alkyl), N^-C^-alkyl)^ dioxometylén alebo dioxoetylén;
C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu byť v každom prípade monoalebo polysubstituované halogénom, Ci-C4-alkylom, C-i-C/v-alkoxylom;
R13 znamená vodík, halogén, Cr-C4—alkyl, trifluormetyl;
R15 a R16 :
R15 a R16 spolu tvoria C3-C7-alkylénový reťazec uzavretý do kruhu, ku ktorému je kondenzovaný fenylový kruh, ako je 2,3-dihydroindol, indol, 1,3dihydroizoindol, 1,2,3,4-tetrahydrochinolín, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, pričom fenylový kruh môže byť v každom prípade mono- až trisubstituovaný halogénom, Ci-C4-alkylom, Ci-C4-alkoxylom, hydroxylovou skupinou;
R19 predstavuje metoxy alebo etoxy, ktorý nesie jeden z nasledujúcich zvyškov, ako je: hydroxylová skupina, karboxylová skupina, Cr-C^alkoxykarbonyl, aminoskupina, NH(Ci—C4—alkyl), N(Ci—C4—alkyl)2, karboxamid alebo
CON(Ci-C4-alkyl)2.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu poskytujú nové terapeutické možnosti na liečenie hypertenzie, vysokého pulmonálneho tlaku, infarktu myokardu, angíny pectoris, arytmie, akútneho/chronického zlyhania obličiek, chronickej srdcovej nedostatočnosti, renálnej nedostatočnosti, cerebrálneho vazospazmu, cerebrálnej ischémie, subarachnoidálnej hemorágie, migrény, astmy, aterosklerózy,
-18endotoxického šoku, endotoxínom vyvolaného zlyhania orgánu, intravaskulárnej koagulácie, restenózy po angioplastii a bypassových operáciách, benígnej hyperplázii prostaty, zlyhania obličiek alebo hypertenzie spôsobenej ischémiou a intoxikáciou, metastáz a rastu mezenchymálnych nádorov, ako je karcinóm prostaty, zlyhanie obličiek vyvolané kontrastnými činidlami, pankreatitída, vredy zažívacieho traktu.
Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínových receptorov vzorca I a iňhibítorov renín-angiotenzínového systému. Inhibítormi renín-angiotenzinového systému sú inhibítory renínu, antagonisty angiotenzínu II a inhibítory angiotenzínkonvertujúceho enzýmu (ACE). Výhodné sú kombinácie antagonistov endotelínového receptora vzorca I a ACE inhibítory.
Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a antagonistov vápnika, ako je verapamil.
Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a beta-blokátorov.
Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a diuretík.
Vynález sa ďalej týka kombinácií antagonistov endotelínového receptora vzorca I a látok, ktoré blokujú účinok VEGF (vaskulárny endoteliálny rastový faktor). Takýmito látkami sú napríklad protilátky zamerané proti VEGF alebo špecifické väzbové proteíny alebo alternatívne látky s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré dokážu špecificky inhibovať uvoľňovanie VEGF alebo viazanie receptora.
Vyššie uvedené kombinácie sa môžu podávať súčasne alebo postupne. Môžu sa použiť buď v jednoduchej farmaceutickom prípravku alebo v oddelených prípravkoch. Forma podávania môže byť taktiež rôzna, napríklad antagonisty endotelínového receptora sa môžu podávať orálne a inhibítory VEGF sa môžu podávať parenterálne.
Tieto kombinované prípravky sú predovšetkým vhodné na liečenie a prevenciu hypertenzie a jej následkov a tiež na liečenie srdcovej nedostatočnosti.
Dobrý účinok zlúčenín sa dá demonštrovať pomocou nižšie uvedených experimentov:
-19Štúdie väzby receptora
Na štúdie väzby sa použili klonované ľudské ETA alebo ETb receptor-exprimujúce CHO bunky.
Príprava membrán
ETa alebo ETb receptor-exprimujúce CHO bunky sa kultivovali v médiu DmeM NUT MIX F12 (Gibco, No. 21331-020) s 10% fetálneho teľacieho séra (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022), 1 mM glutamínu (Gibco No. 25030-024), 100 U/ml penicilínu a 100 pg/ml streptomycínu (Gibco, Sigma No. P-0781). Po 48 hodinách sa bunky premyli s PBS a inkubovali sa počas 5 minút pri teplote 37°C s 0,05% PBS obsahujúceho trypsín. Zmes sa potom neutralizovala s médiom a bunky sa zachytili centrifugovaním pri 300 x g.
Na prípravu membrány sa bunky adjustovali na koncentráciu 108 buniek/ml pufra (50 mM tris HCI pufer, pH 7,4) a potom sa dezintegrovali pomocou ultrazvuku (Branson Sonifier 250, 40 až 70 sekúnd/konštanta/výtäžok 20).
Testy väzbovosti
Pre test väzby ETA a ETb receptorov sa membrány suspendovali v inkubačnom pufre (50 mM tris-HCI, pH 7,4 s 5 mM MnCI2l 40 mg/ml bacitracínu a 0,2 % BSA) pri koncentrácii 50 pg proteínu na testovanú vsádzku a inkubovali sa pri teplote 25°C s 25 pM [125J]-ET-i (ETa receptorový test) alebo s 25 pM [125J]-ET3 (ETB receptorový test) v prítomnosti a bez prítomnosti testovanej látky. Nešpecifická väzba sa stanovila s10'7M ETr Po 30 minútach sa voľné a viazané rádioligandy oddelili pomocou filtrácie cez GF/B filtre so sklenenými vláknami (Whatman, England) na bunkovom kolektore Skatron (Skatron, Lier, Nórsko) a filtre sa premyli s ľadovo chladným tris-HCI pufrom, pH 7,4 s 0,2% BSA. Rádioaktivita zachytená na filtroch sa kvantifikovala použitím kvapalného scintilačného počítača Packard 2200 CA.
Testovanie ET antagonistov in vivo1.
Samce SD potkanov s hmotnosťou 250 až 300 g sa anestetizovali amobarbitalom, umelo ventilovali, vagotomizovali a despinalizovali. Krčná tepna a jugulárna žila sa katetrizovali.
-20Pri kontrolných zvieratách intravenózne podávanie ETi v množstve 1 mg/kg vedie k výraznému zvýšeniu krvného tlaku, ktoré pretrváva dlhé časové obdobie.
Testovaným zvieratám sa injekčné intravenózne podali testované zlúčeniny (1 ml/kg) 30 minút pred podaním ETv Na stanovenie ET-antagonistických vlastností sa zmeny krvného tlaku testovaných zvierat porovnávali so zmenami krvného tlaku . kontrolných zvierat.
Orálne testovanie zmesných antagonistov ETA a ETB:
Samcom normotenzívnych potkanov (Sprague Dawley, Janvier) s hmotnosťou 250 až 350 g sa orálne vopred podali testované látky. O 80 minút neskôr sa zvieratá anestetizovali pomocou uretánu a krčná tepna (na meranie krvného tlaku) a jugulárna žila (podanie big endotelínu/endotelínu 1) sa katetrizovali.
Po fáze stabilizácie sa big endotelín (20 pg/kg, podaný objem 0,5 ml/kg) alebo ΕΤί (0,3 pg/kg, podaný objem 0,5 ml/kg) podal intravenózne. Krvný tlak a srdcová frekvencia sa zaznamenávali kontinuálne počas 30 minút. Výrazné a dlhotrvajúce zmeny krvného tlaku sa vypočítali ako plocha pod krivkou (AUC). Na stanovenie antagonistického účinku testovaných látok sa AUC zvierat ošetrených týmito látkami porovnalo s AUC kontrolných zvierat.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať orálne alebo parenterálne (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne, intraperitoneálne) zvyčajným spôsobom.
• Podávanie sa môže tiež uskutočniť cez nosohltan pomocou pár alebo sprejov.
. Dávka závisí od veku, stavu a hmotnosti pacienta a tiež od spôsobu podávania.
Denná dávka účinnej látky zvyčajne predstavuje od približne 0,5 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri orálnom podávaní a od približne 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.
Nové zlúčeniny sa môžu podávať vo zvyčajných pevných alebo kvapalných formách vo zvyčajných farmaceutických dávkových formách, napríklad ako tablety alebo filmom poťahované tablety, kapsule, prášky, granule, poťahované tablety, čipky, roztoky, masti, krémy alebo spreje. Tieto sa pripravia zvyčajnými spôsobmi. Účinné zlúčeniny sa v tomto prípade môžu spracovať s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami, ako sú spájadlá tabliet, plnidlá, konzervačné prostriedky,
-21 dezintegrátory tabliet, činidlá regulujúce prietok, plastifikátory, zmáčadlá, dispergačné činidlá, emulgačné činidlá, rozpúšťadlá, činidlá spomaľujúce uvoľňovanie, antioxidanty a/alebo hnacie plyny (porovnaj. H. Sucker a kol.: Pharmazeutische Technológie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Takto získané formy podávania bežne obsahujú účinnú zlúčeninu v množstve od 0,1 do 90 % hmotnostných.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2-Metylsulfonyl-4,5-dimetyltiazol
2,7 g 2-Metylmerkapto-4,5-dimetyltiazolu sa predložilo do metylénchloridu za chladenia ľadom a pridalo sa 5,9 g mCPBA. Vsádzka sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa extrahovala jedenkrát s roztokom hydrogenuhličitanu sodného a s roztokom tiosíranu sodného. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestilovalo, pričom sa izolovalo 2,88 g oleja, ktorý sa priamo použil ďalej.
1H-NMR (200 MHz): 3,25 ppm (3H, s), 2,50 (3 H, s), 2,40 (3H, s).
ESI-MS: M+=191
Príklad 2
2-Metylmerkapto-4,5-cyklopentenotiazol
10,4 g ditiokarbamátu amónneho sa predložilo do etanolu a pridalo sa 7,5 g 2chlórcyklopentanónu. Po 30 minútach sa reakcia ukončila a reakčná zmes sa pridala do vody. Vodná fáza sa silne zalkalizovala s použitím roztoku hydroxidu sodného, extrahovala sa s metylénchloridom a potom sa adjustovala na hodnotu pH 2 s použitím koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom, organická fáza sa vysušila so síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa vytrepal do toluénu, pridalo sa na špičku špachtle kyseliny p-toluénsulfónovej a rozpúšťadlo sa oddestilovalo pri teplote 60 °C. 7,9 g oleja sa rozpustilo v 75 ml vody a po kvapkách sa rýchlo pridalo 2,4 g NaOH a 5,7 ml dimetylsulfátu. Po jednej hodine bola reakcia ukončená a zmes sa pridala do vody. Vodná fáza sa extrahovala s éterom, organická fáza sa vysušila so síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Zvyšok sa použil v nasledujúcej reakcii bez ďalšieho čistenia.
-22Priklad 3
2-Metylsulfonyl-4,5-cyklopentenotiazol
1,9 g 2-metylmerkapto-4,5-cyklopentenotiazolu sa za chladenia ľadom predložilo do metylénchloridu a pridalo sa 7,3 g mCPBA. Vsádzka sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa extrahovala jedenkrát s 1 N roztokom hydroxidu sodného a s roztokom tiosíranu sodného. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa oddestilovalo a izolovalo sa 2,25 g oleja, ktorý sa priamo použil ďalej.
1H-NMR (200 MHz): 3,26 ppm (3H, s), 3,05 (2H, dd), 2,95 (2H, dd), 2,55 (2H, dddd).
ESI-MS: M+ = 203
Príklad 4
2-Metylsulfonyl-4,5-dimetyloxazol g 2-Metyltio-4,5-dimetyloxazolu sa rozpustilo v 100 ml metylénchloridu a za chladenia ľadom sa pridalo 13 g mCPBA. Vsádzka sa miešala počas troch hodín a potom sa pridal roztok tiosíranu sodného. Zmes sa neutralizovala s hydrogenuhličitanom sodným a produkt sa extrahoval s metylénchloridom. Po vysušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo oddestilovalo a izolovali sa 2 g surového produktu, ktorý sa mohol priamo použiť ďalej.
1H-NMR (200 MHz): 3,30 ppm (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,15 (3H, s).
ESI-MS: M* =175
Príklad 5 (S)-2-(4;5-Dimetyltiazol-2-yloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropiónová kyselina (1-1)
320 mg 55 % NaH sa pridalo do predloženej zmesi 1 g S-2-hydroxy-3-metoxy-3,3difenylpropiónovej kyseliny v zmesi 20 ml THF/ 20 ml DMF a zmes sa miešala počas 15 minút K tejto zmesi sa pridalo 700 mg 2-metylsulfonyl-4,5-dimetyltiazolu a zmes sa miešala pri laboratórnej teplota počas 16 hodín. Vsádzka sa potom spracovala s vodou, zmes sa okyslila s kyselinou citrónovou a produkt sa extrahoval s éterom. Po vysušení nad síranom horečnatým a oddestilovaní rozpúšťadla sa prečistila chromatograficky a produkt sa kryštalizoval zo zmesi éter/n-hexán. Izolovalo sa 522 mg kryštálov.
-231H-NMR (200 MHz): 7,35 - 7,20 ppm (10H, m), 6,25 (1H, s), 3,30 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 383
Príklad 6
2-(4,5-Cyklopentenotiazol-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (1-17) 1H-NMR (200 MHz): 7,30 - 7,20 ppm (10H, m), 6,80 - 6,60 (3H, m), 6,25 (1H, s), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,70 - 3,40 (2H, m), 2,9 - 2,6 (4H, m), 2,30 - 2,25 (2H, m).
ESI-MS: M+ = 545
2-(4,5-Dimetyloxazol-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (1-15) 1H-NMR (200 MHz): 7,30 - 7,20 ppm (10H, m), 6,80 - 6,60 (3H, m), 6,00 (1 H, s), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,70 - 3,40 (2H, m), 2,80 (2H, tr), 2,10 (3H, s), 1,90 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 517 (S)-2-(Benzotiazol-2-yloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropiónová kyselina (I-6) 1H-NMR (200 MHz): 7,70 - 7,50 (2H, m), 7,35 - 7,20 (12H, m), 6,50 (1H, s), 3,30 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 405 (S)-2-(4,5-Cyklopentenotiazol-2-yloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropiónová kyselina (I-5) 1H-NMR (200 MHz): 7,50 - 7,20 ppm (10H, m), 6,40 (1 H, s), 3,30 (3H, s), 2,80 2,60 (4H, m), 2,30 (2H, m).
ESI-MS: M+ = 395 (S)-2-(4,5-Dimetyloxazol-2-yloxy)-3-metoxy-3,3-difenylpropióvá kyselina (I-4) 1H-NMR (200 MHz): 7,50-7,20 ppm (10H, m), 6,10 (1H, s), 3,25 (3H, s), 2,1 (3H, s), 1,90 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 367
-242-(4, 5-Dimetyltiazol-2-yloxy)-3-(2-(3,4-dimetoxyfenyl)etoxy)-3,3-difenylpropiónová kyselina (1-13) 1H-NMR (200 MHz): 7,30 - 7,20 ppm (1 OH, m), 6,70 - 6,50 (3H, m), 6,20 (1H, s), 3,90 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,70 - 3,40 (2H, m), 2,80 (2H, tr), 2,20 (3H, s), 1,15 (3H, s).
ESI-MS: M+ = 533.
Zlúčeniny uvedené v tabuľke I s môžu pripraviť podobne alebo ako je opísané vo všeobecnej časti.
m
OJ
Di
O
ÄU-ctí tsi I m O— DS
Tabuľka 1
> W w W o ω ω ω 0 w o ω w w w o ω ω ω ω ω ω
N Z o 1 CM T z o II z o 1 z o II Z o 1 o CM Z o 1 CM ηρ z υ II z o 1 z o II Z o o CM Z o CM T CM Z o 1 CM Z o 1 CM Z o 1 o z o II z Ψ
£ (U 2 (U Q) S o 2 QJ 2 OJ S OJ 2 OJ 2 QJ 2 OJ 2 ω 2 OJ 2 QJ 2 OJ 2
X OJ O (U 2 o QJ S O oj 2 O o 1 CM Z o 1 o OJ S O OJ 5 O QJ 2 O OJ 2 O o 1 CM Z o 1 o OJ 2 O OJ 2 o OJ 2 O O 1 CM Z o 1 o z o II Z o 1 o OJ 2 O OJ 2 o OJ 2 O
< O (U o φ 5 o <u 2 o OJ o QJ s o QJ 2 o CM Z u CM Z o >4 c ω 4— Ó OJ 1 vr; O CM Z u CM Z o >4 c Ä 1 o OJ » M; o CM Z o CM Z o /-S. >4 C £ 1 o Q) 5 1 Sl· o CM Z o CM Z o 4-*4 >4 C Ä Ó OJ 2 M o CM Z o CM Z o >4 c Ä 1 o OJ S 1 Sl· o CM Z o CM Z o c OJ Μ- Ι O OJ 2 1 o CM Z o CM Z o >4 c OJ Μ- Ι O OJ 5 <5 1 «Φ CQ O CM Z o CM Z o c OJ ‘τ- ο OJ 2 b 1 vr CO o CM Z o CM Z o >4 c ,QJ 44— 1 O OJ 2 b 1 M; eo. o CM Z u CM Z o >4 c OJ 4- Ó OJ 2 b 1 vr CO o (4 z o C4 Z u >4 c OJ 4— 1 O OJ 2 b 1 \ľ cď o CM Z o CM Z o >4 c: OJ »4— Ó ω 2 b 1 vr sš o CM Z o >4 c ω 44- ó ω 1 O CM Z o >4 c 44“ 1 0 OJ 2 1 Sl· O CM Z 0 >4 c Ä ό OJ 2 » Sl·
n or CM K c <u >4— >, c oj >+j- Ô 1 M- c1 Ä íl. 4 c £ >» c 4Ϊ c OJ 4— >4 c Ä >4 c QJ >4— > C Ä LĹ 1 vr >. c Ä 1 o 1 T >. c OJ 4— >> c £ C £ c V LĹ 1 vr >4 C QJ *4— >1 c <D *+— 1 u. 1 vr >4 C OJ 44- Ž >4 C £ >> C O Μ- Ι LL 1 vr >> c (D Μ- ι O 1 vr
Qí Z O O o Z o o o z o o o z o o o z o o o Z O o o Z O o o Z o o o z o o o Z o o o Z O O o z o o o Z O o o z o o o Z o o o z o o o Z O O O Z o o o Z O o o z 0 0 0 z 0 0 0
Číslo τ- ι Ol c? 'M* 1 m 1 CD 1 1 00 1 o 1 o 1 CM V“ crj Τ- ι vr T“ 1 LO 1 CO 1 Γ*» 1 00 Τ- ι CD T~ 1 0 CM r“ CM 1
t Me | O 1 co ω w n 09 W ω ω n w w w ω ω O W W ω ω w ω O ω CO ω O w w W n w w
CM X o CM T x o II x o x o II x P o CM X o 1 CM T x o II x o 1 x o II X υ ó CM X o 1 CM T CM X o 1 CM X o 1 CM X υ 1 o x o II x o 1 x o II X o 1 o CM X o 1 CM z CM X o CM X o !m X O o x o II x o 1 x o II X υ 1 O CM X o 1 CM X X O II X o 1 x o II X υ 1 o CM X o 1 CM X x o II x o 1 x o II X O ύ CM X o 1 CM X CM X o 1 CM X o CM X o ύ
(U S cu 5 (U 2 cu cu 2 cu 2 (U 2 cu 2 cu 2 (U 2 cu 2 cu 2 cu 2 cu 2 CU 2 cu 2
CMe | O CM X o ó cu s o cu 5 O O 1 CM X o ó cu 2 O cu 2 υ cu 5 O o 1 CM X O 1 o cu 2 O cu 2 O cu 2 O o CM X o 1 o cu 2 O cu 2 O cu 2 O cu 2 O O CM X o 1 o cu 2 υ cu 2 o o 1 CM X υ 1 o cu 2 O cu 2 O o 1 CM X u 1 o
O CM I o > c cu Μ- Ι O cu 5 1 s o CM X o c 'V Ó d) 5 1 N; o CM X o >> c Ä Ó 0) 2 4 X—* o >> c Ä 1 o CU 2 1 O c Ä 1 o (U 5 1 M; O c φ H— 1 O CU 2 1 o >> c (U H— 1 O (U 2 1 vr O CM X o CM X o, >. c cu ce— Ó CM X o o CM o x 1 Ί- Ο (U 2 1 CO O CM X o CM X o >· c Ä 1 o CM X o o CM O X t Τ- Ο cu 2 1 CO O CM X o CM X o >c c Ä 1 o CM X o o CM O x 1 Y o cu 2 1 CO o CM X o CM X o X“> > C φ 1 o CM X o o CM O x 1 T o cu 2 1 CO o CM X o CM X o > c cu V O CM X o o CM o x 1 T o cu 2 1 CO o (M x o CM X o >. c (U “ΐ- Ο CM X υ o CM O x 1 Y o (U 2 1 CO o CM X o CM X o x—> > c cu M— 1 O CM X o o o z CM (U 2 1 vr ó (U 2 1 CO O CM X υ CM X o C Ä 1 o CM X o υ o z CM d) S 4 1 o cu 2 1 CO O CM X o CM X o >, c £ 1 o CM X o o O Z CM CD 2 ί- ο (U 2 1 CO o CM X o CM X o c Ä 1 o CM X o o o z CM Φ 2 1 Y o cu 2 1 CO o CM X O CM X o > c Ä 1 o CM X o υ o z CM ω 2 1 Y o cu 2 1 CO o CM X υ CM X o >( c £ Ó (M X o υ o z (N Φ 2 1 Y o cu 5 1 CO o O CM X o CM X o > c Ä ( o CM X o CM X o z (M cu 2 1 Y o cu 2 CO O CM X o CM X o >> c Ä ( o CM X o CM X o z CM cu 2 Ϋ O cu 2 1 CO 0 CM X o CM X o > c cu *e— t O CM X O CM X o z CM cu 2 1 Y o CU 2 1 cO O CM X o CM X o c cu **r O CM X o CM X o z CM Φ 2 1 Y 0 cu 2 1 CO o CM X o CM X o c x O CM X o z CM (D 2 1 vr ó cu 2 t CO o CM X o CM X o C Φ 1 o CM X o CM X υ z (M CU 2 Ý O cu 2 1 CO o o CM X o CM X o >. c Ä ΰ CM O x 1 vr O CM X o CM X o c cu M— Ó CM O x 1 n o CM X o CM X o >> c cu Μ- Ι o CM O x 1 Ν’, o CM X o CM X o Ξ·*' c Ä t o CM O x N^ O CM X o >> c cu Μ- Ι u CM O X 1 2L- O CM X o c cu ‘Ι- Ο CM o X 1 v o CM X O >, c cu ce— 1 O CM O x 1 Y. o CM X o S c cu Μ- Ι o CM O x 1
fenyl | > c 0) M— > c cu M— >> c cu M— *> c (D I*— > c Ä > c CU u— c cu M— C Φ Μ- Ι O 1 vt > c cu M— c Ä 1 ľi_ 4 c cu M— > c Ä c cu ce- lí 1 > c cu M— >1 c cu *e— C Ä ( o 1 vr C Ä > C £ > c Φ *♦— > c cu M— Li. 1 Ν’ > c £ 1 o 4 > c (U H— c Ä “>> C £ > c (U M— > c Φ »+— c Φ M— c Φ M— “>· c Φ M— > c Φ *♦— > C cu Μ- Ι UL 1 Ν’ > C (U M—
x O o o x o o o X o o o X O O o x o o o X O o o X O O O X O O O x O O o x O O O x o o o X O O O X O O O x o O O X O O O X O O O x o o o x O O O x O O υ x o o o x O O O x O o o X O O o x o o o x O O o X o o o x O O O X o o o X o o o X O O O x O O O X O O o X O O O
CN CN 1 co CN OJ CD CN 1 CD CN 1 r- CN 1 00 CM 1 cn CM 1 o CO t \— CO 1 N CO 1 CO CO 1 vr CO 1 ID CO 1 CD CO 1 N- co c 00 co 1 cn co 1 o Y r— Y CN Y CO Y vt Y cn Y CD Y r- Y 00 Y cn vr 1 o lO V“ O 1 OJ m 1 CO m 1 Vj- m 1
C-CH=CH-CH=CH |S | ω ω ω O w ω ω n ω ω ω ω n ω ω ω O M ω ω ω ω Ο W W (Λ ω W η ω ω W φ 2 ω 2 Ο
OJ I o 1 OJ T x o 11 x o J x o II X o ó Ol x o OJ T OJ x o Ol x o 1 OJ x o 1 o x o II x o x o II X o o Ol x o 1 OJ x x o II x o 1 x o II X o 1 o Ol x o OJ z x o II x o 1 x o II X o 1 o οι X ο 1 οι τ X ο II X ο X ο II X ο 1 ο OJ X ο 1 οι X X ο II X ο 1 X ο II X ο 1 ο
υ 2 ω 2 ω 2 φ 2 Φ 2 (U 2 03 2 03 2 03 2 03 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 Φ 2 ω 2 Φ 2 φ 2
φ 2 O φ 2 U Φ 2 O φ 2 O o OJ x o ό Φ s O 03 2 O o 1 OJ x o 1 o 03 2 O 03 2 O o 1 OJ x o 1 o 03 2 O 03 2 ϋ o 1 Ol x o 1 o φ 2 O φ 2 Ο φ 2 Ο φ 2 Ο ο ι OJ X ο 1 ο φ 2 Ο φ 2 Ο φ 2 Ο φ 2 Ο ο I οι X ο ύ
O IM r o >. c Ä 1 υ οι o X 1 2/ O >. c φ 4— φ 2 4, O >. c £ ώ 2 1 'Sj- o x»—V >> c 0) Μ- Ι ω Ξ 1 '’Φ O c Ä ό 2 1 o >. c: Φ u~* 1 o 5 o >, c £ φ 2 1 S- O OJ x o >. c Φ V φ 2 4 o Od x o >, c Ä Φ 2 1 o Ol x o >. c Φ Μ- Ι 03 2 1 sf s»-* o OJ x o c 03 Μ- Ι 03 2 1 M o Ol x o >> c 03 φ 2 1 st O (N Jľ O OJ X o >1 c ω *+— 1 O 1 st O CM X o CM X o >. c 03 Μ- Ι O 4 o CM X o CM X o c: 03 4γ- ϋ 1 o CM X o CM X o c: Ä 1 υ 1 O Ol x o OJ x o c: 1 Φ 2 1 s* O OJ x υ OJ x o >> c 03 Μ- Ι 0) 2 1 o Ol x o OJ x o >, c 03 4- 1 03 2 1 X- o Ol x υ Ol x o ~>> c 03 4— Φ 2 1 O OJ x o OJ x o c Φ 4— Ô CM X o o OJ o x 1 CO Ο ΟΙ X ο OJ X ο c φ 4— ό CM X ο u οι ο X I 00 Ο CM X ο CM X ο >. c Φ 4— 1 Ο CM X υ ο CM Ο X 1 στ Ο OJ X ο οι X ο >. c φ 1 Ο OJ X ο u OJ ο X 1 η ο OJ X ο OJ X ο >, c Φ Μ- ι Ο CM X ο u (Μ Ο X I <Ό ο οι X ο ΟΙ X ο >, c φ Μ- Ι Ο CM X ο ω οι Ο X 1 09 Ο ΟΙ X ο οι X ο >-. Ľ φ 4— 1 Ο CM X ο ο ο ζ OJ φ 2 1 C9 Ο ΟΙ X ο οι X ο >, CZ Φ 4— 1 Ο ΙΜ X ο ο ο ζ οι φ 2 co Ο OJ X ο OJ X ο c Φ Μ- Ι Ο CM X ο ο ο ζ οι φ ;> 1 CO Ο OJ X ο οι X ο c Φ 4— 1 Ο CM X ο ο ο ζ οι φ 2 1 C9 ο οι X ο οι X ο >, c Φ 4— 1 Ο CM X ο ο ο ζ οι Φ 2 1 CO ο οι X ο οι X ο >. c Φ 4— 1 Ο (Μ X ο ο ο ζ οι Φ 2 1 09, Ο ΟΙ X ο OJ X ο >, c φ 4j- ο οι X ο οι X ο ζ οι φ 2 1 C9
| fenyl | c ω *4— c (U Μ- Ι Ll 4 >> c £ O 4 3 C (D M— 3 c o M— 3 c 0) H— > c Φ u— 3 C Ä 3 C Φ *4— > C Φ 4— 1 LL 4 3 c o ^+- 3 c Φ *4— 3 c Ä 3 c Φ H— > c Ä 3 c Φ »4— 3 c Φ <4— 3 c Φ M— 3 c Φ u— c Φ 4— 3 C φ I Ο I ’φ > c φ 4— LĹ 4 3 c Φ 3 c Φ Μ— 3 c Φ <4— 3 c φ Μ— 3 c φ Μ- Ι LL ι St 3 c ω Μ- Ι Ο 1 st 3 c φ Μ— 3 c Φ Μ— 3 c φ Μ— 3 c φ Μ—
X O o o r o o υ ZE O O o X o o o r o o o I O O o x o o o X o o o x O O o X o o o X o o o x O O O x o o o x o o o X o o o X O O o X o o o X o o o X o o o x O O υ X o o υ X ο ο ο X ο ο ο X ο ο ο X Ο Ο Ο X ο ο ο X Ο Ο Ο X Ο Ο Ο X ο ο ο X ο ο ο X Ο Ο ο X ο ο ο X Ο Ο υ
in m 1 CD lO 1 N- ID 1 00 m 1 o io 1 o CD 1 CD CM CD 1 CO CD sT CD 1 LD CO 1 CD CD 1 N- CD 1 CO CD 1 03 CD 1 o r- 1 £ 1 CM r- 1 CO st I*'·* 1 in ιγ CD r- ι r- Γγ οο Ι'- 1 03 1^- I ο C0 1 T“ 00 1 CM ΟΟ I CO CO 1 St οο ιη 00 I CD 00 1 γ-- 00 1
Ο υ 2 W w co CO w O W CO w co co o co CO CO CO CO o CO CO CO CO CO o CO CO co ω CO o CO CO
CM X o 1 CM Ý C-CH=CH-CH=CH | CM X o 1 CM T C-CH=CH-CH=CH | CM X o 1 CM T C-CH=CH-CH=CH | CM X o 1 CM T I C-CH=CH-CH=CHj CM X q CM X I C-CH=CH-CH=CH CM X o 1 CM T C-CH=CH-CH=CH
(D 2 Q) S Q) S 0) 2 d) 2 Q) 2 CD 2 CD 2 0) 2 CD 2 a> 2 Q) 2 0) 2 Q) 2 0) 2 Q) 2 CD 2 Q) 2 0) 2 0) 2
CMe j o 1 CM X o 1 o (D S O υ S O (U s O cd 2 O q CM X q ó Q) 2 O CD 2 O CD 2 O CD 2 cj q CM X q ô CD 2 O CD 2 O CD 2 O (D 2 O O 1 CM X o 1 o CD 2 O (D 2 O CD 2 O CD 2 O o 1 CM X cj t o CD 2 CJ Q) 2 CJ CD 2 O (D 2 O o 1 CM X o 1 o
q q O
X x X
o o O O O O O o O
r x x CM X CM X CM X CM X CM X CM X
O *>> o > o >M o CM O CM O CM O CM o CM O CM o O O CM o O CM O CM o o o o o o o o o CJ o o
c c c X X X X X -L x X X x X X o O o O o O
£ £ CD 4— o o o o o o o o o u o o z Z z Z z Z
1 o cm ( o CM 1 O CM o o o O o o o o o o o o o o o O o o o o o o o o O CM O CM o CM o CM o CM O CM x 1 x 1 x 1 x 1 x 1 x 1
x X X Z z z z z z Z z z z z O o X X X X X X >1 >·, >: >«
o o o c > c >> c >) c 1 C 1 > C 1 C c 1 >> c; 1 >M C O O o O o o o o o o c C c C c C
CM X CM X CM X >> c c X CM X CM X CM X CM X IM X o o o o o o CD CD 4γ- (D 4y CD 4y (D **r CD **T
o O o £ Ä CD 4— CD 4— Ä CD CD ω fl) CD CD O o o o o o o o o O o O >> >s ~>s “>>
z CM (U 1 z CM (D 5 1 z CM ω 1 z 1 CD 2 z 1 ω 2 z ώ Z ώ 5 Z ώ 2 z ώ 2 1 z Z3 ω Z Z5 ω 1 Z 1 ZJ m 1 Z 1 Z3 CQ í z t 13 ω 1 z □ ω υ o z CM □ o o Z CM 3 o o z CM □ υ o z CM □ o o z CM □ o o z CM □ z x 1 c z x 1 >. c z x >. CZ Z x 1 c z x >. c' Z x >> c 4-» CD TO 1 CO 44 Q) TO 1 CO CD TO CO 4-» CD TO 1 CO 44 CD S 1 CO 44 CD TO 1 CD
CO CO σ> ž ž Z z z ž z z z z z z CO m m m CO CO <D M— CD 4— CD 4— CD 4— CD 4— (D 4— CM, oj fj CM, CN, CM
>> *> c c >> >1 C C “>T c >>
c CD CD M— >s “>> c CD x > > >> c .Φ (D 4— s, >. Ä C .(D >. >. CD M— c .CD
> >, ·(' —U >, 1 — 1 — — I >> >> -í- *1 >> >>
C r c c ll O Γ c r CZ LL o c c c c C LL O c c CZ o LL c c c c O LL c c f“
Q) M— (D 4— <u 4— 1 M CD ω 4— Ä (D M— 1 XJ· xí* (D M— Q) Ä CD M— Ä '«t xť Q) 4— CD 4— (D 4— xj XJ- (D ψ- (D 4- CD 4— CD 4— xr xt (D *+— (D 4— CD
X X x x x x x X x x x x X X x X x x x X X X x x x X X X x x x X x
o O O O O O O o O o o O O o O o O o O O O o o O O O o O o O o O O
O O O O O O O o O o o O O o O o O o O O O o o O O O o O o O o O O
O o o O o O o o O o o o o o o o O o o O O o o o o o υ CJ CJ CJ o CJ O
o CM CO M m CD r- oo CD o r— CM CO M in CO 00 CD o
oo a> o v— CM CO Tí- m CO r- oo O) O o O o O o o o o O V“ T— V T— T— ’C“ T— χ— CN
oo CO 1 o> 1 GF> O) 1 Cj) CJ) q σ> 1 Oí 1 ω 1 O) 1 1 v 1 v ry τ- ι V“ T 1 Vy T™ 1 τ- ι τ- ι τ- ι V 1 1 r— 1 1 t 1 1
t.
ω o w w ω o w CZ) ω w CZ) o w CZ) ω CZ) CZ) o CZ) w CZ) CZ) CZ) CZ) o w CZ) CZ) ω CZ) o CZ) CZ)
CM X o CM T C-CH=CH-CH=CH J CJ x o 1 CM Ý C-CH=CH-CH=CH | CJ x o 1 CJ z |C-CH=CH-CH=CH | CJ x o 1 CJ z Cl x o 1 CM X o CJ x o 1 o 1 C-CH=CH-CH=CH J CJ x o 1 CJ z |C-CH=CH-CH=CH CM x O CM X C-CH=CH-CH=CH
Me | Φ S Φ S d) 2 (D S d) d) s φ S d> S Q) S φ S Φ 2 d) 2 φ 2 φ 2 ω ž. ω 2 φ 2 Φ 2 Φ s
CMei Φ S O o 1 CM x o 1 o <U S O Φ S O O CJ x υ 1 o Φ S O Φ s o Φ s o Φ S O o CM X o 1 o d) S O d) S O <u S O d) s o o J CJ x o o d) 2 o ω 2 O (D 2 O Φ 2 O o 1 CM X o 1 o φ 2 O φ 2 o Φ o Φ s o o 1 CM X o 1 o
O o o O
X x X x
o o O o
o o O o
O o O o o o o O
z z z z CJ CJ CM CM
x x X X
CM T o CM CM X o CM CJ x o OJ CJ x o OJ o o o o o o o o o o o o
X X x x z Zi z z
o o o O Z—N, 1 1 1 TH
X x x X x x x x
o o o O o o o N o x x x x x X
T x x x x x X x z z z z z z
o o o o o o o o X I I j- X X o o O o o o
cm T. a CM X o CJ x o CJ x o CJ x o CJ x o CJ x o CJ x o Z O Z o z o Z o Z O Z O o o m o o D o o cn o o cn o o cn o o cn
cm X CM X CJ x CJ X CM x CJ x CJ X CM X CZ) CZ) CZ) CZ) w ω CZ) o cn o cn o cn o cn o cn o cn cn Ť cn cn n“ cn “Ť rt ΊΓ* C) T*
o o o 1 o o o o o ω Φ d) d) (U (U ω az (U ω d) ω ω x x x x x x o o o o
1 1 1 1 1 s S 2 2 2 2 2 2 o o o o o o o O
>> > c >> > Γ >> >> >> í™ x >> Γ-
x x x x x x c ω Ä x x x x c Ä <D M— c Φ x x c £ x x x c Φ O u—
>h x x 1 — 1 — x 1 x 1 —L 1 —i. >> >>
r c c c c c c c C U- o c c c C U- O C LL C C C U_ o c C C c LL o c C c
(U d) d) a; d) Φ d) d) d) í d) d) d) d) Φ d) d) d) 1 d> d) Φ d) 1 d) d) d)
M— M— H— »+— M— M— M— ’T M— M— M— w— ^í* M— M M— *+— H— ’φ M— M— »+— M— ’sT H— «+— M—
Z X x X x x X X X x x X X X x x x X x X x X x x X X x X x x X X X
O O o O o o O O O o o o o O o o O O o O o O o O O o o O O o O O O
O O o O o o O O O o o o o O o o O O o O o O o O O o o O O O O O O
O O o O o o O O O o o o o O o o O o o o o O o O O u o O o O o o o
OJ CO sf tn CO 0- 00 O) o OJ CO ď in CD CO o> o V“ CN CO Ν' U) CO |x- CO CD o V OJ CO
OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ OJ CO CO CO CO CO co CO CO CO CO xt N- N- xr M· m m in m
1 1 τ- ι τ- ι V 1 1 V“ r- Τ- Ι v 1 T“ V T“ 1 T 1 V* v v T- 1 1 T“ 1 Τ- Ι T“ T~ 1 V“ v 1 1 V 1 1 1
CD o CD CD CD O CD CD (D o CD CD CD CD CD o CD w CD ω CD o CD CD CD CD CD O CD CD CD CD o
CM X o 1 CM T C-CH=CH-CH=CH | CM X o CM T C-CH=CH-CH=CH | <M X o 1 CM T |C-CH=CH-CH=CH | CM X o 1 CM X o N x o ô 1 C-CH=CH-CH=CH I (M X o k X I C-CH=CH-CH=CH j CM X o k X CM X o 1 CM X o CM X o 1 o | C-CH=CH-CH=CH
CD 2 <u 2 d) 2 cu 2 (U 2 CD 2 CD 2 (D 2 (D 2 CD 2 CD 2 «ϋ 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2
(U 2 O CD 2 O O 1 CM X o ύ (U 2 O (U 2 O O CM X o 1 o (D 2 O cd 2 O O 1 CM X o 1 o CD 2 O CD 2 O Q) S ϋ CD 2 O CD 2 O CD 2 o CD 2 O (D 2 o o k X o ó (D 2 O CD 2 O CD 2 O CD 2 O o 1 CM X o ό CD 2 O CD 2 O
O o
O O O O o q O X x
x x X x x x x o o
O O O o o O o o o o o o o x x
X X x x CM X CM X CM X CM X CM X CM X x x CM X x x x x o o
z 7 z z o o o o C) o o o o o o o o >v >.
o O o O CM X CM X CM X CM x CM x CM x >. >> >> “>> >. >X c ω c ω
o X o x o x O X CD CM CD <M CD CM CD CM q q o ϋ O q c (U c (D c CD cl CD ľ 0) C CD c CD Μ- Ι o M-j- o
o o o o i X X J- >4 >> >> >. >1 >> 1 o Q) 1 o CD 1 o CD Ó CD ó CD Ó (D 1 /p
C CV 1 1 1 o o o CM υ CM c CD c CD c CD c (D c CD c CD o C) 2 2
X x x x x x X X 1 1 1 1 1 2 S S 2 2 s CO CO
o (M o CM o CM o (M o o 1 o 1 o 1 CD CD CD CD CD (D CD CD CD CU CD CD Q Q Q Q Q Q Q 1 O 1 O
I o X o X o X o >> c >> C >> c > c 2 2 1 2 i 2 1 2 2 1 CD Q) (D n) 0) Cl) M- 4 4 4 M- M· X x 1
1 1 <✓ 1 LU LU LĽi LU O 4— Ä CD H— Ä My My M '’tf·. My My 2 2 2 2 2 £2- CD CD, cď cri CD CD My
>1 >Ί >- >.
C“ r“
fll C c Φ Π) C C
>> », > >. >, s. >, >·. >, > M— (Q) .o >4— “>» *>> 4— <2? >D i<D >> “>>
— 1 >4 >4 1 —L >t Γ2- 1 >1 1 >s
c c c c C C c C c c c c C O LL c c c: c LL O c c c c o LL c C LL c c c
Q) (1) 0) 0) 0) (U cd <11 cd CD n) Π) (D 1 Cl) Cl) (D Cl) Cl) CD CD a> 1 CD Cl) CD (U a)
M— «+— *·— H— »+— 4— M— *+— M— 4— 4— M* 4- 4— '’φ 4— M— M— 4— ’M M— 4— 4--
CD CD CD CD CD CD 0) CD CD CD CD (D a)
2 5 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
O Ó' O Ó ó' Ó' O Ó' O ó' Ô Ó' Ó'
CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD
r x x x x X x X X x X X x x x x x X X X X X X X X X X x X X X x X
o 0 o o o o o o O O o O O O O o O O z Z z Z Z z Z Z Z z Z Z Z o o
o o o o o o o o O O o O O O O o O O O O o o O O O O o o O O O o o
o o o o υ o o υ O O u ϋ ϋ O O ϋ ϋ ϋ O ϋ o o O o o u o O o o O o o
m· CO CD r- CO cn o T“ CM ω T ID CD r- oo CD o T“ CM CO M CO CO |V. 00 o o T* CM CD M- to CO
ιο m CO m in m CO CD CD co CO CO CO co co CO r~- |v- fv tv- |v- r- iv. b- l-v (v. CO CO CO CO 00 00 co
t 1 *7 V r“ rj· τ- ι ( TJ“ T T~ 1 1 v 1 V τ- ι τ- ι 1 τ- ι T“ v V T- 1 T“ 1 1 1 1 1 v~ T— 1 1
w ω (Z) ω ω O W OT ω o ω W W ω ω O w W ω O ω ω W O w w ω O w ω ω O S ZH3-2H
CN r o 1 CN T o CN X o 1 o x o II x o x o II x o 1 o CN X o CN y X O II x o 1 x o II X o ϋ CN X o 1 CN T x o II x o 1 x o II X o 1 o CN X o 1 CN I X o II x o x o II X o 1 o CN X o CN Z x o II x o 1 x o II X o 1 o CN X o 1 CN I x o II x o 1 x o II X o 1 o CN X o 1 CN Z x o II x o t x o II X o 1 o
CD (U 2 <u 2 (D 2 CD 2 (D 2 (D s CD 2 (D 2 CD 2 (D 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2 CD 2
<u 2 O o 2 O CD O ω O o 1 CN X o I o CD O CD 2 υ O 1 CN X o 1 o CD 2 O (D 2 O CD 2 O CD 2 O o 1 CN X o 1 o CD 2 U CD 2 ω O CN X o 1 o CD 2 O CD 2 O o 1 CN X o 1 υ CD 2 O CD 2 O o CN X o ό CD 2 O (D 2 O O 1 CN X o 1 o
o IM I o (M x o c: £ 1 O (U s 1 CO I O Z 1 o CN X o IM X o >. c Ä 1 o <1> 2 CQ t o x 1 S- O IM X o x o o x CN X o o x O IM X o x o O Xj CN X o o x o IM X o x o o x CN X o o x O CM X o x o o x CN X o o x o IM X o x o o x CN X o o x o CM X o x o o x N/ CN X o o x O CN X o o o o x o CM X O O O o x o CN X O O O o x o CN X o o o o x o CD 2 O (D 2 O (D 2 O CD 2 o CD 2 o CD 2 O CN X O CM X o c Ä 1 o (D 2 1 CO ó ·*-* LU 1 o CM X O CM X o c CD Μ- Ι O CD 2 1 CO 1 O LU 1 M; o CM X o CM X o c CD Μ- Ι O CD a CO 1 o 4—* LU 1 o CM X o CM X o >. c: CD M— Ó CD 2 1 CO 1 o LEJ 1 V, O CN X o o o o LU O CN X o o o o 4—’ LU o CN X o o O O 4—» LU o CN X o o o o 4—* LU O CN X o CN X o >. c CD Μ- Ι O CM X o o CM o 4—» LU 1 ó CD 2 1 CO O CM X o CM X o >> c CD Μ- ι O IM X o o CM o LLJ 1 M 1 o CD 2 1 CO o CN X o CN X o c CD Μ- ι O IM X o o CM o 4—» LU 1 Μ- ι o CD 2 1 CO o CN X o CN X o X-—s C 0) Μ- ι O CN X o o CN O -+—· LU 1 ’tf· ó CD .§ 1 CO O CD 2 O (D 2 o (D 2
fenyl ] >. c ω M— C (D 4— c Ä 1 L±_ 1 M > c (U I*J- Ô 1 < “>, C O 4— > c 0) M— c 0) > c 0) 4— > c Ä c (D M— > c CD M— > c Ä >. c £ lí 4 > c <D Μ- Ι O M“ 5L c Q) M— >. c Ä > c CD M— c 0) M— *> c ω M— c Ä CZ Ä >c c G) c >> c Ä c: ω M— C d) 4— C ω u— C 0) 4— >1 c CD u— >> c CD H— *>> c: ω 4— >> c
T O o o X O O O X O O O X o o o x o o o X O O O X O O O x O O O X O O O x O O o X O O O X O O o CD 2 CN O W X Z O O CD 2 CN O W X z O O CD 2 CM O ω x z O υ CD 2 CN O W X z O O (D 2 CM O W X z O O (D 2 CM O w x z O O x O O O X o o o X O O o X o o o x O O o x O O O x o o o X o o o X o O O x O O o x O O o x O O o CD 2 O O O CD 2 O O O CD 2 O O O
|l-187 l co CO 1 05 CO 1 o 05 1 T“ 05 CM 05 'T- CO 05 v~ 1 T 05 cy LO 05 T“ 1 CO 05 Τ- Ι 05 v oo 05 05 05 t- o o CM 1 M“ O CM CM o CM 1 CO o CM 1 M- O CM 1 CD o CM 1 CD o CM 1 r- o CM 1 oo o CM 05 o CM 1 O T“ CM 1 T“ CM CM CM 1 co CM M- CM 1 CD CM 1 CD CM 1 Γ'· CM CO CM 1 05 CM 1
C-CH=CH-CH=CH |S | co o CO CO ω CO CO O CO CO CO CO CO o CO ω CO co CO o CO co CO CO O CO CO (0 CO CO O s | 2hd-zh
CM X o i CM T x o II x o 1 x o II x o ύ CM X o CM T x o II X o 1 x o II X o ô CM X o CM γ x υ II x o ( x o II X o ύ CM X o 1 CM X CM X o 1 CM X o 1 CM X υ ó x o II x o x o II x O 1 υ CM X u (M X X o II x o 1 x o II X O 1 o
CU S cu 2 cu 2 cu 2 cu 2 CU 2 cu 2 CU 2 cu 2 cu 2 CU 2 cu 2 (U 2 cu 2 CU 2 CU 2 (U 2 CU 2 cu 2 cu 2
OJ S O cu S O o 1 CM X o < o CU 2 O cu O (U 2 O cu 2 o O CM X o t o (U 2 O (U 2 O (U 2 υ (U 2 O o CM X o ó cu 2 O cu 2 O <u 2 O (U 2 O o CM X υ ύ cu 2 O CU 2 O O CM X o 1 o cu 2 O cu 2 O cu 2 O cu 2 O o 1 CM X o 1 o
O Q) 2 O CM X o CM X o M X CJ >- c o Μ- Ι (U s 4 O <M X o CM X o CM X o c ,<u u— ό 2 1 o CM X o CM X o CM X o ”>· Ľ £ ώ 2 1 S- o CM X o CM X o CM X o /—·. >. c cu 4- 1 (U 2 1 3^ o CM r o CM X o CM r o *>, c ω Μ- Ι O cu 5 1 n^ O CM X o CM X o CM X o >. c1 cu ó (U 5 4 ·<✓ O CM X o CM X o CM X o c cu *r O cu 2 1 Ν' O CM X o CM X o CM X o c £ O (U 5 1 Ν' M-X o CM X o CM X o CM X o > c Ä 1 o (U 2 1 N o CM X o CM X o (M X o c (U V O (U 2 1 Ν' v-x O CM X o CV x o CV x o >, c (U V o o o x 4 >>«x O CM X o CV x u CV x o >> c Ä 1 o o o x 1 N- o CM X o CV x o CV x o c (U v— 1 o o o x 1 N- S-/ O CM X o CV x o CM X o c Ä 1 o o o x 4 o CV X O CV x o CV x o >. c cu V O O O x τΓ o CM X o CV x o CV x o > c cu M— Ó o o x 1 3^ O CM X o CV x o CV x o CZ CD v— 1 o cu 2 Q 1 Ν'- CO O CM X o CM X o CM X o c cu Μ- Ι o CD 2 □ 1 V c*ŕ O CM X o CM X o CM X o c Ä Ó (U 2 Q 1 xr co’ o CM X o CM X o CM X o >. CZ cu Μ- Ι o (U 2 Q 1 M co o CM X o CV x o ÍV x o x—s, > c cu *r O cu 2 b 4. co’ o CM X o CM X o CM X o c (U M— Ó CD 2 b 1 M CO 0 CM X o CM X o CM X υ >> c cu Μ- Ι O cu 2 b 1 M sš O CM X o (V x o CM X o >> c £ 1 o 1 N; O CM X o CM X o CM X o c cu W— 1 o 4 o CM X o CV x o <v x o >» c cu 4— 1 O 1 o CM X o CM X o CM X o >% c ω *+— 1 O 1 N^ O ω 2 O cu 2 O ω 2 O <u 2 o ω 2
fenyl | > c (U v— c £ c CU M— >. c (U M- C 0) M— c Ä ô 4 > c cu Μ- Ι LL 4 > C Ä c: Ä >. c Ä >. c £ >> c cu Μ- Ι LL 1 Ν' > c Ä 1 o 1 Ν' C Ä >. c Ä > C (D l+— s, c (U v— >· CZ cu W— LL 4 c Ä 1 o 4 > c (D M— c Ä 1 LL 1 N* > C £ >> c *>> c £ c d) M— “>. c (D «+— >> C O *+— c ω M— >> c 0) Μ- Ι LL 1 Ν' “>> c Ä < o 1 Ν' c d) M— c (D M— 1 LL 1 Ν'
|COOMe | x O O O x o o o x O O O X O O o x o o o x o o o X o o o x o o o X O o o X O O o X O o o X o o o x o o o x O O O X O o o x o o υ X o o υ X O O o x O O o X o o o x o o υ X O O o x O o o x O O O X O O o x O O O x O O o >. C ω M— CM O CO x 2 O O C d) M— CM O CO x 2 O O >, C d> M— CM O co x 2 O U >1 c Ä CM O CO x 2 O O >> C d) M— CM O CO x 2 O o
11-220 | V” CN CN 1 CN CN CN 1 CO CN CN 1 N CN CN m CN CN CO CN CN 1 ľ'- CN CN 00 CN CN en CN CN 1 o CO CN 1 CO (N 1 CN CO CN 1 CO CO CN 1 N CO CN 1 m CO CN 1 CD CO CN 1 r- CO CN 1 00 co CN ω CO CN i o N- CN 1 V“ N* CN 1 CN N* CN 1 CO Ν’ CN 1 N N- CN lO N CN CD N- CN r- Ν' CN 1 00 N- CN O) N· CN t o LO CN 1 T“ LO CN t CN LO CN i
w CD W w ω ω o ω ω (D ω ω b CD CD CD o ω V) |Me |S | o Φ 2 CD CD |CH 1 |CH| CMe |CH 1 CH 1 1 CMe LQtLJ |CH |
CM x o 1 CM x o N x o ύ CM X o 1 CM X o 1 CM X o 1 o C-CH=CH-CH=CH | CM X o 1 CM T C-CH=CH-CH=CH 1 CM X o CM T |C-CH=CH-CH=CH CM X O I (M I | C-CH=CH-CH=CH CM X o 1 (M X | C-CH=CH-CH=CH
(D 2 Φ 2 (U 2 o 2 Φ s φ 2 φ S Φ 2 Φ 2 Φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2 φ 2
ω 2 O (U 2 O φ 2 O Φ 2 O O CM X o 1 o Φ 2 O φ 2 o φ 2 o φ 2 O o 1 CM X o 1 o φ 2 O φ 2 O o t CM X o 1 o φ 2 O φ 2 O o 1 CM X o 1 o CD CD O CD O CD O CD CD O
o <u 2 o ω O ω 5 Φ ω 2 (U (U ω S a> 2 O CM X o CM X o c Φ Μ- Ι O Φ s b 1 sf CO o CM X o CM X o c Ä Ô Φ 5 b 1 v co o fM X o CM X o >> c (D Μ- Ι O Φ 5 b 1 M; co o CM X o CM X Oj >> c Φ *T O φ 2 b 1 xr SS o CM X o CM X o C Φ O φ 2 b ( xľ sš O CM X o CM X o “>> c Ä 1 o Φ 2 b 4_ CO | N-Me-N-fenyl-NOCCH2O | O CM X o o o z 1 >c c Φ Μ- Ι Z Φ 2 1 z lN-Me-N-fenyl-NOCCH2O ] | N-Me-N-fenyl-NOCCH2O 0 c Φ U— 1 d) 2 1 O > c Φ Μ- Ι d) 2 1 xr | (4-Me-fenyl)0 O > c Φ 1 O 2 1 XT O Φ 2 O Φ 2 O φ 2 O Φ 2 O φ 2 O CM X o CM X o >. c Φ M-- 1 O Φ 2 1 O CM X O CM X o c Ä 1 o Φ 2 1 O CM X o CM X o c Φ Μ- Ι O Φ 2 1 xT O CM X o CM X o >< c Φ M— Ó Φ 2 1 xr O CM X o CM X o >. c. Φ Μ- Ι O Φ 2 1 v.
4-Cl-fenyl i c d) M— c £ > c: £ c Φ **Γ LL 4 c Ô 1 M- c 0) <+— > c (D M— >. c £ ”> c Ä >1 c £ LL 1 xr > c: Φ V O 1 M >1 c Ä c ω M— c £ >> c d) M— c Ä > c ď >> c ω M— > c d) >X C ω *+— X c d) M— > C d) H— *>» c d) Μ- Ι LL 1 > c Ä Ô 1 xr c Ä >x c Φ M— >» c ω M— >> C Ä 1 Ll I ''T > c £ 1 o 1 xr > c Φ M— Ô 1 M- c ω M— >< c £
>1 c (D M— CM O W X 2 O o > c φ O CD X z O o c Ä CM O CD X z O O > c Q) M— CM O ω x z O o >> C Φ ‘‘čm O ω x z O O >> c: ω ‘‘čm O CD X Z O O >, c ω M— CM O ω x z O o c Ä CM O ω x z O O c Ä CM O CD X Z O o > c ω M— CM O ω x z O O c Ä CM O CD X Z O O >c C Φ *5, O W X z O O >> c Φ O CD X Z o o >, C Ä CM O CD X Z O O >1 c Ä CM o CD X Z o o > c Φ c^- CM O CD X z o O c Φ -CM O CD X Z O O >, c Φ M— CM O CD X Z o o c: Φ M— CM O CD X Z o o X o O O x O O o x O O o X O O O x O O O x O O O X O O O X O O o X o o o x o o o x o o o X O O O X o o o x O O O
11-253 | M m 04 1 in m Osi 1 CD tn 04 r- LO 04 1 oo m 04 1 cn m CM o CO CM T- CO 04 04 CD 04 1 co CD CM xr CD CM 1 m CD CM 1 CD CD CM r- CD CM 1 co co 04 1 σ> CD CM 1 o 1- 04 1 0- CM CM I'' CM 1 CO r- CM 1 xr 0- CM CD Γ— 04 CD ľ- CM 1 >- o- 04 1 CO o- CM 1 O) o- 04 1 o CD CM oo 04 1 CM co CM f CO 00 CM 1 M oo CM tn oo CM 1
x o x o CH CMe CH CH CHl CH CH CH CMe x o CH CH ICHl [CMeJ CH CH |CH ] x 0 |CH 1 LchJ |CH 1 x 0 lej-íl x b CH Lch CH CH kH kHl CH
Q) dl ω QJ 01 d) ω d> dl dl dl dl di dl dl dl dl dl dl dl dl di di dl dl dl dl dl dl dl dl di di
2 2 2 2 2 2 2 s 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
ω w co O O ω O CO O CO O CO CO O ω co CO CO O ω co O CO O CO O CO O co O co O (0
O O 0 0 O O CM
O CM O CM O CM o CM O CM x 0 X 0 x 0 x 0 x 0 X O
X o CM X o <M X o CM X o CM X 0 CM (si x 0 {SI x 0 (SI x 0 rsi X 0 OJ x O X 0
X X X X X ίΞΞ' O CM X
O o O o O o >> o z“*» o >s o z-«s 0 5» >> c dl >1 c £ >% c ω 4— >> c d) c Ä Ä
CM X CM X CM X CM T CM X c dl c dl c c 01 c dl Ó 1 0 1 O 1 O 0 0 0 0 0 íM
o ÍM X o CM X o CM X o CM X o CM X 4— 1 O CM 4— 1 O CM 4— » O CM Μ- Ι O CM 4— 1 O CM CM X b ÍM X 0 CM X 0 CM X 0 CM X 0 x b CM X ϋ ťM X 0 0 0 O O O CM O CM X 0
o o b o o U U X X X X X 0 0 0 0 b T CM CM CM CM CM CM X X
fenyl) fenyl) >. c ω fenyl) fenyl) CM X o CM X o o O o o CM o ϋ o CM O o o CM o o o CM o 0 0 CM 0 0 z CM d) 0 z CM 0) 0 z CM QJ 0 z CM Φ 0 z CM ω b z CM ω ivl)CH X 0 >J X 0 ryl)CH O O 0 CM X b O CM X b x b (M X X 0 CM X b CM X b b CM X 0 OJ 4— ó
1 o O ό 1 o O c c c C x x x x x 2 2 2 2 2 2 C ω c d) c oj C iS? > >> “>M 0 >M X
(U 0) 01 01 (U o Ä o Ä 'M- 4 M* sT M* ST sT sT M- sr M 1 1 1 c c c C >S >, C C b
2 S S 2 § t o 1 o t o t o 1 o t o t o 1 o 1 O 1 O 1 O ó 1 0 « O 1 0 b CM b CM b CM b CM d) 4— d) 4— di 4— Im .d) c iP ω 4— o 4- b CM
b b b b b 01 dl dl dl dl dl dl dl di dl dl dl dl dl dl O O O O dl dl dl dl 1 1 dl dl O
1 M 1 sT 4 1 M- 1 sT 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 x x x x 2 2 2 2 b b 2 2 x
co co CO CO CO 4 4 4 4 CO CO CO có có <0 CO CO có có có 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4, 4 có
m-z *—** s—z
> > 5^ r- *> f
CD c c Q) c (U c.
4— ω > > Ä 4— >(D 4— > di
>< — 1 >< >< > >. > —L >s >> *T — >. >. >> >. >> >s 1
C o u. c c c c c c c c LL O c C c LL 0 c c c c c c c C C C c c c c LL
01 01 (U <11 <11 dl dl d) d) 1 d) dl dl 1 dl dl <11 (11 d) QJ dl dl dl <11 QJ ω d) dl t
4- M* M 4_ 4— 4— 4— 4— 4— 4— 4— M M 4— 4— M 4— 4— 4— 4— 4» 4- M— 4- 4- 4— 4— 4—· 4— sT
x x x X X X X X X X X x x X X x x x X X x X X X X X X X X X X X x
o o o o o o o o o o O O 0 0 0 O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o o o o o o o o o o O O 0 0 0 O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o o o o o o o o o o o o 0 0 0 0 0 b 0 0 b b 0 b b b b b b b b b b
CD r~ 00 03 o CM CO M- m CD D- 00 <31 0 CM CO M <n co r- 00 <31 0 T“ CM CO sr UI CD r- 00
00 oo 00 OO CD 01 cn <31 σι σι CD <31 σι <31 0 0 O 0 0 0 0 0 0 O T“ T~ V*
CM 1 CM i CM 1 Osi CM 1 CM t CM CM 1 CM CM I CM 1 CM CM 1 CM » CO c? CO CO 1 CO 1 CO 1 CO CO 1 CO 1 CO CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO CO 1 CO
CH t CMe CH CH I CH CH 1 CH CMe lCHJ CH x o x o x o x o CMe CH Ich I CH m CHJ CH CMe CH x o x o Ich CH CH CMe CH CH CH CH
α) <i) fl) fl) fl) d) ci) d) 0) d) 0) fl) d) 0) 0) 0) a) d) 0) 0) ci) ω 0) fl) Q) 0) 0) 0) 0) 0) 0) ω 0)
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
co O co O CO ω ω O O ω O ω ω CO O o CO O CO CO co O O CO O co co CO O O CO O CO
q O
x x
O O O O O O O u o
O CM O CM O CM O CM CM T o CM X o CM X o CM X υ CM X o x o x o O O O O O o o z o o z O
r o OJ r X o CM X X o M x X o (M x CM X o c 0) Μ- Ι O OJ x o CM X q c Ä 1 o CM X o CM X q >, c 0) Mj- o OJ x o CM X q >. c £ 1 o CM X o x O >s c £ Ó CM X o x q x O 0 O CM O CM O CM O CM o O CM X o o CM X o CJ CM X o O CM X o o CM X o o 1 CM Έ o 1 CM ZC o Ή00Ι
q c Ä 1 o CM q c Ä I o CM q >> c Ä l o CM o c ω Μ- Ι O CM (U Μ- Ι O CM X o c V Ó CM X o yl-NOCCH yl-NOCCH yl-NOCCH yl-NOCCH X o o o z X o o o z 1 yl-NOCCH; o (M o CM o CM o (M O N o CM X o O CM X o O z x 1 c <u snyl)-HNOi snyl)-HNOi enyl)-HNOi 3nyl)-HNO< CM X o CM X o CM I CM X o CM X o CM ľE u z 1 CM X o CM I
X X X X o o o o o x x C C C C c C C X X X X X o o 4— 4p 4-j- Μ- Ι O O CM o CM
o o o o o o o o o o o (D v £ d) 4— o 4— (D 4—_ d) 0) o o o o o o O >·» 5*·» CM
u CM o CJ CM O o CM O o CM O z CM d) z CM O z CM 0) z CM O z CM (P z CM 0) z CM (U z f fl) z 1 ώ Z 1 fl) Z 1 d) ž 1 fl) 1 z 1 1 z 1 o O o o o o o o o o z x 1 z x 1 diét diét 0) xs diét diét X o CM X o CM X o CM
x 1 co x 1 CO SmZ X 1 CO x 1 CO (3-M (3-M í (3-M (3-M (3-M (3-M (3-M 2 1 z 2 Ž 2 Ž 2 1 z 2 1 z N-Bi IN-Bl Z CM □ ω Z CM D ω z CM □ CO z CM D CO z CM □ CO c ω u- fenyl (2,6- 42,6- CD_ c\í 42,6- 42,6- X o 1 (-CH 4-CH
>> C >, c *>< “> c >> c >> >. c
O 4— >, >, C ω d) **r > >. c Ä d) V >, >s >, > c Ä £ >. s, c (D M— >j >, >>
— >, . 1 ô 1 1 — 1 -í-
O c C c C LL C c c C c u. O c c C c c LL o c c c C C LL O C C c C c
fl) fl) 0) 0) fl) fl) fl) Q) Q) 1 0) 0) Q) Q) (I) fl) fl) fl) Q) fl) t 1 fl) Q) fl) o o
^3* 4— u— 4— 4— ^3* 4— M— 4— M— 4— ’ď «+— 4— M— M— 4— M* M* 4— 4— 4— 4— 4— M— 4— 4— 4— 4—
r X x X x x x X X x X x x x x X X X X x x X X X X X x x X X X X x
o o o o o o o O o o o o O o o o o O o o o o o O o O O O o o o O O
o o o o o o o O o o o o O o o o o o o o o o o O o O o O o o o O O
o υ o o o o o O o o o o O o o o o o o o o o o o o O o o o o o U o
O) o V CM CO Xt* m CD o- CO O) o T— CM co M- m CD r- 00 O) o CM CO M- m CD r- oo 0) o
t— OJ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CO CO CO CO CO CO CO co CO CO M- M- M sT Tí* M· M- M- sr m LO
n 1 σ> C) σ) co 1 O 1 CO 1 CO σ> 1 C) 1 CO 1 C) 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 co 1 CO σ) 1 co 1 CO í CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 o 1 CO CO 1 CO 1 CO co 1 CO 1 CO
CH CH CH CH CMe CHj CH CH HO CH LpJľLJ CMe CH CH ICHj CHl x 0 x 0 x 0 x 0 x 0 CH CH CMe CH chJ CH CH CMe CH CHJ CH CH
φ Φ (U φ φ φ φ Φ φ φ Φ φ φ φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
S Z S S Σ 2 S Σ 2 2 S 2E Σ Σ 2 Σ s 2 2 s S 2 S S s :> 2: 2 5 2 S
O w co co O O co O co co co O O co O co O co 0 co 0 co co O O co CO CO O O O co co
o
n: O O O
o CM X <M X CM X
o O o O O 0 0 0
o (M CM CM CM CM CM CM
2 x x X X X X X X X
z z 0 0 0 0 0 0 0
p\ CM, CM CM CM ****
3ľ x X X X >·> >» >>
O x x 0 x 0 x co co 0 0 0 0 c v c ω CZ Ä
X z z 0 0 x x >: >> 3^ >^ i 1 1
O x x x x x 0 0 0 0 0 0 'T' 1 0 0 c 0) c a> c 0) c 0) 0 CD 0 CD 0 CD
x z z z z z x x x x 1 s S
o 0 O 0 0 O 0 0 0 0 CO w W co b t
CN X co w 0 CO 0 r> 0 co 0 <0 0 CO CO “Γ COl “Γ CM X CM X 1 Φ 2 φ S Φ ;> φ ;> Q 1 ĽJ t
o 0) (U φ Φ Φ φ φ x x x x x 0 0 0 1 0 C c 1 1 I 1 φ Φ ω φ φ
1 S S 5 0 0 0 0 0 LU LU Φ M— CD M— N- N-/ n; 2i S co’ co CO
> p >. p > >- *>5 c >> c
> >. c Φ £ >. c ω £ >, > > x > C Ä >. c ,φ ω M— >. c Φ CD
— ·> ·>» i > > 1 1 —- 1 _L
c: c LL 0 c c r c c U- 0 c c c c c c C c c c c LL c c C U- 0 C C c LL 0
fl) Φ 1 1 (1) Φ φ Φ Φ Φ Cl) <l> (U <15 Cl) (I) Φ d) Φ 0) Φ Φ <15 1 M' Cl) Φ <1)
H— 14— »+— M— M— M— M— u— M— U— t+- l+— M— <+- w— H— u— ’Q' M— M— M— M— M— v Kľ
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
Σ 5 Σ s 5 5 Σ
O Ó Ó' ó' Ó' ô Ó' Ó'
w CO CO CO CO Cf) CO co
X x x x x X X X X x x x X x x x x x x x X x x X x x x x x x x x x
o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 z z z z z z z z
o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Q 0 O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
o 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 O 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
CN CO LD CO o- 00 σ> 0 V“ CN CO ΙΌ CO ľ- <0 σ> 0 CN CO Ν' ΙΌ CO r- CO O) 0 V CN CO
m 10 m LO 10 to ΙΌ ΙΌ CO CO CO CO CD CO CO CD CD CO r- r- 1^. r- r^- h- h- r- OO 00 00 00 00
CO t CO 1 c? CO 1 CO CO i CO CO 1 CO CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO ( CO 1 σ> 1 σ) 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO CO 1 CO l CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO t CO 1 CO 1 CO 1
CMe CH CH CH Ί x o CMel CH X o CH CH J CH ICH CH | CH CMel CH 1 CH j CH Ί ICHj x o x o LchJ x o LchJ LchJ CMel CH J |CH J LchJ chJ LchJ LchJ (CH J
(U o <d <u Q (U (D (U (U v υ ω (D (U <u (U d> (D (D (D d) (U d) CD CD id d) (U (D (D CD CD (D
2 S S 5 2 5 S S 2 S S S s s 2 2 S :> :> S 5 2 2 2
O ω O O ω o W o ω o ω O ω ω O ω O ω O ω o ω o W ω O ω O ω O ω O w
o O
x X
o o
x x
O O O o o o O o ľ·—s o O O
O CM r o O CM X o (M X o CN X N X o CN X x o CM X X o CM X CM X o CM r x o CM X x O CM X >n c 0) Μ- Ι o CM X o o >ζ c Ä 1 o CM X o o O CM X O CM X O CM X o O CM X o CM X o CM X CM X o CM X
CM X O >. CM X o enyl)C enyl)C enyi)C enyl)C eny!)C o n X O O N X o Fenyl)C Fenyl)C o CM X o CM o CN X o CN x o CM X x o CM X o CN X o o CN X o
c c 4— 4- M— 4- M— * Ή r. 1 1 CM c\ i T CO n >- c d) Μ- Ι O o O x 1
eO-fe eO-fe MeO- -MeO- -MeO- -MeO- Ó Q) 2 x o o X HOCI- o CM X o CM X ι-MeO í-MeO o (M X O CM X 4-EtO O +-» UJ 1 M- o >» c nvl)CI fenyl)) fenyl)) f— ω 4- f s
5 Q 4_ 2 Q 1 M-. -HO-3- -HO-3- -HO-3- -HO-3- -HO-3- CM X o 0 CM X o o OOCC o o o o ΟΘ eO eO O CD O (1) -EtO-3 -EtO-3 :OOCC o o o O í o d) » 1 o (D S eO o o eO eO eO -Me-fe -Me-fe -MeO- -MeO- -H00<
CO co Mj v—r M- M- x x x x S 2 2 s v. ULI LU CO CO 5 s 5 S 5 V xr v. V
>. 'enyl | fenyl | >. >. y. 'enyl fenyl > >. fenyl fenyl >. >ϊ >> >>
,1 —- 1 — >, — 1 >>
c c c LL o c c c c c c: c Ll o c c c c c c c c: c o ll c c c c c c c c
<d d) (U 0) d) ID υ d) (1) d> (1) n, d) d) (1) d) d) d) OJ 1 d) d) d> CD d) Φ (1) (1)
4— 4— M— M* M* H— 4— 4_ 4— 4— M— M v H- 4— 4— 4- 4- 4— 4- 4— M“ M* M— M— 4— 4— 4— 4— 4— 4—
(D υ <D (D d) d> Φ
5 5 S 2 5 s
O O Ô O ô' O ó'
w W ω w ω w w (D d) d) <D (D
X x X x x x X X x X X x x x x x x x x X x x S 2 s S X X X X X x
z z o o o O o o O O O z z z z z O O o o O O O o O O o O o o O o o
o o o o o o o o O o O O o O o o O O o o O O o o o O O O O o O O o
o o o o o o o o O o O o o O o O O O o o o o o o o O o o o o u O o
m CO h- oo O) o T“ OJ CO v ra CO ľ'- oo CD o T“ OJ CO M- m CO r- ra CD o T“ OJ CO M- ra co r-
00 00 oo 00 00 cd CD CD CD CD CD CD CD CD CD o o o o o o o o o o V“ y— v— V“ χ—
00 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 CO 1 co 1 CO 1 CO 1 M- 7ŕ 1 7 Μ- ι '«t 1 M- i 7 M- Μ- ι -d- 1 M- M- 1 M 1 M 1 Y m- Μ- Ι M
CH CH CH CMe CH CH X O CH CH CH CH X O CMe x o x o Ich X O (D 2 O ΙθΗ Ich Ich CH CMe X O |CH CH CH CMe CH CH CH CH CD 2 O
φ (U (D a> CD (U o (U Q) ω ω 0) id CD á) CD ID CD CD CD CD CD CD CD (D (D CD (D CD CD CD CD CD
s 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
o ω W O O W O ω O O w ω O W ω w ω O O O ω ω O ω ω ω ω O O ω ω ω O
o O O O O o O
(M CM CM CM CM o o O
X X X X X O CM CM (M CM CM
O o C) O o O o o o X X x X X
CM ľC (M r CM X CM X (M X o o CM X CM X (M X CM X CM X o CM o CM o CM o CM o CM
o o o o o CM CM o o o o o X X X X X
CM ZĽ CM X CM X CM X CM X X o X o (M X CM X CM X (M X IM X Oj Oj o o O O O O O
o o o Oj o CM CM o o o o o >> CM “r CM T* T CM “Γ
*>> “>s 'x 5> >s X o X o >. >X C Cl) c φ Ľ Q) c CD c o o o o O
c c c c c CM c c c c c M— ·+- M— CM
eO-fe eO-fe eO-fe eO-fe eO-fe X o x o nyl)O nyl)O eO-fe eO-fe eO-fe eO-fe eO-fe Ó (D 2 o CD 2 Ó CD 2 Ó CD ó CD 2 x o >·. x o JZ o ľĽ O
5 2 2 5 2 c <D c; J? ω M— Ä 2 2 2 2 2 H h- H H Um H Um Φ Um Φ φ Φ
Q Q b b b ώ ΰ b b b b b xT M xT xT xr 1 1 o U- Q- 1 o Um 0l 1
1 xr 4. I xr 1 xr 1 xr O O 1 2 1 2 1 O CIJ O Cl) o a) O a) O d) CD (D CD CD CD 1 M· xT 1 xr 1 xr 1 xT co' d co co' co o L. Q- O u.
CO CO CO CO CO Nj, Nj 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 CO CO CO CO CO CN CN CN CN CN
fenyl | fenyl | :enyl •fenyl fenyl fenyl S, fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl
>> 1 — >> >1 >x >- >> > » — x > 1 — > « — >, >- 1 >X >> Ί —· >.
C LL o c c C c C c c LL o C c c LL o c c C LL o c c c LL o c c c LL o c
Q) M— xr M £ ύ) W— Ä Ä Φ M— Ä Ä xT 1 xT OJ M— Φ *+- Q) M— i xT £ £ Φ M— XT xr Φ M— Φ 1^- £ M 1 M* Ä Φ M- Φ M— xr 4 Φ
>ϊ > > > > >1
c c c c c c c c c C c c c c c
OJ (D CD o (D (1) CD CD CD CD CD CD CD CD (D
L*— i+— H— *♦— M— M— M— H— W— M—
ó' d ó' ó' O ó' ó1 ó1 ó1 ó1 d Ó' d O Ó
W w W W w ω ω w w W w ω ω w w
X x x X x x X X X X x X X x x x x X X x x x x x X x x x X X x x X
o O O O O o O O O z z Z z z z z z Z z z z z z z O o O O O O O O o
o O O O O o O O o o O O O o O O o o o o O O o o O o O O O O O o o
o o O o O o O o o O O O O o o o o o o o o o o O o o o O o o o o o
00 O) o M“ CN CO xT CO CD r- oo CD o CN CO xf CO CD h* oo cn o V CN CO xr CO CD r- 00 CD o
T“ V“ CM CN CM CN CN CM CN CM CN CN CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO Xf xr Xf xf xr xr xr xr xr xr in
« XT T Xf T 7 XT T xT 1 N· 1 N- xr 1 xr 1 xT N xr \f xf ’M* 1 •Μ- ι xr xr 1 Xf xr t xr < xr 1 Xf xT Xt 1 xT 1 xr t
r υ x O CH CH I CMe CH CH CH CH CMe CH CH CH íCH CMe HOj Lch x o x o ω Z O Lch [CH x O CH ICMe CH CH CH CH ICMe CH Lch CH
φ (U CD 0) φ <D (U (U (D Φ CD (D φ Φ ω φ Φ CD Φ Φ φ φ Φ φ φ <d <d CD CD CD CD (D CD
s 2 S S Σ S Σ S S Σ s S Σ s 2 2 5 2 Σ 2 S 2 S Σ s
O W W w O O ω w w O O ω w ω O O ω ω ω O O ω W ω O O ω ω ω O O C/3 w
O O O O O
x X x x x
O CM X o O CM X o O CM X o O CM X o O CM X o o CM X o o CM X o o CM X o o CM X o o CM X o O CM X o CM X O CM X o CM X
o O O O O O O CM O CM O CM O CM O CM x x x CM X x >^ c >; c > c >^ c >^ c
CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM X o X o CM X o CM X o CM X o CM X o CM o x o u X O ϋ x o o x o o x o Ä c Ό) Ä c Ό) £ c Ό) (U H— C ‘(D 0) M— c •<D O o
CM X o > c (U x o >. x (D x o 3L x Φ x o £ (D x o š <D x o 1 CD entyQCH entyQCH entyl)CH entyQCH entyQCH II x o 1 N 1 CM II X ϋ 1 N t N II x o Ň t CM II x o Ň 1 CM II x o Ň 1 CM >. w Φ E o x *-* CD E o x >, Φ E o x *-» Φ E o x >. Φ E o x CM X o CM X o CM X o CM X u CM X o CZ φ M— Ó Φ 2 c Φ M— Ó φ S
-C x: x: C JC Q. Q. Ol Ql Q- X X X X X o O o o o
| (iPrO- >s M-* -Q C 2» Z3 JO C >. □ XI 1= >S 4-< □ C D X) C o > ď o XL > L) O a; >» u o XL o | (cyklo o u O Δί >> o g o δ; u i (cyklo o CM X o o c*> x o o to x o o (*) x o o CO X o TO 4_ CO T3 4_ CO TJ 1 sr CO TJ 4_ CO TO 4_ CO J- o o x «L·· O O x o o x -L o o x 1 o o x Q 1 LO CO Q ιό co’
>, “>» c *>* c >. >> c > c >. *>1 f™ “> f“ *>>
>. C o Ä > >> C £ £ > > > c Ä Ä > c ω Ä S, > >. C Φ Ä c Ä d) >, c Φ
1 —i· 1 — >s 1 —— ·. — >> >s 1 >> 1
c c LL o c c c LL o c c c LL o C c c ll o C c C LL o C c c LL o c c c LL
(D M— <D M— 4 M Ä Ä Ä 'Ť xt (D M— Ä <d w— 4 '’t £ Q> M— Ä M- xt (U M— 0) M— Q) XT xl· (U *+— Φ *+— d) 1 xr xt CD M— (D ·+- Ä 1 xr
X X x x X X X X x X x x x x x X X x x x X x x x x x x x x X x x x
O o o o O O O o o o o o o o o o o o O o O O O O O O o O o O O O O
O o o o o O O o o o o o o o o o o o O o O O O O O O o O o O O O O
O o o o o o o o o o o o o o o o o o O o O O O O O o υ O o o o o o
T“ CM CO xr m CO CO σ> o CM CO XT in to r- 00 O) o CM CO sf- m CO r- CO O) o CM CO
m m IO m in in in in m CO CO CO CO CD CO CO CO CD CO N- r- h- r- h- r- b- I'- oo CO CO 00
xr 1 xr 1 xr 1 1 1 xr 1 ”φ 1 sľ 7 Y 1 xr 1 xr 1 M T xt 1 xr 1 xr 1 M- T xT i xr xr 1 xr 1 xr 1 xT i Xľ xr '«r 1 xr 1 xr i xr 1 xr
CH I CMe CH co co co o w CN Z o 1 CN T (Λ o co O co CN Z o CN T co co o co ω CO CO CO O ω CN Z o 1 CN Z CO o ω ω CO CO o w w CO 0 2
CN Z o 1 CN I CN Z o CN T CN Z o 1 CN I z o II z o χ CN Z o CN T CN Z o 1 CN T
0 Z 0 S 0 2 υ 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2
O O o O o o O o o
CN CN CN CN II CN CN
0 2 0 2 0 2 0 2 z o 0 2 0 2 0 2 0 2 z o 1 0 2 0 2 0 2 Z o 1 Z o 0 2 0 2 0 2 0 2 Z o 0 2 0 2 Z o 1 Z o 1 0 2 0 2 0 2 Z o 1 Z o 0 2
W O O o o O O o O O O O o O O o o ύ O O O O ó O O o o O O O o ô O
O o O o Q,
Z z Z z z
O CN o CN O (N o CN o (N O (N O CN o OJ υ CN Z o (N Z o CN Z o CN Z o CN Z O CN ZĽ o CN ľĽ O CN ZC o CN Z o CN Z
Z Z Z Z Z Z Z z o o o O| O| O CN Z o z o O CN Z o z o O CN Z o z o o jtCN *Ή O z o O CN Z o z o
o 04 Z o o CN Z o >, o CN Z o > o CN Z o >. o CN Z υ >. o CN Z o >, o CN Z o >> o CN Z o >, >· c ω *+— c Ό) >, c £ c •0 >. c Ä C 'fl> >> c ω N— Ľ '0) > c Ä c 0) O CN Z o CN O CN Z o (N o CN Z o CN o CN Z o CN o CN Z o, O CN Z o O CN Z o o CN Z o O CN Z o
c ω M— c Q) N— c <D N- c (D N— c 0 M— c £ c CD N— c Ä >. 0 >> 0 >> 0 >, 4—» 0 4—» 0 II z o 1 N II Z o 1 N II z o Ň II Z o 1 N II z o 1 N Z o Z o Z o Z o z O| z‘ Οι z o z o z o
Ó a) Ó 0 Ó 0 Ó 0 0 0 ó 0 Ó 0 ó 0 CN Z CN Z CN Z CN Z CN Z E o E o E o E o E o >> 4—* C 4-1 c 4>^ C -*—» c > >> >^ X >» x
S Q 1 in S b 1 ΙΌ 2 Q 1 10 2 Q l m 2 δ 1 LO 2 Q l m 2 b 1 10 2 b l <0_ o n Z o o o (M z o o o N z o o o N z o o o w z o o x o t \r X O TD t xľ X o TD t x o x> 1 N-_ X O XJ l CN Z o CO z OJ z o n Z CN Z o co ZE CN Z o CO z CN Z o n Z 0 G O >< 0 G O .x 0 G O -X 0 G O .x >> 0 zz o 0 JZ o >> CD JZ o 0 JZ o AťC 0 -C o _kí >« “>1 4-» Σ3 JD
CO CO CO CO co CO co CO z z z z z CO >*✓ co CO x-z co M-/ co' o o o o υ ϋ O υ. C5. o o íi O
> f >· f- >5 c
s N— c .<D c 0 0 M— c 0 c ,0 c ,0 Ä >> ω c iCD c ,0
-i- > >, 1 >, >. >1 S — >. >> 1 o > > > >< > >. —L >. 1 >. *i
o c c c o Ll c c c c LL O c c LL c LL c c LL c C c c C C c o c LL r LL
4 0) u- Ä £ 1 Ν' (L) M— (D N— CD M— Ä N- CD N— Ä TT o N— M £ CD N- M- Φ N— £ CD N— CD N— Ä Ä ω N— CD H— 1 N- CD M— <
z z z z Z z Z Z Z z z Z Z z z z z z z Z z Z z Z z z z Z z Z Z Z Z
o o o o o o o o o o o O o o o o o o o O o o O O o o O o O O O O O
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o O o o O O o o O o O O o O O
υ o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o O O o υ O o O O o O o
Nt m CO 1- 00 05 o CM CO IO CD h- 00 05 o CM CO Tj- 10 CD r- 00 05 o CM CO co CD
CO co 00 00 00 oo 05 m o> σ> 05 05 05 05 05 05 O o o o o o o o o O r- T— T— t— v-
M- 1 'í T 1 M 1 ^r 1 5 ''T t '«r 1 γ n- 1 7 1 Xf 1 U) 1 10 1 io 10 1 IO 10 1 10 1 «0 1 10 1 m 10 1 »0 1 10 1 10 1 10 1 10 1 10 1
ω O co W ω co ω co o co CO n ω CO CO CO CO o | ŠT 2HO-2l· CO o CO o CO OJ x o Ol X CO CO o w ω CO CO CO o
OJ x o f OJ ψ OJ x o 1 OJ x o 1 OJ x o 1 o C-CH=CH-CH=CH | OJ x o OJ T Ol x o 1 OJ T I C-CH=CH-CH=CH J OJ x o 1 OJ X Ol x o OJ T
Q) 2 Φ 2 Φ 2 φ 2 φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2 Φ 2
CMe | Φ S O o 1 OJ x o 1 o Φ 2 O φ 2 O φ 2 O φ 2 O o 1 Ol x o 1 o φ 2 υ φ 2 O υ 1 Ol x υ 1 o φ 2 O φ 2 O φ 2 O φ 2 O O 1 OJ x υ 1 o φ 2 O φ 2 O φ 2 O φ 2 O o 1 OJ x o 1 o φ 2 O φ 2 O φ 2 O o 1 OJ x o 1 o o OJ x o 1 o φ 2 O φ 2 O φ 2 U φ 2 O
O O O o o
x x x x x O O O o o
O OJ O O Ol υ OJ O OJ Ol x OJ x OJ x OJ x OJ x
x x x x x o o o o o
o o o o o o o O o O Ol x IM X OJ X OJ x OJ X
> > >, > >> OJ X OJ x OJ X OJ x OJ X o o υ o o
c d) CZ φ CZ Φ c Φ CZ Φ υ o υ o o >. >·. >>
M— 4— 4— 4— OJ Ol OJ OJ OJ c CZ c c c
O Φ 2 u. l·- 4 CO ,3,4-TriMeO- Ó Φ 2 U. l·- 1 xf co ,3,4-TriMeO- ó Φ 2 U. J- 1 xT CO x o x o x o x c; x o Ä 1 Ä l Φ Μ- Ι O Φ 2 Q 1 Xf Ä 1 d) 4— t
butyl “> □ -Q >< 3 .Ω >v 4-* 23 -Q I (iPrO-fenyl) c £ ó L_ n >> c Φ 4— I O n >> c 1 o L- n (iPrO-fenyl) O Φ O Φ O Φ O Φ o Φ Φ Φ Cl) φ Φ o Φ 2 Q 1 5Γ o Φ 2 Q 1 M; o Φ 2 b J O Φ 2 b 1 xr O a) o a) o Φ O φ
C c C C CM CM s-» CMj CM cmj 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 co} CO co CO CO 2 2 2 2
c φ >i
— c >> e
LL ra
Φ 1 c c
4— M iP
r > r· _ > c >N
c >, >. >. >> O 1 >. c >x C Φ 4—
Φ c fl) d) C c (D c c XJ· Φ c
»+7 > <!> 4— > > > >s 4— 0) > ω **T x ω >. ω 4— .φ 1 Φ
— Ύ > -J- 1 1 ô , « 1 >«. *?*x Ί,
r: c o c c c LL O c C c c c c c O Ll_ c C C C IJL C c LL c; LL c f· o LL 2
Φ 4— Ä 1 xf Ä Φ 4— £ 1 M· 1 M Ä Ä Ä ω 4— Ä Φ 4— Φ 4— 4 M* Ä d) 4— d) 4— d) 4— *4 1 M· Ä d) **- 4 d) 4— J M Φ 4— Φ 4— 4 M· 1 M
>. > >, > > >. >< > ><
CZ c c C c c c CZ c c c c C c c
Φ Φ Φ Φ Φ Φ 0) Φ Φ Φ Φ Φ (1) Φ fl)
4— 4— 4— 4— 4— 4— 4— 4— 4— 4— 4— 4- 4—
Ó' ó ó1 Ó' ó1 Ó' Ó' ó‘ ó' Ó' Ó' ó‘ ó' o Ó'
CO CO CO CO CO (0 CO CO CO CO CO CO CO CO CO
x x x X X X x x X x X X X X x x x x x x x x x x x x x x x X x x x
o O O O O O O o O O O o O o 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 o O o O
o O O O O O O o O O O o O o O O O O O O O O O O O O O O O o O o O
o O o o O υ O o o o o o o o O O O O O o O O o υ O O O o o u o o U
r- 00 CT> o V“ CM CO M* lo CD N- CO O) o CM co xr m co r- CO CD o CM CO xľ LO CD h- CO O)
T“ v— T— CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO M- M ’M’ xT M- M- M- xr M M-
LO 1 LO I u? m 1 LO 1 O 1 tf) 1 io 1 m m 1 m LO io 1 LO 1 tn 1 LO 1 tn 1 in tn 1 cn 1 m 1 m 1 tn 1 tn 1 U) tn 1 LO 1 LO 1 LO LO LO 1 LO 1 LO 1
ω W ΓΠ ΓΠ ΓΠ CZ) ω o
X
CM Ο CM
X II X
ο X ο 1 Φ Φ Φ Φ Φ o Φ
CM 2 2 2 2 2 CM 2
X -γ T
ο ο O
CST II CM
X X Φ φ φ φ φ -CH φ
ο ο t 2 2 2 2 2 2
ο ο O O O O o O O
O q
x x
o o
x x
o o
z—».
>. >.
c c
<1> H— O O Ä
O CM X CM X O >» o. O
ο ο Φ 2 o C*) o « o O φ 2
φ φ x x U. φ Φ 1
2 2 S o o Q. 2 2
> >. >,
c L c:
α> <D
>> Π) r: 1 UL >. _L
enyl, fen s 4 c 1, fenyl , 4-CI-fei fenyl, 4- enyl, fen 1, naftyl 1, naftyl >1 c (U
Μ— Ä fenyl >. >>
LL LL ť ra o 1 LL 1 ť ra ra LL
OJ OJ c M vT c c M
X X X x X X X X X
ο O O O o o O O o
ο o o o o o o o o
ο o o o o o o o o
ο OJ CO •St- m CO h- CO
m in m m m in io in in
m ko 1 kO 1 m kO 1 m kO 1 U) 1 U)
-43Príklad 7
Podľa vyššie opísaných testov väzbovosti sa údaje väzby receptora merali pre nižšie uvedené zlúčeniny.
Výsledky sú znázornené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Údaje väzby receptora (K, hodnoty)
Zlúčenina ETa [nM/l] ETb [nM/l]
1-1 13 650
1-15 215 485
I-6 900 >7100
I-5 50 >700
I-4 29 3100
1-13 145 210
t

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Heterocyklicky substituovaný derivát α-hydroxykarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I kde
    R1 znamená tetrazol alebo skupinu o
    II
    C-R kde R má nasledujúce významy
    a) zvyšok OR5, pričom R5 predstavuje vodík, katión alkalického kovu, katión kovu alkalickej zeminy, fyziologicky prijateľný organický amóniový ión;
    C3-C8-cykloalkyl, Ci-C8-alkyl, CH2-fenyl, C3-C8-alkenyl, C3-C8-alkinyl alebo fenyl, v každom prípade nesubstituovaný alebo substituovaný;
    b) 5-členný heteroaromatický zvyšok viazaný pomocou atómu dusíka;
    c) skupinu — o— (CH2)p — s—R6 kde k môže predstavovať hodnoty 0, 1 alebo 2, p hodnoty 1,2,3 alebo 4 a R6 znamená
    C1-C4-alkyl, C3-C8—cykloalkyl, C3-C8-alkenyl, C3-C8-alkinyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný fenyl;
    d) zvyšok
    -450
    II — N-S — R7 H II o kde R7 znamená
    C1-C4-alkyl, C3-C8-alkenyl, C3—C8—alkinyl, C3-C8-cykloalkyl, pričom tieto zvyšky môžu niesť Ci-C4-alkoxy, Cľ^-alkyltio a/alebo fenylový zvyšok;
    Ci-C4-halogénalkyl alebo fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný;
    A znamená NR8R9, azido, OR10, SR10 alebo C1-C4-alkyl,
    X predstavuje kyslík, síru, CR11 alebo NR12; s výhradou, že ak X = CR11, potom Y = kyslík alebo síra alebo NR14,
    Y znamená kyslík, síru, CR13 alebo NR14; s výhradou, že ak Y = kyslík alebo síra alebo NR14, potom X = CR11,
    R2 a R3 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú fenyl alebo naftyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný, alebo fenyl alebo naftyl, ktoré sú navzájom spojené vorto-polohe pomocou priamej väzby, metylénovej, etylénovej alebo etenylénovej skupiny, atómu kyslíka alebo síry alebo skupiny SO2, NH alebo N(C1-C4-alkyl); C5-C6-cykloalkyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný;
    R4 a R11 (ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne) znamenajú vodík, halogén, C1-C4-alkoxy, C1-C4-halogénalkoxy, C3-C6alkenyloxy, C3-C6-alkinyloxy, C1-C4-alkyltio, Cr-C4-alkylkarbonyl, C-1-C4alkoxykarbonyl, hydroxylovú skupinu, NH2, NH(C1-C4-alkyl), N(Ci-C4alkyl)2;
    C1-C4-alkyl, 02-04-alkenyl, C2—C4—alkinyl, pričom tieto zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované;
    -46alebo CR4, spolu s CR11, tvorí 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný, a v ktorom môže byť v každom prípade jedna alebo viac metylénových skupín nahradených kyslíkom, sírou, -NH alebo skupinou -N(C-|-C4-alkyl).
    R8 znamená vodík, CT-Cg-alkyl, Cr-Ce-alkenyl, C3—Cs—alkinyl, Cľ-Cs-alkylkarbonyl, pričom tieto zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované;
    fenyl alebo naftyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný; nesubstituovaný alebo substituovaný C3-C8-cykloalkyl;
    alebo R8, spolu s R9, tvorí C3-C7-alkylénový reťazec, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný a je uzatvorený do kruhu, a v ktorom alkylénová skupina môže byť nahradená kyslíkom alebo sírou;
    R9 predstavuje vodík, C1-C4-alkyl;
    alebo R9 je viazaný s R8 ako je uvedené pod R8, za vzniku kruhu;
    R10 znamená vodík, C-i—Ce—alkyl, C3-C8-alkenyl alebo C3-C8-alkinyl, pričom tieto zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované; fenyl alebo naftyl, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný;
    nesubstituovaný alebo substituovaný C3-C8-cykloalkyl;
    R12 znamená vodík, Ci-C4-alkyl;
    alebo NR12, spolu s CR4, tvorí 5- alebo 6-členný alkylénový alebo alkenylénový kruh, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný, a v ktorom v každom prípade môže byť jedna alebo viac metylénových skupín nahradených kyslíkom alebo sírou;
    R13 predstavuje vodík, halogén, C1—C4—alkyl, C2-C4-alkenyl, C2—C4—alkinyl, pričom tieto zvyšky môžu byť nesubstituované alebo substituované;
    R14 znamená vodík, C-i—C4—alkyl;
    a ich fyziologicky prijateľné soli a možné enantiomérne čisté a diastereoizomérne čisté formy.
  2. 2. Použitie heterocyklický substituovaných derivátov α-hydroxykarboxylových kyselín vzorca I podľa nároku 1, na liečenie chorôb.
    -473. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 2, ako antagonistov endotelínových receptorov.
  3. 4. Použitie heterocyklicky substituovaných derivátov α-hydroxykarboxylových kyselín vzorca I podľa nároku 1, na prípravu liečiv na liečenie chorôb, pri ktorých vyskytujú zvýšené hladiny endotelínu.
  4. 5. Použitie heterocyklicky substituovaných derivátov α-hydroxykarboxylových kyselín vzorca I podľa nároku 1, na prípravu liečiv na liečenie chorôb, pri ktorých endotelín prispieva k ich vzniku a/alebo rozvinutiu.
  5. 6. Použitie heterocyklicky substituovaných derivátov α-hydroxykarboxylových kyselín vzorca I podľa nároku 1, na liečenie chronickej srdcovej nedostatočnosti, restenózy, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonálneho tlaku, akútneho/chronického zlyhania obličiek, cerebrálnej ischémie, astmy, benígnej hyperplázie prostaty a rakoviny prostaty.
  6. 7. Kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje heterocyklicky substituované deriváty α-hydroxykarboxylových kyselín vzorca I podľa nároku 1, a jednu alebo viac účinných zlúčenín vybraných spomedzi inhibítorov renín-angiotenzínového systému, ako sú renínové inhibítory, antagonisty angiotenzínu II, inhibítory angiotenzínkonvertujúceho enzýmu (ACE), zmesné ACE/neutrálne endopeptidázové (NEP) inhibítory, beta-blokátory, diuretiká, antagonisty vápnika a látky, ktoré blokujú účinok VEGF.
  7. 8. Farmaceutický prípravok na orálne a parenterálne použitie, vyznačujúci sa tým, že jednotlivá dávka, okrem zvyčajných pomocných látok pre liečivá, obsahuje najmenej jeden derivát karboxylovej kyseliny vzorca I podľa nároku 1.
  8. 9. Štruktúrny fragment vzorca kde zvyšky R1, R2, R3, R4, X a Y majú významy uvedené v nároku 1, ako štruktúrny fragment v antagoniste endotelínového receptora.
SK493-2000A 1997-11-14 1998-11-04 Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists SK4932000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19750529A DE19750529A1 (de) 1997-11-14 1997-11-14 Neue heterocyclisch substituierte alpha-Hydroxycarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten
PCT/EP1998/007026 WO1999025701A1 (de) 1997-11-14 1998-11-04 NEUE HETEROCYCLISCH SUBSTITUIERTE α-HYDROXYCARBONSÄUREDERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ENDOTHELINREZEPTORANTAGONISTEN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4932000A3 true SK4932000A3 (en) 2001-02-12

Family

ID=7848772

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK493-2000A SK4932000A3 (en) 1997-11-14 1998-11-04 Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6358983B1 (sk)
EP (1) EP1037883A1 (sk)
JP (1) JP2001523671A (sk)
KR (1) KR20010032083A (sk)
CN (1) CN1278805A (sk)
AR (1) AR017581A1 (sk)
AU (1) AU752165B2 (sk)
BG (1) BG104400A (sk)
BR (1) BR9814157A (sk)
CA (1) CA2308746A1 (sk)
CO (1) CO4990973A1 (sk)
DE (1) DE19750529A1 (sk)
HR (1) HRP980591A2 (sk)
HU (1) HUP0004341A3 (sk)
ID (1) ID24819A (sk)
IL (1) IL135461A0 (sk)
NO (1) NO20002154L (sk)
NZ (1) NZ504289A (sk)
PL (1) PL340756A1 (sk)
SK (1) SK4932000A3 (sk)
TR (1) TR200001365T2 (sk)
WO (1) WO1999025701A1 (sk)
ZA (1) ZA9810425B (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1750862T3 (pl) * 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
US7790770B2 (en) * 2005-11-23 2010-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19533023B4 (de) 1994-10-14 2007-05-16 Basf Ag Neue Carbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BG104400A (en) 2001-01-31
WO1999025701A1 (de) 1999-05-27
JP2001523671A (ja) 2001-11-27
AR017581A1 (es) 2001-09-12
HUP0004341A3 (en) 2001-12-28
NZ504289A (en) 2002-03-01
CA2308746A1 (en) 1999-05-27
AU752165B2 (en) 2002-09-05
AU1487899A (en) 1999-06-07
NO20002154L (no) 2000-05-12
KR20010032083A (ko) 2001-04-16
TR200001365T2 (tr) 2000-09-21
BR9814157A (pt) 2000-10-03
IL135461A0 (en) 2001-05-20
EP1037883A1 (de) 2000-09-27
US6358983B1 (en) 2002-03-19
PL340756A1 (en) 2001-02-26
ID24819A (id) 2000-08-24
HRP980591A2 (en) 1999-08-31
HUP0004341A1 (hu) 2001-10-28
NO20002154D0 (no) 2000-04-27
CN1278805A (zh) 2001-01-03
CO4990973A1 (es) 2000-12-26
ZA9810425B (en) 2000-05-15
DE19750529A1 (de) 1999-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20000068446A (ko) 아지닐옥시, 및 페녹시-디아릴-카르복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 혼합된 ｅｔａ/ｅｔｂ 엔도델린 수용체 길항물질로서의 용도
SK133998A3 (en) New carboxylic acid derivatives, their production and use
SK77799A3 (en) Heterocyclic carboxylic acid derivatives, the production and use thereof as endothelin receptor antagonists
SK176299A3 (en) New &#39;beta&#39;-amino and &#39;beta&#39;-azidocarboxylic acid derivatives, the production thereof and the use thereof as endothelin receptor antagonists
SK4932000A3 (en) Heterocyclically substituted alpha-hydroxycarboxlic acid derivatives, method for producing the same and their use as endothelin receptor antagonists
CA2302350A1 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb endothelin-receptor antagonists
SK11512000A3 (sk) 5-substituované deriváty pyrimidín-2-yloxy karboxylových kyselín, ich príprava a ich využitie ako antagonistov endotelínu
SK11752000A3 (sk) Nesymetricky substituované deriváty karboxylových kyselín, spôsob ich prípravy a ich použitie ako zmesových antagonistov eta/etb receptora
SK772002A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives with 5,6 substituted pyrimidine ring, the production and utilization thereof as endothelin receptor antagonists
SK832001A3 (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
SK8682001A3 (en) New beta-amide and beta-sulfonamide carboxylic acid derivatives, their preparation and their use as endothelin receptor antagonists
SK17552001A3 (sk) Deriváty karboxylových kyselín s arylsubstituovanými dusíkatými heterocyklami, ich príprava a použitie ako antagonistov endotelínového receptora
MXPA00001479A (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta
MXPA01001246A (en) New carboxylic acid derivatives carrying keto side-chains, their production and their use as endothelin-receptor antagonists
MXPA00004506A (en) NOVEL HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED&amp;agr;-HYDROXYCARBOXLIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND THEIR USE AS ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS
CZ20003219A3 (cs) Nové nesymetricky subtituované deriváty karboxylových kyselin, jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB receptorů
CZ20002963A3 (cs) Nové deriváty karboxylové kyseliny, obsahující 5- substituovaný pyrimidinový kruh, jejich příprava a použiti
CZ2001437A3 (cs) Deriváty kyseliny karboxylové a jejich použití
CZ220699A3 (cs) Deriváty heterocyklické karboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a použití jako antagonisty endothelinového receptoru
CZ454399A3 (cs) Deriváty kyseliny β-amino a Bacidokarboxylové, způsob její výroby a její použití
HRP970503A2 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their production and their use as mixed eta/etb receptor antagonists
MXPA00006463A (en) 5-substituted pyrimidine-2-yloxy carboxylic acid derivatives, the production of the same and their utilization as endothelin antagonists
MXPA00007417A (en) Novel unsymmetrically substituted carboxylic acid derivatives, method for producing them, and their use as mixed eta
CZ61999A3 (cs) Deriváty azinyloxy a fenoxy-diarylkarboxylových kyselin, způsob jejich přípravy a použití jako smíšených antagonistů ETA/ETB endotelinových receptorů
MXPA99011504A (es) Novedosos derivados de acido beta-amino y beta-azido carboxilicos, su preparacion y uso como antagonistas receptores de endotelina